JP4522262B2 - 化合物 - Google Patents

Description

発明の詳細な説明

本発明は、新規化合物、それを含む組成物および抗菌剤としてのその使用に関する。

ＷＯ０９９／３７６３５、ＷＯ００／２１９４８、ＷＯ００／２１９５２、ＷＯ００／４３３８３、ＷＯ００／７８７４８、ＷＯ０１／０７４３３、ＷＯ０１／０７４３２、ＷＯ０２／０８２２４、ＷＯ０２／２４６８４、ＷＯ０２／５００４０、ＷＯ０２／５６８８２、ＷＯ０２／９６９０７、ＰＣＴ／ＥＰ０２／０５７０８、ＷＯ０３０１０１３８、ＷＯ０１／２５２２７およびＷＯ０２０７５７２は、抗菌活性を有するキノリンおよびナフチリジン誘導体を開示している。

本発明は、式（Ｉ）：

［式中：
Ｒ^ｖおよびＲ^ｗは水素であるか、あるいはＲ^ｖおよびＲ^ｗは一緒になって結合であり；

Ｒ^Ａは、構造式：

（式中：
環（ｘ）および（ｙ）の少なくとも一方は芳香族であり；
Ｚ^４およびＺ^５の一方はＣまたはＮであり、他方はＣであり；
Ｚ^３はＮ、ＮＲ^１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｘ、ＣＯ、ＣＲ^１またはＣＲ^１Ｒ^１ａであり；
Ｚ^１およびＺ^２は、独立して、２または３個の原子のリンカー基であり、その各々の原子は、独立して、Ｎ、ＮＲ^１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｘ、ＣＯ、ＣＲ^１およびＣＲ^１Ｒ^１ａから選択され；
各々の環は、独立して、０〜３個のＲ^１および／またはＲ^１ａ基により置換されており；
Ｒ^１およびＲ^１ａは、独立して、水素；ヒドロキシ；（Ｃ_１−６）アルコキシ（（Ｃ_１−６）アルコキシ、アミノ、ピペリジル、グアニジノまたはアミジノにより置換されていてもよく、これらはすべて１または２個の（Ｃ_１−６）アルキル、アシルまたは（Ｃ_１−６）アルキルスルホニル基、ＣＯＮＨ_２、ヒドロキシ、（Ｃ_１−６）アルキルチオ、ヘテロサイクリルチオ、ヘテロサイクリルオキシ、アリールチオ、アリールオキシ、アシルチオ、アシルオキシまたは（Ｃ_１−６）アルキルスルホニルオキシによりＮ−置換されていてもよい）；（Ｃ_１−６）アルコキシ−置換（Ｃ_１−６）アルキル；ヒドロキシ（Ｃ_１−６）アルキル；ハロゲン；（Ｃ_１−６）アルキル；（Ｃ_１−６）アルキルチオ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；シアノ；カルボキシ；ニトロ；アジド；アシル；アシルオキシ；アシルチオ；（Ｃ_１−６）アルキルスルホニル；（Ｃ_１−６）アルキルスルホキシド；アリールスルホニル；アリールスルホキシドあるいは１または２個の（Ｃ_１−６）アルキル、アシルまたは（Ｃ_１−６）アルキルスルホニル基によりＮ−置換されていてもよいアミノ、ピペリジル、グアニジノまたはアミジノ基から選択されるか、あるいはＺ^３および隣接する原子がＣＲ^１およびＣＲ^１ａである場合、Ｒ^１およびＲ^１ａは、一緒になって、（Ｃ_１−２）アルキレンジオキシであってもよい：
ただし、同一炭素原子上にあるＲ^１およびＲ^１ａは、両方ともはヒドロキシまたはアミノではない）
で示される、各々の環に０〜３個のヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい二環式カルボサイクリックまたはヘテロサイクリック環系である：

ただし、
（ｉ）Ｒ^Ａが置換されていてもよいキノリン−４−イルである場合：
これは、６位が非置換であるか；または
これは、２−、５−、６−、７−または８位で、少なくとも１つのヒドロキシ（Ｃ_１−６）アルキル、シアノまたはカルボキシ基により置換されているか；または
これは、少なくとも１つのトリフルオロメトキシ基により置換されているか；または
Ｒ^３はハロゲンであり；
（ｉｉ）Ｒ^Ａが置換されていてもよいキナゾリン−４−イル、シノリン−４−イル、１，５−ナフチリジン−４−イル、１，７−ナフチリジン−４−イルまたは１，８−ナフチリジン−４−イルである場合：
これは、可能である場合、２−、５−、６−、７−または８位で、少なくとも１つのヒドロキシ（Ｃ_１−６）アルキル、シアノまたはカルボキシ基により置換されているか；または
これは、少なくとも１つのトリフルオロメトキシ基により置換されているか；または
Ｒ^３はハロゲンであり；

Ｒ^２は水素または：
アミノ（１または２個の（Ｃ_１−４）アルキル基により置換されていてもよい）；カルボキシ；（Ｃ_１−４）アルコキシカルボニル；（Ｃ_１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ_２−４）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ_２−４）アルケニルカルボニル；アミノカルボニル（ここに、アミノ基は、ヒドロキシ、（Ｃ_１−４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−４）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_２−４）アルケニル、（Ｃ_１−４）アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、（Ｃ_２−４）アルケニルスルホニル、（Ｃ_１−４）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−４）アルキルカルボニル、（Ｃ_２−４）アルケニルオキシカルボニルまたは（Ｃ_２−４）アルケニルカルボニルにより置換されていてもよい）；シアノ；テトラゾリル；２−オキソ−オキサゾリジニル（Ｒ^１０により置換されいてもよい）；３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン−４−イル；２，４−チアゾリジンジオン−５−イル；テトラゾール−５−イルアミノカルボニル；１，２，４−トリアゾール−５−イル（Ｒ^１０により置換されいてもよい）；５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル；ハロゲン；（Ｃ_１−４）アルキルチオ；トリフルオロメチル；ヒドロキシ（（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_２−４）アルケニル、（Ｃ_１−４）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−４）アルキルカルボニル、（Ｃ_２−４）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ_２−４）アルケニルカルボニルにより置換されていてもよい）；オキソ；（Ｃ_１−４）アルキルスルホニル；（Ｃ_２−４）アルケニルスルホニル；または（Ｃ_１−４）アミノスルホニル（ここに、アミノ基は、（Ｃ_１−４）アルキルまたは（Ｃ_２−４）アルケニルにより置換されていてもよい）、
から選択される、１〜３個の基により置換されていてもよい、（Ｃ_１−４）アルキルもしくは（Ｃ_２−４）アルケニルであり；

Ｒ^３は水素であるか；あるいは
Ｒ^ｖおよびＲ^ｗが結合である場合、Ｒ^３は、２−、３−または４位にあり、Ｒ^ｖおよびＲ^ｗが結合でない場合、Ｒ^３は１−、２−、３−または４−位にあり、Ｒ^３は：
カルボキシ；（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニル；アミノカルボニル（ここに、アミノ基はヒドロキシ、（Ｃ_１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_２−６）アルケニル、（Ｃ_１−６）アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、（Ｃ_２−６）アルケニルスルホニル、（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ_２−６）アルケニルオキシカルボニルまたは（Ｃ_２−６）アルケニルカルボニルにより置換されていてもよく、さらに（Ｃ_１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ_１−６）アルキルまたは（Ｃ_２−６）アルケニルにより置換されていてもよい）；シアノ；テトラゾリル；２−オキソ−オキサゾリジニル（Ｒ^１０により置換されていてもよい）；３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン−４−イル；２，４−チアゾリジンジオン−５−イル；テトラゾール−５−イルアミノカルボニル；１，２，４−トリアゾール−５−イル（Ｒ^１０により置換されていてもよい）；または５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル；あるいは

（Ｃ_１−４）アルキルまたはエテニル（上記したＲ^３に示した基のいずれかにより置換されていてもよく、および／または：
ハロゲン；（Ｃ_１−６）アルキルチオ；トリフルオロメチル；（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニル；（Ｃ_１−６）アルキルカルボニル；（Ｃ_２−６）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ_２−６）アルケニルカルボニル；ヒドロキシ（（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_２−６）アルケニル、（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ_２−６）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ_２−６）アルケニルカルボニルまたはアミノカルボニル（ここに、アミノ基は、（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_２−６）アルケニル、（Ｃ_１−６）アルキルカルボニルまたは（Ｃ_２−６）アルケニルカルボニルにより置換されていてもよい）により置換されていてもよい）；アミノ（（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ_２−６）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ_２−６）アルケニルカルボニル、（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_２−６）アルケニル、（Ｃ_１−６）アルキルスルホニル、（Ｃ_２−６）アルケニルスルホニルまたはアミノカルボニル（ここに、アミノ基は、（Ｃ_１−６）アルキルまたは（Ｃ_２−６）アルケニルに置換されていてもよい）により一置換または二置換されていてもよい）；アミノカルボニル（ここに、アミノ基は、（Ｃ_１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_２−６）アルケニル、（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ_２−６）アルケニルオキシカルボニルまたは（Ｃ_２−６）アルケニルカルボニルにより置換されていてもよく、さらに（Ｃ_１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ_１−６）アルキルまたは（Ｃ_２−６）アルケニルにより置換されていてもよい）；オキソ；（Ｃ_１−６）アルキルスルホニル；（Ｃ_２−６）アルケニルスルホニル；または（Ｃ_１−６）アミノスルホニル（ここに、アミノ基は、（Ｃ_１−６）アルキルまたは（Ｃ_２−６）アルケニルにより置換されていてもよい）、
から独立して選択される０〜２個のＲ^１２基により置換されていてもよく）；あるいは

ヒドロキシ（（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_２−６）アルケニル、（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ_２−６）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ_２−６）アルケニルカルボニルまたはアミノカルボニル（ここに、アミノ基は、（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_２−６）アルケニル、（Ｃ_１−６）アルキルカルボニルまたは（Ｃ_２−６）アルケニルカルボニルにより置換されていてもよい）により置換されていてもよい）；あるいは
アミノ（（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ_２−６）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ_２−６）アルケニルカルボニル、（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_２−６）アルケニル、（Ｃ_１−６）アルキルスルホニル、（Ｃ_２−６）アルケニルスルホニルまたはアミノカルボニル（ここに、アミノ基は、（Ｃ_１−６）アルキルまたは（Ｃ_２−６）アルケニルにより置換されていてもよい）により一置換または二置換されていてもよい）；あるいは
ハロゲン；
である：

ただし、Ｒ^３が４位にある場合、これは、置換されていてもよいヒドロキシルまたはアミノあるいはハロゲンであり；
加えて、Ｒ^３がヒドロキシまたは置換基を含有するアミノおよび置換基を含有するカルボキシにより二置換されている場合、これらの基は、一緒になって、それぞれ、環状エステルまたはアミド結合を形成していてもよく；

Ｒ^１０は、いずれも上記と同意義のＲ^１２基により置換されていてもよい、（Ｃ_１−４）アルキルおよび（Ｃ_２−４）アルケニル；カルボキシ；アミノカルボニル（ここにアミノ基は、ヒドロキシ、（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_２−６）アルケニル、（Ｃ_１−６）アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、（Ｃ_２−６）アルケニルスルホニル、（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ_２−６）アルケニルオキシカルボニルまたは（Ｃ_２−６）アルケニルカルボニルにより置換されていてもよく、さらに（Ｃ_１−６）アルキルまたは（Ｃ_２−６）アルケニルにより置換されていてもよい）；（Ｃ_１−６）アルキルスルホニル；トリフルオロメチルスルホニル；（Ｃ_２−６）アルケニルスルホニル；（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニル；（Ｃ_１−６）アルキルカルボニル；（Ｃ_２−６）アルケニルオキシカルボニル；および（Ｃ_２−６）アルケニルカルボニルから選択され；

Ｒ^４は−ＣＨ_２−Ｒ^５ _１基であり、ここに、Ｒ^５ _１は：
（Ｃ_４−８）アルキル；ヒドロキシ（Ｃ_４−８）アルキル；（Ｃ_１−４）アルコキシ（Ｃ_４−８）アルキル；（Ｃ_１−４）アルカノイルオキシ（Ｃ_４−８）アルキル；（Ｃ_３−８）シクロアルキル（Ｃ_４−８）アルキル；ヒドロキシ−、（Ｃ_１−６）アルコキシ−または（Ｃ_１−６）アルカノイルオキシ−（Ｃ_３−８）シクロアルキル（Ｃ_４−８）アルキル；シアノ（Ｃ_４−８）アルキル；（Ｃ_４−８）アルケニル；（Ｃ_４−８）アルキニル；テトラヒドロフリル；モノ−またはジ−（Ｃ_１−６）アルキルアミノ（Ｃ_４−８）アルキル；アシルアミノ（Ｃ_４−８）アルキル；（Ｃ_１−６）アルキル−またはアシル−アミノカルボニル（Ｃ_４−８）アルキル；モノ−またはジ−（Ｃ_１−６）アルキルアミノ（ヒドロキシ）（Ｃ_４−８）アルキルから選択されるか；あるいは

Ｒ^４は−Ｕ−Ｒ^５ _２基であり、ここに、Ｒ^５ _２は、各々の環に４個までのヘテロ原子を含有している、置換されていてもよい二環式カルボサイクリックまたはヘテロサイクリック環系（Ａ）：

（式中：
少なくとも１つの環（ａ）および（ｂ）が芳香族であり；
Ｘ^１は、芳香環の一部である場合、ＣまたはＮであるか、あるいは、非芳香環の一部である場合、ＣＲ^１４であり；
Ｘ^２は、芳香環または非芳香環の一部である場合、Ｎ、ＮＲ^１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｘ、ＣＯまたはＣＲ^１４であり、非芳香環の一部である場合、さらにＣＲ^１４Ｒ^１５であってもよく；
Ｘ^３およびＸ^５は、独立して、ＮまたはＣであり；

Ｙ^１は、０〜４個の原子のリンカー基であり、その各々の原子は、独立して、芳香環または非芳香環の一部である場合、Ｎ、ＮＲ^１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｘ、ＣＯおよびＣＲ^１４から、非芳香環である場合、さらにＣＲ^１４Ｒ^１５から選択されてもよく；
Ｙ^２は、２〜６個の原子のリンカー基であり、Ｙ^２の各々の原子は、独立して、芳香環または非芳香環の一部である場合、Ｎ、ＮＲ^１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｘ、ＣＯおよびＣＲ^１４から、非芳香環である場合、さらにＣＲ^１４Ｒ^１５から選択されてもよく；

Ｒ^１４およびＲ^１５は、各々独立して、Ｈ；（Ｃ_１−４）アルキルチオ；ハロ；カルボキシ（Ｃ_１−４）アルキル；ハロ（Ｃ_１−４）アルコキシ；ハロ（Ｃ_１−４）アルキル；（Ｃ_１−４）アルキル；（Ｃ_２−４）アルケニル；（Ｃ_１−４）アルコキシカルボニル；ホルミル；（Ｃ_１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ_２−４）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ_２−４）アルケニルカルボニル；（Ｃ_１−４）アルキルカルボニルオキシ；（Ｃ_１−４）アルコキシカルボニル（Ｃ_１−４）アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ（Ｃ_１−４）アルキル；メルカプト（Ｃ_１−４）アルキル；（Ｃ_１−４）アルコキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；アミノまたはアミノカルボニル（Ｒ^３における対応する置換基と同様に置換されていてもよい）；（Ｃ_１−４）アルキルスルホニル；（Ｃ_２−４）アルケニルスルホニル；またはアミノスルホニル（ここに、アミノ基は、（Ｃ_１−４）アルキルまたは（Ｃ_２−４）アルケニルにより置換されていてもよい）；アリール；アリール（Ｃ_１−４）アルキル；アリール（Ｃ_１−４）アルコキシから選択され；

Ｒ^１３は、各々独立して、Ｈ；トリフルオロメチル；（Ｃ_１−４）アルキル（ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−６）アルコキシ、（Ｃ_１−６）アルキルチオ、ハロまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい）；（Ｃ_２−４）アルケニル；アリール；アリール（Ｃ_１−４）アルキル；アリールカルボニル；ヘテロアリールカルボニル；（Ｃ_１−４）アルコキシカルボニル；（Ｃ_１−４）アルキルカルボニル；ホルミル；（Ｃ_１−６）アルキルスルホニル；またはアミノカルボニル（ここに、アミノ基は、（Ｃ_１−４）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−４）アルキルカルボニル、（Ｃ_２−４）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ_２−４）アルケニルカルボニル、（Ｃ_１−４）アルキルまたは（Ｃ_２−４）アルケニルにより置換されていてもよい、さらに（Ｃ_１−４）アルキルまたは（Ｃ_２−４）アルケニルにより置換されていてもよい）から選択され；
ｘは、各々独立して、０、１または２である）
であり；
ＵはＣＯ、ＳＯ_２またはＣＨ_２であるか；あるいは

Ｒ^４は−Ｘ^１ａ−Ｘ^２ａ−Ｘ^３ａ−Ｘ^４ａ基であり、ここに：
Ｘ^１ａは、ＣＨ_２、ＣＯまたはＳＯ_２であり；
Ｘ^２ａは、ＣＲ^１４ａＲ^１５ａであり；
Ｘ^３ａは、ＮＲ^１３ａ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ_２またはＣＲ^１４ａＲ^１５ａであり；ここに：
Ｒ^１４ａおよびＲ^１５ａは、各々独立して、Ｒ^１４およびＲ^１５に上記した基から選択される：ただし、Ｒ^１４ａおよびＲ^１５ａが同一炭素原子上にある場合、両方ともは置換されていてもよいヒドロキシおよび置換されていてもよいアミノから選択されない；あるいは
Ｒ^１４ａおよびＲ^１５ａは、一緒になってオキソを意味し；
Ｒ^１３ａは、水素；トリフルオロメチル；（Ｃ_１−６）アルキル；（Ｃ_２−６）アルケニル；（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニル；（Ｃ_１−６）アルキルカルボニル；またはアミノカルボニル（ここに、アミノ基は、（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ_２−６）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ_２−６）アルケニルカルボニル、（Ｃ_１−６）アルキルまたは（Ｃ_２−６）アルケニルにより置換されていてもよく、さらに（Ｃ_１−６）アルキルまたは（Ｃ_２−６）アルケニルにより置換されていてもよい）であるか；あるいは
隣接する原子上の２つのＲ^１４ａ基またはＲ^１３ａおよびＲ^１４ａ基は、一緒になって、結合を意味し、残りのＲ^１３ａ、Ｒ^１４ａおよびＲ^１５ａ基は、上記と同意義であるか；あるいは
隣接する原子上の２つのＲ^１４ａ基および２つのＲ^１５ａ基は、一緒になって結合を意味して、Ｘ^２ａおよびＸ^３ａは三重結合となり；

Ｘ^４ａは、フェニルまたはＯ、ＳおよびＮから選択される４個までのヘテロ原子を含有するＣもしくはＮ結合単環式芳香族５または６員ヘテロサイクルであり：これらは、（Ｃ_１−４）アルキルチオ；ハロ；カルボキシ（Ｃ_１−４）アルキル；ハロ（Ｃ_１−４）アルコキシ；ハロ（Ｃ_１−４）アルキル；（Ｃ_１−４）アルキル；（Ｃ_２−４）アルケニル；（Ｃ_１−４）アルコキシカルボニル；ホルミル；（Ｃ_１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ_２−４）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ_２−４）アルケニルカルボニル；（Ｃ_１−４）アルキルカルボニルオキシ；（Ｃ_１−４）アルコキシカルボニル（Ｃ_１−４）アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ（Ｃ_１−４）アルキル；メルカプト（Ｃ_１−４）アルキル；（Ｃ_１−４）アルコキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；アミノまたはアミノカルボニル（Ｒ^３における対応する置換基と同様に置換されていてもよい）；（Ｃ_１−４）アルキルスルホニル；（Ｃ_２−４）アルケニルスルホニル；またはアミノスルホニル（ここに、アミノ基は、（Ｃ_１−４）アルキルまたは（Ｃ_２−４）アルケニルにより置換されていてもよい）；アリール、アリール（Ｃ_１−４）アルキルまたはアリール（Ｃ_１−４）アルコキシから選択される３個までの基によりＣ−置換されていてもよく；さらに
トリフルオロメチル；（Ｃ_１−４）アルキル（ヒドロキシ、（Ｃ_１−６）アルコキシ、（Ｃ_１−６）アルキルチオ、ハロまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい）；（Ｃ_２−４）アルケニル；アリール；アリール（Ｃ_１−４）アルキル；（Ｃ_１−４）アルコキシカルボニル；（Ｃ_１−４）アルキルカルボニル；ホルミル；（Ｃ_１−６）アルキルスルホニル；またはアミノカルボニル（ここに、アミノ基は、（Ｃ_１−４）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−４）アルキルカルボニル、（Ｃ_２−４）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ_２−４）アルケニルカルボニル、（Ｃ_１−４）アルキルまたは（Ｃ_２−４）アルケニルにより置換されていてもよく、さらに、（Ｃ_１−４）アルキルまたは（Ｃ_２−４）アルケニルにより置換されていてもよい）によりＮ置換されていてもよく；

ｎは０または１であり、ＡＢはＮＲ^１１ＣＯ、ＣＯＮＲ^１１、ＣＯ−ＣＲ^８Ｒ^９、ＣＲ^６Ｒ^７−ＣＯ、Ｏ−ＣＲ^８Ｒ^９、ＣＲ^６Ｒ^７−Ｏ、ＮＨＲ^１１−ＣＲ^８Ｒ^９、ＣＲ^６Ｒ^７−ＮＨＲ^１１、ＮＲ^１１ＳＯ_２、ＣＲ^６Ｒ^７−ＳＯ_２またはＣＲ^６Ｒ^７−ＣＲ^８Ｒ^９である：
ただし、Ｒ^ｖおよびＲ^ｗが結合であり、ｎが０である場合、ＢはＮＲ^１１、ＯまたはＳＯ_２以外であるか、あるいはｎは０であり、ＡＢはＮＨ−ＣＯ−ＮＨまたはＮＨ−ＣＯ−Ｏであり、Ｒ^ｖ／Ｒ^ｗは結合以外であり；
あるいは、ｎは０であり、ＡＢはＣＲ^６Ｒ^７ＳＯ_２ＮＲ^２、ＣＲ^６Ｒ^７ＣＯＮＲ^２またはＣＲ^６Ｒ^７ＣＨ_２ＮＲ^２であり、Ｒ^ｖ／Ｒ^ｗは結合以外である：
ただし、Ｒ^６およびＲ^７ならびにＲ^８およびＲ^９は、両方ともは置換されていてもよいヒドロキシまたはアミノではない；

ここに：
Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９は、各々独立して、Ｈ；（Ｃ_１−６）アルコキシ；（Ｃ_１−６）アルキルチオ；ハロ；トリフルオロメチル；アジド；（Ｃ_１−６）アルキル；（Ｃ_２−６）アルケニル；（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニル；（Ｃ_１−６）アルキルカルボニル；（Ｃ_２−６）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ_２−６）アルケニルカルボニル；ヒドロキシ、アミノまたはアミノカルボニル（Ｒ^３における対応する置換基と同様に置換されていてもよい）；（Ｃ_１−６）アルキルスルホニル；（Ｃ_２−６）アルケニルスルホニル；または（Ｃ_１−６）アミノスルホニル（ここに、アミノ基は、（Ｃ_１−６）アルキルまたは（Ｃ_２−６）アルケニルにより置換されていてもよい）から選択されるか；
あるいは、Ｒ^６およびＲ^８は、一緒になって結合を意味し、Ｒ^７およびＲ^９は上記と同意義であり；

Ｒ^１１は、各々独立して、Ｈ；トリフルオロメチル；（Ｃ_１−６）アルキル；（Ｃ_２−６）アルケニル；（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニル；（Ｃ_１−６）アルキルカルボニル；またはアミノカルボニル（ここに、アミノ基は、（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ_２−６）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ_２−６）アルケニルカルボニル、（Ｃ_１−６）アルキルまたは（Ｃ_２−６）アルケニルにより置換されていてもよく、さらに（Ｃ_１−６）アルキルまたは（Ｃ_２−６）アルケニルにより置換されていてもよい）であるか；
あるいは、Ｒ^３およびＲ^６、Ｒ^７、Ｒ^８またはＲ^９の１つがカルボキシ基を含有し、他がヒドロキシまたはアミノ基を含有する場合、これらは一緒になって、環状エステルまたはアミド結合を形成してもよく、または、Ｒ^３がカルボキシ基を含有し、ＡまたはＢがＮＨである場合、縮合して環状アミドを形成していてもよい］
で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を提供する。

また、本発明は、哺乳類における細菌感染症の治療に用いるための医薬の製造における式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用を提供する。
また、本発明は、特に哺乳類における細菌感染症の治療において用いるための、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
さらに、本発明は、哺乳類、特にヒトにおける細菌感染症の治療方法であって、該治療を必要とする哺乳類に、有効量の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む方法を提供する。

好ましくは、Ｚ^２は３原子の長さである。
好ましくは、Ｚ^４およびＺ^５は両方とも炭素である。
好ましくは、Ｚ^１は、Ｚ^３に結合した炭素およびＺ^３に炭素結合したＲ^１を有する、３原子の長さである。

一の好ましい態様において、Ｒ^Ａは芳香族であり、環（ｙ）は縮合ベンゼンである。好ましくは、（ｘ）は、１または２個の窒素原子を含有し、残りは炭素である６員環である。最も好ましくは、Ｚ^３は窒素であり、残りは炭素であるか、あるいはＺ^１は＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−（ＮはＺ^５に結合している）である。

他の好ましい態様において、環（ｙ）は縮合ピリジン−４−イル（Ｚ^２は３原子の長さであり、Ｚ^２中のＺ^５に結合している原子は窒素であり、残りおよびＺ^４およびＺ^５は炭素である）であり、Ｚ^１は、２または３原子の長さであり、Ｚ^３はヘテロ原子、例えばＯまたはＳである。
環Ｒ^Ａの適当な例としては、置換されていてもよいイソキノリン−５−イル、キノリン−８−イル、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−８−イル、キノキサリン−５−イル、イソキノリン−８−イル、［１，６］−ナフチリジン−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルおよび１，２−ジヒドロイソキノリン−８−イルが挙げられる。最も好ましくは、Ｒ^Ａは、２−置換されていてもよい−キノリン−８−イルまたは３−置換されていてもよい−キノキサリン−５−イルである。
環（ｘ）および（ｙ）中のＲ^１３は、好ましくは、Ｈまたは（Ｃ_１−６）アルキルである。

Ｒ^１またはＲ^１ａが置換アルコキシである場合、好ましくは、それらはＮ−置換されていてもよいアミノにより置換されている（Ｃ_２−６）アルコキシまたはピペリジルにより置換されている（Ｃ_１−６）アルコキシである。Ｒ^１アルコキシの適当な例としては、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−ブチルオキシ、アミノエチルオキシ、アミノプロピルオキシ、アミノブチルオキシ、アミノペンチルオキシ、グアニジノプロピルオキシ、ピペリジン−４−イルメチルオキシまたは２−アミノカルボニルプロプ−２−オキシが挙げられる。
好ましくは、Ｒ^１およびＲ^１ａは、独立して、水素、（Ｃ_１−４）アルコキシ、（Ｃ_１−４）アルキルチオ、（Ｃ_１−４）アルキル、アミノ（Ｃ_３−５）アルキルオキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシメチルまたはハロゲンであり；より好ましくは、水素、メトキシ、メチル、シアノ、ハロゲンまたはアミノ（Ｃ_３−５）アルキルオキシである。

環Ｒ^Ａは、好ましくは、１つのＲ^１基により置換されている。最も好ましくは、Ｒ^１はＨ、メトキシ、メチル、シアノまたはハロゲンであり、Ｒ^１ａはＨである。ハロゲンは、好ましくは、クロロまたはフルオロである。
Ｒ^２は、好ましくは、水素；カルボキシ、置換されていてもよいヒドロキシ、置換されていてもよいアミノカルボニル、置換されていてもよいアミノまたは（Ｃ_１−４）アルコキシカルボニルにより置換されている（Ｃ_１−４）アルキル；または（Ｃ_１−４）アルコキシカルボニルまたはカルボキシにより置換されている（Ｃ_２−４）アルケニルである。Ｒ^２に関してより好ましい基は、水素、カルボキシメチル、ヒドロキシエチル、アミノカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルアリルおよびカルボキシアリルであり、最も好ましくは、水素である。

Ｒ^３の好ましい例としては、水素；置換されていてもよいヒドロキシ；置換されていてもよいアミノ；ハロゲン；（Ｃ_１−４）アルキル；エテニル；置換されていてもよい１−ヒドロキシ−（Ｃ_１−４）アルキル；置換されていてもよいアミノカルボニル；カルボキシ（Ｃ_１−４）アルキル；置換されていてもよいアミノカルボニル（Ｃ_１−４）アルキル；シアノ（Ｃ_１−４）アルキル；置換されていてもよい２−オキソ−オキサゾリジニルおよび置換されていてもよい２−オキソ−オキサゾリジニル（Ｃ_１−４アルキル）が挙げられる。より好ましくはＲ^３基は、水素；ＣＯＮＨ_２；１−ヒドロキシアルキル、例えば、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＣＮ；ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ；ＣＨ_２ＣＯＮＨ_２；−ＣＯＮＨＣＨ_２ＣＯＮＨ_２；１，２−ジヒドロキシアルキル、例えば、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＯＨ；ＣＨ_２ＣＮ；２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル；２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル（Ｃ_１−４アルキル）；置換されていてもよいヒドロキシ；置換されていてもよいアミノ；およびハロゲン、特にフルオロが挙げられる。最も好ましくは、Ｒ^３は、水素、フルオロまたはヒドロキシであり、フルオロまたはヒドロキシである場合、最も好ましくは、１−または３位において置換されている。３位のＲ^３ヒドロキシは、好ましくは、ＮＲ^２Ｒ^４に対してｔｒａｎｓであって、Ｒ立体化学を有するか、あるいはにＮＲ^２Ｒ^４対してｃｉｓであって、Ｓ立体化学を有する。

Ｒ^３およびＲ^６、Ｒ^７、Ｒ^８またはＲ^９が、一緒になって、環状エステルまたはアミド結合を形成する場合、得られる環が５〜７員であることが好ましい。さらに、エステルまたはアミド結合を形成しないＡまたはＢ基は、ＣＨ_２であることが好ましい。
ＡがＣＨ（ＯＨ）である場合、Ｒ−立体化学が好ましい。

好ましくは、Ａは、ＮＨ、ＮＣＨ_３、ＣＨ_２、ＣＨＯＨ、ＣＨ（ＮＨ_２）、Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）またはＣＨ（Ｍｅ）である。
好ましくは、ＢはＣＨ_２またはＣＯである。
好ましくは、ｎは０である。
好ましくは、Ｒ^ｖおよびＲ^ｗが結合でなく、ｎが１であるか、ＡＢ（ＣＨ_２）_ｎがＮＨＣＯＮＨまたはＮＨＣＯＯである場合、ＡＢ（ＣＨ_２）_ｎおよびＮＲ^２Ｒ^４はｃｉｓである。
好ましくは、Ｒ^ｖおよびＲ^ｗが結合でなく、ｎが０であり、ＡＢがＮＨＣＯＮＨまたはＮＨＣＯＯ以外である場合、ＡＢ（ＣＨ_２）_ｎおよびＮＲ^２Ｒ^４はｔｒａｎｓである。
より好ましくは：
ｎは０であり、ＡおよびＢは両方ともＣＨ_２であるか、ＡはＣＨＯＨ、ＣＨ_２であり、ＢはＣＨ_２であるか、あるいはＡはＮＨであり、ＢはＣＯである。
最も好ましくは、ＡＢはＮＨＣＯである。

好ましくは、Ｒ^１１は、水素または（Ｃ_１−４）アルキル、例えばメチルであり、より好ましくは水素である。
Ｒ^４がＣＨ_２Ｒ^５ _１である場合、好ましくは、Ｒ^５ _１は（Ｃ_６−８）アルキルである。
Ｒ^４が−Ｘ^１ａ−Ｘ^２ａ−Ｘ^３ａ−Ｘ^４ａ基である場合：
Ｘ^１ａは、好ましくはＣＨ_２である。
Ｘ^２ａは、好ましくはＣＨ_２であるか、あるいはＸ^３ａと一緒になって、ＣＨ＝ＣＨまたはＣ≡Ｃ基を形成する。
Ｘ^３ａは、好ましくはＣＨ_２、Ｏ、ＳまたはＮＨであるか、あるいはＸ^２ａと一緒になって、ＣＨ＝ＣＨまたはＣ≡Ｃ基を形成する。
好ましいリンカー基−Ｘ^１ａ−Ｘ^２ａ−Ｘ^３ａ−は、−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−、−（ＣＨ_２）_２−Ｓ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ_２）_３−、−（ＣＨ_２）_２−ＮＨ−または−ＣＨ_２ＣＯＮＨ−を含む。

