DE60221969T2 - Durch eine piperidin-enthaltende einheit an position 4 substituierte chinoline und deren stickstoff-enthaltende derivate und ihre verwendung als antibakterielle wirkstoffe - Google Patents

Durch eine piperidin-enthaltende einheit an position 4 substituierte chinoline und deren stickstoff-enthaltende derivate und ihre verwendung als antibakterielle wirkstoffe Download PDF

Info

Publication number
DE60221969T2
DE60221969T2 DE60221969T DE60221969T DE60221969T2 DE 60221969 T2 DE60221969 T2 DE 60221969T2 DE 60221969 T DE60221969 T DE 60221969T DE 60221969 T DE60221969 T DE 60221969T DE 60221969 T2 DE60221969 T2 DE 60221969T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
alkyl
hydroxy
piperidin
optionally substituted
amino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE60221969T
Other languages
English (en)
Other versions
DE60221969D1 (de
Inventor
David Thomas GlaxoSmithKline DAVIES
Graham Elgin GlaxoSmithKline JONES
Roger Edward GlaxoSmithKline MARKWELL
William GlaxoSmithKline MILLER
Neil David GlaxoSmithKline PEARSON
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SmithKline Beecham Ltd
Original Assignee
SmithKline Beecham Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SmithKline Beecham Ltd filed Critical SmithKline Beecham Ltd
Publication of DE60221969D1 publication Critical patent/DE60221969D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE60221969T2 publication Critical patent/DE60221969T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

