DE3721745A1

DE3721745A1 - Bicyclisch substituierte chinoloncarbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate

Info

Publication number: DE3721745A1
Application number: DE19873721745
Authority: DE
Inventors: Fritz Sauter; Ulrich Dipl Ing Dr Jordis; Manfred Dipl Ing Dr Rudolf; Josef Dr Wieser; Karl Dr Baumann
Original assignee: Lentia GmbH
Current assignee: Chemie Linz Deutschland GmbH
Priority date: 1986-07-04
Filing date: 1987-07-01
Publication date: 1988-01-14

Description

Die Erfindung betrifft neue 4-Pyridonderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate, die diese Verbindungen enthalten und ihre Verwendung als Wirkstoffe in Arzneimitteln zur Behandlung von bakteriellen Infektionen.

4-Pyridonderivate und hier insbesondere Oxoderivate von substituierten Chinolin-, Naphthyridin-, Benzoxazin- und Benzochinolincarbonsäuren mit antibakterieller Wirkung sind bekannt. Aus dieser Verbindungsklasse sind zum Beispiel in der US-PS 41 46 719 Derivate der Chinolon-3-carbonsäure beschrieben, die als besonderes Strukturelement eine cyclische Stickstoffbase in 7-Stellung des Chinolonrings aufweisen und antibakterielle Aktivität besitzen.

In der EP 1 31 839 werden u. a. antibakteriell wirksame Chinoloncarbonsäurederivate beschrieben, die in der 1-Stellung mit p-Fluorphenyl substituiert sein können und die als charakteristischen Substituenten in 7-Stellung eine aliphatische, ringförmige heterocyclische Gruppe tragen können. Überbrückte, bicyclische Basen werden als Substituenten jedoch nicht erwähnt.

Schließlich sind aus der EP-A-1 59 174 Oxoderivate von substituierten Chinolin-, Naphthyridin- und Benzoxazincarbonsäuren bekannt, die als charakteristischen Substituenten in der 7-Stellung des Chinolin- oder Naphthyridinringes bzw. in der 10-Stellung des Benzoxazinringes eine überbrückte, bicyclische Stickstoffbase tragen und ebenfalls antibakteriell wirksam sind.

Trotz der großen Zahl der in der Literatur beschriebenen, antibakteriell wirksamen 4-Pyridonderivate besteht noch immer ein Bedarf für neue Verbindungen aus dieser Substanzklasse, da bekannte 4-Pyridonderivate hinsichtlich ihrer Aktivität, Wirksamkeit gegen bestimmte Typen von bakteriellen Erregern, Stabilität, pharmakokinetischen Eigenschaften und/oder toxischer Nebenwirkungen verbessert werden können.

Es wurden nun neue, mit überbrückten Stickstoffbasen substituierte Oxoderivate von besonderen Chinolin- und Benzoxazincarbonsäuren gefunden, die interessante pharmakologische Eigenschaften aufweisen.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue 4-Pyridonderivate der allgemeinen Formel I des Formelblattes,
in der
R₁ Methylamino, 4-Fluorphenyl, 2,4-Difluorphenyl
R₂ Wasserstoff oder ein Schwefelatom, das über ein Ethylenbrücke mit dem Ringstickstoff verbunden ist
X Wasserstoff oder eine physiologisch unbedenkliche Estergruppe und
Y eine Base der allgemeinen Formel IIa oder IIb des Formelblattes,
worin
R₃ für Wasserstoff, niederes Alkyl, Benzyl, Formyl, Acetonyl oder einen Rest der allgemeinen Formel III des Formelblattes steht,
bedeuten, sowie Additionssalze von Verbindungen der allgemeinen Formel I mit pharmazeutisch unbedenklichen anorganischen oder organischen Säuren oder Basen und/oder deren Hydrate.

In der vorliegenden Beschreibung ist unter dem Begriff "niederes Alkyl" ein geradkettiger oder verzweigter gesättigter Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek. Butyl oder tert. Butyl zu verstehen. Der Begriff "physiologisch unbedenkliche Estergruppe" umfaßt auch Ester, welche die Resorption des Wirkstoffes erhöhen können, wie z. B. Pivaloyloxymethyl- oder 1-Acetoxyethylester.

Von den Verbindungen der Formel I sind solche bevorzugt, in denen
R₁ 4-Fluorphenyl oder 2,4-Difluorphenyl, Y eine Base der allgemeinen Formel IIa, in der R₃ Wasserstoff, Methyl oder Formyl darstellt, bedeutet.

