TW321650B - - Google Patents

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A7 321650 B7 五、發明説明（/ ) 本發明係關於新穎之噻唑並[3,2-a]喹啉衍生物、其製 備方法、及含彼等衍生物之抗菌組成物。 I I I^衣 I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 頃經揭示噻唑並[3,2-a]喹啉羧酸類具有抗菌活性，其 實例可見於ΕΡ-0 286 089、ΕΡ-0 387 877 ' ΕΡ:0 472 826及Journal of Medicinal Chemistry 36. 2621 (1993)。 目前頃經發現下式化合物 〇 义Λ ①，

ζ X N xs R 其中 R1代表氫或曱基，其可視需要以鹵素或甲氧基取代， R2代表氫、含1至4個碳原子之烷基，其可視需要以羥 基、甲氧基.、胺基、曱胺基或二曱胺基、或（5-甲基-2-酮基-1,3-二噌茂-4-基）甲基取代， X代表氮或C-R4，其中 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R4代表氫、鹵素或曱氧基或與R1—起可形成-0-CH2-或-S-CH2-結構之橋， Z代表下式結構基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 321650 A7 B7 五、發明説明（2

N — ---------裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中 R5代表氫、羥基、-NR1QRU、羥曱基、-CH2-NR10RU、羧基、甲氧羰基或乙氧羰基， 其中 R1Q代表氳、CrG烷基其中可視需要以羥基、烷 氧基部份或C^-Cs醯基含1至4個碳原子之烷氧羰基 取代， R11代表氫或甲基， R6代表氫、直鏈或支鏈CrCs烷基或環丙基， R7代表氫或甲基， R8代表氫或甲基， R9代表氫、甲基或下列結構基-CH = CH-COOR9‘、-CH2-CH2-COOR9’、-CH2-CO-CH3、-CH2-CH2-CN，. R9‘代表甲基或乙基， B代表-CH2-、〇或直接鍵。 式（I)化合物之存在形式可為消旋物或對掌性純的化合 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 物或為其藥學上可用之水合物及酸加成鹽類或為彼等之驗 1 金屬、驗土金屬、銀及i鹽形式。 式（I)化合物可得自當式（II)化合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 A7 0

R. _B7___ 五、發明説明（3 ) (Π),. 其中 R1、R2及X相同於上述之定義，且 Y代表氟或氣， 與式（III)化合物反應 Z-H (III), 其中 Z相同於上述之定義， 若合適可在酸性去污劑存在下進行。 和此類結構形式之已知代表物比較，根據本發明之化 合物具有較高的抗菌活性，尤其是在革蘭氏陽性部份，因 此彼等適於作為活性化合物供人體或動物醫藥使用，其中 供動物醫藥部份也包括治療魚類疾病或預防細菌感染。 較佳的式（I)化合物為其中 R1代表氫或甲基， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） n I n m ml nn —- ii , 1— — - - ^in n !i--· .....--eJ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ^^165〇 A7 B7 五、發明説明（今） R2代表氫、含1至4個碳原子之烷基其中視需要經羥基、 甲氧基、胺基、甲胺基或二曱胺基、或（5-曱基-2-酮 基-1,3-二噚茂-4-基）甲基取代， X代表氮或C-R4,其中 ’ R4代表氫、鹵素或甲氧基或與R1—起可形成-0-CH2-或-S-CH2-結構之橋， Z代表下式結構基

—^^1 ϋ^— ι^ϋ· r Ϊ ^^^^1 fm nn edt —^m ^—Bn 一、 0¾ 、νό (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R5 r7~0Cn- R6 其中 R5代表氫、羥基、-NR1%11、羥曱基、-ΘΉ2-NR10Rn、羧基、甲氧羰基或乙氧羰基， 其中 R1G代表氫、烷基其中可視需要以羥基、烷 氧基部份或Ci-Cs醯基含1至4個碳原子之烷氧羰基 取代，. R11代表氫或曱基， R6代表氫、直鏈或支鏈Ci-G烷基或環丙基， R7代表氫或甲基， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R8代表氫， R9代表氫或甲基， B代表-CH2-、0或直接鍵。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）

