JPH0372476A - 光学活性キノロンカルボン酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

〈産業上の利用分野〉 本発明は医薬、動物薬、水産用薬、保存剤として有用な
抗菌性化合物に関し、さらにこの化合物を有効成分とし
て含有する抗菌剤に関する。 く技術の背景〉 キノロンカルボン酸系合成抗菌薬において、キノリン骨
格の７位相当位に３−メチルアミノピロリジン類を置換
基として有する化合物が強い抗グラム陽性菌活性を示し
たことが記載されており（特開昭５９−６７２７９号或
は特開昭６０−２１４７７３号）、これらの代表的な化
合物として、コード名Ｃｌ−９３４及びＰＤ−１１７５
５８等の化合物が知られている。 上記二化合物の７位置換・基である３−（エチルアミノ
メチル）ピロリジンは、ピロリジン環の３位が不斉炭素
であり異性体の混合物のラセミ体であった。この各々の
光学活性体には、本質的に抗菌活性に差がないとされて
いる（Ｊ、　Ｍｅｄ、　ＣｈｅＩｌｌ、、　３０゜１７
１１−１７１５　（１９８７））。 本発明者は、３−アミノメチルピロリジン類のアミノメ
チル側鎖の１位の炭素原子に低級アルキル基を導入した
３−（ｌ−アミノアルキル）ピロリジンをキノリン骨格
の７位相当位に導入することにより、光学活性体間で抗
菌活性に差を生じること、またこれらのうちの最も強い
活性を示す光学活性体は上記のＣｌ−９３４はもとより
　ＰＤ−１１７５５８に比べ抗菌活性が著しく増強され
ることを見出した（特開昭６３−１６６８７６号公報）
。 一方、　Ｃｌ−９３４を含む６，８−ジフルオロキノロ
ン誘導体はいずれもマウスを用いた光毒性試験で極めて
強い光毒性を示し、これらの誘導体を医薬として使用す
ることを強く懸念させた。 ６．８−ジフルオロキノロン誘導体の強い光毒性反応の
原因を明確にし、光毒性を大幅に減じた、あるいは光毒
性反応を示さずかつ強い抗菌活性を有する化合物を獲得
する為、Ｃｌ−９３４（１−エチル−７−（３−エチル
アミノメチル−１−ピロリジニル）−６，８−ジフルオ
ロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸）を用いて光
毒性反応を詳細に検討した。 Ｃｌ−９３４の水溶液に紫外線を照射すると経時的に分
解反応が起り、はぼ−原子分のフッ素イオンが検出され
ること、更に主な分解生産物は、キノリン骨格１位のエ
チル基が８位で閉環した二環性化合物であることを確認
した。 く本発明の構成〉 本発明は一数式■ （式中、Ｒ１は炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜
６のアルケニル基、炭素数１〜６のハロゲノアルキル基
、置換基を有することもある炭素数３〜６の環状アルキ
ル基、置換基を有することもあるアリール基、置換基を
有することもあるヘテロアリール基、炭素数１〜６のア
ルコキシ基または炭素数１〜６のアルキルアミノ基を意
味し、Ｒ２は水素原子、置換基を有することもあるアよ
ノ基、水酸基、炭素数１〜６のアルコキシ基またはハロ
ゲン原子を意味し　Ｒ３は炭素数１〜６のアルキル基を
意味し、Ｒ４は水酸基、ハロゲン原子もしくはフェニル
基で置換されていることもある炭素数１〜６のアルキル
基、水素原子、アシル基、アルキルオキシカルボニル基
またはアラルキルオキシカルボニル基を意味し、Ｑは窒
素原子または　Ｃ−Ｒ’を意味し、Ｒ５は水素原子、炭
素数１〜６のアルキル基、ハロゲン原子、炭素数１〜６
のアルコキシ基、トリフルオロメチル基またはシアノ基
を意味する。但し、Ｒ５がフッ素原子でＲ２が水素原子
である場合を除く、Ｒ６は水素原子または炭素数１〜６
のアルキル基を意味する。また　Ｒ＋はＲ５および／ま
たはＲ６と共に環状構造を形成してもよく、この環は酸
素原子、窒素原子、硫黄原子を含むこともあり、さらに
炭素数１〜６のアルキル基、ハロゲノアルキル基などで
置換されていてもよい。 ２は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜
６のアルコキシアルキル基、炭素ａｌ〜６のアルキル鎖
のフェニルアルキル基、フェニル基、アセトキシメチル
基、ピバロイルオキシメチル基、エトキシカルボニルオ
キシ基、コリン基、ジメチルアミノエチル基、５−イン
ダニル基、フタリジニル基、５−置換−２−オキソ−１
，３−ジオキソ−ルー４−イルメチル基、または３−ア
セトキシ−２−オキソブチル基を意味する。）で表わさ
れるキノロン誘導体及びその塩に関し、またキノリン骨
格の７位相当位の置換基の配位が　（３Ｒ，１°Ｓ）で
ある式Ｉの化合物に関し、そしてキノリン骨格の７位相
当位が３−　（Ｒ）　−［１−（５）−アくノエチル】
−１−ピロリジニル基で置換された式Ｉの化合物及びそ
の塩に関し、またキノリン骨格の７位相当位が３−（Ｒ
）−［１−（Ｓ）−アミノプロピル】−！−ピロリジニ
ル基でＷｔ′ＩＩ４された式

【の化合物及びその塩に関
し、そしてキノリン骨格の７位相当位が３−（Ｒ）−［
１−（Ｓ）〜第三級プトキシカルボニルアミノエチル］
−１−ピロリジニル基で置換されたキノロンカルボン酸
である式Ｉの化合物及びその塩に関し、さらにキノリン
骨格の７位相当位が３−　（Ｒ）　−（ｔ　−（Ｓ）−
第三級プトキシ力ルポニルアミノブロビル１−１−ピロ
リジニル基で置換されたキノロンカルボン酸である式■
の化合物及びその塩に関し、そして−数式■の化合物を
有効成分として含有する抗菌剤に関する。 本発明化合物の置換基について述べると、Ｒ′はエチル
基、イソプロピル基、第三級ブチル基等の低級アルキル
基類、２−フルオロエチル基等のハロゲノアルキル基類
、ビニル基、イソプロペニル基等の低級アルケニル基類
、シクロプロピル基、シス−２−メチルシクロプロピル
基、　２−ｇｅｍ−ジハロゲノシクロプロピル基等の、
置換基を有することもある環状アルキル基、４−フルオ
ロフェニル基、２．４−ジフルオロフェニル基、２−フ
ルオロ−４−ピリジル基等の、置換基を有することもあ
るアリール基またはへテロアリール基、メトキシ基、エ
トキシ基等のアルコキシ基等、そしてメチルアミン基、
エチルアミノ基等のアルキルアミノ基等がよい。 これらのうちではエチル基、２−フルオロエチル基。 ビニル基、シクロプロピル基、シス−２−メチルシクロ
プロピル基、４−フルオロフェニル基、２．４−ジフル
オロフェニル基、２−フルオロ−４−ピリジル基、メト
キシ基、メチルアミノ基等が好ましい。 Ｒ２は水素原子や、アミノ基、メチルアミノ基、エチル
アミノ基、イソプロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、
ジエチルアよノ基等の非置換、又は置換アミノ基類、水
酸基、メトキシ基、エトキシ基等のアルコキシ基類、ハ
ロゲン原子等がよい。 Ｒ３としてはメチル基、エチル基、イソプロピル基等の
低級アルキル基がよく、このうちではメチル基及びエチ
ル基がよい。 １１４は水素原子またはメチル基、エチル基、イソプロ
ピル基等のアルキル基類、２−ヒドロキシエチル基や２
−フルオロエチル基等の置換アルキル基類、第三級ブト
キシカルボニル基、２，２．２−トリクロロエトキシカ
ルボニル基等のアルコキシカルボニル基類、ベンジルオ
キシカルボニル基、バラメトキシベンジルオキシカルボ
ニル基、パラニトロベンジルオキシカルボニル基等のア
ラルキルオキシカルボニル基類、アセチル基、メトキシ
アセチル基、トリフルオロアセチル基、クロロアセチル
基、ピバロイル基、ホルミル基、ベンゾイル基等のアシ
ル基類、第三級ブチル基、ベンジル基、パラニトロベン
ジル基、パラメトキシベンジル基、トリフェニルメチル
基等のアルキル基類等を例示することができる。 ｎｓは水素原子やメチル基、エチル基、イソプロピル基
等のアルキル基類、フッ素原子、塩素原子等のハロゲン
類、メトキシ基、エトキシ基などのアルコキシ基類、ト
リフルオロメチル基またはシアノ基を挙げることができ
る。但し、Ｒ５がフッ素原子の場合はＲ２は置換もしく
は非置換のアミノ基、水酸基、アルコキシ基等の電子供
与性置換基であるのがよい。 Ｒ６は水素原子またはメチル基、エチル基、プロピル基
等のアルキル基類がよい。Ｒ１はＲ５またはＲ６と、あ
るいはＲ５及びＲ６と共に環状構造を形成しても良い、
この場合に形成される環の大きさは４〜７員環の範囲が
よく、５または６員環が特に好ましい、また、ここで形
成される環は窒素原子、酸素原子、硫黄原子等を含んで
いてもよく、さらに単結合だけでなく、二重結合を含む
場合もあり、芳香化していてもよい、このようにして形
成されるキノロン母核構造の例を次に示す。 キノロンの３位（相当位）のカルボン酸部分は遊離の酸
