KR0134941B1

KR0134941B1 - 7-아지도피롤리딘 치환체를 갖는 신규 퀴놀린 카르복실산 유도체 및 그의 제조방법

Info

Publication number: KR0134941B1
Application number: KR1019940015524A
Authority: KR
Inventors: 남두현; 최훈; 김영관; 김세호; 장재혁; 오정인; 서미경
Original assignee: 성재갑; 주식회사엘지화학
Priority date: 1994-06-30
Filing date: 1994-06-30
Publication date: 1998-04-22
Also published as: KR960000876A

Abstract

본 발명은 퀴놀론 모핵의 7번 위치에 아지도기와 페테로래디칼로 치환된 피롤리딘 그룹의 유도체를 갖는 화합물로서, 우수한 향균작용과 광범위한 항균 스펙트럼을 갖는 하기 일반식(I)의 신규한 퀴놀린(나프티리딘) 카르복실산 유도체, 약학적으로 허용가능한 그의 염 및 그의 제조방법에 관한 것이다.

상기 식에서, Q는 C-H, C-F, C-Cℓ, C-OH, C-O-알킬 또는 N이고, R₁은 수소, 메틸, 또는 아미노이며, R₂는 사이클로프롤필, 1개 이상의 불소원자로 치환된 페닐, 또는 Q가 C-O일 경우 환형 라디칼 -CH(CH₃)-CH₂-로서 R₂가 부착되어 있는 질소원자 및 Q가 함께 퀴놀론 모핵에 융합된 다음과 같은 구조를 형성하고 있고,

R₃는 OH, N₃, SCN, 또는 NR₄, R₅(여기서, R₄및 R₅는 각각 독립적으로 수소, C₁-C₄알킬, C₁-C₄알케닐이거나, R₄및 R₅가 이들이 부착되어 있는 질소원자와 함께 서로 연결되어 임의로 N, O 또는 S중에서 선택된 헤테로 원자를 추가로 1개 이상 함유할 수 있는 3 내지 6원 환을 형성할 수 있다)를 나타낸다.

Description

7-아지도피롤리딘 치환체를 갖는 신규 퀴놀린 카르복실산 유도체 및 그의 제조방법

본 발명은 탁월한 항균력을 나타내는 신규 퀴놀론계 화합물에 관한 것이다.

본 발명은 특히,퀴놀론 모핵의 7-번 위치에 아지도기와 헤테로래디칼로 치환된 피롤리딘 그룹의 유도체를 갖는 화합물로서, 우수한 항균작용과 광범위한 항균 스펙트럼을 갖는 하기 일반식(I)의 신규한 퀴놀린(나프티리딘) 카르복실산 유도체, 약학적으로 허용가능한 그의 염 및 그의 제조방법에 관한 것이다.

상기 식에서, Q는 C-H, C-F, C-Cℓ, C-OH, C-O-알킬 또는 N이고, R₁은 수소, 메틸, 또는 아미노이며, R₂는 사이클로프롤필, 1개 이상의 불소원자로 치환된 페닐, 또는 Q가 C-O일 경우 환형 라디칼 -CH(CH₃)-CH₂-로서 R₂가 부착되어 있는 질소원자 및 Q가 퀴놀론 모핵에 융합된 다음과 같은 구조를 형성하고 있고,

1962년 요로감염증 치료제로서 닐리딕신산(G.Y. Lesher, et al., J. Med. Chem. 5, 1063-1065(1962)이 처음 등장한 이래 많은 퀴놀린 카르복실산계 향균제, 즉 옥솔리닉산(Oxolinic acid), 로속사신(Rosoxacin), 피페미딕산(Pipemidic acid)들이 개발되었는데, 이들 초기 항균제(Albrecht R., Prog, Drug Res., 21, 9(1977))들은 그림 양성균에 대해서는 활성이 거의 없어 주로 그람 음성균의 항균제로서 사용되어 왔다.

최근에 6번 위치에 불소를 포함하는 새로운 세대의 퀴놀론계 화합물인 노플록사신(Norflocacin; H. Koga, t al., J. Med. Chem. 23, 1358-63(1980)이 개발되면서 퀴놀론계 항생재에 대한 연구가 매우 광범위하게 시도되었다. 그러나 노플록사신은 그람양성균에 대한 향균력이 비교적 약하고 분포 및 흡수가 우수하지 못하여 그람음성균들에 의하여 야기되는 요로 감염증(urinary tract infections), 위장감염(gastrointe stinal infections), 성적전달감염(sexually transmitted disease)에 대해서만 주로 사용되었다. 그러나, 그후 시프로플록사신(Ciprofloxacin : R. Wise, et al., J. Antimicrob. Agents Chemother, 23, 559(1983)), 오플록사신(Ofloxacin : K. Sata, et al, Antimicrob. Agents Chemother., 22, 548(1982))등이 개발되었다. 이러한 항균제들은 초기의 항균제들보다 광범위한 항균력을 갖는 것으로서, 오늘날 실제로 임상에 널리 사용되고 있다.

한편, 퀴놀론 모핵의 7번 위치에서 시프로플록사신이나 오플록사신에서와 같이 피페라진이 치환되어 있는 유도체가 주로 이루고 있으나 보다 강력하고 광범위한 항균력을 갖는 퀴놀론계 항생제 개발을 위한 지속적인 노력의 결과, 7번 위치에 3-아미노 또는 3-아미노메틸피롤리딘 그룹을 도입시키며 7번 위치에 피페라진 그룹을 갖는 화합물들에 비해 그람음성균에 대한 항균력을 유지하는 동시에 그람양성균에 대한 항균력이 증가되는 것이 발견되었다. 그러나 불행하게도 일반적으로 피롤리딘 치환체를 갖는 화합물들은 피페라진 치환체를 갖는 화합물에 비해 물에 대한 낮은 용해도 등의 이유로 인해 생체외에서는 향균력과 같은 강력한 향균성을 생체내에서 보어주지 못하는 단점이 있다. 따라서, 피롤리딘 치환체를 갖는 화합물의 이러한 단점을 개선하여 물에 대한 용해도를 증가시키고 또한 약동력학적 성질을 개선시키기 위한 노력이 계속되었으며, 이러한 연구의 예는 여러 보고에서 나타나고 있다. 예를 들면((2S,4S)-4-아미노-2-메틸피롤리디닐)나프티리딘 유도체(Rosen, T; Chu, O.T.W. etc, J. Med, Chem. 1988, 31, 1598-1611) 또는 (트란스-3-아미노-4-메틸피롤리디닐)나프티리딘 유도체(Matetsumoto, J etc. Procedings of the 14th Intern ational Congress of Chemotherapy; Ishigami, J., Ed, : University of Tokyo Press : Tokyo, 1985; pp 1519-1520)들은 피롤리딘에 메틸그룹이 없는 화합물에 비해 생체외 항균력은 유사하면서 물에 대한 융해도가 각각 20배와 40배가 증가함으로써, 경구 흡수율이 증가하고 약동력학적 성질이 개선되었음을 보여주고 있다.

한편, 피롤리딘이나 피페라진에 다른 작용기를 도입시켜 퀴놀론계 화합물들이 가지고 있는 단점, 즉 그람양성균에 대해 상대적으로 약한 항균력과 물에 대한 융해도가 낮은 점들을 개선하여 약동력학적 성질을 개선하려는 노력들도 진행하였다. 예를 들어 유럽특허 제288519-A(1988)호에는 하기 일반식(A)로 표시되는 퀴놀론계 화합물이 기술되어 있다.

