UA54415C2

UA54415C2 - 8-ціано-1-циклопропіл-7-(2,8-діазабіцикло[4.3.0]нонан-8-іл)-6-фтор-1,4-дигідро-4-оксо-3-хінолінкарбонові кислоти, їх похідні і фармацевтична композиція з антибактеріальною активністю

Info

Publication number: UA54415C2
Application number: UA98094973A
Authority: UA
Inventors: Штефан Бартель; Томас ЙЕЧ; Томас Хіммлер; Томас Химмлер; Ханс-Георг РАСТ; Вернер Халленбах; Ернст Хайнен; Франц Пірро; Франц Пирро; Мартін Шеер; Міхаель ШТЕГЕМАНН; Ханс-Петер Штупп; Хайнц-Георг ВЕТЦШТАЙН
Original assignee: Баєр Акціенгезельшафт; Байер Акциенгезельшафт
Priority date: 1996-02-23
Filing date: 1997-12-02
Publication date: 2003-03-17
Also published as: MY122142A; AR005958A1; KR100493576B1; HUS1200019I1; EP1215202A1; DE19633805A1; FR11C0047I1; FR11C0047I2; ZA971507B; KR19990082537A

Abstract

Даний винахід стосується 8-ціано-1-циклопропіл-7-(2,8-діазабіцикло[4.3.0]нонан-8-іл)-6-фтор-1,4-дигідро-4-оксо-3-хінолінкарбонових кислот та їх похідних загальної формули (І): , (I) в якій R1 і R2 мають вказані в п. 1 формули винаходу значення, які є активною речовиною фармацевтичної композиції з антибактеріальною активністю.

Description

Опис винаходу

Даний винахід стосується біологічно активних похідних хінолонкарбонової кислоти, зокрема 2 8-ціано-1-циклопропіл-7-(2,8-діазабіцикло|4.3.ФІ|Інонан-8-іл)-б-фтор-1,4-дигідро-4-оксо-3-хінолінкарбонових кислот, їх похідних, їх фармацевтично прийнятних гідратів, кислотно-адитивних солей і солей лужного металу, лужноземельного металу, срібла і гуанідинію відповідних карбонових кислот і фармацевтичної композиції з антибактеріальною активністю.

Відомі похідні 70 1-циклопропіл-7-(2,8-діазабіцикло|4.3.О|нонан-8-іл)-6-фтор-1,4-дигідро-4-оксо-З-хінолінкарбонової кислоти, що мають антибактеріальну активність (див. Заявку ЕР 0391152, кл. СО7О 487/08, опуб. 10.10.1990 р.)

Задача винаходу полягає у розширенні арсеналу похідних хінолінкарбонових кислот, що проявляють антибактеріальну активність.

Поставлена задача вирішується 12 8-ціано-1-циклопропіл-7-(2,8-діазабіцикло|4.3.О|нонан-8-іл)-6-фтор-1,4-дигідро-4-оксо-3-хінолінкарбоновими кислотами та їх похідними загальної формули (1): 9) (9)

Е В г | о

В Н

М М М () см А

Н сч в 'якіи

В - водень, С.-Су-алкіл, о

В2 - водень, (5-метил-2-оксо-1,3-діоксол-4-іл)уметил, залишки формул -«СН:СН- сСоОов3, -СНоСнНьСОоОв, «-«СНоСНЬСМ, -СНоСНЬСОСсН», -СНоСОСН»з, де КЗ означає метил або етил, або залишок загальної формули ВІ-МН-СНеЕ5-СО-, де В" означає водень, С.-Сз-алкіл, а 5 означає водень, о

С.-С,-алкіл або бензил, «-- і їх фармацевтично прийнятними гідратами, кислотно-адитивними солями і солями лужного металу, лужноземельного металу, срібла і гуанідинію відповідних карбонових кислот. З

Переважними сполуками загальної формули (І) є сполуки, в яких К! - водень, С.4-Су-алкіл, «І 22 - водень, (5-метил-2-оксо-1,3-діоксол-4-іл)уметил, залишки формул -сн-снН-СсОоОКв, -сносноьсСоов, ю -Сн.СнНосМ, -СНЬСОСН», де ВЗ означає метил або етил, або залишок загальної формули В/-МН-СНе5-СО-, де

ВЕ означає водень, С1-Сз-алкіл, а ВЕ: означає водень, С.-Су-алкіл або бензил, і їх фармацевтично прийнятні гідрати, кислотно-адитивні солі і солі лужного металу, лужноземельного « металу, срібла і гуанідинію відповідних карбонових кислот.

Зокрема, - с 8-ціано-1-циклопропіл-7-(2,8-діазабіцикло|4.3.ФІнонан-8-іл)-б-фтор-1,4-дигідро-4-оксо-3-хінолінкарбонова м кислота і її естери. «» с т : . полуки загальної формули (І) можна одержати відомими способами, наприклад, з сполуки формули (ІЇ): (о; (в; сл 45 Е о їщ їч й ї (1), я А - сп в якій

ВЕ! має наведене вище значення, а

Х означає галоген, зокрема фтор або хлор, яку піддають взаємодії з 2,8-діазабіцикло|4.3.О)|нонаном формули вв ЛИХ д?

Ф) і, Н іме) 0; (І), 60 Н в якій

В? має наведене вище значення, при необхідності в присутності засобів зв'язування кислот. Потім при необхідності розщеплюють естер 65 карбонової кислоти. На закінчення при необхідності сполуки формули (І), в якій В 2 означає водень, М-алкілують,

М-алкенілюють або М-ацилюють.

Якщо для одержання сполуки формули (І) використовують, наприклад, 7-хлор-8-ціано-1-циклопропіл-б-фтор-1,4-дигідро-4-оксо-3-хінолінкарбонову кислоту і 2,8-діазабіцикло|4.3.ФІнонан, то реакція протікає за наступною схемою:

Ге! Н о

Е соон й рен

Нн сі м 0; це н М

СМ юов А - А

Спосіб одержання сполук формули (І) може полягати в тому, що після взаємодії сполуки формули (І) з 2,8-діазабіцикло|(4.3.О|)нонаном здійснюють подальше перетворення одержаного продукту. Так, можна одержати сполуки формули (І), в яких К2 означає залишок -«СНА-СН-СООБЕЇ, де Еї означає етил, наприклад, за наступною 75 схемою: ї Ос Гі

Е соон Е соон «А Я Оу

М

20 І ім А ЖЕ-СОЖ А ме А

Сполуки формули (І), в якій В? означає водень, можуть бути відомим чином М-алкільовані, М-алкенільовані або М-ацильовані. с 25 Для М-алкілування використовують алкілгалогеніди, що відповідають залишку К 2, алкілгідроксиди або алкеніли, що відповідають залишку в, о

Для М-алкенілування використовують алкініли, що відповідають залишку Б.

