JP2003502419A - 抗菌剤としてのキノリン誘導体 - Google Patents
抗菌剤としてのキノリン誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】
哺乳動物、特にヒトにおける細菌感染症の治療法において有用な、式（Ｉ）：式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５のうちの一つはＮであり、一つはＣＲ１ａであり、残りはＣＨであるか、あるいはＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５のうちの一つはＣＲ１ａであり、残りはＣＨである；ピペラジン誘導体およびその医薬的に許容される誘導体。
【化１】
Description
【０００１】
（技術分野）
本発明は、新規抗菌化合物および組成物である新規医薬に関する。
【０００２】
（背景技術）
ＥＰ０５７９２６３、ＥＰ０７４２２０７、ＪＰ２１６９５６９およびＥＰ０
２９６５６０は、一般にアセチルコリンエステラーゼ阻害物質およびシグマレセ
プター拮抗物質としてのピペラジン化合物を開示している。 ＷＯ９２１７４７５、ＷＯ９８０２４３８、ＷＯ９７０３０６９およびＷＯ９
６３９１４５は、コリンエステラーゼ阻害物質、蛋白チロシンキナーゼ阻害物質
、細胞増殖阻害物質およびヒト表皮成長因子レセプター２型阻害物質活性を有す
るある種の二環式複素芳香族化合物を開示する。
２９６５６０は、一般にアセチルコリンエステラーゼ阻害物質およびシグマレセ
プター拮抗物質としてのピペラジン化合物を開示している。 ＷＯ９２１７４７５、ＷＯ９８０２４３８、ＷＯ９７０３０６９およびＷＯ９
６３９１４５は、コリンエステラーゼ阻害物質、蛋白チロシンキナーゼ阻害物質
、細胞増殖阻害物質およびヒト表皮成長因子レセプター２型阻害物質活性を有す
るある種の二環式複素芳香族化合物を開示する。
【０００３】
本発明は、式（Ｉ）：
【化４】
【０００４】
［式中、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５のうちの一つはＮであり、一つはＣＲ１ａ
であり、残りはＣＨであるか、あるいはＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５のう
ちの一つはＣＲ１ａであり、残りはＣＨである； Ｒ１は、ヒドロキシ；（Ｃ１−６）アルコキシ、アミノ、ピペリジル、グアニ
ジノまたはアミジノ（所望により１または２個の（Ｃ１−６）アルキル、アシル
または（Ｃ１−６）アルキルスルホニル基でＮ−置換されていてもよい）、ＮＨ ２ ＣＯ、ヒドロキシ、チオール、（Ｃ１−６）アルキルチオ、ヘテロサイクリル
チオ、ヘテロサイクリルオキシ、アリールチオ、アリールオキシ、アシルチオ、
アシルオキシまたは（Ｃ１−６）アルキルスルホニルオキシで所望により置換さ
れていてもよい（Ｃ１−６）アルコキシ；（Ｃ１−６）アルコキシ置換（Ｃ１− ６ ）アルキル；ハロゲン；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ１−６）アルキルチオ；
ニトロ；アジド；アシル；アシルオキシ；アシルチオ；（Ｃ１−６）アルキルス
ルホニル；（Ｃ１−６）アルキルスルホキシド；アリールスルホニル；アリール
スルホキシドまたはアミノ、ピペリジル、グアニジノあるいは所望により１また
は２の（Ｃ１−６）アルキル、アシルまたは（Ｃ１−６）アルキルスルホニル基
でＮ−置換されていてもよいアミジノ基から選択されるか、またはＺ１、Ｚ２、
Ｚ３、Ｚ４およびＺ５のうちの一つがＮである場合、Ｒ１は水素とすることがで
きる； Ｒ１ａは、ＨおよびＲ１についてすでに列挙した基から選択される；
ちの一つはＣＲ１ａであり、残りはＣＨである； Ｒ１は、ヒドロキシ；（Ｃ１−６）アルコキシ、アミノ、ピペリジル、グアニ
ジノまたはアミジノ（所望により１または２個の（Ｃ１−６）アルキル、アシル
または（Ｃ１−６）アルキルスルホニル基でＮ−置換されていてもよい）、ＮＨ ２ ＣＯ、ヒドロキシ、チオール、（Ｃ１−６）アルキルチオ、ヘテロサイクリル
チオ、ヘテロサイクリルオキシ、アリールチオ、アリールオキシ、アシルチオ、
アシルオキシまたは（Ｃ１−６）アルキルスルホニルオキシで所望により置換さ
れていてもよい（Ｃ１−６）アルコキシ；（Ｃ１−６）アルコキシ置換（Ｃ１− ６ ）アルキル；ハロゲン；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ１−６）アルキルチオ；
ニトロ；アジド；アシル；アシルオキシ；アシルチオ；（Ｃ１−６）アルキルス
ルホニル；（Ｃ１−６）アルキルスルホキシド；アリールスルホニル；アリール
スルホキシドまたはアミノ、ピペリジル、グアニジノあるいは所望により１また
は２の（Ｃ１−６）アルキル、アシルまたは（Ｃ１−６）アルキルスルホニル基
でＮ−置換されていてもよいアミジノ基から選択されるか、またはＺ１、Ｚ２、
Ｚ３、Ｚ４およびＺ５のうちの一つがＮである場合、Ｒ１は水素とすることがで
きる； Ｒ１ａは、ＨおよびＲ１についてすでに列挙した基から選択される；
【０００５】
Ｒ３は水素であるか；または
Ｒ３は２−または３−位にあり：それは
カルボキシ；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；アミノカルボニル（アミノ基
は所望によりヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アル
キル、アミノカルボニル（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ １−６ ）アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、（Ｃ１−６）ア
ルケニルスルホニル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキ
ルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニルまたは（Ｃ２−６）ア
ルケニルカルボニルで所望により置換されていてもよく、所望によりさらに（Ｃ １−６ ）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１ −６ ）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルで置換されていてもよい）；シア
ノ；テトラゾリル；所望によりＲ１０で置換されていてもよい２−オキソ−オキ
サゾリジニル；３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン−４−イル
；２，４−チアゾリジンジオン−５−イル；テトラゾール−５−イルアミノカル
ボニル；所望によりＲ１０で置換されていてもよい１，２，４−トリアゾール−
５−イル；または５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルである
か；あるいは
は所望によりヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アル
キル、アミノカルボニル（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ １−６ ）アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、（Ｃ１−６）ア
ルケニルスルホニル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキ
ルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニルまたは（Ｃ２−６）ア
ルケニルカルボニルで所望により置換されていてもよく、所望によりさらに（Ｃ １−６ ）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１ −６ ）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルで置換されていてもよい）；シア
ノ；テトラゾリル；所望によりＲ１０で置換されていてもよい２−オキソ−オキ
サゾリジニル；３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン−４−イル
；２，４−チアゾリジンジオン−５−イル；テトラゾール−５−イルアミノカル
ボニル；所望によりＲ１０で置換されていてもよい１，２，４−トリアゾール−
５−イル；または５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルである
か；あるいは
【０００６】
Ｒ３は２−または３−位にあり、それは（Ｃ１−４）アルキルまたはＲ３に関
してすでに列挙した任意の基で置換されたエテニルおよび／または０から３の、
独立して： チオール；ハロゲン；（Ｃ１−６）アルキルチオ；トリフルオロメチル；アジド
；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルカルボニル；（Ｃ ２−６ ）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル；所
望により（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルコ
キシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオ
キシカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルカルボニルまたはアミノカルボニル（
アミノ基は所望により（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１ −６ ）アルキルカルボニルまたは（Ｃ２−６）アルケニルカルボニルにより置換
されていてもよい）で置換されていてもよいヒドロキシ；所望により（Ｃ１−６ ）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アル
ケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル、（Ｃ１−６）ア
ルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、（Ｃ２− ６ ）アルケニルスルホニルまたはアミノカルボニルで一または二置換されていて
もよいアミノ（ここに、アミノ基は所望により（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ ２−６ ）アルケニルにより置換されていてもよい）；アミノカルボニル（アミノ
基は、所望により（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、ア
ミノカルボニル（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）
アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケ
ニルオキシカルボニルまたは（Ｃ２−６）アルケニルカルボニルで置換されてい
てもよく、所望によりさらに（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）ア
ルキル、アミノカルボニル（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニル
で置換されていてもよい）；オキソ；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；（Ｃ２ −６ ）アルケニルスルホニル；または（Ｃ１−６）アミノスルホニル（アミノ基
は所望により（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルで置換されて
いてもよい）から選択されるＲ１２基である； ただし、Ｒ３がヒドロキシまたはアミノおよびカルボキシ含有置換基で二置換さ
れている場合、これらは所望により一緒になってそれぞれ環状エステルまたはア
ミノ結合を形成してもよいとする；
してすでに列挙した任意の基で置換されたエテニルおよび／または０から３の、
独立して： チオール；ハロゲン；（Ｃ１−６）アルキルチオ；トリフルオロメチル；アジド
；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルカルボニル；（Ｃ ２−６ ）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル；所
望により（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルコ
キシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオ
キシカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルカルボニルまたはアミノカルボニル（
アミノ基は所望により（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１ −６ ）アルキルカルボニルまたは（Ｃ２−６）アルケニルカルボニルにより置換
されていてもよい）で置換されていてもよいヒドロキシ；所望により（Ｃ１−６ ）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アル
ケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル、（Ｃ１−６）ア
ルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、（Ｃ２− ６ ）アルケニルスルホニルまたはアミノカルボニルで一または二置換されていて
もよいアミノ（ここに、アミノ基は所望により（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ ２−６ ）アルケニルにより置換されていてもよい）；アミノカルボニル（アミノ
基は、所望により（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、ア
ミノカルボニル（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）
アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケ
ニルオキシカルボニルまたは（Ｃ２−６）アルケニルカルボニルで置換されてい
てもよく、所望によりさらに（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）ア
ルキル、アミノカルボニル（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニル
で置換されていてもよい）；オキソ；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；（Ｃ２ −６ ）アルケニルスルホニル；または（Ｃ１−６）アミノスルホニル（アミノ基
は所望により（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルで置換されて
いてもよい）から選択されるＲ１２基である； ただし、Ｒ３がヒドロキシまたはアミノおよびカルボキシ含有置換基で二置換さ
れている場合、これらは所望により一緒になってそれぞれ環状エステルまたはア
ミノ結合を形成してもよいとする；
【０００７】
Ｒ１０は、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；アリール；前記
定義のＲ１２基；カルボキシ；アミノカルボニル（アミノ基は所望により、ヒド
ロキシ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルキ
ルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、（Ｃ１−６）アルケニルスルホ
ニル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、
（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニルまたは（Ｃ２−６）アルケニルカルボ
ニルで置換されていてもよく、所望によりさらに（Ｃ１−６）アルキルまたは（
Ｃ２−６）アルケニルで置換されていてもよい；シアノ；またはテトラゾリルか
ら選択される；
定義のＲ１２基；カルボキシ；アミノカルボニル（アミノ基は所望により、ヒド
ロキシ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルキ
ルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、（Ｃ１−６）アルケニルスルホ
ニル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、
（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニルまたは（Ｃ２−６）アルケニルカルボ
ニルで置換されていてもよく、所望によりさらに（Ｃ１−６）アルキルまたは（
Ｃ２−６）アルケニルで置換されていてもよい；シアノ；またはテトラゾリルか
ら選択される；
【０００８】
Ｒ４は−ＣＨ２−Ｒ５基であり、ここで、Ｒ５は：
（Ｃ３−１２）アルキル；ヒドロキシ（Ｃ３−１２）アルキル；（Ｃ１−１２）
アルコキシ（Ｃ３−１２）アルキル；（Ｃ１−１２）アルカノイルオキシ（Ｃ３ −１２ ）アルキル；（Ｃ３−６）シクロアルキル（Ｃ３−１２）アルキル；ヒド
ロキシ−、（Ｃ１−１２）アルコキシ−または（Ｃ１−１２）アルカノイルオキ
シ−（Ｃ３−６）シクロアルキル（Ｃ３−１２）アルキル；シアノ（Ｃ３−１２ ）アルキル；（Ｃ２−１２）アルケニル；（Ｃ２−１２）アルキニル；テトラヒ
ドロフリル；モノ−またはジ−（Ｃ１−１２）アルキルアミノ（Ｃ３−１２）ア
ルキル；アシルアミノ（Ｃ３−１２）アルキル；（Ｃ１−１２）アルキル−また
はアシル−アミノカルボニル（Ｃ３−１２）アルキル；モノ−またはジ−（Ｃ１ −１２ ）アルキルアミノ（ヒドロキシ）（Ｃ３−１２）アルキル；所望により置
換されていてもよいフェニル（Ｃ１−２）アルキル、フェノキシ（Ｃ１−２）ア
ルキルまたはフェニル（ヒドロキシ）（Ｃ１−２）アルキル；所望により置換さ
れていてもよいジフェニル（Ｃ１−２）アルキル；所望により置換されていても
よいフェニル（Ｃ２−３）アルケニル；所望により置換されていてもよいベンゾ
イルまたはベンゾイル（Ｃ１−３）アルキル；所望により置換されていてもよい
ヘテロアリールまたはヘテロアリール（Ｃ１−２）アルキル；および所望により
置換されていてもよいヘテロアリールまたはヘテロアロイルメチルから選択され
る；
アルコキシ（Ｃ３−１２）アルキル；（Ｃ１−１２）アルカノイルオキシ（Ｃ３ −１２ ）アルキル；（Ｃ３−６）シクロアルキル（Ｃ３−１２）アルキル；ヒド
ロキシ−、（Ｃ１−１２）アルコキシ−または（Ｃ１−１２）アルカノイルオキ
シ−（Ｃ３−６）シクロアルキル（Ｃ３−１２）アルキル；シアノ（Ｃ３−１２ ）アルキル；（Ｃ２−１２）アルケニル；（Ｃ２−１２）アルキニル；テトラヒ
ドロフリル；モノ−またはジ−（Ｃ１−１２）アルキルアミノ（Ｃ３−１２）ア
ルキル；アシルアミノ（Ｃ３−１２）アルキル；（Ｃ１−１２）アルキル−また
はアシル−アミノカルボニル（Ｃ３−１２）アルキル；モノ−またはジ−（Ｃ１ −１２ ）アルキルアミノ（ヒドロキシ）（Ｃ３−１２）アルキル；所望により置
換されていてもよいフェニル（Ｃ１−２）アルキル、フェノキシ（Ｃ１−２）ア
ルキルまたはフェニル（ヒドロキシ）（Ｃ１−２）アルキル；所望により置換さ
れていてもよいジフェニル（Ｃ１−２）アルキル；所望により置換されていても
よいフェニル（Ｃ２−３）アルケニル；所望により置換されていてもよいベンゾ
イルまたはベンゾイル（Ｃ１−３）アルキル；所望により置換されていてもよい
ヘテロアリールまたはヘテロアリール（Ｃ１−２）アルキル；および所望により
置換されていてもよいヘテロアリールまたはヘテロアロイルメチルから選択され
る；
【０００９】
ｎは０、１または２である；
ＡＢは、ＮＲ１１ＣＯ、ＣＯ−ＣＲ８Ｒ９またはＣＲ６Ｒ７−ＣＲ８Ｒ９であ
るか、またはｎが１または２である場合、ＡＢはＯ−ＣＲ８Ｒ９またはＮＲ１１ −ＣＲ８Ｒ９であるか、またはｎが２である場合、ＡＢはＣＲ６Ｒ７−ＮＲ１１ またはＣＲ６Ｒ７−Ｏである（ただし、ｎが０である場合、ＢはＣＨ（ＯＨ）で
ないとする）、 ここに、Ｒ６およびＲ７Ｒ８およびＲ９のそれぞれは独立して：Ｈ；チオール
；（Ｃ１−６）アルキルチオ；ハロ；トリフルオロメチル；アジド；（Ｃ１−６ ）アルキル；（Ｃ２−６）アルケニル；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；（
Ｃ１−６）アルキルカルボニル；（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル；（
Ｃ２−６）アルケニルカルボニル；ヒドロキシ；アミノまたは所望によりＲ３に
おける対応する置換基に関するように置換されていてもよいアミノカルボニル；
（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；（Ｃ２−６）アルケニルスルホニル；または
（Ｃ１−６）アミノスルホニル（アミノ基は所望により（Ｃ１−６）アルキルま
たは（Ｃ１−６）アルケニルで置換されていてもよい）から選択されるか； あるいはＲ６およびＲ８は一緒になって結合を表し、Ｒ７およびＲ９は前記定義
の通りである；
るか、またはｎが１または２である場合、ＡＢはＯ−ＣＲ８Ｒ９またはＮＲ１１ −ＣＲ８Ｒ９であるか、またはｎが２である場合、ＡＢはＣＲ６Ｒ７−ＮＲ１１ またはＣＲ６Ｒ７−Ｏである（ただし、ｎが０である場合、ＢはＣＨ（ＯＨ）で
ないとする）、 ここに、Ｒ６およびＲ７Ｒ８およびＲ９のそれぞれは独立して：Ｈ；チオール
；（Ｃ１−６）アルキルチオ；ハロ；トリフルオロメチル；アジド；（Ｃ１−６ ）アルキル；（Ｃ２−６）アルケニル；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；（
Ｃ１−６）アルキルカルボニル；（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル；（
Ｃ２−６）アルケニルカルボニル；ヒドロキシ；アミノまたは所望によりＲ３に
おける対応する置換基に関するように置換されていてもよいアミノカルボニル；
（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；（Ｃ２−６）アルケニルスルホニル；または
（Ｃ１−６）アミノスルホニル（アミノ基は所望により（Ｃ１−６）アルキルま
たは（Ｃ１−６）アルケニルで置換されていてもよい）から選択されるか； あるいはＲ６およびＲ８は一緒になって結合を表し、Ｒ７およびＲ９は前記定義
の通りである；
【００１０】
各Ｒ１１は独立して、Ｈ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ １−６
）アルケニル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキ
ルカルボニル、アミノカルボニルであり、ここでアミノ基は所望により（Ｃ１− ６ ）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ１−６）ア
ルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル、（Ｃ１−６）
アルキルまたは（Ｃ１−６）アルケニルで置換されていてもよく、さらに（Ｃ１ −６ ）アルキルまたは（Ｃ１−６）アルケニルで置換されていてもよい； あるいは、Ｒ３およびＲ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９のうちの一つがカルボキシ
基を含み、他がヒドロキシまたはアミノ基を含む場合、これらは一緒になって環
状エステルまたはアミド結合を形成する］ で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を提供する。
ルカルボニル、アミノカルボニルであり、ここでアミノ基は所望により（Ｃ１− ６ ）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ１−６）ア
ルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル、（Ｃ１−６）
アルキルまたは（Ｃ１−６）アルケニルで置換されていてもよく、さらに（Ｃ１ −６ ）アルキルまたは（Ｃ１−６）アルケニルで置換されていてもよい； あるいは、Ｒ３およびＲ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９のうちの一つがカルボキシ
基を含み、他がヒドロキシまたはアミノ基を含む場合、これらは一緒になって環
状エステルまたはアミド結合を形成する］ で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を提供する。
【００１１】
本発明はまた、哺乳動物の細菌感染症の治療において用いられる医薬の製造に
おける式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される誘導体の使用を提供する
。 本発明はまた、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される誘導体と医
薬的に許容される担体とを含む、哺乳動物における細菌感染症の治療において用
いられる医薬組成物も提供する。 本発明はさらに、哺乳動物、特にヒトにおける細菌感染症の治療法であって、
かかる治療を必要とする哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬
的に許容される誘導体を投与することを含む方法を提供する。
おける式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される誘導体の使用を提供する
。 本発明はまた、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される誘導体と医
薬的に許容される担体とを含む、哺乳動物における細菌感染症の治療において用
いられる医薬組成物も提供する。 本発明はさらに、哺乳動物、特にヒトにおける細菌感染症の治療法であって、
かかる治療を必要とする哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬
的に許容される誘導体を投与することを含む方法を提供する。
【００１２】
一態様において、ｎ＝１である場合、ＢはＣＨ（ＯＨ）以外の基である。
さらにもう一つの態様において、Ｒ５は所望により置換されていてもよいベン
ゾイル（Ｃ２−３）アルキルまたは所望により置換されていてもよいヘテロアリ
ール以外の基である。 好ましくは、Ｚ５はＣＨまたはＮであり、Ｚ３はＣＨまたはＣＦであり、Ｚ２ およびＺ４はそれぞれＣＨであるか、あるいは、Ｚ１はＮであり、Ｚ３はＣＨま
たはＣＦであり、Ｚ２、Ｚ４およびＺ５はそれぞれＣＨである。最も好ましくは
、Ｚ１−Ｚ５はそれぞれＣＨである。
ゾイル（Ｃ２−３）アルキルまたは所望により置換されていてもよいヘテロアリ
ール以外の基である。 好ましくは、Ｚ５はＣＨまたはＮであり、Ｚ３はＣＨまたはＣＦであり、Ｚ２ およびＺ４はそれぞれＣＨであるか、あるいは、Ｚ１はＮであり、Ｚ３はＣＨま
たはＣＦであり、Ｚ２、Ｚ４およびＺ５はそれぞれＣＨである。最も好ましくは
、Ｚ１−Ｚ５はそれぞれＣＨである。
【００１３】
Ｒ１またはＲ１ａが置換アルコキシである場合、これは好ましくは所望により
Ｎ−置換されていてもよいアミノ、グアニジノまたはアミジノにより置換されて
いてもよいＣ２−６アルコキシ、あるいはピペリジルにより置換されたＣ１−６ アルコキシである。Ｒ１の適当な例は、メトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−ブ
チルオキシ、アミノエチルオキシ、アミノプロピルオキシ、アミノペンチルオキ
シ、グアニジノプロピルオキシ、ピペリジン−４−イルメチルオキシ、フタルイ
ミドペンチルオキシまたは２−アミノカルボニルプロプ−２−オキシを包含する
。好ましくは、Ｒ１はメトキシ、アミノ（Ｃ３−５）アルキルオキシ、グアニジ
ノ（Ｃ３−５）アルキルオキシ、ピペリジル（Ｃ３−５）アルキルオキシ、ニト
ロまたはフルオロである。
Ｎ−置換されていてもよいアミノ、グアニジノまたはアミジノにより置換されて
いてもよいＣ２−６アルコキシ、あるいはピペリジルにより置換されたＣ１−６ アルコキシである。Ｒ１の適当な例は、メトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−ブ
チルオキシ、アミノエチルオキシ、アミノプロピルオキシ、アミノペンチルオキ
シ、グアニジノプロピルオキシ、ピペリジン−４−イルメチルオキシ、フタルイ
ミドペンチルオキシまたは２−アミノカルボニルプロプ−２−オキシを包含する
。好ましくは、Ｒ１はメトキシ、アミノ（Ｃ３−５）アルキルオキシ、グアニジ
ノ（Ｃ３−５）アルキルオキシ、ピペリジル（Ｃ３−５）アルキルオキシ、ニト
ロまたはフルオロである。
【００１４】
好ましくは、Ｒ１ａは水素であるか、またはＺ３がＣＲ１ａである場合、これ
はＣ−Ｆである。 一態様において、Ｒ３は好ましくは水素、（Ｃ１−４）アルキル、エテニル、
所望により置換されていてもよい１−ヒドロキシ−（Ｃ１−４）アルキルであり
、より好ましくはヒドロキシメチル、１，２−ジヒドロキシ（Ｃ２−４）アルキ
ル（ここに、２−ヒドロキシ基は所望により置換されていてもよい）である。Ｒ ３ の好ましい例は、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチルまたは１，２−ジ
ヒドロキシエチル（ここに、２−ヒドロキシ基は所望によりアルキルカルボニル
またはアミノカルボニルにより置換されていてもよく、ここに、アミノ基は所望
により置換されていてもよい）を包含する。Ｒ３の他の適当な例は、２−ヒドロ
キシエチル、２−または３−ヒドロキシプロピル、エチルまたはエテニルを包含
する。
はＣ−Ｆである。 一態様において、Ｒ３は好ましくは水素、（Ｃ１−４）アルキル、エテニル、
所望により置換されていてもよい１−ヒドロキシ−（Ｃ１−４）アルキルであり
、より好ましくはヒドロキシメチル、１，２−ジヒドロキシ（Ｃ２−４）アルキ
ル（ここに、２−ヒドロキシ基は所望により置換されていてもよい）である。Ｒ ３ の好ましい例は、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチルまたは１，２−ジ
ヒドロキシエチル（ここに、２−ヒドロキシ基は所望によりアルキルカルボニル
またはアミノカルボニルにより置換されていてもよく、ここに、アミノ基は所望
により置換されていてもよい）を包含する。Ｒ３の他の適当な例は、２−ヒドロ
キシエチル、２−または３−ヒドロキシプロピル、エチルまたはエテニルを包含
する。
【００１５】
もう一つの態様において、Ｒ３は好ましくはカルボキシ、所望により置換され
ていてもよいアミノカルボニル、シアノまたは所望によりＲ１０により置換され
ていてもよい２−オキソ−オキサゾリジニルを含む。Ｒ３が置換アルキルである
場合、これは好ましくは置換メチルである。Ｒ３の好ましい例は、ＣＯ２Ｈ、Ｃ
Ｈ２ＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）２ＣＮ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ ＣＮ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈまたは２−オキソ−オ
キサゾリジニルを包含する。 Ｒ３は好ましくは３−位にある。 Ｒ３およびＲ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９が一緒になって環状エステルまたはア
ミド結合を形成する場合、得られる環は５〜７員環であるのが好ましい。エステ
ルまたはアミド結合を形成しないＡまたはＢ基はＣＨ２であるのがさらに好まし
い。
ていてもよいアミノカルボニル、シアノまたは所望によりＲ１０により置換され
ていてもよい２−オキソ−オキサゾリジニルを含む。Ｒ３が置換アルキルである
場合、これは好ましくは置換メチルである。Ｒ３の好ましい例は、ＣＯ２Ｈ、Ｃ