Ｘ^４ａに関する単環式芳香族ヘテロサイクリック基は、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、イソイミダゾリル、チアゾリル、フラニルおよびイミダゾリル、２Ｈ−ピリダゾン、１Ｈ−ピリド−２−オンを含む。好ましい芳香族ヘテロサイクリック基は、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、チアゾール−２−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−５−イルおよびフル−２−イルである。
ヘテロサイクリックＸ^４ａの好ましい置換基は、ハロ、特にフルオロ、トリフルオロメチルおよびニトロを含む。
フェニルＸ^４ａの好ましい置換基は、ハロ、特にフルオロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、メチル、メトキシカルボニルおよびメチルカルボニルアミノを含む。

好ましくは、Ｘ^４ａは、２−ピリジル、３−フルオロフェニル、３，５−フルオロフェニルまたはチアゾール−２−イルである。
好ましくは、Ｒ^４は−Ｕ−Ｒ^５ _２である。
−Ｕ−基は、好ましくは−ＣＨ_２−である。

好ましくは、Ｒ^５ _２は、少なくとも１つがＮまたはＮＲ^１３である２〜４個のヘテロ原子を含む８〜１１個の環原子を有し、Ｙ^２が２〜３個のヘテロ原子を含有し、その１つがＳであり、１〜２個がＮであり、Ｘ^３に結合した１つのＮを有する、芳香族ヘテロサイクリック環（Ａ）である。

別に、好ましくは、ヘテロサイクリック環（Ａ）は、置換されていてもよいベンゾおよびピリドから選択される芳香環（ａ）および非芳香環（ｂ）を有し、Ｙ^２はＯ、ＳまたはＲ^１３が水素以外であるＮＲ^１３から選択される、Ｘ^５に結合したヘテロ原子を含む、３〜５個の原子、より好ましくは４原子、およびＮを介してＸ^３に結合したＮＨＣＯまたはＸ^３に結合したＯを有する。好ましくは、環（ａ）は、芳香族窒素を含有し、より好ましくは、環（ａ）はピリジンである。環（Ａ）の例としては、置換されていてもよい以下のものが挙げれらる：

（ａ）および（ｂ）が芳香族である場合
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］−ピリジン−２−イル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］−ピリド−２−イル、３Ｈ−キナゾリン−４−オン−２−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンゾ［１，２，３］−チアジアゾール−５−イル、ベンゾ［１，２，５］−オキサジアゾール−５−イル、ベンゾフル−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、クロメン−４−オン−３−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、イミダゾ−［１，２−ａ］−ピリミジン−２−イル、インドール−２−イル、インドール−６−イル、イソキノリン−３−イル、［１，８］−ナフチリジン−３−イル、オキサゾロ［４，５−ｂ］−ピリジン−２−イル、キノリン−２−イル、キノリン−３−イル、キノキサリン−２−イル、インダン−２−イル、ナフタレン−２−イル、１，３−ジオキソ−イソインドール−２イル、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンゾチオフェン−２−イル、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン−６−イル、３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−チオン−６−イル、３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン−５−イル、３Ｈ−キナゾリン−４−オン−２−イル、３Ｈ−キナゾリン−４−オン−６−イル、４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル、ベンゾ［１，２，３］チアジアゾール−６−イル、ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル、ベンゾ［１，４］オキサジン−２−オン−３−イル、ベンゾチアゾール−５−イル、ベンゾチアゾール−６−イル、シノリン−３−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリダジン−２−イル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル、ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−３−イル、ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン−２−イル、ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン−３−イル、キナゾリン−２−イル、キノキサリン−６−イル、チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン−７−イル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル、４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル、１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−３−イル、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル、［１，２，３］チアジアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル、２Ｈ−イソキノリン−１−オン−３−イル；

（ａ）が芳香族でない場合
（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル、（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル、３−（Ｒ，Ｓ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル、３−（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル、３−（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキサン−２−イル、３−置換−３Ｈ−キナゾリン−４−オン−２−イル；

（ｂ）が芳香族でない場合
１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１ｌ^６−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン−６−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル、４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン−６−イル（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）、４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン−６−イル（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）、４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン−７−イル、４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−７−イル、５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−６−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］チアジン−７−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル、６，７−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−８−チア−１，２，５−トリアザ−ナフタレン−３−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル、３−置換−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン−６−イル、３−置換−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−チオン−６−イル、３−置換−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン−６−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン−７−イル、６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−オン−２−イル、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル、２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル。

Ｒ^１３は、好ましくは、環（ａ）にある場合Ｈであり、または環（ｂ）にある場合、加えて（Ｃ_１−４）アルキル、例えばメチルまたはイソプロピルである。より好ましくは、環（ｂ）において、ＮＲ^１３がＸ^３に結合している場合、Ｒ^１３はＨであり、およびＮＲ^１３がＸ^５に結合している場合、（Ｃ_１−４）アルキルである。
Ｒ^１４およびＲ^１５は、好ましくは、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_１−４）アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、アリール（Ｃ_１−４）アルコキシおよび（Ｃ_１−４）アルキルスルホニルから選択される。
より好ましくは、Ｒ^１５は水素である。
より好ましくは、Ｒ^１４は、各々、水素、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ベンジルオキシ、ニトロ、シアノおよびメチルスルホニルから選択される。最も好ましくは、Ｒ^１４は、水素、ヒドロキシ、フッ素またはニトロから選択される。好ましくは、０〜３個のＲ^１４基は、水素以外の置換基である。
最も好ましくは、Ｒ^１４およびＲ^１５は両方ともＨである。

最も好ましいＲ^５ _２基は：
［１，２，３］チアジアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル
２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル
２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル
２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル
２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル
２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−イル
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル
３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル（４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン−６−イル）
４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル
６−ニトロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル
７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル
８−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−３−イル
８−ヒドロキシキノリン−２−イル
ベンゾ［１，２，３］チアジアゾール−５−イル
ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル
ベンゾチアゾール−５−イル
チアゾロ−［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル
７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル
７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル
２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］チアジン−７−イル
を含み、
特に、
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル
７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル
７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル
２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル
を含む。

本明細書で用いられる場合、「アルキル」なる語は、直鎖および分枝鎖を有する基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを含む。「アルケニル」なる語は、これに従って解釈されるべきである。
ハロまたはハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨウドを含む。
ハロアルキル基は、１〜３個のハロゲン原子を含む。

特記しない限り、本明細書で用いられる場合、「ヘテロサイクリック」なる語は、適当には、各々、酸素、窒素および硫黄から選択される４個までのヘテロ原子を含有する、芳香族および非芳香族、単一および縮合環を含み、これらの環は、非置換であっても、または、例えば、（Ｃ_１−４）アルキルチオ；ハロ；カルボキシ（Ｃ_１−４）アルキル；ハロ（Ｃ_１−４）アルコキシ；ハロ（Ｃ_１−４）アルキル；（Ｃ_１−４）アルキル；（Ｃ_２−４）アルケニル；（Ｃ_１−４）アルコキシカルボニル；ホルミル；（Ｃ_１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ_２−４）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ_２−４）アルケニルカルボニル；（Ｃ_１−４）アルキルカルボニルオキシ；（Ｃ_１−４）アルコキシカルボニル（Ｃ_１−４）アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ（Ｃ_１−４）アルキル；メルカプト（Ｃ_１−４）アルキル；（Ｃ_１−４）アルコキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；アミノまたはアミノカルボニル（Ｒ^３における対応する置換基と同様に置換されていてもよい）；（Ｃ_１−４）アルキルスルホニル；（Ｃ_２−４）アルケニルスルホニル；またはアミノスルホニル（ここに、アミノ基は、（Ｃ_１−４）アルキルまたは（Ｃ_２−４）アルケニルにより置換されていてもよい）；置換されていてもよいアリール、アリール（Ｃ_１−４）アルキルまたはアリール（Ｃ_１−４）アルコキシおよびオキソ基から選択される３個までの置換基によりＣ置換されていてもよい。各々のヘテロサイクリック環は、適当には、４〜７、好ましくは、５または６個の環原子を有する。縮合ヘテロサイクリック環系は、カルボサイクリック環を含んでいてもよく、単に１つのヘテロサイクリック環を含むことを必要とするだけである。ヘテロサイクリル基を含有する本発明の化合物は、そのヘテロサイクリル基の性質に応じて２個またはそれ以上の互変異性体を生じてもよく；かかるこれらすべての互変異性体は本発明の範囲内に含まれる。

アミノ基が、上記と同意義の単一または縮合非芳香族ヘテロサイクリック環の一部を形成する場合、かかる置換アミノ基の適当な任意の置換基は、Ｈ；トリフルオロメチル；（Ｃ_１−４）アルキル（ヒドロキシ、（Ｃ_１−６）アルコキシ、（Ｃ_１−６）アルキルチオ、ハロまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい）；（Ｃ_２−４）アルケニル；アリール；アリール（Ｃ_１−４）アルキル；（Ｃ_１−４）アルコキシカルボニル；（Ｃ_１−４）アルキルカルボニル；ホルミル；（Ｃ_１−６）アルキルスルホニル；またはアミノカルボニル（ここに、アミノ基は、（Ｃ_１−４）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−４）アルキルカルボニル、（Ｃ_２−４）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ_２−４）アルケニルカルボニル、（Ｃ_１−４）アルキルまたは（Ｃ_２−４）アルケニルにより置換されていてもよく、さらに（Ｃ_１−４）アルキルまたは（Ｃ_２−４）アルケニルにより置換されていてもよい）を含む。

本明細書で用いられる場合、「アリール」なる用語はフェニルおよびナフチルを含み、これらは各々、（Ｃ_１−４）アルキルチオ；ハロ；カルボキシ（Ｃ_１−４）アルキル；ハロ（Ｃ_１−４）アルコキシ；ハロ（Ｃ_１−４）アルキル；（Ｃ_１−４）アルキル；（Ｃ_２−４）アルケニル；（Ｃ_１−４）アルコキシカルボニル；ホルミル；（Ｃ_１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ_２−４）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ_２−４）アルケニルカルボニル；（Ｃ_１−４）アルキルカルボニルオキシ；（Ｃ_１−４）アルコキシカルボニル（Ｃ_１−４）アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ（Ｃ_１−４）アルキル；メルカプト（Ｃ_１−４）アルキル；（Ｃ_１−４）アルコキシ；ニトロ；シアノ、カルボキシ；アミノまたはアミノカルボニル（Ｒ^３における対応する置換基と同様に置換されていてもよい）；（Ｃ_１−４）アルキルスルホニル；（Ｃ_２−４）アルケニルスルホニル；またはアミノスルホニル（ここに、アミノ基は、（Ｃ_１−４）アルキルまたは（Ｃ_２−４）アルケニルにより置換されていてもよい）；フェニル、フェニル（Ｃ_１−４）アルキルまたはフェニル（Ｃ_１−４）アルコキシから選択される、５個まで、好ましくは３個までの基により置換されていてもよい。
「アシル」なる語は、（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニル、ホルミルまたは（Ｃ_１−６）アルキルカルボニル基を含む。

式（Ｉ）で示される最も好ましい化合物は：
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキサンジカルボン酸（２−シアノ−キノリン−８−イル）−アミド
ｔ−４−［（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−アミノ］−１−ヒドロキシ−ｃ−シクロヘキサンジカルボン酸（２−メチル−キノリン−８−イル）−アミド
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−アミノ］−３−ヒドロキシ−シクロヘキサンジカルボン酸（２−シアノ−キノリン−８−イル）−アミド
ｔ−４−［（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−アミノ］−１−ヒドロキシ−ｒ−シクロヘキサンジカルボン酸（２−シアノ−キノリン−８−イル）−アミド
ｔ−４−［（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−アミノ］−１−ヒドロキシ−ｒ−シクロヘキサンジカルボン酸（３−メトキシ−キノキサリン−５−イル）−アミド
またはその医薬上許容される誘導体である。

いくつかの本発明の化合物は、水性溶媒または有機溶媒などの溶媒から結晶化または再結晶することができる。このような場合、溶媒和物が形成されうる。本発明は、化学量論的な水和物を含む溶媒和物ならびに凍結乾燥などの処理により生成されうる種々の量の水を含有する化合物もその範囲内に含む。

式（Ｉ）で示される化合物は医薬組成物での使用を目的とするため、それらは、実質的に純粋な形態、例えば少なくとも純度６０％、より適当には少なくとも純度７５％、好ましくは少なくとも純度８５％、特に好ましくは少なくとも純度９８％（％はｗ／ｗ）で提供されることは容易に理解されるだろう。化合物の不純な調製物は、医薬組成物に使用されるより純粋な形態を調製するために用いることができ；これらの化合物のあまり純粋でない調製物は、少なくとも１％、より適当には少なくとも５％および好ましくは１０〜５９％の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を含有する。

上記式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される誘導体は、遊離塩基形態またはその酸付加塩もしくは四級アンモニウム塩、例えば鉱酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸、あるいは有機酸、例えば酢酸、フマル酸、クエン酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸または酒石酸との塩を含む。また、式（Ｉ）で示される化合物はＮ−オキシドとしても調製することができる。また、遊離カルボキシ基を有する式（Ｉ）で示される化合物は、インビボで加水分解可能なエステルとして調製することもできる。本発明はすべてのかかる誘導体を範囲内に含む。

適当な医薬上許容されるインビボで加水分解可能なエステル形成基の例としては、人体において容易に分解し、親酸またはその塩を放出するエステルを形成するものが挙げられる。この型の適当な基は、部分式（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）および（ｖ）：

［式中、Ｒ^ａは水素、（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_３−７）シクロアルキル、メチルまたはフェニルであり、Ｒ^ｂは、（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_１−６）アルコキシ、フェニル、ベンジル、（Ｃ_３−７）シクロアルキル、（Ｃ_３−７）シクロアルキルオキシ、（Ｃ_１−６）アルキル（Ｃ_３−７）シクロアルキル、１−アミノ（Ｃ_１−６）アルキル、または１−（Ｃ_１−６アルキル）アミノ（Ｃ_１−６）アルキルであるか；あるいはＲ^ａおよびＲ^ｂは、一緒になって、１または２個のメトキシ基により置換されていてもよい１，２−フェニレン基を形成し；Ｒ^ｃは、メチルまたはエチル基により置換されていてもよい（Ｃ_１−６）アルキレンであり、Ｒ^ｄおよびＲ^ｅは、独立して、（Ｃ_１−６）アルキルであり；Ｒ^ｆは（Ｃ_１−６）アルキルであり；Ｒ^ｇは、水素またはフェニル（ハロゲン、（Ｃ_１−６）アルキルまたは（Ｃ_１−６）アルコキシから選択される３個までの基により置換されていてもよい）であり；Ｑは酸素またはＮＨであり；Ｒ^ｈは水素または（Ｃ_１−６）アルキルであり；Ｒ^ｉは、水素、（Ｃ_１−６）アルキル（ハロゲン、（Ｃ_２−６）アルケニル、（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニル、アリールまたはヘテロアリールにより置換されていてもよい）であるか；またはＲ^ｈおよびＲ^ｉは、一緒になって、（Ｃ_１−６）アルキレンを形成し；Ｒ^ｊは、水素、（Ｃ_１−６）アルキルまたは（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニルであり；Ｒ^ｋは、（Ｃ_１−８）アルキル、（Ｃ_１−８）アルコキシ、（Ｃ_１−６）アルコキシ（Ｃ_１−６）アルコキシまたはアリールである］
で示されるものを含む。

インビボで加水分解可能なエステル基の例としては、例えば、アシルオキシ（Ｃ_１−６）アルキル基、例えばアセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、α−アセトキシエチル、α−ピバロイルオキシエチル、１−（シクロヘキシルカルボニルオキシ）プロプ−１−イル、および（１−アミノエチル）カルボニルオキシメチル；（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニルオキシ（Ｃ_１−６）アルキル基、例えばエトキシカルボニルオキシメチル、α−エトキシカルボニルオキシエチルおよびプロポキシカルボニルオキシエチル；ジ（Ｃ_１−６）アルキルアミノ（Ｃ_１−６）アルキル、特にジ（Ｃ_１−４）アルキルアミノ（Ｃ_１−４）アルキル基、例えばジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノメチルまたはジエチルアミノエチル；２−（（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニル）−２−（Ｃ_２−６）アルケニル基、例えば２−（イソブトキシカルボニル）ペント−２−エニルおよび２−（エトキシカルボニル）ブト−２−エニル；ラクトン基、例えばフタリジルおよびジメトキシフタリジルが挙げられる。

さらに適当な医薬上許容されるインビボで加水分解可能なエステル形成基は、式：

［式中、Ｒ^ｋは水素、Ｃ_１−６アルキルまたはフェニルである］
で示されるものである。
Ｒは、好ましくは水素である。

ある種の式（Ｉ）で示される化合物は、光学異性体形態、例えば、ジアステレオマーおよびすべての比の異性体混合物、例えばラセミ混合物の形態で存在することができる。本発明は、かかるすべての形態、特に純粋な異性体形態を含む。例えば、本発明は、Ａ−Ｂ基ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_２がいずれの異性体配置である化合物を含み、Ｒ−異性体が好ましい。異なる異性体形態は、慣用的な方法により他から分離または分割することができるか、あるいは所定の異性体を、慣用的な合成方法または立体特異的または不斉合成により得ることができる。

本発明のさらなる態様において、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の製造方法であって、式（ＩＶ）で示される化合物を、式（Ｖ）：

［式中、ｎは式（Ｉ）の記載と同意義であり；Ｚ^１’、Ｚ^２’、Ｚ^３’ 、Ｒ^１’およびＲ^３’は、式（Ｉ）に記載のＺ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、Ｒ^１およびＲ^３であるか、それに変換可能な基であり；Ｚ^４、Ｚ^５、Ｒ^ｖおよびＲ^ｗ式（Ｉ）の記載と同意義であり；
Ｑ^１は、ＮＲ^２’Ｒ^４’またはそれに変換可能な基であり、ここに、Ｒ^２’およびＲ^４’は、式（Ｉ）に記載のＲ^２およびＲ^４であるか、それに変換可能な基であり、Ｑ^２はＨまたはＲ^３’であるか、あるいはＱ^１およびＱ^２は、一緒になって保護されていてもよいオキソ基を形成し；

ＸおよびＹは、以下の組み合わせであってもよく：
（ｉ）ＸおよびＹの一方はＣＯ_２Ｒ^ｙであり、他方はＣＨ_２ＣＯ_２Ｒ^ｘであり；
（ｉｉ）ＸはＣＨＲ^６Ｒ^７であり、ＹはＣ（＝Ｏ）Ｒ^９であり；
（ｉｉｉ）ＸはＣＲ^７＝ＰＲ^ｚ _３であり、ＹはＣ（＝Ｏ）Ｒ^９であり；
（ｉｖ）ＸはＣ（＝Ｏ）Ｒ^７であり、ＹはＣＲ^９＝ＰＲ^ｚ _３であり；
（ｖ）ＹおよびＸの一方はＣＯＷであり、他方はＮＨＲ^１１’、ＮＣＯまたはＮＲ１１’ＣＯＷであり；
（ｖｉ）ＸはＮＨＲ^１１’であり、ＹはＣ（＝Ｏ）Ｒ^８であるか、あるいはＸはＣ（＝Ｏ）Ｒ^６であり、ＹはＮＨＲ^１１であり^’；
（ｖｉｉ）ＸはＮＨＲ^１１’であり、ＹはＣＲ^８Ｒ^９Ｗであり；
（ｖｉｉｉ）ＸはＷまたはＯＨであり、ＹはＣＨ_２ＯＨであり；
（ｉｘ）ＸはＮＨＲ^１１’であり、ＹはＳＯ_２Ｗであり；
（ｘ）ＸおよびＹの一方は（ＣＨ_２）_ｐ−Ｗであり、他方は（ＣＨ_２）_ｑＮＨＲ^１１’、（ＣＨ_２）_ｑＯＨ、（ＣＨ_２）_ｑＳＨまたは（ＣＨ_２）_ｑＳＣＯＲ^ｘであり、ここにｐ＋ｑは１であり；
（ｘｉ）ＸおよびＹの一方はＯＨであり、他方は−ＣＨ＝Ｎ_２であり；
（ｘｉｉ）ＸはＮＣＯであり、ＹはＯＨまたはＮＨ_２であり；
（ｘｉｉｉ）ＸはＣＲ^６Ｒ^７ＳＯ_２Ｗ、Ａ’ＣＯＷ、ＣＲ^６＝ＣＨ_２またはオキシランであり、ＹはＮＨＲ^２’であり；
（ｘｉｖ）ＸはＷであり、ＹはＣＯＮＨＲ^１１またはＯＣＯＮＨ_２であり；
（ｘｖ）ＸはＷであり、Ｙは中間体−Ｃ≡Ｃ−基を水素化して得られる−Ｃ≡ＣＨであり；

ここに、Ｗは脱離基、例えば、ハロ、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシまたはイミダゾリルであり；Ｒ^ｘおよびＲ^ｙは（Ｃ_１−６）アルキルであり；Ｒ^ｚはアリールまたは（Ｃ_１−６）アルキルであり；Ａ’およびＮＲ^１１’は、式（Ｉ）の記載と同意義のＡおよびＮＲ^１１であるか、それに変換可能な基であり；オキシランは：

（式中、Ｒ^６、Ｒ^８およびＲ^９は式（Ｉ）の記載と同意義である）
である］
で示される化合物と反応させ、ついで、任意または要すれば、Ｑ^１およびＱ^２をＮＲ^２’Ｒ^４’に変換すること；Ａ’、Ｚ^１’、Ｚ^２’、Ｚ^３’、Ｒ^１’、Ｒ^２’、Ｒ^３’、Ｒ^４’およびＮＲ^１１’をＡ、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＮＲ^１１’に変換すること；Ａ−Ｂを他のＡ−Ｂに変換すること、Ｒ^ｖ、Ｒ^ｗ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３および／またはＲ^４を相互変換することおよび／または医薬上許容される誘導体を形成すること、を含む方法を提供する。

変法（ｉ）は、最初に、Ａ−ＢがＣＯ−ＣＨ_２またはＣＨ_２−ＣＯである式（Ｉ）で示される化合物を生成する。
変法（ｉｉ）は、最初に、Ａ−ＢがＣＲ^６Ｒ^７−ＣＲ^９ＯＨである式（Ｉ）で示される化合物を生成する。
変法（ｉｉｉ）および（ｉｖ）は、最初に、Ａ−ＢがＣＲ^７＝ＣＲ^９である式（Ｉ）で示される化合物を生成する。
変法（ｖ）は、最初に、Ａ−ＢがＣＯ−ＮＲ^１１またはＮＲ^１１−ＣＯである式（Ｉ）で示される化合物を生成する。
変法（ｖｉ）は、最初に、Ａ−ＢがＮＲ^１１−ＣＨＲ^８またはＣＨＲ^６−ＮＨＲ^１１である式（Ｉ）で示される化合物を生成する。
変法（ｖｉｉ）は、最初に、Ａ−ＢがＮＲ^１１’−ＣＲ^８Ｒ^９である式（Ｉ）で示される化合物を生成する。

変法（ｖｉｉｉ）は、最初に、Ａ−ＢがＯ−ＣＨ_２である式（Ｉ）で示される化合物を生成する。
変法（ｉｘ）は、最初に、ＡＢがＮＲ^１１ＳＯ_２である化合物を生成する。
変法（ｘ）は、最初に、ＡおよびＢの一方がＣＨ_２であり、他方がＮＨＲ^１１、ＯまたはＳである、式（Ｉ）で示される化合物を生成する。
変法（ｘｉ）は、最初に、Ａ−ＢがＯＣＨ_２またはＣＨ_２Ｏである式（Ｉ）で示される化合物を生成する。
変法（ｘｉｉ）は、最初に、ＡＢがＮＨ−ＣＯ−ＮＨまたはＮＨ−ＣＯ−Ｏである化合物を生成する。
変法（ｘｉｉｉ）は、最初に、ｎが０であり、ＡＢがＣＲ^６Ｒ^７ＳＯ_２ＮＲ^２、Ａ’−ＣＯＮＲ^２またはＣＲ^６Ｒ^７ＣＨ_２ＮＲ^２である化合物を生成する。
変法（ｘｉｖ）は、ＡＢがＮＲ^１１ＣＯまたはＮＨ−ＣＯ−Ｏである化合物を生成する。
変法（ｘｖ）は、ＡＢが−ＣＨ_２ＣＨ_２−または−ＣＨ＝ＣＨ−である化合物を生成する。

変法（ｖ）および（ｘｉｉｉ）（第２の変法）において、反応は、標準的なアミドまたは尿素形成反応であり、例えば以下のものを含む：
１．ジカルボン酸の活性化（例えば、酸塩化物、混合無水物、活性エステル、Ｏ−アシル−イソウレアまたは他の種への活性化）およびアミンでの処理（Ogliaruso, M.A.; Wolfe, J.F. in The Chemistry of Functional Groups (Ed. Patai, S.) Suppl. B：The Chemistry of Acid Derivatives, Pt. 1 (John Wiley and Sons, 1979), pp 442-8；Beckwith, A.L.J. in The Chemistry of Functional Groups (Ed. Patai, S.) Suppl. B：The Chemistry of amides (Ed. Zabricky, J.) (John Wiley and Sons, 1970), p 73 ff。酸およびアミンは、好ましくは、活性化剤、例えば１−（ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）またはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）の存在下で反応させる；あるいは

２．下記の特定の方法：
ａ．修飾Ｃｕｒｔｉｕｓ反応法によるインシトゥでの酸からアミン成分への変換（Shioiri, T., Murata, M., Hamada, Y., Chem. Pharm. Bull. 1987, 35, 2698）
ｂ．中性条件におけるインシトゥでの酸成分の酸塩化物への変換（Villeneuve, G. B.; Chan, T. H., Tetrahedron. Lett. 1997, 38, 6489）。
Ａ’は、例えば保護ヒドロキシメチレンである。

変法（ｘｉｉｉ）（第３の変法）は、当業者によく知られた方法を用いる標準的な酸付加反応である。該方法は、好ましくは、極性有機溶媒、例えば、アセトニトリル中、有機塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で行われる。

変法（ｘｉｉｉ）（第４の変法）において、カップリングは、アセトニトリル中、室温で、触媒として１等量の過塩素酸リチウムの存在下で行うことができるか（J.E. Chateauneuf et al, J. Org. Chem., 56, 5939-5942, 1991の一般的な方法）、または、より好ましくは、ジクロロメタン中のイッテルビウムトリフレートで行うことができる。いくつかの場合において、高温、例えば４０〜７０℃が有利でありうる。別法として、式（Ｖ）で示される化合物を、塩基、例えば、１等量のブチルリチウムで処理し、得られた塩を、オキシランと、不活性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、好ましくは、高温、例えば８０℃で反応させることができる。キラルエポキシドを用いて、単一のジアステレオマーが得られるだろう。別法として、ジアステレオマーの混合物は、分取ＨＰＬＣまたはキラル酸から形成される塩の結晶化による慣用的な分割法により分離することができる。

変法（ｘｉｉ）は、イソシアネートをアミンまたはアルコールと反応させることによる、標準的な尿素形成反応またはカルバメート形成反応であり、当業者によく知られた方法により行われる（例えば、March, J; Advanced Organic Chemistry, Edition 3 (John Wiley and Sons, 1985), p802-3を参照）。該方法は、好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような極性溶媒中で行われる。

変法（ｉ）において、該方法は二工程である：第１に、塩基、好ましくは、水素化ナトリウムまたはアルコキシド、ナトリウムアミド、アルキルリチウムまたはリチウムジアルキルアミドを用いる、好ましくは、非プロトン性溶媒、例えば、エーテル、ＴＨＦまたはベンゼン中での縮合；第２に、無機酸、好ましくは、有機溶媒中のＨＣｌを用いて、０〜１００℃での加水分解である。類似の経路が、ＤＥ３３０９４５、ＥＰ３１７５３、ＥＰ５３９６４およびH. Sargent, J. Am. Chem. Soc. 68, 2688-2692 (1946)に記載されている。同様のClaisen法が、Soszko et. al., Pr.Kom.Mat. Przyr.Poznan.Tow.Przyj.Nauk., (1962), 10, 15に記載されている。

変法（ｉｉ）において、該反応は、塩基、好ましくは、有機金属または水素化金属、例えば、ＮａＨ、リチウムジイソプロピルアミドまたはＮａＯＥｔの存在下、好ましくは、非プロトン性溶媒、好ましくは、ＴＨＦ、エーテルまたはベンゼン中、−７８〜２５℃で行われる（Gutswiller et al. (1978) J. Am. Chem. Soc. 100, 576に類似の方法）。

変法（ｉｉｉ）および（ｉｖ）において、塩基を用いる場合、これは、好ましくは、ＮａＨ、ＫＨ、アルキルリチウム、例えば、ＢｕＬｉ、金属アルコキシド、例えば、ＮａＯＥｔ、ナトリウムアミドまたはリチウムジアルキルアミド、例えば、ジ−イソプロピルアミドである。類似の方法が、米国特許第３９８９６９１号およびM.Gates et. al. (1970) J. Amer.Chem.Soc., 92, 205ならびにTaylor et al. (1972) JACS 94, 6218に記載されている。

変法（ｖｉ）において、該反応は、例えば、ボロヒドリドナトリウムまたはトリアセトキシボロヒドリドナトリウムを用いる、標準的な還元アルキル化である（Gribble, G. W. in Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis (Ed. Paquette, L. A.）（John Wiley and Sons, 1995), p 4649）。

変法（ｖｉｉ）は、当業者によく知られた標準的なアルキル化反応であり、例えば、アルコールまたはアミンを、ハロゲン化アルキルで、塩基の存在下で処理することである（例えば、March, J; Advanced Organic Chemistry, Edition 3 (John Wiley and Sons, 1985), p364-366およびp342-343）。該方法は、好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような極性溶媒中で行われる。

変法（ｘｉｉｉ）（第１の変法）において、該反応は、当該分野でよく知られた標準的なスルホンアミド形成反応である。これは、例えば、ハロゲン化スルホニルとアミンとの反応であってもよい。

ＸがＷ、例えばハロゲン、メタンスルホニルオキシまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシである変法（ｖｉｉｉ）において、Ｙ中のヒドロキシ基は、好ましくは、アルコールを塩基で処理することにより、Ｍがアルカリ金属であるＯＭ基に変換することができる。塩基は、好ましくは、無機、例えばＮａＨ、リチウムジイソプロピルアミドまたはナトリウムである。ＸがＯＨである場合、Ｙ中のヒドロキシ基は、ミツノブ条件下で活性化される（Fletcher et.al. J Chem Soc. (1995), 623）。別法として、Ｘ＝ＯおよびＹ＝ＣＨ_２ＯＨ基は、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）で活性化することにより直接反応することができる（Chem. Berichte 1962, 95, 2997またはAngewante Chemie 1963 75, 377）。

変法（ｉｘ）において、該反応は、例えば、Fuhrman et.al., J. Amer. Chem. Soc.; 67, 1245, 1945に記載のように、有機塩基、例えば、トリエチルアミンまたはピリジンの存在下で行うことができる。Ｘ＝ＮＲ^１１’ＳＯ_２ＷまたはＹ＝ＳＯ_２Ｗ中間体は、Fuhrman et.al., J. Amer. Chem. Soc.; 67, 1245, 1945に記載のものと類似の方法で、必要とするアミンから、例えば、ＳＯ_２Ｃｌ_２との反応により形成することができる。

ＸおよびＹの一方がＮＨＲ^１１を含有する変法（ｘ）において、脱離基Ｗはハロゲンであり、反応は、標準的なアミン形成反応、例えば（Malpass, J. R., in Comprehensive Organic Chemistry, Vol. 2 (Ed. Sutherland, I. O.), p 4 ff.）に記載のような直接アルキル化または芳香族求核置換反応（Comprehensive Organic Chemistry, Vol. 6, p 946-947（反応インデックス）に示される引用文献；Smith, D. M. in Comprehensive Organic Chemistry, Vol. 4 (Ed. Sammes, P. G.) p 20 ff.を参照）である。これは、ＧＢ１１７７８４９に記載の方法と類似している。

