KR19990082537A - 임의로 치환된 8-시아노-1-사이클로프로필-7-(2,8-디아자비사이클로-[4.3.0]-노난-8-일)-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 및 그의 유도체 - Google Patents

임의로 치환된 8-시아노-1-사이클로프로필-7-(2,8-디아자비사이클로-[4.3.0]-노난-8-일)-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 및 그의 유도체 Download PDF

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Abstract

임의로 치환된 8-시아노-1-사이클로프로필-7-(2,8-디아자비사이클로[4.3.0]노난-8-일)-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 및 그의 유도체
본 발명은 일반식(I)의 임의로 치환된 8-시아노-1-사이클로프로필-7-(2,8-디아자비사이클로[4.3.0]노난-8-일)-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 그의 유도체, 그의 제조방법 및 그의 항균제 조성물로서의 용도에 관한 것이다:
상기식에서,
R1은 수소, 하이드록실, 메톡시, 아미노, 메틸아미노 또는 디메틸아미노에 의해서 임의로 치환된 C1-C4-알킬, 또는 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸을 나타내고,
R2는 수소, 벤질, C1-C3-알킬, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸, 구조식 -CH=CH-COOR3, -CH2CH2COOR3, -CH2CH2CN, -CH2CH2COCH3또는 -CH2C0CH3의 라디칼 또는 일반식 R4-(NH-CHR5-CO)n- 의 라디칼을 나타내며,
여기에서,
R3는 메틸 또는 에틸을 나타내고,
R4는 수소, C1-C3-알킬 또는 -COO-t-부틸기를 나타내며,
R5는 수소, C1-C4-알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 티오알킬, 카르복시알킬 또는 벤질을 나타내고,
n은 1 또는 2 이며,
Y는 산소 또는 황이다.

Description

임의로 치환된 8-시아노-1-사이클로프로필-7-(2,8-디아자비사이클로-[4.3.0]-노난-8-일)-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 및 그의 유도체
퀴놀린카르복실산 및 그의 항균 작용은 이미 공지되어 있다. 그래서, 오플록삭신(ofloxacin), 노르플록삭신(norfloxacin), 엔로플록사신(enrofloxacin) 및 다노플록삭신(danofloxacin)은 수의학에서 널리사용되는 이 분류 물질로 부터의 활성 화합물이다. 그러나, 그들의 사용이 항상 만족스러운 것은 아니다.
본 발명은 신규한 임의로 치환된 8-시아노-1-사이클로프로필-7-(2,8-디아자비사이클로[4.3.0]노난-8-일)-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 및 그의 유도체, 그의 제조방법 및 그들을 함유하는 항균제 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 일반식(I)의 임의로 치환된 8-시아노-1-사이클로프로필-7-(2,8-디아자비사이클로[4.3.0]노난-8-일)-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 및 그의 유도체에 관한 것이다:
상기식에서,
R1은 수소, 하이드록실, 메톡시, 아미노, 메틸아미노 또는 디메틸아미노에 의해서 임의로 치환된 C1-C4-알킬, 또는 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸을 나타내고,
R2는 수소, 벤질, C1-C3-알킬, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸, 구조식 -CH=CH-COOR3, -CH2CH2COOR3, -CH2CH2CN, -CH2CH2COCH3또는 -CH2C0CH3의 라디칼 또는 일반식 R4-(NH-CHR5-CO)n- 의 라디칼을 나타내며,
여기에서,
R3는 메틸 또는 에틸을 나타내고,
R4는 수소, C1-C3-알킬 또는 -COO-t-부틸기를 나타내며,
R5는 수소, C1-C4-알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 티오알킬, 카르복시알킬 또는 벤질을 나타내고,
n은 1 또는 2 이며,
Y는 산소 또는 황이다.
일반식(I)의 화합물은 라세미체 또는 거울상의 순수 화합물로서의 형태, 및 그의 약제학적으로 유용한 수화물 및 산부가염 형태로 뿐아니라, 그의 알칼리금속염, 알칼리토금속염, 은염 및 구아니디늄염의 형태로도 존재할 수 있다.
본 발명은 경우에 따라 산-결합제의 존재하에서, 일반식(II)의 화합물을 일반식(III)의 2,8-디아자비사이클로[4.3.0]노난과 반응시킨 후,
경우에 따라 카르복실산 에스테르를 분해하거나,
경우에 따라 R2가 수소인 일반식(I)의 화합물을 N-알킬화, N-알케닐화 또는 N-아실화시킴을 특징으로하여 임의로 치환된 8-시아노-1-사이클로프로필-7-(2,8-디아자비사이클로[4.3.0]노난-8-일)-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 제조하는 방법에 관한 것이다:
상기식에서,
R1, R2및 Y는 제 1 항에서 정의된 바와 같은 의미를 가지고,
X는 할로겐, 특히 불소 또는 염소를 나타낸다.
이러한 구조형을 갖는 공지된 화합물과 비교할 때, 본 발명에 따른 화합물은 보다 강력한 항균작용, 특히 대장균(E. coli), 포도상구균(Staphylococci), 연쇄상구균(Streptococci), 살모넬라균(Salmonellae) 및 미코플라스마(Mycoplasma)에 대해 강력한 항균작용을 갖는다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물은 의약품 및 수의약품용 활성 화합물로서 적당하다. 처리된 유기체에의한 배설후, 토양에서의 그들의 신속한 분해가 유리하다.
바람직한 일반식(I)의 화합물은
R1은 수소, 하이드록실, 메톡시, 아미노, 메틸아미노 또는 디메틸아미노에 의해서 임의로 치환된 C1-C4-알킬, 또는 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸을 나타내고,
R2는 수소, 벤질, C1-C3-알킬, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸, 구조식 -CH=CH-COOR3, -CH2CH2COOR3, -CH2CH2CN 또는 -CH2C0CH3의 라디칼, 또는 일반식 R4-(NH-CHR5-CO)n- 의 라디칼을 나타내며,
여기에서,
R3는 메틸 또는 에틸을 나타내고,
R4는 수소, C1-C3-알킬 또는 -COO-t-부틸기를 나타내며,
R5는 수소, C1-C4-알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 티오알킬 또는 벤질을 나타내고,
n은 1 또는 2 이며,
Y는 산소를 나타내는 화합물, 그의 약제학적으로 유용한 수화물 및 산부가염, 상기 화합물의 기초가되는 카르복실산의 알칼리금속염, 알칼리토금속염, 은염 및 구아니디늄염이다.