Ｈ２ＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）２ＣＮ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ ＣＮ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈまたは２−オキソ−オ
キサゾリジニルを包含する。 Ｒ３は好ましくは３−位にある。 Ｒ３およびＲ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９が一緒になって環状エステルまたはア
ミド結合を形成する場合、得られる環は５〜７員環であるのが好ましい。エステ
ルまたはアミド結合を形成しないＡまたはＢ基はＣＨ２であるのがさらに好まし
い。
【００１６】
ＡがＣＨ（ＯＨ）である場合、Ｒ−体が好ましい。
好ましくは、ＡはＮＨ、ＮＣＨ３、ＣＨ２、ＣＨＯＨ、ＣＨ（ＮＨ２）、Ｃ（
Ｍｅ）（ＯＨ）またはＣ（Ｍｅ）であるかまたはｎ＝２である場合にのみＯであ
る。 好ましくは、ＢはＣＨ２またはＣＯであるか、あるいはｎ＝２である場合にの
みＣＨＯＨである。 好ましくは、ｎは０または１である。 より好ましくはｎ＝０である。
Ｍｅ）（ＯＨ）またはＣ（Ｍｅ）であるかまたはｎ＝２である場合にのみＯであ
る。 好ましくは、ＢはＣＨ２またはＣＯであるか、あるいはｎ＝２である場合にの
みＣＨＯＨである。 好ましくは、ｎは０または１である。 より好ましくはｎ＝０である。
【００１７】
最も好ましくは：
ｎ＝０であり、ＡがＣＨＯＨであり、ＢはＣＨ２であるか、またはＡがＮＨであ
り、ＢがＣＯであるかのいずれかである。 適当なＲ４基は、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル
、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ドデシル、５−メチルヘキシル、６−メチルヘ
プチル、メトキシブチル、フェニルエチル、フェニルプロピルまたは所望により
フェニル環上で置換されていてもよい３−フェニル−プロプ−２−エン−イル、
３−ベンゾイルプロピル、４−ベンゾイルブチル、３−ピリジルメチル、３−（
４−フルオロベンゾイル）プロピル、シクロヘキシルメチル、シクロブチルメチ
ル、ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル、フェノキシエチルおよび３−（１，
３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンズイミダゾリル）プロピルを包含する。
り、ＢがＣＯであるかのいずれかである。 適当なＲ４基は、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル
、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ドデシル、５−メチルヘキシル、６−メチルヘ
プチル、メトキシブチル、フェニルエチル、フェニルプロピルまたは所望により
フェニル環上で置換されていてもよい３−フェニル−プロプ−２−エン−イル、
３−ベンゾイルプロピル、４−ベンゾイルブチル、３−ピリジルメチル、３−（
４−フルオロベンゾイル）プロピル、シクロヘキシルメチル、シクロブチルメチ
ル、ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル、フェノキシエチルおよび３−（１，
３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンズイミダゾリル）プロピルを包含する。
【００１８】
好ましくは、Ｒ４は（Ｃ５−１０）アルキル、非置換フェニル（Ｃ２−３）ア
ルキルまたは非置換フェニル（Ｃ３−４）アルケニルであり、より好ましくは、
ヘキシル、ヘプチル、５−メチルヘキシル、６−メチルヘプチル、３−フェニル
−プロプ−２−エン−イルまたは３−フェニルプロピルであり、最も好ましくは
ヘプチルである。 最も好ましくは、Ｒ５はα位および、適当ならばβ位で枝分かれしていない。 ハロまたはハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含する。
ルキルまたは非置換フェニル（Ｃ３−４）アルケニルであり、より好ましくは、
ヘキシル、ヘプチル、５−メチルヘキシル、６−メチルヘプチル、３−フェニル
−プロプ−２−エン−イルまたは３−フェニルプロピルであり、最も好ましくは
ヘプチルである。 最も好ましくは、Ｒ５はα位および、適当ならばβ位で枝分かれしていない。 ハロまたはハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含する。
【００１９】
本明細書で使用する場合、「複素環」なる用語は、各環において、酸素、窒素
および硫黄から選択される４個までの複素原子を含む芳香族および非芳香族、単
環および縮合環を包含し、該環は例えば、所望により置換されていてもよいアミ
ノ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ １ −Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシ塩、カルボキシエス
テル、例えば（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ
カルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールおよびオキソ基から選択される３
個までの基で置換されていても置換されていなくてもよい。各複素環は、適当に
は４〜７、好ましくは５または６個の環原子を有する。縮合複素環系はカルボサ
イクリック環を含むことができ、複素環は１つだけ含んでいればよい。複素環基
を含む本発明の範囲に含まれる化合物は、該複素環の性質によって、２またはそ
れ以上の互変異性体において存在し；かかる互変異性形態のすべては本発明の範
囲内に含まれる。
および硫黄から選択される４個までの複素原子を含む芳香族および非芳香族、単
環および縮合環を包含し、該環は例えば、所望により置換されていてもよいアミ
ノ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ １ −Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシ塩、カルボキシエス
テル、例えば（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ
カルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールおよびオキソ基から選択される３
個までの基で置換されていても置換されていなくてもよい。各複素環は、適当に
は４〜７、好ましくは５または６個の環原子を有する。縮合複素環系はカルボサ
イクリック環を含むことができ、複素環は１つだけ含んでいればよい。複素環基
を含む本発明の範囲に含まれる化合物は、該複素環の性質によって、２またはそ
れ以上の互変異性体において存在し；かかる互変異性形態のすべては本発明の範
囲内に含まれる。
【００２０】
アミノ基が前記定義の単環または縮合非芳香族複素環の一部を形成する場合、
かかる置換アミノ基における適当な任意の置換基は、所望によりヒドロキシによ
り置換されていてもよい（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ、チオ
ール、（Ｃ１−６）アルキルチオ、ハロまたはトリフルオロメチル、およびアミ
ノ保護基、例えばアシルまたは（Ｃ１−６）アルキルスルホニル基を包含する。
かかる置換アミノ基における適当な任意の置換基は、所望によりヒドロキシによ
り置換されていてもよい（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ、チオ
ール、（Ｃ１−６）アルキルチオ、ハロまたはトリフルオロメチル、およびアミ
ノ保護基、例えばアシルまたは（Ｃ１−６）アルキルスルホニル基を包含する。
【００２１】
「ヘテロアリール」なる用語は、前記の芳香族複素環基を包含する。ヘテロア
リール基の例は、ピリジル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリル、チエニ
ル、イソイミダゾリル、チアゾリル、フラニル、キノリニル、イミダゾリル、１
，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンズイミダゾリルおよびベンゾチエニルを包含
する。
リール基の例は、ピリジル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリル、チエニ
ル、イソイミダゾリル、チアゾリル、フラニル、キノリニル、イミダゾリル、１
，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンズイミダゾリルおよびベンゾチエニルを包含
する。
【００２２】
本明細書で使用する場合、「アリール」なる用語は、フェニルおよびナフチル
を包含し、それぞれは５個まで、好ましくは３個までの、ハロゲン、メルカプト
、（Ｃ１−６）アルキル、フェニル、（Ｃ１−６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ １−６ ）アルキル、メルカプト（Ｃ１−６）アルキル、ハロ（Ｃ１−６）アルキ
ル、ヒドロキシ、所望により置換されていてもよいアミノ、ニトロ、シアノ、カ
ルボキシ、（Ｃ１−６）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ１−６）アルコキシカ
ルボニル、ホルミル、または（Ｃ１−６）アルキルカルボニル基から選択される
基で所望により置換されていてもよい。
を包含し、それぞれは５個まで、好ましくは３個までの、ハロゲン、メルカプト
、（Ｃ１−６）アルキル、フェニル、（Ｃ１−６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ １−６ ）アルキル、メルカプト（Ｃ１−６）アルキル、ハロ（Ｃ１−６）アルキ
ル、ヒドロキシ、所望により置換されていてもよいアミノ、ニトロ、シアノ、カ
ルボキシ、（Ｃ１−６）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ１−６）アルコキシカ
ルボニル、ホルミル、または（Ｃ１−６）アルキルカルボニル基から選択される
基で所望により置換されていてもよい。
【００２３】
「アシル」なる用語は、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、ホルミル、また
は（Ｃ１−６）アルキルカルボニル基を包含する。 本発明の化合物のいくつかは、溶媒、例えば有機溶媒から結晶化または再結晶
することができる。かかる場合において、溶媒和物が形成されることがある。本
発明はその範囲内に水和物を包含する化学量論的溶媒和物ならびに凍結乾燥など
のプロセスによって生成する可変量の水を含有する化合物を含む。
は（Ｃ１−６）アルキルカルボニル基を包含する。 本発明の化合物のいくつかは、溶媒、例えば有機溶媒から結晶化または再結晶
することができる。かかる場合において、溶媒和物が形成されることがある。本
発明はその範囲内に水和物を包含する化学量論的溶媒和物ならびに凍結乾燥など
のプロセスによって生成する可変量の水を含有する化合物を含む。
【００２４】
式（Ｉ）の化合物は医薬組成物における使用を意図するので、これらは各々、
実質的に純粋な形態、例えば少なくとも純度６０％、より適当には少なくとも純
度７５％、好ましくは少なくとも８５％、特に少なくとも純度９８％（％は重量
基準に基づく）で提供される。純粋でない化合物の調製物は、医薬組成物におい
て使用されるより純度の高い形態を調製するために使用される；これらの化合物
の純度の低い調製物は、少なくとも１％、より適当には少なくとも５％、好まし
くは１０〜５９％の式（Ｉ）の化合物またはその塩を含んでいなければならない
。
実質的に純粋な形態、例えば少なくとも純度６０％、より適当には少なくとも純
度７５％、好ましくは少なくとも８５％、特に少なくとも純度９８％（％は重量
基準に基づく）で提供される。純粋でない化合物の調製物は、医薬組成物におい
て使用されるより純度の高い形態を調製するために使用される；これらの化合物
の純度の低い調製物は、少なくとも１％、より適当には少なくとも５％、好まし
くは１０〜５９％の式（Ｉ）の化合物またはその塩を含んでいなければならない
。
【００２５】
前記式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される誘導体は、遊離塩基形態あるいは
その酸付加塩または第四アンモニウム塩、例えば、塩酸、臭化水素酸または硫酸
などの鉱酸あるいは例えば酢酸、フマル酸または酒石酸などの有機酸との塩を包
含する。式（Ｉ）の化合物はまたＮ−オキシドとしても調製することもできる。 前記式（Ｉ）の化合物のうちのあるものは光学異性体、例えばジアステレオマ
ーおよびあらゆる比での異性体の混合物、例えばラセミ混合物の形態において存
在することができる。本発明はすべてのかかる形態を包含し、特に純粋な異性体
の形態である。例えば、本発明はＡ−Ｂ基ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２がいずれかの異
性体配置である化合物を包含する。
その酸付加塩または第四アンモニウム塩、例えば、塩酸、臭化水素酸または硫酸
などの鉱酸あるいは例えば酢酸、フマル酸または酒石酸などの有機酸との塩を包
含する。式（Ｉ）の化合物はまたＮ−オキシドとしても調製することもできる。 前記式（Ｉ）の化合物のうちのあるものは光学異性体、例えばジアステレオマ
ーおよびあらゆる比での異性体の混合物、例えばラセミ混合物の形態において存
在することができる。本発明はすべてのかかる形態を包含し、特に純粋な異性体
の形態である。例えば、本発明はＡ−Ｂ基ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２がいずれかの異
性体配置である化合物を包含する。
【００２６】
本発明のもう一つの態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容さ
れる誘導体の調製法であって： （ａ）式（ＩＶ）の化合物を式（Ｖ）の化合物と反応させる：
れる誘導体の調製法であって： （ａ）式（ＩＶ）の化合物を式（Ｖ）の化合物と反応させる：
【化５】
（IV) （V）
【００２７】
（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は
式（Ｉ）において定義したとおりであり、ＸおよびＹは以下の組合せであってよ
い： （ｉ）ＸはＭであり、ＹはＣＨ２ＣＯ２Ｒｘ、ＣＨ２ＣＨＯまたはＣＨ２ＣＯＷ
である （ｉｉ）ＸはＣＯ２Ｒｙであり、ＹはＣＨ２ＣＯ２Ｒｘである （ｉｉｉ）ＸおよびＹのうちの一方がＣＨ＝ＳＰｈ２であり、もう一方がＣＨＯ
である （ｉｖ）ＸはＣＨ３であり、ＹはＣＨＯである （ｖ）ＸはＣＨ３であり、ＹはＣＯ２Ｒｘである （ｖｉ）ＸはＣＨ２ＣＯ２Ｒｙであり、ＹはＣＯ２Ｒｘである （ｖｉｉ）ＸはＣＨ＝ＰＲｚ ３であり、ＹはＣＨＯである （ｖｉｉｉ）ＸはＣＨＯであり、ＹはＣＨ＝ＰＲｚ ３である （ｉｘ）Ｘはハロゲンであり、ＹはＣＨ＝ＣＨ２である （ｘ）ＸおよびＹのうち一方はＣＯＷであり、もう一方はＮＨＲ１１’またはＮ
ＣＯである （ｘｉ）ＸおよびＹのうち一方が（ＣＨ２）ｐ−Ｗであり、もう一方が（ＣＨ２ ）ｑＮＨＲ１１’または（ＣＨ２）ｑＯＨである （ｘｉｉ）ＸおよびＹのうち一方がＣＨＯであり、もう一方がＮＨＲ１１’であ
る
式（Ｉ）において定義したとおりであり、ＸおよびＹは以下の組合せであってよ
い： （ｉ）ＸはＭであり、ＹはＣＨ２ＣＯ２Ｒｘ、ＣＨ２ＣＨＯまたはＣＨ２ＣＯＷ
である （ｉｉ）ＸはＣＯ２Ｒｙであり、ＹはＣＨ２ＣＯ２Ｒｘである （ｉｉｉ）ＸおよびＹのうちの一方がＣＨ＝ＳＰｈ２であり、もう一方がＣＨＯ
である （ｉｖ）ＸはＣＨ３であり、ＹはＣＨＯである （ｖ）ＸはＣＨ３であり、ＹはＣＯ２Ｒｘである （ｖｉ）ＸはＣＨ２ＣＯ２Ｒｙであり、ＹはＣＯ２Ｒｘである （ｖｉｉ）ＸはＣＨ＝ＰＲｚ ３であり、ＹはＣＨＯである （ｖｉｉｉ）ＸはＣＨＯであり、ＹはＣＨ＝ＰＲｚ ３である （ｉｘ）Ｘはハロゲンであり、ＹはＣＨ＝ＣＨ２である （ｘ）ＸおよびＹのうち一方はＣＯＷであり、もう一方はＮＨＲ１１’またはＮ
ＣＯである （ｘｉ）ＸおよびＹのうち一方が（ＣＨ２）ｐ−Ｗであり、もう一方が（ＣＨ２ ）ｑＮＨＲ１１’または（ＣＨ２）ｑＯＨである （ｘｉｉ）ＸおよびＹのうち一方がＣＨＯであり、もう一方がＮＨＲ１１’であ
る
【００２８】
あるいは、ｎ＝０である場合、
（ｘｉｉｉ）ＸはＡ−Ｂ−（ＣＨ２）ｎ−ＷまたはＡ−Ｂ−（ＣＨ２）ｎ−１−
ＣＨＯであり、ＹはＨである （ｘｉｖ）ＸはＮＣＯであり、ＹはＨである （ｘｖ）ＸはＣＨ３であり、ＹはＨである （ｘｖｉ）ＸはＣＯＣＨ２Ｗであり、ＹはＨである （ｘｖｉｉ）ＸはＣＨ＝ＣＨ２であり、ＹはＨである （ｘｖｉｉｉ）Ｘはオキシランであり、ＹはＨである ここに、Ｗは脱離基であり、ＲｘおよびＲｙは（Ｃ１−６）アルキルであり、Ｒ ｚ はアリールまたは（Ｃ１−６）アルキルである）または
ＣＨＯであり、ＹはＨである （ｘｉｖ）ＸはＮＣＯであり、ＹはＨである （ｘｖ）ＸはＣＨ３であり、ＹはＨである （ｘｖｉ）ＸはＣＯＣＨ２Ｗであり、ＹはＨである （ｘｖｉｉ）ＸはＣＨ＝ＣＨ２であり、ＹはＨである （ｘｖｉｉｉ）Ｘはオキシランであり、ＹはＨである ここに、Ｗは脱離基であり、ＲｘおよびＲｙは（Ｃ１−６）アルキルであり、Ｒ ｚ はアリールまたは（Ｃ１−６）アルキルである）または
【００２９】
（ｂ）式（ＩＶ）の化合物を式（Ｖｂ）の化合物と反応させる：
【化６】
（IV） （Vb）
【００３０】
（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は
式（Ｉ）において定義したとおりであり、ＸはＣＨ２ＮＨＲ１１’であり、Ｙは
ＣＨＯまたはＣＯＷである； ここに、Ｚ１’、Ｚ２’、Ｚ３’、Ｚ４’、Ｚ５’、Ｒ１１’、Ｒ１’、Ｒ３’ およびＲ４’は、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｒ１１、Ｒ１、Ｒ３およびＲ ４ であるかまたはこれらに変換可能な基であり、その後所望により、または必要
に応じて、Ｚ１’、Ｚ２’、Ｚ３’、Ｚ４’、Ｚ５’、Ｒ１１’、Ｒ１’、Ｒ３ ’ およびＲ４’をＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｒ１１、Ｒ１、Ｒ３およびＲ ４ に変換し、Ａ−Ｂを他のＡ−Ｂに変換し、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｒ １１ 、Ｒ１、Ｒ３および／またはＲ４を相互変換して、その医薬的に許容される
誘導体を形成することからなる式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容され
る誘導体を調製する方法が提供される。
式（Ｉ）において定義したとおりであり、ＸはＣＨ２ＮＨＲ１１’であり、Ｙは
ＣＨＯまたはＣＯＷである； ここに、Ｚ１’、Ｚ２’、Ｚ３’、Ｚ４’、Ｚ５’、Ｒ１１’、Ｒ１’、Ｒ３’ およびＲ４’は、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｒ１１、Ｒ１、Ｒ３およびＲ ４ であるかまたはこれらに変換可能な基であり、その後所望により、または必要
に応じて、Ｚ１’、Ｚ２’、Ｚ３’、Ｚ４’、Ｚ５’、Ｒ１１’、Ｒ１’、Ｒ３ ’ およびＲ４’をＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｒ１１、Ｒ１、Ｒ３およびＲ ４ に変換し、Ａ−Ｂを他のＡ−Ｂに変換し、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｒ １１ 、Ｒ１、Ｒ３および／またはＲ４を相互変換して、その医薬的に許容される
誘導体を形成することからなる式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容され
る誘導体を調製する方法が提供される。
【００３１】
プロセス（ａ）（ｉ）および（ａ）（ｉｉ）はまず、Ａ−ＢがＣＯＣＨ２であ
るか、またはＹ＝ＣＨＯの場合にはＣＨＯＨＣＨ２である式（Ｉ）の化合物を製
造する。 プロセス（ａ）（ｉｉｉ）はまずＡ−ＢがＣＨ２ＣＨＯＨまたはＣＨＯＨＣＨ ２ である式（Ｉ）の化合物を製造する。 プロセス（ａ）（ｉｖ）はまずＡ−ＢがＣＨ２ＣＨＯＨである式（Ｉ）の化合
物を製造する。 プロセス（ａ）（ｖ）および（ａ）（ｖｉ）はまずＡ−ＢがＣＨ２ＣＯである
式（Ｉ）の化合物を製造する。 プロセス（ａ）（ｖｉｉ）、（ａ）（ｖｉｉｉ）および（ａ）（ｉｘ）はまず
Ａ−ＢがＣＨ＝ＣＨである式（Ｉ）の化合物を製造する。 プロセス（ａ）（ｘ）はまずＡ−ＢがＣＯＮＨＲ１１またはＮＨＲ１１ＣＯで
ある式（Ｉ）の化合物を製造する。
るか、またはＹ＝ＣＨＯの場合にはＣＨＯＨＣＨ２である式（Ｉ）の化合物を製
造する。 プロセス（ａ）（ｉｉｉ）はまずＡ−ＢがＣＨ２ＣＨＯＨまたはＣＨＯＨＣＨ ２ である式（Ｉ）の化合物を製造する。 プロセス（ａ）（ｉｖ）はまずＡ−ＢがＣＨ２ＣＨＯＨである式（Ｉ）の化合
物を製造する。 プロセス（ａ）（ｖ）および（ａ）（ｖｉ）はまずＡ−ＢがＣＨ２ＣＯである
式（Ｉ）の化合物を製造する。 プロセス（ａ）（ｖｉｉ）、（ａ）（ｖｉｉｉ）および（ａ）（ｉｘ）はまず
Ａ−ＢがＣＨ＝ＣＨである式（Ｉ）の化合物を製造する。 プロセス（ａ）（ｘ）はまずＡ−ＢがＣＯＮＨＲ１１またはＮＨＲ１１ＣＯで
ある式（Ｉ）の化合物を製造する。
【００３２】
プロセス（ａ）（ｘｉ）はまずＡおよびＢの一方がＣＨ２であり、もう一方が
ＮＨＲ１１またはＯである式（Ｉ）の化合物を製造する。 プロセス（ａ）（ｘｉｉ）はまずＡ−ＢがＣＨ２ＮＨＲ１１またはＮＨＲ１１ ＣＨ２である式（Ｉ）の化合物を製造する。 プロセス（ａ）（ｘｉｉｉ）はまずＡ−Ｂ−（ＣＨ２）ｎリンカーを有する式
（Ｉ）の化合物を製造する。 プロセス（ａ）（ｘｉｖ）はまずｎが０であり、Ａ−ＢがＮＨＣＯである式（
Ｉ）の化合物を製造する。 プロセス（ａ）（ｘｖ）はまずｎが０であり、Ａ−ＢがＣＨ２−ＣＨ２である
式（Ｉ）の化合物を製造する。 プロセス（ａ）（ｘｖｉｉ）はまずｎが０であり、Ａ−ＢがＣＨ２−ＣＨ２で
ある式（Ｉ）の化合物を製造する。 プロセス（ａ）（ｘｖｉ）はまずｎが０であり、Ａ−ＢがＣＯＣＨ２である式
（Ｉ）の化合物を製造する。 プロセス（ａ）（ｘｖｉｉｉ）はまずｎが０であり、Ａ−ＢがＣＨＯＨＣＨ２ である式（Ｉ）の化合物を製造する。 プロセス（ｂ）はまずＡがＣＨ２であり、ＢがＮＨＲ１１である式（Ｉ）の化
合物を製造する。
ＮＨＲ１１またはＯである式（Ｉ）の化合物を製造する。 プロセス（ａ）（ｘｉｉ）はまずＡ−ＢがＣＨ２ＮＨＲ１１またはＮＨＲ１１ ＣＨ２である式（Ｉ）の化合物を製造する。 プロセス（ａ）（ｘｉｉｉ）はまずＡ−Ｂ−（ＣＨ２）ｎリンカーを有する式
（Ｉ）の化合物を製造する。 プロセス（ａ）（ｘｉｖ）はまずｎが０であり、Ａ−ＢがＮＨＣＯである式（
Ｉ）の化合物を製造する。 プロセス（ａ）（ｘｖ）はまずｎが０であり、Ａ−ＢがＣＨ２−ＣＨ２である
式（Ｉ）の化合物を製造する。 プロセス（ａ）（ｘｖｉｉ）はまずｎが０であり、Ａ−ＢがＣＨ２−ＣＨ２で
ある式（Ｉ）の化合物を製造する。 プロセス（ａ）（ｘｖｉ）はまずｎが０であり、Ａ−ＢがＣＯＣＨ２である式
（Ｉ）の化合物を製造する。 プロセス（ａ）（ｘｖｉｉｉ）はまずｎが０であり、Ａ−ＢがＣＨＯＨＣＨ２ である式（Ｉ）の化合物を製造する。 プロセス（ｂ）はまずＡがＣＨ２であり、ＢがＮＨＲ１１である式（Ｉ）の化
合物を製造する。
【００３３】
プロセス（ａ）（ｉ）において、Ｍは好ましくはアルカリ金属であり、より好
ましくはＬｉである。エステルとの反応は、非プロトン性溶媒、好ましくはＴＨ
Ｆ、エーテルまたはベンゼン中、−７８℃〜２５℃で行われる。類似の経路は、
G. Grethe et al (1972) Helv. Chimica. Acta., 55, 1044に記載されている。
式（Ｖ）の化合物が酸塩化物である場合、Ｍは亜鉛またはスズである。アルデヒ
ドとの反応により、アルコール（Ａ＝ＣＨＯＨ）が得られる。 プロセス（ａ）（ｉｉ）において、プロセスは２段階である：すなわち、まず
、塩基、好ましくは水素化ナトリウムまたはナトリウムアルコキシド、ソーダミ
ド（ｓｏｄａｍｉｄｅ）、アルキルリチウムまたはリチウムジアルキルアミドを
用いて、好ましくは非プロトン性溶媒、例えばエーテル、ＴＨＦまたはベンゼン
中縮合させ；次に、０−１００℃で、水性有機溶媒中、無機酸、好ましくはＨＣ
ｌを用いて加水分解する。類似の反応経路は、ＤＥ３３０９４５、ＥＰ３１７５
３、ＥＰ５３９６４およびH. Sargent, J. Am. Chem. Soc. 68, 2688-2692 (194
6)に記載されている。
ましくはＬｉである。エステルとの反応は、非プロトン性溶媒、好ましくはＴＨ
Ｆ、エーテルまたはベンゼン中、−７８℃〜２５℃で行われる。類似の経路は、
G. Grethe et al (1972) Helv. Chimica. Acta., 55, 1044に記載されている。
式（Ｖ）の化合物が酸塩化物である場合、Ｍは亜鉛またはスズである。アルデヒ
ドとの反応により、アルコール（Ａ＝ＣＨＯＨ）が得られる。 プロセス（ａ）（ｉｉ）において、プロセスは２段階である：すなわち、まず
、塩基、好ましくは水素化ナトリウムまたはナトリウムアルコキシド、ソーダミ
ド（ｓｏｄａｍｉｄｅ）、アルキルリチウムまたはリチウムジアルキルアミドを
用いて、好ましくは非プロトン性溶媒、例えばエーテル、ＴＨＦまたはベンゼン
中縮合させ；次に、０−１００℃で、水性有機溶媒中、無機酸、好ましくはＨＣ
ｌを用いて加水分解する。類似の反応経路は、ＤＥ３３０９４５、ＥＰ３１７５
３、ＥＰ５３９６４およびH. Sargent, J. Am. Chem. Soc. 68, 2688-2692 (194
6)に記載されている。
【００３４】
プロセス（ａ）（ｉｉｉ）において、塩基が用いられるならば、これは好まし
くはＮａＨ、ＫＨ、アルキルリチウム、例えばＢｕＬｉ、金属アルコキシド、例
えばＮａＯＥｔ、ソーダミドまたはリチウムジアルキルアミド、例えばジイソプ
ロピルアミドである。類似の方法は、米国特許第３９８９６９１号およびTaylor
et al. (1972) JACS 94, 6218に記載されている。 プロセス（ａ）（ｉｖ）において、反応は塩基、好ましくは有機金属または金
属水素化物、例えばＮａＨ、リチウムジイソプロピルアミドまたはＮａＯＥｔの
存在下、好ましくは非プロトン性溶媒、好ましくはＴＨＦ、エーテルまたはベン
ゼン中、−７８℃〜２５℃で行われる（類似のプロセスは、Gutswiller et al.
(1978) JACS 100, 576に記載されている）。
くはＮａＨ、ＫＨ、アルキルリチウム、例えばＢｕＬｉ、金属アルコキシド、例
えばＮａＯＥｔ、ソーダミドまたはリチウムジアルキルアミド、例えばジイソプ
ロピルアミドである。類似の方法は、米国特許第３９８９６９１号およびTaylor
et al. (1972) JACS 94, 6218に記載されている。 プロセス（ａ）（ｉｖ）において、反応は塩基、好ましくは有機金属または金
属水素化物、例えばＮａＨ、リチウムジイソプロピルアミドまたはＮａＯＥｔの
存在下、好ましくは非プロトン性溶媒、好ましくはＴＨＦ、エーテルまたはベン
ゼン中、−７８℃〜２５℃で行われる（類似のプロセスは、Gutswiller et al.
(1978) JACS 100, 576に記載されている）。
【００３５】
プロセス（ａ）（ｖ）において、反応は塩基、好ましくは有機金属または金属
水素化物、例えばＮａＨ、リチウムジイソプロピルアミドまたはＮａＯＥｔの存
在下、好ましくは非プロトン性溶媒、例えばＴＨＦ、エーテルまたはベンゼン中
、−７８℃〜２５℃で行われる。類似の方法は、米国特許第３７７２３０２号に
記載されている。 プロセス（ａ）（ｖｉ）において、Soszko et al., Pr. Kom. Mat. Przyr.Poz
nan.Tow. Przyj. Nauk., (1962), 10, 15と類似した、（ａ）（ｉｉ）に関して
記載したのと類似したクライゼン法を用いる。
水素化物、例えばＮａＨ、リチウムジイソプロピルアミドまたはＮａＯＥｔの存
在下、好ましくは非プロトン性溶媒、例えばＴＨＦ、エーテルまたはベンゼン中
、−７８℃〜２５℃で行われる。類似の方法は、米国特許第３７７２３０２号に
記載されている。 プロセス（ａ）（ｖｉ）において、Soszko et al., Pr. Kom. Mat. Przyr.Poz
nan.Tow. Przyj. Nauk., (1962), 10, 15と類似した、（ａ）（ｉｉ）に関して
記載したのと類似したクライゼン法を用いる。
【００３６】
プロセス（ａ）（ｖｉｉ）および（ｖｉｉｉ）において、塩基を用いる場合、
これは好ましくはＮａＨ、ＫＨ、アルキルリチウム、例えばＢｕＬｉ、金属アル
コキシド、例えばＮａＯＥｔ、ソーダミドまたはリチウムジアルキルアミド、例
えばジイソプロイルアミドである。類似の方法は米国特許第３９８９６９１号お
よびM.Gates et al. (1970) J. Amer. Chem. Soc., 92, 205、ならびにTaylor
et al. (1972) JACS 94, 6218に記載されている。 プロセス（ａ）（ｉｘ）において、反応はパラジウム触媒作用を用いて行われ
る。パラジウム触媒は、好ましくはトリアルキルまたはトリアリールホスフィン
およびトリアルキルアミン、たとえばトリフェニルホスフィンおよびトリブチル
アミンの存在下での酢酸パラジウムである。類似の方法は、S. Adam et al. (19
94) Tetrahedron, 50, 3327に記載されている。
これは好ましくはＮａＨ、ＫＨ、アルキルリチウム、例えばＢｕＬｉ、金属アル
コキシド、例えばＮａＯＥｔ、ソーダミドまたはリチウムジアルキルアミド、例
えばジイソプロイルアミドである。類似の方法は米国特許第３９８９６９１号お
よびM.Gates et al. (1970) J. Amer. Chem. Soc., 92, 205、ならびにTaylor
et al. (1972) JACS 94, 6218に記載されている。 プロセス（ａ）（ｉｘ）において、反応はパラジウム触媒作用を用いて行われ
る。パラジウム触媒は、好ましくはトリアルキルまたはトリアリールホスフィン
およびトリアルキルアミン、たとえばトリフェニルホスフィンおよびトリブチル
アミンの存在下での酢酸パラジウムである。類似の方法は、S. Adam et al. (19
94) Tetrahedron, 50, 3327に記載されている。
【００３７】
プロセス（ａ）（ｘ）、または（ｂ）（ＹはＣＯＷである）において、反応は
標準的アミド形成反応である： １．（例えば、酸塩化物、混合無水物、活性エステル，Ｏ−アシル−イソ尿素ま
たは他の種への）カルボン酸の活性化、およびアミンでの処理（Ogliaruso, M.
A.; Wolfe, J. F. in The Chemistry of Functional Groups (Ed. Patai, S.) S
uppl.B:The Chemistry of Acid derivatives, Pt. 1 (John Wiley and Sons, 19
79), pp 442-8; Beckwith, A. L. J. in The Chemistry of Amides (Ed. Zabric
ky, J.) (John Wiley and Sons, 1970), p 73 ff）。酸およびアミドを好ましく
は活性化剤、例えば、１−（ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイ
ミド塩酸塩（ＥＤＣ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）の
存在下で反応させる。 ２．エステルのアミノリシス（Suzuki, K.; Nagasawa, T. in Encyclopedia of
Reagents for Organic Synthesis (Ed. Paquette, L. A.) (John Wiley and Son
s, 1995), p 5188およびその引用文献） ３．ａ．修飾Ｃｕｒｔｉｕｓ反応による酸のアミン成分へのｉｎ ｓｉｔｕ変換
（Shioiri, T.; Murata, M.; Hamada, Y., Chem. Pharm. Bull. 1987, 35, 2698
） ｂ．中性条件下での酸成分の酸塩化物へのｉｎ ｓｉｔｕ変換（Villeneuve, G.