Для М-ацилювання використовують ацилгалогеніди, що відповідають залишку Б 2, зокрема, хлориди або ангідриди. що) 30 Як алкілгалогеніди можна згадати: бензилхлорид, С..з3-алкілиодиди, -броміди, -хлориди, метиловий або «- етиловий естер хлоретанкарбонової кислоти, хлорацетон; як алкеніли або алкініли можна згадати: метиловий або етиловий естер пропіонкарбонової кислоти, етиловий - естер акрилової кислоти, нітрилакрилової кислоти; «г як ацилгалогеніди або ангідриди можна згадати: ацетилхлорид, півалоїлхлорид,

Зо М-трет.-бутилоксикарбоніл-1-аланін-М-карбоксиангідрид. о

М-алкілування алкілгалогенідами здійснюють переважно в середовищі розріджувача, такого як, наприклад, диметилсульфоксид, М,М-диметилформамід, сульфолан або ацетонітрил.

При здійсненні винаходу можуть бути використані звичайні неорганічні і органічні засоби для зв'язування « кислот, наприклад, гідроксиди і карбонати лужних металів або органічні аміни. 40 Температура реакцій може варіюватися в широкому діапазоні. В загальному випадку реакцію проводять при З с температурі від 20 до 200"7С, переважно від 50 до 15070. з» М-алкілування алкенілами, що відповідають залишку 2, та М-алкенілування алкінілами, що відповідають залишку в, здійснюють переважно в розріджувачі, такому як диметилсульфоксид, М,М-диметилформамід,

М-метилпіролідон, гліколь, метилгліколь або дієтиленгліколь.

Температура реакцій може варіюватися в широкому діапазоні. В загальному випадку реакцію проводять при 1 не о : о температурі від 20 до 200"С, переважно від 50 до 1807С ї М-ацилювання ацилгалогенідами або ангідридами, що відповідають залишку 2, здійснюють переважно в їз розріджувачі, такому як, наприклад, диметилсульфоксид, М,М-диметилформамід, сульфолан або

М-метилпіролідон. - Перетворення може бути здійснене без засобу для зв'язування кислот або в його присутності. «п Як засоби для зв'язування кислот можуть бути використані звичайні неорганічні та органічні засоби, такі як триетиламін, 1,4-діазабіцикло|2.2.2|октан і діазабіцикло|5.4.Фундец-7-ен.

Температура реакцій може варіюватися в широкому діапазоні. В загальному випадку реакцію проводять при температурі від -10 до 200"С, переважно від О до 15070.

Використовувані в якості вихідних сполук сполуки формули (ІІ) відомі із патенту США 4990517 або можуть (Ф. бути одержані відомими способами. Для прикладу можуть бути названі наступні сполуки:

ГІ 7-хлор-8-ціано-1-циклопропіл-б-фтор-1,4-дигідро-4-оксо-3-хінолінкарбонова кислота, метиловий естер 7-хлор-8-ціано-1-циклопропіл-б-фтор-1,4-дигідро-4-оксо-3-хінолінкарбонової кислоти, во 8-ціано-1-циклопропіл-б,7-дифтор-1,4-дигідро-4-оксо-3-хінолінкарбонова кислота, етиловий естер 8-ціано-1-циклопропіл-б,7-дифтор-1,4-дигідро-4-оксо-3-хінолінкарбонової кислоти.

Так, сполуки формули (Ії) можна одержати, наприклад, шляхом взаємодії сполуки формули (ІМ) з естером удиметиламіно-акрилової кислоти формули (М), одержаний таким чином продукт формули (МІ) піддають взаємодії з циклопропіламіном з одержанням сполуки формули (МІЇ), після чого одержують сполуку формули (І): б5

(о; є

Е сосі сок Е соок? к | у

ЕЕ Е х х

ММе. см 2 см ММе, (м о му

Мн, о о 6

А Е соов Е соов" ' І Ї --у --же х х х М

МН й у нд (МІ) (в

В цій схемі:

Ме означає метил,

Х - галоген, зокрема фтор або хлор, і -- С. д-алкіл, зокрема метил або етил.

Сполуку формули (ІМ) можна також безпосередньо піддати взаємодії з естером ;Ї-циклопропіламіноакрилової кислоти: с 25

Е сосі соов" 9 (о)

І ій соов х й !

Й А з Д ій «- (м) 7 ай «І (В цих формулах Х і З мають наведені вище значення). «г

При цьому проміжний продукт формули (ІМ), де Х - Е може бути одержаний, наприклад, за такою схемою:

Е СОЕ І в) 1 КЕ СОМе . .- Меон 2 1,80

ТЗ - м, 2.

Е Е що, Я Е 2. 8О0СІ, «

Вг см

М) - с й Е СОС и?

Е ТЕ

СМ

1 (М) ть Сполука формули МІ відома із патенту ОЕ 3631906.

Її Взаємодія сполук формули (Ії) з сполуками формули (І), при якій сполуки формули (ІІ) можуть також щу 20 використовувати у вигляді їх солей, наприклад, гідрохлоридів, здійснюють переважно в розріджувачі, такому як диметилсульфоксид, М,М-диметилформамід, М-метилпіролідон, триамідгексаметил-фосфорної кислоти, сл сульфолан, ацетонітрил, вода, в середовищу спирту, наприклад, метанол, етанол, н-пропанол, ізопропанол, монометиловий етер гліколю або піридин. Можуть бути використані також суміші цих розріджувачів.