  • Diese Erfindung betrifft neue Verbindungen, Zusammensetzungen, die sie enthalten, und deren Verwendung als antibakterielle Mittel.
  • WO99/37635 , WO00/21948 , WO00/21952 , WO00/43383 , WO00/78748 , WO01/07432 und WO01/07433 offenbaren Piperidin- und Piperazin-Derivate mit antibakterieller Wirksamkeit.
  • Wir haben jetzt eine neue Gruppe von Aminopiperidinen gefunden, die antibakterielle Wirksamkeit aufweisen.
  • Diese Erfindung stellt eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Solvat und/oder N-Oxid davon bereit:
    Figure 00010001
    wobei:
    einer der Reste Z1, Z2, Z3, Z4 und Z5 N ist, einer CR1a ist und die übrigen CH sind, oder einer der Reste Z1, Z2, Z3, Z4 und Z5 CR1a ist und die übrigen CH sind;
    R1 und R1a unabhängig Wasserstoff; Hydroxy; (C1-6)-Alkoxy, gegebenenfalls substituiert mit (C1-6)-Alkoxy, Amino, Piperidyl, Guanidino oder Amidino, welche jeweils gegebenenfalls mit einem oder zwei (C1-6)-Alkyl-, Acyl- oder (C1-6)-Alkylsulfonylresten, CONH2, Hydroxy, (C1-6)-Alkylthio, Heterocyclylthio, Heterocyclyloxy, Arylthio, Aryloxy, Acylthio, Acyloxy oder (C1-6)-Alkylsulfonyloxy N-substituiert sind; (C1-6)-Alkoxy-substituiertes (C1-6)-Alkyl; Halogen; (C1-6)-Alkyl; (C1-6)-Alkylthio; Trifluormethyl; Trifluormethoxy; Nitro; Azido; Acyl; Acyloxy; Acylthio; (C1-6)-Alkylsulfonyl; (C1-6)-Alkylsulfoxid; Arylsulfonyl; Arylsulfoxid oder ein Amino-, Piperidyl-, Guanidino- oder Amidinorest sind, welche gegebenenfalls mit einem oder zwei (C1-6)-Alkyl-, Acyl- oder (C1-6)-Alkylsulfonylresten N-substituiert sind;
    oder wenn Z5 CR1a ist, R1a stattdessen Cyano, Hydroxymethyl oder Carboxy sein kann;
    mit der Maßgabe, dass, wenn keiner der Reste Z1, Z2, Z3, Z4 und Z5 N ist, dann R1 nicht Wasserstoff ist;
    R2 Wasserstoff oder (C1-4)-Alkyl oder (C2-4)-Alkenyl ist, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Resten, ausgewählt aus:
    Amino, gegebenenfalls substituiert mit einem oder zwei (C1-4)-Alkylresten; Carboxy; (C1-4)-Alkoxycarbonyl; (C1-4)-Alkylcarbonyl; (C2-4)-Alkenyloxycarbonyl; (C2-4)-Alkenylcarbonyl; Aminocarbonyl, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls mit Hydroxy, (C1-4)-Alkyl, Hydroxy-(C1-4)-alkyl, Aminocarbonyl-(C1-4)-alkyl, (C2-4)-Alkenyl, (C1-4)-Alkylsulfonyl, Trifluormethylsulfonyl, (C2-4)-Alkenylsulfonyl, (C1-4)-Alkoxycarbonyl, (C1-4)-Alkylcarbonyl, (C2-4)-Alkenyloxycarbonyl oder (C2-4)-Alkenylcarbonyl substituiert ist; Cyano; Tetrazolyl; 2-Oxo-oxazolidinyl, gegebenenfalls substituiert mit R10; 3-Hydroxy-3-cyclobuten-1,2-dion-4-yl; 2,4-Thiazolidindion-5-yl; Tetrazol-5-ylaminocarbonyl; 1,2,4-Triazol-5-yl, gegebenenfalls substituiert mit R10; 5-Oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl; Halogen; (C1-4)-Alkylthio; Trifluormethyl; Hydroxy, gegebenenfalls substituiert mit (C1-4)-Alkyl, (C2-4)-Alkenyl, (C1-4)-Alkoxycarbonyl, (C1-4)-Alkylcarbonyl, (C2-4)-Alkenyloxycarbonyl, (C2-4)-Alkenylcarbonyl; Oxo; (C1-4)-Alkylsulfonyl; (C2-4)-Alkenylsulfonyl oder (C1-4)-Aminosulfonyl, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls mit (C1-4)-Alkyl oder (C2-4)-Alkenyl substituiert ist;
    R3 Wasserstoff ist oder
    R3 sich an der Stelle 2, 3 oder 4 befindet und
    Carboxy; (C1-6)-Alkoxycarbonyl; (C2-6)-Alkenyloxycarbonyl; Aminocarbonyl, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls mit Hydroxy, (C1-6)-Alkyl, Hydroxy-(C1-6)-alkyl, Aminocarbonyl-(C1-6)-alkyl, (C2-6)-Alkenyl, (C1-6)-Alkylsulfonyl, Trifluormethylsulfonyl, (C2-6)-Alkenylsulfonyl, (C1-6)-Alkoxycarbonyl, (C1-6)-Alkylcarbonyl, (C2-6)-Alkenyloxycarbonyl oder (C2-6)-Alkenylcarbonyl substituiert ist und gegebenenfalls ferner mit (C1-6)-Alkyl, Hydroxy-(C1-6)-alkyl, Aminocarbonyl-(C1-6)-alkyl oder (C2-6)-Alkenyl substituiert ist; Cyano; Tetrazolyl; 2-Oxo-oxazolidinyl, gegebenenfalls substituiert mit R10; 3-Hydroxy-3-cyclobuten-1,2-dion-4-yl; 2,4-Thiazolidindion-5-yl; Tetrazol-5-yl-aminocarbonyl; 1,2,4-Triazol-5-yl, gegebenenfalls substituiert mit R10; oder 5-Oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl ist; oder
    (C1-4)-Alkyl oder Ethenyl ist, gegebenenfalls substituiert mit einem der vorstehend für R3 angegebenen Substituenten und/oder 0 bis 2 Resten R12, unabhängig ausgewählt aus:
    Halogen; (C1-6)-Alkylthio; Trifluormethyl; (C1-6)-Alkoxycarbonyl; (C1-6)-Alkylcarbonyl; (C2-6)-Alkenyloxycarbonyl; (C2-6)-Alkenylcarbonyl; Hydroxy, gegebenenfalls substituiert mit (C1-6)-Alkyl, (C2-6)-Alkenyl, (C1-6)-Alkoxycarbonyl, (C1-6)-Alkylcarbonyl, (C2-6)-Alkenyloxycarbonyl, (C2-6)-Alkenylcarbonyl oder Aminocarbonyl, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls mit (C1-6)-Alkyl, (C2-6)-Alkenyl, (C1-6)-Alkylcarbonyl oder (C2-6)-Alkenylcarbonyl substituiert ist; Amino, gegebenenfalls mono- oder disubstituiert mit (C1-6)-Alkoxycarbonyl, (C1-6)-Alkylcarbonyl, (C2-6)-Alkenyloxycarbonyl, (C2-6)-Alkenylcarbonyl, (C1-6)-Alkyl, (C2-6)-Alkenyl, (C1-6)-Alkylsulfonyl, (C2-6)-Alkenylsulfonyl oder Aminocarbonyl, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls mit (C1-6)-Alkyl oder (C2-6)-Alkenyl substituiert ist; Aminocarbonyl, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls mit (C1-6)-Alkyl, Hydroxy-(C1-6)-alkyl, Aminocarbonyl-(C1-6)-alkyl, (C2-6)-Alkenyl, (C1-6)-Alkoxycarbonyl, (C1-6)-Alkylcarbonyl, (C2-6)-Alkenyloxycarbonyl oder (C2-6)-Alkenylcarbonyl substituiert ist und gegebenenfalls ferner mit (C1-6)-Alkyl, Hydroxy-(C1-6)-alkyl, Aminocarbonyl-(C1-6)-alkyl oder (C2-6)-Alkenyl substituiert ist; Oxo; (C1-6)-Alkylsulfonyl; (C2-6)-Alkenylsulfonyl; oder (C1-6)-Aminosulfonyl, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls mit (C1-6)-Alkyl oder (C2-6)-Alkenyl substituiert ist; oder wenn R3 sich an der Stelle 3 befindet Hydroxy wie vorstehend beschrieben gegebenenfalls substituiert ist;
    zusätzlich, wenn R3 mit einem Hydroxy oder Amino enthaltenden Substituenten und einem Carboxy enthaltenden Substituenten disubstituiert ist, diese zusammen eine cyclische Ester- bzw. Amidbindung bilden können,
    R4 ein Rest -U-R5 ist, wobei
    U ausgewählt ist aus CO, SO2 und CH2 und
    R5 ein gegebenenfalls substituiertes bicyclisches carbocyclisches oder heterocyclisches Ringsystem (A) ist:
    Figure 00030001
    welches bis zu vier Heteroatome in jedem Ring enthält, wobei
    Ring (a) aromatisch ist und Ring (b) nicht aromatisch ist;
    X1 C oder N ist;
    X2 N, NR13, O, S(O)x, CO oder CR14 ist;
    X3 und X5 unabhängig N oder C sind;
    Y1 ein Linkerrest mit 0 bis 4 Atomen ist, wobei jedes Atom unabhängig ausgewählt ist aus N, NR13, O, S(O)x, CO und CR14;
    Y2 ein Linkerrest mit 2 bis 6 Atomen ist, wobei jedes Atom von Y2 unabhängig ausgewählt ist aus N, NR13, O, S(O)x, CO, CR14 und CR14R15;
    R14 und R15 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus: H; (C1-4)-Alkylthio; Halogen; Carboxy-(C1-4)-alkyl; Halogen-(C1-4)-alkoxy; Halogen-(C1-4)-alkyl; (C1-4)-Alkyl; (C2-4)-Alkenyl; (C1-4)-Alkoxycarbonyl; Formyl; (C1-4)-Alkylcarbonyl; (C2-4)-Alkenyloxycarbonyl; (C2-4)-Alkenylcarbonyl; (C1-4)-Alkylcarbonyloxy; (C1-4)-Alkoxycarbonyl-(C1-4)-alkyl; Hydroxy; Hydroxy-(C1-4)-alkyl; Mercapto-(C1-4)-alkyl; (C1-4)-Alkoxy, Nitro; Cyano; Carboxy; Amino oder Aminocarbonyl, gegebenenfalls wie die entsprechenden Substituenten in R3 substituiert; (C1-4)-Alkylsulfonyl; (C2-4)-Alkenylsulfonyl; oder Aminosulfonyl, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls mit (C1-4)-Alkyl oder (C2-4)-Alkenyl mono- oder disubstituiert ist; Aryl; Aryl-(C1-4)-alkyl; Aryl-(C1-4)-alkoxy;
    R13 jeweils unabhängig H; Trifluormethyl; (C1-4)-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Hydroxy, (C1-6)-Alkoxy, (C1-6)-Alkylthio, Halogen oder Trifluormethyl; (C2-4)-Alkenyl; Aryl; Aryl-(C1-4)-alkyl; Arylcarbonyl; Heteroarylcarbonyl; (C1-4)-Alkoxycarbonyl; (C1-4)-Alkylcarbonyl; Formyl; (C1-6)-Alkylsulfonyl; oder Aminocarbonyl ist, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls mit (C1-4)-Alkoxycarbonyl, (C1-4)-Alkylcarbonyl, (C2-4)-Alkenyloxycarbonyl, (C2-4)-Alkenylcarbonyl, (C1-4)-Alkyl oder (C2-4)-Alkenyl substituiert ist und gegebenenfalls ferner mit (C1-4)-Alkyl oder (C2-4)-Alkenyl substituiert ist;
    x jeweils unabhängig 0, 1 oder 2 ist;
    n 0 ist und AB NR11CO, CO-CR8R9, CR6R7-CO, NHR11SO2, CR6R7-SO2 oder CR6R7-CR8R9ist;
    oder n 1 ist und AB NR11CO, CO-CR8R9, CR6R7-CO, NR11SO2, CONR11, CR6R7-CR8R9, O-CR8R9 oder NR11-CR8R9 ist;
    wobei CR6R7 CH2, CHOH, CH(NH2), C(Me)(OH) oder CH(Me) ist und CR8R9 CH2 ist;
    R10 ausgewählt ist aus (C1-4)-Alkyl; (C2-4)-Alkenyl und Aryl, welche jeweils gegebenenfalls mit einem wie vorstehend definierten Rest R12 substituiert sein können; Carboxy; Aminocarbonyl, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls mit Hydroxy, (C1-6)-Alkyl, (C2-6)-Alkenyl, (C1-6)-Alkylsulfonyl, Trifluormethylsulfonyl, (C2-6)-Alkenylsulfonyl, (C1-6)- Alkoxycarbonyl, (C1-6)-Alkylcarbonyl, (C2-6)-Alkenyloxycarbonyl oder (C2-6)-Alkenylcarbonyl substituiert ist und gegebenenfalls ferner mit (C1-6)-Alkyl oder (C2-6)-Alkenyl substituiert ist; und
    R11 Wasserstoff; Trifluormethyl, (C1-6)-Alkyl; (C2-6)-Alkenyl; (C1-6)-Alkoxycarbonyl; (C1-6)-Alkylcarbonyl; oder Aminocarbonyl ist, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls mit (C1-6)-Alkoxycarbonyl, (C1-6)-Alkylcarbonyl, (C1-6)-Alkenyloxycarbonyl, (C2-6)-Alkenylcarbonyl, (C1-6)-Alkyl oder (C2-6)-Alkenyl substituiert ist und gegebenenfalls weiter mit (C1-6)-Alkyl oder (C1-6)-Alkenyl substituiert ist;
    oder wenn einer der Reste R3 und R6 oder R7 eine Carboxygruppe enthält und der andere eine Hydroxy- oder Aminogruppe enthält, sie zusammen eine cyclische Ester- oder Amidbindung bilden können.
  • Ein Verfahren zur Behandlung von bakteriellen Infektionen in Säugern, insbesondere im Menschen, umfasst die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes, Solvates und/oder N-Oxids davon an einen Säuger, der einer solchen Behandlung bedarf.
  • Die Erfindung stellt auch die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes, Solvates und/oder N-Oxids davon zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von bakteriellen Infektionen in Säugern bereit.
  • Die Erfindung stellt auch ein Arzneimittel bereit, umfassend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Solvat und/oder N-Oxid davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
  • Vorzugsweise ist Z5 CH oder N, ist Z3 CH oder CF und sind Z1, Z2 und Z4 jeweils CH oder Z1 ist N, Z3 ist CH oder CF und Z2, Z4 und Z5 sind jeweils CH.
  • Wenn R1 oder R1a substituiertes Alkoxy ist, ist es vorzugsweise (C2-6)-Alkoxy, das mit gegebenenfalls N-substituiertem Amino, Guanidino oder Amidino substituiert ist, oder (C1-6)-Alkoxy, das mit Piperidyl substituiert ist. Geeignete Beispiele für R1- und R1a-Alkoxy schließen Methoxy, Trifluormethoxy, n-Propyloxy, Isobutyloxy, Aminoethyloxy, Aminopropyloxy, Aminobutyloxy, Aminopentyloxy, Guanidinopropyloxy, Piperidin-4-ylmethyloxy, Phthalimidopentyloxy oder 2-Aminocarbonylprop-2-oxy ein.
  • Vorzugsweise sind R1 und R1a unabhängig Methoxy, Amino-(C3-5)-alkyloxy, Guanidino-(C3-5)-alkyloxy, Piperidyl-(C3-5)-alkyloxy, Nitro oder Fluor; stärker bevorzugt Methoxy, Amino-(C3-5)-alkyloxy oder Guanidino-(C3-5)-alkyloxy. Am stärksten bevorzugt ist R1 Methoxy und R1a ist H oder, wenn Z3 CR1a ist, kann es C-F sein.
  • Wenn Z5 CR1a ist, ist R1a vorzugsweise Wasserstoff, Cyano, Hydroxymethyl oder Carboxy, am stärksten bevorzugt Wasserstoff.
  • Vorzugsweise ist n 0.
  • R2 ist vorzugsweise Wasserstoff (C1-4)-Alkyl, substituiert mit Carboxy, gegebenenfalls substituiertes Hydroxy, gegebenenfalls substituiertes Aminocarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Amino oder (C1-4)-Alkoxycarbonyl oder (C2-4)-Alkenyl, substituiert mit (C1-4)-Alkoxycarbonyl oder Carboxy. Stärker bevorzugte Reste für R2 sind Wasserstoff, Carboxymethyl, Hydroxyethyl, Aminocarbonylmethyl, Ethoxycarbonylmethyl, Ethoxycarbonylallyl und Carboxyallyl, am stärksten bevorzugt Wasserstoff.
  • Bevorzugte Beispiele für R3 schließen Wasserstoff; gegebenenfalls substituiertes Hydroxy; (C1-4)-Alkoxycarbonyl; (C1-4)-Alkyl; Ethenyl; gegebenenfalls substituiertes 1-Hydroxy-(C1-4)-alkyl; gegebenenfalls substituiertes Aminocarbonyl; Carboxy-(C1-4)-alkyl; gegebenenfalls substituiertes Aminocarbonyl-(C1-4)-alkyl; Cyano-(C1-4)-alkyl; gegebenenfalls substituiertes 2-Oxo-oxazolidinyl und gegebenenfalls substituiertes 2-Oxo-oxazolidinyl-(C1-4)-alkyl ein. Stärker bevorzugte R3-Reste sind Wasserstoff; CONH2; 1-Hydroxyalkyl, z.B. CH2OH, CH(OH)CH2CN; CH2CO2H; CH2CONH2; CONHCH2CONH2; 1,2-Dihydroxyalkyl, z.B. CH(OH)CH2OH; CH2CN; 2-Oxo-oxazolidin-5-yl und 2-Oxo-oxazolidin-5-yl-(C1-4)-alkyl. Am stärksten bevorzugt ist R3 Wasserstoff.
  • R3 befindet sich vorzugsweise an der Stelle 3 oder 4.
  • Wenn sich R3 an der Stelle 3 befindet, steht es vorzugsweise trans zu (NR2)R4.
  • Wenn R3 und R6, R7, R8 oder R9 zusammen eine cyclische Ester- oder Amidbindung bilden, ist es bevorzugt, dass der erhaltene Ring 5- bis 7-gliedrig ist.
  • Vorzugsweise ist n gleich 0.
  • Wenn A CH(OH) ist, ist die R-Stereochemie bevorzugt.
  • Vorzugsweise ist A NH, NCH3, CH2, CHOH, CH(NH2), C(Me)(OH) oder CH(Me).
  • Vorzugsweise ist B CH2 oder CO.
  • Vorzugsweise ist A-B CHOH-CH2, NR11-CH2 oder NR11-CO.
  • Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen, wobei n gleich 0 ist, A NH ist und B CO ist oder A CHOH ist und B CH2 ist, wenn stärker bevorzugt A das R-Isomer von CHOH ist.
  • Vorzugsweise ist R11 Wasserstoff oder (C1-4)-Alkyl, z.B. Methyl, stärker bevorzugt Wasserstoff.
  • U ist am stärksten bevorzugt CH2.
  • Vorzugsweise weist Y2 im heterocyclischen Ring (A) 3–5 Atome, stärker bevorzugt 4 Atome, einschließlich NR13, O oder S, an X5 gebunden, und NHCO, durch N an X3 gebunden, oder O oder NH, an X3 gebunden, auf. Der Ring (a) enthält vorzugsweise aromatischen Stickstoff, und stärker bevorzugt ist Ring (a) Pyridin. Beispiele der Ringe (A) schließen gegebenenfalls substituiertes 1,1,3-Trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-116-benzo[1,4]thiazin-3-an-6-yl, Benzo[1,3]dioxol-5-yl, 4H-Benzo[1,4]oxazin-3-an-6-yl, 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl, 2-Oxo-2,3-dihydrobenzooxazol-6-yl, 3-substituiertes 3H-Benzooxazol-2-an-6-yl, 3-substituiertes 3H-Benzooxazol-2-thion-6-yl, 3-substituiertes 3H-Benzothiazol-2-an-6-yl, 4H-Benzo[1,4]oxazin-3-an-6-yl (3-Oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-yl), 4H-Benzo[1,4]thiazin-3-an-6-yl (3-Oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]thiazin-6-yl), 4H-Benzo[1,4]oxazin-3-an-7-yl, 4-Oxo-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b][1,4]thiazepin-7-yl, 5-Oxo-2,3-dihydro-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-6-yl, Benzo[1,3]dioxol-5-yl, 1H-Pyrido[2,3-b][1,4]thiazin-2-an-7-yl (2-Oxo-2,3-dihydro-1H-pyrido[2,3-b]thiazin-7-yl), 2,3-Dihydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]thiazin-7-yl, 2-Oxo-2,3-dihydro-1H-pyrido[3,4-b]thiazin-7-yl, 2,3-Dihydro[1,4]dioxino[2,3-b]pyridin-6-yl, 2,3-Dihydro-[1,4]dioxino[2,3-c]pyridin-7-yl, 2,3-Dihydro[1,4]dioxino[2,3-b]pyridin-7-yl, 3,4-Dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-yl, 3,4-Dihydro-2H-benzo[1,4]thiazin-6-yl, 3-Oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-6-yl, 3,4-Dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-yl, 3-Oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-yl, 3,4-Dihydro-1H-chinolin-2-an-7-yl, 3,4-Dihydro-1H-chinoxalin-2-an-7-yl, 6,7-Dihydro-4H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-an-2-yl, 5,6,7,8-Tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl, 2-Oxo-3,4-dihydro-1H-[1,8]naphthyridin-6-yl ein.
  • R13 ist vorzugsweise H, falls es in Ring (a) ist, oder zusätzlich (C1-4)-Alkyl, wie Methyl oder Isopropyl, wenn es in Ring (b) ist. Stärker bevorzugt ist R13 in Ring (b) H, wenn NR13 an X3 gebunden ist, und (C1-4)-Alkyl, wenn NR13 an X5 gebunden ist.
  • R14 und R15 sind vorzugsweise unabhängig aus Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, (C1-4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Nitro, Cyano, Aryl-(C1-4)-alkoxy und (C1-4)-Alkylsulfonyl ausgewählt. Stärker bevorzugt ist R15 Wasserstoff.
  • Stärker bevorzugt ist R14 jeweils aus Wasserstoff, Chlor, Fluor, Hydroxy, Methoxy, Trifluormethoxy, Benzyloxy, Nitro, Cyano und Methylsulfonyl ausgewählt. Am stärksten bevorzugt ist R14 aus Wasserstoff, Fluor oder Nitro ausgewählt. Vorzugsweise sind 0–3 Reste R14 andere Substituenten als Wasserstoff. Vorzugsweise ist X4 CR14 und/oder CR14 ist eine Komponente von Y2, wenn R14 nicht Wasserstoff ist.
  • Am stärksten bevorzugte Reste R5 schließen ein:
    2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl
    Benzo[1,3]dioxol-5-yl
    2,2-Difluorbenzo[1,3]dioxol-5-yl
    4H-Benzo[1,4]oxazin-3-an-6-yl
    4H-Benzo[1,4]thiazin-3-an-6-yl
    7-Fluor-4H-benzo[1,4]oxazin-3-an-6-yl
    6-Chlorbenzo[1,3]dioxol-5-yl
    5-Fluor-3-methyl-3H-benzooxazol-2-an-6-yl
    2,3-Dihydro[1,4]dioxino[2,3-c]pyridin-7-yl
    3-Oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-yl
    3,4-Dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-yl
    7-Brom-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-yl.
  • Wenn er hier verwendet wird, schließt der Begriff "Alkyl" Reste mit geraden und verzweigten Ketten, zum Beispiel Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, t-Butyl, Pentyl und Hexyl, ein. Der Begriff "Alkenyl" sollte entsprechend interpretiert werden.
  • Halo oder Halogen schließt Fluor, Chlor, Brom und Iod ein.
  • Haloalkyleinheiten schließen 1 bis 3 Halogenatome ein.
  • Der Begriff "heterocyclisch", wie er hier in Formel (I) verwendet wird, steht für aromatische und nicht-aromatische einzelne und kondensierte Ringe, die geeigneterweise bis zu vier Heteroatome in jedem Ring enthalten, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei die Ringe unsubstituiert oder mit bis zu drei Resten C-substituiert sein können, die zum Beispiel aus (C1-4)-Alkylthio; Halogen; Carboxy-(C1-4)-alkyl; Halogen-(C1-4)-alkoxy; Halogen-(C1-4)-alkyl; (C1-4)-Alkyl; (C2-4)-Alkenyl; (C1-4)-Alkoxycarbonyl; Formyl; (C1-4)-Alkylcarbonyl; (C2-4)-Alkenyl-oxycarbonyl; (C2-4)-Alkenylcarbonyl; (C1-4)-Alkylcarbonyloxy; (C1-4)-Alkoxycarbonyl-(C1-4)-alkyl; Hydroxy; Hydroxy-(C1-4)-alkyl; Mercapto-(C1-4)-alkyl; (C1-4)-Alkoxy; Nitro; Cyano; Carboxy; Amino oder Aminocarbonyl, gegebenenfalls wie die entsprechenden Substituenten in R3 substituiert; (C1-4)-Alkylsulfonyl; (C2-4)-Alkenylsulfonyl; oder Aminosulfonyl, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls mit (C1-4)-Alkyl oder (C2-4)-Alkenyl substituiert ist; gegebenenfalls substituiertem Aryl, Aryl-(C1-4)-alkyl oder Aryl-(C1-4)-alkoxy und Oxoresten ausgewählt sind.
  • Jeder heterocyclische Ring weist 4 bis 7, vorzugsweise 5 oder 6 Ringatome auf. Ein kondensiertes heterocyclisches Ringsystem kann carbocyclische Ringe einschließen und braucht nur einen heterocyclischen Ring einschließen.
  • Verbindungen im Rahmen der Erfindung, die einen Heterocyclylrest enthalten, können in Abhängigkeit von der Beschaffenheit des Heterocyclylrestes in zwei oder mehr tautomeren Formen vorkommen; alle solche tautomeren Formen sind im Bereich der Erfindung eingeschlossen.
  • Wenn eine Aminogruppe einen Teil eines einzelnen oder kondensierten nicht-aromatischen heterocyclischen Rings, wie vorstehend definiert, bildet, sind optionale Substituenten in solchen substituierten Aminogruppen H; Trifluormethyl; (C1-4)-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Hydroxy, (C1-6)-Alkoxy, (C1-6)-Alkylthio, Halogen oder Trifluormethyl; (C2-4)-Alkenyl; Aryl; Aryl-(C1-4)-alkyl; (C1-4)-Alkoxycarbonyl; (C1-4)-Alkylcarbonyl; Formyl; (C1-6)-Alkylsulfonyl oder Aminocarbonyl, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls mit (C1-4)-Alkoxycarbonyl, (C1-4)-Alkylcarbonyl, (C2-4)-Alkenyloxycarbonyl, (C2-4)-Alkenylcarbonyl, (C1-4)-Alkyl oder (C2-4)-Alkenyl substituiert ist und gegebenenfalls weiter mit (C1-4)-Alkyl oder (C2-4)-Alkenyl substituiert ist.
  • Wenn er hier in Formel (I) verwendet wird, steht der Begriff "Aryl" für gegebenenfalls substituiertes Phenyl und Naphthyl.
  • Arylreste sind gegebenenfalls mit bis zu fünf, vorzugsweise bis zu drei Resten substituiert, ausgewählt aus (C1-4)-Alkylthio; Halogen; Carboxy-(Cu)-alkyl; Halogen-(C1-4)-alkoxy; Halogen-(C1-4)-alkyl; (C1-4)-Alkyl; (C2-4)-Alkenyl; (C1-4)-Alkoxycarbonyl; Formyl; (C1-4)-Alkylcarbonyl; (C2-4)-Alkenyloxycarbonyl; (C2-4)-Alkenylcarbonyl; (C1-4)-Alkylcarbonyloxy; (C1-4)-Alkoxy-carbonyl-(C1-4)-alkyl; Hydroxy; Hydroxy-(C1-4)-alkyl; Mercapto-(C1-4)-alkyl; (C1-4)-Alkoxy; Nitro; Cyano; Carboxy; Amino oder Aminocarbonyl, gegebenenfalls wie die entsprechenden Substituenten in R3 substituiert; (C1-4)-Alkylsulfonyl; (C2-4)-Alkenylsulfonyl; oder Aminosulfonyl, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls mit (C1-4)-Alkyl oder (C2-4)-Alkenyl substituiert ist; Phenyl, Phenyl-(C1-4)-alkyl oder Phenyl-(C1-4)-alkoxy.
  • Der Begriff "Acyl" steht für Formyl oder (C1-6)-Alkylcarbonyl.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel (I) schließen ein:
    (R)-2-{4-[(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-ylmethyl)amino]piperidin-1-yl}-1-(6-methoxychinolin-4-yl)ethanol,
    (R)-2-{4-[(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-ylmethyl)amino]piperidin-1-yl}-1-(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)ethanol,
    (R)-2-{4-[(Benzo[1,3]dioxol-5-yhnethyl)amino]piperidin-1-yl}-1-(6-methoxychinolin-4-yl)ethanol,
    6-({1-[(R)-2-Hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]piperidin-4-ylamino}methyl)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on,
    6-({1-[(R)-2-Hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]piperidin-4-ylamino}methyl)-4H-benzo[1,4]thiazin-3-on,
    7-Fluor-6-({1-[(R)-2-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]piperidin-4-ylamino}methyl)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on,
    6-({1-[(R)-2-Hydroxy-2-(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)ethyl]piperidin-4-ylamino}methyl)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on,
    (R)-2-{4-(2,3-Dihydro[1,4]dioxino[2,3-c]pyridin-7-ylmethyl)amino]piperidin-1-yl}-1-(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)ethanol,
    6-{{1-[(R)-2-Hydroxy-2-(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)ethyl]piperidin-4-ylamino}methyl}-4H-pyrido[3,2-b][1‚4]thiazin-3-on,
    7-Brom-6-{{1-[(R)-2-hydroxy-2-(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)ethyl]piperidin-4-ylamino}methyl}-4H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-3-on,
    7-{{1-[(R)-2-Hydroxy-2-(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)ethyl]piperidin-4-ylamino}methyl}-1H-pyrido[3,4-b][1,4]thiazin-2-on,
    (R)-2-{4-[(3,4-Dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-ylmethyl)amino]piperidin-1-yl}-1-(6-methoxychinolin-4-yl)ethanol,
    (R)-2-{4-[(3,4-Dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-ylmethyl)amino]piperidin-1-yl}-1-(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)ethanol,
    3-Oxo-3,4-dhydro-2H-pyrido[3,2-b][1‚4]thiazin-6-carbonsäure-{1-[(R)-2-hydroxy-2-(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)ethyl]piperidin-4-yl}amid
    und pharmazeutisch verträgliche Derivate davon.
  • Einige der Verbindungen dieser Erfindung können aus Lösungsmitteln, wie wässrigen und organischen Lösungsmitteln, kristallisiert oder umkristallisiert werden. In solchen Fällen können Solvate gebildet werden. Diese Erfindung schließt in ihrem Bereich stöchiometrische Solvate einschließlich Hydrate sowie Verbindungen ein, die unterschiedliche Mengen Wasser, das durch Verfahren, wie Gefriertrocknung, erzeugt werden kann, enthalten.
  • Da die Verbindungen der Formel (I) zur Verwendung in Arzneimitteln gedacht sind, wird es leicht verständlich sein, dass sie jeweils vorzugsweise in im Wesentlichen reiner Form, zum Beispiel mindestens 60% rein, besser geeignet mindestens 75% rein und vorzugsweise mindestens 85%, besonders mindestens 98% rein (% sind Gew.-% auf Gewichtsbasis) bereitgestellt werden. Unreine Zubereitungen der Verbindungen können zum Herstellen der in den Arzneimitteln verwendeten reineren Formen verwendet werden; diese weniger reinen Zubereitungen der Verbindungen sollten mindestens 1%, besser geeignet mindestens 5% und vorzugsweise 10 bis 59% einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Derivats davon enthalten.
  • Bestimmte Verbindungen gemäß der Erfindung schließen diejenigen, die in den Beispielen genannt sind, und deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate und/oder N-Oxide ein.
  • Die Verbindungen der Formel (I) schließen die freie Basenform oder deren Säureadditions- oder quaternären Ammoniumsalze, zum Beispiel deren Salze mit Mineralsäuren, z.B. Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Salpeter- oder Phosphorsäure, oder organischen Säuren, z.B. Essig-, Fumar-, Bernstein-, Malein-, Citronen-, Benzoe-, p-Toluolsulfon-, Methansulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Weinsäure ein. Verbindungen der Formel (I) können auch als N-Oxid hergestellt werden. Verbindungen der Formel (I) mit einer freien Carboxygruppe können auch als in vivo hydrolysierbarer Ester hergestellt werden.
  • Beispiele geeigneter pharmazeutisch verträglicher in vivo hydrolysierbarer Ester-bildender Reste schließen diejenigen ein, die Ester bilden, die im menschlichen Körper leicht abgebaut werden, wobei die Stammsäure oder ihr Salz übrig gelassen wird. Geeignete Reste dieses Typs schließen diejenigen der Teilformeln (i), (ii), (iii), (iv) und (v) ein:
    Figure 00130001
    wobei Ra Wasserstoff, (C1-6)-Alkyl, (C3-7)-Cycloalkyl, Methyl oder Phenyl ist, Rb (C1-6)-Alkyl, (C1-6)-Alkoxy, Phenyl, Benzyl, (C3-7)-Cycloalkyl, (C3-7)-Cycloalkyloxy, (C1-6)-Alkyl-(C3-7)-cycloalkyl, 1-Amino-(C1-6)-alkyl oder 1-(C1-6)-Alkyl)amino-(C1-6)-alkyl ist; oder Ra und Rb zusammen einen 1,2-Phenylenrest bilden, der gegebenenfalls mit einer oder zwei Methoxygruppen substituiert ist; Rc (C1-6)-Alkylen darstellt, das gegebenenfalls mit einer Methyl- oder Ethylgruppe substituiert ist, und Rd und Re unabhängig (C1-6)-Alkyl darstellen; Rf (C1-6)-Alkyl darstellt; Rg Wasserstoff oder Phenyl darstellt, das gegebenenfalls mit bis zu drei Resten, die aus Halogen, (C1-6)-Alkyl oder (C1-6)-Alkoxy ausgewählt sind, substituiert ist; Q Sauerstoff oder NH ist; Rh Wasserstoff oder (C1-6)-Alkyl ist; Ri Wasserstoff, (C1-6)-Alkyl, das gegebenenfalls mit Halogen substituiert ist, (C2-6)-Alkenyl, (C1-6)-Alkoxycarbonyl, Aryl oder Heteroaryl ist; oder Rh und Ri zusammen (C1-6)-Alkylen bilden; Rj Wasserstoff, (C1-6)-Alkyl oder (C1-6)-Alkoxycarbonyl darstellt und Rk (C1-8)-Alkyl, (C1-8)-Alkoxy, (C1-6)-Alkoxy-(C1-6)-alkoxy oder Aryl darstellt.
  • Beispiele geeigneter in vivo hydrolysierbarer Esterreste schließen zum Beispiel Acyloxy-(C1-6)-alkylreste, wie Acetoxymethyl, Pivaloyloxymethyl, α-Acetoxyethyl, α-Pivaloyloxyethyl, 1-(Cyclohexylcarbonyloxy)prop-1-yl und (1-Aminoethyl)carbonyloxymethyl; (C1-6)- Alkoxycarbonyloxy-(C1-6)-alkylreste, wie Ethoxycarbonyloxymethyl, α-Ethoxycarbonyloxyethyl und Propoxycarbonyloxyethyl; Di-(C1-6)-alkylamino-(C1-6)-alkyl-, besonders Di-(C1-4)-alkylamino-(C1-4)-alkylreste, wie Dimethylaminomethyl, Dimethylaminoethyl, Diethylaminomethyl oder Diethylaminoethyl; 2-((C1-6)-Alkoxycarbonyl)-2-(C2-6)-alkenylreste, wie 2-(Isobutoxycarbonyl)pent-2-enyl und 2-(Ethoxycarbonyl)but-2-enyl; Lactonreste, wie Phthalidyl und Dimethoxyphthalidyl, ein.
  • Eine weitere geeignete pharmazeutisch verträgliche in vivo hydrolysierbare Ester-bildende Gruppe ist die der Formel:
    Figure 00140001
    wobei Rk Wasserstoff, (C1-6)-Alkyl oder Phenyl ist.
  • R ist vorzugsweise Wasserstoff.
  • Verbindungen der Formel (I) können auch als entsprechende N-Oxide hergestellt werden. Bestimmte Verbindungen der Formel (I) können in Form von optischen Isomeren, z.B. Diastereoisomeren und Isomerengemischen in allen Verhältnissen, z.B. racemischen Gemischen vorliegen. Die Erfindung schließt alle solche Formen ein, insbesondere die reinen isomeren Formen. Zum Beispiel schließt die Erfindung die Verbindung ein, bei der ein A-B-Rest CH(OH)-CH2 in einer von beiden isomeren Konfigurationen vorliegt, wobei das R-Isomer bevorzugt ist. Die verschiedenen isomeren Formen können eine von der anderen durch herkömmliche Verfahren getrennt oder gespalten werden oder ein beliebiges gegebenes Isomer kann durch herkömmliche Syntheseverfahren oder durch stereospezifische oder asymmetrische Synthesen erhalten werden.
  • In einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zum Herstellen von Verbindungen der Formel (I) und pharmazeutisch verträglicher Derivate davon bereitgestellt, wobei das Verfahren das Umsetzen einer Verbindung der Formel (IV) mit einer Verbindung der Formel (V):
    Figure 00150001
    wobei n wie in Formel (I) definiert ist; Z1', Z2', Z3', Z4', Z5', R1' und R3' für Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, R1 und R3 wie in Formel (I) definiert oder Reste, die darin umwandelbar sind, stehen;
    Q1 NR2'R4' oder ein Rest, der darin umwandelbar ist, ist, wobei R2' und R4' für R2 und R4 wie in Formel (I) definiert oder Reste, die darin umwandelbar sind, stehen, und Q2 H oder R3' ist oder Q1 und Q2 zusammen einen gegegebenenfalls geschützten Oxorest bilden;
    • (i) X A'-COW ist, Y H ist und n 0 ist;
    • (ii) X CR6=CR8R9 ist, Y H ist und n 0 ist;
    • (iii) X Oxiran ist, Y H ist und n 0 ist;
    • (iv) X N=C=O ist und Y H ist und n 0 ist;
    • (v) einer der Reste X und Y CO2Ry ist und der andere CH2CO2Rx ist;
    • (vi) X CHR6R7 ist und Y C(=O)R9 ist;
    • (vii) X CR7=PRz 3 ist und Y C(=O)R9 ist und n gleich 1 ist;
    • (viii) X C(=O)R7 ist und Y CR9=PRz 3 ist und n gleich 1 ist;
    • (ix) Y COW ist und X NHR11' oder NR11'COW ist und n gleich 0 oder 1 ist oder wenn n gleich 1 ist, X COW ist und Y NHR11' oder NR11'COW ist;
    • (x) X NHR11' ist und Y C(=O)R8 ist und n gleich 1 ist;
    • (xi) X NHR11' ist und Y CR8R9W ist und n gleich 1 ist;
    • (xii) X NR11'COCH2W oder NR11'SO2CH2W ist und Y H ist und n gleich 0 ist;
    • (xiii) X CR6R7SO2W ist und Y H ist und n gleich 0 ist;
    • (xiv) X W oder OH ist und Y CH2OH ist und n 1 ist;
    • (xv) X NHR11' ist und Y SO2W ist oder X NR11'SO2W ist und Y H ist und n 0 ist;
    • (xvi) X W ist und Y CONHR11' ist;
    wobei W eine Abgangsgruppe, z.B. Halogen oder Imidazolyl, ist; Rx und Ry (C1-6)-Alkyl sind; R2 Aryl oder (C1-6)-Alkyl ist; A' und NR11' A und NR11 wie in Formel (I) definiert oder Reste, die darin umwandelbar sind, sind; und Oxiran:
    Figure 00160001
    ist, wobei R6, R8 und R9 wie in Formel (I) definiert sind;
    und anschließend gegebenenfalls oder wenn nötig das Umwandeln von Q1 und Q2 in NR2'R4'; das Umwandeln von A', Z1', Z2', Z3', Z4', Z5', R1' R2', R3', R4' und NR11' in A, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, R1, R2, R3, R4 und NR11; das Umwandeln von A-B in ein anderes A-B, untereinander Umwandeln von R1, R2, R3 und/oder R4 und/oder Bilden eines pharmazeutisch verträglich Derivats davon umfasst.
  • Verfahrensvariante (i) erzeugt zunächst Verbindungen der Formel (I), wobei A-B A'-CO ist.
  • Verfahrensvariante (ii) erzeugt zunächst Verbindungen der Formel (I), wobei A-B CHR6-CR8R9 ist.
  • Verfahrensvariante (iii) erzeugt zunächst Verbindungen der Formel (I), wobei A-B CR6(OH)-CR8R9 ist.
  • Verfahrensvariante (iv) erzeugt zunächst Verbindungen der Formel (I), wobei A-B NH-CO ist.
  • Verfahrensvariante (v) erzeugt zunächst Verbindungen der Formel (I), wobei A-B CO-CH2 oder CH2-CO ist.
  • Verfahrensvariante (vi) erzeugt zunächst Verbindungen der Formel (I), wobei A-B CR6R7-CR9OH ist.
  • Verfahrensvariante (vii) und (viii) erzeugen zunächst Verbindungen der Formel (I), wobei A-B CR7=CR9 ist.
  • Verfahrensvariante (ix) erzeugt zunächst Verbindungen der Formel (I), wobei A-B CO-NR11 oder NR11-CO ist.
  • Verfahrensvariante (x) erzeugt zunächst Verbindungen der Formel (I), wobei A-B NR11-CHR8 ist.
  • Verfahrensvariante (xi) erzeugt zunächst Verbindungen der Formel (I), wobei A-B NR11'-CR8R9ist.
  • Verfahrensvariante (xii) erzeugt zunächst Verbindungen der Formel (I), wobei A-B NR11'-CO oder NR11'-SO2 und n gleich 1 ist.
  • Verfahrensvariante (xiii) erzeugt zunächst Verbindungen der Formel (I), wobei A-B CR6R7-SO2 ist.
  • Verfahrensvariante (xiv) erzeugt zunächst Verbindungen der Formel (I), wobei A-B O-CH2 ist.
  • Verfahrensvariante (xv) erzeugt zunächst Verbindungen, wobei AB NR11SO2 ist.
  • Verfahrensvariante (xvi) erzeugt zunächst Verbindungen der Formel (I), wobei A-B NR11'-CO ist.
  • Bei den Verfahrensvarianten (i) und (ix) ist die Umsetzung eine Standard-Amid- oder Harnstoff-Bildungsreaktion, die z.B. umfasst:
    • 1. Aktivierung einer Carbonsäure (z.B. zu einem Säurechlorid, gemischten Anhydrid, aktivem Ester, O-Acylisoharnstoff oder anderen Spezies) und Behandlung mit einem Amin (M. A. Ogliaruso, J. F. Wolfe in The Chemistry of Functional Groups (Hrsg. S. Patai) Suppl. B: The Chemistry of Acid Derivatives, Pt. I (John Wiley and Sons, 1979), S. 442–8; A. L. J. Beckwith in The Chemistry of Functional Groups (Hrsg. S. Fatai) Suppl. B: The Chemistry of Amides (Hrsg. J. Zabricky) (John Wiley and Sons, 1970), S. 73 ff). Die Säure und das Amin werden vorzugsweise in Gegenwart eines Aktivierungsmittels, wie 1-(Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (EDC) oder 1-Hydroxybenzotriazol (HOBT) oder O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat (HATU) umgesetzt; oder
    • 2. Die speziellen Verfahren der:
    • a. in situ-Umwandlung einer -Säure in die Aminkomponente durch ein modifiziertes Curtius-Reaktions-Verfahren (T. Shioiri, M. Murata, Y. Hamada, Chem. Pharm. Bull. 1987, 35, 2698)
    • b. in situ-Umwandlung der Säurekomponente in das Säurechlorid unter neutralen Bedingungen (G. B. Villeneuve; T. H. Chan, Tetrahedron. Lett. 1997, 38, 6489).
  • A' kann zum Beispiel geschütztes Hydroxymethylen sein.
  • Die Verfahrensvariante (ii) ist eine Standardadditionsreaktion unter Verwendung von Verfahren, die Fachleuten gut bekannt sind. Das Verfahren wird vorzugsweise in einem polaren organischen Lösungsmittel, z.B. Acetonitril, in Gegenwart einer organischen Base, z.B. Triethylamin, ausgeführt.
  • Bei Verfahrensvariante (iii) kann die Kupplung in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Acetonitril oder Dimethylformamid, bei Raumtemperatur in Gegenwart von einem Äquivalent Lithiumperchlorat als Katalysator (allgemeines Verfahren von J. E. Chateauneuf et al., J. Org. Chem. 56, 5939–5942, 1991) oder stärker bevorzugt mit Ytterbiumtriflat in Dichlormethan erfolgen. In einigen Fällen kann eine erhöhte Temperatur, wie 40–70°C, günstig sein. In einer anderen Ausführungsform kann das Piperidin mit einer Base, wie einem Äquivalent Butyllithium, behandelt und das erhaltene Salz mit dem Oxiran in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, vorzugsweise bei einer erhöhten Temperatur, wie 80°C, umgesetzt werden. Verwendung eines chiralen Epoxids wird einzelne Diastereomere liefern. In einer anderen Ausführungsform können Diastereomerengemische durch präparative HPLC oder durch herkömmliche Spaltung durch Kristallisation der aus chiralen Säuren gebildeten Salze getrennt werden.
  • Die Verfahrensvariante (iv) ist eine Standard-Harnstoff-Bildungsreaktion aus der Umsetzung eines Isocyanats mit einem Amin und wird durch Verfahren ausgeführt, die Fachleuten gut bekannt sind (zum Beispiel siehe J. March; Advanced Organic Chemistry, 3. Auflage (John Wiley and Sons, 1985), S. 802–3). Das Verfahren wird vorzugsweise in einem polaren Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, ausgeführt.
  • Bei Verfahrensvariante (v) ist das Verfahren zweistufig: erstens eine Kondensation unter Verwendung einer Base, vorzugsweise Natriumhydrid oder -alkoxid, Natriumamid, Alkyllithium oder Lithiumdialkylamid, vorzugsweise in einem aprotischen Lösungsmittel, z.B. Ether, THF oder Benzol; zweitens eine Hydrolyse unter Verwendung einer anorganischen Säure, vorzugsweise HCl, in wässrigem organischem Lösungsmittel bei 0–100°C. Analoge Wege sind in DE 330945 , EP31753 , EP53964 und H. Sargent, J. Am. Chem. Soc. 68, 2688–2692 (1946) beschrieben. Eine ähnliche Claisen-Methodik ist bei Soszko et al., Pr. Kom. Mat. Przyr. Poznan. Tow. Przyj. Nauk. (1962), 10, 15 beschrieben.
  • Bei Verfahrensvariante (vi) wird die Umsetzung in Gegenwart einer Base, vorzugsweise Organmetall- oder Metallhydrid, z.B. NaH, Lithiumdiisopropylamid oder NaOEt, vorzugsweise in einem aprotischen Lösungsmittel, vorzugsweise THF, Ether oder Benzol, bei –78 bis 25°C ausgeführt (anloges Verfahren bei Gutswiller et al. (1978) J. Am. Chem. Soc. 100, 576).
  • Falls bei den Verfahrensvarianten (vii) und (viii) eine Base verwendet wird, ist sie vorzugsweise NaH, KH, ein Alkyllithium, z.B. BuLi, ein Metallalkoxid, z.B. NaOEt, Natriumamid oder Lithiumdialkylamid, z.B. Diisopropylamid. Ein analoges Verfahren ist in US 3989691 und M. Gates et al. (1970) J. Amer. Chem. Soc., 92, 205 sowie Taylor et al. (1972) JACS 94, 6218 beschrieben.
  • Bei Verfahrensvariante (x), wo Y für CHO steht, ist die Umsetzung eine normale reduktive Alkylierung unter Verwendung von z.B. Natriumborhydrid oder Natriumtriacetoxyborhydrid (G. W. Gribble in Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis (Hrsg. L. A. Paquette) (John Wiley and Sons, 1995), S. 4649).
  • Die Verfahrensvariante (xi) ist eine Standard-Alkylierungsreaktion, die Fachleuten gut bekannt ist, wobei zum Beispiel ein Alkohol oder Amin mit einem Alkylhalogenid in Gegenwart einer Base behandelt wird (zum Beispiel siehe J. March; Advanced Organic Chemistry, 3. Auflage (John Wiley and Sons, 1985), S. 364–366 und S. 342–343). Das Verfahren wird vorzugsweise in einem polaren Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, ausgeführt.
  • Bei Verfahrensvariante (xii) ist die Umsetzung eine Alkylierung, von der Beispiele in J. Med. chem. (1979) 22 (10) 1171–6 beschrieben sind. Die Verbindung der Formel (IV) kann aus der entsprechenden Verbindung, wobei X NHR11' ist, durch Acylierung mit einem entsprechenden Derivat der Säure WCH2COOH, wie dem Säurechlorid, oder Sulfonierung mit einem entsprechenden Derivat der Sulfonsäure WCH2SO3H, wie dem Sulfonylchlorid, hergestellt werden.
  • Bei Verfahrensvariante (xiii) ist die Umsetzung eine Standard-Sulfonamidbildungsreaktion, die Fachleuten gut bekannt ist. Dies kann z.B. die Umsetzung eines Sulfonylhalogenids mit einem Amin sein.
  • Bei Verfahrensvariante (xiv), wobei X für W, wie Halogen, Methansulfonyloxy oder Trifluormethansulfonyloxy, steht, wird die Hydroxygruppe in Y durch Behandlung eines Alkohols mit einer Base vorzugsweise in einen Rest OM umgewandelt, wobei M ein Alkalimetall ist. Die Base ist vorzugsweise anorganisch, wie NaH, Lithiumdiisopropylamid oder Natrium. Wenn X für OH steht, wird die Hydroxygruppe in Y unter Mitsunobu-Bedingungen aktiviert (Fletcher et al., J. Chem. Soc. (1995), 623). In einer anderen Ausführungsform können die Reste X = O und Y = CH2OH direkt durch Aktivierung mit Dichlorcarbodiimid (DCC) umgesetzt werden (Chem. Berichte 1962, 95, 2997 oder Angewante Chemie 1963, 75, 377).
  • Bei Verfahrensvariante (xv) wird die Umsetzung in Gegenwart einer organischen Base, wie Triethylamin oder Pyridin, ausgeführt, wie es von Fuhrman et al., J. Amer. Chem. Soc., 67, 1245, 1945 beschrieben ist. Die Zwischenprodukte X = NR11'SO2W oder Y = SO2W können aus dem erforderlichen Amin, z.B. durch Umsetzung mit SO2Cl2 analog zu dem Verfahren, das von denselben Autoren Fuhrman et al., J. Amer. Chem. Soc., 67, 1245, 1945 beschrieben ist, gebildet werden.
  • Bei Verfahrensvariante (xvi) ist die Abgangsgruppe W vorzugsweise Chlor, Brom oder Iod oder Trifluormethylsulfonyloxy, und die Umsetzung ist das Palladium-katalysierte Verfahren, das als "Buchwald"-Reaktion bekannt ist (J. Yin und S. L. Buchwald, Org. Lett., 2000, 2, 1101).
  • Die Reduktion einer Carbonylgruppe A oder B zu CHOH kann unter Verwendung von Reduktionsmitteln, die Fachleuten gut bekannt sind, z.B. Natriumborhydrid in wässrigem Ethanol oder Lithiumaluminiumhydrid in etherischer Lösung, leicht erreicht werden. Dies ist analog zu Verfahren, die in EP53964 , US384556 und J. Gutzwiller et al., J. Amer. Chem. Soc., 1978, 100, 576 beschrieben sind.
