EP0804442A1 - NEUE THIAZOLO 3,2-a]CHINOLIN- UND -NAPHTHYRIDINDERIVATE - Google Patents

NEUE THIAZOLO 3,2-a]CHINOLIN- UND -NAPHTHYRIDINDERIVATE

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Publication number
EP0804442A1
EP0804442A1 EP95930507A EP95930507A EP0804442A1 EP 0804442 A1 EP0804442 A1 EP 0804442A1 EP 95930507 A EP95930507 A EP 95930507A EP 95930507 A EP95930507 A EP 95930507A EP 0804442 A1 EP0804442 A1 EP 0804442A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
methyl
represents hydrogen
hydroxy
compounds
alkyl
Prior art date
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Ceased
Application number
EP95930507A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Thomas JÄTSCH
Werner Hallenbach
Thomas Himmler
Klaus-Dieter Bremm
Rainer Endermann
Franz Pirro
Michael Stegemann
Heinz-Georg Wetzstein
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
Publication of EP0804442A1 publication Critical patent/EP0804442A1/de
Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D513/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Definitions

  • the present invention relates to new thiazolo [3.2-a] quinoline derivatives, processes for their preparation and antibacterial agents containing them.
  • R 1 represents hydrogen or methyl optionally substituted by halogen or methoxy
  • R 2 represents hydrogen, optionally substituted by hydroxy, methoxy, amino, methylamino or dimethylamino alkyl having 1 to 4 carbon atoms or (5-methyl-2-oxo-l, 3-dioxol-4-yl) methyl ,
  • X represents nitrogen or CR 4 , wherein
  • R 4 represents hydrogen, halogen or methoxy or, together with R 1, can form a bridge of the structure -O-CH 2 - or -S-CH 2 -, for the remains of the structures
  • , 10 represents hydrogen, optionally substituted by hydroxyl-C 3 alkyl, alkoxycarbonyl having 1 to 4 carbon atoms in the alkoxy part or C ] -C 3 -acyl,
  • L 1! represents hydrogen or methyl
  • R 9 represents hydrogen, methyl or residues of the structures
  • -CH CH-COOR 9 ' , -CH 2 -CH 2 -COOR 9' , -CH 2 -CO-CH 3 , -CH 2 -CH 2 -CN,
  • R 9 ' represents methyl or ethyl
  • B represents -CH 2 -, O or a direct bond.
  • the compounds of the formula (I) can be present in the form of racemates or as enantiomerically pure compounds and in the form of their pharmaceutically usable hydrates and acid addition salts and in the form of their alkali metal, alkaline earth metal, silver and guanidinium salts.
  • R 1 , R 2 and X have the meaning given above and
  • Y represents fluorine or chlorine
  • the compounds according to the invention have a higher antibacterial activity, particularly in the gram-positive range. They are therefore suitable as active ingredients for human and veterinary medicine, whereby veterinary medicine also includes the treatment of fish for therapy or for the prevention of bacterial infections.
  • R 2 represents hydrogen, optionally substituted by hydroxy, methoxy, amino, methylamino or dimethylamino alkyl having 1 to 4 carbon atoms or (5-methyl-2-oxo-l, 3-dioxol-4-yl) methyl ,
  • X represents nitrogen or CR 4 , wherein
  • R 4 represents hydrogen, halogen or methoxy or, together with R 1, can form a bridge of the structure -O-CH 2 - or -S-CH 2 -,
  • R 5 represents hydrogen, hydroxy, -NR 10 R ⁇ , hydroxymethyl, -CH 2 -NR 10 R n ,
  • R 10 for hydrogen, optionally substituted by hydroxy C ] -C 2 alkyl, alkoxycarbonyl having 1 to 4 carbon atoms in the
  • R 11 represents hydrogen or methyl
  • R 6 represents hydrogen, straight-chain or branched C ] -C 3 -alkyl or cyclopropyl
  • R 7 represents hydrogen or methyl
  • R 8 represents hydrogen
  • R 9 represents hydrogen or methyl
  • B represents -CH 2 -, O or a direct bond
  • R 1 represents methyl
  • R 2 represents hydrogen, methyl or ethyl
  • X represents nitrogen or CR 4 , wherein
  • R 4 represents hydrogen, chlorine, fluorine or methoxy or, together with R 1, can form a bridge of the structure -O-CH 2 - or -S-CH 2 -,
  • R 5 for hydrogen, hydroxy, -NR 1 ⁇ 0 ⁇ ⁇ R> l n l, hydroxymethyl,
  • R 10 represents hydrogen, methyl, alkoxycarbonyl with 1 to 4 C atoms in the alkoxy part or C 1 -C 3 acyl,
  • R 11 represents hydrogen or methyl
  • R represents hydrogen, straight-chain or branched C j -C j alkyl or cyclopropyl
  • R 7 represents hydrogen or methyl
  • R 8 represents hydrogen
  • R 9 represents hydrogen or methyl
  • B represents -CH 2 -, O or a direct bond
  • the compounds of the formula (II) used as starting compounds are known or can be prepared by known processes. They can optionally be used as racemates, enantiomers or pure diastereomers
  • the amines of the formula (DI) used as starting compounds are known. Chiral amines can be used both as racemates and as enantiomerically or diastereomerically pure compounds.
  • Examples include:
  • reaction of (II) with (III), in which the compounds (III) can also be used in the form of their salts, such as, for example, the hydrochlorides, is preferably carried out in a diluent such as dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, hexamethyl-phosphoric acid trisamide, sulfolane, acetonitrile, water, an alcohol such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, gly- Kolmonomethylether or pyridine made. Mixtures of these diluents can also be used.
  • a diluent such as dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, hexamethyl-phosphoric acid trisamide, sulfolane, acetonitrile, water, an alcohol such as methanol, ethanol, n-propanol,
  • acid binders can be used as acid binders. These preferably include the alkali metal hydroxides, alkali metal carbonates, organic amines and amidines. The following may be mentioned as particularly suitable: triethylamine, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO), 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU) or excess amine (ID ).
  • DABCO 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane
  • DBU 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene
  • ID excess amine
  • reaction temperatures can be varied over a wide range. Generally one works between about 20 and 200 ° C, preferably between 80 and 180 ° C.
  • the reaction can be carried out at normal pressure, but also at elevated pressure. Generally one works at pressures between 1 bar and 100 bar, preferably between 1 and 10 bar.
  • Free amino groups can be protected during the reaction by a suitable amino protecting group, for example by the tert-butoxycarbonyl radical, and can be released again after the reaction has ended by treatment with a suitable acid such as hydrochloric acid or trifluoroacetic acid (see Houben-Weyl, methods of Organic Chemistry, Volume E4, page 144 (1983); JFW Mc Omie, Protective Groups in Organic Chemistry (1973), page 43).