При проведенні реакцій можуть бути використані всі звичайні неорганічні та органічні засоби зв'язування

Кислот. До них належать, переважно, гідроксиди та карбонати лужних металів, органічні аміни та амідини. Як о особливо придатні слід назвати: триетиламін, 1,4-діазабіцикло|2.2.2)октан (ПАВСО), 1,8-діазабіцикло|5.4.Фундец-7-ен (ОВ) або надлишок аміну (1). іме) Температура реакцій може варіюватися в широкому діапазоні. В загальному випадку реакцію проводять при температурі від 0 до 200"С, переважно від 20 до 18070. 60 Перетворення може бути здійснене при нормальному, але також і при підвищеному тискові. В загальному випадку працюють при тисках від 1 до 100 бар, переважно від 1 до 10 бар.

При здійсненні способу згідно з винаходом на один моль сполуки (Ії) використовують 1-15 моль, переважно 1-6 моль сполуки (ЇЇ).

Під час перетворення вільні аміногрупи можуть бути захищені придатними амінозахисними групами, 65 наприклад, трет.-бутоксикарбонільним залишком, і по закінченні реакції знову вивільнені шляхом обробки підходящою кислотою, такою як хлористоводнева або трифтороцтова кислоти (див. Ношреп-УУеу!, Меїподеп дег

Огдапізспеп Спетіє, Вапа Е4, стор. 144 (1983); У.Е.МУ. МсОтіе, Ргоїесіїме Огоцирз іп Огдапіс Спетівігу (1973), стор. 43).

Естери згідно з винаходом можуть бути одержані також шляхом взаємодії з солей лужних металів відповідних карбонових кислот, М-атом яких при необхідності може бути захищений захисною групою, такою як трет.-бутоксикарбонільний залишок, підходящим похідним галогеноалкілу в розчиннику, такому як диметилформамід, диметилацетамід, М-метилпіролідрн, диметилсульфоксид або тетраметилкарбамід при температурах від 0 до 100"С, переважно від 0 до 5070.

Одержання кислотноадитивних солей сполук згідно з винаходом здійснюють звичайним чином, наприклад, /0 шляхом розчинення бетаїну в достатній кількості водного розчину кислоти і осадження солі органічним розчинником, що змішується з водою, таким як метанол, етанол, ацетон, ацетонітрил. Можна також нагрівати еквівалентні кількості бетаїну і кислоти у воді або спирті, такому як моноетиловий етер гліколю, а потім випарити до сухого стану або відсмоктати осаджену сіль. Під фармацевтично прийнятними солями слід розуміти, наприклад, солі соляної, сірчаної, оцтової, гліколевої, молочної, бурштинової, лимонної, винної, /5 Мметансульфонової, 4-толуолсульфонової, галактуронової, глюконової, ембонової глютамінової або аспарагінової кислот. Крім того, сполуки згідно з винаходом можуть бути зв'язані з кислими або основними іонообмінниками.

Кислотно-адитивні солі сполук згідно з винаходом можуть бути одержані також шляхом омилення естеру формули (І), в якій В означає метил або етил, достатньою кількістю відповідної кислоти до карбонової кислоти формули (І), в якій В! означає водень, з наступним переведенням у кислотно-адитивну сіль.

Солі лужних або лужноземельних металів карбонових кислот згідно з винаходом можуть бути одержані, наприклад, шляхом розчинення бетаїну в недостатній кількості лугу лужного або лужноземельного металу, фільтрування нерозчиненого бетаїну та випарювання фільтрату до сухого стану. Фармацевтично придатними є солі натрію, калію або кальцію. Шляхом перетворення солей лужних або лужноземельних металів підходящою с сіллю срібла, наприклад, нітратом срібла, можна одержати відповідну сіль срібла. о

Солі лужних або лужноземельних металів карбонових кислот згідно з винаходом можуть бути одержані також шляхом омилення естеру карбонової кислоти формули (І), в якій Б / означає метил або етил, достатньою кількістю лугу лужного або лужноземельного металу і ізоляції відповідної солі лужного або лужноземельного металу. іс)

Сполуки згідно з винаходом мають сильну антибіотичну дію і при незначній токсичності мають широкий «- антибактеріальний спектр дії проти грампозитивних і грамнегативних бактерій, зокрема також проти таких, що мають стійкість проти різних антибіотиків, таких як пеніциліни, цефалоспорини, аміноглікозиди, сульфонаміди, « тетрацикліни. «

Ці цінні властивості роблять можливим їх застосування в якості хіміотерапевтичних активних речовин в медицині та ветеринарії, а також для консервування неорганічних та органічних матеріалів, зокрема, органічних Іс) матеріалів усіх видів, наприклад, полімерів, мастильних засобів, фарб, волокон, шкіри, паперу і деревини, харчових продуктів і води.

Сполуки згідно з винаходом ефективні проти широкого спектру мікроорганізмів. З їх допомогою можна « боротися з грамнегативними і грампозитивними бактеріями і бактеріоподібними мікроорганізми, а також запобігти, полегшити та/або вилікувати хвороби, викликані цими збудниками захворювань. т с Сполуки згідно з винаходом відрізняються посиленою дією по відношенню до стійких мікробів і мікоплазм. ч Особливо ефективні сполуки згідно з винаходом проти бактерій і бактеріоподібних мікроорганізмів. Тому » вони особливо придатні для профілактики і хіміотерапії викликаних цими збудниками місцевих і системних інфекцій, викликаних цими збудниками.

Крім того, сполуки придатні для боротьби з протозоонозами і гельмінтозами. 1 Завдяки антибактеріальній активності додатковим об'єктом винаходу є фармацевтична композиція з їз антибактеріальною активністю, яка крім фармацевтично прийнятного носія містить сполуку загальної формули (І. ї- Сполуки згідно з винаходом можуть застосовуватися в різноманітних фбармацевтичних формах. Як переважні --кУ 20 можуть бути названі таблетки, драже, капсули, пілюлі, гранули, свічі, розчини для ін'єкційного і орального введення, суспензії і емульсії, а також пасти, мазі, гелі, креми, лосьйони, пудри і аерозолі. сл Активні речовини при сприятливій токсичності по відношенню до теплокровних тварин особливо придатні для боротьби з бактеріальними захворюваннями, які виникають при утриманні та розведенні корисних, племінних, зоологічних, лабораторних, дослідних та домашніх тварин. При цьому вони ефективні проти всіх або окремих стадій розвитку, а також проти стійких і нормально чутливих штамів. Шляхом боротьби з бактеріальними

Ге! інфекціями можна запобігти хворобам, смертним випадкам та втратам продуктивності (наприклад, при виробництві м'яса, молока, бавовни, шкіри, яєць, меду і т.п.), тобто, застосування активних речовин робить де утримання тварин економнішим і простішим.