상기 식에서, R은 수소 또는 저급알킬기를 나타내고; R₁, R₂및 R₃는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아미노, 불소, 염소, 페닐, 또는 하이드록시를 나타내며; X는 불소와 같은 할로겐 원소를 나타내고; Y는 수소 또는 할로겐 원소를 나타낸다.

또 다른 예로 일본국 특허 제028998(85)호에는 하기 일반식[B]의 퀴놀론계 화합물을 기술되어 있다.

상기 식에서, R은 수소 또는 저급 알킬을 나타내고; R'는 저급알킬, 사이클로프로필과 같은 환형 저급알킬, 또는 불소가 치환된 벤젠을 나타내며; X는 불소 또는 염소와 같은 할로겐 원소를 나타낸다.

한편, 일본국 특허 제489659(88)호에는 하기 일반식[C]의 화합물이 기재되어 있다.

상기 식에서, R은 수소 또는 저급알킬을 나타내고; R₁은 수소, 아민 또는 하이드록시를 나타내며; R₂는 사이클로프로필 또는 불소가 치환된 페닐기를 나타내고; W는 탄소수 1 내지 3개의 알킬리딘을 나타내며; Y는 하이드록시 또는 할로겐을 나타낸다.

이에, 본 발명자들은 이러한 선행기술을 바탕으로 해서 내성균을 포함하여 광범위한 병원균에 대해 강력한 항균력을 나타낼 뿐 아니라 더욱 향상된 약동력학적 특성을 갖는 퀴놀론계 화합물을 개발하기 위하여 지속적이고도 광범위한 연구를 수행하던중, 아지도기가 포함된 피롤리딘 치환체를 퀴놀론 모핵의 7번위치에 도입시킨 퀴놀론계 화합물이 이들 목표에 부합된다는 사실을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.

따라서, 본 발명은 하기 일반식(I)의 신규한 퀴놀론계 화합물, 약제학적으로 허용 가능한 그의 무독성염, 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르, 용매화물 및 이들의 이성체를 제공하는 것을 목적으로 한다.

상기 식에서, Q는 C-H, C-F, C-Cℓ, C-OH, C-O-알킬, 또는 N이고, R₁은 수소, 메틸, 또는 아미노이며, R₂는 사이클로프롤필, 1개 이상의 불소원자로 치환된 페닐, 또는 Q가 C-O일 경우 환형 라디칼 -CH(CH₃)-CH₂-로서 R₂가 부착되어 있는 질소원자 및 Q가 퀴놀론 모핵에 융합된 다음과 같은 구조를 형성하고 있고,

R₃는 OH, N₃, SCN, 또는 NR₄, R₅(여기서, R₄및 R₅는 각각 독립적으로 수소, C₁-C₄알킬, C₁-C₄알케닐이거나, R₄및 R₅가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 서로 연결되어 임의로 N, O 또는 S중에서 선택된 헤테로 원자를 추가로 1개 이상 함유할 수 있는 3 내지 6원 환을 형성할 수 있다)를 나타낸다.

탁월한 항균 및 광범위한 항균 스펙트럼을 나타내는 상기 일반식(I)의 화합물 중에서도 바람직한 화합물은 Q는 C-H, C-F, C-Cℓ, C-O-알킬, 또는 N이고, R₁은 수소, R₂는 사이클로프롤필, 2,4-디플루오로페닌 또는 Q가 C-O일 경우 환형 래디칼 -CH(CH₃)-CH₂-로서 R₂가 부착되어 있는 질소원자 및 Q가 함께 퀴놀론 모핵에 융합된 다음과 같은 구조를 형성하고,

R₃는 OH, N₃, NH₂, 또는 이미다졸인 화합물이다.

더욱 바람직한 화합물은 Q는 C-F, Cℓ, 또는 N이고, R₁은 수소이며, R₂는 사이클로프로필이고,R₃는 OH 또는 NH₂인 화합물이다.

상기 일반식(I)의 피롤리딘 그룹에서 아기노기, 하이드록시기, 치환된 아미노기, 또는 아지도기 등이 치환된 3번 및 4번 위치는 비대칭탄소로서 각각 R 또는 S 형태이거나, R, S 혼합물 형태로 포함하고 있으며, 본 발명에서는 이들 각 이성체 및 이들의 혼합물로 포함한다.

본 발명에 따른 일반식(I) 화합물의 약제학적으로 허용기능한 무독성 염은, 염산, 브롬산, 인산, 황산 등의 무기산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 구연산, 말레인산, 수산, 호박산, 벤조산, 주석산, 푸말산, 만데린산, 아스코르빈산 또는 말린산 등의 유기 카르복실산, 또는 메탄설폰산, 파라-톨루엔설폰산 등의 설폴산과의 염 및 퀴놀론계 화랍물 기술분야에서 공지되어 사용되고 있는 기타 다른 산들과의 염을 포함한다. 이들 산부가염은 통상의 전환공정에 의하여 제조될 수 있다.

본 발명에 따른 일반식(I)의 화합물은 하기 반응식 1의 방법에 따른 일반식(II)의 화합물과 일반식(III)의 화합물을 용매 존재하에서 적당한 염기를 첨가하고 실온 내지 200℃의 온도로 1시간 내지 20시간동안 교반시킴으로써 제조할 수 있으며, 따라서 신규한 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법을 제공함도 본 발명의 목적이 된다.

상기 식에서, Q, R₁, R₂, 및 R₃는 전술한 바와 동일하고, X는 할로겐원자(바람직하게는 염소, 브롬 또는 불소)이며 일반식(III)의 화합물은 그 자체로 또는 염산, 브롬산, 또는 트리플루오로아세트산 등과의 염의 형태로 사용할 수 있다.

상기 반응에서 사용되는 용매로는 아세토니트릴, 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드(DMSO), 피리딘 또는 헥사메틸포스포아미드(HMPA) 등이 바람직하다. 상기 반응은 일반적으로 산수용체의 존재하에서 진행되는데, 이때 상대적으로 고가인 출발 물질(II)의 반응 효율을 높이기 위해서 반응 물질(III)의 출발 물질(II)에 대해 동몰량 내지 20몰배량 사용하여, 바람직하게는 동몰량 내지 5몰량 사용하여 수행하는 것이 좋고 반응 후에는 잔류된 일반식(III)의 화합물을 회수하여 재사용한다. 또한, 사용 가능한 산수용체로는 탄산수소나트륨, 탄산칼륨 등의 무기염기 및 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, N,N-디메틸아미노피리딘, 1, 8-디아자비사이클로[5,4,0]운데세-7-엔(DBU), 1, 4-디아자비사이클로[2,2,2]옥탄(DABCO) 등의 유기염기가 바람직하다.

본 발명에 따른 일반식(I)의 화합물은 반응 식 1에 따라 제조할 수 있으나, 일반식(III)의 화합물에서 R₃가 아미노기인 경우에는 하기 반응 도식 2에 나타내는 바와 같이, 일반식(III)의 화합물에서 아미노기가 보호된 형태인 일반식(III')의 화합물을 사용하여 상기 반응과 같은 조건에서 반응시킨 후 수득된 일반식(I')의 화합물을 계속하여 탈보호기화시켜 원하는 일반식(I)의 화합물을 획득할 수도 있다.