  • a suitable amino protecting group for example by the tert-butoxycarbonyl radical
  • a suitable acid such as hydrochloric acid or trifluoroacetic acid
  • esters according to the invention are reacted with suitable haloalkyl derivatives in a solvent such as dimethylformamide, dimethyl acetamide, N-methylpyrrolidone by reacting an alkali metal salt of the underlying carboxylic acid, which can optionally be protected on the N atom by a protective group such as the tert-butoxycarbonyl radical.
  • a solvent such as dimethylformamide, dimethyl acetamide, N-methylpyrrolidone
  • an alkali metal salt of the underlying carboxylic acid which can optionally be protected on the N atom by a protective group such as the tert-butoxycarbonyl radical.
  • Dimethyl sulfoxide or tetramethyl urea at temperatures of about 0 to 100 ° C, preferably 0 to 50 ° C, obtained.
  • the acid addition salts of the compounds according to the invention are prepared in the customary manner, for example by dissolving the betaine in a sufficient amount of aqueous acid and precipitating the salt with a water-miscible one organic solvents such as methanol, ethanol, acetone, acetonitrile. You can also heat equivalent amounts of betaine and acid in water or an alcohol such as glycol monoethyl ether and then evaporate to dryness or vacuum the precipitated salt.
  • Examples of pharmaceutically usable salts are the salts of hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid, glycolic acid,
  • Lactic acid succinic acid, citric acid, tartaric acid, methanesulfonic acid, 4-toluenesulfonic acid, galacturonic acid, gluconic acid, embonic acid, glutamic acid or aspartic acid.
  • the compounds according to the invention can be bound to acidic or basic ion exchangers.
  • the alkali metal or alkaline earth metal salts of the carboxylic acids according to the invention are obtained, for example, by dissolving the betaine in a deficient alkali metal or alkaline earth metal solution, filtering undissolved betaine and evaporating the filtrate to dryness.
  • Sodium, potassium or calcium salts are pharmaceutically suitable.
  • the corresponding silver salts are obtained by reacting an alkali or alkaline earth metal salt with a suitable silver salt such as silver nitrate.
  • the compounds according to the invention have a strong antibiotic effect and, with low toxicity, show a broad antibacterial spectrum against gram-positive and gram-negative germs, in particular also against those which are resistant to various antibiotics, such as e.g. Penicillins, cephalosporins, aminoglycosides, sulfonamides, tetracyclines.
  • the compounds according to the invention are active against a very broad spectrum of microorganisms. With their help, gram-negative and gram-positive bacteria and bacterial-like microorganisms can be combated and the diseases caused by these pathogens can be prevented, improved and / or cured.
  • the compounds according to the invention are distinguished by an increased action on dormant and resistant germs. With resting bacteria, that is bacteria that show no detectable growth, the compounds act below concentrations of similar substances. This relates not only to the amount to be used, but also to the speed of the kill. Such results have been observed in gram-positive and negative bacteria, particularly Staphylococcus aureus, Micrococcus luteus and Enterococcus faecalis.
  • the compounds according to the invention also show surprising increases in activity against bacteria which are classified as less sensitive to comparable substances, in particular resistant Staphylococcus aureus and Enterococcus faecalis.
  • the compounds according to the invention are particularly effective against bacteria and bacteria-like microorganisms. They are therefore particularly well suited for the prophylaxis and chemotherapy of local and systemic infections in human and veterinary medicine which are caused by these pathogens.
  • the compounds are also suitable for combating protozoonoses and
  • the compounds according to the invention can be used in various pharmaceutical preparations. Tablets, dragees, capsules, pills, granules, suppositories, solutions for injection and oral administration, suspensions and emulsions, as well as pastes, ointments, gels, creams, lotions, powders and sprays may be mentioned as preferred pharmaceutical preparations.
  • the active substances are particularly suitable for combating bacterial diseases that occur in livestock farming and animal breeding in farm animals, breeding, zoo, laboratory, experimental and hobby animals. They are effective against all or individual stages of development as well as against resistant and normally sensitive strains. By combating bacterial diseases, illness, deaths and reduced performance (e.g. in the production of meat, milk, wool, skins, eggs, honey, etc.) are to be reduced, so that the use of the active ingredients enables more economical and simple animal husbandry.
  • the livestock and breeding animals include mammals such as cattle, horses, sheep, pigs, goats, camels, water buffalos, donkeys, rabbits, fallow deer, reindeer, fur animals such as mink, chinchilla, raccoon, birds such as chickens, geese, turkeys, Ducks, pigeons, bird species for home and zoo keeping. It also includes farm and ornamental fish.
  • Laboratory and experimental animals include mice, rats, guinea pigs, golden hamsters, dogs and cats.
  • the pets include dogs and cats.
  • the active ingredients can also be administered together with the animal's feed or drinking water.
  • Feed and food contain 0.01 to 100 ppm, preferably 0.5 to 50 ppm of the active ingredient in combination with a suitable edible material.
  • Such feed and food can be used for medicinal purposes as well as for prophylactic purposes.
  • Such feed or food is produced by mixing a concentrate or a premix containing 0.5 to 30%, preferably 1 to 20% by weight of an active ingredient in admixture with an edible organic or inorganic carrier with conventional feed.
  • Edible carriers are e.g. Corn meal or corn and soybean meal or mineral salts, which preferably contain a small amount of an edible dust control oil, e.g. Corn oil or soybean oil.
  • the premix obtained in this way can then be added to the complete feed before it is fed to the animals.
  • the minimum inhibitory concentrations (MIC) of the compounds according to the invention were determined by serial dilution methods on Iso-Sensitest agar (oxoid). A series of agar plates were prepared for each test substance, the concentrations of the active ingredient decreasing at twice the dilution contained. The agar plates were inoculated with a multipoint inoculator (Denley). Overnight cultures of the pathogens were used for inoculation, which were previously diluted so that each inoculation point contained approximately 10 4 colony-forming particles. The inoculated agar plates were incubated at 37 ° C. and the germ growth was read off after about 20 hours. The MIC value ( ⁇ g ml) indicates the lowest active substance concentration at which no growth was visible to the naked eye.