До корисних і племінних тварин належать, наприклад, корови, коні, вівці, свині, кози, верблюди, буйволи, 60 віслюки, кролики, північні олені, хутрові звірі, такі як норка, шиншила, єнот, птахи, такі як кури, гуси, індики, качки, голуби, птахи для домашнього та зоологічного утримання. Крім того, до них належать харчові види риб та декоративні риби.

До лабораторних і дослідних тварин належать миші, пацюки, морські свинки, хом'яки, собаки і коти.

До домашніх тварин належать собаки і коти. 65 В загальному випадку для досягнення позитивного результату виявилося доцільним введення від 0,5 до 5Омг, переважно від 1 до 20мг активної речовини на кілограм маси тіла на день.

Активні речовини можуть вводитися тваринам із їжею або з водою для пиття.

Кормові продукти містять від 0,01 до 100млн 7, переважно від 0,5 до БОмлн" активної речовини в комбінації з їстівним матеріалом.

Такі кормові продукти можуть застосовуватись як для лікування, так і для профілактичних цілей.

Приготування такого кормового продукту здійснюють шляхом змішування концентрату або попередньої суміші, яка містить від 0,5 до 3095, переважно від 1 до 20905, активної речовини, змішаної з їстівним органічним або неорганічним носієм, із звичайними кормами.

Їстівними носіями є, наприклад, кукурудзяна чи соєва мука, або мінеральна сіль, яка містить незначну 70 Кількість їстівної олії що запобігає утворенню пилу, наприклад, кукурудзяної чи соєвої олії. Приготовлена таким чином попередня суміш може додаватися до повноцінних кормових продуктів перед згодовуванням тваринам.

Мінімальні інгібуючі концентрації сполук згідно з винаходом визначали методом серійного розведення за допомогою Ізо-Зепвігезі Адаг (Охоїд). Для кожної тестованої речовини готували серію агарових пластин, в якій 75 концентрації активної речовини від пластини до пластини спадала вдвічі. Агарові пластини засівали за допомогою інокулятора Мийроїпі (Оепіеу). Для засівання використовували відстояні протягом ночі культури збудника, які перед тим розводили таким чином, що в кожній пробі містилося близько 10 7 колонієтвірних часток. Засіяні пластинки інкубували при температурі 37"С і через 20 годин оцінювали утворення зародків.

Мінімальна інгібуюча концентрація - це найменша концентрація активної речовини (мкг/мл), при якій ріст не реєструється неозброєним оком. Кількісне визначення мінімальної інгібуючої концентрації здійснювали за допомогою мікроскопа після інкубування протягом 5 - 7 днів.

В таблиці 1 наведені мінімальні інгібуючі концентрації активних речовин згідно з винаходом. сч о пІ5|Із3|:|5 5118.

Вата; 00089559 005 00080008 0015 0004 0004 0004025 ю зо веидотопаваєтиеютова | РеБОЗ 025 | ||.

Богісівіа вапстверіся ве би 0 - сіповасіи ріешторпемтотае Деровея обов 20233 -

Віарпуюсоссиваше 000 об 020 -

Внерюсоосивадвястає о Зооовію 003-003 зв Вшерюсоститив 00 осевез 006 200 ю доотусверуєюєтез 000 Атево? 02502020

Мусоревтавоїв 00000меве 005 23020003

Мусораєтаєнае 0000 Мем об 200 «

Мусорвталуютт 000 Мебв? 00 2020003 з Гиворасівлит пестріютит лезвго 003) З с Сювиютретлтидеиє 000 се 02502031 з в Гл (2 (з ра зв ре, з Заітоюіазр 00000059 боб 05010105) 22. с Рееотолаваетюлоа Рв 20020001 їх Вогівівїа Бтопопіверіся ве 1-11 сіпорасіме рівшортеютотіяе Арровяя 02000 т. артуюсоюсивашє 00в 20020135 - 5 Вперососсивювівсте Зооею 00200000 сл Вверюєююсиззив 000 бооева 20020001

Асіпотусевруюделез 00 Ат? 02000

Мусоревтавотв 00000 меме 2030015 й Мусорявтаюнае 00000 Ме 20300015

Мусораєтатуєтив 000 ме! 020000 о Бивораселит пестюрнслит лоз 02000135 т (сіюовііоїот регіповть | сте |. 1.1.1 1 во сопропонован сполуки відносяться до категорії малогоквичних речовин. полука прикладу даної заявки проявляє кращу антибактеріальну активність, ніж відома сполука аналогічної структури, описано в прикладі 1 вищенаведеного аналогу. Відома сполука має наступну формулу б5 св оо

Е он

А

Результати порівняльного аналізу приведені в Таблиці 2. доеюрасеєьр мові 01000000006000000010000000000020

Епіетвасівсвро ввОЄ 10611111111102611

Кервеіартотойае:з 100000000300000000000006

Реметазмати?2 0100000000060001000000000025 2

Одержання сполук формули (І) приведено в наступних прикладах с

Приклад 1 о 8-Ціано-1-циклопропіл-7-(15,65)-2,8-діазабіцикло|4.3.Ф|нонан-8-іл)-б-фтор-1,4-дигідро-4-оксо-3-хінолінкар бонова кислота (о)

Е соон о | «- ня М

СМ

А ч н

Зо бООмг (2.25 ммоль) 7-хлор-8-ціано-1-циклопропіл-б-фтор-1,4-дигідро-4-оксо-З-хінолінкарбонової кислоти що протягом ночі при кімнатній температурі перемішували з З12мМг (2.47 ммоль) (15,65)-2,8-діазабіцикло|(4.3.О|нонану і 504мг (4.50 ммоль) 1,4-діазабіцикло|(2.2.2)октану (ЮАВСО) в суміші б.бмл диметилформаміду і б6.бмл ацетонітрилу. Всі леткі складові видаляли у вакуумі, залишок розчиняли у воді « і розведеною соляною кислотою встановлювали рН 7. Утворений осад відсмоктували, фільтрат екстрагували 7 70 дихлорметаном, очищені органічні фази сушили сульфатом натрію і згущували у вакуумі. Вихід: б5Омг (7390) с Точка плавлення: 246 - 2487С (розкл.) з Приклад 2