Bevorzugt ist die Verbindung 6-Fluor-1-(4-fluorphenyl)-1,4-dihydro-7-(5-methyl- 2,5-diazabicyclo(2.2.1)hept-2-yl)-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure. Besonders bevorzugt sind die Verbindungen 6-Fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4- dihydro-7-(5-methyl-2,5-diaza-bicyclo(2.2.1)hept-2-yl)-4-oxo-chinolin-3- carbonsäureund 7-(2,5-Diazabicyclo(2.2.1)hept-2-yl)-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4- dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung besitzen teilweise optische Zentren und können als Racemate oder in Form ihrer optischen Isomeren vorliegen. Die Erfindung umfaßt sowohl die Racemate als auch die optischen Isomeren.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können dadurch hergestellt werden, daß man

a) Verbindungen der allgemeinen Formel IV des Formelblattes
in der R₁ und R₂ die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, L eine nucleophile Abgangsgruppe wie Chlor oder Fluor, und R₄ Wasserstoff, niederes Alkyl oder einen Borkomplex -B(R₅R₆) darstellt, worin R₅ und R₆ gleich sind und Fluor oder einen Rest -O(CO)niederalkyl bedeuten, mit Verbindungen der Formel Va oder Vb des Formelblattes,
in der R₃ die in Formel I angegebene Bedeutung hat oder zusätzlich eine Aminoschutzgruppe bedeutet,
umsetzt, worauf man
b) so erhaltene Verbindungen, in denen R₄ niederes Alkyl oder die Gruppe B(R₅R₆) darstellt, durch Abspaltung von -B(R₅R₆) oder von Alkyl in Verbindungen der Formel I, in denen X Wasserstoff bedeutet, überführt,
c) in erhaltenen Verbindungen, die in Position R₃ eine Aminoschutzgruppe tragen, diese abspaltet,
d) gegebenenfalls erhaltene Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₃ Wasserstoff bedeutet, methyliert, formyliert oder mit Bromaceton oder einer Verbindung R₇Hal, in der R₇ den Rest der Formel III bedeutet, umsetzt und
e) gewünschtenfalls in Stufen a) bis d) erhaltene Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre pharmazeutisch verträglichen Additionssalze mit Säuren oder Basen und/oder in ihre physiologisch unbedenklichen Ester überführt.

Bei der Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel IV mit Verbindungen der Formel V nach Verfahrensschritt a) verwendet man Basen als HX- Acceptoren. Als solche können z. B. im Überschuß eingesetzte Basen der allgemeinen Formel Va oder Vb verwendet werden. Hierbei setzt man auf 1 Mol der Verbindungen der allgemeinen Formel IV 1-20 Mol, vorzugsweise 1-5 Mol der Verbindungen der Formel Va oder Vb ein. Die im Überschuß eingesetzte Base der allgemeinen Formel Va oder Vb kann anschließend durch Aufarbeitung der Mutterlaugen rückgewonnen werden. Bei Verwendung äquivalenter Mengen der Verbindungen der allgemeinen Formel IV und der Basen der allgemeinen Formel Va oder Vb setzt man als säurebindende Mittel beispielsweise 1,4 Diazabicyclo(2,2,2)octan, Triethylamin oder 1,8-Diazabicyclo (5,4,0)undec-7-en ein. Die Umsetzung nach Verfahrensschritt a) wird vorteilhafterweise in Gegenwart von Lösungs- oder Verdünnungsmitteln wie beispielsweise Dimethylsulfoxid, 1,3- Dimethyl-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Sulfolan, Pyridin, Lutidin oder Collidin oder in Mischungen dieser Lösungsmittel durchgeführt. Es ist jedoch auch möglich, als Lösungsmittel eine der oben genannten Basen oder Mischungen dieser Basen mit einem der oben genannten Lösungsmittel zu verwenden.

Die Reaktionsdauer der Reaktion des Verfahrensschrittes a) beträgt in der Regel 1 bis 5 Stunden, die Reaktionstemperatur 100-200°C, wobei 130 bis 170°C bevorzugt sind.

Falls nach der Durchführung der Reaktion das Produkt beim Erkalten nicht auskristallisiert und durch einfache Filtration gewonnen werden kann, erfolgt die Isolierung wahlweise durch Abdestillieren der flüchtigen Anteile oder durch Ausfällen des Produktes oder eines seiner Salze, oder durch eine Kombination dieser Maßnahmen.

In einer besonders bevorzugten Variante des Verfahrensschrittes a) werden zur Erhöhung der Reaktivität solche Verbindungen der allgemeinen Formel IV eingesetzt, in denen R₄ die Bedeutung von -B(R₅R₆) hat. Die Reaktionsdauer beträgt bei Verwendung dieser Borkomplexe im allgemeinen 1-30 Stunden bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 50°C.

Falls in Verfahrensschritt a) Verbindungen der Formel Va oder Vb eingesetzt werden, in denen R₃ die Bedeutung von Wasserstoff hat, ist es nicht notwendig, aber in vielen Fällen vorteilhaft, die Verbindungen der Formel Va oder Vb vor dieser Umsetzung durch Aminoschutzgruppen gegen eine nuclophile Substitution inert zu machen. Auf diese Weise können z. B. folgende Schutzgruppen Verwendung finden:
Carboxylsäuregruppen wie z. B. Formyl, Acetyl, Trifluoracetyl; Alkoxycarbonylgruppen wie z. B. Ethoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl; Aryloxycarbonylgruppen wie z. B. Benzyloxycarbonyl, Phenoxycarbonyl; und Gruppen wie z. B. Trimethylsilyl, Trityl, p-Toluolsulfonyl und Benzyl.