でもよく、またエステル様構造となっていてもよい、カ
ルボン酸部分がエステル様構造であるキノロン誘導体は
合成中間体やプロドラッグとして有用である。例えば、
アルキルエステル類やベンジルエステル類、アルコキシ
アルキルエステル類、フェニルアルキルエステル類及び
フェニルエステル類は合成中間体として有用である。 また、プロドラッグとして用いられる形態としては、生
体内で容易に切断されて遊離体のカルボン酸を生成する
ようなエステル様置換基であり、例えば、アセトキシメ
チルエステル、ピバロイルオキシメチルエステル、コリ
ンエステル、ジメチルアミノエチルエステル、５−イン
ダニルエステル及びフタリジニルエステル、５−置換−
２−オキソ−１，３−ジオキソ−ルー４−イルメチルエ
ステルそして３−アセトキシ−２−オキソブチルエステ
ル等のオキソアルキルエステルを、そしてエトキシカル
ボニルオキシ基とから導かれる酸無水物等を例示するこ
とができる。 本発明化合物の、キノリン骨格の７位相当位の３−（ｌ
−アミノアルキル）メチルピロリジン部分は、アミノア
ルキル側鎖部分のアミノ基の結合した炭素原子が不斉炭
素である。またこの側鎖が結合しているピロリジンの３
位も不斉炭素である。よって、３−（１−アミノアルキ
ル）ピロリジン部分に由来するだけでも４種類の立体異
性体のキノロン誘導体が存在することになる。これらの
異性体はジアステレオマーの関係であり、物理定数の異
なる化合物であるので混合物のままでは医薬としての応
用は困難である。 本発明者は単一のジアステレオマーの３−（ｌ−アミノ
アルキル）ピロリジン類の合成法の開発に成功した。そ
してこのピロリジンを用いて単一のジアステレオマーの
キノロン誘導体を得ることに成功した。 すなわち、光学活性なアミノ酸を光学活性なシントンと
して用い、かつ、マイケル反応の立体を制御することに
より、（Ｓ）−アミノ酸の（Ｓ）−アラニンまたは　（
Ｓ）−２−アミノ酪酸から　（３Ｒ，１’Ｓ）ピロリジ
ン体を、（ｎ）−アミノ酸の　（Ｒ）−２−アミノ酪酸
から　（３５，１’Ｒ）ピロリジン体を各々高選択的に
合成することに成功した。また同じ配位のピロリジンを
　（Ｒ）−アラニンからも導くことが出来よう。 今回合成したピロリジンの３位での配位の確認は次のよ
うにして行った。４−〔ｌ−アミノエチル］−ｌ−ベン
ジル−２−ピロリドン＾（ｄ１体）を　（Ｓ）−トシル
ブロリンアよドヘ導いた後に光学分割し、異性体の一方
の化合物旦の絶対構造をＸ線解析によって　（４Ｒ，１
’Ｓ）であると決定した。この化合物８を加水分解後、
第３級ブトキシカルボニル化して得た化合物旦が今回　
（Ｓ）−アラニンより合成した化合物と一致（融点、旋
光度、’Ｈ−ＮＭＲ）　Ｌ、た。 ＨＮＨＢｏｃ ｒ （Ｐｈ　　Ｑ 本発明化合物は強い抗菌作用を有することから人体、動
物、及び魚類用の医薬として或はａ薬、食品の保存剤と
して使用することができる。 本発明化合物を人体用の医薬として使用する場合、投与
量は成人−日当たり　５０ＢからＩｇ、好ましくは１０
０ｍｇから３００ｍｇの範囲である。 また動物用としての投与量は、投与の目的（治療或は予
防）、処置すべき動物の種類や大きさ、感染した病原菌
の種類、程度によって異なるが、−日量として一般的に
は動物の体重１ｋｇ当たりｌｌｌ１ｇから　２００Ｂ、
好ましくは５Ｂから１００ｍｇの範囲である。 この−日量を一日１回、あるいは２〜４回に分けて投与
する。また−日量は必要によっては上記の量を超えても
よい。 本発明化合物は各種の感染症の原因となる広範囲の微生
物類に対して活性であり、これらの病原体によって引き
起こされる疾病を治療し、予防し、または軽減すること
ができる。 本発明化合物が有効なバクテリア類又はバクテリア様微
生物類としてブドウ球菌属、化膿レンサ球菌、溶血レン
サ球菌、腸球菌、肺炎球菌、ベプトストレブトコッカス
属、淋菌、大腸菌、シトロバクタ−属、シゲラ属、肺炎
桿菌、エンテロバクタ−属、セラチア属、プロテウス属
、緑膿菌、インフルエンザ菌、アシネトバクタ−属、カ
ンピロバクタ−属、トラコーマクラミジア等を例示する
ことができる。 またこれらの病原体によって引き起こされる疾病として
は、毛嚢炎、せつ、よう、丹毒、蜂巣炎、リンパ管（節
）炎、ひよう偵、皮下ｉｌｌ瘍、汗腺炎、集版性ざ疹、
感染性粉層、肛門周囲ｆｌ！瘍、乳腺炎。 外傷・熱傷・手術側などの表在性二次感染、咽喉頭炎、
急性気管支炎、扁桃炎、慢性気管支炎、気管支拡張症、
びまん性汎細気管支炎、慢性呼吸疾患の二次感染、肺炎
、腎孟腎炎、膀胱炎、前立腺炎、副皐丸炎、淋菌性尿道
炎、非淋菌性尿道炎、胆のう炎、胆管炎、細菌性赤痢、
陽炎、子宮付属器炎、子宮内感染、バルトリン腺炎、眼
瞼炎、麦粒腫、涙嚢炎、瞼板腺炎、角膜潰瘍、中耳炎、
副鼻腔炎、歯周組織炎、歯冠周囲炎、顎炎、Ｉ］Ｉ膜炎
、心内膜炎、敗血症、ＭＷ炎、皮膚感染症等を例示する
ことができる。 また動物の感染症の原因となる各種の微生物、例えばエ
シェリキア属、サルモネラ属、パスツレラ属、ヘモフィ
ルス属、ボルデテラ属、スタヒロコッカス属、マイコプ
ラズマ属等に有効である。 具体的な疾病名を例示すると鳥類では大腸菌症、ひな白
痢、鶏バラチフス症、家禽コレラ、伝染性コリーザ、ブ
ドウ球菌症、マイコプラズマ感染症等、豚では大腸菌症
、サルモネラ症、パスツレラ症、ヘモフィルス感染症、
萎縮性鼻炎、滲出性表皮炎、マイコプラズマ感染症等、
牛では大腸菌症、サルモネラ症、出血性敗血症、マイコ
プラズマ感染症、牛肺疫、乳房炎等、犬では大腸菌性敗
血症、サルモネラ感染症、出血性敗血症、子宮蓄膿症、
膀胱炎等、そして猫では滲出性胸膜炎、膀胱炎、慢性鼻
炎、ヘモフィルス感染症、仔猫の下痢、マイコプラズマ
感染症等を挙げることができる。 本発明化合物からなる抗菌製剤は投与法に応じ適当な製
剤を選択し、通常用いられている各種製剤の調製法にて
調製できる。本発明化合物を主剤とする抗菌製剤の剤型
としては例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤や、溶
液剤、シロップ剤、エリキシル剤、油性ないし水性の懸
濁液等を経口用製剤として例示できる。 注射剤としては製剤中に安定剤、防腐剤、溶解補助剤を
使用することもあり、これらの補助剤を含むこともある
溶液を容器に収納後、凍結乾燥等によって固形製剤とし
て用時調製の製剤としても良い。また−投与量を容器に
収納しても良く、また多投５量を同一の容器に収納して
も良い。 また外用製剤として溶液剤、懸濁液、乳濁液、軟膏、ゲ
ル、クリーム、ローション、スプレー等を例示できる。 固形製剤としては活性化合物とともに製剤掌上許容され
ている添加物を含み、例えば充填剤類や増量剤類、結合
剤類、崩壊剤類、溶解促進剤類、湿潤剤類、潤滑剤類等
を必要に応じて選択して混合し、製剤化することができ
る。 液体製剤としては溶液、懸濁液、乳ｔＬ剤等を挙げるこ
とができるが添加剤として懸濁化剤、乳化剤等を含むこ
ともある。 本発明化合物を動物に投与する方法としては直接あるい
は飼料中に混合して経口的に投与する方法、また溶液と
した後、直接もしくは飲水、飼料中に添加して経口的に
投与する方法、注射によって投与する方法等を例示する
ことができる。 本発明化合物を動物に投与するための製剤としては、こ
の分野に於いて通常用いられている技術によって適宜散
剤、細粒剤、可溶散剤、シロップ剤、溶液剤、あるいは
注射剤とすることができる。 次に製剤処方例を示す。 製剤例１．（カプセル剤）： 実施例１Ｏの化合物 コーンスターチ ＣＭＣカルシウム ハイドＯキブＯビルジメチルセルロース製剤例２．（溶
液剤）： 実施例６の化合物 酢酸又は水酸化ナトリウム バラオキシ安息香酸エチル １００．０ｍｇ ２３．０ｍｇ ２２．５Ｉ１ｇ ３．０ｍｇ １〜１０　　ｇ ０．５〜　２ｇ ０．１　　ｇ 製剤例３．（飼料混合用散剤）： 実施例３の化合物 コーンスターチ 軽質　木ケイ酸 ｌ　　Ｎ１０　　ｇ ９８．５〜８９．５　　ｇ ０．５　ｇ 計　　　１００　　ｇ 次に本発明を実施例と参考例により説明するが、本発明
はこれに限定されるものではない。なお参考例には、光
学活性なピロリジン類を合成する反応を示した。また反
応式を抗菌活性の表の次に示した。 光学活性な目的化合物の抗菌活性の試験方法は日本化学
療法学会指定の標準法に準じて行い、その結果を族１に
ＭＩＣ（μｇ／ｍｌ）で示した。 マグネシウム１．３２ｇ、四塩化炭素４ａ＋１、エタノ
ール２３ｓ＋１を混合し室温で２時間攪拌した。ここに
、マロン酸モノエチルエステル１５．８ｇとテトラヒド
ロフラン（以下、ＴＨＦと略す）　８０ｍ１の混合物を
滴下し、室温で３０分攪拌した。溶媒を減圧留去して残