  • Die Carbonylgruppe A oder B kann durch Behandlung mit einem Reduktionsmittel, wie Hydrazin in Ethylenglykol, bei z.B. 130–160°C in Gegenwart von Kaliumhydroxid zu CH2 reduziert werden.
  • Die Umsetzung einer Carbonylgruppe A oder B mit einem Organometallreagens liefert einen Rest, wobei R6 oder R8 OH ist und R7 oder R9 Alkyl ist.
  • Eine Hydroxygruppe an A oder B kann durch Oxidationsmittel, die Fachleuten gut bekannt sind, zum Beispiel Mangandioxid, Pyridiniumchlorochromat oder Pyridiniumdichromat, zu einer Carbonylgruppe oxidiert werden.
  • Ein Hydroxyalkyl-Rest A-B CHR7CR9OH oder CR7(OH)CHR9 kann durch Behandlung mit einem Säureanhydrid, wie Acetanhydrid, dehydratisiert werden, wobei der Rest CR7=CR9 erhalten wird.
  • Verfahren zur Umwandlung von CR7=CR9 durch Reduktion zu CHR7CHR9 sind Fachleuten gut bekannt, wobei zum Beispiel Hydrierung über Palladium an Kohle als Katalysator verwendet wird. Verfahren zur Umwandlung von CR7=CR9, wobei der Rest A-B CR7(OH)CHR9 oder CHR7CR9OH erhalten wird, sind Fachleuten gut bekannt, zum Beispiel durch Epoxidierung und anschließende Reduktion durch Metallhydride, Hydratation, Hydroborierung oder Oxymercurierung.
  • Eine Amidcarbonylgruppe kann unter Verwendung eines Reduktionsmittels, wie Lithiumaluminiumhydrid, zum entsprechenden Amin reduziert werden.
  • Eine Hydroxygruppe in A oder B kann durch Aktivieren und Ersetzen z.B. unter Mitsunobu-Bedingungen unter Verwendung von Stickstoffwasserstoffsäure oder durch Behandlung mit Diphenylphosphorylazid und Base zu Azido umgewandelt werden und die Azidogruppe wiederum kann durch Hydrierung zu Amino reduziert werden.
  • Ein Beispiel eines Rests Q1, der zu NR2R4 umwandelbar ist, ist NR2'R4' oder Halogen.
  • Halogen kann durch eine herkömmliche Alkylierung durch ein Amin HNR2'R4' ersetzt werden.
  • Wenn Q1 Q2 zusammen eine geschützte Oxogruppe bilden, kann diese ein Acetal, wie Ethylendioxy, sein, das anschließend durch Säurebehandlung entfernt werden kann, wobei eine Verbindung der Formel (VI) erhalten wird:
    Figure 00220001
    wobei die Variablen wie für Formel (I) beschrieben sind.
  • Das Keton der Formel (VI) wird durch herkömmliche reduktive Alkylierung mit einem Amin HNR2R4' umgesetzt, wie es vorstehend für Verfahrensvariante (x) beschrieben ist.
  • Beispiele von Resten Z1', Z2', Z3', Z4', Z5', die zu Z1, Z2, Z3, Z4 und Z5 umwandelbar sind, schließen CR1a' ein, wobei R1a' ein Rest ist, der zu R1a umwandelbar ist. Z1', Z2', Z3', Z4', und Z5', sind vorzugsweise Z1, Z2, Z3, Z4 und Z5.
  • R1a', R1' und R2' sind vorzugsweise R1a, R1 und R2. R1' ist vorzugsweise Methoxy. R2' ist vorzugsweise Wasserstoff. R3' ist R3 oder stärker bevorzugt Wasserstoff, Vinyl, Alkoxycarbonyl oder Carboxy. R4' ist R4 oder stärker bevorzugt H oder eine N-Schutzgruppe, wie t-Butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl oder 9-Fluorenylmethyloxycarbonyl.
  • Umwandlungen von R1', R2', R3' und R4' und gegenseitige Umwandlungen von R1, R2, R3 und R4 sind üblich. Bei Verbindungen, die eine gegebenenfalls geschützte Hydroxygruppe enthalten, schließen geeignete herkömmliche Hydroxyschutzgruppen, die entfernt werden können, ohne den Rest des Moleküls zu spalten, Acyl- und Alkylsilylreste ein. N-Schutzgruppen werden durch herkömmliche Verfahren entfernt.
  • Zum Beispiel ist R1-Methoxy durch Behandlung mit Lithium und Diphenylphosphin (allgemeines Verfahren in Ireland et al., J. Amer. Chem. Soc., 1973, 7829 beschrieben) oder HBr zu R1'-Hydroxy umwandelbar. Alkylierung der Hydroxygruppe mit einem geeigneten Alkylderivat, das eine Abgangsgruppe wie Halogenid und eine geschützte Amino-, Piperidyl-, Amidino- oder Guanidinogruppe oder darin umwandelbare Gruppe trägt, liefert nach Umwandlung/Schutzgruppenabspaltung R1-Alkoxy, das mit gegebenenfalls N-substituiertem Amino, Piperidyl, Guanidino oder Amidino substituiert ist.
  • R3-Alkenyl ist durch Hydroborierung unter Verwendung eines geeigneten Reagens, wie 9-Borabicyclo[3.3.1]nonan, Epoxidierung und Reduktion oder Oxymercurierung zu Hydroxyalkyl umwandelbar.
  • R3-1,2-Dihydroxyalkyl kann aus R3'-Alkenyl unter Verwendung von Osmiumtetroxid oder anderen Reagentien, die Fachleuten gut bekannt sind (siehe Advanced Organic Chemistry, Hrsg. J. March, John Wiley and Sons, 1985, S. 732–737 und darin zitierte Literaturangaben), oder durch Epoxidierung, gefolgt von Hydrolyse (siehe Advanced Organic Chemistry, Hrsg. J. March, John Wiley and Sons, 1985, S. 332, 333 und darin zitierte Literaturangaben) hergestellt werden.
  • Die R3-Vinyl-Kette kann durch Standard-Homologisierung verlängert werden, z.B. durch Umwandlung zu Hydroxyethyl, gefolgt von Oxidation zum Aldehyd, der dann einer Wittig-Reaktion unterworfen wird.
  • Das Öffnen eines Epoxid-haltigen Rests R3' mit dem Cyanidanion liefert einen Rest CH(OH)-CH2CN.
  • Das Öffnen eines Epoxid-haltigen Rests R3', mit dem Azidanion liefert ein Azidderivat, das zum Amin reduziert werden kann. Der Umwandlung des Amins zu einem Carbamat folgt ein Ringschluss mit Base, wobei der 2-Oxo-oxazolidinyl enthaltende R3-Rest erhalten wird.
  • Substituierte 2-Oxo-oxazolidinyl enthaltende R3-Reste können aus dem entsprechenden Aldehyd durch herkömmliche Umsetzung mit einem Glycinanionenäquivalent, gefolgt von einer Cyclisierung des erhaltenen Aminoalkohols hergestellt werden (M. Grauert et al., Ann. Chem., 1985, 1817; Rozenberg et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1994, 33 (1), 91). Der erhaltene 2-Oxo-oxazolidinyl-Rest enthält eine Carboxygruppe, die durch Standardverfahren in andere Reste R10 umgewandelt werden kann.
  • Carboxygruppen im Rahmen von R3 können durch Jones-Oxidation der entsprechenden Alkohole CH2OH unter Verwendung von Chromsäure und Schwefelsäure in Wasser/Methanol hergestellt werden (E. R. H. Jones et al., J. Chem. Soc., 1946, 39). Andere Oxidationsmittel können für diese Umwandlung verwendet werden, wie Natriumperiodat, katalysiert durch Rutheniumtrichlorid (G. F. Tutwiler et al., J. Med. Chem., 1987, 30 (6), 1094), Chromtrioxid-Pyridin (G. Just et al., Synth. Commun., 1979, 9 (7), 613), Kaliumpermanganat (D. E. Reedich et al., J. Org. Chem., 1985, 50 (19), 3535) und Pyridiniumchlorochromat (D. Askin et al., Tetrahedron Lett., 1988, 29 (3), 277).
  • Die Carboxygruppe kann in einer anderen Ausführungsform in einem zweistufigen Verfahren mit einer anfänglichen Oxidation des Alkohols zum entsprechenden Aldehyd unter Verwendung von zum Beispiel Dimethylsulfoxid aktiviert mit Oxalylchlorid (N. Cohen et al., J. Am. Chem. Soc., 1983, 105, 3661) oder Dicyclohexylcarbodiimid (R. M. Wengler, Angew. Chim. Int. Ed. Eng., 1985, 24 (2), 77) oder durch Oxidation mit Tetrapropylammoniumperruthenat (Ley et al., J. Chem. Soc. Chem Commun., 1987, 1625) gebildet werden. Der Aldehyd kann dann separat zur entsprechenden Säure unter Verwendung von Oxidationsmitteln, wie Silber(II)oxid (R. Grigg et al., J. Chem. Soc. Perkin 1, 1983, 1929), Kaliumpermanganat (A. Zurcher, Helv. Chim. Acta., 1987, 70 (7), 1937), Natriumperiodat, katalysiert durch Rutheniumtrichlorid (T. Sakata et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 1988, 61 (6), 2025), Pyridiniumchlorochromat (R. S. Reddy et al., Synth. Commun., 1988, 18 (51), 545) oder Chromtrioxid (R. M. Coates et al., J. Am. Chem. Soc., 1982, 104, 2198), oxidiert werden.
  • Ein CO2H-Rest R3 kann auch durch oxidative Spaltung des entsprechenden Diols, CH(OH)CH2OH, unter Verwendung von Natriumperiodat, katalysiert durch Rutheniumtrichlorid, mit einem Lösungsmittelsystem aus Acetontril-Tetrachlorkohlenstoff-Wasser hergestellt werden (V. S. Martin et al., Tetrahedron Letters, 1988, 29 (22), 2701).
  • Andere Wege zur Synthese von Carboxygruppen im Rahmen von R3 sind Fachleuten gut bekannt.
  • R3-Reste, die eine Cyano- oder Carboxygruppe enthalten, können auch durch Umwandlung eines Alkohols in eine geeignete Abgangsgruppe, wie das entsprechende Tosylat durch Umsetzung mit para-Toluolsulfonylchlorid (M. R. Bell, J. Med. Chem., 1970, 13, 389) oder das Iodid unter Verwendung von Triphenylphosphin, Iod und Imidazol (G. Lange, Synth. Commun., 1990, 20, 1473), hergestellt werden. Die zweite Stufe ist die Verdrängung der Abgangsgruppe mit dem Cyanidanion (L. A. Paquette et al., J. Org. Chem., 1979, 44 (25), 4603; P. A. Grieco et al., J. Org. Chem., 1988, 53 (16), 3658). Schließlich ergibt saure Hydrolyse des Nitrilrests die gewünschten Säuren (H. Rosemeyer et al., Heterocycles, 1985, 23 (10), 2669). Die Hydrolyse kann auch mit Base, z.B. Kaliumhydroxid (H. Rapoport, J. Org. Chem., 1958, 23, 248), oder enzymatisch (T. Beard et al., Tetrahedron Asymmetry, 1993, 4 (6), 1085) ausgeführt werden.
  • Ein cis- oder trans-Hydroxyrest R3 kann durch die Verfahren von van Deale et al., Drug Development Research 8: 225–232 (1986) oder Heterocycles 39 (1), 163–170 (1994) eingeführt werden. Für trans-Hydroxy wandelt ein geeignetes Verfahren N-geschütztes Tetrahydropyridin durch Behandlung mit meta-Chlorperbenzoesäure zum Epoxid um, gefolgt vom Öffnen des Epoxids mit einem geeigneten Amin NR2'R4'.
  • Andere funktionelle Gruppen in R3 können durch herkömmliche Umwandlungen von Hydroxy-, Carboxy- oder Cyanogruppen erhalten werden.
  • Tetrazole werden zweckmäßigerweise durch Umsetzung von Natriumazid mit der Cyanogruppe (z.B. F. Thomas et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1996, 6 (6), 631; K. Kubo et al., J. Med. Chem., 1993, 36, 2182) oder durch Umsetzung eines Azidotri-n-butylstannans mit der Cyanogruppe, gefolgt von saurer Hydrolyse (P. L. Ornstein, J. Org. Chem., 1994, 59, 7682 und J. Med. Chem., 1996, 39 (11), 2219) hergestellt.
  • Die 3-Hydroxy-3-cyclobuten-1,2-dion-4-ylgruppe (z.B. R. M. Soll, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1993, 3 (4), 757 und W. A. Kinney, J. Med. Chem., 1992, 35 (25), 4720) kann durch die folgende Sequenz hergestellt werden: (1) eine Verbindung, wobei R3 (CH2)nCHO (n = 0, 1, 2) ist, wird mit Triethylamin, Tetrabromkohlenstoff-Triphenylphosphin behandelt, wobei anfangs (CH2)nCH=CHBr erhalten wird; (2) Dehydrobromierung dieses Zwischenprodukts, wobei das entsprechende Bromethinderivat (CH2)nC=CBr erhalten wird (für diese zweistufige Sequenz siehe D. Grandjean et al., Tetrahedron Lett., 1994, 35 (21), 3529); (3) Palladium-katalysierte Kupplung des Bromethins mit 4-(1-Methylethoxy)-3-(tri-n-butylstannyl)cyclobut-3-en-1,2-dion (Liebeskind et al., J. Org. Chem., 1990, 55, 5359); (4) Reduktion der Ethineinheit zu -CH2CH2- unter Standardbedingungen von Wasserstoff und Palladium an Aktivkohle-Katalyse (siehe Howard et al., Tetrahedron, 1980, 36, 171); und schließlich (5) saure Hydrolyse des Methylethoxyesters, wobei die entsprechende 3-Hydroxy-3-cyclobuten-1,2-diongruppe erzeugt wird (R. M. Soll, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1993, 3 (4), 757).
  • Die Tetrazol-5-ylaminocarbonylgruppe kann aus der entsprechenden Carbonsäure und 2-Aminotetrazol durch Dehydratisierung mit Standard-Peptidkupplungsmitteln, wie 1,1'-Carbonyldiimidazol, hergestellt werden (P. L. Ornstein et al., J. Med Chem., 1996, 39 (11), 2232).
  • Die Alkyl- und Alkenylsulfonylcarboxamide werden in ähnlicher Weise aus der entsprechenden Carbonsäure und dem Alkyl- oder Alkenylsulfonamid durch Dehydratisierung mit Standard-Peptidkupplungsmitteln, wie 1,1'-Carbonyldiimidazol, hergestellt (P. L. Ornstein et al., J. Med. Chem., 1996, 39 (11), 2232).
  • Die Hydroxamsäuregruppen werden aus den entsprechenden Säuren durch Standard-Amidkupplungsreaktionen, z.B. N. R. Patel et al., Tetrahedron, 1987, 43 (22), 5375, hergestellt.
  • 2,4-Thiazolidindiongruppen können aus den Aldehyden durch Kondensation mit 2,4-Thiazolidindion und anschließendes Entfernen der olefinischen Doppelbindung durch Hydrierung hergestellt werden.
  • Die Herstellung von 5-Oxo-1,2,4-oxadiazolen aus Nitrilen ist von Y. Kohara et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1995, 5 (17), 1903 beschrieben.
  • 1,2,4-Triazol-5-ylgruppen können aus dem entsprechenden Nitril durch Umsetzung mit einem Alkohol unter sauren Bedingungen, gefolgt von Umsetzung mit Hydrazin und dann einer R10-substituierten aktivierten Carbonsäure hergestellt werden (siehe J. B. Polya in "Comprehensive Heterocyclic Chemistry", 1. Auflage, S. 762, Hrsg. A. R. Katritzky und C. W. Rees, Pergamon Press, Oxford, 1984 und J. J. Ares et al., J. Heterocyclic Chem., 1991, 28 (5), 1197).
  • Andere Substituenten an R3-Alkyl oder Alkenyl können gegenseitig durch herkömmliche Verfahren umgewandelt werden, zum Beispiel kann Hydroxy durch Veresterung, Acylierung oder Veretherung derivatisiert werden. Hydroxygruppen können zu Halogen, Thiol, Alkylthio, Azido, Alkylcarbonyl, Amino, Aminocarbonyl, Oxo, Alkylsulfonyl, Alkenylsulfonyl oder Aminosulfonyl durch Umwandlung zu einer Abgangsgruppe und Substitution mit dem erforderlichen Rest oder Oxidation, wie jeweils passend, oder Umsetzung mit einer aktivierten Säure, Isocyanat oder Alkoxyisocyanat umgewandelt werden. Primäre und sekundäre Hydroxygruppen können zu einem Aldehyd bzw. Keton oxidiert und mit einem geeigneten Mittel, wie einem Organometallreagens, alkyliert werden, wobei ein sekundärer oder tertiärer Alkohol, wie jeweils passend, erhalten wird. Eine Carboxylatgruppe kann durch Reduktion eines Esters dieser Säure mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid, zu einer Hydroxymethylgruppe umgewandelt werden.
  • Ein NH2-Substituent an Piperidin wird durch herkömmliche Mittel wie Amid- oder Sulfonamidbildung mit einem Acylderivat R5COW oder R5SO2W für Verbindungen, wo U CO oder SO2 ist, oder, wo U CH2 ist, durch Alkylierung mit einem Alkylhalogenid R5CH2-Halogenid in Gegenwart einer Base, Acylierung/Reduktion mit einem Acylderivat R5COW oder reduktive Alkylierung mit einem Aldehyd R5CHO in NR2R4 umgewandelt.
  • Wenn einer der Reste R3 und R6, R7, R8 oder R9 eine Carboxygruppe enthält und der andere eine Hydroxy- oder Aminogruppe enthält, können sie zusammen eine cyclische Ester- oder Amidbindung bilden. Diese Bindung kann sich während der Kupplung der Verbindung der Formel (IV) und der Piperidineinheit spontan bilden oder in Gegenwart von Standard-Peptidkupplungsmitteln.
  • Es wird verständlich sein, dass sich unter bestimmten Umständen gegenseitige Umwandlungen stören können, zum Beispiel werden A- oder B-Hydroxygruppen in A oder B und der Piperidinsubstituent NH2 einen Schutz, z.B. als Carboxy- oder Silylestergruppe für Hydroxy und als Acylderivat für Piperidin-NH2, während der Umwandlung von R1', R2', R3', oder R4' oder während der Kupplung der Verbindungen der Formeln (IV) und (V) erfordern.
  • Verbindungen der Formeln (IV) und (V) sind bekannte Verbindungen (siehe zum Beispiel Smith et al., J. Amer. Chem. Soc., 1946, 68, 1301) oder werden analog hergestellt.
  • Verbindungen der Formel (IV), wobei X CR6R7SO2W ist, können durch einen Weg hergestellt werden, der dem von Ahmed El Hadri et al., J. Heterocyclic Chem., 1993, 30 (3), 631 analog ist. So können Verbindungen der Formel (IV), wobei X CH2SO2OH ist, durch Umsetzen der entsprechenden 4-Methylverbindung mit N-Bromsuccinimid, gefolgt von Behandlung mit Natriumsulfat hergestellt werden. Die Abgangsgruppe W kann durch herkömmliche Verfahren zu einer anderen Abgangsgruppe W, z.B. einem Halogenrest, umgewandelt werden.
  • Das Isocyanat der Formel (IV) kann herkömmlicherweise aus einem 4-Aminoderivat, wie 4-Aminochinolin, und Phosgen oder einem Phosgenäquivalent (z.B. Triphosgen) hergestellt werden oder es kann zweckmäßiger aus einer 4-Carbonsäure durch eine "Eintopf"-Curtius-Reaktion mit Diphenylphosphorylazid (DPPA) hergestellt werden [siehe T. Shiori et al., Chem. Pharm. Bull. 35, 2698–2704 (1987)].
  • Die 4-Aminoderivate sind im Handel erhältlich oder können durch herkömmliche Verfahren aus einem entsprechenden 4-Chlor- oder 4-Trifluormethansulfonatderivat durch Behandlung mit Ammoniak (O. G. Backeberg et al., J. Chem Soc., 381, 1942) oder Propylaminhydrochlorid (R. Radinov et al., Synthesis, 886, 1986) hergestellt werden.
  • 4-Alkenylverbindungen der Formel (IV) können durch herkömmliche Verfahren aus einem entsprechenden 4-Halogenderivat durch z.B. eine Heck-Synthese, wie sie z.B. in Organic Reactions, 1982, 27, 345 beschrieben ist, hergestellt werden.
  • 4-Halogenderivate von Verbindungen der Formel (IV) sind im Handel erhältlich oder können durch Verfahren, die Fachleuten bekannt sind, hergestellt werden. Ein 4-Chlorchinolin wird aus dem entsprechenden Chinolin-4-on durch Umsetzung mit Phosphoroxychlorid (POCl3) oder Phosphorpentachlorid (PCl5) hergestellt. Ein 4-Chlorchinazolin wird aus dem entsprechenden Chinazolin-4-on durch Umsetzung mit Phosphoroxychlorid (POCl3) oder Phosphorpentachlorid (PCl5) hergestellt. Ein Chinazolinon und Chinazolin können auf Standardwegen hergestellt werden, wie sie von T. A. Williamson in Heterocyclic Compounds, 6, 324 (1957), Hrsg. R. C. Elderfield beschrieben sind.
  • 4-Carboxyderivate von Verbindungen der Formel (IV) sind im Handel erhältlich oder können durch herkömmliche Verfahren zur Herstellung von Carboxyheteroaromaten hergestellt werden, die Fachleuten gut bekannt sind. Zum Beispiel können Chinazoline auf Standardwegen hergestellt werden, wie sie von T. A. Williamson in Heterocyclic Compounds, 6, 324 (1957), Hrsg. R. C. Elderfield beschrieben sind. Diese 4-Carboxyderivate können durch herkömmliche Mittel, z.B. durch Umwandlung zu einem Acylhalogenid oder -anhydrid, aktiviert werden.
  • Pyridazine können durch Wege hergestellt werden, die denjenigen analog sind, die in Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Band 3, Hrsg. A. J. Boulton und A. McKillop beschrieben sind, und Napthyridine können durch Wege hergestellt werden, die denjenigen analog sind, die in Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Band 2, Hrsg. A. J. Boulton und A. McKillop beschrieben sind.
  • Ein 4-Oxiranderivat von Verbindungen der Formel (IV) wird zweckmäßigerweise aus der 4-Carbonsäure hergestellt, indem sie zuerst mit Oxalylchlorid zum Säurechlorid umgewandelt wird und dann mit Trimethylsilyldiazomethan umgesetzt wird, wobei das Diazoketonderivat erhalten wird. Anschließende Umsetzung mit 5 M Salzsäure ergibt das Chlormethylketon. Reduktion mit Natriumborhydrid in wässrigem Methanol ergibt das Chlorhydrin, das einen Ringschluss eingeht, wobei nach Behandlung mit Base, z.B. Kaliumhydroxid in Ethanol-Tetrahydrofuran, das Epoxid geliefert wird.
  • In einer anderen Ausführungsform und vorzugsweise können 4-Oxiranderivate aus Brommethylketonen hergestellt werden, die aus 4-Hydroxyverbindungen durch andere Wege, die Fachleuten gut bekannt sind, erhalten werden können. Zum Beispiel können Hydroxyverbindungen durch Umsetzung mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid unter Standardbedingungen zu entsprechenden 4-Trifluormethansulfonaten umgewandelt werden (siehe K. Ritter, Synthesis, 1993, 735). Die Umwandlung in die entsprechenden Butyloxyvinylether kann durch eine Heck-Reaktion mit Butylvinylether unter Palladium-Katalyse gemäß dem Verfahren von W. Cabri et al., J. Org. Chem., 1992, 57 (5), 1481 erreicht werden. (In einer anderen Ausführungsform können dieselben Zwischenprodukte durch Stille-Kupplung der Trifluormethansulfonate oder der analogen Chlorderivate mit (1-Ethoxyvinyl)tributylzinn gewonnen werden T. R. Kelly, J. Org. Chem., 1996, 61, 4623.) Die Alkyloxyvinylether werden dann durch Behandlung mit N-Bromsuccinimid in wässrigem Tetrahydrofuran in einer Weise, die den Verfahren von J. F. W. Keana, J. Org. Chem., 1983, 48, 3621 und T. R. Kelly, J. Org. Chem., 1996, 61, 4623 ähnlich ist, in die entsprechenden Brommethylketone umgewandelt.
  • Die 4-Hydroxyderivate können aus einem Aminoaromaten durch Umsetzung mit Methylpropiolat und anschließende Cyclisierung analog dem Verfahren, das bei N. E. Heindel et al., J. Het. Chem., 1969, 6, 77 beschrieben ist, hergestellt werden. Zum Beispiel kann 5-Amino-2-methoxypyridin unter Verwendung dieses Verfahrens zu 4-Hydroxy-6-methoxy[1,5]naphthyridin umgewandelt werden.
  • Falls Natriumborhydrid durch ein chirales Reduktionsmittel, wie (+)- oder (–)-B-Chlordiisopinocamphenylboran ['DIP-Chlorid'], ersetzt wird, wird das prochirale Chlormethylketon in das chirale Chlorhydrin mit ee-Werten von im Allgemeinen 85–95% umgewandelt [siehe C. Bolm et al., Chem. Ber. 125, 1169–1190, (1992)]. Umkristallisation des chiralen Epoxids ergibt Material in der Mutterlauge mit erhöhter optischer Reinheit (typischerweise ee 95%).
  • Wenn es mit einem Piperidinderivat umgesetzt wird, ergibt das (R)-Epoxid Ethanolaminverbindungen als einzelne Diastereomere mit (R)-Stereochemie in der Benzylstellung.
  • In einer anderen Ausführungsform kann das Epoxid aus dem 4-Carboxaldehyd durch einen Wittig-Ansatz unter Verwendung von Trimethylsulfoniumiodid [siehe G. A. Epling und K.-Y. Lin, J. Het. Chem., 1987, 24, 853–857] oder durch Epoxidierung eines 4-Vinylderivats hergestellt werden.
  • 4-Hydroxy-1,5-naphthyridine können aus 3-Aminopyridinderivaten durch Umsetzung mit Diethylethoxymethylenmalonat, wobei das 4-Hydroxy-3-carbonsäureesterderivat erzeugt wird, mit anschließender Hydrolyse zur Säure, gefolgt von einer thermischen Decarboxylierung zum Chinolin hergestellt werden (wie es zum Beispiel für 4-Hydroxy[1,5]naphthyridin-3-carbonsäure beschrieben ist, J. T. Adams et al., J. Amer. Chem. Soc., 1946, 68, 1317). Ein 4-Hydroxy[1,5]naphthyridin kann durch Erhitzen in Phosphoroxychlorid zum 4-Chlorderivat oder durch Umsetzung mit Methansulfonylchlorid bzw. Trifluormethansulfonsäureanhydrid in Gegenwart einer organischen Base zum 4-Methansulfonyloxy- oder 4-Trifluormethansulfonyloxyderivat umgewandelt werden. Ein 4-Amino-1,5-naphthyridin kann aus dem 4-Chlorderivat durch Umsetzung mit n-Propylamin in Pyridin erhalten werden.
  • In ähnlicher Weise können 6-Methoxy-1,5-naphthyridinderivate aus 3-Amino-6-methoxypyridin hergestellt werden.
  • 1,5-Naphthyridine können durch andere Verfahren hergestellt werden, die Fachleuten gut bekannt sind (für Beispiele siehe P. A. Lowe in "Comprehensive Heterocyclic Chemistry" Band 2, S. 581–627, Hrsg. A. R. Katritzky und C. W. Rees, Pergamon Press, Oxford, 1984).
  • Die 4-Hydroxy- und 4-Aminocinnoline können in Anlehnung an Verfahren hergestellt werden, die Fachleuten gut bekannt sind [siehe A. R. Osborn und K. Schofield, J. Chem. Soc. 2100 (1955)]. Zum Beispiel wird ein 2-Aminoacetopheneon mit Natriumnitrit und Säure diazotiert, wobei das 4-Hydroxycinnolin mit Umwandlung zu Chlor- und Aminoderivaten, wie es für 1,5-Naphthyridine beschrieben ist, erzeugt wird.
  • Für Verbindungen der Formel (V) können geeignete Amine aus der/dem entsprechenden 4-substituierten Piperidinsäure oder -alkohol hergestellt werden. In einem ersten Fall kann ein N-geschütztes Piperidin, das einen Säure-tragenden Substituenten enthält, eine Curtius-Umlagerung eingehen und das intermediäre Isocyanat kann durch Umsetzung mit einem Alkohol zu einem Carbamat umgewandelt werden. Die Umwandlung zum Amin kann durch Fachleuten gut bekannte Standardverfahren erreicht werden, die zum Entfernen einer Amin- Schutzgruppe verwendet werden. Zum Beispiel kann ein Säure-substituiertes N-geschütztes Piperidin z.B. bei Behandlung mit Diphenylphosphorylazid und Erwärmen eine Curtius-Umlagerung eingehen und das intermediäre Isocyanat setzt sich in Gegenwart von 2-Trimethylsilylethanol um, wobei das Trimethylsilylethylcarbamat erhalten wird (T. L. Capson & C. D. Poulter, Tetrahedron Lett., 1984, 25, 3515). Dieses wird bei Behandlung mit Tetrabutylammoniumfluorid einer Spaltung unterzogen, wobei das 4-Amin-substituierte N-geschützte Piperidin erhalten wird.
  • In einem zweiten Fall geht ein N-geschütztes Piperidin, das einen Alkohol-tragenden Substituenten enthält, eine Mitsunobu-Reaktion (zum Beispiel wie in Mitsunobu, Synthesis, (1981), 1 besprochen), zum Beispiel mit Succinimid in Gegenwart von Diethylazodicarboxylat und Triphenylphosphin ein, wobei das Phthalimidoethylpiperidin erhalten wird. Entfernen der Phthaloylgruppe, zum Beispiel durch Behandlung mit Methylhydrazin, ergibt das Amin der Formel (V).
  • R5CH2-Halogenide, Acylderivat R5COW und R5SO2W oder Aldehyde R5CHO sind im Handel erhältlich oder werden herkömmlich hergestellt. Die Aldehyde können durch partielle Reduktion des R5-Esters mit Lithiumaluminiumhydrid oder Diisobutylaluminiumhydrid oder stärker bevorzugt durch Reduktion zum Alkohol mit Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid oder Lithiumtriethylborhydrid (siehe Reductions by the Alumino- and Hornhydrides in Organic Synthesis, 2. Aufl., Wiley, N.Y., 1997; JOC, 3197, 1984; Org. Synth. Coll., 102, 1990; 136, 1998; JOC, 4260, 1990; TL, 995, 1988; JOC, 1721, 1999; Liebigs Ann./Recl., 2385, 1997; JOC, 5486, 1987), gefolgt von Oxidation mit Mangan(II)dioxid zum Aldehyd hergestellt werden. Die Aldehyde können auch aus Carbonsäuren in zwei Stufen durch Umwandlung zu einem gemischten Carbonat, zum Beispiel durch Umsetzung mit Chlorameisensäureisobutylester, gefolgt von Reduktion mit Natriumborhydrid (R. J. Alabaster et al., Synthesis, 598, 1989), wobei der Hydroxymethyl-substituierte Heteroaromat oder Aromat erhalten wird, und dann Oxidation mit einem Standard-Oxidationsmittel, wie Pyridiniumdichromat oder Mangan(II)dioxid, hergestellt werden. Das Acylderivat R5COW kann durch Aktivierung des R5-Esters hergestellt werden. R5CH2-Halogenide, wie Bromide, können aus dem Alkohol R5CH2OH durch Umsetzung mit Phosphortribromid in DCM/Triethylamin hergestellt werden.
  • In einer anderen Ausführungsform können der Aldehyd R5CHO und das Sulfonsäurederivat R5SO2W durch Behandlung des Heterocyclus R5H mit geeigneten Reagentien erzeugt werden. Zum Beispiel können Benzoxazinone oder stärker bevorzugt deren N-methylierte Derivate mit Hexamin entweder in Trifluoressigsäure oder in Methansulfonsäure in einem modifizierten Duff-Verfahren formyliert werden [O. I. Petrov et al., Collect. Czech. Chem. Commun. 62, 494–497 (1997)]. 4-Methyl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on kann auch unter Verwendung von Dichlormethylmethylether und Aluminiumchlorid formyliert werden, wobei ausschließlich die 6-Formylderivate erhalten werden. Die Umsetzung eines Heterocyclus R5H mit Chlorsulfonsäure ergibt das Sulfonsäurederivat (durch Verfahren analog zu Techer et al., C. R. Hebd. Seances Acad. Sci. Ser. C, 270, 1601, 1970).
  • Der Aldehyd R5CHO kann durch Umwandlung eines R5-Halogen- oder R5-Trifluormethansulfonyloxyderivats in ein Olefin mit anschließender oxidativer Spaltung durch Standardverfahren erzeugt werden. Zum Beispiel liefert die Umsetzung eines Bromderivats unter Palladium-Katalyse mit trans-2-Phenylboronsäure unter Palladium-Katalyse ein Styrolderivat, das nach Ozonolyse das erforderliche R5CHO liefert (G. R. Stephenson, Adv. Asymmetric Synth. (1996), 275–298, Verlag: Chapman & Hall, London).
  • R5-Heterocyclen sind im Handel erhältlich oder können durch herkömmliche Verfahren hergestellt werden. Wenn zum Beispiel ein Benzoxazinon gefordert ist, kann ein Nitrophenol zum Beispiel mit Bromessigsäureethylester alkyliert und der erhaltene Nitroester mit Fe in Essigsäure (in einer anderen Ausführungsform Zn/AcOH/HCl oder H2 und Pd/C oder H2 und Raney-Ni) reduziert werden. Das erhaltene Amin wird eine spontane Cyclisierung zum erforderlichen Benzoxazinon eingehen. In einer anderen Ausführungsform kann ein Nitrophenol zum Aminophenol reduziert werden, das mit Chloracetylchlorid [Verfahren von X. Huang und C. Chan, Synthesis 851 (1994)] oder Bromessigsäureethylester in DMSO [Verfahren von Z. Moussavi et al., Eur. J. Med. Chim. Ther. 24, 55–60 (1989)] umgesetzt wird. Dieselben allgemeinen Wege können angewandt werden, um Benzothiazinone herzustellen [Siehe zum Beispiel F. Eiden und F. Meinel, Arch. Pharm. 312, 302–312 (1979), H. Fenner und R. Grauert, Liebigs. Ann. Chem. 193–313 (1978)]]. Eine Vielfalt von Wegen ist verfügbar, um Azaanaloga von Benzothiazinonen über die entsprechenden Schlüssel-Aldehyde herzustellen. Zum Beispiel kann 2-Oxo-2,3-dihydro-1H-pyrido[3,4-b][1,4]thiazin-7-carbaldehyd aus 5-Fluor-2-picolin (E. J. Glanz, F. A. French, J. R. DoAmaral und D. A. French, J. Med. Chem. 1970, 13, 1124–1130) durch Aufbauen des Thiazinonrings am Pyridylring und dann Funktionalisieren des Methylsubstituenten, wie es in den Beispielen beschrieben ist, zugänglich gemacht werden. Das Dioxinanalogon dieses Azasubstitutionsmusters, 2,3-Dihydro[1,4]dioxino[2,3-c]pyridin-7-carbaldehyd, ist aus Kojisäure durch Aminolyse von Pyron zu Pyridon und dann Anellieren des Dioxinrings zugänglich, wieder wie es bei den anschließenden experimentellen Daten beschrieben ist. Andere Azasubstitutionsmuster mit Pyridothiazin-3-on-, Pyridooxazin-3-on- und Pyridodioxin-Ringsystemen sind auch zugänglich, wieder wie es in den Beispielen beschrieben ist. Ortho-Aminothiophenole können zweckmäßigerweise als deren Zinkkomplexe hergestellt und umgesetzt werden [siehe zum Beispiel V. Taneja et al., Chem. Ind. 187 (1984)]. Benzoxazolone können aus dem entsprechenden Aminophenol durch Umsetzung mit Carbonyldiimidazol, Phosgen oder Triphosgen hergestellt werden. Die Umsetzung von Benzoxazolonen mit Diphosporpentasulfid liefert das entsprechende 2-Thion. Thiazine und Oxazine können durch Reduktion des entsprechenden Thiazinons oder Oxazinons mit einem Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid, hergestellt werden.
  • Die Amine R2'R4'NH sind im Handel erhältlich oder werden herkömmlich hergestellt. Zum Beispiel können Amine R5CH2NH2 aus einem Brommethylderivat durch Umsetzung mit Natriumazid in Dimethylformamid (DMF), gefolgt von Hydrierung des Azidomethylderivats über Palladium-Kohlenstoff hergestellt werden. Ein alternatives Verfahren ist, Kaliumphthalimid/DMF zu verwenden, wobei das Phthalimidomethylderivat erhalten wird, worauf die Umsetzung mit Hydrazin in DCM folgt, wobei das primäre Amin freigesetzt wird.
  • Die Umwandlungen von R1a', R1', R2', R3' und R4' können an den Zwischenprodukten der Formeln (IV) und (V) vor deren Umsetzung zum Erzeugen der Verbindungen der Formel (I) in der gleichen Weise ausgeführt werden, wie es vorstehend für die Umwandlungen nach deren Umsetzung beschrieben ist.
  • Weitere Einzelheiten zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) werden in den Beispielen gefunden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können einzeln oder als Sammlung von Verbindungen hergestellt werden, die mindestens 2, zum Beispiel 5 bis 1000 Verbindungen und stärker bevorzugt 10 bis 100 Verbindungen der Formel (I) umfassen. Eine Sammlung von Verbindungen der Formel (I) kann durch eine kombinatorische "Split-und-Mix"-Vorgehensweise oder durch multiple Parallelsynthese entweder unter Verwendung von Lösungsphasen- oder Festphasenchemie durch Verfahren, die Fachleuten bekannt sind, hergestellt werden.
  • So wird gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung eine Verbindungssammlung bereitgestellt, die mindestens 2 Verbindungen der Formel (I) oder pharmazeutisch verträgliche Derivate davon umfasst.
  • Die antibakteriellen Verbindungen gemäß der Erfindung können zur Verabreichung in einer beliebigen zweckmäßigen Weise zur Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin in Analogie zu anderen antibakteriellen Stoffen formuliert werden.
  • Die Arzneimittel der Erfindung schließen diejenigen ein, die in einer zur oralen, topischen oder parenteralen Verwendung angepassten Form vorliegen, und können zur Behandlung einer bakteriellen Infektion in Säugern einschließlich Menschen verwendet werden.
  • Die Zusammensetzung kann zur Verabreichung auf einem beliebigen Weg formuliert werden. Die Zusammensetzungen können in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Granulat, Lutschtabletten, Cremes oder flüssigen Zubereitungen, wie oralen oder sterilen parenteralen Lösungen oder Suspensionen, vorliegen.
  • Die topischen Formulierungen der vorliegenden Erfindung können zum Beispiel als Salben, Cremes oder Lotionen, Augensalben und Augen- oder Ohrentropfen, imprägnierte Verbandsstoffe und Aerosole vorgelegt werden und können passende herkömmliche Zusätze, wie Konservierungsmittel, Lösungsmittel zum Unterstützen des Eindringens des Arzneistoffs und Weichmacher in Salben und Cremes enthalten.
  • Die Formulierungen können auch verträgliche herkömmliche Träger, wie Creme- oder Salbengrundlagen und Ethanol oder Oleylalkohol für Lotionen enthalten. Solche Träger können als etwa 1% bis zu etwa 98% der Formulierung vorliegen. Üblicher werden sie bis zu etwa 80% der Formulierung bilden.
  • Tabletten und Kapseln zur oralen Verabreichung können in Einzeldosisdarreichungsform vorliegen und können herkömmliche Excipientien, wie Bindemittel, zum Beispiel Sirup, Akazin, Gelatine, Sorbit, Tragant oder Polyvinylpyrrolidon; Füllstoffe, zum Beispiel Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin; Tablettierungsgleitmittel, zum Beispiel Magnesiumstearat, Talk, Polyethylenglykol oder Siliciumdioxid; Sprengmittel, zum Beispiel Kartoffelstärke; oder verträgliche Netzmittel, wie Natriumlaurylsulfat enthalten. Die Tabletten können gemäß Verfahren, die in der normalen pharmazeutischen Praxis gut bekannt sind, überzogen werden. Orale flüssige Zubereitungen können in Form von zum Beispiel wässrigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirups oder Elixieren vorliegen oder können als Trockenprodukt zur Wiederherstellung mit Wasser oder einem anderen geeigneten Vehikel vor Verwendung vorgelegt werden. Solche flüssigen Zubereitungen können herkömmliche Zusätze, wie Suspendiermittel, zum Beispiel Sorbit, Methylcellulose, Glucosesirup, Gelatine, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel oder gehärtete Speisefette, Emulgiermittel, zum Beispiel Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Akazin; nicht-wässrige Vehikel (die Speiseöle einschließen können), zum Beispiel Mandelöl, ölige Ester wie Glycerin, Propylenglykol oder Ethylalkohol; Konservierungsmittel, zum Beispiel Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoat oder Sorbinsäure, und, falls gewünscht, herkömmliche Aroma- oder Farbstoffe enthalten.
  • Zäpfchen werden herkömmliche Zäpfchengrundlagen, z.B. Kakaobutter oder ein anderes Glycerid, enthalten.
  • Zur parenteralen Verabreichung werden flüssige Einzeldosierungsformen unter Verwendung der Verbindung und eines sterilen Vehikels hergestellt, wobei Wasser bevorzugt ist. Die Verbindung kann in Abhängigkeit von dem Vehikel und der verwendeten Konzentration entweder in dem Vehikel suspendiert oder gelöst werden. Beim Herstellen von Lösungen kann die Verbindung in Wasser zur Injektion gelöst und vor Einfüllen in ein(e) geeignete(s) Fläschchen oder Ampulle und Versiegeln filtersterilisiert werden.
  • Vorteilhafterweise können Mittel, wie ein Lokalanästhetikum, Konservierungsmittel und Pufferungsmittel, in dem Vehikel gelöst werden. Um die Stabilität zu erhöhen, kann die Zusammensetzung nach Einfüllen in das Fläschchen eingefroren und das Wasser unter Vakuum entfernt werden. Das trockene gefriergetrocknete Pulver wird •dann in dem Fläschchen versiegelt und ein beigefügtes Fläschchen mit Wasser zur Injektion kann geliefert werden, um die Flüssigkeit vor der Verwendung wiederherzustellen. Parenterale Suspensionen werden im Wesentlichen in der gleichen Weise hergestellt, mit der Ausnahme, dass die Verbindung in dem Vehikel suspendiert wird statt gelöst zu werden und die Sterilisation nicht durch Filtration ausgeführt werden kann. Die Verbindung kann durch Einwirkung von Ethylenoxid vor Suspendieren in dem sterilen Vehikel sterilisiert werden. Vorteilhafterweise wird ein oberflächenaktiver Stoff oder Netzmittel in der Zusammensetzung eingeschlossen, um eine gleichmäßige Verteilung der Verbindung zu erleichtern.
  • Die Zusammensetzungen können ab 0,1 Gew.-%, vorzugsweise ab 10–60 Gew.-% des wirksamen Materials in Abhängigkeit vom Verabreichungsverfahren enthalten. Wenn die Zusammensetzungen Dosierungseinheiten umfassen, wird jede Einheit vorzugsweise 50–500 mg Wirkstoff enthalten. Die Dosierung, wie sie zur Behandlung eines erwachsenen Menschen eingesetzt wird, wird vorzugsweise von 100 bis 3000 mg pro Tag reichen, zum Beispiel 1500 mg pro Tag in Abhängigkeit von Weg und Häufigkeit der Verabreichung. Solch eine Dosierung entspricht 1,5 bis 50 mg/kg pro Tag. Geeigneterweise beträgt die Dosierung 5 bis 20 mg/kg pro Tag.
  • Keine toxikologischen Wirkungen werden angegeben, wenn eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon im vorstehend erwähnten Dosierungsbereich verabreicht wird.
  • Die Verbindung der Formel (I) kann das einzige therapeutische Mittel in den Zusammensetzungen der Erfindung oder eine Kombination mit anderen antibakteriellen Mitteln sein. Falls das andere antibakterielle Mittel ein β-Lactam ist, kann dann auch ein β-Lactamase-Hemmstoff eingesetzt werden.
  • Verbindungen der Formel (I) sind gegen eine große Auswahl an Organismen einschließlich sowohl gramnegativer als auch grampositiver Organismen wirksam.
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Herstellung bestimmter Verbindungen der Formel (I) und die Wirksamkeit bestimmter Verbindungen der Formel (I) gegen verschiedene bakterielle Organismen.
  • Abkürzungen in den Beispielen:
    • RT
      = Raumtemperatur
      ES
      = Elektrospray-Massenspektrometrie
      LCMS
      = Flüssigchromatographie-Massenspektrometrie
      APCI+
      = Massenspektrometrie mit chemischer Ionisation bei Atmosphärendruck
  • BEISPIELE
  • Beispiel 1 (R)-2-{4-[(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-ylmethyl)amino]piperidin-1-yl}-1-(6-methoxychinolin-4-yl)ethanoldioxalat
    Figure 00380001
  • (a) 6-Methoxychinolin-4-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde durch Modifikation des von W. E. Doering und J. D. Chanley, J. Amer. Chem. Soc., 1946, 68, 586, beschriebenen Verfahrens hergestellt. Ein Gemisch aus Chinon (abgeleitet von Chinin durch Umsetzung mit Kalium-tert-butoxid und Benzophenon in Toluol) (225 g, 0,70 mol), tert-Butanol (1 Liter) und Wasser (10 ml) wurde mit Kalium-tert-butoxid (170 g, 1,5 mol) behandelt. Das Gemisch wurde bei 30°C gerührt, während man 3 Tage Luft hindurchperlen ließ. Das Gemisch wurde mit Diethylether und Wasser verdünnt und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Essigester extrahiert. Die vereinten Diethylether- und Essigesterextrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei zurückgewonnenes Ausgangsmaterial (circa 100 g) erhalten wurde. Die wässrige Phase wurde mit 5 M Salzsäure auf pH 5 angesäuert. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser und Methanol gewaschen, dann getrocknet, wobei 6-Methoxychinolin-4-carbonsäure als gelber Feststoff (64,6 g, 46%) erhalten wurde.
    δH (d6-DMSO) 1,94–1,52 (2H, m), 2,38–2,15 (3H, m), 2,70 (1H, m), 3,37–2,92 (5H, m), 5,34–5,06 (2H, m), 6,23–5,95 (1H, m)
  • (b) (R)-2-(6-Methoxychinolin-4-yl)oxiran
  • Eine Lösung aus 6-Methoxychinolin-4-carbonsäure (10 g) in Dichlormethan wurde mit Oxalylchlorid (5 ml) und Dimethylformamid (2 Tropfen) 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand in Dichlormethan (100 ml) wurde mit einer 2 M Lösung aus Trimethylsilyldiazomethan in Hexan (50 ml) behandelt und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. 5 M Salzsäure (150 ml) wurde zugesetzt und die Lösung wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sie wurde mit Natriumcarbonatlösung basisch gemacht, mit Essigester extrahiert und an Kieselgel unter Eluieren mit Essigester/Hexan chromatographiert, wobei das Chlormethylketon (4,2 g) erhalten wurde. Eine Charge Chlormethylketon (20 g) wurde mit (+)-B-Chlordiisopinocamphenylboran (40 g) in Dichlormethan (400 ml) 18 Stunden bei Raumtemperatur reduziert, gefolgt von einer dreistündigen Behandlung mit Diethanolamin (30 g). Das Produkt wurde an Kieselgel unter Eluieren mit Essigester/Hexan chromatographiert, wobei der Chloralkohol (16,8 g) erhalten wurde, der in Tetrahydrofuran (100 ml) gelöst und mit Natriumhydroxid (2,6 g) in Wasser (13 ml) 1,5 Stunden umgesetzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockne eingedampft und an Kieselgel unter Eluieren mit Essigester/Hexan chromatographiert, wobei die Titelverbindung als Feststoff (10,4 g) (84% ee laut chiraler HPLC) erhalten wurde. Umkristallisation aus Ether/Pentan ergab Mutterlauge (7,0 g) (90% ee).