Die dem Verfahrensschritt b) entsprechende Abspaltung von R₄ mit der Bedeutung von niederem Alkyl oder -B(R₅R₆) erfolgt durch einstündiges Erhitzen unter Rückfluß des unter a) erhaltenen Produktes in einem ca. zehnfachen Überschuß von verdünnter Alkalihydroxidlösung. Nach dem Erhitzen wird die Lösung mit HCl neutralisiert, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt und nach üblichen Methoden wie Waschen oder Umkristallisieren aufgearbeitet.

Die Abspaltung der Aminoschutzgruppe nach Verfahrensschritt c) kann nach bekannten Methoden vor oder nach der Isolierung des Produktes der Formel I erfolgen. So wird z. B. die Ethoxycarbonylgruppe durch Hydrolyse im sauren oder alkalischen Milieu abgespalten, die Tritylgruppe kann durch Hydrogenolyse entfernt werden.

Die Methylierung von Verbindungen der Formel I, in der R₃ die Bedeutung von Wasserstoff hat, nach Verfahrensschritt d) kann mit Hilfe üblicher Methylierungsmittel wie Methyljodid oder Dimethylsulfat oder durch Erhitzen des sekundären Amins unter Rückfluß in einem etwa 10-20 fachen Überschuß einer Mischung aus Ameisensäure und 40%-iger Formaldehydlösung erfolgen. Die Reaktionszeit beträgt etwa 0,5-5 Stunden. Das Reaktionsprodukt wird anschließend eingedampft, in Wasser aufgenommen, mit verdünntem Ammoniak auf pH 7 gebracht und mit einer Mischung aus Methylenchlorid und Chloroform mehrmals extrahiert. Eindampfen der vereinigten organischen Phasen und Umkristallisieren, beispielsweise aus Methanol/Ether ergibt das gewünschte alkylierte Produkt.

Die Formylierung von Verbindungen der Formel I, in der R₃ die Bedeutung von Wasserstoff hat, erfolgt mit Hilfe üblicher Formylierungsmittel wie beispielsweise des gemischten Anhydrides von Essigsäure und Ameisensäure. Der Umsatz mit Bromaceton oder einer Verbindung R₇Hal kann beispielsweise in einem inerten Verdünnungsmittel wie Dimethylformamid unter Zusatz von Säurebindern wie Kaliumhydrogencarbonat erfolgen.

Erwünschtenfalls führt man in einem Reaktionsschritt e) die nach a) bis d) erhaltenen Verbindungen, die amphoter sind, mit Basen oder Säuren in ihre Salze und/oder in ihre physiologisch verträglichen Ester über. Als Salze, die durch Reaktion von Basen mit der Carboxylgruppe der erfindungsgemäßen Verbindungen erhalten werden, kommen beispielsweise die Alkali-, Erdalkali-, Ammoniak- und Silbersalze sowie die Salze mit pharmazeutisch verträglichen Basen wie Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, Guanidin u. ä. in Frage. Salze mit pharmazeutisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren werden durch Reaktion am basischen Zentrum gebildet. Beispiele solcher Säuren sind Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Salicylsäure, Methansulfonsäure u. ä. Die Bildung der physiologisch verträglichen Ester kann nach allgemein bekannten Methoden erfolgen.

Als Ausgangsverbindungen benötigte Substanzen der Strukturformeln IV sind bekannt oder können analog zu bekannten Verfahren hergestellt werden, wie sie beispielsweise in der EP 47 005, EP 1 59 174, EP 203, EP 78 362 und in J. Med. Chem. 1980, 23, 1358 oder J. Med. Chem. 1985, 28, 1558 beschrieben sind. Die 6,1 Difluor- 1-(4-fluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure wurde nach Formelschema II hergestellt. Das Säurechlorid VI wurde mit dem Magnesiumsalz des Malonsäure-ethyl-tert-butylesters zum Acylmalonester VII umgesetzt, der durch Behandeln mit Trifluoressigsäure in den Aroylessigsäureethylester VIII überführt wurde. Durch Kondensation von VIII mit o-Ameisensäure-triethylester/Acetanhydrid wurde der 2-(2-Chlor-4,5-difluor-benzoyl)-3-ethoxy-acrylsäureethylester IX erhalten, der mit 4-Fluor-anilin zum Enamin X umgesetzt wurde. Das Enamin X wurde mit Natriumhydrid als Base zum Chinolonester XI (R = Ethyl) cyclisiert, der dann zur gewünschten Säue XI (R = H) verseift wurde.