留物をＴＩＩＦ　１１５ｍ１に溶解した。 Ｎ−ｉ三級ブトキシカルボニル−し−アラニン１２．５
ｇをＴＨＦ　１５５ｍ１に溶解し、Ｎ、Ｎ’−カルボニ
ルジイミダゾール１１．４ｇを加え室温で３０分攪拌し
た。これに上記のＴＨＦ溶液を滴下し室温で１時間攪拌
した。溶媒を減圧留去して残留物を１０１クエン酸水溶
液とベンゼンの混合物に分配した。有機層を分離して水
洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧留去し
１５．５ｇの無色油状の標記化合物を得た。 ’ｉｔ−ＮＭＩＩ（ＣＤＣＩ＋）　　δｐｐＩＩＩ：　
１．２８（３Ｈ，ｔ、　　Ｊ−７１１ｚ）。 １．３５（３Ｈ，−ｄ、　　Ｊ−７）ＩＺ）、　　１．
４５（９Ｈ，ｓ）。 ３．５５（２Ｈ，ｓ）、　　４．２０（２Ｈ，ｑ、　　
Ｊ−７Ｈｚ）。 ４．１−４．４（ＩＨ，ｂｒｏａｄ）、　　４．９−５
．２（ＩＨ，ｂｒｏａｄ）化合物２．１５．５ｇをエタ
ノール８０ｍ１に溶解して水冷下で水素化ホウ素ナトリ
ウム　１．２０ｇを加え同温度で１時間攪拌した０反応
液に水１００ｍ１を加え２０分攪拌後、溶媒を減圧留去
した。残留物をクロロホルムで抽出して抽出液を水洗し
、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去し、１４
．４８の無色油状の標記の化合物を得た。 ’ＩＩ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　　δｐｐａ＋　　：　
１．０８（３Ｈ，ｄ、　　Ｊ−７Ｈｚ）。 １．２２（３Ｈ，ｔ、　　Ｊ−７）１ｚ）、　　１．４
０（９＋１．　　Ｓ）２、：ｌ−２，５５（２Ｈ，ｍ）
、　　３．１−３．５（ＩＩＩ、　　ｆｆ１）。 ３．５−３．９（ＩＨ，ｍｌ、　　４．１２（２Ｈ，Ｑ
、　　Ｊ−７Ｈ２）。 ４．６−４．９（ＩＨ，ｍ） ノエート　４ 化合物３．１４．５ｇをピリジン４０ｅｌに溶解し、メ
タンスルホニルクロリド８ｇを加え室温で１８時間攪拌
した０反応液を氷水に加えて攪拌し、ベンゼンで抽出し
た。有機層をｌＯ零ツクエン酸水溶液水で洗い、無水硫
酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧留去し、　１８．４
ｇの黄色油状の標記化合物を得た。 ’Ｉｔ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　　δｐｐｍ　　：　１
．１８（３，）Ｉ、　　ｄ、　Ｊ−７１１ｚ）。 １．２８（３Ｈ，ｔ、　Ｊ−７Ｈｚ）、　　１．４５（
９Ｈ，ｓ）。 ２．６４−２．７４　（２Ｈ，ｍ）　、　　３．０８　
（３Ｈ，ｓ）　。 ３．７−４．０（ＩＨ，ｍ）、　　４．１８（２Ｈ，ｑ
、　　Ｊ−７Ｈｚ）。 ４．６−４．９（ＩＨ，ａｔ）、５．０−５．３（ＩＨ
，ｍ）例４．（Ｓ）−エチル　４−第三級ブトキシカル
ボ化合物４．１８．４ｇをクロロホルム１Ｏｈｌに溶解
し、１．８−ジアザビシクロ［５，４，０ｌ−７−ウン
デセン（以下ＤＢＵと略す）　　８．３ｇを加えて室温
で３時間攪拌した。反応液を１０９６クエン酸水溶液、
水で洗い無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去し
た。残留物をシリカゲル６００ｍ１のカラムに付し、ベ
ンゼン−酢酸エチル（６：１）の混合溶媒で溶出し１０
．３ｇの無色油状の標記化合物を得た。 ［ａｌｏ　−２６，０’　（ｃ−１，２０，りＯＯ＊ル
ム）’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　　δｐｐｍ　　：　
１．２５（３１（、ｄ、　　Ｊ−７１１ｚ）。 １．２８（３Ｈ，ｔ、Ｊ−７）１ｚ）、１．４５（９Ｈ
，ｓ）。 ４．１９（２Ｈ，ｑ、Ｊ−７Ｈｚ）、３．９−４．８（
２Ｈ，ａｔ）。 ５．８９（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−２＆　　１７＋１２）。 ６．８８（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−５＆　　１７１１ｚ）化合
物５．１０．３ｇをニトロメタン５０ｍ１に溶解し１，
１，３．３−テトラメチルグアニジン　１．５ｇを加え
室温で２日間攪拌した後、ニトロメタンを減圧留去した
。残留物をクロロホルムに溶解し、ｌＯ＊Ｏエン酸水溶
液、水で洗った後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒
を減圧留去し１２．３４ｇの黄色油状の標記化合物を得
た。 ’　Ｉｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　　δｐｐｌ　　：　
１．２１（３）１．　　ｄ、　　Ｊ−７１１ｚ）。 １．２７（３）１．　　ｔ、　　Ｊ−７Ｈｚ）、　　１
．４４（９１１，ｓ）。 ２．４０−２．５４（２ｔｌ、ｍ）、２．８０−２．９
０（ｌ）Ｉ、ｍ）。 ３．７０−３．９６（ＩＨ，Ｉ）、　　４．１６（２）
１．　　Ｑ、　　Ｊ−７１１ｚ）。 ４．０−４．３（ＩＨ，ｂｒｏａｄ）、　　４．５２（
２Ｈ，ｄ、　　Ｊ−６ｔｌｚ）。 化合物６．４５．６ｇをメタノール８００ｍ１に溶解し
てラネーニッケル３０ａ＋１と共に水素雰囲気下、室温
で２４時間攪拌した。ラネーニッケルを濾去して濾液を
減圧留去した。残留物をエタノールで結晶化し２６．８
ｇの淡黄色結晶を得た。これを酢酸エチルで再結晶し２
０．７ｇの無色結晶の標記化合物を得た。 ’　Ｉｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　　δｐｐｍ　　：　
１．１６（３Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝７Ｈｚ）。 １．４４（９）１．Ｓ）、２．０４−２．５８（２Ｈ，
ｍｌ。 ３．１６−３．４６（２）１．ａｔ）、３．４６−３．
８（ＩＨ，ｍｌ。 ４．３２−４．４６（ＩＨ，ｂｒｏａｄ）、６．７−６
．９（ＩＨ，ｂｒｏａｄ）化合物７．１．１４ｇをＮ、
Ｎ−ジメチルホルムアミド　３０ｍ１　に溶解し５帖水
素化ナトリウム　２４０＋＋ｇを加え３０分間攪拌した
。ここにベンジルクロリド６３３ＩＱｇを加え室温で２
４時間攪拌した。反応液を減圧乾固し残留物を酢酸エチ
ル−ベンゼン（１：１）の混合溶媒１００ｍ１で抽出し
た。抽出液を水洗後無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を
減圧留去した。残留物をイソプロピルエーテルで再結晶
し４６０＋ｎｇの標記化合物の無色結晶を得た。 融点：　　１２０−１３０℃ ［α］。−３１，５°（ｃ＝０．５９．クロロホルム）
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　　δｐｐＩ５　：　１．
１０（３１１，ｄ、Ｊ−７Ｈｚ）。 １．４０（９Ｈ，ｓ）、２．１−２．６（２Ｈ，ａｔ）
。 ２．９−３．４（２Ｈ，ｓ）、３．４−３．８（１８，
ｍ）。 ４．１−４．５（ｌ）Ｉ、　ｍ）、　４．４４（２Ｈ，
ＡＢ−ｑ、　Ｊ−１６Ｈｚ）。 ７．２８（５１４，ｓ） 化合物８．１９．０ｇをトリフルオロ酢酸１００ｍ１に
溶解し、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧乾固して
残留物を水１００ｍ１に溶解した。ＩＮ水酸化ナトリウ
ム水溶液で中和し、クロロホルムで抽出した。抽出液を
無水硫酸ナトリウムで乾燥した後溶媒を減圧留去し１２
．８ｇの無色油状の標記化合物を得た。 Ｊ−ＮＭＲ（ＣＤＣｈ）　　δｐｐａ＋　　：　１．０
５（３Ｈ，ｄ、　Ｊ−７１１ｚ）。 １．２４（２Ｈ，ｂｒｏａｄ　ｓ）、　２．０−２．６
（３Ｈ，ｍ）。 ２．６−３．０（ＩＨ，ｍ）、　　３．０−３．５（２
ｔｌ、　　ｌ１１）。 ４．４５（２）１．　Ｓ）、　　７．２８（５１１，Ｓ
）水素化リチウムアルミニウム１０ｇ％Ｔ　ＨＦ、６０
０Ｉ１１１の混合物に化合物９．１２．８ｇとＴＨＦ、
１０ｈｌの溶液を滴下した後１８時間加熱還流した。反
応液を氷冷し、水５０ｍ１を滴下後不溶物を濾去した。 濾液に２−（第三級ブトキシカルボニルオキシイミノ）
−フェニルアセトニトリル（以下、Ｂｏｃ−ＯＮと略す
）１４．４ｇを加え室温で１日攪拌した６反応液を減圧
乾固して濾液をクロロホルムで抽出した。抽出液を５を
水酸化ナトリウム水溶液、水で洗った後無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し溶媒を減圧留去した。 残留物をシリカゲル２００ｇのカラムに付し、酢酸エチ
ル−ベンゼン（２：ｌ）の混合溶媒で溶出し１２．６ｇ