    MS (+ve Elektrospray-Ion) m/z 202 (MH+)
  • Die absolute Stereochemie wurde durch eine NMR-Untersuchung an den Mosher-Estern, die von dem durch Umsetzung mit 1-t-Butylpiperazin erhaltenen Produkt abgeleitet wurden, als (R) definiert.
  • (c) 4-tert.-Butoxycarbonylamino-1-[2-(R)-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)]ethylpiperidin
  • Unter Rühren wurden einer Lösung aus (R)-2-(6-Methoxychinolin-4-yl)oxiran (Beispiel 1b) (8,07 g, 40,3 mmol) und Lithiumperchlorat (4,44 g, 40,3 mmol) in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (100 ml) 4-tert-Butoxycarbonylaminopiperidinhydrochlorid (11,0 g, 45,7 mmol) und Kaliumcarbonat (6,72 g, 48,4 mmol) zugesetzt. Das Gemisch wurde 26 Stunden bei 90°C erhitzt, dann abgekühlt, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in Essigester gelöst, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel, das mit 2–5% Methanol/Dichlormethan eluiert wurde, chromatographiert, wobei ein Gummi erhalten wurde (11,11 g).
    MS (+ve Elektrospray-Ion) m/z 402 (MH+).
  • (d) (R)-2-(4-Aminopiperidin-1-yl)-1-(6-methoxychinolin-4-yl)ethanol
  • Die tert-Butoxycarbonylaminoverbindung (1c) (11,11 g, 27,7 mmol) wurde in Dichlormethan (30 ml) gelöst, in Eis gekühlt und mit Trifluoressigsäure (30 ml) behandelt. Die Lösung wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann im Vakuum eingedampft. Nach Zusatz von Toluol (50 ml) und erneutem Eindampfen wurde der Rückstand mit einer 4 M Lösung aus Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan (30 ml) behandelt. Der erhaltene Feststoff wurde pulverisiert, abfiltriert und mit Ether gewaschen. Dieser wurde dann durch Auflösen in heißem Methanol, Einengen der Lösung und Verdünnen mit Dichlormethan umkristallisiert, wobei das Trihydrochloridsalz (9,4 g) erhalten wurde. Dieses wurde in Wasser gelöst, bis pH 9 alkalisch gemacht und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mehrmals mit 10% Methanol/Dichlormethan (insgesamt 600 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden filtriert und eingedampft, wobei die freie Base als halbfester Schaum (6,45 g) erhalten wurde.
    MS (+ve Elektrospray-Ion) m/z 302 (MH+)
  • (e) Titelverbindung
  • Eine Lösung aus (1d) (100 mg, 0,33 mmol) in Dichlormethan (3 ml) und Methanol (1 ml) wurde mit aktiviertem 3A Molekularsieb (1 g) und 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-carboxaldehyd (54 mg, 0,33 mmol) behandelt. Die erhaltene Lösung wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann wurde Natriumborhydrid (25 mg, 0,66 mmol) zugesetzt. Die erhaltene Aufschlämmung wurde weitere 10 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde durch die Zugabe von Wasser (2 ml) gequencht und die flüchtigen Anteile wurden im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde zwischen Essigester (2 × 100 ml) und Kochsalzlösung (20 ml) ausgeschüttelt. Die organischen Phasen wurden vereint und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die flüchtigen Anteile wurden wieder unter vermindertem Druck entfernt und das erhaltene Öl wurde einer Reinigung an Kieselgel unter Verwendung eines Methanol- und Dichlormethangradienten unterworfen, wobei die freie Base der Titelverbindung als farbloses Öl (35 mg, 23%) geliefert wurde.
    δH (CDCl3): 1,40–2,65 (8H, m), 2,79–2,68 (2H, m), 3,20–3,35 (1H, m), 3,72 (2H, s), 3,93 (3H, s), 4,25 (4H, s), 5,30–5,45 (1H, dd), 6,76–6,85 (3H, m), 7,18 (1H, d), 7,34–7,39 (1H, dd), 7,64 (1H, d), 8,03 (1H, d), 8,76 (1H, d).
    MS (+ve Elektrospray-Ion) m/z 450 (MH+).
  • Eine Lösung des Öls (35 mg) in Dichlormethan (1 ml) wurde zu Oxalsäure (14 mg) in Diethylether (10 ml) zugesetzt, wobei das Dioxalatsalz erzeugt wurde. Die Titelverbindung wurde durch Zentrifugation, Waschen mit Diethylether und anschließendes Trocknen im Vakuum isoliert.
  • Beispiel 2 (R)-2-{4-[(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-ylmethyl)amino]piperidin-1-yl}-1-(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)ethanoldioxalat
    Figure 00410001
  • (a) 6-Methoxy-1H-[1,5]naphthyridin-4-on
  • 5-Amino-2-methoxypyridin (55 g, 0,44 mol) in Methanol (1000 ml) wurde mit Methylpropiolat (40 ml, 0,44 mol) 48 Stunden gerührt, dann eingedampft und das Produkt durch Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan), gefolgt von Umkristallisation aus Dichlormethan/Hexan (44,6 g, 48%) gereinigt. Der ungesättigte Ester (10,5 g, 0,05 mol) in warmer Dowtherm A (50 ml) wurde über 3 Minuten zu unter Rückfluss siedendem Dowtherm A zugesetzt, und nach weiteren 20 Minuten unter Rückfluss wurde das Gemisch abgekühlt und in Ether gegossen. Der Niederschlag wurde filtriert, wobei ein weißer Feststoff (6,26 g, 70%) erhalten wurde.
  • (b) 1,1,1-Trifluormethansulfonsäure-6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-ylester
  • Das Naphthyridin (2a) (10 g, 0,057 mol) in Dichlormethan (200 ml), das 2,6-Lutidin (9,94 ml, 0,086 mol) und 4-Dimethylaminopyridin (0,07 g, 0,0057 mol) enthielt, wurde in Eis gekühlt und mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid (10,5 ml, 0,063 mol) behandelt. Nach 2,5-stündigem Rühren wurde das Gemisch mit gesättigter Ammoniumchloridlösung gewaschen, getrocknet, eingedampft und an Siliciumdioxid (Dichlormethan) gereinigt.
  • (c) Brommethyl-(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)keton
  • Das Triflat (2b) (13,2 g, 0,044 mol) in N,N-Dimethylformamid (200 ml) wurde mit Triethylamin (12 ml, 0,086 mol), Butylvinylether (22 ml, 0,17 mol), Palladium(II)acetat (0,97 g, 0,0044 mol) und 1,3-Bis(diphenylphosphino)propan (1,77 g, 0,0044 mol) 3 Stunden bei 60°C erhitzt, dann eingedampft und an Kieselgel (Dichlormethan) chromatographiert, wobei ein gelber Feststoff (10,7 g, 95%) erhalten wurde. Dieser wurde in Tetrahydrofuran (250 ml) und Wasser (40 ml) gelöst, dann mit N-Bromsuccinimid (7,4 g, 0,042 mol) 1 Stunde behandelt. Eindampfen und Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan) ergab das Keton (10,42 g, 98%).
  • (d) (R)-2-Brom-1-(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)ethanol
  • Das Brommethylketon (2c) (6,6 g, 0,023 mol) in Toluol wurde mit (+)-B-Chlordiisopinocamphenylboran ((+)-DIP-Chlorid) (12 g, 0,037 mol) behandelt und über Nacht gerührt, dann wurde Diethanolamin (15 g, 0,14 mol) zugesetzt und das Gemisch 3 Stunden gerührt, filtriert und eingedampft. Chromatographie an Kieselgel (Essigester/Hexan) ergab einen weißen Feststoff (4,73 g, 73%).
  • (e) (R)-2-(6-Methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)oxiran
  • Der Alkohol (2d) (4,8 g, 0,017 mol) in Methanol (20 ml) wurde mit Kaliumcarbonat (2,6 g, 0,019 mol) 1 Stunde gerührt, dann eingedampft und an Kieselgel (Essigester-Hexan-Dichlormethan) chromatographiert, wobei ein Feststoff (3,14 g, 92%) erhalten wurde (91% ee laut chiraler HPLC).
    MS (+ve Elektrospray-Ion) m/z 203 (MH+).
  • (f) (R)-2-(4-Aminopiperidin-1-yl)-1-(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)ethanol
  • Dieses wurde in einer ähnlichen Gesamtausbeute aus dem Oxiran (2e) durch das Verfahren des Beispiels (1c,d) hergestellt.
    MS (+ve Elektrospray-Ion) m/z 303 (MH+).
  • (g) Titelverbindung
  • Diese wurde aus dem Amin (2f) und 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-carboxaldehyd durch das gleiche reduktive Alkylierungsverfahren wie für Beispiel 1 hergestellt, wobei die freie Base der Titelverbindung als Öl (223 mg, 49%) erhalten wurde.
    δH (CDCl3): 1,60 (2H, m), 2,05 (2H, m), 2,25 (1H, m), 2,45 (2H, m), 2,70 (1H, m), 2,85 (1H, m), 3,10 (1H, m), 3,30 (1H, m), 3,75 (2H, s), 4,00 (3H, s), 4,25 (4H, s), 5,75 (1H, dd), 6,80–6,90 (3H, m), 7,10 (1H, d), 7,80 (1H, d), 8,22 (1H, d), 8,78 (1H, d).
    MS (+ve Elektrospray-Ion) m/z 451 (MH+)
  • Das Dioxalatsalz wurde durch das gleiche Verfahren wie für Beispiel 1 hergestellt.
  • Beispiel 3 (R)-2-{4-[(Benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl)amino]piperidin-1-yl}-1-(6-methoxychinolin-4-yl)ethanoldioxalat
    Figure 00430001
  • Die Titelverbindung wurde in der gleichen Weise wie Beispiel 1 unter Verwendung von Benzo[1,3]dioxol-5-carboxaldehyd als Aldehydkomponente hergestellt. Das rohe Reaktionsgemisch wurde durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Methanol- und Dichlormethangradienten gereinigt, wobei die freie Base des Titelprodukts als farbloses Öl (48 mg, 33%) geliefert wurde.
    δH (CDCl3): 1,40–2,65 (8H, m), 2,80–2,85 (2H, m), 3,21 (1H, m), 3,74 (2H, s), 3,93 (3H, s), 5,40–5,44 (1H, dd), 5,94 (2H, s), 6,77 (2H, m), 6,84 (1H, s), 7,18 (1H, d), 7,34–7,39 (1H, dd), 7,64 (1H, d), 8,04 (1H, d), 8,76 (1H, d).
    MS (+ve Elektrospray-Ion) m/z 436 (MH+).
  • Das Dioxalatsalz wurde durch das gleiche Verfahren wie für Beispiel 1 hergestellt.
  • Beispiel 4 (R)-2-{4-[(2,2-Difluorbenzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl)amino]piperidin-1-yl}-1-(6-methoxychinolin-4-yl)ethanoldioxolat
    Figure 00440001
  • Die Titelverbindung wurde in der gleichen Weise wie Beispiel 1 unter Verwendung von Difluorbenzo[1,3]dioxol-5-carboxaldehyd als Aldehydkomponente hergestellt. Das rohe Reaktionsgemisch wurde durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Methanol- und Dichlormethangradienten gereinigt, wobei die die freie Base des Titelprodukts als farbloses Öl (30 mg, 19%) geliefert wurde.
    δH (CDCl3): 1,40–2,65 (8H, m), 2,80–2,85 (2H, m), 3,24–3,28 (1H, m), 3,82 (2H, s), 3,93 (3H, s), 5,46–5,41 (1H, dd), 6,97–7,05 (2H, m), 7,11 (1H, d), 7,18 (1H, d), 7,34–7,39 (1H, dd), 7,64 (1H, d), 8,04 (1H, d), 8,77 (1H, d).
    MS (+ve Elektrospray-Ion) m/z 472 (MH+).
  • Das Dioxalatsalz wurde durch das gleiche Verfahren wie für Beispiel 1 hergestellt.
  • Beispiel 5 6-({1-[(R)-2-Hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]piperidin-4-ylamino}methyl)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ondioxalat
    Figure 00440002
  • (a) (4-Formyl-2-nitrophenoxy)essigsäureethylester
  • Eine Lösung aus 4-Hydroxy-3-nitrobenzaldehyd (6,9 g) und Bromessigsäureethylester (5,0 ml) in Dimethylformamid (250 ml) wurde mit wasserfreiem Kaliumcarbonat (10 g) behandelt und das Gemisch wurde 18 Stunden bei 60°C erhitzt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und Ether ausgeschüttelt, und die Etherphase wurde mit 0,5 M Natriumhydroxidlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei ein Öl erhalten wurde, das an Kieselgel (Essigester/Dichlormethan) chromatographiert wurde, wobei ein Öl (1,9 g) erhalten wurde.
    MS (+ve Elektrospray-Ion) m/z 253 (MH+).
  • (b) 3-Oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-carboxaldehyd
  • Der Ester (5a) (1,9 g) wurde in Essigsäure (40 ml) mit Eisenpulver (4,2 g) behandelt und das Gemisch wurde 0,75 Stunden bei 60°C gerührt, filtriert und zur Trockne eingedampft. Es wurde zwischen wässriger Natriumbicarbonatlösung und Essigester ausgeschüttelt. Die organische Fraktion wurde an Kieselgel (Essigester) chromatographiert, wobei ein weißer Feststoff (0,88 g) erhalten wurde.
    MS (–ve Elektrospray-Ion) m/z 176 (M–H)–.
  • (c) Titelverbindung
  • Eine Lösung aus dem Amin (1d) (300 mg) und Carboxaldehyd (5b) (177 mg) in Chloroform (3 ml) und Methanol (0,5 ml) wurde mit 3A Molekularsieb behandelt und das Gemisch wurde 3,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die abgekühlte Lösung wurde mit Natriumborhydrid (76 mg) in Methanol (3 ml) behandelt und nach 0,5 Stunden wurde Wasser zugesetzt und das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es wurde an Kieselgel (10% Ammoniak in Methanol/Essigester) chromatographiert, wobei die freie Base der Titelverbindung als Schaum (0,24 g) geliefert wurde.
    δH (CDCl3): 1,55 (2H, m), 1,90–2,60 (8H, m), 2,85 (2H, m), 3,30 (1H, m), 3,50 (2H, s), 3,72 (2H, s), 3,90 (3H, s), 5,43 (1H, dd), 6,82 (1H, s), 6,92 (2H, s), 7,15 (1H, d), 7,35 (1H, dd), 7,65 (1H, d), 8,05 (1H, d), 8,80 (1H, d)
    MS (+ve Elektrospray-Ion) m/z 463 (MH+).
  • Das Dioxalatsalz wurde durch das gleiche Verfahren wie für Beispiel 1 hergestellt.
  • Beispiel 6 6-({1-[(R)-2-Hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]piperidin-4-ylamino}methyl)-4H-benzo[1,4]thiazin-3-ondioxalat
    Figure 00460001
  • (a) 3-Oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]thiazin-6-carbonsäure
  • 3-Oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]thiazin-6-carbonsäuremethylester (6,74 g) wurde in Tetrahydrofuran (100 ml) suspendiert und 2 M Natriumhydroxidlösung (30 ml) wurde zugesetzt, gefolgt von Wasser (20 ml). Die Lösung wurde 2,5 Stunden gerührt, zum halben Volumen eingedampft und mit 2 M Salzsäure angesäuert. Das Produkt wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei ein weißer Feststoff (6,2 g) erhalten wurde.
    MS (–ve Elektrospray-Ion) m/z 208 (M–H)–
  • (b) 6-Hydroxymethyl-4H-benzo[1,4]thiazin-3-on
  • Die Säure (6a) in Tetrahydrofuran (50 ml) und Triethylamin (4,7 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und Chlorameisensäureisobutylester (4,02 ml) wurde tropfenweise zugesetzt und die Lösung wurde 2 Stunden bei 0°C gerührt, wenn sie unter Rühren in eine Lösung aus Natriumborhydrid (3,14 g) in Eis/Wasser (50 ml) filtriert wurde. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei 0°C gerührt und auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Es wurde mit 2 M Salzsäure angesäuert, zum halben Volumen eingedampft und das erhaltene Produkt wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei ein weißer Feststoff (4,5 g) erhalten wurde.
    MS (–ve Elektrospray-Ion) m/z 194 (M–H)–
  • (c) 3-Oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]thiazin-6-carboxaldehyd
  • Unter Rühren wurde eine Lösung des Alkohols (6b) (3,5 g) in Chloroform (150 ml) und Tetrahydrofuran (300 ml) 18 Stunden mit Mangandioxid (7,8 g) behandelt und filtriert und eingedampft, wobei ein weißer Feststoff (2,5 g) erhalten wurde.
    MS (–ve Elektrospray-Ion) m/z 194 (M–H)–
  • (d) Titelverbindung
  • Eine Lösung aus dem Amin (1d; 94% ee) (0,40 g) und Carboxaldehyd (6c) (0,251 g) in Dichlormethan (10 ml) und Methanol (10 ml) wurde mit 3 A Molekularsieb behandelt und das Gemisch wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde in Portionen mit Natriumborhydrid (148 mg) behandelt und nach 3 Stunden wurde die Lösung filtriert und zur Trockne eingedampft. Das Produkt in Wasser und Chloroform wurde mit 2 M Salzsäure angesäuert, dann mit Natriumbicarbonat basisch gemacht, mit Chloroform extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es wurde an Kieselgel (Methanol/Dichlormethan) chromatographiert, wobei die freie Base der Titelverbindung als Schaum (0,34 g) geliefert wurde.
    δH (CDCl3): 1,45 (2H, m), 1,80–2,60 (8H, m), 2,75 (2H, m), 3,20 (1H, m), 3,35 (2H, s), 3,75 (2H, s), 3,85 (3H, s), 5,37 (1H, dd), 6,80 (1H, s), 6,90 (1H, dd), 7,10 (1H, d) 7,20 (2H, m), 7,30 (1H, dd), 7,55 (1H, d), 7,98 (1H, d), 8,40 (1H, brs), 8,70 (1H, d).
    MS (+ve Elektrospray-Ion) m/z 479 (MH+).
  • Das Dioxalatsalz wurde durch das gleiche Verfahren wie für Beispiel 1 hergestellt.
  • Beispiel 7 4-[(3-Oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]thiazin-6-ylmethyl)amino]piperidin-1-carbonsäure-(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)amidoxalat
    Figure 00470001
  • (a) 4-Amin-6-methoxy[1,5]naphthyridin
  • Eine Lösung aus dem Triflat (2b) (8,0 g) und Propylaminhydrochlorid (15,8 g) in Pyridin (120 ml) wurde 4 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und das Gemisch in 0,05 M Salzsäure (600 ml) gelöst und mit Dichlormethan gewaschen. Das Gemisch wurde mit 40 %iger wässriger Natriumhydroxidlösung basisch gemacht und mit Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet, eingedampft und an Kieselgel (2–5% Methanol in Dichlormethan) chromatographiert, wobei ein orangefarbener Feststoff (3,6 g, 63%) erhalten wurde.
    δH (CDCl3): 4,05 (3H, s), 5,25 (2H, brs), 6,71 (1H, d), 7,08 (1H, d), 8,09 (1H, d), 8,39 (1H, d).
    MS (+ve Elektrospray-Ion) m/z: 176 (MH+).
  • (b) 4-tert-Butyloxycarbonylamino-1-(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)aminocarbonylpiperidin
  • Einer Lösung aus 4-Amino-6-methoxy[1,5]naphthyridin (7a) (2,1 g, 13,5 mmol) und 4-(Dimethylamino)pyridin (1,62 g) in wasserfreiem Chloroform (45 ml) wurde N,N'-Carbonyldiimidazol (3,28 g, 20,1 mmol) zugesetzt. Das Gemisch wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann eingedampft und der Rückstand wurde in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (45 ml) gelöst. 4-tert-Butoxycarbonylaminopiperidinhydrochlorid (3,34 g, 13,5 mmol) und Kaliumcarbonat (1,89 g) wurden zugesetzt, und das Gemisch wurde über Nacht bei 70°C erhitzt. Das Gemisch wurde eingedampft und der Rückstand wurde mit Wasser (120 ml) gemischt. Der Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet (3,89 g).
    MS (+ve Elektrospray-Ion) m/z 402 (MH+).
  • (c) 4-Amino-1-(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)aminocarbonylpiperidin
  • Die tert-Butoxycarbonylaminoverbindung (7b) (3,88 g, 9,7 mmol) wurde mit Trifluoressigsäure und Chlorwasserstoff (4 M in Dioxan) behandelt, wie es in Beispiel (1d) beschrieben ist. Das rohe Hydrochlorid wurde in Wasser gelöst und zweimal mit Dichlormethan gewaschen, bis pH 9 alkalisch gemacht und zur Trockne eingedampft. Extraktion mit 10% Methanol/Dichlormethan ergab die freie Base (3,45 g).
    MS (+ve Elektrospray-Ion) m/z 302 (MH+).
  • (d) Titelverbindung
  • Ein Gemisch aus dem Amin (7c) (0,15 g), Carboxaldehyd (6c) (0,10 g) und 3 A Molekularsieb in Dichlormethan (3 ml) und Methanol (1 ml) wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Natriumborhydrid (0,049 g) wurde zugesetzt und das Gemisch wurde weitere 24 Stunden gerührt. Es wurde mit Wasser gequencht und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet, eingedampft und an Kieselgel (Methanol/Dichlormethan) chromatographiert, wobei die freie Base der Titelverbindung als Feststoff (83 mg) geliefert wurde.
    δH (CDCl3): 1,55 (2H, m), 2,0 (2H, m), 2,80 (1H, m), 3,15 (2H, m), 3,40 (2H, s), 3,80 (2H, s), 4,02 (3H, s), 4,10 (2H, m), 6,82 (1H, s), 7,00 (1H, d), 7,15 (1H, d) 7,30 (1H, m), 8,10 (1H, br s), 8,20 (1H, d), 8,30 (1H, d), 8,65 (1H, d), 9,10 (1H, br s).
    MS (+ve Elektrospray-Ion) m/z 479 (MH+).
  • Das Oxalatsalz wurde durch ein ähnliches Verfahren wie für Beispiel 1 hergestellt.
  • Beispiel 8 7-Fluor-6-({1-[(R)-2-Hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]piperidin-4-ylamino}methyl)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ondioxalat
    Figure 00490001
  • (a) 5-Amino-2-fluor-4-hydroxybenzonitril
  • Dieses wurde aus 2-Fluor-4-hydroxybenzonitril durch Nitrierung (konzentrierte Salpetersäure in Essigsäure bei 40°C), gefolgt von Hydrierung in Ethanol über 10% Palladium/Kohlenstoff hergestellt.
  • (b) 7-Fluor-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-carbonitril
  • Dieses wurde durch das allgemeine Verfahren von Xian Huang und Cheng-Chu Chan, Synthesis, 851 (1984) hergestellt. Ein Gemisch aus dem Amin (8a) (1 g), Benzyltriethylammoniumchlorid (1,5 g) und Natriumbicarbonat (2,22 g) in Chloroform (20 ml) wurde bei 0°C mit Chloracetylchlorid (0,632 ml) in Chloroform (5 ml) behandelt und dann 1 Stunde bei 5°C gerührt und dann 5 Stunden bei 55°C erhitzt. Das Gemisch wurde zur Trockne eingedampft, mit Wasser behandelt und filtriert, wobei ein Feststoff erhalten wurde, der aus Ethanol umkristallisiert wurde, wobei ein weißer Feststoff (0,35 g) erhalten wurde. Weitere 0,24 g wurden nach Chromatographie der Mutterlaugen an Kieselgel (Chloroform, dann Methanol/Dichlormethan) erhalten.
    MS (–ve Elektrospray-Ion) m/z 191 (M–H)–
  • (c) 7-Fluor-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-carbonsäure
  • Das Carbonitril (8b) (0,2 g) wurde in Tetrahydrofuran (20 ml) und Wasser (20 ml), das Natriumhydroxid (0,167 g) enthielt, 72 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Es wurde mit 2 M Salzsäure angesäuert und das Produkt wurde gesammelt und im Vakuum getrocknet, wobei ein weißer Feststoff (0,18 g) erhalten wurde.
    MS (–ve Elektrospray-Ion) m/z 210 (M–H)–
  • (d) 7-Fluor-6-hydroxymethyl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on
  • Dieses wurde aus der Carbonsäure (8c) (1,7 g) durch das Verfahren, das in Beispiel (6b) beschrieben ist, hergestellt, wobei ein Feststoff (0,7 g) erhalten wurde.
    MS (–ve Elektrospray-Ion) m/z 196 (M–H)–
  • (e) 7-Fluor-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-carboxaldehyd
  • Dieser wurde aus dem Alkohol (8d) (0,7 g) durch das Verfahren, das in Beispiel (6c) beschrieben ist, hergestellt, wobei ein Feststoff (0,51 g) erhalten wurde.
    MS (–ve Elektrospray-Ion) m/z 194 (M–H)–
  • (f) Titelverbindung
  • Diese wurde aus dem Carboxaldehyd (8e) (117 mg) und dem Amin (1d) (0,15 g) durch das Verfahren, das in Beispiel (6d) beschrieben ist, hergestellt, wobei die freie Base der Titelverbindung als Schaum (0,126 g) erhalten wurde.
    δH (CDCl3): 1,55 (2H, m), 1,90–2,60 (8H, m), 2,85 (2H, m), 3,30 (1H, m), 3,78 (2H, s), 3,90 (3H, s), 4,60 (2H, s), 5,40 (1H, dd), 6,70 (1H, d), 6,80 (1H, d), 7,20 (1H, d), 7,35 (1H, dd), 7,65 (1H, d), 8,05 (1H, d), 8,80 (1H, d).
    MS (+ve Elektrospray-Ion) m/z 481 (MH+).
  • Das Dioxalatsalz wurde durch das gleiche Verfahren wie für Beispiel 1 hergestellt.
  • Beispiel 6-({1-[(R)-2-Hydroxy-2-(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)ethyl]pipeeridin-4-ylamino}methyl)-4H-benzo [1,4]oxazin-3-ondioxalat
    Figure 00510001
  • Dieses wurde aus dem Amin (2f) und Aldehyd (5b) durch das gleiche reduktive Alkylierungsverfahren wie für Beispiel 5 hergestellt, wobei die freie Base der Titelverbindung als Öl (165 mg, 55%) erhalten wurde.
    δH (CDCl3): 1,60 (2H, m), 2,05 (2H, m), 2,25 (1H, m), 2,45 (2H, m), 2,70 (1H, m), 2,85 (2H, m), 3,30 (1H, m), 3,75 (2H, s), 4,00 (3H, s), 4,58 (2H, s), 5,75 (1H, dd), 6,90 (3H, m), 7,13 (1H, d), 7,80 (1H, d), 8,25 (1H, d), 8,78 (1H, d).
    MS (+ve Elektrospray-Ion) m/z 464 (MH+).
  • Dieses Material wurde durch das Verfahren des Beispiels 1 zum Dioxalatsalz umgewandelt.
  • Beispiel 10 (R)-2-{4-[(6-Chlorbenzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl)amino]piperidin-1-yl}-1-(6-methoxychinolin-4-yl)ethanoldioxalat
    Figure 00510002
  • Die Titelverbindung wurde in der gleichen Weise wie Beispiel 1 unter Verwendung von 6-Chlorbenzo[1,3]dioxol-5-carboxaldehyd als Aldehydkomponente hergestellt. Das rohe Reaktionsgemisch wurde durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Methanol- und Dichlormethangradienten gereinigt, wobei die freie Base des gewünschten Produkts als farbloses Öl (48 mg, 31%) geliefert wurde.
    δH (CDCl3): 1,25–2,57 (8H, m), 2,79–2,85 (2H, m), 3,22–3,27 (1H, m), 3,81 (2H, s), 3,92 (3H, s), 5,40–5,45 (1H, dd), 5,96 (2H, s), 6,83 (1H, s), 6,89 (1H, s), 7,18 (1H, d), 7,34–7,39 (1H, dd), 7,64 (1H, d), 8,03 (1H, d), 8,75 (1H, d).
    MS (+ve Elektrospray-Ion) m/z 470 (MH+).
  • Dieses Material wurde durch das Verfahren des Beispiels 1 zum Dioxalatsalz (133 mg) umgewandelt.
  • Beispiel 11 5-Fluor-6-({1-[(R)-2-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]piperidin-4-ylamino}methyl)-3-methyl-3H-benzoxazol-2-ondioxalat
    Figure 00520001
  • (a) 5-Fluor-3H-benzoxazol-2-on
  • Carbonyldiimidazol (7,6 g) wurde einer Lösung aus 2-Amino-4-fluorphenol (5 g, 39 mmol) in Dichlormethan (100 ml) zugesetzt. Nach 14 Stunden wurde die Lösung mit 5 M wässrigem HCl und Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde durch einen Siliciumdioxidpfropfen filtriert und eingedampft, wobei ein weißer Feststoff (4,0 g, 66%) geliefert wurde.
    MS (+ve Elektrospray-Ion) m/z 154 (MH+).
  • (b) 5-Fluor-3-methyl-3H-benzoxazol-2-on
  • Eine Lösung aus (11a) (1,0 g, 6,5 mmol) in Tetrahydrofuran/Wasser (10 ml/10 ml) wurde mit Kaliumhydroxid (0,51 g, 9,1 mmol) und Dimethylsulfat (0,7 ml, 7,2 mmol) behandelt und dann 4 Stunden bei 60°C erhitzt. Das Gemisch wurde eingedampft und zwischen Dichlormethan und Wasser ausgeschüttelt. Der Dichlormethanextrakt wurde getrocknet und eingedampft und der Rückstand an Siliciumdioxid unter Eluieren mit einem Essigester/Dichlormethan-Gradienten chromatographiert, wobei ein weißer Feststoff (0,91 g, 83%) geliefert wurde.
    MS (+ve Elektrospray-Ion) m/z 168 (MH+)
  • (c) 5-Fluor-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzoxazol-6-carboxaldehyd
  • Eine Lösung aus (11b) (0,9 g, 5,4 mmol) in Methansulfonsäure (6 ml) wurde vorsichtig mit Hexamethylentetramin (1,5 g, 10,8 mmol) behandelt und 1 Stunde bei 110°C erhitzt. Das Gemisch wurde zu Eis/Wasser zugesetzt, mit Essigester extrahiert und die Extrakte wurden getrocknet und eingedampft, wobei ein gelber Feststoff (0,78 g, 73%) erhalten wurde.
    MS (+ve Elektrospray-Ion) m/z 196 (MH+)
  • (d) Titelverbindung
  • Diese wurde aus dem Amin (1d) (0,21 g) und Aldehyd (11c) (0,15 g) durch das gleiche reduktive Alkylierungsverfahren wie für Beispiel 5 hergestellt, wobei die freie Base der Titelverbindung als Öl (151 mg) erhalten wurde.
    δH (CDCl3): 1,55 (2H, m), 2,05 (2H, m), 2,25 (1H, m), 2,45 (2H, m), 2,70 (1H, m), 2,85 (2H, m), 3,30 (1H, m), 3,40 (3H, s), 3,90 (2H, s), 3,94 (3H, s), 5,45 (1H, dd), 6,68 (1H, d), 7,15 (1H, d), 7,20 (1H, d), 7,35 (1H, dd), 7,62 (1H, d), 8,02 (1H, d), 8,75 (1H, d).
    MS (+ve Elektrospray-Ion) m/z 481 (MH+).
  • Dieses Material wurde durch das Verfahren des Beispiels 1 zum Dioxalatsalz (147 mg) umgewandelt.
  • Beispiel 12 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-carbonsäure-{1-[(R)-2-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]piperidin-4-yl}amidoxalat
    Figure 00530001
  • (a) 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-carbonsäure
  • 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-carboxaldehyd (2,03 g, 12,4 mmol) wurde in Wasser (50 ml) bei 80°C aufgeschlämmt. Kaliumpermanganat (2,70 g, 17,1 mmol) wurde als Lösung in Wasser (50 ml) über 1 Stunde zugesetzt. Das Gemisch wurde dann weitere 2 Stunden erhitzt, nach denen das Umsetzungsgemisch mit 10 %iger wässriger Kaliumhydroxidlösung basisch gemacht wurde. Der erhaltene Niederschlag wurde durch Filtration entfernt und mit Wasser (2 × 50 ml) gewaschen. Die vereinten Filtrate wurden mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und der erhaltene Feststoff durch Filtration isoliert und unter Vakuum getrocknet. Dies stellte die gewünschte Verbindung als weißen Feststoff (1,50 g, 67%) bereit. δH (CD3OD): 4,32–4,24 (4H, m), 6,87 (1H, d), 7,52–7,47 (2H, m).
  • (b) Titelverbindung
  • Amin (1d) (127 mg, 0,44 mmol), Carbonsäure (12a) (76 mg, 0,44 mmol) und O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat (160 mg, 0,44 mmol) wurden in N,N-Dimethylformamid (5 ml) gelöst. Dieser Lösung wurde Triethylamin (0,12 ml, 0,44 mmol) zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur 10 Stunden gerührt, nach denen die flüchtigen Anteile im Vakuum entfernt wurden. Der Rückstand wurde zwischen Essigester (2 × 100 ml) und Kochsalzlösung (20 ml) ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und die flüchtigen Anteile wurden wieder im Vakuum entfernt. Der erhaltene Feststoff wurde einer Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Methanol-Dichlormethan-Lösungsmittelgradienten unterworfen. Dies lieferte das gewünschte Amid als farblosen Feststoff (76 mg, 39%).
    δH (CDCl3): 1,63–1,72 (2H, m), 2,05–2,19 (2H, m), 2,35–2,62 (3H, m), 2,87–2,92 (2H, dd), 3,29–3,34 (1H, m), 3,94 (3H, s), 4,03 (1H, m), 4,27–4,31 (4H, m), 5,48–5,51 (1H, dd), 5,97 (1H, d), 6,89 (1H, m), 7,18 (1H, d), 7,28 (1H, m), 7,31 (1H, d), 7,36–7,40 (1H, dd), 7,64 (1H, d), 8,04 (1H, d), 8,77 (1H, d).
    MS (+ve Elektrospray-Ion) m/z 464 (MH+).
  • Eine Lösung des Feststoffs (76 mg) in Dichlormethan (1 ml) wurde zu Oxalsäure (15 mg) in Diethylether (10 ml) zugesetzt, wobei das Monooxalatsalz erzeugt wurde. Die Titelverbindung wurde durch Zentrifugation, Waschen mit Diethylether und anschließendes Trocknen im Vakuum isoliert.
  • Beispiel 13 6-({1-[(R)-2-Hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]piperidin-4-ylamino}methyl)-3-methyl-3H-benzoxazol-2-thiondifumarat
    Figure 00540001
  • (a) 3-Methyl-3H-benzooxazol-2-thion
  • 3-Methyl-3H-benzoxazol-2-on (2,0 g, 13,4 mmol) wurde mit Diphosphorpentasulfid (4,0 g, 18 mmol) behandelt. Das Gemisch wurde 2 Stunden unter kräftigem Rühren auf 140°C erhitzt. Der Feststoff wurde abgekühlt und dann mit Toluol (2 × 50 ml) extrahiert. Der Toluolextrakt wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand zwischen Essigester (2 × 100 ml) und Wasser (20 ml) ausgeschüttelt. Die organischen Phasen wurden vereint und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die flüchtigen Anteile wurden im Vakuum entfernt, wobei die gewünschte Verbindung als weißer Feststoff (1,77 g, 80%) bereitgestellt wurde.
    δH (CD3OD): 3,51 (3H, s), 7,23–7,11 (4H, m).
  • (b) 3-Methyl-2-thioxo-2,3-dihydrobenzoxazol-6-carboxaldehyd
  • Thion (13a) (527 mg, 3,20 mmol) und Hexamethylentetramin (817 mg, 6,4 mmol) wurden in Trifluoressigsäure (5 ml) gelöst und 20 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die flüchtigen Anteile wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde mit Eis/Wasser (20 ml) behandelt. Das resultierende Gemisch wurde 40 Minuten gerührt und dann mit Natriumcarbonat basisch gemacht. Der Feststoff wurde durch Filtration isoliert, mit Wasser gewaschen und dann unter Vakuum getrocknet. Der Feststoff wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Eluieren mit einem Essigester- und Hexan-Lösungsmittelgradienten gereinigt. Dies stellte das gewünschte Produkt als weißen Feststoff (136 mg, 20%) bereit.
    δH (CD3OD): 3,64 (1H, s), 7,40 (1H, d), 7,88–7,81 (2H, m), 9,92 (1H, s).
  • (c) Titelverbindung
  • Das Amin (1d) (150 mg, 0,5 mmol) wurde in Dichlormethan (3 ml) und Methanol (1 ml) gelöst. Dieser Lösung wurden aktiviertes 3 A Molekularsieb (1 g) und Carboxaldehyd (13b) (96 mg, 0,5 mmol) zugesetzt. Die erhaltene Lösung wurde 6 Stunden bei 50°C erhitzt und dann wurde die Lösung in einem Eisbad abgekühlt. Natriumborhydrid (57 mg, 1,50 mmol) wurde zugesetzt. Die erhaltene Aufschlämmung wurde weitere 10 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde durch Zugabe von Wasser (2 ml) gequencht und die flüchtigen Anteile wurden im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde zwischen Essigester (2 × 100 ml) und Kochsalzlösung (20 ml) ausgeschüttelt. Die organischen Phasen wurden vereint und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die flüchtigen Anteile wurden wieder unter vermindertem Druck entfernt und das erhaltene Öl wurde einer Reinigung an Kieselgel unter Verwendung eines Methanol/Dichlormethangradienten unterworfen. Dies lieferte die freie Base der Titelverbindung als farbloses Öl (71 mg, 30%).
    δH (CD3OD): 1,47–1,60 (2H, m), 1,87–2,10 (2H, m), 2,14–2,26 (2H, m), 2,50–2,71 (3H, m), 3,00–3,20 (2H, m), 3,65 (3H, s), 3,85 (2H, s), 3,94 (3H, s), 5,55–5,60 (1H, dd), 7,22 (1H, d), 7,31–7,40 (4H, m), 7,66 (1H, d), 7,90 (1H, d), 8,64 (1H, d).
    MS (+ve Elektrospray-Ion) m/z 479 (MH+).
  • Einer Lösung des Öls (71 mg) in Dichlormethan (10 ml) wurde Fumarsäure (34 mg) in Methanol:Dichlormethan (1:1, 10 ml) zugesetzt, wobei das Difumaratsalz erzeugt wurde. Die Titelverbindung wurde durch Einengen und Trocknen im Vakuum isoliert.
  • Beispiel 14 6-({[1-[(R)-2-Hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]piperidin-4-ylamino}methyl)-3-methyl-3H-benzoxazol-2-ondioxalat
    Figure 00560001
  • (a) 3-Methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzoxazol-6-carboxaldehyd
  • 3-Methyl-3H-benzoxazol-2-on (2,0 g, 13,4 mmol) und Hexamethylentetramin (3,7 g, 26,8 mmol) wurden in Trifluoressigsäure (20 ml) gelöst und 20 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die flüchtigen Anteile wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde mit Eis-Wasser (60 ml) behandelt. Das resultierende Gemisch wurde 30 Minuten gerührt und dann mit Natriumcarbonat basisch gemacht. Der Feststoff wurde durch Filtration isoliert, mit Wasser gewaschen und dann unter Vakuum getrocknet. Der Feststoff wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Eluieren mit einem Essigester- und Hexan-Lösungsmittelgradienten gereinigt. Dies stellte den Aldehyd als weißen Feststoff (1,07 g, 45%) bereit.
    δH (CDCl3): 3,48 (3H, s), 7,10 (1H, d), 7,33 (1H, d), 7,80–7,76 (1H, dd), 9,95 (1H, s).
  • (b) Titelverbindung
  • Amin (1d) (120 mg, 0,4 mmol) und Carboxaldehyd (14a) (71 mg, 0,4 mmol) wurden in Dichlormethan (4 ml) und Methanol (1 ml) gelöst. Dieser Lösung wurde frisch aktiviertes 3 A Molekularsieb (1 g) zugesetzt. Die erhaltene Lösung wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann abgekühlt und Natriumborhydrid (46 mg, 1,2 mmol) wurde zugesetzt. Die erhaltene Aufschlämmung wurde weitere 10 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde durch Zugabe von Wasser (2 ml) gequencht und die flüchtigen Anteile wurden im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde zwischen Essigester (2 × 100 ml) und Kochsalzlösung (20 ml) ausgeschüttelt. Die organischen Phasen wurden vereint und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die flüchtigen Anteile wurden wieder unter vermindertem Druck entfernt und das erhaltene Öl wurde einer Reinigung an Kieselgel unter Verwendung eines Methanol- und Dichlormethangradienten unterworfen. Dies lieferte die freie Base der Titelverbindung als farbloses Öl (52 mg, 28%).
    δH (CDCl3): 1,45–2,59 (8H, m), 2,80–2,87 (2H, m), 3,24–3,28 (1H, m), 3,40 (3H, s), 3,86 (2H, s), 3,93 (3H, s), 5,42–5,45 (1H, dd), 6,90 (1H, d), 7,15–7,18 (2H, m), 7,24 (1H, m), 7,35–7,40 (1H, dd), 7,64 (1H, d), 8,03 (1H, d), 8,77 (1H, d).
    MS (+ve Elektrospray-Ion) m/z 463 (MH+).
  • Diese wurde durch das Verfahren des Beispiels 1 zum Dioxalatsalz umgewandelt.
  • Beispiel 15 3-Oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]thiazin-6-sulfonsäure-{1-[(R)-2-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]piperidin-4-yl}amidoxalat
    Figure 00570001
  • (a) 3-Oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]thiazin-6-sulfonylchlorid
  • 4H-Benzo[1,4]thiazin-3-on (7,0 g) wurde über 20 Minuten bei 0°C vorsichtig portionsweise zu Chlorsulfonsäure (15 ml) zugesetzt und die Lösung wurde 1 Stunde kalt gerührt und dann 2 Stunden auf 45°C erhitzt. Sie wurde abgekühlt und langsam in eisgekühltes Wasser gegossen. Das Produkt wurde gesammelt, gut mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei ein weißer Feststoff (7,0 g) erhalten wurde.
    δH (CDCl3): 3,57 (2H, s), 7,53 (1H, d), 7,58 (1H, d), 7,69 (1H, dd), 8,94 (1H, br s).
  • (b) Titelverbindung
  • Das Amin (1d) (0,10 g) in Tetrahydrofuran (5 ml) und Chloroform (5 ml) wurde mit Diisopropylethylamin (0,3 ml) behandelt und dann wurde das Sulfonylchlorid (15a) (0,092 g) portionsweise bei 0°C zugesetzt. Die Lösung wurde 1 Stunde bei 0°C gerührt und zur Trockne eingedampft. Wässrige Natriumcarbonatlösung wurde zugesetzt und das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert, getrocknet und eingedampft. Das Produkt wurde an Kieselgel (Methanol/Dichlormethan) chromatographiert, wobei die freie Base als Schaum (0,12 g) geliefert wurde.
    δH (CDCl3): 1,55–2,60 (8H, m), 2,75 (2H, m), 3,20 (2H, m), 3,50 (2H, s), 3,90 (3H, s), 5,38 (1H, dd), 5,48 (1H, br s), 7,10 (1H, d), 7,25 (2H, m), 7,36 (1H, dd), 7,40 (1H, s), 7,60 (1H, d), 8,05 (1H, d), 8,75 (1H, d), 8,95 (1H, br s).
    MS (+ve Elektrospray-Ion) m/z 529 (MH+).
  • Diese wurde in einem dem Beispiel 1 ähnlichen Verfahren zum Oxalatsalz umgewandelt.
  • Beispiel 16 6-({1-[(R)-2-Hydroxy-2-(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)ethyl]piperidin-4-ylamino}methyl)-4H-benzo[1,4]thiazin-3-ondioxalat
    Figure 00580001
  • Eine Lösung aus dem Amin (2f) (0,15 g) und Carboxaldehyd (6c) (0,105 g) in Dichlormethan (3 ml) und Methanol (3 ml) wurde mit 3 A Molekularsieb behandelt und das Gemisch wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde in Portionen mit Natriumborhydrid (56 mg) behandelt und nach 3 Stunden wurde die Lösung filtriert und zur Trockne eingedampft. Das Produkt in Wasser und Chloroform wurde mit 2 M Salzsäure angesäuert, dann mit Natriumbicarbonat basisch gemacht, mit Chloroform extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es wurde an Kieselgel (Methanol/Dichlormethan) chromatographiert, wobei die freie Base als Schaum (0,13 g) geliefert wurde.
    δH (CDCl3): 1,45–2,10 (5H, m), 2,18 (1H, t), 2,40 (2H, m), 2,55 (1H, m), 2,83 (1H, m), 3,10 (1H, dd), 3,30 (1H, m), 3,42 (2H, m), 3,80 (2H, s), 4,03 (3H, s), 5,72 (1H, dd), 6,82 (1H, s), 7,00 (1H, d), 7,12 (1H, d) 7,25 (1H, d), 7,80 (1H, d), 8,00 (1H, br s), 8,20 (1H, d), 8,78 (1H, d).
    MS (+ve Elektrospray-Ion) m/z 480 (MH+).
  • Diese wurde durch das Verfahren des Beispiels 1 zum Dioxalatsalz umgewandelt.
  • Beispiel 17 4-Oxo-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b][1,4]thiazepin-7-sulfonsäure-{1-[(R)-2-hydroxy-2-(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)ethyl]piperidin-4-yl}amidoxalat
    Figure 00590001
  • (a) 4-Oxo-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b][1,4]thiazepin-7-sulfonylchlorid
  • Dies wurde aus 4-Oxo-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b][1,4]thiazepin durch das Verfahren des Beispiels (15a) hergestellt.
    δH (CDCl3): 2,76 (2H, t), 3,58 (2H, t), 7,75 (1H, d), 7,81 (1H, dd), 7,86 (1H, d), 8,23 (1H, brs).
  • (b) Titelverbindung
  • Diese wurde aus dem Amin (2f) und Sulfonylchlorid (a) durch das Verfahren des Beispiels (15b) hergestellt.
    δH (CDCl3): 1,70 (1H, m), 1,90 (1H, m), 2,30 (2H, m), 2,55 (2H, t), 2,70 (2H, m), 2,90 (1H, m), 3,10 (2H, m), 3,30 (2H, m), 3,50 (2H, m), 4,00 (3H, s), 5,75 (1H, dd), 7,10 (1H, d), 7,60–7,75 (4H, m), 8,20 (1H, d), 8,50 (1h, bs), 8,75 (1H, d).
    MS (+ve Elektrospray-Ion) m/z 544 (MH+).
  • Dies wurde durch ein Verfahren, das dem des Beispiels 1 ähnlich ist, zum Oxalatsalz umgewandelt.
  • Beispiel 18 (R)-1-(6-Methoxyquinolin-4-yl)-2-{4-[(6-nitrobenzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl)amino]piperidin-1-yl}ethanoldioxalat
    Figure 00600001
  • Die Titelverbindung wurde in der gleichen Weise wie Beispiel 1 unter Verwendung von 6-Nitrobenzo[1,3]dioxol-5-carboxaldehyd als Aldehydkomponente hergestellt. Das rohe Reaktionsgemisch wurde durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Methanol- und Dichlormethangradienten gereinigt, wobei die freie Base des Titelprodukts als farbloses Öl (120 mg, 40%) geliefert wurde.
    δH (CDCl3): 1,40–1,60 (2H, m), 1,90–2,00 (2H, m), 2,20–2,60 (4H, m), 2,80–2,85 (2H, m), 3,30 (1H, m), 3,90 (3H, s), 4,00 (2H, s), 5,45 (1H, dd), 6,10 (2H, s), 7,10 (1H, s), 7,18 (1H, d), 7,38 (1H, dd), 7,55 (1H, s), 7,65 (1H, d), 8,05 (1H, d), 8,78 (1H, d).
    MS (+ve Elektrospray-Ion) m/z 481 (MH+).
  • Das Dioxalatsalz wurde durch das gleiche Verfahren wie für Beispiel 1 hergestellt.
  • Beispiel 19 (R)-2-{4-[(2,3-Dihydro[1,4]dioxino[2,3-b]pyridin-6-ylmethyl)amino]piperidin-1-yl}-1-(6-methoxychinolin-4-yl)ethanoldioxalat
    Figure 00600002
  • (a) 2-(2-Iod-6-methylpyridin-3-yloxy)ethanol
  • 2-Iod-6-methylpyridin-3-ol (6,49 g, 27,6 mmol) wurde in einer 1 M Natriumhydroxidlösung (30 ml) gerührt. Dieser wurde tropfenweise 1-Bromethan-2-ol (3,91 ml, 55,20 mmol) bei Raumtemperatur zugesetzt. Die erhaltene Lösung wurde dann auf 100°C erhitzt und 2 Stunden gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde abgekühlt und dann in Chloroform (2 × 100 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereint und mit einer 1 M Natriumhydroxidlösung (25 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde dann über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Dies stellte das gewünschte Produkt bereit, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde (5,26 g).
  • (b) 6-Methyl-2,3-dihydro[1,4]dioxino{2,3-b]pyridin
