KR900006741B1 - 아제티디닐 퀴놀론 카복실산 및 에스테르 - Google Patents

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KR900006741B1
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수주무 나카니시
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화이자 인코포레이티드
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Abstract

내용 없음.

Description

아제티디닐 퀴놀론 카복실산 및 에스테르
본 발명은 아제티디닐 퀴놀론 카복실산 및 에스테르, 이 화합물을 함유하는 항균성 조성물, 이 화합물의 이용방법, 및 이 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
미합중국 특허 게4,563,459호는 6-위치의 잔기가 수소, 불소, 염소, 브롬 또는 니트로이고 7-위치의 잔기가 수소, 염소, 불소 또는 NR3R4(여기에서, R3및 R4는 분리된 그룹이거나, 이들이 위치하는 부위상의 질소원자와 함께는 5-원 또는 6-원 헤테로사이클릭환을 형성할 수 있다.)인 1-사이클로프로필-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린 카복실산에 관한 것이다.
일본국 공개 특허 소화 제60-89480호에는 하기 화합물이 기술되어 있다.
Figure kpo00001
상기식에서, Z는 질소 또는 CH이고, X는 할로겐이며, R1및 R2는 수소, 아실 또는 저급 알킬이고, m은 1 또는 2이며, n은 1,2 또는 3이다. 그러나, 특정 퀴놀린 화합물은 기술되어 있지 않다.
본 발명은 일단식(I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 산부가염에 관한 것이다.
Figure kpo00002
상기식에서, R1은 수소, 단소수 1 내지 6의 알킬, NR4R5(여기에서, R4및 R5는 독립적으로 수소 및 단소수 1 내지 6의 알킬중에서 선택된다), 또는 약제학적으로 허용가능한 양이온이고, R2는 수소, 하이드록시, 탄소수 1 내지 6의 알카노일아미노, 모르폴리노, 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 하이드록시알킬, COOR6(여기에서, R6는 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 약제학적으로 허용가능한 양이온이다), 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 또는 NR7R8[여기에서, R7및 R8는 독립적으로 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 알카노일, 수소, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 탄소수 2 내지 6의 아미노알킬, 알킬아미노알킬(여기에서, 각각의 알킬 그룹은 독립적으로 탄소수 2 내지 6의 알킬 그룹중에서 선택된다), 및 디알킬아미노알킬(여기에서, 각각의 알킬 그룹은 독립적으로 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹중에서 선택된다)로 구성된 그룹중에서 선택되며, 단, R7및 R8중 하나만이 알콕시일 수 있다.]이며, R3는 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 페닐 또는 치환된 페닐[여기에서, 페닐 그룹은 탄소수 1 내지 6의 알킬, 니트로, 아미노, 할로겐(예 : 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오도),1 또는 2개의 탄소원자와 5개 이하의 할로겐원자(예 : 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도)와의 할로알킬, 하이드록실, 및 탄소수 1 내지 6의 알콕시로 이루어진 그룹중에서 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환될 수 있다.]이다. 본 발명의 화합물은 항균성 활성을 갖는다.
또한 본 발명은 항균적 유효량의 일반식(I)의 학합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 또한 본 발명은 향균적 유효량의 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 산부가염을 동물(예 : 포유동뭍, 조류 또는 어류)에 투여함을 특징으로 하여, 세균성 질환을 지닌 사람을 포항한 동물의 치료방법을 제공한다. 또한 본 발명은 일반식(I)의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 라세미체 혼합물 및 광학이성체를 포함한다. 본 발명의 바람직한 화합물은 R1이 수소, 약제학적으로 허용가능한 양이온(예 : 나트륨 또는 칼륨), 또는 아미노인 일반식(I)의 화합물이다. 다른 바람직한 화합물은 R2가 수소, 아미노, 하이드록시, 하이드록시메틸, 아세틸아미노 또는 COOR6(여기에서, R6는 수소, 약제학적으로 허용가능한 양이온, 또는 아미노이다)인 일반식(I)의 화합물이다. 다른 바람직한 화합물은 R3가 수소 또는 페닐인 일반식(I)의 화합물이다. 보다 바람직한 화합물은 R1이 수소, 약제학적으로 허용가능한 양이온, 또는 아미노이고 ; R2가 수소, 아미노, 또는 하이드록시이며 ; R3가 수소 또는 페닐인 화합물이다. 특정한 바람직한 화합물은 하기와 같다 : 1-사이클로프로필-6-플루오르-1,4-디하이드로-7-[1'-아제티디닐]-4-옥소-3-퀴놀린-카복실산 ; 1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-7-[3'하이드록시-1'-아제티디닐]-4-옥소-3-퀴놀린-카복실산 ; 1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-7-[3'아미노-1'-아제티디닐]-4-옥소-3-퀴놀린-카복실산 ; 1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-7-[3'-아세틸-아미노-1'-아제티디닐]-4-옥소-3-퀴놀린-카복실산.