  • Staphylococcus ICB 25701 0.5 0.06 0.06 0.06 aureus ATCC 29213 ⁇ 0.015 ⁇ 0.015 ⁇ 0.015 ⁇ 0.015 ⁇ 0.015
  • Example 3 Analogously to Example 1, the title compound is obtained in the reaction with (IS, 6S) -2,8-diazabicyclo- [4.3.0] nonane. Melting point: 270-278 ° C (with decomposition)
  • Example 3 Analogously to Example 1, the title compound is obtained in the reaction with (IS, 6S) -2,8-diazabicyclo- [4.3.0] nonane. Melting point: 270-278 ° C (with decomposition)
  • Example 3 Example 3
  • Example 2 Analogously to Example 1, the title compound is obtained in the reaction with 2-methylamino-8-azabicyclo- [4.3.0] non-3-ene. Melting point: 260-273 ° C
  • Example 4 Analogously to Example 4, the title compound is obtained in the reaction with 2-amino-5-methyl-8-azabicyclo [4.3.0] non-3-ene. Melting point: 240-250 ° C
  • Example 7 Analogously to Example 1, the title compound is obtained in the reaction with 2-hydroxymethyl-8-azabicyclo [4.3.0] non-3-ene. Melting point: 290-293 ° C Example 7
  • Example 2 Analogously to Example 1, the title compound is obtained in the reaction with 2-methylaminomethyl-8-azabicyclo [4.3.0] non-3-ene. Melting point: 215-218 ° C
  • Example 4 Analogously to Example 4, the title compound is obtained in the reaction with 2-amino-5-isopropyl-8-azabicyclo [4.3.0] non-4-ene. Melting point: 265 ° C (with decomposition)
  • Example 10 Analogously to Example 10, the title compound is obtained in the reaction with (IS, 6S) -2,8-diazabicyclo- [4.3.0] nonane. Melting point: 242-244 ° C (with decomposition)
  • Example 13 Analogously to Example 10, the title compound is obtained in the reaction with 2-methylamino-8-azabicyclo [4.3.0] non-3-ene. Melting point:> 300 ° C Example 13
  • Example 10 Analogously to Example 10, the title compound is obtained in the reaction with 2-amino-5-methyl-8-azabicyclo [4.3.0] non-3-ene. Melting point: 148-152 ° C (with decomposition)
  • Example 14 Analogously to Example 14, the title compound is obtained in the reaction with 2-hydroxymethyl-8-azabicyclo [4.3.0] non-3-ene. Melting point: 220-221 ° C
  • Example 17 Analogously to Example 14, the title compound is obtained in the reaction with 2-methylaminomethyl-8-azabicyclo [4.3.0] non-3-ene. Melting point: 270-273 ° C (with decomposition)
  • Example 17

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Thiazolo[3,2-a]chinolin- und Thiazolo-[3,2-a]naphthyridinderivate der allgemeinen Formel (I), in welcher R1, R2, Z und X die in der Beschreibung angegebene Bedeutung haben, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in antibakteriellen Mitteln.

Description

Neue Thiazolof3.2-alchinolin- und -naphthyridinderivate
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Thiazolo[3.2-a]chinolinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle Mittel.
Es ist bereits bekannt geworden, daß Thiazolochinolincarbonsäuren antibakteriell wirksam sind. Beispiele hierfür finden sich in EP-O 286 089, EP-0 387 877, EP- 0 472 826 und im Journal of Medicinal Chemistry 36, 2621 (1993).
Es wurden nun Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gefunden
in welcher
R1 für Wasserstoff oder gegebenenfalls durch Halogen oder Methoxy substitu¬ iertes Methyl steht,
R2 für Wasserstoff, gegebenenfalls durch Hydroxy, Methoxy, Amino, Methyl- amino oder Dimethylamino substituiertes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffato- men oder (5-Methyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)-methyl steht,
X für Stickstoff oder C-R4 steht, worin
R4 für Wasserstoff, Halogen oder Methoxy steht oder gemeinsam mit R1 eine Brücke der Struktur -O-CH2- oder -S-CH2- bilden kann, für die Reste der Strukturen
steht,
woπn
für Wasserstoff, Hydroxy, -NR 1ι0υRD 1u1, Hydroxymethyl, -CH2-NR10Rπ, Carboxyl, Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl steht,
wobei
, 10 für Wasserstoff, gegebenenfalls durch Hydroxy substituiertes C--C3-Alkyl, Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkoxyteil oder C]-C3-Acyl steht,
L1 ! für Wasserstoff oder Methyl steht,
für Wasserstoff, geradketüges oder verzweigtes C1-C3-Alkyl oder Cyclopropyl steht,
für Wasserstoff oder Methyl steht,
für Wasserstoff oder Methyl steht,
R9 für Wasserstoff, Methyl oder Reste der Strukturen
-CH=CH-COOR9', -CH2-CH2-COOR9', -CH2-CO-CH3, -CH2-CH2-CN steht,
R9' für Methyl oder Ethyl steht,
B für -CH2-, O oder eine direkte Bindung steht. Die Verbindungen der Formel (I) können in Form von Racematen oder als en- antiomerenreine Verbindungen sowie in Form ihrer pharmazeutisch verwendbaren Hydrate und Säureadditionssalze sowie in Form ihrer Alkali-, Erdalkali-, Silber¬ und Guanidiniumsalze vorliegen.
Man erhält die Verbindungen der Formel (I), wenn man Verbindungen der Formel
(π)
in welcher
R1, R2 und X die oben angegebene Bedeutung haben und
Y für Fluor oder Chlor steht,
mit Verbindungen der Formel (III)
Z-H (HI),
in welcher
Z die oben angegebene Bedeutung hat,
gegebenenfalls in Gegenwart von Säurefängern umsetzt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen im Vergleich zu bekannten Vertre¬ tern dieses Strukturtyps eine höhere antibakterielle Wirkung insbesondere im grampositiven Bereich auf. Sie eignen sich daher als Wirkstoffe für die Human- und Veterinärmedizin, wobei zur Veterinärmedizin auch die Behandlung von Fischen zur Therapie oder zur Vorbeugung bakterieller Infektionen zu zählen ist.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R2 für Wasserstoff, gegebenenfalls durch Hydroxy, Methoxy, Amino, Methyl- amino oder Dimethylamino substituiertes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffato¬ men oder (5-Methyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)-methyl steht,
X für Stickstoff oder C-R4 steht, worin
R4 für Wasserstoff, Halogen oder Methoxy steht oder gemeinsam mit R1 eine Brücke der Struktur -O-CH2- oder -S-CH2- bilden kann,
Z für Reste der Strukturen
steht.