  • Das Pyridin (19a) (6,52 g, 23,37 mmol) wurde in N,N'-Dimethylformamid (30 ml) gelöst. Die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt und Natriumhydrid (1,12 g, 28,04 mmol) wurde zugesetzt. Diesem folgte Kupferpulver (0,62 g, 9,82 mmol) und Kupfersulfat (1,87 g, 11,69 mmol). Die erhaltene Aufschlämmung wurde bei 100°C unter Argon 12 Stunden gerührt, nach denen es mit Wasser (2 ml) gequencht wurde. Die flüchtigen Anteile wurden unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde einer Reinigung an Kieselgel unterworfen, wobei ein Methanol-Dichlormethan-Lösungsmittelgradient eingesetzt wurde. Dies stellte die gewünschte Verbindung als braunen halbfesten Stoff (480 mg, 14%) bereit.
  • (c) 6-Brommethyl-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-b]pyridin
  • Das Pyridin (19b) (192 mg, 1,27 mmol) wurde in Tetrachlorkohlenstoff (10 ml) gelöst. Der erhaltenen Lösung wurde N-Bromsuccinimid (249 mg, 1,399 mmol) zugesetzt. Die Lösung wurde dann zum Rückfluss erhitzt und mit einer 200 W Schreibtischlampe bestrahlt. Die Bestrahlung wurde 1 Stunde fortgesetzt, nach der das Umsetzungsgemisch abgekühlt wurde und die flüchtigen Anteile unter vermindertem Druck entfernt wurden. Der Rückstand wurde an Kieselgel unter Verwendung eines Essigester-Hexan-Lösungsmittelgradienten gereinigt. Dies stellte die gewünschte Verbindung als weißen Feststoff (13 mg, 4%) bereit.
  • (d) Titelverbindung
  • Das Amin (1d) (13 mg, 0,04 mmol) wurde in N,N'-Dimethylformamid (3 ml) gelöst. Dieser Lösung wurden Kaliumcarbonat (15 mg, 0,11 mmol) und Pyridin (19c) (10 mg, 0,04 mmol) zugesetzt. Die erhaltene Suspension wurde 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde unter Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde an Kieselgel unter Verwendung eines Methanol-Dichlormethan-Gradienten gereinigt. Dies lieferte die gewünschte Verbindung als farbloses Öl (7 mg, 36%).
    δH (CDCl3): 1,55–1,75 (2H, m), 2,00–2,65 (7H, m), 2,85–2,91 (1H, m), 3,25–3,30 (1H, m), 3,85 (2H, s), 3,94 (3H, s), 4,22–4,27 (2H, m), 4,26–4,35 (2H, m), 5,57–5,60 (1H, m), 6,89 (1H, d), 7,20 (1H, d), 7,26 (1H, d), 7,38 (1H, dd), 7,69 (1H, d), 8,03 (1H, d), 8,77 (1H, d).
    MS (APCI+) m/z 451 (MH+).
  • Dies wurde durch das Verfahren des Beispiels 1 zum Dioxalatsalz umgewandelt.
  • Beispiel 20 7-({1-[(R)-2-Hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]piperidin-4-ylamino}methyl)-1H-pyrido[2,3-b][1,4]thiazin-2-ondioxalat
    Figure 00620001
  • Verfahren A
  • (a) 6-Methoxycarbonylmethylsulfanyl-5-nitronicotinsäuremethylester
  • Eine Lösung aus 6-Chlor-5-nitronicotinsäuremethylester (1,0 g) [hergestellt wie von A. H. Berrie et al., J. Chem. Soc. 2590–2594 (1951) beschrieben] in Dichlormethan (10 ml), das Triethylamin (0,76 ml) enthielt, wurde mit Mercaptoessigsäuremethylester (0,441 ml) behandelt und die Lösung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und zur Trockne eingedampft. Natriumbicarbonatlösung wurde zugesetzt und das Gemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert, getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat) und eingedampft, wobei ein Feststoff (1,0 g) geliefert wurde.
    MS (+ve Elektrospray-Ion) m/z 287 (MH+).
  • (b) 2-Oxo-2,3-dihydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]thiazin-7-carbonsäuremethylester
  • Der Ester (20a) (1,0 g) wurde in Essigsäure (50 ml) mit Eisenpulver (10 g) behandelt und das Gemisch wurde gerührt und 1 Stunde bei 60°C erhitzt, abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft, mit Natriumbicarbonatlösung behandelt und mit warmer Chloroform extrahiert. Es wurde getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat) und eingedampft, wobei ein weißer Feststoff erhalten wurde (0,85 g).
    MS (+ve Elektrospray-Ion) m/z 225 (MH+).
  • (c) 2-Oxo-2,3-dihydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]thiazin-7-carbonsäure
  • Der Ester (20b) (2,8 g) wurde mit wässriger Natriumhydroxidlösung in Tetrahydrofuran durch das Verfahren des Beispiels (6a) hydrolysiert, wobei ein Feststoff (2,5 g) geliefert wurde.
    MS (–ve Elektrospray-Ion) m/z 209 (M–H–).
  • (d) 7-Hydroxymethyl-1H-pyrido[2,3-b][1,4]thiazin-2-on
  • Die Carbonsäure (20c) (2,48 g) wurde mit Chlorameisensäureisobutylester und Natriumborhydrid durch das Verfahren des Beispiels (6b) umgesetzt, wobei nach Umkristallisation aus Chloroform-Methanol (9:1) ein Feststoff (1,3 g) geliefert wurde.
    MS (+ve Elektrospray-Ion) m/z 197 (MH+).
  • (e) 2-Oxo-2,3-dihydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]thiazin-7-carboxaldehyd
  • Der Alkohol (20d) (1,22 g) wurde mit Mangandioxid durch das Verfahren des Beispiels (6c) oxidiert, wobei ein Feststoff (0,7 g) geliefert wurde.
    MS (–ve Elektrospray-Ion) m/z 193 (M–H–).
  • Verfahren B
  • (d) 7-Hydroxymethyl-1H-pyrido[2,3-b][1,4]thiazin-2-on
  • Der Ester (20b) (14 g, 0,0625 mol) in THF (300 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und tropfenweise mit Superhydrid (Lithiumtriethylborhydrid) (1,0 M Lösung in THF, 218 ml, 0,218 mol) behandelt. Das erhaltene Gemisch wurde 1 Std. bei 0°C gerührt und mit gesättigter wässriger NH4Cl-Lösung (100 ml) gequencht. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei Material (8 g, 65%) geliefert wurde, das nicht weiter gereinigt wurde. MS (ES) m/z 197 (M + H)+.
  • (e) 2-Oxo-2,3-dihydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]thiazin-7-carboxaldehyd
  • Der Alkohol (20d – Verfahren B) (8 g, 40 mmol) wurde in 1:1 THF/CH2Cl2 (100 ml) gelöst und mit MnO2 (36 g, 0,4 mol) 24 Std. bei 60°C gerührt. Das Gemisch wurde durch Celite® filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, wobei ein Feststoff (3,5 g, 44%) geliefert wurde.
    MS (ES) m/z 195 (M + H)+.
  • (f) Titelverbindung
  • Der Aldehyd (20e) (0,098 g) wurde mit Amin (1d) durch das Verfahren des Beispiels (6d) umgesetzt, wobei die freie Base als Schaum (0,15 g) geliefert wurde.
    δH (CD3OD): 1,55 (2H, m), 1,96 (2H, br d), 2,25 (2H, m) 2,45–2,80 (3H, m), 3,15 (2H, t), 3,60 (2H, s), 3,78 (2H, s), 3,95 (3H, s), 5,60 (1H, dd), 7,30 (1H, d), 7,42 (2H, m), 7,70 (1H, d), 7,90 (1H, d) 8,10 (1H, d), 8,68 (1H, d).
    MS (+ve Elektrospray-Ion) m/z 480 (MH+).
  • Das Dioxalatsalz wurde durch das gleiche Verfahren wie für Beispiel 1 hergestellt.
  • Beispiel 21 6-({1-[(R)-2-Hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]piperidin-4-ylamino}methyl)-2-(R/S)-methyl-4H-benzo[1,4]thiazin-3-ondioxalat
    Figure 00640001
  • (a) 2-(R/S)-Methyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]thiazin-6-carbonsäureethylester
  • 3-Amino-4-mercaptobenzoesäureethylesterzinksalz (2:1) (6,4 g) [hergestellt aus 3,3'-Dinitro-4,4'-disulfandiyldibenzoesäurediethylester (M. Fuson, J. Org. Chem. 13, 690 (1948)) durch Umsetzung mit Zink in HCl-haltiger Essigsäure in Dioxan bei Raumtemperatur] wurde mit Chloracetylchlorid durch das Verfahren des Beispiels (8b) umgesetzt, wobei nach Chromatographie an Kieselgel (Chloroform) ein Feststoff (2,0 g) geliefert wurde.
    MS (+ve Elektrospray-Ion) m/z 252 (MH+).
  • (b) 2-(R/S)-Methyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]thiazin-6-carbonsäure
  • Der Ester (21a) (2,3 g) wurde mit wässriger Natriumhydroxidlösung in Tetrahydrofuran durch das Verfahren des Beispiels (6a) hydrolysiert, wobei ein Feststoff (1,95 g) geliefert wurde.
    MS (–ve Elektrospray-Ion) m/z 222 (M–H–).
  • (c) 6-Hydroxymethyl-2-(R/S)-methyl-4H-benzo[1,4]thiazin-3-on
  • Die Carbonsäure (21b) (1,95 g) wurde mit Chlorameisensäureisobutylester und Natriumborhydrid durch das Verfahren des Beispiels (6b) umgesetzt, wobei ein Feststoff (1,19 g) geliefert wurde.
    MS (–ve Elektrospray-Ion) m/z 208 (M–H–).
  • (d) 2-(R/S)-Methyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]thiazin-6-carboxaldehyd
  • Der Alkohol (21c) (1,15 g) wurde mit Mangandioxid durch das Verfahren des Beispiels (6c) oxidiert, wobei ein Feststoff (0,95 g) geliefert wurde.
    MS (–ve Elektrospray-Ion) m/z 206 (M–H–).
  • (e) Titelverbindung
  • Der Aldehyd (21d) (0,13 g) wurde mit Amin (1d; 90% ee) durch das Verfahren des Beispiels (6d) umgesetzt, wobei die freie Base als Schaum (0,10 g) geliefert wurde.
    δH (CDCl3): 1,45 (3H, d), 1,50 (2H, m), 1,90–2,70 (6H, m), 2,85 (2H, m), 3,30 (1H, m), 3,52 (1H, q), 3,80 (2H, s), 3,90 (3H, s), 5,41 (1H, dd), 6,85 (1H, s), 7,00 (1H, dd), 7,20 (1H, d) 7,25 (2H, m), 7,35 (1H, dd), 7,65 (1H, d), 8,05 (1H, d), 8,15 (1H, brs), 8,78 (1H, d).
    MS (+ve Elektrospray-Ion) m/z 493 (MH+).
  • Das Dioxalatsalz wurde durch das gleiche Verfahren wie für Beispiel 1 hergestellt.
  • Beispiel 22 7-Fluor-6-{{1-[(R)-2-hydroxy-2-(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)ethyl]piperidin-4-ylamino}methyl}-4H-bennzo[1,4]thiazin-3-on
    Figure 00660001
  • (a) 2,4-Difluorbenzoesäureethylester
  • Eine Lösung aus 2,4-Difluorbenzoesäure (19,3 g) in trockenem Ethanol (200 ml) wurde 0,25 Stunden mit gasförmiger Salzsäure behandelt und dann 4 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Eindampfen ergab einen weißen Feststoff (22,7 g, 100%).
    MS (APCI+) m/z 187 (MH+).
  • (b) 2,4-Difluor-5-nitrobenzoesäureethylester
  • Eine Lösung aus (22a) (5,33 g) in einem Gemisch aus konzentrierter Salpeter/Schwefelsäure (4 ml/4 ml) wurde 2 Stunden bei 0°C gerührt und dann zwischen Dichlormethan und Wasser ausgeschüttelt. Der Dichlormethanextrakt wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei ein weißer Feststoff (5,0 g) erhalten wurde.
    MS (APCI+) m/z 232 (MH+).
  • (c) 2-Fluor-4-methoxycarbonylmethylsulfanyl-5-nitrobenzoesäureethylester
  • Eine Lösung aus (22b) (2,82 g, 12,2 mmol) in Dichlormethan (50 ml) wurde mit Triethylamin (2 ml) und dann bei 0°C mit Methylthioglykolat (1 ml) behandelt. Nach 3 Stunden bei 0°C wurde das Gemisch eingedampft und unter Eluieren mit einem Essigester/Hexan-Gradienten chromatographiert, wobei ein gelber Feststoff (2,05 g) geliefert wurde.
    MS (APCI+) m/z 318 (MH+).
  • (d) 7-Fluor-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]thiazin-6-carbonsäureethylester
  • Eine Lösung aus (22c) (1,35 g, 4,3 mol) in Essigsäure (50 ml) wurde mit Eisen (2,4 g, 42,6 mmol) behandelt und 3,5 Stunden bei 60°C erhitzt. Das Gemisch wurde durch Kieselgur filtriert und zwischen Essigester und Wasser ausgeschüttelt. Der organische Extrakt wurde mehrmals mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei ein weißer Feststoff (1,02 g) geliefert wurde.
    MS (APCI+) m/z 256 (MH+).
  • (e) 7-Fluor-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]thiazin-6-carbonsäure
  • Eine Lösung aus (22d) (1 g, 4,2 mmol) in Tetrahydrofuran/Wasser (10 ml/10 ml) wurde mit Natriumhydroxid (0,34 g, 8,4 mmol) behandelt und 7,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit 1 M wässriger Salzsäure angesäuert und zur Trockne eingedampft, wobei ein weißer Feststoff geliefert wurde.
    MS m/z 226 (M–H).
  • (f) 7-Fluor-6-hydroxymethyl-4H-benzo[1,4]thiazin-3-on
  • Eine Suspension der Säure (22e) (~ 4,2 mmol) in Tetrahydrofuran (30 ml) wurde mit Triethylamin (0,7 ml, 5,03 mmol) und dann bei 0°C mit Chlorameisensäureisobutylester (0,6 ml, 4,6 mmol) behandelt. Nach 0,5 Stunden wurde das Gemisch in eine kräftig gerührte Lösung aus Natriumborhydrid (0,48 g, 12,6 mmol) in Eis/Wasser (~ 10 ml) filtriert. Nach 0,25 Stunden wurde das Gemisch mit 1 M wässriger Salzsäure angesäuert und mit Essigester extrahiert. Trocknen und Eindampfen lieferte ein Öl (0,89 g).
    MS (APCI+) m/z 214 (MH+).
  • (g) 7-Fluor-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]thiazin-o-carboxaldehyd
  • Eine Lösung aus (22f) (0,89 g) in Dichlormethan/Tetrahydrofuran (200 ml/20 ml) wurde mit Mangandioxid (1,3 g, 14,7 mmol) behandelt und dann 16 Stunden bei 40°C erhitzt. Das Gemisch wurde durch Kieselgur filtriert und eingedampft, wobei ein brauner Feststoff (0,8 g) geliefert wurde, der durch Chromatographie an Siliciumdioxid unter Eluieren mit einem Essigester/Hexan-Gradienten gereinigt wurde, wobei ein weißer Feststoff (0,55 g) geliefert wurde.
    MS (APCI+) m/z 212 (MH+).
  • (h) Titelverbindung
  • Unter Rühren wurden einer Lösung aus (R)-2-(4-Aminopiperidin-1-yl)-1-(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)ethanol (2f) (0,30 g, 0,99 mmol) in CH2Cl2 (25 ml) und trockenem Ethanol (10 ml) bei RT der Aldehyd (22 g) (0,20 g, 0,95 mmol) und gekörntes Na2SO4 (circa 200 mg) zugesetzt. Nach 36 h wurde das Umsetzungsgemisch durch einen Sinterglastrichter filtriert und das Filtrat wurde eingeengt. Der übrig bleibende Rückstand wurde in trockenem Ethanol gelöst und mit NaBH4 (0,04 g, 1,0 mmol) umgesetzt. Nach 12 h bei RT wurde das Umsetzungsgemisch unter Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde in einem Gemisch aus H2O (2 ml) und gesättigter wässriger NaHCO3-Lösung (10 ml) gelöst. Die wässrige Lösung wurde mit EtOAc (2 × 50 ml) extrahiert und die vereinten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen und dann über Na2SO4 getrocknet. Flash-Chromatographie an Kieselgel (9:1 CHCl3/MeOH, das 5% NH4OH enthielt) lieferte die Titelverbindung (0,34 g, 70 %) als hellgelben Feststoff.
    MS (ES) m/z 498 (M + H)+.
  • Beispiel 23 (R)-2-{4-[(7-Fluor-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-ylmethyl)amino]piperidin-1-yl}-1-(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)ethanol
    Figure 00680001
  • (a) 7-Fluor-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-carboxaldehyd
  • Eine Lösung aus 6-Fluor-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin (hergestellt aus 6-Amino-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin gemäß dem Verfahren von V. Daukas, P. Gaidelis, R. Martinkus, S. Urboniene, Chemija, 1999, 10 (1), 59) (154 mg, 1 mmol) in Dichlormethan (0,5 ml) wurde mit Dichlormethylmethylether (0,25 ml) bei 0°C unter Argon behandelt. Titantetrachlorid (0,45 ml) in Dichlormethan (0,5 ml) wurde über 0,25 Stunden zugesetzt. Das Kühlbad wurde entfernt und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt, bevor es mit Wasser gequencht und mit Ether extrahiert wurde. Der Etherextrakt wurde mit wässriger Natriumbicarbonat- und Kochsalzlösung gewaschen. Trocknen und Eindampfen lieferte ein braunes Öl, das durch Chromatographie an Siliciumdioxid (Essigester/Hexan) gereinigt wurde, wobei ein klares Öl (0,12 g) geliefert wurde.
    MS (APCI+) m/z 183 (MH+).
  • (b) Titelverbindung
  • Unter Rühren wurden einer Lösung aus (R)-2-(4-Aminopiperidin-1-yl)-1-(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)ethanol (2f) (0,30 g, 1,0 mmol) in CH2Cl2 (25 ml) und trockenem Ethanol (10 ml) bei RT Aldehyd (23a) (0,18 g, 1,0 mmol) und gekörntes Na2SO4 (circa 200 mg) zugesetzt. Nach 36 h wurde das Umsetzungsgemisch durch einen Sinterglastrichter filtriert und das Filtrat wurde eingeengt. Der übrig bleibende Rückstand wurde in trockenem Ethanol gelöst und mit NaBH4 (0,04 g, 1,0 mmol) umgesetzt. Nach 12 h bei RT wurde das Umsetzungsgemisch unter Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde in einem Gemisch aus H2O (2 ml) und gesättigter wässriger NaHCO3-Lösung (10 ml) gelöst. Die wässrige Lösung wurde mit EtOAc (2 × 50 ml) extrahiert und die vereinten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen und dann über Na2SO4 getrocknet. Flash-Chromatographie an Kieselgel (9:1 CHCl3/MeOH, das 5% NH4OH enthielt) lieferte die Titelverbindung (0,34 g, 73%) als weißen Feststoff.
    MS (ES) m/z 469 (M + H)+.
  • Beispiel 24 (R)-2-{4-(2,3-Dihydro[1,4]dioxino[2,3-c]pyridin-7-ylmethyl)amino]piperidin-1-yl}-1-(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)ethonol
    Figure 00690001
  • (a) 5-Benzyloxy-2-hydroxymethyl-1H-pyridin-4-on
  • Ein Gemisch aus 5-Benzyloxy-2-hydroxymethyl-4-pyron (aus Kojisäure durch das Verfahren von D. Erol, J. Med. Chem., 1994, 29, 893 hergestellt) (9,7 g, 40 mmol), konzentriertem wässrigem (880) Ammoniak (100 ml) und Ethanol (20 ml) wurde über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und dann filtriert. Der resultierende Feststoff wurde mit Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet (5,9 g).
    MS (APCI+) m/z 232 (MH+).
  • (b) (2,3-Dihydro[1,4]dioxino[2,3-c]pyridin-7-yl)methanol
  • Eine Lösung aus (24a) (2 g, 8,7 mmol) in Wasser (220 ml), das Natriumhydroxid (17 mmol) enthielt, wurde über 10% Palladium an Aktivkohle (1 g) 4 Stunden hydriert. Das Gemisch wurde filtriert und eingedampft, wobei ein weißer Feststoff erhalten wurde. Dieser Feststoff wurde in N,N-Dimethylformamid (8 ml) gelöst und dann mit Kaliumcarbonat (2,9 g) und 1,2-Dibromethan (0,6 ml, 7 mmol) behandelt. Das Gemisch wurde über Nacht bei 85°C erhitzt. Das abgekühlte Gemisch wurde auf Siliciumdioxid eingedampft und unter Eluieren mit 10–30% Methanol in Essigester chromatographiert, wobei ein weißer Feststoff (250 mg, 21%) geliefert wurde.
    MS (APCI+) m/z 168 (MH+).
  • (c) 2,3-Dihydro[1,4]dioxino[2,3-c]pyridin-7-carboxaldehyd
  • Eine Lösung aus (24b) (250 mg, 1,5 mmol) in Dichlormethan (5 ml) wurde mit Mangandioxid (650 mg, 7,5 mmol) behandelt. Nach 3 Tagen wurde das Gemisch filtriert und eingedampft, wobei ein weißer Feststoff (150 mg, 61%) geliefert wurde.
    MS (APCI+) m/z 166 (MH+).
  • (d) Titelverbindung
  • Unter Rühren wurden einer Lösung aus (R)-2-(4-Aminopiperidin-1-yl)-1-(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)ethanol (2f) (0,33 g, 1,1 mmol) in CH2Cl2 (25 ml) und trockenem Ethanol (10 ml) bei RT Aldehyd (24c) (0,18 g, 1,1 mmol) und gekörntes Na2SO4 (circa 200 mg) zugesetzt. Nach 36 h wurde das Umsetzungsgemisch durch einen Sinterglastrichter filtriert und das Filtrat wurde eingeengt. Der übrig bleibende Rückstand wurde in trockenem Ethanol gelöst und mit NaBH4 (0,04 g, 1,0 mmol) umgesetzt. Nach 12 h bei RT wurde das Umsetzungsgemisch unter Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde in einem Gemisch aus H2O (2 ml) und gesättigter wässriger NaHCO3-Lösung (10 ml) gelöst. Die wässrige Lösung wurde mit EtOAc (2 × 50 ml) extrahiert und die vereinten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen und dann über Na2SO4 getrocknet. Flash-Chromatographie an Kieselgel (9:1 CHCl3/MeOH, das 5% NH4OH enthielt) lieferte die Titelverbindung (0,25 g, 55%) als weißen Feststoff:
    MS (ES) m/z 452 (M + H)+.
  • Beispiel 25 (R)-1-(6-Methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)-2-{4-[(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-ylmethyl)amino]piperidin-1-yl}ethanol
    Figure 00710001
  • Unter Rühren wurden einer Lösung aus (R)-2-(4-Aminopiperidin-1-yl)-1-(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)ethanol (2f) (0,30 g, 1,0 mmol) in CH2Cl2 (25 ml) und trockenem Ethanol (10 ml) bei RT 5,6,7,8-Tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-carboxaldehyd (gemäß dem Verfahren von WO 98/08840 hergestellt, 0,17 g, 1,0 mmol) und gekörntes Na2SO4 (circa 200 mg) zugesetzt. Nach 36 h wurde das Umsetzungsgemisch durch einen Sinterglastrichter filtriert und das Filtrat wurde eingeengt. Der übrig bleibende Rückstand wurde in trockenem Ethanol gelöst und mit NaBH4 (0,04 g, 1,0 mmol) umgesetzt. Nach 12 h bei RT wurde das Umsetzungsgemisch unter Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde in einem Gemisch aus H2O (2 ml) und gesättigter wässriger NaHCO3-Lösung (10 ml) gelöst. Die wässrige Lösung wurde mit EtOAc (2 × 50 ml) extrahiert und die vereinten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen und dann über Na2SO4 getrocknet. Flash-Chromatographie an Kieselgel (9:1 CHCl3/MeOH, das 5% NH4OH enthielt) lieferte die Titelverbindung (0,37 g, 83%) als weißen Feststoff.
    MS (ES) m/z 449 (M + H)+.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,77 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,12 (m, 2H), 6,47 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,74 (m, 1H), 4,77 (br s, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,70 (s, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,24 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 2,79 (m, 2H), 2,71 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,57 (m, 1H), 2,40 (m, 2H), 2,17 (m, 1H), 1,91 (br m, 2H).
  • Beispiel 26 (R)-1-(6-Methoxychinolin-4-yl)-2-{4-[(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-ylmethyl)amino]piperidin-1-yl}ethanol
    Figure 00710002
  • Unter Rühren wurden einer Lösung des Monohydrochloridsalzes von (R)-2-(4-Aminopiperidin-1-yl)-1-(6-methoxychinolin-4-yl)ethanol (1d) (0,34 g, 1,0 mmol) in CH2Cl2 (25 ml) und trockenem Ethanol (10 ml) bei RT 5,6,7,8-Tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-carboxaldehyd (gemäß dem Verfahren von WO 98/08840 hergestellt, 0,17 g, 1,0 mmol), Triethylamin (0,10 g, 1,0 mmol) und gekörntes Na2SO4 (circa 200 mg) zugesetzt. Nach 36 h wurde das Umsetzungsgemisch durch einen Sinterglastrichter filtriert und das Filtrat wurde eingeengt. Der übrig bleibende Rückstand wurde in trockenem Ethanol gelöst und mit NaBH4 (0,04 g, 1,0 mmol) umgesetzt. Nach 12 h bei RT wurde das Umsetzungsgemisch unter Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde in einem Gemisch aus H2O (2 ml) und gesättigter wässriger NaHCO3-Lösung (10 ml) gelöst. Die wässrige Lösung wurde mit EtOAc (2 × 50 ml) extrahiert und die vereinten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen und dann über Na2SO4 getrocknet. Flash-Chromatographie an Kieselgel (9:1 CHCl3/MeOH, das 5% NH4OH enthielt) lieferte die Titelverbindung (0,31 g, 69 %) als weißen Feststoff.
    MS (ES) m/z 448 (M + H)+.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,77 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,10 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,42 (m, 1H), 4,77 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,70 (s, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,20 (m, 1H), 2,83 (m, 2H), 2,71 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,58 (m, 1H), 2,47 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 1,91 (br m, 2H).
  • Beispiel 27 6-[({(3S,4S)-3-Hydroxy-1-[(R)-2-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]piperidin-4-ylamino}methyl)-4H-benzo[1,4]thiazin-3-en und 6-[({(3R,4R)-3-Hydroxy-1-[(R)-2-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]piperidin-4-ylamino}methyl)-4H-benzo[1,4]thiazin-3-on
    Figure 00720001
  • (a) 3,6-Dihydro-2H-pyridin-1-carbonsäure-tert-butylester
  • 1,2,3,6-Tetrahydropyridin (15,0 g, 180 mmol) wurde einer 10 %igen wässrigen Na2CO3-Lösung (50 ml) zugesetzt und die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt. Di-tert-butyldicarbonat (39,8 g, 182 mmol) wurde in Portionen über 15 Minuten unter kräftigem Rühren zugesetzt. Die Lösung wurde 1 Stunde bei 0°C gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmt und zusätzliche 18 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde zwischen Et2O und gesättigter NaCl-Lösung ausgeschüttelt. Die Etherphase wurde über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei ein Öl (31,80 g, 96%) erhalten wurde, das keine weitere Reinigung benötigte.
    MS (ES) m/z 184 (M + H)+.
  • (b) 7-Oxa-3-azabicyclo[4.1.0]heptan-3-carbonsäure-tert-butylester
  • Eine Lösung aus (27a) (15,0 g, 81,9 mmol) in CH2Cl2 (150 ml) wurde mit einer Lösung aus meta-Chlorperbenzoesäure (18,36 g, 106,4 mmol) in CH2Cl2 (300 ml) behandelt, die über 30 Minuten bei 0°C zugesetzt wurde. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 18 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit 5 %iger wässriger K2CO3 und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, dann über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei ein cremefarbener Feststoff erhalten wurde. Dieser wurde an Kieselgel (20% EtOAc/Hexan) flash-chromatographiert, wobei ein weißer Feststoff (12,80 g, 78%) erhalten wurde.
    MS (ES) m/z 200 (M + H)+
  • (c) (t)-trans-4-Benzylamino-3-hydroxypiperidin-1-carbonsäure-tert-butylester
  • Der Ester (27b) (13,24 g, 66,5 mmol) wurde mit Benzylamin (14,53 ml, 133 mmol) vereint und während Erhitzens bei 115°C gerührt. Man ließ das Umsetzungsgemisch 8 Stunden bei 115°C rühren und dann auf Umgebungstemperatur abkühlen. EtOAc wurde zugesetzt und die organische Phase wurde der Reihe nach mit H2O und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet und eingeengt, wobei ein gelber Feststoff (19,31 g, 95%) erhalten wurde: LCMS: m/z 307 (M + H)+. Dieses Gemisch aus Regioisomeren wurde an Lichrosphere-Kieselgel (60 A; 12 u, 100 mm ID × 250 mm L; 70:30:0,5 Hexan:THF:Diethylamin; 500 ml/min; UV-Detektion 254 nm; 4,5 g Gemisch pro Injektion) chromatographiert (präparative HPLC). Die Produkte, (±)-trans-3-Benzylamino-4- hydroxypiperidin-1-carbonsäure-tert-butylester und (±)-trans-4-Benzylamino-3-hydroxypiperidin-1-carbonsäure-tert-butylester wurden, wie durch NMR zugeordnet, in einem 3:1-Verhältnis mit Retentionszeiten von 8,4 min bzw. 6,5 min erhalten.
  • (d) (±)-trans-4-Amino-3-hydroxypiperidin-1-carbonsäure-tert-butylester
  • Eine Lösung des Esters (27c) (0,5 g, 1,63 mmol) in EtOH (40 ml) wurde mit 10% Palladium an Kohle (katalytisch) behandelt und in einer Parr-Flasche 6 Stunden bei 40 psi hydriert. Die Lösung wurde durch einen Pfropfen aus Celite® filtriert und der Filterbelag wurde mit EtOH gewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt, wobei ein gelbes Öl (0,35 g, 99%) erhalten wurde. Keine weitere Reinigung war erforderlich.
    MS (ES) m/z 217 (M + H)+.
  • (e) (±)-trans-3-Hydroxy-4-[(3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]thiazin-6-ylmethyl)amino]piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester
  • Eine Lösung aus Amin (27d) (0,35 g, 1,62 mmol) in CH2Cl2 (10 ml) wurde mit 3-Oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]thiazin-6-carboxaldehyd (6c) (0,34 g, 1,78 mmol) behandelt. Die Lösung wurde 5 Minuten mit Ultraschall behandelt und dann 5 Stunden bei Umgebungstemperatur rühren gelassen. Na(OAc)3BH (0,52 g, 2,43 mmol) wurde zugesetzt und die Lösung wurde 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde mit EtOAc verdünnt und mit gesättigter wässriger NaHCO3-Lösung, H2O und gesättigter wässriger NaCl-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet und eingeengt, wobei ein cremefarbener Feststoff erhalten wurde. Dieser wurde an Kieselgel (90:10:1 CHCl3/MeOH/NH4OH) flash-chromatographiert, wobei ein weißer Feststoff (0,31 g, 48%) erhalten wurde.
    MS (ES) m/z 394 (M + H)+.
  • (f) (±)-trans-3-Hydroxy-4-[(3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]thiazin-6-ylmethyl)amino]piperidin
  • Eine Lösung aus (27e) (0,30 g, 0,76 mmol) in CH2Cl2 (3 ml) wurde mit 4,0 N HCl/Dioxan (5 ml) behandelt. Die Lösung wurde 30 Minuten rühren gelassen und dann eingeengt. MeOH wurde zugesetzt und die Lösung wurde wieder eingeengt, um jegliche überschüssige HCl zu entfernen. Der übrig bleibende Feststoff wurde in MeOH (5 ml) gelöst und mit MP-Carbonatharz (1,00 g, 2,87 mmol) behandelt. Die Lösung wurde dann filtriert und eingeengt, wobei ein weißer Feststoff (0,24 g, 100%) erhalten wurde. Keine weitere Reinigung war nötig.
    MS (ES) m/z 294 (M + H)+.
  • (g) Titelverbindung
  • Eine Lösung des Amins (27f) (0,23 g, 0,784 mmol) in DMF (4 ml) wurde mit dem Oxiran (1b) (0,158 g, 0,784 mmol) und LiClO4 (0,083 g, 0,784 mmol behandelt und 16 Stunden bei 100°C gerührt. EtOAc wurde nach Abkühlen auf Raumtemperatur zugesetzt und die Lösung wurde mit Wasser (3 ×) und gesättigter wässriger NaCl-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet und eingeengt, wobei ein Öl erhalten wurde. Dieses wurde an Kieselgel (90:10:1 CHCl3/MeOH/NH4OH) flash-chromatographiert, wobei die Titelverbindung als 1:1-Diasterereomerengemisch (0,217 g, 56%) als gelbbrauner Feststoff erhalten wurde.
    MS (ES) m/z 495 (M + H)+.
  • Die einzelnen Diastereomeren des 1:1-Gemischs wurden über HPLC an einer Chiralcel OD-Säule (250 × 20 mm ID; 75:25:0,1 – Hexan:Ethanol:Diethylamin; 17,5 ml/min; UV-Detektion bei 214 & 254 nm; Retentionszeiten von 11,6 min und 17,9 min) getrennt.
  • Beispiel 28 7-{{1-[(R)-2-Hydroxy-2-(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)ethyl]piperidin-4-ylamino}methyl}-1H-pyrido[2,3-b][1,4]thiazin-2-on
    Figure 00750001
  • Eine Lösung aus (R)-2-(4-Aminopiperidin-1-yl)-1-(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)ethanol (2f) (0,1 g, 0,33 mmol) und Aldehyd (20e) (65 mg, 0,3 mmol) in CH2Cl2 (5 ml) und MeOH (15 ml) wurde mit 3 Å Molekularsieb behandelt und das Gemisch wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. NaBH4 (18 mg, 0,48 mmol) wurde portionsweise zugesetzt, und das erhaltene Gemisch wurde zusätzliche 3 Stunden gerührt und dann wurde filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum zur Trockne eingeengt und der Rückstand wurde zwischen H2O und CHCl3 ausgeschüttelt. Das Gemisch wurde mit 2 M HCl angesäuert und dann wurde mit NaHCO3 basisch gemacht. Extraktion mit CHCl3, Trocknen (Na2SO4) und Einengen im Vakuum hinterließ einen Rückstand, der durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (MeOH/CH2Cl2) gereinigt wurde. Die Titelverbindung (0,04 g, 27%) wurde als Schaum erhalten. MS (ES) m/z 481 (M + H)+.
  • Beispiel 29 7-{{1-[(R)-2-Hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]piperidin-4-ylamino}methyl}-2,3-dihydro-5H-benzo[b][1,4]thiazepin-4-ondiacetat
    Figure 00760001
  • (a) 3-(4-Formyl-2-nitrophenylsulfanyl)propionsäuremethylester
  • Einer Lösung aus 4-Chlor-3-nitrobenzaldehyd (2,60 g, 0,014 mol) und 3-Mercaptopropionsäuremethylester (1,92 g, 0,016 mol) in DMF (10 ml) wurde wasserfreies K2CO3 (2,07 g, 0,016 mol) zugesetzt. Nach 16-stündigem Rühren bei Umgebungstemperatur wurde die Umsetzung mit Eiswasser gequencht. Das ausgefallene Produkt wurde durch Saugfiltration gesammelt, gut mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei ein leuchtend gelber Feststoff (3,65 g, 97%) erhalten wurde.
    MS (ES) m/z 270,1 (M + H)+.
  • (b) 4-Oxo-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b][1,4]thiazepin-7-carboxaldehyd
  • Einer Lösung des Esters (29a) (3,65 g, 0,014 mol) in Eisessig (100 ml) wurde Eisenpulver (7,9 g, 0,141 Grammatom) zugesetzt. Nach 12-stündigem Erwärmen bei 60°C wurde das warme Gemisch filtriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen EtOAc und wässriger NaCl-Lösung ausgeschüttelt und die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4). Reinigung durch Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel (Gradientenelution: 4:1, 2:1, 1:1 EtOAc/Hexan) lieferte einen hellgelben Feststoff (0,553 g, 20%).
    MS (ES) m/z 208,0 (M + H)+.
  • (c) Titelverbindung
  • Eine Lösung aus dem Aldehyd (29b) (0,104 g, 0,50 mmol) und (R)-2-(4-Aminopiperidin-1-yl)-1-(6-methoxychinolin-4-yl)ethanol (1d) (0,162 g, 0,54 mmol) wurde zusammen in 1:1 MeOH/Dichlorethan (1,5 ml) 24 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das intermediäre imin wurde mit NaBH4 (0,093 g, 2,46 mmol) behandelt und das Umsetzungsgemisch wurde zusätzliche 16 Stunden gerührt. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde zwischen CH2Cl2 und wässriger NaCl-Lösung ausgeschüttelt und die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4). Reinigung durch Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel (Gradientenelution: 1:9 bis 1:4 MeOH/CH2Cl2 mit 1% Eisessig) lieferte die Titelverbindung (37,4 mg, 15%) als amorphen gelben Feststoff. MS (ES) m/z 493,2 (M + H)+.
  • Beispiel 30 6-{{1-[(R)-2-Hydroxy-2-(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)ethyl]piperidin-4-ylamino}methyl}-4H-pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-3-ondihydrochlorid
    Figure 00770001
  • (a) 2-Brom-5-hydroxy-6-nitropyridin
  • 3-Hydroxy-2-nitropyridin (20 g, 0,143 mol) wurde in Methanol (400 ml) gelöst und eine Lösung aus 25% Natriummethoxid in Methanol (33 ml, 0,13 mol) wurde bei Raumtemperatur zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 min gerührt, dann wurde auf 0°C abgekühlt und Brom (7,2 ml, 0,14 mol) wurde langsam zugesetzt. Das Umsetzungsgemisch wurde dann 30 min bei 0°C gerührt und dann wurde mit Eisessig (2,5 ml) gequencht. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei Material (30 g, 96%) geliefert wurde, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    MS (ES) m/z 219,0 (M + H)+.
  • (b) (6-Brom-2-nitropyridin-3-yloxy)essigsäureethylester
  • Das Hydroxypyridin (30a) (30 g, 0,14 mol) wurde in Aceton (200 ml) suspendiert und Kaliumcarbonat (39 g, 0,28 mol) wurde zugesetzt, gefolgt von Bromessigsäureethylester (15,7 ml, 0,14 mmol). Das Umsetzungsgemisch wurde 10 Stunden unter Rückfluss erhitzt, dann wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Et2O verdünnt. Der Niederschlag wurde durch Saugfiltration entfernt und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, wobei Material (38 g, 89%) geliefert wurde, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    MS (ES) m/z 305,0 (M + H)+.
  • (c) 6-Brom-4H-pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-3-on
  • Das Nitropyridin (30b) (38 g, 0,125 mol) wurde in Eisessig (150 ml) gelöst und Eisenpulver (20 g, 0,36 mol) wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde mechanisch gerührt und 5 Stunden bei 90°C erhitzt, dann wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit EtOAc (300 ml) verdünnt. Das Gemisch wurde durch einen Kieselgelkissen filtriert und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand aus MeOH umkristallisiert (15 g, 52%).
    MS (ES) m/z 229,0 (M + H)+.
  • (d) 6-((E)-Styryl)-4H-pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-3-on
  • Das Brompyridin (30c) (6,0 g, 26,3 mmol) und trans-2-Phenylvinylboronsäure (3,9 g, 26,3 mmol) wurden in 1,4-Dioxan (150 ml) gelöst und die Lösung wurde mit Argon entgast. (Ph3P)4Pd (230 mg, 0,2 mmol) wurde zugesetzt, gefolgt von einer Lösung aus Kaliumcarbonat (6,9 g, 50 mmol) in H2O (20 ml). Das Umsetzungsgemisch wurde unter Argon über Nacht zum Rückfluss erhitzt, dann wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit EtOAc (200 ml) verdünnt. Die Lösung wurde der Reihe nach mit H2O und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum eingeengt. Der feste Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (5–10% EtOAc/CHCl3) gereinigt, wobei ein Feststoff (2,5 g, 38%) geliefert wurde.
    MS (ES) m/z 253,0 (M + H)+.
  • (e) 3-Oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-6-carboxaldehyd
  • Das Pyridin (30d) (1,2 g, 4,8 mmol) wurde in CH2Cl2 (200 ml) gelöst und die Lösung wurde auf –78°C abgekühlt. Man ließ Ozon unter Rühren durch die Lösung perlen, bis eine hellblaue Farbe erschien, dann wurde das überschüssige Ozon dadurch entfernt, dass man 15 Minuten Sauerstoff durch die Lösung perlen ließ. Dimethylsulfid (1,76 ml, 24 mmol) wurde der Lösung zugesetzt und das Umsetzungsgemisch wurde 3 Stunden bei –78°C und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde mit Et2O (50 ml) verrieben. Der gesammelte Feststoff wurde mit zusätzlichem Et2O gewaschen und getrocknet, wobei ein Feststoff (700 mg, 82%) geliefert wurde.
    MS (ES) m/z 179,0 (M + H)+.
  • (f) Titelverbindung
  • (R)-2-(4-Aminopiperidin-1-yl)-1-(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)ethanol (2f) (254 mg, 0,84 mmol), Aldehyd (30e) (150 mg, 0,84 mmol) und eine katalytische Menge von 4 Å Molekularsieb wurden in DMF (2 ml) vereint und das Gemisch wurde über Nacht gerührt. MeOH (3 ml) und Natriumborhydrid (48 mg, 1,26 mmol) wurden zugesetzt und das Umsetzungsgemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in einem Gemisch aus 1:2 MeOH/EtOAc (5 ml) gelöst. Eine Lösung aus HCl in Et2O (1,0 M, 1,7 ml, 1,7 mmol) wurde zugesetzt und der ausgefallene Feststoff wurde gesammelt, mit EtOAc gewaschen und getrocknet, wobei die Titelverbindung (75 mg, 17%) geliefert wurde.
    MS (ES) m/z 465,0 (M + H)+
    1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,80 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,20 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,70 (s, 2H), 4,34 (s, 2H), 4,21 (m, 1H), 4,14 (s, 3H), 3,51–3,81 (m, 3H), 3,16–3,39 (m, 3H), 2,40–2,54 (m, 2H), 2,20–2,45 (m, 2H)
  • Beispiel 31 6-{{1-[(R)-2-Hydroxy-2-(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)ethyl]piperidin-4-ylamino}methyl}-4H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-3-onhydrochlorid
    Figure 00800001
  • (a) 3-Oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-carbonsäuremethylester
  • Eine Lösung aus 2-Mercaptoessigsäureethylester (1,473 ml) in DMF (48 ml) wurde eisgekühlt und mit Natriumhydrid (540 mg einer 60 %igen Dispersion in Öl) behandelt. Nach 1 Stunde wurde 6-Amino-5-brompyridin-2-carbonsäuremethylester (3 g) (T. R. Kelly und F. Lang, J. Org. Chem. 61, 1996, 4623–4633) zugesetzt und das Gemisch wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit EtOAc (1 Liter) verdünnt, mit Wasser (3 × 300 ml) gewaschen, getrocknet und auf etwa 10 ml eingedampft. Der weiße Feststoff wurde abfiltriert und mit ein wenig EtOAc gewaschen, wobei ein Feststoff (0,95 g) erhalten wurde.
    MS (APCI–) m/z 223 ([M–H]–, 100%).
  • (b) 3-Oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-carbonsäure
  • Eine Lösung des Esters (31a) (788 mg) in Dioxan (120 ml)/Wasser (30 ml) wurde über 2 Stunden tropfenweise mit 0,5 M NaOH-Lösung (8 ml) behandelt und über Nacht gerührt. Nach Eindampfen auf ca. 3 ml wurde Wasser (5 ml) und 2 N HCl bis pH 4 zugesetzt. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, mit einem kleinen Volumen Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wobei ein Feststoff (636 mg) erhalten wurde.
    MS (APCI–) m/z 209 ([M–H]–, 5%), 165 ([M-COOH]–, 100%).
  • (c) 6-Hydroxymethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin
  • Eine Lösung der Carbonsäure (31b) (500 mg) in THF (24 ml) mit Triethylamin (0,396 ml) wurde auf –10°C abgekühlt und Chlorameisensäureisobutylester (0,339 ml) zugesetzt. Nach 20 Minuten bei dieser Temperatur wurde die Suspension durch Kieselgur in eine eisgekühlte Lösung aus Natriumborhydrid (272 mg) in Wasser (8 ml) filtriert, das Gemisch 30 Minuten gerührt und der pH mit verdünnter HCl auf 7 vermindert. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand unter Wasser verrieben. Der Feststoff wurde filtriert und unter Vakuum getrocknet, wobei ein weißer Feststoff (346 mg) erhalten wurde.
    MS (APCI–) m/z 195 ([M-H]–, 50%), 165 (100%).
  • (d) 3-Oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1‚4]thiazin-6-carboxaldehyd
  • Eine Lösung des Alkohols (31c) (330 mg) in Dichlormethan (30 ml)/THF (30 ml) wurde mit Mangandioxid (730 mg) behandelt und bei Raumtemperatur gerührt. Weiteres Mangandioxid wurde nach 1 Stunde (730 mg) und 16 Stunden (300 mg) zugesetzt. Nach insgesamt 20 Stunden wurde das Gemisch durch Kieselgur filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Feststoff wurde unter EtOAc/Hexan 1:1 verrieben und abfiltriert, wobei ein Feststoff (180 mg) erhalten wurde.
    MS (APCI–) m/z 195 ([M–H]–, 95%), 165 (100%).
  • (e) Titelverbindung
  • Unter Rühren wurden einer Lösung aus (R)-2-(4-Aminopiperidin-1-yl)-1-(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)ethanol (2f) (0,234 g, 0,77 mmol) in CH2Cl2 (3 ml) und trockenem Methanol (3 ml) bei RT der Aldehyd (31d) (0,100 g, 0,52 mmol) und gekörntes Na2SO4 (circa 200 mg) zugesetzt. Nach 12 Stunden wurde NaBH4 (0,08 g, 2,0 mmol) zugesetzt und das Gemisch wurde 4 Stunden gerührt, dann in gesättigte wässrige Natriumbicarbonatlösung (10 ml) gegossen und mit Chloroform (3 × 10 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in Methanol (3 ml) gelöst und mit Essigester (3 ml) verdünnt. Während Rührens wurde eine Lösung aus 1,0 M HCl in Ether (0,5 ml) tropfenweise zugesetzt. Das Produkt wurde durch Saugfiltration gesammelt, mit Essigester, dann Et2O gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wobei das Monohydrochloridsalz der Titelverbindung (0,150 g, 57%) als cremefarbener Feststoff geliefert wurde.
    MS (ES) m/z 481 (M + H)+.
  • Beispiel 32 (R)-2-{4-[(3,4-Dihydro-2H-pyrido[3,2-b[1,4]oxazin-6-ylmethyl)amino]piperidin-1-yl}-1-(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)ethanolhydrochlorid
    Figure 00820001
  • (a) 6-((E)-Styryl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]oxazin