の無色油状の標記化合物を得た。 （ａｌｏ　−１４，９５°（ｃ■１．２３．クロロホル
ム）’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　　δｐｐｍ　　：
　　１．１？（３Ｈ，ｄ、　　Ｊ−７Ｈｘ）。 １．４５（９Ｈ，Ｓ）、　　１．６−２．８（７Ｈ，＋
ｍ）。 ３．４−３．ｌｌ（ＩＨ，ｍ）、　　３．５８（２Ｈ，
へＢ−ｑ、　　Ｊ−１４Ｈ２）。 ５．３−５．７（１）１．ｂｒｏａｄ）、７．２９（５
Ｈ，Ｓ）化合物１１．３．１ｇを５ｔパラジウム−炭素
（水分５０ｋ）　３ｇを触媒としてエタノール１００ｍ
１中で４気圧の水素雰囲気下で、タングステンランプで
照射しながら４時間振盪した。触媒を濾去し濾液を濃縮
乾固して２．１ｇの無色油状の標記化合物を得た。放置
すると炭酸塩として結晶化した。エーテルで結晶を洗浄
して濾取し１．７５ｇの無色結晶の標記化合物を得た。 融点：　１８６−１８８℃ ［ａｌｏ　−７，０９°　（ｃ−０，７０５，エタノー
ル）例１１．　Ｌ−α−三　ブトキシカルボニルアミノ
酪酸１４ Ｌ−α−アミノ酪酸５．Ｏｇ、トリエチルアよンｌＯｍ
＋。 ５０％含木ジオキサン６０ｍ１の混合物にＢｏｃ−ＯＮ
１３．１ｇを加え室温で２４時間攪拌した。反応液に水
７５ｓｌと酢酸エチル１００＋ｓｌを加えた。水層を分
離して酢酸エチル１００ｍ１で洗い、１０零クエン酸水
ｔｔＪ液で酸性とした。酸性エチル（２００＋ａｌｘ　
２）で抽出し、有機層を水で洗った。有機層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去して　ｌｏ、Ｏｇの
無色油状の標記化合物を得た。 考　１２．　（Ｓ）−エチル　４−第三級ブトキシカル
ボ参考例１３．４−（Ｓ）−エチル　４−第三級ブトキ
シカルマグネシウム０．９８ｇ、四塩化炭素３ｏ＋１、
エタノール２５ｍ１を混合し２時間攪拌した。ここにマ
ロン酸モノエチルエステル１１．７ｇ、　ＴＨＦ　６０
ＩＩｌの混合物を滴下し、３０分間攪拌した。溶媒を減
圧留去し残留物をＴｔｌＦ　８５ｍ１に溶解した。 化合物１４．１０．０ｇｅ　ＴＨＦ　１１０ｍ１に溶解
しＮ、Ｎ’−カルボニルジイミダゾール８．４９ｇを加
え３０分攪拌した。これに上記のＴＨＦ溶液を滴下して
１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し残留物をＩＯＸクエ
ン酸水溶液とベンゼンの混合物に分配した。有機層を分
離して水洗した後無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を
減圧留去して１１．９ｇの無色油状の標記化合物を得た
。 ’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　　δｐｐａ＋　　：　
　０．９２（３Ｈ，ｔ、　　Ｊ−７Ｈｚ）。 １．２８（３Ｈ，ｔ、Ｊ−７Ｈｚ）、１．４４（９Ｈ，
ｓ）。 １．４−２．１（２）！、ｓ）、３．５４（２Ｈ，ｓ）
。 ４．２２（２１１，ｑ、Ｊ−７Ｈｚ）、４．９−５．２
（ＩＨ，ｂｒｏａｄ）化合物１５．１１．９ｇをエタノ
ール５０ｍ１に溶解して水冷下で水素化ホウ素ナトリウ
ム　１．０ｇを加え同温度で１時間攪拌した。反応液に
水１００ｍ１を加え２０分攪拌した後溶媒を減圧留去し
た。残留物をクロロホルムで抽出し、抽出液を水洗後無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し８．２
７ｇの無色油状の標記化合物を得た。 ’　Ｉｔ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　　δｐｐｍ　　：　
０．９５（３）１．　　ｔ、　　Ｊ−７１１ｚ）１．２
７（３Ｈ，ｔ、Ｊ−７Ｈｚ）、１．４５（９Ｈ，Ｓ）。 １．３−１．８（２）１．ｆｆ１）、２．４４−２．６
０（２Ｈ，り。 ２．７−３．２　（１）１．　　ｂｒｏａｄ）　、　　
３．３−３．７　（Ｉｌｌ、　　ａ＋）　。 ３．９−４．１１８．ｍ）、４．１７（２１１，ｍ、Ｊ
−７Ｈｚ）。 ４．４−４．１３（０１，ｂｒｏａｄ）。 ノエート　１７ 化合物１６．８．２７ｇをピリジン３０ｍ１に溶解しメ
タンスルホニルクロリド５ｍｌを加え室温で２４時間攪
拌した。反応液を氷水に加え攪拌しベンゼンで抽出した
。有機層を１０零クエン酸水溶液、水で洗い無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後溶媒を減圧留去して９．７４ｇの黄色
油状の標記化合物を得た。 ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　　δｐｐｍ　　：　０．
９７（３）１．　　ｔ、　　Ｊ−７Ｈｚ）。 １．２８（３）１．ｔ、Ｊ−７Ｈ２）、１．４５（９Ｈ
，Ｓ）。 １．３−１．８（２Ｈ，ｍ）、２．６−２．９（２）１
．ｍ）。 ３．０５（３Ｈ，ｓ）、　　３．５−３．９（ＩＩＩ、
　　ｌｌ）。 ４．１８（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７１−１ｚ）、４．２−４．
８（２Ｈ，ｍ）。 ４．９６−５．２４（ＩＨ，ＩＩ＞ 化合物１７．９．７４ｇをクロロホルム　１２０ｍ１に
溶解し、ＤＢＵＳ、０２ｇを加えて室温で２時間攪拌し
た。 反応液を１０にクエン酸水溶液、水で洗い無水硫酸ナト
リウムで乾燥後溶媒を減圧留去した。残留物をシルカゲ
ル２５０ｇのカラムに付し、ベンゼン−酢酸エチル（８
：ｌ）の混合溶媒で溶出し７．１５ｇの無色油状の標記
化合物を得た。 ［α］ｏ　−１５，５″″（ｃ−０，８８，クロロホル
ム）’ｌｋＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　　δｐｐＩＩ：　０
．９４（３Ｈ，ｔ、　　Ｊ＝７１（ｚ）。 １．３０（３１１，ｔ、Ｊ−７１１Ｚ）、１．４８（９
Ｈ，Ｓ）。 １．３−１．９（２Ｈ，ｍ）、４．０−４．４（１Ｎ、
ａ＋）。 ４．２２（２Ｌ　　ｑ、　　Ｊ−７Ｈｚ）、　　５．９
６（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ−１６Ｈｚ）。 ６．９２（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−１８＆　　５ｔｌｚ）化合
物１８．７．１５ｇをニトロメタン２４ｍ１に溶解し１
，１，３．３−テトラメチルグアニジン　！、６ｏ１１
を加え室温で２日間攪拌した後、ニトロメタンを減圧留
去した。残留物をクロロホルムに溶解し１０零クエン酸
水溶液、水で洗った後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去して７．７０ｇの黄色油状の標記化合物
を得た。 ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｈ）　　δ １．２６（３Ｈ，ｔ。 １．２−１．５（２Ｈ。 ２．７−３．０（ＬＨ。 ４．２０（２１１，ｑ。 ４．５４（２Ｈ，ｄ。 ｐｐｍ　　：　０．９６（３）１．　　ｔ、　　Ｊ−７
１１ｚ）。 Ｊ−７Ｈｚ）、１．４４（９）１．ｓ）。 鳳）、２．４４−２．６０（２Ｈ，ａ＋）。 ｍ）　、　　３．５−３．９　（ｌ）Ｉ、　　ｍ）Ｊ・
７Ｈｚ）、４．３−４．６（Ｉｌｌ、ｂｒｏａｄ）。 Ｊ−６Ｈｚ） 参考例１７．４−（Ｒ）−Ｅｌ−（Ｓ）−第三級ブトキ
シカルボ化合物１９．７．７ｇをメタノール２ｏｏＩ１
１１ニ溶解しラネーニッケル１０ｍ１と共に水素雰囲気
下、室温で３日間攪拌した。ラネーニッケルを濾去し濾
液を減圧留去した。残留物をエタノールで結晶化し４．
３ｇの淡黄色結晶の標記化合物を得た。 融点：　　１８５−１７１ｔ ’　）Ｉ−ＮＭＲｆｃＤｃｌｓ）　　δｐｐｍ　　：　
０．９５（３Ｈ，ｔ、　Ｊ−７１１Ｚ）。 １．２８（３１１，ｔ、　　Ｊ−７Ｈ２）、　　１．４
５（９１（、Ｓ）。 １．３−１．７（２Ｈ，ｎ＋）、２．４−２．６（２＋
１．ｍｌ。 ２．７−３．０（ＩＨ，ｍ）、　　３．４５−３．９５
（ＩＨ，ｍ）。 ４．１７（２）１．　　ｑ、　　Ｊ−７）１ｚ）、　　
４．１−４．３（ＩＨ，ｍｌ。 ４．４９（２Ｈ，ｄ、Ｊ−８８Ｚ） を減圧乾固して残留物を酢酸エチル−ベンゼン（１：ｌ
）の混合溶媒１００ｍ１で抽出した。抽出液を水洗後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧留去した。 残留物をトリフルオロ酢酸５０ｍ１　に溶解し、室温で
１時間攪拌した。反応液を減圧乾固し残留物を水１００
ｍ１に溶解した。これを　１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液
で中和してクロロホルムで抽出した。 抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧留去
し３．２１ｇの無色結晶の標記化合物を得た。 【α】。十〇、８４°（ｃ＝０．６１０．クロロホルム
）’Ｈ−ＮＩＩＩＲ（ＣＤＣ１３）　　δｐｐｍ　　：
　０．９２（ｌ）ｌ、　　ｔ、　　Ｊ−７１１ｚ）。 １．２６（２Ｈ，Ｓ）、１．０−１．７（２１１，Ｓ）
２．１−２．７（４Ｈ，ｍ）、３．（１−３，５（２＋
１．ｍ）。 ４．４４（２Ｈ，ＡＢ−ｑ、　Ｊ−１４Ｈｚ）、　７．
２８（５Ｈ，ｓ）化合物２０．４．３ｇをＮ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド８０ｍ１に溶解し５０零水素化ナトリ
ウム８５０ｍｇを加え室温で３０分間攪拌した。ここに
ベンジルクロリド２．２４ｇを加え室温で２４時間攪拌
した。反応液水素化リチウムアルミニウム３．０ｇ、　
ＴＩＩＦ、２００ｍ１の混合物に化合物２２．３．１９
１ｉｊ、丁）ＩＦ、４０ｍ１の溶液を滴下した後１８時
間加熱還流した。反応液を氷冷し、水１５ｍ１を滴下後
不溶物を濾去した。濾液に［１ｏｃ−ＯＮ　３．３８ｇ
を加えて室温で１日攪拌した。 反応液を減圧乾固し濾液をクロロホルムで抽出した。抽
出液を５零水酸化ナトリウム水溶液、水で洗浄して無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物
をシリカゲル５０ｇのカラムに付し、クロロホルムとメ
タノール（９：１）の混合溶媒で溶出して２．８５ｇの
無色油状の標記化合物を得た。 ［αｌｏ　−３０，４’　　（Ｃ−１，１１，クロロホ
ルム）トＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　　δｐｐｍ　　：　０
．８４（３Ｈ，ｄ、　　Ｊ−７１（ｚ）。 １．３８（９）１．　　ｓ）、　　１．２−１．５（２
Ｈ，Ｉｌ）。 １．９−２．７（７Ｈ，ｍ）、　　３．１−３．５（１
）１．　１１１）。 ３．５２（２Ｈ，＾Ｂ−ｑ、　Ｊ−１１３Ｈｚ）　。 ５．１−５．４（ＩＬ　　ｂｒｏａｄ）、７．２３（５
Ｈ，ｓ）化合物２４．２．８５ｇを５＊パラジウム−炭
素（水分５（ｎ）　３ｇを触媒としエタノール５０ｍ１
中で４気圧の水素雰囲気下、タングスンランプで照射し
ながら４時間振盪した。触媒を濾去し濾液を濃縮乾固し
１．８６ｇの無色油状の標記化合物を得た。放置すると
炭酸塩として結晶化した。エーテルで結晶を洗浄して濾
取し１．５９ｇの淡黄色結晶の標記化合物を得た。 融点：　１８６−１９０℃ ［αｌｏ　−２１，０３°　（ｃ−０，７２５，エタノ
ール）Ｄ−α−アミノ酪酸５．Ｏｇ　、　　）ジエチル
アミン１゜鑵１．５０零含水ジオキサン６０ｍ１の混合
物にＢｏｃ−ＯＮ　１３．１ｇを加え室温で２４時間攪
拌した。反応液に水７５ｍ１と酢酸エチル１ＯＱａ＋１
を加えた。水層を分離して酢酸エチル１ｏｈｌで洗浄し
水層を　１帖クエン酸水溶液で酸性とした。酢酸エチル
（２０［１１１＋１Ｘ　２）で抽出して抽出液を水で洗
った。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減
圧留去し９．７５ｇの無色油状の標記化合物を得た。 参考例２２．　（Ｒ）−エチル４−第三級ブトキシカル
ボ参考例２３．４−（Ｒ）−エチル　４−第三級ブトキ
シカルマグネシウム０．９６ｇ、四塩化炭素３ｍｌ、エ
タノール２４１Ｉ１１を混合し室温で１時間攪拌した。 ここにマロン酸モノエチルエステル１１．４ｇ、　ＴＩ
ＩＦ　５８ｍ１の混合物を滴下し、室温で１時間攪拌し
た。溶媒を減圧留去し残留物をＴＨＦ　８５ｍ１に溶解
した。化合物２６．９．７５ｇをＴ）ＩＰ　１１０ｍ１
に溶解し、Ｎ、Ｎ’−カルボニルジイミダゾール８．２
８ｇを加え室温で３０分攪拌した。これに上記のＴ）Ｉ
Ｆ溶液を滴下し室温で２４時間攪拌した。溶媒を減圧留
去し残留物を１０＊クエン酸水溶液とベンゼンの混合物
に分配した。 有ｍ、層を分離して水洗し、有機層を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、溶媒を減圧留去して１２．１ｇの無色油状
の標記化合物を得た。 ’１１−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　　δｐｐｍ　　：　０
．９３（３Ｈ，ｔ、　　Ｊ−７１１ｚ）。 １．２７（３Ｈ，ｔ、Ｊ−７Ｈｚ）、１．４５（９Ｈ，
ｓ）。 １．４−２．０（２Ｈ，ｌ）、３．５３（２Ｈ，、ｓ）
。 ４．２０（２８，Ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、４．１−４．３（
ＩＨ，ｍ）。 ５．０−５．２（ＩＮ、ｉ） 化合物２７．１２．１ｇをエタノール５０ｆｆｌｌに溶
解して水冷下で水素化ホウ素ナトリウム　１．０ｇを加
え同温度で２時間攪拌した。反応液に水３００ａ＋１を
加え２０分攪拌した後溶媒を減圧留去した。残留物をク
ロロホルムで抽出し、抽出液を水洗後無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカ
ラムに付し、ベンゼン−酢酸エチル（６：ｌ）の混８溶
媒で溶出し１０．０ｇの無色油状物を得た。 Ｊ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　　δｐｐｍ　　：　０．９
６（３）１．ｔ、Ｊ−７Ｈｚ）。 １．２８（３Ｈ，ｔ、Ｊ−７）ＩＺ）、１．４２（９１
１，Ｓ）。 １．３−１．８（２Ｈ，ｍ）、２．４−２．６（２Ｈ，
ａｔ）。 ３．１−３．６（ＩＨ，ｍ）、３．７−４．１（０１，
ｌ）。 ４．２０（２＋１．Ｑ、Ｊ−７Ｈｚ）、４．３−４．７
（ＩＨ，ａｔ）フェート２９ 化合物２８．１０．０ｇをピリジン３０ＩＩＩＩに溶解
し、水冷下でメタンスルホニルクロリド５＋ａｌを加え
３０分攪拌した後温室で２時間攪拌した。反応液を氷水
に加え攪拌後ベンゼンで抽出した。有機層をｌｏｔクエ
ン酸水溶液、水で洗い無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去して１２゜８ｇの黄色油状の標記の化合
物を得た。 ’）Ｉ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　　δｐｐｍ　　：　０
．９８（３Ｈ，ｔ、Ｊ−７Ｈｚ）。 １．２８（３１１，ｔ、　　Ｊ−７）ＩＺ）、　　１．
４５（９）１．　　Ｓ）。 １．３−１．８（２Ｈ，ｍ）、２．８−２．９（２Ｈ，
ａｔ）。 ３．０１ｉ（３Ｈ，ｓ）、３．５−３．９（１）１．ｍ
）。 ４．１７（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、４．２−４．８（
ＩＨ，１１）。 ４．９８−５．２４（ＩＨ，ｍ） 化合物２９．１２．８ｇをクロロホルム１５０ｍ１に溶
解しＤＢＵ　６．６ｇを加え室温で２４時間攪拌した。 反応液を１０零ク工ン酸水ｍ液、水で洗い無水硫酸ナト
リウムで乾燥後溶媒を減圧留去した。 残留物をシルカゲル２００ｇのカラムに付しベンゼン−
酢酸エチル（６：ｌ）の混合溶媒で溶出し８．９４ｇの
無色油状の標記化合物を得た。 ［αｌｏ　−ｔａ、ｓ°　（ｃ−１，２４，クロロホル
ム）’１１−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　　δｐｐｍ　　：
　０．９５（３Ｈ，ｔ、　Ｊ・７１１ｚ）。 １．２９（３）１．　　ｔ、　Ｊ−７Ｈｚ）、　　１．
４５（９Ｈ，Ｓ）。 １．４−１．７（２Ｈ，ｍ）、　　４．１９（２１１，
ｑ、　　Ｊ−７Ｈｚ）。 ４．０−４．３（ＩＨ，ｆｆ１）、４．３−４．６（Ｉ
Ｈ，１１゜５．８９（１）１．　　ｄｄ、　　Ｊ−１６
＆　１．５Ｈ２）６．８４（１１１，ｄｄ、　　Ｊ−１
１ｉ　＆　５．２１１Ｚ）化合物３０．８．９４ｇをニ
トロメタン３０ｍ１に溶解し１，１，３．３−テトラメ
チルグアニジン２．９ｏ＋１を加え室温で２日間攪拌し
た。ニトロメタンを減圧留去して残留物をクロロホルム
に溶解し、１（ｎクエン酸水溶液、水で洗った後無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去しｉｏ、３ｇ
の黄色油状の標記化合物を得た。 ’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　　δｐｐｍ　　：　０
．９６（３Ｈ，ｔ、　Ｊ−７１１ｚ）。 １．２７（３）１．　　ｔ、　Ｊ−ＨＩＺ）、　　１．
４４（９Ｈ，Ｓ）。 １．３−１．７（２Ｈ，ｍｌ、　　２．４０−２．５６
（２Ｈ，ｎ）。 ２．７２−２．９８（ＩＨ，ｍ）、　　３．４４−３．
９４（ＩＨ，ｌ）。 ４．１６（２Ｈ，ｑ、　　Ｊ−７Ｈｚ）、　　４．１−
４．３（ＩＨ，ｍ）。 ４．５１（２Ｈ，ｄ、Ｊ−６Ｈｚ） 化合物３１．１０．３ｇをメタノール２００ｍ１に溶解
してラネーニッケル２０ｍ１と共に水素雰囲気下、室温
で３日間攪拌した。ラネーニッケルを濾去し濾液を減圧
留去した。残留物をエタノールで結晶化し５．５ｇの淡
黄色結晶の標記化合物を得た。 融点：　　１６３−１７０℃ ’　Ｉｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　　δｐｐｍ　　：　
０．９Ｂ（３Ｈ，ｔ、　　Ｊ−７１１ｚ）。 １．４６（９１１，ｓ）、　　１．１−１．５（２）１
．　　ｍ）。 ２．０１１−２．８０（２Ｈ，ｌ１１）、２．３−２．
７（１）１．ｍ）。 ３．１４−３．７０（３Ｈ，ａ＋）、５．９−６．３（
ＩＨ，１１）ロリド２．８１ｇを加えて室温で２４時間
攪拌した。反応液を減圧乾固し残留物を酢酸エチル−ベ
ンゼン（１：１）の混合溶媒１００ｍ１で抽出した。抽
出液を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧
留去した。 残留物をトリプルオロ酢酸５０ｍ１　に溶解し、室温で
１時間攪拌した。反応液を減圧乾固して残留物を水１０
０＋ａｌに溶解した。これを　ＩＮ水酸化ナトリウム水
溶液で中和後クロロホルムで抽出した。 抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧留去
し３．５９ｇの無色結晶の標記化合物を得た。 ［α］。＋０．９０°（ｃ−Ｌｉｔクロロホルム）’Ｉ
Ｉ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　　δｐｐｍ　　：　０．９
２（３Ｈ，ｔ、　　Ｊ−７１１２）１．２７（２１１，
Ｓ）、１．０−１．７（２８，Ｓ）。 ２．１−２．７（４Ｈ，ｍ）、３．０−３．５（２）１
．ｍ）。 ４．４５（２Ｈ，ＡＢ−ｑ、Ｊ−１４Ｈｚ）、７．２８
（５Ｈ，ｓ）化合物３２．５，５ｇをＮ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド　１００ｍ１に溶解して５０に水素化ナト
リウム　１．０９ｇヲ加工室温で３０分間攪拌した。こ
こへベンシルク水素化リチウムアルミニウム３．０ｇ、
　ＴＩＩＦ、２００ＩＩｌｌの混合物に化合物３３．３
．９６ｇ、とＴＩＩＦ、４０ｍ１の溶ｌ夜を滴下した後
１８時間加熱還流した。反応液を氷伶して水１５ａ＋１
を滴下した後、不溶物を濾去した。濾液にＢｏｃ−ＯＮ
　４．２ｇを加え室温で３時間攪拌した。反応液を減圧
乾固し残留物をクロロホルムで抽出した。抽出液を５零
水酸化ナトリウム水溶直、水で洗った後無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥して溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲ
ル５０ｇのカラムに付しクロロホルムとメタノール（９
５：５）の混合溶媒で溶出し３．２０ｇの無色油状の標
記化合物を得た。 ［ａ　ｌｏ　−３０，３’　（ｃ−１，２８，クロロホ
ルム）Ｊｌ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　　δｐｐｍ　　：
　０．８４（３Ｈ，ｄ、　Ｊ−７Ｈｚ）。 １．３９（９）１．　　ｓ）　、　　１．２−１．５＜
２Ｈ，ｏ＋）　。 １．９−２．７（７）１．　ｆｆ１）、　　３．１−３
．５（ＩＨ，ｌ）。 ３．５１（２１１，へ〇−ｑ、　Ｊ−１３Ｈｚ）　、　
５．１−５．４　（ＩＨ，ａ＋）　。 ７．２３（５８，ｓ） 化合物３４．３．２ｇを５零パラジウム−炭素（水分５
０＊）、２．１ｇを触媒としてエタノール９０ｍ１中で
４気圧の水素雰囲気下でタングステンランプで照射しな
がら４時間振盪した。触媒を濾去して濾液を濃縮乾固し
２．０ｇの無色油状の標記化合物を得た。放置すると炭
酸塩として結晶化した。エーテルで結晶を洗浄して濾取
し１．８４ｇの淡黄色結晶の標記化合物を得た。 融点：　１８７−１９０℃ ［α１ｏ◆２１．４１’　　（Ｃ−０，８１３，エタノ
ール）８．９−ジフルオロ−３−（Ｓ）−メチル−２，
３−ジヒドロ７−オキソ−７１１−ピリド［１、２、３
−ｄｅｌ　［１、４］　ベンズオキサジン−６−カルボ
ン酸ＢＦ２キレート　３６．３００ｍｇ、化合物１２．
７９０ｔａｇ、トリエチルアミン５００ｍｇ、ジメチル
スルホキンドロｍｌを混合し室温で２時間攪拌した。反
応液を減圧濃縮し残留物に　９０零メタノール５ｈｌ、
トリエチルアミン　１ａ＋１を加え１２時間加へＳノ 熱ｉ！ｔｊ流した。反応液を減圧濃縮後、残留物をクロ
ロホルムで抽出して抽出液を１０９４クエン酸水溶液、
水で洗い無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧留去
した。 残留物にトリフルオロ酢酸１ｈｌを加えて室温で３０分
攪拌した。反応液を減圧濃縮し残留物に水５ｍｌを加え
結晶を濾取した。この結晶をＩＮ水酸化ナトリウム水溶
液に溶解した後、ＩＮ塩酸でｐＨ７，５としクロロホル
ムで抽出した。クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥後溶媒を減圧留去した。残留物をエタノールで再結
晶し１６０ｍｇの黄色結晶の標記化合物を得た。 融点＋　２４２−２４４℃ ［ａｌｏ　−１５０，４°　（ｃ−０，２３，０，ｌＮ
−Ｎａ０Ｈ）元素分析Ｍ　：　Ｃｒ＊Ｈ２２ＦＮｓ０４
として計算値　Ｃ６０，７９８５，９１Ｎ　１１．１９
分析値　Ｃ６０，５０８６，２２Ｎ　１１．０５施例２
　、７−３−（Ｒ）−１−（Ｓ）−アミノエチル−１−
ピｌ−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸３００
ｍｇ、化合物１２．５００℃１ｇ１トリエチルアミン１
ｍｌ、　アセトニトリル１５ｍ１を混合し４時間加熱還
流した。 反応液を減圧濃縮し、残留物をクロロホルムで抽出し抽
出液を１０堀クエン酸水溶液、水で洗った。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し融点２
５２−２５５℃の７−　［３−（Ｉｔ）　−［１−（Ｓ
）−第３級プトキシカルボニルアミノエチル］−１−ピ
ロリジニル１−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１
，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
の無色結晶を得た。 これにトリフルオロ酢酸１０ａ＋１を加え室温で２０分
間攪拌した０反応液を減圧濃縮し残留物をＩＮ水酸化ナ
トリウム水溶液に溶解し、塩酸でｐＨ７，４としクロロ
ホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥
して溶媒を減圧留去し、残留物をエタノールで再結晶し
て２７０ｍｇの無色結晶の標記化合物を得た。 融点：　２Ｈ−２４ｆ　ｔ： ［Ｑ　ｌｏ　１７．６’　（Ｃ−０，４２，０，ＩＮ　
Ｎａ０Ｈ）元素分析値：　ＣｒｅＨｚｚＦＮｓ０３とし
て計算値　Ｃ６３，５０８６，１７Ｎ　　１１．６９分
析値　ＣＢ３．２１　　Ｈ６，３５Ｎ　　１１．５５１
−エチル−６，７−ジフルオロ−８−メトキシ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸３５
０ｏ＋ｇ、化合物１２．５００ｍｇ、　　）リエチルア
ミン３００ｍ１、アセトニトリルＬＯｔｓｌを混合し１
８時間加熱還流した０反応液を減圧濃縮して残留物をク
ロロホルムで抽出し抽出液をＩＯ！クエン酸水溶液、水
で洗った。これを無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を
減圧留去した。 残留物にトリフルオロ酢酸５ｍｌを加え２０分間攪拌し
た０反応液を減圧濃縮し、残留物をＩＮ水酸化ナトリウ
ム水溶液に溶解して塩酸でｐＨ７，４としクロロホルム
で抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒
を減圧留去した。残留物をエタノールで再結晶して２１
０ＩＩ１ｇの無色結晶の標記化合物を得た。 融点：２１５℃ ［ａｌｏ　−１４６，９°（ｃ−０，３５８，Ｏ，１Ｎ
−ＮａＯｌｌ）元素分析値：　ＣｒＪｚｚＦＮｓＯ４・
ｌ　／　２１１２０として計算値　Ｃ５９，０６Ｎ　　
６．５２　　Ｎ　　１０．８７分析値　Ｃ５Ｂ、９５　