Das als Ausgangsmaterial für diesen Syntheseweg verwendete 2-Chlor-4,5- difluorbenzoylchlorid VI wurde aus der entsprechenden Säure mit Thionylchlorid erhalten. Die 2-Chlor-4,5-difluorbenzoesäure wurde durch Samdmeyer-Reaktion aus der nach EP 55 629 hergestellten 4,5-Difluoranthranilsäure erhalten.

Die Herstellung der Borkomplexe der allgemeinen Formel IV ist ebenfalls literaturbekannt und kann z. B. nach den in den japanischen Anmeldungen 82/2 33 684, 83/1 88 138 und 85/1 26 290 beschriebenen Methoden erfolgen.

Die Basen der allgemeinen Formel V sind literaturbekannt und können gemäß den folgenden Literaturstellen oder leichten Abwandlungen hiervon hergestellt werden:

1) P. A. Sturm, D. W. Henry, P. E. Thompson, J. B. Zeigler und J. W. McCall
J. Med. Chem. 1974, 17, 481
2) R. A. Barnes und H. M. Fales
J. Am. Chem. Soc. 1953, 75, 975
3) R. J. Michaels und H. E. Zaugg
J. Org. Chem. 1960, 25, 637
4) H. Newman
J. Heterocycl. Chem. 1974, 11, 449
5) P. S. Portoghese und A. A. Mikhail
J. Org. Chem. 1966 31, 1059
6) P. C. Ruenitz und E. E. Smissman
J. Heterocycl. Chem. 1976, 13, 1111

Die erfindungsgemäßen Substanzen besitzen eine hervorragende antibakterielle Wirkung gegen verschiedene pathogene Bakterienstämme. Beispiele für solche Stämme sind Escherichia, Klebsiella, Enterobacter, Serrattia, Acinetobacter, Pseudomonas, Staphylococcus, Streptococcus, Bacteroides, Clostridium und Peptococcus.

Zur Bestimmung der antibakteriellen Wirksamkeit wurden die MHK-Werte (minimale Hemmkonzentrations-Werte) in vitro sowie die ED₅₀-Werte in vivo gemessen. Als Vergleichssubstanzen dienten Ciprofloxacin (die bevorzugte Substanz der EP 78 362), Pefloxacin (die bevorzugte Substanz der DE-OS 28 43 066) sowie Enoxacin (die bevorzugte Substanz der EP 9 425). Die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Substanzen zeigt sich isbesondere gegenüber grampositiven Bakterien und bei oraler Applikation, da die Resorption der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber Ciprofloxacin, Pefloxacin und Enoxacin deutlich verbessert ist.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können als Heilmittel, z. B. in Form von pharmazeutischen Präparaten Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Hilfs- und/oder Trägermaterial, wie z. B. phamazeutisch unbedenklichen Lösungsmitteln, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole, Vaseline und dergleichen, enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, beispielsweise als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln und dergleichen, in halbfester Form, beispielsweise als Salben oder in flüssiger Form, beispielsweise als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes und dergleichen. Insbesondere können pharmazeutische Präparate die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen in Kombination mit anderen therapeutisch wertvollen Stoffen enthalten. Mit diesen können die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen zusammen mit den oben angegebenen Hilfs- und/oder Trägerstoffen zu Kombinationspräparaten formuliert werden.

Beispiel 1

0,42 g (1,60 mMol) 7-Chlor-6-fluor-1,4-dihydro-1-methylamino-4-oxo-chinolin-3- carbonsäure, 0,60 g (4,8 mMol) 8-Methyl-3,8-diazabicyclo(3.2.1)octan und 1 ml Dimethylsulfoxid werden 3 Stunden bei 140°C gerührt. Nach dem Erkalten werden die ausgefallenen Kristalle abgesaugt, mit Ether gewaschen und aus 2 N- Salzsäure umkristallisiert. Man erhält das Hydrochlorid von 1,4-Dihydro-6-fluor- 1-methylamino-7-(8-methyl-3,8-diazabicyclo(3.2.1)oct-3-yl)-4-oxo-chi-nolin-3-carbonsäure in Form gelblicher Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 291-294°C (unter Zersetzung).
Ausbeute: 0,25 g (43% der Theorie)

Beispiel 2:

0.46 g (1,53 mMol) 8-Chlor-1,2-dihydro-7-fluor-5-oxo-5-H-thiazolo(3,2-a)chinolin- 4-carbonsäure, 0,57 g (4,52 mMol) 8-Methyl-3,8-diazabicyclo(3.2.1)octan und 4.0 ml Dimethylsulfoxid werden bei 140°C gerührt, wobei nach 30 Min. das Reaktionsgemisch kurz vollständig gelöst ist, später jedoch wieder trüb wird. Es wird noch 2 Stunden bei 140°C gerührt. Anschließend wird das beim Erkalten ausgefallene kristalline Rohprodukt abgesaugt und mit Dimethylsulfoxid, Methanol und Ether gewaschen. Umkristallieren aus Dimethylformamid ergibt 1,2- Dihydro-7-fluor-8-(8-methyl-3,8-diazabicyclo(3.2.1)oct-3-yl)-5-oxo-5H-thiazolo (3,2-a)-chinolin-4-carbonsäure in Form von leicht gelblichen Kristallen vom Schmelzpunkt 308-311°C (unter Zersetzung).
Ausbeute: 0.32 g (54% der Theorie)