Гідрохлорид 8-ціано-1-циклопропіл-7-(15,65)-2,8-діазабіцикло|4.3.О|нонан-8-іл)-6-фтор-1,4-дигідро-4-оксо-3-хінолінкарбоно 75 вої кислоти і-й 5.00г (12.6 ммоль) г» 8-ціано-1-циклопропіл-7-(15,65)-2,8-діазабіцикло|4.3.О|нонан-8-іл)-6-фтор-1,4-дигідро-4-оксо-3-хінолінкарбоно вої кислоти протягом двох годин перемішували при температурі бО"С в 95мл суміші 4М соляної кислоти і те діоксану (1:1). Реакційну суміш згущували у вакуумі і залишок перекристалізували із етанолу. - 70 Вихід: 4.45г (82965 від теоретичного)

Точка плавлення: 2807 (розкл.) сл

Приклад З

Мезилат 8-ціано-1-циклопропіл-7-(15,65)-2,8-діазабіцикло|4.3.О|нонан-8-іл)-6-фтор-1,4-дигідро-4-оксо-3-хінолінкарбоно 99 вої кислоти

ГФ) 250мг (0.63 ммоль) т 8-ціано-1-циклопропіл-7-((15,65)-2,8-діазабіцикло|4.3.0|-нонан-8-іл)-б-фтор-1,4-дигідро-4-оксо-3-хінолінкарбон ової кислоти розчиняли в 2мл води і змішували з еквівалентом метансульфонової кислоти. Розчин протягом 30 хвилин перемішували при кімнатній температурі і вливали до 20мл етанолу. Утворений осад відсмоктували і бо сушили.

Вихід: 201мг (65905 від теоретичного)

Точка плавлення: 118 - 1247

Приклад 4

Тозилат бо 8-ціано-1-циклопропіл-7-(15,65)-2,8-діазабіцикло|4.3.О|нонан-8-іл)-6-фтор-1,4-дигідро-4-оксо-3-хінолінкарбоно вої кислоти 250мг (0.63 ммоль) 8-ціано-1-циклопропіл-7-(15,65)-2,8-діазабіцикло|4.3.0|-нонан-8-іл)-6-фтор-1-4-дигідро-4-оксо-3-хінолінкарбон ової кислоти розчиняли в 2мл води і змішували з еквівалентом толуолсульфонової кислоти. Розчин протягом 30 хвилин перемішували при кімнатній температурі і вливали до 20мл етанолу. Утворений осад відсмоктували і сушили.

Вихід: З0Омг (8690 від теоретичного)

Точка плавлення: 222 - 2307" 70 Приклад 5

Трифторацетат 8-ціано-1-циклопропіл-7-(15,65)-2,8-діазабіцикло|4.3.О|нонан-8-іл)-6-фтор-1,4-дигідро-4-оксо-3-хінолінкарбоно вої кислоти 200мг (0.50 ммоль) 8-ціано-1-циклопропіл-7-(15,65)-2,8-діазабіцикло|4.3.0|-нонан-8-іл)-6-фтор-1 у4-дигідро-4-оксо-3-хінолінкарбоново ї кислоти суспендували в Змл етанолу змішували з еквівалентом трифтороцтової кислоти. Утворений розчин протягом ЗО хвилин нагрівали із зворотнім холодильником і охолоджували. Утворений осад відсмоктували і промивали ефіром.

Вихід: 208мг (8195 від теоретичного)

Точка плавлення: 170 - 17876

Приклад 6 8-Ціано-1-циклопропіл-7-К15,65)-2-(2-етоксикарбоніл-вініл)-2,8-діазабіцикло|4.3.О|нонан-8-іл|-6-фтор-1,4- дигідро-4-оксо-3-хінолінкарбонова кислота . о сч

Е соон (8)

БОС Ху см А

ІС) н - 400мг (1.01 ммоль) 8-ціано-1-циклопропіл-7-((15,65)-2,8-діазабіцикло|4.3.0|-нонан-8-іл)-б-фтор-1,4-дигідро-4-оксо-3-хінолінкарбон Й ової кислоти та 1.0Змл (10.1 ммоль) етилового естеру пропіонової кислоти протягом 1 години витримували в 7.Бмл метилгліколю при температурі 120"С. Реакційну суміш згущували у вакуумі, залишок перемішували з З водою і відсмоктували. Одержаний сирий продукт перекристалізували із етанолу. юю

Вихід: З02мг (6190 від теоретичного)

Точка плавлення: 180 - 18276

Приклад 7 « 8-Ціано-1-циклопропіл-7-(15,65)-2-(5-метил-2-оксо-1,3-діоксол-4-іл)-метил-2,8-діазабіцикло|4.3.О|нонан-8- іл|-б-фтор-1,4-дигідро-4-оксо-3-хінолінкарбонова кислота - с Ге) ;» рен

ХА н о М М

М о -5 го щі А ї» ці 100мг (0.25 ммоль) о 8-ціано-1-циклопропіл-7-(15,65)-2,8-діазабіцікло|4.3.0|-нонан-8-іл)-6-фтор-1,4-дигідро-4-оксо-3-хінолінкарбон -ьк 720 ової кислоти, 59мг (0.30 ммоль) 4-бромометил-5-метил-1,3-діоксол-2-ону і ЗОмг гідрокарбонату калію протягом

ЗО хвилин нагрівали в 2мл диметилформаміду при 140"С. Реакційну суміш згущували у вакуумі, залишок сл розчиняли в дихлорметані і промивали водою. Органічну фазу сушили над сульфатом магнію і згущували у вакуумі. Залишок змішували з водою, відсмоктували і сушили.

Вихід: 9Умг (7790 від теоретичного)

Точка плавлення: 1752 (розкл.)