  • 6-((E)-Styryl)-4H-pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-3-on (30d) (350 mg, 1,54 mmol) wurde in wasserfreiem THF (10 ml) gelöst und die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt. Eine Lösung aus LiAlH4 in THF (1,0 M, 1,54 ml, 1,54 mmol) wurde tropfenweise bei 0°C zugesetzt. Das Umsetzungsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur erwärmt und 2 Stunden gerührt. H2O (0,06 ml) wurde tropfenweise zugesetzt und das Gemisch wurde 5 Minuten gerührt, dann wurde 15 %ige Natriumhydroxidlösung (0,06 ml) zugesetzt, gefolgt von H2O (0,18 ml). Das Gemisch wurde über Nacht gerührt, dann wurde mit Et2O verdünnt und durch Celite® filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (5% EtOAc/CHCl3) gereinigt, wobei das Produkt (200 mg, 55%) geliefert wurde.
    MS (ES) m/z 239,0 (M + H)+.
  • (b) 3,4-Dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-6-carboxaldehyd
  • OsO4 (4 %ige Lösung in Wasser, 0,25 ml), H2O (1 ml) und Natriumperiodat (539 mg, 2,5 mmol) wurden einer Lösung des Pyridooxazins (32a) (200 mg, 0,84 mmol) in 1,4-Dioxan (5 ml) zugesetzt. Das Umsetzungsgemisch wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde mit H2O (5 ml) verdünnt. Das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert und die vereinten organischen Phasen wurden im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (5% EtOAc/CHCl3) gereinigt, wobei das Produkt (65 mg, 47%) geliefert wurde.
    MS (ES) m/z 165,0 (M + H)+.
  • (c) Titelverbindung
  • (R)-2-(4-Aminopiperidin-1-yl)-1-(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)ethanol (2f) (111 mg, 0,37 mmol), Aldehyd (32b) (55 mg, 0,33 mmol) und wasserfreies Na2SO4-Pulver (eine katalytische Menge) wurden in CH2Cl2 (2 ml) vereint und das Gemisch wurde über Nacht gerührt. MeOH (3 ml) und NaBH4 (13 mg, 0,33 mmol) wurden zugesetzt und das Umsetzungsgemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde zwischen H2O und CHCl3 ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in einem Gemisch aus 1:2 MeOH/EtOAc (3 ml) gelöst. Eine Lösung aus HCl in Et2O (1,0 M, 0,33 ml, 0,33 mmol) wurde zugesetzt und der ausgefallene Feststoff wurde gesammelt, mit EtOAc gewaschen und getrocknet, wobei die Titelverbindung (40 mg, 25%) geliefert wurde.
    1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9,04 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,35 (s, 2H), 4,21 (s, 3H), 4,15 (m, 1H), 3,51–3,85 (m, 6H), 3,30–3,58 (m, 4H), 2,40–2,54 (m, 2H), 2,20–2,40 (m, 2H).
    MS (ES) m/z 451,0 (M + H)+.
  • Beispiel 33 7-Brom-6-{{1-[(R)-2-hydroxy-2-(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)ethyl]piperidin-4-ylamino}methyl}-4H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-3-on
    Figure 00830001
  • (a) 6-Amino-3,5-dibrompyridin-2-carbonsäuremethylester
  • Eine Lösung aus 6-Amino-3-brompyridin-2-carbonsäuremethylester (20,62 g) (T. R. Kelly und F. Lang, J. Org. Chem. 61, 1996, 4623–4633) in Chloroform (570 ml) wurde über 2 Stunden tropfenweise mit Brom (4,62 ml) in Chloroform (115 ml) behandelt und 16 Stunden gerührt. Die Lösung wurde mit überschüssiger wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Kristallisation aus EtOAc/Hexan ergab einen Feststoff (13,5 g).
    MS (APCI+) m/z 309, 311, 313 (MH+, 70%), 295, 297, 299 (100%).
  • (b) 7-Brom-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-carbonsäuremethylester
  • Dieser wurde aus (33a) (12,75 g) analog zu 3-Oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-carbonsäuremethylester (Beispiel 31a) hergestellt. Ausbeute 5,85 g.
    MS (APCI+) m/z 303, 305 (MH+, 30%), 271, 273 (100%).
  • (c) 7-Brom-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-carbonsäure
  • Diese wurde aus (33b) analog zu 3-Oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-carbonsäure (Beispiel 31b) (73%) hergestellt.
    MS (APCI–) m/z 287, 289 ([M–H]–, 3%), 243, 245 ([M-COOH]– 100%).
  • (d) 7-Brom-6-hydroxymethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin
  • Dieses wurde aus (33c) analog zu 6-Hydroxymethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin (Beispiel 31 c) (80%) hergestellt.
    MS (APCI+) m/z 275, 277 (MH+, 20%), 257, 259 (100%)
  • (e) 7-Brom-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-o-carboxaldehyd
  • Ein Gemisch aus dem Alkohol (33d) (518 mg), Mangandioxid (870 mg), THF (45 ml) und 1,2-Dichlorethan (45 ml) wurde bei 60°C unter Argon erhitzt. Weiteres Mangandioxid wurde nach 4 Stunden (870 mg) und 20 Stunden (600 mg) zugesetzt. Nach insgesamt 30 Stunden ergab Filtration durch Kieselgur und Eindampfen des Lösungsmittels das Produkt (320 mg).
    MS (APCI–) m/z 271, 273 ([M–H]–, 40%), 152 (100%)
  • (f) Titelverbindung
  • Eine Lösung aus (R)-2-(4-Aminopiperidin-1-yl)-1-(6-methoxychinolin-4-yl)ethanol (1d) (55 mg, 0,18 mmol) in CH2Cl2 (2 ml) und EtOH (0,2 ml) wurde mit wasserfreiem Na2SO4 (100 mg) und Aldehyd (33e) (50 mg, 0,18 mmol) behandelt. Die erhaltene Lösung wurde 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (57 mg, 0,27 mmol) zugesetzt. Die erhaltene Aufschlämmung wurde weitere 10 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde durch die Zugabe von Wasser (2 ml) gequencht und die flüchtigen Anteile wurden im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde zwischen EtOAc (2 × 20 ml) und Kochsalzlösung (5 ml) ausgeschüttelt. Die organischen Phasen wurden vereint, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Öl wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Gradient: 0–10% MeOH/CH2Cl2) gereinigt, wobei die Titelverbindung (35 mg, 35%) als farbloses Öl geliefert wurde.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,69 (d, 1H), 8,21 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,12 (d, 1H), 5,21–5,30 (dd, 1H), 4,16 (s, 3H), 3,96 (s, 2H), 3,29–3,39 (m, 1H), 3,08–3,15 (dd, 1H), 2,29–2,61 (m, 4H), 1,50–2,5 (m, 8H).
    MS (ES) m/z 559, 561 (M + H)+.
  • Beispiel 34 7-{{1-[(R)-2-Hydroxy-2-(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)ethyl]piperidin-4-ylamino}methyl}-1H-pyrido[3,4-b][1,4]thiazin-2-on
    Figure 00850001
  • (a) 5-Fluor-2-picolin-N-oxid
  • Die Herstellung von 5-Fluor-2-picolin beruhte auf E. J. Glanz, F. A. French, J. R. DoAmaral und D. A. French, J. Med. Chem. 1970, 13, 1124–1130. 5-Amino-2-picolin (12,5 g) in Ethanol (105 ml) und 50 %iger Fluorborsäure (44,5 ml) wurde bei –5°C gerührt und über 45 Minuten tropfenweise mit n-Butylnitrit (31,25 ml) behandelt. Die Lösung wurde 3 Stunden bei dieser Temperatur gehalten, mit Ether (100 ml, vorgekühlt auf –20°C) behandelt und der Feststoff abfiltriert, schnell in einen Kolben überführt und mit Hexan (vorgekühlt auf –20°C) bedeckt. Nach Erwärmenlassen auf ca. 20°C und dreitägigem Stehenlassen wurde das Hexan dekantiert und 2 M NaOH-Lösung bis zur basischen Reaktion (pH 10) zugesetzt. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat mit Dichlormethan (10 × 200 ml) extrahiert. Die organische Lösung wurde getrocknet, auf 200 ml eingedampft und mit m-Chlorperbenzoesäure (26,5 g) behandelt. Nach 16-stündigem Rühren wurde die Lösung mit überschüssiger wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und die wässrige Phase wieder mit Dichlormethan (10 × 200 ml) extrahiert. Die organische Fraktion wurde getrocknet und eingedampft und der Rückstand chromatographiert (15% EtOH/EtOAc), wobei das Produkt (5,5 g) erhalten wurde.
    MS (APCI+) m/z 128 (MH+, 100%).
  • (b) 5-Fluor-4-nitro-2-picolin-N-oxid
  • Das Picolin-N-oxid (34a) (2,12 g) wurde mit einem eisgekühlten Gemisch aus rauchender Salpetersäure (7,1 ml) und konz. Schwefelsäure (7,1 ml) behandelt, 1 Stunde bei 35–40°C und 5,5 Stunden bei 65–70°C erhitzt, abgekühlt und mit Eis (45 g) versetzt. 10 M NaOH wurde bis pH 10 zugesetzt und das Gemisch wurde mit EtOAc (3 × 30 ml) extrahiert. Die organische Fraktion wurde getrocknet und eingedampft, wobei ein gelber Feststoff erhalten wurde (2,16 g).
    MS (APCI+) m/z 173 (MH+, 30%), 127 (100%).
  • (c) 5-Ethoxycarbonylmethylthio-4-nitro-2-picolin-N-oxid
  • 2-Mercaptoessigsäureethylester (1,51 g) in Dioxan (15,6 ml) wurde unter Argon mit Natriumhydrid (550 mg einer 60 %igen Dispersion in Öl) behandelt und 4 Stunden gerührt. Das Picolin-N-oxid (34b) (2,16 g) wurde zugesetzt und das Rühren 3 Tage fortgesetzt. Wasser (50 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch mit Chloroform extrahiert (3 × 50 ml). Die organische Fraktion wurde getrocknet und eingedampft, wobei ein gelber Feststoff (3,31 g) erhalten wurde.
    MS (APCI+) m/z 273 (MH+, 80%), 125 (100%).
  • (d) 2-Acetoxymethyl-5-ethoxycarbonylmethylthio-4-nitropyridin
  • Eine Lösung des Picolin-N-oxids (34c) (3,31 g) in Acetanhydrid (43 ml) wurde 6 Stunden auf 80°C erhitzt, eingedampft, Xylol (100 ml) zugesetzt und eingedampft. Chromatographie des Rückstands (Elutionsmittel EtOAc/Hexan 1:1) ergab das Produkt (1,03 g).
  • (e) 7-Acetoxymethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrido[3,4-b][1,4]thiazin
  • Eine Lösung aus Nitropyridin (34d) (1,03 g) in Eisessig (27,5 ml) wurde mit Eisenpulver (1,75 g) behandelt, 3 Stunden bei 60°C gerührt, durch Kieselgur filtriert und zur Trockne eingedampft. Gesättigte wässrige Natriumbicarbonatlösung (300 ml) wurde zugesetzt und mit EtOAc (3 × 200 ml) extrahiert, die organische Fraktion wurde getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde wieder in Essigsäure (30 ml) gelöst, 24 Stunden auf 100°C erhitzt, eingedampft und chromatographiert (Elutionsmittel EtOAc/Hexan 1:1), wobei das Produkt (340 mg) erhalten wurde.
    MS (APCI–) m/z 237 ([M–H]–, 90%), 195 (100%).
  • (f) 7-Hydroxymethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrido[3,4-b][1,4]thiazin
  • Eine Lösung des Esters (34e) (340 mg) in Dioxan (9 ml) wurde über 2 Stunden tropfenweise mit 0,5 M NaOH (3,7 ml) behandelt, 18 Stunden gerührt und eingedampft. Wasser (10 ml) wurde zugesetzt und der weiße Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wobei ein Feststoff (231 mg) erhalten wurde.
    MS (APCI–) m/z 195 ([M–H]–, 100%).
  • (g) 2-Oxo-2,3-dihydro-1H-pyrido[3,4-b][1,4]thiazin-7-carbaldehyd
  • Ein Gemisch aus dem Alkohol (34f) (226 mg), Mangandioxid (600 mg), THF (22,5 ml) und 1,2-Dichlorethan (22,5 ml) wurde 18 Stunden unter Argon bei 65°C erhitzt. Filtration durch Kieselgur und Eindampfen des Lösungsmittels ergab einen cremefarbenen Feststoff (173 mg).
    MS (APCI–) m/z 193 ([M–H]–, 100%).
  • (h) Titelverbindung
  • Eine Lösung aus (R)-2-(4-Aminopiperidin-1-yl)-1-(6-methoxychinolin-4-yl)ethanol (1 d) (78 mg, 0,26 mmol) in CH2Cl2 (3 ml) und EtOH (0,2 ml) wurde mit wasserfreiem Na2SO4 (100 mg) und Aldehyd (34g) (50 mg, 0,26 mmol) behandelt. Die erhaltene Lösung wurde 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (82 mg, 0,39 mmol) zugesetzt. Die erhaltene Aufschlämmung wurde weitere 10 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde durch die Zugabe von Wasser (2 ml) gequencht und die flüchtigen Anteile wurden im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde zwischen EtOAc (2 × 20 ml) und Kochsalzlösung (5 ml) ausgeschüttelt. Die organischen Phasen wurden vereint, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Öl wurde durch Flash- Chromatographie an Kieselgel (Gradient: 0–10% MeOH/CH2Cl2) gereinigt, wobei die Titelverbindung (35 mg, 28%) als farbloses Öl geliefert wurde.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,78 (d, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,21 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 6,90 (s, 1H), 5,70–5,80 (dd, 1H), 5,21–5,30 (dd, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,89 (s, 2H), 3,39–3,49 (m, 2H), 3,04–3,10 (dd, 1H), 2,83–2,90 (d, 1H), 2,18–2,70 (m, 4H), 1,50–2,05 (m, 4H).
    MS (ES) m/z 481 (M + H)+.
  • Beispiel 35 (R)-2-{4-[(3,4-Dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-ylmethyl)amino]piperidin-1-yl}-1-(6-methoxychinolin-4-yl)ethanoldihydrochlorid
    Figure 00880001
  • (a) (3,4-Dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-yl)methanol
  • Eine Lösung aus 3-Oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-carbonsäuremethylester (31a) (1,0 g) in trockenem Tetrahydrofuran (170 ml) wurde mit einer 1 M Lösung aus Lithiumaluminiumhydrid in Ether (14 ml) behandelt und das Gemisch wurde 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Es wurde abgekühlt und ein geringer Überschuss einer 2 N Natriumhydroxidlösung wurde zugesetzt, gefolgt von Chloroform und wasserfreiem Natriumsulfat, und das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt und filtriert. Die Lösung wurde zur Trockne eingedampft, wobei eine halbfester Stoff erhalten wurde (0,482 g).
    MS (APCI+) m/z 183 (MH+).
  • (b) 3,4-Dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-carboxaldehyd
  • Der Alkohol (35a) (0,482 g) in trockenem Dichlormethan (50 ml) wurde mit Mangandioxid (1,2 g) 18 Stunden gerührt und das Gemisch wurde filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft und an Kieselgel unter Eluieren mit Methanol-Dichlormethan (1:50) chomatographiert, wobei ein gelber Feststoff (0,24 g) geliefert wurde.
  • (c) Titelverbindung
  • Das Hydrochlorid des (R)-2-(4-Aminopiperidin-1-yl)-1-(6-methoxychinolin-4-yl)ethanols (1d) (172 mg, 0,51 mmol), Aldehyd (35b) (92 mg, 0,51 mmol) und Et3N (0,071 ml, 0,51 mmol) wurden in CH2Cl2 (2 ml) vereint und das Gemisch wurde über Nacht gerührt. MeOH (3 ml) und NaBH4 (30 mg, 0,79 mmol) wurden zugesetzt und das Umsetzungsgemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde zwischen H2O und CHCl3 ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in einem Gemisch aus 1:2 MeOH/EtOAc (5 ml) gelöst. Eine Lösung aus HCl in Et2O (1,0 M, 1,02 ml, 1,02 mmol) wurde zugesetzt und der ausgefallene Feststoff wurde gesammelt, mit EtOAc gewaschen und getrocknet, wobei die Titelverbindung (146 mg, 53%) geliefert wurde.
    1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9,06 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,86 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,35 (s, 2H), 4,21 (s, 3H), 4,15 (m, 1H), 3,85 (m, 2H), 3,31–3,81 (m, 5H), 3,16 (m, 2H), 2,40–2,64 (m, 2H), 2,20–2,45 (m, 2H).
    MS (ES) m/z 466,0 (M + H)+.
  • Beispiel 36 7-Fluor-6-{{1-[(R)-2-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]piperidin-4-ylamino}methyl}-4H-benzo[1,4]thiazin-3-onmonotrifluoracetat
    Figure 00890001
  • (a) 1-tert-Butoxycarbonyl-4-[(7-fluor-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]thiazin-6-ylmethyl)amino]piperidin
  • Unter Rühren wurde einer Lösung aus Aldehyd (22g) (0,22 g, 1,05 mmol) in CH2Cl2 (20 ml) und trockenem MeOH (5 ml) bei RT unter N2 4-Amino-1-(tert-butoxycarbonyl)piperidin (0,31 mg, 1,5 mmol) zugesetzt. Nach 36 h wurde das Umsetzungsgemisch eingeengt. Der übrig bleibende Rückstand wurde in trockenem Isopropanol (20 ml) gelöst und mit NaBH4 (0,08 mg, 2,1 mmol) umgesetzt. Nach 12 h bei RT wurde das Umsetzungsgemisch unter Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (5% MeOH/CH2Cl2) gereinigt, wobei ein gelber Feststoff (0,4 g, 97%) geliefert wurde.
    MS (ES) m/z 396 (M + H)+.
  • (b) 7-Fluor-6-(piperidin-4-ylaminomethyl)-4H-benzo[1,4]thiazin-3-on
  • Das Carbamat (36a) wurde mit 6 N HCl bei RT unter N2 behandelt. Nach 30 h wurde dem Umsetzungsgemisch 1,0 N NaOH bis pH = 7 zugesetzt und die Lösung wurde unter Vakuum eingeengt. Flash-Chromatographie an Kieselgel (20% MeOH/CH2Cl2) lieferte einen cremefarbenen Feststoff (0,27 mg, 91 %).
    MS (ES) m/z 296 (M + H)+.
  • (c) Titelverbindung
  • Unter Rühren wurde einer Lösung aus Amin (36b) (0,27 g, 0,9 mmol) in trockenem DMF bei RT unter N2 das Oxiran (1b) (0,2 g, 1,0 mmol) zugesetzt. Die Lösung wurde mit Lithiumperchlorat (0,1 g, 0,9 mmol) behandelt, das portionsweise bei RT zugesetzt wurde. Das Umsetzungsgemisch wurde gerührt und 36 Stunden bei 80°C erhitzt, dann wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (50:1 CH2Cl2/MeOH, das 2% NH4OH enthielt) gereinigt. Weitere Reinigung durch präparative Umkehrphasen-HPLC (Gradientenelution: 5 bis 95 % CH3CN/H2O, das 0,1% TFA enthielt) ergab die Titelverbindung (0,05 g, 12%).
    MS (ES) m/z 497 (M + H)+.
  • Beispiel 37 6-{{1-[(R)-2-Hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]piperidin-4-yamino}methyl}-4H-pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-3-onhydrochlorid
    Figure 00900001
  • Das Hydrochlorid des (R)-2-(4-Aminopiperidin-1-yl)-1-(6-methoxychinolin-4-yl)ethanols (1d) (189 mg, 0,56 mmol), Aldehyd (30e) (100 mg, 0,56 mmol) und Et3N (0,078 ml, 0,56 mmol) wurden in DMF (2 ml) vereint und das Gemisch wurde über Nacht gerührt. MeOH (3 ml) und NaBH4 (32 mg, 0,84 mmol) wurden zugesetzt und das Umsetzungsgemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. 6,0 N HCl (0,2 ml) wurde zugesetzt und das Umsetzungsgemisch wurde zusätzliche 5 Minuten gerührt. Die Umsetzung wurde mit gesättigter NaHCO3-Lösung (2 ml) gequencht, das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde zwischen H2O und CHCl3 ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in einem Gemisch aus 1:3 MeOH/EtOAc (5 ml) gelöst. Eine Lösung aus HCl in Et2O (1,0 M, 0,56 ml, 0,56 mmol) wurde zugesetzt und der ausgefallene Feststoff wurde gesammelt, mit EtOAc gewaschen und getrocknet, wobei die Titelverbindung (100 mg, 36%) geliefert wurde.
    1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9,05 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,70 (s, 2H), 4,34 (s, 2H), 4,15 (s, 3H), 4,01 (m, 1H), 3,31–3,75 (m, 6H), 2,40–2,54 (m, 2H), 2,20–2,45 (m, 2H).
    MS (ES) m/z 464,0 (M + H)+.
  • Beispiel 38 (R)-2-{4-[(2,3-Dihydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]thiazin-7-ylmethyl)amino]piperidin-1-yl}-1-(6-methoxychinolin-4-yl)ethanoldihydrochlorid
    Figure 00910001
  • (a) (2,3-Dihydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]thiazin-7-yl)methanol
  • Eine Lösung des Methylesters (20b) (1,0 g) in trockenem Tetrahydrofuran (170 ml) wurde mit einer 1 M Lösung aus Lithiumaluminiumhydrid in Ether (14 ml) behandelt und das Gemisch wurde 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Es wurde abgekühlt und ein geringer Überschuss einer 2 N Natriumhydroxidlösung wurde zugesetzt, gefolgt von Chloroform und wasserfreiem Natriumsulfat, und das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt und filtriert. Die Lösung wurde zur Trockne eingedampft, wobei ein Öl (0,70 g) erhalten wurde.
    MS (APCI+) m/z 183 (MH+).
  • (b) 2,3-Dihydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]thiazin-7-carboxaldehyd
  • Der Alkohol (38a) (0,70 g) in trockenem Tetrahydrofuran/Chloroform (1:1) (50 ml) wurde mit Mangandioxid (1,2 g) 18 Stunden gerührt und das Gemisch wurde filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft und an Kieselgel unter Eluieren mit Chloroform chromatographiert, wobei ein gelber Feststoff (0,205 g) geliefert wurde.
    MS (APCI+) m/z 181 (MH+).
  • (c) Titelverbindung
  • Unter Rühren wurden einer Lösung des Hydrochloridsalzes des (R)-2-(4-Aminopiperidin-1-yl)-1-(6-methoxychinolin-4-yl)ethanols (1d) (0,146 g, 0,43 mmol) in CH2Cl2 (3 ml) und trockenem Methanol (2 ml) bei RT Triethylamin (60 uL, 0,52 mmol), Aldehyd (38b) (0,065 g, 0,36 mmol) und gekörntes Na2SO4 (circa 200 mg) zugesetzt. Nach 12 h wurde das Umsetzungsgemisch durch einen Sinterglastrichter filtriert und das Filtrat wurde eingeengt und dreimal mit Acetonitril azeotrop destilliert. Der übrig bleibende Rückstand wurde in trockenem Methanol gelöst und mit NaBH4 (0,04 g, 1,0 mmol) umgesetzt. Nach 12 h bei RT wurde das Gemisch in gesättigte wässrige Natriumbicarbonatlösung (10 ml) gegossen und mit Chloroform (3 × 10 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in Methanol (1 ml) gelöst und mit Essigester (4 ml) verdünnt. Während Rührens wurde eine Lösung aus 1,0 M HCl in Ether (0,8 ml) tropfenweise zugesetzt. Das Produkt wurde durch Saugfiltration gesammelt, mit Essigester, dann Et2O gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wobei die Titelverbindung (0,145 g, 75%) als gelbbrauner Feststoff geliefert wurde.
    MS (ES) m/z 466 (M + H)+.
  • Beispiel 39 (R)-2-{4-[(3,4-Dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-ylmethyl)amino]piperidin-1-yl}-1-(6-methexy[1,5]naphthyridin-4-yl)ethanoldihydrochlorid
    Figure 00920001
  • (R)-2-(4-Aminopiperidin-1-yl)-1-(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)ethanol (2f) (186 mg, 0,61 mmol), Aldehyd (35b) (92 mg, 0,51 mmol) und wasserfreies Na2SO4-Pulver (eine katalytische Menge) wurden in CH2Cl2 (2 ml) vereint und das Gemisch wurde über Nacht gerührt. MeOH (3 ml) und NaBH4 (30 mg, 0,79 mmol) wurden zugesetzt und das Umsetzungsgemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde zwischen H2O und CHCl3 ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in einem Gemisch aus 1:2 MeOH/EtOAc (5 ml) gelöst. Eine Lösung aus HCl in Et2O (1,0 M, 1,02 ml, 1,02 mmol) wurde zugesetzt und der ausgefallene Feststoff wurde gesammelt, mit EtOAc gewaschen und getrocknet, wobei die Titelverbindung (135 mg, 49%) geliefert wurde.
    1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9,10 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,36 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,38 (s, 2H), 4,25 (s, 3H), 4,15 (m, 1H), 3,71–3,91 (m, 5H), 3,31–3,52 (m, 3H), 3,30 (s, 1H), 2,40–2,54 (m, 2H), 2,20–2,45 (m, 2H).
    MS (ES) m/z 467,0 (M + H)+.
  • Beispiel 40 (R)-2-{4-(2,3-Dihydro[1,4]dioxino[2,3-b]pyridin-7-ylmethyl)amino]piperidin-1-yl}-1-(6-methoxychinolin-4-yl)ethanol
    Figure 00930001
  • (a) 5-Brompyridin-2,3-diol
  • Diese Verbindung wurde gemäß dem Verfahren von F. Dallacker, P. Fechter, V. Mues, Journal Z. Naturforsch, 1979, 34b, 1729–1736 aus 2-Furaldehyd hergestellt.
    MS (APCI+) m/z 190/192 (MH+).
  • (b) 7-Brom-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-b]pyridin
  • Das Diol (40a) (34 g) in DMF (400 ml) und Kaliumcarbonat (51 g) wurde mit 1,2-Dibromethan (16 ml) behandelt und das Gemisch wurde bei 85°C über Nacht erhitzt und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Natriumhydroxid behandelt, mit Essigester extrahiert und an Kieselgel unter Eluieren mit Methanol/Dichlormethan (1:50) chromatographiert, wobei ein hellgelber Feststoff (4,92 g, 13%) geliefert wurde.
    MS (APCI+) m/z 216/218 (MH+).
  • (c) 2,3-Dihydro[1,4]dioxino[2,3-b]pyridin-7-carbonsäurebutylester
  • Das Bromid (40b) (1,14 g) wurde in Butanol bei Raumtemperatur aufgeschlämmt und mit einem Kohlenmonoxidgasstrom 10 Minuten entgast. 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (0,50 ml, 3,38 mmol), Palladiumdichlorid (30 mg, 0,169 mmol) und 1,3-Bis(diphenylphosphino)propan (139 mg, 0,338 mmol) wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde unter einer Kohlenmonoxidatmosphäre 12 Stunden auf 100°C erhitzt. Die flüchtigen Anteile wurden dann unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand zwischen Essigester (2 × 100 ml) und Wasser (20 ml) ausgeschüttelt. Die organischen Phasen wurden vereint und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde noch einmal im Vakuum entfernt und der Rückstand einer Reinigung an Kieselgel unterworfen, wobei ein Essigester- und Hexan-Lösungsmittelgradient eingesetzt wurde. Dies stellte das gewünschte Produkt als farbloses Öl (0,436 g, 54%) bereit.
    MS (APCI+) m/z 238 (MH+).
  • (d) (2,3-Dihydro[1,4]dioxino[2,3-b]pyridin-7-yl)methanol
  • Der Ester (40c) wurde in Tetrahydrofuran (10 ml) gelöst. Die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt und eine Lösung aus Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran (1 M, 3,68 ml, 3,68 mmol) wurde tropfenweise zugesetzt. Das Umsetzungsgemisch wurde 1 Stunde bei 0°C gerührt und dann durch die Zugabe von Wasser (2 ml) gequencht. Die flüchtigen Anteile wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Essigester (3 × 100 ml) und Wasser (20 ml) ausgeschüttelt. Die organischen Phasen wurden vereint und eingeengt, wobei die gewünschte Verbindung bereitgestellt wurde, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde (320 mg).
    MS (APCI+) m/z 168 (MH+).
  • (e) 2,3-Dihydro[1,4]dioxino[2,3-b]pyridin-7-carboxaldehyd
  • Der Alkohol (40d) (0,67 g) in Dichlormethan (20 ml) wurde über Nacht mit Mangandioxid (1,5 g) gerührt, filtriert, eingedampft und an Kieselgel unter Eluieren mit Methanol-Dichlormethan (1:50) chromatographiert, wobei ein farbloses Öl (0,49 g, 74%) erhalten wurde.
    MS (APCI+) m/z 166 (MH+).
  • (f) Titelverbindung
  • Unter Rühren wurden einer Lösung des Monohydrochloridsalzes des (R)-2-(4-Aminopiperidin-1-yl)-1-(6-methoxychinolin-4-yl)ethanols (1d) (0,18 g, 0,55 mmol) in CH2C12 (25 ml) und trockenem Ethanol (10 ml) bei RT der Aldehyd (40e) (0,09 g, 0,55 mmol), Triethylamin (0,08 ml, 0,60 mmol) und gekörntes Na2SO4 (circa 100 mg) zugesetzt. Nach 36 h wurde das Umsetzungsgemisch durch einen Sinterglastrichter filtriert und das Filtrat wurde eingeengt. Der übrig bleibende Rückstand wurde in trockenem Ethanol gelöst und mit NaBH4 (0,02 g, 0,55 mmol) umgesetzt. Nach 12 h bei RT wurde das Umsetzungsgemisch unter Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde in einem Gemisch aus H2O (2 ml) und gesättigter wässriger NaHCO3-Lösung (10 ml) gelöst. Die wässrige Lösung wurde mit EtOAc (2 × 50 ml) extrahiert und die vereinten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen und dann über Na2SO4 getrocknet. Flash-Chromatographie an Kieselgel (9:1 CHCl3/MeOH, das 5% NH4OH enthielt) lieferte die Titelverbindung (0,17 g, 69%) als weißen Feststoff.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,75 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,25 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,42 (m, 1H), 4,41 (m, 2H), 4,23 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,74 (s, 2H), 3,25 (m, 1H), 2,83 (m, 2H), 2,57 (m, 2H), 2,37 (scheinbar t, J = 9,8 Hz, 1H), 2,20 (scheinbar t, J = 9,8 Hz, 1H), 1,96 (m, 2H), 1,49 (m, 2H).
    MS (ES) m/z 451 (M + H)+.
  • Die folgenden Beispiele 100–108 wurden aus den entsprechenden Carboxaldehyden, die aus im Handel erhältlichen Ausgangsmaterialien durch Standardverfahren hergestellt wurden, durch zu Beispiel 1 analoge Verfahren hergestellt. Beispiel 109 wurde aus Beispiel 18 durch Hydrierung über Pd an Kohle hergestellt.
  • Figure 00960001
  • Figure 00970001
  • Beispiel 113 6-({1-[(R)-2-Hydroxy-2-(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)ethyl]piperidin-4-ylamino}methyl)-3,4-dihydro-1H-[1,8]naphthyridin-2-on
    Figure 00980001
  • (a) 2-Amino-3-(hydroxymethyl)pyridin
  • Feste 2-Aminonicotinsäure (199 g, 1,44 mol) wurde in Portionen über 4 Stunden zu 1,0 M LiAlH4 in THF (3 l, 3 mol) mit Rühren unter Argon zugesetzt. Ein Eisbad wurde eingesetzt, um die Temperatur unterhalb von 30°C zu kontrollieren. Nachdem die Zugabe abgeschlossen war, wurde das Umsetzungsgemisch 16 Stunden zum Rückfluss erhitzt, dann wurde auf 0°C abgekühlt und vorsichtig durch sequentielle Zugabe von H2O (120 ml), 15% NaOH in H2O (120 ml) und H2O (350 ml) gequencht. Die erhaltene dicke Suspension wurde 1 Stunde. gerührt, dann wurde durch ein Kissen aus Celite® filtriert. Der Filterbelag wurde mit THF (1 l) gespült und das Filtrat wurde zur Trockne eingeengt, wobei die Titelverbindung (156 g, 87%) als hellgelber wachsartiger Feststoff erhalten wurde: MS (ES) m/e 125,1 (M + H)+;
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,84 (dd, 1H), 7,37 (m, 1H), 6,53 (dd, 1H), 5,65 (br s, 2H), 5,16 (t, 1H), 4,34 (d, J = 4,6 Hz, 2H).
  • (b) 2-Amino-5-brom-3-(hydroxymethyl)pyridinhydrobromid
  • Unter Rühren wurde einer Lösung aus 2-Amino-3-(hydroxymethyl)pyridin (113a) (156 g, 1,257 mol) in HOAc (2,5 l) bei Umgebungstemperatur tropfenweise über 1 Stunde Brom (64,1 ml, 1,257 mol) zugesetzt. Während der Zugabe begann sich eine Suspension zu bilden. Eine exotherme Reaktion bis 36°C wurde mit einem Eisbad kontrolliert. Nach der Zugabe wurde das Umsetzungsgemisch über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Der gelbe Niederschlag wurde filtriert, mit Ether gewaschen und luftgetrocknet, wobei die Titelverbindung (289 g, 81%) erhalten wurde: MS (ES) m/e 203,2 (M + H)+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, freie Base) δ 7,89 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 5,92 (br s, 2H), 5,29 (br s, 1H), 4,30 (s, 2H).
  • (c) 2-Amino-5-brom-3-(brommethyl)pyridinhydrobromid
  • Eine Suspension des 2-Amino-5-brom-3-(hydroxymethyl)pyridinhydrobromids (113b) (289 g, 1,02 mol) in 48 %iger wässriger HBr (2,9 l) wurde 12 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Während des Erwärmens erfolgte eine vollständige Lösung. Das Umsetzungsgemisch wurde abgekühlt und ein kristalliner Niederschlag bildete sich. Dieser wurde filtriert und mit Essigester gewaschen und luftgetrocknet, wobei die Titelverbindung (305 g, 86%) erhalten wurde.
  • (d) (±)-6-Brom-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1H-[1,8]naphthyridin-3-carbonsäuremethylester
  • Einer Lösung aus Malonsäuredimethylester (224 g, 1,7 mol) in DMF (2 l) und THF (2 l), die unter Argon gerührt und mit einem Eis-Aceton-Bad auf 3°C abgekühlt wurde, wurde NaH (60 %ige Nujoldispersion, 69,2 g, 1,7 mol) in Portionen über 1,5 Stunden zugesetzt. Die Anionenlösung wurde 15 Minuten bei ca. 5°C gerührt, dann wurde 2-Amino-5-brom-3-(brommethyl)pyridinhydrobromid (113c) (200 g, 0,56 mol) in Portionen über 15 Minuten zugesetzt. Man ließ das Umsetzungsgemisch während Rührens über Nacht auf Umgebungstemperatur erwärmen und dann wurde es 2 Stunden auf 80°C erhitzt. Das Umsetzungsgemisch wurde dann abgekühlt und filtriert und der Niederschlag wurde mit Essigester gewaschen. Dieser Feststoff wurde dann 15 Minuten in 2 l Wasser kräftig gerührt und wieder filtriert und luftgetrocknet, wobei die Titelverbindung (113 g, 71%) erhalten wurde: MS (ES) m/e 286 (M + H)+.
  • (e) 6-Brom-3,4-dihydro-1H-[1,8]naphthyridin-2-on
  • Einer Suspension des (±)-6-Brom-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1H-[1,8]naphthyridin-3-carbonsäuremethylesters (113d) (170 g, 0,596 mol) in CH3OH (10 l) wurde 1,0 M NaOH-Lösung (2,5 l) zugesetzt. Das Umsetzungsgemisch wurde gerührt und 5 Stunden zum Rückfluss erhitzt und dann auf Umgebungstemperatur abgekühlt. Die Suspension wurde mit 1,0 M HCl (3,0 l) angesäuert und dann wurde gerührt und über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsaufschlämmung wurde abgekühlt und filtriert und der Feststoff wurde mit Wasser gewaschen und vakuumgetrocknet, wobei die Titelverbindung (122 g des Hydrats, 90%) als cremefarbener Feststoff erhalten wurde, HPLC-Reinheit 94%: MS (ES) m/e 228 (M + H)+.
  • (f) 6-Vinyl-3,4-dihydro-1H-[1,8]naphthyridin-2-on
  • 6-Brom-3,4-dihydro-1H-[1,8]naphthyridin-2-on (113e) (4,6 g, 20,3 mmol) und Tributyl(vinyl)zinn (7,7 g, 24,4 mmol) wurden in DMF (200 ml) gelöst und die Lösung wurde mit Stickstoff entgast. (Ph3P)4Pd (590 mg, 0,5 mmol) wurde der Lösung zugesetzt. Das Umsetzungsgemisch wurde über Nacht unter Stickstoff auf 105°C erhitzt, dann wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und durch einen Sinterglastrichter filtriert. Das Filtrat wurde mit NH4OH-Lösung gewaschen und mit EtOAc (2 × 150 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei die Titelverbindung (2,1 g, 60%) als cremefarbener Feststoff geliefert wurde: MS (ES) m/e 175 (M + H)+.
  • (g) 7-Oxo-5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-3-carboxaldehyd
  • 6-Vinyl-3,4-dihydro-1H-[1,8]naphthyridin-2-on (113f) (0,46 g, 2,6 mmol) wurde in CH2Cl2 (50 ml) gelöst und die Lösung wurde auf –78°C abgekühlt. Man ließ unter Rühren Ozon durch die Lösung perlen, bis eine hellblaue Farbe erschien, dann wurde das überschüssige Ozon dadurch entfernt, dass man 15 Minuten Sauerstoff durch die Lösung perlen ließ. Dimethylsulfid (0,30 ml, 4,8 mmol) wurde zugesetzt und das Umsetzungsgemisch wurde 3 Stunden bei –78°C gerührt, dann ließ man es über Nacht auf RT erwärmen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Flash-Chromatographie an Kieselgel (9:1 CHCl3/MeOH, das 5% NH4OH enthielt) lieferte die Titelverbindung (0,21 g, 45%) als cremefarbenen Feststoff: MS (ES) m/e 177 (M + H)+.
  • (h) Titelverbindung
  • Unter Rühren wurden einer Lösung aus (R)-2-(4-Aminopiperidin-1-yl)-1-(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)ethanol (2f) (0,34 g, 1,13 mmol) in Dichlorethan (10 ml) und trockenem Ethanol (5 ml) bei RT 7-Oxo-5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-3-carboxaldehyd (113 g) (0,20 g, 1,13 mmol) und gekörntes Na2SO4 (circa 100 mg) zugesetzt. Nach 72 h wurde das Umsetzungsgemisch eingeengt. Der übrig bleibende Rückstand wurde in trockenem Ethanol gelöst und mit NaBH4 (0,043 g, 1,13 mmol) umgesetzt. Nach 12 h bei RT wurde das Umsetzungsgemisch unter Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde in einem Gemisch aus H2O (10 ml) und gesättigter wässriger NaHCO3-Lösung (50 ml) gelöst. Die wässrige Lösung wurde mit EtOAc (2 × 75 ml) extrahiert und die vereinten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen und dann über Na2SO4 getrocknet. Flash-Chromatographie an Kieselgel (9:1 CHCl3/MeOH, das 5% NH4OH enthielt) lieferte die Titelverbindung (0,11 g, 21%) als weißen Feststoff: 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 10,43 (br s, 1H), 8,77 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,75 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,24 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,77 (m, 1H), 5,23 (br s, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,63 (s, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,11 (m, 1H), 2,83 (m, 2H), 2,65 (m, 1H), 2,47 (m, 2H), 2,32 (m, 1H), 2,17 (m, 1H), 1,79 (m, 2H), 1,27 (m, 2H); MS (ES) m/e 463 (M + H)+.
  • Die folgenden Beispiele 150 und 151 wurden durch ein zu Beispiel 7 analoges Verfahren unter Verwendung der Carboxaldehyde 5b und 14a hergestellt.
  • Beispiel 180 wurde aus 6-Trifluormethoxychinolin-4-ylamin (aus 4-Trifluormethoxyanilin durch Zugabe zu Methylpropiolat, Cyclisierung in unter Rückfluss siedendem Dowtherm, Umsetzung mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid und Erwärmen mit n-Propylamin hergestellt) durch das Verfahren des Beispiels 7b–d hergestellt. Beispiel 181 wurde aus dem Aldehyd 14a und [3-(4-Aminochinolin-6-yloxy)propyl]carbaminsäurebenzylester (aus Beispiel (1a) durch Spaltung des Methylethers zum entsprechenden Phenol mit konzentrierter Bromwasserstoffsäure, Veresterung unter Verwendung von konzentrierter Salzsäure/Methanol, Alkylierung des Phenols mit (3-Brompropyl)carbaminsäurebenzylester unter Verwendung von Kaliumcarbonat in N,N-Dimethylformamid, Hydrolyse des Methylesters mit wässriger Natriumhydroxidlösung zur entsprechenden Säure, Curtius-Umlagerung der Säure mit Diphenylphosphorylazid in tert-Butanol, wobei [6-(3-Benzyloxycarbonylaminopropoxy)chinolin-4-yl]carbaminsäure-tert-butylester erhalten wurde, dann Standardbehandlung mit Trifluoressigsäure hergestellt) durch das Verfahren des Beispiels 7b–d, gefolgt von Hydrierung hergestellt.
  • Figure 01020001
  • Beispiel 186 3-Oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-carbonsäure-{1-[(R)-2-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]piperidin-4-yl}amiddihydrochlorid
    Figure 01030001
  • Die freie Base der Titelverbindung wurde durch das Verfahren des Beispiels 189 unter Verwendung von 4-Amino-1-[(R)-2-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]piperidin (1d) (34%) hergestellt.
    1H-NMR (CDCL3) δ 1,45–1,6 (1H, m), 1,6–1,75 (1H, m), 2,01 (2H, breites d), 2,36 (1H, t), 2,52 (1H, t), 2,60 (1H, dd), 2,85–2,95 (2H, m), 3,31 (1H, breites d), 3,56 (2H, s), 3,94 (3H, s), 3,9–4,05 (1H, m), 5,46 (1H, dd), 7,19 (1H, d), 7,3–7,4 (2H, m), 7,7–7,8 (2H, m), 7,82 (1H, d), 8,15 (1H, d), 8,83 (1H, d), 9,57 (1H, breites s).
  • Die freie Base wurde durch das Verfahren des Beispiels 189 in das Dihydrochlorid umgewandelt.
    MS (–ve Elektrospray-Ion) m/z 492 ([M–H]–, 100%)
  • Beispiel 187 7-Brom-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-carbonsäure-{1-[(R)-2-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]piperidin-4-yl}amiddihydrochlorid
    Figure 01030002
  • Die freie Base der Titelverbindung wurde durch das Verfahren des Beispiels 189 unter Verwendung von 4-Amino-1-[(R)-2-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]piperidin (1d) und 7-Brom-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-carbonsäure (33c) (32%) hergestellt.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,25–1,5 (1H, m), 1,5–1,8 (1H, m), 1,85–2,05 (2H, m), 2,31 (1H, t), 2,47 (1H, t), 2,59 (1H, dd), 2,86 (2H, breites d), 3,28 (1H, breites d), 3,56 (2H, s), 3,8–4,0 (4H, m), 5,46 (1H, dd), 7,18 (1H, d), 7,29 (1H, d), 7,39 (1H, dd), 7,74 (1H, d), 7,91 (1H, s), 8,16 (1H, d), 8,82 (1H, d).
    MS (–ve Elektrospray-Ion) m/z 570 und 572 ([M–H]–, 100%)
  • Die freie Base wurde durch das Verfahren des Beispiels 189 in das Dihydrochlorid umgewandelt.
  • Beispiel 188 7-Brom-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-carbonsäure-{1-[(R)-2-hydroxy-2-(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)ethyl]piperidin-4-yl}amiddihydrochlorid
    Figure 01040001
  • Die freie Base der Titelverbindung wurde durch das Verfahren des Beispiels 189 unter Verwendung von 4-Amino-1-[(R)-2-hydroxy-2-(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)ethyl]piperidin (20 und 7-Brom-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-carbonsäure (33c) (27%) hergestellt.
    1H-NMR (CDCL3) δ 1,4–1,8 (2H, m), 2,0–2,2 (2H, m), 2,32 (1H, dt), 2,4–2,6 (2H, m), 2,87 (1H, breites d), 3,11 (1H, dd), 3,34 (1H, breites d), 3,56 (2H, s), 3,8–4,1 (4H, m), 5,75 (1H, dd), 7,13 (1H, d), 7,27 (1H, d), 7,83 (1H, d), 7,95 (1H, s), 8,26 (1H, d), 8,81 (1H, d).
    MS (–ve Elektrospray-Ion) m/z 571 und 573 ([M–H]–, 100%).
  • Die freie Base wurde durch das Verfahren des Beispiels 189 in das Dihydrochlorid umgewandelt.
  • Beispiel 189 3-Oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-carbonsäure-{1-[(R)-2-hydroxy-2-(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)ethyl]piperidin-4-yl}amiddihydrochlorid
    Figure 01040002
  • Eine Lösung aus (R)-1-[2-Hydroxy-2-(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)]ethyl-4-aminopiperidin (Beispiel 2f) (100 mg), 3-Oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-carbonsäure (31b) (70 mg) und Pyridin (0,027 ml) in Dichlormethan (2 ml)/DMF (2 ml) wurde eisgekühlt und mit Dicyclohexylcarbodiimid (206 mg) behandelt. Nach Erwärmen auf Raumtemperatur über 1 Stunde wurde das Gemisch 18 Stunden gerührt, mit Chloroform (20 ml) verdünnt, mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Chromatographie unter Eluieren mit Chloroform/Methanol/0,88 wässriger Ammoniaklösung 19:1:0,1 ergab die freie Base der Titelverbindung (129 mg).
    1H-NMR (CDCL3) δ 1,5–1,9 (2H, m), 2,0–2,1 (2H, m), 2,33 (1H, dt), 2,4–2,6 (2H, m), 2,87 (1H, d), 3,11 (1H, dd), 3,34 (1H, d), 3,55 (2H, s), 3,95–4,05 (1H, m), 4,05 (3H, s), 5,75 (1H, dd), 7,13 (1H, d), 7,42 (1H, d), 7,77 (1H, d), 7,84–7,86 (2H, m), 8,26 (1H, d), 8,70 (1H, breites s), 8,81 (1H, d).
  • Eine Chloroformlösung dieses Materials wurde mit 1 M HCl in Ether (0,65 ml) behandelt und zur Trockne eingedampft, wobei die Titelverbindung (115 mg) erhalten wurde.
    MS (–ve Elektrospray-Ion) m/z 493 ([M–H]–, 100%)
  • Das folgende Beispiel 190 wurde aus 5-Oxo-2,3-dihydro-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-6-carbonsäure durch das Verfahren des Beispiels 12b hergestellt. Die Beispiele 191 und 192 wurden durch analoge Verfahren aus den Säuren 6a und 2,2-Difluorbenzo[1,3]dioxol-5-carbonsäure hergestellt. Die Beispiele 200–204 wurden durch zu Beispiel 15 analoge Verfahren hergestellt, aber Beispiel 204 verwendete das Amin des Beispiels 2f.
  • Figure 01050001
  • Figure 01060001
  • Schlüssel für Salze
    • AY
      Dioxalat
      G
      Oxalat
      DZ
      Mesylat
      M
      Trifluoracetat
      B
      Dihydrochlorid
  • Biologische Wirksamkeit
  • Der MIC-Wert (μg/ml) der Testverbindungen gegen verschiedene Organismen wurde bestimmt: S. aureus Oxford, S. aureus WCUH29, S. pneumoniae 1629, S. pneumoniae N1387, S. pneumoniae ERY 2, H. influenzae Q1, E.faecalis 1.
  • Die Beispiele 1–4, 6–10, 16, 18, 19, 22–40, 186–189 weisen einen MIC-Wert kleiner oder gleich 0,125 μg/ml auf; 5, 11–15, 17, 20, 21, 101, 102, 105, 106, 109–110, 191, 192, 203, 204 weisen einen MIC-Wert kleiner oder gleich 2 μg/ml auf; 100, 103, 104, 107, 111–113, 150, 190, 200–202 weisen einen MIC-Wert kleiner oder gleich 32 μg/ml gegen ein oder mehr aus der vorstehenden Auswahl grampositiver und gramnegativer Bakterien auf.