ＸおよびＹの一方がＯＨまたはＳＨを含有する変法（ｘ）において、これは、好ましくは、アルコール、チオールまたはチオアセテートを塩基で処理することにより、Ｍがアルカリ金属であるＯＭまたはＳＭ基に変換される。該塩基は、好ましくは、無機、例えばＮａＨ、リチウムジイソプロピルアミドまたはナトリウムであるか、または、ＳＨに関しては、金属アルコキシド、例えばナトリウムメトキシドである。チオアセテートＳＣＯＲ^ｘを含有するＸ／Ｙ基は、アルコールまたはハロゲン化アルキルを、チオ酢酸またはその塩で、ミツノブ条件下で処理することにより調製する。脱離基Ｖは、ハロゲンである。該反応は、Chapman et.al., J. Chem Soc., (1956),1563, Gilligan et. al., J. Med. Chem., (1992), 35, 4344, Aloup et. al., J. Med. Chem. (1987), 30, 24, Gilman et al., J.A.C.S. (1949), 71, 3667 およびClinton et al., J.A.C.S. (1948), 70, 491, Barluenga et al., J. Org. Chem. (1987) 52, 5190に記載のように行うことができる。別法として、ＸがＯＨであり、ＹがＣＨ_２Ｖである場合、Ｖは、ミツノブ条件下で活性化されたヒドロキシ基である（Fletcher et.al. J Chem Soc. (1995), 623）。

変法（ｘｉ）において、反応は、den Hertzog et. al., recl.Trav. Chim. Pays-Bas, (1950),69, 700に記載のものと類似である。
変法（ｘｉｖ）において、脱離基Ｗは、好ましくは、クロロ、ブロモまたはトリフルオロメチルスルホニルであり、該反応は、「バックウォルド」反応として公知であるパラジウム触媒処理である（J. YinおよびS. L. Buchwald, Org.Lett., 2000, 2, 1101）。

アセチレン化合物（Ｖ）を化合物（ＩＶ）とカップリングさせる変法（ｘｖ）は、標準的なＰｄ−媒介化学を用いて、例えば触媒としてＰｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_２Ｃｌ_２を用いて、トリエチルアミンおよびジメチルホルムアミドの混合物中で、ＣｕＩを添加して行うことができる。中間体−Ｃ≡Ｃ−基の水素化は、慣用的に、適当な触媒、例えばＰｄ／Ｃを用いて行って、部分的に−ＣＨ＝ＣＨ−または完全に−ＣＨ_２−ＣＨ_２−に変換する。

カルボニル基ＡまたはＢのＣＨＯＨへの還元は、当業者によく知られた還元剤、例えば、水性エタノール中のボロヒドリドナトリウムまたはエーテル溶液中の水素化アルミニウムリチウムを用いて容易に行うことができる。これは、ＥＰ５３９６４、米国特許第３８４５５６号およびｄJ. Gutzwiller et al, J. Amer. Chem. Soc., 1978, 100, 576に記載の方法と類似である。

カルボニル基ＡまたはＢは、還元剤、例えばエチレングリコール中のヒドラジンで、例えば、１３０〜１６０℃で、水酸化カリウムの存在下で処理することにより、ＣＨ_２に還元することができる。
カルボニル基ＡまたはＢを有機金属試薬で還元することにより、Ｒ^６またはＲ^８がＯＨであり、Ｒ^７またはＲ^９がアルキルである基を得ることができる。

ＡまたはＢ上のヒドロキシ基は、業者によく知られた酸化剤、例えば二酸化マンガン、クロロクロム酸ピリジニウムクロロまたはジクロム酸ピリジニウムにより、カルボニル基に酸化することができる。
ヒドロキシアルキルＡ−Ｂ基、ＣＨＲ^７ＣＲ^９ＯＨまたはＣＲ^７（ＯＨ）ＣＨＲ^９を、無水酢酸のような酸無水物で処理することにより脱水素して、ＣＲ^７＝ＣＲ^９基を得ることができる。

ＣＨＲ^７ＣＨＲ^９に還元することによるＣＲ^７＝ＣＲ^９の変換方法は、当業者によく知られた方法であり、例えば、触媒として炭素担持パラジウムでの水素化を用いる。Ａ−Ｂ基ＣＲ^７（ＯＨ）ＣＨＲ^９またはＣＨＲ^７ＣＲ^９ＯＨを得るためのＣＲ^７＝ＣＲ^９の変換方法は、当業者によく知られた方法であり、例えば、エポキシ化、続いて金属ハライドによる還元、水和、ヒドロホウ素化またはオキシ水銀化による方法である。Ｒ^ｖおよびＲ^ｗが、一緒になって、結合を意味する場合、かかる変換が不適切であることは明らかだろう。

アミドカルボニル基は、還元剤、例えば水素化アルミニウムリチウムを用いて、対応するアミンに還元することができる。
ＡまたはＢ上のヒドロキシ基は、例えば、ミツノブ条件下で、アジ化水素酸を用いて活性化および置換することによるか、あるいはジフェニルホスホリルアジドおよび塩基で処理することによりアジドに変換することができ、ついで、アジド基は、水素化によりアミノに還元することができる。

ＮＲ^２Ｒ^４に変換することができるＱ^１基の例は、ＮＲ^２’Ｒ^４’またはハロゲンである。ハロゲンは、慣用的なアルキル化により、アミンＨＮＲ^２’Ｒ^４’により置換することができる。
Ｑ^１Ｑ^２が一緒になって保護されているオキソ基を形成する場合、これは、続いて酸処理により除去されて式（ＶＩ）：

［式中、置換基は式（Ｉ）の記載と同意義である］
で示される化合物を与えることができる、アセタール、例えばエチレンジオキシであってもよい。
式（ＶＩ）で示される中間体は新規であり、本発明の一部を形成する。
式（ＶＩ）で示されるケトンは、上記変法（ｘ）に記載のような、慣用的な還元アルキル化により、アミンＨＮＲ^２’Ｒ^４’と反応することができる。

本発明の他の新規中間体は、式（ＶＩＩ）：

［式中、置換基は式（Ｉ）の記載と同意義である］
で示される化合物である。

Ｚ^１’、Ｚ^２’およびＺ^３’基の例は、Ｒ^１’およびＲ^１ａ’がＲ^１およびＲ^１ａに変換可能な基であるＣＲ^１’またはＣＲ^１’Ｒ^１ａ’であり、Ｚ^１’、Ｚ^２’およびＺ^３’は、好ましくは、Ｚ^１、Ｚ^２およびＺ^３である。
Ｒ^１ａ’、Ｒ^１’およびＲ^２’は、好ましくは、Ｒ^１ａ、Ｒ^１およびＲ^２である。Ｒ^２’は、好ましくは、水素である。Ｒ^３’はＲ^３であるか、または、より好ましくは、水素、ビニル、アルコキシカルボニルまたはカルボキシである。Ｒ^４’はＲ^４であるか、または、より好ましくはＨまたはＮ−保護基、例えばｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたは９−フルオレニルメチルオキシカルボニルである。

Ｒ^１ａ’、Ｒ^１’、Ｒ^２’、Ｒ^３’およびＲ^４’の変換、ならびにＲ^１ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４の相互変換は、慣用的なものである。置換されていてもよいヒドロキシ基を含有する化合物において、分子の他の部分を崩壊させることなく除去することができる適当な慣用的なヒドロキシ保護基は、アシルおよびアルキルシリル基を含む。Ｎ保護基は、慣用的な方法により除去することができる。

例えば、Ｒ^１’メトキシは、リチウムおよびジフェニルホスフィン（Ireland et. al. (1973) J.Amer.Chem.Soc.,7829に記載の一般的方法）またはＨＢｒで処理することによりＲ^１’ヒドロキシに変換する。ヒドロキシ基を、脱離基を有する適当なアルキル誘導体、例えばハロゲン化物および保護アミノ、ピペリジル、アミジノまたはグアニジノ基またはそれに変換可能な基でアルキル化することにより、変換／脱保護してＮ−置換アミノ、ピペリジル、グアニジノまたはアミジノにより置換されていてもよい、Ｒ^１アルコキシが得られる。

Ｒ^３アルケニルを、適当な試薬、例えば９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナンを用いてヒドロホウ素化し、エポキシ化し、還元またはオキシ水銀化することによりヒドロキシアルキルに変換する。
Ｒ^３１，２−ジヒドロキシは、Ｒ^３’アルケニルから、四酸化オスミウムまたは他の当業者によく知られた試薬（Advanced Organic Chemistry (Ed. March, J.) (John Wiley and Sons, 1985), p 732-737およびそこに記載の引用文献を参照）を用いるか、あるいはエポキシ化し、ついで、加水分解（Advanced Organic Chemistry (Ed. March, J.) (John Wiley and Sons, 1985), p 332,333およびそこに記載の引用文献を参照）して調製することができる。
Ｒ^３ビニルは、標準的なホモログ化、例えば、ヒドロキシエチルに変換し、ついで、アルデヒドに酸化し、ついで、ウィッティッヒ反応に付すことにより、鎖を延長することができる。

エポキシドＲ^３’基をシアニドアニオンで開環することにより、ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_２ＣＮ基を得る。
Ｒ^３’基を含有するエポキシドをアジドアニオンで開環することにより、アミンに変換することができるアジド誘導体を得る。アミンをカルバメートに変換し、ついで、塩基で閉環するこにより、Ｒ^３基を含有する２−オキソ−オキサゾリジニルを得る。

Ｒ^３アルキルまたはアルケニル上の置換基は、慣用的な方法により相互変換することができ、例えば、ヒドロキシを、エステル化、アシル化またはエーテル化することにより誘導体化することができる。ヒドロキシ基は、脱離基に変換し、必要な基により置換し、要すれば加水分解または酸化するか、あるいは活性化酸、イソシアネートまたはアルコキシイソシアネートと反応させることにより、ハロゲン、チオール、アルキルチオ、アジド、アルキルカルボニル、アミノ、アミノカルボニル、オキソ、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニルまたはアミノスルホニルに変換することができる。一級および二級ヒドロキシ基は、それぞれ、アルデヒドまたはケトンに酸化することができ、適当な試薬、例えば有機金属試薬でアルキル化することにより、必要に応じて、二級または三級アルコールを得ることができる。カルボキシレート基は、この酸のエステルを適当な試薬、例えば水素化リチウムアルミニウムで還元することにより、ヒドロキシメチル基に変換することができる。

Ｒ^３基を含有する置換２−オキソ−オキサゾリジニルは、対応するアルデヒドから、グリシンアニオン等価物との慣用的な反応に付し、ついで、得られたアミノアルコールを環化することにより調製することができる（M Grauert et al, Ann Chem (1985) 1817, Rozenberg et al, Angew Chem Int Ed Engl (1994) 33(1) 91）。得られた２−オキソ−オキサゾリジニル基は、標準的な方法により他のＲ^１０基に変換することができるカルボキシ基を含有する。

Ｒ^３内のカルボキシ基は、水／メタノール中のクロム酸および硫酸を用いて、対応するアルコールＣＨ_２ＯＨをジョーンズ酸化することにより調製することができる（E.R.H. Jones et al, J.C.S. 1946,39）。他の酸化剤、例えば三塩化ルテニウムにより触媒されるナトリウムペルヨウダイド（G.F.Tutwiler et al, J.Med.Chem., 1987, 30(6), 1094）、三酸化クロム−ピリジン（G. Just et al, Synth. Commun. 1979, 9(7), 613）、過マンガン酸カリウム（D.E.Reedich et al, J. Org. Chem.,1985,50(19),3535）およびクロロクロム酸ピリジニウム（D. Askin et al, Tetrahedron Letters, 1988, 29(3), 277をこの変換に用いることができる。

別法として、カルボキシ基を二段階の工程で形成し、最初に、アルコールを、例えば、オキサリルクロライドで活性化したジメチルスルホキシド（N.Cohen et al, J. Am. Chem. Soc., 1983, 105, 3661）またはジシクロヘキシルカルボジイミド（R.M.Wengler, Angew. Chim. Int. Ed. Eng., 1985, 24(2), 77）を用いて、またはテトラプロピルアンモニウムペルルテネート（Ley et al, J. Chem.Soc. Chem Commun.,1987, 1625）で、対応するアルデヒドに酸化する。ついで、このアルデヒドを、酸化剤、例えば、酸化銀（ＩＩ）（R.Grigg et al, J. Chem. Soc. Perkin1,1983, 1929）、過マンガン酸カリウム（A.Zurcher, Helv. Chim. Acta., 1987, 70 (7), 1937）、三塩化ルテニウムにより触媒されたナトリウムペルヨウダイド（T.Sakata et al, Bull. Chem. Soc. Jpn., 1988, 61(6), 2025）、クロロクロム酸ピリジニウム（R.S.Reddy et al, Synth. Commun., 1988, 18(51), 545）または三酸化クロム（R.M.Coates et al, J. Am. Chem. Soc.,1982, 104, 2198）を用いて、対応する酸に別個に酸化することができる。

また、Ｒ^３ＣＯ_２Ｈ基は、対応するジオール、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＯＨを、三塩化ルテニウムにより触媒されたナトリウムペルヨウダイドをアセトニトリル−四塩化炭素−水溶媒系（V.S.Martin et al, Tetrahedron Letters, 1988, 29(22), 2701）と一緒に用いて、酸化的に開裂することにより調製するこもできる。

また、シアノまたはカルボキシ基を含有するＲ^３基は、アルコールを、適当な脱離基、例えば、対応するトリレートに、パラ−トルエンスルホニルクロライド（M.R.Bell, J. Med. Chem.,1970, 13, 389）またはヨウ化物と、トリフェニルホスフィン、ヨウ素およびイミダゾール（G. Lange, Synth. Commun., 1990, 20, 1473）を用いて反応させることにより変換することにより調製することもできる。第２の工程は、脱離基のシアニドアニオンでの置換である（LA.Paquette et al, J. Org. Chem.,1979, 44 (25), 4603; P.A.Grieco et al, J. Org. Chem.,1988, 53 (16), 3658）。最終的に、ニトリル基を酸加水分解に付して、所望の酸を得る（H.Rosemeyer et al, Heterocycles, 1985, 23 (10), 2669）。また、加水分解は、塩基、例えば、水酸化カリウム（H.Rapoport, J. Org. Chem.,1958, 23, 248）または酵素的に（T. Beard et al, Tetrahedron Asymmetry, 1993, 4 (6), 1085）を用いて行うこともできる。

Ｒ^３中の他の官能基は、カルボキシまたはシアノ基を慣用的に変換することにより得ることができる。

テトラゾールは、アジ化ナトリウムをシアノ基（例えば、F. Thomas et al, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1996, 6 (6), 631; K.Kubo et al, J. Med. Chem., 1993, 36,2182）と反応させるか、あるいはアジドトリ−ｎ−ブチルスタンナンをシアノ基と反応させ、ついで、酸加水分解（P.L.Ornstein, J. Org. Chem., 1994, 59, 7682およびJ. Med. Chem, 1996, 39 (11), 2219）することにより慣用的に調製する。

３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン−４−イル基（例えば、 R.M.Soll, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1993, 3 (4), 757およびW. A. Kinney, J. Med. Chem., 1992, 35 (25), 4720）は、下記の一連の工程により調製することができる：（１）Ｒ３が（ＣＨ_２）_ｎＣＨＯ（ｎ＝０、１、２）である化合物を、トリエチルアミン、四臭化炭素／トリフェニルホスフィンで処理して、最初に（ＣＨ_２）_ｎＣＨ＝ＣＢｒ_２を得る；（２）この中間体を脱臭化水素して、対応するブロモエチン誘導体（ＣＨ_２）_ｎＣ≡ＣＢｒを得る（この一連の２工程に関しては、D. Grandjean et al, Tetrahedron Letters, 1994, 35 (21), 3529を参照）；（３）ブロモエチンを４−（１−メチルエトキシ）−３−（トリ−ｎ−ブチルスタンニル）シクロブト−３−エン−１，２−ジオンとパラジウム触媒カップリングさせる（Liebeskind et al, J. Org. Chem., 1990, 55, 5359）；（４）エチン基を−ＣＨ_２ＣＨ_２−に、水素および炭素担持触媒の標準的な条件下で還元する（Howard et al, Tetrahedron, 1980, 36, 171を参照）；最終的に（４）メチルエトキシエステルを酸加水分解して、対応する３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン基を得る（R.M.Soll, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1993, 3 (4), 757）。

テトラゾール−５−イルアミノカルボニル基は、標準的なペプチドカップリング剤、例えば、１，１’−カルボニルジイミダゾール（P. L. Ornstein et al, J. Med Chem, 1996, 39 (11), 2232）で脱水することにより、対応するジカルボン酸および２−アミノテトラゾールから調製することができる。

アルキル−およびアルケニル−スルホニルカルボキサミドは、同様に、標準的なペプチドカップリング剤、例えば１，１’−カルボニルジイミダゾール（P. L. Ornstein et al, J.Med.Chem., 1996, 39 (11), 2232）で脱水することにより、対応するジカルボン酸およびアルキル−またはアルケニル−スルホンアミドから調製することができる。
ヒドロキサム酸基は、対応する酸から、標準的なアミドカップリング反応、例えばN. R. Patel et al, Tetrahedron, 1987, 43 (22), 5375により調製することができる。

２，４−チアゾリジンジオン基は、アルデヒドから、２，４−チアゾリジンジオンで縮合し、続いて、水素化によりオレフィン二重結合を除去することにより形成することができる。
ニトリルからの５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾールの調製は、Y.Kohara et al, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1995, 5(17), 1903に記載されている。

１，２，４−トリアゾール−５−イル基は、対応するニトリルから、酸性条件下でアルコールと反応させ、ついで、ヒドラジンと、ついで、Ｒ^１０−置換活性化ジカルボン酸と反応させることにより調製することができる（JB Polya in 「Comprehensive Heterocyclic Chemistry」 Edition 1 p762, Ed AR Katritzky and CW Rees, Pergamon Press, Oxford 1984およびJ.J. Ares et al, J. Heterocyclic Chem., 1991, 28(5), 1197に参照）。

シクロヘキシルアミンまたはシクロヘキセニルアミンのＮＨ_２は、慣用的な手段、例えば、アシル誘導体とのアミドまたはスルホンアミド形成反応により、あるいは、ＵまたはＸ^１ａがＣＯまたはＳＯ_２であるか、またはＲ^４が−ＣＨ_２Ｒ^５ _１であるか、またはＵまたはＸ^１ａがＣＨ_２である化合物に関しては、塩基の存在下、ハロゲン化アルキルまたは別のアルキル誘導体Ｒ_４−Ｗでアルキル化し、アルデヒドでアシル化／還元または還元アルキル化することにより、ＮＲ^２Ｒ^４に変換される。

Ｒ^３およびＲ^６、Ｒ^７、Ｒ^８またはＲ^９の１つがカルボキシ基を含有し、他がヒドロキシまたはアミノ基を含有する場合、これらは一緒になって、環状エステルまたはアミド結合を形成する。この結合は、（ＩＶ）および（Ｖ）で示される化合物のカップリングの間に自然に形成されうるか、あるいは標準的なカップリング剤の存在下で形成されうる。

ある種の環境下で、相互変換は、例えば、ＡまたはＢにおけるヒドロキシ基およびシクロヘキシル−またはシクロヘキセニルアミンに干渉し、これらは、Ｒ^１ａ’、Ｒ^１’、Ｒ^２’、Ｒ^３’またはＲ^４’が変換される間、または式（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物のカップリングの間、ヒドロキシに関してはカルボキシ−またはシリル−エステル基として、窒素に関してはアシル誘導体として保護することが必要とされるだろうことは明らかだろう。

式（ＩＶ）および（Ｖ）で示される化合物は公知の化合物（例えば、Smith et al, J. Amer. Chem. Soc., 1946, 68, 1301を参照）であるか、あるいは、例えば、上記文献と類似の方法により調製される。

ＸがＣＲ^６Ｒ^７ＳＯ_２Ｗである式（ＩＶ）で示される化合物は、Ahmed El Hadri et al, J. Heterocyclic Chem., 1993, 30(3), 631と類似の経路により調製することができる。かくして、ＸがＣＨ_２ＳＯ_２ＯＨである式（ＩＶ）で示される化合物は、対応する４−メチル化合物をＮ−ブロモスクシニミドと反応させ、ついで、亜硫酸ナトリウムで処理することにより調製することができる。脱離基Ｗは、別の脱離基Ｗ、例えば、ハロゲン基に、慣用的な方法により変換することができる。

式（ＩＶ）で示されるイソシアネートは、４−アミノ誘導体、例えば４−アミノ−キノリンおよびホスゲンまたはホスゲン等価物（例えば、トリホスゲン）から慣用的に調製することができるか、あるいはより慣用的には、４−ジカルボン酸から、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）との「ワンポット」クルチウス反応により調製することができる［T. Shiori et al. Chem. Pharm. Bull. 35, 2698-2704 (1987)を参照］。

４−アミノ誘導体は市販されているか、あるいは対応する４−クロロ誘導体から、アンモニア（O.G. Backeberg et. al., J. Chem Soc., 381, 1942）またはプロピルアミン塩酸塩（R. Radinov et. al., Synthesis, 886, 1986）で処理することによる慣用的な方法により調製することができる。
式（ＩＶ）で示される４−アルケニル化合物は、対応する４−ハロゲノ−誘導体から、例えば、Organic Reactions, 1982, 27, 34５に記載のようなヘック合成による慣用的な方法により調製することができる。

式（ＩＶ）で示される化合物の４−ハロゲノ誘導体は市販されているか、あるいは、当業者に公知の方法により調製することができる。４−クロロキノリンは、対応するキノリン−４−オンから、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ_３）または五塩化リン、ＰＣｌ_５と反応させることより調製する。４−ブロモ−置換基は、キノリン−またはナフチリジン−４−オンから、三臭化リン（ＰＢｒ_３）とＤＭＦ中で反応させることにより調製することができる。４−クロロキナゾリンは、対応するキナゾリン−４−オンから、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ_３）または五塩化リン、ＰＣｌ_５と反応させることにより調製される。キナゾリノンおよびキナゾリンは、T.A. Williamson in Heterocyclic Compounds, 6, 324 (1957) Ed. R.C. Elderfieldにより記載されている標準的な経路により調製することができる。

式（ＩＶ）で示される活性化カルボキシ誘導体Ｘ＝Ａ’ＣＯＷは、慣用的な方法、例えばホモログ化により、順次、ＣＯ_２Ｈ誘導体から調製されるＸ＝Ａ’ＣＯ_２Ｈ誘導体から調製することができる。

式（ＩＶ）で示される化合物の４−カルボキシ誘導体は市販されているか、あるいは、当業者によく知られている慣用的なカルボキシヘテロ芳香族の調製方法により調製することができる。例えば、キナゾリンは、T.A. Williamson in Heterocyclic Compounds, 6, 324 (1957) Ed. R.C. Elderfieldに記載されているような標準的な経路により調製することができる。これらの４−カルボキシ誘導体は、慣用的な手段、例えば、アシルハライドまたは無水物に変換することにより活性化することができる。

エステルのような４−カルボキシ誘導体は、例えば、水素化アルミニウムリチウムを用いて、ヒドロキシメチル誘導体に還元することができる。塩化メシルおよびトリエチルアミンとの反応により、メシレート誘導体が得られるだろう。ジアゾ化合物（Ｘが−ＣＨ＝Ｎ_２）は、４−カルボキシアルデヒドから、トシルヒドラゾンを経て調製することができる。４−カルボキシアルデヒドは、酸から、当業者によく知られた標準的な方法により調製することができる。

式（ＩＶ）で示される化合物の４−オキシラン誘導体は、有利には、４−ジカルボン酸から、最初に、オキサリルクロライドで酸クロライドに変換し、ついで、トリメチルシリルジアゾメタンと反応させてジアゾケトン誘導体を得ることにより調製することができる。続いて、５Ｍの塩酸と反応させることにより、クロロメチルケトンを得ることができる。水性メタノール中でのボロヒドリドナトリウムとの反応によりクロロヒドリンが得られ、これを、塩基、例えば、エタノール−テトラヒドロフラン中の水酸化カリウムで処理による閉環反応に付してエポキシドを得る。

別法として、好ましくは、４−オキシラン誘導体は、当業者によく知られた別の経路により４−ヒドロキシ化合物から得ることができるブロモメチルケトンから得ることができる。例えば、ヒドロキシ化合物は、トリフルオロメタンスルホン酸無水物と標準的な条件下で反応させることにより対応する４−トリフルオロメタンスルホネートに変換することができる（K. Ritter, Synthesis, 1993, 735を参照）。W. Cabri et al, J. Org. Chem, 1992, 57 (5), 1481の方法に従って、ブチルビニルエーテルと、パラジウム触媒の存在下で、ヘック反応に付すことにより、対応するブチルオキシビニルエーテルに変換することができる。（別法として、等価な中間体は、トリフルオロメタンスルホネートまたは類似するクロロ誘導体を（１−エトキシビニル）トリブチルスズとスティルカップリングすることにより得ることができる（T. R. Kelly, J. Org. Chem., 1996, 61, 4623))。ついで、アルキルオキシビニルエーテルを、J. F. W. Keana, J. Org. Chem., 1983, 48, 3621およびT. R. Kelly, J. Org. Chem., 1996, 61, 4623の方法と同様の方法で、水性テトラヒドロフラン中、Ｎ−ブロモスクシニミドで処理することにより、対応するブロモメチルケトンに変換する。

４−ヒドロキシ誘導体は、N. E. Heindel et al, J. Het. Chem., 1969, 6, 77に記載の方法に類似の方法で、芳香族アミノから、プロピオン酸メチルと反応させ、ついで、環化することにより、調製することができる。例えば、５−アミノ−２−メトキシピリジンは、この方法を用いて、４−ヒドロキシ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジンに変更することができる。

キラル還元剤、例えば（＋）または（−）−Ｂ−クロロジイソピノカンフェニルボラン［ＤＩＰ−クロライド］が、ボロヒドリドナトリウムを置換している場合、プロキラルクロロメチルケトンは、一般的に８５〜９５％のｅｅ値を有するキラルクロロヒドリンに変換される［C. Bolm et al, Chem. Ber. 125, 1169-1190, (1992)を参照］。キラルエポキシドを再結晶することにより、光学純度に富んだ（典型的には、ｅｅ９５％）を有する母液中の物質が得られる。

アミン誘導体と反応する場合、（Ｒ）−エポキシドは、ベンジル位に（Ｒ）−立体化学を有する単一のジアステレオマーとしてエタノールアミン化合物を与える。

別法として、エポキシドは、４−カルボキシアルデヒドから、トリメチルスルホニウムヨウダイドを用いるウィッティッヒ法により［G.A. Epling amd K-Y Lin, J. Het. Chem., 1987, 24, 853-857を参照］、または４−ビニル誘導体のエポキシ化により調製することができる。

ピリダジンは、Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Volume 3, Ed A.J. Boulton and A. McKillopに記載のものと類似の経路により調製することができ、ナフチリジンは、Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Volume 2, Ed A.J. Boulton and A. McKillopに記載のものと類似の経路により調製することができる。

４−ヒドロキシ−１，５−ナフチリジンは、３−アミノピリジン誘導体から、エトキシメチレンマロン酸ジエチルと反応させて、４−ヒドロキシ−３−ジカルボン酸エステル誘導体を得、ついで、酸に加水分解し、ついで、キノリン中で熱脱カルボキシ化することにより調製することができる（例えば、４−ヒドロキシ−［１，５］ナフチリジン−３−ジカルボン酸に関する、J. T. Adams et al., J.Amer.Chem.Soc., 1946, 68, 1317の記載のように）。４−ヒドロキシ−［１，５］ナフチリジンは、オキシ塩化リン中で加熱することにより４−クロロ誘導体に、あるいは、それぞれ、メタンスルホニルクロライドまたはトリフルオロメタンスルホン酸無水物と、有機塩基の存在下で反応させることにより４−メタンスルホニルオキシまたは４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ誘導体に変換することができる。４−アミノ１，５−ナフチリジンは、４−クロロ、４−メタンスルホニルオキシまたは４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ誘導体から、ピリジン中でｎ−プロピルアミンと反応させることにより得ることができる。
同様に、６−メトキシ−１，５−ナフチリジン誘導体は、３−アミノ−６−メトキシピリジンから調製することができる。

１，５−ナフチリジンは、当業者によく知られた方法により調製することができる（例えば、 P.A. Lowe in 「Comprehensive Heterocyclic Chemistry」 Volume 2, p581-627, Ed A.R. Katritzky and C.W. Rees, Pergamon Press, Oxford, 1984を参照）。

４−ヒドロキシおよび４−アミノ−シノリンは、当業者によく知られた方法に従って調製することができる［A.R. Osborn and K. Schofield, J. Chem. Soc. 2100 (1955)を参照］。例えば、２−アミノアセトフェノンを、硝酸ナトリウムおよび酸でジアゾ化して、４−ヒドロキシシノリンを得、１，５−ナフチリジンに関して記載したようにクロロおよびアミノ誘導体に変換する。

環（ｙ）が４−ピリジルであるＲ^Ａ基は、下記の手順により、アミンに隣接する少なくとも１つのフリーＣＨ位を有する芳香族またはヘテロサイクリックアミン（１）から開始して入手することができる。メルドラム酸およびオルトギ酸トリメチルとエタノール中、還流温度で反応させて、対応する２，２−ジメチル−５−フェニルアミノメチレン−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン誘導体（２）を得る。これらは、不活性溶媒、例えばダウサム中、高温（１８０〜２２０℃）で環化することができ、対応する１Ｈ−キノリン−４−オン（３）またはヘテロサイクリックアナログ、例えば、１Ｈ−［１，６］ナフチリジン−４−オンを得ることができる。これらの方法は確立されており、Walz and Sundberg (J. Org. Chem., 2000, 65 (23), 8001)およびTodter and Lackner (Synthesis, 1997 (5) 576)に記載されている。

（３）で示されるキノロン種の対応する４−キノリルブロマイド（４）への活性化は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、オキシ臭化リンで、または、より好ましくは、三臭化リンで行うことができる（M. Schmittel et al, Synlett, 1997, (9), 1096およびK. Gould et al, J. Med., Chem., 1988, 31 (7), 1445を参照）。対応するクロライド（５）は、オキシ塩化リンを用いて得ることができる（例えば、 C. W. Wright et al, J. Med., Chem., 2001, 44 (19), 3187）。

別法として、キノロン種は、無水トリフリック酸、またはより好ましくは、Ｎ−トリフルオロメタンスルホンイミドのような薬剤の作用により、対応する１，１，１−トリフルオロ−メタンスルホン酸キノリン−４−イルエステル（６）に活性化することができる（例えば、M. Alvarez et al, Tet 2000, 56 (23) 3703; M. Alvarez et al, Eur. J. Org., Chem., 2000, (5), 849; J. Joule et al, Tet, 1998, 54 (17), 4405; J. K. Stille et al, J.A.C.S., 1988, 110 (12), 4051を参照）。

ついで、（４）、（５）および（６）のような活性化種を、種々の金属触媒カップリング反応に付して、例えば、S. L. Buchwald et al (J.A.C.S., 2001, 123, 4051および7727; Org. Lett., 1999, 1, 35）の方法に従って、一級カルボキサミドでアミド化して、（７）のような化合物を得ることができるか、あるいはソノガシラカップリングにより（８）のような化合物を得ることができる（例えば、A. Droz et al, Helv. Chim. Acta., 2001, 84 (8), 2243; M. Belly et al, Synlett, 2001 (2), 222; M. Pirrung et al, J.A.C.S., 2001, 123 (16), 3638を参照）。

Ｒ^Ａチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−８−イル、キノリン−８−イルおよびイソキノリン−５−イル誘導体は市販されているか、あるいは、市販されているか、または文献に記載の誘導体、例えば、４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−４−オン、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン（H. Neunhoffer et al, Chem., Ber., 1990, 123の方法により調製した）、２−メトキシ−キノリン−８−イルアミン（K. Mislow et al J.A.C.S. 68, 1353 (1946)の方法により調製した）、２，８−キノリンジオールまたはトリフルオロメタンスルホン酸−イソキノリン−５−イルエステル（D. Ortwine et al, J. Med. Chem., 1992, 35 (8), 1345に記載のように調製した）から、慣用的な方法により調製することができる。

Ｒ^Ａキノキサリン−５−イル誘導体は、Y. Abe et al, J. Med. Chem., 1998, 41 (21), 4062に記載のように調製した２−または３−メチルキノキサリン−５−オールから、あるいは、類似の方法により調製された適当な置換誘導体から得ることができる。Ｒ^Ａ３−メトキシキノキサリン−５−イル誘導体は、F.J.Wolf et al., J.A.C.S. 1949, 71, 6の一般的な方法により調製される３−オキソキノキサリン−５−イルから、適当なメチル化剤、例えば、トリメチルシリル（ジアゾメタン）を用いて得ることができる。対応する１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−５−イルは、適当な還元剤、例えば、シアノボロヒドリドナトリウムで、酢酸のような酸の存在下で還元することにより調製することができる。