본 발명의 약제학적 조성물은 바람직하게는 상기의 바람직한 화합물 및 특정한 바람직한 화합물을 함유한다.
본 발명의 기타의 화합물은 하기와 같다 : 1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-7-[2'-페닐-3'-아미노-1'-아제티디닐]-4-옥소-3-퀴놀린-카복실산 ; 1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-7-[2'-메틸-3'-하이드록시-1'-아제티디닐]-4-옥소-3-퀴놀린-카복실산 ; 1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-7-[2'-메틸-3'-아미노-1'-아제티디닐]-4-옥소-3-퀴놀린-카복실산 ; 1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-7-[3'카복실-1'-아제티디닐]-4-옥소-3-퀴놀린-카복실산 ; 1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-7-[3'-시아노-1'-아제티디닐]-4-옥소-3-퀴놀린-카복실산 ; 1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-7-[2'-에틸-3'-하이드록시-1'-아제티디닐]-4-옥소-3-퀴놀린-카복실산 ; 1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-7-[2'-프로필-3'아미노-1'-아제티디닐]-4-옥소-3-퀴놀린-카복실산 ; 1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-7-[3'-하이드록시메틸-1'-아제티디닐]-4-옥소-3-퀴놀린-카복실산 ; 1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-7-[3'아미노메틸-1'-아제티디닐]-4-옥소-3-퀴놀린-카복실산 ;
본 발명의 화합물은 불활성 용매 또는 염기성 용매중에서 일반식(II)의 퀴놀린을 일반식(III)의 아민과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00003
상기식에서, Rl, R2및 R3는 상기 정의한 바와같고 X는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도(바람직하게는, 플루오로 또는 클로로, 보다 바람직하게는 플루오로)이다.
적합한 용매의 예로는 테트라하이드로푸란, 피리딘, 에탄올, 클로로포름, 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아미드, 물 또는 이들의 혼합물을 들수 있다. 용매가 염기성 용매(예 : 피리딘)가 아닌 경우, 반응 혼합물에 염기를 가하는 것이 바람직하다. 염기는 반응에서 생성되는 플루오르화수소와 반응함으로써 반응의 완결을 촉진시킨다. 반응 혼합물에 DBU(강염기)를 가하는 것이 바람직하다. 바람직한 용매는 아세토니트릴 및 1,8-디아자비사이클로(5.4.0)-운데스-7-엔(DBU)의 혼합물이다. DBU 1 내지 3 당량을 함유하는 아세토니트릴 용매가 특히 바람직하다. 온도 및 압력은 중요하지 않다. 그러나, 통상적으로, 30 내지 100의°C의 온도 및 0.5 내지 2기압의 압력이 바람직하다. 압력은 주위압(통상적으로, 약 1기압)이 보다 바람직하다. 상당량의 생성물이 약 5분내에 생성될 수 있으나, 반응은 통상적으로 밤새 수행한다. 생성물은 통상적인 방법으로 분리한다. 예를들어, 생성물은 반응 혼합물에 물을 가하고, pH를 7.0 내지 7.4로 조절한 후, 생성된 침전물을 여과하여 수집하고, 물로 세척한 후, 침전물을 건조시켜서 분리할 수 있다. 본 발명의 화합물중 Rl이 수소가 아닌 화합물은 통상적인 방법을 이용하여, Rl이 수소인 일반식(I)의 화합물을 상응하는 에스테르 또는 아미드로 전환시킴으로써 제조될 수 있다. 또다른 방법으로, R1이 수소인 일반식(II)의 화합물은 통상의 방법으로 상응하는 에스테르 또는 아미드를 전환될 수 있으며, 이어서 이 에스테르 또는 아미드는 상술된 바와같이 일반식(I)의 화합물의 제조에 사용될 수 있다.
일반식(II)의 화합물은 미합중국 특허 제4,563,459호에 기술된 바와같이 제조할 수 있다.
일반식(III)의 아민 또는 알콜은 널리 공지된 방법으로 제조할 수 있다.[참조 T.Okutani et al, Chem, Pharm.Bull., 22, 1490-1497(1974) ; S.Chatteriee et al., Chem.Comm , 93(1968) ; D.Nisato et al., J.Heterocyclic Chem., 22, 961(1985) ; I.Hayakawa et al., Chem.Pharm.Bul1., 32, 4907-4913(1984) ; A.G.Anderson et al., J.Org.Chem., 37,3953-3955(1972) ; and V.R.Gaertner, J.Org.Chem., 32, 2972-2979(1967)]. 따라서, 예를들어 2-페닐 및 2-치환된 페닐-3-아미노-아제티딘은 티.오쿠타니(t.Okutani)등의 방법으로 제조할 수 있으며 3-하이드록시메틸-1-아제티딘은 아이.하야까와(I.Hayakawa) 등의 방법으로 제조할 수 있다.
일반식(I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 산부가염은 통상의 방법으로 일반식(I)의 유리 염기의 용액 또는 현탁액을 약 1 화학 당량의 약제학적으로 허용가능한 산으로 처리하여 제조한다. 염의 분리에 통상적인 농축 및 재결정학 기술이 이용된다. 적합한 산의 예로는 아세트산, 락트산, 숙신산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 글루콘산, 아스코르브산, 벤조산, 메단설폰산, 신남산, 푸마르산, 포스폰산, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 설팜산 및 설폰산을 들수 있다.
일반식(I)의 약제학적으로 허용가능한 양이온성 염은 상응하는 산으로부터 통상적인 방법으로, 예를들어 약 1 당량몰의 염기와 반응시켜 제조할 수 있다. 적합한 양이온성 염의 예는 알칼리 금속(예·나트륨 또는칼륨), 알칼리 토금속(예:마그네슘 또는 칼슘), 및 암모늄 또는 유기 아민(예 : 디에탄올아민 또는 N-메틸-글루카민) 이다.
일반식(I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 산부가염은 세균 감염의 치료, 특히 그람-양성세균 균주 감염의 치료에 유용한 광범위한 효과를 갖는 항균제이다.
본 발명의 화합물은 단독적으로 투여될 수 있으나, 통상적으로는 투여 경로 및 표준 약제학적 관례를 고려하여 선택된 약제학적 담체와 혼합하여 투여할 수 있다. 예를들어, 경구적으로는 전분 또는 유당과 같은부형제를 함유하는 정제의 형태, 단독으로 또는 부형제와 혼합한 캅셀제 형태, 엘리서의 형태, 또는 향미제또는 착색제를 함유하는 현탁제의 형태로 투여할 수 있다. 동물(예 : 돼지(swine), 소(cattle), 말(house),및 가금(poultry)의 경우, 화합물을 약 5 내지 약 5000ppm, 바람직하게는 약 25 내지 약 500ppm의 농도로 동물의 먹이 또는 음료수내에 함유시키는 것이 유리하다. 예를들어, 비경구적으로는 근육내, 정맥내 또는 피하내로 주입할 수 있다. 비경구적 투여를 위해서는, 등장용액을 제조하기 위한 기타 용질(예 : 충분한 양의 염 또는 포도당)을 함유할 수 있는 멸균된 수성 액제의 형태가 가장 만족하게 사용된다. 동물의 경우, 화합물을 약 0.1 내지 약 50mg/kg/1일, 유리하게는 약 0.2 내지 약 10mg/kg/1일의 용량으로 l일 l회 용량 또는 l일 3회 이하의 용량으로 분할하여 균육내 또는 피하내로 투여할 수 있다.
또한 본 발명은 항균적 유효량의 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 산부가염과 약제학적으로 허용가능한 회석제 또는 남체를 함께 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 세균 질환의 치료를 위하여 경구 또는 비경구적 통로를 봉해 사람에게 투여될 수 있으며, 약 0.1 내지 약 500mg/kg/1일, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 50mg/kg/l일의 용량으로 1일 1회의 용량으로 또는 1일 3회 이하의 용량으로 분할하여 경구 투여할 수 있다. 근육내 또는 정맥내 투여를 위한 용량은 약 0.1 내지 약 200mg/kg/1일, 유리하게는 약 0.5 내지 약 50mg/kg/1일이다 근육내 투여는 1회의 용량 또는 3회 이하의 용량으로 분할하여 투여할 수 있다. 정맥내 투여는 연속적 적주법으로 투여할 수 있다. 특정한 투여 경로 및 치료받을 환자의 체중 및 상태에 따라 다양할 수 있으며, 당 분야의 전문가라면 알수 있을 것이다.
본 발명의 화합물의 항균 활성을 표준 생체내 세균 시험 방법인 스티어 모사 기술(Steer's replicator technique)에 따라 시험하여 나타낸다(참조 : E.Steers et al., Antibiotics and Chemotherapy, 9,307(1599) ).
하기의 실시예로 본 발명을 설명하고자 하며 이들 실시예로 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다. 실시예에 언급된 모든 융점은 부정확하다.
[실시예 1]
1-사이클로프로필-6-플루오르-1, 4-디하이드로-7-[1'-아제티디닐]-4-옥소-3-퀴놀린-카복실산
1-사이클로프로필-6, 7-디플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복 실산(1.591g, 6밀리몰), 아세토니트릴(70ml), 아제티딘(390mg, 6.8밀리몰) 및 DBU(913mg, 6밀리몰)의 혼합물을 환류하에 가열한다. 단지 가열 5분후에, 결정물질이 침전되는 것이 관측된다. 5분을 추가로 가열한 후, 뜨거운 용액을 여과시킨다. 이어서 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 냉각시킨다. 침전된 고체를 여과 수집하여, 아세토니트릴 및 이어서 에틸 에테르로 세척한 후, 건조시켜 표제화합물 650mg을 수득한다. 융점:298 내지299℃(분해). NMR(DMSO-D6) : 1.12-1.13d 및 1.26-1.28d, 사이클로프로판의 4H; 2.3-2.4, m,C'3 아제티딘의 2H;3.2-3 7, q, 사이클로프로판의 1H; 4.19-4.24, q, 아제티딘 C'2및 C'4의 4H;6.82-6.85, d, C8의 1H ,7 74-7.78, d, Cs의 1H ,8.55, s, C2의 1H.
제2결정군을 수득하여 상술한 바와같이 세척한 후 건조시커 297 내지 299℃(분해)의 융점을 갖는 표제화합물 210mg을 수득한다. 혼합 수율은 48%이다.
[실시예 2]
1-사이클로프로필-6-프루오로-1,4-다히이드로-7-[3'-아미노-1'-아제티디닐]-4-옥소-3-퀴놀린-카복실산 및 이의 염산염
아세토니트릴 5m1중의 3-아미노-1-아제티딘(80mg, 0.048밀리몰) 및 DBU(0. 0113㎖,12.lmg,0.08밀리몰)의 혼합물을 3시간 동안 79 내지 80℃에서 질소하에 환류시킨 후, 밤새 실온에서 질소하에 방치한다. 이어서 반응 혼합물을 여과시켜 습윤 케이크를 아세토니트릴 및 이어서 에틸 에테르로 세척한다. 이어서 케이크를 진공건조시켜 277 내지 278℃의 융점을 갖는 표제화합물 15mg을 수득한다.
표제화합물(130mg, 0.04밀리몰)을 동당량(0.04밀리몰)의 HC1을 함유하는 메탄올성 HC1에 가한후, 4시간 동안 실온에서 교반시켜 표제화합물의 염산염을 제조한다. 결정을 여과수집하여, 에틸 에테르로 세척한후, 건조시켜 300℃ 이상의 융점을 갖는 염산염 22.3mg을 수득한다. NMR(DMSO-D6)1.12-1.13, d 및 126-128d, 사이클로프로판의 4H, 3.8, s, 사이클로프로판의 1H:4.05-4.25, m, C'2및C'4아제티딘의 4H,4.46-4.52, q, 아제티딘 C'3의 1H;6.92-6.98, d, C8의 1H;7.80-7.86, d, C5의 1H;8.6, s, C2의 1H ; 8.68-8.84, d, NH2의 2H.
[실시예 3]
1-사이클로프로필-6-플루오르-1,4-디하이드로-7-[3'-하이드록시-1'-아제티디닐]-4-옥소-3-퀴놀린-카복실산
아세토니트릴 10ml중의 3-하이드록시-1-아제티딘 하이드로클로라이드(120mg, 1.1밀리몰), 1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산(265mg, 1밀리몰) 및 DBU(299ml, 2밀리몰)의 혼합물을 2.5시간 동안 질소하에 환류시킨 후, 여과시킨다. 습윤 케이크를 아세토니트릴로 세척한 후, 건조시켜 294 내지 295℃(분해)의 융점을 갖는 표제화합물 130mg을 수득한다.
[실시예 4]
1-사이클로프로필-6-플루오르-1,4-디하이드로-7-[3'-하이드록시-1'-아제티디닐]-4-옥소-3-퀴놀린-카복실산 및 이의 3'-나트륨 카복실레이트
아세토니트릴 5ml중이 1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산(132.5mg, 0.005밀리몰), 아제티딘-3-카복실산(55.6mg, 0.055밀리몰) 및 DBU(0.075ml, 0.05밀리몰)을 2시간 동안 질소하에 환류시킨다. 이어서 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 냉각시킨다. 생성된고체를 물 3ml중에 현탁시킨 후, pH를 포화된 NaHCO3수용액을 가하여 pH 8.5로 조절한다. 이어서 에틸 에테르를 가한다. 생성된 혼합물을 분리 펀넬내에서 진탕시킨 후, 유기충을 분리시킨다. 수성층을 여과시키고, 여과된. 용액을 밤새 동결건조시켜 287 내지 289℃(분해)의 융점을 갖는 이나트륨염 형태의 표제화합물 180mg(92%)을 수득한다 .
[실시예 5]
1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-7-[3'-아세틸아미노-1'-아제티디닐]-4-옥소-3-퀴놀린-카복실산 및 이의 염산염
아세토니트릴 10ml중의 3-아세틸아미노-1-아제티딘(110mg, 0.8밀리몰), 1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산(212mg, 0.8밀리몰) 및 DBU(0.134㎖, 137mg, 0.9밀리몰)의 혼합물을 l시간 동안 79 내지 80℃의 온도에서 질소하에 환류시킨 후, 밤새 질소하에 실온에서 방치시킨다. 이어서 반응 혼합물을 여과시킨 후, 습윤 케이크를 아세토니트릴 및 이어서 에틸 에테르로 세척한다. 이어서 케이크를 진공건조시켜 표제학합물 311mg을 수득한다.
표제화합물 100mg을 동당량의 HC1을 함유하는 메탄올성 HC1에 가한 후, 30분 동안 실온에서 교반시켜 염산염을 제조한다. 생성된 고체 물질을 여과시키고, 아세토니트릴로 세척한 후, 진공건조시켜, 265 내지266℃의 융점을 갖는 염산염 83.7mg(76%)을 수득한다.
[실시예 6]
1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-7-[2'-메틸-3'-하이드록시-1'-아제티디닐]-4-옥소-3-퀴놀린-카복실산
아제티딘 대신 2-에틸-3-하이드록시-1-아제티딘을 사용한다는 것을 제외하고는, 실시예 1의 방법에 따라 수행하여, 300℃ 이상의 융점을 갖는 표제화합물을 수득한다.
[실시예 7]
1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-7-[3'-하이드록시-메틸-1'-아제티디닐]-4-옥소-3-퀴놀린-카복실산
아세토니트릴 5ml중의 3-하이드록시메틸-1-아제티딘(4.4mg, 0.05밀리몰) 및 DBU(12.1mg, 0.08밀리몰)을 3시간 동안 질소하에 환류시킨 후, 밤새 질소하에 실온에서 방치시킨다. 이어서 반응 혼합물을 여과시키고, 습윤 케이크를 아세토니트릴로 세척한 후, 진공건소시켜 약 300℃의 융점을 갖는 표제화합물(9.9mg, 59%)을 수득한다.
[실시예 8]
1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-7-[2'-페닐-3'-아미노-1'-아제티디닐]-4-옥소-3-퀴놀린-카복실산
아세토니트릴 5㎖중의 2-페닐-3-아미노-1-아제티딘 디하이드로클로라이드(9.24mg, 0.05밀리몰), 1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산(10.6mg, 0.04밀리몰)및 DBU(12.1mg,0.08밀리몰)을 8시간 동안 환류시킨 후, 질소하에 실온에서 방치시킨다. 이어서 혼합물을 여과시키고, 아세토니트릴로 세척한 후, 진공건조시켜 약 300℃의 융점을 갖는 표제화합물(6.3mg,40%)을 수득한다.
[실시예 9]
실시예 1,2,3 및 5의 표제화합물을 스티어 모사 기술(Steer's replicator technique)를 이용하여 생체내 항균 활성에 대하여 시험한다. 화합물은 32μg/ml(미만의 수준에서 스타필로코거스 아우레우스(Sta-phylococcus aureus), 스타필로코거스 에피더미스(Staphylococcus epidermis), 스트렙트코거스 파이오젠스(Streptococcus pyogenes), 에스케리치아 콜라이(Escherichia coli), 클렙시엘라 뉴모니애(Klebsiellapneumoniae), 클렙시엘라 옥시트카(Klebslella owytoca), 파스테우렐라 멀토시다(Pasteurella multocida), 세라티아 마르세슨스(Serratia marcescens), 나이제리아 사이카(Neisseria sicca), 엔테로박터 아에로젠스(Enterobacter aerogenes), 엔테로박터 클로아새 (Enterobacter c1oacae), 및 모르간넬라 모르가나이(Morganella morganii)에 대하여 활성을 나타냄이 판명되었다.

Claims (11)

  1. 일반식(I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 산부가염.
    Figure kpo00004
    상기식에서, R1은 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, NR4R5(여기에서, R4및 R5는 독립적으로 수소 및 탄소수 1 내지 6의 알킬중에서 선택된다), 또는 약제학적으로 허용가능한 양이온이고, R2는 수소, 하이드록시, 탄소수 1 내지 6의 알카노일아미노, 모르폴리노, 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 하이드록시알킬, COOR6(여기에서, R6는 단소수 1 내지 6의 알킬 또는 약제학적으로 허용가능한 양이온이다), 단소수 1 내지 6의 알콕시, 또는 NR7R8[여기에서, R7및 R8는 독립적으로 단소수 1 내지 6의 알킬, 단소수 1 내지 6의 알카노일, 수소, 단소수 1 내지 6의 알콕시, 단소수 2 내지 6의 아미노알킬, 알킬아미노알킬(여기에서, 각각의 알킬 그룹은 독립적으로 탄소수 2 내지 6의 알킬 그룹중에서 선택된다), 및 디알킬 아미노알킬(여기에서, 각각의 알킬 그룹은 독립적으로 탄소수 1내지 6의 알킬 그룹중에서 선택된다)중에서 선택되며, 단, R7및R8중 하나만이 알콕시일 수 있다이며], R3는 수소, 단소수 1 내지 6의 알킬, 페닐 또는 치환된 페닐[여기에서, 페닐 그룹은 단소수 1 내지 6의 알킬, 니트로, 아미노, 할로겐, 1 또는 2개의 단소원자와 5개 이하의 할로겐 원자와의 할로알킬, 하이드록실, 및 탄소수 1 내지 6의 알콕시로 이루어진 그룹중에서 선택되는 1개또는 2개의 치환체로 치환될 수 있다]이다.
  2. 제1항에있어서, R2가수소, 아미노, 하이드록시, 아세틴아미노, 하이드록시메틸, 또는 COOR6(여기에서, R6는 수소, 약제학적으로 허용가능한 양이온 또는 아미노이다)인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1이 수소, 약제학적으로 허용가능한 양이온 또는 아미노인 화합물.
  4. 제 1항에 있어서, Rl이 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 양이온인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R6가 알킬리 금속 또는 알칼리 트금속 양이온인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R2가 수소, 아미노 또는 하이드록시이고 R3가 수소 또는 페닐인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, R1이 수소, 약제학적으로 허용가능한 양이온 또는 아미노인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, 1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-7-[1'-아제티디닐]-4-옥소-3-퀴놀린 카복실산; 1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-7-[3'-하이드록시-1'-아제티디닐]-4-옥소-3-퀴놀린 카복실산; 1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-7-[3'-아미노-1'-아제티디닐]-4-옥소-3-퀴놀린 카복실산; 1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-7-[3'-아세틸아미노-1'-아제티디닐]-4-옥소-3-퀴놀린 카복실산; 1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-7-[2'-메틸-3'-아미노-1'-아제티디닐]-4-옥소-3-퀴놀린 카복실산 및 1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-7-[2'-페닐-3-아미노-1'-아제티디닐]-4-옥소-3-퀴놀린 카복실산으로 이루어진 그룹중에서 선택되는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 산부가염.
  9. 약제학적으로 허용가능한 담체와의 혼합물로 제1항에 따른 화합물을 함유하는 항균성 조성물
  10. 제1 내지 8항중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 화합물.
  11. 알도스 환원효소 억제제로서 사용하기 위한 약제를 제조하기 위한 제1 내지 8항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
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