B.; Chan, T. H., Tet. Lett. 1997, 38, 6489） の特別な方法。
標準的アミド形成反応である： １．（例えば、酸塩化物、混合無水物、活性エステル，Ｏ−アシル−イソ尿素ま
たは他の種への）カルボン酸の活性化、およびアミンでの処理（Ogliaruso, M.
A.; Wolfe, J. F. in The Chemistry of Functional Groups (Ed. Patai, S.) S
uppl.B:The Chemistry of Acid derivatives, Pt. 1 (John Wiley and Sons, 19
79), pp 442-8; Beckwith, A. L. J. in The Chemistry of Amides (Ed. Zabric
ky, J.) (John Wiley and Sons, 1970), p 73 ff）。酸およびアミドを好ましく
は活性化剤、例えば、１−（ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイ
ミド塩酸塩（ＥＤＣ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）の
存在下で反応させる。 ２．エステルのアミノリシス（Suzuki, K.; Nagasawa, T. in Encyclopedia of
Reagents for Organic Synthesis (Ed. Paquette, L. A.) (John Wiley and Son
s, 1995), p 5188およびその引用文献） ３．ａ．修飾Ｃｕｒｔｉｕｓ反応による酸のアミン成分へのｉｎ ｓｉｔｕ変換
（Shioiri, T.; Murata, M.; Hamada, Y., Chem. Pharm. Bull. 1987, 35, 2698
） ｂ．中性条件下での酸成分の酸塩化物へのｉｎ ｓｉｔｕ変換（Villeneuve, G.
B.; Chan, T. H., Tet. Lett. 1997, 38, 6489） の特別な方法。
【００３８】
プロセス（ｂ）において、最終還元段階により所望のアミンを得る。
プロセス（ａ）（ｘｉ）（ＸおよびＹはＮＨＲ１１を含む）において、脱離基
Ｖはハロゲンであり、反応は標準的アミン形成反応、例えば（Malpass, J. R.,
in Comprehensive Organic Chemistry, Vol. 2 (Ed. Sutherland I. O.), p 4 f
f.）に記載されている直接アルキル化または芳香族求核置換反応である（Compre
hensive Organic Chmeistry, Vol. 6, p 946-947 (reaction index); Smith, D.
M. in Comprehensive Organic Chemistry, Vo. 4 (Ed. Sammes, P. G.) p 20 f
f.に記載されている文献参照）。これはＧＢ１１７７８４９に記載されている方
法と類似している。
Ｖはハロゲンであり、反応は標準的アミン形成反応、例えば（Malpass, J. R.,
in Comprehensive Organic Chemistry, Vol. 2 (Ed. Sutherland I. O.), p 4 f
f.）に記載されている直接アルキル化または芳香族求核置換反応である（Compre
hensive Organic Chmeistry, Vol. 6, p 946-947 (reaction index); Smith, D.
M. in Comprehensive Organic Chemistry, Vo. 4 (Ed. Sammes, P. G.) p 20 f
f.に記載されている文献参照）。これはＧＢ１１７７８４９に記載されている方
法と類似している。
【００３９】
プロセス（ａ）（ｘｉ）（ＸおよびＹのうちひとつはＯＨを含む）において、
これは、アルコールの塩基での処理により、好ましくはＯＭ基に変換される（Ｍ
はアルカリ金属である）。塩基は好ましくは無機、例えばＮａＨ、リチウムジイ
ソプロピルアミドまたはナトリウムである。ＸがＯＨであり、ＹがＣＨ２Ｗであ
る場合、Ｗはミツノブ(Mitsunobu)条件下で活性化されたヒドロキシ基である（F
letcher et al. J Chem Soc. (1995), 623）。 プロセス（ａ）（ｘｉｉ）および（ｂ）（ＹはＣＨＯである）において、反応
は例えばナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを用いた標準的還元的アルキル
化である（Gribble, G. W. in Encyclopedia of Reagents for Organic Synthes
is (Ed. Paquette, L. A.) (John Wiley and Sons, 1995), p 4649）。
これは、アルコールの塩基での処理により、好ましくはＯＭ基に変換される（Ｍ
はアルカリ金属である）。塩基は好ましくは無機、例えばＮａＨ、リチウムジイ
ソプロピルアミドまたはナトリウムである。ＸがＯＨであり、ＹがＣＨ２Ｗであ
る場合、Ｗはミツノブ(Mitsunobu)条件下で活性化されたヒドロキシ基である（F
letcher et al. J Chem Soc. (1995), 623）。 プロセス（ａ）（ｘｉｉ）および（ｂ）（ＹはＣＨＯである）において、反応
は例えばナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを用いた標準的還元的アルキル
化である（Gribble, G. W. in Encyclopedia of Reagents for Organic Synthes
is (Ed. Paquette, L. A.) (John Wiley and Sons, 1995), p 4649）。
【００４０】
プロセス（ａ）（ｘｉｉｉ）は前記プロセス（ａ）（ｘｉ）および（ｘｉｉ）
と類似した単純なアミン形成反応である。 プロセス（ａ）（ｘｖｉ）において、反応は有機塩基、例えばトリエチルアミ
ンまたは無機塩基、例えば炭酸カリウムの存在下で行われる。 プロセス（ａ）（ｘｉｖ）において、反応は、塩基、例えばトリエチルアミン
の存在下で行われる。 プロセス（ａ）（ｘｖ）において、反応は、塩基性または酸性条件下のいずれ
かで、式（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物をホルムアルデヒドと縮合させることに
より行われる(A. Murti, Indian J. Chem. Vol2B, 1989, 934)。
と類似した単純なアミン形成反応である。 プロセス（ａ）（ｘｖｉ）において、反応は有機塩基、例えばトリエチルアミ
ンまたは無機塩基、例えば炭酸カリウムの存在下で行われる。 プロセス（ａ）（ｘｉｖ）において、反応は、塩基、例えばトリエチルアミン
の存在下で行われる。 プロセス（ａ）（ｘｖ）において、反応は、塩基性または酸性条件下のいずれ
かで、式（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物をホルムアルデヒドと縮合させることに
より行われる(A. Murti, Indian J. Chem. Vol2B, 1989, 934)。
【００４１】
プロセス（ａ）（ｘｖｉｉ）において、反応物質は、極性有機溶媒、例えばジ
クロロメタン、メタノールまたはＤＭＦ中、所望により有機塩基、例えばテトラ
メチルグアニジンの存在下で組み合わせられる。 プロセス（ａ）（ｘｖｉｉｉ）において、カップリングはアセトニトリル中、
室温で、触媒として１当量の過塩素酸リチウムの存在下で行うことができる［J.
E. Chateauneuf et al., J. Org. Chem. 56, 5939-5942の一般法］。４０−７
０℃などの高温が有利な場合もある。別法として、ピペラジンを塩基（例えば、
１当量のブチルリチウム）で処理し、塩を不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラ
ン中、好ましくは高温、例えば８０℃で、エポキシドと反応させてもよい。キラ
ルエポキシドを使用すると、Ｃ−２で単一のジアステレオマーが得られる。別法
として、ジアステレオマーの混合物を分取ＨＰＬＣまたはキラルな酸から形成さ
れる塩の結晶化による慣用の分割法により分離することができる。
クロロメタン、メタノールまたはＤＭＦ中、所望により有機塩基、例えばテトラ
メチルグアニジンの存在下で組み合わせられる。 プロセス（ａ）（ｘｖｉｉｉ）において、カップリングはアセトニトリル中、
室温で、触媒として１当量の過塩素酸リチウムの存在下で行うことができる［J.
E. Chateauneuf et al., J. Org. Chem. 56, 5939-5942の一般法］。４０−７
０℃などの高温が有利な場合もある。別法として、ピペラジンを塩基（例えば、
１当量のブチルリチウム）で処理し、塩を不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラ
ン中、好ましくは高温、例えば８０℃で、エポキシドと反応させてもよい。キラ
ルエポキシドを使用すると、Ｃ−２で単一のジアステレオマーが得られる。別法
として、ジアステレオマーの混合物を分取ＨＰＬＣまたはキラルな酸から形成さ
れる塩の結晶化による慣用の分割法により分離することができる。
【００４２】
ＡまたはＢＣＯを還元してＣＨＯＨにすることは、当業者に一般的な還元剤、
例えば、水性エタノール中ホウ水素化ナトリウムまたはエーテル性溶液中水素化
リチウムアルミニウムを用いて容易に行うことができる。これは、ＥＰ５３９６
４、ＵＳ３８４５５６およびJ. Gutzwiller et al. (1978) J. Amer. Chem. Soc
., 100, 576に記載されている方法と類似している。 エチレングリコール中ヒドラジンなどの還元剤で、１３０−１６０℃で、水酸
化カリウムの存在下で処理することにより、カルボニル基ＡまたはＢをＣＨ２に
還元することができる。
例えば、水性エタノール中ホウ水素化ナトリウムまたはエーテル性溶液中水素化
リチウムアルミニウムを用いて容易に行うことができる。これは、ＥＰ５３９６
４、ＵＳ３８４５５６およびJ. Gutzwiller et al. (1978) J. Amer. Chem. Soc
., 100, 576に記載されている方法と類似している。 エチレングリコール中ヒドラジンなどの還元剤で、１３０−１６０℃で、水酸
化カリウムの存在下で処理することにより、カルボニル基ＡまたはＢをＣＨ２に
還元することができる。
【００４３】
カルボニル基ＡまたはＢの有機金属試薬との反応により、Ｒ６またはＲ８がＯ
Ｈであり、Ｒ７またはＲ９がアルキルである基を得る。 ＡまたはＢにおけるヒドロキシ基を、当業者に一般的なオキシダント、例えば
、二酸化マンガン、クロロクロム酸ピリジニウムまたはジクロム酸ピリジニウム
により酸化してカルボニル基にすることができる。 ケトンまたは誘導体をハロゲン化剤で処理することによりＡ−Ｂ基ＣＯＣＨ２ ＣＯＣＨ−ハロゲンに変換し、ＣＨＯＨＣＨＣｌに還元し、次にエポキシドに変
換し、これを還元してＣＨ２ＣＨＯＨにする。
Ｈであり、Ｒ７またはＲ９がアルキルである基を得る。 ＡまたはＢにおけるヒドロキシ基を、当業者に一般的なオキシダント、例えば
、二酸化マンガン、クロロクロム酸ピリジニウムまたはジクロム酸ピリジニウム
により酸化してカルボニル基にすることができる。 ケトンまたは誘導体をハロゲン化剤で処理することによりＡ−Ｂ基ＣＯＣＨ２ ＣＯＣＨ−ハロゲンに変換し、ＣＨＯＨＣＨＣｌに還元し、次にエポキシドに変
換し、これを還元してＣＨ２ＣＨＯＨにする。
【００４４】
ＣＨ２ＣＨ２への還元によるＣＨ＝ＣＨの変換法は、当業者によく知られてお
り、例えば、触媒としての炭素上パラジウム上での水素化を用いる。ＣＨＯＨＣ
Ｈ２またはＣＨ２ＣＨＯＨなどのＡ−Ｂ基を生じるＣＨ＝ＣＨの変換法は、当業
者によく知られており、たとえばエポキシ化し、続いて金属水素化物により還元
、水素化、ホウ水素化(hydroboration)またはオキシ水銀化(oxymercuration)す
ることによる。 ヒドロキシアルキル基Ａ−ＢＣＨ２ＣＨＯＣＨまたはＣＨＯＨＣＨ２を脱水し
て、酸無水物、例えば無水酢酸での処理によりＣＨ＝ＣＨ基を得る。
り、例えば、触媒としての炭素上パラジウム上での水素化を用いる。ＣＨＯＨＣ
Ｈ２またはＣＨ２ＣＨＯＨなどのＡ−Ｂ基を生じるＣＨ＝ＣＨの変換法は、当業
者によく知られており、たとえばエポキシ化し、続いて金属水素化物により還元
、水素化、ホウ水素化(hydroboration)またはオキシ水銀化(oxymercuration)す
ることによる。 ヒドロキシアルキル基Ａ−ＢＣＨ２ＣＨＯＣＨまたはＣＨＯＨＣＨ２を脱水し
て、酸無水物、例えば無水酢酸での処理によりＣＨ＝ＣＨ基を得る。
【００４５】
還元剤、例えば水素化リチウムアルミニウムを用いて、アミド基ＣＯＮＨＲ１ １’
またはＮＨＲ１１’ＣＯを還元してアミンにすることができる。
ケトン基をベックマン転位（Beckmann rearrangement）によりオキシムを経て
アミドＣＯＮＨに変換することができる（Ogliaruso, M. A.; Wolfe, J. F., ib
id. pp450-451; Beckwith, A. L. J., ibid, pp 131 ff.）。 ヒドロキシ基ＡまたはＢを、例えば、ミツノブ条件下、ヒドラゾン酸を用いた
活性化および置換、あるいはジフェニルホスホリルアジドおよび塩基での処理に
よりアジドに変換し、該アジド基を次に水素化によりアミノに還元することがで
きる。
アミドＣＯＮＨに変換することができる（Ogliaruso, M. A.; Wolfe, J. F., ib
id. pp450-451; Beckwith, A. L. J., ibid, pp 131 ff.）。 ヒドロキシ基ＡまたはＢを、例えば、ミツノブ条件下、ヒドラゾン酸を用いた
活性化および置換、あるいはジフェニルホスホリルアジドおよび塩基での処理に
よりアジドに変換し、該アジド基を次に水素化によりアミノに還元することがで
きる。
【００４６】
硫黄基ＡまたはＢを、過酸または当業者に公知の広範囲におよぶオキシダント
での酸化によりスルホキシドＳ（Ｏ）ｘに変換することができる（Advanced Org
anic Chemistry (Ed. March, J.)(John Wiley and Sons, 1985), p 1089および
その引用文献参照）。 基Ｚ１’、Ｚ２’、Ｚ３’、Ｚ４’、Ｚ５’の例は、ＣＲ１ａ’である（ここ
に、Ｒ１ａ’はＲ１ａに変換可能な基、好ましくはメトキシである）。 Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’およびＲ４’は好ましくはＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ ４ である。Ｒ１’は好ましくはメトキシである。Ｒ２’は好ましくは水素である
。Ｒ３’は好ましくはＲ３、例えば、水素、カルボキシレートまたはビニルであ
る。Ｒ４’は好ましくはＨまたはＮ−保護基、例えばアシルまたは（Ｃ１−６）
アルキルスルホニルである。
での酸化によりスルホキシドＳ（Ｏ）ｘに変換することができる（Advanced Org
anic Chemistry (Ed. March, J.)(John Wiley and Sons, 1985), p 1089および
その引用文献参照）。 基Ｚ１’、Ｚ２’、Ｚ３’、Ｚ４’、Ｚ５’の例は、ＣＲ１ａ’である（ここ
に、Ｒ１ａ’はＲ１ａに変換可能な基、好ましくはメトキシである）。 Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’およびＲ４’は好ましくはＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ ４ である。Ｒ１’は好ましくはメトキシである。Ｒ２’は好ましくは水素である
。Ｒ３’は好ましくはＲ３、例えば、水素、カルボキシレートまたはビニルであ
る。Ｒ４’は好ましくはＨまたはＮ−保護基、例えばアシルまたは（Ｃ１−６）
アルキルスルホニルである。
【００４７】
Ｒ１ａ’、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’およびＲ４’の変換およびＲ１ａ’、Ｒ１ ’
、Ｒ２’、Ｒ３’およびＲ４’の相互変換は通常通りである。所望により置換
されていてもよいヒドロキシ基を含む化合物においては、分子の残りの部分を分
解することなく除去することができる適当な慣用のヒドロキシ保護基は、アシル
およびアルキルシリル基を包含する。 例えば、Ｒ１’メトキシは、リチウムおよびジフェニルホスフィン（Ireland
et al. (1973) J. Amer. Chem. Soc., 7829に記載されている一般法）またはＨ
Ｂｒでの処理により、Ｒ１’ヒドロキシに変換できる。脱離基、例えばハライド
および保護されたアミノ、ピペリジル、アミジノまたはグアニジノ基あるいはこ
れらに変換可能な基を有する適当なアルキル誘導体を用いてヒドロキシ基をアル
キル化すると、変換／脱保護の後、所望によりＮ−置換されたアミノ、ピペリジ
ル、グアニジノまたはアミジノにより置換されたＲ１アルコキシが得られる。
されていてもよいヒドロキシ基を含む化合物においては、分子の残りの部分を分
解することなく除去することができる適当な慣用のヒドロキシ保護基は、アシル
およびアルキルシリル基を包含する。 例えば、Ｒ１’メトキシは、リチウムおよびジフェニルホスフィン（Ireland
et al. (1973) J. Amer. Chem. Soc., 7829に記載されている一般法）またはＨ
Ｂｒでの処理により、Ｒ１’ヒドロキシに変換できる。脱離基、例えばハライド
および保護されたアミノ、ピペリジル、アミジノまたはグアニジノ基あるいはこ
れらに変換可能な基を有する適当なアルキル誘導体を用いてヒドロキシ基をアル
キル化すると、変換／脱保護の後、所望によりＮ−置換されたアミノ、ピペリジ
ル、グアニジノまたはアミジノにより置換されたＲ１アルコキシが得られる。
【００４８】
Ｒ３アルケニルは、適当な試薬、例えば９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナ
ンを用いたホウ水素化、エポキシ化および還元またはオキシ水銀化によりヒドロ
キシアルキルに変換可能である。 Ｒ３１，２−ジヒドロキシは、四酸化オスミウムまたは当業者に一般的な他の
試薬を用いてＲ３’アルケニルから［Advanced Organic Chemistry (Ed. March,
J.) (John Wiley and Sons, 1985), p 732-737 and refs. Cited therein］参
照］あるいはエポキシ化とその後の加水分解[Advanced Organic Chemistry (Ed.
March, J.) (John Wiley and Sons,1985), p 332,333 and refs. cited therei
n参照]により調製することができる。
ンを用いたホウ水素化、エポキシ化および還元またはオキシ水銀化によりヒドロ
キシアルキルに変換可能である。 Ｒ３１，２−ジヒドロキシは、四酸化オスミウムまたは当業者に一般的な他の
試薬を用いてＲ３’アルケニルから［Advanced Organic Chemistry (Ed. March,
J.) (John Wiley and Sons, 1985), p 732-737 and refs. Cited therein］参
照］あるいはエポキシ化とその後の加水分解[Advanced Organic Chemistry (Ed.
March, J.) (John Wiley and Sons,1985), p 332,333 and refs. cited therei
n参照]により調製することができる。
【００４９】
Ｒ３ビニルは標準的ホモロゲーション(homologation)により、たとえばヒドロ
キシエチルに変換し、続いて酸化してアルデヒドにし、これをその後ウィッティ
ッヒ反応（Ｗｉｔｔｉｇ ｒｅａｃｔｉｏｎ）に付すことにより鎖を伸長するこ
とができる。 エポキシドＲ３’基をシアニドアニオンで開環することにより、ＣＨ（ＯＨ）
−ＣＨ２ＣＮ基を得る。 エポキシド含有Ｒ３’基をアジドアニオンで開環することにより、アジド誘導
体が得られ、これを還元してアミンにすることができる。アミンをカルバメート
に変換し、続いて塩基を用いて閉環すると、２−オキソ−オキサゾリジニル含有
Ｒ３基が得られる。
キシエチルに変換し、続いて酸化してアルデヒドにし、これをその後ウィッティ
ッヒ反応（Ｗｉｔｔｉｇ ｒｅａｃｔｉｏｎ）に付すことにより鎖を伸長するこ
とができる。 エポキシドＲ３’基をシアニドアニオンで開環することにより、ＣＨ（ＯＨ）
−ＣＨ２ＣＮ基を得る。 エポキシド含有Ｒ３’基をアジドアニオンで開環することにより、アジド誘導
体が得られ、これを還元してアミンにすることができる。アミンをカルバメート
に変換し、続いて塩基を用いて閉環すると、２−オキソ−オキサゾリジニル含有
Ｒ３基が得られる。
【００５０】
Ｒ３アルキルまたはアルケニル上の置換基は、慣用の方法により相互変換する
ことができ、例えばヒドロキシはエステル化、アシル化またはエーテル化により
誘導化することができる。ヒドロキシ基は、脱離基への変換および所望の基によ
る置換、加水分解または適当ならば酸化あるいは活性化酸、イソシアネートまた
はアルコキシイソシアネートとの反応により、ハロゲン、チオール、アルキルチ
オ、アジド、アルキルカルボニル、アミノ、アミノカルボニル、オキソ、アルキ
ルスルホニル、アルケニルスルホニルまたはアミノスルホニルに変換することが
できる。第一および第二ヒドロキシ基を酸化してそれぞれアルデヒドまたはケト
ンにし、適当な試薬、例えば有機金属試薬でアルキル化して、適宜、第二または
第三アルコールにすることができる。この酸を適当な還元剤、例えば水素化リチ
ウムアルミニウムで還元することにより、カルボキシレート基をヒドロキシメチ
ル基に変換することができる。
ことができ、例えばヒドロキシはエステル化、アシル化またはエーテル化により
誘導化することができる。ヒドロキシ基は、脱離基への変換および所望の基によ
る置換、加水分解または適当ならば酸化あるいは活性化酸、イソシアネートまた
はアルコキシイソシアネートとの反応により、ハロゲン、チオール、アルキルチ
オ、アジド、アルキルカルボニル、アミノ、アミノカルボニル、オキソ、アルキ
ルスルホニル、アルケニルスルホニルまたはアミノスルホニルに変換することが
できる。第一および第二ヒドロキシ基を酸化してそれぞれアルデヒドまたはケト
ンにし、適当な試薬、例えば有機金属試薬でアルキル化して、適宜、第二または
第三アルコールにすることができる。この酸を適当な還元剤、例えば水素化リチ
ウムアルミニウムで還元することにより、カルボキシレート基をヒドロキシメチ
ル基に変換することができる。
【００５１】
置換された２−オキソ−オキサゾリジニル含有Ｒ３基は、グリシンアニオン等
価物と通常通り反応させ、続いて結果として得られたアミノアルコールを環化さ
せることにより、対応するアルデヒドから調製することができる（M Grauert et
al, Ann Chem (1985) 1817, Rozenberg et al, Angew Chem Int Ed Engl (1994
) 33 (1) 91）。結果として得られる２−オキソ−オキサゾリジニル基はカルボ
キシ基を含有し、これは標準的方法により他のＲ１０基に変換することができる
。
価物と通常通り反応させ、続いて結果として得られたアミノアルコールを環化さ
せることにより、対応するアルデヒドから調製することができる（M Grauert et
al, Ann Chem (1985) 1817, Rozenberg et al, Angew Chem Int Ed Engl (1994
) 33 (1) 91）。結果として得られる２−オキソ−オキサゾリジニル基はカルボ
キシ基を含有し、これは標準的方法により他のＲ１０基に変換することができる
。
【００５２】
Ｒ３基内のカルボキシ基は、水／メタノール中クロム酸および硫酸を用いた対
応するアルコールＣＨ２ＯＨのジョーンズ酸化(Jones' oxidation)により調製す
ることができる（E. R. H. Jones et al, J. C. S. 1946, 39）。この転位に他
の酸化剤、例えば三塩化ルテニウムにより触媒された過ヨウ素酸化ナトリウム（
G. F. Tutwiler et al, J. Med. Chem., 1987, 30(6), 1094）、三酸化クロム−
ピリジン(G. Just et al, Synth. Commun. 1979, 9(7), 613)、過マンガン酸カ
リウム（D. E. Reedich et al, J. Org. Chem., 1985, 50 (19), 3535）および
クロロクロム酸ピリジニウム(D. Askin et al, Tetrahedron Letters, 1988, 29
(3), 277) を用いることができる。
応するアルコールＣＨ２ＯＨのジョーンズ酸化(Jones' oxidation)により調製す
ることができる（E. R. H. Jones et al, J. C. S. 1946, 39）。この転位に他
の酸化剤、例えば三塩化ルテニウムにより触媒された過ヨウ素酸化ナトリウム（
G. F. Tutwiler et al, J. Med. Chem., 1987, 30(6), 1094）、三酸化クロム−
ピリジン(G. Just et al, Synth. Commun. 1979, 9(7), 613)、過マンガン酸カ
リウム（D. E. Reedich et al, J. Org. Chem., 1985, 50 (19), 3535）および
クロロクロム酸ピリジニウム(D. Askin et al, Tetrahedron Letters, 1988, 29
(3), 277) を用いることができる。
【００５３】
カルボキシ基は別法として、２段プロセスにおいて形成することができ、まず
例えば塩化オキサリルで活性化したジメチルスルホキシド（N. Cohen et la, J.
Am. Chem. Soc., 1983, 105, 3661）またはジシクロヘキシルカルボジイミド（
R, M. Wengler, Angew. Chim. Int. Ed. Eng., 1985, 24 (2),77）を用いてアル
コールを酸化して対応するアルデヒドにするか、または過ルテニウム酸テトラプ
ロピルアンモニウムで酸化する（Ley et al, J. Chem. Soc. Chem Commun., 198
7, 1625）。アルデヒドを次に酸化剤、例えば酸化銀（ＩＩ）（R. Grigg et al,
J. Chem. Soc. Perkin 1, 1983 1929）、過マンガン酸カリウム（A. Zurcher,
Helv. Chim. Acta., 1987 70(7), 1937）、三塩化ルテニウムで触媒された過ヨ
ウ素酸ナトリウム（T. Sakata et al, Bull. Chem. Soc. Jpn.,, 1988, 61 (6),
2025）、クロロクロム酸ピリジニウム（R. S. Reddy et al., Synth. Commun.,
1988, 18 (51), 545）または三酸化クロム(R. M. Coates et al, J. Am. Chem.
Soc., 1982, 104, 2198)を用いて別々に酸化して対応する酸にすることができ
る。
例えば塩化オキサリルで活性化したジメチルスルホキシド（N. Cohen et la, J.
Am. Chem. Soc., 1983, 105, 3661）またはジシクロヘキシルカルボジイミド（
R, M. Wengler, Angew. Chim. Int. Ed. Eng., 1985, 24 (2),77）を用いてアル
コールを酸化して対応するアルデヒドにするか、または過ルテニウム酸テトラプ
ロピルアンモニウムで酸化する（Ley et al, J. Chem. Soc. Chem Commun., 198
7, 1625）。アルデヒドを次に酸化剤、例えば酸化銀（ＩＩ）（R. Grigg et al,
J. Chem. Soc. Perkin 1, 1983 1929）、過マンガン酸カリウム（A. Zurcher,
Helv. Chim. Acta., 1987 70(7), 1937）、三塩化ルテニウムで触媒された過ヨ
ウ素酸ナトリウム（T. Sakata et al, Bull. Chem. Soc. Jpn.,, 1988, 61 (6),
2025）、クロロクロム酸ピリジニウム（R. S. Reddy et al., Synth. Commun.,
1988, 18 (51), 545）または三酸化クロム(R. M. Coates et al, J. Am. Chem.
Soc., 1982, 104, 2198)を用いて別々に酸化して対応する酸にすることができ
る。
【００５４】
Ｒ３ＣＯ２Ｈ基はさらに、三塩化ルテニウムにより触媒された過ヨウ素酸ナト
リウムとアセトニトリル−四塩化炭素−水溶媒系を用いて対応するジオール、Ｃ
Ｈ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨの酸化的開裂から調製することもできる（V. S. Martin e
t al, Tetrahedron Letters, 1988 29 (22), 2701）。 シアノまたはカルボキシ基を含有するＲ３基はさらに、パラ−トルエンスルホ
ニルクロリド（M. R. Bell, J. Med. Chem., 1970, 13, 389）、あるいはトリフ
ェニルホスフィン、ヨウ素、またはイミダゾールを用いてヨウ化物（G. Lange,
Synth. Commn., 1990, 20, 1473）との反応により、アルコールを適当な脱離基
、例えば対応するトシレートに変換することによっても調製することができる。
第二段は、脱離基をシアニドアニオン置換することである（LA. Paquette et al
, J. Org. Chem., 1979, 44 (25), 4603; P. A. Grieco et al, J. Org. Chem.,
1988, 53 (16), 3658）。最終的に、ニトリル基の酸性加水分解により、所望の
酸を得る（H. Rosemeyer et al, Heterocycles, 1985, 23 (10), 2669）。加水
分解は、塩基、例えば水酸化カリウムを用いて（H. Rapoport, J. Org. Chem.,
1958, 23, 248）または酵素により（T. Beard et al, Tetrahedron Asymmetry,
1993, 4 (6), 1085）行うこともできる。
リウムとアセトニトリル−四塩化炭素−水溶媒系を用いて対応するジオール、Ｃ
Ｈ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨの酸化的開裂から調製することもできる（V. S. Martin e
t al, Tetrahedron Letters, 1988 29 (22), 2701）。 シアノまたはカルボキシ基を含有するＲ３基はさらに、パラ−トルエンスルホ
ニルクロリド（M. R. Bell, J. Med. Chem., 1970, 13, 389）、あるいはトリフ
ェニルホスフィン、ヨウ素、またはイミダゾールを用いてヨウ化物（G. Lange,
Synth. Commn., 1990, 20, 1473）との反応により、アルコールを適当な脱離基
、例えば対応するトシレートに変換することによっても調製することができる。
第二段は、脱離基をシアニドアニオン置換することである（LA. Paquette et al
, J. Org. Chem., 1979, 44 (25), 4603; P. A. Grieco et al, J. Org. Chem.,
1988, 53 (16), 3658）。最終的に、ニトリル基の酸性加水分解により、所望の
酸を得る（H. Rosemeyer et al, Heterocycles, 1985, 23 (10), 2669）。加水
分解は、塩基、例えば水酸化カリウムを用いて（H. Rapoport, J. Org. Chem.,
1958, 23, 248）または酵素により（T. Beard et al, Tetrahedron Asymmetry,
1993, 4 (6), 1085）行うこともできる。
【００５５】
Ｒ３における他の官能基も、カルボキシまたはシアノ基の慣用の転位により得
ることができる。 テトラゾールはアジ化ナトリウムをシアノ基と反応させるか（例えば、F. Tho
mas et al, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1996, 6 (6), 631; K. Kubo et al, J.