イソキノリン−８−イル系は、適当に置換されているベンジルアミンから、ジエトキシ−アセトアルデヒドと環縮合することにより調製することができる（例えば、K. Kido and Y. Watanabe, Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 35(12), 4964-6; 1987を参照）。別法として、８−ブロモ−イソキノリンF.T.Tyson, J.A.C.S., 1939, 61, N. Briet et al., Tetrahedron (2002), 58(29), 5761-5766またはW.D. Brown, et al., Synthesis (2002), 1), 83-86. 183の方法により調製した）を、Ｎ−酸化に付し、転位させて、８−ブロモ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを得ることができる。これをＮ−メチル化して、２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−８−イル系の適当な中間体である８−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを得ることができる。

また、１−メトキシ−イソキノリン−８−イル系は、８−ブロモイソキノリン−Ｎ−オキシドから、クロロギ酸メチルで転位させて１−メトキシ−イソキノリン−８−イル系の適当な中間体である８−ブロモ−１−メトキシ−イソキノリンを得ることにより、得ることもできる。

式（Ｖ）で示される化合物は、市販されているか、あるいは、慣用的な方法により調製することができる。
ＹがＮＨＲ^１１’である式（Ｖ）で示される化合物に関して、適当なアミンは、対応する４−置換シクロヘキシル−またはシクロヘキセニル酸またはアルコールから調製することができる。最初の例において、酸性置換基を含有するＮ−保護シクロヘキシル−またはシクロヘキセニルアミンをクルチウス転位に付し、中間体イソシアネートを、アルコールと反応させることによりカルバメートに変換することができる。アミンへの変換は、アミン保護基の脱離に用いられる当業者によく知られた標準的な方法により行うことができる。例えば、酸置換Ｎ−保護シクロヘキシル−またはシクロヘキセニルアミンを、クルチウス転位に付し、例えば、ジフェニルホスホリルアジドで処理し、加熱し、中間体イソシアネートを、２−トリメチルシリルエタノールの存在下で反応させて、トリメチルシリルエチルカルバメートを得る（T.L. Capson & C.D. Poulter, Tetrahedron Lett., 1984, 25, 3515）。これを、テトラブチルアンモニウムフルオライドで処理して式（Ｖ）で示される化合物の４−アミン置換Ｎ−保護化合物を得ることにより開裂させる。別法として、酸基（ＣＨ_２）_ｎ−１ＣＯ_２Ｈは、活性化剤、例えば、活性化剤、例えば、クロロギ酸イソブチルと、ついで、アミンＲ^１１’ＮＨ_２と反応させ、得られたアミドを還元剤、例えばＬｉＡｌＨ_４により還元することにより、（ＣＨ_２）_ｎＮＨＲ^１１に変換することができる。

第２の例において、アルコール性置換基を含有するＮ−保護シクロヘキシル−またはシクロヘキセニルアミンを、例えば、アゾジカルボン酸ジエチルおよびトリフェニルホスフィンの存在下、スクシニミドを用いてミツノブ反応（例えば、Mitsunobu, Synthesis, (1981), 1を参照）に付してフタルイミドエチルシクロヘキシル−またはシクロヘキセニルアミンを得る。フタロイル基を、例えばメチルヒドラジンで処理することにより除去して、式（Ｖ）で示されるアミンを得る。

ｎが１である式（Ｖ）で示される化合物は、ｎが０である化合物から、例えばＹがＣＯ_２Ｈである式（Ｖ）で示される化合物から開始してホモログ化して調製することができる。
−Ｃ≡ＣＨ基を有する式（Ｖ）で示される化合物は、ケトンから、ジメチルホルムアミド中、低温で、トリメチルシリルアセチレンおよびｎ−ブチルリチウムで処理し、ついで、トリメチルシリル基をメタノール中、炭酸カリウムで、またはフッ素供給源、例えばＫＦまたはテトラブチルアンモニウムフルオライドで除去して調製することができる。

−ＣＯＮＨＲ^１１基を有する式（Ｖ）で示される化合物は、対応するニトリルから、外界温度で、濃鉱酸、例えば濃塩酸（M. Brown et al, J. Med. Chem., 1999, 42, (9), 1537)または 濃硫酸 (F. Macias et al Tetrahedron, 2000, 56, (21), 3409）で部分的に加水分解することにより調製することができる。
−ＯＣＯＮＨ_２基を有する式（Ｖ）で示される化合物は、対応するアルコールから、ホスゲン、ついで、アンモニアで処理することにより調製することができる。

１−または４基がＲ^３により置換されている式（Ｖ）で示される化合物は、１−ケト誘導体から、エーテル／水二相系においてシアン化ナトリウム／塩酸で（J. Marco et al Tetrahedron, 1999, 55, (24), 7625）、あるいはジクロロメタン中でトリメチルシリルシアニドおよびヨウ化亜鉛触媒を用いて（A. Abad et al, J. Chem. Soc., Perkin 1, 1996, 17, 2193）、シアノヒドリン反応に付し、ついで、濃塩酸中で加熱することにより加水分解して、α−ヒドロキシ酸（化合物（Ｖ）、ＹはＣＯ_２Ｈであり、ｎは０であり、Ｒ^３’はＯＨであり、Ｑ^１はＮＲ^２’Ｒ^４’ である）を得るか、あるいは上記のように部分的に加水分解してカルボキサミド−ＣＯＮＨ_２を得る。アルコールのトリメチルシリル保護が存在する場合、これは、シアニド加水分解の酸性条件下で除去される。アミン保護基、例えばＮ−ジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルは酸加水分解工程の間に除去されることは明らかであり、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートで標準的に再保護して、主要な中間体（Ｖ）、例えば（４−カルバモイル−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る必要がある。シアノヒドリン形成の間、相対立体化学に関して、立体選択性がほとんどないか、またはまったくないことは注目に値し、この工程において生産される（４−カルバモイル−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ立体異性体の混合物である。これらの異性体は、注意深くクロマトグラフィーにより分離することができる。

同様の１−ケト−誘導体を、Ｐｈ_３ＰＣＨ＝ＣＯ_２Ｍｅとウィッティッヒ反応させて、α，β−非飽和カルボン酸エステルＭｅＯ_２Ｃ−ＣＨ＝Ｃ＜環を得ることができ、これをエポキシ化（例えば、メタ−クロロペル安息香酸）して、α，β−エポキシ−エステルを得ることができる。別法として、α−ハロゲノ−エステルとのグリシド酸エステル縮合を介してケト−誘導体から直接形成することができる。塩基加水分解によりα，β−エポキシ−ジカルボン酸が得られ、還元（例えば、トリエチルボロヒドリドリチウム（J. Miklefield et al J. Amer. Chem. Soc. 117, 1153-1154 (1995)を参照）または酸化プラチナでの水素化（Artamonow Zh.Obshch.Khim. 28 1355-1359 (1958)を参照）によりβ−ヒドロキシ酸（化合物（Ｖ）Ｙ＝ＣＯ_２Ｈ、ｎ＝１、Ｒ^３’＝ＯＨ）が得られる。別法として、ケト−誘導体およびα−ブロモジカルボン酸エステルおよび亜鉛とレフォルマトスキー反応に付し、ついで、酸加水分解して、直接β−ヒドロキシジカルボン酸を得る。また、１−ケト−誘導体を、Ｂｕｃｈｅｒｅｒ−Ｂｅｒｇｓ法（シアン化カリウム／炭酸アンモニウム）［T. Scott Yokum et al. Tetrahedron Letters, 38, 4013-4016 (1997)を参照］によりストレッカー型合成に付して、α−アミノ−ジカルボン酸（化合物（Ｖ）Ｙ＝ＣＯ_２Ｈ、ｎ＝０、Ｒ^３’＝ＮＨ_２）を得る。

１−置換化合物（Ｖ）を得る別の経路は、アクリル酸ブチルとアセトキシブタジエン間のディールス・アルダー反応により（１）を得ることを含む。酢酸を除去し、系内で生成したアシルニトロソ化合物とヘテロディールス・アルダー反応に付して、二環式ヒドロキシルアミン生成物（３）を得る。エステルを二工程でアミドで変換し、触媒水素化を用いて二重結合を還元し、窒素保護基を除去し、ＮＯ結合を開裂する。アミノ基を再び保護し、必要とする立体化学を有するシクロヘキサンアミドを得る。

アクリルアミドから開始することにより２工程を回避することができる：

２−または３位がＲ^３により置換されている式（Ｖ）で示される化合物は、対応する置換フェニル誘導体１−Ｙ（ＣＨ_２）_ｎＰｈ（−Ｒ３）−４−ＮＲ_２（例えば、Ｙ＝ジカルボン酸）から、高温高圧下、ＰｔまたはＲｕ触媒を用いて水素化することにより調製することができる。

３−ヒドロキシル基を有する式（Ｖ）で示される化合物は、３，４オキシラン−シクロヘキサンジカルボン酸から、アミンＮＨＲ^２Ｒ^４またはアジドと反応させることにより（ついで、アジドをアミノに変換する）調製することができる［例えば、K. Krajewski et al. Tetrahedron Asymmetry 10, 4591-4598 (1999)を参照］。エステル基を、強塩基中で加熱することによりエピマー化し、ジカルボン酸に加水分解し、慣用的なカップリング剤（ＥＤＣ）を用いて環化してラクトンを得る。また、他の慣用的な薬剤、例えばＤＣＣ、Ｉｍ_２ＣＯ、ＨＡＴＵ等も用いることができる。ラクトンは、容易にクロマトグラフィーにより精製される。ラクトンは、テトラヒドロフラン中の水性アンモニアにより容易に開環して、必要とする（ラセミ）アミドが得られる。

３−シクロヘキセンジカルボン酸から開始する改善された方法を用いて、単一のエナンチオマーを調製することができる。３−シクロヘキセンジカルボン酸（２）を、α−Ｍｅベンジルアミン塩により分割する（Schwartz et al, J. Am. Chem. Soc., 100, 5199, (1978)）。より高収率のラクトン（３）を、大過剰の試薬を用いて得ることができる。アンモニアでラクトンを開環することにより（４）を得、これをアジドで処理して、アミドおよびＮ−置換基間の所望のｔｒａｎｓ相対立体化学を有する（５）を得る。最終的に、アジド還元およびＢｏｃ保護により、式（Ｖ）で示される化合物（１）を得る。

シリルエノールエステルを求電子ハロゲン化剤、例えばフッ素化剤で処理することにより、Ｒ^３ハロゲンをシクロヘキサン環に導入することができる。例えば、４−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチルは、そのＴＭＳエノールエステルに変換することができる（S-W Lin, Bioorg.Med.Chem.Lett, 10; 11; 1297 − 1298, 2000）。この変換は、光学活性塩基を用いて行うことができ、鏡像異性的に富んだ物質が得られる。［ KW Henderson et al, JCS Chem Comm, 479-480, (2000)；NS Simpkins et al, Tet. Lett, 30, 51, 7241-7244, (1989)；K Koga et al, J. Am. Chem. Soc., 108, 543-545, (1986)；P Knochel, Ang. Chem. Int. Ed., 37, (21), 3014-3016 (1998)；VK Aggarwal, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2883 (1999)］。求電子フッ素化剤、例えばＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒで処理することにより、キラルα−フルオロケトンを得、シリカゲルクロマトグラフィーにより分離することができる。シアノボロヒドリドナトリウムまたはトリアセトキシボロヒドリドナトリウムを用いる、アミン、例えば、ベンジルアミンまたはキラルベンジルアミン、例えばα−メチルベンジルアミンでの還元アミノ化により、大部分がアミノおよびフルオロ置換基間がｃｉｓ関係にあるアミノエステルを得る。これはアミノアミドに変換することができる。ジアステレオマーは、シリカゲルクロマトグラフィー、ＨＰＬＣおよび遊離塩基または適当な塩の結晶化を適当に組み合わせることにより分割することができる。

Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）：１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート
α−ＭｅＢｎＮＨ_２：α−メチルベンジルアミン
（ＢＯＣ）_２Ｏ：ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート
ＢＯＣ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ＨＯＡｔ：１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＥＤＣ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロライド

Ｒ^４−ハライドおよびＲ^４−Ｗ誘導体、アシル誘導体またはアルデヒドは市販されているか、あるいは、慣用的に調製することができる。アルデヒドは、水素化アルミニウムリチウムまたは水素化ジ−イソブチルアルミニウムで対応するエステルを部分的に還元することによるか、あるいは、より好ましくは、水素化アルミニウムリチウムまたはボロヒドリドナトリウムでアルコールに還元し（Reductions by the Alumino- and Borohydrides in Organic Synthesis, 2nd ed., Wiley, N.Y., 1997；JOC, 3197, 1984; Org. Synth. Coll., 102, 1990；136, 1998; JOC, 4260, 1990；TL, 995, 1988；JOC, 1721, 1999；Liebigs Ann./Recl., 2385, 1997；JOC, 5486, 1987を参照）、ついで、二酸化マンガン（ＩＩ）でアルデヒドに酸化するか、または「Ｓｗｅｒｎ」法（オキサリルクロライド／ＤＭＳＯ）によるか、またはジクロム酸カリウム（ＰＤＣ）を用いることにより酸化することにより調製することができる。また、アルデヒドは、ジカルボン酸から、二工程で混合酸無水物に変換することにより、例えば、クロロギ酸イソブチルと反応させ、ついで、ボロヒドリドナトリウムで還元して（R. J. Alabaster et al., Synthesis, 598, 198９）、ドロキシメチル置換ヘテロ芳香族または芳香族を得、ついで、標準的な酸化剤、例えば、ジクロム酸ピリジニウムまたは二酸化マンガン（ＩＩ）で酸化することにより調製することができる。アシル誘導体は対応するエステルの活性化により調製することができる。Ｒ^４−ハライド、例えば臭化物は、アルコールＲ^４ＯＨから、ジクロロメタン／トリエチルアミン中の三臭化リンと反応させることにより調製することができる。Ｘ^２ａがＣＯであり、Ｘ^３ａがＮＲ^１３ａである場合、Ｒ^４−ハライドは、Ｘ^４ａ−ＮＨ_２アミンおよびブロモアセチルブロマイドをカップリングさせることにより調製することができる。Ｒ^４−Ｗ誘導体、例えばメタンスルホニル誘導体は、アルコールＲ^４ＯＨから、メタンスルホニルクロライドと反応させることにより調製することができる。脱離基Ｗは、別の脱離基Ｗ、例えば、ハロゲン基に、慣用的な方法により変換することができる。別法として、アルデヒドＲ^５ _２ＣＨＯおよびスルホン酸誘導体Ｒ^５ _２ＳＯ_２Ｗは、Ｒ^５ _２Ｈヘテロサイクルを適当な薬剤で処理することにより調製することができる。例えば、ベンズオキサジノン、より好ましくは、これらのＮ−メチル化誘導体は、トリフルオロ酢酸またはメタンスルホン酸中のヘキサアミンで、修飾Ｄｕｆｆ法でホルミル化することができる［O. I. Petrov et al. Collect. Czech. Chem. Commun. 62, 494-497 (1997)］。また、４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンは、ジクロロメチルメチルエーテルおよび塩化アルミニウムを用いてホルミル化して、独占的に６−ホルミル誘導体を得ることができる。

Ｒ^５ _２Ｈヘテロサイクルをクロロスルホン酸と反応させることにより、スルホン酸誘導体を得る（Techer et. al., C.R.Hebd. Seances Acad. Sci. Ser.C; 270, 1601, 1970と類似の方法により）。

アルデヒドＲ^５ _２ＣＨＯは、標準的な方法により、Ｒ^５ _２ハロゲンまたはＲ^５ _２トリフルオロメタンスルホニルオキシ誘導体をオレフィンに変換し、ついで、酸化的に開裂させて調製することができる。例えば、ブロモ誘導体をパラジウム触媒存在下、ｔｒａｎｓ−２−フェニルボロン酸と反応させて、スチレン誘導体を得、これをオゾン分解して、必要とするＲ^５ _２ＣＨＯが得られる（Stephenson, G. R., Adv. Asymmetric Synth. (1996), 275-298. Publisher: Chapman & Hall, London）。

Ｒ^５ _２が置換されていてもよいベンゾイミダゾール−２−イル基である場合、Ｒ^４’がＲ^４である式（Ｖ）で示される化合物は、Ｒ^４’シアノメチル基を部分的加水分解により変換して、２−エトキシカルボニミドイルエチル基を得、ついで、適当に置換されている１，２−ジアミノベンゼンと縮合させて、所望のベンゾイミダゾール−２−イル基を得ることにより、得ることができる。

Ｒ^５ _２Ｈヘテロサイクルは市販されているか、あるいは慣用的な方法により調製することができる。例えば、ベンズオキサジノンを必要とする場合、ニトロフェノールを、例えば、ブロモ酢酸エチルでアルキル化し、得られたニトロエステルを酢酸中のＦｅ（別法として、Ｚｎ／ＡｃＯＨ／ＨＣｌまたはＨ_２／Ｐｄ／ＣまたはＨ_２／ラネーＮｉ）で還元する。得られたアミンは必要とするベンズオキサジノンに自然環化することができ、あるいは、環化を酢酸中で加熱することにより誘発してもよい。別法として、ニトロフェノールをアミノフェノールに還元し、これをクロロアセチルクロライドと［X. Huang and C. Chan, Synthesis 851 (1994)の方法］、またはＤＭＳＯ中のブロモ酢酸エチルと反応させる［Z. Moussavi et al. Eur. J. Med. Chim. Ther. 24, 55-60 (1989)の方法］。同様の一般的な経路を、ベンゾチアジノンを調製するのに用いることができる［例えば、F. Eiden and F. Meinel, Arch. Pharm. 312, 302-312 (1979), H. Fenner and R Grauert Liebigs. Ann. Chem. 193-313 (1978)］を参照］。種々の経路を、主に対応するアルデヒドを介するベンゾチアジノンのアザアナログを調製するのに利用する。例えば、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］チアジン−７−カルボアルデヒドは、５−フルオロ−２−ピコリン（E. J. Blanz, F. A. French, J. R. DoAmaralおよびD. A. French, J. Med. Chem. 1970, 13, 1124-1130）から、ピリジル環上にチアジノン環を構築し、ついで、メチル置換基を官能化することにより得ることができる。このアザ置換パターンのジオキシンアナログ、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボアルデヒドは、コジック酸から、ピロンをピリドンにアミノ分解し、ついで、ジオキシン環を環付加して得られる。また、ピリドチアジン−３−オン、ピリドオキサジン−３−オンおよびピリドジオキシン環系を有する別のアザ置換パターンも入手することができる。オルト−アミノチオフェノールは、有利には、これらの亜鉛複合体として調製され、反応させることができる［例えば、V. Taneja et al Chem. Ind. 187 (1984)を参照］。ベンズオキサゾロンは、対応するアミノフェノールから、カルボニルジイミダゾール、ホスゲンまたはトリホスゲンとの反応により調製することができる。ベンゾオキサゾロンを五硫化二リンと反応させることにより、対応する２−チオンが得られる。チアジンおよびオキサジンは、対応するチアジノンまたはオキサジノンを、還元剤、例えば水素化アルミニウムリチウムで還元することにより調製することができる。

アミンＲ^２’Ｒ^４’ＮＨは市販されているか、あるいは慣用的に調製することができる。例えば、アミンは、ブロモ誘導体から、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中のアジドナトリウムと反応させ、ついで、アジドメチル誘導体を炭素担持パラジウムで水素化することにより調製することができる。別法として、フタルイミドカリウム／ＤＭＦを用いて、フタルイミドメチル誘導体を得、ついで、ＤＣＭ中のヒドラジンと反応させて、一級アミンを遊離させる。

Ｘ^２ａがＣＯであり、Ｘ^３ａがＮＲ^１３ａであるアミンは、例えばＥＤＣを用いて慣用的にカップリングすることにより、Ｎ−保護グリシン誘導体ＨＯ_２Ｃ−Ｘ^１ａ−ＮＨ_２をＸ^４ａ−ＮＨ_２と反応させることにより調製することができる。
Ｒ^１ａ’、Ｒ^１’、Ｒ^２’、Ｒ^３’およびＲ^４’の変換は、これらの反応の前に式（ＩＶ）および（Ｖ）で示される中間体において行われて、変換に関して上記したものと同様の方法で、式（Ｉ）で示される化合物を生成する。

本発明の医薬組成物は、局所または非経口使用に適した形態のものを含み、ヒトを含む哺乳類における細菌感染の治療に用いることができる。
本発明による抗菌化合物は、その他の抗菌剤と同様に、ヒト用または動物用医薬における使用に有利ないずれの方法で投与されるように処方するとができる。

組成物は、あらゆる経路、例えば経口、局所または非経口による投与用に処方することができる。組成物は、錠剤、カプセル、散剤、顆粒、ロゼンジ、クリームまたは液体製剤、例えば、経口または滅菌非経口溶液または懸濁液のいずれの形態であってもよい。

本発明の局所製剤は、例えば、軟膏、クリームまたはローション、眼軟膏および点眼または点耳薬、浸透性包帯剤およびエアロゾルとして提供することができ、適当な慣用的な添加剤、例えば、保存剤、薬剤の浸透を助ける溶媒および軟膏およびクリームにおいては緩和剤を含んでいてもよい。
また、処方は、適合する慣用的な担体、例えば、クリームまたは軟膏基剤およびローション用にエタノールまたはオレイルアルコールを含んでいてもよい。かかる担体は、処方の約１％〜約９８％存在していてもよい。通常は、それらは処方の約８０％までである。

経口投与用の錠剤およびカプセルは、単位用量剤形であってもよく、慣用的な賦形剤、例えば、結合剤、例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントまたはポリビニルピロリドン；充填剤、例えば、ラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；錠剤滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ；崩壊剤、例えば、ジャガイモデンプン；または許容される湿潤剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムを含んでいてもよい。錠剤は通常の薬学で周知の方法にしたがってコートすることができる。経口液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、使用時に水または他の適当なビヒクルを用いて復元される乾燥製品として提供してもよい。かかる液体製剤は、慣用的な添加剤、例えば、懸濁剤、例えば、ソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素化食用脂肪、乳化剤、例えば、レシチン、ソルビタンモノオレアート、またはアカシア；非水性ビヒクル（食用油を含んでいてもよい）、例えば、アーモンド油、油性エステル、例えば、グリセリン、プロピレングリコールまたはエチルアルコール；保存剤、例えば、メチルまたはプロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸またはソルビン酸および所望により慣用的なフレーバーまたは着色剤を含んでいてもよい。

坐薬は、慣用的な坐薬基剤、例えばココアバターまたは他のグリセリドを含有するだろう。
非経口投与に関しては、液体単位用量形態は、化合物および滅菌ビヒクルを用いて調製される。滅菌ビヒクルは水が好ましい。化合物は、ビヒクルおよび使用濃度に応じて、ビヒクル中に懸濁しても、または溶解してもよい。溶液の調製において、化合物を注射用の水に溶解し濾過滅菌した後、適当なバイアルまたはアンプルに充填し、シールすることができる。

有利には、薬剤、例えば、局所麻酔薬、保存剤および緩衝剤は、ビヒクル中に溶解することができる。安定性を向上させるため、組成物をバイアルに充填した後冷凍し、水を減圧下で除去する。凍結乾燥した散剤をバイアルに密閉し、使用前に液体を復元するための注射用水のバイアルを同時に提供してもよい。非経口懸濁液は、化合物がビヒクルに溶解される代わりに懸濁され、濾過により滅菌することができないこと以外は、実質的に同様の方法で調製することができる。化合物はエチレンオキシドに曝し、滅菌ビヒクルに懸濁する前に滅菌する。好ましくは、界面活性剤または湿潤剤を組成物に含めて化合物の均一な分布を促進する。

組成物は、投与方法に応じて、０．１重量％以上、好ましくは１０〜６０重量％の活性物質を含みうる。組成物が単位用量を含む場合、各単位は好ましくは５０〜５００ｍｇの活性成分を含む。成人のヒトの治療用に用いられる用量は、投与経路および頻度に応じて、好ましくは１００〜３０００ｍｇ／日の範囲、例えば、１５００ｍｇ／日であるだろう。かかる用量は、１．５〜５０ｍｇ／ｋｇ／日に対応する。適当な用量は５〜２０ｍｇ／ｋｇ／日である。

式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくはインビボで加水分解可能なエステルが上記した投与量範囲である場合、毒性作用は示されない。

式（Ｉ）で示される化合物は、本発明の組成物中において単独の治療剤であってもよく、あるいは他の抗菌剤またはβ−ラクタマーゼ阻害剤との組み合わせを用いてもよい。
式（Ｉ）で示される化合物は、グラム陰性およびグラム陽性生物の両方を含む広範囲の生物に対して活性である。

以下の実施例は、ある種の式（Ｉ）で示される化合物の調製法および種々の細菌に対するある種の式（Ｉ）で示される化合物の活性を説明する。

実施例
実施例１ １−ヒドロキシ−ｔ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−ｒ−シクロヘキサンジカルボン酸チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルアミドジヒドロクロライド

（ａ）２−アセトキシシクロヘキシ−３−エンジカルボン酸ブチルエステル
１−アセトキシ−１，３−ブタジエン（３０．１ｇ、０．２６８ｍｏｌ）をトルエン（２０ｍｌ）中に溶解した。この溶液に、アクリル酸ブチル（３７．９ｍｌ、０．２６５ｍｏｌ）およびヒドロキノン（０．１４ｇ）を加えた。無色の溶液を、アルゴン雰囲気下、１２０℃で２６時間加熱した。ついで、さらにトルエン（２ｍｌ）中の１−アセトキシ−１，３−ブタジエン（１０．６ｇ、０．０９５ｍｏｌ）を加え、さらに６８時間加熱を続けた。ついで、溶液を冷却し、減圧下で蒸発させ、粘性の黄色油（６９ｇ）を得、これをさらに精製することなく用いた。
δＨ（ＣＤＣｌ_３）０．９１−０．９５（３Ｈ，ｍ），１．３−２．２（１１Ｈ，ｍ），２．６−２．７２（１Ｈ，ｍ），４．０１−４．１６（２Ｈ，ｍ），および５．４８−６．０７（３Ｈ，ｍ）。

（ｂ）シクロヘキサ−１，３−ジエンジカルボン酸ブチルエステル
粗ブチルエステル（ａ）（５５．２５ｇ、最大０．２０７ｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（３２０ｍｌ）中に溶解し、氷／塩浴で冷却した。この溶液に、テトラヒドロフラン（１Ｍ、２２０ｍｌ、０．２２ｍｏｌ）中のカリウムｔ−ブトキシドを、１時間にわたってゆっくりと加えた。０．５時間後、水および石油エーテルを加え、混合物をキーゼルゲル（kieselguhr）によりすぐに濾過した。相を分離し、水層を石油エーテル（×２）で抽出した。合した有機抽出物をブラインで洗浄し、蒸発させて、流動性の橙色油（３１．８５ｇ、８６％）を得、これをさらに精製することなくすぐに用いた。
δＨ（ＣＤＣｌ_３）０．９３−０．９９（３Ｈ，ｍ），１．３−１．７（４Ｈ，ｍ），２．２−２．５（４Ｈ，ｍ），４．１−４．２（２Ｈ，ｍ），６．０−６．２（２Ｈ，ｍ），および６．９５−７．０２（１Ｈ，ｍ）。

（ｃ）２−オキサ−３−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−１，３−ジカルボン酸３−ベンジルエステル１−ブチルエステル
粗ブチルエステル（ｂ）（３１．８４ｇ、最大０．１７６ｍｏｌ）をジクロロメタン（３００ｍｌ）中に溶解した。この溶液に、Ｎ−ヒドロキシカルバミン酸ベンジルエステル（３０．９ｇ、０．１８５ｍｏｌ）を加えた。この溶液を氷／塩浴で冷却し、ついで、ジクロロメタン（１００ｍｌ）中のテトラブチルアンモニウムペルヨウダイド（８０．１ｇ、０．１８５ｍｏｌ）を、１時間にわたって滴下した。さらに１時間冷却しながら撹拌した後、混合物を減圧下で少量にし、ついで、ジエチルエーテル（１リットル）を加えながら激しく撹拌した。混合物をを濾過し、ジエチルエーテルでよく洗浄した。ついで、濾液を重亜硫酸ナトリウム（×２）およびブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させて褐色油を得た。この残渣を、石油エーテル中２５〜２８％のジエチルエーテルで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、粘性の淡橙色油（４２．４１ｇ、約６９％）（１リットルのベンジルアルコールで汚染されている）を得た。
δＨ（ＣＤＣｌ_３）０．９４（３Ｈ，ｔ），１．３５−１．７５（６Ｈ，ｍ），２．１５−２．４（２Ｈ，ｍ），４．２−４．３５（２Ｈ，ｍ），４．８４−４．８９（１Ｈ，ｍ），５．１２−５．２０（２Ｈ，ｍ），６．５９−６．７１（２Ｈ，ｍ），および７．２８−７．３９（５Ｈ，ｍ）。

（ｄ）２−オキサ−３−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−１，３−ジカルボン酸３−ベンジルエステル
１，４−ジオキサン（２５０ｍｌ）中のジ−エステル（ｃ）（４２．１３ｇ、０．１２２ｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（０．５Ｍ、２５０ｍｌ、０．１２５ｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、ついで、ジエチルエーテル（×３）で洗浄した。水相を５Ｍの塩酸でｐＨ２に調節し、酢酸エチル（×３）で抽出した。合した有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させて、クリーム固体（２９．５３ｇ、８４％）を得た。
δＨ（ＣＤＣｌ_３／ＣＤ_３ＯＤ）１．５３−１．７９（２Ｈ，ｍ），２．１３−２．３９（２Ｈ，ｍ），４．８２−４．８９（１Ｈ，ｍ），５．１１−５．２３（２Ｈ，ｍ），６．５７−６．６９（２Ｈ，ｍ）および７．３−７．４（５Ｈ，ｍ）。

（ｅ）１−カルバモイル−２−オキサ−３−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−３−ジカルボン酸ベンジルエステル
ベンジルエステル（ｄ）（１２．０ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（６．２６ｇ、４６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍｌ）中に溶解し、ついで、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（８．７９ｇ、４６ｍｍｏｌ）を加えた。５分間撹拌した後、炭酸水素アンモニウム（８．２２ｇ、１０４ｍｍｏｌ）を加えた。さらに、少量の炭酸水素ナトリウムをその後７時間で４回加えた。ついで、混合物を一晩撹拌し、水で希釈し、酢酸エチル（×４）で抽出した。合した有機抽出物を５％のクエン酸水溶液、ついで、ブラインで洗浄し、乾燥し、灰白色固体（９．９ｇ、８３％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｅ２８９（ＭＨ＋）。

（ｆ）（４−カルバモイル−ｒ−４−ヒドロキシ−ｃ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔブチルエステル
ベンジルエステル（ｅ）（９．７５ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１５０ｍｌ）および水（６０ｍｌ）中に溶解し、１０％の炭素担持パラジウム（５０％水性ペースト、３．３ｇ）で、４０℃、５５ｐｓｉで６８時間水素化した。４時間後にさらに触媒（２ｇ）を加えた。ついで、混合物をキーゼルゲルで濾過し、１，４−ジオキサンおよび水でよく洗浄した。この溶液に、２Ｎの水酸化ナトリウム（２５ｍｌ、５０ｍｍｏｌ）を、ついで、１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１１．１２ｇ、５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５時間撹拌し、ついで、減圧下で容量を減少させ、酢酸エチル（×５）で抽出した。合した橙色抽出物を乾燥し、蒸発させて、白色固体（５．９６ｇ）を得、これをシリカゲルのクロマトグラフィー（４００ｇ）に付した。ジクロロメタン中の０〜７％のメタノールで溶出して、白色粉末（５．５２ｇ、６３％）を得た。
δＨ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）１．３−１．７６（１７Ｈ，ｍ），３．１７（１Ｈ，ｂｒｓ），４．９５（１Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｄ），７．０（１Ｈ，ｓ），および７．１４（１Ｈ，ｓ）。

（ｇ）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸メチル
ＤＭＦ（４８ｍｌ）中の２−メルカプト酢酸エチル（１．４７３ｍｌ）の溶液を氷冷し、水素化ナトリウム（５４０ｍｇの６０％の油中分散液）で処理した。１時間後、６−アミノ−５−ブロモピリジン−２−カルボン酸メチル（３ｇ）（T.R.Kelly and F. Lang, J. Org. Chem. 61, 1996, 4623-4633）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃ（１リットル）で希釈し、水（３×３００ｍｌ）で希釈し、乾燥し、約１０ｍｌとなるまで蒸発させた。白色固体を濾過し、１リットルのＥｔＯＡで洗浄し、エステル（０．９５ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ⁻）ｍ／ｚ２２３（［Ｍ−Ｈ］⁻，１００％）

（ｈ）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−ジカルボン酸
ジオキサン（１２０ｍｌ）／水（３０ｍｌ）中のエステル（ｇ）（７８８ｍｇ）の溶液を、２時間、０．５ＭのＮａＯＨ溶液（８ｍｌ）で処理し、一晩撹拌した、約３ｍｌまで蒸発させた後、水（５ｍｌ）を加え、２ＮのＨＣｌでｐＨ４に調節した。沈殿した固体を濾過し、少量の水で洗浄し、減圧下で乾燥して固体（６３６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ⁻）ｍ／ｚ２０９（［Ｍ−Ｈ］⁻，５％），１６５（［Ｍ−ＣＯＯＨ］⁻，１００％）