Claims (12)

  1. Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Solvat und/oder N-Oxid davon:
    Figure 01080001
    wobei: einer der Reste Z1, Z2, Z3, Z4 und Z5 N ist, einer CR1a ist und die übrigen CH sind, oder einer der Reste Z1, Z2, Z3, Z4 und Z5 CR1a ist und die übrigen CH sind; R1 und R1a unabhängig Wasserstoff; Hydroxy; (C1-6)-Alkoxy, gegebenenfalls substituiert mit (C1-6)-Alkoxy, Amino, Piperidyl, Guanidino oder Amidino, welche jeweils gegebenenfalls mit einem oder zwei (C1-6)-Alkyl-, Acyl- oder (C1-6)Alkylsulfonylresten, CONH2, Hydroxy, (C1-6)-Alkylthio, Heterocyclylthio, Heterocyclyloxy, Arylthio, Aryloxy, Acylthio, Acyloxy oder (C1-6)-Alkylsulfonyloxy N-substituiert sind; (C1-6)- Alkoxy-substituiertes (C1-6)-Alkyl; Halogen; (C1-6)-Alkyl; (C1-6)-Alkylthio; Trifluormethyl; Trifluormethoxy; Nitro; Azido; Acyl; Acyloxy; Acylthio; (C1-6)-Alkylsulfonyl; (C1-6)-Alkylsulfoxid; Arylsulfonyl; Arylsulfoxid oder ein Amino-, Piperidyl-, Guanidino- oder Amidinorest sind, welche gegebenenfalls mit einem oder zwei (C1-6)-Alkyl-, Acyl- oder (C1-6)-Alkylsulfonylresten N-substituiert sind; oder wenn Z5 CR1a ist, R1a stattdessen Cyano, Hydroxymethyl oder Carboxy sein kann; mit der Maßgabe, dass wenn keiner der Reste Z1, Z2, Z3, Z4 und Z5 N ist, darin R1 nicht Wasserstoff ist; R2 Wasserstoff oder (C1-4)-Alkyl oder (C2-4)-Alkenyl ist, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Resten, ausgewählt aus: Amino, gegebenenfalls substituiert mit einem oder zwei (C1-4)-Alkylresten; Carboxy; (C1-4)-Alkoxycarbonyl; (C1-4)-Alkylcarbonyl; (C2-4)-Alkenyloxycarbonyl; (C2-4)-Alkenylcarbonyl; Aminocarbonyl, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls mit Hydroxy, (C1-4)-Alkyl, Hydroxy-(C1-4)-alkyl, Aminocarbonyl-(C1-4)-alkyl, (C2-4)-Alkenyl, (C1-4)-Alkylsulfonyl, Trifluormethylsulfonyl, (C2-4)-Alkenylsulfonyl, (C1-4)-Alkoxycarbonyl, (C1-4)-Alkylcarbonyl, (C2-4)-Alkenyloxycarbonyl oder (C2-4)-Alkenylcarbonyl substituiert ist; Cyano; Tetrazolyl; 2-Oxo-oxazolidinyl, gegebenenfalls substituiert mit R10; 3-Hydroxy-3-cyclobuten-1,2-dion-4-yl; 2,4-Thiazolidindion-5-yl; Tetrazol-5-ylaminocarbonyl; 1,2,4-Triazol-5-yl, gegebenenfalls substituiert mit R10; 5-Oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl; Halogen; (C1-4)-Alkylthio; Trifluormethyl; Hydroxy, gegebenenfalls substituiert mit (C1-4)-Alkyl, (C2-4)-Alkenyl, (C1-4)-Alkoxycarbonyl, (C1-4)-Alkylcarbonyl, (C2-4)-Alkenyloxycarbonyl, (C2-4)-Alkenylcarbonyl; Oxo; (C1-4)-Alkylsulfonyl; (C2-4)-Alkenylsulfonyl oder (C1-4)-Aminosulfonyl, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls mit (C1-4)-Alkyl oder (C2-4)-Alkenyl substituiert ist; R3 Wasserstoff ist; oder R3 sich an der Stelle 2, 3 oder 4 befindet und Carboxy; (C1-6)-Alkoxycarbonyl; (C2-6)-Alkenyloxycarbonyl; Aminocarbonyl, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls mit Hydroxy, (C1-6)-Alkyl, Hydroxy-(C1-6)-alkyl, Aminocarbonyl-(C1-6)-alkyl, (C2-6)-Alkenyl, (C1-6)-Alkylsulfonyl, Trifluormethylsulfonyl, (C2-6)-Alkenylsulfonyl, (C1-6)-Alkoxycarbonyl, (C1-6)-Alkylcarbonyl, (C2-6)-Alkenyloxycarbonyl oder (C2-6)-Alkenylcarbonyl substituiert ist und gegebenenfalls ferner mit (C1-6)-Alkyl, Hydroxy-(C1-6)-alkyl, Aminocarbonyl-(C1-6)-alkyl oder (C2-6)-Alkenyl substituiert ist; Cyano; Tetrazolyl; 2-Oxo-oxazolidinyl, gegebenenfalls substituiert mit R10; 3-Hydroxy-3-cyclobuten-1,2-dion-4-yl; 2,4-Thiazolidindion-5-yl; Tetrazol-5-ylaminocarbonyl; 1,2,4-Triazol-5-yl, gegebenenfalls substituiert mit R10; oder 5-Oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl ist; oder (C1-4)-Alkyl oder Ethenyl ist, gegebenenfalls substituiert mit einem der vorstehend für R3 angegebenen Substituenten und/oder 0 bis 2 Resten R12, unabhängig ausgewählt aus: Halogen; (C1-6)-Alkylthio; Trifluormethyl; (C1-6)-Alkoxycarbonyl; (C1-6)-Alkylcarbonyl; (C2-6)-Alkenyloxycarbonyl; (C2-6)-Alkenylcarbonyl; Hydroxy, gegebenenfalls substituiert mit (C1-6)-Alkyl, (C2-6)-Alkenyl, (C1-6)-Alkoxycarbonyl, (C1-6)-Alkylcarbonyl, (C2-6)-Alkenyloxycarbonyl, (C2-6)-Alkenylcarbonyl oder Aminocarbonyl, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls mit (C1-6)-Alkyl, (C2-6)-Alkenyl, (C1-6)-Alkylcarbonyl oder (C2-6)-Alkenylcarbonyl substituiert ist; Amino, gegebenenfalls mono- oder disubstituiert mit (C1-6)-Alkoxycarbonyl, (C1-6)-Alkylcarbonyl, (C2-6)-Alkenyloxycarbonyl, (C2-6)-Alkenylcarbonyl, (C1-6)-Alkyl, (C2-6)-Alkenyl, (C1-6)-Alkylsulfonyl, (C2-6)-Alkenylsulfonyl oder Aminocarbonyl, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls mit (C1-6)-Alkyl oder (C2-6)-Alkenyl substituiert ist; Aminocarbonyl, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls mit (C1-6)-Alkyl, Hydroxy-(C1-6)-alkyl, Aminocarbonyl(C1-6)-alkyl, (C2-6)-Alkenyl, (C1-6)-Alkoxycarbonyl, (C1-6)-Alkylcarbonyl, (C2-6)-Alkenyloxycarbonyl oder (C2-6)-Alkenylcarbonyl substituiert ist und gegebenenfalls ferner mit (C1-6)-Alkyl, Hydroxy-(C1-6)-alkyl, Aminocarbonyl-(C1-6)-alkyl oder (C2-6)-Alkenyl substituiert ist; Oxo; (C1-6)-Alkylsulfonyl; (C2-6)-Alkenylsulfonyl; oder (C1-6)-Aminosulfonyl; wobei die Aminogruppe gegebenenfalls mit (C1-6)-Alkyl oder (C2-6)-Alkenyl substituiert ist; oder wenn R3 sich an der Stelle 3 befindet, Hydroxy wie vorstehend beschrieben gegebenenfalls substituiert ist; zusätzlich wenn R3 mit einem Hydroxy oder Amino enthaltenden Substituenten und einem Carboxy enthaltenden Substituenten disubstituiert ist, diese zusammen eine cyclische Ester- bzw. Amidbindung bilden können; R4 ein Rest -U-R5 ist, wobei U ausgewählt ist aus CO, SO2 und CH2 und R5 ein gegebenenfalls substituiertes bicyclisches carbocyclisches oder heterocyclisches Ringsystem (A) ist:
    Figure 01110001
    welches bis zu vier Heteroatome in jedem Ring enthält, wobei Ring (a) aromatisch und Ring (b) nicht aromatisch ist; X1 C oder N ist; X2 N, NR13, O, S(O)x, CO oder CR14 ist; X3 und X5 unabhängig N oder C sind; Y1 ein Linkerrest mit 0 bis 4 Atomen ist, wobei jedes Atom unabhängig ausgewählt ist aus N, NR13, O, S(O)x, CO und CR14; Y2 ein Linkerrest mit 2 bis 6 Atomen ist, wobei jedes Atom von Y2 unabhängig ausgewählt ist aus N, NR13, O, S(O)x, CO, CR14 und CR14R15; R14 und R15 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus: H; (C1-4)-Alkylthio; Halogen; Carboxy-(C1-4)-alkyl; Halogen-(C1-4)-alkoxy; Halogen-(C1-4)-alkyl; (C1-4)-Alkyl; (C2-4)-Alkenyl; (C1-4)-Alkoxycarbonyl; Formyl; (C1-4)-Alkylcarbonyl; (C2-4)-Alkenyloxycarbonyl; (C2-4)-Alkenylcarbonyl; (C1-4)-Alkylcarbonyloxy; (C1-4)-Alkoxycarbonyl-(C1-4)-alkyl; Hydroxy; Hydroxy-(C1-4)-alkyl; Mercapto-(C1-4)-alkyl; (C1-4)-Alkoxy; Nitro; Cyano; Carboxy; Amino oder Aminocarbonyl, gegebenenfalls wie die entsprechenden Substituenten in R3 substituiert; (C1-4)-Alkylsulfonyl; (C2-4)-Alkenylsulfonyl; oder Aminosulfonyl, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls mit (C1-4)-Alkyl oder (C2-4)-Alkenyl mono- oder disubstituiert ist; Aryl; Aryl-(C1-4)-alkyl; Aryl-(C1-4)-alkoxy; R13 jeweils unabhängig H; Trifluormethyl; (C1-4)-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Hydroxy, (C1-6)-Alkoxy, (C1-6)-Alkylthio, Halogen oder Trifluormethyl; (C2-4)-Alkenyl; Aryl; Aryl-(C1-4)-alkyl; Arylcarbonyl; Heteroarylcarbonyl; (C1-4)-Alkoxycarbonyl; (C1-4)-Alkylcarbonyl; Formyl; (C1-6)-Alkylsulfonyl; oder Aminocarbonyl, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls mit (C1-4)-Alkoxycarbonyl, (C1-4)-Alkylcarbonyl, (C2-4)-Alkenyloxycarbonyl, (C2-4)-Alkenylcarbonyl, (C1-4)-Alkyl oder (C2-4)-Alkenyl substitiuiert ist und gegebenenfalls ferner mit (C1-4)-Alkyl oder (C2-4)-Alkenyl substituiert ist; x jeweils unabhängig 0, 1 oder 2 ist n 0 ist und AB NR11CO, CO-CR8R9, CR6R7-CO, NHR11SO2, CR6R7-SO2 oder CR6R7-CR8R9 ist; oder n 1 ist und AB NR11CO, CO-CR8R9, CR6R7-CO, NR11SO2, CONR11, CR6R7-CR8R9, O-CR8R9 oder NR11-CR8R9 ist; wobei CR6R7 CH2, CHOH, CH(NH2), C(Me)(OH) oder CH(Me) ist und CR8R9 CH2 ist; R10 ausgewählt ist aus (C1-4)-Alkyl; (C2-4)-Alkenyl und Aryl, welche jeweils gegebenenfalls mit einem wie vorstehend definierten Rest R12 substituiert sein können; Carboxy; Aminocarbonyl, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls mit Hydroxy, (C1-6)-Alkyl, (C2-6)-Alkenyl, (C1-6)-Alkylsulfonyl, Trifluormethylsulfonyl, (C2-6)-Alkenylsulfonyl, (C1-6)-Alkoxycarbonyl, (C1-6)-Alkylcarbonyl, (C2-6)-Alkenyloxycarbonyl oder (C1-6)-Alkenylcarbonyl substituiert ist und gegebenenfalls ferner mit (C1-6)-Alkyl oder (C2-6)-Alkenyl substituiert ist; und R11 Wasserstoff; Trifluormethyl; (C1-6)-Alkyl; (C2-6)-Alkenyl; (C1-6)-Alkoxycarbonyl; (C1-6)-Alkylcarbonyl; oder Aminocarbonyl ist, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls mit (C1-6)-Alkoxycarbonyl, (C1-6)-Alkylcarbonyl, (C2-6)-Alkenyloxycarbonyl (C2-6)-Alkenylcarbonyl; (C1-6)-Alkyl oder (C2-6)-Alkenyl substituiert ist und gegebenenfalls ferner mit (C1-6)-Alkyl oder (C2-6)-Alkenyl substituiert ist; oder wenn einer der Reste R3 und R6 oder R7 eine Carboxygruppe enthält und der andere eine Hydroxy- oder Aminogruppe enthält, sie zusammen eine cyclische Ester- oder Amidbindung bilden können; „Heterocyclisch" ein aromatischer oder nicht-aromatischer einzelner oder kondensierter Ring ist, welcher bis zu vier Hetero-Atome in jedem Ring enthält, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, und mit 4 bis 7 Ringatomen, wobei die Ringe unsubstituiert oder mit bis zu drei Resten C-substituiert können, ausgewählt aus (C1-4)-Alkylthio; Halogen; Carboxy-(C1-4)-alkyl; Halogen-(C1-4)-alkoxy; Haloge-(C1-4)-alkyl; (C1-4)-Alkyl; (C2-4)-Alkenyl; (C1-4)-Alkoxycarbonyl; Formyl; (C1-4)-Alkylcarbonyl; (C2-4)-Alkenyloxycarbonyl; (C2-4)-Alkenylcarbonyl; (C1-4)-Alkylcarbonyloxy; (C1-4)-Alkoxycarbonyl-(C1-4)-alkyl; Hydroxy; Hydroxy-(C1-4)-alkyl; Mercapto-(C1-4)-alkyl; (C1-4)-Alkoxy; Nitro, Cyano; Carboxy; Amino oder Aminocarbonyl, gegebenenfalls wie die entsprechenden Substituenten in R3 substituiert; (C1-4)-Alkylsulfonyl; (C2-4)-Alkenylsulfonyl; oder Aminosulfonyl, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls mit (C1-4)-Alkyl oder (C2-4)-Alkenyl substituiert ist; gegebenenfalls substituiertem Aryl, Aryl-(C1-4)-alkyl oder Aryl-(C1-4)-alkoxy und Oxoresten, und wobei jeweils die Aminogruppe, die Teil eines einzelnen oder kondensierten nicht-aromatischen heterocyclischen Rings wie vorstehend definiert ist, gegebenenfalls mit einem Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus Trifluormethyl; (C1-4)-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Hydroxy, (C1-6)-Alkoxy, (C1-6)-Alkylthio, Halogen oder Trifluormethyl; (C2-4)-Alkenyl; Aryl, Aryl-(C1-4)-alkyl; (C1-4)-Alkoxycarbonyl; (C1-4)-Alkylcarbonyl; Formyl; (C1-6)-Alkylsulfonyl; und Aminocarbonyl, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls mit (C1-4)-Alkoxycarbonyl, (C1-4)-Alkylcarbonyl, (C2-4)-Alkenyloxycarbonyl, (C2-4)-Alkenylcarbonyl, (C1-4)-Alkyl oder (C2-4)-Alkenyl substituiert ist und gegebenenfalls ferner mit (C1-4)-Alkyl oder (C2-4)-Alkenyl substituiert ist; „Aryl" Phenyl oder Naphthyl ist, gegebenenfalls substituiert mit bis zu 5 Resten, ausgewählt aus (C1-4)-Alkylthio; Halogen; Carboxy-(C1-4)-alkyl; Halogen-(C1-4)-alkoxy; Halogen-(C1-4)-alkyl; (C1-4)-Alkyl; (C2-4)-Alkenyl; (C1-4)-Alkoxycarbonyl; Formyl; (C1-4)-Alkylcarbonyl; (C2-4)-Alkenyloxycarbonyl; (C2-4)-Alkenylcarbonyl; (C1-4)-Alkylcarbonyloxy; (C1-4)-Alkoxycarbonyl-(C1-4)-alkyl; Hydroxy; Hydroxy-(C1-4)-alkyl; Mercapto-(C1-4)-alkyl; (C1-4)-Alkoxy; Nitro, Cyano; Carboxy; Amino oder Aminocarbonyl, gegebenenfalls wie die entsprechenden Substituenten in R3 substituiert; (C1-4)-Alkylsulfonyl; (C2-4)-Alkenylsulfonyl; oder Aminosulfonyl, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls mit (C1-4)-Alkyl oder (C2-4)-Alkenyl substituiert ist; Phenyl; Phenyl-(C1-4)-alkyl und Phenyl-(C1-4)-alkoxy; „Acyl" Formyl oder (C1-6)-Alkylcarbonyl ist.
  2. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei Z5 CH oder N ist, Z3 CH oder CF ist und Z1, Z2 und Z4 jeweils CH sind, oder Z1 N ist, Z3 CH oder CF ist und Z2, Z4 und Z5 jeweils CH sind.
  3. Verbindung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei R1 Methoxy ist und R1a H ist oder wenn Z3 CR1a ist, es C-F sein kann.
  4. Verbindung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei R3 Wasserstoff; gegebenenfalls substituiertes Hydroxy; (C1-4)-Alkoxycarbonyl; CONH2; 1-Hydroxyalkyl; CH2CO2H; CH2CONH2, -CONHCH2CONH2; 1,2-Dihydroxyalkyl; CH2CN; 2-Oxo-oxazolidin-5-yl und 2-Oxo-oxazolidin-5-yl-(C1-4-alkyl) ist.
  5. Verbindung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei n 0 ist und entweder A CHOH ist und B CH2 ist oder A NH ist und B CO ist.
  6. Verbindung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei -U- für -CH2- steht.
  7. Verbindung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei im heterocyclischen Ring (A) Y2 3 bis 5 Atome, einschließlich NR13, O oder S, gebunden an X5, und NHCO, gebunden durch N an X3, oder O oder NH, gebunden an X3, aufweist.
  8. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei R5 ausgewählt ist aus: 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl, Benzo[1,3]dioxol-5-yl, 2,2-Difluorbenzo[1,3]dioxol-5-yl, 4H-Benzo[1,4]oxazin-3-an-6-yl, 4H-Benzo[1,4]thiazin-3-an-6-yl, 7-Fluor-4H-benzo[1,4]oxazin-3-an-6-yl, 6-Chlorbenzo[1,3]dioxol-5-yl, 5-Fluor-3-methyl-3H-benzooxazol-2-an-6-yl, (2,3-Dihydro[1,4]-dioxino[2,3-c]pyridine-7-yl, 3-Oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-yl, 3,4-Dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-o-yl, 7-Brom-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-yl.
  9. Verbindung gemäß Anspruch 1, ausgewählt aus: (R)-2-{4-[(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-ylmethyl)amino]piperidin-1-yl}-1-(6-methoxychinolin-4-yl)ethanol, (R)-2-{4-[(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-ylmethyl)amino]piperidin-1-yl}-1-(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)ethanol, (R)-2-{4-[(Benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl)amino]piperidin-1-yl}-1-(6-methoxychinolin-4-yl)ethanol, 6-({1-[(R)-2-Hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]piperidin-4-ylamino}methyl)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on, 6-({1-[(R)-2-Hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]piperidin-4-ylamino}methyl)- 4H-benzo[1,4]thiazin-3-on, 7-Fluor-6-({1-[(R)-2-Hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]piperidin-4-ylamino}methyl)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on, 6-({1-[(R)-2-Hydroxy-2-(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)ethyl]piperidin-4-ylamino}methyl)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on, (R)-2-{4-[(6-Chlorbenzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl)amino]piperidin-1-yl}-1-(6-methoxychinolin-4-yl)ethanol, 5-Fluor-6-({1-[(R)-2-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]piperidin-4-ylamino}methyl)-3-methyl-3H-benzoxazol-2-on, 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-carbonsäure-{1-[(R)-2-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]piperidin-4-yl}amid, 6-({1-[(R)-2-Hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]piperidin-4-ylamino}methyl)-3-methyl-3H-benzoxazol-2-thion, 6-({1-[(R)-2-Hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]piperidin-4-ylamino}methyl)-3-methyl-3H-benzoxazol-2-on, 3-Oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]thiazine-6-sulfonsäure-{1-[(R)-2-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]piperidin-4-yl}amid, 6-({1-[(R)-2-Hydroxy-2-(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)ethyl]piperidin-4-ylamino}methyl)-4H-benzo[1‚4]thiazin-3-on, 4-Oxo-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b][1,4]thiazepin-7-sulfonsäure-{1-[(R)-2-hydroxy-2-(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)ethyl]piperidin-4-yl}amid, (R)-1-(6-Methoxychinolin-4-yl)-2-{4-[(6-nitrobenzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl)amino]piperidin-1-yl}ethanol, (R)-2-{4-[(2,3-Dihydro[1,4]dioxino[2,3-b]pyridin-6-ylmethyl)amino]piperidin-1-yl}-1-(6-methoxychinolin-4-yl)ethanol, 7-({1-[(R)-2-Hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]piperidin-4-ylamino}methyl(1H-pyrido[2,3-b][1‚4]thiazin-2-on, 6-({1-[(R)-2-Hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]piperidin-4-ylamino}methyl)-2-(R/S)-methyl-4H-benzo[1‚4]thiazin-3-on, 7-Fluor-6-{{1-[(R)-2-hydroxy-2-(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)ethyl]piperidin-4-ylamino}methyl}-4H-benzo[1,4]thiazin-3-on, (R)-2-{4-[(7-Fluor-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-ylmethyl)amino]piperidin-1-yl}-1-(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)ethanol, (R)-2-{4-(2,3-Dihydro[1,4]dioxino[2,3-c]pyridin-7-ylmethyl)amino]piperidin-1-yl}-1-(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)ethanol, (R)-1-(6-Methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)-2-{4-[(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-ylmethyl)amino]piperidin-1-yl}ethanol, (R)-1-(6-Methoxychinolin-4-yl)-2-{4-[(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-ylmethyl)amino]piperidin-1-yl}ethanol, 6-[({(3S,4S)-3-Hydroxy-1-[(R)-2-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]piperidin-4-ylamino}methyl)-4H-benzo[1,4]thiazin-3-on, 6-[({(3R,4R)-3-Hydroxy-1-[(R)-2-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]piperidin-4-ylamino}methyl)-4H-benzo[1,4]thiazin-3-on, 7-{{1-[(R)-2-Hydroxy-2-(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)ethyl]piperidin-4-ylamino}methyl}-1H-pyrido[2,3-b][1,4]thiazin-2-on, 7-{{1-[(R)-2-Hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]piperidin-4-ylamino}methyl}-2,3-dihydro-5H-benzo[b][1,4]thiazepin-4-on, 6-{{1-[(R)-2-Hydroxy-2-(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)ethyl]piperidin-4-ylamino}methyl}-4H-pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-3-on, 6-{{1-[(R)-2-Hydroxy-2-(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)ethyl]piperidin-4-ylamino}methyl}-4H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-3-on, (R)-2-{4-[(3,4-Dihydro-2H-pyrido[3,2-b[1,4]oxazin-6-ylmethyl)amino]piperidin-1-yl}-1-(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)ethanol, 7-Brom-6-{{1-[(R)-2-Hydroxy-2-(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)ethyl]piperidin-4-ylamino}methyl}-4H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-3-on, 7-{{1-[(R)-2-Hydroxy-2-(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)ethyl]piperidin-4-ylamino}methyl}-1H-pyrido[3,4-b][1,4]thiazin-2-on, (R)-2-{4-[(3,4-Dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-ylmethyl)amino]piperidin-1-yl}-1-(6-methoxychinolin-4-yl)ethanol, 7-Fluor-6-{{1-[(R)-2-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]piperidin-4-ylamino}-methyl}-4H-benzo[1,4]thiazin-3-on, 6-{{1-[(R)-2-Hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]piperidin-4-ylamino}methyl}-4H-pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-3-on, (R)-2-{4-[(2,3-Dihydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]thiazin-7-ylmethyl)amino]piperidin-1-yl}-1-(6-methoxychinolin-4-yl)ethanol, (R)-2-{4-[(3,4-Dihydro-2H-pyrido[3,2-b[1,4]thiazin-6-ylmethyl)amino]piperidin-1-yl}- 1-(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)ethanol, (R)-2-{4-(2,3-Dihydro[1,4]dioxino[2,3-b]pyridin-7-ylmethyl)amino]piperidin-1-yl}-1-(6-methoxychinolin-4-yl)ethanol, 3-Oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-carbonsäure-{1-[(R)-2-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]piperidin-4-yl}amid, 7-Brom-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-o-carbonsäure-{1-[(R)-2-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]piperidin-4-yl}amid, 7-Brom-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-carbonsäure-{1-[(R)-2-hydroxy-2-(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)ethyl]piperidin-4-yl}amid, 3-Oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1‚4]thiazin-6-carbonsäure-{1-[(R)-2-hydroxy-2-(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)ethyl]piperidin-4-yl}amid, 6-({1-[(R)-2-Hydroxy-2-(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)ethyl]piperidin-4-ylamino}methyl)-3,4-dihydro-1H[1,8]naphthyridin-2-on, einer Verbindung der Formel (1):
    Figure 01180001
    Figure 01190001
    Figure 01200001
    einer Verbindung der Formel (2):
    Figure 01200002
    Figure 01210001
    einer Verbindung der Formel (3):
    Figure 01210002
    einer Verbindung der Formel (4):
    Figure 01220001
    einer Verbindung der Formel (5):
    Figure 01220002
    Figure 01230001
    Figure 01240001
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Solvat und/oder N-Oxid davon.
  10. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von bakteriellen Infektionen in Säugern.
  11. Arzneimittel, umfassend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
  12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes, Solvats und/oder N-Oxids davon, wobei das Verfahren das Umsetzen einer Verbindung der Formel (IV) mit einer Verbindung der Formel (V):
    Figure 01240002
    wobei n wie in Formel (I) definiert ist; Z1', Z2', Z3', Z4', Z5', R1' und R3' für Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, R1 und R3 wie in Formel (I) definiert stehen oder Reste sind, die darin umwandelbar sind; Q1 NR2'R4' ist oder ein Rest ist, der darin umwandelbar ist, wobei R2' und R4' für R2 und R4 wie in Formel (I) definiert stehen oder Reste sind, die darin umwandelbar sind, und Q2 H oder R3' ist oder Q1 und Q2 zusammen einen gegebenenfalls geschützten Oxorest bilden; (i) X A'-COW ist, Y H ist und n 0 ist; (ii) X CR6=CR8R9 ist, Y H ist und n 0 ist; (iii) X Oxiran ist, Y H ist und n 0 ist; (iv) X N=C=O ist und Y H ist und n 0 ist; (v) einer der Reste X und Y CO2Ry ist und der andere CH2CO2Rx ist; (vi) X CHR6R7 ist und Y C(=O)R9 ist; (vii) X CR7=PRz 3 ist und Y C(=O)R9 ist und n = 1 ist; (viii) X ist C(=O)R7 ist und Y CR9=PRz 3 ist und n = 1 ist; (ix) Y COW ist und X NHR11' oder NR11'COW ist und n = 0 oder 1 ist oder wenn n = 1 ist, X COW ist und Y NHR11' oder NR11'COW ist; (x) X NHR11' ist und Y C(O)R8 ist und n = 1 ist; (xi) X NHR11' ist und Y CR8R9W ist und n = 1 ist; (xii) X NR11 COCH2W oder NR11'SO2CH2W ist und Y H ist und n = 0 ist; (xiii) X CR6R7SO2W ist und Y H ist und n = 0 ist; (xiv) X W oder OH ist und Y CH2OH ist und n 1 ist; (xv) X NHR11' ist und Y SO2W ist oder X NR11'SO2W ist und Y H ist und n 0 ist; (xvi) X W ist und Y CONHR11' ist; wobei W eine Abgangsgruppe, z.B. Halogen oder Imidazolyl, ist; Rx und Ry (C1-6)-Alkyl sind; R2 Aryl oder (C1-6)-Alkyl ist; A' und NR11' A und NR11 wie in Formel (I) definiert sind oder Reste sind, die darin umwandelbar sind; und Oxiran
    Figure 01250001
    ist, wobei R6, R8 und R9 wie in Formel (I) definiert sind; und anschließend gegebenenfalls oder wenn nötig, das Umwandeln von Q1 und Q2 in NR2'R4'; Umwandeln von A' Z1', Z2', Z3', Z4', Z5', R1' R2', R3', R4' und NR11' in A, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, R1, R2, R3, R4 und NR11; Umwandeln von A-B in ein anderes A-B, untereinander Umwandeln von R1, R2, R3 und/oder R4 und/oder Bilden eines pharmazeutisch verträglichen Salzes, Solvates und/oder N-Oxids davon, umfasst.
DE60221969T 2001-01-22 2002-01-22 Durch eine piperidin-enthaltende einheit an position 4 substituierte chinoline und deren stickstoff-enthaltende derivate und ihre verwendung als antibakterielle wirkstoffe Expired - Lifetime DE60221969T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0101577 2001-01-22
GBGB0101577.5A GB0101577D0 (en) 2001-01-22 2001-01-22 Compounds
PCT/EP2002/000587 WO2002056882A1 (en) 2001-01-22 2002-01-22 Quinolines and nitrogenated derivaive thereof substituted in 4-position by a piperidine-containing moiety and their use as antibacterial agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE60221969D1 DE60221969D1 (de) 2007-10-04
DE60221969T2 true DE60221969T2 (de) 2008-04-30