Med. Chem., 1993, 36, 2182）またはアジドトリ−ｎ−ブチルスズをシアノ基
と反応させ、続いて酸性加水分解することにより（P. L. Ornstein, J. Org. Ch
em., 1994, 59, 7682およびJ. Med. Chem, 1996, 39 (11), 2219）都合よく調製
される。
ることができる。 テトラゾールはアジ化ナトリウムをシアノ基と反応させるか（例えば、F. Tho
mas et al, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1996, 6 (6), 631; K. Kubo et al, J.
Med. Chem., 1993, 36, 2182）またはアジドトリ−ｎ−ブチルスズをシアノ基
と反応させ、続いて酸性加水分解することにより（P. L. Ornstein, J. Org. Ch
em., 1994, 59, 7682およびJ. Med. Chem, 1996, 39 (11), 2219）都合よく調製
される。
【００５６】
３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン−４−イル基（例えば、
R. M. Soll, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1993, 3 (4), 757およびW. A. Kinney
, J. Med. Chem., 1992 35 (25), 4720）は以下のシーケンスにより調製するこ
とができる：（１）Ｒ３が（ＣＨ２）ｎＣＨＯ（ｎ＝０、１、２）である化合物
をトリエチルアミン、四臭化炭素トリフェニルホスフィンで処理して、まず、（
ＣＨ２）ｎＣＨ＝ＣＢｒ２を得る；（２）この中間体のデヒドロブロミネーショ
ンにより、対応するブロモエチン誘導体（ＣＨ２）ｎＣ≡ＣＢｒを得る（この２
段シーケンスについては、D. Grandjean et al, Tetrahedron Letters, 1994, 3
5 (21), 3529参照）；（３）パラジウムで触媒されたブロモエチンの４−（１−
メチルエトキシ）−３−（トリ−ｎ−ブチルスタンニル）シクロブト−３−エン
−１，２−ジオンとのカップリング（Liebeskind et al, J. Org. Chem., 1990,
55, 5359）；（４）水素および活性炭上パラジウム触媒の標準的条件下でエチ
ン部分を還元して−ＣＨ２ＣＨ２−にする（Howard et al, Tetrahedron, 1980,
36, 171参照）；最後に（５）メチルエトキシエステルを酸性加水分解して、対
応する３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン基を得る(R. M. Sol
l, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1993, 3 (4), 757)。
R. M. Soll, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1993, 3 (4), 757およびW. A. Kinney
, J. Med. Chem., 1992 35 (25), 4720）は以下のシーケンスにより調製するこ
とができる：（１）Ｒ３が（ＣＨ２）ｎＣＨＯ（ｎ＝０、１、２）である化合物
をトリエチルアミン、四臭化炭素トリフェニルホスフィンで処理して、まず、（
ＣＨ２）ｎＣＨ＝ＣＢｒ２を得る；（２）この中間体のデヒドロブロミネーショ
ンにより、対応するブロモエチン誘導体（ＣＨ２）ｎＣ≡ＣＢｒを得る（この２
段シーケンスについては、D. Grandjean et al, Tetrahedron Letters, 1994, 3
5 (21), 3529参照）；（３）パラジウムで触媒されたブロモエチンの４−（１−
メチルエトキシ）−３−（トリ−ｎ−ブチルスタンニル）シクロブト−３−エン
−１，２−ジオンとのカップリング（Liebeskind et al, J. Org. Chem., 1990,
55, 5359）；（４）水素および活性炭上パラジウム触媒の標準的条件下でエチ
ン部分を還元して−ＣＨ２ＣＨ２−にする（Howard et al, Tetrahedron, 1980,
36, 171参照）；最後に（５）メチルエトキシエステルを酸性加水分解して、対
応する３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン基を得る(R. M. Sol
l, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1993, 3 (4), 757)。
【００５７】
テトラゾール−５−イルアミノカルボニル基は、標準的ペプチドカプリング剤
、例えば１，１’−カルボニルジイミダゾール（P. L. Ornstein et al, J. Med
. Chem., 1996, 39 (11), 2232）で脱水することにより、対応するカルボン酸お
よび２−アミノテトラゾールから調製することができる。 アルキル−またはアルケニル−スルホンアミドは、同様に、対応するカルボン
酸およびアルキル−またはアルケニル−スルホンアミドから、標準的ペプチドカ
プリング剤、例えば１，１’−カルボニルジイミダゾール（P. L. Ornstein et
al, J. Med. Chem., 1996, 39 (11), 2232）で脱水することにより調製される。 ヒドロキサミン酸基は、標準的アミドカップリング反応［例えば、N. R. Pate
l et al, Tetrahedron, 1987, 43 (22), 5375］により対応する酸から調製され
る。 ２，４−チアゾリジンジオン基は、２，４−チアゾリジンジオンと縮合させ、
その後、水素添加によりオレフィン性二重結合を除去することによりアルデヒド
から調製することができる。
、例えば１，１’−カルボニルジイミダゾール（P. L. Ornstein et al, J. Med
. Chem., 1996, 39 (11), 2232）で脱水することにより、対応するカルボン酸お
よび２−アミノテトラゾールから調製することができる。 アルキル−またはアルケニル−スルホンアミドは、同様に、対応するカルボン
酸およびアルキル−またはアルケニル−スルホンアミドから、標準的ペプチドカ
プリング剤、例えば１，１’−カルボニルジイミダゾール（P. L. Ornstein et
al, J. Med. Chem., 1996, 39 (11), 2232）で脱水することにより調製される。 ヒドロキサミン酸基は、標準的アミドカップリング反応［例えば、N. R. Pate
l et al, Tetrahedron, 1987, 43 (22), 5375］により対応する酸から調製され
る。 ２，４−チアゾリジンジオン基は、２，４−チアゾリジンジオンと縮合させ、
その後、水素添加によりオレフィン性二重結合を除去することによりアルデヒド
から調製することができる。
【００５８】
５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾールのニトリルからの調製は、Y. Koh
ara et al, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1995, 5 (17), 1903に記載されている
。 １，２，４−トリアゾール−５−イル基は、酸性条件下でアルコールと反応さ
せ、続いてヒドラジン、その後Ｒ１０−置換活性化カルボン酸と反応させること
により対応するニトリルから調製することができる（JB Polya in Comprehensiv
e Heterocyclic Chemistry' Edition 1 p762, Ed AR Katritzky and CW Ress, P
ergamon Press, Oxford 1984 and J. J. Ares et al, J. Heterocyclic Chem.,
1991, 28 (5), 1197参照）。
ara et al, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1995, 5 (17), 1903に記載されている
。 １，２，４−トリアゾール−５−イル基は、酸性条件下でアルコールと反応さ
せ、続いてヒドラジン、その後Ｒ１０−置換活性化カルボン酸と反応させること
により対応するニトリルから調製することができる（JB Polya in Comprehensiv
e Heterocyclic Chemistry' Edition 1 p762, Ed AR Katritzky and CW Ress, P
ergamon Press, Oxford 1984 and J. J. Ares et al, J. Heterocyclic Chem.,
1991, 28 (5), 1197参照）。
【００５９】
Ｒ３アルキルまたはアルケニル上の他の置換基は常法により相互変換すること
ができる。例えば、ヒドロキシはエステル化、アシル化またはエーテル化により
誘導化することができる。ヒドロキシ基は、脱離基の変換および所望の基による
置換または適宜酸化または活性化酸、イソシアネートまたはアルコキシイソシア
ネートとの反応により、ハロゲン、チオール、アルキルチオ、アジド、アルキル
カルボニル、アミノ、アミノカルボニル、オキソ、アルキルスルホニル、アルケ
ニルスルホニルまたはアミノスルホニルに変換することができる。第一および第
二ヒドロキシ基は、酸化して、それぞれアルデヒドまたはケトンにすることがで
き、適当な試薬、例えば有機金属試薬でアルキル化して、適宜、第二または第三
アルコールを得ることができる。
ができる。例えば、ヒドロキシはエステル化、アシル化またはエーテル化により
誘導化することができる。ヒドロキシ基は、脱離基の変換および所望の基による
置換または適宜酸化または活性化酸、イソシアネートまたはアルコキシイソシア
ネートとの反応により、ハロゲン、チオール、アルキルチオ、アジド、アルキル
カルボニル、アミノ、アミノカルボニル、オキソ、アルキルスルホニル、アルケ
ニルスルホニルまたはアミノスルホニルに変換することができる。第一および第
二ヒドロキシ基は、酸化して、それぞれアルデヒドまたはケトンにすることがで
き、適当な試薬、例えば有機金属試薬でアルキル化して、適宜、第二または第三
アルコールを得ることができる。
【００６０】
ＮＨは、慣用の手段、たとえば塩基の存在下でのアルキルハライドでのアルキ
ル化、アシル化／還元またはアルデヒドを用いた還元的アルキル化により、ＮＲ ４ に変換される。 Ｒ３およびＲ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９のうちの１つはカルボキシ基を含み、
他はヒドロキシまたはアミノ基を含む場合、これらは一緒になって環状エステル
またはアミド結合を形成する。この結合は、式（ＩＶ）の化合物とピペラジン部
分とのカップリング中、自発的に、あるいは標準的ペプチドカップリング剤の存
在下で形成される。
ル化、アシル化／還元またはアルデヒドを用いた還元的アルキル化により、ＮＲ ４ に変換される。 Ｒ３およびＲ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９のうちの１つはカルボキシ基を含み、
他はヒドロキシまたはアミノ基を含む場合、これらは一緒になって環状エステル
またはアミド結合を形成する。この結合は、式（ＩＶ）の化合物とピペラジン部
分とのカップリング中、自発的に、あるいは標準的ペプチドカップリング剤の存
在下で形成される。
【００６１】
ある状況下では、相互変換は、例えばＡまたはＢにおけるヒドロキシ基を妨害
し、ピペラジンＮＨは、Ｒ１ａ’、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’またはＲ４’の変換
中、あるいは式（ＩＶ）、（Ｖ）および（Ｖｂ）の化合物のカップリング中、た
とえばヒドロキシに関しては、カルボキシ−またはシリル−エステル基として、
ピペリジン窒素に関してはアシル誘導体として保護することが必要である。 式（ＩＶ）、（Ｖ）および（Ｖｂ）の化合物は公知化合物（例えば、Smith et
al,J.Amer. Chem. Soc., 1946, 68, 1301）であるか、または同様に調製するこ
とができる（例えば、反応（ａ）に関してすでに記載した引例を参照）。
し、ピペラジンＮＨは、Ｒ１ａ’、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’またはＲ４’の変換
中、あるいは式（ＩＶ）、（Ｖ）および（Ｖｂ）の化合物のカップリング中、た
とえばヒドロキシに関しては、カルボキシ−またはシリル−エステル基として、
ピペリジン窒素に関してはアシル誘導体として保護することが必要である。 式（ＩＶ）、（Ｖ）および（Ｖｂ）の化合物は公知化合物（例えば、Smith et
al,J.Amer. Chem. Soc., 1946, 68, 1301）であるか、または同様に調製するこ
とができる（例えば、反応（ａ）に関してすでに記載した引例を参照）。
【００６２】
式（ＩＶ）のイソシアネートは、通常通り調製することができる。４−アミノ
誘導体、例えば、４−アミノ−キノリン、およびホスゲン、またはホスゲン等価
物（例えば、トリホスゲン）はイソシアネートを提供するか、またはより好都合
には、４−カルボン酸からジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）との「ワン
ポット（ｏｎｅ−ｐｏｔ）」カーチス反応（Ｃｒｕｔｉｕｓ Ｒｅａｃｔｉｏｎ
）により調製することができる［T. Shiori et al. Chem. Pharm. Bull. 35, 26
98-2704 (1987)］。
誘導体、例えば、４−アミノ−キノリン、およびホスゲン、またはホスゲン等価
物（例えば、トリホスゲン）はイソシアネートを提供するか、またはより好都合
には、４−カルボン酸からジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）との「ワン
ポット（ｏｎｅ−ｐｏｔ）」カーチス反応（Ｃｒｕｔｉｕｓ Ｒｅａｃｔｉｏｎ
）により調製することができる［T. Shiori et al. Chem. Pharm. Bull. 35, 26
98-2704 (1987)］。
【００６３】
４−カルボキシ誘導体は商業的に入手可能であるか、または当業者に一般的な
カルボキシヘテロ芳香族の調製に一般的な手順により調製することができる。例
えば、キナゾリンは、T. A. Williamson in Heterocyclid Compounds, 6, 324 (
1957) Ed. R. C. Elderfieldにより記載されているような標準的経路により調製
することができる。ピリダジンは、Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Vo
lume 3, Ed A. J. Boulton and A. McKillopに記載されているものと類似の経路
により調製することができ、ナフチリジンは、Comprehensive Heterocyclic Che
mistry, Volume 2, Ed A. J. Boulton and A. Mckillopに記載されているのと類
似の経路により調製することができる。
カルボキシヘテロ芳香族の調製に一般的な手順により調製することができる。例
えば、キナゾリンは、T. A. Williamson in Heterocyclid Compounds, 6, 324 (
1957) Ed. R. C. Elderfieldにより記載されているような標準的経路により調製
することができる。ピリダジンは、Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Vo
lume 3, Ed A. J. Boulton and A. McKillopに記載されているものと類似の経路
により調製することができ、ナフチリジンは、Comprehensive Heterocyclic Che
mistry, Volume 2, Ed A. J. Boulton and A. Mckillopに記載されているのと類
似の経路により調製することができる。
【００６４】
４−アミノ誘導体は商業的に入手可能であるか、または対応する４−クロロ誘
導体からアンモニア（O. G. Backeberg et al., J. Chem Soc., 381, 1942）ま
たはプロピルアミン塩酸塩(R. Radinov et al., Synthesis, 886, 1986)での処
理により、常法により調製することができる。 ４−クロロキノリンは、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）または五塩化リンＰＣ
ｌ５との反応により、対応するキノリン−４−オンから調製される。キナゾリノ
ンおよびキナゾリンはT. A. Williamson（Heterocyclic Compounds, 6, 324 (19
57) Ed. R. C. Elderfield）により記載されている標準的経路により調製するこ
とができる。ピリダジンは、Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Volume 3
, Ed A. J. Boulton and A. McKillopに記載されているのと類似した経路により
調製することができ、ナフチリジンは、Comprehensive Heterocyclic Chemistry
, Volume 2, Ed A. J. Boulton and A. McKillopに記載されているのと類似した
経路により調製することができる。
導体からアンモニア（O. G. Backeberg et al., J. Chem Soc., 381, 1942）ま
たはプロピルアミン塩酸塩(R. Radinov et al., Synthesis, 886, 1986)での処
理により、常法により調製することができる。 ４−クロロキノリンは、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）または五塩化リンＰＣ
ｌ５との反応により、対応するキノリン−４−オンから調製される。キナゾリノ
ンおよびキナゾリンはT. A. Williamson（Heterocyclic Compounds, 6, 324 (19
57) Ed. R. C. Elderfield）により記載されている標準的経路により調製するこ
とができる。ピリダジンは、Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Volume 3
, Ed A. J. Boulton and A. McKillopに記載されているのと類似した経路により
調製することができ、ナフチリジンは、Comprehensive Heterocyclic Chemistry
, Volume 2, Ed A. J. Boulton and A. McKillopに記載されているのと類似した
経路により調製することができる。
【００６５】
４−オキシラン誘導体は、まず酸塩物を塩化オキサリルで変換することにより
４−カルボン酸から都合良く調製され、次にトリメチルシリルジアゾメタンと反
応させることジアゾケトン誘導体を得る。その後、５Ｍ塩酸と反応させることに
より、クロロメチルケトンを得る。水性メタノール中ホウ水素化ナトリウムで還
元して、クロロヒドリンを得、これを閉環反応に付して、エタノール−テトラヒ
ドロフラン中水酸化カリウムなどの塩基で処理するとエポキシドが得られる。
４−カルボン酸から都合良く調製され、次にトリメチルシリルジアゾメタンと反
応させることジアゾケトン誘導体を得る。その後、５Ｍ塩酸と反応させることに
より、クロロメチルケトンを得る。水性メタノール中ホウ水素化ナトリウムで還
元して、クロロヒドリンを得、これを閉環反応に付して、エタノール−テトラヒ
ドロフラン中水酸化カリウムなどの塩基で処理するとエポキシドが得られる。
【００６６】
キラルな還元剤、例えば（＋）または（−）−Ｂ−クロロジイソピノカンフェ
ニルラン［‘ＤＩＰ−クロリド’］をホウ水素化ナトリウムと置換すると、プロ
キラルクロロメチルケトンがキラルクロロヒドリンに変換される（ｅｅ値は一般
に８５−９５％である）［C. Bolm et al. Chem. Ber. 125, 1169-1190, (1992)
参照］。キラルエポキシドの再結晶により、母液中に光学純度が向上した物質が
得られる（典型的にはｅｅ９５％）。 （Ｒ）−エポキシドをピペラジン誘導体と反応させると、ベンジル位が（Ｒ）
である単一のジアステレーマーとしてエタノールアミン化合物が得られる。
ニルラン［‘ＤＩＰ−クロリド’］をホウ水素化ナトリウムと置換すると、プロ
キラルクロロメチルケトンがキラルクロロヒドリンに変換される（ｅｅ値は一般
に８５−９５％である）［C. Bolm et al. Chem. Ber. 125, 1169-1190, (1992)
参照］。キラルエポキシドの再結晶により、母液中に光学純度が向上した物質が
得られる（典型的にはｅｅ９５％）。 （Ｒ）−エポキシドをピペラジン誘導体と反応させると、ベンジル位が（Ｒ）
である単一のジアステレーマーとしてエタノールアミン化合物が得られる。
【００６７】
別法として、エポキシドは、トリメチルスルホニウムヨージドを用いてウィッ
ティッヒ法により４−カルボキシアルデヒドから［GA. Epling and K-Y Lin J.
Het. Chem. 24, 853-857 (1987)参照］、または４−ビニル誘導体のエポキシ化
により調製することができる。 ４−ヒドロキシ−１，５−ナフチリジンは、ジエチルエトキシメチレンマロネ
ートとの反応により３−アミノピリジン誘導体から調製することができ、４−ヒ
ドロキシ−３−カルボン酸エステル誘導体が得られ、これをその後加水分解する
と酸が得られ、その後、キノリン中熱脱カルボキシル化を行う（例えば、４−ヒ
ドロキシ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸については、Joe T. Adams
et al., J. Amer. Chem. Soc., 1946, 68, 1317に記載の通り）。４−ヒドロキ
シ−［１，５］ナフチリジンは、オキシ塩化リン中加熱することにより４−クロ
ロ誘導体に変換することができる。４−アミノ１，５−ナフチリジンは、ピリジ
ン中ｎ−プロピルアミンとの反応により４−クロロ誘導体から得られる。同様に
、６−メトキシ−１，５−ナフチリジン誘導体は、３−アミノ−６−メトキシピ
リジンから調製することができる。
ティッヒ法により４−カルボキシアルデヒドから［GA. Epling and K-Y Lin J.
Het. Chem. 24, 853-857 (1987)参照］、または４−ビニル誘導体のエポキシ化
により調製することができる。 ４−ヒドロキシ−１，５−ナフチリジンは、ジエチルエトキシメチレンマロネ
ートとの反応により３−アミノピリジン誘導体から調製することができ、４−ヒ
ドロキシ−３−カルボン酸エステル誘導体が得られ、これをその後加水分解する
と酸が得られ、その後、キノリン中熱脱カルボキシル化を行う（例えば、４−ヒ
ドロキシ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸については、Joe T. Adams
et al., J. Amer. Chem. Soc., 1946, 68, 1317に記載の通り）。４−ヒドロキ
シ−［１，５］ナフチリジンは、オキシ塩化リン中加熱することにより４−クロ
ロ誘導体に変換することができる。４−アミノ１，５−ナフチリジンは、ピリジ
ン中ｎ−プロピルアミンとの反応により４−クロロ誘導体から得られる。同様に
、６−メトキシ−１，５−ナフチリジン誘導体は、３−アミノ−６−メトキシピ
リジンから調製することができる。
【００６８】
１，５−ナフチリジンは、当業者に一般的な他の方法により調製することがで
きる（例えば、P. A. Lowe in "Comprehensive Heterocyclic Chemistry" Volum
e 2, p 581-627, Ed A. R. Karitzky and C. W. Rees, Pergamon Press, Oxford
, 1984参照）。 ４−ヒドロキシおよび４−アミノ−シンノリンは、当業者に一般的な方法に従
って調製することができる[A. R. Osborn and K. Schofield, J. Chem. Soc. 21
00 (1955)]。例えば、２−アミノアセトフェノンを亜硝酸ナトリウムおよび酸で
ジアゾ化して、４−ヒドロキシシンノリンを得、１，５−ナフチリジンに関して
記載したようにしてクロロおよびアミノ誘導体に変換する。
きる（例えば、P. A. Lowe in "Comprehensive Heterocyclic Chemistry" Volum
e 2, p 581-627, Ed A. R. Karitzky and C. W. Rees, Pergamon Press, Oxford
, 1984参照）。 ４−ヒドロキシおよび４−アミノ−シンノリンは、当業者に一般的な方法に従
って調製することができる[A. R. Osborn and K. Schofield, J. Chem. Soc. 21
00 (1955)]。例えば、２−アミノアセトフェノンを亜硝酸ナトリウムおよび酸で
ジアゾ化して、４−ヒドロキシシンノリンを得、１，５−ナフチリジンに関して
記載したようにしてクロロおよびアミノ誘導体に変換する。
【００６９】
式（Ｖ）および（Ｖｂ）の置換ピペラジンは、商業的に入手可能であるかまた
は対応するピラジンの水素化により合成することができるか［例えば、von E. F
elder et al. Helv. Chim. Acta 33, 888-896 (1960)］、または適当なラクタム
のジボラン還元により合成することができる［例えば、H. L. Larkins et al. T
et. Lett. 27, 2721-2724 (1986)］。キラルなピペラジンは、キラルな２−（Ｓ
）−および２−（Ｒ）−ピペラジンカルボン酸から調製することができる。ラセ
ミピペラジン−２−カルボン酸（市販）は、（Ｓ）−および（Ｒ）−ジカンファ
ー−１０−スルホン酸塩の結晶化により分割することができる［２−（Ｓ）−ピ
ペラジンカルボン酸の調製に関して記載されたK. Stingl et al. Tet. Asymmetr
y 8, 979-982 (1997)の一般法に従う］。
は対応するピラジンの水素化により合成することができるか［例えば、von E. F
elder et al. Helv. Chim. Acta 33, 888-896 (1960)］、または適当なラクタム
のジボラン還元により合成することができる［例えば、H. L. Larkins et al. T
et. Lett. 27, 2721-2724 (1986)］。キラルなピペラジンは、キラルな２−（Ｓ
）−および２−（Ｒ）−ピペラジンカルボン酸から調製することができる。ラセ
ミピペラジン−２−カルボン酸（市販）は、（Ｓ）−および（Ｒ）−ジカンファ
ー−１０−スルホン酸塩の結晶化により分割することができる［２−（Ｓ）−ピ
ペラジンカルボン酸の調製に関して記載されたK. Stingl et al. Tet. Asymmetr
y 8, 979-982 (1997)の一般法に従う］。
【００７０】
ピペラジン−２−カルボン酸は、まず、Ｎ−４で選択的に反応する２−（ｔ−
ブトキシカルボニルオキシイミノ）−２−フェニルアセトニトリルと反応させ、
次にＮ−１で反応するベンジルクロロホルメートと反応させることにより差別的
に保護することができる。２−カルボン酸を次にメチル化する（好適には、ＴＭ
Ｓ−ジアゾメタンを用いる）。水素化（Ｐｄ／Ｃ上）により、例えばジメチルホ
ルムアミド中ヨウ化または臭化ヘプチルと、塩基として炭酸カリウムを用いてア
ルキル化することができるカルボベンジルオキシ基を除去する。トリフルオロ酢
酸（所望によりジクロロメタン中）との反応により、Ｎ−４−ブトキシカルボニ
ルオキシ基を除去して、所望の４−ピペラジンを得る。
ブトキシカルボニルオキシイミノ）−２−フェニルアセトニトリルと反応させ、
次にＮ−１で反応するベンジルクロロホルメートと反応させることにより差別的
に保護することができる。２−カルボン酸を次にメチル化する（好適には、ＴＭ
Ｓ−ジアゾメタンを用いる）。水素化（Ｐｄ／Ｃ上）により、例えばジメチルホ
ルムアミド中ヨウ化または臭化ヘプチルと、塩基として炭酸カリウムを用いてア
ルキル化することができるカルボベンジルオキシ基を除去する。トリフルオロ酢
酸（所望によりジクロロメタン中）との反応により、Ｎ−４−ブトキシカルボニ
ルオキシ基を除去して、所望の４−ピペラジンを得る。
【００７１】
キラルなピペラジン−２−カルボン酸をさまざまな誘導体にすることができる
。例えばＡｒｎｄｔ−Ｅｉｓｔｅｒｔ法（銀塩により媒介されるジアゾケトンの
転位を含む）によりキラルな２−酢酸誘導体（まずメチルエステルを経由する）
を得る。中間体エスエルを標準的還元剤、例えば水素化リチウムアルミニウムで
還元して、ヒドロキシメチル誘導体を得る。
。例えばＡｒｎｄｔ−Ｅｉｓｔｅｒｔ法（銀塩により媒介されるジアゾケトンの
転位を含む）によりキラルな２−酢酸誘導体（まずメチルエステルを経由する）
を得る。中間体エスエルを標準的還元剤、例えば水素化リチウムアルミニウムで
還元して、ヒドロキシメチル誘導体を得る。
【００７２】
ｎ＝１または２である式（Ｖ）の化合物は、例えばＹ＝ＣＯ２Ｈである式（Ｖ
）の化合物から出発してホモロゲーションによりｎ＝０である化合物から調製す
ることができる。 Ｒ１ａ’、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’およびＲ４’の変換は、式（Ｉ）の化合物
を産生する反応の前に、この反応の後の変換についてすでに記載したのと同様に
して、式（ＩＶ）、（Ｖ）および（Ｖｂ）の中間体に関して行うことができる。 本発明の医薬組成物は、経口、局所または非経口用途用に適用される形態にお
けるものを包含し、ヒトを包含する哺乳動物における細菌感染症の治療に用いる
ことができる。
）の化合物から出発してホモロゲーションによりｎ＝０である化合物から調製す
ることができる。 Ｒ１ａ’、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’およびＲ４’の変換は、式（Ｉ）の化合物
を産生する反応の前に、この反応の後の変換についてすでに記載したのと同様に
して、式（ＩＶ）、（Ｖ）および（Ｖｂ）の中間体に関して行うことができる。 本発明の医薬組成物は、経口、局所または非経口用途用に適用される形態にお
けるものを包含し、ヒトを包含する哺乳動物における細菌感染症の治療に用いる
ことができる。
【００７３】
本発明の抗生化合物は、ヒトまたは獣医学的医薬における使用に都合の良い適
用法のために、他の抗生物質と同様に処方することができる。 組成物は、任意の経路、例えば経口、局所または非経口による投与用に処方す
ることができる。組成物は、錠剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、
クリームまたは液体調製物、例えば経口または無菌非経口溶液または懸濁液剤の
形態にすることができる。 本発明の局所処方は、例えば、軟膏、クリームまたはローション、眼軟膏およ
び眼または耳用滴剤、含浸包帯剤およびエアゾルとして提供することができ、適
当な慣用の添加剤、例えば、保存剤、薬剤の浸透を助ける溶剤および皮膚緩和剤
を軟膏およびクリーム中に含むことができる。
用法のために、他の抗生物質と同様に処方することができる。 組成物は、任意の経路、例えば経口、局所または非経口による投与用に処方す
ることができる。組成物は、錠剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、
クリームまたは液体調製物、例えば経口または無菌非経口溶液または懸濁液剤の
形態にすることができる。 本発明の局所処方は、例えば、軟膏、クリームまたはローション、眼軟膏およ
び眼または耳用滴剤、含浸包帯剤およびエアゾルとして提供することができ、適
当な慣用の添加剤、例えば、保存剤、薬剤の浸透を助ける溶剤および皮膚緩和剤
を軟膏およびクリーム中に含むことができる。
【００７４】
処方はさらに相溶性の慣用の担体、例えばクリームまたは軟膏基剤およびエタ
ノールまたはローション用オレイルアルコールも含むことができる。かかる担体
は、処方の約１％から約９８％までとして存在してもよい。より一般的には、こ
れらは処方の約８０％までである。
ノールまたはローション用オレイルアルコールも含むことができる。かかる担体
は、処方の約１％から約９８％までとして存在してもよい。より一般的には、こ
れらは処方の約８０％までである。
【００７５】
経口投与用錠剤およびカプセル剤は単位剤型とすることができ、慣用の賦形剤
、例えば、結合剤、例えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラ
ガカント、またはポリビニルピロリドン；フィラー、例えばラクトース、糖、ト
ウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；錠剤製
剤用滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコー
ルまたはシリカ；崩壊剤、例えばジャガイモデンプン；または許容できる湿潤剤
、例えばラウリル硫酸ナトリウムを含むことができる。錠剤は通常の製薬業務に
おいてよく知られている方法に従って被覆されてもよい。経口液状調製物は、例
えば、水性または油性懸濁液剤、溶液剤、乳剤、シロップ剤またはエリキシル剤
の形態にすることができるか、あるいは使用前に水または他の好適なビヒクルで
再構成するための乾燥生成物として提供されてもよい。かかる液状調製物は、慣
用の添加剤、例えば懸濁化剤、たとえばソルビトール、メチルセルロール、グル
コースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシセルロース、カルボキシメチルセルロー
ス、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素化食用脂肪、乳化剤、例えばレシ
チン、ソルビタンモノオレエート、またはアカシア；非水性ビヒクル（食用油を
含んでもよい）、例えばアーモンド油、油状エステル、例えばグリセリン、プロ
ピレングリコール、またはエチルアルコール；保存剤、例えばｐ−ヒドロキシ安
息香酸メチルまたはプロピルまたはソルビン酸、および所望により通常のフレー
バリング剤または着色剤を含有してもよい。
、例えば、結合剤、例えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラ
ガカント、またはポリビニルピロリドン；フィラー、例えばラクトース、糖、ト
ウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；錠剤製
剤用滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコー
ルまたはシリカ；崩壊剤、例えばジャガイモデンプン；または許容できる湿潤剤
、例えばラウリル硫酸ナトリウムを含むことができる。錠剤は通常の製薬業務に