특히 바람직한 일반식(I)의 화합물은
R1은 수소, C1-C4-알킬 또는 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸을 나타내고,
R2는 수소, 메틸, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸, 구조식 -CH=CH-COOR3, -CH2CH2COOR3, -CH2CH2CN 또는 -CH2C0CH3의 라디칼, 또는 일반식 R4-(NH-CHR5-CO)n- 의 라디칼을 나타내며,
여기에서,
R3는 메틸 또는 에틸을 나타내고,
R4는 수소, C1-C3-알킬 또는 -COO-t-부틸기를 나타내며,
R5는 수소, C1-C4-알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 티오알킬 또는 벤질을 나타내고,
n은 1 또는 2 이며,
Y는 산소를 나타내는 화합물, 그의 약제학적으로 유용한 수화물 및 산부가염, 상기 화합물의 기초가되는 카르복실산의 알칼리금속염, 알칼리토금속염, 은염 및 구아니디늄염이다.
예를들어, 7-클로로-8-시아노-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 및 2,8-디아자비사이클로[4.3.0]노난이 일반식(I) 화합물의 제조용으로 사용된다면, 그 반응 경로는 다음의 반응식으로 표현될 수 있다:
일반식(I)의 화합물은 또한, 일반식(II)의 화합물을 2,8-디아자비사이클로[4.3.0]노난과 반응시킨 후, 추가로 결과 생성물의 반응을 수행하는 방법에 의해서 수득될 수 있다. 따라서, 예를들어 R2가 -CH=CH-COOEt 라디칼인 일반식(I)의 화합물은 다음과 같은 반응식에 따라 수득될 수 있다:
R1이 수소인 일반식(I)의 화합물은 그 자체가 공지된 방법으로 N-알킬화, N-알케닐화 또는 N-아실화될 수 있다.
N-알킬화를 위해서, R2라디칼에 상응하는 알킬할라이드 또는 알킬하이드록사이드 또는 R2라디칼에 상응하는 알케닐이 사용된다.
N-알케닐화를 위해서, R2라디칼에 상응하는 알키닐이 사용된다.
N-아실화를 위해서, R2라디칼에 상응하는 아실할라이드, 특히 아실클로라이드 또는 언하이드라이드(anhydrides)가 사용된다.
언급될 수 있는 알킬할라이드는 :
벤질클로라이드, C1-3-알킬요오다이드, 브로마이드 또는 클로라이드, 메틸 또는 에틸 클로로에탄카르복실레이트 및 클로로아세톤 이고;
언급될 수 있는 알케닐 또는 알키닐은 :
메틸 또는 에틸 프로피닐카르복실레이트, 에틸아크릴레이트 및 아크릴로니트릴이며; 및
언급될 수 있는 아실할라이드 또는 언하이드라이드는 :
아세틸클로라이드, 피발로일클로라이드 및 N-t-부틸옥시카르보닐-L-알라닌 N-카브복시언하이드라이드이다.
알킬할라이드를 사용한 N-알킬화는 바람직하게, 예를 들면 디메틸설폭사이드, N,N-디메틸포름아미드, 설폴란 또는 아세토니트릴과 같은 희석제중에서 수행된다.
사용될 수 있는 산-결합제는 예를 들면 알칼리금속 수산화물, 알칼리금속 카르보네이트 또는 유기아민과 같은 통상적인 무기 및 유기 산-결합제이다.
반응 온도는 실질적인 범위내에서 변화될 수 있다. 반응은 일반적으로 20 내지 200℃, 바람직하게 50 내지 150℃사이의 온도에서 수행된다.
R2라디칼에 상응하는 알케닐을 사용하는 N-알킬화 및 R2라디칼에 상응하는 알키닐을 사용하는 N-알케닐화는 바람직하게, 예를 들어 디메틸설폭사이드, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸-피롤리돈, 글리콜, 메틸글리콜 또는 디에틸렌글리콜과 같은 희석제 중에서 수행된다.
반응 온도는 실질적인 범위내에서 변화될 수 있다. 일반적으로, 반응은 20 내지 200℃, 바람직하게 50 내지 180℃사이의 온도에서 수행된다.
R2라디칼에 상응하는 아실할라이드 또는 언하이드라이드를 사용하는 N-아실화는 바람직하게, 예를 들어 디메틸설폭사이드, N,N-디메틸포름아미드, 설폴란 또는 N-메틸피롤리돈과 같은 희석제 중에서 수행된다.
반응은 산-결합제 없이, 또는 또한 그러한 시약의 존재하에서 수행될 수 있다.
사용될 수 있는 산-결합제는 예를 들면, 트리에틸아민, 1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄 및 디아자비사이클로[5.4.0]운데칸-7-엔과 같은 통상적인 무기 및 유기 산-결합제이다.
반응 온도는 실질적인 범위내에서 변화될 수 있다. 일반적으로, 반응은 -10℃ 내지 200℃, 바람직하게 0℃ 내지 150℃사이의 온도에서 수행된다.
출발화합물로서 사용되는 일반식(II)의 화합물은 US-P 4 990 517에 공지되어 있거나, 공지된 방법에 의해서 제조될 수 있다. 언급될 수 있는 예로는 :
7-클로로-8-시아노-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산,
메틸 7-클로로-8-시아노-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실레이트,
8-시아노-1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산,
에틸-8-시아노-1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실레이트가 있다.
그래서, 일반식(II)의 화합물은 예를 들어, 일반식(IV)의 화합물을 일반식(V)의 β-디메틸아미노-아크릴산에스테르과 반응시키고, 그 결과 생성물인 일반식(VI)의 화합물을 사이클로프로필아민과 반응시켜서 일반식(VII)의 화합물을 만들고 나서, 일반식(II)의 화합물을 수득하는 방법으로 제조될 수 있다 :
상기 반응식에서,
X는 할로겐, 특히 불소 또는 염소를 나타내고,
R6는 R1에 관한 기술에서와 같이 임의로 치환된 C1-4-알킬, 특히 메틸 또는 에틸을 나타낸다.