（ｉ）６−ヒドロキシメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン
トリエチルアミン（０．３９６ｍｌ）を含有するＴＨＦ（２４ｍｌ）中のジカルボン酸（ｈ）（５００ｍｇ）の溶液を、−１０℃に冷却し、クロロギ酸イソブチル（０．３３９ｍｌ）を加えた。２０分後、懸濁液をキーゼルゲルで濾過し、水（８ｍｌ）中のボロヒドリドナトリウム（２７２ｍｇ）の氷冷溶液に入れ、混合物を３０分間撹拌し、希ＨＣｌでｐＨを７に減少させた。溶媒を蒸発させ、残渣を水でトリチュレートした。生成物を濾過し、減圧下で乾燥して白色固体（３４６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ⁻）ｍ／ｚ１９５（［Ｍ−Ｈ］⁻，５０％），１６５（１００％）

（ｊ）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒド
ジクロロメタン（３０ｍｌ）／ＴＨＦ（３０ｍｌ）中のアルコール（ｉ）（３３０ｍｇ）の溶液を、二酸化マンガン（７３０ｍｇ）で処理し、室温で撹拌した。さらに二酸化マンガンを、１時間後に７３０ｍｇ、１６時間後に３００ｍｇ加えた。合わせて２０時間後、混合物をキーゼルゲルにより濾過し、濾液を蒸発させた。生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）でトリチュレートし、回収して固体（１８０ｍｇ）を得た。

（ｋ）７−ブロモ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン
ＤＭＦ（３５ｍｌ）中の４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−４−オン（５ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃で三臭化リン（３．１ｍｌ、３９．７ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、混合物を氷／飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の混合物に加えた。濾過し、減圧下で乾燥し、淡黄色固体（５．９ｇ、８３％）を得た。

（ｌ）［４−ヒドロキシ−４−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
乾燥ジオキサン（１２ｍｌ）中のアミド（ｆ）（３８７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、カルボン酸セシウム（０．６１ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２７ｍｇ）およびｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（５６ｍｇ）の混合物を、アルゴン雰囲気下、１０分間超音波処理した。臭化物（ｋ）（３２１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を撹拌し、アルゴン雰囲気下１００℃で２４時間加熱した。混合物を冷却し、遠心分離に付し、ついで、上清を蒸発させて、ジクロロメタン、ついで、酢酸エチル中０〜１０％のメタノールで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、固体（４９５ｍｇ、８４％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ３９２（ＭＨ＋）

（ｍ）４−アミノ−１−ヒドロキシ−シクロヘキサンジカルボン酸チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルアミド
ジクロロメタン（７．５ｍｌ）中のカルバメート（ｌ）（４９０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の溶液を、トリフルオロ酢酸（７．５ｍｌ）で処理した。２時間後、混合物を蒸発させ、トルエンと共沸させた。残渣を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液間で分配した。有機抽出物を乾燥し、蒸発させて、黄色固体（１６７ｍｇ、４５％）として得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２９２（ＭＨ＋）。

（ｎ）標題化合物
メタノール／ＤＭＦ／酢酸（７ｍｌ／７ｍｌ／０．７ｍｌ）中のアミン（ｍ）（１６７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）およびアルデヒド（ｊ）（１１１ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の混合物を、３Åのモレキュラーシーブスで処理し、８０℃で１．５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ついで、シアノボロヒドリドナトリウム（７２ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、５Ｍの塩酸（０．５ｍｌ）で一時的に酸性化し、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液間で分配した。有機抽出物を乾燥し、蒸発させて、黄色固体を得た。残渣を、酢酸エチル中の０〜２０％のメタノール勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物の遊離塩基を白色固体（１７１ｍｇ、７１％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲδ（ＣＤ_３ＯＤ）８．５５（１Ｈ，ｄ），７．９６（２Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｄ），７．５０（１Ｈ，ｄ），７．０５（１Ｈ，ｄ），３．９０（２Ｈ，ｓ），３．５０（２Ｈ，ｓ），２．７０（１Ｈ，ｍ），２．１０−１．６０（８Ｈ，ｍ）
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４７０（ＭＨ＋）
この物質をクロロホルム／メタノール（３ｍｌ／３ｍｌ）中に溶解し、エーテル（２ｍｌ）中の１ＭのＨＣｌで激しく撹拌しながら処理した。得られた白色固体を遠心分離により単離し、減圧下で乾燥して、標題化合物（１１９ｍｇ）を得た。

実施例２ １−ヒドロキシ−ｔ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−ｒ−シクロヘキサンジカルボン酸（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−８−イル）−アミド二塩酸塩

（ａ）８−ブロモ−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン
テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン（H. Neunhoffer et al, Chem., Ber., 1990, 123 (12), 2453の方法により調製）（１．３７ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下、−７８℃で１５分にわたって、テトラヒドロフラン（８ｍｌ）中のｎ−ブチルリチウム（２０ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。３０分後、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の１，２−ジブロモ−１，１，２，２−テトラフルオロ−エタン（２．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を５分間にわたって滴下した。さらに３０分後、冷却浴を取り除き、飽和塩化アンモニウム（２０ｍｌ）およびエーテル（２０ｍｌ）を加えた。混合物を室温に加温し、ついで、エーテル／水間で分配した。有機抽出物を半飽和ブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。この残渣を、ジクロロメタン中の酢酸エチルの０〜３０％の勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、黄色固体（１．１ｇ、５１％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２１７（ＭＨ＋）。

（ｂ）［４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−８−イルカルバモイル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
臭化物（ａ）（４３２ｍｇ）およびアミド（１ｆ）（５１６ｍｇ）から、実施例（１ｌ）の方法に従ってこれを調製し、クロマトグラフィーに付して黄色固体（１０５ｍｇ、１３％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ３９４（ＭＨ＋）。

（ｃ）４−アミノ−１−ヒドロキシ−シクロヘキサンジカルボン酸（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−８−イル）−アミド
カルバメート（ｂ）（１０５ｍｇ）から、粗物質を酢酸エチル中の０〜３０％のメタノール勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付すこと以外は実施例（１ｍ）の方法に従ってこれを調製し、油（２５ｍｇ、３２％）として得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ３９４（ＭＨ＋）。

（ｄ）標題化合物
アミン（ｃ）（２５ｍｇ）およびアルデヒド（１ｊ）（１６ｍｇ）から、実施例（１ｎ）の方法に従って、標題化合物の遊離塩基を白色固体（４ｍｇ、１０％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲδ（ＣＤ_３ＯＤ）７．９５（１Ｈ，ｄ），７．７５（１Ｈ，ｄ），７．６５（１Ｈ，ｄ），７．０７（１Ｈ，ｄ），４．４５（２Ｈ，ｍ），４．３８（２Ｈ，ｍ），４．１０（２Ｈ，ｓ），３．５２（２Ｈ，ｓ），２．８０（１Ｈ，ｍ），２．１０−１．６０（８Ｈ，ｍ）
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４７２（ＭＨ＋）。
遊離塩基を、実施例１の方法により二塩酸塩に変換し、白色固体（５ｍｇ）を得た。

実施例３ ｔｒａｎｓ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキサンジカルボン酸キノリン−４−イルアミド二塩酸塩

（ａ）ｔｒａｎｓ−（４−カルバモイル−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
酢酸エチル（２００ｍｌ）中のｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキサンジカルボン酸（１５ｇ、６１．７ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシスクシニミド（７６ｇ、６１．７ｍｍｏｌ）の溶液を、酢酸エチル（５０ｍｌ）中のジシクロヘキシルカルボジイミド（１２．７ｇ、６１．７ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。一晩撹拌した後、混合物を濾過し、蒸発させて、黄色固体を得た。これをテトラヒドロフラン（３００ｍｌ）中に溶解し、気体のアンモニアを溶液に１５分間通気して処理した。濾過により白色固体を得、これを水（２００ｍｌ）中で１時間撹拌した。濾過し、乾燥して、白色固体（１１．３ｇ、７６％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２４３（ＭＨ^＋）。

（ｂ）ｔｒａｎｓ−［４−（キノリン−４−イルカルバモイル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−クロロキノリン（０．４９ｇ）およびアミド（ａ）（０．７３ｇ）から、実施例（１ｌ）の方法に従ってこれを調製し、白色固体（０．６６ｇ、６０％）として得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ３７０（ＭＨ^＋）。

（ｃ）ｔｒａｎｓ−４−アミノ−シクロヘキサンジカルボン酸キノリン−４−イルアミド
カルバメート（ｂ）（０．６５ｇ）から、実施例（１ｍ）に記載の方法に従ってこれを形成し、白色固体（２８０ｍｇ、５８％）として得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２７０（ＭＨ^＋）。

（ｄ）標題化合物
アミン（ｃ）（２２０ｍｇ）およびアルデヒド（１ｊ）（１６０ｍｇ）から、実施例（１ｎ）の方法に従ってこれを調製し、標題化合物の遊離塩基を白色泡沫体（１０４ｍｇ、２７％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ_３）９．３０（１Ｈ，ｂｓ），９．００（１Ｈ，ｂｓ），８．８０（１Ｈ，ｄ），８．２０（１Ｈ，ｄ），８．１５（１Ｈ，ｄ），８．０５（１Ｈ，ｄ），７．７０（１Ｈ，ｔ），７．６０−７．５０（２Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｄ），３．９０（２Ｈ，ｓ），３．４５（２Ｈ，ｓ），２．７０（１Ｈ，ｍ），２．２０−２．００（４Ｈ，ｍ），１．８０−１．７０（２Ｈ，ｍ），１．４０−１．３０（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４４８（ＭＨ＋）。
遊離塩基を、実施例１の方法により二塩酸塩に変換し、白色固体（１１０ｍｇ）として得た。

実施例４ ｔｒａｎｓ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキサンジカルボン酸イソキノリン−５−イルアミド

（ａ）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−ジカルボン酸
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−ジカルボン酸メチルエステル（６．７４ｇ）を、テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中に懸濁させ、２Ｍの水酸化ナトリウム（３０ｍｌ）を、ついで、水（２０ｍｌ）を加えた。溶液を２．５時間撹拌し、減圧下で半分の容量まで蒸発させ、２Ｍの塩酸で酸性化した。生成物を回収し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、白色固体（６．２ｇ）として得た。
ＭＳ（−ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２０８（Ｍ−Ｈ）⁻。

（ｂ）６−ヒドロキシメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン
テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）およびトリエチルアミン（４．７ｍｌ）中の酸（ａ）を、０℃に冷却し、クロロギ酸イソブチル（４．０２ｍｌ）を滴下し、氷／水（５０ｍｌ）中のボロヒドリドナトリウム（３．１４ｇ）の撹拌溶液中に濾過しながら、溶液を０℃に２時間撹拌した。混合物を０℃で１時間撹拌し、室温に加温した。２Ｍの塩酸で酸性化し、半分の容量に蒸発させ、得られた生成物を回収し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、白色固体（４．５ｇ）を得た。
ＭＳ（−ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ１９４（Ｍ−Ｈ）⁻

（ｃ）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒド
クロロホルム（１５０ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（３００ｍｌ）中のアルコール（ｂ）（３．５ｇ）の撹拌溶液を、二酸化マンガン（７．８ｇ）で１８時間処理し、濾過し、蒸発させて、白色固体（２．５ｇ）を得た。
ＭＳ（−ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ１９４（Ｍ−Ｈ）⁻

（ｄ）標題化合物
トリフルオロメタンスルホン酸−イソキノリン−５−イルエステル（D. Ortwine et al, J. Med. Chem., 1992, 35 (8), 1345のように調製した）およびアミド３（ａ）から、最終還元アルキル化工程においてアルデヒド（ｃ）を用いること以外は、実施例３と同様の方法でこれを調製した。
ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ４４７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例５ １−ヒドロキシ−ｔ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−ｒ−シクロヘキサンジカルボン酸（２−メトキシ−キノリン−８−イル）−アミド

（ａ）８−ベンジルオキシキノリン−２−オール
Guo et al, Tet Lett, 1999, 40, 6999の方法をわずかに修飾してこれを調製した。イソプロピルアルコール（６０ｍＬ）中の２，８−キノリンジオール（４．９７ｇ、３０．８４ｍｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）（４０．２ｍｍｏｌ、６ｍＬ）の撹拌溶液に、臭化ベンジル（３．７ｍＬ、３０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を一晩加熱還流した。反応混合物を冷却し、ついで、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、０．５ＮのＮａＯＨ、１０％のＨＣｌおよび水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。濃縮して、６ｇ（７７％）の黄褐色固体を得、これをさらに精製することなく用いた。
ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ２５２（Ｍ＋Ｈ）^＋

（ｂ）８−ベンジルオキシ−２−メトキシキノリン
８−ベンジルオキシキノリン−２−オール（ａ）（６ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ_３（４５ｍＬ）に加え、８０℃で１０時間撹拌しながら加熱した。この反応物を室温に冷却し、混合物を３０℃で水中にゆっくりと注ぐことにより、過剰のＰＯＣｌ_３を分解した。ついで、生成物をトルエン中に抽出し、合した有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。濃縮して、６．９ｇの無色の油を得、これをトルエン（１０ｍＬ）中に溶解し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の２５ｗｔ％のＮａＯＭｅの撹拌溶液に加えた。反応溶液を一晩７０℃に加熱した。室温を冷却した後、反応溶液を氷に注ぎ、トルエンで抽出した。合した有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、減圧下で濃縮して、無色の油（６．１４ｇ、９２％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ２６６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（ｃ）１，１，１−トリフルオロメタンスルホン酸２−メトキシキノリン−８−イルエステル
８−ベンジルオキシ−２−メトキシキノリン（ｂ）（６．１４ｇ、２３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中に溶解し、１０％のＰｄ／Ｃ（６００ｍｇ）で処理した。反応混合物をＨ_２雰囲気下（２０ｐｓｉ）、Ｐａｒｒｓｈａｋｅｒ装置で、３．５時間水素化した。反応物を濾過し、濃縮して３．８ｇ（９６％）の無色の油を得た。これをＤＭＦ（４０ｍＬ）中に溶解し、トリエチルアミン（３．６ｍＬ、２５．８ｍｍｏｌ）およびＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（８．５４ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、撹拌しながら４０℃で、８時間加熱した。室温に冷却して、Ｋ_２ＣＯ_３水溶液を加え、生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２に抽出した。合した有機抽出物を水（５×７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮して６．８ｇ（１００％）の淡黄褐色結晶性固体を得た。
ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ３０８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（ｄ）［ｒ−４−ヒドロキシ−４−（２−メトキシキノリン−８−イルカルバモイル）−ｃ−シクロヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジオキサン（３０ｍＬ）中のアミド（１ｆ）（８４７ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（１３３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（１．３３ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、Ｎ_２を流した。これにＰｄ_２（ｄｂａ）_３（６３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を１０分間超音波処理に付すと、色が紫から褐色に変化した。ついで、ジオキサン（１５ｍＬ）中の１，１，１−トリフルオロメタンスルホン酸２−メトキシキノリン−８−イルエステル（ｃ）（１．０９ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で１８時間撹拌しながら加熱した。室温に冷却しながら、反応混合物をセライト（登録商標）で濾過した。生成物を、ＩＳＣＯ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）自動化カラムクロマトグラフィーユニット（シリカ、０％〜１０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製して、８４６ｍｇ（６５％）の所望の化合物を淡黄色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ４１６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（ｅ）ｔ−４−アミノ−１−ヒドロキシ−ｒ−シクロヘキサンジカルボン酸（２−メトキシキノリン−８−イル）アミド二塩酸塩
ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中の（ｄ）（１３４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。これに４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（１．５７ｍＬ、６．２８ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応溶液を室温で５時間撹拌した。反応溶液を濾過し、固体をエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥して、淡黄色固体（６５ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ３１６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（ｆ）標題化合物
二塩酸塩（ｅ）（５５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、アルデヒド（１ｊ）（５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１０ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）、ＨＯＡｃ（０．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（７ｍＬ）を合し、３Åモレキュラーシーブスの存在下、８０℃で３時間、ついで、室温で一晩撹拌した。ＮａＣＮＢＨ_３（５４ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を１０％のＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３で希釈し、Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液を加えた。水層を１０％のＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３（４×）で抽出し、合した有機抽出物を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）した。生成物をＩＳＣＯ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）自動化カラムクロマトグラフィーユニット（シリカ、０％ｔ〜１０％のＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３）で精製して、３１ｍｇ（４５％）の標題化合物を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）δ１．８０−２．１０（ｍ，８Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），６．９５−６．９８（ｄ，１Ｈ），７．０４−７．０７（ｄ，１Ｈ），７．３０−７．３５（ｔ，１Ｈ），７．４８−７．５０（ｄ，１Ｈ），７．７３−７．７５（ｄ，１Ｈ），８．０９−８．１１（ｄ，１Ｈ），８．５６−８．５８（ｄ，１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ４９４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例６ ４−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−１−ヒドロキシ−シクロヘキサンジカルボン酸（２−メトキシ−キノリン−８−イル）−アミド

（ａ）（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−メタノール
乾燥テトラヒドロフラン（１７０ｍｌ）中の３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸メチル（１ｇ）（１．０ｇ）の溶液を、エーテル（１４ｍｌ）中の１Ｍの水素化アルミニウムリチウムで処理し、混合物を１８時間加熱還流した。これを冷却し、若干過剰である２Ｎの水酸化ナトリウムを、ついで、クロロホルムおよび無水硫酸ナトリウムを加え、混合物を３０分間撹拌し、濾過した。溶液を蒸発させて乾燥して、半固体（０．４８２ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ^＋）ｍ／ｚ１８３（ＭＨ^＋）

（ｂ）３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒド
乾燥ジクロロメタン（５０ｍｌ）中のアルコール（ａ）（０．４８２ｇ）を、二酸化マンガン（１．２ｇ）と一緒に１８時間撹拌し、混合物を濾過した。この濾液を蒸発させ、メタノール−ジクロロメタン（１：５０）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、黄色固体（０．２４ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ^＋）ｍ／ｚ１８１（ＭＨ^＋）

（ｃ）標題化合物
二塩酸塩（５ｅ）（６５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、アルデヒド（ｂ）（７５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１５ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）、ＨＯＡｃ（０．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（７ｍＬ）を一緒に合し、３Åのモレキュラーシーブスの存在下、８０℃で３時間、ついで、室温で一晩撹拌した。ＮａＣＮＢＨ_３（４７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を１０％のＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３で希釈し、Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液を加えた。水層を１０％のＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３（４×）で抽出し、合した有機抽出物を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）した。生成物を、ＩＳＣＯ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）自動化カラムクロマトグラフィーユニット（シリカ、０％〜１０％のＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３）で精製して、７０ｍｇ（９２％）の標題化合物を淡黄色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）δ１．７７−２．０８（ｍ，８Ｈ），２．７１（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．９１（ｍ，２Ｈ），３．６６−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），５．３８（ｂｒｓ，１Ｈ），６．４０−６．４２（ｄ，１Ｈ），６．８１−６．８３（ｄ，１Ｈ），７．０８−７．１０（ｄ，１Ｈ），７．２４−７．２８（ｔ，１Ｈ），７．３３−７．３５（ｄ，１Ｈ），７．８７−７．８９（ｄ，１Ｈ），８．６１−８．６３（ｄ，１Ｈ）１０．９２（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ４８０（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例７ ６−（｛４−ヒドロキシ−４−［２−（２−メトキシ−キノリン−８−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン

（ａ）（ｒ−４−ヒドロキシ−４−トリメチルシラニル−ｃ−シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のトリメチルシリルアセチレンの撹拌溶液（４．１４ｇ、０．０４２ｍｏｌ）を、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（２９ｍＬ、０．０４２ｍｏｌ；１．６ＭのＴＨＦ中溶液）で処理した。得られた混合物を−７８℃で１５分間撹拌した。ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中のＮ−４−Ｂｏｃ−アミノシクロヘキサノン（３ｇ、０．０１４ｍｏｌ）の溶液を、３０分間にわたって滴下した。得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌し、ついで、ゆっくりと１時間にわたって室温に加温した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、Ｈ_２Ｏおよび飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮して、標題化合物を灰白色泡沫体（４．３８ｇ、１００％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３１２（Ｍ＋Ｈ）^＋

（ｂ）（ｔ−４−エチニル−４−ヒドロキシ−ｒ−シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の（ａ）（４．３８ｇ、０．０１４ｍｏｌ）の溶液を、Ｋ_２ＣＯ_３（５．８３ｇ、０．４２ｍｏｌ）で処理し、室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃとＮａＣｌ水溶液間で分配し、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濃縮して油（２．７ｇ、８９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２４０（Ｍ＋Ｈ）^＋

（ｃ）［ｒ−４−ヒドロキシ−４−（２−メトキシキノリン−８−イルエチニル）−ｃ−シクロヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トリエチルアミンおよびＤＭＦの１：１混合物（１０ｍＬの総容量）中の（ｂ）（５００ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）およびトリフレート（５ｃ）（６５６ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の溶液を、（Ｐｈ_３Ｐ）_２ＰｄＣｌ_２（６０ｍｇ；４％ｍｏｌ）およびＣｕＩ（３２ｍｇ、８％ｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を、７０℃で２４時間撹拌しながら加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２とＮａＣｌ水溶液間で分配し、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、減圧下で濃縮した。得られた油をフラッシュカラムシリカゲルのクロマトグラフィーゲル（勾配：２０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、黄色泡沫体（６３５ｍｇ、８２％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３９７（Ｍ＋Ｈ）^＋

（ｄ）｛ｒ−４−ヒドロキシ−４−［２−（２−メトキシキノリン−８−イル）エチル］−ｃ−シクロヘキシル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の（ｃ）（６３５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液を、１０％のＰｄ／Ｃ（６５ｍｇ）で処理し、Ｐａｒｒボトルで６時間４０ｐｓｉで水素化した。溶液をセライト（登録商標）により濾過し、濾過パッドをＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮して、標題化合物（６０８ｍｇ、９５％）を黄色泡沫体として得た。
ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ４０１（Ｍ＋Ｈ）^＋

（ｅ）ｔ−４−アミノ−ｒ−１−［２−（２−メトキシキノリン−８−イル）エチル］シクロヘキサノールトリフルオロ酢酸
ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）中の（ｄ）（６００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、トリフルオロ酢酸（１．１６ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を室温で１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。ＭｅＯＨを加え、溶液を再び遠心分離して、固体（１．０６ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ３０１（Ｍ＋Ｈ）^＋

（ｆ）２−ブロモ−５−ヒドロキシ−６−ニトロピリジン
３−ヒドロキシ−２−ニトロピリジン（２０ｇ、０．１４３ｍｏｌ）をメタノール（４００ｍＬ）中に溶解し、メタノール（３３ｍＬ、０．１３ｍｏｌ）中の２５％のナトリウムメトキシドを室温で加えた。混合物を３０分間撹拌し、ついで、０℃に冷却し、臭素（７．２ｍＬ、０．１４ｍｏｌ）をゆっくりと加えた。ついで、反応物を０℃で３０分間撹拌し、ついで、氷ＡｃＯＨ（２．５ｍＬ）でクエンチした。溶媒を減圧下で除去し、物質（３０ｇ、９６％）を得、これをさらに精製することなく用いた。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２１９．０（Ｍ＋Ｈ）^＋

（ｇ）（６−ブロモ−２−ニトロ−ピリジン−３−イルオキシ）酢酸エチル
ヒドロキシピリジン（ｆ）（３０ｇ、０．１４ｍｏｌ）をアセトン（２００ｍＬ）中に懸濁させ、炭酸カリウム（３９ｇ、０．２８ｍｏｌ）を、ついで、ブロモ酢酸エチル（１５．７ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１０時間加熱還流し、ついで、室温に冷却し、Ｅｔ_２Ｏで希釈した。沈殿を吸引濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮して、物質（３８ｇ、８９％）を得、これをさらに精製することなく用いた。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３０５．０（Ｍ＋Ｈ）^＋

（ｈ）６−ブロモ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
ニトロピリジン（ｇ）（３８ｇ、０．１２５ｍｏｌ）を氷ＡｃＯＨ（１５０ｍＬ）中に溶解し、鉄粉（２０ｇ、０．３６ｍｏｌ）を加えた。混合物を機械的に撹拌し、９０℃に５時間加熱し、ついで、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈した。混合物をシリカゲルパッドで濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残渣をＭｅＯＨ（１５ｇ、５２％）から結晶化した。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２２９．０（Ｍ＋Ｈ）^＋

（ｉ）６−（（Ｅ）−スチリル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
ブロモピリジン（ｈ）（６．０ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）およびｔｒａｎｓ−２−フェニルビニルボロン酸（３．９ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）中に溶解し、溶液をアルゴンで脱気した。（Ｐｈ_３Ｐ）_４Ｐｄ（２３０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、ついで、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）中の炭酸カリウム（６．９ｇ、５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をアルゴン雰囲気下で一晩加熱還流し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。溶液をＨ_２Ｏおよびブラインで連続して洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、減圧下で濃縮した。固体残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーゲル（５〜１０％のＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ_３）により精製して、固体（２．５ｇ、３８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２５３．０（Ｍ＋Ｈ）^＋

（ｊ）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシアルデヒド
ピリジン（ｉ）（１．２ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）中に溶解し、溶液を−７８℃に冷却した。オゾンを撹拌しながら溶液に、淡青色が現れるまでバブリングし、ついで、過剰のオゾンを１５分間溶液に酸素をバブリングすることにより除去した。硫化ジメチル（１．７６ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を溶液に加え、反応物を−７８℃で３時間、ついで、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔ_２Ｏ（５０ｍＬ）でトリチュレートした。回収した固体をさらにＥｔ_２Ｏで洗浄し、固体（７００ｍｇ、８２％）で希釈した。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ１７９．０（Ｍ＋Ｈ）^＋

（ｋ）標題化合物
アミントリフルオロ酢酸（ｅ）（２７０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のアルデヒド（ｊ）（１００ｍｇ、０．５６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。ＮａＨＣＯ_３（２１４ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、溶液を８０℃で１６時間撹拌した。溶液を０℃に冷却し、ボロヒドリドナトリウム（０．０４２ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を外界温度で４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水間で分配した。有機層を水（２×）およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮した。フラッシュカラムシリカゲルのクロマトグラフィーゲル（９０：１０：１のＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ）を用いて精製して、標題化合物（９２ｍｇ、３９％）を淡黄色泡沫体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．９５（ｄ，１Ｈ）；７．５５（ｄ，１Ｈ）；７．４８（ｄ，１Ｈ）；７．２９（ｔ，１Ｈ）；７．１８（ｄ，１Ｈ）；６．９３（ｄ，１Ｈ）；６．８８（ｄ，１Ｈ）；４．６１（ｓ，２Ｈ）；４．０６（ｓ，３Ｈ）；３．８６（ｓ，２Ｈ）；３．２５（ｍ，２Ｈ）；２．５２（ｍ，１Ｈ）；１．８９（ｍ，２Ｈ）；１．７９（ｍ，２Ｈ）；１．７６（ｍ，２Ｈ）；１．５９（ｍ，２Ｈ）；１．４３（ｍ，２Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ４６５（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例８ ６−（｛４−ヒドロキシ−４−［２−（２−メトキシ−キノリン−８−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン

カルボキシアルデヒドの代わりに３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒド（１ｊ）を用いて、上記（７ｋ）に記載の方法に従って、５７％の純度で標題化合物を調製し、淡黄色泡沫体を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．９５（ｄ，１Ｈ）；７．５５（ｄ，１Ｈ）；７．４８（ｄ，１Ｈ）；７．２９（ｔ，１Ｈ）；７．１８（ｄ，１Ｈ）；６．９３（ｄ，１Ｈ）；６．８８（ｄ，１Ｈ）；４．６１（ｓ，２Ｈ）；４．０６（ｓ，３Ｈ）；３．８６（ｓ，２Ｈ）；３．２５（ｍ，２Ｈ）；２．５２（ｍ，１Ｈ）；１．８９（ｍ，２Ｈ）；１．７９（ｍ，２Ｈ）；１．７６（ｍ，２Ｈ）；１．５９（ｍ，２Ｈ）；１．４３（ｍ，２Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ４７９（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例９ （１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキサンジカルボン酸（２−シアノ−キノリン−８−イル）−アミド塩酸塩

（ａ）（１Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−ブロモ−６−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オン
（Ｒ）−シクロヘキシ−３−エンジカルボン酸、９８．２％ｅｅ（２．３０ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）［Schwartz et al, J. Am. Chem. Soc., 100, 5199, (1978)］を、トリメチルシリルブロマイド（３．０１ｍＬ、２２．８ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（１．６２ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．９７ｍＬ、２２．８ｍｍｏｌ）［Iwata et al, Heterocycles., 31, 987 (1990)の方法による］と反応させて、白色固体（２．１３ｇ、５７％）を得た。
δ_Ｈ（ＣＤＣｌ_３）１．６８（１Ｈ，ｍ），１．８６（１Ｈ，ｄ），１．９８−２．０２（１Ｈ，ｍ），２．２０（１Ｈ，ｍ），２．４２（１Ｈ，ｍ），２．５０−２．５６（１Ｈ，ｍ），２．７３（１Ｈ，ｂｒｓ），４．１５（１Ｈ，ｄｄ），４．９１（１Ｈ，ｄ）

（ｂ）（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−４−ブロモ−３−ヒドロキシ−シクロヘキサンジカルボン酸アミド
（１Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−ブロモ−６−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オン（ａ）（２．１３ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解し、２０℃で２４時間撹拌しながら０．８８アンモニア（５．３ｍＬ）で処理した。ついで、溶媒を減圧下で除去して、白色固体（２．３１ｇ）を得た。
δ_Ｈ（ＣＤ_３ＯＤ）１．６３（１Ｈ，ｄｄ），１．７３−１．８０（１Ｈ，ｍ），１．８５−２．０３（３Ｈ，ｍ），２．１６−２．２１（１Ｈ，ｍ），２．３６（１Ｈ，ｔｔ），３．５４（１Ｈ，ｄｔ），４．５５（１Ｈ，ｂｓ）

（ｃ）（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−アジド−３−ヒドロキシ−シクロヘキサンジカルボン酸アミド
（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−４−ブロモ−３−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸アミド（ｂ）（２．３１ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中、６０℃で１５．５時間、アジドナトリウム（１．３５ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）で処理した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ０〜１０％）で精製して、白色固体（１．０９ｇ、５．９３ｍｍｏｌ、５７％）を得た。
δ_Ｈ（ＣＤ_３ＯＤ）１．３０（１Ｈ，ｄｑ），１．４２−１．５６（２Ｈ，ｍ），１．８３（１Ｈ，ｄｔ），１．９９−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．３０（１Ｈ，ｔｔ），３．１６（１Ｈ，ｍ），３．４１（１Ｈ，ｍ）

（ｄ）（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−シクロヘキサンジカルボン酸アミド，酢酸塩
ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ（９：１、３０ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−アジド−３−ヒドロキシ−シクロヘキサンジカルボン酸アミド（ｃ）（７６５ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、３００ｍｇ）を加え、混合物を、外界気圧で２２時間、水素雰囲気下で撹拌した。混合物をセライト（登録商標）で濾過し、残渣をＭｅＯＨで洗浄し、合した有機抽出物を減圧下で濃縮して、白色固体（９０５ｍｇ、１００％）を得た。
δ_Ｈ（ＣＤ_３ＯＤ）１．４２−１．５９（３Ｈ，ｍ），１．８７−１．９２（１Ｈ，ｍ），１．９２（３Ｈ，ｓ），２．０７−２．１４（２Ｈ，ｍ），２．３７（１Ｈ，ｍ），２．８４（１Ｈ，ｄｔ），３．５０（１Ｈ，ｄｔ）

（ｅ）（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキサンジカルボン酸アミド
（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−シクロヘキサンジカルボン酸アミド，酢酸塩（ｄ）（９０５ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（３０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８６８μＬ、４．９８ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１．０８ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）で、１６時間処理した。ついで、溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ０〜１０％）により精製して、白色固体（８０４ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ、７５％）を得た。
δ_Ｈ（ＣＤ_３ＯＤ）１．１８−１．３２（１Ｈ，ｍ），１．４４（９Ｈ，ｓ），１．４３−１．５５（２Ｈ，ｍ），１．８１（１Ｈ，ｄ），１．９８（１Ｈ，ｂｄ），２．０９（１Ｈ，ｄ），２．２９（１Ｈ，ｍ），３．２２（１Ｈ，ｄｔ），３．３３（１Ｈ，ｄｔ）

（ｆ）４−ニトロ安息香酸（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−カルバモイル−シクロヘキシルエステル
乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）およびＤＭＦ（２５ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキサンジカルボン酸アミド（ｅ）（２．７８ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）、パラ−ニトロ安息香酸（２．１６ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３．３８ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）に、アルゴン雰囲気下、０℃で、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（２．５ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）を滴下した。０℃で５分、室温で１７時間後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、０〜４％）により精製して、白色固体（２．３６ｇ、５．８ｍｍｏｌ、５４％）を得た。
δ_Ｈ（ＣＤ_３ＯＤ／ＣＤＣｌ_３）１．４１（９Ｈ，ｓ），１．６２−１．７４（１Ｈ，ｍ），１．８０−１．９２（３Ｈ，ｍ），１．９８−２．０３（１Ｈ，ｍ），２．１８−２．２２（１Ｈ，ｍ），２．５８−２．６６（１Ｈ，ｍ），３．６４−３．７３（１Ｈ，ｍ），５．５５（１Ｈ，ｂｒｓ），８．３１（２Ｈ，ｄ），８．３５（２Ｈ，ｄ）
ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）４３０（ＭＮａ^＋）

（ｇ）（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキサンジカルボン酸アミド
乾燥ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）中の４−ニトロ安息香酸（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−カルバモイル−シクロヘキシルエステル（ｆ）（３．６２ｇ、８．９ｍｍｏｌ）を、炭酸カリウム（１．８４ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）で処理した。室温で２時間後、混合物を濃縮し、残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、５〜１５％）で精製して、白色固体（１．６２ｇ、６．３ｍｍｏｌ、７１％）を得た。
δ_Ｈ（ＣＤ_３ＯＤ）１．４４（９Ｈ，ｓ），１．４５−１．５５（１Ｈ，ｍ），１．６２−１．７２（３Ｈ，ｍ），１．８２−１．８８（１Ｈ，ｍ），１．８９−１．９４（１Ｈ，ｍ），２．５３−２．６２（１Ｈ，ｍ），３．３７−３．４３（１Ｈ，ｍ），３．９７−３．９９（１Ｈ，ｍ）
ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）２８１（ＭＮａ^＋）

（ｈ）１，１，１−トリフルオロ−メタンスルホン酸２−シアノ−キノリン−８−イルエステル
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の８−ヒドロキシ−キノリン−２−カルボニトリル（５ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）の溶液を、トリエチルアミン（４．５ｍＬ）、ついで、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（１１．５ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）で処理した。１８時間後、混合物を水で、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。酢酸エチル／ペトロール勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、白色固体（８．０ｇ、９０％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ３０３（ＭＨ^＋）

（ｉ）［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−シアノ−キノリン−８−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
アミド（ｇ）（１．７ｇ）およびトリフレート（ｈ）（２．０ｇから、実施例（１ｌ）の方法により調製した。ジクロロメタン中の０〜５％のメタノールで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して白色固体（２．４ｇ、８９％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４１１（ＭＨ^＋）

（ｊ）（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−シクロヘキサンジカルボン酸（２−シアノ−キノリン−８−イル）−アミド
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のカルバメート（ｉ）（２．４ｇ、６ｍｍｏｌ）の溶液を、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）で処理した。１８時間後、混合物を蒸発させて、飽和重炭酸ナトリウム水溶液と２０％のメタノール／ジクロロメタン間で分配した。水相を２回さらに抽出し、合した抽出物を乾燥し、蒸発させて固体を得た。これをエーテル／酢酸エチル（１／１）でトリチュレートし、濾過し、エーテルで洗浄して、淡褐色固体（１．２５ｇ、６１％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ３１１（ＭＨ^＋）

（ｋ）標題化合物
アミン（ｊ）（０．５９ｇ、１．９ｍｍｏｌ）およびアルデヒド（７ｊ）（０．３６ｇ、２ｍｍｏｌ）を、シアノボロヒドリドナトリウム（０．１６ｇ、２．５ｍｍｏｌ）と、実施例（１ｎ）の方法に従って反応させて、処理した後、クロマトグラフィーに付し、標題化合物の遊離塩基を白色固体（０．４８ｇ、５４％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ_３）９．９５（１Ｈ，ｂｓ），８．８５（１Ｈ，ｄ），８．２８（１Ｈ，ｄ），７．７５（１Ｈ，ｄ），７．６５（１Ｈ，ｄ），７．５２（１Ｈ，ｄ），７．２５（１Ｈ，ｄ），６．９２（１Ｈ，ｄ），４．６５（２Ｈ，ｓ），４．３０（１Ｈ，ｂｓ），４．００（２Ｈ，ｍ），３．０５（１Ｈ，ｍ），２．９０（１Ｈ，ｍ），２．３５（１Ｈ，ｍ），２．１０（１Ｈ，ｍ），１．９０−１．８０（３Ｈ，ｍ），１．７０（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４７３（ＭＨ＋）
この物質を、実施例（１）の方法に従って塩酸塩に変換して、標題化合物を白色固体（０．３８ｇ）として得た。

実施例１０ １−ヒドロキシ−ｔ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−ｒ−シクロヘキサンジカルボン酸（２−シアノ−キノリン−８−イル）−アミド二塩酸塩

（ａ）［４−（２−シアノ−キノリン−８−イルカルバモイル）−４−ｒ−ヒドロキシ−ｃ−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
アミド（１ｆ）およびトリフレート（９ｈ）から、実施例（１ｌ）の方法に従って、固体を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４１１（ＭＨ＋）。

（ｂ）ｔ−４−アミノ−１−ヒドロキシ−ｒ−シクロヘキサンジカルボン酸（２−シアノ−キノリン−８−イル）−アミド
これをカルバメート（ａ）から実施例（１ｍ）の方法により調製した。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ３１１（ＭＨ＋）

（ｃ）標題化合物
アミン（ｂ）（０．１ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびアルデヒド（１ｊ）（０．０６ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、シアノボロヒドリドナトリウム（０．１ｇ）と、実施例（１ｎ）の方法に従って反応させて、処理した後、クロマトグラフィーに付して、標題化合物の遊離塩基を白色固体（０．０９ｇ、５６％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ_３）１１．００（１Ｈ，ｂｓ），８．９０（１Ｈ，ｄ），８．２８（１Ｈ，ｄ），７．７２（１Ｈ，ｄ），７．６６（１Ｈ，ｔ），７．５５（２Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｄ），３．９３（２Ｈ，ｓ），３．５０（２Ｈ，ｓ），２．７０（１Ｈ，ｍ），２．３０−１．９０（６Ｈ，ｍ），１．７０（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４８９（ＭＨ＋）
この物質を、実施例（１）の方法により二塩酸塩に変換して、標題化合物を白色固体（０．０９ｇ）として得た。

実施例１１ １−ヒドロキシ−ｔ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルメチル）−アミノ］−ｒ−シクロヘキサンジカルボン酸（２−シアノ−キノリン−８−イル）−アミド塩酸塩

アミン（１０ｂ）（０．６２ｇ）およびアルデヒド（７ｊ）（０．３６ｇ）から、実施例（１ｎ）の還元アルキル化法に従って調製し、処理し、クロマトグラフィーに付して、標題化合物の遊離塩基を白色固体（０．２８ｇ、３０％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ_３）１１．００（１Ｈ，ｂｓ），８．８５（１Ｈ，ｄ），８．２５（１Ｈ，ｄ），７．７０（１Ｈ，ｄ），７．６０（１Ｈ，ｔ），７．５０（１Ｈ，ｄ），７．２０（１Ｈ，ｄ），６．９５（１Ｈ，ｄ），４．６５（２Ｈ，ｓ），３．９５（２Ｈ，ｓ），２．７５（１Ｈ，ｍ），２．２０−１．９０（６Ｈ，ｍ），１．８０（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４７３（ＭＨ＋）
この物質を実施例（１）の方法により塩酸塩に変換して、標題化合物を白色固体（０．２３ｇ）として得た。

実施例１２ （１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキサンジカルボン酸（２−シアノ−キノリン−８−イル）−アミド塩酸塩

（ａ）（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−シクロヘキサンジカルボン酸２−シアノ−キノリン−８−イル）−アミド
これを、（Ｓ）−シクロヘキシ−３−エンジカルボン酸［Schwartz et al, J. Am. Chem. Soc., 100, 5199, (1978)］から、アミン（９ｊ）を調製するのに用いたものと類似の化学により調製した。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ３１１（ＭＨ^＋）

（ｂ）標題化合物
アミン（ａ）（３１０ｍｇ）およびアルデヒド（１ｊ）（１９４ｍｇ）から、実施例（１ｎ）の還元アルキル化法により調製して、処理し、クロマトグラフィーに付して、標題化合物の遊離塩基を白色固体（２４７ｍｇ）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲδ（ＣＤ_３ＯＤ）８．７０（１Ｈ，ｄ），８．４７（１Ｈ，ｄ），７．８５（１Ｈ，ｄ），７．７５−７．６５（３Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｄ），４．３０（１Ｈ，ｂｓ），４．１５（１Ｈ，ｄ），４．０５（１Ｈ，ｄ），３．５２（２Ｈ，ｓ），３．１０（１Ｈ，ｍ），２．９７（１Ｈ，ｍ），２．２５（１Ｈ，ｍ），２．１５（１Ｈ，ｍ），２．００−１．８０（３Ｈ，ｍ），１．７０（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４８９（ＭＨ＋）
この物質を、実施例（１）の方法により塩酸塩に変換して、標題化合物を白色固体（０．２５ｇ）として調製した。

実施例１３ （１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキサンジカルボン酸（２−シアノ−キノリン−８−イル）−アミド塩酸塩

アミン（１２ａ）（３１０ｍｇ）およびアルデヒド（７ｊ）（１８０ｍｇ）から、実施例（１ｎ）の還元アルキル化法により調製し、処理し、クロマトグラフィーに付して、標題化合物の遊離塩基を白色固体（２４１ｍｇ）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲδ（ＣＤ_３ＯＤ）８．７５（１Ｈ，ｄ），８．５２（１Ｈ，ｄ），７．９２（１Ｈ，ｄ），７．７２（２Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｄ），４．６５（２Ｈ，ｓ），４．３０（１Ｈ，ｍ），４．００（１Ｈ，ｄ），３．９５（１Ｈ，ｄ），３．１５（１Ｈ，ｍ），２．９５（１Ｈ，ｍ），２．００−１．８０（３Ｈ，ｍ），１．７０（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４７３（ＭＨ＋）
この物質を、実施例（１）の方法により塩酸塩に変換して、標題化合物を白色固体（０．１７ｇ）として得た。

実施例１４ （１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキサンジカルボン酸（２−シアノ−キノリン−８−イル）−アミド塩酸塩

（ａ）［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（２−シアノ−キノリン−８−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
これを、アミド（９ｅ）（１．７ｇ）およびトリフレート（９ｈ）（２．０ｇ）から、実施例（１ｌ）の方法により調製した。ジクロロメタン中の２〜５％のメタノールで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより白色固体（２．０ｇ、７４％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４１１（ＭＨ^＋）

（ｂ）（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−シクロヘキサンジカルボン酸２−シアノ−キノリン−８−イル）−アミド
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のカルバメート（ａ）（２．０ｇ、６ｍｍｏｌ）の溶液を、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）で処理した。１８時間後、混合物を蒸発させ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液と２０％のメタノール／ジクロロメタン間で分配した。水相をさらに２回抽出し、合した抽出物を乾燥し、蒸発させて、褐色固体を得た。これを、ジクロロメタン中の０〜３０％のメタノールで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、白色固体（１．３ｇ、８４％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ３１１（ＭＨ^＋）

（ｃ）標題化合物
アミン（ｂ）（６３０ｍｇ）およびアルデヒド（１ｊ）（３８８ｍｇ）から、実施例（１ｎ）の還元アルキル化法により調製し、処理し、クロマトグラフィーに付し、標題化合物の遊離塩基を白色固体（６３６ｍｇ、６５％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ_３）９．５２（１Ｈ，ｂｓ），８．８５（１Ｈ，ｄ），８．２８（１Ｈ，ｄ），７．７０（１Ｈ，ｄ），７．６５−７．５５（２Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄ），６．９５（１Ｈ，ｄ），４．２５（１Ｈ，ｄ），４．００（１Ｈ，ｄ），３．８５（１Ｈ，ｍ），３．４０（１Ｈ，ｑ），２．８５（１Ｈ，ｍ），２．７０（１Ｈ，ｍ），２．４０（１Ｈ，ｍ），２．２８（１Ｈ，ｍ），２．１５（１Ｈ，ｍ），１．８５−１．５０（３Ｈ，ｍ）
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４８９（ＭＨ＋）
この物質を実施例（１）の方法により塩酸塩に変換して、標題化合物を白色固体（０．５１ｇ）として得た。

実施例１５ （１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキサンジカルボン酸（２−シアノ−キノリン−８−イル）−アミド塩酸塩

アミン（１４ｂ）（６３０ｍｇ）およびアルデヒド（７ｊ）（３６０ｍｇ）から、実施例（１ｎ）の還元アルキル化法により調製し、処理し、クロマトグラフィーに付して、標題化合物の遊離塩基を白色固体（５７５ｍｇ、６１％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ_３）９．５５（１Ｈ，ｂｓ），８．８５（１Ｈ，ｄ），８．２８（１Ｈ，ｄ），７．７２（１Ｈ，ｄ），７．６５（１Ｈ，ｔ），７．５２（１Ｈ，ｄ），７．２０（１Ｈ，ｄ），６．９０（１Ｈ，ｄ），４．６０（２Ｈ，ｓ），４．１８（１Ｈ，ｄ），３．９５（１Ｈ，ｄ），３．７５（１Ｈ，ｍ），２．７５（２Ｈ，ｍ），２．４０（１Ｈ，ｍ），２．２７（１Ｈ，ｍ），２．１５（１Ｈ，ｍ），１．８５−１．６５（２Ｈ，ｍ），１．５５（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４７３（ＭＨ＋）
この物質を実施例（１）の方法により塩酸塩に変換して、標題化合物を白色固体（０．４３ｇ）として得た。

実施例１６ （１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキサンジカルボン酸（２−シアノ−キノリン−８−イル）−アミド塩酸塩

アミン（９ｊ）（５９０ｍｇ）およびアルデヒド（１ｊ）（３８８ｍｇ）から、実施例（１ｎ）の還元アルキル化法により調製して、処理し、クロマトグラフィーに付して、標題化合物の遊離塩基を白色固体（４８８ｍｇ、５２％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ_３）９．６０（１Ｈ，ｂｓ），８．９０（１Ｈ，ｄ），８．３０（１Ｈ，ｄ），７．７５（１Ｈ，ｄ），７．６８（１Ｈ，ｔ），７．５８（１Ｈ，ｄ），７．５２（１Ｈ，ｄ），６．９２（１Ｈ，ｄ），４．１５（１Ｈ，ｍ），３．９５（１Ｈ，ｄ），３．８５（１Ｈ，ｄ），３．５０（２Ｈ，ｓ），３．００（１Ｈ，ｍ），２．７５（１Ｈ，ｍ），２．３５（１Ｈ，ｍ），２．１０（２Ｈ，ｍ），１．９０−１．７０（３Ｈ，ｍ）
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４８９（ＭＨ＋）
この物質を実施例（１）の方法により塩酸塩に変換して、標題化合物を白色固体（０．４０ｇ）として得た。

実施例１７ １−ヒドロキシ−ｔ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルメチル）−アミノ］−ｒ−シクロヘキサンジカルボン酸（２−メトキシ−キノリン−８−イル）−アミド

アミン二塩酸塩（５ｅ）（１４０ｍｇ）およびアルデヒド（７ｊ）（８０ｍｇ）から、実施例（５ｆ）の還元アルキル化法により調製して、処理し、クロマトグラフィーに付して、標題化合物を白色固体（９２ｍｇ）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲδ（ＣＤ_３ＯＤ）８．６０（１Ｈ，ｄ），８．１０（１Ｈ，ｄ），７．５０（１Ｈ，ｄ），７．３５（１Ｈ，ｔ），７．２０（１Ｈ，ｄ），６．９０（２Ｈ，ｍ），４．６５（２Ｈ，ｓ），４．１０（３Ｈ，ｓ），３．９５（２Ｈ，ｓ），２．７５（１Ｈ，ｍ），２．２０−１．９０（６Ｈ，ｍ），１．８０（２Ｈ，ｍ）
ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ４７８（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１８ １−ヒドロキシ−ｔ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルメチル）−アミノ］−ｒ−シクロヘキサンジカルボン酸（２−メチル−キノリン−８−イル）−アミド二塩酸塩

（ａ）１，１，１−トリフルオロ−メタンスルホン酸２−メチル−キノリン−８−イルエステル
２−メチル−キノリン−８−オール（７．１ｇ）から、実施例（９ｈ）の方法により調製して、透明な油（１３．４ｇ、１００％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２９２（ＭＨ＋）

（ｂ）｛ｒ−４−ヒドロキシ−４−［２−メチルキノリン−８−イルカルバモイル］−ｃ−シクロヘキシル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トリフレート（ａ）（１．０ｇ）およびアミド（１ｆ）（０．９ｇ）から、９，９−ジメチル−４，５ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（ＸＡＮＴＰＨＯＳ）を、ＢＩＮＡＰの代わりに用いること以外は、実施例（１ｌ）の方法により調製して、処理し、クロマトグラフィーに付して、白色固体（１．１ｇ、７９％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４００（ＭＨ＋）

（ｃ）ｔ−４−アミノ−１−ヒドロキシ−ｒ−シクロヘキサンジカルボン酸（２−メチルキノリン−８−イル）アミド
カルバメート（ｂ）（１．１ｇ）から、実施例（１ｍ）と同様の方法で調製して、淡黄色固体（０．７４ｇ、９１％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ３００（ＭＨ＋）

（ｄ）標題化合物
アミン（ｃ）（１００ｍｇ）およびアルデヒド（７ｊ）（５４ｍｇ）から、実施例（１ｎ）の還元アルキル化法により調製して、処理し、クロマトグラフィーに付して、標題化合物の遊離塩基を白色固体（３４ｍｇ、２５％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ_３）１１．２０（１Ｈ，ｂｓ），８．７２（１Ｈ，ｄ），７．９５（１Ｈ，ｄ），７．３０（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．１５（２Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｄ），４．６５（２Ｈ，ｓ），３．９５（２Ｈ，ｓ），２．７５（１Ｈ，ｍ），２．６５（３Ｈ，ｓ），２．２０−１．８５（８Ｈ，ｍ）
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４６２（ＭＨ＋）
この物質をこの物質を実施例（１）の方法により二塩酸塩に変換して、標題化合物を白色固体（４４ｍｇ）として得た。

実施例１９ １−ヒドロキシ−ｔ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−ｒ−シクロヘキサンジカルボン酸（２−メチル−キノリン−８−イル）−アミド二塩酸塩

アミン（１８ｃ）（１００ｍｇ）およびアルデヒド（１ｊ）（６４ｍｇ）から、実施例（１ｎ）の還元アルキル化法により調製し、処理し、クロマトグラフィーに付して、標題化合物の遊離塩基を白色固体（８８ｍｇ、５６％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ_３）１１．２０（１Ｈ，ｂｓ），８．７５（１Ｈ，ｄ），８．００（１Ｈ，ｄ），７．５８（１Ｈ，ｄ），７．４０（２Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｄ），３．９５（２Ｈ，ｓ），３．５０（２Ｈ，ｓ），２．７５（１Ｈ，ｍ），２．７０（３Ｈ，ｓ），２．２０−１．８５（８Ｈ，ｍ）
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４７８（ＭＨ＋）
この物質を実施例（１）の方法により二塩酸塩に変換して、標題化合物をを白色固体（９６ｍｇ）として得た。

実施例２０ （１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキサンジカルボン酸（２−メトキシ−キノリン−８−イル）−アミド二塩酸塩

（ａ）［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−（２−メトキシ−キノリン−８−イルカルバモイル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トリフレート（５ｃ）（７００ｍｇ）およびアミド（９ｅ）（６２０ｍｇ）から、実施例（５ｄ）の方法に従って調製して、生成物を固体（５５０ｍｇ、５８％）として得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４１６（ＭＨ＋）

（ｂ）（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−シクロヘキサンジカルボン酸（２−メトキシ−キノリン−８−イル）−アミド
カルバメート（ａ）（５５０ｍｇ）から、実施例（９ｊ）に記載の方法に従って調製して、白色固体（２５３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ３１６（ＭＨ＋）

（ｃ）標題化合物
アミン（ｂ）（７６ｍｇ）およびアルデヒド（１ｊ）（４７ｍｇ）から、実施例（１ｎ）の還元アルキル化法により調製して、処理し、クロマトグラフィーに付して、標題化合物の遊離塩基を白色固体（５０ｍｇ）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ_３）９．５５（１Ｈ，ｂｓ），８．６８（１Ｈ，ｄ），８．００（１Ｈ，ｄ），７．５５（１Ｈ，ｄ），７．４５−７．３５（２Ｈ，ｍ），６．９２（２Ｈ，ｍ），４．１０（３Ｈ，ｓ），４．０５（１Ｈ，ｄ），３．８５（１Ｈ，ｄ），３．５０（１Ｈ，ｍ），３．４０（２Ｈ，ｓ），２．５０−２．３５（３Ｈ，ｍ），２．２０（２Ｈ，ｍ），１．８０−１．５５（２Ｈ，ｍ），１．３０（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４９４（ＭＨ＋）
この物質を実施例（１）の方法により二塩酸塩に変換して、標題化合物を淡黄色固体（５７ｍｇ）として得た。

実施例２１ ７−（｛ｒ−４−ヒドロキシ−４−［２−（２−メトキシ−キノリン−８−イル）−エチル］−ｃ−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−２−オン

（ａ）６−メトキシカルボニルメチルスルファニル−５−ニトロ−ニコチン酸メチルエステル
トリエチルアミン（０．７６ｍＬ）を含有するジクロロメタン（１０ｍＬ）中の６−クロロ−５−ニトロ−ニコチン酸メチルエステル（１．０ｇ）［A.H. Berrie et al. J. Chem. Soc. 2590 −2594 (1951)に記載のように調製した］の溶液を、メルカプト−酢酸メチルエステル（０．４４ｍＬ）で処理し、溶液を室温で１時間撹拌し、蒸発させて乾燥した。重炭酸ナトリウムを加え、混合物をジクロロメタンで抽出し、乾燥（無水硫酸ナトリウム）し、蒸発させて固体（１．０ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２８７（ＭＨ＋）

（ｂ）２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−ジカルボン酸メチルエステル
酢酸（５０ｍＬ）中のエステル（ａ）（１．０ｇ）を、鉄粉（１０ｇ）で処理し、混合物を撹拌し、６０℃で１時間加熱し、冷却し、濾過した。濾液を蒸発させ、重炭酸ナトリウム溶液で処理し、暖クロロホルムで抽出した。これを乾燥（無水硫酸ナトリウム）し、蒸発させて白色固体（０．８５ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２２５（ＭＨ＋）

（ｃ）２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−ジカルボン酸
エステル（ｂ）（２．８ｇ）を、実施例（１ｈ）の方法により、水酸化ナトリウム水溶液で加水分解し、２ＭのＨＣｌで酸性化し、濾過し、固体（２．５ｇ）を得た。
ＭＳ（−ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２０９（Ｍ−Ｈ⁻）

（ｄ）７−ヒドロキシメチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−２−オン
ジカルボン酸（ｃ）（２．４８ｇ）を、実施例（１ｉ）の方法により、クロロギ酸イソブチルおよびボロヒドリドナトリウムで処理し、クロロホルム−メタノール（９：１）から再結晶して、固体（１．３ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ１９７（ＭＨ＋）

（ｅ）２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−カルボキシアルデヒド
アルコール（ｄ）（１．２２ｇ）を、実施例（１ｊ）の方法により二酸化マンガンで酸化して固体（０．７ｇ）を得た。
ＭＳ（−ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ１９３（Ｍ−Ｈ⁻）

（ｆ）標題化合物
アミントリフルオロ酢酸（７ｅ）（０．６８ｇ）およびアルデヒド（ｅ）（０．２５ｇ）から、実施例（７ｋ）の還元アルキル化法により調製して、処理し、クロマトグラフィーに付して、標題化合物を白色固体（０．３１ｇ）として得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４７９（ＭＨ＋）
^１Ｈ ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ_３）８．１０（１Ｈ，ｓ），７．９５（１Ｈ，ｄ），７．５３（１Ｈ，ｄ），７．４５（１Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｔ），７．２０（１Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｄ），４．１５（３Ｈ，ｓ），３．８５（２Ｈ，ｓ），３．５５（２Ｈ，ｓ），３．２５（ｍ，２Ｈ）；２．５２（ｍ，１Ｈ）；１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．４０（ｍ，８Ｈ）

実施例２２ １−ヒドロキシ−ｔ−４−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルメチル）−アミノ］−ｒ−シクロヘキサンジカルボン酸（２−メチル−キノリン−８−イル）−アミド二塩酸塩

（ａ）５−ヒドロキシ−２−メチルピリジンＮ−オキシド
５−ヒドロキシ−２−メチルピリジン（２５ｇ）をクロロホルム（５００ｍｌ）中に懸濁し、ｍ−クロロペル安息香酸（５７〜８６％の純度と業者により記載されている物質５７ｇ）で処理した。１時間撹拌した後、溶液をＭｇＳＯ_４で乾燥し、シリカカラムに注いだ。ＥｔＯＡｃで溶出して、副生成物を除去し、ついで、ＥｔＯＡｃ中の２０〜５０％のＥｔＯＨで溶出して固体（２７．７ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ^＋）ｍ／ｚ１２６（ＭＨ^＋）

（ｂ）５−メトキシカルボニルメトキシ−２−メチルピリジンＮ−オキシド
ＤＭＦ（４５０ｍｌ）中のピリジンＮ−オキシド（ａ）（２１．１２ｇ）の溶液を、炭酸カリウム（２６．２ｇ）で、ついで３０分後、ブロモ酢酸メチル（１６ｍｌ）で処理し、一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、飽和ブライン（５００ｍｌ）を加え、混合物をクロロホルム（６×２００ｍｌ）で抽出した。合した有機溶液を乾燥し、蒸発させて、残渣をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中の２０％のＥｔＯＨ）に付して固体（１８．５ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ^＋）ｍ／ｚ１９８（ＭＨ^＋）

（ｃ）５−カルボキシメトキシ−２−メチル−４−ニトロピリジンＮ−オキシド
ピリジンＮ−オキシド（ｂ）（１８．５ｇ）を、発煙硝酸（９０ｍｌ）および濃硫酸（９０ｍｌ）の冷混合物に溶解し、４０℃で１時間、６５℃で一晩加熱した。混合物を冷却し、氷に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍｌ）を加えた。氷が溶けると、混合物を振盪させ、固体を濾過した。ＥｔＯＡｃを乾燥し、蒸発させ、残渣をエーテルでトリチュレートし、濾過して、固体（８．４ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２２９（ＭＨ^＋）

（ｄ）５−メトキシカルボニルメトキシ−２−メチル−４−ニトロピリジンＮ−オキシド
ＤＭＦ（１００ｍｌ）中のジカルボン酸（ｃ）（８．４ｇ）を、炭酸カリウム（７．６ｇ）およびヨウドメタン（２．８ｍｌ）で処理し、３日間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、水（２００ｍｌ）を加え、固体を濾過し、減圧下で乾燥させて、生成物（５．３２ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２４３（ＭＨ^＋）

（ｅ）５−メトキシカルボニルメトキシ−４−ニトロ−２−トリフルオロアセトキシメチルピリジン
無水トリフルオロ酢酸（１２０ｍｌ）中のピリジンＮ−オキシド（ｄ）（３．８ｇ）を、アルゴン雰囲気下で２４時間還流し、溶媒を蒸発させて、残渣をクロロホルムとＮａＨＣＯ_３水溶液（各々５０ｍｌ）間で分配した。水性フラクションを再びクロロホルム（３×５０ｍｌ）で抽出し、合した有機層を乾燥し、蒸発させて、生成物（１．８ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ３３９（ＭＨ^＋）

（ｆ）５−メトキシカルボニルメトキシ−４−ニトロ−２−トリフルオロアセトキシメチルピリジンおよび２−ヒドロキシメチル−５−メトキシカルボニルメトキシ−４−ニトロピリジンの混合物
物質（ｅ）をシリカゲルのクロマトグラフィーに付した時に生じるトリフルオロアセチル基の部分的な消失により生成物の混合物が得られた。

（ｇ）７−アセトキシメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン
酢酸（５５ｍｌ）中のニトロピリジン（ｆ）（７．３７ｍｍｏｌ）の混合物を、鉄粉（４．２ｇ）で処理し、６０℃で１時間撹拌し、冷却し、キーゼルゲルにより濾過した。濾液を１１０℃で一晩加熱し、蒸発させて乾燥し、クロロホルムとＮａＨＣＯ_３水溶液（各々１００ｍｌ）間で分配した。濾過により鉄塩を除去し、層を分離した後、水性フラクションをクロロホルム（１０×５０ｍｌ）で再び抽出し、合した有機溶液を乾燥し、蒸発させて生成物（１．１７ｇ）を得た。
ＭＳ（−ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２２１（［Ｍ−Ｈ］⁻）

（ｈ）７−ヒドロキシメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン
ジオキサン（７５ｍｌ）／水（１５ｍｌ）中のアセテート（ｇ）（１．１７ｇ）の溶液を、２ＭのＮａＯＨ溶液（３ｍｌ）を滴下して処理し、一晩静置した。混合物を、希ＨＣｌでｐＨ６に酸性化し、溶媒を蒸発させた。水（５ｍｌ）を加え、固体を濾過し、減圧下で乾燥し、生成物（８７７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（−ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ１７９（［Ｍ−Ｈ］⁻）

（ｉ）２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボキシアルデヒド
ヒドロキシメチルオキサジノン（ｈ）（５８４ｍｇ）、二酸化マンガン（２．３ｇ）、ＴＨＦ（５０ｍｌ）および１，２−ジクロロエタン（５０ｍｌ）の混合物を、アルゴン雰囲気下で２０時間６０℃に加熱した。キーゼルゲルにより濾過し、溶媒を蒸発させて、固体を得、これをＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：３でトリチュレートして、濾過し、乾燥（３８３ｍｇ）した。
ＭＳ（−ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ１７７（［Ｍ−Ｈ］⁻）

（ｊ）標題化合物
アミン（１８ｃ）（１００ｍｇ）およびアルデヒド（ｉ）（５４ｍｇ）から、実施例（１ｎ）の方法により調製し、処理し、クロマトグラフィーに付して、標題化合物の遊離塩基を白色固体（６２ｍｇ、４５％）として得た。この物質を実施例（１）の方法により二塩酸塩に変換して、標題化合物を白色固体（６０ｍｇ）として得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４６２（ＭＨ＋）
^１Ｈ ＮＭＲ（二塩酸塩）δ（ｄ６−ＤＭＳＯ）１１．３５（１Ｈ，ｂｓ），１１．２５（１Ｈ，ｂｓ），９．０５（２Ｈ，ｂｓ），８．７０（１Ｈ，ｄ），８．３０（１Ｈ，ｄ），８．２２（１Ｈ，ｓ），７．６２（１Ｈ，ｄ），７．５０（２Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｓ），６．２０（１Ｈ，ｂｓ），４．７５（２Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，ｓ），３．２０（１Ｈ，ｍ），２．７５（３Ｈ，ｓ），２．０５−１．８０（８Ｈ，ｍ）

実施例２３ ｔ−４−［（７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−１−ヒドロキシ−ｒ−シクロヘキサンジカルボン酸（２−メトキシ−キノリン−８−イル）−アミド二塩酸塩

（ａ） ６−アミノ−５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−ジカルボン酸メチルエステル
アセトニトリル（３４０ｍｌ）中の６−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−２−ジカルボン酸メチルエステル（１９．８ｇ）（T. R. KellyおよびF. Lang, J. Org. Chem.61, 1996, 4623-4633）および１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）（Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標））（３４．３ｇ）の混合物を、アルゴン雰囲気下、４０℃で１時間、６０℃で１時間、ついで、８０℃で一晩加熱した。ＥｔＯＡｃと水（各々５００ｍｌ）間で分配した後、水性フラクションをＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）で抽出して、合した有機溶液をＭｇＳＯ_４で乾燥し、蒸発させた。クロマトグラフィー（２０％、ついで、ヘキサン中の３０％のＥｔＯＡｃ）に付して、生成物（２．０９ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２４９および２５１（ＭＨ^＋）

（ｂ） ６−アミノ−５−エトキシカルボニルメチルチオ−３−フルオロピリジン−２−ジカルボン酸メチルエステル
ＤＭＦ（４０ｍｌ）中のメルカプト酢酸エチル（１．１５ｍｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下で氷冷し、水素化ナトリウム（４２０ｍｇの６０％の油中分散液）で処理し、完全に溶液となるまで（約１時間）撹拌した。エステル（ａ）（２．４８ｇ）を加え、混合物を室温に加温し、一晩撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）を加え、溶液を水（３×１５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、蒸発した。残渣をクロマトグラフィー（ヘキサン中の４０％のＥｔＯＡｃ）に付して油（１．７ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２８９（ＭＨ^＋）

（ｃ）７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸メチル
酢酸（１００ｍｌ）中のフルオロピリジン（ｂ）（１．７ｇ）の溶液を、１１０℃で一晩加熱し、蒸発させて、減圧下で乾燥して、生成物を白色固体（１．５ｇ）として得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２４３（ＭＨ^＋）

（ｄ）７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−ジカルボン酸
エステル（ｃ）から、実施例（１ｈ）（８６％）の方法によりこの化合物を調製した。

（ｅ）７−フルオロ−６−ヒドロキシメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン
ジカルボン酸（ｄ）から、実施例（１ｉ）（７３％）の方法によりこの化合物を調製した。
ＭＳ（−ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２１３（［Ｍ−Ｈ］⁻）

（ｆ）７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒド
アルコール（ｅ）（９７１ｍｇ）、二酸化マンガン（３．７２ｇ）、ＴＨＦ（７０ｍｌ）および１，２−ジクロロエタン（７０ｍｌ）の混合物を、アルゴン雰囲気下６０℃で、２０時間加熱した。キーゼルゲルにより濾過し、溶媒を蒸発させて固体を得、これをＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：３でトリチュレートし、濾過により回収した（６０８ｍｇ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２１３（ＭＨ^＋）

（ｇ）標題化合物
アミン二塩酸塩（５ｅ）（１００ｍｇ）およびアルデヒド（ｆ）（６０ｍｇ）から、実施例（５ｆ）の方法により調製し、処理し、クロマトグラフィーに付して、標題化合物の遊離塩基を白色固体（７０ｍｇ）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲδ（ＣＤ_３ＯＤ）８．６５（１Ｈ，ｄ），８．０５（１Ｈ，ｄ），７．５５−７．４５（２Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｔ），６．９５（１Ｈ，ｄ），４．１５（３Ｈ，ｓ），３．９５（２Ｈ，ｓ），３．５０（２Ｈ，ｓ），２．６０（１Ｈ，ｍ），２．１０（２Ｈ，ｍ），２．００−１．８０（４Ｈ，ｍ），１．６５（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ５１２（ＭＨ＋）
この物質を実施例（１）の方法により二塩酸塩に変換して、白色固体（７８ｍｇ）を得た。

実施例２４ ｔ−４−［（７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−１−ヒドロキシ−ｒ−シクロヘキサンジカルボン酸（２−メトキシ−キノリン−８−イル）−アミド二塩酸塩

（ａ）６−アミノ−５−ブロモ−３−クロロピリジン−２−カルボン酸メチル
酢酸（９００ｍｌ）中の６−アミノ−５−ブロモピリジン−２−カルボン酸メチル（２０．０４ｇ）の溶液に、Ｎ−クロロスクシニミド（１４ｇ）を加え、得られた溶液を１２０℃に１時間加熱した。ついで、溶液を蒸発させ、過剰の重炭酸ナトリウム溶液で処理し、ジクロロメタンで抽出した。有機フラクションを乾燥し、蒸発させて、生成物（２１．９８ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２６５および２６７（ＭＨ^＋）

（ｂ）７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸メチル
エステル（ａ）（２３．８ｇ）から、実施例（１ｇ）の方法により調製し（５１％）、固体（１１．８ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２５７（ＭＨ^＋）

（ｃ）７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−ジカルボン酸
エステル（ｂ）（１１．８４ｇ）を、実施例（１ｈ）の方法により調製し（９６％）、固体（９．６ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ−）ｍ／ｚ２４３（［Ｍ−Ｈ］−）

（ｄ）７−クロロ−６−ヒドロキシメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン
ジカルボン酸（ｃ）から、実施例（１ｉ）の方法によりこの化合物を調製した（７０％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２３１（ＭＨ^＋）

（ｅ）７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒド
アルコール（ｄ）から、実施例（１ｊ）の方法によりこの化合物を調製し（４９％）、固体（２．０１ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２２９（ＭＨ＋）

（ｆ）標題化合物
アミン二塩酸塩（５ｅ）（１００ｍｇ）およびアルデヒド（ｅ）（５８ｍｇ）から、実施例（５ｆ）の方法により調製して、処理し、クロマトグラフィーに付して標題化合物の遊離塩基を白色固体（５５ｍｇ）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲδ（ＣＤ_３ＯＤ）８．６５（１Ｈ，ｄ），８．０５（１Ｈ，ｄ），７．７０（１Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｄ），７．２８（１Ｈ，ｔ），６．９５（１Ｈ，ｄ），４．１８（３Ｈ，ｓ），４．００（２Ｈ，ｓ），３．５０（２Ｈ，ｓ），２．６２（１Ｈ，ｍ），２．１０（２Ｈ，ｍ），２．００−１．８０（４Ｈ，ｍ），１．６５（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ５２８（ＭＨ＋）
この物質を、実施例（１）の方法により二塩酸塩に変換して、白色固体（５７ｍｇ）を得た。

実施例２５ １−ヒドロキシ−ｔ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−ｒ−シクロヘキサンジカルボン酸（３−メチル−キノキサリン−５−イル）−アミド二塩酸塩

（ａ）１，１，１−トリフルオロ−メタンスルホン酸３−メチル−キノキサリン−５−イルエステル
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の３−メチル−キノキサリン−５−オール（Y. Abe et al, J. Med. Chem., 1998, 41 (21), 4062に記載のように調製した）（６３０ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）の溶液を、トリエチルアミン（０．６ｍｌ）で処理し、ついで、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（２．１２ｇ）を加えた。混合物を一晩撹拌し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発した。残渣を、ペトロール中の４０％の酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィーに付して、淡黄色固体（１．０４ｇ、９０％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２９３（ＭＨ＋）

（ｂ）［４−ｒ−ヒドロキシ−４−（３−メチル−キノキサリン−５−イルカルバモイル）−ｃ−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
アミド（１ｆ）（４５０ｍｇ）およびトリフレート（ａ）（５００ｍｇ）から、実施例（１ｌ）の方法により調製した。ジクロロメタン中の２〜５％メタノールで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、白色固体（３２０ｍｇ、４７％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４０１（ＭＨ^＋）

（ｃ）ｔ−４−アミノ−１−ヒドロキシ−ｒ−シクロヘキサンジカルボン酸（３−メチル−キノキサリン−５−イル）−アミド
カルバメート（ｂ）（３２０ｍｇ）から、実施例（９ｊ）の方法により、白色固体（２１０ｍｇ、８８％）を調製した。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ３０１（ＭＨ^＋）

（ｄ）標題化合物
アミン（ｃ）（１００ｍｇ）およびアルデヒド（１ｊ）（６４ｍｇ）から、実施例（１ｎ）の方法により調製して、処理し、クロマトグラフィーに付して標題化合物の遊離塩基を白色固体（６４ｍｇ、４１％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ_３）８．８０−８．７５（２Ｈ，ｍ），７．８０−７．７０（２Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄ），６．９５（１Ｈ，ｄ），３．８８（２Ｈ，ｓ），３．５０（２Ｈ，ｓ），２．７９（３Ｈ，ｓ），２．６５（１Ｈ，ｍ），２．１０（２Ｈ，ｍ），２．００−１．８０（４Ｈ，ｍ），１．６５（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４７９（ＭＨ＋）
この物質を、実施例（１）の方法により二塩酸塩に変換して、白色固体（７５ｍｇ）を得た。

実施例２６ １−ヒドロキシ−ｔ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−ｒ−シクロヘキサンジカルボン酸（２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−８−イル）−アミド塩酸塩

（ａ）８−ブロモ−イソキノリン−Ｎ−オキシド
酢酸（５ｍｌ）中の８−ブロモ−イソキノリン（F.T.Tyson, J.A.C.S., 1939, 61, 183の方法により調製）（１．２５ｇ、６ｍｍｏｌ）の溶液を、２７％の過酸化水素水溶液（１．８ｍｌ）で処理し、７５℃で一晩加熱した。混合物を蒸発させ、残渣を炭酸ナトリウムとジクロロメタン間で分配し、ジクロロメタンでさらに２回抽出した。合した有機抽出物を乾燥し、蒸発した。残渣をエーテル／ペトロールでトリチュレートし、濾過により単離した（１．１４ｇ、８５％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２２５（ＭＨ＋）

（ｂ）８−ブロモ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の（ａ）（６３０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、無水トリフルオロ酢酸（４ｍｌ）で処理した。透明な溶液を室温で一晩撹拌し、ついで、蒸発させた。残渣を希炭酸ナトリウム水溶液で処理し、５％のメタノール／ジクロロメタンで数回抽出した。合した有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。粗生成物を、ジクロロメタン中の０〜１０％のメタノールで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、白色固体（１８０ｍｇ、２９％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２２５（ＭＨ＋）

（ｃ）８−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の（ｂ）（１８０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液を、炭酸カリウム（１４０ｍｇ）およびヨウ化メチル（０．０６２ｍｌ）で処理し、３日間撹拌し、ついで、蒸発させた。残渣を、希塩化ナトリウムとジクロロメタン間で分配し、ジクロロメタンでさらに２回抽出した。合した有機抽出物を乾燥し、蒸発させて黄色固体（１８０ｍｇ、９４％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２３９（ＭＨ＋）

（ｄ）［４−ｒ−ヒドロキシ−４−（２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−８−イルカルバモイル）−ｃ−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
アミド（１ｆ）（２００ｍｇ）および臭化物（ｃ）（１８０ｍｇ）から、実施例（１ｌ）の方法に従って調製して、褐色ガム（２９０ｍｇ、９２％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４１６（ＭＨ＋）

（ｅ）ｔ−４−アミノ−１−ヒドロキシ−ｒ−シクロヘキサンジカルボン酸（２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−８−イル）−アミド
カルバメート（ｄ）（２８０ｍｇ）から、実施例（１ｍ）の方法により調製して、褐色ガム（２１０ｍｇ、１００％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ３１６（ＭＨ＋）

（ｆ）標題化合物
アミン（ｅ）（１１０ｍｇ）およびアルデヒド（１ｊ）（６８ｍｇ）を、シアノボロヒドリドナトリウム（３０ｍｇ）と、実施例（１ｎ）の方法に従って反応させて、処理し、クロマトグラフィーに付して、標題化合物の遊離塩基を白色固体（８５ｍｇ、４９％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ_３）１３．６５（１Ｈ，ｂｓ），８．８０（１Ｈ，ｄ），７．６５−７．５５（２Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｄ），７．０５−６．９５（２Ｈ，ｍ），６．４８（１Ｈ，ｄ），３．９０（２Ｈ，ｓ），３．５５（３Ｈ，ｓ），３．４５（２Ｈ，ｓ），２．７０（１Ｈ，ｍ），２．２０−１．６０（８Ｈ，ｍ）
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４９４（ＭＨ＋）
この物質を実施例（１）の方法により塩酸塩に変換して、標題化合物を白色固体（８２ｍｇ）として得た。

実施例２７ １−ヒドロキシ−ｔ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−ｒ−シクロヘキサンジカルボン酸（１−メトキシ−イソキノリン−８−イル）−アミド塩酸塩

（ａ）８−ブロモ−１−メトキシ−イソキノリン
メタノール（１５ｍｌ）中のＮ−オキシド（２６ａ）（５００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で、クロロギ酸メチル（０．２２ｍｌ、２．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６４ｍｌ、４．５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を一晩撹拌し、ついで、蒸発させた。残渣を、塩化ナトリウム水溶液とジクロロメタン間で分配し、ジクロロメタンで抽出した。合した有機抽出物を乾燥し、蒸発させて油を得、これをジクロロメタンで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、油（２８０ｍｇ、５３％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２３９（ＭＨ＋）

（ｂ）［ｒ−４−ヒドロキシ−４−（１−メトキシ−イソキノリン−８−イルカルバモイル）−ｃ−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
アミド（１ｆ）（３００ｍｇ）および臭化物（ａ）（２７０ｍｇ）から、実施例（１ｌ）の方法に従って灰白色固体（１６０ｍｇ、３４％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４１６（ＭＨ＋）

（ｃ）ｔ−４−アミノ−１−ヒドロキシ−ｒ−シクロヘキサンジカルボン酸（１−メトキシ−イソキノリン−８−イル）−アミド
カルバメート（ｃ）（１６０ｍｇ）から、実施例（１ｍ）の方法により、褐色ガム（１３０ｍｇ、１００％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ３１６（ＭＨ＋）

（ｄ）標題化合物
アミン（ｃ）（１３０ｍｇ）およびアルデヒド（１ｊ）（８６ｍｇ）を、シアノボロヒドリドナトリウム（３０ｍｇ）と、実施例（１ｎ）の方法に従って調製し、処理し、クロマトグラフィーに付して、標題化合物の遊離塩基を白色固体（５８ｍｇ、２９％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ_３）１１．９０（１Ｈ，ｂｓ），８．８２（１Ｈ，ｄ），７．９５（１Ｈ，ｄ），７．２０（１Ｈ，ｄ），７．６０−７．５０（２Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄ），７．２０（１Ｈ，ｄ），６．９５（１Ｈ，ｄ），４．２０（３Ｈ，ｓ），３．９５（２Ｈ，ｓ），３．５０（２Ｈ，ｓ），２．７０（１Ｈ，ｍ），２．２０−１．６０（８Ｈ，ｍ）
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４９４（ＭＨ＋）
この物質を実施例（１）の方法により塩酸塩に変換して、標題化合物を白色固体（６４ｍｇ）として得た。

実施例２８ １−ヒドロキシ−ｔ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−ｒ−シクロヘキサンジカルボン酸（５−メトキシ−キノリン−４−イル）−アミド二塩酸塩

（ａ）５−［（２−ブロモ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−メチレン］−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン
エタノール（８２ｍｌ）中の２−ブロモ−５−メトキシ−フェニルアミン（１６．１ｇ、８０ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン（メルドラム酸）（１３．７ｇ、９５ｍｍｏｌ）およびオルトギ酸トリエチル（１４．１ｇ、９５ｍｍｏｌ）の溶液を、２時間加熱還流し、ついで、室温に冷却した。濾過し、減圧下で乾燥して、白色固体（２５．７ｇ、９１％）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ⁻）ｍ／ｚ３５４（Ｍ−Ｈ）

（ｂ）８−ブロモ−５−メトキシ−１Ｈ−キノリン−４−オン
ダウサム（Ｄｏｗｔｈｅｒｍ）Ａ（３０ｍｌ）を加熱還流し、エナミン（ａ）（１０ｇ）を２分にわたって滴下した（注−ＣＯ_２およびアセトンガスが激しく発生する）。さらに２分間加熱を続け、ついで、混合物を室温に冷却した。濾過し、減圧下で乾燥して、褐色固体（５．４ｇ、７６％）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ⁻）ｍ／ｚ２５３（Ｍ−Ｈ）

（ｃ）５−メトキシ−１Ｈ−キノリン−４−オン
キノロン（ｂ）（５．４ｇ、２１ｍｍｏｌ）を、ジオキシン（３００ｍｌ）および２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（２１ｍｌ、４２ｍｍｏｌ）の混合物に溶解し、ついで、１０％の炭素担持パラジウム（２．３ｇ）で、１８時間水素化した。混合物を濾過し、中和（５Ｍの塩酸）し、濃縮すると結晶化が生じた。濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥し、固体（２．５ｇ、７０％）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ⁻）ｍ／ｚ１７４（Ｍ−Ｈ）

（ｄ）４−ブロモ−５−メトキシ−キノリン
ＤＭＦ（２２ｍｌ）中のキノロン（ｃ）（３．２ｇ、１８ｍｍｏｌ）の溶液を、三臭化リン（２．２ｍｌ）で処理した。２時間後、混合物を水に加え、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和した。濾過し、乾燥して黄色固体（３．６ｇ、８５％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２３９（ＭＨ＋）

（ｅ）［ｒ−４−ヒドロキシ−４−（５−メトキシ−キノリン−４−イルカルバモイル）−シクロヘキシル］−ｃ−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
アミド（１ｆ）（５１６ｍｇ）および臭化物（ｄ）（４７８ｍｇ）から、実施例（１ｌ）の方法に従って、灰白色固体（１５０ｍｇ、１８％）を調製した。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４１６（ＭＨ＋）

（ｆ）ｔ−４−アミノ−１−ヒドロキシ−ｒ−シクロヘキサンジカルボン酸（５−メトキシ−キノリン−４−イル）−アミド
カルバメート（ｅ）（４７０ｍｇ）から実施例（９ｊ）の方法に従って調製し、白色固体（３０２ｍｇ、８５％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ３１６（ＭＨ^＋）

（ｇ）標題化合物
アミン（ｆ）（３０２ｍｇ）およびアルデヒド（１ｊ）（１８６ｍｇ）を、シアノボロヒドリドナトリウム（１２２ｍｇ）と、実施例（１ｎ）の方法に従って調製し、処理し、クロマトグラフィーに付して、標題化合物の遊離塩基を白色固体（４１ｍｇ、９％）とした。
^１Ｈ ＮＭＲδ（ＣＤ_３ＯＤ）８．８０（２Ｈ，ｍ），８．８０−８．６０（３Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｄ），７．０５（１Ｈ，ｄ），４．１５（３Ｈ，ｓ），４．０５（２Ｈ，ｓ），３．５０（２Ｈ，ｓ），２．８０（１Ｈ，ｍ），２．１０−１．６０（８Ｈ，ｍ）
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４９４（ＭＨ＋）
この物質を実施例（１）の方法により二塩酸塩に変換して、標題化合物を白色固体（２６ｍｇ）を得た。

実施例２９ １−ヒドロキシ−ｔ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルメチル）−アミノ］−ｒ−シクロヘキサンジカルボン酸［１，６］ナフチリジン−４−イルアミド

（ａ）２，２−ジメチル−５−（ピリジン−４−イルアミノメチレン）−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン
２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン（メルドラム酸）（８．４ｇ、５９ｍｍｏｌ）およびオルトギ酸トリメチル（５０ｍＬ）の混合物を、２時間加熱還流した。４−アミノピリジン（５ｇ、５３ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに０．２５時間加熱した。得られた固体を少量の冷エタノールで洗浄し、減圧下で乾燥させた（７．３ｇ、５５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ⁻）ｍ／ｚ２４７（［Ｍ−Ｈ］⁻）

（ｂ）１−Ｈ−［１，６］ナフチリジン−４−オン
ダウサムＡ（６０ｍＬ）を還流温度にし、（ａ）（６．３ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）を２分間にわたって滴下した。混合物をさらに５分間加熱し、ついで、室温に冷却した。得られた固体を少量の冷エタノールで洗浄し減圧下で乾燥させた（２．６ｇ、６９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ⁻）ｍ／ｚ１４５（［Ｍ−Ｈ］⁻）

（ｃ）４−ブロモ−［１，６］ナフチリジン
三臭化リン（０．３８ｍｌ、４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に、激しく撹拌しながら加えた。ナフチリドン（ｂ）（５８４ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を加えた。０．５時間後、混合物を氷／水に加え、重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。乾燥し、蒸発させて、固体（２４０ｍｇ、２９％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２１０（ＭＨ＋）

（ｄ）［ｒ−４−ヒドロキシ−４−（［１，６］ナフチリジン−４−イルカルバモイル）−ｃ−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
アミド（１ｆ）（１４２ｍｇ）および臭化物（ｃ）（１０５ｍｇ）から、実施例（１ｌ）の方法に従って調製し、灰白色固体（１４２ｍｇ、７４％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ３８７（ＭＨ＋）

（ｅ）ｔ−４−アミノ−１−ヒドロキシ−ｒ−シクロヘキサンジカルボン酸［１，６］ナフチリジン−４−イルアミドトリフルオロ酢酸
カルバメート（ｄ）（１１２ｍｇ）から、実施例（９ｊ）の方法に従って調製し、白色固体を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２８７（ＭＨ^＋）

（ｆ）標題化合物
アミントリフルオロ酢酸（ｅ）（上で調製した、約０．４ｍｍｏｌ）を、アルデヒド（７ｊ）（７１ｍｇ）で、実施例（７ｋ）の方法に従って、還元アルキル化に付し、標題化合物を白色固体（７０ｍｇ）として得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４４９（ＭＨ^＋）
^１Ｈ ＮＭＲδ（ｄ６−ＤＭＳＯ）９．６０（１Ｈ，ｓ），９．０５（１Ｈ，ｄ），８．８０（１Ｈ，ｄ），８．１８（１Ｈ，ｄ），７．９０（１Ｈ，ｄ），７．４０（１Ｈ，ｄ），７．１０（１Ｈ，ｄ），４．７０（２Ｈ，ｓ），３．８５（２Ｈ，ｓ），２．７５（１Ｈ，ｍ），２．２０−１．９０（６Ｈ，ｍ），１．８０（２Ｈ，ｍ）

実施例３０ １−ヒドロキシ−ｔ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−ｒ−シクロヘキサンジカルボン酸（２−メチル−キノキサリン−５−イル）−アミド二塩酸塩

（ａ）１，１，１−トリフルオロ−メタンスルホン酸２−メチル−キノキサリン−５−イルエステル
２−メチル−キノキサリン−５−オール（Y. A beetal, J. Med. Chem., 1998, 41 (21), 4062により調製した）から、実施例（２５ａ）の方法に従って調製した。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２９３（ＭＨ＋）

（ｂ）［ｒ−４−ヒドロキシ−４−（２−メチル−キノキサリン−５−イルカルバモイル）−ｃ−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トリフレート（ａ）およびアミド（１ｆ）から、実施例（１ｌ）の方法に従って調製した。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４０１（ＭＨ^＋）

（ｃ）ｔ−４−アミノ−１−ヒドロキシ−ｒ−シクロヘキサンジカルボン酸（２−メチル−キノキサリン−５−イル）−アミド
カルバメート（ｂ）から、実施例（９ｊ）の方法に従って調製した。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ３０１（ＭＨ^＋）

（ｄ）標題化合物
アミン（ｃ）（１００ｍｇ）およびアルデヒド（１ｊ）（６４ｍｇ）から、実施例（１ｎ）の方法により調製し、処理し、クロマトグラフィーに付して標題化合物の遊離塩基を白色固体（９３ｍｇ、５９％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ_３）８．７２（１Ｈ，ｍ），８．６０（１Ｈ，ｓ），７．７５−７．７０（２Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｄ），６．９５（１Ｈ，ｄ），３．９０（２Ｈ，ｓ），３．５０（２Ｈ，ｓ），２．７５（３Ｈ，ｍ），２．６８（１Ｈ，ｍ），２．１０（２Ｈ，ｍ），２．００−１．８０（４Ｈ，ｍ），１．６５（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４７９（ＭＨ＋）
この物質を実施例（１）の方法により二塩酸塩に変換して白色固体（７５ｍｇ）を得た。

実施例３１ （１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］］［１，４］オキサジン−６−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキサンジカルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミド二塩酸塩

（ａ）（Ｒ）−４−トリメチルシリルオキシシクロヘキシ−３−エンカルボン酸エチル
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の（Ｓ，Ｓ）−ビスα−メチルベンジルアミン（９ｇ、４０ｍｍｏｌ）に、アルゴン雰囲気下、ヘプタン（２０ｍＬ、１Ｍ）中のジブチルマグネシウムを加え、混合物を加熱還流した。１．５時間後、混合物を−７８℃に冷却し、トリメチルシリルクロライド（１０．１ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルプロピレン尿素（１．２ｍＬ）を滴下した。さらに２０分後、４−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル（２．８７ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を−７８℃で１６時間撹拌し、ついで、飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）およびヘキサン（２００ｍＬ）を加えた。有機可溶性物質を、ヘキサン中の０〜５％ジエチルエーテルで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、油（３．５ｇ、８０％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ_３）４．８８（１Ｈ，ｍ），４．２０（２Ｈ，ｑ），２．５０（１Ｈ，ｍ），２．３５（２Ｈ，ｍ），２．１０（２Ｈ，ｍ），２．０５（１Ｈ，ｍ），１．８５（１Ｈ，ｍ），１．３０（３Ｈ，ｔ），０．２０（９Ｈ，ｓ）

（ｂ）（１Ｒ，３Ｓ）−３−フルオロ−４−オキソ−シクロヘキサンジカルボン酸エチルエステル
アセトニトリル（４０ｍＬ）中のシリルエノールエーテル（ａ）（３．５ｇ）を、０℃で、１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）（Selectfluor（登録商標））（６．１６ｇ）を滴下することにより処理した。７５分後、飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機可溶性物質を、注意深く、ヘキサン中の５〜６０％のジエチルエーテルで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、油（１．０２ｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ_３）５．０６（１Ｈ，ｍ），４．２０（２Ｈ，ｑ），３．０５（１Ｈ，ｍ），２．６０−２．４０（２Ｈ，ｍ），２．３０−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．１０（２Ｈ，ｍ），１．３０（３Ｈ，ｔ）

（ｃ）（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エチルアミノ）−シクロヘキサンジカルボン酸エチルエステル
ジクロロエタン（２４ｍＬ）および酢酸（１ｍＬ）中のケトン（ｂ）（１．０２ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−α−メチルベンジルアミン（０．８８ｍＬ）およびトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（２．２ｇ）で処理した。４．５時間後、反応混合物を、ジクロロメタン中の０．５％（２Ｍのメタノール中アンモニア）で充填したシリカゲルカラムに充填し、ジクロロメタン中の０．５〜１０％（２Ｍのメタノール中アンモニア）で溶出して油（１．２ｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲδ（ｄ−６ＭｅＯＨ）７．５０（５Ｈ，ｍ），４．９５（１Ｈ，ｍ），４．６２（１Ｈ，ｑ），４．１５（２Ｈ，ｑ），３．２０（１Ｈ，ｍ），２．９０（１Ｈ，ｍ），２．５０（１Ｈ，ｍ），２．１０（１Ｈ，ｍ），１．９５（１Ｈ，ｍ），１．７５（１Ｈ，ｍ），１．７０（３Ｈ，ｄ），１．５５（２Ｈ，ｍ），１．２５（３Ｈ，ｔ）

（ｄ）（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エチルアミノ）−シクロヘキサンジカルボン酸アセテート
メタノール（５０ｍＬ）中のエステル（ｃ）（１．５ｇ）の溶液を、水酸化リチウム（６３０ｍｇ）で処理した。２時間後、酢酸（１ｍＬ）を加え、混合物を蒸発させて乾燥した。１：９：９０（酢酸：メタノール：ジクロロメタン）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、油（１．０２ｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲδ（ｄ−６ＭｅＯＨ）７．５０（５Ｈ，ｍ），５．２５（１Ｈ，ｍ），４．６２（１Ｈ，ｑ），３．２０（１Ｈ，ｍ），２．６０（１Ｈ，ｍ），２．４０（１Ｈ，ｍ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．１０（１Ｈ，ｍ），１．９５（１Ｈ，ｍ），１．７５（１Ｈ，ｍ），１．７０（３Ｈ，ｄ），１．６０−１．４０（２Ｈ，ｍ）

（ｅ）（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エチルアミノ）−シクロヘキサンジカルボン酸アミド
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（ｄ）（７５ｍｇ）の溶液を、重炭酸アンモニウム（８０ｍｇ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（５７ｍｇ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（６０ｍｇ）で処理した。２．５時間後、反応混合物を蒸発させ、残渣を、酢酸エチル／希ブライン間で分配した。有機抽出物を乾燥し、蒸発させた。残渣を、２〜８％のメタノール／ジクロロメタンで溶出するクロマトグラフィーに付して、白色固体（５２ｍｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ_３）７．３０（３Ｈ，ｍ），７．２０（２Ｈ，ｍ），５．４０（１Ｈ，ｂｓ），５．３０（１Ｈ，ｂｓ），５．０２（１Ｈ，ｍ），４．００（１Ｈ，ｑ），２．４０−２．２０（４Ｈ，ｍ），１．９０（１Ｈ，ｍ），１．７８（１Ｈ，ｍ），１．５５−１．４５（２Ｈ，ｍ），１．３０（３Ｈ，ｄ）

（ｆ）（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−フルオロ−シクロヘキサンジカルボン酸アミド
エタノール（１５ｍｌ）中の（ｅ）（２８０ｍｇ）の溶液および２０％の炭素担持水酸化パラジウム（ＩＩ）（８０ｍｇ）を、５０ｐｓｉで１６時間水素化した。濾過し、蒸発させ、白色固体（２３０ｍｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲδ４．７５（１Ｈ，ｍ），２．７０（１Ｈ，ｍ），２．５５（１Ｈ，ｍ），２．１５（１Ｈ，ｍ），１．９０−１．５５（５Ｈ，ｍ）

（ｇ）（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−カルバモイル−２−フルオロ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（ｆ）（２３０ｍｇ）の溶液を、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（３２４ｍｇ）で処理した。４時間後、混合物を濃縮し、エーテルおよびヘキサンで処理した。得られた沈殿物を濾過により単離し、減圧下で乾燥して、固体（２５０ｍｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲδ４．７８（１Ｈ，ｍ），３．５０（１Ｈ，ｍ），２．４５（１Ｈ，ｍ），２．１５（１Ｈ，ｍ），１．９５−１．６０（５Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ）

（ｈ）［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−フルオロ−４−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イルカルバモイル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
アミド（ｇ）（２５０ｍｇ）および１，１，１−トリフルオロ−メタンスルホン酸６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イルエステル（ＷＯ０２０９６９０７実施例１（ｂ））（４７８ｍｇ）から、実施例（１ｌ）の方法に従って調製して、灰白色固体（３９０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４１９（ＭＨ＋）

（ｉ）（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−フルオロ−シクロヘキサンジカルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミド
カルバメート（ｅ）（３９０ｍｇ）から、実施例（９ｊ）の方法により調製して、白色固体（２６９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ３１９（ＭＨ^＋）

（ｊ）標題化合物
アミン（ｉ）（１００ｍｇ）およびアルデヒド（７ｊ）（６６ｍｇ）を、シアノボロヒドリドナトリウムと、実施例（１ｎ）の方法に従って調製し、処理し、クロマトグラフィーに付して、標題化合物の遊離塩基を白色固体（１０７ｍｇ）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲδ（ｄ６−ＤＭＳＯ）９．８５（１Ｈ，ｂｓ），８．６７（１Ｈ，ｄ），８．４０（１Ｈ，ｄ），８．２６（１Ｈ，ｄ），７．０５（１Ｈ，ｄ），５．０５（１Ｈ，ｄ），４．６０（２Ｈ，ｓ），４．１５（３Ｈ，ｓ），４．７５（２Ｈ，ｓ），３．０５（１Ｈ，ｍ），２．７０（１Ｈ，ｍ），２．２５（１Ｈ，ｍ），１．９０（３Ｈ，ｍ），１．５５（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４８１（ＭＨ＋）
この物質を実施例（１）の方法により二塩酸塩に変換して、標題化合物を白色固体（１１０ｍｇ）として得た。

実施例３２ （１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−［（７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキサンジカルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミド二塩酸塩

アミン（３１ｉ）（１００ｍｇ）およびアルデヒド（２３ｆ）（６６ｍｇ）を、シアノボロヒドリドナトリウムと、実施例（１ｎ）の方法に従って調製し、処理し、クロマトグラフィーに付して、標題化合物の遊離塩基を白色固体（１０２ｍｇ）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲδ（ｄ６−ＤＭＳＯ）８．７０（１Ｈ，ｄ），８．４２（１Ｈ，ｄ），８．２８（１Ｈ，ｄ），７．８５（１Ｈ，ｄ），７．３２（１Ｈ，ｄ），５．０５（１Ｈ，ｄ），４．１５（３Ｈ，ｓ），３．８５（２Ｈ，ｓ），３．５８（２Ｈ，ｓ），３．０５（１Ｈ，ｍ），２．７０（１Ｈ，ｍ），２．２５（１Ｈ，ｍ），１．９０（３Ｈ，ｍ），１．５５（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ５１５（ＭＨ＋）
この物質を実施例（１）の方法により二塩酸塩に変換して、標題化合物をを白色固体（１１７ｍｇ）として得た。

実施例３３ １−ヒドロキシ−ｔ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルメチル）−アミノ］−ｃ−シクロヘキサンジカルボン酸（３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−５−イル）−アミド二塩酸塩

アミン（２５ｃ）およびアルデヒド（７ｊ）から、実施例（１ｎ）の一般的な還元アルキル化法に従って、標題化合物を１１％の収率で調製し、クロマトグラフィーに付して油（１７ｍｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ_３）８．８０（１Ｈ，ｂｓ），７．１８（１Ｈ，ｄ），６．８５（１Ｈ，ｄ），６．７３（１Ｈ，ｄ），６．５８（１Ｈ，ｔ），６．３８（１Ｈ，ｄ），４．６０（２Ｈ，ｓ），３．８５（２Ｈ，ｓ），３．４０（１Ｈ，ｍ），３．２５（１Ｈ，ｍ），２．８５（１Ｈ，ｍ），２．６０（１Ｈ，ｍ），２．１０−１．５０（７Ｈ，ｍ），１．１８（３Ｈ，ｄ）
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４６７（ＭＨ＋）
この物質を、ＣＤＣｌ_３（１ｍｌ）中に溶解し、ジオキサン（０．２ｍｌ）中の０．４ＭのＨＣｌで処理し、ついで、蒸発することにより二塩酸塩に変換して、白色固体（２２ｍｇ）を得た。