おいてよく知られている方法に従って被覆されてもよい。経口液状調製物は、例
えば、水性または油性懸濁液剤、溶液剤、乳剤、シロップ剤またはエリキシル剤
の形態にすることができるか、あるいは使用前に水または他の好適なビヒクルで
再構成するための乾燥生成物として提供されてもよい。かかる液状調製物は、慣
用の添加剤、例えば懸濁化剤、たとえばソルビトール、メチルセルロール、グル
コースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシセルロース、カルボキシメチルセルロー
ス、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素化食用脂肪、乳化剤、例えばレシ
チン、ソルビタンモノオレエート、またはアカシア；非水性ビヒクル（食用油を
含んでもよい）、例えばアーモンド油、油状エステル、例えばグリセリン、プロ
ピレングリコール、またはエチルアルコール；保存剤、例えばｐ−ヒドロキシ安
息香酸メチルまたはプロピルまたはソルビン酸、および所望により通常のフレー
バリング剤または着色剤を含有してもよい。
【００７６】
坐剤は通常の坐剤基剤、例えばココアバターまたは他のグリセリドを含む。
非経口投与のために、化合物および無菌ビヒクル（水が好ましい）を用いて流
動体単位剤型を調製する。化合物は、用いられるビヒクルおよび濃度に依存して
、ビヒクル中に懸濁化させることができるか、または溶解させることができるか
のいずれかである。溶液の調製において、化合物は注射用水中に溶解することが
でき、適当なバイアルまたはアンプル中に充填し、密封する前に、ろ過滅菌する
ことができる。
動体単位剤型を調製する。化合物は、用いられるビヒクルおよび濃度に依存して
、ビヒクル中に懸濁化させることができるか、または溶解させることができるか
のいずれかである。溶液の調製において、化合物は注射用水中に溶解することが
でき、適当なバイアルまたはアンプル中に充填し、密封する前に、ろ過滅菌する
ことができる。
【００７７】
有利には、薬剤、例えば局所麻酔剤、保存剤および緩衝剤をビヒクル中に溶解
させることができる。安定性を増強するために、組成物をバイアル中に充填した
後に凍結し、真空下で水を除去することができる。凍結乾燥粉末をバイアル中に
密封し、注射用水のアンプルを同封し、使用前に液体を再構成するために供給す
る。化合物を溶解させる代わりにビヒクル中に懸濁化させ、滅菌がろ過により行
うことができない以外は非経口懸濁液を実質的に同様にして調製する。化合物を
滅菌ビヒクル中に懸濁させる前に酸化エチレンに曝露して滅菌することができる
。有利には、化合物の均一な分布を促進するために、界面活性剤および湿潤剤を
組成物中に組み入れる。
させることができる。安定性を増強するために、組成物をバイアル中に充填した
後に凍結し、真空下で水を除去することができる。凍結乾燥粉末をバイアル中に
密封し、注射用水のアンプルを同封し、使用前に液体を再構成するために供給す
る。化合物を溶解させる代わりにビヒクル中に懸濁化させ、滅菌がろ過により行
うことができない以外は非経口懸濁液を実質的に同様にして調製する。化合物を
滅菌ビヒクル中に懸濁させる前に酸化エチレンに曝露して滅菌することができる
。有利には、化合物の均一な分布を促進するために、界面活性剤および湿潤剤を
組成物中に組み入れる。
【００７８】
組成物は、投与法に応じて、０．１重量％、好ましくは１０−６０重量％の活
性物質を含むことができる。組成物が単位剤型を含む場合、各単位は好ましくは
５０−５００ｍｇの活性成分を含む。成人の治療に用いられる剤型は、投与経路
および頻度に応じて、好ましくは１日あたり１００〜３０００ｍｇの範囲、例え
ば一日あたり１５００ｍｇである。かかる用量は、一日あたり１．５〜５０ｍｇ
／ｋｇに相当する。適当には、用量は一日あたり５〜２０ｍｇ／ｋｇである。 式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容される塩またはそのインビボ加水分解エ
ステルが前記用量範囲において投与される場合、毒学的効果はない。
性物質を含むことができる。組成物が単位剤型を含む場合、各単位は好ましくは
５０−５００ｍｇの活性成分を含む。成人の治療に用いられる剤型は、投与経路
および頻度に応じて、好ましくは１日あたり１００〜３０００ｍｇの範囲、例え
ば一日あたり１５００ｍｇである。かかる用量は、一日あたり１．５〜５０ｍｇ
／ｋｇに相当する。適当には、用量は一日あたり５〜２０ｍｇ／ｋｇである。 式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容される塩またはそのインビボ加水分解エ
ステルが前記用量範囲において投与される場合、毒学的効果はない。
【００７９】
式（Ｉ）の化合物は本発明の組成物において単独の治療薬であってもよいし、
あるいは他の抗生物質またはβ−ラクタマーゼ阻害物質との組合せを用いること
もできる。 式（Ｉ）の化合物は、グラム陰性およびグラム陽性生物の両方を包含する広範
囲におよぶ生物に対して活性である。 以下の実施例は式（Ｉ）の化合物の調製法およびさまざまな細菌に対する式（
Ｉ）の化合物の活性を説明する。
あるいは他の抗生物質またはβ−ラクタマーゼ阻害物質との組合せを用いること
もできる。 式（Ｉ）の化合物は、グラム陰性およびグラム陽性生物の両方を包含する広範
囲におよぶ生物に対して活性である。 以下の実施例は式（Ｉ）の化合物の調製法およびさまざまな細菌に対する式（
Ｉ）の化合物の活性を説明する。
【００８０】
実施例１
［２Ｓ］−１−ヘプチル−４−［２−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−２−（６−メ
トキシキノリン−４−イル）エチル］−２−ヒドロキシメチルピペリジン （ａ）［２Ｓ］−ピペラジン−２−カルボン酸ジ−（Ｓ）−カンファー−１０−
スルホン酸塩 この化合物を［２Ｒ，Ｓ］−ピペラジン−２−カルボン酸二塩酸塩からK. Sti
ngel et al [Tetrahedron: Asymmetry, ,8, 979-982 (1997)]の方法により調製
し、キラルＨＰＬＣによると＞９９％エナンチオマー過剰（ｅｅ）であった。 （ｂ）［２Ｓ］−１−ベンジルオキシカルボニル−４−ｔ−ブトキシカルボニル
−２−メトキシカルボニルピペラジン ［２Ｓ］−１−ベンジルオキシカルボニル−４−ｔ−ブトキシカルボニル−２
−カルボン酸［実施例１（ａ）からBigge et al. Tet. Letters 30, 5193 (1989
)の方法により調製］（１６ｇ）のメタノール（５ｍｌ）およびアセトニトリル
（５０ｍｌ）中溶液をジイソプロピルエチルアミン（５．７ｍｌ）およびトリメ
チルシリルジアゾメタンのヘキサン中２Ｍ溶液（２６．３ｍｌ）で処理し、室温
で一夜撹拌した。反応混合物を蒸発させ、シリカゲル上クロマトグラフにかけ、
０−１０％酢酸エチル−ヘキサンで溶出して、無色油状物（９．０ｇ）として標
記化合物を得た。ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ３７９（Ｍ
Ｈ＋）。 （ｃ）［２Ｓ］−４−ｔ−ブトキシカルボニル−２−メトキシカルボニルピペラ
ジン 実施例１（ｂ）（４．３９ｇ）のメタノール（５０ｍｌ）中溶液を１０％炭素
上パラジウム（０．５０ｇ）上で水素の取り込みが止まるまで水素化した。これ
をろ過し、蒸発させて、無色油状物として標記化合物を得た。ＭＳ（＋ｖｅイオ
ンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２４５（ＭＨ＋）。 （ｄ）［２Ｓ］−４−ｔ−ブトキシカルボニル−２−ヒドロキシメチルピペラジ
ン ０℃の実施例１（ｃ）の無水テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中溶液を水素化
リチウムアルミニウム（０．５０ｇ）で処理し、混合物を０℃で１．５時間撹拌
した。冷却した溶液を、白色沈殿が形成されるまで２Ｍ水酸化ナトリウムの溶液
を滴下して処理した。ジクロロメタンおよび無水硫酸ナトリウムを添加し、溶液
をろ過し、蒸発させて、淡黄色油状物（３．０ｇ）を得た。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２１７（ＭＨ＋） （ｅ）［２Ｓ］−４−ｔ−ブトキシカルボニル−１−ヘプチル−２−ヒドロキシ
メチルピペラジン 実施例１（ｄ）の溶液（２５ｍｌ）を無水炭酸カリウム（１．７６ｇ）および
ｎ−ヘプチルヨージド（２．８８ｇ）で処理し、室温で１８時間撹拌した。混合
物を蒸発乾固させ、炭酸ナトリウム溶液で処理し、ジクロロメタンで抽出し、乾
燥し、シリカゲル上クロマトグラフにかけ、３０−５０％酢酸エチル−ヘキサン
で溶出して、淡黄色油状物（１．５ｇ）を得た（キラルＨＰＬＣ［Chirapak AD
column;ヘキサン−エタノール（９７：３）］によるとｅｅ＞９８％）。 （ｆ）［Ｒ，Ｓ］−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）オキシラン ６−メトキシキノリン−４−カルボン酸（１０ｇ）のジクロロメタン中溶液を
塩化オキサリル（５ｍｌ）およびジメチルホルムアミド（２滴）とともに還流下
、１時間加熱し、蒸発乾固させた。ジクロロメタン（１００ｍｌ）中、残留物を
トリメチルシリルジアゾメタンのヘキサン中２Ｍ溶液（５０ｍｌ）で処理し、室
温で１８時間撹拌した。５Ｍ塩酸（１５０ｍｌ）を添加し、溶液を室温で３時間
撹拌した。これを炭酸ナトリウム溶液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出し、シリ
カゲル上クロマトグラフにかけ、酢酸エチル−ヘキサンで溶出して、クロロメチ
ルケトン（４．２ｇ）を得た。これをメタノール（４０ｍｌ）および水（２ｍｌ
）中ホウ水素化ナトリウム（０．２７ｇ）で処理することにより還元した。生成
物をジクロロメタンで抽出し、蒸発乾固させた。これをエタノール（１０ｍｌ）
およびテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中水酸化カリウム（２．９ｇ）で処理
した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。生
成物をシリカゲル上クロマトグラフにかけ、酢酸エチルで溶出して、固体（２．
３ｇ）として標記化合物を得た。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２０２（ＭＨ＋）。 （ｆ）標記化合物 実施例１（ｅ）（０．５３ｇ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）およびトリフル
オロ酢酸中溶液を０℃で３０分間撹拌し、２時間かけて室温に戻した。これを蒸
発乾固させ、トルエンと共沸して、泡状物として［２Ｓ］−１−ヘプチル−２−
ヒドロキシメチルピペラジントリフルオロ酢酸塩を得た。この塩をアセトニトリ
ル（３ｍｌ）中に溶解させ、ｐＨ６になるまでジイソプロピルエチルアミン（０
．５４４ｇ）で処理した。実施例１（ｆ）（０．５０９ｇ）および過塩素酸リチ
ウム（０．１７９ｇ）を添加し、混合物を室温で４８時間撹拌した。［J. E. Ch
ateauneuf et al. J. Org. Chem. 56, 5939-5942の方法］。反応混合物を蒸発さ
せ、炭酸ナトリウム溶液で塩基性にし、ジエクロロメタンで抽出した（３回）。
有機フラクションを乾燥させ、シリカゲル上クロマトグラフにかけ、５０−１０
０％酢酸エチル−ヘキサンで溶出して、油状物（０．２４８ｇ）として標記化合
物を得た。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４１６（ＭＨ＋）。
トキシキノリン−４−イル）エチル］−２−ヒドロキシメチルピペリジン （ａ）［２Ｓ］−ピペラジン−２−カルボン酸ジ−（Ｓ）−カンファー−１０−
スルホン酸塩 この化合物を［２Ｒ，Ｓ］−ピペラジン−２−カルボン酸二塩酸塩からK. Sti
ngel et al [Tetrahedron: Asymmetry, ,8, 979-982 (1997)]の方法により調製
し、キラルＨＰＬＣによると＞９９％エナンチオマー過剰（ｅｅ）であった。 （ｂ）［２Ｓ］−１−ベンジルオキシカルボニル−４−ｔ−ブトキシカルボニル
−２−メトキシカルボニルピペラジン ［２Ｓ］−１−ベンジルオキシカルボニル−４−ｔ−ブトキシカルボニル−２
−カルボン酸［実施例１（ａ）からBigge et al. Tet. Letters 30, 5193 (1989
)の方法により調製］（１６ｇ）のメタノール（５ｍｌ）およびアセトニトリル
（５０ｍｌ）中溶液をジイソプロピルエチルアミン（５．７ｍｌ）およびトリメ
チルシリルジアゾメタンのヘキサン中２Ｍ溶液（２６．３ｍｌ）で処理し、室温
で一夜撹拌した。反応混合物を蒸発させ、シリカゲル上クロマトグラフにかけ、
０−１０％酢酸エチル−ヘキサンで溶出して、無色油状物（９．０ｇ）として標
記化合物を得た。ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ３７９（Ｍ
Ｈ＋）。 （ｃ）［２Ｓ］−４−ｔ−ブトキシカルボニル−２−メトキシカルボニルピペラ
ジン 実施例１（ｂ）（４．３９ｇ）のメタノール（５０ｍｌ）中溶液を１０％炭素
上パラジウム（０．５０ｇ）上で水素の取り込みが止まるまで水素化した。これ
をろ過し、蒸発させて、無色油状物として標記化合物を得た。ＭＳ（＋ｖｅイオ
ンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２４５（ＭＨ＋）。 （ｄ）［２Ｓ］−４−ｔ−ブトキシカルボニル−２−ヒドロキシメチルピペラジ
ン ０℃の実施例１（ｃ）の無水テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中溶液を水素化
リチウムアルミニウム（０．５０ｇ）で処理し、混合物を０℃で１．５時間撹拌
した。冷却した溶液を、白色沈殿が形成されるまで２Ｍ水酸化ナトリウムの溶液
を滴下して処理した。ジクロロメタンおよび無水硫酸ナトリウムを添加し、溶液
をろ過し、蒸発させて、淡黄色油状物（３．０ｇ）を得た。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２１７（ＭＨ＋） （ｅ）［２Ｓ］−４−ｔ−ブトキシカルボニル−１−ヘプチル−２−ヒドロキシ
メチルピペラジン 実施例１（ｄ）の溶液（２５ｍｌ）を無水炭酸カリウム（１．７６ｇ）および
ｎ−ヘプチルヨージド（２．８８ｇ）で処理し、室温で１８時間撹拌した。混合
物を蒸発乾固させ、炭酸ナトリウム溶液で処理し、ジクロロメタンで抽出し、乾
燥し、シリカゲル上クロマトグラフにかけ、３０−５０％酢酸エチル−ヘキサン
で溶出して、淡黄色油状物（１．５ｇ）を得た（キラルＨＰＬＣ［Chirapak AD
column;ヘキサン−エタノール（９７：３）］によるとｅｅ＞９８％）。 （ｆ）［Ｒ，Ｓ］−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）オキシラン ６−メトキシキノリン−４−カルボン酸（１０ｇ）のジクロロメタン中溶液を
塩化オキサリル（５ｍｌ）およびジメチルホルムアミド（２滴）とともに還流下
、１時間加熱し、蒸発乾固させた。ジクロロメタン（１００ｍｌ）中、残留物を
トリメチルシリルジアゾメタンのヘキサン中２Ｍ溶液（５０ｍｌ）で処理し、室
温で１８時間撹拌した。５Ｍ塩酸（１５０ｍｌ）を添加し、溶液を室温で３時間
撹拌した。これを炭酸ナトリウム溶液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出し、シリ
カゲル上クロマトグラフにかけ、酢酸エチル−ヘキサンで溶出して、クロロメチ
ルケトン（４．２ｇ）を得た。これをメタノール（４０ｍｌ）および水（２ｍｌ
）中ホウ水素化ナトリウム（０．２７ｇ）で処理することにより還元した。生成
物をジクロロメタンで抽出し、蒸発乾固させた。これをエタノール（１０ｍｌ）
およびテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中水酸化カリウム（２．９ｇ）で処理
した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。生
成物をシリカゲル上クロマトグラフにかけ、酢酸エチルで溶出して、固体（２．
３ｇ）として標記化合物を得た。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２０２（ＭＨ＋）。 （ｆ）標記化合物 実施例１（ｅ）（０．５３ｇ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）およびトリフル
オロ酢酸中溶液を０℃で３０分間撹拌し、２時間かけて室温に戻した。これを蒸
発乾固させ、トルエンと共沸して、泡状物として［２Ｓ］−１−ヘプチル−２−
ヒドロキシメチルピペラジントリフルオロ酢酸塩を得た。この塩をアセトニトリ
ル（３ｍｌ）中に溶解させ、ｐＨ６になるまでジイソプロピルエチルアミン（０
．５４４ｇ）で処理した。実施例１（ｆ）（０．５０９ｇ）および過塩素酸リチ
ウム（０．１７９ｇ）を添加し、混合物を室温で４８時間撹拌した。［J. E. Ch
ateauneuf et al. J. Org. Chem. 56, 5939-5942の方法］。反応混合物を蒸発さ
せ、炭酸ナトリウム溶液で塩基性にし、ジエクロロメタンで抽出した（３回）。
有機フラクションを乾燥させ、シリカゲル上クロマトグラフにかけ、５０−１０
０％酢酸エチル−ヘキサンで溶出して、油状物（０．２４８ｇ）として標記化合
物を得た。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４１６（ＭＨ＋）。
【００８１】
実施例２
［２Ｒ］−１−ヘプチル−４−［２−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−２−（６−メト
キシキノリン−４−イル）エチル］−２−ヒドロキシメチルピペラジン （ａ）［２Ｒ］−ピペラジン−２−カルボン酸ジ−（Ｒ）−カンファー−１０−
スルホン酸塩 この化合物を、K. Stinglら[Tetrahedron: Asymmetry, 8, 979-982 (1997)]の
方法により、（Ｒ）−カンファー−１０−スルホン酸を用いて［２Ｒ，Ｓ］−ピ
ペラジン−２−カルボン酸二塩酸塩から調製し、キラルＨＰＬＣ［Ｎｕｃｌｅｏ
ｓｉｌ Ｃｈｉｒａｌ−１カラム］によるとｅｅ＞９９％であった。 （ｂ）標記化合物 ［２Ｒ］−ピペラジン−２−カルボン酸ジ−（Ｒ）−カンファー−１０−スル
ホン酸塩を、実施例１（ｂ−ｅ）の方法により［２Ｒ］−４−ｔ−ブトキシカル
ボニル−１−ヘプチル−２−ヒドロキシメチルピペラジンに変換した。サンプル
（０．３８ｇ）をジクロロメタン中トリフルオロ酢酸で脱保護し、続いて実施例
１（ｇ）の方法により実施例１（ｆ）（０．３６ｇ）と反応させることにより、
油状物（０．２７５ｇ）を得た。
キシキノリン−４−イル）エチル］−２−ヒドロキシメチルピペラジン （ａ）［２Ｒ］−ピペラジン−２−カルボン酸ジ−（Ｒ）−カンファー−１０−
スルホン酸塩 この化合物を、K. Stinglら[Tetrahedron: Asymmetry, 8, 979-982 (1997)]の
方法により、（Ｒ）−カンファー−１０−スルホン酸を用いて［２Ｒ，Ｓ］−ピ
ペラジン−２−カルボン酸二塩酸塩から調製し、キラルＨＰＬＣ［Ｎｕｃｌｅｏ
ｓｉｌ Ｃｈｉｒａｌ−１カラム］によるとｅｅ＞９９％であった。 （ｂ）標記化合物 ［２Ｒ］−ピペラジン−２−カルボン酸ジ−（Ｒ）−カンファー−１０−スル
ホン酸塩を、実施例１（ｂ−ｅ）の方法により［２Ｒ］−４−ｔ−ブトキシカル
ボニル−１−ヘプチル−２−ヒドロキシメチルピペラジンに変換した。サンプル
（０．３８ｇ）をジクロロメタン中トリフルオロ酢酸で脱保護し、続いて実施例
１（ｇ）の方法により実施例１（ｆ）（０．３６ｇ）と反応させることにより、
油状物（０．２７５ｇ）を得た。
【００８２】
実施例３
［２Ｓ］−１−ヘプチル−４−［２−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ
キノリン−４−イル）エチル］−２−ヒドロキシメチルピペラジンジオキサレー
ト （ａ）［Ｒ］−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）オキシラン これを、クロロメチルケトン（２０ｇ）をジクロロメタン（４００ｍｌ）中（
＋）−Ｂ−クロロジイソピノカンフェニルボラン（４０ｇ）で室温で１８時間還
元し、続いてジエタノールアミン（３０ｇ）で３時間処理する以外は実施例１（
ｆ）の方法により６−メトキシキノリン−４−カルボン酸から調製した。生成物
をシリカゲル上クロマトグラフにかけ、酢酸エチル−ヘキサンで溶出して、クロ
ロアルコール（１６．８ｇ）を得、これをテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中
に溶解させ、水（１３ｍｌ）中水酸化ナトリウム（１６．８ｇ）と１．５時間反
応させた。反応混合物を蒸発乾固させ、シリカゲル上クロマトグラフにかけ、酢
酸エチル−ヘキサンで溶出して、固体として標記化合物（１０．４ｇ）を得た（
キラルＨＰＬＣによると８４％ｅｅ）。エーテル−ペンタンから再結晶して、母
液を得た（７．０ｇ）（９０％ｅｅ）。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２０２（ＭＨ＋） １−ｔ−ブチルピペラジンとの反応（実施例１８参照）により得られる生成物
から得られるＭｏｓｈｅｒ’ｓエステルに関するＮＭＲ分析により絶対立体化学
は（Ｒ）であると決定された。 （ｂ）標記化合物 実施例１（ｇ）の方法により、実施例３（ａ）（０．１ｇ）および［Ｓ］−１
−ヘプチル−２−ヒドロキシメチルピペラジン（０．１０６ｇ）の反応により、
９０％ｅｅの油状物として標記化合物（０．１ｇ）を得た。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４１６（ＭＨ＋） 油状物をエーテル中２モル当量のシュウ酸で処理し、結果として得られた固体
を集め、エーテルでトリチュレートして、白色固体としてジオキサレート塩を得
た。
キノリン−４−イル）エチル］−２−ヒドロキシメチルピペラジンジオキサレー
ト （ａ）［Ｒ］−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）オキシラン これを、クロロメチルケトン（２０ｇ）をジクロロメタン（４００ｍｌ）中（
＋）−Ｂ−クロロジイソピノカンフェニルボラン（４０ｇ）で室温で１８時間還
元し、続いてジエタノールアミン（３０ｇ）で３時間処理する以外は実施例１（
ｆ）の方法により６−メトキシキノリン−４−カルボン酸から調製した。生成物
をシリカゲル上クロマトグラフにかけ、酢酸エチル−ヘキサンで溶出して、クロ
ロアルコール（１６．８ｇ）を得、これをテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中
に溶解させ、水（１３ｍｌ）中水酸化ナトリウム（１６．８ｇ）と１．５時間反
応させた。反応混合物を蒸発乾固させ、シリカゲル上クロマトグラフにかけ、酢
酸エチル−ヘキサンで溶出して、固体として標記化合物（１０．４ｇ）を得た（
キラルＨＰＬＣによると８４％ｅｅ）。エーテル−ペンタンから再結晶して、母
液を得た（７．０ｇ）（９０％ｅｅ）。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２０２（ＭＨ＋） １−ｔ−ブチルピペラジンとの反応（実施例１８参照）により得られる生成物
から得られるＭｏｓｈｅｒ’ｓエステルに関するＮＭＲ分析により絶対立体化学
は（Ｒ）であると決定された。 （ｂ）標記化合物 実施例１（ｇ）の方法により、実施例３（ａ）（０．１ｇ）および［Ｓ］−１
−ヘプチル−２−ヒドロキシメチルピペラジン（０．１０６ｇ）の反応により、
９０％ｅｅの油状物として標記化合物（０．１ｇ）を得た。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４１６（ＭＨ＋） 油状物をエーテル中２モル当量のシュウ酸で処理し、結果として得られた固体
を集め、エーテルでトリチュレートして、白色固体としてジオキサレート塩を得
た。
【００８３】
実施例４
［２Ｓ］−１−ヘプチル−４−［２−（Ｓ）−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ
キノリン−４−イル）エチル］−２−ヒドロキシメチルピペラジンジオキサレー
ト 実施例１のジアステレオマーの対を分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ
、エタノール−ヘキサン１：９で溶出）により分離した。先に溶出する異性体（
保持時間９．４分）を集め、エーテル中２モル当量のシュウ酸で処理して、白色
固体として標記化合物を得た。後で溶出する異性体（保持時間１１．２分）は実
施例３の化合物（遊離塩基）を含んでいた。
キノリン−４−イル）エチル］−２−ヒドロキシメチルピペラジンジオキサレー
ト 実施例１のジアステレオマーの対を分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ
、エタノール−ヘキサン１：９で溶出）により分離した。先に溶出する異性体（
保持時間９．４分）を集め、エーテル中２モル当量のシュウ酸で処理して、白色
固体として標記化合物を得た。後で溶出する異性体（保持時間１１．２分）は実
施例３の化合物（遊離塩基）を含んでいた。
【００８４】
実施例５
［２Ｒ］−１−ヘプチル−４−［２−（Ｓ）−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ
キノリン−４−イル）エチル］−２−ヒドロキシメチルピペラジンジオキサレー
ト 実施例２のジアステレオマーの対を、分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ Ｏ
Ｄ、エタノール−ヘキサン１：９で溶出）により分離した。先に溶出する異性体
（保持時間７．３分）を集め、エーテル中２モル当量のシュウ酸で処理して、白
色固体として標記化合物を得た。
キノリン−４−イル）エチル］−２−ヒドロキシメチルピペラジンジオキサレー
ト 実施例２のジアステレオマーの対を、分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ Ｏ
Ｄ、エタノール−ヘキサン１：９で溶出）により分離した。先に溶出する異性体
（保持時間７．３分）を集め、エーテル中２モル当量のシュウ酸で処理して、白
色固体として標記化合物を得た。
【００８５】
実施例６
［２Ｒ］−１−ヘプチル−４−［２−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ
キノリン−４−イル）エチル］−２−ヒドロキシメチルピペラジンジオキサレー
ト 実施例２のジアステレオマーの対を、分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ Ｏ
Ｄ、エタノール−ヘキサン１：９で溶出）により分割した。後で溶出する異性体
（保持時間１５．４分）を集め、エーテル中２モル当量のシュウ酸で処理して、
白色固体として標記化合物を得た。
キノリン−４−イル）エチル］−２−ヒドロキシメチルピペラジンジオキサレー
ト 実施例２のジアステレオマーの対を、分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ Ｏ
Ｄ、エタノール−ヘキサン１：９で溶出）により分割した。後で溶出する異性体
（保持時間１５．４分）を集め、エーテル中２モル当量のシュウ酸で処理して、
白色固体として標記化合物を得た。
【００８６】
実施例７
［２Ｒ，Ｓ］−１−ヘプチル−２−ヒドロキシエチル−４−［２−（Ｒ，Ｓ）−
ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］ピペラジン （ａ）［２Ｒ，Ｓ］−２−エトキシカルボニルメチル−１−ヘプチル−３−オキ
ソ−ピペラジン ［２Ｒ，Ｓ］−２−エトキシカルボニルメチル−３−オキソ−ピペラジン（１
０ｇ）の乾燥ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中溶液を無水炭酸カリウム（７
．５ｇ）およびｎ−ヘプチルヨージド（１２．２ｇ）で処理し、室温で１８時間
撹拌した。混合物を蒸発させ、炭酸ナトリウム溶液で塩基性にし、ジクロロメタ
ンで抽出し（３回）、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固さ
せた。生成物（１２ｇ）をシリカゲル上クロマトグラフィーにかけ、１０−５０
％酢酸エチル−ヘキサンで溶出して、油状物（１２ｇ）を得た。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２８５（ＭＨ＋） （ｂ）［２Ｒ，Ｓ］−１−ヘプチル−２−ヒドロキシエチルピペラジン ０℃の乾燥テトラヒドロフラン（３５ｍｌ）中実施例７（ａ）の溶液を水素化
リチウムアルミニウム（１．０ｇ）で処理し、混合物を還流下で１８時間加熱し
た。冷却した溶液を、白色沈殿が形成されるまで２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を滴
下して処理した。ジクロロメタンおよび無水硫酸ナトリウムを添加し、溶液をろ
過し、蒸発乾固させて、油状物（１．９８ｇ）を得た。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２２９（ＭＨ＋） （ｃ）標記化合物 実施例７（ｂ）（０．１７ｇ）のアセトニトリル（２ｍｌ）中溶液を実施例１
（ｆ）（０．１５ｇ）および過塩素酸リチウム（８０ｍｇ）で処理し、混合物を
室温で２４時間撹拌した。これを蒸発させ、炭酸ナトリウム溶液で塩基性にし、
クロロホルムで抽出した（３回）。有機フラクションを乾燥し、シリカゲル上ク
ロマトグラフにかけ、酢酸エチル−ヘキサン（１：１）、つづいてメタノール−
酢酸エチル（５：９５）で溶出して、油状物として標記化合物（０．１３８ｇ）
を得た。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４３０（ＭＨ＋）
ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］ピペラジン （ａ）［２Ｒ，Ｓ］−２−エトキシカルボニルメチル−１−ヘプチル−３−オキ
ソ−ピペラジン ［２Ｒ，Ｓ］−２−エトキシカルボニルメチル−３−オキソ−ピペラジン（１
０ｇ）の乾燥ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中溶液を無水炭酸カリウム（７
．５ｇ）およびｎ−ヘプチルヨージド（１２．２ｇ）で処理し、室温で１８時間
撹拌した。混合物を蒸発させ、炭酸ナトリウム溶液で塩基性にし、ジクロロメタ
ンで抽出し（３回）、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固さ
せた。生成物（１２ｇ）をシリカゲル上クロマトグラフィーにかけ、１０−５０
％酢酸エチル−ヘキサンで溶出して、油状物（１２ｇ）を得た。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２８５（ＭＨ＋） （ｂ）［２Ｒ，Ｓ］−１−ヘプチル−２−ヒドロキシエチルピペラジン ０℃の乾燥テトラヒドロフラン（３５ｍｌ）中実施例７（ａ）の溶液を水素化
リチウムアルミニウム（１．０ｇ）で処理し、混合物を還流下で１８時間加熱し
た。冷却した溶液を、白色沈殿が形成されるまで２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を滴
下して処理した。ジクロロメタンおよび無水硫酸ナトリウムを添加し、溶液をろ
過し、蒸発乾固させて、油状物（１．９８ｇ）を得た。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２２９（ＭＨ＋） （ｃ）標記化合物 実施例７（ｂ）（０．１７ｇ）のアセトニトリル（２ｍｌ）中溶液を実施例１
（ｆ）（０．１５ｇ）および過塩素酸リチウム（８０ｍｇ）で処理し、混合物を
室温で２４時間撹拌した。これを蒸発させ、炭酸ナトリウム溶液で塩基性にし、
クロロホルムで抽出した（３回）。有機フラクションを乾燥し、シリカゲル上ク
ロマトグラフにかけ、酢酸エチル−ヘキサン（１：１）、つづいてメタノール−
酢酸エチル（５：９５）で溶出して、油状物として標記化合物（０．１３８ｇ）
を得た。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４３０（ＭＨ＋）
【００８７】
実施例８
［２Ｒ，Ｓ］−２−カルボキシメチル−１−ヘプチル−４−［２−（Ｒ，Ｓ）−
ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］ピペラジン三塩
酸塩 （ａ）［２Ｒ，Ｓ］−２−エトキシカルボニルメチル−１−ヘプチルピペラジン 実施例７（ａ）（１．３ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中溶液を、ボ
ラン−硫化メチル複合体のテトラヒドロフラン（１．６５ｍｌ）中１０Ｍ溶液で
処理し、溶液を室温で１８時間撹拌した。溶液を過剰のエタノール性塩化水素で
室温で３０分間処理し、蒸発乾固させ、炭酸ナトリウム溶液で塩基性にし、ジク
ロロメタンで抽出した。生成物をシリカゲル上クロマトグラフにかけ、２−２０
％エタノール−ジクロロメタンで溶出して、油状物（０．１１ｇ）を得た。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２７１（ＭＨ＋） （ｂ）［２Ｒ，Ｓ］−２−エトキシカルボニルメチル−１−ヘプチル−４−［２
−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］
ピペラジン 実施例８（ａ）（０．１９５ｇ）および実施例１（ｆ）から実施例７（ｃ）の
方法により、反応時間７２時間で調製して、油状物（０．１９ｇ）を得た。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４７２（ＭＨ＋） （ｃ）標記化合物 実施例８（ｂ）（０．１０ｇ）の２Ｍ塩酸（１５ｍｌ）中溶液を還流下６時間
加熱し、蒸発させて、泡状物（０．１０５ｇ）を得た。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４４４（ＭＨ＋）
ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］ピペラジン三塩
酸塩 （ａ）［２Ｒ，Ｓ］−２−エトキシカルボニルメチル−１−ヘプチルピペラジン 実施例７（ａ）（１．３ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中溶液を、ボ
ラン−硫化メチル複合体のテトラヒドロフラン（１．６５ｍｌ）中１０Ｍ溶液で
処理し、溶液を室温で１８時間撹拌した。溶液を過剰のエタノール性塩化水素で
室温で３０分間処理し、蒸発乾固させ、炭酸ナトリウム溶液で塩基性にし、ジク
ロロメタンで抽出した。生成物をシリカゲル上クロマトグラフにかけ、２−２０