Family

ID=9907232

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE60221969T Expired - Lifetime DE60221969T2 (de) 2001-01-22 2002-01-22 Durch eine piperidin-enthaltende einheit an position 4 substituierte chinoline und deren stickstoff-enthaltende derivate und ihre verwendung als antibakterielle wirkstoffe

Country Status (8)

Country Link
US (1) US7205408B2 (de)
EP (1) EP1359908B1 (de)
JP (2) JP4472928B2 (de)
AT (1) ATE370731T1 (de)
DE (1) DE60221969T2 (de)
ES (1) ES2292716T3 (de)
GB (1) GB0101577D0 (de)
WO (1) WO2002056882A1 (de)

Families Citing this family (92)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6803369B1 (en) 2000-07-25 2004-10-12 Smithkline Beecham Corporation Compounds and methods for the treatment of neoplastic disease
PL366335A1 (en) 2000-07-26 2005-01-24 Smithkline Beecham P.L.C. Aminopiperidine quinolines and their azaisosteric analogues with antibacterial activity
DE60119939T2 (de) * 2000-09-21 2006-11-30 Smithkline Beecham P.L.C., Brentford Chinolinderivate als antibakterielle mittel
GB0031086D0 (en) * 2000-12-20 2001-01-31 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB0031088D0 (en) * 2000-12-20 2001-01-31 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB0112834D0 (en) * 2001-05-25 2001-07-18 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB0112836D0 (en) * 2001-05-25 2001-07-18 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB0118238D0 (en) * 2001-07-26 2001-09-19 Smithkline Beecham Plc Medicaments
TW200406410A (en) * 2002-01-29 2004-05-01 Glaxo Group Ltd Compounds
AU2003239302A1 (en) * 2002-01-29 2003-09-02 Glaxo Group Limited Aminopiperidine compounds, process for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
US6924285B2 (en) 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
GB0209244D0 (en) * 2002-04-23 2002-06-05 Glaxo Group Ltd Compounds
AR040336A1 (es) 2002-06-26 2005-03-30 Glaxo Group Ltd Compuesto de piperidina, uso del mismo para la fabricacion de un medicamento, composicion farmaceutica que lo comprende y procedimiento para preparar dicho compuesto
TW200406413A (en) 2002-06-26 2004-05-01 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0217294D0 (en) * 2002-07-25 2002-09-04 Glaxo Group Ltd Medicaments
CA2500320A1 (en) * 2002-10-10 2004-04-29 Morphochem Aktiengesellschaft Fuer Kombinatorische Chemie Novel compounds with antibacterial activity
DE10256405A1 (de) * 2002-12-02 2004-06-17 Morphochem Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie Neue Verbindungen, die Topoisomerase IV inhibieren
WO2004041210A2 (en) 2002-11-05 2004-05-21 Smithkline Beecham Corporation Antibacterial agents
DE60331849D1 (de) 2002-11-05 2010-05-06 Glaxosmithkline Llc Antibakterielle wirkstoffe
EP1567520B1 (de) * 2002-12-04 2008-10-15 Glaxo Group Limited Chinoline und stickstoffhaltige derivatedavon und deren verwendung als antibakterielle mittel
AR042486A1 (es) * 2002-12-18 2005-06-22 Glaxo Group Ltd Compuesto de quinolina y naftiridina halosustituido en la posicion 3, procedimiento para preparar el compuesto, composicion farmaceutica que lo comprende y su uso para preparar dicha composicion .
AP2114A (en) 2003-02-26 2010-03-04 Sugen Inc Aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors
TW200507841A (en) * 2003-03-27 2005-03-01 Glaxo Group Ltd Antibacterial agents
US7160888B2 (en) 2003-08-22 2007-01-09 Warner Lambert Company Llc [1,8]naphthyridin-2-ones and related compounds for the treatment of schizophrenia
US7223759B2 (en) 2003-09-15 2007-05-29 Anadys Pharmaceuticals, Inc. Antibacterial 3,5-diaminopiperidine-substituted aromatic and heteroaromatic compounds
GB0322409D0 (en) 2003-09-25 2003-10-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
PT1711181E (pt) * 2004-01-23 2009-12-29 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados quinolina e sua utilização como inibidores micobacterianos
WO2005075439A1 (en) 2004-02-03 2005-08-18 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
JP2008502689A (ja) * 2004-06-15 2008-01-31 グラクソ　グループ　リミテッド 抗菌剤
US20070254872A1 (en) * 2004-07-08 2007-11-01 Glaxo Group Limited Antibacterial Agents
EP1781669B1 (de) 2004-08-02 2010-10-13 Glaxo Group Limited Antibakterielle mittel
JP2008509222A (ja) * 2004-08-09 2008-03-27 グラクソ グループ リミテッド 抗菌剤
TW200630337A (en) * 2004-10-14 2006-09-01 Euro Celtique Sa Piperidinyl compounds and the use thereof
DE102004057595A1 (de) 2004-11-29 2006-06-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Substituierte Pteridine zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen
DE102004057645A1 (de) * 2004-11-29 2006-06-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Substituierte Pteridine zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen
DE102004057594A1 (de) * 2004-11-29 2006-06-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Substitueirte Pteridine zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen
DE102004057618A1 (de) * 2004-11-29 2006-06-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Substituierte Pteridine zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen
EP1846411A4 (de) 2005-01-25 2010-08-04 Glaxo Group Ltd Antibakterielle wirkstoffe
US7592334B2 (en) 2005-01-25 2009-09-22 Glaxo Group Limited Antibacterial agents
US7605169B2 (en) 2005-01-25 2009-10-20 Glaxo Group Limited Antibacterial agents
EP1845995A4 (de) * 2005-01-25 2010-03-03 Glaxo Group Ltd Antibakterielle wirkstoffe
JP2008528586A (ja) 2005-01-25 2008-07-31 グラクソ グループ リミテッド 抗菌剤
CN101184487B (zh) 2005-03-31 2010-11-03 詹森药业有限公司 作为抗菌剂的二环吡唑化合物
MY150958A (en) 2005-06-16 2014-03-31 Astrazeneca Ab Compounds for the treatment of multi-drug resistant bacterial infections
JP5398984B2 (ja) 2005-06-24 2014-01-29 富山化学工業株式会社 新規な含窒素複素環化合物およびその塩
JO2952B1 (en) * 2005-08-03 2016-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Quinoline derivatives acting as antibacterial agents
JO2837B1 (en) * 2005-08-03 2014-09-15 جانسن فارمسيتكا ان في Quinoline derivatives acting as antibacterial agents
DK1954697T3 (da) * 2005-10-21 2010-06-14 Glaxo Group Ltd Peri-kondenserede tricykliske forbindelser, der er anvendelige som antibakterielle midler
EP1963302B1 (de) * 2005-12-05 2013-02-27 Pfizer Products Inc. Polymorphe eines c-met/hgfr-inhibitors
BRPI0619424B1 (pt) * 2005-12-05 2022-02-08 Pfizer Products Inc Uso de inibidores c-met/hgfrs para a fabricação de medicamentos
DE602006013878D1 (de) 2005-12-22 2010-06-02 Glaxo Group Ltd Heterocyclische verbindungen, ihre herstellung und ihre verwendung als antibakterielle mittel
JP2009524643A (ja) 2006-01-26 2009-07-02 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド テトラヒドロピラン抗生物質
JP2009527562A (ja) * 2006-02-21 2009-07-30 アムゲン インコーポレイティッド ホスホジエステラーゼ１０阻害剤としてのシンノリン誘導体
AU2007223801A1 (en) * 2006-03-08 2007-09-13 Amgen Inc. Quinoline and isoquinoline derivatives as phosphodiesterase 10 inhibitors
DE602007006927D1 (en) 2006-03-23 2010-07-15 Actelion Pharmaceuticals Ltd Antibiotische cyclohexyl- oder piperidinylcarboxamid-derivate
WO2007110449A1 (en) * 2006-03-29 2007-10-04 Euro-Celtique S.A. Benzenesulfonamide compounds and their use
JP2009532504A (ja) 2006-04-06 2009-09-10 グラクソ グループ リミテッド 抗菌薬
JP2009532423A (ja) 2006-04-06 2009-09-10 グラクソ グループ リミテッド 抗菌剤としてのピロロ−キノキサリノン誘導体
TW200812963A (en) * 2006-04-13 2008-03-16 Euro Celtique Sa Benzenesulfonamide compounds and the use thereof
TW200815353A (en) * 2006-04-13 2008-04-01 Euro Celtique Sa Benzenesulfonamide compounds and their use
GB0608263D0 (en) 2006-04-26 2006-06-07 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2007138974A1 (ja) 2006-05-26 2007-12-06 Toyama Chemical Co., Ltd. 新規な複素環化合物またはその塩ならびにその中間体
GB0613208D0 (en) 2006-07-03 2006-08-09 Glaxo Group Ltd Compounds
EP1992628A1 (de) 2007-05-18 2008-11-19 Glaxo Group Limited Derivate und Analoge von N-Ethylquinolonen und N-Ethylazaquinolonen
EP1921070A1 (de) 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
WO2008071964A1 (en) * 2006-12-15 2008-06-19 Astrazeneca Ab Naphthyridine bactericides
JP5377332B2 (ja) 2007-02-06 2013-12-25 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 二環式へテロ環、それらの化合物を含む薬剤、その使用及びその製法
US8399486B2 (en) * 2007-04-09 2013-03-19 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonyl compounds and the use thereof
BRPI0810064B8 (pt) 2007-04-20 2021-05-25 Glaxo Group Ltd compostos contendo nitrogênio tricíclico como agentes antibacterianos, composições farmacêuticas que compreendem os ditos compostos e uso dos mesmos para o tratamento de infecções bacterianas em mamíferos
US8765736B2 (en) * 2007-09-28 2014-07-01 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonamide compounds and the use thereof
CN101874032B (zh) 2007-11-26 2013-02-06 富山化学工业株式会社 二氮杂萘衍生物一水合物及其制备方法
GB0800367D0 (en) * 2008-01-09 2008-02-20 Glaxo Group Ltd Compounds
EP2080761A1 (de) 2008-01-18 2009-07-22 Glaxo Group Limited Verbindungen
PL2245026T3 (pl) 2008-02-07 2013-01-31 Boehringer Ingelheim Int Spirocykliczne heterocykle, leki zawierające te związki, ich zastosowanie i sposób ich produkcji
CA2713187C (en) 2008-02-22 2016-06-07 Actelion Pharmaceuticals Ltd Oxazolidinone derivatives
US8012961B2 (en) 2008-04-15 2011-09-06 Actelion Pharmaceutical Ltd. Tricyclic antibiotics
ES2444128T3 (es) 2008-05-13 2014-02-24 Astrazeneca Ab Nueva SAL-554
WO2009147616A1 (en) 2008-06-03 2009-12-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd [4-(1-amino-ethyl) -cyclohexyl] -methyl-amine and [6-(1-amino-ethyl) -tetrahydro- pyran-3-yl] -methyl-amine derivatives as antibacterials
CA2733153C (en) 2008-08-08 2016-11-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclohexyloxy substituted heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them
WO2010043714A1 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Glaxo Group Limited Tricyclic nitrogen compounds used as antibacterials
CN102232078B (zh) 2008-12-12 2014-07-16 埃科特莱茵药品有限公司 5-氨基-2-(1-羟基-乙基)-四氢吡喃衍生物
ES2561631T3 (es) 2009-01-15 2016-02-29 Glaxo Group Limited Compuestos de naftiridin-2(1H)-ona útiles como agentes antibacterianos
EP2332939A1 (de) 2009-11-26 2011-06-15 Æterna Zentaris GmbH Neuartige Naphthyridinderivate und ihre Verwendung als Kinasehemmer
CN103958525A (zh) 2011-11-30 2014-07-30 埃科特莱茵药品有限公司 3,7-二取代八氢-2H-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-2-酮抗生素
AR089929A1 (es) 2012-02-10 2014-10-01 Actelion Pharmaceuticals Ltd Proceso para manufacturar un derivado de naftiridina
EP2906216B1 (de) * 2012-10-10 2020-06-24 Kumar, Ajay Inhibitoren der dna-gyrase zur behandlung bakterieller infektionen
TW201429972A (zh) 2013-01-09 2014-08-01 Actelion Pharmaceuticals Ltd 抗菌噁唑酮衍生物
AR096135A1 (es) * 2013-05-02 2015-12-09 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de la quinolona
EP3182973B1 (de) 2014-08-22 2019-09-18 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Tricyclische stickstoffhaltige verbindungen zur behandlung einer infektion mit neisseria gonorrhoea
TW201722965A (zh) 2015-08-16 2017-07-01 葛蘭素史密斯克藍智慧財產發展有限公司 用於抗菌應用之化合物
EP3927703B1 (de) 2019-02-19 2023-04-05 Univerza V Ljubljani Antibakterielle substanzen auf basis monocyclischer fragmente, die mit aminopiperidin-naphthyridin-gerüst gekoppelt sind
EP4045485A1 (de) 2019-10-18 2022-08-24 The Regents Of The University Of California 3-phenylsulfonylchinolinderivate als mittel zum behandeln von pathogenen blutgefässstörungen

Family Cites Families (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1345872A (en) 1970-09-03 1974-02-06 Wyeth John & Brother Ltd Amino-and acylamino-pyridine and hydropyridine derivatives
GB1537867A (en) 1977-07-04 1979-01-04 Wyeth John & Brother Ltd Process for preparing 4-acylamino-piperidine derivatives
US4925877A (en) 1986-02-25 1990-05-15 Zaidanhojin Biseibutsu Kagaku Kenkyukai Physiologically active erbstatin analogue compounds and compositions
JP2539504B2 (ja) 1987-03-11 1996-10-02 鐘淵化学工業株式会社 ヒドロキシスチレン誘導体
ZA899436B (en) 1988-12-12 1990-08-29 Ciba Geigy Piperidine derivatives
MY110227A (en) 1991-08-12 1998-03-31 Ciba Geigy Ag 1-acylpiperindine compounds.
EP0541486A1 (de) 1991-11-07 1993-05-12 Ciba-Geigy Ag Polycyclische Konjugate
EP0672041B1 (de) 1993-10-01 2001-11-14 Novartis AG Pharmacologisch wirksame pyridinderivate und verfahren zu deren herstellung
JPH07179407A (ja) 1993-11-12 1995-07-18 Green Cross Corp:The 新規縮合環系化合物またはその塩、およびその医薬用途
ES2146782T3 (es) 1994-11-14 2000-08-16 Warner Lambert Co 6-aril-pirido(2,3-d)pirimidinas y naftiridinas para la inhibicion de la proliferacion celular inducida por la proteina tirosina quinasa.
AU700840B2 (en) 1995-04-26 1999-01-14 Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. Radicicol derivatives
US5620997A (en) 1995-05-31 1997-04-15 Warner-Lambert Company Isothiazolones
GB9514265D0 (en) 1995-07-13 1995-09-13 Wellcome Found Hetrocyclic compounds
JP2000500465A (ja) 1995-11-13 2000-01-18 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 血液調節化合物
US5707990A (en) 1996-01-30 1998-01-13 Ortho Pharmaceutical Corporation 2-substituted amino and thio alkyl benzoxazine antimicrobial agents
WO1997045119A1 (en) 1996-05-24 1997-12-04 Novartis Ag Use of substance p antagonists for treating social phobia
HRP970371A2 (en) 1996-07-13 1998-08-31 Kathryn Jane Smith Heterocyclic compounds
AU2717899A (en) 1998-01-26 1999-08-09 Smithkline Beecham Plc Quinoline derivatives as antibacterials
GB9822440D0 (en) 1998-10-14 1998-12-09 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB9822450D0 (en) 1998-10-14 1998-12-09 Smithkline Beecham Plc Medicaments
WO2000043383A1 (en) * 1999-01-20 2000-07-27 Smithkline Beecham P.L.C. Piperidinylquinolines as protein tyrosine kinase inhibitors
GB9914486D0 (en) 1999-06-21 1999-08-18 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB9917406D0 (en) 1999-07-23 1999-09-22 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB9917408D0 (en) 1999-07-23 1999-09-22 Smithkline Beecham Plc Compounds
FR2798656B1 (fr) 1999-09-17 2004-12-17 Aventis Pharma Sa Derives de la quinolyl propyl piperidine, leur preparation et les compositions qui les contiennent
US6403610B1 (en) 1999-09-17 2002-06-11 Aventis Pharma S.A. Quinolylpropylpiperidine derivatives, their preparation and the compositions which comprise them
GB0011838D0 (en) 2000-05-17 2000-07-05 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US6803369B1 (en) 2000-07-25 2004-10-12 Smithkline Beecham Corporation Compounds and methods for the treatment of neoplastic disease
PL366335A1 (en) 2000-07-26 2005-01-24 Smithkline Beecham P.L.C. Aminopiperidine quinolines and their azaisosteric analogues with antibacterial activity
DE60119939T2 (de) 2000-09-21 2006-11-30 Smithkline Beecham P.L.C., Brentford Chinolinderivate als antibakterielle mittel
FR2816618B1 (fr) 2000-11-15 2002-12-27 Aventis Pharma Sa Derives heterocyclylalcoyl piperidine, leur preparation et les compositions qui les contiennent
US6603005B2 (en) 2000-11-15 2003-08-05 Aventis Pharma S.A. Heterocyclylalkylpiperidine derivatives, their preparation and compositions containing them
GB0031088D0 (en) 2000-12-20 2001-01-31 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB0031086D0 (en) 2000-12-20 2001-01-31 Smithkline Beecham Plc Medicaments
US6602884B2 (en) 2001-03-13 2003-08-05 Aventis Pharma S.A. Quinolylpropylpiperidine derivatives, their preparation, and compositions containing them
FR2822154B1 (fr) 2001-03-13 2005-10-21 Aventis Pharma Sa Derives de la quinolyl propyl piperidine, leur preparation et les compositions qui les contiennent
GB0112834D0 (en) 2001-05-25 2001-07-18 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB0112836D0 (en) 2001-05-25 2001-07-18 Smithkline Beecham Plc Medicaments
US20030203917A1 (en) 2001-07-25 2003-10-30 Smithkline Beecham Corporation And Smithkline Beecham P.L.C. Compounds and methods for the treatment of neoplastic disease
GB0118238D0 (en) 2001-07-26 2001-09-19 Smithkline Beecham Plc Medicaments

Also Published As

Publication number Publication date
JP2004520360A (ja) 2004-07-08
GB0101577D0 (en) 2001-03-07
ATE370731T1 (de) 2007-09-15
EP1359908B1 (de) 2007-08-22
JP2010024246A (ja) 2010-02-04
ES2292716T3 (es) 2008-03-16
US20040138219A1 (en) 2004-07-15
DE60221969D1 (de) 2007-10-04
US7205408B2 (en) 2007-04-17
EP1359908A1 (de) 2003-11-12
WO2002056882A1 (en) 2002-07-25
JP4472928B2 (ja) 2010-06-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60221969T2 (de) Durch eine piperidin-enthaltende einheit an position 4 substituierte chinoline und deren stickstoff-enthaltende derivate und ihre verwendung als antibakterielle wirkstoffe
DE60224039T2 (de) Stickstoffhaltige, bicyclische heterocyclen zur verwendung als antibakterielle mittel
DE60215951T2 (de) Piperidinderivate als antibakterielle mittel
DE60125373T2 (de) Aminopiperidin chinoline und ihre azaisosteren analoga mit antibakterieller wirkung
DE60123276T2 (de) Piperazinderivate zur behandlung bakterieller infektionen
DE60215494T2 (de) Bicyclische, stickstoffhaltige heterocyclische derivate zur verwendung als antibakterielle mittel
JP4445753B2 (ja) アミノピペリジン誘導体
JP4522262B2 (ja) 化合物
JP4508650B2 (ja) アミノピペリジン化合物、当該化合物の製法および当該化合物を含有する医薬組成物
DE60307860T2 (de) Aminocyclohexenchinoline und ihre azaisosterischen Analoga mit antibakterieller Wirkung
JP2006511622A (ja) 抗菌剤
JP2006505505A (ja) 化合物

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition