DE60307860T2 - Aminocyclohexenchinoline und ihre azaisosterischen Analoga mit antibakterieller Wirkung - Google Patents

Aminocyclohexenchinoline und ihre azaisosterischen Analoga mit antibakterieller Wirkung Download PDF

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Description

  • Die Erfindung betrifft neue Verbindungen, Zusammensetzungen, die sie enthalten, und ihre Verwendung als antibakterielle Mittel.
  • WO 99/37635, WO 00/21948, WO 00/21952, WO 00/43383, WO 00/78748, WO 01/07433, WO 01/07432, WO 02/08224, WO 02/24684, WO 02/50040, WO 02/50061, WO 01/25227 und WO 02/040474 offenbaren Chinolin- und Naphthyridin-Derivate mit antibakterieller Aktivität.
  • Die Erfindung stellt eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon bereit:
    Figure 00010001
    wobei:
    einer der Reste Z1, Z2, Z3, Z4 und Z5 gleich N ist, ein Rest gleich CR1a ist und die übrigen CH sind, oder einer der Reste Z1, Z2, Z3, Z4 und Z5 gleich CR1a ist und die übrigen CH sind;
    R1 und R1a unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff; Hydroxy; (C1-6)-Alkoxy, gegebenenfalls substituiert mit (C1-6)-Alkoxy, Amino, Piperidyl, Guanidino oder Amidino, welche jeweils gegebenenfalls N-substituiert sind mit einem oder zwei (C1-6)-Alkyl-, Acyl- oder (C1-6)-Alkylsulfonylresten, CONH2, Hydroxy, (C1-6)-Alkylthio, Heterocyclylthio, Heterocyclyloxy, Arylthio, Aryloxy, Acylthio, Acyloxy oder (C1-6)-Alkylsulfonyloxy; (C1-6)-Alkoxy-substituiertem (C1-6)-Alkyl; Halogen; (C1-6)-Alkyl; (C1-6)-Alkylthio; Trifluormethyl; Nitro; Azido; Acyl; Acyloxy; Acylthio; (C1-6)-Alkylsulfonyl; (C1-6)-Alkylsulfoxid; Arylsulfonyl; Arylsulfoxid oder einem Amino-, Piperidyl-, Guanidino- oder Amidinorest, gegebenenfalls N- substituiert mit einem oder zwei (C1-6)-Alkyl, Acyl oder (C1-6)-Alkylsulfonylresten, oder wenn Z1 gleich CR1a ist, R1 und R1a zusammen (C1-2)-Alkylendioxy sein können, oder wenn Z5 CR1a ist, R1a stattdessen Cyano, Hydroxymethyl oder Carboxy sein kann,
    mit der Maßgabe, dass wenn Z1, Z2, Z3, Z4 und Z5 gleich CR1a oder CH sind, dann R1 nicht Wasserstoff ist;
    R2 Wasserstoff oder (C1-4)-Alkyl oder (C2-4)-Alkenyl ist, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Resten, ausgewählt aus:
    Amino, gegebenenfalls substituiert mit einem oder zwei (C1-4)-Alkylresten; Carboxy; (C1-4)-Alkoxycarbonyl; (C1-4)-Alkylcarbonyl; (C2-4)-Alkenyloxycarbonyl; (C2-4)-Alkenylcarbonyl; Aminocarbonyl, wobei der Aminorest gegebenenfalls substituiert ist mit Hydroxy, (C1-4)-Alkyl, Hydroxy(C1-4)-alkyl, Aminocarbonyl(C1-4)-alkyl, (C2-4)-Alkenyl, (C1-4)-Alkylsulfonyl, Trifluormethylsulfonyl, (C2-4)-Alkenylsulfonyl, (C1-4)-Alkoxycarbonyl, (C1-4)-Alkylcarbonyl, (C2-4)-Alkenyloxycarbonyl oder (C2-4)-Alkenylcarbonyl; Cyano; Tetrazolyl; 2-Oxo-oxazolidinyl, gegebenenfalls substituiert mit R10; 3-Hydroxy-3-cyclobuten-1,2-dion-4-yl; 2,4-Thiazolidindion-5-yl; Tetrazol-5-y1aminocarbonyl; 1,2,4-Triazol-5-yl, gegebenenfalls substituiert mit R10; 5-Oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl; Halogen; (C1-4)-Alkylthio; Trifluormethyl; Hydroxy, gegebenenfalls substituiert mit (C1-4)-Alkyl, (C2-4)-Alkenyl, (C1-4)-Alkoxycarbonyl, (C1-4)-Alkylcarbonyl, (C2-4)-Alkenyloxycarbonyl, (C2-4)-Alkenylcarbonyl; Oxo; (C1-4)-Alkylsulfonyl; (C2-4)-Alkenylsulfonyl; oder (C1-4)-Aminosulfonyl, wobei der Aminorest gegebenenfalls mit (C1-4)-Alkyl oder (C2-4)-Alkenyl substituiert ist;
    R3 Hydroxy ist, gegebenenfalls substituiert mit (C1-6)-Alkyl, (C2-6)-Alkenyl, (C1-6)-Alkoxycarbonyl, (C1-6)-Alkylcarbonyl, (C2-6)-Alkenyloxycarbonyl, (C2-6)-Alkenylcarbonyl oder Aminocarbonyl, wobei der Aminorest gegebenenfalls substituiert ist mit (C1-6)-Alkyl, (C2-6)-Alkenyl, (C1-6)-Alkylcarbonyl oder (C2-6)-Alkenylcarbonyl;
    R10 ausgewählt ist aus (C1-4)-Alkyl und (C2-4)-Alkenyl, welche jeweils gegebenenfalls mit einem Rest R12 wie vorstehend definiert substituiert sein können; Carboxy; Aminocarbonyl, wobei der Aminorest gegebenenfalls substituiert ist mit Hydroxy, (C1-6)-Alkyl, (C2-6)-Alkenyl, (C1-6)-Alkylsulfonyl, Trifluormethylsulfonyl, (C2-6)-Alkenylsulfonyl, (C1-6)-Alkoxycarbonyl, (C1-6)-Alkylcarbonyl, (C2-6)-Alkenyloxycarbonyl oder (C2-6)-Alkenylcarbonyl und gegebenenfalls weiter substituiert ist mit (C1-6)-Alkyl oder (C2-6)-Alkenyl; (C1-6)-Alkylsulfonyl; Trifluormethylsulfonyl; (C2-6)-Alkenylsulfonyl; (C1-6)-Alkoxycarbonyl; (C1-6)-Alkylcarbonyl; (C2-6)-Alkenyloxycarbonyl; und (C2-6)-Alkenylcarbonyl;
    R4 ein Rest -CH2-R5 1 ist, in welchem R5 1 ausgewählt ist aus:
    (C4-8)-Alkyl; Hydroxy(C4-8)-alkyl; (C1-4)-Alkoxy(C4-8-alkyl; (C1-4)-Alkanoyloxy(C4-8)-alkyl; (C3-8)-Cycloalkyl(C4-8)-alkyl; Hydroxy-, (C1-6)-Alkoxy- oder (C1-6)-Alkanoyloxy-(C3-8)-cycloalkyl(C4-8)-alkyl; Cyano(C4-8)-alkyl; (C4-8)-Alkenyl; (C4-8)-Alkinyl; Tetrahydrofuryl; Mono- oder Di-(C1-6)-alkylamino(C4-8)-alkyl; Acy1amino(C4_8)-alkyl; (C1-6)-Alkyl- oder Acylaminocarbonyl(C4-8)-alkyl; Mono- oder Di(C1-6)-alkylamino(hydroxy)(C4-8)-alkyl; oder
    R4 ein Rest –U-R52 ist, wobei R52 ein gegebenenfalls substituiertes, bicyclisches, carbocyclisches oder heterocyclisches Ringsystem (A) ist:
    Figure 00030001
    das bis zu vier Heteroatome in jedem Ringsystem enthält, wobei mindestens einer der Ringe (a) und (b) aromatisch ist;
    X1 gleich C oder N ist, wenn es Teil eines aromatischen Rings ist, öder CR14 ist, wenn es Teil eines nichtaromatischen Rings ist;
    X2 gleich N, NR13, O, S(O)x, CO oder CR14 ist, wenn es Teil eines aromatischen oder nichtaromatischen Rings ist, oder zusätzlich CR14R15 sein kann, wenn es Teil eines nichtaromatischen Rings ist;
    X3 und X5 unabhängig N oder C sind;
    Y1 eine Linkergruppe mit 0 bis 4 Atomen ist, wobei jedes Atom unabhängig ausgewählt ist aus N, NR13, O, S(O)x, CO und CR14, wenn es Teil eines aromatischen oder nichtaromatischen Rings ist, oder zusätzlich CR14R15 sein kann, wenn es Teil eines nichtaromatischen Rings ist,
    Y2 eine Linkergruppe mit 2 bis 6 Atomen ist, wobei jedes Atom von Y2 unabhängig ausgewählt ist aus N, NR13, O, S(O)x, CO und CR14, wenn es Teil eines aromatischen oder nichtaromatischen Rings ist, oder zusätzlich CR14R15 sein kann, wenn es Teil eines nichtaromatischen Rings ist;
    R14 und R15 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus: H; (C1-4)-Alkylthio; Halogen; Carboxy(C1-4)-alkyl; Halogen(C1-4)-alkoxy; Halogen(C1-4)-alkyl; (C1-4)-Alkyl; (C2-4)-Alkenyl; (C1-4)-Alkoxy carbonyl; Formyl; (C1-4)-Alkylcarbonyl; (C2-4)-Alkenyloxycarbonyl; (C2-4)-Alkenylcarbonyl; (C1-4)-Alkylcarbonyloxy; (C1-4)-Alkoxycarbonyl(C1-4)-alkyl;
    Hydroxy; Hydroxy(C1-4)-alkyl; Mercapto(C1-4)-alkyl; (C1-4)-Alkoxy; Nitro; Cyano; Carboxy; Amino oder Aminocarbonyl, gegebenenfalls substituiert wie für entsprechende Substituenten in R3; (C1-4)-Alkylsulfonyl; (C2-4)-Alkenylsulfonyl; oder Aminosulfonyl, wobei der Aminorest gegebenenfalls substituiert ist mit (C1-4)-Alkyl oder (C2-4)-Alkenyl; Aryl; Aryl(C1-4)-alkyl; Aryl(C1-4)-alkoxy;
    R13 jeweils unabhängig H; Trifluormethyl; (C1-4)-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Hydroxy, Carboxy, (C1-6)-Alkoxycarbonyl, (C1-6)-Alkoxy, (C1-6)-Alkylthio, Halogen oder Trifluormethyl; (C2-4)-Alkenyl; Aryl; Aryl(C1-4)-alkyl; Arylcarbonyl; Heteroarylcarbonyl; (C1-4)-Alkoxycarbonyl; (C1-4)-Alkylcarbonyl; Formyl; (C1-6)-Alkylsulfonyl; oder Aminocarbonyl ist, wobei der Aminorest gegebenenfalls substituiert ist mit (C1-4)-Alkoxycarbonyl, (C1-4)-Alkylcarbonyl, (C2-4)-Alkenyloxycarbonyl, (C2-4)-Alkenylcarbonyl, (C1-4)-Alkyl oder (C2-4)-Alkenyl und gegebenenfalls weiterhin substituiert ist mit (C1-4)-Alkyl oder (C2-4)-Alkenyl;
    x jeweils unabhängig 0, 1 oder 2 ist;
    U gleich CO, SO2 oder CH2 ist; oder
    R4 ein Rest X1a-X2a-X3a-X4a ist, wobei:
    X1a gleich CH2, CO oder SO2 ist;
    X2a gleich CR14aR15a ist;
    X3a gleich NR13a, O, S, SO2 oder CR14aR15a ist, wobei:
    R14a und R15a jeweils unabhängig ausgewählt sind aus den vorstehend für R14 und R15 angegebenen Resten, mit der Maßgabe, dass R14a und R15a am gleichen Kohlenstoffatom nicht beide aus gegebenenfalls substituiertem Hydroxy und gegebenenfalls substituiertem Amino ausgewählt sind; oder
    R14a und R15a zusammen Oxo bedeuten;
    R13a Wasserstoff; Trifluormethyl; (C1-6)-Alkyl; (C2-6)-Alkenyl; (C1-6)-Alkoxycarbonyl; (C1-6)-Alkylcarbonyl; oder Aminocarbonyl ist, wobei der Aminorest gegebenenfalls substituiert ist mit (C1-6)-Alkoxycarbonyl, (C1-6)-Alkylcarbonyl, (C2-6)-Alkenyloxycarbonyl, (C2-6)-Alkenylcarbonyl, (C1-6)-Alkyl oder (C2-6)-Alkenyl und gegebenenfalls weiter substituiert ist mit (C1-6)-Alkyl oder (C2-6)-Alkenyl; oder
    zwei Reste R14a oder ein Rest R13a und ein Rest R14a an benachbarten Atomen zusammen eine Bindung bedeuten und die übrigen Reste R13a, R14a und R15a wie vorstehend definiert sind; oder zwei Reste R14a und zwei Reste R15a an benachbarten Atomen zusammen Bindungen bedeuten, so dass X2a und X3a dreifach gebunden ist;
    X4a Phenyl oder ein über C oder N gebundener, monocyclischer, aromatischer, 5- oder 6-gliedriger Heterocyclus ist, der bis zu vier Heteroatome, ausgewählt aus O, S und N, enthält und: gegebenenfalls am C substituiert ist mit bis zu drei Reste, ausgewählt aus (C1-4)-Alkylthio; Halogen; Carboxy(C1-4)-alkyl; Halogen(C1-4)-alkoxy; Halogen(C1-4)-alkyl; (C1-4)-Alkyl; (C2-4)-Alkenyl; (C1-4)-Alkoxycarbonyl; Formyl; (C1-4)-Alkylcarbonyl; (C2-4)-Alkenyloxycarbonyl; (C2-4)-Alkenylcarbonyl; (C1-4)-Alkylcarbonyloxy; (C1-4)-Alkoxycarbonyl(C1-4)-alkyl; Hydroxy; Hydroxy(C1-4)-alkyl; Mercapto(C1-4)-alkyl; (C1-4)-Alkoxy; Nitro; Cyano; Carboxy; Amino oder Arminocarbonyl, gegebenenfalls substituiert wie für entsprechende Substituenten in R3; (C1-4)-Alkylsulfonyl; (C2-4)-Alkenylsulfonyl; oder Aminosulfonyl, wobei der Aminorest gegebenenfalls substituiert ist mit (C1-4)-Alkyl oder (C2-4)-Alkenyl; Aryl, Aryl(C1-4)-alkyl oder Aryl(C1-4)-alkoxy; und
    gegebenenfalls am N substituiert ist mit Trifluormethyl; (C1-4)-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Hydroxy, (C1-6)-Alkoxy, (C1-6)-Alkylthio, Halogen oder Trifluormethyl; (C2-4)-Alkenyl; Aryl; Aryl(C1-4)-alkyl; (C1-4)-Alkoxycarbonyl; (C1-4)-Alkylcarbonyl; Formyl; (C1-6)-Alkylsulfonyl; oder Aminocarbonyl, wobei der Aminorest gegebenenfalls substituiert ist mit (C1-4)-Alkoxycarbonyl, (C1-4)-Alkylcarbonyl, (C2-4)-Alkenyloxycarbonyl, (C2-4)-Alkenylcarbonyl, (C1-4)-Alkyl oder (C2-4)-Alkenyl und gegebenenfalls weiter substituiert ist mit (C1-4)-Alkyl oder (C2-4)-Alkenyl;
    n 0 oder 1 ist und AB gleich NR11CO, CONR11, CO-CR8R9, CR6R7-CO, O-CR8R9, CR6R7-O, NHR11-CR8R9, CR6R7-NHR11, NR11SO2, CR6R7-SO2 oder CR6R7-CR8R9 ist,
    mit der Maßgabe, dass, wenn n=0, B nicht NR11, O oder SO2 ist,
    und mit der Maßgabe, dass R6 und R7, und R8 und R9 nicht beide gegebenenfalls substituiertes Hydroxy oder Amino sind;
    und wobei:
    R6, R7, R8 und R9 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus: H; (C1-6)-Alkoxy; (C1-6)-Alkylthio; Halogen; Trifluormethyl; Azido; (C1-6)-Alkyl; (C2-6)-Alkenyl; (C1-6)-Alkoxycarbonyl; (C1-6) Alkylcarbonyl; (C2-6)-Alkenyloxycarbonyl; (C2-6)-Alkenylcarbonyl; Hydroxy, Amino oder Aminocarbonyl, gegebenenfalls substituiert wie für entsprechende Substituenten in R3; (C1-6)-Alkylsulfonyl; (C2-6)-Alkenylsulfonyl; oder (C1-6)-Aminosulfonyl, wobei der Aminorest gegebenenfalls substituiert ist mit (C1-6)-Alkyl oder (C2-6)-Alkenyl;
    oder R6 und R8 zusammen eine Bindung bedeuten und R7 und R9 wie vorstehend defmiert sind; in gegebenenfalls substituiertem Amino der Aminorest gegebenenfalls mono- oder disubstituiert ist mit (C1-6)-Alkoxycarbonyl, (C1-6)-Alkylcarbonyl, (C2-6)-Alkenyloxycarbonyl, (C2-6)-Alkenylcarbonyl, (C1-6)-Alkyl, (C2-6)-Alkenyl, (C1-6)-Alkylsulfonyl, (C2-6)-Alkenylsulfonyl oder Aminocarbonyl, wobei der Aminorest gegebenenfalls substituiert ist mit (C1-6)-Alkyl oder (C2-6)-Alkenyl;
    in gegebenenfalls substituiertem Aminocarbonyl der Aminorest gegebenenfalls substituiert ist mit (C1-6)-Alkyl, Hydroxy(C1-6)-alkyl, Aminocarbonyl(C1-6)-alkyl, (C2-6)-Alkenyl, (C1-6)-Alkoxycarbonyl, (C1-6)-Alkylcarbonyl, (C2-6)-Alkenyloxycarbonyl oder (C2-6)-Alkenylcarbonyl und gegebenenfalls weiter substituiert ist mit (C1-6)-Alkyl, Hydroxy(C1-6)-alkyl, Aminocarbonyl(C1-6)-alkyl oder (C2-6)-Alkenyl;
    und R11 jeweils unabhängig H; Trifluormethyl; (C1-6)-Alkyl; (C2-6)-Alkenyl; (C1-6)-Alkoxycarbonyl; (C1-6)-Alkylcarbonyl; oder Aminocarbonyl ist, wobei der Aminorest gegebenenfalls substituiert ist mit (C1-6)-Alkoxycarbonyl, (C1-6)-Alkylcarbonyl, (C2-6)-Alkenyloxycarbonyl, (C2-6)-Alkenylcarbonyl, (C1-6)-Alkyl oder (C2-6)-Alkenyl und gegebenenfalls weiter substituiert ist mit (C1-6)-Alkyl oder (C2-6)-Alkenyl;
    oder, wenn ein Rest R6, R7, R8 oder R9 eine Carboxygruppe enthält, sie zusammen mit R3 eine cyclische Esterverbindung bilden können.
  • Die Erfindung stellt auch die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Derivats davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von bakteriellen Infektionen in Säugern bereit.
  • Die Erfindung stellt auch ein Arzneimittel insbesondere zur Verwendung bei der Behandlung von bakteriellen Infektionen in Säugern bereit, das eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger einschließt.
  • Die Erfindung stellt außerdem ein Verfahren zur Behandlung von bakteriellen Infektionen in Säugern, insbesondere im Menschen, bereit, wobei das Verfahren die Verabreichung an einen Säuger, der einer solchen Behandlung bedarf, einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Derivats davon umfasst.
  • Vorzugsweise ist Z5 CH, Z3 ist CH oder CF, Z1 ist CH oder C-OCH3 und Z2 und Z4 sind jeweils CH, oder Z1 ist N, Z3 ist CH oder CF und Z2, Z4 und Z5 sind jeweils CH.
  • Die Verbindungen der Formel (I), wobei die enantiomere Konfiguration der substituierten Cyclohexengruppe derjenigen des in den Beispielen beschriebenen Enantiomers E2 entspricht, sind bevorzugt.
  • Wenn R1 oder Rla substituiertes Alkoxy ist, ist es vorzugsweise (C2-6)-Alkoxy, substituiert mit gegebenenfalls N-substituiertem Amino, Guanidino oder Amidino, oder (C1-6)-Alkoxy, substituiert mit Piperidyl. Geeignete Beispiele für R1 Alkoxy umfassen Methoxy, Trifluormethoxy, n-Propyloxy, i-Butyloxy, Aminoethyloxy, Aminopropyloxy, Aminobutyloxy, Aminopentyloxy, Guanidinopropyloxy, Piperidin-4-ylmethyloxy oder 2-Aminocarbonylprop-2-oxy. Vorzugsweise ist R1 Methoxy, Amino-(C3-5)-alkyloxy, Guanidino-(C3-5)-alkyloxy, Piperidyl-(C3-5)-alkyloxy, Nitro oder Fluor.
  • Vorzugsweise sind R1 und R1a jeweils unabhängig Methoxy, Amino(C3-5)alkyloxy, Guanidino-(C3-5)-alkyloxy, Piperidyl-(C3-5)-alkyloxy, Nitro oder Fluor; stärker bevorzugt Methoxy, Fluor, Amino-(C3-5)-alkyloxy oder Guanidino-(C3-5)-alkyloxy. Vorzugsweise ist R1a H, Methoxy oder F. Besonders bevorzugt ist R1 Methoxy oder Fluor, und R1a ist H, oder wenn Z3 CR1a ist, kann es C-F sein.
  • Wenn Z5 CR1a ist, ist R1a vorzugsweise Wasserstoff, Cyano, Hydroxymethyl oder Carboxy, besonders bevorzugt Wasserstoff.
  • R2 ist vorzugsweise Wasserstoff; (C1-4)-Alkyl, substituiert mit Carboxy, gegebenenfalls substituiertes Hydroxy, gegebenenfalls substituiertes Aminocarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Amino- oder (C1-4)-Alkoxycarbonyl; oder (C2-4)-Alkenyl, substituiert mit (C1-4)-Alkoxycarbonyl oder Carboxy. Stärker bevorzugte Gruppen für R2 sind Wasserstoff, Carboxymethyl, Hydroxyethyl, Aminocarbonylmethyl, Ethoxycarbonylmethyl, Ethoxycarbonylallyl und Carboxyallyl, besonders bevorzugt Wasserstoff.
  • R3 ist vorzugsweise Hydroxy oder (C1-6)-Alkoxy, besonders bevorzugt Hydroxy.
  • Wenn R3 und R6, R7, R8 oder R9 zusammen eine cyclische Esterbindung bilden, ist es bevorzugt, dass der resultierende Ring 5- bis 7-gliedrig ist. Es ist außerdem bevorzugt, dass die Gruppe A oder B, die nicht die Ester- oder Amidbindung bildet, CH2 ist.
  • Wenn A für CH(OH) steht, ist die R-Stereochemie bevorzugt.
  • Vorzugsweise steht A für NH, NCH3, CH2, CHOR, CH(NH2), C(Me)(OH) oder CH(Me).
  • Vorzugsweise steht B für CH2 oder CO.
  • Vorzugsweise bedeutet n=0.
  • Besonders bevorzugt:
    ist n 0 und entweder steht A für CHOR, CH2 und B für CH2 oder A steht für NH und B für CO.
  • Vorzugsweise ist R11 Wasserstoff oder (C1-4)-Alkyl, z. B. Methyl, stärker bevorzugt Wasserstoff.
  • Wenn R4 für CH2R5 1 steht, ist R5 1 vorzugsweise (C6-8)-Alkyl.
  • Wenn R4 ein Rest -X1a-X2a-X3a-X4a ist, gilt:
    X1a ist vorzugsweise CH2.
    X2a ist vorzugsweise CH2 oder bildet zusammen mit X3a eine Gruppe CH=CH oder C=C.
    X3a ist vorzugsweise CH2, O, S oder NH oder bildet zusammen mit X2a eine Gruppe CH=CH oder C=C.
  • Bevorzugte Verknüpfungsreste -X1a-X2a-X3a- umfassen -(CH2)2-O-, -CH2-CH=CH-, -(CH2)3-, -(CH2)2-NH- oder -CH2CONH-.
  • Monocyclische aromatische heterocyclische Gruppen für X4a umfassen Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Thienyl, Isoimidazolyl, Thiazolyl, Furanyl und Imidazolyl, 2H-Pyridazone, 1H-Pyrid-2-on. Bevorzugte aromatische heterocyclische Gruppen umfassen Pyrid-2-yl, Pyrid-3-yl, Thiazol-2-yl, Pyrimidin-2-yl, Pyrimidin-5-yl und Fur-2-yl.
  • Bevorzugte Substituenten am Heterocyclus X4a umfassen Halogen, insbesondere Fluor, Trifluormethyl und Nitro.
  • Bevorzugte Substituenten am Phenyl X4a umfassen Halogen, insbesondere Fluor, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Methyl, Methoxycarbonyl und Methylcarbonylamino.
  • Vorzugsweise ist X4a 2-Pyridyl, 3-Fluorphenyl, 3,5-Difluorphenyl oder Thiazol-2-yl.
  • Vorzugsweise ist R4 -U-R5 2.
  • Die Gruppe -U- ist vorzugsweise -CH2-.
  • Vorzugsweise ist R5 2 ein aromatischer heterocyclischer Ring (A) mit 8 bis 11 Ringatomen, einschließlich von 2 bis 4 Heteroatomen, wovon mindestens eines N oder NR13 ist.
  • Alternativ und vorzugsweise ist bei dem heterocyclischen Ring (A) der Ring (a) aromatisch, ausgewählt aus gegebenenfalls substituiertem Benzo und Pyrido, und der Ring (b) nichtaromatisch und Y2 weist 3 bis 5 Atome auf, einschließlich NR13, O oder S, die an X5 gebunden sind, und NHCO, welches über N an X3 gebunden ist, oder O, das an X3 gebunden ist. Beispiele für die Ringe (A) umfassen die folgenden, gegebenenfalls substituiert:
  • (a) und (b) sind aromatisch
  • 1H-Pyrrolo[2,3-b]-pyridin-2-yl, 1H-Pyrrolo[3,2-b]-pyridin-2-yl, 3H-Imidazo[4,5-b]-pyrid-2-yl, 3H-Chinazolin-4-on-2-yl, Benzimidazol-2-yl, Benzo[1,2,3]-thiadiazol-5-yl, Benzo[1,2,5]-oxadiazol-5-yl, Benzofur-2-yl, Benzothiazol-2-yl, Benzo[b]thiophen-2-yl, Benzoxazol-2-yl, Chromen-4-on-3-yl, Imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl, Imidazo-[1,2-a]-pyrimidin-2-yl, Indol-2-yl, Indol-6-yl, Isochinolin-3-yl, [1,8]-Naphthyridin-3-yl, Oxazolo[4,5-b]-pyridin-2-yl, Chinolin-2-yl, Chinolin-3-yl, Chinoxalin-2-yl, Indan-2-yl, Naphthalen-2-yl, 1,3-Dioxo-isoindol-2-yl, Benzimidazol-2-yl, Benzothiophen-2-yl, 1H-Benzotriazol-5-yl, 1H-Indol-5-yl, 3H-Benzooxazol-2-on-6-yl, 3H-Benzooxazol-2-thion-6-yl, 3H-Benzothiazol-2-on-5-yl, 3H-Chinazolin-4-on-2-yl, 3H-Chinazolin-4-on-6-yl, 4-Oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-yl, Benzo[1,2,3]thiadiazol-6-yl, Benzo[1,2,5]thiadiazol-5-yl, Benzo[1,4]oxazin-2-on-3-yl, Benzothiazol-5-yl, Benzothiazol-6-yl, Cinnolin-3-yl, Imidazo[1,2-a]pyridazin-2-yl, Imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl, Pyrazolo[1,5- a]pyrazin-2-yl, Pyrazolo[1,5-a]pyridin-2-yl, Pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl, Pyrazolo[5,1-c][1,2,4]triazin-3-yl, Pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on-2-yl, Pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on-3-yl, Chinazolin-2-yl, Chinoxalin-6-yl, Thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on-7-yl, Thiazolo[5,4-b]pyridin-2-yl, Thieno[3,2-b]pyridin-6-yl, thiazolo[5,4-b]pyridin-6-yl, 4-Oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-2-yl, l-oxo-1,2-dihydro-isochinolin-3-yl, Thiazolo[4,5-b]pyridin-5-yl, [1,2,3]Thiadiazolo[5,4-b]pyridin-6-yl, 2H-Isochinolin-1-on-3-yl.
  • (a) ist nicht aromatisch
  • (2S)-2,3-Dihydro-1H-indol-2-yl, (2S)-2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-2-yl, 3-(R,S)-3,4-Dihydio-2H-benzo[1‚4]thiazin-3-yl, 3-(R)-2,3-Dihydro-[1,4]dioxino[2,3-b]pyridin-3-yl, 3-(S)-2,3-Dihydro[1‚4]dioxino[2,3-b]pyridin-3-yl, 2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxan-2-yl, 3-substituiertes-3H-Chinazolin-4-on-2-yl.
  • (b) ist nicht aromatisch
  • 1,1,3-Trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1-l6-benzo[1,4]thiazin-6-yl, Benzo[1,3]dioxol-5-yl, 4H-Benzo[1,4]oxazin-3-on-6-yl, 2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-6-yl, 2-Oxo-2,3-dihydrobenzoxazol-6-yl, 4H-Benzo[1,4]oxazin-3-on-6-yl(3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-yl), 4H-Benzo[1,4]thiazin-3-on-6-yl (3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]thiazin-6-yl), 4H-Benzo[1,4]oxazin-3-on-7-yl, 4-Oxo-2,3,4,5-tetrahydro-benzo[b][1,4]thiazepin-7-yl, 5-Oxo-2,3-dihydro-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-6-yl, Benzo[1,3]dioxol-5-yl, 2-Oxo-2,3-dihydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]thiazin-7-yl, 2-Oxo-2,3-dihydro-1H-pyrido[3,4-b][1,4]thiazin-7-yl, 3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-yl, 2,3-Dihydro-[1,4]dioxino[2,3-b]pyridin-6-yl, 2,3-Dihydro-[1,4]dioxino[2,3-c]pyridin-7-yl, 2,3-Dihydro-[1,4]dioxino[2,3-b]pyridin-7-yl, 6,7-Dihydro-[1,4]dioxino[2,3-d]pyrimidin-2-yl, 3-Oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-6-yl, 2-Oxo-2,3-dihydro-1H-pyrido[3,4-b][1,4]oxazin-7-yl, 2-Oxo-2,3-dihydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]oxazin-7-yl, 6-Oxo-6,7-dihydro-5H-8-thia-1,2,5-triaza-naphthalen-3-yl, 3‚4-Dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-yl, 3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-yl, 3-substituiertes-3H-Benzooxazol-2-on-6-yl, 3-substitutiertes-3H-Benzooxazol-2-thion-6-yl, 3-substituiertes-3H-Benzothiazol-2-on-6-yl, 2,3-Dihydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]thiazin-7-yl, 3‚4-Dihydro-2H-benzo[1,4]thiazin-6-yl, 3,4-Dihydro-1H-chinolin-2-on-7-yl, 3,4-Dihydro-1H-chinoxalin-2-on-7-yl, 6,7-Dihydro-4H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-on-2-yl, 5,6,7,8-Tetrahydro-[1,8]naphthyridin-2-yl, 2-Oxo-3,4-Dihydro-1H-[1,8]naphthyridin-6-yl.
  • R13 ist vorzugsweise H, sofern es im Ring (a) vorhanden ist, oder zusätzlich (C1-4)-Alkyl, wie Methyl oder Isopropyl, wenn es im Ring (b) vorhanden ist. Stärker bevorzugt steht im Ring (b) R13 für H, wenn NR13 an X3 gebunden ist, und (C1-4)-Alkyl, wenn NR13 an X5 gebunden ist.
  • R14 und R15 sind vorzugsweise unabhängig aus Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, (C1-4)-Alkyl, (C1-4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Nitro, Cyano, Aryl-(C1-4)-alkoxy und (C1-4)-Alkylsulfonyl ausgewählt.
  • Stärker bevorzugt ist R15 Wasserstoff.
  • Stärker bevorzugt ist R14 jeweils aus Wasserstoff, Chlor, Fluor, Hydroxy, Methyl, Methoxy, Trifluormethoxy, Benzyloxy, Nitro, Cyano und Methylsulfonyl ausgewählt. Besonders bevorzugt ist R14 aus Wasserstoff, Hydroxy, Fluor oder Nitro ausgewählt. Vorzugsweise sind 0 bis 3 Reste R14 Substituenten, die von Wasserstoff verschieden sind.
  • Besonders bevorzugte Gruppen R5 2 umfassen:
    [1,2,3]Thiadiazolo[5,4-b]pyridin-6-yl
    1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl
    2,3-Dihydro-[1,4]dioxino[2,3-b]pyridin-6-yl
    2,3-Dihydro-[1,4]dioxino[2,3-b]pyridin-7-yl
    2,3-Dihydro-[1,4]dioxino[2,3-c]pyridin-7-yl
    2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-o-yl
    2-Oxo-2,3-dihydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]oxazin-7-yl
    2-Oxo-2,3-dihydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]thiazin-7-yl
    3,4-Dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-yl
    3-Methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzooxazol-6-yl
    3-Oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-yl
    3-Oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-6-yl
    4H-Benzo[1,4]thiazin-3-on-6-yl
    4-Oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-2-yl
    6-Nitro-benzo[1,3]dioxol-5-yl
    7-Fluor-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-yl
    8-Hydroxy-1-oxo-1,2-dihydro-isochinolin-3-yl
    8-Hydroxychinolin-2-yl
    Benzo[1,2,3]thiadiazol-5-yl
    Benzo[1,2,5]thiadiazol-5-yl
    Benzothiazol-5-yl
    Thiazolo-[5,4-b]pyridin-6-yl
    3-Oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-yl
    7-Chlor-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1‚4]thiazin-6-yl
    7-Fluor-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-o-yl
    2-Oxo-2,3-dihydro-1H-pyrido[3,4-b][1,4]thiazin-7-yl

    insbesondere
    Benzo[1,2,5]thiadiazol-5-yl
    4H-Benzo[1,4]thiazin-3-on-6-yl
    2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-6-yl
    Benzo[1,2,3]thiadiazol-5-yl
    3-Oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-yl
    7-Fluor-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-yl
    2-Oxo-2,3-dihydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]thiazin-7-yl
    2,3-Dihydro-[1,4]dioxino[2,3-c]pyridin-7-yl
    3-Oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-6-yl
    [1,2,3]Thiadiazolo[5,4-b]pyridin-6-yl
    3-Oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-yl
    7-Chlor-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-yl
    7-Fluor-3 -oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-yl
    2-Oxo-2,3-dihydro-1H-pyrido[3,4-b][1,4]thiazin-7-yl

    besonders bevorzugt
    3-Oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-yl
    3-Oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-6-yl
    2,3-Dihydro-[1,4]dioxino[2,3-c]pyridin-7-yl.
  • Wenn hier verwendet, umfasst der Begriff "Alkyl" Gruppen mit geraden und verzweigten Ketten, beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek-Butyl, t-Butyl, Pentyl und Hexyl. Der Begriff "Alkenyl" sollte entsprechend interpretiert werden.
  • Halo oder Halogen umfasst Fluor, Chlor, Brom und Iod.
  • Halogenalkyleinheiten umfassen 1 bis 3 Halogenatome.
  • Wenn nicht anderweitig definiert, umfasst der Begriff "heterocyclisch", wie hier verwendet, aromatische und nichtaromatische einzelne und kondensierte Ringe, die zweckmäßigerweise in jedem Ring bis zu 4 Heteroatome enthalten, die ausgewählt sind aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei die Ringe unsubstituiert oder C-substituiert sein können, beispielsweise mit bis zu 3 Gruppen, ausgewählt aus (C1-4)-Alkylthio; Halogen; Carboxy-(C1-4)-alkyl; Halogen-(C1-4)-alkoxy; Halogen-(C1-4)-alkyl; (C1-4)-Alkyl; (C2-4)-Alkenyl; (C1-4)-Alkoxycarbonyl; Formyl; (C1-4)-Alkylcarbonyl; (C2-4)-Alkenyloxycarbonyl; (C2-4)-Alkenylcarbonyl; (C1-4)-Alkylcarbonyloxy; (C1-4)-Alkoxycarbonyl-(C1-4)-alkyl; Hydroxy; Hydroxy-(C1-4)-alkyl; Mercapto (C1-4)-alkyl; (C1-4)-Alkoxy; Nitro; Cyano; Carboxy; Amino oder Aminocarbonyl, gegebenenfalls substituiert wie für die entsprechenden Substituenten in R3; (C1-4)-Alkylsulfonyl; (C2-4)-Alkenylsulfonyl; oder Aminosulfonyl, wobei der Aminorest gegebenenfalls mit (C1-4)-Alkyl oder (C2-4)-Alkenyl substituiert ist; gegebenenfalls substituiertes Aryl, Aryl-(C1-4)-alkyl oder Aryl-(C1-4)-alkoxy und Oxogruppen. Jeder heterocyclische Ring besitzt zweckmäßigerweise 4 bis 7, vorzugsweise 5 oder 6, Ringatome. Ein kondensiertes heterocyclisches Ringsystem kann carbocyclische Ringe umfassen und braucht nur einen heterocyclischen Ring einzuschließen. Verbindungen im Umfang der Erfindung, die einen Heterocyclylrest enthalten, können in Abhängigkeit von der Natur des Heterocyclylrests in zwei oder mehreren tautomeren Formen auftreten; wobei alle derartigen tautomeren Formen im Umfang der Erfindung eingeschlossen sind.
  • Bildet ein Aminorest einen Teil eines einzelnen oder kondensierten nichtaromatischen heterocyclischen Rings, wie vorstehend definiert, umfassen geeignete fakultative Substituenten in solchen substituierten Aminoresten H; Trifluormethyl; (C1-4)-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Hydroxy, (C1-6)-Alkoxy, (C1-6)-Alkylthio, Halogen oder Trifluormethyl; (C2-4)-Alkenyl; Aryl; Aryl-(C1-4)-alkyl; (C1-4)-Alkoxycarbonyl; (C1-4)-Alkylcarbonyl; Formyl; (C1-6)-Alkylsulfonyl; oder Aminocarbonyl, wobei der Aminorest gegebenenfalls substituiert ist mit (C1-4)-Alkoxycarbonyl, (C1-4)-Alkylcarbonyl, (C2-4)-Alkenyloxycarbonyl, (C2-4)-Alkenylcarbonyl, (C1-4)-Alkyl oder (C2-4)-Alkenyl und gegebenenfalls weiterhin substituiert ist mit (C1-4)-Alkyl oder (C2-4)-Alkenyl.
  • Wenn hier verwendet, umfasst der Begriff "Aryl" Phenyl und Naphthyl, jeweils gegebenenfalls substituiert mit bis zu 5, vorzugsweise bis zu 3 Resten, ausgewählt aus (C1-4)-Alkylthio; Halogen; Carboxy-(C1-4)-alkyl; Halogen-(C1-4)-alkoxy; Halogen-(C1-4)-alkyl; (C1-4)-Alkyl; (C2-4)-Alkenyl; (C1-4)-Alkoxycarbonyl; Formyl; (C1-4)-Alkylcarbonyl; (C2-4)-Alkenyloxycarbonyl; (C2-4)-Alkenylcarbonyl; (C1-4)-Alkylcarbonyloxy; (C1-4)-Alkoxycarbonyl-(C1-4)-alkyl; Hydroxy; Hydroxy-(C1-4)-alkyl; Mercapto-(C1-4)-alkyl; (C1-4)-Alkoxy; Nitro; Cyano, Carboxy; Amino oder Aminocarbonyl, gegebenenfalls substituiert wie die entsprechenden Substituenten in R3; (C1-4)-Alkylsulfonyl; (C2-4)-Alkenylsulfonyl; oder Aminosulfonyl, wobei der Aminorest gegebenenfalls substituiert ist mit (C1-4)-Alkyl oder (C2-4)-Alkenyl; Phenyl, Phenyl-(C1-4)-alkyl oder Phenyl-(C1-4)-alkoxy.
  • Der Begriff "Acyl" umfasst (C1-6)-Alkoxycarbonyl-, Formyl- oder (C1-6)-Alkylcarbonylreste.
  • Einige der erfindungsgemäßen Verbindungen können aus Lösungsmitteln, wie wässrige und organische Lösungsmittel, kristallisiert oder umkristallisiert werden. In solchen Fällen können Solvate gebildet werden. Die Erfindung schließt in ihrem Umfang stöchiometrische Solvate, einschließlich von Hydraten, sowie Verbindungen, die variable Mengen an Wasser enthalten, die durch Verfahren, wie Lyophilisation, hergestellt werden können, ein.
  • Da die Verbindungen der Formel (I) zur Verwendung in Arzneimitteln beabsichtigt sind, ist es leicht einzusehen, dass sie jeweils in im Wesentlichen reiner Form bereitgestellt werden, beispielsweise mindestens 60 % rein, zweckmäßiger mindestens 75 % rein und vorzugsweise mindestens 85 %, insbesondere mindestens 98 % rein (% ist gewichtsbezogen). Unreine Präparationen der Verbindungen können zur Herstellung der reineren Formen verwendet werden, die in den Arzneimitteln eingesetzt werden; diese weniger reinen Präparationen der Verbindungen sollten mindestens 1 %, zweckmäßigerweise mindestens 5 % und vorzugsweise 10 bis 59 %, einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Derivates davon enthalten.
  • Pharmazeutisch verträgliche Derivate der oben erwähnten Verbindungen der Formel (I) umfassen die freie Base-Form oder ihre Säure-Additionssalze oder quaternäre Ammoniumsalze, beispielsweise ihre Salze mit Mineralsäuren, z. B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure, oder mit organischen Säuren, z. B. Essigsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, p- Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure oder Weinsäure. Verbindungen der Formel (I) können auch als N-Oxid hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel (I) mit einer freien Carboxygruppe können auch als in vivo hydrolysierbare Ester hergestellt werden. Die Erfindung betrifft alle derartigen Derivate.
  • Beispiele für geeignete pharmazeutisch verträgliche in vivo hydrolysierbare esterbildende Gruppen umfassen diejenigen, die Ester bilden, die leicht im menschlichen Körper abgebaut werden, um die Ausgangssäure oder ihr Salz zu hinterlassen. Geeignete Reste dieses Typs umfassen diejenigen der Teilformeln (i), (ii), (iii), (iv) und (v):
    Figure 00150001
    wobei Ra Wasserstoff, (C1-6)-Alkyl, (C3-7)-Cycloalkyl, Methyl oder Phenyl ist, Rb (C1-6)-Alkyl, (C1-6)-Alkoxy, Phenyl, Benzyl, (C3-7)-Cycloalkyl, (C3-7)-Cycloalkyloxy, (C1-6)-Alkyl-(C3-7)-cycloalkyl, 1-Amino-(C1-6)-alkyl oder 1-(C1-6-Alkyl)-amino-(C1-6)-alkyl ist; oder Ra und Rb zusammen eine 1,2-Phenylengruppe bilden, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Methoxygruppen; Rc (C1-6)-Alkylen darstellt, gegebenenfalls mit einer Methyl- oder Ethylgruppe substituiert, und Rd und Re unabhängig (C1-6)-Alkyl darstellen; Rf (C1-6)-Alkyl darstellt; Rg Wasserstoff oder Phenyl darstellt, gegebenenfalls mit bis zu drei Resten substituiert, ausgewählt aus Halogen, (C1-6)-Alkyl oder (C1-6)-Alkoxy; Q Sauerstoff oder NH ist; Rh Wasserstoff oder (C1-6)-Alkyl ist; R1 Wasserstoff, (C1-6)-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Halogen, (C2-6)-Alkenyl, (C1-6)-Alkoxycarbonyl, Aryl oder Heteroaryl ist; oder Rh und Ri zusammen (C1-6)-Alkylen bilden; Rj Wasserstoff, (C1-6)-Alkyl oder (C1-6)-Alkoxycarbonyl darstellt; und Rk (C1-8)-Alkyl, (C1-8)-Alkoxy, (C1-6)-Alkoxy-(C1-6)-alkoxy oder Aryl darstellt.
  • Beispiele für geeignete in vivo hydrolysierbare Estergruppen umfassen beispielsweise Acyloxy-(C1-6)-alkylreste, wie Acetoxymethyl, Pivaloyloxymethyl, α-Acetoxyethyl, α-Pivaloyloxyethyl, 1-(Cyclohexylcarbonyloxy)prop-1-yl und (1-Aminoethyl)carbonyloxymethyl; (C1-6)-Alkoxycarbonyloxy-(C1-6)-alkylreste, wie Ethoxycarbonyloxymethyl, α-Ethoxycarbonyloxyethyl und Propoxycarbonyloxyethyl; Di-(C1-6)-alkylamino-(C1-6)-alkyl, insbesondere Di-(C1-4)-alkylamino-(C1-4)-alkylreste, wie Dimethylaminomethyl, Dimethylaminoethyl, Diethylamino-methyl oder Diethylaminoethyl; 2-((C1-6)-Alkoxycarbonyl)-2-(C2-6)-alkenylreste, wie 2-(Isobutoxycarbonyl)pent-2-enyl und 2-(Ethoxycarbonyl)but-2-enyl; Lactongruppen, wie Phthalidyl und Dimethoxyphthalidyl.
  • Ein weiterer geeigneter pharmazeutisch verträglicher in vivo hydrolysierbarer esterbildender Rest ist derjenige der Formel:
  • Figure 00160001
  • wobei Rk Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder Phenyl ist.
  • R ist vorzugsweise Wasserstoff.
  • Bestimmte der oben erwähnten Verbindungen der Formel (I) können in Form von optischen Isomeren vorkommen, z. B. Diastereoisomere und Gemische von Isomeren in allen Verhältnissen, z. B. racemische Gemische. Die Erfindung umfasst alle derartigen Formen, insbesondere die reinen isomeren Formen. Beispielsweise umfasst die Erfindung eine Verbindung, wobei eine A-B-Gruppe CH(OH)-CH2 in einer isomeren Konfiguration vorliegt, wobei das R-Isomer bevorzugt ist. Die verschiedenen isomeren Formen können durch herkömmliche Verfahren voneinander getrennt oder aufgelöst werden, oder ein beliebiges gegebenes Isomer kann durch herkömmliche Syntheseverfahren oder durch stereospezifische oder asymmetrische Synthese erhalten werden.
  • Bei einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Derivats davon bereitgestellt, wobei das Verfahren umfasst: Umsetzen einer Verbindung der Formel (IV) mit einer Verbindung der Formel (V):
    Figure 00170001
    wobei n wie in Formel (I) defmiert ist; Z1', Z2', Z3', Z4', Z5', R1', und R3', gleich Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, R1 und R3 wie in Formel (I) definiert oder dazu umwandelbare Reste sind;
    Q1 gleich NR2'R4' oder ein dazu umwandelbarer Rest ist, wobei R2' und R4' gleich R2 und R4 wie in Formel (I) definiert oder dazu umwandelbare Reste sind, und Q2 gleich H oder R3, ist oder Q1 und Q2 zusammen einen gegebenenfalls geschützten Oxorest bilden;
    und X und Y die folgenden Kombinationen sein können:
    • (i) einer der Reste X und Y ist CO2Ry und der andere Rest ist CH2CO2Rx;
    • (ii) X ist CHR6R7 und Y ist C(=O)R9;
    • (iii) X ist CR7=PRz 3 und Y ist C(=O)R9;
    • (iv) X ist C(=0)R7 und Y ist CR9=PRz 3;
    • (v) einer der Reste Y und X ist COW und der andere Rest ist NHR11';
    • (vi) X ist NHR11' und Y ist C(=O)R8 oder X ist C(=O)R6 und Y ist NHR11';
    • (vii) X ist NHR11' und Y ist CR8R9W;
    • (viii) X ist W oder OH und Y ist CH2OH;
    • (ix) X ist NHR11' und Y ist SO2W;
    • (x) einer der Reste X und Y ist (CH2)p-W und der andere Rest ist (CH2)qNHR11', (CH2)qOH, (CH2)qSH oder (CH2)qSCORx, wobei p+q=1;
    • (xi) einer der Reste X und Y ist OH und der andere Rest ist -CH=N2;
    • (xii) X ist W und Y ist CONHR11;
    • (xiii) X ist W und Y ist -C=CH, gefolgt von selektiver Reduktion des Zwischenprodukts wobei W eine Abgangsgruppe ist, z. B. Halogen oder Imidazolyl; Rx und Ry (C1-6)-Alkyl sind; Rz Aryl oder (C1-6)-Alkyl ist; A' und NR11' gleich A und NR11 wie in Formel (I) definiert oder dazu umwandelbare Reste sind; und Oxiran:
      Figure 00180001
      ist, wobei R6, R8 und R9 wie in Formel (I) definiert sind; und danach gegebenenfalls oder falls notwendig Umwandeln von Q1 und Q2 in NR2'R4'; Umwandeln von A', Z1', Z2', Z3', Z4', Z5', R1', R2', R3', R4', und NR11' in A, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, R1, R2, R3, R4 und NR11; Umwandeln von A-B in andere A-B, Ineinanderumwandeln von Rv, Rw, R1, R2, R3 und/oder R4, und/oder Bilden eines pharmazeutisch verträglichen Derivats davon.
  • Verfahrensvariante (i) erzeugt ursprünglich Verbindungen der Formel (I), wobei A-B für CO-CH2 oder CH2-CO steht.
  • Verfahrensvariante (ii) erzeugt ursprünglich Verbindungen der Formel (I), wobei A-B für CR6R7-CR9OH steht.
  • Verfahrensvariante (iii) und (iv) erzeugt ursprünglich Verbindungen der Formel (I), wobei A-B für CR7=CR9 steht.
  • Verfahrensvariante (v) erzeugt ursprünglich Verbindungen der Formel (I), wobei A-B für CO-NR11 oder NRW 1-CO steht.
  • Verfahrensvariante (vi) erzeugt ursprünglich Verbindungen der Formel (I), wobei A-B für NR11-CHR8 oder CHR6-NHR1 steht.
  • Verfahrensvariante (vii) erzeugt ursprünglich Verbindungen der Formel (I), wobei A-B für NR11-CR8R9 steht.
  • Verfahrensvariante (viii) erzeugt ursprünglich Verbindungen der Formel (I), wobei A-B für O-CH2 steht.
  • Verfahrensvariante (ix) erzeugt ursprünglich Verbindungen, wobei AB für NR11SO2 steht.
  • Verfahrensvariante (x) erzeugt ursprünglich Verbindungen der Formel (I), wobei ein Rest von A und B für CH2 und der andere Rest für NHR11, O oder S steht.
  • Verfahrensvariante (xi) erzeugt ursprünglich Verbindungen der Formel (I), wobei A-B für OCH2 oder CH2O steht, mit der Maßgabe, dass wenn A für CH2 steht, n=1 bedeutet.
  • Verfahrensvariante (xii) erzeugt Verbindungen, wobei AB für NR11CO steht.
  • Verfahrensvariante (xiii) erzeugt Verbindungen, wobei AB für -CH2CH2- oder -CH-CH- steht.
  • Bei Verfahrensvariante (v) ist die Reaktion eine Amidbildungs-Standardreaktion, die z. B. folgendes einschließt:
    Aktivierung einer Carbonsäure (z. B. zu einem Säurechlorid, gemischtem Anhydrid, aktivem Ester, O-Acylisoharnstoff oder einer anderen Spezies) und Behandlung mit einem Amin (Ogliaruso, M. A.; Wolfe, J. F. in The Chemistry of Functional Groups (Hrsg. Patai, S.) Suppl. B: The Chemistry of Acid Derivatives, Pt. 1 (John Wiley and Sons, 1979), Ss. 442-8; Beckwith, A. L. J. in The Chemistry of Functional Groups (Hrsg. Patai, S.) Suppl. B: The Chemistry of Amides (Hrsg. Zabricky, J.) (John Wiley and Sons, 1970), S. 73 ff). Säure und Amin werden vorzugsweise in Gegenwart eines Aktivierungsmittels umgesetzt, wie 1-(Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (EDC) oder 1-Hydroxybenzotriazol (HOBT) oder O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorophosphat (HATU); oder 2. die folgenden Spezialverfahren:
    a. in situ Umwandlung einer Säure in die Aminkomponente durch ein modifiziertes Curtius-Reaktionsverfahren (Shioiri, T., Murata, M., Hamada, Y., Chem. Pharm. Bull. 1987, 35, 2698)
    b. in situ Umwandlung der Säurekomponente in das Säurechlorid unter neutralen Bedingungen (Villeneuve, G. B.; Chan, T. H., Tetrahedron. Lett. 1997, 38, 6489).
  • A' kann beispielsweise geschütztes Hydroxymethylen sein.
  • Bei Verfahrensvariante (i) ist das Verfahren zweistufig: erstens eine Kondensation unter Verwendung einer Base, vorzugsweise Natriumhydrid oder Alkoxid, Natriumamid, Alkyllithium oder Lithiumdialkylamid, vorzugsweise in einem aprotischen Lösungsmittel, z. B. Ether, THF oder Benzol; zweitens Hydrolyse unter Verwendung einer anorganischen Säure, vorzugsweise HCl in einem wässrigen organischen Lösungsmittel bei 0 bis 100 °C. Analoge Wege sind in DE330945 , EP31753 , EP53964 und H. Sargent, J. Am. Chem. Soc. 68, 2688-2692 (1946) beschrieben. Ein vergleichbares Claisen-Verfahren ist bei Soszko et. al., Pr. Kom. Mat. Przyr. Poznan. Tow. Przyj. Nauk. (1962), 10, 15 beschrieben.
  • Bei Verfahrensvariante (ii) wird die Umsetzung in Gegenwart einer Base, vorzugsweise organometallisch oder ein Metallhydrid, z. B. NaH, Lithiumdiisopropylamid oder NaOEt, vorzugsweise in einem aprotischen Lösungsmittel, vorzugsweise THF, Ether oder Benzol, bei -78 bis 25 °C durchgeführt (entsprechendes Verfahren bei Gutswiller et al. (1978) J. Am. Chem. Soc. 100, 576).
  • Bei den Verfahrensvarianten (iii) und (iv), sofern eine Base verwendet wird, ist sie bevorzugt NaH, KH, ein Alkyllithium, z. B. BuLi, ein Metallalkoxid, z. B. NaOEt, Natriumamid oder Lithiumdialkylamid, z. B. Diisopropylamid. Ein entsprechendes Verfahren ist in US 3,989,691 und bei M. Gates et. al. (1970) J. Amer. Chem. Soc., 92, 205, sowie Taylor et al. (1972) JACS 94, 6218 beschrieben.
  • Bei Verfahrensvariante (vi) ist die Reaktion eine reduktive Standardalkylierung unter Verwendung von Z. B. Natriumborhydrid oder Natriumtriacetoxyborhydrid (Gribble, G. W. in Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis (Hrsg. Paquette, L. A) (John Wiley and Sons, 1995), S. 4649).
  • Die Verfahrensvariante (vii) ist eine Alkylierungsstandardreaktion, die den Fachleuten gut bekannt ist, beispielsweise wobei ein Alkohol oder Amin mit einem Alkylhalogenid in Gegenwart einer Base behandelt wird (siehe beispielsweise March, J; Advanced Organic Chemistry, Ausgabe 3 (John Wiley and Sons, 1985), Ss. 364-366 und Ss. 342-343). Das Verfahren wird vorzugsweise in einem polaren Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, durchgeführt.
  • Bei Verfahrensvariante (viii), wobei X für W steht, wie Halogen, Methansulfonyloxy oder Trifluormethansulfonyloxy, wird die Hydroxygruppe in Y vorzugsweise in eine DM-Gruppe, wobei M ein Alkalimetall ist, durch Behandlung eines Alkohols mit einer Base übergeführt. Die Base ist vorzugsweise anorganisch, wie NaH, Lithiumdiisopropylamid oder Natrium. Wo X für OH steht, wird die Hydroxygruppe in Y unter Mitsunobu-Bedingungen aktiviert (Fletcher et. al. J. Chem. Soc. (1995), 623). Alternativ können die Gruppen X=O und Y=CH2OH direkt durch Aktivierung mit Dichlorcarbodiimid (DCC) umgesetzt werden (Chem. Berichte 1962, 95, 2997 oder Angewandte Chemie 1963 75, 377).
  • Bei Verfahrensvariante (ix) wird die Umsetzung in Gegenwart einer organischen Base, wie Triethylamin oder Pyridin, wie bei Fuhrman et. al., J. Amer. Chem. Soc.; 67, 1245, 1945 beschrieben, durchgeführt. Die Zwischenprodukte X=NR11'SO2W oder Y=SO2W können aus dem erforderlichen Amin, z. B. durch Umsetzung mit SO2Cl2 entsprechend der von denselben Autoren, Fuhrman et. al., J. Amer. Chem. Soc.; 67, 1245, 1945, beschriebenen Verfahrensweise, gebildet werden.
  • Bei Verfahrensvariante (x), wobei einer der Reste X und Y NHR11 enthält, ist die Abgangsgruppe W Halogen, und die Umsetzung ist eine Amin-Standardbildungsreaktion, wie die direkte Alkylierung, die bei (Malpass, J. R., in Comprehensive Organic Chemistry, Band. 2 (Hrsg. Sutherland, I. O.), S. 4 ff.) beschrieben ist, oder aromatische nucleophile Substitutionsreaktionen (siehe die in Comprehensive Organic Chemistry, Band 6, Ss. 946-947 (Reaktionsindex); Smith, D. M. in Comprehensive Organic Chemistry, Band 4 (Hrsg. Sammes, P. G.), S. 20 ff. zitierten Druckschriften). Dies entspricht den in GB 1177849 beschriebenen Verfahren.
  • Bei Verfahrensvariante (x), wobei einer der Reste X und Y OH oder SH enthält, wird dieser vorzugsweise in eine OM- oder SM-Gruppe, wobei M ein Alkalimetall ist, durch Behandlung eines Alkohols, Thiols oder Thioacetats mit einer Base umgewandelt. Vorzugsweise ist die Base anorganisch, wie NaH, Lithiumdiisopropylamid oder Natrium, oder, für SH, Metallalkoxid, wie Natriummethoxid. Die Gruppe X/Y, die das Thioacetat SCORx enthält, wird durch Behandlung eines Alkohols oder Alkylhalogenids mit Thioessigsäure oder einem Salz davon unter Mitsunobu-Bedingungen hergestellt. Die Abgangsgruppe V ist ein Halogen. Die Umsetzung kann wie bei Chapman et. al., J. Chem. Soc., (1956), 1563, Gilligan et. al., J. Med. Chem., (1992), 35, 4344, Aloup et. al., J. Med. Chem. (1987), 30, 24, Gilman et al., J.A.C.S. (1949), 71, 3667 und Clinton et al., J.A.C.S. (1948), 70, 491, Barluenga et al., J. Org. Chem. (1987) 52, 5190, beschrieben durchgeführt werden. Wo X für OH steht und Y für CH2V steht, ist V alternativ eine Hydroxygruppe, die unter Mitsunobu-Bedingungen aktiviert wird (Fletcher et. al. J Chem. Soc. (1995), 623).
  • Bei Verfahrensvariante (xi) ist die Umsetzung wie bei Hertzog et. al., red. Trav. Chim. Pays-Bas, (1950), 69, 700, beschrieben.
  • Bei Verfahrensvariante (xii) ist die Abgangsgruppe W vorzugsweise Chlor, Brom oder Trifluormethylsulfonyl, und die Reaktion ist das als "Buchwald"-Reaktion bekannte, Palladiumkatalysierte Verfahren (J. Yin und S. L. Buchwald, Org. Lett., 2000, 2, 1101).
  • Bei Verfahrensvariante (xiii) wird die Kopplung der Acetylenverbindung (V) mit der Verbindung (IV) unter Verwendung einer Pd-vermittelten Standardchemie, beispielsweise unter Verwendung von Pd(Ph3P)2Cl2 als Katalysator zusammen mit der Zugabe von CuI in einem Gemisch von Triethylamin und Dimethylformamid durchgeführt. Die selektive Reduktion der intermediären Gruppe -C≡C- wird entweder über einen geeigneten Katalysator, z. B. ein Lindlar-Katalysator, zu -CH=CH- partiell oder durch andere Mittel zu -CH2-CH2- vollständig durchgeführt.
  • Die Reduktion einer Carbonylgruppe A oder B zu CHOR kann leicht unter Verwendung von Reduktionsmitteln, die den Fachleuten gut bekannt sind, durchgeführt werden, z. B. Natriumborhydrid in wässrigem Ethanol oder Lithiumaluminiumhydrid in etherischer Lösung. Dies entspricht den in EP53964 , US 384556 und J. Gutzwiller et al, J. Amer. Chem. Soc., 1978, 100, 576 beschriebenen Verfahren.
  • Die Carbonylgruppe A oder B kann durch Behandlung mit einem Reduktionsmittel, wie Hydrazin in Ethylenglycol, bei z. B. 130 bis 160 °C in Gegenwart von Kaliumhydroxid zu CH2 reduziert werden.
  • Die Umsetzung einer Carbonylgruppe A oder B mit einem organometallischen Reagens ergibt einen Rest, wobei R6 oder R8 OH ist und R7 oder R9 Alkyl ist.
  • Eine Hydroxygruppe an A oder B kann durch den Fachleuten gut bekannte Oxidationsmittel, beispielsweise Mangandioxid, Pyridiniumchlorchromat oder Pyridiniumdichromat, zu einer Carbonylgruppe oxidiert werden.
  • Eine Hydroxyalkyl A-B-Gruppe CHR7CR9OH oder CR7(OH)CHR9 kann unter Erhalt der Gruppe CR7=CR9 durch Behandlung mit einem Säureanhydrid, wie Essigsäureanhydrid, dehydratisiert werden.
  • Eine Amidcarbonylgruppe kann unter Verwendung eines Reduktionsmittels, wie Lithiumaluminiumhydrid, zu dem entsprechenden Amin reduziert werden.
  • Eine Hydroxygruppe in A oder B kann durch Aktivierung und Substitution, z. B. unter Mitsunobu-Bedingungen, unter Verwendung von Stickstoffwasserstoffsäure oder Behandlung mit Diphenylphosphorylazid und Base in Azido übergeführt werden, und die Azidogruppe kann wiederum durch Hydrierung zu Amino reduziert werden.
  • Ein Beispiel für eine Gruppe Q1, die zu NR2R4 umwandelbar ist, ist NR2'R4' oder Halogen. Halogen kann durch ein Amin HNR2'R4' durch eine herkömmliche Alkylierung ersetzt werden.
  • Wenn Q1 Q2 zusammen eine geschützte Oxogruppe bilden, kann dies ein Acetal sein, wie Ethylendioxy, das anschließend durch Säurebehandlung unter Erhalt einer Verbindung der Formel (VI):
    Figure 00230001
    wobei die Variablen wie für Formel (I) beschrieben sind, entfernt werden kann.
  • Die Zwischenprodukte der Formel (VI) sind neu und stellen als solchen einen Teil der Erfindung dar.
  • Das Keton der Formel (VI) wird durch herkömmliche reduktive Alkylierung, wie vorstehend für die Verfahrensvariante (x) beschrieben, mit einem Amin HNR2'R4' umgesetzt.
  • Weitere neue erfindungsgemäße Zwischenprodukte sind Verbindungen der Formel (VII):
    Figure 00240001
    wobei die Variablen wie für Formel (I) beschrieben sind.
  • Beispiele für die Gruppen Z1', Z2', Z3', Z4', Z5' sind CR1a', wobei R1a' eine in R1a überführbare Gruppe ist, Z1', Z2', Z3', Z4' und Z5' sind vorzugsweise Z1, Z2, Z3, Z4 und Z5.
  • R1a', R1' und R2' sind vorzugsweise R1a, R1 und R2. R1' ist vorzugsweise Methoxy. R2' ist vorzugsweise Wasserstoff. R3' ist R3 oder stärker bevorzugt Wasserstoff, Vinyl, Alkoxycarbonyl oder Carboxy. R4' ist R4 oder stärker bevorzugt H oder eine N-Schutzgruppe, wie t-Butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl oder 9-Fluorenylmethyloxycarbonyl.
  • Die Umwandlungen von R1a', R1', R2', R3' und R4' und die Umwandlungen von R1a, R1, R2, R3 und R4 sind herkömmlich. In den Verbindungen, die eine gegebenenfalls substituierte Hydroxygruppe enthalten, umfassen geeignete herkömmliche Hydroxy-Schutzgruppen, die ohne Beeinträchtigung des restlichen Moleküls entfernt werden können, Acyl- und Alkylsilylgruppen. Die N-Schutzgruppen werden durch die herkömmlichen Verfahren entfernt.
  • Beispielsweise ist das R1' Methoxy durch Behandlung mit Lithium und Diphenylphosphin (allgemeines Verfahren beschrieben in Ireland et. al. (1973) J. Amer. Chem. Soc., 7829) oder HBr in R1' Hydroxy überführbar. Die Alkylierung der Hydroxygruppe mit einem geeigneten Alkylderivat, das eine Abgangsgruppe, wie Halogenid und eine geschützte Amino-, Piperidyl-, Amidino- oder Guanidinogruppe oder eine Gruppe, die dahin umwandelbar ist, trägt, ergibt nach Umwandlung/Entfernung der Schutzgruppe R1 Alkoxy, das gegebenenfalls mit N-substituiertem Amino, Piperidyl, Guanidino oder Amidino substituiert ist.
  • R3 Hydroxy kann durch herkömmliche Veresterung oder Veretherung derivatisiert werden.
  • Das Cyclohexenylamin NH2 wird durch herkömmliche Mittel, wie Amid- oder Sulfonamidbildung mit einem Acylderivat für Verbindungen, wobei U oder X1a für CO oder SO2 steht oder wobei R4 für -CH2R5 1 steht oder U oder X1a für CH2 steht, durch Alkylierung mit einem Alkylhalogenid oder einem anderen Alkylderivat R4-W in Gegenwart einer Base, Acylierung/Reduktion oder reduktive Alkylierung mit einem Aldehyd in NR2R4 übergeführt.
  • Wo einer der Reste R6, R7, R8 oder R9 eine Carboxygruppe enthält, können sie zusammen mit R3 eine cyclische Esterbindung bilden. Diese Bindung kann sich spontan während der Kopplung der Verbindungen der Formeln (IV) und (V) oder in Gegenwart von Peptid-Standardkupplungsmitteln bilden.
  • Es wird davon ausgegangen, dass unter bestimmten Umstanden Umwandlungen ineinander beispielsweise die Hydroxygruppen in A oder B und R3 OH beeinträchtigen können und das Cyclohexeny1amin während der Umwandlung von R1a', R1', R2', R3' oder R4' oder während der Kopplung der Verbindungen der Formeln (IV) und (V) Schutz erfordert, z. B. als Carboxy- oder Silylesterrest für Hydroxy und als Acylderivat für Stickstoff.
  • Die Verbindungen der Formeln (IV) und (V) sind bekannte Verbindungen (siehe beispielsweise Smith et al, J. Amer. Chem. Soc., 1946, 68, 1301) oder werden entsprechend hergestellt, siehe beispielsweise die vorstehend zitierten Druckschriften.
  • Die 4-Aminoderivate sind im Handel erhältlich oder können durch herkömmliche Verfahrensweisen aus einem entsprechenden 4-Chlorderivat durch Behandlung mit Ammoniak (O. G. Backeberg et. al., J. Chem. Soc., 381, 1942) oder Propylaminhydrochlorid (R. Radinov et. al., Synthesis, 886, 1986) hergestellt werden.
  • Die 4-Alkenylverbindungen der Formel (IV) können durch herkömmliche Verfahrensweisen aus einem entsprechenden 4-Halogenderivat durch z. B. eine Heck-Synthese, wie in Organic Reactions, 1982, 27, 345 beschrieben, hergestellt werden.
  • Die 4-Halogenderivate der Verbindungen der Formel (1V) sind im Handel erhältlich oder können durch der Fachwelt bekannte Verfahren hergestellt werden. Ein 4-Chlorchinolin wird aus dem entsprechenden Chinolin-4-on durch Umsetzung mit Phosphoroxychlorid (POCl3) oder Phosphorpentachlorid, PCl5, hergestellt. Ein 4-Bromsubstituent kann aus dem Chinolin- oder Naphthyridin-4-on durch Umsetzung mit Phosphortribromid (PBr3) in DMF hergestellt werden. Ein 4-Chlorchinazolin wird aus dem entsprechenden Chinazolin-4-on durch Umsetzung mit Phosphoroxychlorid (POCl3) oder Phosphorpentachlorid, PCl5, hergestellt. Ein Chinazolinon und Chinazoline können durch Standardwege, wie von T. A. Williamson in Heterocyclic Compounds, 6, 324 (1957) Hrsg. R. C. Elderfield beschrieben, hergestellt werden. Wo die erforderliche Verbindung der Formel (1V) ein 4-Halogen-5,6-disubstituiertes Chinolin (Z1=CR1a) ist, kann das entsprechende 5,6-disubstituierte Chinolin-4-on aus einem 6-Brom-3,4-disubstituierten Anilin durch Kondensation mit 2,2-Dimethyl-[1,3]dioxan-4,6-dion und Triethylorthoformiat und anschließendes Erhitzen des resultierenden 2,2-Dimethyl-5-[(arylamino)methyliden]-1,3-dioxan-4,6-dion-Zwischenprodukts in unter Rückfluss-kochendem Dowtherm A hergestellt werden, um das entsprechende 8-Brom-5,6-disubstituierte Chinolin-4-on herzustellen. Die hydrogenolytische Entfernung des Bromatoms unter Verwendung von Wasserstoffunter Palladiumkatalyse erzeugt dann das erforderliche 5,6-disubstituierte Chinolin-4-on.
  • Die aktivierten Carboxyderivate X=A'COW der Formel (IV) können aus X=A'CO2H-Derivaten hergestellt werden, die wiederum durch die herkömmlichen Verfahren, wie Homologisierung, aus den CO2H-Derivaten hergestellt werden.
  • Die 4-Carboxyderivate der Verbindungen der Formel (IV) sind im Handel erhältlich oder können durch herkömmliche, den Fachleuten bekannte Verfahrensweisen zur Herstellung von Carboxyheteroaromaten hergestellt werden. Beispielsweise können Chinazoline durch Standardwege hergestellt werden, wie von T. A. Williamson in Heterocyclic Compounds, 6, 324 (1957) Hrsg. R. C. Elderfield beschrieben. Diese 4-Carboxyderivate können durch herkömmliche Mittel, z. B. durch Umwandlung in ein Acylhalogenid oder -anhydrid, aktiviert werden.
  • 4-Carboxyderivate, wie Ester, können zu Hydroxymethylderivaten, beispielsweise mit Lithiumaluminiumhydrid, reduziert werden. Die Umsetzung mit Mesylchlorid und Triethylamin ergibt das Mesylatderivat. Eine Diazoverbindung (X ist -CH=N2) kann aus dem 4-Carboxaldehyd über das Tosylhydrazon hergestellt werden. Der 4-Carboxaldehyd kann durch Standardverfahren, die den Fachleuten gut bekannt sind, aus der Säure erhalten werden.
  • Ein 4-Oxiranderivat der Verbindungen der Formel (IV) wird zweckmäßigerweise aus der 4-Carbonsäure zunächst durch Umwandlung in das Säurechlorid mit Oxalyrlchlorid und anschließende Umsetzung mit Trimethylsilyldiazomethan, um das Diazoketonderivat zu ergeben, hergestellt. Die anschließende Umsetzung mit 5 M Chlorwasserstoffsäure ergibt das Chlormethylketon. Die Reduktion mit Natriumborhydrid in wässrigem Methanol ergibt das Chlorhydrin, welches einen Ringschluss erfährt, um das Epoxid bei Behandlung mit Base, z. B. Kaliumhydroxid in Ethanol-Tetrahydrofuran, zu ergeben.
  • Alternativ und vorzugsweise können 4-Oxiranderivate aus Brommethylketonen hergestellt werden, die aus 4-Hydroxyverbindungen über andere Wege, die den Fachleuten gut bekannt sind, erhalten werden können. Beispielsweise können Hydroxyverbindungen in die entsprechenden 4-Trifluormethansulfonate durch Umsetzung mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid unter Standardbedingungen (siehe K. Ritter, Synthesis, 1993, 735) übergeführt werden. Die Umwandlung in die entsprechenden Butyloxyvinylether kann durch eine Heck-Reaktion mit Butylvinylether unter Palladiumkatalyse nach dem Verfahren von W. Cabri et al, J. Org. Chem. 1992, 57. (5), 1481 erreicht werden. (Alternativ können die gleichen Zwischenprodukte durch Stille-Kupplung der Trifluormethansulfonate oder der analogen Chlorderivate mit (1-Ethoxyvinyl)tributylzinn erreicht werden, T. R. Kelly, J. Org, Chem., 1996, 61, 4623.). Sodann werden die Alkyloxyvinylether durch Behandeln mit N-Brornsuccinimid in wässrigem Tetrahydrofuran auf eine den Verfahrensweisen von J. F. W. Keana, T. Org. Chem., 1983, 48, 3621, und T. R. Kelly, J. Org. Chem., 1996, 61, 4623, ähnliche Weise in die entsprechenden Brommethylketone übergeführt.
  • Die 4-Hydroxyderivate können aus einem Aminoaromaten durch Umsetzung mit Methylpropiolat und anschließende Cyclisierung entsprechend dem bei N. E. Heindel et al, J. Het. Chem., 1969, 6, 77, beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Unter Anwendung dieses Verfahrens kann beispielsweise 5-Amino-2-methoxypyridin in 4-Hydroxy-6-methoxy-[1,5]-naphthyridin umgewandelt werden.
  • Falls Natriumborhydrid durch ein chirales Reduktionsmittel, wie (+)- oder (-)-B-Chlordiisopinocamphenylboran ["DIP-Chlorid"] ersetzt wird, wird das prochirale Chlormethylketon in das chirale Chlorhydrin umgewandelt, mit ee-Werten im Allgemeinen von 85 bis 95 % [siehe C. Bolm et al, Chem. Ber. 125, 1169-1190, (1992)]. Die Umkristallisation des chiralen Epoxids ergibt in der Mutterlauge Material mit verbesserter optischer Reinheit (typischerweise ee 95 %).
  • Das (R)-Epoxid ergibt bei Umsetzung mit einem Aminderivat Ethanolaminverbindungen als einzige Diastereomere mit einer (R)-Stereochemie an der Benzylposition.
  • Alternativ kann das Epoxid aus dem 4-Carboxaldehyd durch einen Wittig-Weg unter Verwendung von Trimethylsulfoniumiodid [siehe G. A. Epling und K-Y Lin, J. Het. Chem., 1987, 24, 853-857] oder durch Epoxidierung eines 4-Vinylderivats hergestellt werden.
  • Die Pyridazine können durch Wege entsprechend denjenigen, die in Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Band 3, Hrsg. A. J. Boulton und A. McKillop beschrieben sind, hergestellt werden, und die Napthyridine können durch Wege entsprechend denjenigen, die in Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Band 2, Hrsg. A. J. Boulton und A. McKillop beschrieben sind, hergestellt werden.
  • 4-Hydroxy-1,5-naphthyridine können aus 3-Aminopyridinderivaten durch Umsetzung mit Diethylethoxymethylenmalonat unter Herstellung des 4-Hydroxy-3-carbonsäureesterderivats mit anschließender Hydrolyse zu der Säure und anschließende thermische Decarboxylierung zu Chinolin (wie beispielsweise für 4-Hydroxy-[1,5]-naphthyridin-3-carbonsäure beschrieben, J. T. Adams et al., J. Amer. Chem. Soc., 1946, 68, 1317), hergestellt werden. Ein 4-Hydroxy-[1,5]-naphthyridin kann in das 4-Chlorderivat durch Erhitzen in Phosphoroxychlorid oder in das 4-Methansulfonyloxy- oder 4-Trifluormethansulfonyloxyderivat durch Umsetzung mit Methansulfonylchlorid bzw. Trifluormethansulfonsäureanhydrid in Gegenwart einer organischen Base umgewandelt werden. Bin 4-Amino-1,5-naphthyridin kann aus dem 4-Chlor-, 4-Methansulfonyloxy- oder 4-Trifluormethansulfonyloxyderivat durch Umsetzung mit n-Propylamin in Pyridin erhalten werden.
  • Gleichermaßen können 6-Methoxy-1,5-naphthyridinderivate aus 3-Amino-6-methoxypyridin hergestellt werden.
  • 1,5-Naphthyridine können durch andere den Fachleuten gut bekannte Verfahren hergestellt werden (als Beispiele siehe P. A. Lowe in "Comprehensive Heterocyclic Chemistry", Band 2, S. 581-627, Hrsg. A. R. Katritzky und C. W. Rees, Pergamon Press, Oxford, 1984).
  • Die 4-Hydroxy- und 4-Aminocinnoline können unter Befolgung der Verfahren hergestellt werden, die den Fachleuten gut bekannt sind [siehe A. R. Osborn und K. Schofield, J. Chem. Soc. 2100 (1955)]. Beispielsweise wird ein 2-Aminoacetophenon mit Natriumnitrit und Säure unter Herstellung des 4-Hydroxycinnolins diazotiert, mit Umwandlung in Chlor- und Aminoderivate, wie für 1,5-Naphthyridine beschrieben.
  • Die Verbindungen der Formel (V) sind entweder im Handel erhältlich oder können durch übliche Verfahren hergestellt werden.
  • Für die Verbindungen der Formel (V), wobei Y für NHR11' steht, können geeignete Amine aus der entsprechenden 4-substituierten Cyclohexenylsäure oder dem Alkohol hergestellt werden. Bei einem ersten Fall kann ein N-geschütztes Cyclohexenylamin, das einen Säuretragenden Substituenten enthält, eine Curtius-Umlagerung erfahren, und das intermediäre Isocyanat kann durch Umsetzung mit einem Alkohol in ein Carbamat übergeführt werden. Die Umwandlung des Amins kann durch Standardverfahren, die den Fachleuten gut bekannt sind und für die Amin-Schutzgruppenentfernung eingesetzt werden, erreicht werden. Beispielsweise kann ein Säuresubstituiertes N-geschütztes Cyclohexenylamin eine Curtius-Umlagerung erfahren, z. B. bei Behandlung mit Diphenylphosphorylazid und Erhitzen, und das intermediäre Isocyanat reagiert in Gegenwart von 2-Trimethylsilylethanol unter Erhalt des Trimethylsilylethylcarbamats (T. L. Capson & C. D. Poulter, Tetrahedron Lett., 1984, 25, 3515). Dieses erfährt bei Behandlung mit Tetrabutylammoniumfluorid eine Spaltung, um die 4-Amin-substituierte N-geschützte Verbindung der Formel (V) zu ergeben. Alternativ kann ein Säurerest (CH2)n-1CO2H in (CH2)nNHR11 übergeführt werden durch Umsetzung mit einem Aktivierungsmittel, wie Isobutylchlorformiat, und anschließend mit einem Amin R11'NH2 und das Reduzieren des resultierenden Amids mit einem Reduktionsmittel, wie LiAlH4.
  • In einem zweiten Fall erfährt ein N-geschütztes Cyclohexenylamin, das einen Alkohol tragenden Substituenten enthält, eine Mitsunobu-Reaktion (beispielsweise wie in dem Übersichtsartikel von Mitsunobu, Synthesis, (1981), 1), beispielsweise mit Phthalimid in Gegenwart von Diethylazodicarboxylat und Triphenylphosphin, um das Phthalimidoethylcyclohexenylamin zu ergeben. Die Entfernung der Phthaloylgruppe, beispielsweise durch Behandlung mit Methylhydrazin, ergibt das Amin der Formel (V).
  • Die Verbindungen der Formel (V), wobei n=1, können aus den Verbindungen, wobei n=0, durch Homologisierung, z. B. ausgehend von einer Verbindung der Formel (V), wobei Y=CO2H, hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (V) mit einer -C≡CH-Gruppe können aus dem Keton, das mit Trimethylsilylacetylen und n-Butyllithium in Dimethylformamid bei niedriger Temperatur behandelt wird, und durch anschließende Entfernung der Trimethylsilylgruppe mit Kaliumcarbonat in Methanol oder einer Fluoridquelle, wie KF, oder Tetrabutylammoniumfluorid hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (V) mit einer -CONHR11-Gruppe können aus dem entsprechenden Nitril durch partielle Hydrolyse unter basischen Bedingungen hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (V), substituiert mit R3=OH können aus einem 1-Ketoderivat über eine Cyanhydrinreaktion mit Natriumcyanid/Chlorwasserstoffsäure in einem Ether/Wasser-Zweiphasensystem (J. Marco et al Tetrahedron, 1999, 55, (24), 7625) oder unter Verwendung von Trimethylsilylcyanid- und Zinkiodid-Katalyse in Dichlormethan (A. Abad et al, J. Chem. Soc., Perkin 1, 1996, 17, 2193) und anschließende Hydrolyse, um die α-Hydroxysäure (Verbindung (V), Y=CO2H, n=0, R3'=OH und Q1 ist NR2'R4') zu ergeben, oder partielle Hydrolyse zu dem Carboxamid -CONH2, wie vorstehend beschrieben, hergestellt werden. In den Beispielen, wobei der Alkohol mit Trimethylsilyl geschützt ist, wird dieses unter den Hydrolysebedingungen entfernt. Es wird davon ausgegangen, dass die Amin-Schutzgruppe, z. B. N-Carbonsäure-tert-butylester, gleichzeitig während des Hydrolyseschrittes entfernt werden kann, was eine Standard-Reprotektion mit Di-tert-butyldicarbonat notwendig macht, wobei sich die Schlüssel-Zwischenprodukte (V) ergeben, wie (4-Carbamoyl-4-hydroxy-cyclohexyl)-carbaminsäure-tert-Butylester. Es ist bemerkenswert, dass während der Cyanhydrinbildung wenig oder keine Stereoselektivität bezüglich der relativen Stereochemie besteht und dass der bei diesem Verfahren hergestellte (4-Carbamoyl-4-hydroxy-cyclohexyl)-carbaminsäure-tert-butylester ein Gemisch der cis- und trans-Stereoisomere ist.
  • Eine Reformatsky-Reaktion mit dem Ketoderivat und einem α-Bromcarbonsäureester und Zink und anschließende Säurehydrolyse ergibt die β-Hydroxycarbonsäure direkt (Verbindung (V) Y=CO2H, n=1, R3'=OH).
  • Die Verbindungen der Formel (V), substituiert mit R3=OH und n=0, können vorzugsweise unter Kontrolle der relativen Stereochemie durch die Cycloadditionschemie hergestellt werden. Eine Diels-Alder-Reaktion zwischen Acrylamid und Acetoxybutadien ergibt (1). Die Eliminierung der Essigsäure und eine Hetero-Diels-Alder-Reaktion mit einer in situ erzeugten Acylnitroso-Verbindung ergeben das tricyclische Hydroxylaminprodukt (3). Die NO-Bindung wird beispielsweise durch Molybdänhexacarbonyl oder durch andere aus der Literatur bekannte Verfahren gespalten.
  • Figure 00310001
  • Alternativ kann ein Ester von Acrylsäure verwendet werden, dessen Schutzgruppe anschließend entfernt und der durch die Standard-Verfahrensweisen in das Amid übergeführt werden kann:
    Figure 00320001
  • Die Boc-Gruppe in der Acylnitroso-Komponente kann durch eine andere Schutzgruppe ersetzt werden, die anschließend während der Synthese entfernt und durch Boc ersetzt werden kann. Der Nitrosoacylrest und/oder die Acylatestereinheit können homochiral sein, was die Synthese der einzelnen Enantiomere ermöglicht.
  • R4-Halogenide und R4-W-Derivate, Acylderivate oder Aldehyde sind im Handel erhältlich oder werden auf herkömmliche Weise hergestellt. Die Aldehyde können durch eine teilweise Reduktion des entsprechenden Esters mit Lithiumaluminiumhydrid oder Diisobutylaluminiumhydrid oder stärker bevorzugt durch Reduktion zu dem Alkohol mit Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid (siehe Reductions by the Alumino- und Borhydrids in Organic Synthesis, 2. Ausgabe, Wiley, N.Y., 1997; JOC, 3197, 1984; Org. Synth. Coll., 102, 1990; 136, 1998; JOC, 4260, 1990; TL, 995, 1988; JOC, 1721, 1999; Liebigs Ann./Recl., 2385, 1997; JOC, 5486, 1987) und anschließende Oxidation zu dem Aldehyd mit Mangan(II)-dioxid hergestellt werden. Die Aldehyde können auch aus Carbonsäuren in zwei Schritten durch Umwandlung zu einem gemischten Anhydrid, beispielsweise durch Umsetzung mit Isobutylchlorformiat und anschließende Reduktion mit Natriumborhydrid (R. J. Alabaster et al., Synthesis, 598, 1989), um den Hydroxymethyl-substituierten Heteroaromaten oder Aromaten zu ergeben, und anschließende Oxidation mit einem Standardoxidationsmittel, wie Pyridiniumdichromat oder Mangan(II)-dioxid, hergestellt werden. Die Acylderivate können durch Aktivierung des entsprechenden Esters hergestellt werden. Die R4-Halogenide, wie die Bromide, können aus dem Alkohol R4OH durch Umsetzung mit Phosphortribromid in Dichlormethan/Triethylamin hergestellt werden. Wo X2a für CO steht und X3a für NR13a steht, kann das R4-Halogenid durch Kupplung eines X4a-NH2-Amins und Bromacetylbromid hergestellt werden. Die R4-W-Derivate, wie Methansulfonylderivate, können aus dem Alkohol R4OH durch Umsetzung mit Methansulfonylchlorid hergestellt werden. Die Abgangsgruppe W kann in eine andere Abgangsgruppe W, z. B. eine Halogengruppe, durch herkömmliche Verfahren umgewandelt werden. Alternativ können der Aldehyd R5 2CHO und das Sulfonsäurederivat R5 2SO2W durch Behandlung des R5 2H-Heterocyclus mit geeigneten Reagentien erzeugt werden. Beispielsweise können Benzoxazinone oder stärker bevorzugt ihre N-methylierten Derivate mit Hexamin entweder in Trifluoressigsäure oder Methansulfonsäure nach einem modifizierten Duff-Verfahren [O. I. Petrov et al. Collect. Czech. Chem. Commun. 62, 494-497 (1997)] formyliert werden. 4-Methyl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on kann auch unter Verwendung von Dichlormethylmethylether und Aluminiumchlorid formyliert werden, was ausschließlich das 6-Formylderivat ergibt.
  • Die Umsetzung eines R5 2H-Heterocyclus mit Chlorsulfonsäure ergibt das Sulfonsäurederivat (nach Verfahren entsprechend Techer et. al., C.R. Hebd. Seances Acad Sci. Ser. C; 270, 1601, 1970).
  • Das Aldehyd R5 2CHO kann durch Umwandlung eines R5 2-Halogen- oder eines R5 2-Trifluormethansulfonyloxyderivats in ein Olefin mit anschließender oxidativer Spaltung durch Standardverfahren erzeugt werden. Beispielsweise liefert die Umsetzung eines Bromderivats unter Palladiumkatalyse mit trans-2-Phenylboronsäure unter Palladiumkatalyse ein Styrolderivat, welches bei Ozonolyse das erforderliche R5 2CHO ergibt (Stephenson, G. R., Adv. Asymmetric Synth. (1996), 275-298. Herausgeber: Chapman & Hall, London).
  • Wo R5 2 eine gegebenenfalls substituierte Benzoimidazol-2-ylgruppe ist, kann die Verbindung der Formel (V), wobei R4' R4 ist, durch Umwandeln einer R4' Cyanomethylgruppe durch teilweise Hydrolyse unter Erhalt der 2-Ethoxycarbonimidoylethylgruppe, die dann mit einem geeignet substituierten 1,2-Diaminobenzol kondensiert werden kann, um die erforderliche Benzoimidazol-2-ylgruppe zu ergeben, erhalten werden.
  • Die R5 2H-Heterocyclen sind im Handel erhältlich oder können durch herkömmliche Verfahren hergestellt werden. Wo beispielsweise ein Benzoxazinon erforderlich ist, kann ein Nitrophenol beispielsweise mit Ethylbromacetat alkyliert und der resultierende Nitroester mit Fe in Essigsäure (alternativ Zn/AcOH/HCl oder H2 Pd/C oder H2 Raney-Ni) reduziert werden. Das resultierende Amin durchläuft eine spontane Cyclisierung zu dem erforderlichen Benzoxazinon. Alternativ kann ein Nitrophenol zu dem Aminophenol reduziert werden, das mit Chloracetylchlorid [Verfahren von X. Huang und C. Chan, Synthesis 851 (1994)] oder Ethylbromacetat in DMSO [Verfahren von Z. Moussavi et al. Eur. J. Med. Chim. Ther. 24, 55-60 (1989)] umgesetzt wird. Die gleichen allgemeinen Wege können zur Herstellung von Benzothiazinonen angewandt werden [siehe z. B. F. Eiden und F. Meinel, Arch. Pharm. 312, 302-312 (1979), H. Fenner und R Grauert, Liebigs. Ann. Chem. 193-313 (1978)]. Es steht eine Vielzahl von Wegen zur Herstellung von Aza-Analogen von Benzothiazinonen über die entsprechenden Schlüsselaldehyde zur Verfügung. Beispielsweise kann 2-Oxo-2,3-dihydro-1H-pyrido[3,4-b][1,4]thiazin-7-carbaldehyd aus 5-Fluor-2-picolin (E. J. Glanz, F. A. French, J. R. DoAmaral und D. A. French, J. Med. Chem. 1970, 13, 1124-1130) durch Aufbau des Thiazinonrings an dem Pyridylring und anschließende Funktionalisierung des Methylsubstituenten, wie in den Beispielen beschrieben, erhalten werden. Das Dioxinanaloge dieses Aza-Substitutionsmusters, 2,3-Dihydro-[1,4]dioxino[2,3-c]pyridin-7-carbaldehyd, ist aus Kojicsäure durch Aminolyse aus Pyron zu Pyridon und anschließende Anellierung des Dioxinrings, wiederum wie in den anschließenden experimentellen Daten beschrieben, zugänglich. Weitere Aza-Substitutionsmuster mit Pyridothiazin-3-on-, Pyridooxazin-3-on- und Pyridodioxin-Ringsystemen sind ebenfalls zugänglich, wiederum wie in den Beispielen beschrieben. ortho-Aminothiophenole können zweckmäßigerweise hergestellt und als ihre Zinkkomplexe umgesetzt werden [siehe beispielsweise V. Taneja et al., Chem. Ind. 187 (1984)]. Benzoxazolone können aus dem entsprechenden Aminophenol durch Umsetzung mit Carbonyldiimidazol, Phosgen oder Triphosgen hergestellt werden. Die Umsetzung von Benzoxazolonen mit Diphosporpentasulfid liefert das entsprechende 2-Thion. Thiazine und Oxazine können durch Reduktion des entsprechenden Thiazinons oder Oxazinons mit einem Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid, hergestellt werden.
  • Die Amine R2'R4'NH sind im Handel erhältlich oder werden konventionell hergestellt. Beispielsweise können die Amine aus einem Bromderivat durch Umsetzung mit Natriumazid in Dimethylformamid (DMF) und anschließende Hydrierung des Azidomethylderivats über Palladium-Kohle hergestellt werden. Ein alternatives Verfahren besteht in der Verwendung von Kaliumphthalimid/DMF, um das Phthalimidomethylderivat zu ergeben, und in der anschließenden Umsetzung mit Hydrazin in DCM, um das primäre Amin freizusetzen.
  • Die Amine, wobei X2a für CO steht und X3a für NR13a steht, können durch Umsetzung eines N-geschützten Glycinderivats HO2C-X1a-NH2 mit X4a-NH2 durch herkömmliches Kuppeln unter Verwendung von z. B. EDC hergestellt werden.
  • Die Umwandlung von R1a', R1', R2', R3' und R4' kann mit den Zwischenprodukten der Formeln (1V) und (V) vor ihrer Umsetzung zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) auf die gleiche Weise, wie vorstehend für die Umwandlungen nach ihrer Reaktion beschrieben, durchgeführt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Arzneimittel umfassen diejenigen einer Form, die zur oralen, topischen oder parenteralen Verwendung ausgelegt ist, und können zur Behandlung einer bakteriellen Infektion bei Säugern, einschließlich Menschen, eingesetzt werden.
  • Die erfindungsgemäßen antibiotischen Verbindungen können zur Verabreichung auf jedem zur Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin zweckmäßigen Weg analog zu anderen Antibiotika formuliert werden.
  • Die Zusammensetzung kann zur Verabreichung auf jedem Weg, wie oral, topisch oder parenteral, formuliert werden. Die Zusammensetzungen können in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Granulatkörnern, Lutschpastillen, Cremes oder Flüssigpräparaten, wie orale oder sterile parenterale Lösungen oder Suspensionen, formuliert werden.
  • Die erfindungsgemäßen topischen Formulierungen können beispielsweise als Salben, Cremes oder Lotionen, Augensalben und Augen- oder Ohrentropfen, getränkte Verbände und Aerosole dargereicht werden und können entsprechende herkömmliche Hilfsstoffe, wie Konservierungsstoffe, Lösungsmittel, zur Unterstützung der Arzneimittel-Eindringung und Befeuchtungsmittel, in Salben und Cremes, enthalten.
  • Die Formulierungen können auch kompatible herkömmliche Träger, wie Creme- oder Salbenbasen und Ethanol oder Oleylalkohol für Lotionen, enthalten. Solche Träger können von etwa 1 bis etwa 98 % der Formulierung vorhanden sein. Häufiger bilden sie bis zu etwa 80 % der Formulierung.
  • Tabletten und Kapseln zur oralen Verabreichung können in einer Dosierungseinheit-Darreichungsform vorhanden sein und können herkömmliche Exzipienzien, wie Bindemittel, beispielsweise Sirup, Akaziengummi, Gelatine, Sorbit, Tragacanth oder Polyvinylpyrrolidon; Füllstoffe, beispielsweise Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin; Tablettierungsgleitmittel, beispielsweise Magnesiumstearat, Talkum, Polyethylenglycol oder Siliciumdioxid; Sprengmittel, beispielsweise Kartoffelstärke; oder verträgliche Netzmittel, wie Natriumlaurylsulfat, enthalten. Die Tabletten können nach aus der gängigen pharmazeutischen Praxis bekannten Verfahren überzogen werden. Orale Flüissigpräparate können beispielsweise in Form von wässrigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupen oder Elixieren vorliegen oder können als trockenes Produkt zur Rekonstitution mit Wasser oder einem anderen geeigneten Vehikel vor der Verwendung dargereicht werden. Solche Flüssigpräparate können herkömmliche Additive enthalten, wie suspendierende Mittel, beispielsweise Sorbit, Methylcellulose, Glucosesirup, Gelatine, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel oder hydrierte Speisefette, Emulgatoren, beispielsweise Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Akaziengummi; nichtwässrige Vehikel (die Speiseöle einschließen können), beispielsweise Mandelöl, ölige Ester, wie Glycerin, Propylenglycol oder Ethylalkohol; Konservierungsstoffe, beispielsweise Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoat oder Sorbinsäure und, falls gewünscht, herkömmliche Aromastoffe oder Farbmittel, enthalten.
  • Suppositorien enthalten die herkömmlichen Suppositoriengrundlagen, z. B. Kakaobutter oder ein anderes Glycerid.
  • Zur parenteralen Verabreichung werden fluide Darreichungsformen unter Verwendung der Verbindung und eines sterilen Vehikels, wobei Wasser bevorzugt ist, hergestellt. Die Verbindung kann, je nach Vehikel und verwendeter Konzentration, entweder in dem Vehikel suspendiert oder gelöst werden. Bei der Herstellung von Lösungen kann die Verbindung zur Injektion in Wasser gelöst und vor dem Abfüllen in ein geeignetes Röhrchen oder eine geeignete Ampulle steril filtriert und dann verschlossen werden.
  • Zweckmäßigerweise können Mittel, wie ein Lokalanästhetikum, Konservierungsstoff und Puffermittel, in dem Vehikel gelöst werden. Zur Verbesserung der Stabilität kann die Zusammensetzung nach Abfüllen in das Röhrchen tiefgefroren und das Wasser unter Vakuum entfernt werden. Das trockene lyophilisierte Pulver wird dann in dem Röhrchen luftdicht verschlossen, und ein Begleitröhrchen mit Wasser zur Injektion kann mitgeliefert werden, um die Flüssigkeit vor Gebrauch wiederherzustellen. Parenterale Suspensionen werden in im Wesentlichen der gleichen Weise hergestellt, mit der Ausnahme, dass die Verbindung in dem Vehikel suspendiert statt gelöst wird und die Sterilisierung nicht durch Filtration erreicht werden kann. Die Verbindung kann durch Exposition gegenüber Ethylenoxid vor dem Suspendieren in dem sterilen Vehikel sterilisiert werden. Zweckmäßigerweise wird ein oberflächenaktives Mittel oder Netzmittel in die Zusammensetzung eingeschlossen, um die gleichmäßige Verteilung der Verbindung zu erleichtern.
  • Die Zusammensetzungen können, je nach Verabreichungsverfahren, 0,1 Gew.-%, vorzugsweise 10 bis 60 Gew.-%, des wirksamen Materials enthalten. Wo die Zusammensetzungen Dosiseinheiten umfassen, enthält jede Einheit vorzugsweise 50 bis 500 mg des Wirkstoffs. Die Dosis, wie zur Behandlung eines erwachsenen Menschen eingesetzt, reicht vorzugsweise von 100 bis 3000 mg pro Tag, beispielsweise 1500 mg pro Tag, je nach Weg und Häufigkeit der Verabreichung. Eine solche Dosis entspricht 1,5 bis 50 mg/kg pro Tag. Zweckmäßigerweise beträgt die Dosis 5 bis 20 mg/kg pro Tag.
  • Wird eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester davon in dem oben erwähnten Dosierungsbereich verabreicht, werden keine toxikologische Wirkungen indiziert.
  • Die Verbindung der Formel (I) kann das einzige therapeutische Mittel in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sein, oder es kann eine Kombination mit anderen Antibiotika oder mit einem β-Lactamaseinhibitor eingesetzt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) sind gegen einen breiten Bereich von Organismen aktiv, einschließlich sowohl gramnegativer als auch grampositiver Organismen.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung bestimmter Verbindungen der Formel (I) und die Aktivität von bestimmten Verbindungen der Formel (I) gegen verschiedene bakterielle Organismen.
  • BEISPIELE
  • Allgemeines Verfahren zur reduktiven Alkylierung
  • Das Amin (0,32 mmol) unter Argon in MeOH (10 ml) und DMF (10 ml) wurde mit Aldehyd (0,32 mmol) und einem 3-A-Molekularsieb (250 mg) und anschließend AcOH (1 ml) behandelt. (Polystyrylmethyl)trimethylammoniumcyanoborhydrid (0,64 mmol) wurde nach 2 h zugesetzt. Nach Ablauf der Reaktion bis zur Vollständigkeit wurde das Harz durch Filtration und das Lösungsmittel in vacuo entfernt. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie (Kieselgel, 0 bis 12 % 2 M NH3/MeOH in Dichlormethan) gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben.
  • Zwischenprodukt 1 1,1,1-Trifluormethansulfonsäure-6-methoxy-[1,5]naphthyridin-4-yl-ester (I1)
    Figure 00380001
  • Verfahren A
  • (a) 4-Hydroxy-6-methoxy-[1,5]-naphthyridin
  • 5-Amino-2-methoxypyridin (55 g, 0,44 mol) in Methanol (1000 ml) mit Methylpropiolat (40 ml, 0,44 mol) wurde 48 h gerührt, anschließend eingedampft und das Produkt durch Chromatographie über Kieselgel (Dichlormethan) und anschließende Umkristallisation aus Dichlormethan/Hexan gereinigt (44,6 g, 48 %).
  • Der ungesättigte Ester (10,5 g, 0,05 mol) in warmem Dowtherm A (50 ml) wurde während 3 min zu unter Rückfluss-kochendem Dowtherm A zugesetzt, und nach weiteren 20 min unter Rückfluss wurde das Gemisch abgekühlt und in Diethylether gegossen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, um einen Feststoff zu ergeben (6,26 g, 70 %).
  • (b) 1,1,1-Trifluor-methansulfonsäure-6-methoxy-[1,5]naphthyridin-4-yl-ester
  • 4-Hydroxy-6-methoxy-[1,5]-naphthyridin (1a Verfahren A) (10 g, 0,057 mol) in Dichlormethan (200 ml), enthaltend 2,6-Lutidine (9,94 ml, 0,086 mol) und 4-Dimethylaminopyridin (0,07 g, 0,0057 mol), wurde in Eis gekühlt und mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid (10,5 ml, 0,063, mol) behandelt. Nach 2,5 h Rühren wurde das Gemisch mit gesättigter Ammoniumchloridlösung gewaschen, getrocknet, eingedampft und über Silicagel (Dichlormethan) gereinigt, um einen Feststoff (13,2 g) zu ergeben.
  • Verfahren B
  • (a) 2,2-Dimethyl-5-({[6-(methoxy)-3-pyridinyl]amino}methyliden)-1,3-dioxan-4,6-dion
  • Ein Gemisch von 6-(Methoxy)-3-pyridinamin (50 g, 403 mmol), 2,2-Dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion (68 g, 472 mmol) und Triethylorthoformiat (66 g, 446 mmol) in Ethanol (300 ml) wurde 3 h unter Rückfluss erhitzt, anschließend 2 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Filtration und Trocknung lieferten einen weißen Feststoff (102 g, 91 %).
    MS (APCI+) m/z 279 (MH+).
  • (b) 6-(Methoxy)-1,5-naphthyridin-4(1H)-on
  • Das Meldrum-Addukt (la Verfahren B) (51 g, 183 mmol) wurde während 5 min portionsweise zu Rückfluss-kochendem Dowtherm A (300 ml) (NB Dowtherm A ist ein im Handel erhältliches eutektisches Gemisch, das 26,5 % Biphenyl und 73,5 % Biphenylether umfasst) zugesetzt. Nach abgeschlossener Zugabe wurde das Erhitzen für weitere 5 min fortgesetzt und anschließend auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Die Lösung wurde zu Ether (600 ml) zugegeben, und die resultierende Suspension filtriert, wobei sich ein blass-brauner Feststoff ergab (24 g, 74 %).
    MS (APCI+) m/z 177 (MH+).
  • (c) 1,1,1-Trifluormethansulfonsäure-6-methoxy-[1,5]naphthyridin-4-yl-ester
  • Eine Suspension von Naphthyridon (1b Verfahren B) (25 g, 0,142 mol) in Dichlormethan (300 ml) bei 0 °C wurde nach 30 min mit 2,6-Lutidin (25 ml, 0,21 mol) und 4-Dimethylaminopyridin (1,5 g, 12,3 mmol) behandelt. Nach weiteren 15 min wurde eine Lösung von Triflouressigsäureanhydrid (26,5 ml, 0,158 mol) in Dichlormethan während 30 min zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde 45 min bei 0 °C und weitere 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Gemisch mit gesättigtem Ammoniumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und in vacuo eingedampft. Der feste Rückstand wurde durch Flashchromatographie über Kieselgel (Elutionsmittel Dichlormethan) gereinigt, um einen weißen Feststoff (24,8 g, 57 %) zu ergeben.
    MS (APCI+) m/z 309 (MH+).
  • Zwischenprodukt 2 3-Oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-carboxaldehyd (I2)
    Figure 00400001
  • (a) Methyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b[1,4]thiazin-6-carboxylat
  • Eine Lösung von Ethyl-2-mercaptoacetat (1,473 ml) in DMF (48 ml) wurde eisgekühlt und mit Natriumhydrid (540 mg einer 60%igen Dispersion in Öl) behandelt. Nach 1 h wurde Methyl-6-amino-5-brompyridin-2-carboxylat (3 g) (T. R. Kelly und F. Lang, J. Org. Chem. 61, 1996, 4623-4633) zugesetzt und das Gemisch 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit EtOAc (1 l) verdünnt, mit Wasser (3 × 300 ml) gewaschen, getrocknet und auf etwa 10 ml eingedampft. Der weiße Feststoff wurde abfiltriert und mit wenig EtOAc gewaschen, um die Titelverbindung (0,95 g) zu ergeben.
    MS (APCI-) m/z 223 ([M-H]-, 100 %).
  • (b) 3-Oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-carbonsäure
  • Eine Lösung von Methylester (2a) (788 mg) in Dioxan (120 ml)/Wasser (30 ml) wurde während 2 h tropfenweise mit 0,5 M NaOH-Lösung (8 ml) behandelt und über Nacht gerührt. Nach Eindampfen auf ca. 3 ml wurden Wasser (5 ml) und 2 N HCl bis auf pH 4 zugesetzt. Der ausgefällte Feststoff wurde abfiltriert, mit einem kleinen Volumen Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung als Feststoff (636 mg) zu ergeben.
    MS (APCI-) m/z 209 ([M-H]-, 5 %), 165 ([M-COOH]-, 100 %).
  • (c) 6-Hydroxymethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin
  • Eine Lösung von Carbonsäure (2b) (500 mg) in THF (24 ml) mit Triethylamin (0,396 ml) wurde auf -10 °C abgekühlt, und Isobutylchlorformiat (0,339 ml) wurde zugesetzt. Nach 20 min wurde die Suspension über Kieselguhr in eine eiskalte Lösung von Natriumborhydrid (272 mg) in Wasser (8 ml) filtriert, das Gemisch 30 min gerührt, und der pH mit verdünnter HCl auf 7 reduziert. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstand unter Wasser verrieben. Das Produkt wurde abfiltriert und unter Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (346 mg) zu ergeben.
    MS (APCI-) m/z 195 ([M-H]-, 50 %), 165 (100 %).
  • (d) 3-Oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-o-carboxaldehyd
  • Eine Lösung von Alkohol (2c) (330 mg) in Dichlormethan (30 ml)/THF (30 ml) wurde mit Mangandioxid (730 mg) behandelt und bei Raumtemperatur gerührt. Weiteres Mangandioxid wurde nach 1 h (730 mg) und 16 h (300 mg) zugesetzt. Nach insgesamt 20 h wurde das Gemisch über Kieselguhr filtriert und das Filtrat eingedampft. Das Produkt wurde mit EtOAc/Hexan (1:1) verrieben und gesammelt, um die Titelverbindung als Feststoff (180 mg) zu ergeben.
    MS (APCI-) m/z 195 ([M-H]-, 95 %), 165 (100 %) Zwischenprodukt 3 3-Oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] oxazin-6-carboxaldehyd (13)
    Figure 00410001
  • (a) 2-Brom-5-hydroxy-6-nitropyridin
  • 3-Hydroxy-2-nitropyridin (20 g, 0,143 mol) wurde in Methanol (400 ml) gelöst, und eine Lösung von 25 % Natriummethoxid in Methanol (33 ml, 0,13 mol) wurde bei Raumtemperatur zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 min gerührt, anschließend auf 0 °C abgekühlt, und Brom (7,2 ml, 0,14 mol) wurde langsam zugesetzt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch bei 0°C 30 min gerührt und sodann mit Eisessig (2,5 ml) gequencht. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt, um Material (30 g, 96 %) zu ergeben, welches ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    MS (ES) m/z 219,0 (M+H)+.
  • (b) Ethyl(6-brom-2-nitro-pyridin-3-yloxy)acetat
  • Nitropyridin (3a) (30 g, 0,14 mol) wurde in Aceton (200 ml) suspendiert, und Kaliumcarbonat (39 g, 0,28 mol) und anschließend Ethylbromacetat (15,7 ml, 0,14 mol) wurden zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 10 h unter Rückfluss erhitzt, anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Et2O verdünnt. Der Niederschlag wurde durch Absaugen entfernt, das Filtrat wurde in vacuo konzentriert, um Material (38 g, 89 %) zu ergeben, welches ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    MS (ES) m/z 305,0 (M+H)+.
  • (c) 6-Brom-4H-pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-3-on
  • Ethylester (3b) (38 g, 0,125 mol) wurde in Eisessig (150 ml) gelöst, und Eisenpulver (20 g, 0,36 mol) wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde mechanisch gerührt und 5 h bei 90 °C erhitzt, anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt und mit EtOAc (300 ml) verdünnt. Das Gemisch wurde über ein Silicagelkissen filtriert, und das Filtrat wurde in vacuo konzentriert und der Rückstand aus MeOH (15 g, 52 %) umkristallisiert.
    MS (ES) m/z 229,0 (M+H)+.
  • (d) 6-((E)-Styryl)-4H-pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-3-on
  • Pyridooxazinon (3c) (6,0 g, 26,3 mmol) und trans-2-Phenylvinylboronsäure (3,9 g, 26,3 mmol) wurden in 1,4-Dioxan (150 ml) gelöst, und die Lösung wurde mit Argon entgast. (Ph3P)4Pd (230 mg, 0,2 mmol) und anschließend eine Lösung von Kaliumcarbonat (6,9 g, 50 mmol) in H2O (20 ml) wurden zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht unter Argon unter Rückfluss erhitzt, anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt und mit EtOAc (200 ml) verdünnt. Die Lösung wurde nacheinander mit H2O und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und in vacuo konzentriert. Der feste Rückstand wurde durch Flashchromatographie über Kieselgel (5 bis 10 % EtOAc/CHCl3) gereinigt, um einen Feststoff (2,5 g, 38 %) zu ergeben.
    MS (ES) m/z 253,0 (M+H)+.
  • (e) 3-Oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-6-carboxaldehyd
  • Pyridooxazinon (3d) (1,2 g, 4,8 mmol) wurde in DCM (200 ml) gelöst, und die Lösung wurde auf -78 °C abgekühlt. Unter Rühren wurde Ozon durch die Lösung hindurchgeblasen, bis eine blass-blaue Farbe auftrat, anschließend wurde das überschüssige Ozon durch 15 min Hindurchblasen von Sauerstoff durch die Lösung entfernt. Der Lösung wurde Dimethylsulfid (1,76 ml, 24 mmol) zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde 3 h bei -78 °C, dann bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt und der Rückstand mit Et2O (50 ml) verrieben. Der gesammelte Feststoff wurde mit zusätzlichem Et2O gewaschen und getrocknet, um einen Feststoff (700 mg, 82 %) zu ergeben.
    MS (ES) m/z 179,0 (M+H)+ Zwischenprodukt 4 (1R,4S)-4-Amino-1-hydroxy-cycloher-2-encarbonsäure-(6-methoxy-[1,5]naphthyridin-4-yl)-amid und (1S,4R)-4-Amino-1-hydroxy-cyclohex-2-encarbonsäure-(6-methoxy-[1,5]-naphthyridin-4-yl)-amid (I4)
    Figure 00430001
  • (a) Essigsäure-o-carbamoyl-cyclohex-2-enyl-ester
  • 1-Acetoxy-1,3-butadien (20,79 g, 185 mmol) wurde in Toluol (21 ml) gelöst. Hierzu wurden Acrylamid (11,98 g, 168 mmol) und Hydrochinon (111 mg) gegeben. Die farblose Lösung wurde 116 h bei 110 °C unter Argon erhitzt. Sodann wurde weiteres 1-Acetoxy-1,3-butadien (5,67 g, 51 mmol) zugesetzt und das Erhitzen für weitere 24 h fortgesetzt. Die Lösung wurde abgekühlt, anschließend wurde DCM zugesetzt. Diese Lösung wurde durch Biotage 75-Chromatographie zweimal über Kieselgel (2 x 400 g) (DCM:MeOH 0 bis 3 %) gereinigt, um die Titelverbindung als viskoses Öl (21,76 g, 119 mmol, 70 %) zu ergeben, welches sich beim Stehen lassen verfestigte; δH (CDCl3) 1,83-2,33 (7H, m), 2,51-2,66 (1H, m), 5,54-6,05 (5H, m).
  • (b) Cyclohexa-1,3-diencarbonsäureamid
  • Zu dem Essigsäureester (4a) (4,00 g, 21,8 mmol) in trockenem THF (75 ml) wurde während 20 min Kalium-tert-butoxid in THF (1 M, 24 ml, 24 mmol) gegeben. Nach 2,8 h Rühren wurde EtOAc (300 ml) zugesetzt und die Lösung mit Wasser (20 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und in vacuo konzentriert, um die Titelverbindung als braunes Öl (>100 %) zu ergeben. Dieses wurde sofort ohne weitere Reinigung verwendet.
  • (c) 1-Carbamoyl-2-oxa-3-aza-bicyclo[2.2.2]oct-5-en-3-carbonsäure-tert-butylester
  • Dem rohen Amid (4b) (max. 21,8 mmol) in DCM (160 ml) wurde N-Hydroxycarbaminsäure-tert-butylester (3,05 g, 22,9 mmol) zugesetzt. Diese Lösung wurde in einem Eisbad abgekühlt, anschließend wurde eine Lösung von Tetrabutylammoniumperiodat (9,93 g, 22,9 mmol) in DCM (30 ml) zugetropft. Nach weiteren 17 h Rühren wurde das Gemisch in vacuo auf ein kleines Volumen reduziert und sodann mit EtOAc verdünnt. Das Gemisch wurde anschließend mit Wasser, wässrigem Natriumbisulfit (2 x) und Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und in vacuo konzentriert, um einen Rückstand zu ergeben, welcher durch Flashsäulenchromatographie (Kieselgel, Pet 40-60:EtOAc 2-60 %) gereinigt wurde, um die Titelverbindung als weißen Feststoff (1,77 g, 6,96 mmol, 32 %) zu ergeben.
    δH (CDCl3) 1,47 (9H s), 1,52-1,62 (1H, m), 1,74-1,84 (1H, m), 2,12-2,20 (1H, m), 4,73-4,78 (1H, m), 5,48 (1H, br s), 6,57-6,62 (3H, m).
    m/z (ES+) 277 (MNa+, 100 %).
  • (d) (4-Carbamoyl-4-hydroxy-cyclohex-2-enyl)-carbaminsäure-tert-butylester
  • Dem tert-Butylester (4c) (998 mg, 3,93 mmol) in MeCN:H2O (15:1) (70 ml) wurde Molybdänhexacarbonyl (2,07 g, 7,85 mmol) zugesetzt und das Gemisch unter Rückfluss erhitzt. Nach 14 h wurde das Reaktionsgemisch in vacuo konzentriert, und der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie (Silicagel, DCM:MeOH 0-10 %) gereinigt, um die Titelverbindung als weißen Feststoff (454 mg, 1,77 mmol, 45 %) zu ergeben.
    δH (CD3OD) 1,44 (9H s), 1,60-1,71 (1H, m), 1,77-1,82 (1H, m), 1,91-1,98 (1H, m), 2,05-2,12 (1H, m), 4,03-4,07 (1H, m), 5,62-5,65 (1H, m), 5,81-5,84 (1H, m).
    m/z (ES+) 279 (MNa+, 100 %).
  • Enantiomeren-Trennung des Zwischenprodukts 4d durch chirale HPLC.
  • Das Zwischenprodukt 4d (0,5 g) wurde in Ethanol (10 ml) gelöst und auf eine Säule von ChiralPak AS (100 × 200 mm, 20 u) aufgetragen. Die Flution mit 80:20 Hexan:Isopropylalkohol wurde mit einer Fließgeschwindigkeit von 450 ml/min und einer UV-Detektion bei 220 nm durchgeführt. In 4 Durchläufen von jeweils 0,5 g wurden insgesamt 2 g aufgetrennt, was die getrennten Entantiomere ergab:
    • E1 (0,856 g) alpha D +111° (c=0,7 CH3OH), mit einer Retentionszeit von 5,3 min auf analytischer chiraler HPLC (Chiralpak AS 4,6 × 150 mm, 10μ, 1,0 ml/min, 80:20 Hexan:Isopropylalkohol).
    • E2 (0,792 g) alpha D -113° (c=0,7 CH3OH), mit einer Retentionszeit von 7,6 min auf analytischer chiraler HPLC (Chiralpak AS 4,6 × 150 mm, 10μ, 1,0 ml/min, 80:20 Hexan:Isopropylalkohol).
  • (e) [4-Hydroxy-4-(6-methoxy-[1,5]naphthyridin-4-ylcarbamoyl)-cyclohex-2-enyl]-carbaminsäure-tert-butylester
  • Ein Gemisch des Esters (4d) (427 mg, 1,67 mmol), Cäsiumcarbonat (689 mg, 2,11 mmol), Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (30,5 mg, 0,033 mmol) und rac-2,2'-Bis(diphenylphosphino)- 1,1'-binaphthyl (62 mg, 0,1 mmol) in trockenem 1,4-Dioxan (22 ml) unter Argon wurde 20 min ultrabeschallt, sodann wurde 1,1,1-Trifluormethansulfonsäure-6-methoxy-[1,5]naphthyridin-4-yl-ester-Zwischenprodukt 1 (514 mg, 1,67 mmol) zugesetzt, das Gemisch gerührt und unter Argon auf 60 °C erhitzt. Nach 15 h wurde das Gemisch abgekühlt, filtriert und das Filtrat in vacuo konzentriert, um einen Rückstand zu ergeben, der durch Flashsäulenchromatographie (Silicagel, DCM:MeOH 0 bis 5 %) gereinigt wurde, um die Titelverbindung als weißen Feststoff (364 mg, 0,877 mmol, 53 %) zu ergeben.
    δH (CD3OD) 1,46 (9H s), 1,71-1,81 (1H, m), 1,91-1,97 (1H, m), 2,02-2,07 (1H, m), 2,22-2,29 (1H, m), 4,10-4,16 (1H, m), 4,14 (3H, s), 5,75-5,79 (1H, m), 5,94-5,96 (1H, m), 7,28 (1H, d), 8,21 (1H, d), 8,51 (1H, d), 8,64 (1H, d).
    m/z (ES+) 415 (MH+, 100 %).
  • (f) 4-Amino-1-hydroxy-cyclohex-2-encarbonsäure-(6-methoxy-[1,5]naphthyridin-4-yl)-amid
  • Der tert-Butylester (4e) (362 mg, 0,873 mmol) in trockenem DCM (30 ml) wurde mit Trifluoressigsäure (10 ml) behandelt. Nach 30 min wurde das Lösungsmittel in vacuo entfernt und der Rückstand durch Flashsäulenchromatographie (Silicagel, DCM:MeOH/NH3 (2M) 0 bis 10 %) gereinigt, um die Titelverbindung als weißen Feststoff (242 mg, 0,771 mmol, 88 %) zu ergeben.
    δH (CD3OD) 1,61-1,70 (1H, m), 1,91-1,98 (1H, m), 2,02-2,08 (1H, m), 2,19-2,27 (1H, m), 3,41-3,45 (1H, m), 4,14 (3H, s), 5,72-5,76 (1H, m), 5,97-6,01 (1H, m), 7,28 (1H, d), 8,20 (1H, d), 8,51 (1H, d), 8,64 (1H, d).
    m/z (ES+) 315 (MH+, 100 %).
  • Zwischenprodukt 5 2,3-Dihydro[1,4]dioxino[2,3-c]pyridin-7-carbaldehyd (I5)
    Figure 00460001
  • Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 24c von WO 02056882 beschrieben hergestellt.
  • Zwischenprodukt 6 2,3-Dihydro[1,4]dioxino[2,3-b]pyridin-7-carbaldehyd (I6)
    Figure 00460002
  • Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 40e von WO 02056882 beschrieben hergestellt.
  • Zwischenprodukt 7 2,3-Dihydro[1,4]dioxino[2,3-b]pyridin-6-carbaldehyd (I7)
    Figure 00460003
  • (a) 6-Methyl-2,3-dihydro-[1,4]dioxino[2,3-b]pyridin-N-oxid
  • 6-Methyl-2,3-dihydro-[1,4]dioxino[2,3-b]pyridin (Beispiel 19b von WO 02056882) (190 mg, 1,26 mmol) wurde in Dichlormethan (10 ml) gelöst und auf 0 °C abgekühlt. Dieser Lösung wurde meta-Chlorperbenzoesäure (388 mg, 1,26 mmol) zugesetzt, und das Rühren wurde 5 h bei Raumtemperatur fortgesetzt. Flüchtiges wurde unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand über Kieselgel unter Verwendung eines Dichlormethan-und-Methanolgradienten gereinigt. Dies lieferte die gewünschte Verbindung als weißen Feststoff (146 mg, 69 %).
    MS (APCI+) m/z 168 (MH+).
  • (b) Essigsäure-2,3-dihydro-[1,4]dinxino[2,3-b]pyridin-6-yl-methylester
  • Das N-Oxid (7a) (146 mg, 0,874 mmol) wurde in Essigsäureanhydrid (5 ml) gelöst. Die Lösung wurde 10 h unter Rückfluss erhitzt, wonach Flüchtiges entfernt wurde. Dies lieferte das gewünschte Produkt, welches ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • (c) (2,3-Dihydro-[1,4]dioxino[2,3-b]pyridin-6-yl)-methanol
  • Der Ester (7b) (182 mg, 0,87 mmol) wurde in einem Gemisch von Tetrahydrofuran und Wasser (1:1, 4 ml) gelöst und mit Natriumhydroxid (70 mg, 1,74 mmol) behandelt. Die resultierende Lösung wurde 12 h bei Raumtemperatur gerührt, wonach das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt wurde. Das auf diese Weise erhaltene Produkt wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
  • (d) 2,3-Dihydro[1,4]dioxino[2,3-b]pyridin-6-carb aldehyd
  • Der Alkohol (7c) (145 mg, 0,87 mmol) wurde in Dichlormethan (5 ml) gelöst und mit Mangandioxid (151 mg, 1,74 mmol) behandelt. Die resultierende Aufschlämmung wurde bei Raumtemperatur gerührt, und nach 5 h wurde eine weitere Charge von Mangandioxid (151 mg, 1,74 mmol) zugesetzt. Die Aufschlämmung wurde weitere 10 h gerührt und sodann über Celite filtriert und Flüchtiges in vacuo entfernt. Der Rückstand wurde über Kieselgel gereinigt, um das gewünschte Produkt zu ergeben (95 mg, 66 %).
    MS (APCI+) m/z 166 (MH+).
  • Zwischenprodukt 8 6,7-Dihydro[1,4]dioxino[2,3-d]pyrimidin-2-carbaldehyd (I8)
    Figure 00470001
  • Das Carboxaldehyd wurde aus 5-Benzyloxy-2-hydroxymethyl-3H-pyrimidin-4-on (A. Harns, flust. J. Chem., 1976, 29, 1335) durch Hydrolyse der Benzyl-Schutzgruppe und Kristallisation mit Dibromethan, um (6,7-Dihydro-[1,4]dioxino[2,3-d]pyrimidin-2-yl)-methanol zu ergeben, und anschließende Oxidation mit Mangan(II)-oxid, um das Produkt zu ergeben, hergestellt.
  • Zwischenprodukt 9 4-Brom-6-fluor-5-(methyloxy)chinolin (I9)
    Figure 00480001
  • (a) 4-Brom-2-fluorphenylethylcarbonat
  • Eine Lösung von 4-Brom-2-fluorphenol (25 g, 130 mmol) und Triethylamin (21,6 ml, 155 mmol) in Dichlormethan (120 ml) bei 0 °C wurde mit einer Lösung von Ethylchlorformiat (14,8 ml, 155 ml) in Dichlormethan (40 ml), die zugetropft wurde, behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei 0 °C gerührt, und es wurde Raumtemperatur erreichen gelassen. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch zweimal mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und in vacuo eingedampft, um das Produkt als farbloses Öl(32 g, 93 %) zu ergeben.
    MS (Elektrospray, positive Ionen) m/z 263 (MH+).
  • (b) 4-Brom-2-fluor-5-nitrophenylethylcarbonat
  • Zu einer Lösung von (9a) (32 g, 130 mmol) in konzentrierter Schwefelsäure (55 ml) bei 10 °C wurde rauchende Salpetersäure (8,49 ml, 195 mmol) zugetropft. Nach 2 h wurde das Reaktionsgemisch auf Eis/Wasser gegossen und mehrmals mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und in vacuo eingedampft, um das Produkt als gelbes Öl zu liefern (35 g, 93 %).
    MS (Elektrospray, positive Ionen) m/z 309 (MH+).
  • (c) 4-Brom-2-fluor-5-nitrophenol
  • Eine Lösung von (9b) (35 g, 113 mmol) in Methanol (200 ml) wurde mit Natriumbicarbonat (19 g, 227 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 4 h bei 60 °C gerührt. Methanol wurde unter Vakuum eingedampft. Dem Rückstand wurde Wasser (55 ml) zugesetzt, und die wässrige Schicht wurde durch Zugabe einer Lösung von 5 N Chlorwasserstoff auf pH 5 angesäuert. Die wässrige Schicht wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und in vacuo eingedampft, um das Produkt als gelben Feststoff (25 g, 93 %) zu ergeben.
    MS (Elektrospray, positive Ionen) m/z 237 (MH+).
  • (d) 4-Brom-2-fluor-5-nitrophenylmethylether
  • Eine Lösung von Phenol (9c) (25 g, 106 mmol) in DMF (200 ml) wurde mit Kaliumcarbonat (28,9 g, 212 mmol) und Methyliodid (12,8 ml, 212 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 5 h bei 60 °C gerührt und in vacuo eingedampft. Das Gemisch wurde zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und in vacuo eingedampft, um das Produkt als gelben Feststoff (25,6 g, 97 %) zu liefern.
    MS (Elektrospray, positive Ionen) m/z 251 (MH+).
  • (e) 2-Brom-4-fluor-5-(methyloxy)anilin
  • Ein Gemisch von (9d) (25,5 g, 102 mmol), Essigsäure (250 ml), Ethanol (250 ml) und Eisenpulver (22,7 g, 408 mmol) wurde 4 h auf 100 °C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Wasser verdünnt, durch Zugabe von Kaliumcarbonat neutralisiert und über Celite filtriert. Die wässrige Schicht wurde dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und in vacuo eingedampft, um das Produkt als weißen Feststoff (15 g, 67 %) zu liefern.
    MS (Elektrospray, positive Ionen) m/z 220 (MH+).
  • (f) 5-({[2-Brom-4-fluor-5-(methyloxy)phenyl]amino}methyliden)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion
  • Ein Gemisch von (9e) (15 g, 68 mmol), 2,2-Dimethyl-[1,3]dioxan-4,6-dion (11,8 g, 82 mmol) und Trimethylorthoformiate (13,6 ml) in Ethanol (70 ml) wurde 3 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde der Feststoff abfiltriert, mit Ethanol gewaschen und an der Luft getrocknet. Das erhaltene Produkt wurde als schmutzig-weißer Feststoff (23,3 g, 92 %) erhalten.
    MS (Elektrospray, positive Ionen) m/z 374 (MH+).
  • (g) 8-Brom-6-fluor-5-(methyloxy)-4(1H)-chinolinon
  • Das Zwischenprodukt (9f) (13 g, 34,8 mmol) wurde langsam während 5 min zu Rückflusskochendem Dowtherm A (40 ml) zugesetzt. Nach weiteren 5 min unter Rückfluss wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, und sodann wurde Ether zugesetzt. Das Produkt wurde abfiltriert, sorgfältig mit Ether gewaschen und sodann in vacuo getrocknet, um das Produkt als goldfarbenen Feststoff (5,4 g, 57 %) zu ergeben.
    MS (Elektrospray, positive Ionen) m/z 273 (MH+).
  • (h) 6-Fluor-5-(methyloxy)-4(1H)-chinolinon
  • Eine Suspension von Bromchinolon (9g) (3,5 g, 12,8 mmol) in Dioxan/Wasser 300 m1/100 ml wurde mit einer Lösung von Natriumhydroxid, 1 N (12,8 ml, 12,8 mmol), behandelt. Die Lösung wurde mit Palladium-auf-Kohle hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde über Kieselguhr filtriert, durch Zugabe einer Lösung von Bromwasserstoff angesäuert und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser (30 ml) behandelt, filtriert und in vacuo getrocknet, um das Produkt als weißen Feststoff (3,0 g, 60 %) zu liefern.
    MS (Elektrospray, positive Ionen) m/z 194 (MH+).
  • (i) 4-Brom-5-fluor-6-(methyloxy)chinolin
  • Zu einer Lösung von (9h) (2 g, 10 mmol) in DMF (13 ml) wurde während 5 min Phosphortribromid (1,2 ml, 12,4 mmol) zugetropft (leicht exotherm). Sodann wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, anschließend mit Eiswasser verdünnt und 1 h gerührt und sodann mit zusätzlichem Wasser verdünnt. Das Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in vacuo getrocknet, um das Produkt als weißen Feststoff (1,8 g, 71 %) zu liefern.
    MS (Elektrospray, positive Ionen) m/z 257 (MH+).
  • Zwischenprodukt 10 4-Brom-6-fluorchinolin (I10)
    Figure 00500001
  • (a) 5-{[(4-Fluorphenyl)amino] methyliden}-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion
  • Ein Gemisch von 4-Fluoranilin (21,3 ml, 225 mmol), 2,2-Dimethyl-[1,3]dioxan-4,6-dion (38,9 g, 270 mmol) und Trimethylorthoformiat (44,9 ml) in Ethanol (130 ml) wurde 3 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde der Feststoff abfiltriert, mit Ethanol gewaschen und an der Luft getrocknet. Das Produkt wurde als schmutzig-weißer Feststoff (55,3 g, 93 %) erhalten.
    MS (Elektrospray, positive Ionen) m/z 265 (MH+).
  • (b) 6-Fluor-4(1H)-chinolinon
  • Das Zwischenprodukt (10a) (10,9 g, 41 mmol) wurde langsam während 5 min zu Rückflusskochendem Dowtherm A (50 ml) zugesetzt. Nach weiteren 5 min unter Rückfluss wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, und sodann wurde Ether (50 ml) zugesetzt. Das Produkt wurde abfiltriert, sorgfältig mit Ether gewaschen und sodann in vacuo getrocknet, um das Produkt als goldfarbenen Feststoff (16,2 g, 94 %) zu liefern.
    MS (Elektrospray, positive Ionen) m/z 164 (MH+).
  • (c) 4-Brom-6-fluorchinolin
  • Zu einer Lösung von (10b) (11,3 g, 69,3 mmol) in DMF (350 ml) wurde während 5 min Phosphortribromid (7,1 ml, 76,3 mmol) zugetropft (leicht exotherm). Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und sodann mit Eiswasser verdünnt und 1 h gerührt und sodann mit zusätzlichem Wasser verdünnt. Das Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in vacuo getrocknet, um das Produkt als weißen Feststoff (12,0 g, 76 %) zu liefern.
    MS (Elektrospray, positive Ionen) m/z 226 (MH+).
  • Zwischenprodukt 11 4-Brom-o-fluor-5-{[2-(methyloxy)ethyl]oxy}chinolin (I11)
    Figure 00510001
  • (a) 1-Brom-5-fluor-4-{12-(methyloxy)ethyl]oxy}-2-nitrobenzol
  • Eine Lösung von 4-Brom-2-fluor-5-nitrophenol (15 g, 59,5 mmol) in DMF (130 ml) wurde mit Kaliumcarbonat (16,4 g, 119 mmol) und sodann mit Bromethylmethylether (7 ml, 74,4 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 7 h bei 40 °C gerührt. Das DMF wurde in vacuo eingedampft. Verteilung mit Wasser und Ethylether. Die wässrige Schicht wurde mehrmals mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und in vacuo eingedampft, um das Produkt als gelbes Öl (13 g, 74 %) zu ergeben.
    MS (Elektrospray, positive Ionen) m/z 295 (MH+).
  • (b) 2-Brom-4-fluor-5-{[2-(methyloxy)ethyl]oxy}anilin
  • Ein Gemisch von (11a) (11,8 g, 40,2 mmol), Essigsäure (120 ml), Ethanol (120 ml) und Eisenpulver (9 g, 161 mmol) wurde 4 h bei 100 °C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Wasser verdünnt, durch Zugabe von Kaliumcarbonat neutralisiert und über Celite filtriert. Die wässrige Schicht wurde dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und in vacuo eingedampft, um das Produkt als weißen Feststoff (10,2 g, 96 %) zu liefern.
    MS (Elektrospray, positive Ionen) m/z 265 (MH+).
  • (c) 5-{[(2-Brom-4-fluor-5-{[2-(methyloxy)ethyl]oxy}phenyl)amino]methyliden}-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion
  • Ein Gemisch von (11b) (10,2 g, 38,6 mmol), 2,2-Dimethyl-[1,3]dioxan-4,6-dion (6,7 g, 46,3 mmol) und Trimethylorthoformiat (7,7 ml) in Ethanol (45 ml) wurde 3 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wurde der Feststoff abfiltriert, mit Ethanol gewaschen und an der Luft getrocknet. Das Produkt wurde als schmutzig-weißer Feststoff(12,9 g, 80 %) erhalten.
    MS (Elektrospray, positive Ionen) m/z 419 (MH+).
  • (d) 8-Brom-6-fluor-5-{[2-(methyloxy)ethyl]oxy}-4(1H)-chinolinon
  • Das Zwischenprodukt (11c) (12,9 g, 31 mmol) wurde langsam während 5 min zu Rückflusskochendem Dowtherm A (50 ml) zugesetzt. Nach zusätzlichen 5 min unter Rückfluss wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, und sodann wurde Ether zugesetzt. Das Produkt wurde abfiltriert, sorgfhltig mit Ether gewaschen und sodann in vacuo getrocknet, um das Produkt als goldfarbenen Feststoff (7,9 g, 81 %) zu liefern.
    MS (Elektrospray, positive Ionen) m/z 317 (MH+).
  • (e) 6-Fluor-5-{[2-(methyloxy)ethyl]oxy}-4(1H)-chinolinon
  • Eine Suspension von Bromchinolon (11d) (8,2 g, 26 mmol) in Dioxan/Wasser 200 m1/100 ml wurde mit einer Lösung von Natriumhydroxid, 2 N (26 ml, 52 mmol), behandelt. Die Lösung wurde mit Palladium-auf-Kohle hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde über Celite filtriert, durch Zugabe einer Lösung von Bromwasserstoff angesäuert und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser (30 ml) behandelt, filtriert und in vacuo getrocknet, um das Produkt als weißen Feststoff (7,9 g, 100 %) zu ergeben.
    MS (Elektrospray, positive Ionen) m/z 238 (MH+).
  • (f) 4-Brom-6-fluor-5-{[2-(methyloxy)ethyl]oxy}chinolin
  • Zu einer Lösung von (11e) (3,99 g, 13 mmol) in DMF (35 ml) wurde Phosphortribromid (1,4 ml, 15,6 mmol) während 5 min zugetropft (leicht exotherm). Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und sodann mit Eiswasser verdünnt und 1 h gerührt und sodann mit zusätzlichem Wasser verdünnt. Das Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in vacuo getrocknet, um das Produkt als weißen Feststoff (1,3 g, 33 %) zu liefern.
    MS (Elektrospray, positive Ionen) m/z 301 (MH+).
  • Zwischenprodukt 12 4-Brom-5-fluor-6-(methyloxy)chinolin (I12)
    Figure 00530001
  • (a) 2-Brom-5-fluor-4-(methyloxy)anilin
  • Zu einer Lösung von Brom (3,15 ml, 61,3 mol) in Dichlormethan (100 ml) wurde eine Suspension von 3-Fluor-4-methoxyanilin (8,65 g, 61,3 mmol) und Kaliumcarbonat (8,9 g, 64,4 mmol) in Dichlormethan (200 ml) bei -15 °C zugetropft. Nach beendeter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 30 min bei -15 °C gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser (250 ml) behandelt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, und die wässrige Schicht wurde wiederum mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit einer Lösung von Natriummetabisulfit gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Eindampfen und Kieselgel-Flashchromatographie unter Flution mit Petrolether/Ethylacetat 9/1 lieferte das Produkt als blassgelben Feststoff (10,2 g, 76 %).
    MS (Elektrospray, positive Ionen) m/z 220 (MH+).
  • (b) 5-({[2-Brom-5-fluor-4-(methyloxy)phenyl]amino}methyliden)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion
  • Ein Gemisch von (12a) (10,2 g, 46,5 mmol), 2,2-Dimethyl-[1,3]dioxan-4,6-dion (8,0 g, 55,9 mmol) und Trimethylorthoformiat (9,3 ml) in Ethanol (60 ml) wurde 3 h unter Rückfluss erhitzt.
  • Nach dem Abkühlen wurde der Feststoff abfiltriert, mit Ethanol gewaschen und an der Luft getrocknet. Das Produkt wurde als schmutzig-weißer Feststoff (15,6 g, 90 %) erhalten. MS (Elektrospray, positive Ionen) m/z 374 (MH+).
  • (c) 8-Brom-5-fluor-6-(methyloxy)-4(1H)-chinolinon
  • Das Zwischenprodukt (12b) (15,6 g, 41,8 mmol) wurde langsam während 5 min zu Rückflusskochendem Dowtherm A (50 ml) zugesetzt. Nach weiteren 5 min unter Rückfluss wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, und sodann wurde Ether (50 ml) zugesetzt. Das Produkt wurde abfiltriert, sorgfeltig mit Ethylacetat (20 ml) und Ether (3 × 20 ml) gewaschen und sodann in vacuo getrocknet, um das Produkt als goldfarbenen Feststoff (16,2 g, 94 %) zu liefern.
    MS (Elektrospray, positive Ionen) m/z 273 (MH+).
  • (d) 5-Fluor-6-(methyloxy)-4(1H)-chinolinon
  • Eine Suspension von Bromchinolon (12c) (3,3 g, 12,3 mmol) in Dioxan/Wasser 300 m1/100 ml wurde mit einer Lösung von 2 N Natriumhydroxid (12,6 ml, 24,6 mmol) behandelt. Die Lösung wurde mit Palladium-auf-Kohle hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde über Celite filtriert, durch Zugabe einer Lösung von Bromwasserstoff angesäuert und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser (30 ml) behandelt, filtriert und in vacuo getrocknet, um das Produkt als weißen Feststoff (5,2 g, 100 %) zu ergeben.
    MS (Elektrospray, positive Ionen) m/z 194 (MH+).
  • (e) 4-Brom-5-fluor-6-(methyloxy)chinolin
  • Zu einer Lösung von (12d) (5,2 g, 26,9 mmol) in DMF (150 ml) wurde während 5 min Phosphortribromid (2,8 ml, 29,6 mmol) zugetropft (leicht exotherm). Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, und wurde sodann mit Eiswasser verdünnt und 1 h gerührt und sodann mit zusätzlichem Wasser verdünnt. Das Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in vacuo getrocknet, um das Produkt als weißen Feststoff (4,7 g, 69 %) zu ergeben.
    MS (Elektrospray, positive Ionen) m/z 256 (MH+).
  • Beispiel 1 (1R,4S)-1-Hydroxy-4-[(3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-ylmethyl)-amino]-cyclohex-2-encarbonsäure-(6-methoxy-[1,5]naphthyridin-4-yl)-amid-dihydrochlorid und (1S,4R)-1-Hydroxy-4-[(3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-ylmethyl)-amino]-cyclohex-2-encarbonsäure-(6-methoxy-[1,5]naphthyridin-4-yl)-amid-dihydrochlorid
    Figure 00550001
  • Hergestellt durch das allgemeine Verfahren zur reduktiven Alkylierung aus Zwischenprodukt 2 und dem racemischen Zwischenprodukt 4f, um die freie Base der Titelverbindung in 77%iger Ausbeute zu ergeben; δH (CDCl3/CD3OD) 1,68-1,79 (1H, m), 1,95-2,02 (1H, m), 2,07-2,13 (1H, m), 2,19-2,26 (1H, m), 3,32-3,38 (1H, m), 3,51 (2H, s), 3,91 (2H, s), 4,14 (3H, s), 5,80-5,83 (1H, m), 6,09-6,11 (1H, m), 7,04 (1H, d), 7,25 (1H, d), 7,67 (1H, d), 8,18 (1H, d), 8,50 (1H, d), 8,62 (1H, d); m/z (ES+) 493 (MH+, 100 %).
  • Dieses Material wurde als Lösung in DCM/MeOH 1:1 mit 4 M HCl in 1,4-Dioxan (0,5 ml) behandelt, zur Trockene eingedampft und sodann unter Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung als weißen Feststoff bereitzustellen.
  • Beispiel 2 (1R,4S)-1-Hydroxy-4-[(3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-6-ylmethyl)-amino]-cyclohex-2-encarbonsäure-(6-methoxy-[1,5]naphthyridin-4-yl)-amid-dihydrochlorid und (1S,4R)-1-Hydroxy-4-[(3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-6-ylmethyl)-amino]-cyclohex-2-encarbonsäure-(6-methoxy-[1,5]naphthyridin-4-yl)-amid-dihydrochlorid
    Figure 00560001
  • Hergestellt durch das allgemeine Verfahren zur reduktiven Alkylierung aus Zwischenprodukt 3 und Zwischenprodukt 4f in einem Ansatz von 0,305 mmol, um die freie Base der Titelverbindung in 72%iger Ausbeute zu ergeben; δH (CDCl3/CD3OD) 1,67-1,77 (1H, m), 1,98-2,02 (1H, m), 2,08-2,13 (1H, m), 2,21-2,28 (1H, m), 3,34-3,38 (1H, m), 3,88 (2H, s), 4,15 (3H, s), 4,62 (2H, s), 5,81-5,85 (1H, m), 6,07-6,09 (1H, m), 6,96 (1H, d), 7,23 (1H, d), 7,26 (1H, d), 8,19 (1H, d), 8,52 (1H, d), 8,63 (1H, d); m/z (ES+) 477 (MH+, 100 %).
  • Dieses Material wurde als Lösung in DCM/MeOH 1:1 mit 4 M HCl in 1,4-Dioxan (0,5 ml) behandelt, zur Trockene eingedampft und sodann unter Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung als weißen Feststoff bereitzustellen.
  • Allgemeiner Syntheseweg
  • Die Kupplung des entsprechenden Arylderivats und entweder des racemischen Cyclohexenylamids (I4d) oder der optisch aktiven Form (E1 oder E2) wurde, wie bei der Herstellung von (4e) beschrieben, durchgeführt. Nach der Entschützung der t-Butoxycarbonylgruppe, wie bei der Herstellung der Verbindung I4f beschrieben, wurde die reduktive Alkylierung mit dem entsprechenden Aldehyd, wie unter Allgemeines Verfahren beschrieben, mit Ausbeuten, wie in den folgenden Tabellen angegeben, durchgeführt. Die Verbindungen wurden in die entsprechenden Dihydrochloride übergeführt, wie in Beispiel 1 beschrieben.
  • Tabelle 1 Methoxynaphthyridine
    Figure 00570001
  • Tabelle 2 6-Fluor-5-methoxychinoline
    Figure 00580001
  • Tabelle 3 Dioxinopyridine
    Figure 00580002
  • Biologische Aktivität
  • Die MIC (μg/ml) der Testverbindung gegenüber verschiedenen Organismen, einschließlich von S. epidermidis CL7, S. aureus WCUH29, S. pneumoniae 1629, S. pyogenes CN10, H. influenzae ATCC 49247, E. faecalis 2, M. catarrhalis Ravasio, E. coli 7623, wurde bestimmt.
  • Die Beispiele 1, 2, 3, 4, 5 und 9 weisen gegenüber sämtlichen von diesen Organismen eine MIC von ≤ 2 μg/ml auf. Die Beispiele 8 und 10 weisen gegenüber sämtlichen von diesen Organismen eine MIC von ≤ 16 μg/ml auf. Die Beispiele 6, 7, 11, 12 weisen gegenüber einigen von diesen Organismen eine MIC von ≤ 1 μg/ml auf.

Claims (13)

  1. Verbindung der Formel (I) oder pharmazeutisch verträgliches Derivat davon:
    Figure 00600001
    wobei: einer der Reste Z1, Z2, Z3, Z4 und Z5 gleich N ist, ein Rest gleich CR1a ist und die übrigen CH sind, oder einer der Reste Z1, Z2, Z3, Z4 und Z5 gleich CR1a ist und die übrigen CH sind; R1 und R1a unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff; Hydroxy; (C1-6)-Alkoxy, gegebenenfalls substituiert mit (C1-6)-Alkoxy, Amino, Piperidyl, Guanidino oder Amidino, welche jeweils gegebenenfalls N-substituiert sind mit einem oder zwei (C1-6)-Alkyl, Acyl oder (C1-6)-Alkylsulfonylresten, CONH2, Hydroxy, (C1-6)-Alkylthio, Heterocyclylthio, Heterocyclyloxy, Arylthio, Aryloxy, Acylthio, Acyloxy oder (C1-6)-Alkylsulfonyloxy; (C1-6)-Alkoxy-substituiertem (C1-6)-Alkyl; Halogen; (C1-6)-Alkyl; (C1-6)-Alkylthio; Trifluormethyl; Nitro; Azido; Acyl; Acyloxy; Acylthio; (C1-6)-Alkylsulfonyl; (C1-6)-Alkylsulfoxid; Arylsulfonyl; Arylsulfoxid oder einem Amino-, Piperidyl-, Guanidino- oder Amidinorest, gegebenenfalls N-substituiert mit einem oder zwei (C1-6)-Alkyl, Acyl oder (C1-6)-Alkylsulfonylresten, oder wenn Z1 gleich CR1a ist, R1 und R1a zusammen (C1-2)-Alkylendioxy sein können, oder wenn Z5 CR1a ist, R1a stattdessen Cyano, Hydroxymethyl oder Carboxy sein kann, mit der Maßgabe, dass wenn Z1, Z2, Z3, Z4 und Z5 gleich CR1a oder CH sind, dann ist R1 nicht Wasserstoff; R2 Wasserstoff oder (C1-4)-Alkyl oder (C2-4)-Alkenyl ist, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Resten, ausgewählt aus: Amino, gegebenenfalls substituiert mit einem oder zwei (C1-4)-Alkylresten; Carboxy; (C1-4)-Alkoxycarbonyl; (C1-4)-Alkylcarbonyl; (C2-4)-Alkenyloxycarbonyl; (C2-4)-Alkenylcarbonyl; Aminocarbonyl, wobei der Aminorest gegebenenfalls substituiert ist mit Hydroxy, (C1-4)-Alkyl, Hydroxy(C1-4)-alkyl, Aminocarbonyl(C1-4)-alkyl, (C2-4)-Alkenyl, (C1-4)-Alkylsulfonyl, Trifluormethylsulfonyl, (C2-4)-Alkenylsulfonyl, (C1-4)-Alkoxycarbonyl, (C1-4)-Alkylcarbonyl, (C2-4)-Alkenyloxycarbonyl oder (C2-4)-Alkenylcarbonyl; Cyano; Tetrazolyl; 2-Oxo-oxazolidinyl, gegebenenfalls substituiert mit R10; 3-Hydroxy-3-cyclobuten-1,2-dion-4-yl; 2,4-Thiazolidindion-5-yl; Tetrazol-5-ylaminocarbonyl; 1,2,4-Triazol-5-yl, gegebenenfalls substituiert mit R10; 5-Oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl; Halogen; (C1-4)-Alkylthio; Trifluormethyl; Hydroxy, gegebenenfalls substituiert mit (C1-4)-Alkyl, (C2-4)-Alkenyl, (C1-4)-Alkoxycarbonyl, (C1-4)-Alkylcarbonyl, (C2-4)-Alkenyloxycarbonyl, (C2-4)-Alkenylcarbonyl; Oxo; (C1-4)-Alkylsulfonyl; (C2-4)-Alkenylsulfonyl; oder (C1-4)-Aminosulfonyl, wobei der Aminorest gegebenenfalls mit (C1-4)-Alkyl oder (C2-4)-Alkenyl substituiert ist; R3 Hydroxy ist, gegebenenfalls substituiert mit (C1-6)-Alkyl, (C2-6)-Alkenyl, (C1-6)-Alkoxycarbonyl, (C1-6)-Alkylcarbonyl, (C2-6)-Alkenyloxycarbonyl, (C2-6)-Alkenylcarbonyl oder Aminocarbonyl, wobei der Aminorest gegebenenfalls substituiert ist mit (C1-6)-Alkyl, (C2-6)-Alkenyl, (C1-6)-Alkylcarbonyl oder (C2-6)-Alkenylcarbonyl; R10 ausgewählt ist aus (C1-4)-Alkyl und (C2-4)-Alkenyl, welche jeweils gegebenenfalls mit einem Rest R12 wie vorstehend definiert substituiert sein können; Carboxy; Aminocarbonyl, wobei der Aminorest gegebenenfalls substituiert ist mit Hydroxy, (C1-6)-Alkyl, (C2-6)-Alkenyl, (C1-6)-Alkylsulfonyl, Trifluormethylsulfonyl, (C2-6)-Alkenylsulfonyl, (C1-6)-Alkoxycarbonyl, (C1-6)-Alkylcarbonyl, (C2-6)-Alkenyloxycarbonyl oder (C2-6)-Alkenylcarbonyl und gegebenenfalls weiter substituiert ist mit (C1-6)-Alkyl oder (C2-6)-Alkenyl; (C1-6)-Alkylsulfonyl; Trifluormethylsulfonyl; (C2-6)-Alkenylsulfonyl; (C1-6)-Alkoxycarbonyl; (C1-6)-Alkylcarbonyl; (C2-6)-Alkenyloxycarbonyl; und (C2-6)-Alkenylcarbonyl; R4 ein Rest –CH2-R5 1 ist, in welchem R5 1 ausgewählt ist aus: (C4-8)-Alkyl; Hydroxy(C4-8)-alkyl; (C1-4)-Alkoxy(C4-8)-alkyl; (C1-4)-Alkanoyloxy(C4-8)- alkyl; (C3-8)-Cycloalkyl(C4-8)-alkyl; Hydroxy-, (C1-6)-Alkoxy- oder (C1-6)-Alkanoyloxy-(C3-8)-cycloalkyl(C4-8)-alkyl; Cyano(C4-8)-alkyl; (C4-8)-Alkenyl; (C4-8)-Alkinyl; Tetrahydrofuryl; Mono- oder Di-(C1-6)-alkylamino(C4-8)-alkyl; Acylamino(C4-8)-alkyl; (C1-6)-Alkyl- oder Acyl-aminocarbonyl(C4-8)-alkyl; Mono- oder Di(C1-6)-alkylamino(hydroxy)(C4-8)-alkyl; oder R4 ein Rest -U-R5 2 ist, wobei R5 2 ein gegebenenfalls substituiertes, bicyclisches, carbocyclisches oder heterocyclisches Ringsystem (A) ist:
    Figure 00620001
    das bis zu vier Heteroatome in jedem Ringsystem enthält, wobei mindestens einer der Ringe (a) und (b) aromatisch ist; X1 gleich C oder N ist, wenn es Teil eines aromatischen Rings ist, oder CR14 ist, wenn es Teil eines nichtaromatischen Rings ist; X2 gleich N, NR13, O, S(O)x, CO oder CR14 ist, wenn es Teil eines aromatischen oder nichtaromatischen Rings ist, oder zusätzlich CR14R15 sein kann, wenn es Teil eines nichtaromatischen Rings ist; X3 und X5 unabhängig N oder C sind; Y1 eine Linkergruppe mit 0 bis 4 Atomen ist, wobei jedes Atom unabhängig ausgewählt ist aus N, NR13, O, S(O)x, CO und CR14, wenn es Teil eines aromatischen oder nichtaromatischen Rings ist, oder zusätzlich CR14R15 sein kann, wenn es Teil eines nichtaromatischen Rings ist, Y2 eine Linkergruppe mit 2 bis 6 Atomen ist, wobei jedes Atom von Y2 unabhängig ausgewählt ist aus N, NR13, O, S(O)x, CO und CR14, wenn es Teil eines aromatischen oder nichtaromatischen Rings ist, oder zusätzlich CR14R15 sein kann, wenn es Teil eines nichtaromatischen Rings ist; R14 und R15 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus: H; (C1-4)-Alkylthio; Halogen; Carboxy(C1-4)-alkyl; Halogen(C1-4)-alkoxy; Halogen(C1-4)-alkyl; (C1-4)-Alkyl; (C2-4)-Alkenyl; (C1-4)-Alkoxycarbonyl; Formyl; (C1-4)-Alkylcarbonyl; (C2-4)-Alkenyloxycarbonyl; (C2-4)-Alkenylcarbonyl; (C1-4)-Alkylcarbonyloxy; (C1-4)-Alkoxycarbonyl(C1-4)-alkyl; Hydroxy; Hydroxy(C1-4)-alkyl; Mercapto(C1-4)-alkyl; (C1-4)-Alkoxy; Nitro; Cyano; Carboxy; Amino oder Aminocarbonyl, gegebenenfalls substituiert wie für entsprechende Substituenten in R3; (C1-4)-Alkylsulfonyl; (C2-4)-Alkenylsulfonyl; oder Aminosulfonyl, wobei der Aminorest gegebenenfalls substituiert ist mit (C1-4)-Alkyl oder (C2-4)-Alkenyl; Aryl; Aryl(C1-4)-alkyl; Aryl(C1-4)-alkoxy; R13 jeweils unabhängig H; Trifluormethyl; (C1-4)-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Hydroxy, Carboxy, (C1-6)-Alkoxycarbonyl, (C1-6)-Alkoxy, (C1-6)-Alkylthio, Halogen oder Trifluormethyl; (C2-4)-Alkenyl; Aryl; Aryl(C1-4)-alkyl; Arylcarbonyl; Heteroarylcarbonyl; (C1-4)-Alkoxycarbonyl; (C1-4)-Alkylcarbonyl; Formyl; (C1-6)-Alkylsulfonyl; oder Aminocarbonyl ist, wobei der Aminorest gegebenenfalls substituiert ist mit (C1-4)-Alkoxycarbonyl, (C1-4)-Alkylcarbonyl, (C2-4)-Alkenyloxycarbonyl, (C2-4)-Alkenylcarbonyl, (C1-4)-Alkyl oder (C2-4)-Alkenyl und gegebenenfalls weiterhin substituiert ist mit (C1-4)-Alkyl oder (C2-4)-Alkenyl; x jeweils unabhängig 0, 1 oder 2 ist; U gleich CO, SO2 oder CH2 ist; oder R4 ein Rest -X1a-X2a-X3a-X4a ist, wobei: X1a gleich CH2, CO oder SO2 ist; X2a gleich CR14aR15a ist; X3a gleich NR13a, O, S, SO2 oder CR14aR15a ist, wobei: R14a und R15a jeweils unabhängig ausgewählt sind aus den vorstehend für R14 und R15 angegebenen Resten, mit der Maßgabe, dass R14a und R15a am gleichen Kohlenstoffatom nicht beide aus gegebenenfalls substituiertem Hydroxy und gegebenenfalls substituiertem Amino ausgewählt sind; oder R14a und R15a zusammen Oxo bedeuten; R13a Wasserstoff; Trifluormethyl; (C1-6)-Alkyl; (C2-6)-Alkenyl; (C1-6)-Alkoxycarbonyl; (C1-6)-Alkylcarbonyl; oder Aminocarbonyl ist, wobei der Aminorest gegebenenfalls substituiert ist mit (C1-6)-Alkoxycarbonyl, (C1-6)-Alkylcarbonyl, (C2-6)-Alkenyloxycarbonyl, (C2-6)-Alkenylcarbonyl, (C1-6)-Alkyl oder (C2-6)-Alkenyl und gegebenenfalls weiter substituiert ist mit (C1-6)-Alkyl oder (C2-6)-Alkenyl; oder zwei Reste R14a oder ein Rest R13a und ein Rest R14a an benachbarten Atomen zusammen eine Bindung bedeuten und die übrigen Reste R13a, R14a und R15a wie vorstehend definiert sind; oder zwei Reste R14a und zwei Reste R15a an benachbarten Atomen zusammen Bindungen bedeuten, so dass X2a und X3a dreifach gebunden ist; X4a Phenyl oder ein über C oder N gebundener, monocyclischer, aromatischer, 5- oder 6-gliedriger Heterocyclus ist, der bis zu vier Heteroatome, ausgewählt aus O, S und N, enthält und: gegebenenfalls am C substituiert ist mit bis zu drei Reste, ausgewählt aus (C1-4)-Alkylthio; Halogen; Carboxy(C1-4)-alkyl; Halogen(C1-4)-alkoxy; Halogen(C1-4)-alkyl; (C1-4)-Alkyl; (C2-4)-Alkenyl; (C1-4)-Alkoxycarbonyl; Formyl; (C1-4)-Alkylcarbonyl; (C2-4)-Alkenyloxycarbonyl; (C2-4)-Alkenylcarbonyl; (C1-4)-Alkylcarbonyloxy; (C1-4)-Alkoxycarbonyl(C1-4)-alkyl; Hydroxy; Hydroxy(C1-4)-alkyl; Mercapto(C1-4)-alkyl; (C1-4)-Alkoxy; Nitro; Cyano; Carboxy; Amino oder Arminocarbonyl, gegebenenfalls substituiert wie für entsprechende Substituenten in R3; (C1-4)-Alkylsulfonyl; (C2-4)-Alkenylsulfonyl; oder Aminosulfonyl, wobei der Aminorest gegebenenfalls substituiert ist mit (C1-4)-Alkyl oder (C2-4)-Alkenyl; Aryl, Aryl(C1-4)-alkyl oder Aryl(C1-4)-alkoxy; und gegebenenfalls am N substituiert ist mit Trifluormethyl; (C1-4)-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Hydroxy, (C1-6)-Alkoxy, (C1-6)-Alkylthio, Halogen oder Trifluormethyl; (C2-4)-Alkenyl; Aryl; Aryl(C1-4)-alkyl; (C1-4)-Alkoxycarbonyl; (C1-4)-Alkylcarbonyl; Formyl; (C1-6)-Alkylsulfonyl; oder Aminocarbonyl, wobei der Aminorest gegebenenfalls substituiert ist mit (C1-4)-Alkoxycarbonyl, (C1-4)-Alkylcarbonyl, (C2-4)-Alkenyloxycarbonyl, (C2-4)-Alkenylcarbonyl, (C1-4)-Alkyl oder (C2-4)-Alkenyl und gegebenenfalls weiter substituiert ist mit (C1-4)-Alkyl oder (C2-4)-Alkenyl; n 0 oder 1 ist und AB gleich NR11CO, CONR11, CO-CR8R9, CR6R7-CO, O-CR8R9, CR6R7-O, NHR11-CR8R9, CR6R7-NHR11, NR11SO2, CR6R7-SO2 oder CR6R7-CR8R9 ist, mit der Maßgabe, dass, wenn n=0, B nicht NR11, O oder SO2 ist, und mit der Maßgabe, dass R6 und R7, und R8 und R9 nicht beide gegebenenfalls substituiertes Hydroxy oder Amino sind; und wobei: R6, R7, R8 und R9 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus: H; (C1-6)-Alkoxy; (C1-6)-Alkylthio; Halogen; Trifluormethyl; Azido; (C1-6)-Alkyl; (C2-6)-Alkenyl; (C1-6)-Alkoxycarbonyl; (C1-6)-Alkylcarbonyl; (C2-6)-Alkenyloxycarbonyl; (C2-6)-Alkenylcarbonyl; Hydroxy, Amino oder Aminocarbonyl, gegebenenfalls substituiert wie für entsprechende Substituenten in R3; (C1-6)-Alkylsulfonyl; (C2-6)-Alkenylsulfonyl; oder (C1-6)-Aminosulfonyl, wobei der Aminorest gegebenenfalls substituiert ist mit (C1-6)-Alkyl oder (C2-6)-Alkenyl; oder R6 und R8 zusammen eine Bindung bedeuten und R7 und R9 wie vorstehend definiert sind; in gegebenenfalls substituiertem Amino der Aminorest gegebenenfalls mono- oder disubstituiert ist mit (C1-6)-Alkoxycarbonyl, (C1-6)-Alkylcarbonyl, (C2-6)-Alkenyloxycarbonyl, (C2-6)-Alkenylcarbonyl, (C1-6)-Alkyl, (C2-6)-Alkenyl, (C1-6)-Alkylsulfonyl, (C2-6)-Alkenylsulfonyl oder Aminocarbonyl, wobei der Aminorest gegebenenfalls substituiert ist mit (C1-6)-Alkyl oder (C2-6)-Alkenyl; in gegebenenfalls substituiertem Aminocarbonyl der Aminorest gegebenenfalls substituiert ist mit (C1-6)-Alkyl, Hydroxy(C1-6)-alkyl, Aminocarbonyl(C1-6)-alkyl, (C2-6)-Alkenyl, (C1-6)-Alkoxycarbonyl, (C1-6)-Alkylcarbonyl, (C2-6)-Alkenyloxycarbonyl oder (C2-6)-Alkenylcarbonyl und gegebenenfalls weiter substituiert ist mit (C1-6)-Alkyl, Hydroxy(C1-6)-alkyl, Aminocarbonyl(C1-6)-alkyl oder (C2-6)-Alkenyl; und R11 jeweils unabhängig H; Trifluormethyl; (C1-6)-Alkyl; (C2-6)-Alkenyl; (C1-6)-Alkoxycarbonyl; (C1-6)-Alkylcarbonyl; oder Aminocarbonyl ist, wobei der Aminorest gegebenenfalls substituiert ist mit (C1-6)-Alkoxycarbonyl, (C1-6)-Alkylcarbonyl, (C2-6)-Alkenyloxycarbonyl, (C2-6)-Alkenylcarbonyl, (C1-6)-Alkyl oder (C2-6)-Alkenyl und gegebenenfalls weiter substituiert ist mit (C1-6)-Alkyl oder (C2-6)-Alkenyl; oder, wenn ein Rest R6, R7, R8 oder R9 eine Carboxygruppe enthält, sie zusammen mit R3 eine cyclische Esterverbindung bilden können.
  2. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei Z5 gleich CH ist, Z3 gleich CH oder CF ist, Z1 gleich CH oder C-OCH3 ist und Z2 und Z4 jeweils CH sind, oder Z1 gleich N ist, Z3 gleich CH oder CF ist und Z2, Z4 und Z5 jeweils CH sind.
  3. Verbindung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei R1 Methoxy oder Fluor ist und R1a gleich H ist oder wenn Z3 gleich CR1a ist, es C-F sein kann.
  4. Verbindung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei R2 Wasserstoff ist.
  5. Verbindung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei R3 Hydroxy ist.
  6. Verbindung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei n 0 ist und entweder A gleich CHOR oder CH2 ist und B gleich CH2 ist oder A gleich NH ist und B gleich CO ist, und AB(CH2)n und NR2R4 trans stehen.
  7. Verbindung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei R4 gleich -U-R5 2 ist, der Rest -U- gleich -CH2- ist, und R5 2 ein aromatischer heterocyclischer Ring (A) mit 8-11 Ringatomen ist, der 2-4 Heteroatome einschließt, von welchen mindestens eines N oder NR13 ist, oder der heterocyclische Ring (A) einen aromatischen Ring (a), ausgewählt aus gegebenenfalls substituiertem Benzo und Pyrido, und einen nichtaromatischen Ring (b) aufweist, und Y2 3-5 Atome aufweist, einschließend NR13, O oder S, gebunden an X5, und NHCO, gebunden über N an X3, oder O, gebunden an X3.
  8. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei R5 2 ausgewählt ist aus: Benzo[1,2,5]thiadiazol-5-yl 4H-Benzo[1,4]thiazin-3-on-6-yl 2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-6-yl Benzo[1,2,3]thidiazol-5-yl 3-Oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-yl 7-Fluor-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-yl 2-Oxo-2,3-dihydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]thiazin-7-yl 2,3-Dihydro-[1,4]dioxino[2,3-c]pyridin-7-yl 3-Oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-6-yl [1,2,3]Thiadiazolo[5,4-b]pyridin-6-yl 3-Oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-yl 7-Chlor-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-yl 7-Fluor-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-yl 2-Oxo-2,3-dihydro-1H-pyrido[3,4-b][1,4]thiazin-7-yl.
  9. Verbindung, ausgewählt aus: (1R,4S)-1-Hydroxy-4-[(3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-ylmethyl)-amino]-cyclohex-2-encarbonsäure(6-methoxy-[1,5]naphthyridin-4-yl)-amid und (1S,4R)-1-Hydroxy-4-[(3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-ylmethyl)-amino]-cyclohex-2-encarbonsäure(6-methoxy-[1,5]naphthyridin-4-yl)amid; (1R,4S)-1-Hydroxy-4-[(3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b][1,4]oxazin-6-ylmethyl)-amino]-cylohex-2-encarbonsäure(6-methoxy-[1,5]naphthyridin-4-yl)-amid und (1S,4R)-1-Hydroxy-4-[(3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-6-ylmethyl)-amino]-cyclohex-2-encarbonsure(6-methoxy-[1,5]naphthyridin-4-yl)-amid; 1-Hydroxy-t-4-[(2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-c]pyridin-7-ylmethyl)-amino]-r-cyclohex-2-encarbonsäure(6-methoxy-[1,5]naphthyridin-4-yl)-amid (E2-Isomer) oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon.
  10. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von bakteriellen Infektionen in Säugern.
  11. Arzneimittel, umfassend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
  12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei das Verfahren umfasst: Umsetzen einer Verbindung der Formel (IV) mit einer Verbindung der Formel (V):
    Figure 00670001
    wobei n wie in Formel (I) definiert ist; Z1', Z2', Z3', Z4', Z5', R1', und R3', gleich Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, R1 und R3 wie in Formel (I) definiert oder dazu umwandelbare Rest sind; Q1 gleich NR2'R4' oder ein dazu umwandelbarer Rest ist, wobei R2' und R4' gleich R2 und R4 wie in Formel (I) definiert oder dazu umwandelbare Reste sind, und Q2 gleich H oder R3' ist oder Q1 und Q2 zusammen einen gegebenenfalls geschützten Oxorest bilden; und X und Y die folgenden Kombinationen sein können: (i) einer der Reste X und Y ist CO2Ry und der andere Rest ist CH2CO2Rx; (ii) X ist CHR6R7 und Y ist C(=O)R9, (iii) X ist CR7=PRz 3 und Y ist C(=O)R9; (iv) X ist C(=O)R7 und Y ist CR9=PRz 3; (v) einer der Reste Y und X ist COW und der andere Rest ist NHR11'; (vi) X ist NHR11' und Y ist C(=O)R8 oder X ist C(=O)R6 und Y ist NHR11'; (vii) X ist NHR11' und Y ist CR8R9W; (viii) X ist W oder OH und Y ist CH2OH; (ix) X ist NHR11' und Y ist SO2W; (x) einer der Reste X und Y ist (CH2)p-W und der andere Rest ist (CH2)qNHR11', (CH2)qOH, (CH2)qSH oder (CH2)qSCORx, wobei p+q=1; (xi) einer der Reste X und Y ist OH und der andere Rest ist -CH=N2; (xii) X ist W und Y ist CONHR11; (xiii) X ist W und Y ist -C=CH, gefolgt von selektiver Reduktion des Zwischenprodukts -C≡C-; wobei W eine Abgangsgruppe ist, z.B. Halogen oder Imidazolyl; Rx und Ry (C1-6)-Alkyl sind; Rz Aryl oder (C1-6)-Alkyl ist; A' und NR11' gleich A und NR11 wie in Formel (I) definiert oder dazu umwandelbare Reste sind; und Oxiran:
    Figure 00680001
    ist, wobei R6, R8 und R9 wie in Formel (I) defmiert sind; und danach gegebenenfalls oder falls notwendig Umwandeln von Q1 und Q2 in NR2'R4'; Umwandeln von A', Z1', Z2', Z3', Z4', Z5', R1', R2', R3', R4' und NR11' in A, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, R1, R2, R3, R4 und NR11; Umwandeln von A-B in andere A-B, Ineinanderumwandeln von Rv, Rw, R1, R2, R3 und/oder R4, und/oder Bilden eines pharmazeutisch verträglichen Derivats davon.
  13. Verbindung der Formel (VII):
    Figure 00680002
    wobei die Variablen wie für Formel (I) in Anspruch 1 beschrieben sind.
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