　Ｈ８，３５Ｎ　　１１．８５５−アミノ−１−エチル
−６，７，８−トリフルオロ−４−オキソキノリン−３
−カルボン酸１．０ｇ、化合物１２．１．０ｇ、　　ト
リエチルアミン３．０ｇ、アセトニトリル７０ｍ１を混
合して３時間加熱還流した０反応液を減圧濃縮し、残留
物にエタノールを加え結晶を濾取した。これをトリフル
オロ酢酸３０ｍ１に溶解し室温で３０分攪拌して減圧濃
縮した。残留物に水１０ｍ１を加えた後ＩＮ水酸化ナト
リウム水溶液を加えて残留物を溶解して不溶物を濾去し
た。濾液を塩酸でｐＨ７，４としクロロホルムで抽出し
た。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留
去して残留物をエタノールで再結晶し、５０ＱＩＩ１ｇ
の黄色結晶の標記化合物を得た。 融点：　２２７−２２９℃ ［ＣＩ］Ｄ　　−１６９，０°　　（ｃ−０，８４，０
，１Ｎ−ＮａＯＨ）元素分析値：　Ｃ１１ＳＨ２２Ｆ２
Ｎ４０３として計算値　Ｃ５６，８４１１５，［１３Ｎ
　　１４．７２分析値　Ｃ５６，７８Ｈ５，８０Ｎ　　
１４．６０６．７−ジフルオロ−１−フルオロエチル−
８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸２６０ｍｇ、化合物１２．４５０ｎｇ
、　　トリエチルアくン４００ｍｇ、アセトニトリル２
０ｍ１を混合し１８時間加熱還流した。溶媒を減圧留去
し、残留物をクロロホルムに溶解して１０零クエン酸水
溶液、水で洗い無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧乾固し
た。 残留物をシリカゲルカラムに付してクロロホルム−メタ
ノール（９５：５）の混合溶媒で溶出し１８７ｎ＋ｇの
無色結晶の７−　［３−（Ｒ）　−［１−（Ｓ）−第３
級プトキシカルボニルアミノエチル】−１−ピロリジニ
ル】−６−フルオロ−１−フルオロエチル−８−メトキ
シ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸４１．１８７ｍｇを得た。これをトリフルオロ酢
酸５ｍｌに溶解し室温で２０分攪拌後減圧乾固した。残
留物に水５ｍｌを加えＩＮ水酸化ナトリウム水溶液でｐ
Ｈ１２とし、クロロホルムで洗浄した。水層を塩酸でｐ
Ｈ７，６としてクロロホルムで抽出し、抽出液を無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して残留物を
アンモニア水−エタノールで再結晶し、６０Ｂの標記化
合物の無色結晶を得た。 融点：　２２０−２２３℃ ［Ｑ］ｏ　−１４９，０°（ｃ−０，２０８，０，１Ｎ
−ＮａＯＨ）元素分析値：　Ｃ＋５）ｈｓＮｓＯｓ・ｌ
／２＋１２０として計算値　Ｃ５１ｉ、４３　　Ｈ５，
９８Ｎ　　１０．３９分析値　Ｃ５６，１１８６，００
Ｎ　　１０．３３１−シクロプロピル−６，７−ジフル
オロ−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキ
ノリン−３−カルボン酸ＢＦ２キレート　１００Ｂ、化
合物１２．１０ｈｇ、　　トリエチルアミン６ｈｇ、ジ
メチルスルホキシド　５ｍｌを混合し、室温で１６．５
時間攪拌した。反応液を減圧ｆＡＦａし、残留物に８０
零メタノール１５＋ａｌ、トリエチルアミン３００ｍｇ
を加え６時間加熱還流した６反応液を減圧濃縮して残留
物をクロロホルムで抽出した。抽出液を１０零クエン酸
水溶液、水で洗い無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒
を減圧乾固し１００ｍｇの淡黄色粉末の７−［３−（Ｒ
）−［１−（Ｓ）−第３級プトキシカルボニルアミノエ
チル］−１−ピロリジニル】−１−シクロプロピル−６
−フルオロ−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸を得た。 これをトリフルオロ酢酸６ｍｌに溶解し室温で１５分攪
拌した後減圧乾固し、残留物を塩酸に溶解した。これを
クロロホルムで洗浄し、水層を水冷下、水酸化ナトリウ
ム水溶法でｐｌ＋　１２としクロロホルムで洗浄した。 水層を塩酸でｐｏ　６．７としてクロロホルムで抽出し
、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧
留去して残留物をアンモニア水−エタノールで再結晶し
、４４ｍｇの標記化合物の無色結晶を得た。 融点：　１８８−１９０℃ ［Ｑ］ｏ　−１ｆｔ７°（ｃ−０，２７０，０，ｌＮ−
Ｎａ０Ｈ）ボン酸４４ ６．７−ジフルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸４００℃１ｇ、化合物１２．５００ｍｇ、　　
）−ジエチルアミン４００園ｇ、７セトニトリル２０ｍ
１を混合し１．５時間加熱速流した。反応液を減圧濃縮
し、残留物をクロロホルムに溶解して１０にクエン酸水
溶液、水で洗い無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧留去し
た。残留物をイソプロピルエーテルで結晶化して得られ
た７−［３−（Ｒ）−［１−（５）−第３級プトキシカ
ルボニルアミノエチル］−１−ピロリジニル］−６−フ
ルオロー１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４
−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸の結
晶５２０ｍｇをトリフルオロ酢酸１ＯＩＩｌｌに溶解し
て室温で２０分攪拌した。反応液を減圧乾固し残留物を
塩酸に溶解した。これをクロロホルムで洗浄し、水層を
水冷下、水酸化ナトリウム水溶液でｐｌ（１２ζしてク
ロロホルムで洗浄した。水層を塩酸でｐＨ７，３とした
後クロロホルムで抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。溶媒を減圧留去して残留物をアンモニア水
−エタノールで再結晶し、２７０＋ａｇの標記化合物の
無色結晶を得た。 融点：　２５０−２５２℃ ［ａｌａ　＋　４８．９５°　（ｃ−０，２３０，ｌＮ
−Ｎａ０Ｈ）１−エチル−６，７，１１−トリフルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸１５０ｍｇ、化合物２５．１５０ａＩｇ、トリエチ
ルアセン０．５＋＋＋１．　　アセトニトリル１５０１
１を混合し１６時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し
、残留物をクロロホルムに溶解してｌＯ零ツクエン酸水
溶液水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減
圧留去した。 残留物をトリフルオロ酢酸１０ｍ１に溶解し室温で１５
分間攪拌した。反応液を減圧乾固して残留物を水１０ｍ
１に懸濁し、濃塩酸を加えて溶液としてクロロホルムで
洗浄した。水層を水冷下水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ
１２としクロロホルムで洗浄した。水層を塩酸でｐ）ｌ
　７．３としクロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫
酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧留去し、残留物をア
ンモニア水−エタノールで再結晶して１３８ｍｇの無色
結晶の標記化合物を得た。 融点：　２１５−２１６℃ ［ａｌｏ　−１６４，２２’　（ｃ−０，２１８，ｌＮ
−Ｎａ０）Ｉ）元素分析値：　Ｃｌ９ＮｘｓＦＪｓＯｓ
・１／２）１２０として計算値　Ｃ５８，７５８６，２
３Ｎ　　１０．８２分析値　Ｃ５８，７０Ｈ６，２１Ｎ
　　１１．１３１−エチル−６，７，８−トリフルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸１５ＱＩｍｇ、化合物３５．１５０１１ｇ、トリエ
チルアミン０．５ｉ１、アセトニトリル１５ａ＋１を混
合し１９時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残留
物をクロロホルムに溶解してｌＯ零ツクエン酸水溶液水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去
した。 残留物をトリフルオロ酢酸１０ｍ１に溶解し室温で２０
分間攪拌した。反応液を減圧乾固して残留物を水１５＋
ａｌに懸濁し、濃塩酸を加えて溶液としてクロロホルム
で洗浄した。水層を水冷下に水酸化ナトリウム水溶液で
ｐＨ１３とし、クロロホルムで洗浄した。水層を塩酸で
ｐＨ７，３としてクロロホルムで抽出した。抽出液を無
水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧留去し、残留物
をアンモニア水−エタノールで再結晶して１２７ｍｇの
無色結晶の標記化合物を得た。 融点：　２１８−２１７℃ ［ａｌａ　＋１５３．５８＠（ｃ−０，２９３，ｌＮ−
Ｎａ０）Ｉ）元素分析値：　Ｃ＋５ｌｈｓｈＮｓＯｓ・
１／２）１，０として計算値　Ｃ５８，７５Ｉ＋　　６
．２３　　Ｎ　　１０．８２分析値　Ｃ５９，１２Ｈ６
，５９Ｎ　　１１．１８ルボン酸４７ ■−ジシクロプロピル−６７，８−トリフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸２
００ｍｇ、化合物２５．２ＧＯＩＩ１ｇ、　　ｈジエチ
ルアミン０．５ａ＋１、アセトニトリル１５ｍ１を混合
し１６時間加熱還流した。反応液を冷却し、析出した結
晶を濾取して７−［３−（Ｒ）−［ｔ−（ｓ）−第３級
ブトキシカルボニルアミノブロピル］−１−ピロリジニ
ル］−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸を
得た。 これをトリフルオロ酢ｒＭ１１（１ｍｌに溶解し室温で
２０分間攪拌した。反応液を減圧乾固して残留物を水１
０ｍ１に懸濁し、ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液を加えて
溶解しくｐＨ１２）、クロロホルムで洗浄した。水層を
塩酸でｐＨ７，３としてクロロホルムで抽出した。抽出
液を無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧留去し、
残留物をアンモニア水−エタノールで再結晶して１７５
Ｂの無色結晶の標記化合物を得た。 融点４２１６−２１８℃ ［ａ　］ｏ　−１７４，０７”　（ｃ−０，３７８，０
，ｌＮ−Ｎａ０Ｈ）元素分析値：　Ｃ２ａＨｚｓＦ２Ｎ
ｓＯｓ・１７４Ｈ２Ｑとして計算値　Ｃ６０，６７）１
　５．９８　　Ｎ　　１０．６１分析値　ＣＢｏ、６３
　　Ｎ　　６．１５　　Ｎ　　１０．６０１−シクロプ
ロピル−６，７，ｌｌ−１−リフルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸２００ｏ＋
ｇ、化合物３５，２００ｍｇ、　　トリエチルアミン０
．５ｍｌ、アセトニトリル１５ｍ１を混合し１８時間加
熱還流した。反応液を冷却し、析出した結晶を濾取して
７−［３−（Ｓ）−［２−（＋１）−第３級ブトキシカ
ルボニルアくノブロビル］−１−ピロリジニル］−１−
シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸を得た。 これをトリフルオロ酢酸１ｈｌに溶解し室温で３０分間
攪拌した０反応液を減圧乾固し残留物に水１０＋＋１を
加えＩＮ水酸化ナトリウム水溶液でＩ）Ｈ１１としクロ
ロホルムで洗浄した。水層を塩酸でｐＨ７，１としクロ
ロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾
燥して溶媒を減圧留去し、残留物をアンモニア水−エタ
ノールで再結晶し１６２ｍｇの無色結晶の標記化合物を
得た。 融点：　２１１１−２２０℃ ［αｌｏ　◆１７４．４６°（ｃ−０，２３５，０，ｌ
Ｎ−Ｎａ０Ｈ）元素分析値：　ＣｚｏＨｚｓＦＪ３０ｓ
・ＨｚＯとして計算値　Ｃ５８，６７Ｈ６，１５Ｎ　　
１０．２８分析値　Ｃ５８，５７Ｈ６，２６Ｎ　　１０
．２４化合物１２．１８０ｍｇとジクロロメタン６Ｉｌ
１１トリフルオロ酢酸４ｍｌを混合し、室温で５０分攪
拌した後溶媒を減圧留去した。残留物にアセトニトリル
１０ｍ１、エチル７−クロロ−１，４−ジヒドロートフ
ルオロー１−（２−メチル−２−プロピル）−４−オキ
ソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレート　２
０８園ｇ１トリエチルア主ン２ｍｌを加えて１時間加熱
還流した。 冷後溶媒を減圧留去し、残留物に水を加えて析出晶を集
め、水、エーテルで洗浄し、融点１５１−１５４℃のエ
チル７−［３−（Ｒ）−［１−（Ｓ）−アミノエチル］
−１−ピロリジニル］−１，４−ジヒドロ−６−フルオ
ロ−１−（２−メチル−２−プロピル）−４−オキソ−
１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレートの白色粉
末３０４ｍｇを得た。 このエチルエステル３００ｍｇと水２ａ＋１．　ＩＮ水
酸化ナトリウム水溶液２ｍｌを混合し、１時間加熱還流
した。冷後、水５ｍｌを加え、０．２５Ｎ塩酸でｐＨを
７．２に調整して析出晶を集め、水、エーテル、エタノ
ールにて洗浄した。エタノールとアンモニア水から再結
晶し無色針状晶１４０ｔｒｒｇを得た。 融点：　２２８−２３０℃ ［α］ｏ　”７−５°　（ｃ−０，２６８，ＩＮ　Ｎａ
０Ｈ）元素分析値：　Ｃｌ９Ｈ２１１ＦＮ４０３として
計算値　Ｃ８０，６３Ｉ＋　　６．６９　　Ｎ　　１４
．８８分析値　Ｃ６Ｇ、３８　　Ｎ　　５１．１１８　
　Ｎ　　１４．７０合成した目的のキノロン誘導体は抗
菌試験の結果、キノリン骨格の７位相当位のピロリジン
置換基については （３Ｒ３ Ｌ’ｓ）配位のものが強い抗菌活 性を示した。

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２
   〜６のアルケニル基、炭素数１〜６のハロゲノアルキル
   基、置換基を有することもある炭素数３〜６の環状アル
   キル基、置換基を有することもあるアリール基、置換基
   を有することもあるヘテロアリール基、炭素数１〜６の
   アルコキシ基または炭素数１〜６のアルキルアミノ基を
   意味し、Ｒ＾２は水素原子、置換基を有することもある
   アミノ基、水酸基、炭素数１〜６のアルコキシ基または
   ハロゲン原子を意味し、Ｒ＾３は炭素数１〜６のアルキ
   ル基を意味し、Ｒ＾４は水酸基、ハロゲン原子もしくは
   フェニル基で置換されていることもある炭素数１〜６の
   アルキル基、水素原子、アシル基、アルキルオキシカル
   ボニル基またはアラルキルオキシカルボニル基を意味し
   、Ｑは窒素原子またはＣ−Ｒ＾５を意味し、Ｒ＾５は水
   素原子、炭素数１〜６のアルキル基、ハロゲン原子、炭
   素数１〜６のアルコキシ基、トリフルオロメチル基また
   はシアノ基を意味する。但し、Ｒ＾５がフッ素原子でＲ
   ＾２が水素原子である場合を除く。Ｒ＾６は水素原子ま
   たは炭素数１〜６のアルキル基を意味する。また、Ｒ＾
   １はＲ＾５および／またはＲ＾６と共に環状構造を形成
   してもよく、この環は酸素原子、窒素原子、硫黄原子を
   含むこともあり、さらに炭素数１〜６のアルキル基、ハ
   ロゲノアルキル基などで置換されていてもよい。 Ｚは水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜
   ６のアルコキシアルキル基、炭素数１〜６のアルキル鎖
   のフェニルアルキル基、フェニル基、アセトキシメチル
   基、ピバロイルオキシメチル基、エトキシカルボニルオ
   キシ基、コリン基、ジメチルアミノエチル基、５−イン
   ダニル基、フタリジニル基、５−置換−２−オキソ−１
   ，３−ジオキソール−４−イルメチル基、または３−ア
   セトキシ−２−オキソブチル基を意味する。）で表わさ
   れるキノロン誘導体及びその塩
2. （２）キノリン骨格の７位相当位の置換基の配位がが（
   ３Ｒ，１′Ｓ）である請求項（１）記載の化合物
3. （３）キノリン骨格の７位相当位が３−（Ｒ）−［１−
   （Ｓ）−アミノエチル］−１−ピロリジニル基で置換さ
   れた請求項（１）記載の化合物及びその塩
4. （４）キノリン骨格の７位相当位が３−（Ｒ）−［１−
   （Ｓ）−アミノプロピル］−１−ピロリジニル基で置換
   された請求項（１）記載の化合物及びその塩。
5. （５）キノリン骨格の７位相当位が３−（Ｒ）−［１−
   （Ｓ）−第三級プトキシカルボニルアミノエチル］−１
   −ピロリジニル基で置換されたキノロンカルボン酸であ
   る請求項（１）記載の化合物及びその塩
6. （６）キノリン骨格の７位相当位が３−（Ｒ）−［１−
   （Ｓ）−第三級プトキシカルボニルアミノプロピル］−
   １−ピロリジニル基で置換されたキノロンカルボン酸で
   ある請求項（１）記載の化合物及びその塩
7. （７）請求項（１）記載の化合物を有効成分として含有
   する抗菌剤