상기 식에서, Q, R₁, R₂, R₃및 X는 전술한 바와 동일하고, P는 아미노보호기를 나타낸다.

이때 사용 가능한 아미노 보호기는 유기화학 분야에서 통상 사용되는 것으로서 반응 결과 수득되는 목적 화합물의 구조를 파괴함이 없이 용이하게 제거될 수 있는 것이며 어떠한 것이라도 무방하다. 그외 구체적인 예로는 프로밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 메톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 파라-메톡시벤질옥시카르보닐, 트리틸, 트리메틸시릴, 디페닐포스피닐, 테트라하이드로피라닐, t-부톡시카르보닐 등이 있다.

반응을 완료시킨 후 수득된 화합물(I')에 들어 있는 아미노 보호기의 제거는 해당기의 성질에 따라서, 가수분해를 비롯한 가용매 분해 또는 환원반응을 이용하여 수행할 수 있는데, 예컨대, 0 내지 130℃온도의 용매중에서 산 또는 염기 존재하 도는 부재하에서 수행된다. 이때 사용가능한 무기산으로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산 등을 들 수 있고, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 포름산, 톨루엔설폰산과 같은 유기산이나 삼브롬화붕소, 염화알루미늄 등이 루이스산도 사용될 수 있다. 또한 염기로는 수산화나트륨, 수산화바륨 등의 알칼리금속 또는 알칼리토금속의 수산화물이나, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 알칼리금속 탄산염 또는 나트륨메톡사이드, 나트륨에톡사이드 등의 알칼리금속 알콕사이드나 아세트산 나트륨등을 사용할 수 있다. 용매로는 물, 또는 화합물의 종류에 따라 에탄올, 디옥산, 에틸렌글리콜, 디메틸에테르 벤젠, 아세트산 등의 용매 또는 이들 용매와 물의 혼합용매를 사용할 수 있고, 경우에 따라서는 용매없이 반응시킬 수도 있다.

또한, 보호기가 파라-톨루엔설포닐, 벤질, 트리틸, 벤질카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 파라-메톡시벤질 옥시카르보닐, 트리클로로에톡시카르보닐, 베타-요오드에톡시카르보닐 등일 때에는 환원반응을 이용하여 효과적으로 제거할 수 있다. 환원반응에 의한 보호기의 제거는 보호기의 성질에 따라 반응조건이 조금씩 다를 수 있으나, 불활성 용매 내에서 백금, 팔라듐, 라니니켈 등과 같은 촉매의 존재하에 10 내지 100℃의 온도로 수소기류를 불어넣어 수행하거나 -50 내지 -10℃ 온도의 액체 암모니아 중에서 금속나트륨이나 금속리튬으로 처리하여 수행하는 것이 일반적이다.

상기 반응 도식 1에서 출발 물질로 사용된 일반식(II)의 화합물은 퀴놀론계 항생제 분야에서 잘 알려진 공지의 방법들(Domagala J.M. etc., J. Med. Chem. 1991, 34, 1142, 1988, 31, 991, Bouzard D. etc., J. Med. Chem. 1992, 35, 518, Jian-hui Liu etc., J. Med. Chem., 1992, 35, 3469)이나 그 방법들을 약간 변형하여 합성하였으며, 반응 물질로 사용된 일반식(III)의 화합물은 하기의 반응식 3 내지 6의 신규한 방법에 의해 제조될 수 있다.

먼저, 일반식(III)의 화합물 중 3-아지도-4-하이드록시피롤리딘[4]은 하기 반응 도식 3의 방법에 의해 제조할 수 있다.

상기 식에서, Boc는 t-부톡시카르보닐을 나타내며, 이하에서도 동일한 의미로 사용한다.

반응 도식 3에 따르면, 먼저 3-피롤린을 일반적으로 유기합성 분야에서 사용하는 반응 조건하에 t-부톡시카르보닐로 보호하여 화합물[1]을 정량적으로 수득한다. 화합물[1]은 일반적으로 에폭사이드를 만드는데 많이 사용되고 있는 메타-클로로퍼옥시벤조산(mCPBA)이나 과산화수소를 산화제로 사용하고 클로로포름과 같은 유기용매, 물 또는 그 혼합물에서 반응시켜 에폭사이드 화합물[2]로 용이하게 전환시킬 수 있다. 에폭사이드 화합물[2]을 아세톤이나 물 또는 그 혼합물에서 염화 아지드를 이용하는 공지의 방법(J. Org. Chem. 1985, 50, 5696)에 따라 실온 또는 가열 환류 조건에서 반응시키면 아지도화합물[3]을 정량적으로 수득한다. 이러한 아지도화합물[3]은 탈보호기화 시킴으로써 앞에서 언급한 목적화합물[4]을 용이하게 얻을 수 있다. 탈보호기화 반응은 유기화학 분야에서 공지된 방법들, 예를 들면 트리플루오로아세트산, 염산, 브롬화수소산, 또는 아세틸클로라이드와 메틸알콜의 혼합물 등을 사용하는 방법에 따라 수행할 수 있다.

일반식(III)의 화합물 중에서 3-아미노-4-아지도피롤리딘[8]은 아지도화합물[3]로 부터 하기 반응 식 4의 방법에 따라 합성할 수 있다.

상기 식에서, Ms는 메탄설포닐을 나타내며, 이하에서도 동일한 의미로 사용된다.

반응 도식 4에 따르면, 화합물[3]의 아지도 그룹은 파라듐 또는 플라티늄과 같은 금속 촉매하에서 수소를 이용하거나(참조 : Eberhardt M.K., Tetrahedron 1967, 23, 3029), 리튬알루미늄하이드라이드(참조 : Boyer J.H., J. Am. Chem. Soc., 1951, 73, 586), 염화설파이드(참조 : Belinka, B.A. and Hassner, A., J. Org, Chem, 1979, 44, 4712) 또는 트리페닐포스핀(참조 : Carrie R. etc., Tetrahedron Letters 1983, 24, 763)등을 이용하여 쉽게 아민 그룹으로 환원시켜 아민화합물[5]을 높을 수율로 수득할 수 있다. 수득된 아민화합물[5]의 아민 그룹은 t-부톡시카르보닐 그룹으로 보호하고, 또한 알콜기는 메탄설포닐클로라이드와 반응시킴으로써 메탄설포닐그룹을 도입시켜 화합물[6]을 거의 정량적으로 수득한다. 화합물[6]을 디메틸포름아미드(DMF) 또는 디메틸설폭시드(DMSO)와 같은 유기용매 존재하에 실온 또는 70 내지 120℃에서 염화아지드와 4 내지 20시간 반응시켜 아지드화합물[7]을 높은 수율로 수득하고, 화합물[7]은 반응 식2에서와 동일한 방법을 이용하여 탈보호기화 시킴으로써 목적하는 화합물[8]을 거의 정량적으로 수득할 수 있다.

한편, 일반식(III)의 화합물중 피롤리딘의 3번 4번 위치에 아지도기가 치환된 화합물(II)은 아지도화합물[3]에서 부터 반응 식 5의 방법에 따라 합성할 수 있다.