또한, 일반식(IV)의 화합물을 직접 β-사이클로프로필아미노-아크릴산에스테르와 반응시킬 수도 있다:
상기 반응식에서,
X 및 R6는 전술한 바와 같은 의미를 갖는다.
이 경우에 있어서, 예를 들어 X = F 인 일반식(IV)의 중간생성물은 다음의 반응식에 따라 제조될 수 있다:
출발물질인 일반식(VIII)의 화합물은 DE 3 631 906에 공지되어 있다.
일반식(II)의 화합물과 일반식(III)의 화합물(이때, 일반식(III)은 예를 들면 염산염과 같은 그의 염형태로 사용될 수 있다)의 반응은 바람직하게, 디메틸설폭사이드, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 헥사메틸-인산 트리스아미드, 설폴란, 아세토니트릴, 물, 메탄올, 에탄올, n-프로판올 또는 이소프로판올과 같은 알콜, 글리콜 모노메틸 에테르 또는 피리딘과 같은 희석제 중에서 수행된다. 또한 이러한 희석제들의 혼합물도 사용될 수 있다.
사용될 수 있는 산-결합제는 모두 통상적인 무기 및 유기 산-결합제이다. 이에는 바람직하게, 알칼리금속 하이드록사이드, 알칼리금속 카르보네이트, 유기아민 및 아미딘이 포함된다. 언급될 수 있는 특히 적당한 시약은 트리에틸아민, 1,4-디아자비사이클로[2.2.2]-옥탄(DABCO), 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데칸-7-엔(DBU) 또는 과량의 아민(III)이다.
반응 온도는 실질적인 범위내에서 변화될 수 있다. 일반적으로, 반응은 0℃ 내지 200℃사이, 바람직하게 20℃ 내지 180℃사이의 온도에서 수행된다.
반응은 정상 압력하에서 수행될 수 있으나, 또한 가압하에서도 수행될 수 있다. 일반적으로, 반응은 1bar 내지 100bar사이, 바람직하게 1bar 내지 10bar사이의 압력에서 수행된다.
본 발명에 따른 과정을 수행함에 있어서, 화합물(II) 1몰당 화합물(III)을 1 내지 15몰, 바람직하게 1 내지 6몰 사용한다.
유리 아미노기는 반응중에 예를들면 t-부톡시카르보닐기와 같은 적당한 아미노-보호기에 의해 보호되고, 반응이 끝나면 염산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 적당한 산으로 처리함에 의해서 다시 분리될 수 있다 (참조 : Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Volume E4, page 144 (1983) 및 J.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry (1973), page 43)
또한, 본 발명에 따른 에스테르는 약 0℃ 내지 100℃, 바람직하게 0℃ 내지 50℃에서, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸설폭사이드 또는 테트라메틸우레아와 같은 용매중에서 t-부톡시카르보닐기와 같은 보호기에 의해 N원자상에 임의로 보호될 수 있는 기본이 되는 카르복실산의 알칼리금속염을 적당한 할로게노알킬 유도체와 반응시킴에 의해서 얻어질 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 산부가염은 통상적인 방법으로, 예를 들어 적당량의 수성 산중의 베타인 및 침전염을 메탄올, 에탄올 아세톤 또는 아세토니트릴과 같은 수용성 유기용매에 용해시킴에 의해 제조할 수 있다. 또한, 물 또는 글리콜 모토에틸 에테르와 같은 알콜중의 동량의 베타인 및 산을 가열하고나서, 그 혼합물을 건조 증발시키거나, 침전된 염을 흡인 여과 하는 것도 가능하다. 약제학적으로 유용한 염은 예를들어, 염산, 황산, 아세트산, 글리콜산, 락트산, 숙신산, 시트르산, 타르타르산, 메탄설폰산, 4-톨루엔설폰산, 갈락투론산, 글루콘산, 엠본산, 글루탐산 또는 아스파르트산의 염을 의미하는 것으로 이해된다. 또한, 본 발명에 따른 화합물은 산 또는 염기 이온교환기와 연결될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 산부가염은 또한 R1이 예컨대, 메틸 또는 에틸인 일반식(I)의 카르복실산 에스테르를 적당량의 상응하는 산으로 가수분해시켜 R1이 수소인 일반식(I)의 카르복실산을 수득하고, 산부가염을 분리함에 의해 얻어질 수 있다.
본 발명에 따른 카르복실산의 알칼리금속염 또는 알칼리토금속염은 예를 들어, 베타인을 이보다 적은 량의 알칼리금속 또는 알칼리토금속 하이드록사이드 용액중에 용해시키고, 용해되지 않은 베타인을 여과해내고, 여액을 증발건조시킴에 의해 수득된다. 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염이 약제학적으로 적당하다. 상응하는 은염은 알칼리금속염 또는 알칼리토금속염을 질산은과 같은 적당한 은염으로 반응시킴에 의해 수득된다.
본 발명에 따른 카르복실산의 알칼리금속염 또는 알칼리토금속염은 또한 R1이 예를들어, 메틸 또는 에틸인 일반식(I)의 카르복실산에스테르를 적당량의 알칼리금속 또는 알칼리토금속 하이드록사이드 용액으로 가수분해시키고, 상응하는 알칼리금속염 또는 알칼리토금속염을 분리함에 의해 얻어질 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 강력한 항생작용을 가지며, 그람-양성균 및 그람-음성균, 특히 예를들어 페니실린, 세팔로스포린, 아미노글리코사이드, 설폰아미드 및 테트라사이클린과 같은 다양한 항균제에 대한 내성이 있는 균에 대해 넓은 항균 스펙트럼을 나타내면서도, 낮은 독성을 가진다.