worin
R5 für Wasserstoff, Hydroxy, -NR10Rπ, Hydroxymethyl, -CH2-NR10Rn steht,
wobei
R10 für Wasserstoff, gegebenenfalls durch Hydroxy substituiertes C]-C2-Alkyl, Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 C-Atomen im
Alkoxyteil oder Cj-C3-Acyl steht,
R11 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R6 für Wasserstoff, geradketüges oder verzweigtes C]-C3-Alkyl oder Cyclopropyl steht,
R7 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R8 für Wasserstoff steht, R9 für Wasserstoff oder Methyl steht,
B für -CH2-, O oder eine direkte Bindung steht,
und deren pharmazeutisch verwendbaren Hydrate und Säureadditionssalze sowie die Alkali-, Erdalkali-, Silber- und Guanidiniumsalze der zugrundeliegenden Car- bonsäuren.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1 für Methyl steht,
R2 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht,
X für Stickstoff oder C-R4 steht, worin
R4 für Wasserstoff, Chlor, Fluor oder Methoxy steht oder gemeinsam mit R1 eine Brücke der Struktur -O-CH2- oder -S-CH2- bilden kann,
Z für Reste der Strukturen
steht,
woπn
R5 für Wasserstoff, Hydroxy, -NR 1ι0υτR> lnl, Hydroxymethyl,
-CH2-NR10Rn steht,
wobei
R10 für Wasserstoff, Methyl, Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 C-Ato- men im Alkoxyteil oder C1-C3-Acyl steht,
R11 für Wasserstoff oder Methyl steht, R für Wasserstoff, geradketüges oder verzweigtes Cj-Cj-Alkyl oder Cyclopropyl steht,
R7 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R8 für Wasserstoff steht,
R9 für Wasserstoff oder Methyl steht,
B für -CH2-, O oder eine direkte Bindung steht,
und deren pharmazeutisch verwendbaren Hydrate und Saureadditionssalze sowie die Alkali-, Erdalkali-, Silber- und Guanidiniumsalze der zugrundehegenden Car¬ bonsauren
Verwendet man zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) beispielsweise 7,8-Difluor-5-oxo-9,l-(epoxymethano)-5H-thiazolo[3,2-a]chinolin-4-carbonsaure und 2,8-Diazabicyclo-[4.3 0]-nonan, so kann der Reaktionsverlauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel (II) sind bekannt bzw können nach bekannten Verfahren hergestellt werden Sie können gegebenenfalls als Racemate, Enanüomere oder reine Diastereomere eingesetzt werden
Als Beispiele seien genannt
7,8-Dιfluor-5-oxo-5H-thiazolo[3,2a]chinolin-4-carbonsaure,
7,8-Difluor-l-methyl-5-oxo-5H-thιazolo[3,2-a]chιnolιn-4-carbonsaure, 7,8,9-Tπfluor-l-methyl-5-oxo-5H-thιazolo[3,2-a]chιnolin-4-carbonsaure, 7,8-Difluor-5-oxo-9,l-(epoxymethano)-5H-thiazolo[3,2-a]chinolin-4-carbonsäure, 7,8-Difluor-5-oxo-9,l-(epithiomethano)-5H-thiazolo[3,2-a]chinolin-4-carbonsäure, 7,8-Difluor-5-oxo-9,l-(epoxymethano)-5H-thiazolo[3,2-a]chinolin-4-carbonsäure- ethylester, 7,8-Difluor-5-oxo-9, 1 -(epithiomethano)-5H-thiazolo[3,2-a]chinolin-4-carbonsäure- ethylester.
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Amine der Formel (DI) sind bekannt. Chirale Amine können sowohl als Racemate, als auch als enantiomeren- oder dia- stereomerenreine Verbindungen eingesetzt werden.
Als Beispiele seien genannt:
2,7-Diazabicyclo[3.3.0]octan
2-Methyl-2,7-diazabicyclo[3.3.0]octan
2,8-Diazabicyclo[4.3.0]nonan
2-Methyl-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan 2-Oxa-5,8-diazabicyclo[4.3 0]nonan
5-Methyl-2-oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan.
2-Amino-8-azabicyclo[4.3.0]non-3-en
2-Methylamino-8-azabicyclo[4.3.0]non-3-en
4-Methyl-2-methylamino-8-azabicyclo[4.3.0]non-3-en 5-Methyl-2-methylamino-8-azabicyclo[4.3.0]non-3-en
2-Dimethylamino-8-azabicyclo[4.3.0]non-3-en
2-Ethylamino-8-azabicyclo[4.3.0]non-3-en
2-Methylaminomethyl-8-azabicyclo[4.3.0]non-3-en
2-Hydroxy-8-azabicyclo[4.3.0]non-3-en 5-Isopropyl-2-methylamino-8-azabicyclo[4.3.0]non-3-en
2-Amino-5-isopropyl-8-azabicyclo[4.3.0]non-3-en
2-Amino-5-methyl-8-azabicyclo[4.3.0]non-3-en
2-Hydroxymethyl-8-azabicyclo[4.3.0]non-3-en
2-Amino-5-cyclopropyl-8-azabicyclo[4.3.0]non-3-en
Die Umsetzung von (II) mit (III), bei der die Verbindungen (III) auch in Form ihrer Salze, wie z.B. der Hydrochloride eingesetzt werden können, wird vor¬ zugsweise in einem Verdünnungsmittel wie Dimethylsulfoxid, N,N-Dimethylform- amid, N-Methylpyrrolidon, Hexamethyl-phosphorsäuretrisamid, Sulfolan, Acetoni- tril, Wasser, einem Alkohol wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, Gly- kolmonomethylether oder Pyridin vorgenommen. Ebenso können Gemische dieser Verdünnungsmittel verwendet werden.
Als Säurebinder können alle üblichen anorganischen und organischen Säurebin¬ dungsmittel verwendet werden. Hierzu gehören vorzugsweise die Alkalihydroxide, Alkalicarbonate, organische Amine und Amidine. Als besonders geeignet seien im einzelnen genannt: Triethylamin, l,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO), 1,8-Di- azabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) oder überschüssiges Amin (ID).
Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa 20 und 200°C, vorzugsweise zwischen 80 und 180°C.
Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck durch¬ geführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Drücken zwischen 1 bar und 100 bar, vorzugsweise zwischen 1 und 10 bar.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt man auf 1 Mol der Verbindung (II) 1 bis 15 Mol, vorzugsweise 1 bis 6 Mol der Verbindung (DI) ein.
Freie Aminogruppen können während der Umsetzung durch eine geeignete Amino- schutzgruppe, zum Beispiel durch den tert.-Butoxycarbonylrest, geschützt und nach Beendigung der Reaktion durch Behandlung mit einer geeigneten Säure wie Chlor¬ wasserstoffsäure oder Trifluoressigsäure wieder freigesetzt werden (siehe Houben- Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Band E4, Seite 144 (1983); J.F.W. Mc Omie, Protective Groups in Organic Chemistry (1973), Seite 43).
Die erfindungsgemäßen Ester werden durch Umsetzung eines Alkalisalzes der zugrundeliegenden Carbonsäure, die gegebenenfalls am N-Atom durch eine Schutz¬ gruppe wie den tert.-Butoxycarbonylrest geschützt sein kann, mit geeigneten Halogenalkylderivaten in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethyl- acetamid, N-Methylpyrrolidon, Dimethylsulfoxid oder Tetramethylharnstoff bei Temperaturen von etwa 0 bis 100°C, vorzugsweise 0 bis 50°C, erhalten.
Die Herstellung der Saureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen er¬ folgt in üblicher Weise zum Beispiel durch Lösen des Betains in ausreichender Menge wäßriger Säure und Ausfällen des Salzes mit einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Aceton, Acetonitril. Man kann auch äquivalente Mengen Betain und Säure in Wasser oder einem Alkohol wie Glykolmonoethylether erhitzen und anschließend bis zur Trockne eindampfen oder das ausgefallene Salz absaugen. Als pharmazeutisch verwendbare Salze sind bei- spielsweise die Salze der Salzsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Glykolsäure,
Milchsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, 4-To- luolsulfonsäure, Galacturonsäure, Gluconsäue, Embonsäure, Glutaminsäure oder Asparaginsäure zu verstehen. Ferner lassen sich die erfindungsgemäßen Verbin¬ dungen an saure oder basische Ionenaustauscher binden.