ГФ) Приклад 8 8-Ціано-1-циклопропіл-7-(15,65)-2-(3-оксобутил)-2,8-діазабіцикло|4.3.О|нонан-8-іл|-б-фтор-1,4-дигідро-4-о де ксо-3-хінолінкарбонова кислота (9; 60 о Е соон

Ж Е см А б5 Н

ЗООмг (0.76 ммоль) 8-ціано-1-циклопропіл-7-((15,65)-2,8-діазабіцикло|4.3.0|-нонан-8-іл)-б-фтор-1,4-дигідро-4-оксо-3-хінолінкарбон ової кислоти і 0.бЗмл (7.6 ммоль) метилвінілкетону протягом 2 годин нагрівали в 5мл метилгліколю із зворотнім / Холодильником. Реакційну суміш згущували у вакуумі, залишок перемішували з водою і відсмоктували.

Вихід: 245мг (6995 від теоретичного)

Точка плавлення: 158 - 1607С

Приклад 9 8-Ціано-1-циклопропіл-7-(15,65)-2-(2-ціанетил)-2,8-діазабіцикло|4.3.Ф|нонан-8-іл|-б-фтор-1,4-дигідро-4-оКк 70 со-3-хінолінкарбонова кислота

Ге)

Е соон

І ме н :

Ух о М т см А

Нн 400мг (1.01 ммоль) 8-ціано-1-циклопропіл-7-(15,65)-2 58-діазабіцикло|4.3.0|-нонан-8-іл)-6-фтор-1,4-дигідро-4-оксо-3-хінолінкарбон ової кислоти і 1.ОЗмл (10.1 ммоль) нітрилу акрилової кислоти протягом 1 години нагрівали в 7.бмл метилгліколю при 120"С. Реакційну суміш згущували у вакуумі, залишок перемішували з водою і відсмоктували. Одержаний сирий продукт перекристалізували із етанолу. Вихід: 13бмг (9195 від теоретичного)

Точка плавлення: 25070

Приклад 10 Ге! 8-Ціано-1-циклопропіл-7-К15,65)-2-(2-оксопропіл)-2,8-діазабіцикло|4.3.Ф|нонан-8-іл|-6-фтор-1,4-дигідро-4- о оксо-3-хінолінкарбонова кислота

Го)

Е соон н | юю в М М - о см А « я!

Вказану в заголовку сполуку одержували аналогічно прикладові 7 шляхом реакції з хлорацетоном. З

Точка плавлення: 74 - 7576 Іо)

Приклад 11 8-Ціано-1-циклопропіл-7-(15,65)-2-(2-етоксикарбоніл-етил)-2,8-діазабіцикло|4.3.О|нонан-8-іл)-6-фтор-1,4-д игідро-4-оксо-3-хінолінкарбонова кислота « (в)

Е соон - с Н пе их мо м

СМ А

Й ти- о Вказану в заголовку сполуку одержували аналогічно прикладові 8 шляхом взаємодії з етиловим естером їх акрилової кислоти.

Точка плавлення: 148 - 15076 пи Приклад 12 -оУу 70 Гідрохлорид 8-ціано-1-циклопропіл-7-(15,65)-2-((5)-аланіл)-2,8-діазабіцикло|4.3.Ф|нонан-8-іл)-6-фтор-1,4-дигідро-4-оксо-3 сл -хінолінкарбонової кислоти о (в) Е соон «Хе

Ге) нм і у ОС х НСІ дов

Нн . 6о 250Мг (0.63 ммоль) 8-ціано-1-циклопропіл-7-((15,65)-2,8-діазабіцикло|4.3.0|-нонан-8-іл)-б-фтор-1,4-дигідро-4-оксо-3-хінолінкарбон ової кислоти, 150мг (0.69 ммоль) М-трет.-бутилоксикарбоніл-1-аланін-М-карбоксиангідриду і 12.5мМг

М,М-диметиламінопіридину розчиняли в 7.5мл диметилформаміду. Розчин протягом З годин перемішували при кімнатній температурі і потім згущували у вакуумі. Залишок перемішували з 20мл суміші 4М соляної кислоти і бо діоксану (1:1) і протягом З годин нагрівали при 60. Реакційну суміш згущували у вакуумі, а потім утворений залишок перекристалізували із ацетонітрилу.

Вихід: 164мг (52905 від теоретичного)

Точка плавлення: 2457С (розкл.)

Приклад 13

Гідрохлорид 8-ціано-1-циклопропіл-7-(15,65)-2-(К)-аланіл)-2,8-діазабіцикло|4.3.О|нонан-8-іл|-6-фтор-1,4-дигідро-4-оксо-3 -хінолінкарбонової кислоти

Вказану в заголовку сполуку одержували аналогічно прикладові 12 шляхом взаємодії з 70 М-трет.-бутилоксикарбоніл-О-аланін-М-карбоксиангідридом.

Точка плавлення: 213"7С (розкл.)

Приклад 14

Гідрохлорид 8-ціано-1-циклопропіл-7-(15,65)-2-((5)-валініл)-2,8-діазабіцикло|4.3.Ф|нонан-8-іл|-6-фтор-1,4-дигідро-4-оксо-

З-хінолінкарбонової кислоти

Вказану в заголовку сполуку одержували аналогічно прикладові 12 шляхом взаємодії з

М-трет.-бутилоксикарбоніл-1-валін-М-карбоксиангідридом.

Точка плавлення: 25572 (розкл.)

Приклад 15

Гідрохлорид 8-ціано-1-циклопропіл-7-(15,65)-2-((5)-фенілаланіл)-2,8-діазабіцикло|4.3.О|нонан-8-іл|-6-фтор-1,4-дигідро-4-о ксо-3-хінолінкарбонової кислоти

М-трет.-бутилоксикарбоніл-1-фенілаланін-М-карбоксиангідридом. сч

Точка плавлення: 230"С (розкл.)

Приклад 16 (8)

Гідрохлорид 8-ціано-1-циклопропіл-7-(15,65)-2-((5)-лейциніл)-2,8-діазабіцикло|4.3.О|нонан-8-іл|-6-фтор-1,4-дигідро-4-оксо -З-хінолінкарбонової кислоти ю зо Вказану в заголовку сполуку одержували аналогічно прикладові 12 шляхом взаємодії з

М-трет.-бутилоксикарбоніл-1-лейцин-М-карбоксиангідридом. --

Точка плавлення: 270 - 2747С (розкл.) «г

Приклад 17

Метиловий естер « 8-ціано-1-циклопропіл-7-((15,65)-2,8-діазабіцикло|4.3.ФІнонан-8-іл|-6-фтор-1,4-дигідро-4-оксо-3-хінолінкарбоно ю вої кислоти о о сн й "Си « й м М - (МА ц п и? н М 200мг (0,625 ммоль) метилового естеру 8-ціано-1-циклопропіл-7-хлор-6-фтор-1,4-дигідро-4-оксо-3З-хінолінкарбонової кислоти, 8бмг (0,683 ммоль) 1 (15,65)-2,8-діазабіцикло-І4.3.О|нонану і 15О0мг (1,34 ммоль) 1,4-діазабіцикло|2.2.2)октану протягом 48 годин 1» при кімнатній температурі перемішували в бмл ацетонітрилу. Потім випарювали і розподіляли між 15мл хлороформу і 20мл насиченого розчину карбонату натрію. Органічну фазу відокремлювали, водну фазу

Її екстрагували хлороформом і об'єднані екстракти після сушіння сульфатом натрію випарювали. Для очищення ши 20 хроматографували на силікагелі сумішшю етилацетату, етанолу і 25-96 водного розчину аміаку.

Вихід: 140мг сл Точка плавлення: 23172 (розкл.)

Приклад 18

Етиловий естер 8-ціано-1-циклопропіл-7-(15,65)-2,8-діазабіцикло|4.3.0Інонан-8-іл|-6-фтор-1,4-дигідро-4-оксо-3-хінолінкарбоно вої кислоти о (9) в; о Е й Н І Ос,Н, см А

Нн 14,32г (45 ммоль) етилового естеру бо 8-ціано-1-циклопропіл-6,7-дифтор-1,4-дигідро-4-оксо-3-хінолінкарбонової кислоти, 6,31г (50 ммоль)

(15,65)-2,8-діазабіцикло|(4.3.О|нонану і 10,22г (101 ммоль) триетиламіну протягом 4 годин кип'ятили в 270мл ацетонітрилу зі зворотним холодильником. Реакційній суміші давали постояти кілька годин при кімнатній температурі, відсмоктували викристалізовану тверду речовину, промивали ацетонітрилом і сушили. Одержували 15,6г бежевої твердої речовини (8295 від теоретичного).

Точка плавлення: 209 - 21076

Приклад 19 8-Ціано-1-циклопропіл-7-К15,65)-2,8-діазабіцикло|4.3.ФО|нонан-8-іл|-6-фтор-1,4-дигідро-4-оксо-3-хінолінкар бонової кислоти натрієва сіль

Гі

Е соомМа н І

НМ м її

СМ А

Н

2,12г (5 ммоль) етилового естеру 8-ціано-1-циклопропіл-7-((15,65)-2,8-діазабіцикло|4.3.ФІнонан-8-іл|-6-фтор-1,4-дигідро-4-оксо-3-хінолінкарбоно вої кислоти і 0,21г (5,2 ммоль) гідроксиду натрію протягом 2 годин нагрівали в їОмл етанолу із зворотнім Хоподильником. Потім більшу частину етанолу відганяли у вакуумі. Залишок розводили гексаном, результуючу тверду речовину відсмоктували і сушили. Одержували 2,07г бежевої твердої речовини (98,995 від теоретичного).

Точка плавлення: 2357С (розкл.)

Приклад 20

Етил 8-ціано-1-циклопропіл-б,7-дифтор-1,4-дигідро-4-оксо-3-хінолінкарбоксилат сч

Стадія а:

Метил З-бромо-2,4,5-трифторбензоат і)

Е СО,Ме

Вг «--

До 772г 3-бромо-2,3,5-трифторбензоїлфториду в 146б0мл метанолу при охолоджені по краплям додавали «г 340г триетиламіну. Суміш протягом 71 години перемішували при кімнатній температурі. Реакційну суміш згущували у вакуумі і залишок розчиняли у воді та метиленхлориді; обидві фази відокремлювали і водну фазу « зв ЗНОВУ обробляли метиленхлоридом. Метиленхлоридні фази сушили над Ма 2СО3 і згущували у вакуумі. ю

Залишок дистилювали у вакуумі.

Вихід: 752,4г; точка кипіння 1227С/20 мбар.

Стадія б:

Метил 3-ціано-2,4,5-трифторобензоат «

СсО,Ме З с ;» щи Е см

Суміш 269г метил-2-бромо-2,4,5-трифторобензоату, 108г ціаніду міді (І) ії 40б0мл диметилформаміду протягом 1 5 годин кип'ятили із зворотнім холодильником. Всі леткі складові відганяли у вакуумі. Фракційна дистиляція у 1» вакуумі дає 133г бажаної сполуки з точкою кипіння 88 - 897"С/0,01 мбар.

Стадія в:

Її 3-Ціано-2,4,5-трифторбензойна кислота - оо сон сл

Е Е

СМ

Розчин 156г метил-3-ціано-2,4,5-трифторбензоату в суміші 9бОмл льодяної оцтової кислоти, 140мл води і о бомл концентрованої НьЗО,) протягом 8 годин кип'ятили із зворотнім холодильником. Оцтову кислоту відганяли і залишок розчиняли водою. Осад відфільтровували, промивали і сушили. іме) Вихід: 118,6г білого порошку

Точка плавлення: 187 - 19070 60 Стадія г: 3-Ціано-2,4,5-трифторбензоїлхлорид

Е СОС

65 Е і ,

СМ

111г. З3-ціано-2,4,5-трифторбензойної кислоти, 84г оксалілхлориду і кілька крапель диметилформаміду протягом 5 годин перемішували в 9ЗОмл сухого метиленхлориду при кімнатній температурі. Суміш згущували і залишок дистилювали у вакуумі.

Вихід: 117,6г жовтої маслянистої рідини

Стадія д:

Етил 2-(3-ціано-2,4,5-трифторбензоїл)-3-диметиламіноакрилат (в) ій СО,Е! 70 І

Е Е ММе,

СМ

Розчин 55г З3-ціано-2,4,5-трифторбензоїлхлориду в 5Омл толуолу по краплям додавали до розчину З36,5г етил-3З-диметиламіноакрилату і 26,5г триетиламіну в 140мл толуолу при температурі від 50 до 557С. Реакційну т суміш протягом 2 годин перемішували при 50"С, а потім згущували у вакуумі. Сирий продукт без подальшого очищення використовували у наступній стадії.

Стадія є:

Етил 2-(3-ціано-2,4,5-трифторбензоїл)-3-циклопропіламіноакрилат (в) 7 Е СО,Е!

Е Е м

СМ с - А о

ЗОг льодяної оцтової кислоти при 207"С по краплями додавали до продукту із стадії "д". Потім по краплями додавали 15,75г циклопропіламіну в ЗОмл толуолу. Суміш 1 годину перемішували при З0"С. Потім додавали 200мл води і перемішували ще 15 хвилин. Органічну фазу відокремлювали, екстрагували 100мл води, сушили над Ма»СоО)» і згущували у вакуумі. Сирий продукт без подальшого очищення використовували в наступній стадії. й

Стадія є: ч

Етил 8-ціано-1-циклопропіл-б,7-дифтор-1,4-дигідро-4-оксохінолін-3-карбоксилат « (е)

Е со, З й І в)

Е М см А « дю Суміш сирого продукту із стадії е, 27,6г К»СбО53 і 8О0мл диметилформаміду при кімнатній температурі з перемішували протягом 16 годин. Потім реакційну суміш виливали до 75О0мл льодяної води, осад с відфільтровували, промивали 8Омл холодного метанолу і сушили. :з» Вихід: 47г

Точка плавлення: 209 - 21176.

Фармацевтична композиція пояснюється наступними прикладами. 75 Приклад 21 1 кадич

Розчин для ін'єкцій т» 2,0г сполука прикладу 1 1» О,5г хлориду натрію 0,9г берилового спирту - 70 до 100мл води для ін'єкції. сп Даний розчин одержують наступним чином.

Сполуку прикладі 1 і хлорид водню розчиняють в 80956 використовуваної води. До одержаного розчину додають бензиловий спирт, після чого додають залишок води. Одержаний розчин піддають стерильної фільтрації, наповнюють ним придатні ємності і, при необхідності, піддають автоклавуванню. 59 Приклад 22

ГФ) Розчин для перорального використання 7 1г сполука прикладу 1 1г високодисперсної кремнієвої кислоти до 100Омл тригліцеридів з середньою довжиною ланцюга. бо Даний розчин одержують наступним чином.

Сполуку прикладу 1 і високодисперсну кремнієву кислоту додають при перемішуванні до тригліцеридів з середньою довжиною ланцюга. Одержану суміш піддають гомогенізації і наповнюють нею придатні ємності.

Приклад 22

Таблетка вагою б8мг бо 25мг сполуки прикладу 1

ЗО9мг маніту

З,25мг полівінілпіролідону 0,75мг стеарату магнію.

Дану таблетки одержують наступним чином.

Сполуку прикладу 1 і маніт гранулюють з розчином полівінілпіролідону у воді. Одержаний продукт висушують і просівають. Одержаний гранулят змішують із стеаратом магнію і пресують у таблетку вагою б8мг.

Claims

Формула винаходу 8-Ціано-1-циклопропіл-7-(2,8-діазабіцикло|4.3.ФО|нонан-8-іл)-б-фтор-1,4-дигідро-4-оксо-3-хінолінкарбонові кислоти та їх похідні загальної формули (1): 18 о о Ко) 1 Е «в о в'н х М М М СМ А н в якій В! - водень, С.-С,-алкіл, сч в2 - водень, (5-метил-2-оксо-1,3-діоксол-4-іл)уметил, залишки формул -сн-сСнН-сСоок, -сньсньсСооОв, і) -СнН.сСнНосМ, -«СНСнНоСОснН», -СНоСОСН», де ВЗ означає метил або етил, або залишок загальної формули В"!-МН-СНе З-СО-, де В" означає водень, С4-Сз-алкіл, а В? означає водень, Сі-Су-алкіл або бензил, і їх фармацевтично прийнятні гідрати, кислотно-адитивні солі і солі лужного металу, лужноземельного т) металу, срібла і гуанідинію відповідних карбонових кислот. «-
2. Сполука загальної формули (І) згідно з п. 1, в якій В - водень, С4-Са-алкіл, « в2 - водень, (5-метил-2-оксо-1,3-діоксол-4-іл)уметил, залишки формул -сн-сСнН-сСоок, -СнНосСносСоОвУ, «І

-Сн.СнНосМ, -СНЬСОСН», де ВЗ означає метил або етил, або залишок загальної формули ?!-МН-сСнНе ?-со-, де ю В означає водень, С4-Сз-алкіл, а ВЕ? означає водень, Сі-Су.-алкіл або бензил, і їх фармацевтично прийнятні гідрати, кислотно-адитивні солі і солі лужного металу, лужноземельного металу, срібла і гуанідинію відповідних карбонових кислот.

З. Сполука загальної формули (І) згідно з п. 1, яка є « 8-ціано-1-циклопропіл-7-(2,8-діазабіцикло|4.3.О|нонан-8-іл)-6-фтор-1,4-дигідро-4-оксо-3-хінолінкарбоновою шщ с кислотою та її естером. . 4. Фармацевтична композиція з антибактеріальною дією, що містить фармацевтично прийнятний носій і а активну речовину, яка відрізняється тим, що як активну речовину вона містить сполуки загальної формули (1): о (6) ;() 1 Е АВ й в) я» в нн хХ - СМ ) сл І! в якій ря В - водень, С.-Су-алкіл, в2 - водень, (5-метил-2-оксо-1,3-діоксол-4-іл)уметил, залишки формул -сн-сСнН-сСоок, -сньсньсСооОв, Ф) -Сн.СнНосМ, -СНоСнНЬСОсн», -СНоСОСН», де ВЗ означає метил або етил, або залишок загальної формули ко В"!-МН-СНе З-СО-, де В" означає водень, С4-Сз-алкіл, а В? означає водень, Сі-Су-алкіл або бензил, і їх фармацевтично прийнятні гідрати, кислотно-адитивні солі і солі лужного металу, лужноземельного 60 металу, срібла і гуанідинію відповідних карбонових кислот. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2003, М З, 15.03.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. б5