이러한 유용한 성질 때문에 그들은 의약 및 수의약에 있어서의 화합요법적 활성 화합물로서 및 무기 및 유기 물질, 특히 예를들면 중합체, 윤활제, 페인트, 섬유, 가죽, 종이 및 목재와 같은 모든 형태의 유기물질, 및 사료 및 물의 보존용 물질로서 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 매우 넓은 스펙트럼의 미생물에 대해 작용한다. 이러한 화합물의 도움으로, 그람-음성 및 그람-양성 박테리아 및 박테리아와 같은 미생물이 구제될 수 있으며, 이러한 병원체에 의해 야기되는 질병이 예방, 완화 및/또는 치료될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 무엇보다도 내성이 있는 세균 및 미코플라스마(Mycoplasma)에 대해 강화된 활성을 나타내는 것에 의해 구별된다.
본 발명에 따른 화합물은 유사물질에 대해 낮은 감수성을 나타내는 것으로 분류된 박테리아, 특히 내성이 있는 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus) 및 대장균(E. coli)에 대해 놀랄만큼 증가된 활성을 나타낸다.
본 발명에 따른 화합물은 특히 박테리아 및 박테리아와 같은 미생물에 대한 활성을 가진다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물은 특히 이들 병원체에 의해 야기되는 국소 및 전신적 감염에 대한 예방 및 화학요법용 의약품 및 수의약품으로서 특히 적당하다.
또한 이 화합물은 원생동물 및 기생충 구제용으로 적당하다.
본 발명에 따른 화합물은 다양한 약제학적 제제로 사용될 수 있다. 언급될 수 있는 바람직한 약제학적 제제는 정제, 피복된 정제, 캡슐, 환제, 과립제, 좌제, 주사용액, 현탁제 및 에멀젼 및 용액인데, 현탁제 및 에멀젼은 경구투여 될 수 있고 또한, 페이스트, 연고, 젤, 크림, 로션, 분말 및 스프레이로 투여될 수 있다.
상기 활성 화합물은 특히 축산 및 동물사육에 있어서, 생산성 동물, 육종동물, 동물원 동물, 실험실 및 시험동물 및 애완동물에 출현 하는 박테리아성 질병의 구제용으로 적당하고, 온혈동물에 대한 알맞은 독성을 갖는다. 이 화합물은 균주의 모든 또는 일부의 발육단계에 대해, 그리고 내성 및 보통정도의 민감성을 갖는 균주에 대해 작용한다. 박테리아성 질병을 구제하면, 질병, 사망 및 산출량 감소(예를 들어 고기, 우유, 양모, 가죽, 알, 벌꿀 등의 생산에 있어서)가 줄어들게 되므로, 본 발명에 따른 활성 화합물을 사용함으로써 더욱 경제적이고 간편한 동물 사육이 가능해 진다.
생산성동물 및 육종동물은 예를들어 소, 말, 양, 돼지, 염소, 낙타, 물소, 당나귀, 토끼, 유럽산 사슴(fallow deer), 순록(reindeer)과 같은 포유동물, 예를들어 밍크, 친칠라 및 미국너구리(raccoon)와 같은 모피동물, 예를들어 닭, 거위, 칠면조, 오리, 비둘기 및 애완용 및 동물원에서 사육되는 조류와 같은 조류동물을 포함한다. 또한, 생산성 물고기 및 관상용 물고기를 포함한다.
실험실 및 시험 동물은 마우스, 쥐, 기니피그, 골든 햄스터, 개 및 고양이 를 포함한다.
애완동물은 개 및 고양이를 포함한다.
일반적으로 효과적인 결과를 얻으려면, 몸무게 1kg당 활성화합물 약 0.5 내지 50mg, 바람직하게 1 내지 20mg의 양을 투여하는 것이 바람직하다는 것이 증명되었다.
활성화합물은 또한 먹이 또는 마시는 물과 함께 동물에 투여될 수 있다.
먹이 및 사료는 적당한 식용물질과 배합된 0.01 내지 100ppm, 바람직하게 0.5 내지 50ppm의 활성화합물을 함유한다.
그러한 먹이 및 사료는 치료목적 및 예방목적 양자 모두로 사용될 수 있다.
이러한 먹이 또는 사료는 식용 유기 또는 무기 담체와 혼합된 0.5 내지 30중량%, 바람직하게 1 내지 20중량%의 활성화합물을 함유하는 농축물 또는 예비배합물을 통상적인 사료와 혼합함에 의해 제조된다. 식용 담체는 예를들어, 옥수수가루 또는 옥수수 및 콩가루 또는 무기염인데, 이는 바람직하게 소량의 식용 방진오일, 예를 들어 옥수수기름 또는 콩기름을 함유한다. 그래서 여기에서 얻어지는 예비배합물은 동물에게 먹이를 주기전에 사료에 완전히 혼합될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 최소 억제 농도(MIC)는 이소-센서테스트(Iso-Sensitest) 한천배지(Oxoid)상에서 일련의 희석 방법에 의해 결정했다. 각 시험물질용으로, 각각 두 번 희석하여 낮은 농도를 갖는 활성화합물을 함유하는 일련의 한천배지판을 제조했다. 한천배지판에 다중점접종자(Multipoint inoculator : Denley)를 접종시켰다. 각각의 접종점이 약 104개의 콜로니-형성 입자를 함유하도록 미리 희석시킨 병원체 배지를 밤새도록 배양하여 접종에 사용했다. 접종된 한천배지판을 37℃에서 배양시켰고, 약 20시간 경과후에 세균 증식을 기록했다. MIC값(㎍/㎖)은 세균의 증식을 나안으로 감지할 수 없는 가장 낮은 활성화합물 농도를 나타낸다. 5 내지 7일의 배양기간 경과후, 현미경하에서 미코플라스마(Mycoplasma)에 대한 MIC값을 기록했다.
본 발명에 따른 한 화합물의 MIC값을 참조화합물로서 엔로플록사신(Enrofloxacin)과 비교하여 다음 표에 나타내었다.