Die Alkali- oder Erdalkalisalze der erfindungsgemäßen Carbonsäuren werden bei¬ spielsweise durch Lösen des Betains in unterschüssiger Alkali- oder Erdalkali¬ lauge, Filtration von ungelöstem Betain und Eindampfen des Filtrats bis zur Trockne erhalten. Pharmazeutisch geeignet sind Natrium-, Kalium- oder Calcium- salze. Durch Umsetzung eines Alkali- oder Erdalkalisalzes mit einem geeigneten Silbersalz wie Silbernitrat werden die entsprechenden Silbersalze erhalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken stark antibiotisch und zeigen bei geringer Toxizität ein breites antibakterielles Spektrum gegen grampositive und gramnegative Keime, insbesondere auch gegen solche, die resistent sind gegen verschiedene Antibiotika, wie z.B. Penicilline, Cephalosporine, Aminoglykoside, Sulfonamide, Tetracycline.
Diese wertvollen Eigenschaften ermöglichen ihre Verwendung als chemothera¬ peutische Wirkstoffe in der Medizin und Tiermedizin sowie als Stoffe zur Kon¬ servierung von anorganischen und organischen Materialien, insbesondere von organischen Materialien aller Art, z.B. Polymeren, Schmiermitteln, Farben, Fasern, Leder, Papier und Holz, von Lebensmitteln und von Wasser.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind gegen ein sehr breites Spektrum von Mikroorganismen wirksam. Mit ihrer Hilfe können gramnegative und grampositive Bakterien und bakterienähnliche Mikroorganismen bekämpft sowie die durch diese Erreger hervorgerufenen Erkrankungen verhindert, gebessert und/oder geheilt wer- den.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich durch verstärkte Wirkung auf ruhende und resistente Keime aus. Bei ruhenden Bakterien, also Bakterien, die kein nachweisbares Wachstum zeigen, wirken die Verbindungen unterhalb von Konzentrationen ähnlicher Substanzen. Dies bezieht sich nicht nur auf die ein¬ zusetzende Menge, sondern auch auf die Geschwindigkeit der Abtötung. Solche Ergebnisse konnten bei grampositiven und -negativen Bakterien, insbesondere bei Staphylococcus aureus, Micrococcus luteus und Enterococcus faecalis beobachtet werden.
Auch gegenüber Bakterien, die gegenüber vergleichbaren Substanzen als weniger empfindlich eingestuft werden, insbesondere resistenten Staphylococcus aureus und Enterococcus faecalis zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen überraschende Wirkungssteigerungen.
Besonders wirksam sind die erfindungsgemäßen Verbindungen gegen Bakterien und bakterienähnliche Mikroorganismen. Sie sind daher besonders gut zur Pro¬ phylaxe und Chemotherapie von lokalen und systemischen Infektionen in der Human- und Tiermedizin geeignet, die durch diese Erreger hervorgerufen werden.
Die Verbindungen eignen sich ferner zur Bekämpfung von Protozoonosen und
Helminthosen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in verschiedenen pharmazeutischen Zubereitungen angewendet werden. Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Injektions- und orale verabreichbare Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, ferner Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotions, Puder und Sprays genannt.
Die Wirkstoffe eignen sich bei günstiger Warmblütertoxizität bevorzugt zur Bekämpfung von bakteriellen Erkrannkungen, die in der Tierhaltung und Tierzucht bei Nutz-, Zucht-, Zoo-, Labor-, Versuchs- und Hobbytieren vorkommen. Sie sind dabei gegen alle oder einzelne Entwicklungsstadien sowie gegen resistente und normal sensible Stämme wirksam. Durch die Bekämpfung der bakteriellen Erkrankungen sollen Krankheit, Todesfälle und Leistungsminderungen (z.B. bei der Produktion von Fleisch, Milch, Wolle, Häuten, Eiern, Honig usw.) vermindert werden, so daß durch den Einsatz der Wirkstoffe eine wirtschaftlichere und einfachere Tierhaltung möglich ist. Zu den Nutz- und Zuchttieren gehören Säugetiere wie z.B. Rinder, Pferde, Schafe, Schweine, Ziegen, Kamele, Wasserbüffel, Esel, Kaninchen, Damwild, Rentiere, Pelztiere wie z.B. Nerze, Chinchilla, Waschbär, Vögel wie z.B. Hühner, Gänse, Puten, Enten, Tauben, Vogelarten für Heim- und Zoohaltung. Ferner gehören dazu Nutz- und Zierfische.
Zu Labor- und Versuchstieren gehören Mäuse, Ratten, Meerschweinchen, Goldhamster, Hunde und Katzen.
Zu den Hobbytieren gehören Hunde und Katzen.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, Mengen von etwa 0,5 bis etwa 50 mg, bevorzugt 1 bis 20 mg, Wirkstoff je kg Körpergewicht pro Tag zur Erzie¬ lung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen.
Die Wirkstoffe können auch zusammen mit dem Futter oder Trinkwasser der Tiere verabreicht werden.
Futter- und Nahrungsmittel enthalten 0,01 bis 100 ppm, vorzugsweise 0,5 bis 50 ppm des Wirkstoffs in Kombination mit einem geeigneten eßbaren Material.
Ein solches Futter- und Nahrungsmittel kann sowohl für Heilzwecke als auch für prophylaktische Zwecke verwendet werden.
Die Herstellung eines solchen Futter- oder Nahrungsmittels erfolgt durch Mischen eines Konzentrats oder einer Vormischung, die 0,5 bis 30 %, vorzugsweise 1 bis 20 Gew.-% eines Wirkstoffs in Mischung mit einem eßbaren organischen oder anorganischen Täger enthält mit üblichen Futtermitteln. Eßbare Träger sind z.B. Maismehl oder Mais- und Sojabohnenmehl oder Mineralsalze, die vorzugsweise eine geringe Menge eines eßbaren Staubverhütungsöls, z.B. Maisöl oder Sojaöl, enthalten. Die hierbei erhaltene Vormischung kann dann dem vollständigen Futter- mittel vor seiner Verfütterung an die Tiere zugesetzt werden.