％エタノール−ジクロロメタンで溶出して、油状物（０．１１ｇ）を得た。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２７１（ＭＨ＋） （ｂ）［２Ｒ，Ｓ］−２−エトキシカルボニルメチル−１−ヘプチル−４−［２
−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］
ピペラジン 実施例８（ａ）（０．１９５ｇ）および実施例１（ｆ）から実施例７（ｃ）の
方法により、反応時間７２時間で調製して、油状物（０．１９ｇ）を得た。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４７２（ＭＨ＋） （ｃ）標記化合物 実施例８（ｂ）（０．１０ｇ）の２Ｍ塩酸（１５ｍｌ）中溶液を還流下６時間
加熱し、蒸発させて、泡状物（０．１０５ｇ）を得た。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４４４（ＭＨ＋）
【００８８】
実施例９
［２Ｓ］−２−カルボキシメチル−１−ヘプチル−４−［２−（Ｒ，Ｓ）−ヒド
ロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］ピペラジン三塩酸塩 （ａ）［２Ｓ］−１−ベンジルオキシカルボニル−４−ｔ−ブトキシカルボニル
−２−メトキシカルボニルメチルピペラジン ０℃でＮ−メチルモルホリン（１．７６ｍｌ）を含有する酢酸エチル（７０ｍ
ｌ）中［２Ｒ］−１−ベンジルオキシカルボニル−４−ｔ−ブトキシカルボニル
ピペラジン−２−カルボン酸（実施例１（ｂ）および２（ａ）と同様にして調製
）（４．７ｇ）の溶液をクロロギ酸イソブチル（２．３７ｍｌ）で３時間処理し
、溶液をろ過し、過剰のジアゾメタンに添加し、室温で１８時間放置した。これ
を蒸発乾固させてジアゾケトンを得、これを乾燥メタノール（１２０ｍｌ）中に
溶解させ、氷中冷却しながらトリエチルアミン（１９．９ｍｌ）中安息香酸銀（
１．９９ｇ）で処理した。溶液を暗所で、室温で１８時間撹拌し、蒸発乾固させ
、酢酸エチル中に溶解させ、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム
上で乾燥した。これをシリカゲル上クロマトグラフにかけ、酢酸エチル−ヘキサ
ンで溶出して、油状物（３．１５ｇ）を得た（キラルＨＰＬＣによると９９％ｅ
ｅ）。 （ｂ）［２Ｓ］−４−ｔ−ブトキシカルボニル−１−ヘプチル−２−メトキシカ
ルボニルメチルピペラジン 実施例９（ａ）をメタノール中１０％パラジウム−炭素上で水素化し、実施例
１（ｅ）の方法により生成物をｎ−ヘプチルヨージドと反応させて、油状物を得
た。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ３５７（ＭＨ＋） （ｃ）［２Ｓ］−１−ヘプチル−２−メトキシカルボニルメチルピペラジン 実施例９（ｂ）（１．０５ｇ）を室温でジクロロメタン（３０ｍｌ）中トリフ
ルオロ酢酸（３０ｍｌ）と２．５時間反応させ、蒸発乾固させた。炭酸ナトリウ
ムで塩基性にし、ジクロロメタンで抽出して、油状の遊離塩基（０．７９ｇ）を
得た。 （ｄ）［２Ｓ］−２−メトキシカルボニルメチル−１−ヘプチル−４−［２−（
Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］ピペ
ラジン 実施例７（ｃ）の方法により実施例９（ｃ）（０．７５ｇ）および実施例１（
ｆ）（０．８８ｇ）からこれを調製して、油状物（０．８９ｇ）を得た。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４５８（ＭＨ＋）。 （ｅ）標記化合物 実施例９（ｄ）（０．６ｇ）の溶液を５Ｍ塩酸（２００ｍｌ）中１０時間加熱
し、蒸発乾固させて、泡状物（０．８ｇ）を得た。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４４４（ＭＨ＋）
ロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］ピペラジン三塩酸塩 （ａ）［２Ｓ］−１−ベンジルオキシカルボニル−４−ｔ−ブトキシカルボニル
−２−メトキシカルボニルメチルピペラジン ０℃でＮ−メチルモルホリン（１．７６ｍｌ）を含有する酢酸エチル（７０ｍ
ｌ）中［２Ｒ］−１−ベンジルオキシカルボニル−４−ｔ−ブトキシカルボニル
ピペラジン−２−カルボン酸（実施例１（ｂ）および２（ａ）と同様にして調製
）（４．７ｇ）の溶液をクロロギ酸イソブチル（２．３７ｍｌ）で３時間処理し
、溶液をろ過し、過剰のジアゾメタンに添加し、室温で１８時間放置した。これ
を蒸発乾固させてジアゾケトンを得、これを乾燥メタノール（１２０ｍｌ）中に
溶解させ、氷中冷却しながらトリエチルアミン（１９．９ｍｌ）中安息香酸銀（
１．９９ｇ）で処理した。溶液を暗所で、室温で１８時間撹拌し、蒸発乾固させ
、酢酸エチル中に溶解させ、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム
上で乾燥した。これをシリカゲル上クロマトグラフにかけ、酢酸エチル−ヘキサ
ンで溶出して、油状物（３．１５ｇ）を得た（キラルＨＰＬＣによると９９％ｅ
ｅ）。 （ｂ）［２Ｓ］−４−ｔ−ブトキシカルボニル−１−ヘプチル−２−メトキシカ
ルボニルメチルピペラジン 実施例９（ａ）をメタノール中１０％パラジウム−炭素上で水素化し、実施例
１（ｅ）の方法により生成物をｎ−ヘプチルヨージドと反応させて、油状物を得
た。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ３５７（ＭＨ＋） （ｃ）［２Ｓ］−１−ヘプチル−２−メトキシカルボニルメチルピペラジン 実施例９（ｂ）（１．０５ｇ）を室温でジクロロメタン（３０ｍｌ）中トリフ
ルオロ酢酸（３０ｍｌ）と２．５時間反応させ、蒸発乾固させた。炭酸ナトリウ
ムで塩基性にし、ジクロロメタンで抽出して、油状の遊離塩基（０．７９ｇ）を
得た。 （ｄ）［２Ｓ］−２−メトキシカルボニルメチル−１−ヘプチル−４−［２−（
Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］ピペ
ラジン 実施例７（ｃ）の方法により実施例９（ｃ）（０．７５ｇ）および実施例１（
ｆ）（０．８８ｇ）からこれを調製して、油状物（０．８９ｇ）を得た。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４５８（ＭＨ＋）。 （ｅ）標記化合物 実施例９（ｄ）（０．６ｇ）の溶液を５Ｍ塩酸（２００ｍｌ）中１０時間加熱
し、蒸発乾固させて、泡状物（０．８ｇ）を得た。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４４４（ＭＨ＋）
【００８９】
実施例１０
［２Ｒ］−２−カルボキシメチル−１−ヘプチル−４−［２−（Ｒ，Ｓ）−ヒド
ロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］ピペラジン三塩酸塩 実施例９の方法により［２Ｓ］−１−ベンジルオキシカルボニル−４−ｔ−ブ
トキシカルボニルピペラジン−２−カルボン酸（実施例１（ｂ））からこれを調
製した。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４４４（ＭＨ＋）。
ロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］ピペラジン三塩酸塩 実施例９の方法により［２Ｓ］−１−ベンジルオキシカルボニル−４−ｔ−ブ
トキシカルボニルピペラジン−２−カルボン酸（実施例１（ｂ））からこれを調
製した。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４４４（ＭＨ＋）。
【００９０】
実施例１１
［３Ｒ］−３−カルボキシメチル−１−ヘプチル−４−［２−（Ｒ）−ヒドロキ
シ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］ピペラジントリス（トリ
フルオロ酢酸塩） （ａ）［３Ｒ］−１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−カルボキシメチル−４−「
２−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル」ピ
ペラジン 実施例１（ｇ）の方法により、［３Ｒ］−１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−
メトキシカルボニルメチルピペラジン（実施例９において調製）（１．０ｇ）お
よび実施例３（ａ）（０．８５７ｇ）から泡状物としてこれを調製した。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４６０（ＭＨ＋） （ｂ）標記化合物 実施例１１（ａ）（０．３５ｇ）をジクロロメタン中トリフルオロ酢酸で処理
し、実施例１（ｅ）の方法によりｎ−ヘプチルヨージドと反応させ、続いて酢酸
エチル中シリカゲル上クロマトグラフにかけて、油状物（０．２５ｇ）を得た。
これを逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル−水−０．１％トリフルオロ酢酸で溶出）
によりさらに精製し、濃縮して、泡状物を得た。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４４４（ＭＨ＋）。
シ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］ピペラジントリス（トリ
フルオロ酢酸塩） （ａ）［３Ｒ］−１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−カルボキシメチル−４−「
２−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル」ピ
ペラジン 実施例１（ｇ）の方法により、［３Ｒ］−１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−
メトキシカルボニルメチルピペラジン（実施例９において調製）（１．０ｇ）お
よび実施例３（ａ）（０．８５７ｇ）から泡状物としてこれを調製した。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４６０（ＭＨ＋） （ｂ）標記化合物 実施例１１（ａ）（０．３５ｇ）をジクロロメタン中トリフルオロ酢酸で処理
し、実施例１（ｅ）の方法によりｎ−ヘプチルヨージドと反応させ、続いて酢酸
エチル中シリカゲル上クロマトグラフにかけて、油状物（０．２５ｇ）を得た。
これを逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル−水−０．１％トリフルオロ酢酸で溶出）
によりさらに精製し、濃縮して、泡状物を得た。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４４４（ＭＨ＋）。
【００９１】
実施例１２
［３Ｓ］−１−ヘプチル−３−［２−ヒドロキシエチル］−４−［２−（Ｒ，Ｓ
）−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］ピペラジン
ジオキサレート （ａ）［３Ｓ］−１−ヘプチル−３−メトキシカルボニルメチル−４−「２−（
Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル」ピペ
ラジン 実施例１（ｇ）の方法により過塩素酸リチウム（０．０９６ｍｇ）を含有する
アセトニトリル（３ｍｌ）中５０℃で実施例２４（ｃ）（０．３２５ｇ）および
実施例１（ｆ）（０．２７５ｇ）から調製して、油状物（０．２２ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４５８（ＭＨ＋）。 （ｂ）標記化合物 乾燥テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中実施例１２（ａ）（２６ｍｇ）の溶液を
０℃で水素化リチウムアルミニウム（６ｍｇ）で処理し、混合物を３５分間撹拌
した。２Ｍ水酸化ナトリウムを添加し、溶液をろ過し、蒸発乾固させ、生成物を
酢酸エチル、続いて１０％メタノール−ジクロロメタン中シリカゲル上クロマト
グラフにかけて、油状物（１３ｍｇ）を得た。エーテル中２モル当量のシュウ酸
で処理して、白色固体として標記化合物を得た。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４３０（ＭＨ＋）。
）−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］ピペラジン
ジオキサレート （ａ）［３Ｓ］−１−ヘプチル−３−メトキシカルボニルメチル−４−「２−（
Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル」ピペ
ラジン 実施例１（ｇ）の方法により過塩素酸リチウム（０．０９６ｍｇ）を含有する
アセトニトリル（３ｍｌ）中５０℃で実施例２４（ｃ）（０．３２５ｇ）および
実施例１（ｆ）（０．２７５ｇ）から調製して、油状物（０．２２ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４５８（ＭＨ＋）。 （ｂ）標記化合物 乾燥テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中実施例１２（ａ）（２６ｍｇ）の溶液を
０℃で水素化リチウムアルミニウム（６ｍｇ）で処理し、混合物を３５分間撹拌
した。２Ｍ水酸化ナトリウムを添加し、溶液をろ過し、蒸発乾固させ、生成物を
酢酸エチル、続いて１０％メタノール−ジクロロメタン中シリカゲル上クロマト
グラフにかけて、油状物（１３ｍｇ）を得た。エーテル中２モル当量のシュウ酸
で処理して、白色固体として標記化合物を得た。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４３０（ＭＨ＋）。
【００９２】
実施例１３
［２Ｓ］−１−ヘプチル−４−［２−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−２−（６−メト
キシキノリン−４−イル）エチル］−２−ヒドロキシアミノカルボニルメチルピ
ペラジン 実施例９（０．１０ｇ）の無水ＤＭＦ（２ｍｌ）中溶液を１−（３−ジメチル
アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６９ｍｇ）、１−ヒドロ
キシ−７−アザベンゾトリアゾール（４９ｍｇ）およびＮ−メチルモルホリン（
０．１４ｍｌ）で処理した。室温で４５分間撹拌した後、ヒドロキシルアミン塩
酸塩（５０ｍｇ）を添加し、撹拌を一夜続けた。溶媒を次に真空下で除去し、残
留物をシリカゲル上クロマトグラフにかけ、１０％メタノール／ジクロロメタン
で溶出し、次に再度分取シリカＴＬＣプレートにかけ、１％アンモニア／９％メ
タノール／ジクロロメタンで溶出して、標記化合物（３０ｍｇ、３６％）を得た
。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４５９（ＭＨ＋）。
キシキノリン−４−イル）エチル］−２−ヒドロキシアミノカルボニルメチルピ
ペラジン 実施例９（０．１０ｇ）の無水ＤＭＦ（２ｍｌ）中溶液を１−（３−ジメチル
アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６９ｍｇ）、１−ヒドロ
キシ−７−アザベンゾトリアゾール（４９ｍｇ）およびＮ−メチルモルホリン（
０．１４ｍｌ）で処理した。室温で４５分間撹拌した後、ヒドロキシルアミン塩
酸塩（５０ｍｇ）を添加し、撹拌を一夜続けた。溶媒を次に真空下で除去し、残
留物をシリカゲル上クロマトグラフにかけ、１０％メタノール／ジクロロメタン
で溶出し、次に再度分取シリカＴＬＣプレートにかけ、１％アンモニア／９％メ
タノール／ジクロロメタンで溶出して、標記化合物（３０ｍｇ、３６％）を得た
。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４５９（ＭＨ＋）。
【００９３】
実施例１４
［２Ｒ］−１−ヘプチル−２−シアノメチル−４−［２−（Ｒ）−ヒドロキシ−
２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］ピペラジンジオキサレート （ａ）［２Ｒ］−４−ｔ−ブトキシカルボニル−１−ヘプチル−２−クロロメチ
ルピペラジン 実施例１（ｅ）（０．３２ｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）およびジイソプロ
ピルエチルアミン（０．１５８ｇ）中溶液を塩化トシル（０．２１３ｇ）で室温
で２日間処理した。反応混合物を蒸発乾固させ、炭酸ナトリウム溶液を添加し、
これをジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固させて、
油状物（０．３３ｇ）を得た。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ３３３、３３５（ＭＨ＋）。 （ｂ）［２Ｒ］−１−ヘプチル−２−シアノメチルピペラジン 乾燥ＤＭＦ（３ｍｌ）中実施例１４（ａ）（０．３３ｇ）をシアン化ナトリウ
ム（０．１４５ｇ）およびヨウ化カリウム（１結晶）で室温で３日間処理した。
混合物を希炭酸ナトリウム溶液中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、水で洗浄し
、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固させた。結果として得られた油状物をシ
リカゲル上クロマトグラフにかけ、酢酸エチル−ヘキサンで溶出して、油状物（
０．１９ｇ）を得た。これをジクロロメタン（３ｍｌ）中トリフルオロ酢酸（３
ｍｌ）で３時間処理し、蒸発させた。これを炭酸ナトリウム溶液で塩基性にし、
ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて油状物（０．
１２ｇ）を得た。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２２４（ＭＨ＋）。 （ｃ）標記化合物 実施例１４（ｂ）（０．１２ｇ）を実施例３（ａ）（０．１６２ｇ；８６％ｅ
ｅ）および過塩素酸リチウム（０．０５７ｇ）と実施例１（ｇ）の方法により反
応させて、油状物（０．１０ｇ）を得た。エーテル中２モル当量のシュウ酸で処
理して、白色固体として標記化合物を得た。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４２５（ＭＨ＋）。
２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］ピペラジンジオキサレート （ａ）［２Ｒ］−４−ｔ−ブトキシカルボニル−１−ヘプチル−２−クロロメチ
ルピペラジン 実施例１（ｅ）（０．３２ｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）およびジイソプロ
ピルエチルアミン（０．１５８ｇ）中溶液を塩化トシル（０．２１３ｇ）で室温
で２日間処理した。反応混合物を蒸発乾固させ、炭酸ナトリウム溶液を添加し、
これをジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固させて、
油状物（０．３３ｇ）を得た。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ３３３、３３５（ＭＨ＋）。 （ｂ）［２Ｒ］−１−ヘプチル−２−シアノメチルピペラジン 乾燥ＤＭＦ（３ｍｌ）中実施例１４（ａ）（０．３３ｇ）をシアン化ナトリウ
ム（０．１４５ｇ）およびヨウ化カリウム（１結晶）で室温で３日間処理した。
混合物を希炭酸ナトリウム溶液中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、水で洗浄し
、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固させた。結果として得られた油状物をシ
リカゲル上クロマトグラフにかけ、酢酸エチル−ヘキサンで溶出して、油状物（
０．１９ｇ）を得た。これをジクロロメタン（３ｍｌ）中トリフルオロ酢酸（３
ｍｌ）で３時間処理し、蒸発させた。これを炭酸ナトリウム溶液で塩基性にし、
ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて油状物（０．
１２ｇ）を得た。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２２４（ＭＨ＋）。 （ｃ）標記化合物 実施例１４（ｂ）（０．１２ｇ）を実施例３（ａ）（０．１６２ｇ；８６％ｅ
ｅ）および過塩素酸リチウム（０．０５７ｇ）と実施例１（ｇ）の方法により反
応させて、油状物（０．１０ｇ）を得た。エーテル中２モル当量のシュウ酸で処
理して、白色固体として標記化合物を得た。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４２５（ＭＨ＋）。
【００９４】
実施例１５
［２Ｒ］−１−ヘプチル−２−［２−アミノエチル］−４−［２−（Ｒ）−ヒド
ロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］ピペラジンジオキサ
レート 室温の実施例１４の遊離塩基の乾燥エーテル（１０ｍｌ）中溶液を、テトラヒ
ドロフラン（０．４５ｍｌ）中水素化リチウムアルミニウムの１Ｍ溶液で処理し
、混合物を一夜撹拌した。テトラヒドロフラン（５ｍｌ）を添加し、続いて２Ｍ
水酸化ナトリウムおよび硫酸ナトリウムを添加し、混合物をろ過し、蒸発乾固さ
せて、油状物を得た。これをシリカゲル上クロマトグラフにかけ、酢酸エチル、
次にメタノール中１％メタノール−ジクロロメタン（１：９）で溶出して、油状
物（０．０４ｇ）を得た。エーテル中２モル当量のシュウ酸で処理して、白色固
体として標記化合物を得た。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４２９（ＭＨ＋）。
ロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］ピペラジンジオキサ
レート 室温の実施例１４の遊離塩基の乾燥エーテル（１０ｍｌ）中溶液を、テトラヒ
ドロフラン（０．４５ｍｌ）中水素化リチウムアルミニウムの１Ｍ溶液で処理し
、混合物を一夜撹拌した。テトラヒドロフラン（５ｍｌ）を添加し、続いて２Ｍ
水酸化ナトリウムおよび硫酸ナトリウムを添加し、混合物をろ過し、蒸発乾固さ
せて、油状物を得た。これをシリカゲル上クロマトグラフにかけ、酢酸エチル、
次にメタノール中１％メタノール−ジクロロメタン（１：９）で溶出して、油状
物（０．０４ｇ）を得た。エーテル中２モル当量のシュウ酸で処理して、白色固
体として標記化合物を得た。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４２９（ＭＨ＋）。
【００９５】
実施例１６
１−ヘプチル−４−［３−（６−メトキシキノリン−４−イル）プロピルピペラ
ジン］ （ａ）１−ヘプチルピペラジン ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）中ｔ−ブチル−１−ピペラジンカルボキシ
レート（１．８６ｇ）を１−ヨードヘプタン（１．８ｍｌ）および炭酸カリウム
（１．５ｇ）と共に２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し
、乾燥し、蒸発させて、油状物（２．６ｇ）を得た。生成物をジクロロメタン（
１０ｍｌ）中トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）で２時間処理し、蒸発させ、エーテル
でトリチュレートして、白色固体（１．１７ｇ）を得た。 （ｂ）１−ヘプチル−４−［３−（６−メトキシキノリン−４−イル）プロパノ
イルピペラジン ６−メトキシキノリン−４−プロパン酸［J. Walker, J. Chem. Soc.(1947),
1684の方法により調製］（０．２ｇ）のＤＭＦ（５ｍｌ）中溶液を１−（３−ジ
メチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１９ｇ）、実
施例１６（ａ）（０．１７ｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０
．３４ｍｌ）で処理した。混合物を室温で一夜撹拌し、水中に注ぎ、エーテルで
抽出した。エーテル性抽出物を水および食塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。
粗生成物をシリカゲル（１０ｇ）上クロマトグラフにかけ、５％メタノール／ジ
クロロメタンで溶出して、標記化合物（０．１４ｇ、４０％）を得た。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ３９８（ＭＨ＋）。 （ｃ）標記化合物 実施例１６（ｂ）（０．１０ｇ）の無水ＴＨＦ（５ｍｌ）中溶液に、水素化リ
チウムアルミニウム（４０ｍｇ）を添加した。混合物を室温で６時間撹拌し、白
色沈殿が形成されるまで８％水性水酸化ナトリウムを滴下して処理した。無水硫
酸ナトリウムを添加し、混合物をセライトを通してろ過した。濾液を蒸発させ、
残留物をシリカゲル（４ｇ）上クロマトグラフにかけ、５％メタノール／ジクロ
ロメタンで溶出して、標記化合物（０．０７ｇ、７２％）を得た。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ３８４（ＭＨ＋）。
ジン］ （ａ）１−ヘプチルピペラジン ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）中ｔ−ブチル−１−ピペラジンカルボキシ
レート（１．８６ｇ）を１−ヨードヘプタン（１．８ｍｌ）および炭酸カリウム
（１．５ｇ）と共に２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し
、乾燥し、蒸発させて、油状物（２．６ｇ）を得た。生成物をジクロロメタン（
１０ｍｌ）中トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）で２時間処理し、蒸発させ、エーテル
でトリチュレートして、白色固体（１．１７ｇ）を得た。 （ｂ）１−ヘプチル−４−［３−（６−メトキシキノリン−４−イル）プロパノ
イルピペラジン ６−メトキシキノリン−４−プロパン酸［J. Walker, J. Chem. Soc.(1947),
1684の方法により調製］（０．２ｇ）のＤＭＦ（５ｍｌ）中溶液を１−（３−ジ
メチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１９ｇ）、実
施例１６（ａ）（０．１７ｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０
．３４ｍｌ）で処理した。混合物を室温で一夜撹拌し、水中に注ぎ、エーテルで
抽出した。エーテル性抽出物を水および食塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。
粗生成物をシリカゲル（１０ｇ）上クロマトグラフにかけ、５％メタノール／ジ
クロロメタンで溶出して、標記化合物（０．１４ｇ、４０％）を得た。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ３９８（ＭＨ＋）。 （ｃ）標記化合物 実施例１６（ｂ）（０．１０ｇ）の無水ＴＨＦ（５ｍｌ）中溶液に、水素化リ
チウムアルミニウム（４０ｍｇ）を添加した。混合物を室温で６時間撹拌し、白
色沈殿が形成されるまで８％水性水酸化ナトリウムを滴下して処理した。無水硫
酸ナトリウムを添加し、混合物をセライトを通してろ過した。濾液を蒸発させ、
残留物をシリカゲル（４ｇ）上クロマトグラフにかけ、５％メタノール／ジクロ
ロメタンで溶出して、標記化合物（０．０７ｇ、７２％）を得た。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ３８４（ＭＨ＋）。
【００９６】
実施例１７
１−ヘプチル−４−［２−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリ
ン−４−イル）エチル］ピペラジン 実施例１６（ａ）（９２ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍｌ）中溶液を１．
６Ｍヘキサン中ブチルリチウム（０．３１ｍｌ）と０℃で１０分間反応させ、室
温に戻し、実施例１（ｆ）（０．１ｇ）を添加し、溶液を８０℃で１８時間加熱
した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、シリカゲル上クロマトグラフ
にかけ、メタノール−クロロホルム−アンモニア（５：９５：０．５）で溶出し
て、褐色油状物（４７ｍｇ）を得た。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ３８６（ＭＨ＋）。
ン−４−イル）エチル］ピペラジン 実施例１６（ａ）（９２ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍｌ）中溶液を１．
６Ｍヘキサン中ブチルリチウム（０．３１ｍｌ）と０℃で１０分間反応させ、室
温に戻し、実施例１（ｆ）（０．１ｇ）を添加し、溶液を８０℃で１８時間加熱
した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、シリカゲル上クロマトグラフ
にかけ、メタノール−クロロホルム−アンモニア（５：９５：０．５）で溶出し
て、褐色油状物（４７ｍｇ）を得た。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ３８６（ＭＨ＋）。
【００９７】
実施例１８
１−ヘプチル−４−［２−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−
４−イル）エチル］ピペラジンオキサレート 実施例３（ａ）（０．３ｇ）をアセトニトリル（３ｍｌ）中に溶解させ、過塩
素酸リチウム（０．３３ｇ）および実施例１６（ａ）（０．５ｇ）で処理した。
混合物を３日間撹拌し、蒸発させ、シリカゲル上でメタノール−酢酸エチル（５
：９５）で溶出して精製して、金色油状物（０．４８ｇ）を得た（９２％ｅｅ（
キラルＨＰＬＣによる））。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ３８６（ＭＨ＋）。 生成物をジメチルアミノピリジンを含有するジクロロメタン中（Ｓ）−（＋）
−および（Ｒ）−（−）−α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル
アセチルクロリドの両方と反応させて、対応する（Ｓ）−（＋）−および（Ｒ）
−（−）−Ｍｏｓｈｅｒエステル誘導体を得ることにより、実施例１８の絶対配
置を決定した。ＮＭＲによりこれらの誘導体のΔδ値を比較して［Ohtani et al
. J. Am. Chem. Soc. 113, 4092-4096 (1991)］、Ｃ−２で（Ｒ）−構造である
とした。したがって、この化合物が誘導されるオキシラン（実施例３（ａ））も
（Ｒ）−配置を有する。
４−イル）エチル］ピペラジンオキサレート 実施例３（ａ）（０．３ｇ）をアセトニトリル（３ｍｌ）中に溶解させ、過塩
素酸リチウム（０．３３ｇ）および実施例１６（ａ）（０．５ｇ）で処理した。
混合物を３日間撹拌し、蒸発させ、シリカゲル上でメタノール−酢酸エチル（５
：９５）で溶出して精製して、金色油状物（０．４８ｇ）を得た（９２％ｅｅ（
キラルＨＰＬＣによる））。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ３８６（ＭＨ＋）。 生成物をジメチルアミノピリジンを含有するジクロロメタン中（Ｓ）−（＋）
−および（Ｒ）−（−）−α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル
アセチルクロリドの両方と反応させて、対応する（Ｓ）−（＋）−および（Ｒ）
−（−）−Ｍｏｓｈｅｒエステル誘導体を得ることにより、実施例１８の絶対配
置を決定した。ＮＭＲによりこれらの誘導体のΔδ値を比較して［Ohtani et al
. J. Am. Chem. Soc. 113, 4092-4096 (1991)］、Ｃ−２で（Ｒ）−構造である
とした。したがって、この化合物が誘導されるオキシラン（実施例３（ａ））も
（Ｒ）−配置を有する。
【００９８】
実施例１９
１−ヘプチル−４−［２−（Ｓ）−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−
４−イル）エチル］ピペラジンオキサレート （ａ）［Ｓ］−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）オキシラン クロロメチルケトンを（−）−Ｂ−クロロジイソピノカンフェニルボランで還
元する以外は実施例３（ａ）の方法によりこれを調製した。生成物は９０％ｅｅ
であった。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２０２（ＭＨ＋）。 （ｂ）４−［２−（Ｓ）−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル
）エチル］ピペラジン 実施例１９（ａ）（０．１５ｇ）をアセトニトリル（３ｍｌ）中に溶解させ、
過塩素酸リチウム（０．０８ｇ）および１−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペラ
ジン（０．２５ｇ）で処理した。混合物を２４時間撹拌し、次に蒸発させ、シリ
カゲル上酢酸エチルで溶出して精製して、黄色ゴム状物質（０．２６ｇ）を得た
。ゴム状物質をジクロロメタン（５ｍｌ）中に溶解させ、トリフルオロ酢酸で３
時間処理し、蒸発させた。残留物をメタノール、クロロホルムおよび固体炭酸カ
リウムで処理した。ろ過し、蒸発させて、油状物（０．２ｇ）を得た。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２８８（ＭＨ＋）。 （ｃ）標記化合物 実施例１９（ｂ）（０．２ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に溶解させ
、ヨウ化ヘプチル（０．１３ｍｌ）および炭酸カリウム（０．１３ｇ）で処理し
た。２時間後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄し、蒸発さ
せた。粗生成物をシリカゲル上メタノール−酢酸エチル（５：９５−１０：９０
）で、次にメタノール−クロロホルム−アンモニア（１０：９０：１）で溶出し
て精製して、ゴム状物質として標記化合物（０．２１ｇ）を得た。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ３８６（ＭＨ＋）。
４−イル）エチル］ピペラジンオキサレート （ａ）［Ｓ］−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）オキシラン クロロメチルケトンを（−）−Ｂ−クロロジイソピノカンフェニルボランで還