MIC값(㎍/㎖)
종(Species) 균주 실시예 1 엔로플록사신 (Enrofloxacin)
대장균(E. coli) Ec 9658 0.004 0.03
살모넬라종(Salmonella spp.) S 9659 0.06 0.5
슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa) P 9503 0.25 1.0
보르데텔라 브론치셉티카(Bordetella bronchiseptica) B 9610 0.125 0.5
악티노바실루스 플루로프뉴모니아(Actinobacillus pleuropneumoniae) App 06/94 0.008 0.06
스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus) St 2941 0.015 0.125
스트렙토코쿠스 아갈락티아(Streptococcus agalactiae) Scc 9549 0.03 0.5
스트렙토코쿠스 수이스(Streptococcus suis) Scc 9593 0.06 0.5
악티노마이세스 피오게네스(Actinomyces pyogenes) Am 9602 0.25 1.0
미코플라스마 보비스(Mycoplasma bovis) M 9548 0.015 0.25
미코플라스마 아이오와(Mycoplasma iowae) M 95144 0.06 0.5
미코플라스마 히오르히니스(Mycoplasma hyorhinis) M 9557 0.004 0.06
퓨소박테리움 네크로포룸(Fusobacterium necrophorum) Ao 9620 0.03 4.0
클로스트리디움 페르프린젼(Clostridium perfringens) Cl 9606 0.25 4.0
개에 대한 혈청 동력학 연구에서, 본 발명에 따른 실시예 1 에서 제조된 물질은, 참조 화합물인 엔로플록사신과 비교하였을 때, 개선된 약물동력학적 성질을 나타내는 것으로 입증되었다. 각각의 경우에, 이 물질을 6마리의 비글종 개에 대해 체중 1kg당 5mg을 투여하여 시험했다. 단순한 교차설계로, 정맥주사(i.v.), 근육내주사(i.m.) 및 경구투여의 방법을 사용했다. 본 발명에 따른 실시예 1 에서 제조된 물질은 모든 투여형태에서 보다 높은 혈청농도 피크값(Cmax), 보다 긴 반감기(t1/2) 및 보다 긴 체류시간(MRT)을 나타내어, 다량의 물질이 유기체에 이용(혈청 레벨 커브의 아래 면적 AUC0-24)될 수 있다는 것이 입증되었다.
약물동력학적 데이터
실시예 1 엔로플록사신(Enrofloxacin)
i.v. i.m. 경구투여 i.v. i.m. 경구투여
Cmax[㎍/㎖] / 2.4 1.3 / 2.1 1.0
t1/2[h] 10.5 6.9 9.5 3.7 2.9 4.3
MRT[h] 11.5 8.5 14.7 4.2 3.9 7.3
AUC0-24[㎍*h/㎖] 20.0 19.8 17.4 10.4 8.4 7.0
몸무게 20kg인 새끼 돼지들에게 150ppm 의 투여량으로 공급한 결과, 본 발명에 따른 실시예 1 에서 제조된 화합물은 엔로플록사신과 비교할 때, 개선된 소비 용이성을 나타내는 것으로 증명되었다. 엔로플록사신을 함유하는 음식은 단지 50ppm의 투여량만을 함유해도 동물들이 먹기를 거부했으나, 본 발명에 따른 물질은 15분내에 문제 없이 남김없이 먹어치웠다.
활성화합물의 제조
실시예 1
8-시아노-1-사이클로프로필-7-((1S,6S)-2,8-디아자비사이클로[4.3.0]노난-8-일)-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산
7-클로로-8-시아노-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산(690mg : 2.25mmol)을 디메틸포름아미드(6.6㎖) 및 아세토니트릴( 6.6㎖)의 혼합물중의 (1S,6S)-2,8-디아자비사이클로[4.3.0]노난(312mg : 2.47mmol) 및 1,4-디아자비사이클로[2.2.2]-옥탄(DABCO)과 함께 실온에서 밤새도록 교반한다. 모든 휘발성 성분을 진공중에서 제거하고, 잔류물을 물에 용해시키고, 용액을 묽은 염산을 사용하여 pH 7 이 되도록 한다. 형성된 침전물을 흡인 여과하고, 여액을 메틸렌클로라이드로 추출하고, 배합된 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공중에서 농축시킨다.
수율 : 650mg(73%)
m.p. : 246-248℃(분해)
실시예 2
8-시아노-1-1-사이클로프로필-7-((1S,6S)-2,8-디아자비사이클로[4.3.0]노난-8-일)-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 하이드로클로라이드
60℃에서, 8-시아노-1-사이클로프로필-7-((1S,6S)-2,8-디아자비사이클로[4.3.0]노난-8-일)-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산(5.00g : 12.6mmol)을 4N의 염산/디옥산(1:1)(95㎖)중에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공중에서 농축시키고, 잔류물을 에탄올로 부터 재결정화 시킨다.
수율 : 4.45g(이론치의 82%)
m.p. : 280℃(분해)
실시예 3
8-시아노-1-사이클로프로필-7-((1S,6S)-2,8-디아자비사이클로[4.3.0]노난-8-일)-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 메실레이트
8-시아노-1-사이클로프로필-7-((1S,6S)-2,8-디아자비사이클로[4.3.0]노난-8-일)-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산(250mg : 0.63mmol)을 물(2㎖)에 용해시키고, 1당량의 메탄설폰산을 첨가한다. 용액을 실온에서 30분 동안 교반하고나서, 에탄올(20㎖)에 붓는다. 침전물을 흡인여과하고나서, 건조시킨다.
수율 : 201mg(이론치의 65%)
m.p. : 118-124℃
실시예 4
8-시아노-1-사이클로프로필-7-((1S,6S)-2,8-디아자비사이클로[4.3.0]노난-8-일)-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 토실레이트
8-시아노-1-사이클로프로필-7-((1S,6S)-2,8-디아자비사이클로[4.3.0]노난-8-일)-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산(250mg : 0.63mmol)을 물(2㎖)에 용해시키고, 1당량의 톨루엔설폰산을 첨가한다. 용액을 실온에서 30분 동안 교반하고나서, 에탄올(20㎖)에 붓는다. 침전물을 흡인여과하고나서, 건조시킨다.