반응 식 5에 따르면, 먼저 아지도화합물[30]을 메탄설포닐클로라이드와 반응시켜 화합물[9]를 정량적으로 수득하고, 화합물[9]를 디메틸포름아미드(DMF) 또는 디메틸설폭시드(DMSO)와 같은 유기용매 존재하에 실온 또는 70 내지 120℃에서 염화아지드와 4 내지 20시간 반응시켜 아지드화합물[10]을 높은 수율로 수득한다. 화합물[10]은 반응 식 3과 동일한 방법을 이용하여 탈보호기화시킴으로써 목적하는 화합물[11]을 거의 정량적으로 수득할 수 있다.

또한, 피롤리딘에 아지도기와 함께 알킬 치환된 아민 그룹이 도입된 화합물[15]은 하기 반응 식 6의 방법에 따라 제조될 수 있다.

반응 식 6에 따르면, 먼저 에폭사이드화합물[2]을 수용액 또는 디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드와 같은 유기용매 또는 그들의 혼합용액 중에서 알킬그룹에 의해 치환된 아민(NR₁R₂)(참조 : Smith J.H., synthesis 1984, 629)과 50 내지 120℃에서 2 내지 20시간 동안 반응시켜 알콜과 아민이 치환된 화합물[12]을 매우 높은 수율(80 내지 99%)로 수득한다. 이때 치환된 아민(NR₁R₂)은 저급알킬 또는 알릴과 같은 저급알케닐 1 또는 2개에 의해 치환되었을 수 있고, 아민을 1개 이상 포함하는 지방족 또는 방향족 헤테로사이클릭 그룹에 의해 치환되었을 수도 있다. 화합물[12]의 알콜기는 티오닐클로라이드를 사용하는 방법과 같이 유기화학 분야에서 통상적으로 사용되는 방법에 의해 할로겐(염소, 브롬, 또는 불소, 바람직하게는 염소 또는 브롬)으로 치환하여 화합물[13]을 합성할 수 있다. 합성된 화합물[13]은 디메틸포름아미드(DMF) 또는 디메틸설파이드와 같은 유기용매 존재하에 실온 또는 70 내지 120℃에서 염화아지드와 4 내지 20시간 반응시켜 아지드 화합물[14]을 높은 수율로 수득하며, 화합물[14]는 반응 도식 3과 동일한 방법을 이용하여 탈보호기화 시킴으로써 목적 화합물[15]을 거의 정량적으로 수득한다.

상기의 반응 도식들에서 언급된 합성방법에 대해서는 후술하는 제조예에서 보다 구체적으로 설명될 것이다.

본 발명에 따른 제조된 화합물은 여러가지 경구, 비경구 및 국소 투여형태로 투여 될 수 있는데, 이때 활성 성분으로서 일반식(I)의 화합물에 상응하는 약제학적으로 허용가능한 염이 사용될 수도 있음은 물론이다.

본 발명에 기술된 일반식(I)의 화합물로부터 약제학적 조성물을 제조하기 위한 불활성인 동시에 약제학적으로 허용가능한 담체는 고체이거나 액체일 수 있다.

고체 형태의 제제는 분말, 정제, 분산 가능한 과랍, 캡슐, 카세, 좌약 및 연고를 포함하며, 이중에서도 경구 투여에 적당한 고체 투약 형태로는 정제, 분말, 카세, 및 캡슐을 들 수 있다. 고체 담체는 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 정제팽화제로 작용할 수 있는 물질 또는 캡슐화 물질 중에서 하나 이상 선택된다. 분말의 경우에 있어, 담체는 미분된 활성 성분을 5 또는 70%, 바람직하게는 10 내지 70% 함유하며, 적당한 고체 담체로는 탄산마그네숨, 스테아린산 마그네슘, 탈크, 설탕, 락토오즈, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트리가칸트, 메틸셀룰로오즈, 소듐카르복시메틸셀룰로오즈, 저융접 왁스, 코코아 버터 등을 들 수 있다.

액체 형태의 제제는 용액, 현탁액 및 유탁액을 포함한다. 예를 들면, 비경구 주사용으로 물 또는 물-프로필렌글리콜의 혼합 용액이 사용될 수 있는데, 그러한 용액은 등장성, pH 등이 생체계에 적합하도록 제조한다. 액체 제제는 또한 폴리에틸렌글리콜 수용액내에 용액으로 형성될 수 있다. 경구용으로 적당한 수용액은 활성성분을 물에 녹이고 적당한 착색제, 향미제, 안정제 및 농후제를 부가함으로서 제조될 수 있다. 경구용으로 적당한 수성 현탁제는 미분된 활성 성분을 천연 또는 합성검, 수지, 메틸셀룰로오즈, 소듐카르복시메틸셀룰로오즈 및 공지의 현탁제와 같은 점성 물질에 분산시킴으로서 제조될 수 있다.

바람직한 약학적 제제는 단위 투약 형태이다. 그러한 형태에서, 제제는 활성 성분의 적당한 양을 포함하는 단위 형태로 세분된다. 단위 투약 형태는 제제의 분리된 양을 함유하는 포장된 제제일 수 있으며 예를 들면, 바이알 또는 앰플내의 포장된 정제, 캡슐, 분말 및 튜브나 병내의 고약이다. 단위 투약의 형태는 또한 캡슐, 카세, 정제, 겔 또는 크림이거나 이러한 포장 형태의 몇가지 종류의 적당한 수 일수 있다.

제제의 단위 투약량내의 활성 화합물의 양은 가변적이며, 특정한 활성 성분의 효능에 따라 1 내지 100mg까지 조정할 수 있다.

세균성 전염병을 치료하기 위한 목적으로 사용되는데 있어서, 본 발명의 약제학적 방법에 사용된 화합물은 초기에는 킬로그람당 약 6 내지 14mg의 투약량이 바람직하다. 그러나 투약량은 환자의 필요정도, 치료되어야 할 상태의 정도, 사용될 화합물에 따라 가변적이다. 특정한 상태에서 바람직한 투약량을 결정하는 것을 곧지의 기술이다. 일반적으로 치료는 화합물의 최적량보다 작은 투약량으로 시작한다. 그런 다음 상황에 따라 최적 효과가 나타날 때까지 조금씩 투약량을 증가시킨다. 편의에 따라 하루 총 투약량을 부분적으로 나누어 하루동안 투여할 수 있다.

이상에서 언급된 본 발명에 따른 화합물들은 여러가지 그람양성균 및 그람음성균을 포함하는 병원균에 대하여 광범위한 항균 스펙트럼과 보다 강력한 향균작용을 나타내는데, 그람 음성균에 대해서는 기존의 약제(예를들면 시프로플록사신)와 동등 또는 그이상의 항균활성을 나타내고, 특히 그림 양성균에 대해서는 기존 약제에 비하여 탁월한 활성을 보이며, 또한 퀴놀론계 화합물에 대해 내성을 나타내는 균주에 대해서는 매우 우수한 항균력을 보이고 있다.

더우기 본 발명에 따른 화합물은 약동력학적인 면에서도 기존의 퀴놀론계 화합물보다 흡수가 잘되고, 독성이 적어 인간을 포함한 동물의 박테리아 감염에 의한 질병의 예방 및 치료목적으로 매우 효과적으로 사용될 수 있다.

이하, 본 발명을 실시에에 의거하여 보다 구체적으로 설명한다. 그러나, 하기의 제조예 및 실시예들은 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 주요 구성이 변경되지 않는 한 본 발명의 범위가 여기에 국한되는 것은 아니다.