元する以外は実施例３（ａ）の方法によりこれを調製した。生成物は９０％ｅｅ
であった。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２０２（ＭＨ＋）。 （ｂ）４−［２−（Ｓ）−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル
）エチル］ピペラジン 実施例１９（ａ）（０．１５ｇ）をアセトニトリル（３ｍｌ）中に溶解させ、
過塩素酸リチウム（０．０８ｇ）および１−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペラ
ジン（０．２５ｇ）で処理した。混合物を２４時間撹拌し、次に蒸発させ、シリ
カゲル上酢酸エチルで溶出して精製して、黄色ゴム状物質（０．２６ｇ）を得た
。ゴム状物質をジクロロメタン（５ｍｌ）中に溶解させ、トリフルオロ酢酸で３
時間処理し、蒸発させた。残留物をメタノール、クロロホルムおよび固体炭酸カ
リウムで処理した。ろ過し、蒸発させて、油状物（０．２ｇ）を得た。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２８８（ＭＨ＋）。 （ｃ）標記化合物 実施例１９（ｂ）（０．２ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に溶解させ
、ヨウ化ヘプチル（０．１３ｍｌ）および炭酸カリウム（０．１３ｇ）で処理し
た。２時間後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄し、蒸発さ
せた。粗生成物をシリカゲル上メタノール−酢酸エチル（５：９５−１０：９０
）で、次にメタノール−クロロホルム−アンモニア（１０：９０：１）で溶出し
て精製して、ゴム状物質として標記化合物（０．２１ｇ）を得た。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ３８６（ＭＨ＋）。
【００９９】
実施例２０
１−オクチル−４−［２−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−
４−イル）エチル］ピペラジンオキサレート （ａ）１−［２−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル
）エチル］ピペラジン 実施例１（ｇ）の方法により、１−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジンおよび
実施例１（ｆ）からこれを調製した。 （ｂ）標記化合物 実施例２０（ａ）（０．０１０ｇ）、炭酸カリウム（０．１６ｇ）、ヨウ化カ
リウム（６０ｍｇ）および１−ブロモオクタン（０．０７ｍｌ）のＤＭＦ（２ｍ
ｌ）中混合物を一夜室温で撹拌した。混合物をろ過し、蒸発させた。残留物を酢
酸エチル中に溶解させ、溶液を水で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。粗生成物をシ
リカゲル（５ｇ）上クロマトグラフにかけ、０−２％メタノール／酢酸エチルで
溶出した。エーテル中０．１Ｍシュウ酸で処理することにより溶離生成物をシュ
ウ酸塩に変換し、標記化合物（５８ｍｇ）を得た。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４００（ＭＨ＋）。
４−イル）エチル］ピペラジンオキサレート （ａ）１−［２−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル
）エチル］ピペラジン 実施例１（ｇ）の方法により、１−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジンおよび
実施例１（ｆ）からこれを調製した。 （ｂ）標記化合物 実施例２０（ａ）（０．０１０ｇ）、炭酸カリウム（０．１６ｇ）、ヨウ化カ
リウム（６０ｍｇ）および１−ブロモオクタン（０．０７ｍｌ）のＤＭＦ（２ｍ
ｌ）中混合物を一夜室温で撹拌した。混合物をろ過し、蒸発させた。残留物を酢
酸エチル中に溶解させ、溶液を水で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。粗生成物をシ
リカゲル（５ｇ）上クロマトグラフにかけ、０−２％メタノール／酢酸エチルで
溶出した。エーテル中０．１Ｍシュウ酸で処理することにより溶離生成物をシュ
ウ酸塩に変換し、標記化合物（５８ｍｇ）を得た。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４００（ＭＨ＋）。
【０１００】
実施例２１
１−ヘキシル−４−［２−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−
４−イル）エチル］ピペラジンオキサレート］ 実施例２０の方法により、アルキル化試薬（ヨウ化カリウムを除く）として１
−ヨードヘキサン（０．０８ｍｌ）を用いて、実施例１（ｆ）（０．１０ｇ）か
らこの化合物を調製した。シュウ酸塩の収量３７ｍｇ。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ３７２（ＭＨ＋）。
４−イル）エチル］ピペラジンオキサレート］ 実施例２０の方法により、アルキル化試薬（ヨウ化カリウムを除く）として１
−ヨードヘキサン（０．０８ｍｌ）を用いて、実施例１（ｆ）（０．１０ｇ）か
らこの化合物を調製した。シュウ酸塩の収量３７ｍｇ。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ３７２（ＭＨ＋）。
【０１０１】
実施例２２
１−（５−メチル−１−ヘキシル）−４−［２−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（６
−メトキシキノリン−４−イル）エチル］ピペラジンオキサレート 実施例２０の方法により、アルキル化として１−ブロモ−５−メチルヘキサン
（０．０６４ｍｌ）を用いて実施例１（ｆ）（０．１０ｇ）からこの化合物を調
製した。シュウ酸塩の収量４２ｍｇ。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ３８６（ＭＨ＋）。
−メトキシキノリン−４−イル）エチル］ピペラジンオキサレート 実施例２０の方法により、アルキル化として１−ブロモ−５−メチルヘキサン
（０．０６４ｍｌ）を用いて実施例１（ｆ）（０．１０ｇ）からこの化合物を調
製した。シュウ酸塩の収量４２ｍｇ。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ３８６（ＭＨ＋）。
【０１０２】
実施例２３
１−ヘプチル−４−［Ｎ−（６−メトキシキノリン−４−イル）ホルムアミド］
ピペラジン １，２−ジクロロメタン（１５ｍｌ）中６−メトキシキノリン−４−カルボン酸
（１ｇ、４．９ミリモル）をトリエチルアミン（０．７ｍｌ、５．０ミリモル）
で処理し、１５分間撹拌した。ジフェニルホスホリルアジド（１．１ｍｌ、５．
１ミリモル）を添加し、混合物を室温で１．５時間撹拌し、次に還流下で３０分
間加熱した。実施例１６（ａ）（０．１１５ｇ、６．３ミリモル）およびトリエ
チルアミン（１．５ｍｌ、１０．７ミリモル）の１，２−ジクロロエタン（５ｍ
ｌ）中混合物を添加し、混合物を一夜撹拌した。これをジクロロメタンで希釈し
、炭酸ナトリウム溶液、水および食塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。シリカ
ゲル上精製し、１０％メタノール−酢酸エチルで溶出して、黄色固体（０．３０
ｇ、１６％）を得た。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ３８５（ＭＨ＋）。
ピペラジン １，２−ジクロロメタン（１５ｍｌ）中６−メトキシキノリン−４−カルボン酸
（１ｇ、４．９ミリモル）をトリエチルアミン（０．７ｍｌ、５．０ミリモル）
で処理し、１５分間撹拌した。ジフェニルホスホリルアジド（１．１ｍｌ、５．
１ミリモル）を添加し、混合物を室温で１．５時間撹拌し、次に還流下で３０分
間加熱した。実施例１６（ａ）（０．１１５ｇ、６．３ミリモル）およびトリエ
チルアミン（１．５ｍｌ、１０．７ミリモル）の１，２−ジクロロエタン（５ｍ
ｌ）中混合物を添加し、混合物を一夜撹拌した。これをジクロロメタンで希釈し
、炭酸ナトリウム溶液、水および食塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。シリカ
ゲル上精製し、１０％メタノール−酢酸エチルで溶出して、黄色固体（０．３０
ｇ、１６％）を得た。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ３８５（ＭＨ＋）。
【０１０３】
実施例２４
［９ａＳ，３Ｓ］−３−（６−メトキシキノリン−４−イル）−８−ヘプチルヘ
キサヒドロ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン （ａ）［２Ｓ］−１−ベンジルオキシカルボニル−２−メトキシカルボニルピペ
ラジン 実施例１（ｂ）（３．６ｇ、９．５ミリモル）をトリフルオロ酢酸（５０ｍｌ
）中に溶解させた。２時間後、溶液を蒸発乾固させた。残留物を酢酸エチルおよ
び飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液間で分配した。酢酸エチル抽出物を乾燥し、
蒸発させて、黄色油状（２．６ｇ、１００％）として標記化合物を得た。 （ｂ）［２Ｓ］−１−ベンジルオキシカルボニル−４−ヘプチル−２−メトキシ
カルボニルピペラジン 実施例２４（ａ）（２．６ｇ、９．５ミリモル）を実施例１（ｅ）の手順に従
ってＮ−ヘプチル化して、油状物質（２．９ｇ、８１％）として標記化合物を得
た。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ３７７（ＭＨ＋）。 （ｃ）［２Ｓ］−４−ヘプチル−２−メトキシカルボニルピペラジン 実施例２（ｂ）（２．９ｇ、７．７ミリモル）をエタノール（１２０ｍｌ）中
に溶解させ、１０％木炭上パラジウム（１ｇ）上で水素化した。ろ過し、蒸発さ
せて、油状物（１．５ｇ、８１％）として標記化合物を得た。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２４３（ＭＨ＋）。 （ｄ）標記化合物 実施例１（ｆ）（１．４ｇ、６．６ミリモル）、過塩素酸リチウム（０．７５
ｇ、７．１ミリモル）および実施例２４（ｃ）（１．５ｇ、６．５ミリモル）の
アセトニトリル（１２ｍｌ）中混合物を７０℃で４時間加熱した。混合物を冷却
させ、酢酸エチル−希水性塩化ナトリウム溶液間で分配した。有機抽出物を乾燥
し、蒸発させた。繰り返しシリカ上クロマトグラフィーにかけ（まず、ジクロロ
メタン中メタノールの勾配、次にヘキサン中酢酸エチルの勾配で溶出）、油状物
（１４０ｍｇ、６％）として標記化合物を得た。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４１２（ＭＨ＋）。
キサヒドロ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン （ａ）［２Ｓ］−１−ベンジルオキシカルボニル−２−メトキシカルボニルピペ
ラジン 実施例１（ｂ）（３．６ｇ、９．５ミリモル）をトリフルオロ酢酸（５０ｍｌ
）中に溶解させた。２時間後、溶液を蒸発乾固させた。残留物を酢酸エチルおよ
び飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液間で分配した。酢酸エチル抽出物を乾燥し、
蒸発させて、黄色油状（２．６ｇ、１００％）として標記化合物を得た。 （ｂ）［２Ｓ］−１−ベンジルオキシカルボニル−４−ヘプチル−２−メトキシ
カルボニルピペラジン 実施例２４（ａ）（２．６ｇ、９．５ミリモル）を実施例１（ｅ）の手順に従
ってＮ−ヘプチル化して、油状物質（２．９ｇ、８１％）として標記化合物を得
た。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ３７７（ＭＨ＋）。 （ｃ）［２Ｓ］−４−ヘプチル−２−メトキシカルボニルピペラジン 実施例２（ｂ）（２．９ｇ、７．７ミリモル）をエタノール（１２０ｍｌ）中
に溶解させ、１０％木炭上パラジウム（１ｇ）上で水素化した。ろ過し、蒸発さ
せて、油状物（１．５ｇ、８１％）として標記化合物を得た。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２４３（ＭＨ＋）。 （ｄ）標記化合物 実施例１（ｆ）（１．４ｇ、６．６ミリモル）、過塩素酸リチウム（０．７５
ｇ、７．１ミリモル）および実施例２４（ｃ）（１．５ｇ、６．５ミリモル）の
アセトニトリル（１２ｍｌ）中混合物を７０℃で４時間加熱した。混合物を冷却
させ、酢酸エチル−希水性塩化ナトリウム溶液間で分配した。有機抽出物を乾燥
し、蒸発させた。繰り返しシリカ上クロマトグラフィーにかけ（まず、ジクロロ
メタン中メタノールの勾配、次にヘキサン中酢酸エチルの勾配で溶出）、油状物
（１４０ｍｇ、６％）として標記化合物を得た。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４１２（ＭＨ＋）。
【０１０４】
実施例２５
［９ａＳ，３Ｒ］−３−（６−メトキシキノリン−４−イル）−８−ヘプチルヘ
キサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン 異性体、実施例２４からクロマトグラフィーにより分離することにより、２％
の収率で標記化合物（５０ｇ）を調製した。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４１２（ＭＨ＋）。
キサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン 異性体、実施例２４からクロマトグラフィーにより分離することにより、２％
の収率で標記化合物（５０ｇ）を調製した。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４１２（ＭＨ＋）。
【０１０５】
実施例２６
［９ａＲ，３Ｒ］−（６−メトキシキノリン−４−イル）−８−ヘプチルヘキサ
ヒドロ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン ［２Ｒ］−１−ベンジルオキシカルボニル−４−ｔ−ブトキシカルボニル−２
−メトキシカルボニルピペラジン（実施例２（ｂ））から出発する以外は実施例
２４と同じ経路で、同様の全体的収率で、この化合物を調製した。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４１２（ＭＨ＋）。
ヒドロ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン ［２Ｒ］−１−ベンジルオキシカルボニル−４−ｔ−ブトキシカルボニル−２
−メトキシカルボニルピペラジン（実施例２（ｂ））から出発する以外は実施例
２４と同じ経路で、同様の全体的収率で、この化合物を調製した。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４１２（ＭＨ＋）。
【０１０６】
実施例２７
［９ａＳ，３Ｓ］−３−（６−メトキシキノリン−４−イル）−８−ヘプチルヘ
キサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン 実施例２６からクロマトグラフィーにより分離することにより［２Ｒ］−１−
ベンジルオキシカルボニル−２−メトキシカルボニルピペラジン（実施例２（ｂ
））から出発する以外は実施例２５と同じ経路で、同様の全体的収率で、この化
合物を調製した。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４１２（ＭＨ＋）。
キサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン 実施例２６からクロマトグラフィーにより分離することにより［２Ｒ］−１−
ベンジルオキシカルボニル−２−メトキシカルボニルピペラジン（実施例２（ｂ
））から出発する以外は実施例２５と同じ経路で、同様の全体的収率で、この化
合物を調製した。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４１２（ＭＨ＋）。
【０１０７】
実施例２８
［３Ｒ］−１−ヘプチル−３−［２−ヒドロキシエチル］−４−［２−（Ｒ，Ｓ
）−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］ピペラジン
オキサレート （ａ）［３Ｒ］−１−ヘプチル−３−メトキシカルボニルメチル−４−［２−（
Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］ピペ
ラジン ［３Ｒ］−１−ヘプチル−３−メトキシカルボニルメチルピペラジン（それ自
体、［２Ｒ］−１−ベンジルオキシカルボニル−４−ｔ−ブトキシカルボニル−
２−メトキシカルボニルピペラジン（実施例２（ｂ））から実施例２４（ａ）−
（ｃ）の方法により調製）を実施例１（ｆ）と実施例１２と同じ方法により反応
させることにより調製して、油状物（０．４０ｇ）を得た。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４５８（ＭＨ＋）。 （ｂ）標記化合物 実施例１２の方法に従って水素化リチウムアルミニウムで還元し、続いてエー
テル中１当量のシュウ酸で処理することにより実施例２８（ａ）から調製して、
白色固体として標記化合物を得た。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４３０（ＭＨ＋）。
）−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］ピペラジン
オキサレート （ａ）［３Ｒ］−１−ヘプチル−３−メトキシカルボニルメチル−４−［２−（
Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］ピペ
ラジン ［３Ｒ］−１−ヘプチル−３−メトキシカルボニルメチルピペラジン（それ自
体、［２Ｒ］−１−ベンジルオキシカルボニル−４−ｔ−ブトキシカルボニル−
２−メトキシカルボニルピペラジン（実施例２（ｂ））から実施例２４（ａ）−
（ｃ）の方法により調製）を実施例１（ｆ）と実施例１２と同じ方法により反応
させることにより調製して、油状物（０．４０ｇ）を得た。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４５８（ＭＨ＋）。 （ｂ）標記化合物 実施例１２の方法に従って水素化リチウムアルミニウムで還元し、続いてエー
テル中１当量のシュウ酸で処理することにより実施例２８（ａ）から調製して、
白色固体として標記化合物を得た。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４３０（ＭＨ＋）。
【０１０８】
実施例２９
［３Ｒ］−１−ヘプチル−３−ヒドロキシメチル−４−［２−（Ｒ）−ヒドロキ
シ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］ピペラジン テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中水素化リチウムアルミニウム（２当量）で
０℃で０．５時間還元し、続いて４０％水性水酸化ナトリウムおよび酢酸エチル
で処理することにより、実施例２６（０．２２ｇ）からこれを調製した。シリカ
上クロマトグラフィーにかけ、０−５％ジクロロメタン中メタノールの勾配で溶
出し、油状物（０．１２ｇ、５６％）として標記生成物を得、これをクロロホル
ム中に溶解させ、エーテル中１当量のシュウ酸を添加することによりシュウ酸塩
に変換した。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４１５（ＭＨ＋）。
シ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］ピペラジン テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中水素化リチウムアルミニウム（２当量）で
０℃で０．５時間還元し、続いて４０％水性水酸化ナトリウムおよび酢酸エチル
で処理することにより、実施例２６（０．２２ｇ）からこれを調製した。シリカ
上クロマトグラフィーにかけ、０−５％ジクロロメタン中メタノールの勾配で溶
出し、油状物（０．１２ｇ、５６％）として標記生成物を得、これをクロロホル
ム中に溶解させ、エーテル中１当量のシュウ酸を添加することによりシュウ酸塩
に変換した。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４１５（ＭＨ＋）。
【０１０９】
実施例３０
［３Ｓ］−１−ヘプチル−３−ヒドロキシメチル−４−［２−（Ｓ）−ヒドロキ
シ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］ピペラジン 実施例２９の方法に従って実施例２４からこれを調製した。遊離塩基の収量２
０ｍｇ、１７％。これをシュウ酸塩に変換した。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４１５（ＭＨ＋）。
シ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］ピペラジン 実施例２９の方法に従って実施例２４からこれを調製した。遊離塩基の収量２
０ｍｇ、１７％。これをシュウ酸塩に変換した。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４１５（ＭＨ＋）。
【０１１０】
実施例３１
［３Ｓ］−１−ヘプチル−３−ヒドロキシメチル−４−［２−（Ｒ）−ヒドロキ
シ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］ピペラジン 実施例２９の方法に従って実施例２５からこれを調製した。遊離塩基の収量１
１ｍｇ、２８％。これをシュウ酸塩に変換した。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４１５（ＭＨ＋）。
シ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］ピペラジン 実施例２９の方法に従って実施例２５からこれを調製した。遊離塩基の収量１
１ｍｇ、２８％。これをシュウ酸塩に変換した。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４１５（ＭＨ＋）。
【０１１１】
実施例３２
［３Ｒ］−１−ヘプチル−３−ヒドロキシメチル−４−［２−（Ｓ）−ヒドロキ
シ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］ピペラジン 実施例２９の方法に従って実施例２７からこれを調製した。遊離塩基の収量６
ｍｇ、３０％。これをシュウ酸塩に変換した。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４１５（ＭＨ＋）。
シ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］ピペラジン 実施例２９の方法に従って実施例２７からこれを調製した。遊離塩基の収量６
ｍｇ、３０％。これをシュウ酸塩に変換した。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４１５（ＭＨ＋）。
【０１１２】
実施例３３
１−（３−フェノキシプロピル）−４−［２−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（６−
メトキシキノリン−４−イル）エチル］ピペラジン （ａ）４−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル
）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル （Ｒ）−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）オキシラン（実施例３ａ）
（４．３０ｇ、２１．３７ミリモル）をアセトニトリル（３０ｍＬ）中に溶解さ
せた。溶液にピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７．１７
ｇ、３８．４７ミリモル）および過塩素酸リチウム（２．２７ｇ、１０６．４ミ
リモル）を添加した。結果として得られたスラリーを室温で１０時間撹拌し、真
空下で濃縮した。残留物を酢酸エチルと水間で分配し、有機相を硫酸マグネシウ
ム上で乾燥した。真空下で濃縮して、無色油状物を得、ジクロロメタン／メタノ
ール勾配を用いてこれをシリカゲル上カラムクロマトグラフィーにより精製した
。これにより、無色油状物（７．６５ｇ、９２％）として所望の化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３８８（ＭＨ＋）。 （ｂ）［２−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エ
チル］ピペラジン 実施例３３（ａ）（３．５０ｇ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）中に溶解させ
、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を添加した。結果として得られた溶液を室温で
５時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物をメタノール、クロロホルムおよび固
体炭酸カリウムと共に１時間撹拌し、ろ過し、蒸発させて、油状物（２．１ｇ）
として生成物を得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ２８８（ＭＨ＋）。 （ｃ）３−フェノキシプロピオンアルデヒド ３−フェノキシプロパン−１−オール（３．１７ｇ、２０．８６ミリモル）を
ジクロロメタン（２５ｍＬ）中に溶解させ、クロロクロム酸ピリジニウム（６．
７６ｇ、３１．２８ミリモル）を添加した。スラリーを室温で１時間撹拌し、シ
リカゲルを通してろ過し、酢酸エチル／ヘキサン勾配で溶出した。所望の化合物
を黄色油状物（１．１ｇ）として単離した。 ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ１４９（Ｍ＋１）。 （ｄ）標記化合物 実施例３３（ｂ）（１７０ｍｇ、０．５９ミリモル）をジクロロメタン（３ｍ
Ｌ）およびメタノール（１ｍＬ）中に溶解させ、実施例３３（ｃ）（２２３ｍｇ
、１．４９ミリモル）を添加した。溶液を室温で３Ａモレキュラシーブス上撹拌
し、ナトリウムシアノボロヒドリド（１１２ｍｇ、１．７８ミリモル）を添加し
た。撹拌を１０時間続けた。揮発性物質を真空下で除去し、残留物を酢酸エチル
と水間で分配した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。
残留物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーにかけ、メタノール／ジクロロ
メタン勾配で溶出することにより精製した。これにより、黄色油状物（９１ｍｇ
、３６％）として標記化合物を得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４２２（ＭＨ＋）。 油状物（９１ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液をジエチルエーテル（
１０ｍＬ）中シュウ酸（３９ｍｇ）に添加して、ジオキサレート塩を得た。遠心
分離し、ジエチルエーテルで洗浄し、続いて真空乾燥することにより、標記化合
物を単離した。
メトキシキノリン−４−イル）エチル］ピペラジン （ａ）４−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル
）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル （Ｒ）−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）オキシラン（実施例３ａ）
（４．３０ｇ、２１．３７ミリモル）をアセトニトリル（３０ｍＬ）中に溶解さ
せた。溶液にピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７．１７
ｇ、３８．４７ミリモル）および過塩素酸リチウム（２．２７ｇ、１０６．４ミ
リモル）を添加した。結果として得られたスラリーを室温で１０時間撹拌し、真
空下で濃縮した。残留物を酢酸エチルと水間で分配し、有機相を硫酸マグネシウ
ム上で乾燥した。真空下で濃縮して、無色油状物を得、ジクロロメタン／メタノ
ール勾配を用いてこれをシリカゲル上カラムクロマトグラフィーにより精製した
。これにより、無色油状物（７．６５ｇ、９２％）として所望の化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３８８（ＭＨ＋）。 （ｂ）［２−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エ
チル］ピペラジン 実施例３３（ａ）（３．５０ｇ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）中に溶解させ
、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を添加した。結果として得られた溶液を室温で
５時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物をメタノール、クロロホルムおよび固
体炭酸カリウムと共に１時間撹拌し、ろ過し、蒸発させて、油状物（２．１ｇ）
として生成物を得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ２８８（ＭＨ＋）。 （ｃ）３−フェノキシプロピオンアルデヒド ３−フェノキシプロパン−１−オール（３．１７ｇ、２０．８６ミリモル）を
ジクロロメタン（２５ｍＬ）中に溶解させ、クロロクロム酸ピリジニウム（６．
７６ｇ、３１．２８ミリモル）を添加した。スラリーを室温で１時間撹拌し、シ
リカゲルを通してろ過し、酢酸エチル／ヘキサン勾配で溶出した。所望の化合物
を黄色油状物（１．１ｇ）として単離した。 ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ１４９（Ｍ＋１）。 （ｄ）標記化合物 実施例３３（ｂ）（１７０ｍｇ、０．５９ミリモル）をジクロロメタン（３ｍ
Ｌ）およびメタノール（１ｍＬ）中に溶解させ、実施例３３（ｃ）（２２３ｍｇ
、１．４９ミリモル）を添加した。溶液を室温で３Ａモレキュラシーブス上撹拌
し、ナトリウムシアノボロヒドリド（１１２ｍｇ、１．７８ミリモル）を添加し
た。撹拌を１０時間続けた。揮発性物質を真空下で除去し、残留物を酢酸エチル
と水間で分配した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。
残留物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーにかけ、メタノール／ジクロロ
メタン勾配で溶出することにより精製した。これにより、黄色油状物（９１ｍｇ
、３６％）として標記化合物を得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４２２（ＭＨ＋）。 油状物（９１ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液をジエチルエーテル（
１０ｍＬ）中シュウ酸（３９ｍｇ）に添加して、ジオキサレート塩を得た。遠心
分離し、ジエチルエーテルで洗浄し、続いて真空乾燥することにより、標記化合
物を単離した。
【０１１３】
実施例３４
１−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−プロピル］−４−［２−（Ｒ，Ｓ
）−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］ピペラジン ３−（３，４−ジメトキシフェニル）−プロパノール（１．０ｇ）のジクロロ
メタン中溶液をトリエチルアミン（０．６ｇ）およびメタンスルホニルクロリド
（０．６ｇ）で処理した。３時間後、溶液を水で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。
残留物をＤＭＦ（１０ｍｌ）中に溶解させ、［２−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−２
−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］ピペラジン（１．１ｇ）（実施
例１（ｆ）から実施例３３（ｂ）と類似の手順により調製）および炭酸カリウム
（０．６６ｇ）で処理した。混合物を８０℃で３時間加熱し、蒸発乾固させた。
残留物を酢酸エチルと飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液間で分配した。有機抽出
物を乾燥し、蒸発させ、残留物をシリカ上クロマトグラフにかけ、メタノール−
ジクロロメタン勾配で溶出して、油状物（０．４６ｇ）として標記化合物を得た
。これを常法によりジオキサレート塩に変換した。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４６６（ＭＨ＋）。
）−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］ピペラジン ３−（３，４−ジメトキシフェニル）−プロパノール（１．０ｇ）のジクロロ
メタン中溶液をトリエチルアミン（０．６ｇ）およびメタンスルホニルクロリド
（０．６ｇ）で処理した。３時間後、溶液を水で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。
残留物をＤＭＦ（１０ｍｌ）中に溶解させ、［２−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−２
−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］ピペラジン（１．１ｇ）（実施
例１（ｆ）から実施例３３（ｂ）と類似の手順により調製）および炭酸カリウム
（０．６６ｇ）で処理した。混合物を８０℃で３時間加熱し、蒸発乾固させた。
残留物を酢酸エチルと飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液間で分配した。有機抽出
物を乾燥し、蒸発させ、残留物をシリカ上クロマトグラフにかけ、メタノール−
ジクロロメタン勾配で溶出して、油状物（０．４６ｇ）として標記化合物を得た
。これを常法によりジオキサレート塩に変換した。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４６６（ＭＨ＋）。
【０１１４】