수율 : 309mg(이론치의 86%)
m.p. : 222-230℃
실시예 5
8-시아노-1-사이클로프로필-7-((1S,6S)-2,8-디아자비사이클로[4.3.0]노난-8-일)-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 트리플루오로아세테이트
8-시아노-1-사이클로프로필-7-((1S,6S)-2,8-디아자비사이클로[4.3.0]노난-8-일)-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산(200mg : 0.50mmol)을 에탄올(3㎖)에 현탁시키고, 1당량의 트리플루오로아세트산을 첨가한다. 형성된 용액을 환류하에서 30분 동안 가열시키고나서, 냉각시킨다. 침전물을 흡인여과하고나서, 에테르로 세척한다.
수율 : 208mg(이론치의 81%)
m.p. : 170-178℃
실시예 6
8-시아노-1-사이클로프로필-7-[(1S,6S)-2-(2-에톡시카르보닐-비닐)-2,8-디아자비사이클로[4.3.0]노난-8-일]-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산
8-시아노-1-사이클로프로필-7-((1S,6S)-2,8-디아자비사이클로[4.3.0]노난-8-일)-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산(400mg : 1.01mmol) 및 에틸프로피올레이트(1.03㎖ : 10.1mmol)를 120℃에서 메틸렌글리콜(7.5㎖)중에서 1시간동안 가열한다. 반응용액을 진공중에서 농축시키고, 잔류물을 물과 함께 교반하고, 흡인여과 한다. 조생성물을 에탄올로 부터 재결정화시킨다.
수율 : 302mg(이론치의 61%)
m.p. : 180-182℃
실시예 7
8-시아노-1-사이클로프로필-7-[(1S,6S)-2-(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸-2,8-디아자비사이클로[4.3.0]노난-8-일]-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산
8-시아노-1-사이클로프로필-7-((1S,6S)-2,8-디아자비사이클로[4.3.0]노난-8-일]-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산(100mg : 0.25mmol), 4-브로모메틸-5-메틸-1,3-디옥솔-2-온(59mg : 0.30mmol) 및 포타슘비카르보네이트(30mg)를 140℃에서 디메틸포름아미드(2㎖)중에서 30분동안 가열한다. 반응용액을 진공중에서 농축시키고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드중에 용해시키고, 혼합물을 물로 세척한다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공중에서 농축시킨다. 잔류물을 물과 함께 교반하고, 흡인여과하고, 건조시킨다.
수율 : 99mg(이론치의 77%)
m.p. : 175℃(분해)
실시예 8
8-시아노-1-사이클로프로필-7-[(1S,6S)-2-(3-옥소-부틸)-2,8-디아자비사이클로[4.3.0]노난-8-일]-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산
8-시아노-1-사이클로프로필-7-((1S,6S)-2,8-디아자비사이클로[4.3.0]노난-8-일]-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산(300mg : 0.76mmol) 및 메틸비닐케톤(0.63㎖ : 7.6mmol)을 환류하에서 메틸글리콜(5㎖)중에서 2시간동안 가열한다. 반응용액을 진공중에서 농축시키고, 잔류물을 물과 함께 교반하고, 흡인여과한다.
수율 : 245mg(이론치의 69%)
m.p. : 158-160℃
실시예 9
8-시아노-1-사이클로프로필-7-[(1S,6S)-2-(2-시아노에틸)-2,8-디아자비사이클로[4.3.0]노난-8-일]-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산
8-시아노-1-사이클로프로필-7-((1S,6S)-2,8-디아자비사이클로[4.3.0]노난-8-일)-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산(400mg : 1.01mmol) 및 아크릴로니트릴(1.03㎖ : 10.1mmol)을 120℃에서 메틸글리콜(7.5㎖)중에서 1시간동안 가열한다. 반응용액을 진공중에서 농축시키고, 잔류물을 물과 함께 교반하고, 흡인여과한다. 조생성물을 에탄올로 부터 재결정화 시킨다.
수율 : 136mg(이론치의 91%)
m.p. : 250℃
실시예 10
8-시아노-1-사이클로프로필-7-[(1S,6S)-2-(2-옥소프로필)-2,8-디아자비사이클로[4.3.0]노난-8-일]-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산
클로로아세톤과 반응시켜서 실시예 7 과 유사한 방법으로 표제의 화합물을 수득한다.
m.p. : 74-75℃
실시예 11
8-시아노-1-사이클로프로필-7-[(1S,6S)-2-(2-에톡시카르보닐-에틸)-2,8-디아자비사이클로[4.3.0]노난-8-일]-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산
에틸아크릴레이트와 반응시켜서 실시예 8 과 유사한 방법으로 표제의 화합물을 수득한다.
m.p. : 148-150℃
실시예 12
8-시아노-1-사이클로프로필-7-[(1S,6S)-2-((S)-알라닐)-2,8-디아자비사이클로[4.3.0]노난-8-일]-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산
8-시아노-1-사이클로프로필-7-((1S,6S)-2,8-디아자비사이클로[4.3.0]노난-8-일)-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산(250mg : 0.63mmol), N- t-부틸옥시카르보닐-L-알라닌-N-카르복시언하이드라이드(150mg : 0.69mmol) 및 N,N-디메틸아미노피리딘(12.5mg)을 디메틸포름아미드(7.5㎖)중에서 용해시킨다. 용액을 실온에서 3시간동안 교반시키고나서, 진공중에서 농축시킨다. 4N 염산/디옥산(1:1)(20㎖)을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 진공중에서 농축시키고나서, 잔류물을 아세토니트릴로 부터 재결정화시킨다.