Die minimalen Hemmkonzentrationen (MHK) der erfindungsgemäßen Verbindun¬ gen wurden per Reihenverdünnungsverfahren auf Iso-Sensitest Agar (Oxoid) be¬ stimmt. Für jede Prüf Substanz wurde eine Reihe von Agarplatten hergestellt, die bei jeweils doppelter Verdünnung abfallende Konzentrationen des Wirkstoffs enthielten. Die Agarplatten wurden mit einem Multipoint-Inokulator (Denley) beimpft. Zum Beimpfen wurden Übernachtkulturen der Erreger verwandt, die zuvor so verdünnt wurden, daß jeder Impfpunkt ca. 104 koloniebildende Partikel enthielt. Die beimpften Agarplatten wurden bei 37°C bebrütet, und das Keim¬ wachstum wurde nach ca. 20 Stunden abgelesen. Der MHK-Wert (μg ml) gibt die niedrigste Wirkstoffkonzentration an, bei der mit bloßem Auge kein Wachstum zu erkennen war.
In der nachstehenden Tabelle sind die MHK-Werte einiger der erfindungsgemäßen Verbindungen aufgeführt.
Tabelle: MHK-Werte
Spezies Stamm Beispiel-Nr.
2 3 4 5
E. coli Neumann <0.015 <0.015 <0.015 <0.015
ATCC 25922 <0.015 <0.015 <0.015 <0.015
Klebsiella 8085 <0.015 <0.015 <0.015 <0.015 pneumoniae 63 <0.015 <0.015 <0.015 <0.015
Providencia sp. 12012 <0.015 <0.015 <0.015 <0.015
Micrococcus 9341 0.125 <0.015 <0.015 <0.015 luteus
Staphylococcus ICB 25701 0.5 0.06 0.06 0.06 aureus ATCC 29213 <0.015 <0.015 <0.015 <0.015
133 <0.015 <0.015 <0.015 <0.015
ICB 25768 32 0.5 0.25 0.5
Enterococcus 27101 0.03 <0.015 <0.015 <0.015 faecalis 9790 0.03 <0.015 <0.015 <0.015 Herstellung der Wirkstoffe
Beispiel 1
7-Fluor-8-flR.6S 2-oxa-5.8-diazabicvclol4.3.01nonan-8-yll-5-oxo-9.1-fepoxy- methano)-5H-thiazolo[3,2-alchinolin-4-carbonsäure
100 mg (0,323 mmol) 7,8-Difluor-5-oxo-9,l-(epoxymethano)-5H-thiazolo[3,2-a]- chinolin-4-carbonsäure werden mit 62 mg (0,48 mmol) (lR,6S)-2-Oxa-5,8-diazabi- cyclo-[4.3.0]nonan in 3 ml Dimethylsulfoxid zwei Stunden unter Argon auf 100°C erwärmt. Die Mischung wird im Hochvakuum eingeengt, der Rückstand aus Etha- nol umkristallisiert und getrocknet. Ausbeute: 113 mg (84 % der Theorie) Schmelzpunkt: >300°C
Beispiel 2
8-HS.6S)-2,8-Diazabicvclol4.3.01nonan-8-yll-7-fluor-5-oxo-9,l-fepoxymethano>-
5H-thiazolo 13,2-al chinolin-4-carbonsäure
Analog zum Beispiel 1 wird bei der Umsetzung mit (lS,6S)-2,8-Diazabicyclo- [4.3.0]nonan die Titelverbindung erhalten. Schmelzpunkt: 270-278°C (unter Zersetzung) Beispiel 3
7-Fluor-8-(2-methylamino-8-azabicvcloιτ4.3.01non-3-en-8-yl -5-oxo-9.1-(epoxy- methano)-5H-thiazolo[3.2-alchinolin-4-carbonsäure
Analog zum Beispiel 1 wird bei der Umsetzung mit 2-Methylamino-8-azabicyclo- [4.3.0]non-3-en die Titelverbindung erhalten. Schmelzpunkt: 260-273°C
Beispiel 4
8-(2-Amino-8-azabicvclo [4.3.01 non-3-en-8-yl)-7-fl uor-5-oxo-9, l-fepoxym ethano)-
5H-thiazolol3.2-alchinolin-4-carbonsäure
100 mg (0,323 mmol) 7,8-Difluor-5-oxo-9,l-(epoxymethano)-5H-thiazolo[3,2-a]- chinolin-4-carbonsäure werden mit 67 mg (0,48 mmol) 2-Amino-8-azabi- cyclo[4.3.0]non-3-en in 3 ml DMSO vier Stunden unter Argon auf 80°C erwärmt. Die Mischung wird im Hochvakuum eingeengt, der Rückstand aus Ethanol umkri¬ stallisiert und getrocknet. Ausbeute. 127 mg (92 % der Theorie) Schmelzpunkt: 280°C (unter Zersetzung) Beispiel 5
8-(2-Amino-5-methyl-8-azabicvclo[4.3.01non-3-en-8-vπ-7-fluor-5-oxo-9.1- (epoxVmethanoV-5H-thiazolof3.2-alchinolin-4-carbonsäure
Analog zum Beispiel 4 wird bei der Umsetzung mit 2-Amino-5-methyl-8-azabi- cyclo[4.3.0]non-3-en die Titelverbindung erhalten. Schmelzpunkt: 240-250°C
Beispiel 6
7-Fluor-8-(2-hvdroxymethyl-8-azabicvcloF4.3.01non-3-en-8-ylV5-oxo-9.,l-(epoxy- methanoV5H-thiazolol3,2-alchinolin-4-carbonsäure
Analog zum Beispiel 1 wird bei der Umsetzung mit 2-Hydroxymethyl-8-azabi- cyclo[4.3.0]non-3-en die Titelverbindung erhalten. Schmelzpunkt: 290-293 °C Beispiel 7
7-Fluor-8-(2-methylaminomethyl-8-azabicvclo.4.3.01non-3-en-8-vπ-5-oxo-9.1- (epoxymethanoV-5H-thiazolof3.2-alchinoHn-4-carbonsäure
Analog zum Beispiel 1 wird bei der Umsetzung mit 2-Methylaminomethyl-8-aza- bicyclo[4.3.0]non-3-en die Titelverbindung erhalten. Schmelzpunkt: 215-218°C
Beispiel 8
7-Fluor-8-(2-hvdroxy-8-azabicvclo[4.3.01non-3-en-8-ylV5-oxo-9,l-(epoxyme- thano -5H-thiazolol3,2-alchinolin-4-carbonsäure
100 mg (0,323 mmol) 7,8-Difluor-5-oxo-9,l(epoxymethano)-5H-thiazolo[3,2-a]chi- nolin-4-carbonsäure werden mit 90 mg (0,65 mmol) 2-Hydroxy-8-azabicyclo- [4.3.0]non-3-en in 3 ml DMSO sechs Stunden unter Argon auf 120°C erwärmt. Die Mischung wird im Hochvakuum eingeengt, der Rückstand aus Ethanol umkri¬ stallisiert und getrocknet. Ausbeute: 23 mg (17 % der Theorie) Schmelzpunkt: >300°C Beispiel 9
8-(2-Amino-5-isopropyl-8-azabicvclol4.3.01non-4-en-8-vπ-7-fluor-5-oxo-9.1- (epoxymethanoV5H-thiazolof3,2-alchinolin-4-carbonsäure
Analog zum Beispiel 4 wird bei der Umsetzung mit 2-Amino-5-isopropyl-8-azabi- cyclo[4.3.0]non-4-en die Titelverbindung erhalten. Schmelzpunkt: 265°C (unter Zersetzung)
Beispiel 10
7-Fluor-8- iR.6S>-2-oxa-5,8-diazabicvclof4.3.01nonan-8-vn-5-oxo-9.1-(enithio- methanoV5H-thiazolo[3.2-alchinolin-4-carbonsäure
100 mg (0,307 mmol) 7,8-Difluor-5-oxo-9,l-(epithiomethano)-5H-thiazolo[3,2-a]- chinolin-4-carbonsäure werden mit 59 mg (0,46 mmol) (lR,6S)-2-Oxa-5,8-diazabi- cyclo[4.3.0]nonan in 3 ml Dimethylsulfoxid drei Stunden unter Argon auf 120°C erwärmt. Die Mischung wird im Hochvakuum eingeengt, der Rückstand aus
Ethanol umkristallisiert und getrocknet. Ausbeute: 98 mg (74 % der Theorie) Schmelzpunkt: 235-238°C (unter Zersetzung) Beispiel 11
8-(πS,6Sι-2.8-Diazabicvclol4.3.01nonan-8-viμ7-πuor-5-oxo-9.1-lenithiometha- no>-5H-thiazolo.3.2-alchinolin-4-carbonsäure
Analog zum Beispiel 10 wird bei der Umsetzung mit (lS,6S)-2,8-Diazabicyclo- [4.3.0]nonan die Titelverbindung erhalten. Schmelzpunkt: 242-244°C (unter Zersetzung)
Beispiel 12
7-Fluor-8-f2-methylamino-8-azabicvclof4.3.01non-3-en-8-yl -5-oxo-9.1-repithio- methano)-5H-thiazolol3.2-alchinolin-4-carbonsäure
Analog zum Beispiel 10 wird bei der Umsetzung mit 2-Methylamino-8-azabicyc- lo[4.3.0]non-3-en die Titelverbindung erhalten. Schmelzpunkt: >300°C Beispiel 13
8-(2-Amino-5-methyl-8-azabicvclo[4.3.01non-3-en-8-vO-7-fluor-5-oxo-9.1-{epi- thiomethano)-5H-thiazolol3,2-alchinolin-4-carbonsäure
Analog zum Beispiel 10 wird bei der Umsetzung mit 2-Amino-5-methyl-8-azabi- cyclo[4.3.0]non-3-en die Titelverbindung erhalten. Schmelzpunkt: 148-152°C (unter Zersetzung)
Beispiel 14
7.9-Difluor-l-methyl-8-(2-methylamino-8-azabicvclo[4.3.01non-3-en-8-vπ-5-oxo-
5H-thiazolo[3,2-alchinolin-4-carbonsäure
100 mg (0,318 mmol) 7,8,9-Trifluor-l-methyl-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]chinolin-4- carbonsäure werden mit 97 mg (0,64 mmol) 2-Methylamino-8-azabicyclo[4.3.0]- non-3-en in 3 ml DMSO zwei Stunden unter Argon auf 80°C erwärmt. Die Mi- schung wird im Hochvakuum eingeengt, der Rückstand aus Ethanol umkristalli¬ siert und getrocknet. Ausbeute: 107 mg (76 % der Theorie) Schmelzpunkt: >300°C Beispiel 15
7.9-Difluor-8-(2-hvdroxymethyl-8-azabicvclol4.3.01non-3-en-8-vn-l-methyl-5- oxo-5H-thiazolot3.2-alchinolin-4-carbonsäure
Analog zum Beispiel 14 wird bei der Umsetzung mit 2-Hydroxymethyl-8-azabi- cyclo[4.3.0]non-3-en die Titelverbindung erhalten. Schmelzpunkt: 220-221°C
Beispiel 16
7,9-Difluor-l-methyl-8-(2-methylaminomethyl-8-azabicvclo[4.3.01non-3-en-8- yl)-5-oxo-5H-thiazolo[3.2-alchinolin-4-carbonsäure
Analog zum Beispiel 14 wird bei der Umsetzung mit 2-Methylaminomethyl-8-aza- bicyclo[4.3.0]non-3-en die Titelverbindung erhalten. Schmelzpunkt: 270-273°C (unter Zersetzung) Beispiel 17
8-(riS.6SV2.8-Diazabicvclo[4.3.01nonan-8-ylV7-fluor-l-methyl-5-oxo-5H-thiazo- lo[3,2-alchinolin-4-car bonsäure
Analog zum Beispiel 14 wird bei der Umsetzung von 7,8-Difluor-l-methyl-5-oxo- 5H-thiazolo[3,2-a]chinolin-4-carbonsäure mit (1 S,6S)-2,8-Diazabicyclo[4.3.0]nonan die Titelverbindung erhalten. Schmelzpunkt: 288-290°C (unter Zersetzung)
Beispiel 18
7-Fluor-l-methyl-8-(riR.6S^-2-oxa-5.8-diazabicyclol4.3.01nonan-8-vn-5-oxo-5H- thiazolo[3,2-alchinolin-4-carbonsäure
Analog zum Beispiel 14 wird bei der Umsetzung von 7,8-Difluor-l-methyl-5-oxo- 5H-thiazolo[3,2-a]chinolin-4-carbonsäure mit (lR,6S)-2-Oxa-5,8-diazabicyclo- [4.3.0]nonan die Titelverbindung erhalten. Schmelzpunkt: >300°C Beispiel 19
7-Fluor-l-methyl-8-(2-methylamino-8-azabicvclol4.3.01non-3-en-8-yπ-5-oxo-SH- thiazolo [3.2-al chinolin-4-carbonsäure
Analog zum Beispiel 14 wird bei der Umsetzung von 7,8-Difluor-l-methyl-5-oxo- 5H-thiazolo[3,2-a]chinolin-4-carbonsäure mit 2-Methylamino-8-azabicyclo[4.3.0]- non-3-en die Titelverbindung erhalten. Schmelzpunkt: 270-272°C (unter Zersetzung)
Beispiel 20
8-(2-Amino-5-methyl-8-azabicvclol4.3.01non-3-en-8-ylV-7-fluor-l-methyl-5-oxo- 5H-thiazolo [3,2-al chinolin-4-carbonsäure
Analog zum Beispiel 14 wird bei der Umsetzung von 7,8-Difluor-l-methyl-5-oxo- 5H-thiazolo[3,2-a]chinolin-4-carbonsäure mit 2-Amino-5-methyl-8-azabicyclo- [4.3.0]non-3-en die Titelverbindung erhalten. Schmelzpunkt: 263-268°C (unter Zersetzung)

Claims

Patentansprüche
Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
in welcher
für Wasserstoff oder gegebenenfalls durch Halogen oder Methoxy substituiertes Methyl steht,
für Wasserstoff, gegebenenfalls durch Hydroxy, Methoxy, Amino, Methylamino oder Dimethylamino substituiertes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder (5-Methyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)-methyl steht,
X für Stickstoff oder C-R4 steht, worin
R4 für Wasserstoff, Halogen oder Methoxy steht oder gemein¬ sam mit R1 eine Brücke der Struktur -O-CH2- oder -S-CH2- bilden kann,
für die Reste der Strukturen
steht,
woπn
R5 für Wasserstoff, Hydroxy, -NR,υRπ, Hydroxymethyl, -CH2-NR10Rπ, Carboxyl, Methoxycarbonyl oder Ethoxycar¬ bonyl steht,
wobei
R10 für Wasserstoff, gegebenenfalls durch Hydroxy sub- stituiertes C,-C3-Alkyl, Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4
C- Atomen im Alkoxyteil oder C--C3-Acyl steht,
R1 ] für Wasserstoff oder Methyl steht,
R6 für Wasserstoff, geradketüges oder verzweigtes Cj-C3- Alkyl oder Cyclopropyl steht,
R7 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R8 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R9 für Wasserstoff, Methyl oder Reste der Strukturen
-CH=CH-COOR9', -CH2-CH2-COOR9', -CH2-CO-CH3, -CH2-CH2-CN steht,
R9' für Methyl oder Ethyl steht,
B für -CH2-, O oder eine direkte Bindung steht.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) gemäß An¬ spruch 1,
in welcher R für Wasserstoff oder gegebenenfalls durch Halogen oder Methoxy substituiertes Methyl steht,
R für Wasserstoff, gegebenenfalls durch Hydroxy, Methoxy, Amino,
Methylamino oder Dimethylamino substituiertes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder (5-Methyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)-methyl steht,
X für Stickstoff oder C-R4 steht, worin
R4 für Wasserstoff, Halogen oder Methoxy steht oder gemein¬ sam mit R1 eine Brücke der Struktur -O-CH2- oder -S-CH2- bilden kann,
Z für die Reste der Strukturen
steht,
woπn
R5 für Wasserstoff, Hydroxy, -NR10RH, Hydroxymethyl, -CH2-NR10Rπ, Carboxyl, Methoxycarbonyl oder Ethoxycar¬ bonyl steht,
wobei
R10 für Wasserstoff, gegebenenfalls durch Hydroxy sub¬ stituiertes C]-C3-Alkyl, Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkoxyteil oder Cj-C3-Acyl steht,
R11 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R6 für Wasserstoff, geradketüges oder verzweigtes C C3- Alkyl oder Cyclopropyl steht, R7 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R8 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R9 für Wasserstoff, Methyl oder Reste der Strukturen
-CH=CH-COOR9', -CH2-CH2-COOR9', -CH2-CO-CH3, -CH2-CH2-CN steht,
R9' für Methyl oder Ethyl steht,
B für -CH2-, O oder eine direkte Bindung steht,
dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel (D)
in welcher
R1, R2 und X die oben angegebene Bedeutung haben und
Y für Fluor oder Chlor steht,
mit Verbindungen der Formel (III)
Z-H (πi),
in welcher
Z die oben angegebene Bedeutung hat,
gegebenenfalls in Gegenwart von Saurefangern umsetzt
Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1, in welcher R1 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R2 für Wasserstoff, gegebenenfalls duirch Hydroxy, Methoxy, Amino, Methylamino oder Dimethylamino substituiertes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder (5-Methyl-2-oxo-l,
3-dioxol-4-yl)-methyl steht,
X für Stickstoff oder C-R4 steht, worin
R4 für Wasserstoff, Halogen oder Methoxy steht oder gemein¬ sam mit R1 eine Brücke der Struktur -O-CH2- oder -S-CH2- bilden kann,
Z für Reste der Strukturen
steht,
worin
R5 für Wasserstoff, Hydroxy, -NR10Rπ, Hydroxymethyl, -CH2-NR10RH steht,
wobei
R10 für Wasserstoff, gegebenenfalls durch Hydroxy sub¬ stituiertes Cj-Cj-Alkyl, Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 C- Atomen im Alkoxyteil oder Cj-C3-Acyl steht,
R1 ' für Wasserstoff oder Methyl steht,
R6 für Wasserstoff, geradketüges oder verzweigtes C1-C3-Alkyl oder Cyclopropyl steht,
R7 für Wasserstoff oder Methyl steht, R8 für Wasserstoff steht,
R9 für Wasserstoff oder Methyl steht,
B für -CH2-, O oder eine direkte Bindung steht,
und deren pharmazeutisch verwendbaren Hydrate und Saureadditionssalze sowie die Alkali-, Erdalkali-, Silber- und Guanidiniumsalze der zugrunde¬ liegenden Carbonsäuren.
4. Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1, in welcher
R1 für Methyl steht,
R2 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht,
X für Stickstoff oder C-R4 steht, worin
R4 für Wasserstoff, Chlor, Fluor oder Methoxy steht oder gemeinsam mit R1 eine Brücke der Struktur -O-CH2- oder -S-CH2- bilden kann,
Z für Reste der Strukturen
steht,
woπn
R5 für Wasserstoff, Hydroxy, -NR10Rn, Hydroxymethyl, -CH2-NR10Rn steht,
wobei R10 für Wasserstoff, Methyl, Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkoxyteil oder Cj-C3-Acyl steht,
R11 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R6 für Wasserstoff, geradketüges oder verzweigtes C--C3-Alkyl oder Cyclopropyl steht,
R7 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R8 für Wasserstoff steht,
R9 für Wasserstoff oder Methyl steht,
B für -CH2-, O oder eine direkte Bindung steht,
und deren pharmazeutisch verwendbaren Hydrate und Saureadditionssalze sowie die Alkali-, Erdalkali-, Silber- und Guanidiniumsalze der zugrunde¬ liegenden Carbonsäuren.
5. Arzneimittel enthaltend Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1.
6. Verwendung von Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1 zur Her- Stellung von Arzneimitteln.
7. Verwendung von Verbindungen der Formel (I) gemäß An spruch 1 in anti¬ bakteriellen Mitteln.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0193283A1 (de) * 1985-02-02 1986-09-03 Beecham Group Plc Thiazolochinolinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Zubereitungen
JPH01199979A (ja) * 1987-04-07 1989-08-11 Kanebo Ltd 新規キノリンカルボン酸誘導体および該化合物を有効成分とする抗菌剤
JPH04117388A (ja) * 1990-09-07 1992-04-17 Hokuriku Seiyaku Co Ltd チアゾロキノリン―４―カルボン酸誘導体
KR930703292A (ko) * 1991-12-27 1993-11-29 쿠사이 요시히로 신규 퀴놀론 유도체 또는 그의 염 및 이 화합물을 함유하는 항균제

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