実施例３５
１−［３−（１，３−ジヒドロ−２−オキソベンズイミダゾール−１−イル）−
プロピル］−４−［２−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４
−イル）エチル］ピペラジン 実施例３３（ｂ）をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中に溶解させ
た。溶液に炭酸カリウム（１２５ｍｇ、０．９１ミリモル）、テトラｎ−ブチル
アンモニウムヨージド（６７ｍｇ、０．１８ミリモル）および１−（３−クロロ
プロピル）−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン（２０５ｍｇ、０
．８０７ミリモル）を添加した。６０℃での撹拌を１０時間続け、混合物を真空
下で濃縮した。残留物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーにより精製して
、無色油状物（４８ｍｇ、１７％）として所望の生成物を得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４６２（ＭＨ＋）。 油状物（４８ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液をジエチルエーテル（
１ｍＬ）中シュウ酸（１９ｍｇ）に添加して、ジオキサレート塩を得た。遠心分
離し、ジエチルエーテルで洗浄し、続いて真空乾燥することにより、標記化合物
を単離した。
プロピル］−４−［２−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４
−イル）エチル］ピペラジン 実施例３３（ｂ）をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中に溶解させ
た。溶液に炭酸カリウム（１２５ｍｇ、０．９１ミリモル）、テトラｎ−ブチル
アンモニウムヨージド（６７ｍｇ、０．１８ミリモル）および１−（３−クロロ
プロピル）−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン（２０５ｍｇ、０
．８０７ミリモル）を添加した。６０℃での撹拌を１０時間続け、混合物を真空
下で濃縮した。残留物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーにより精製して
、無色油状物（４８ｍｇ、１７％）として所望の生成物を得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４６２（ＭＨ＋）。 油状物（４８ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液をジエチルエーテル（
１ｍＬ）中シュウ酸（１９ｍｇ）に添加して、ジオキサレート塩を得た。遠心分
離し、ジエチルエーテルで洗浄し、続いて真空乾燥することにより、標記化合物
を単離した。
【０１１５】
以下の化合物を本明細書において記載したのと類似の手順により調製した：
式（Ｉ）、Ｚ１−Ｚ５＝ＣＨ
【０１１６】
【表１】
【０１１７】
生物学的活性
さまざまな生物に対する試験化合物のＭＩＣ（μｇ／ｍｌ）を測定した：S.au
reus Oxford、S.aureus WCUH29、S.aureus Carter 37、E.faecalis I、M. catar
rhalis Ravasio、S. pneumoniae R6。 実施例１−１０、１２、１７−２２および２８−３２は、１またはそれ以上の前
記範囲のグラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して１μｇ／ｍｌ以下のＭＩＣを
有する。 実施例１１、１３−１６、２３−２７、３３および３６−４０は、１またはそ
れ以上の前記範囲のグラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して１６μｇ／ｍｌ以
下のＭＩＣを示した。
reus Oxford、S.aureus WCUH29、S.aureus Carter 37、E.faecalis I、M. catar
rhalis Ravasio、S. pneumoniae R6。 実施例１−１０、１２、１７−２２および２８−３２は、１またはそれ以上の前
記範囲のグラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して１μｇ／ｍｌ以下のＭＩＣを
有する。 実施例１１、１３−１６、２３−２７、３３および３６−４０は、１またはそ
れ以上の前記範囲のグラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して１６μｇ／ｍｌ以
下のＭＩＣを示した。
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フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｐ 31/04 Ａ６１Ｐ 31/04
Ｃ０７Ｄ 401/06 Ｃ０７Ｄ 401/06
401/12 401/12
498/04 498/04 １１２Ｔ
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ
，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，
ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ
Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ
，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，
ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，
ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ
Ｈ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ
，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，
ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，Ｋ
Ｇ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ
，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，
ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ
Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ
，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，
ＺＡ，ＺＷ
(72)発明者 デイビッド・トーマス・デイビーズ
イギリス、シーエム19・５エイダブリュ
ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ
ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ
エンス・パーク・サウス、スミスクライ
ン・ビーチャム・ファーマシューティカル
ズ
(72)発明者 ロジャー・エドワード・マークウェル
イギリス、シーエム19・５エイダブリュ
ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ
ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ
エンス・パーク・サウス、スミスクライ
ン・ビーチャム・ファーマシューティカル
ズ
(72)発明者 ニール・デイビッド・ピアソン
イギリス、シーエム19・５エイダブリュ
ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ
ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ
エンス・パーク・サウス、スミスクライ
ン・ビーチャム・ファーマシューティカル
ズ
(72)発明者 アンドリュー・ケネス・タクル
イギリス、シーエム19・５エイダブリュ
ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ
ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ
エンス・パーク・サウス、スミスクライ
ン・ビーチャム・ファーマシューティカル
ズ
Ｆターム(参考） 4C031 BA02
4C063 AA01 BB03 BB09 CC14 DD06
DD10 EE01
4C072 AA01 BB02 CC02 CC11 EE07
FF08 GG01 HH07 JJ02 UU01
4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC28
BC50 CB22 GA07 GA09 GA16
MA13 MA17 MA21 MA28 MA31
MA35 MA37 MA41 MA43 MA52
MA55 MA58 MA63 NA14 ZB35
Claims (12)
- 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、 Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５のうちの一つはＮであり、Ｚ３およびＺ５ のうちの一つはＮでなければＣＲ１ａであり、残りはＣＨであるか、あるいはＺ １ 、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５のうちの一つはＣＲ１ａであり、残りはＣＨで
あり； Ｒ１はヒドロキシ；（Ｃ１−６）アルコキシ、アミノ、ピペリジル、グアニジ
ノまたはアミジノ（１または２個の（Ｃ１−６）アルキル、アシルまたは（Ｃ１ −６ ）アルキルスルホニル基でＮ−置換されていてもよい）、ＮＨ２ＣＯ、ヒド
ロキシ、チオール、（Ｃ１−６）アルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、ヘテロシ
クリルオキシ、アリールチオ、アリールオキシ、アシルチオ、アシルオキシまた
は（Ｃ１−６）アルキルスルホニルオキシで置換されていてもよい（Ｃ１−６）
アルコキシ；（Ｃ１−６）アルコキシ置換（Ｃ１−６）アルキル；ハロゲン；（
Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ１−６）アルキルチオ；ニトロ；アジド；アシル；ア
シルオキシ；アシルチオ；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；（Ｃ１−６）アル
キルスルホキシド；アリールスルホニル；アリールスルホキシドあるいはアミノ
、ピペリジル、グアニジノまたはアミジノ基（１または２個の（Ｃ１−６）アル
キル、アシルまたは（Ｃ１−６）アルキルスルホニル基でＮ−置換されていても
よい）から選択されるか、またはＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５のうちの一
つがＮである場合、Ｒ１は水素であってもよく； Ｒ１ａはＨおよびＲ１についてすでに列挙した基から選択され； Ｒ３は水素であるか；または Ｒ３は２−または３−位にあり：それはカルボキシ；（Ｃ１−６）アルコキシ
カルボニル；アミノカルボニル（アミノ基はヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルキル
、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１−６）アルキル、
（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、トリフルオロメチ
ルスルホニル、（Ｃ１−６）アルケニルスルホニル、（Ｃ１−６）アルコキシカ
ルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカ
ルボニルまたは（Ｃ２−６）アルケニルカルボニルで所望により置換されていて
もよく、さらに（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、アミ
ノカルボニル（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルで置換されて
いてもよい）；シアノ；テトラゾリル；Ｒ１０で置換されていてもよい２−オキ
ソ−オキサゾリジニル；３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン−
４−イル；２，４−チアゾリジンジオン−５−イル；テトラゾール−５−イルア
ミノカルボニル；Ｒ１０で置換されていてもよい１，２，４−トリアゾール−５
−イル；または５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルであり； Ｒ３は２−または３−位にあり、それは（Ｃ１−４）アルキルまたはＲ３に関
してすでに列挙した任意の基で置換されていてもよいエテニルであり、および／
または、チオール；ハロゲン；（Ｃ１−６）アルキルチオ；トリフルオロメチル
；アジド；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルカルボニ
ル；（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ２−６）アルケニルカルボ
ニル；（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルコキ
シカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキ
シカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルカルボニルまたはアミノカルボニル（ア
ミノ基は（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルキ
ルカルボニルまたは（Ｃ２−６）アルケニルカルボニルにより置換されていても
よい）で置換されていてもよいヒドロキシ；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル
、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル
、（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）ア
ルケニル、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、（Ｃ２−６）アルケニルスルホニ
ルまたはアミノカルボニル（アミノ基は（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６ ）アルケニルにより置換されていてもよい）で一または二置換されていてもよい
アミノ；アミノカルボニル（アミノ基は、（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ（
Ｃ１−６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）ア
ルケニル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニ
ル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニルまたは（Ｃ２−６）アルケニルカ
ルボニルで置換されていてもよく、さらに（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ（
Ｃ１−６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６ ）アルケニルで置換されていてもよい）；オキソ；（Ｃ１−６）アルキルスルホ
ニル；（Ｃ２−６）アルケニルスルホニル；または（Ｃ１−６）アミノスルホニ
ル（アミノ基は（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルで置換され
ていてもよい）から独立して選択される０ないし３個の基Ｒ１２である；ただし
、Ｒ３がヒドロキシまたはアミノおよびカルボキシ含有置換基で二置換されてい
る場合、これらは一緒になってそれぞれ環状エステルまたはアミド結合を形成し
てもよく； Ｒ１０は（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；アリール；前記定
義のＲ１２基；カルボキシ；アミノカルボニル（アミノ基はヒドロキシ、（Ｃ１ −６ ）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、
トリフルオロメチルスルホニル、（Ｃ１−６）アルケニルスルホニル、（Ｃ１− ６ ）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）ア
ルケニルオキシカルボニルまたは（Ｃ２−６）アルケニルカルボニルで置換され
ていてもよく、さらに（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルで置
換されていてもよい）；シアノ；またはテトラゾリルから選択され； Ｒ４は−ＣＨ２−Ｒ５基であり、ここで、Ｒ５は（Ｃ３−１２）アルキル；ヒ
ドロキシ（Ｃ３−１２）アルキル；（Ｃ１−１２）アルコキシ（Ｃ３−１２）ア
ルキル；（Ｃ１−１２）アルカノイルオキシ（Ｃ３−１２）アルキル；（Ｃ３− ６ ）シクロアルキル（Ｃ３−１２）アルキル；ヒドロキシ−、（Ｃ１−１２）ア
ルコキシ−または（Ｃ１−１２）アルカノイルオキシ−（Ｃ３−６）シクロアル
キル（Ｃ３−１２）アルキル；シアノ（Ｃ３−１２）アルキル；（Ｃ２−１２）
アルケニル；（Ｃ２−１２）アルキニル；テトラヒドロフリル；モノ−またはジ
−（Ｃ１−１２）アルキルアミノ（Ｃ３−１２）アルキル；アシルアミノ（Ｃ３ −１２ ）アルキル；（Ｃ１−１２）アルキル−またはアシル−アミノカルボニル
（Ｃ３−１２）アルキル；モノ−またはジ−（Ｃ１−１２）アルキルアミノ（ヒ
ドロキシ）（Ｃ３−１２）アルキル；置換されていてもよいフェニル（Ｃ１−２ ）アルキル、フェノキシ（Ｃ１−２）アルキルまたはフェニル（ヒドロキシ）（
Ｃ１−２）アルキル；置換されていてもよいジフェニル（Ｃ１−２）アルキル；
置換されていてもよいフェニル（Ｃ２−３）アルケニル；置換されていてもよい
ベンゾイルまたはベンゾイル（Ｃ１−３）アルキル；置換されていてもよいヘテ
ロアリールまたはヘテロアリール（Ｃ１−２）アルキル；および置換されていて
もよいヘテロアリールまたはヘテロアロイルメチルから選択され； ｎは０、１または２であり； ＡＢはＮＲ１１ＣＯ、ＣＯ−ＣＲ８Ｒ９またはＣＲ６Ｒ７−ＣＲ８Ｒ９である
か、またはｎが１または２である場合、ＡＢはＯ−ＣＲ８Ｒ９またはＮＲ１１−
ＣＲ８Ｒ９であるか、またはｎが２である場合、ＡＢはＣＲ６Ｒ７−ＮＲ１１ま
たはＣＲ６Ｒ７−Ｏである（ただし、ｎが０である場合、ＢはＣＨ（ＯＨ）以外
の基である）； ここに、Ｒ６およびＲ７Ｒ８およびＲ９のそれぞれは、独立して、Ｈ；チオー
ル；（Ｃ１−６）アルキルチオ；ハロ；トリフルオロメチル；アジド；（Ｃ１− ６ ）アルキル；（Ｃ２−６）アルケニル；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；
（Ｃ１−６）アルキルカルボニル；（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル；
（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル；ヒドロキシ、アミノまたはＲ３における対
応する置換基に関するように置換されていてもよいアミノカルボニル；（Ｃ１− ６ ）アルキルスルホニル；（Ｃ２−６）アルケニルスルホニル；または（Ｃ１− ６ ）アミノスルホニル（アミノ基は（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ１−６）ア
ルケニルで置換されていてもよい）から選択されるか； あるいはＲ６およびＲ８は一緒になって結合を表し、Ｒ７およびＲ９は前記定
義の通りであり； 各Ｒ１１は、独立して、Ｈ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−６）アルキル、（
Ｃ１−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アル
キルカルボニル、アミノカルボニル（アミノ基は（Ｃ１−６）アルコキシカルボ
ニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ１−６）アルケニルオキシカルボ
ニル、（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ１ −６ ）アルケニルで置換されていてもよく、さらに（Ｃ１−６）アルキルまたは
（Ｃ１−６）アルケニルで置換されていてもよい）であり； あるいは、Ｒ３およびＲ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９のうちの一つがカルボキシ
基を含み、他方がヒドロキシまたはアミノ基を含む場合、これらは一緒になって
環状エステルまたはアミド結合を形成することができる］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 - 【請求項２】 Ｚ５がＣＨまたはＮであり、Ｚ３がＣＨまたはＣＦであり、
Ｚ１、Ｚ２およびＺ４がそれぞれＣＨであるか、またはＺ１がＮであり、Ｚ３が
ＣＨまたはＣＦであり、Ｚ２、Ｚ４およびＺ５がそれぞれＣＨである、請求項１
記載の化合物。 - 【請求項３】 Ｒ１がメトキシ、アミノ（Ｃ３−５）アルキルオキシ、グア
ニジノ（Ｃ３−５）アルキルオキシ、ピペリジル（Ｃ３−５）アルキルオキシ、
ニトロまたはフルオロである、請求項１記載の化合物。 - 【請求項４】 Ｒ３が水素、（Ｃ１−４）アルキル、エテニル、置換されて
いてもよい１−ヒドロキシ−（Ｃ１−４）アルキルであるか、またはＲ３がカル
ボキシ、置換されていてもよいアミノカルボニル、シアノまたはＲ１０で置換さ
れていてもよい２−オキソ−オキサゾリジニルを含み、３−位にある、前記した
請求項のいずれか１項記載の化合物。 - 【請求項５】 ｎが０であり、ＡがＣＨＯＨであり、ＢがＣＨ２であるか、
またはＡがＮＨであり、ＢがＣＯであるかのいずれかである、前記した請求項の
いずれか１項記載の化合物。 - 【請求項６】 Ｒ４が（Ｃ５−１０）アルキル、非置換フェニル（Ｃ２−３ ）アルキルまたは非置換フェニル（Ｃ３−４）アルケニルである、前記した請求
項のいずれか１項記載の化合物。 - 【請求項７】 ［２Ｓ］−１−ヘプチル−４−［２−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−２−（６−メ
トキシキノリン−４−イル）エチル］−２−ヒドロキシメチルピペラジン； ［２Ｒ］−１−ヘプチル−４−［２−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−２−（６−メ
トキシキノリン−４−イル）エチル］−２−ヒドロキシメチルピペラジン； ［２Ｓ］−１−ヘプチル−４−［２−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（６−メトキ
シキノリン−４−イル）エチル］−２−ヒドロキシメチルピペラジンジオキサレ
ート； ［２Ｓ］−１−ヘプチル−４−［２−（Ｓ）−ヒドロキシ−２−（６−メトキ
シキノリン−４−イル）エチル］−２−ヒドロキシメチルピペラジンジオキサレ
ート； ［２Ｒ］−１−ヘプチル−４−［２−（Ｓ）−ヒドロキシ−２−（６−メトキ
シキノリン−４−イル）エチル］−２−ヒドロキシメチルピペラジンジオキサレ
ート； ［２Ｒ］−１−ヘプチル−４−［２−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（６−メトキ
シキノリン−４−イル）エチル］−２−ヒドロキシメチルピペラジンジオキサレ
ート； ［２Ｒ，Ｓ］−１−ヘプチル−２−ヒドロキシエチル−４−［２−（Ｒ，Ｓ）
−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］ピペラジン； ［２Ｒ，Ｓ］−２−カルボキシメチル−１−ヘプチル−４−［２−（Ｒ，Ｓ）
−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］ピペラジン三
塩酸塩； ［２Ｓ］−２−カルボキシメチル−１−ヘプチル−４−［２−（Ｒ，Ｓ）−ヒ
ドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］ピペラジン三塩酸
塩； ［２Ｒ］−２−カルボキシメチル−１−ヘプチル−４−［２−（Ｒ，Ｓ）−ヒ
ドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］ピペラジン三塩酸
塩； ［３Ｒ］−３−カルボキシメチル−１−ヘプチル−４−［２−（Ｒ）−ヒドロ
キシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］ピペラジントリス（ト
リフルオロアセテート）； ［３Ｓ］−１−ヘプチル−３−［２−ヒドロキシエチル］−４−［２−（Ｒ，
Ｓ）−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］ピペラジ
ンジオキサレート； ［２Ｓ］−１−ヘプチル−４−［２−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−２−（６−メ
トキシキノリン−４−イル）エチル］−２−ヒドロキシアミノカルボニルメチル
ピペラジン； ［２Ｒ］−１−ヘプチル−２−シアノメチル−４−［２−（Ｒ）−ヒドロキシ
−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］ピペラジンジオキサレート
； ［２Ｒ］−１−ヘプチル−２−［２−アミノエチル］−４−［２−（Ｒ）−ヒ
ドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］ピペラジンジオキ
サレート； １−ヘプチル−４−［３−（６−メトキシキノリン−４−イル）プロピルピペ
ラジン］； １−ヘプチル−４−［２−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノ
リン−４−イル）エチル］ピペラジン； １−ヘプチル−４−［２−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン
−４−イル）エチル］ピペラジンオキサレート； １−ヘプチル−４−［２−（Ｓ）−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン
−４−イル）エチル］ピペラジンオキサレート； １−オクチル−４−［２−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン
−４−イル）エチル］ピペラジンオキサレート； １−ヘキシル−４−［２−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン
−４−イル）エチル］ピペラジンオキサレート； １−（５−メチル−１−ヘキシル）−４−［２−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（
６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］ピペラジンオキサレート； １−ヘプチル−４−［Ｎ−（６−メトキシキノリン−４−イル）ホルムアミド
］ピペラジン； ［９ａＳ，３Ｓ］−３−（６−メトキシキノリン−４−イル）−８−ヘプチル
ヘキサヒドロ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オ
ン； ［９ａＳ，３Ｒ］−３−（６−メトキシキノリン−４−イル）−８−ヘプチル
ヘキサヒドロ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オ
ン； ［９ａＲ，３Ｒ］−（６−メトキシキノリン−４−イル）−８−ヘプチルヘキ
サヒドロ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン； ［９ａＲ，３Ｓ］−３−（６−メトキシキノリン−４−イル）−８−ヘプチル
ヘキサヒドロ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オ
ン； ［３Ｒ］−１−ヘプチル−３−［２−ヒドロキシエチル］−４−［２−（Ｒ，
Ｓ）−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］ピペラジ
ンオキサレート； ［３Ｒ］−１−ヘプチル−３−ヒドロキシメチル−４−［２−（Ｒ）−ヒドロ
キシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］ピペラジン； ［３Ｓ］−１−ヘプチル−３−ヒドロキシメチル−４−［２−（Ｓ）−ヒドロ
キシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］ピペラジン； ［３Ｓ］−１−ヘプチル−３−ヒドロキシメチル−４−［２−（Ｒ）−ヒドロ
キシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］ピペラジン； ［３Ｒ］−１−ヘプチル−３−ヒドロキシメチル−４−［２−（Ｓ）−ヒドロ
キシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］ピペラジン； １−（３−フェノキシプロピル）−４−［２−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（６
−メトキシキノリン−４−イル）エチル］ピペラジン； １−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−プロピル］−４−［２−（Ｒ，
Ｓ）−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］ピペラジ
ン； １−［３−（１，３−ジヒドロ−２−オキソベンズイミダゾール−１−イル）
−プロピル］−４−［２−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−
４−イル）エチル］ピペラジン から選択される、請求項１記載の化合物。 - 【請求項８】 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容さ
れる誘導体の製造方法であって、 （ａ）式（ＩＶ）の化合物を式（Ｖ）の化合物と反応させる： 【化２】 ［式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は
式（Ｉ）において定義したとおりであり、ＸおよびＹは以下の組合せであってよ
い： （ｉ）ＸがＭであり、ＹがＣＨ２ＣＯ２Ｒｘ、ＣＨ２ＣＨＯまたはＣＨ２ＣＯ
Ｗである； （ｉｉ）ＸがＣＯ２Ｒｙであり、ＹがＣＨ２ＣＯ２Ｒｘである； （ｉｉｉ）ＸおよびＹのうち一方がＣＨ＝ＳＰｈ２であり、もう一方がＣＨＯ
である； （ｉｖ）ＸがＣＨ３であり、ＹがＣＨＯである； （ｖ）ＸがＣＨ３であり、ＹがＣＯ２Ｒｘである； （ｖｉ）ＸがＣＨ２ＣＯ２Ｒｙであり、ＹがＣＯ２Ｒｘである； （ｖｉｉ）ＸがＣＨ＝ＰＲｚ ３であり、ＹがＣＨＯである； （ｖｉｉｉ）ＸがＣＨＯであり、ＹがＣＨ＝ＰＲｚ ３である； （ｉｘ）Ｘがハロゲンであり、ＹがＣＨ＝ＣＨ２である； （ｘ）ＸおよびＹのうち一方がＣＯＷであり、もう一方がＮＨＲ１１’または
ＮＣＯである； （ｘｉ）ＸおよびＹのうち一方が（ＣＨ２）ｐ−Ｗであり、もう一方が（ＣＨ ２ ）ｑＮＨＲ１１’または（ＣＨ２）ｑＯＨである； （ｘｉｉ）ＸおよびＹのうち一方がＣＨＯであり、もう一方がＮＨＲ１１’で
ある； あるいはｎ＝０の場合、 （ｘｉｉｉ）ＸがＡ−Ｂ−（ＣＨ２）ｎ−ＷまたはＡ−Ｂ−（ＣＨ２）ｎ−１ −ＣＨＯであり、ＹがＨである； （ｘｉｖ）ＸがＮＣＯであり、ＹがＨである； （ｘｖ）ＸがＣＨ３であり、ＹがＨである； （ｘｖｉ）ＸがＣＯＣＨ２Ｗであり、ＹがＨである； （ｘｖｉｉ）ＸがＣＨ＝ＣＨ２であり、ＹがＨである； （ｘｖｉｉｉ）Ｘがオキシランであり、ＹがＨである； （ここに、Ｗは脱離基であり、ＲｘおよびＲｙは（Ｃ１−６）アルキルであり、
Ｒｚはアリールまたは（Ｃ１−６）アルキルである）；または （ｂ）式（ＩＶ）の化合物を式（Ｖｂ）の化合物と反応させる： 【化３】 （ＩＶ） （Ｖｂ） ［式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は
式（Ｉ）において定義したとおりであり、ＸはＣＨ２ＮＨＲ１１’であり、Ｙは
ＣＨＯまたはＣＯＷである； ここに、Ｚ１’、Ｚ２’、Ｚ３’、Ｚ４’、Ｚ５’、Ｒ１１’、Ｒ１’、Ｒ３’ およびＲ４’は、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｒ１１、Ｒ１、Ｒ３およびＲ ４ であるか、またはこれらに変換可能な基であり、その後所望により、または必
要に応じて、Ｚ１’、Ｚ２’、Ｚ３’、Ｚ４’、Ｚ５’、Ｒ１１’、Ｒ１’、Ｒ ３’ およびＲ４’をＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｒ１１、Ｒ１、Ｒ３および
Ｒ４に変換し、Ａ−Ｂを他のＡ−Ｂに変換し、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、
Ｒ１１、Ｒ１、Ｒ３および／またはＲ４を相互変換して、その医薬的に許容され
る誘導体を形成することを含む、方法。 - 【請求項９】 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容さ
れる誘導体と、医薬上許容される担体とを含む医薬組成物。 - 【請求項１０】 哺乳動物、特にヒトにおける細菌感染症の治療法であって
、かかる治療を必要とする哺乳動物に、有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化
合物またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む方法。 - 【請求項１１】 哺乳動物における細菌感染症の治療において用いられる医
薬の製造における請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容され
る誘導体の使用。 - 【請求項１２】 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容
される誘導体と、医薬上許容される担体とを含む、哺乳動物における細菌感染症
の治療において用いられる医薬組成物。
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