[제조예 1]

1-t-부톡시카르보닐-3-피롤린의 제조

클로로포름 130ml에 3-피롤린 18g(0.26몰)을 넣고 디-t-부톡시카르보닐 디카보네이트 62.51g(0.28몰)을 50ml의 클로로포름에 용해시켜 첨가한 후 실온에서 1.5시간동안 교반시킨다. 반응물을 묽은 염산 수용액과 물 및 소금물로 세척한 다음 무수마그네슘설페이트로 건조, 여과시키고, 여과액을 감압증류시켜 표제화합물을 거의 정량적으로 수득한다(수율 99%).

[제조예 2]

1-t-부톡시카르보닐-6-옥사-3-아자비사이클로[3,1,0]헥산의 제조

제조예 1에 합성한 1-t-부톡시카르보닐-3-피롤린 49.8g(0.26몰)을 클로로포름 250mℓ에 용해시킨 다음 메타-클로로퍼옥시벤조산(mCPBA) 97.21g(0.34몰)을 클로로포륨 1ℓ에 용해시켜 첨가한다. 반응물을 실온에서 10시간동안 교반시켜준 다음 5% 나트룸하이드로설파이트 수용액으로 세척하고 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세척한다. 유기층을 물 및 소금물로 세척한 후, 무수마그네슘설페이트로 건조, 여과시키고, 감압증류시켜 표제화합물을 82%의 수율로 수득한다.

[제조예 3]

1-t-부톡시카르보닐-4-아지도-3-피롤리디놀의 제조

제조예 2에서 합성한 화합물 7.41g(0.04몰)을 아세톤 : 물(1 : 1)의 혼합용액 60ml에 가하고 나트륨아지드 13g(0.2몰)과 암모늄클로라이드 4.28g(0.08몰)을 첨가한 다음 15시간 동안 가열 환류시킨다. 반응물을 에틸아세테이트 50ml로 희석시키고 포화소금물을 가하여 유기층을 추출한다. 유기층을 무수마그네슘설레이트로 건조, 여과시키고, 여과액을 감압증류시켜 표제화합물을 96%의 수율로 수득한다.

[제조예 4]

1-t-부톡시카르보닐-3-아지도-4-메탄설포닐옥시피롤리딘의 제조

제조예 3에서 합성한 화합물 39.7g(0.17몰) 및 트리에틸아민 34ml(0.24몰)를 디클로로메탄 300ml에 용해시킨 다음 0℃로 냉각시키고 메탄설포닐클로라이드 16.15ml(0.21몰)을 천천히 첨가한 후 실온에서 30분간 교반시킨다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고 묽은 염산 수용액, 물, 및 포화소금물로 세척한 다음 무수마근네슘설페이트로 건조 및 여과시킨다. 여과액을 감압증류하여 표제화합물을 99%의 수율로 수득한다.

[제조예 5]

1-t-부톡시카르보닐-4-아미노-3-피롤리디놀의 제조

제조예 3에서 합성한 화합물 8.57g(37.5밀리몰)을 테트라하이드로퓨란 85ml로 용해시키고 트리페닐포스핀 9.84g(37.5밀리몰)을 가한 다음 상온에서 1.5시간 교반시킨다. 반응물에 물 3ml를 가하고 13시간동안 더 교반시켜 준 후 반응물을 감압, 증류하여 잔류물을 얻은 다음, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물을 6.86g(수율 90%)을 수득한다.

[제조예 6]

1-t-부톡시카르보닐-4-(N-t-부톡시카르보닐)아미노-3-피롤리디놀의 제조

제조예 5에서 합성한 화합물 6.86g(33.9밀리몰) 및 트리에틸아민 6.65ml(47.5밀리몰)를 클로로포름 20ml에 용해시키고 디-t부톡시카르보닐카보네이트 8.98g(40.7밀리몰)을 용해시킨 클로로포름 20ml 용액을 첨가한다. 반응 혼합물을 상온에서 2시간동안 교반시키고 디클로로메탄 30ml를 가하여 희석시킨 다음 묽은 염산 수용액, 물 및 소금물로 세척한다. 유기층을 무수마그네슘설페이트로 건조, 여과한 후 감압증류하여 표제화합물을 92%의 수율로 수득한다.

[제조예 7]

1-t-부톡시카르보닐-4-(N-메틸피페라진-1-일)-3-피롤리디놀의 제조

제조예 2에서 합성한 화합물 2.78g(15밀리몰, N-메틸피페라진 15.03g(15밀리몰) 및 증류수 4ml를 혼합한 다음 90℃로 가열 및 교반시킨다. 1.5시간 후에 반응물을 감압증류하여 농축시킨 다음 에틸아세테이트로 희석시키고 포화된 암모늄클로라이드 수용액으로 세척해준다. 유기층을 무수마그네슘설페이트로 건조, 여과시키고 감압증류하여 표제화합물을 88%의 수율로 수득한다.

[제조예 8]

1-t-부톡시카르보닐-3-클로로-4-(N-메틸피페라진-1-일)피롤리딘의 제조

제조예 7에서 합성한 화합물 3.24g(11.4밀리몰) 및 트리에틸아민 1.61g(16밀리몰)을 디크롤로메탄 30ml에 용해시킨 다음 0℃로 냉각시킨다. 메탄설포닐클로라이드 1.05ml(14밀리몰)를 첨가한 후, 실온에서 1.5시간 교반시킨 다음 디클로로메탄으로 희석시키고 포화암모늄클로라이드 수용액으로 세척한다. 유기층을 물 및 포화 소금물로 세척해준 후 무수마그네슘설페이트로 건조, 여과시키고, 감압증류하여 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물을 75%의 수율로 수득한다.

[제조예 9]

1-t-부톡시카르보닐-3-아지도-4-(N-메틸피페라진-1-일)피롤리딘의 제조

제조예 8에서 합성한 화합물 0.15g(0.5밀리몰) 및 염화아지드 81mg(1.25밀리몰)을 N, N-디메틸포름아미드 1.5ml에 용해시킨 다음 80℃로 가열 및 교반시킨다. 1.5시간 후에 반응 혼합물을 감압증류하여 농축시킨 다음 디클로로메탄으로 희석시키고 포화탄산칼슘 수용액으로 세척한다. 유기층을 물 및 포화소금물로 세척하고 무수마그네슘설페이트로 건조, 여과시킨 후 감압증류하여 표제화합물 0.13g(수율 85%)을 수득한다.

[제조예 10]

3-아지도-4-(N-메틸피페라진-1-일)피롤리딘 염산염의 제조

메탄올 10ml를 0℃로 냉각시키고 아세틸클로라이드 3ml를 천천히 첨가한 후 실온에서 20분동안 교반시키고, 제조예 9에서 합성한 화합물 0.13g(0.43밀리몰)을 첨가한다. 반응혼합물을 실온에서 30분동안 교반시켜 준 다음 감압증류하여 용매를 제거하고 에탄올 및 에틸에테르의 혼합 용액으로 세척해준 후, 생성된 고체를 건조시켜 표제화합물 0.13g(수율 94%)을 수득한다.

[제조예 11]

4-아지도-3-피롤리디놀 염산염의 제조

메탄올 20ml를 0℃로 냉각시키고 아세틸클로라이드 5ml를 천천히 첨가한 후, 30분동안 실온에서 교반시키고 제조예 3에서 합성한 화합물 2.28g(10밀리몰)을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반시킨 다음 감압증류하여 표제화합물 1.20g(수율 73%) 수득한다.

[제조예 12]

1-t-부톡시카르보닐-4-(피롤리딘-1-일)-3-피롤리디놀의 제조

제조예 2에서 합성한 화합물 1.00g(5.4밀리몰) 및 피롤리딘 3.0g(54밀리몰)을 증류수 1ml와 혼합한 다음 80℃에서 2.5시간 동안 가열, 교반시킨다. 반응물을 에틸아세테이트로 희석시킨 다음 포화소금물로 세척하고 무수마그네슘설페이트로 건조, 여과시킨 후 감압증류하여 표제화합물을 99%의 수율로 수득한다.

[제조예 13]

1-t-부톡시카르보닐-4-(피롤리딘-1-일)-3-메탄설포닐옥시피롤리딘의 제조

제조예 12에서 합성한 화합물 384mg(1.5밀리몰)을 디클로로메탄 4ml에 용해시키고 트리에틸아민 0.32ml를 첨가한 후 0℃로 냉각시킨다. 메탄설포닐클로라이드 0.14ml(1.8밀리몰)를 천천히 첨가한 다음 1시간동안 교반시킨다. 반응혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고 포화탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화소금물로 세척해준 후, 무수마그네슘설페이트로 건조, 여과시키고 여과된 용액을 감압증류하여 표제화합물을 328mg(수율 64$) 수득한다.

[제조예 14]

1-t-부톡시카르보닐-3-아지도-4-(피롤리딘-1-일)피롤리딘의 제조

제조예 13에서 합성한 화합물 328mg(0.95밀리몰) 및 염화아지드 155mg(2.4밀리몰)을 N, N-디메틸포름아미드 3.5ml에 가하고 60℃에서 1.5시간동안 가열 및 교반시킨 후, 감압증류하여 얻은 잔류물로 에틸아세테이트로 희석시키고 물 및 포화 소금물로 세척해준다. 유기층을 무수마그네슘설페이트로 건조, 여과시키고, 여액을 감압증류한 다음 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물을 172mg(수율 64%) 수득한다.

[제조예 15]

3-아지도-4-(피롤리딘-1-일)피롤리딘 염산염의 제조

제조예 14에서 합성한 화합물 125mg(0.44밀리몰)을 제조예 11과 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물을 82%의 수율로 수득한다.

[제조예 16]

1-t-부톡시카르보닐-4-(N-알릴)아미노-3-피롤리디놀의 제조

제조예 2에서 합성한 화합물 370mg(2밀리몰) 및 아릴아민 1ml를 증류수 0.5ml에 가하고 90℃에서 가열, 교반시킨다. 3시간 후에 반응 혼합물을 감압 증류하여 수득한 잔류물을 에틸아세테이트로 희석시킨 다음 물 및 포화소금물로 세척하고 무수마그네슘설페이트로 건조 및 여과시킨다. 여액을 감압증류하여 표제화합물을 414mg(수율 85%) 수득한다.

[제조예 17]

1-t-부톡시카르보닐-4(N-부톡시카르보닐-N-알릴)아미노-3-피롤리디놀의 제조

제조예 16에서 합성한 화합물 3.56g(11.7밀리몰) 및 트리에틸아민 2.3ml(16.4밀리몰)를 클로로포름 25ml에 가하고 디-t-부톡시카르보닐디카보네이트 3.07g(14.1밀리몰)을 첨가한 후 실온에서 3시간동안 교반시킨다. 반응물을 디클로메탄으로 희석시키고 1N 염산 수용액 및 물로 세척해준 후, 포화탄산수소나트륨 수용액 및 포화소금물로 세척해준다. 유기층을 무수마그네슘설페이트로 건조, 여과시키고 감압증류하여 표제화합물을 99%의 수율로 수득한다.

[제조예 18]

1-t-부톡시카르보닐-3-메탄설포닐옥시-4-(N-t-부톡시카르보닐-N-알릴)아미노피롤리딘의 제조

제조예 17에서 합성한 화합물 1.5g(4.4밀리몰) 및 트리에틸아민 0.92ml(6.5밀리몰)을 디클로로메탄 15ml에 가하고 0℃로 냉각시킨 다음 메탄설포닐클로라이드 0.41ml(5.3밀리몰)을 천천히 첨가한다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간동안 교반시키고 디클로로메탄으로 희석시킨 후 물 및 포화소금물로 세척해준다. 유기층을 무수마그네슘설페이트로 건조, 여과시킨 후 감압증류하여 표제화합물을 1.70g(수율 92%) 수득한다.

[제조예 19]

1-t-부톡시카르보닐-3-아지도-4-(N-t-부톡시카르보닐-N-알릴)아미노피롤리딘의 제조

제조예 18에서 합성한 화합물 0.68g(1.62밀리몰) 및 염화아지드 0.26g(4.04밀리몰)을 N, N-디메틸포름아미드 5ml에 가하고 90℃에서 3시간동안 가열 교반시킨다. 반응 혼합물을 감압증류하여 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물을 45%의 수율로 수득한다.

[제조예 20]

3-아지도-4-(N-알릴)아미노피롤리딘 이염산염의 제조

제조예 19에서 합성한 화합물 268mg(0.73밀리몰)을 제조예 10과 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물 110mg(수율 90%)을 수득한다.

[제조예 21]

1-t-부톡시카르보닐-3-메탄설포닐옥시-4-(N-t-부톡시카르보닐)아미노피롤리딘의 제조

제조예 6에서 합성한 화합물 2.12g(7.42밀리몰) 및 트리에틸아민 1.45ml(10.36밀리몰)을 디클로로메탄 23ml에 가하고 0℃로 냉각시킨 후, 메탄설포닐 클로라이드 0.69ml(8.90밀리몰)을 천천히 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반시킨 다음 디클로로메탄으로 희석시키고, 1N 염산 수용액, 물 및 포화탄산수소나트륨 수용액의 순으로 세척해준 후 무수마그네슘설페이트로 건조, 여과시킨다. 여과액을 감압증류시켜 표제화합물을 2.60g(수율 96%) 수득한다.

[제조예 22]

1-t-부톡시카르보닐-3-아지도-4-(N-t-부톡시카르보닐)아미노피롤리딘의 제조

제조예 21에서 합성한 화합물 2.60g(7.13밀리몰) 및 염화아지드 1.16g(1.78밀리몰)을 N, N-디메틸포름아미드 25ml에 가하고 80 내지 90℃에서 4시간동안 가열, 교반시킨다. 반응 혼합물을 감압증류하여 수득한 잔류물을 에틸아세테이트로 희석시키고 물 및 포화소금물로 세척한 다음 무수마그네슘설페이트로 건조 및 여과시킨다. 여액을 감압증류한 후 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물을 2.01g(수율 86%) 수득한다.

[제조예 23]

3-아지도-4-아미노피롤리딘 이염산염의 제조

제조예 22에서 합성한 화합물 1.53g(4.68밀리몰)을 제조예 10과 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물을 0.87g(수율 93%) 수득한다.

[제조예 24]

1-t-부톡시카르보닐-3, 4-디아지도피롤리딘의 제조

제조예 4에서 합성한 화합물 18.38g(60밀리몰) 및 염화아지드 9.75g(0.15몰)을 N, N-디메틸포름아미드 180ml에 가하고 110 내지 120℃에서 2시간동안 가열 및 교반시킨다. 반응물을 감압증류하여 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물을 11.67g(수율 77%) 수득한다.

[제조예 25]

3, 4-디아지도피롤리딘 염산염의 제조

메탄올 20ml를 0℃로 냉각시키고 아세틸클로라이드 3ml를 천천히 첨가한 후 20분간 교반시킨다. 제조예 24에서 합성한 화합물 1.01g(4밀리몰)을 메탄올 5ml에 용해시켜 염산-메탄올 용액에 가하고 실온에서 1시간동안 교반시킨다. 반응물을 감압증류시키고 잔류물을 수산화나트륨 수용액으로 용해시킨 다음 소금으로 포화시키고 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 무수마그네슘설페이트로 건조 및 여과시킨 후 감압증류하여 표제화합물을 0.55g(수율 90%) 수득한다.

[제조예 26]

1-t-부톡시카르보닐-3-아지도-4-티오시아네이토피롤리딘의 제조

제조예 4에서 합성한 화합물 1.53g(밀리몰) 및 칼륨티오시아네이트 1.2g(12.5밀리몰)을 N, N-디메틸포름아미드 15ml에 가하고 120℃에서 8시간동안 가열 및 교반시킨다. 반응물을 감압증류하여 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물을 0.72g(수율 53%) 수득한다.

[제조예 27]

3-아지도-4-티오시아네이토피롤리딘 염산염의 제조

제조예 26에서 합성한 화합물 0.13g(0.48밀리몰)을 제조예 10과 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물을 80mg(수율 81%) 수득한다.

[제조예 28]

1-t-부톡시카르보닐-3-아지도-4-(이미다졸-1-일)피롤리딘의 제조

제조예 4에서 합성한 화합물 0.31g(1밀리몰) 및 이미다졸 0.43g(5밀리몰)을 메탄올 5ml에 가하고 1시간동안 가열, 환류시킨 다음 칼륨플로라이드(KF) 0.12g(2밀리몰)을 첨가하고 16시간동안 가열 환류시킨다. 반응물을 감압증류하여 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물을 189mg(수을 68%) 수득한다.

[제조예 29]

3-아지도-4-(이미다졸-1-일)피롤리딘 염산염의 제조

제조예 28에서 합성한 화합물 0.12g(0.43밀리몰)을 제조예 10과 동일한 방법으로 반응시켜 퍄을 87mg(수율 80%) 수득한다.

[실시예 1]

7-(4-아미노-3-아지도피롤리딘-1-일)-8-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1, 4-디하이드로퀴놀린-3-카르복실산의 제조

1-사이클로프로필-8-클로로-6, 7-디플루오로-4-옥소-1, 4-디하이드로퀴놀린-3-카르복실산(1.01g, 3.37밀리몰) 및 4-아미노-3-아지도피롤리딘 이염산염(0.67g, 3.37밀리몰)을 무수아세토니트릴 7ml에 현탁시킨 후, 1, 8디아자비사이클로[5,4,0]-운데세-7-엔(DBU) (1.54g, 10밀리몰)을 첨가하고 3시간동안 가열 환류시킨다. 반응물을 상온으로 냉각시킨 뒤 용매를 제거하고 완전히 건조시킨 후 아세토니트릴 및 물의 1 : 1 혼합용매를 약 20ml 첨가하여 격렬히 교반시킨다. 여과, 건조시켜 미황색 분말을 0.72g(수율 55%) 수득한다.

[실시예 2]

7-(4-아미노-3-아지도피롤리딘-1-일)-1-사이클로프로필-6, 8-q플루오로-4-옥소-1, 4-디하이드로-퀴놀린-3-카르복실산의 제조

1-사이클로프로필-6, 7, 8-트리플루오로-4-옥소-1, 4-디하이드로-퀴놀린-3-카르복실산(141mg, 0.5밀리몰), 4-아미노-3-아지도피롤리딘 이염산염(120mg, 0.6밀리몰), 및 DBU(228mg, 1.5밀리몰)을 아세토니트릴 용매 존재하에 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물을 100mg(수율 51%) 수득한다.

[실시예 3]

7-(4-아미노-3-아지도피롤리딘-1-일)-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1, 4-디하이드로-퀴놀린-3-카르복실산의 제조

1-사이클로프로필-6, 7-디플루우로-4-옥소-1, 4-디하이드로-퀴놀린-3-카르복실산(133mg, 0.5밀리몰) 및 4-아미노-3-아지도피롤리딘 이염산염(120mg, 0.6밀리몰)을 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물을 100mg(수율 54%) 수득한다.

[실시예 4]

7-(4-아미노-3-아지도피롤리딘-1-일)-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1, 4-디하이드로-[1,8]-나프티리딘-3-카르복실산의 제조

1-사이클로프로필-7-클로로-6-플루오로-4-옥소-1, 4-디하이드로-[1,8]-나프티리딘-3-카르복실산(141mg, 0.5밀리몰) 및 4-아미노-3-아지도피롤리딘 이염산염(120mg, 0.6밀리몰)을 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물을 92mg(수율 49%) 수득한다.

[실시예 5]

7-(4-아미노-3-아지도피롤리딘-1-일)-1-(2,4-디플루오로페닐)-6-플루오로-4-옥소-1, 4-디하이드로[1,8]-나프티리딘-3-카르복실산의 제조

1-(2,4-디플루오로페닐)-7-클로로-6-플루오로-4-옥소-1, 4-디하이드로[1,8]나프티리딘-3-카르복실산(177mg, 0.5밀리몰) 및 4-아미노-3-아지도피롤리딘 이염산염(120mg, 0.6밀리몰)을 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물을 92mg(수율 41%) 수득한다.

[실시예 6]

9-(4-아미노-3-아지도피롤리딘-1-일)-8-플루오로-3-메틸-6-옥소-3, 6-디하이드로-2H-1-옥사-3a-아자-페날렌-5-카르복실산의 제조

8, 9-디플루오로-3-메틸-6-옥소-3, 6-디하이드로-2H-1-옥사-3a-아자-페날렌-5-카르복실산(140mg, 0.5밀리몰) 및 4-아미노-3-아지도피롤리딘 이염산염(120mg, 0.6밀리몰)을 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물을 64mg(수율 33%) 수득한다.

[실시예 7]

7-(3-아지도-4-하이드록시피롤리딘-1-일)-8-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1, 4-디하이드로퀴놀린-3-카르복실산의 제조

1-사이클로프로필-8-클로로-6, 7-디플루오로-4-옥소-1, 4-디하이드로퀴놀린-3-카르복실산(1.5g, 5밀리몰) 및 3-아지도-4-하이드록시피롤리딘 염산염(994mg, 6밀리몰)을 무수아세토니트릴 10ml에 가하고 DBU(1.53g, 10밀리몰)을 첨가한 후 3시간동안 가열 환류시킨다. 상온에서 방냉시킨 후 아세토니트릴 5ml를 첨가하고 격렬히 교반시키면서 증류수 20ml를 천천히 첨가하여 고체를 형성시킨다. 여과 및 건조시켜 표제화합물을 1.74g(수율 85%) 수득한다.

[실시예 8]

7-(3-아지도-4-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-사이클로프로필-6, 8-디플루오로-4-옥소-1, 4-디하이드로퀴놀린-3-카르복실산의 제조

1-사이클로프로필-6, 7, 8-트리플루오로-4-옥소-1, 4-디하이드로퀴놀린-3-카르복실산(141mg, 0.5밀리몰) 및 3-아지도-4-하이드록시피롤리딘 염산염(100mg, 0.6밀리몰)을 실시예 7과 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물을 83mg(수율 42%) 수득한다.

[실시예 9]

7-(3, 4-디아지도피롤리딘-1-일)-8-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1, 4-디하이드로퀴놀린-3-카르복실산의 제조

1-사이클로프로필-8-클로로-6, 7-디플루오로-4-옥소-1, 4-디하이드로퀴놀린-3-카르복실산(150mg, 0.5밀리몰) 및 3, 4-디아지도피롤리딘(85mg, 0.5밀리몰)을 아세토니트릴 1ml에 현탁시킨다. DBU(76mg, 0.5밀리몰)을 첨가하고 3.5시간동안 가열 및 환류시킨 후, 상온으로 방냉시킨다. 증류수 2ml를 가한 후, 격렬한 교반시켜 고체를 형성시킨 다음 여과, 건조하여 표제화합물을 79mg(수율 37%) 수득한다.

[실시예 10]

7-[3-아지도-4-(이미다졸-1-일)피롤리딘-1-일]-1-사이클로프로필-6, 8-플루오로-4-옥소-1, 4-디하이드로퀴놀린-3-카르복실산의 제조

1-사이클로프로필-6, 7, 8-트리플로오로-4-옥소-1, 4-디하이드로퀴놀린-3-카르복실산(57mg, 0.2밀리몰) 및 3-아지도-4-(이미다졸-1-일)피롤리딘 염산염(52mg, 0.24밀리몰)을 아세토니트릴 0.5ml에 가하고 DBU(61mg, 0.4밀리몰)을 첨가한 뒤 2시간 동안 가열 및 환류시킨다. 상온으로 냉각시킨 뒤 증류수 0.5ml를 가하여 고체를 형성시키고 여과, 건조시켜 표제화합물을 36mg(수율 41%) 수득한다.

[실시예 11]

시험관내(in vitro) 항균력 검정

본 발명에 따른 화합물의 유용성은 공지의 화합물인 오플록사신 및 시프로플록사신을 대조약제로 하여 표준균주, 임상적으로 분리된 균주, 일부 항생제에 내성을 갖는 균주에 대한 최소억제농도(Minimum Inhibitory Concentration : MIC, ㎍/ml)를 구하여 평가하였다. 최소억제농도는 시험화합물을 2배 희석법에 의해 희석시킨 후 뮐러-힌톤 아가(Muller-Hinton agar) 배지에 분산시킨 다음, ml당 10⁷CFU를 갖는 표준균주를 5㎕씩 접종하고 37℃에서 18시간동안 배양하여 구하였으며, 그 결과는 하기 표 1에 나타내었다.

[실시예 12]

약동력학 시험

쥐에 대한 약동력학적 변수값은 무게가 230±10g 정도되는 SD 랫트(♂)를 사용하여 구하였다. 즉, 본 발명에 따른 화합물을 4 내지 5마리의 실험 쥐에 대하여 20mg/kg의 용량으로 대퇴 정맥을 통하여 투여하였으며, 투여 후 일정기간 간격으로 대퇴 동맥을 통해 혈액을 채취하여 생물학적 정량분석(Agar Well Method)에 의하여 혈중농도를 구하였고 이로부터 계산된 약물동태학적 변수값, 반감기(T_1/2) 및 AUC(곡선하면적(Area Under the Curve) 값을 표 2에 나타내었다.

Claims

하기 일반식(1)의 퀴놀린 카르복실산 유도체, 약학적으로 허용가능한 그의 염 및 그의 용매화물.

(Ⅰ)

상기 식에서, Q는 C-H, C-F, C-CI, C-OH, C-O-알킬 또는 N이고, R₁은 수소, 메틸, 또는 아미노이며, R₂는 사이크로로프로필, 1개 이상의 불소원자로 치환된 페닐, 또는 Q가 C-O일 경우 환형 라디칼 -CH(CH₃)-CH₂-로서 R₂가 부착되어 있는 질소원자 및 Q가 함께 퀴놀론 모핵에 융합된 다음과 같은 구조를 형성하고,

R₃는 OH, N₃, SCN, 또는 NR₄R₅를 나타내며, 여기에서, R₄및 R₅는 각각 독립적으로 수소, 또는 C₁-C₄알케닐을 나타내거나, 함께는 그들의 결합된 질소 원자와 함께, N-메틸-치환된 피페라진, 피롤리딘 또는 이미다졸을 나타낸다.
제1항에 있어서. Q는 C-H, C-F, C-CI, C-OH, C-O-알킬 또는 N이고, R₁은 수소, 메틸, 또는 아미노이며, R₂는 사이크로로프로필, 1개 이상의 불소원자로 치환된 페닐, 또는 Q가 C-O일 경우 환형 라디칼 -CH(CH₃)₂-CH₂-로서 R₂가 부착되어 있는 질소원자 및 Q가 함께 퀴놀론 모핵에 융합된 다음과 같은 구조를 형성하고,

R₃는 OH, N₃, NH₂또는 이미다졸을 나타내는 화합물.
제2항에 있어서, Q는 C-F, C-C1, 또는 N이고, R^mg은 수소이며, R₂는 사이클로프로필이고, R₃는 OH 또는 NH₂를 나타내는 화합물.
하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 용매중에서 산수용체의 존재하에 하기 일반식(3)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.

(Ⅱ)

(Ⅲ)

)Ⅰ)

상기 식에서, Q, R₁, R₂및 R₃는 제1항에 언급한 바와 같고, X는 할로겐이다.
제4항에 있어서, 일반식(3)의 화합물은 염산, 브롬산, 또는 트리플루오로아세트산과의 염 형태로 사용됨을 특징으로 하는 방법.
제4항에 있어서, 일반식(3)의 화합물을 일반식(2)의 화합물에 대해 동몰량 내지 20몰배량 사용함을 특징으로 하는 방법.
제4항에 있어서, 용매는 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드, 피리딘, 및 헥사메틸포스포아미드 중에서 선택됨을 특징으로 하는 방법.
제4항에 있어서, 산수용체는 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, N,N-디메틸아미노피리딘, 1,8-디아자비사이클로[5,4,0]운데세-7-엔, 1,4-디아자비사이클로[2,2,2]옥탄 중에서 선택됨을 특징으로 하는 방법.
제4항에 있어서, 반응 온도가 실온 내지 200℃임을 특징으로 하는 방법.
제4항에 있어서, 반응을 1 내지 20시간동안 진행시킴을 특징으로 하는 방법.
제4항에 있어서, R₃가 NH₂인 경우, 일반식(3)의 화합물을 아미노기가 보호된 하기 일반식(3)의 형태로 일반식(2)의 화합물과 반응시키고 계속하여 아미노보호기를 제거시킴을 특징으로 하는 방법.

(Ⅲ')

상기 식에서, P는 아미노보호기를 나타낸다.
제11항에 있어서, 아미노보호기는 포르밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 메톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 파라-메톡시벤질옥시카르보닐, 트리틸, 트리메틸실릴, 디페닐포스피닐, 테트라하이드로피라닐, t-부톡시카르보닐임을 특징으로 하는 방법.
활성물질로서 제1항에 따른 일반식(1)의 화합물, 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 및 그의 용매 화물로 유효 성분으로 함유함을 특징으로 하는 항균제 조성물.
제13항에 있어서, 활성 물질을 단위 투약량내에 1 내지 100mg 함유함을 특징으로 하는 조성물.