수율 : 164mg(이론치의 52%)
m.p. : 245℃(분해)
실시예 13
8-시아노-1-사이클로프로필-7-[(1S,6S)-2-((R)-알라닐)-2,8-디아자비사이클로[4.3.0]노난-8-일]-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 하이드로클로라이드
N-t-부틸옥시카르보닐-D-알라닌 N-카르복시언하이드라이드와 반응시켜서 실시예 12 와 유사한 방법으로 표제의 화합물을 수득한다.
m.p. : 213℃(분해)
실시예 14
8-시아노-1-사이클로프로필-7-[(1S,6S)-2-((S)-발리닐)-2,8-디아자비사이클로[4.3.0]노난-8-일]-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 하이드로클로라이드
N-t-부틸옥시카르보닐-L-발린 N-카르복시언하이드라이드와 반응시켜서 실시예 12 와 유사한 방법으로 표제의 화합물을 수득한다.
m.p. : 255℃(분해)
실시예 15
8-시아노-1-사이클로프로필-7-[(1S,6S)-2-((S)-페닐알라닐)-2,8-디아자비사이클로[4.3.0]노난-8-일]-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 하이드로클로라이드
N-t-부틸옥시카르보닐-L-페닐알라닌 N-카르복시언하이드라이드와 반응시켜서 실시예 12 와 유사한 방법으로 표제의 화합물을 수득한다.
m.p. : 230℃(분해)
실시예 16
8-시아노-1-사이클로프로필-7-[(1S,6S)-2-((S)-루시닐)-2,8-디아자비사이클로[4.3.0]노난-8-일]-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 하이드로클로라이드
N-t-부틸옥시카르보닐-L-루신 N-카르복시언하이드라이드와 반응시켜서 실시예 12 와 유사한 방법으로 표제의 화합물을 수득한다.
m.p. : 270-274℃(분해)
실시예 17
메틸 8-시아노-1-사이클로프로필-7-[(1S,6S)-2,8-디아자비사이클로[4.3.0]노난-8-일]-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실레이트
실온에서, 메틸 8-시아노-1-사이클로프로필-7-클로로-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실레이트(200mg : 0.625mmol), (1S,6S)-2,8-디아자비사이클로[4.3.0]노난(86mg : 0.683mmol) 및 1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄(150mg : 1.34mmol)을 아세토니트릴(6㎖)중에서 48시간 동안 교반한다. 그런다음, 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 클로로포름(15㎖) 및 포화 탄산나트륨(20㎖) 용액사이에 분배시킨다. 유기상을 분리하고, 수성상을 클로로포름으로 재추출하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 배합된 추출물을 증발시킨다. 정제를 위해, 잔류물을 에틸 아세테이트/에탄올/25%세기 수성 암모니아 용액으로 실리카겔을 통과시켜 크로마토그래피한다.
수율 : 140mg
m.p. : 231℃(분해)
실시예 18
에틸 8-시아노-1-사이클로프로필-7-[(1S,6S)-2,8-디아자비사이클로[4.3.0]노난-8-일]-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실레이트
에틸 8-시아노-1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실레이트(14.32g : 45mmol), (1S,6S)-2,8-디아자비사이클로[4.3.0]노난(6.31 g : 50mmol) 및 트리에틸아민(10.22g : 101mmol)을 환류하에서 아세토니트릴(270㎖)중에서 4시간 동안 끓인다. 반응 혼합물을 실온에서 몇시간 동안 정치시키고, 결정화된 고체를 흡인여과하고, 아세토니트릴로 세척하고, 건조시킨다. 15.6g (이론치의 82%)의 베이지색 고체를 수득한다.
m.p. : 209-210℃
실시예 19
8-시아노-1-사이클로프로필-7-[(1S,6S)-2,8-디아자비사이클로[4.3.0]노난-8-일]-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 나트륨염
에틸 8-시아노-1-사이클로프로필-7-[(1S,6S)-2,8-디아자비사이클로[4.3.0]노난-8-일]-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실레이트(2.12g : 5mmol) 및 수산화나트륨(0.21g : 5.2mmol)을 환류하에서 에탄올(10㎖)중에서 2시간 동안 가열한다. 그리고나서 대부분의 에탄올을 진공중에서 제거한다. 잔류물을 헥산으로 가득채우고, 결과 고체를 흡인여과하고, 건조시킨다. 2.07g(이론치의 98.9%)의 베이지색 고체를 수득한다.
m.p. : 235℃(분해)
실시예 20
에틸 8-시아노-1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실레이트
단계 a : 메틸 3-브로모-2,4,5-트리플루오로벤조에이트
얼음으로 냉각시키면서, 3-브로모-2,4,5-트리플루오로-벤조일 플루오라이드(772g)를 메탄올(1460㎖) 및 트리에틸아민(340g)에 적가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공중에서 농축시키고, 잔류물을 물 및 메틸렌클로라이드에 용해시킨다. 그 물을 메틸렌클로라이드로 한 번 더 추출한다. 유기층을 Na2CO3로 건조시키고, 진공중에서 농축시킨다. 잔류물을 진공중에서 증류시킨다.
수율 : 752.4g
b.p. : 122℃/20mbar
단계 b : 메틸 3-시아노-2,4,5-트리플루오로벤조에이트
메틸 3-브로모-2,4,5-트리플루오로벤조에이트(269g), 시안화구리(I)(108g) 및 디메틸포름아미드(400㎖)의 혼합물을 환류하에서 5시간동안 가열한다. 모든 휘발성 성분을 진공중에서 증류시킨다. 결과 혼합물을 분별증류하여 표제 화합물 133g을 수득한다.
b.p. : 88-89℃/0.01mbar
단계 c : 3-시아노-2,4,5-트리플루오로-벤조산
빙초산(960㎖), 물(140㎖) 및 진한 황산(69㎖)의 혼합물중의 메틸 3-시아노-2,4,5-트리플루오로-벤조에이트(156g)의 용액을 8시간 동안 가열하여 환류시킨다. 아세트산을 증류시키고, 결과 잔류물을 물로 처리한다. 침전물을 흡인여과하고, 물로 세척하고, 건조시킨다.
수율 : 118.6g의 백색 고체
m.p. : 187-190℃
단계 d : 3-시아노-2,4,5-트리플루오로-벤조일클로라이드
건조 메틸렌클로라이드(930㎖)중의 3-시아노-2,4,5-트리플루오로-벤조산(111g), 옥사일클로라이드(84g) 및 몇방울의 디메틸포름아미드를 실온에서 5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발시켜 농축시키고, 잔류물을 진공중에서 증류시킨다.
수율 : 117.6g의 황색 오일
단계 e : 에틸 2-(3-시아노-2,4,5-트리플루오로-벤조일)-3-디메틸아미노-아크릴레이트
50 내지 55℃사이의 온도에서, 톨루엔(50㎖)중의 3-시아노-2,4,5-트리플루오로-벤조일클로라이드(55g)의 용액을 톨루엔(140㎖)중의 에틸 3-디메틸아미노-아크릴레이트(36.5g) 및 트리에틸아민(26.5g)의 용액에 적가한다. 50℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공중에서 농축시킨다. 조생성물은 추가적 정제 없이 다음 단계에서 사용된다.
단계 f : 에틸 2-(3-시아노-2,4,5-트리플루오로-벤조일)-3-사이클로프로필아미노-아크릴레이트
20℃에서, 빙초산(30g)을 단계 e 에서 수득한 조생성물에 적가한다. 그리고나서, 톨루엔(30㎖)중의 사이클로프로필아민(15.75g) 용액을 적가한다. 반응 혼합물을 30℃에서 1시간 동안 교반한다. 물(200㎖)을 첨가한 후에, 혼합물을 15분 동안 교반한다. 유기상을 분리하고, 물(100㎖)로 추출하고, Na2CO3로 건조시키고, 진공중에서 농축시킨다. 조생성물은 추가적 정제없이 다음단계에서 사용된다.
단계 g : 에틸 8-시아노-1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실레이트
단계 f 로 부터의 조생성물, K2CO3(27.6g) 및 디메틸포름아미드(80㎖)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 얼음/물(750㎖)에 붓고, 침전물을 흡인여과하고, 차가운 메탄올(80㎖)로 세척하고, 건조시킨다.
수율 : 표제의 화합물 47g
m.p. : 209-211℃

Claims (8)

  1. 일반식(I)의 임의로 치환된 8-시아노-1-사이클로프로필-7-(2,8-디아자비사이클로[4.3.0]노난-8-일)-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 및 그의 유도체:
    상기식에서,
    R1은 수소, 하이드록실, 메톡시, 아미노, 메틸아미노 또는 디메틸아미노에 의해서 임의로 치환된 C1-C4-알킬, 또는 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸을 나타내고,
    R2는 수소, 벤질, C1-C3-알킬, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸, 구조식 -CH=CH-COOR3, -CH2CH2COOR3, -CH2CH2CN, -CH2CH2COCH3또는 -CH2C0CH3의 라디칼 또는 일반식 R4-(NH-CHR5-CO)n- 의 라디칼을 나타내며,
    여기에서,
    R3는 메틸 또는 에틸을 나타내고,
    R4는 수소, C1-C3-알킬 또는 -COO-t-부틸기를 나타내며,
    R5는 수소, C1-C4-알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 티오알킬, 카르복시알킬 또는 벤질을 나타내고,
    n은 1 또는 2 이며,
    Y는 산소 또는 황이다.
  2. 경우에 따라 산-결합제의 존재하에서 일반식(II)의 화합물을 일반식(III)의 2,8-디아자비사이클로[4.3.0]노난과 반응시킨후, 경우에 따라 카르복실산 에스테르를 분해하거나, 경우에 따라 R2가 수소인 일반식(I)의 화합물을 N-알킬화, N-알케닐화 또는 N-아실화시킴을 특징으로하여 임의로 치환된 8-시아노-1-사이클로프로필-7-(2,8-디아자비사이클로[4.3.0]노난-8-일)-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 제조하는 방법:
    상기식에서,
    R1, R2및 Y는 제 1 항에서 정의된 바와 같은 의미를 가지고,
    X는 할로겐, 특히 불소 또는 염소를 나타낸다.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R1은 수소, 하이드록실, 메톡시, 아미노, 메틸아미노 또는 디메틸아미노에 의해서 임의로 치환된 C1-C4-알킬, 또는 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸을 나타내고,
    R2는 수소, 벤질, C1-C3-알킬, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸, 구조식 -CH=CH-COOR3, -CH2CH2COOR3, -CH2CH2CN 또는 -CH2C0CH3의 라디칼, 또는 일반식 R4-(NH-CHR5-CO)n- 의 라디칼을 나타내며,
    여기에서,
    R3는 메틸 또는 에틸을 나타내고,
    R4는 수소, C1-C3-알킬 또는 -COO-t-부틸기를 나타내며,
    R5는 수소, C1-C4-알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 티오알킬 또는 벤질을 나타내고,
    n은 1 또는 2 이며,
    Y는 산소인 화합물, 그의 약제학적으로 유용한 수화물 및 산부가염, 상기 화합물의 기초가되는 카르복실산의 알칼리금속염, 알칼리토금속염, 은염 및 구아니디늄염.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R1은 수소, C1-C4-알킬 또는 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸을 나타내고,
    R2는 수소, 메틸, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸, 구조식 -CH=CH-COOR3, -CH2CH2COOR3, -CH2CH2CN 또는 -CH2C0CH3의 라디칼, 또는 일반식 R4-(NH-CHR5-CO)n- 의 라디칼을 나타내며,
    여기에서,
    R3는 메틸 또는 에틸을 나타내고,
    R4는 수소, C1-C3-알킬 또는 -COO-t-부틸기를 나타내며,
    R5는 수소, C1-C4-알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 티오알킬 또는 벤질을 나타내고,
    n은 1 또는 2 이며,
    Y는 산소인 화합물, 그의 약제학적으로 유용한 수화물 및 산부가염, 상기 화합물의 기초가되는 카르복실산의 알칼리금속염, 알칼리토금속염, 은염 및 구아니디늄염.
  5. 8-시아노-1-사이클로프로필-7-(2,8-디아자비사이클로[4.3.0]노난-8-일)-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 및 그의 에스테르.
  6. 제 1 항에서 청구된 일반식(I)의 화합물을 함유하는 의약.
  7. 의약을 제조하는데 대한 제 1 항에서 청구된 일반식(I) 화합물의 용도.
  8. 항균제 조성물에 대한 제 1 항에서 청구된 일반식 (I) 화합물의 용도.
KR10-1998-0706273A 1996-02-23 1997-02-12 임의로치환된8-시아노-1-사이클로프로필-7-(2,8-디아자비사이클로-[4.3.0]-노난-8-일)-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산및그의유도체 KR100493576B1 (ko)

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