Beispiel 3:

Man arbeitet, wie in Beispiel 2 beschrieben, mit 0,42 g (1,40 mMol) 8-Chlor-1,2- dihydro-7-fluor-5-oxo-5H-thiazol(3,2a)chinolin-4-carbonsäure und 0,28 g (2,85 mMol) 2,5-Diazabicyclo(2.2.1)heptan. Nach dem Umkristallisieren des Rohproduktes aus Dimethylformamid erhält man unter Verwendung von Aktivkohle sowie Behandlung mit Dicyclohexylamin in Aceton und 2 N-Salzsäure 8-(2,5- Diazabicyclo(2.2.1)hept-2-yl)-1,2-dihydro-7-fluor-5-oxo-5H-thiazolo(3,2-a)chinolin- 4-carbonsäure in Form des Salzes mit 1 Mol Dicyclohexylamin und 2 Mol HCl (Zersetzung ab 150°).
Ausbeute: 0,24 g (28% der Theorie)

Beispiel 4

0,5 g (1,4 mMol) des 6,7-Difluor-1-(4-fluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3- carbonsäureanhydrids mit Difluorborsäure, hergestellt durch einstündiges Erhitzen von 6,7-Difluoro-1-(4-fluorophenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure. hergestellt analog D. T. W. Chu et. al., J. Med. Chem. 1985, 28, 1558, mit Bortrifluorid-etherat in Acetonitril gefolgt von Abdestillieren der flüchtigen Bestandteile, und 0,4 g (2,0 mMol) 8-Methyl-3,8-diazabicyclo(3.2.1)octan Dihydrochlorid werden in 20 ml absolutem Dimethylsulfoxid mit 0,60 g (6,0 mMol) Triethylamin 24 Stunden bei 40°C gerührt. Danach wird im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit 30 ml 1N-NaOH eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach Zusatz von Aktivkohle wird filtriert und das Filtrat mit 2 N Salzsäure angesäuert, der entstandene Niederschlag abfiltriert und aus Wasser/Dimethylformamid umkristallisiert. Es werden 0,28 g des Dihydrochlorids von 6-Fluor-1-(4-fluorphenyl)-1,4-dihydro-7-(8-methyl-3,8-diazabicyclo(3.2.1)- oct-3-yl)-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure in Form von farblosen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 280°C (Zersetzung) erhalten.
Ausbeute: 0,28 g (40% der Theorie)

Beispiel 5

Analog der Arbeitsvorschrift des Beispiels 4, jedoch mit 0,19 g (1,68 mMol) von 2-Methyl-2,5-diazabicyclo(2.2.1)hepten als Ausgangsmaterial, werden 0,25 g 6- Fluor-1-(4-fluorphenyl)-1,4-dihydro-7-(5-methyl-2,5-diazabicyclo(2.2.1)hept-2yl)- 4-oxo-chinolin-3-carbonsäure als Hydrochlorid in Form von farblosen Kristallen mit Schmp. 265°C (Zersetzung) erhalten.
Ausbeute: 0,48 g (56% der Theorie)

Beispiel 6:

Zu einer Lösung von 1,5 g (4 mMol) des gemischten Anhydrids von 6,7-Difluor-1- (4-fluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure und Difluorborsäure in 10 ml Dimehtylsulfoxid werden 0,9 g (4,78 mMol) 2-(Phenylmethyl)-2,5-diazabicyclo (2.2.1) heptan und 0,4 g (4 mMol) Triethylamin zugegeben. Nachdem 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde, wird die Reaktionslösung mit 150 ml Ether verdünnt. Es bildet sich ein Niederschlag, der abfiltriert wird. Der Niederschlag wird in einer Mischung aus 60 ml Dioxan und 90 ml 1,5 N NaOH- Lösung dispergiert und eine Stunde bei 100°C erhitzt. Die Lösung wird filtriert, um ungelöstes Material zu entfernen. Dann wird mit konzentrierter HCl neutralisiert. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, mit destilliertem Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Nach Umkristallisieren aus DMF werden 1,23 g 6-Fluor-1-(4-fluor-phenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-7-(5-phenylmethyl- 2,5-diaza-bicyclo(2.2.1)hept-2-yl)-chinolin-3-carbonsäure erhalten (Schmelzpunkt: 275-280°C unter Zersetzung)
Ausbeute: 1,23 g (63% der Theorie)

Beispiel 7:

7,07 g (2,2 mMol) 6-Fluor-1-(4-fluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-7-(2-phenyl-methyl- 2,5-diaza-bicyclo(2.2.1)hept-2-yl)chinolin-3-carbonsäure werden in 70 ml absolutem Ethanol, der 7 g HCl enthält, aufgelöst. 1 g eines Hydrierkatalysators (gepulverte Aktivkohle mit 10% Palladium) wird zugegeben und die entstehende Mischung bei 15 psi und 60°C 90 Minuten hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat am Rotovapor eingedampft und in 30 ml 1 N NaOH-Lösung wieder aufgenommen. Eine leichte Trübung wird abfiltriert und die wässrige Lösung durch Zugabe von konzentrierter HCl neutralisiert. Nach Zugabe von 50 ml Dimethylformamid wird die Lösung auf 100°C erhitzt, bis sich das gelartige Produkt wieder gelöst hat. Nach dem Abkühlen fällt ein kristalliner Niederschlag von 0,68 g 7-(2,5-Diazabicyclo(2.2.1)hept-2-yl)-6-fluor-1-(4-fluorphenyl)-1,4-dihydro- 4-oxo-chinolin-3-carbonsäure als Monohydrat aus, Schmp.: 290 bis 309°C (Zersetzung).
Ausbeute: 0,68 g (74,4% der Theorie)

Beispiel 8:

Zu 1,2 g (3 mmol) 7-(2,5-Diazabicyclo (2.2.1)hept-2-yl)-6-fluor-1-(4-fluorphenyl)- 1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure in 10 ml Ameisensäure werden 2,64 g (30 mmol) des gemischten Anhydrids aus Essigsäure und Ameisensäure gegeben. Die Mischung wird 6 Stunden gerührt. Dann wird eingedampft und der erhaltene Rückstand aus Ethanol umkristallisiert. Man erhält 0,4 g von 7-(5-Formyl-2,5- diazabicyclo(2.2.1)hept-2-yl)-6-fluor-1-(4-fluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin- 3-carbonsäure, Schmp. 274-276°C.
Ausbeute: 0,4 g (31% der Theorie)

Beispiel 9:

15,0 g (37.36 mmol) des gemischten Anhydrids von 7-Chlor-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)- 1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure und Difluorborsäure, hergestellt durch Erhitzen von 7-Chlor-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro- 4-oxo-chinolin-3-carbonsäure in 60%-iger wässriger Fluorborsäure, 15,36 g (56 mmol) des Dihydrobromids von 2-Methyl-2,5-diaza-bicyclo(2.2.1)heptan und 31 ml (0.224 mol) Triethylamin werden zu 200 ml trockenem Dimethylsulfoxid gegeben und 6 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird die Reaktionsmischung in 800 ml kaltes Wasser gegossen. Der sich bildende Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann in einem Gemisch aus 100 ml Dioxan und 150 ml 3 N Natronlauge eine Stunde zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen werden unter Rühren 500 ml konzentrierte Salzsäure zugegeben. Es wird eine Stunde nachgerührt, vom Unlöslichen abfiltriert und das klare gelbe Filtrat noch mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die wässrige Phase wird dann unter Eiskühlen durch Zugabe von festen Natriumhydroxyd auf dem pH-Wert 7,4 gebracht. Anschließend wird mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wird mit Natriumsulfat getrocknet und das Chloroform im Vakuum abdestilliert. Das so erhaltene dunkelbraune Öl gibt nach Kristallisation aus 450 ml Ethanol 3,15 g 6-Fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-7-(5-methyl- 2,5-diaza-bicyclo(2.2.1)-hept-2-yl)-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure als Hydrat, Schmp. 215-220°C (Zersetzung).
Ausbeute: 3,15 g (18,8% der Theorie)

Beispiel 10:

Analog zu Beispiel 6 werden bei Verwendung von 5,56 g (13,85 mmol) des gemischten Anhydrids von 7-Chlor-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4- oxo-chinolin-3-carbonsäure und Difluorborsäure, 5.82 g (16.62 mmol) 2-Phenylmethyl- 2,5-diazabicyclo(2.2.1)heptan Dihydrobromid und 11.58 ml (83 mmol) Triäthylamin in 50 ml trockenem Dimethylsulfoxid 2.73 g von 6-Fluor-1- (2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-7-(5-phenylmethyl-2,5-diaza-bicyclo (2.2.1) hept-2-yl)chinolin-3-carbonsäure mit einem Schmp. von 233-238°C (Zersetzung) nach Umkristallisation aus Toluol erhalten.
Ausbeute: 2,73 g (39% der Theorie)

Beispiel 11:

2,57 g (5,08 mmol) von 6-Fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-7-(5- phenylmethyl-2,5-diazabicyclo(2.2.1)hept-2-yl)chinolin-3-carbonsäure wird in 170 ml absolutem Ethanol, welches 18 g Salzsäure enthält, gelöst und mit 2,1 g 10 %iger Palladium-Aktivkohle versetzt. Es wird 2 Stunden lang bei 15 psi und 60°C hydriert. Nach Entfernen des Katalysators wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Feststoff wird in 80 ml Wasser aufgenommen und ein pH-Wert von 7 eingestellt. Die erhaltene Suspension wird 20 Minuten auf 60°C erhitzt. Nach Abkühlen wird der Niederschlag abfiltriert. Nach Umkristallisieren aus Dimethylformamid erhält man 1,53 g 7-(2,5-Diazabicyclo(2.2.1)hept-2-yl)-6- fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure als Hydrat, Schmp.: 198-204°C (Zersetzung).
Ausbeute: 1,53 g (69,5% der Theorie)

Beispiel 12:

0.5 g (1.2 mmol) 7-(2,5-Diazabicyclo(2.2.1)hept-2-yl)-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)- 1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure werden in 20 ml Dimethylformamid suspendiert und mit 3 ml gemischtem Anhydrid aus Essigsäure und Ameisensäure versetzt. Nach 90-minütigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der ölige Rückstand wird nach Verrühren mit Äther fest und kann abfiltriert werden. Umkristallisation aus einer Mischung von 20 ml Dimethylformamid und 5 ml Ligroin gibt 0,24 g 7-(5-Formyl-2,5-diazabicyclo(2.2.1)hept-2-yl)-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)1,4- dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure. Schmp.: 252-258°C (Zersetzung).
Ausbeute: 0,24 g (43,3% der Theorie)

Beispiel 13:

Zu einer Lösung von 0,6 g (1,5 mMol) 7-(2,5-Diazabicyclo(2.2.1)-hept-2-yl)-6- fluor-1-(4-fluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure in 60 ml Dimethylformamid werden 0,23 g (1,65 mMol) Kaliumcarbonat und 0,82 g (6 mMol) Bromaceton zugegeben und die Reaktionsmischung 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das überschüssige Bromaceton und das Dimethylformamid unter vermindertem Druck abgezogen, der Rückstand in 1 N NaOH aufgenommen, klarfiltriert und das Filtrat mit 4 N Salzsäure auf pH 6,5 gestellt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, in Methanol aufgenommen und über Kieselgel chromatographiert (Elutionsmittel: Benzol/Methanol 5 : 4). Es werden 0,20 g 7-(5-Acetonyl-2,5-diazabicyclo(2.2.1)-hept-2-yl)-6-fluor-1-(4-fluorphenyl)- 1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure mit Schmp. 200-205°C (Zersetzung) erhalten.
Ausbeute: 0,20 g (29,4% der Theorie)

Beispiel 14:

188 mg (0,434 mmol) von 7-(2,5-Diazabicyclo(2,2,1)hept-2-yl)-6-fluor-1-(2,4- difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäuremonohydrat (Beispiel 11) werden in 20 ml trockenem Dimethylformamid suspendiert, mit 96 mg (0,95 mmol) wasserfreiem Kaliumhydrogencarbonat und 92 mg (0,48 mmol) 4-Brommethyl- 5-methyl-1,3-dioxolen-2-on versetzt und zehn Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird auf eine Mischung von 150 ml Ethylacetat und 50 ml Wasser gegossen und die Phasen getrennt. Die organische Phase wird fünf mal mit je 30 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bei vermindertem Druck bei Raumtemperatur eingeengt. Umkristallisation aus Ethylacetat gibt 63 mg 1-(2,4-Difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-7-(5((5-methyl- 2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl)-2,5-diazabicyclo(2,2,1)hept-2-yl)-4-oxochinolin-3- carbonsäure.
Schmp.: 133-138°C (Zersetzung)
Ausbeute: 63 mg (27,5% der Theorie)

Beispiel A: Bestimmung der antibakteriallen in vitro-Eigenschaften

Die antibakteriellen Eigenschaften der Verbindung des Beispiels 5 (Verbindung 5) wurden im MHK-Test (Minimaler Hemmkonzentrationstest) nach der Agar Verdünnungsmethode gegenüber verschiedenen gram-positiven und anaeroben Bakterienstämmen bestimmt und mit Ciprofloxacin und Pefloxacin bzw. Enoxacin verglichen. Die Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengefaßt.

Tabelle I

Beispiel B Bestimmung der antibakteriellen in vivo-Eigenschaften

Die antibakteriallen Eigenschaften der Verbindung des Beispiels 5 (Verb. 5) wurden in vivo im Mäusetest gegen akute lethale Infektionen im Vergleich mit Ciprofloxacin und Pefloxacin getestet. Hiezu wurde weiblichen Mäusen (Gewicht 20 ± 2 g) vom Stamm Charles River CD 1 eine intraperitoneale Injektion einer Menge einer Suspension einer bakteriellen Zellkultur, die ausreichend war, um nichtbehandelte Tiere innerhalb von 24-48 Stunden zu töten, verabreicht. Nach einer halben Stunde erhielten die Versuchstiere eine orale oder subcutane Dosis der Testverbindungen in 0,5 ml 0,2%-iger Agarlösung. Bei Streptokokkeninfektion erhielten die Tiere eine zweite Dosis nach 3 Stunden. Bei jedem Test wurden pro Dosis 5 Tiere getestet und jeder Test wurde dreimal durchgeführt. Die ED 50 wurde aus den Werten der 7-Tage-Überlebensrate berechnet. Zur Abschätzung der Resorbierbarkeit der Testsubstanzen wurde das Verhältnis der ED 50-Werte bei oraler und subcutaner Applikation gebildet.

Tabelle II

Beispiel C Bestimmung der antibakteriellen in vitro-Eigenschaften:

Die antibakteriellen Eigenschaften der Verbindungen der Beispiele 9 und 11 wurden im MHK-Test (Agarverdünnungstest, Medium nach Müller-Hinton) gegenüber verschiedenen gram-positiven und gram-negativen Bakterienstämmen bestimmt und mit Pefloxacin verglichen. Die Ergebnisse sind in Tabelle III zusammengefaßt.

Tabelle III

Claims

1. Neue 4-Pyridonderivate der allgemeinen Formel I des Formelblattes, in der
R₁ Methylamino, 4-Fluorphenyl, 2,4-Difluorphenyl
R₂ Wasserstoff oder ein Schwefelatom, das über eine Ethylenbrücke mit dem Ringstickstoff verbunden ist
X Wasserstoff oder eine physiologisch unbedenkliche Estergruppe und
Y eine Base der allgemeinen Formel IIa oder IIb des Formelblattes,
worin
R₃ für Wasserstoff, niederes Alkyl, Benzyl, Formyl, Acetonyl oder einen Rest der allgemeinen Formel III des Formelblattes steht,
bedeuten, sowie Additionssalze von Verbindungen der allgemeinen Formel I mit pharmazeutisch unbedenklichen anorganischen oder organischen Säuren oder Basen und/oder deren Hydrate.

2. Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, worin R₁ für 4- Fluorphenyl oder 2,4-Difluorphenyl steht.

3. Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, worin Y eine Base der allgemeinen Formel IIa ist, in der R₃ für Wasserstoff, Methyl oder Formyl steht.

4. 6-Fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-7-(5-methyl-2,5-diaza-bicy-clo (2.2.1)hept-2-yl)-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure.

5. 7-(2,5-Diazabicyclo(2.2.1)hept-2-yl)-6-fluor-1-(2,4difluorphenyl)-1,4--dihydro- 4-oxo-chinolin-3-carbonsäure.

6. 6-Fluor-1-(4-fluorphenyl)-1,4-dihydro-7-(5-methyl-2,5-diazabicyclo(2-.2.1.) hept- 2-yl)-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure.

7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der im Anspruch 1 definierten allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) Verbindungen der allgemeinen Formel IV des Formelblattes
in der R₁ und R₂ die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, L eine nucleophile Abgangsgruppe wie Chlor oder Fluor, und R₄ Wasserstoff, niederes Alkyl oder einen Borkomplex -B(R₅R₆) darstellt, worin R₅ und R₆ gleich sind und Fluor oder einen Rest -O(CO)niederalkyl bedeuten, mit Verbindungen der Formel Va oder Vb des Formelblattes,
in der R₃ die in Formel I angegebene Bedeutung hat oder zusätzlich eine Aminoschutzgruppe bedeutet,
umsetzt, worauf man
b) so erhaltene Verbindungen, in denen R₄ niederes Alkyl oder die Gruppe B(R₅R₆) darstellt, durch Abspaltung von -B(R₅R₆) oder von Alkyl in Verbindungen der Formel I, in denen X Wasserstoff bedeutet, überführt,
c) in erhaltenen Verbindungen, die in Position R₃ eine Aminoschutzgruppe tragen, diese abspaltet,
d) gegebenenfalls erhaltene Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₃ Wasserstoff bedeutet, methyliert, benzyliert, formyliert oder mit Bromaceton oder einer Verbindung R₇Hal, in der R₇Hal, in der R₇ den Rest der Formel III bedeutet, umsetzt und
e) gewünschtenfalls in Stufen a) bis d) erhaltene Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre pharmazeutisch verträglichen Additionssalze mit Säuren oder Basen und/oder in ihre physiologisch unbedenklichen Ester überführt.

8. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man im Verfahrensschritt a) die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel IV, in der R₄ für -B(R₅R₆) steht, mit Verbindungen der Formel Va oder Vb bei Temperaturen von Raumtemperatur bis 50°C bei einer Dauer von 1-30 Stunden durchführt.

9. Pharmazeutische Präparate, enthaltend Verbindungen der allgemeinen Formel I in Kombination mit üblichen galenischen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.

10. Pharmazeutische Präparate, enthaltend Verbindungen der allgemeinen Formel I in Kombination mit anderen pharmazeutischen Wirkstoffen sowie üblichen galenischen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.

11. Verbindungen nach Anspruch 1 zur Verwendung als Wirkstoffe für Arzneimittel zur Behandlung und Prophylaxe von bakteriellen Infektionen.