A7 B7 五、發明説明（夕） 及其藥學上可用之水合物及酸加成鹽類及鹼化之羧酸類的 驗金屬、驗土金屬、銀及孤鹽。 特別合適的式（I)化合物為其中 R1代表甲基， ’ R2代表氳、甲基或乙基， X代表氮或C-R4，其中 R4代表氫、氣、氟或甲氧基或與R1—起可形成-〇-CH2-或-S-CH2-結構之橋， Z代表下式結構基 R5 r7^X>- R6 其中 R5代表氫、羥基、-NR1GRU、羥曱基、-CH2-NR10Rn > 其中 R1Q代奉氫、甲基、烷氧基部份或(^-〇3醯基含1至 4個碳原子之烷氧羰基， R11代表氫或曱基， R6代表氫、直鏈或支鏈Ci-Cs烷基或環丙基， R7代表氫或甲基， R8代表氫， R9代表氳或甲基， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X 297公釐） ‘裝_. 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 A7

B7 五、發明説明（6 ) B代表-CH2-、0或直接鍵。 及其藥學上可用之水合物及酸加成鹽類及驗化之緩酸類的 鹼金屬、鹼土金屬、銀及觚鹽。 如果用7,8-二氟-5-酮基-9，1-(環氧甲醇）_5H:噻唑並 [3，2-a]喹啉-4-羧酸及2,8-二吖二環-[4.3.0]-壬烷作為製 備式（I)化合物，其反應可用下式表示：

作為起始化合物之式（II)化合物為已知或可用已知的 方法製備’其可視需要使用消旋物、對掌異構物或純非對 映異構物。. 可提及之實例為： 二氟-5-酮基-5H-噻唾並[3,2-a]喹咐-4-叛酸、 7,8_二氟-1-甲基_5_酮基-;5H-噻唑並[3,2-a]喹啉_4_羧酸、 7,8,9-三氟-1_甲基_5-酮基_5^[-噻唑並[3,2-3]喹啉-4-羧 酸、7,8-二氟_5_酮基_9，1-(環氧曱醇）_5H-噻唑並[3,2-a] 喹啉-4-羧酸、7,8-二氟-5-酮基-9，l-(環硫甲醇）-5Η-噻唑 並[3,2-a]喹啉-4-羧酸、7,8_二氟_5_酮基_9，1_(環氧甲 醇）-5H-噻唑並[3,2-a]喹琳-4-羧酸乙酯、7,8-二氟-5-_基 _9，1-(環硫曱醇）-5H-噻唑並[3,2-a]喹啉-4-羧酸乙酯。 I I . I I I I 扯衣 I I訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 〜8〜 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS) A4規格（21GX297 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（7 ) 作為起始化合物之式（III)胺類為已知，可用消旋物及 對掌性純的對掌性胺類或非對映性純的化合物。 可提及之實例為： 2,7-一DY 一環-[3.3.0]辛烧、2-曱基-2,7-二卩丫二環__ [3.3.0] 辛烧、2,8-二吖二環-[4.3.0】壬烧、2-甲基-2,8-二 吖二環-[4.3.0]壬烷、2-卩|-5,8-二吖二環_[4.3_〇]壬烷、5- 甲基-2-π§-5,8-二吖二環-[4.3.0]壬烷、2_胺基_8_吖二環_ [4.3.0] 壬-3-烯、2-甲胺基-8-吖二環-[4.3.0]壬-3-烯、4-曱基-2-曱胺基- 8-D丫一琢- [4.3.0]壬-3-稀、5 -甲基_2_甲胺 基-8-吖二環-[4.3.0]壬-3-烯、2-二曱胺基_8_吖二環_ [4.3.〇]壬_3_烯、2_乙胺基吖二環3 〇]壬_3_烯、八 甲胺甲基-8-11丫__J衣-[4.3.0].壬-3-稀、2-經基-8-D丫二環_ [4.3.0] 壬-3-烯、5-異丙基-2-甲胺基-8-吖二環-[4.3.0]壬 _3-烯、2-胺基-5-異丙基-8-吖二環_[4.3.0]壬-3-烯、2-胺 基-5-曱基-8-吖二環-[4.3_0]壬-3-烯、2-羥甲基-8-吖二環 -[4.3.0]壬-3-稀、2-胺基-5-環丙基_84丫二環-[4.3.0]壬_ 3-烯。 (II)與（III)之反應，其中化合物（ΠΙ)也可用其鹽類形 式例如氣酸鹽k，且較宜在稀釋劑中進行例如用二曱亞 颯、N，N- 一甲基甲酿胺、N-甲基批洛咬_、六甲基鱗酸 醯胺、硫院、乙腈、水、醇類如曱醇、乙醇、正丙醇或異 丙醇、乙二醇單曱醚或吡啶，彼等稀釋劑之混合物也可使 用。 可用的酸性黏著劑全都為慣用的無機及有機酸性黏著 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210^7^7 I I ' . 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本S ) 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 A7 ______B7___ __ 五、發明説明（》） 劑，較佳者包括驗金屬氫氧化物、驗土金屬碳酸鹽類、有 機胺類及脒類，下列提及的為特別適宜者：三乙胺、 二吖二環[2.2.2]辛烷（〇八3(：0)、1，8-二吖二環[5.4.〇]十 一碳-7-烯（DBU)或過量的胺（III)。 反應溫度可在相當大的範圍内變化，一般而言反應係 在20至200°C間進行，80至180°C間較佳。 反應可在正常壓力下進行，但也可在升壓下進行，— 般而言反應係在1巴至100巴的壓力下進行，1至10巴間較 佳。 當進行本發明方法時，相對於1莫耳的化合物（II)係使 用1至15莫耳的化合物（III)，1至6莫耳較佳。 反應過程中自由態胺基可用適當的胺基保護基保護， 例如用第三丁氧基羰基，然後於反應完成後用適當的酸處 理例如用氫氯酸或三氟醋酸再將其釋出（#&H0Uben_ Weyl, METHODEN DER Organischen Chemie, [Methods of Organic Chemistry]，第 E4冊，144 頁 (1983) ； J.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chei^iistry(1973)，43 頁）。 根據本發明之酯類係得自鹼化之羧酸的鹼金屬鹽其中 可選用保護基如用第三丁氧基裁基將]原子保護，與合適 的鹵烷基衍生物在溶劑中例如二甲基甲醯胺、二曱基乙醯 胺、N-甲基啦略咬酮、二曱亞颯、或四甲基脲於溫度範圍 約0至100°C下反應，0至50。(：較佳。 根據本發明之酸加成鹽類化合物係以慣用的方法製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^ — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 Α7 32ίβ5〇 Β7_ 五、發明説明（f) I 二呑 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 備，例如將甜菜驗溶解於足量的酸性水溶液中，並用混水 性有機溶劑如曱醇、乙醇、丙酮或乙腈使其沈澱，也可將 相當量的甜菜鹼及酸在水或醇類如乙二醇單乙醚中加熱， 然後將混合物蒸發至乾燥或抽氣過濾沈澱的鹽類。藥學上 可用的鹽類其意義係指例如下列酸之鹽類：氫氣酸、硫 酸、醋酸、乙醇酸、乳酸、琥珀酸、檸檬酸、酒石酸、甲 石黃酸、4 -甲苯續酸、半乳糖越酸、葡萄酸、因巴尼克酸 (embonic acid)、谷氨酸或門冬氨酸，根據本發明之化合 物也可與酸性或驗性離子交換劑鍵結。 根據本發明之羧酸的鹼金屬或鹼土金屬鹽類係得自例 如將甜菜鹼溶解在小於化學計量之鹼金屬或鹼土金屬氫氧 化物溶液中，過濾未溶解之甜菜鹼並將濾液蒸發至乾燥。 藥學上可用之鹽類為鈉、鉀或鈣鹽，相當的銀鹽係得自鹼 金屬或鹼土金屬鹽類與合適的銀鹽如硝酸銀反應。 根據本發明之化合物其低毒性具有強的抗菌活性並顯 示對革蘭氏陽性及革蘭氏陰性細菌有廣效性，尤其是對於 多種抗生素如青黴素、先鋒黴素、胺基醋有1、石黃胺類及四 環素具抗性之細菌也有活性。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 這些有用之性質使其可作為醫藥及動物醫藥之化學療 法活性化合物及作為無機或有機物質之防腐物質，尤其是 全部型態之有機物質如聚合物類、潤滑劑類、色料類、纖 維類、皮革類、紙及木材、食物及水。 根據本發明之化合物對多種微生物具有廣效性，使用 彼等可控制革蘭氏陽性及革蘭氏陰性細菌及類似細菌之微 ~11~ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _B7 五、發明説明（/叫 ' ^物並可預防、改善及/或治療這些病原體所引起之疾 病。 :巧本發明之化合物的特徵是對於潛伏性及抵抗性細 囷八有強化的活性，在潛伏性細菌的情形下，即細菌沒有 可偵，之成長，該化合物可在低於類似物質的濃度下 =社’此等不僅關於量的使用，而且還關於殺菌的速率， =了果可5於革蘭氏陽性及革蘭氏陰性細菌的情形下，尤 ，'疋在金葡萄球菌、黃微球菌及大便腸球菌之情形下。 a根據本發明之化合物即使對於被認定為對相當的物質 有較低感度之細菌也可顯示令人驚訝的活性增加，尤其是 抵抗性金葡萄球菌及大便腸球菌。 根據本發明之化合物對於細菌及類似細菌之微生物特 別具有、活性’因此其特別適於在人體及動物醫藥上供預防 及化學治療由彼等病原體所引起之局部及系統感染。 s亥化合物也適於控制原蟲類及蠕蟲類。 — 根據本發明之化合物可依多種藥學上的製備進行配 樂’可提及的較佳藥學上之製備為片劑、包衣片、膠囊、 丸劑、顆粒劑'栓劑、注射及口服配藥溶液、懸浮液及乳 液、以及糊劑、軟膏、凝膠、乳膏、洗劑、散劑及喷霧 劑。 兼備對溫血動物恰好之毒性，該活性化合物適於在生 產性、育種性、動物園、實驗室及實驗性動物及寵物之動 物飼養及動物育種上作為供控制所發生的細菌性疾病，彼 等之活性可對抗全部或個別發展階段且可對抗具抵抗性及 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS) Λ4規格（21()><297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（// ) 通常為敏感性之菌株，由於細菌性疾病之控制使生病、 死亡及產量降低之情形（例如在肉類、牛奶、羊毛、獸 皮、蛋類、蜂蜜等之生產）得以降低，經由活性化合物之 使用’可以更經濟、更簡單地飼養動物。 - 該生產性及育種性動物包括哺乳類如牛、馬、綿羊、 諸、山羊、路貌、水牛、驢子、兔子、梅花鹿、剩鹿，毛 皮動物例如貂、栗鼠、浣熊，烏類例如雞、鵝、火難、鴨 子、鴿子、飼養在家裡及動物園之烏種，並且包括生產性 及觀賞用魚類。 實驗室及實驗用動物包括小鼠、大鼠、天竺鼠、金倉 鼠、狗及貓。 寵物包括狗及貓。 一般而言，頃經證明每天每公斤體重有利的配藥量為 約0.5至約50毫克的活性化合物，1至2〇毫克較佳，以達 到有效的結果。 該活性化合物也可與動物之飼料及飲水調配在一起。 飼料及食物中含0.01至10(^口111的活性化合物，〇 5 至50ppm較佳，並混合適當的可食用物質。 此種飼料·及食物可供治療目的及預防目的使用。 此種飼料及食物之製備可將濃縮物或預混物其係〇5 至30重量％活性化合物與可食用有機或無機載劑之混合 物’ 1至20重量％較佳’與慣用之飼料混合。可食用之載 劑為例如玉米粉或玉米及大豆粉或礦質鹽類，其中較宜含 少量可食用之防塵油例如玉米油或大豆油，然後在餵食動 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝- 訂 3^1β5〇 Μ B7 五、發明説明（U ) 物前可將此處所得的預混物添加至整個飼料中。 根據本發明化合物的最低抑制濃度（MIC)係在Iso-Sensitest Agar(Oxoid)上用系列稀釋法測定，對各測試 物質，準備數個瓊脂板，每個板上在各情形下以兩倍之稀 釋量含遞減濃度之活性化合物，用多點接種器（Denley)將 該瓊脂板接種，接種係使用先前經稀釋之病原體的過夜培 養物，使每個接種點含約1〇4菌溶粒子，接種後之瓊脂板 在3 7°C下保溫，經過約20小時後讀取細菌的成長。 MIC值（微克/毫升）係指用裸眼無法觀測到細菌成長 之最低活性化合物濃度。 下表中列出部份根據本發明化合物之MIC值。 ---------私衣-----—1T (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 A7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 B7 五、發明説明（/9) 表：MIC值 菌種 菌株 實施例編號 2 3 4 5 E. coli Neumann <0.015 <0.015 <0.015 <0.015 ATCC 25922 <0.015 <0.015 <0.015 <0.015 肺炎克 8085 <0.015 <0.015 <0.015 <0.015 雷伯氏 菌 63 <0.015 <0.015 <0.015 <0.015 普羅威 登斯菌 12012 <0.015 <0.015 <0.015 <0.015 黃微球 菌 9341 0.125 <0.015 <0.015 <0.015 金葡萄 ICB 25701 0.5 0.06 0.06 0.06 球菌 ATCC 29213 <0.015 <0.015 <0.015 <0.015 133 <0.015 <0.015 <0.015 <0.015 ICB 25768 32 0.5 0.25 0.5 大便腸 27101 0.03 <0.015 <0.015 <0.015 球菌 9790 0.03 <0.015 <0.015 <0.015 〜15〜 I n I I I - I - f ί - I - - - ~~~ 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 _____ B7 五、發明説明（从） 製備活性化合物 t施例1 0

Zilcg-KlRjSL-j-ng-Sj-二吖二璜丨夂3.0】壬_8-某 環氧甲醇）-5H-噻唑並丨3.2_a丨喹啉_4_羧醅 將100毫克（0.323毫莫耳）的7,8_二氟_5_酮基_9sl_(環 氧曱醇）-5H-噻唑並[3,2-a]喹啉-4-羧酸與62毫克（0.48毫 莫耳）的（lR，6S)-2-嶒-5,8-二吖二環[4.3_0]壬烷於3毫升 一曱亞硼中在100eC及氬氣下加熱歷時2小時，在高真空 下將混合物漢縮，殘留物從乙醇中再結晶並將產物乾燥。 產量：113毫克（84%之理論值） 溶點：> 3 0 0。。。 實施例2 ---------裝— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製

〜16〜 本紙張尺度劍巾國_鱗（CNS) M驗（21()><297公董） 吻65〇 A7 B7 五、發明説明（I5 η' 利申請案第84107957號 ROC Patent Appln. No.84107957 D t冬説明書#正頁-附件㈢ —— ^ PaRCS of thp Chinese Specification - EncLHlI) ,.'年：i月Ύ曰_正並送呈j (Amended δ Submitted on March 丨+， 1§97) ^：_|(18,68)_2,8-二吖二里|4.3〇1壬_8_其卜7_氟_5_酮基_ H(環氧甲醇)二唾並丨3,2_a〗腔咐狃祕 類似於實施例1，在與（1S，6S)_2,8二吖二環[4 3 〇] 壬烷的反應中得到標題化合物。 溶點：270-278°C (伴隨分解作用卜 實施例3

COOH S 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 2:^-8·丨2-甲胺基-8-吖二環丨4.3.0丨壬-3-锍-8-基卜5-環氧曱醇)-5H-噻嗅並丨3,2-a丨唉啦-4-緩酸 類似於實碑例1，在與2_甲胺基_8_吖二環[4 3 〇]壬— 3-烯的反應中得到標題化合物。熔點：260-27 3。(：。 ΛΊ- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------ά------IT------m. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（β 實施例4

COOH

S 8 (2-胺基-8- By 二^_[4.3·01 壬-3_稀-8 -基】-7-氣-5 -明基-9，1-(環氧甲醇)-5Η-噻唑並丨3,2-al喹啉-4-羧酸 將1〇〇毫克（〇·3 23毫莫耳）的7,8-二氟-5-酮基-9,1-(環 氧甲醇）-5H-噻唑並[3,2-a]喹咐-4-羧酸與67毫克（0.48毫 莫耳）的2-胺基-8-吖二環[4.3.0]壬-3-烯於3毫升DMSO中 在80°C及氬氣下加熱歷時4小時，在高真空下將混合物濃 縮，殘留物從乙醇中再結晶並將產物乾燥。 產量：127毫克（92%之理論值） 熔點：280°C(伴隨分解作用） 實施例5 (請先閱讀背面之注意事項再一填寫本頁 -裝. 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製

COOH S 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X2S»7公釐） -^h五、發明説明（1? 搞充'

•^r 8-(2-胺基-5- f基-S-吖二環丨4.3.0丨壬-3-烯-8-基卜7-氟-5-酮基-9,1-(環氧甲醇)-5H-噻唑並丨3,2-al喹啉-4-羧酸 類似於實施例4，在與2-胺基-5-甲基-8-吖二環[4.3.0] 壬-3-烯的反應中得到標題化合物。 熔點：240-250〇C。 實施例6

COOH

S 7-氣-8-(2 -幾甲基-8- DY二壞丨4·3·0]壬-3-稀-8 -基]-5 -明基 -9,1-(環氧甲醇）-5H-噻唑並丨3,2-a]喹啉-4-羧酸 類似於實褲例1，在與2-羥甲基-8-吖二環[4.3.0]壬-3-烯的反應中得到標題化合物。 熔點：290-293。(： 0 ---------¾衣------ΪΤ----- ^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7

〇'

五、發明説明（IS ) 實施例7 0

COOH

S 7-氟-8-(2-甲胺甲基-8·吖二環丨4.3.0丨壬-3-烯-8-基卜5-酮 基-9,1-(環氧甲醇V5H-噻唑並丨3,2-a丨喹啉-4-羧酸 類似於實施例1，在與2-甲胺甲基-8-吖二環[4.3.0]壬 -3-烯的反應中得到標題化合物》 熔點：215-218°C。 實施例8

HO 7-氟-8-(2-羥基-8-吖二環丨4,3.0丨壬-3-烯.8-基卜5-酮基-9,1-(環氧甲醇)-5H-噻唑並丨3,2-al喹啉-4-羧酸 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --------▲------ΪΤ-----> ^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 —----1--:-- ~~ - —----1--:-- ~~ - 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 五、發明説明（19) i補充 將100毫克（0·323毫莫耳）的7,8_二氟_5_酮基_91_(環 氧曱醇）-5Η-噻唑並[3,2-a]喹啉-4-羧酸與9〇毫克（0.65毫 莫耳）的2-羥基-8-吖二環[4.3.0】壬-3-烯於3毫升DMSO中 在120 C及氬氣下加熱歷時6小時，在高真空下將混合物 濃縮，殘留物從乙醇中再結晶並將產物乾燥。 產量：23毫克（17%之理論值）

熔點：> 300°C 實施例9 0

COOH

S 異丙 烯 _8_ 基丨_7_ 氤 暌啉-4-羧醅 類似於實施例4 ’在與2_胺基_5_異丙基_8吖二環 [4.3.0]壬-3-烯的反應中得到標題化合物。 熔點：265°C(伴隨分解作用）。 本紙張尺度適用中is家標準(CNS ) ----------¾衣------ix------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〜21- iS5〇 A7 B7

、發明説明（w) 童座例ίο

嗜-5,8-二吖二璜『4·3 0】壬·8 基ΐ 5· 里羞-9，1-(環硫甲醇）-5Η-噻唑並丨3,2_a丨眭啉_4-榦醅 將1〇〇毫克（〇.3〇7毫莫耳）的7,8-二氟_5_酮基_9,丨_(環 硫甲醇）-5H-噻唑並[3,2-a]喹咐-4-羧酸與59毫克（〇·46毫 莫耳）的（1尺，68)-2-嗜-5,8-二吖二環[4.3.0]壬烷於3毫升 —曱亞楓中在120 °C及I氣下加熱歷時3小時，在高真空 下將混合物濃縮，殘留物從乙醇中再結晶並將產物乾燥。 產量：98毫克（74%之理論值） ” ° 熔點：235-238°C(伴隨分解作用）。 實施例11

：-4；S ^ r 摩》Τ·4 B7 五、發明説明（21 8-((18,68)-2,8-二吖二環丨4.3.0丨壬-8-基卜7-氟-5-酮基- 9,1-(環硫甲醇）-53«-噻唑並丨3,2-幻喹啉-4-羧酸 類似於實施例10，在與（IS,6S)-2,8-二吖二環[4.3.0] 壬烷的反應中得到標題化合物。 溶點：242-244°C(伴隨分解作用）。 實施例12

COOH 7 -氣-8-(2-甲胺基-8- DY二·^丨4·3·01壬-3-稀-8-基丨-5-嗣基 -9,1-(環硫甲醇）-5Η-噻唑並丨3,2-a丨喹啉-4-羧酸 . 類似於實施例10，在與2-甲胺基-8-吖二環[4·3·0]壬-3-烯的反應中得到標題化合物。 熔點：> 300°C。 II -裝— I 訂 级 (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ~23〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局負工消費合作社印製

8-(2-胺基-5-甲基-8-吖二環丨4.3.01壬-3-烯-8-基卜7-氟-5-酮基-9,1-(環硫甲醇)-5H-噻唑並丨3,2-a丨喹啉-4-羧酸 類似於實施例10，在與2 -胺基-5-甲基-8-0丫二壤 [4.3.0]壬-3-烯的反應中得到標題化合物。 熔點：148-152°C(伴隨分解作用）。 實施例14 〇

7,9-二氟-1-甲基-8-(2-曱胺基-8-吖二環丨4.3.0】壬-3-烯-8-基卜5-酮基-5H-噻唑並丨3,2-a丨喹啉-4-羧酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------¾衣------ΐτ------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) L- B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（23 ) 將100毫克（0.3 18毫莫耳）的7,8,9-三氟-1-甲基-5-酮 基-5H-噻唑並[3,2-a]喹啉-4-羧酸與97毫克（0.64毫莫耳） 的2-甲胺基-8-吖二環[4.3.0]壬-3-烯於3毫升DMSO中在 8(TC及氬氣下加熱歷時2小時，在高真空下將混备物濃 縮，殘留物從乙醇中再結晶並將產物乾燥。 產量：107毫克（76%之理論值） 熔點：> 300°C 實施例15 〇

7,9-二氟-8-(2-羥甲基-8-吖二環丨4.3.0丨壬-3-烯-8-基卜1-甲基-5-嗣基-5H-蹿唑並丨3,2-al喹啉-4-羧酸 類似於實施例14，在與2-羥曱基-8-吖二環[4.3.0]壬-3-烯的反應中得到標題化合物。 熔點：220-221°C。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） t-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、?τ 線- 321650

7,9-二氟-1-甲基-8-(2-甲胺甲基-8-吖二環丨4.3.0丨壬_3-烯 -8-基卜5-酮基-5H-噻唑並丨3,2-a丨喹啉-4-羧酸 類似於實施例14，在與2-甲胺曱基-8-吖二環[4.3_0] 壬-3-稀的反應中得到標題化合物。 熔點：270-273°C(伴隨分解作用）。 實施例17 |批衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 〇

線 經濟部中央標準局員工消費合作社印袋 8-((lS,6S)-2,8-二吖二環[4.3.01 壬-8-基卜7-氟-1-甲基-5-酮基-5H-瞭唑並丨3,2-a】喹啉-4-羧酸 26~ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） Μ Β7

五、發明説明（25 ) 類似於實施例14，在7,8-二氟-1-甲基-5-酮基-5Η-噻 唑並[3,2-a]喹啉-4-羧酸與（13,63)-2,8-二吖二環[4.3.0] 壬烷的反應中得到標題化合物。 熔點：288-290°C(伴隨分解作用）。 實施例18 Η Η

COOH -〇 Η 7-氟-1-甲基-8-((lR,6S)-2-nl-5,8-二吖二環丨4.3.(η壬-8-基卜5-酮基-5H-噻唑並丨3,2-a丨喹啉-4-羧酸 類似於實施例14，在7,8-二氣-1-曱基-5-明基- 5Η -嗟 唑並[3,2-a]喹啉-4-羧酸與（1尺，63)-2-嘴-5,8-二吖二環 [4.3.0]壬烷的反應中得到標題化合物。 熔點：> 300°C。 ---------1^------,玎-------i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^^1650 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（26 ) :修王 實施例19 〇

7-氟-1-甲棊-8-(2-甲胺某吖二環丨4.3.0丨壬-3-烯-8-基卜5-酮基-5H-噻唑並丨32_a丨喹啉_4_羧酸 類似於實施例14，在7,8-二氟-1-曱基-5-酮基-5H-噻 唑並[3,2-a]喹咐-4-羧酸與2-甲胺基-8-吖二環[4.3.0]壬-3-烯的反應中得到標題化合物。 熔點：270-272。(：（伴隨分解作用）。 實施例20

COOH 8-(2-胺基-5-甲基-8-吖二環丨4.3.0丨壬-3_烯-8-基卜7-氤. 1-甲基-5-酮基-5H-噻唑並丨3,2-a丨喹啉-4-叛酸 ~28~ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（21〇x297公釐） ---------ά------IT------0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、發明説明（27 ) A7 B7 ~ \ 類似於實施例14，在7,8-二氟-1-曱基-5-酮基-.5H-噻 唑並[3，2-a]喹啉-4-羧酸與2-胺基-5-甲基-8-吖二環[4.3.0] 壬-3-烯的反應中得到標題化合物。 熔點：263-268°C(伴隨分解作用）。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ~29〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐）

Claims (1)

1. 申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 公告本 修正 專利申請案第8410795 ROC Patent Appln. No.84107957 — 修正之申請專利範圍中文本-附件㈠ Amended Claims in Chinese - Enc 1.(1) (民國86年3月M曰送呈） (Submitted on March , 1997) 1. 一種下式之化合物，

   (I)， m In I fn m nn n In 1 nn I ^^^1 i In n^—--eJ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中 R1代表甲基， R2代表氫， X代表C-R4，其中 R4代表氫、_素或與R1 —起可形成-0-CH2_或-S-CH2-結構之橋， Z代表下式結構基

   N —

   30 本紙張尺度適用中國國家標準（匚阳）八4規格（2丨0乂297公釐）97-98在?£1{.324六-11 321650 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 其中 R5代表氫、羥基、-NITR11、羥曱基或-CEU-NITR11 ’ 其中 R1。代表氫或Ci-C3烷基， R"代表氫或曱基， R6代表氫或直鏈或支鍵C1-C3烷基’ R7代表氫， R8代表氫， R9代表氫， B代表-CH2-或〇， 及其藥學上可用之水合物及酸加成鹽類及驗化之羧酸 類的鹼金屬、鹼土金屬、銀及瓠鹽。 2. —種製備根據申請專利範圍第1項式（I )化合物的方法 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

   本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ABCD 3-81650 申請專利範圍 其中 R1代表甲基， R2代表氫， X代表C-R4，其中 K4代表氫、南素或與R1—起可形成-0-CH2-或_S-CH2_ 結構之橋， Z代表下式結構基 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

   N — R·

   N — 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中 R5代表氫、羥基、-NRwRn、羥甲基或-CH；rNrR" 其中 Γ代表氫或Ci-C3垸基， R"代表氫或甲基， R6代表氫或直鏈或支鏈Ci-C3烷基， R7代表氫， R8代表風^ R9代表氫， B代表-CH2-或0， -32 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 321650 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 其特徵爲下式化合物

   COOR" ⑻， 其中 R1、R2及X相同於上述之定義，且 Y代表氟或氣， 與下式化合物反應 Z-H (III) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中 Z相同於上述之定義， 若合適可在酸清除劑之存在下進行。 3.—種抗菌用藥學組成物，其係包含至少一種根據申請 專利範園第1項之式（I )化合物做爲活性成份。 -33 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）