実施例３４ １−ヒドロキシ−ｔ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−ｒ−シクロヘキサンジカルボン酸（３−メトキシ−キノキサリン−５−イル）−アミド塩酸塩

（ａ）２−ニトロ−６−トリイソプロピルシラニルオキシ−フェニルアミン
テトラヒドロフラン（７５０ｍｌ）中の２−アミノ−３−ニトロ−フェノール（４２．９ｇ、２７８ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（２８．４ｇ、４１７ｍｍｏｌ）の溶液を、クロロ−トリイソプロピル−シラン（６２．３ｇ、３２３ｍｍｏｌ）で処理した。１８時間後、混合物を濾過し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、乾燥し、蒸発させて、油（９１ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ３１１（ＭＨ^＋）

（ｂ）３−トリイソプロピルシラニルオキシ−ベンゼン−１，２−ジアミン
エタノール（５００ｍｌ）中の（ａ）（９１ｇ）の溶液を、１０％の炭素担持パラジウム（８．５ｇ）で３日間水素化し、ついで、濾過し、蒸発させて、油（８０．７ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２８１（ＭＨ^＋）

（ｃ）８−トリイソプロピルシラニルオキシ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン
エタノール（１リットル）中の（ｂ）（８０．７ｇ）の溶液を、トルエン（６０ｍｌ、２９４ｍｍｏｌ）中の５０％のグリオキサル酸エチルの溶液で処理し、２時間加熱還流した。混合物を、室温で一晩静置し、濾過し、５−トリイソプロピルシラニルオキシ−１Ｈ−キノキサリン−２−オンを得た。濾液を蒸発させて、残渣を、ジクロロメタン中の０〜３％勾配のメタノールで溶出するクロマトグラフィーに付して、８−トリイソプロピルシラニルオキシ−１Ｈ−キノキサリン−２−オンを白色固体（１４．９ｇ）として得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ３１９（ＭＨ＋）

（ｄ）２−メトキシ−８−トリイソプロピルシラニルオキシ−キノキサリン
ジクロロメタン／メタノール／アセトニトリル（４０ｍｌ／４ｍｌ／４０ｍｌ）中の（ｃ）（２．０ｇ、６．２ｍｍｏｌ）の溶液を、トリエチルアミン（１．１ｍｌ、８ｍｍｏｌ）で、ついで、ヘキサン中の（トリメチルシリル）ジアゾメタン（２Ｍ；４ｍｌ、８ｍｍｏｌ）で処理した。ついで、混合物を一晩撹拌し、蒸発させた。残渣を、ジクロロメタンで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、油（１．０ｇ、４８％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ３３３（ＭＨ＋）

（ｅ）３−メトキシ−キノキサリン−５−オール
テトラヒドロフラン／メタノール（２８０ｍｌ／１４０ｍｌ）中の（ｄ）（６．９５ｇ、２１ｍｍｏｌ）の溶液を、フッ化セシウム（４．７３ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）で処理し、１８時間撹拌した。混合物を蒸発させて、残渣を、ジエチルエーテルと希塩酸間で分配した。水相をさらにジエチルエーテルで抽出し、合した抽出物を乾燥し、蒸発させて油（４．２ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ１７７（ＭＨ＋）

（ｆ）１，１，１−トリフルオロ−メタンスルホン酸３−メトキシ−キノキサリン−５−イルエステル
ジクロロメタン（３５ｍｌ）中の（ｅ）（４．２３ｇ、２１ｍｍｏｌ）の溶液を、トリエチルアミン（４．５ｍｌ、３２．１ｍｍｏｌ）で処理し、ついで、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（１１．４ｇ、３２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を一晩撹拌し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。水相をさらにジクロロメタンで抽出し、合した有機抽出物を乾燥し、蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン中の５０％ヘキサン、ついで、ジクロロメタンで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、油（５．６ｇ、８７％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ３０９（ＭＨ＋）

（ｇ）［ｒ−４−ヒドロキシ−４−（３−メトキシ−キノキサリン−５−イルカルバモイル）−ｃ−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
アミド（１ｆ）およびトリフレート（ｆ）から、実施例（１８ｂ）の方法に従って白色固体（３２０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４１７（ＭＨ^＋）

（ｈ）ｔ−４−アミノ−１−ヒドロキシ−ｒ−シクロヘキサンジカルボン酸（２−メチル−キノリン−８−イル）−アミド
カルバメート（ｇ）から、実施例（１ｍ）の方法により、定量的な収率で調製し、白色固体（２４３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ３１７（ＭＨ^＋）

（ｉ）標題化合物
アミン（ｈ）およびアルデヒド（１ｊ）から、実施例（１ｎ）の一般的な還元アルキル化法に従って、収率７２％で標題化合物の遊離塩基を調製し、クロマトグラフィーに付して白色固体（１３５ｍｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ_３）８．７０（１Ｈ，ｄ），８．５０（１Ｈ，ｓ），７．７３（１Ｈ，ｄ），７．６５（１Ｈ，ｄ），７．７５（１Ｈ，ｔ），６．９５（１Ｈ，ｄ），４．１８（３Ｈ，ｓ），４．０３（２Ｈ，ｓ），２．９０（１Ｈ，ｍ），２．２０−１．７０（８Ｈ，ｍ）
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４９５（ＭＨ^＋）
この物質を実施例（１）の方法により塩酸塩に変換して、標題化合物を白色固体（１０３ｍｇ）として得た。

実施例３５ ｔ−４−［（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−アミノ］−１−ヒドロキシ−ｃ−シクロヘキサンジカルボン酸（２−メチル−キノリン−８−イル）−アミド二塩酸塩

（ａ）５−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシメチル−１Ｈ−ピリジン−４−オン
５−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシメチル−４−ピロン（コウジ酸から、D. Erol, J. Med. Chem., 1994, 29, 893の方法により調製）（９．７ｇ、４０ｍｍｏｌ）、濃（８８０）アンモニア水溶液（１００ｍｌ）およびエタノール（２０ｍｌ）の混合物を、一晩加熱還流した。混合物を室温に冷却し、ついで濾過した。得られた固体をエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させた（５．９ｇ）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ２３２（ＭＨ＋）

（ｂ）（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−メタノール
水酸化ナトリウム（１７ｍｍｏｌ）を含有する水（２２０ｍｌ）中の（ａ）（２ｇ、８．７ｍｍｏｌ）の溶液を、１０％の炭素担持パラジウム（１ｇ）で４時間にわたって水素化した。混合物を濾過し、蒸発させて、白色固体を得た。この固体をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）中に溶解し、ついで、炭酸カリウム（２．９ｇ）および１，２−ジブロモエタン（０．６ｍｌ、７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を８５℃で一晩加熱した。冷却した混合物をシリカ上で蒸発させ、酢酸エチル中の１０〜３０％のメタノールで溶出するクロマトグラフィーに付して白色固体（２５０ｍｇ、２１％）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ１６８（ＭＨ＋）

（ｃ）２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボアルデヒド
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の（ｂ）（２５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液を、二酸化マンガン（６５０ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）で処理した。３日後、混合物を濾過し、蒸発させて白色固体（１５０ｍｇ、６１％）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ１６６（ＭＨ＋）

（ｄ）標題化合物
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中のアミン（１８ｃ）（０．６ｇ、２ｍｍｏｌ）およびアルデヒド（ｃ）（０．３３ｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液を、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１．２８ｇ、６ｍｍｏｌ）で処理した。５時間後、混合物を、泡が観察されなくなるまで、５Ｍの塩酸水溶液を滴下して処理し、ついで、半飽和重炭酸ナトリウム水溶液（約１００ｍｌ）で塩基性化した。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥した。粗生成物を、ジクロロメタン中の２〜１０％のメタノールで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物の遊離塩基を白色固体（０．５８ｇ、６４％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ_３）８．７５（１Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｓ），８．００（１Ｈ，ｄ），７．４５（２Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｄ），６．８２（１Ｈ，ｓ），４．３０（４Ｈ，ｍ），３．８５（２Ｈ，ｓ），２．７５（３Ｈ，ｓ），２．８０（１Ｈ，ｍ），２．２０−１．８５（６Ｈ，ｍ），１．６０（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４４９（ＭＨ^＋）
この物質を実施例（１）の方法により二塩酸塩に変換して、標題化合物を白色固体（０．６１ｇ）として得た。

実施例３６ ｔ−４−［（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキサンジカルボン酸（２−メチル−キノリン−８−イル）−アミド二塩酸塩

（ａ）［４−（２−メチル−キノリン−８−イルカルバモイル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
アミド（３ａ）およびトリフレート（１８ａ）から、実施例（１８ｂ）の方法に従って調製し、白色固体を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ３８４（ＭＨ^＋）

（ｂ）４−アミノ−シクロヘキサンジカルボン酸（２−メチル−キノリン−８−イル）−アミド
カルバメート（ａ）から、実施例（１ｍ）の方法により調製して、白色固体を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２８４（ＭＨ^＋）

（ｃ）標題化合物
アミン（ｂ）（５７０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびアルデヒド（３５ｃ）（３３０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液を、実施例（３５ｄ）の一般的還元アルキル化法に従って一緒に反応させ、クロマトグラフィーに付して、標題化合物の遊離塩基を白色固体（６９０ｍｇ、７９％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ_３）８．９２（１Ｈ，ｂｓ），８．７０（１Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｓ），８．００（１Ｈ，ｄ），７．４２（１Ｈ，ｄ），７．３０（１Ｈ，ｄ），６．８８（１Ｈ，ｓ），４．３０（４Ｈ，ｍ），４．００（２Ｈ，ｓ），２．７６（３Ｈ，ｓ），２．７５（１Ｈ，ｍ），２．５０（１Ｈ，ｍ），２．２０−２．１０（４Ｈ，ｍ），１．８０−１．４５（４Ｈ，ｍ）
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４３３（ＭＨ^＋）
この物質を実施例（１）の方法により二塩酸塩に変換して、標題化合物を白色固体（０．７１ｇ）として得た。

実施例３７ （１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−アミノ］−３−ヒドロキシ−シクロヘキサンジカルボン酸（２−シアノ−キノリン−８−イル）−アミド塩酸塩

アミン（９ｊ）およびアルデヒド（３５ｃ）から、実施例（１ｎ）の一般的な還元アルキル化法に従って、４０％の収率で標題化合物の遊離塩基を調製し、クロマトグラフィーに付して白色固体（３５０ｍｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲδ（ｄ６−ＤＭＳＯ）９．９５（１Ｈ，ｂｓ），８．５５（２Ｈ，ｍ），８．１５（１Ｈ，ｄ），８．０５（１Ｈ，ｓ），７．８０（２Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｓ），４．５５（１Ｈ，ｂｓ），４．３０（４Ｈ，ｍ），４．０５（１Ｈ，ｍ），３．８０（１Ｈ，ｄ），３．７０（１Ｈ，ｄ），３．１０（１Ｈ，ｍ），２．１０−１．５０（７Ｈ，ｍ）
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４６０（ＭＨ^＋）
この物質を実施例（１）の方法により塩酸塩に変換して、標題化合物を白色固体（３８０ｍｇ）として得た。

実施例３８ ｔ−４−［（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−アミノ］−１−ヒドロキシ−ｒ−シクロヘキサンジカルボン酸（２−シアノ−キノリン−８−イル）−アミド塩酸塩

アミン（１０ｂ）およびアルデヒド（３５ｃ）から、実施例（１ｎ）の一般的な還元アルキル化法に従って、４７％の収率で標題化合物の遊離塩基を調製し、クロマトグラフィーに付して、黄色固体（４２０ｍｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲδ（ｄ６−ＤＭＳＯ）１１．０８（１Ｈ，ｂｓ），８．８５（１Ｈ，ｍ），８．７５（１Ｈ，ｄ），８．１５（１Ｈ，ｄ），８．０２（１Ｈ，ｓ），７．８０（２Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｓ）４．３５（４Ｈ，ｍ），４．０５（１Ｈ，ｍ），３．７０（２Ｈ，ｓ），３．１０（１Ｈ，ｍ），２．１０−１．５０（７Ｈ，ｍ）
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４６０（ＭＨ^＋）
この物質を実施例（１）の方法により塩酸塩に変換して、標題化合物を白色固体（４１０ｍｇ）として得た。

実施例３９ （１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−［（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−アミノ］−３−メトキシ−シクロヘキサンジカルボン酸（２−メチル−キノリン−８−イル）−アミド二塩酸塩

（ａ）（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−４−ブロモ−３−ヒドロキシ−シクロヘキサンジカルボン酸メチルエステル
メタノール（６００ｍｌ）中のブロモラクトン（９ａ）（４６．６ｇ、２３０ｍｍｏｌ）の溶液を、重炭酸ナトリウム（２１ｇ、２５０ｍｍｏｌ）で処理し、１８時間撹拌した。混合物を蒸発させ、固体残渣をジクロロメタン（２×５００ｍｌ）で抽出した。合した抽出物を油（５２．４ｇ、９７％）として得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２３８（ＭＨ^＋）

（ｂ）（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−アジド−３−ヒドロキシ−シクロヘキサンジカルボン酸メチルエステル
ＤＭＦ（１．２リットル）中の臭化物（ａ）（５２．４ｇ、２２１ｍｍｏｌ）の溶液を、アジドナトリウム（２１．５ｇ、３３１ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃で８時間加熱した。混合物を室温で一晩撹拌し、ついで、蒸発させた。残渣を暖イソプロパノール（２×３００ｍｌ）で抽出した。蒸発させて油を得、これを石油エーテル中の酢酸エチルの勾配で溶出する、シリカゲルのクロマトグラフィーに付して油（３１ｇ）を得、これは所望の（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−アジド−３−ヒドロキシ−シクロヘキサンジカルボン酸メチルエステルと（Ｒ）−３−オキソ−シクロヘキサンジカルボン酸メチルエステルの２：１混合物であった。さらにメタノール／ジクロロメタン勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、油（１８．４ｇ、４２％）として所望の中間体を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２００（ＭＨ^＋）

（ｃ）（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−シクロヘキサンジカルボン酸メチルエステル酢酸
メタノール／酢酸（３６０ｍｌ／４０ｍｌ）中のアジド（ｂ）（１８．４ｇ、９２ｍｍｏｌ）の溶液を、１０％の炭素担持パラジウムペースト（水で５０％ｗ／ｗ、１５ｇ）で１８時間水素化した。混合物をキーゼルゲルで濾過し、ついで、エーテルでトリチュレートして、濾過により単離し、減圧下で乾燥して、白色固体（１５．６ｇ、７２％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ１７４（ＭＨ^＋）

（ｄ）（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−シクロヘキサンジカルボン酸メチルエステル
酢酸塩（ｃ）（１５．６ｇ、６６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中に懸濁させ、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボネート（１６ｇ、７３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１４ｍｌ、１０．４ｇ、８０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を５０℃で１８時間加熱し、ついで、蒸発させて乾燥した。残渣を水と酢酸エチル間で分配した。さらに、水相を酢酸エチルで抽出し、合した抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させて固体（１８．５ｇ、１００％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２７４（ＭＨ^＋）

（ｅ）（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メトキシ−シクロヘキサンジカルボン酸メチルエステル
ジクロロメタン（１００ｍｌ）中のアルコール（ｄ）（６．５ｇ、２４ｍｍｏｌ）、酸化銀（Ｉ）（１６．５ｇ、７２ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（４．５ｍｌ）および３Åモレキュラーシーブス（１０ｇ）の混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を濾過し、蒸発させた。残渣を、１：２の酢酸エチル：ペトロールで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して油（５．４７ｇ、８０％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２８８（ＭＨ^＋）

（ｆ）（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メトキシ−シクロヘキサンジカルボン酸
メタノール／水（５０ｍｌ／５０ｍｌ）中のエステル（ｅ）（５．４７ｇ、１９ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（０．９６ｇ、２３ｍｍｏｌ）を、室温で１８時間撹拌し、ついで、蒸発させて乾燥した。残渣を、リン酸二水素ナトリウム（７ｇ）を含有する酢酸エチルと水（３０ｍｌ）間で分配した。さらに、水相を酢酸エチルで抽出し、合した抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させて、固体（５．０ｇ、９６％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２７４（ＭＨ^＋）

（ｇ）（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−カルバモイル−２−メトキシ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＦ（２００ｍｌ）中の酸（ｆ）（５．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（２．７３ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液を、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩（３．８７ｇ、２０ｍｍｏｌ）および炭酸水素アンモニウム（５．８ｇ、７３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１８時間撹拌し、ついで、蒸発させて乾燥した。残渣を、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液間で分配した。有機抽出物を乾燥し、蒸発させた。エーテルでトリチュレートして、濾過し、白色固体（３．７２ｇ、７５％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２７３（ＭＨ^＋）

（ｈ）［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−メトキシ−４−（２−メチル−キノリン−８−イルカルバモイル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トリフレート（１８ａ）（１１０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびアミド（ｇ）（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）から、実施例（１８ｂ）と同様の方法により調製し、クロマトグラフィーに付して白色固体（１１０ｍｇ、７２％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４１４（ＭＨ^＋）

（ｉ）（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−３−メトキシ−シクロヘキサンジカルボン酸（２−メチル−キノリン−８−イル）−アミド
カルバメート（ｈ）（１１０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン／トリフルオロ酢酸（２ｍｌ／２ｍｌ）中に溶解した。１時間後、混合物を蒸発させて乾燥し、残渣をエーテルでトリチュレートした。ついで、残渣をジクロロメタン中の１０％のメタノール（２０ｍｌ）に再び溶解し、マクロ多孔性トリエチルアンモニウムメチルポリスチレンカルボネート樹脂（２．８ｍｍｏｌ／ｇ；２．７ｇ、Argonaut Technologies）で処理した。１時間後、混合物を濾過し、別に樹脂を数回、ジクロロメタン中の１０％のメタノール、ついで、メタノールで洗浄した。合した濾液および洗浄液を、蒸発させて白色固体（８０ｍｇ、９５％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ３１４（ＭＨ^＋）

（ｊ）標題化合物
アミン（３９ｉ）およびアルデヒド（３５ｃ）から、実施例（３５ｄ）の一般的な還元アルキル化法に従って、６３％の収率で標題化合物の遊離塩基を調製し、クロマトグラフィーに付して白色固体（７６ｍｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ_３）９．９５（１Ｈ，ｂｓ），８．７２（１Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｓ），８．０２（１Ｈ，ｄ），７．４５（１Ｈ，ｄ），７．３１（１Ｈ，ｄ），６．８５（１Ｈ，ｓ），４．３０（４Ｈ，ｍ），３．９０（１Ｈ，ｄ），３．７８（１Ｈ，ｄ），３．４０（３Ｈ，ｓ），３．２０（１Ｈ，ｍ），２．７５（３Ｈ，ｓ），２．６５−２．４５（２Ｈ，ｍ），２．２５−２．０５（３Ｈ，ｍ），１．７５−１．３０（３Ｈ，ｍ）
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４６３（ＭＨ^＋）
この物質を実施例（１）の方法により二塩酸塩に変換して、標題化合物を白色固体（８５ｍｇ）として得た。

実施例４０ １−ヒドロキシ−ｔ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−ｒ−シクロヘキサンジカルボン酸（６−シアノ−キノリン−４−イル）−アミド二塩酸塩

（ａ）４−［（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−［１，３］ジオキサン−５−イリデンメチル）−アミノ］−ベンゾニトリル
エタノール（１００ｍｌ）中の４−アミノベンゾニトリル（１２．５ｇ、０．１０６ｍｏｌ）、２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン（メルドラム酸）（１８．３ｇ、０．１２７ｍｏｌ）およびオルトギ酸トリエチル（１６ｍｌ）の混合物を、３時間還流した。室温に冷却し、生成物を濾過し、冷エタノールで洗浄し、空気乾燥して、灰白色固体（２７．９ｇ、９７％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２７３（Ｍ＋Ｈ）^＋

（ｂ）４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−カルボニトリル
ベンゾニトリル（ａ）（２７．５ｇ）を還流ダウサムＡ（２００ｍｌ）に５分間にわたって滴下した。さらに５分間還流した後、混合物を室温に冷却し、エーテル（２００ｍｌ）で撹拌しながら希釈した。生成物を濾過し、エーテルで徹底的に洗浄し、空気乾燥して、金色固体（１６．２ｇ、９４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１７１（Ｍ＋Ｈ）^＋

（ｃ）４−ブロモ−キノリン−６−カルボニトリル
ＤＭＦ（６０ｍｌ）中のキノリノン（ｂ）（１２．０ｇ、７０．５ｍｍｏｌ）の溶液を、三臭化リン（８．０ｍｌ、８４．６ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって滴下して処理した（発熱反応）。撹拌し、室温に冷却した後、氷水（１００ｍｌ）を加え、混合物を３０分間撹拌し、ついで、冷却しながら５０％のＮａＯＨを滴下することによりｐＨ８に塩基性化した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、空気乾燥して、固体（１４．３ｇ、８７％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２３４（Ｍ＋Ｈ）^＋

（ｄ）［４−（６−シアノ−キノリン−４−イルカルバモイル）−ｒ−４−ヒドロキシ−ｃ−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔブチルエステル
臭化物（ｃ）（３５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびアミド（１ｆ）（３８７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）から、実施例（１ｌ）の方法に従って調製して、クロマトグラフィーに付して白色固体（５８０ｍｇ、９４％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４１１（ＭＨ^＋）

（ｅ）ｔ−４−アミノ−１−ヒドロキシ−ｒ−シクロヘキサンジカルボン酸（６−シアノ−キノリン−４−イル）−アミド
カルバメート（ｄ）（５８０ｍｇ）から、実施例（１ｍ）と同様の方法により、ＴＦＡ脱保護し、塩基処理して白色固体（２８０ｍｇ、６４％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ３１１（ＭＨ^＋）

（ｆ）標題化合物
メタノール／ＤＭＦ／酢酸（６ｍｌ／６ｍｌ／０．６ｍｌ）中のアミン（ｅ）（０．７ｍｍｏｌ）およびアルデヒド（１ｊ）（１３６ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の混合物を、３Åのモレキュラーシーブスの存在下で外界温度で撹拌した。２時間後、シアノボロヒドリドナトリウム（８８ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩撹拌した。混合物を、数滴の５ＭのＨＣｌで酸性化し、ついで、飽和炭酸水素ナトリウムで塩基性化した。得られた沈殿物を濾過により単離し、減圧下で乾燥した。これを、ジクロロメタン中の０〜１０％のメタノールの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物の遊離塩基を白色固体（１６０ｍｇ、４７％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ）１０．８０（１Ｈ，ｂｓ），１０．３５（１Ｈ，ｂｓ），８．９５（１Ｈ，ｄ），８．７０（１Ｈ，ｄ），８．１２（１Ｈ，ｄ），８．１０−８．００（２Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｄ），７．１２（１Ｈ，ｄ），４．００（２Ｈ，ｓ），３．５５（２Ｈ，ｓ），２．５０（１Ｈ，ｍ），２．００−１．４０（８Ｈ，ｍ）
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４８９（ＭＨ^＋）
この物質を実施例（１）の方法により二塩酸塩に変換して、標題化合物を白色固体（０．１７ｇ）として得た。

実施例４１ ｔ−４−［（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−アミノ］−１−ヒドロキシ−ｒ−シクロヘキサンジカルボン酸（３−メトキシ−キノキサリン−５−イル）−アミド塩酸塩

アミン（３４ｈ）およびアルデヒド（３５ｃ）から、実施例（３５ｄ）の一般的な還元アルキル化法に従って、６５％の収率で標題化合物の遊離塩基を調製し、クロマトグラフィーに付して白色固体（０．５０ｇ）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ_３）１０．８０（１Ｈ，ｂｓ），８．４８（１Ｈ，ｓ），８．０８（１Ｈ，ｓ），７．７２（１Ｈ，ｄ），７．５３（１Ｈ，ｔ），６．７８（１Ｈ，ｓ），４．３０（４Ｈ，ｍ），４．１０（３Ｈ，ｓ），３．８５（２Ｈ，ｓ），２．７０（１Ｈ，ｍ），２．２５−１．５０（８Ｈ，ｍ）
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４６６（ＭＨ^＋）
この物質を実施例（１）の方法により塩酸塩に変換して、標題化合物を白色固体（０．５７ｇ）として得た。

実施例４２ ｔ−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メチル−５−キノキサリニル）−ｒ−シクロヘキサンカルボキサミド二塩酸塩

（ａ）標題化合物
ＤＭＦ（７ｍｌ）中のアミン（２５ｃ）（０．２４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびアルデヒド（３５ｃ）（０．１２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の混合物を、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（０．２１ｇ、１ｍｍｏｌ）で処理した。１８時間後、混合物をさらなるトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（０．３ｇ）で処理し、さらに８時間撹拌した。反応混合物を水で２０ｍＬに希釈し、１等量の飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた。１時間４℃に冷却した後、形成した沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥した。粗生成物を、ジクロロメタン中の２〜１０％のメタノールで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物の遊離塩基を白色固体（１６０ｍｇ、４７．５％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ_３）８．８０−８．７５（２Ｈ，ｍ），８．１（１Ｈ，ｓ），７．８０−７．７０（２Ｈ，ｍ），６．７９（１Ｈ，ｓ），４．３３−４．２４（４Ｈ，ｍ），３．８４（２Ｈ，ｓ），２．７７（３Ｈ，ｓ），２．６５（１Ｈ，ｍ），２．１０（２Ｈ，ｍ），２．００−１．８０（４Ｈ，ｍ），１．６５（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４５０（ＭＨ＋）
クロロホルム／メタノール中の溶液としてのこの物質を、ジオキサン中の過剰の４ＭのＨＣｌで処理し、蒸発して乾燥した。固体をエーテルでトリチュレートし、濾過し、減圧下で乾燥して、標題化合物を得た。

生物活性
様々な生物：S. epidermidis CL7、S. aureus WCUH29、S. pneumoniae 1629、S. pyogenes CN10、H. influenzae ATCC 49247、E.faecalis 2、M. catarrhalis Ravasio、E. coli 7623、に対する試験化合物のMIC (μg/ml)を測定した。
実施例５、７〜２２、２５、２６、３１、３２、３４、３７、３８、４０、４１は、これらすべての生物に対してＭＩＣ≦２μｇ／ｍｌを有している。
実施例１、３、６、２３、２７、２８、３５、３６、４２は、これらすべての生物に対してＭＩＣ≦８μｇ／ｍｌを有している。
実施例２４、２９、３３、３９は、これらすべての生物に対してＭＩＣ≦２μｇ／ｍｌを有している。
実施例２、４、３０は、これらすべての生物に対してＭＩＣ≦１６μｇ／ｍｌを有している。

Claims (4)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   ［式中：
   Ｒ^ｖおよびＲ^ｗは水素であり；
   Ｒ^Ａは、置換されていてもよいイソキノリン−５−イル、キノリン−８−イル、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−８−イル、キノキサリン−５−イル、イソキノリン−８−イル、［１，６］−ナフチリジン−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イル、１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−８−イル、キノリン−４−イルおよび［１，５］−ナフチリジン−４−イルから選択される置換されていてもよい二環式ヘテロサイクリック環系であり、各々の環は、独立して、０〜３個のＲ ^１ および／またはＲ ^１ａ によりＣ置換されており；
   Ｒ ^１ は、水素、メトキシ、メチルまたはシアノであり、Ｒ ^１ａ はＨであり；
   ただし、
   （ｉ）Ｒ^Ａが置換されていてもよいキノリン−４−イルである場合：
   これは６位が非置換であるか；または
   ２−、５−、６−、７−または８位で、少なくとも１つのシアノにより置換されているか；または
   Ｒ^３はハロゲンである；
   （ｉｉ）Ｒ^Ａが置換されていてもよい１，５−ナフチリジン−４−イルである場合：
   これは、可能であれば、２−、５−、６−、７−または８位で、少なくとも１つのシアノにより置換されているか；または
   Ｒ^３はハロゲンである；
   Ｒ^２は水素であり；
   Ｒ^３は水素であるか；または
   Ｒ ^ｖ が存在しない場合、Ｒ ^３ は、１または３位に置換されている、水素、フルオロまたはヒドロキシであり；
   Ｒ^４は−Ｕ−Ｒ^５ _２基であり、ここに、Ｒ^５ _２は、
   ３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル
   ３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル
   ７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル
   ７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル
   ２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル
   ３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル
   ３，４−ジヒドロ−２Ｈ−−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル
   ２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−イル、および
   ２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル
   から選択され；
   ＵはＣＨ _２ であり；
   ｎは０であり、ＡおよびＢは両方ともＣＨ _２ であるか、ＡはＮＨ、かつＢはＣＯである］
   で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくはＮ−オキシド。
2. １−ヒドロキシ−ｔ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−ｒ−シクロヘキサンジカルボン酸チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルアミド
   １−ヒドロキシ−ｔ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−ｒ−シクロヘキサンジカルボン酸（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−８−イル）−アミド
   ｔｒａｎｓ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキサンジカルボン酸キノリン−４−イルアミド
   ｔｒａｎｓ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキサンジカルボン酸イソキノリン−５−イルアミド
   １−ヒドロキシ−ｔ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−ｒ−シクロヘキサンジカルボン酸（２−メトキシ−キノリン−８−イル）−アミド
   ４−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−１−ヒドロキシ−シクロヘキサンジカルボン酸（２−メトキシ−キノリン−８−イル）−アミド
   ６−（｛４−ヒドロキシ−４−［２−（２−メトキシ−キノリン−８−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
   ６−（｛４−ヒドロキシ−４−［２−（２−メトキシ−キノリン−８−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン
   （１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキサンジカルボン酸（２−シアノ−キノリン−８−イル）−アミド
   １−ヒドロキシ−ｔ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−ｒ−シクロヘキサンジカルボン酸（２−シアノ−キノリン−８−イル）−アミド
   １−ヒドロキシ−ｔ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルメチル）−アミノ］−ｒ−シクロヘキサンジカルボン酸（２−シアノ−キノリン−８−イル）−アミド
   （１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキサンジカルボン酸（２−シアノ−キノリン−８−イル）−アミド
   （１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキサンジカルボン酸（２−シアノ−キノリン−８−イル）−アミド
   （１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキサンジカルボン酸（２−シアノ−キノリン−８−イル）−アミド
   （１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキサンジカルボン酸（２−シアノ−キノリン−８−イル）−アミド
   （１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキサンジカルボン酸（２−シアノ−キノリン−８−イル）−アミド
   １−ヒドロキシ−ｔ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルメチル）−アミノ］−ｒ−シクロヘキサンジカルボン酸（２−メトキシ−キノリン−８−イル）−アミド
   １−ヒドロキシ−ｔ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルメチル）−アミノ］−ｒ−シクロヘキサンジカルボン酸（２−メチル−キノリン−８−イル）−アミド
   １−ヒドロキシ−ｔ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−ｒ−シクロヘキサンジカルボン酸（２−メチル−キノリン−８−イル）−アミド
   （１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキサンジカルボン酸（２−メトキシ−キノリン−８−イル）−アミド
   ７−（｛ｒ−４−ヒドロキシ−４−［２−（２−メトキシ−キノリン−８−イル）−エチル］−ｃ−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−２−オン
   １−ヒドロキシ−ｔ−４−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルメチル）−アミノ］−ｒ−シクロヘキサンジカルボン酸（２−メチル−キノリン−８−イル）−アミド
   ｔ−４−［（７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−１−ヒドロキシ−ｒ−シクロヘキサンジカルボン酸（２−メトキシ−キノリン−８−イル）−アミド
   ｔ−４−［（７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−１−ヒドロキシ−ｒ−シクロヘキサンジカルボン酸（２−メトキシ−キノリン−８−イル）−アミド
   １−ヒドロキシ−ｔ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−ｒ−シクロヘキサンジカルボン酸（３−メチル−キノキサリン−５−イル）−アミド
   １−ヒドロキシ−ｔ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−ｒ−シクロヘキサンジカルボン酸（２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−８−イル）−アミド
   １−ヒドロキシ−ｔ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−ｒ−シクロヘキサンジカルボン酸（１−メトキシ−イソキノリン−８−イル）−アミド
   １−ヒドロキシ−ｔ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−ｒ−シクロヘキサンジカルボン酸（５−メトキシ−キノリン−４−イル）−アミド
   １−ヒドロキシ−ｔ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルメチル）−アミノ］−ｒ−シクロヘキサンジカルボン酸［１，６］ナフチリジン−４−イルアミド
   １−ヒドロキシ−ｔ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−ｒ−シクロヘキサンジカルボン酸（２−メチル−キノキサリン−５−イル）−アミド
   （１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキサンジカルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミド
   （１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−［（７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキサンジカルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミド
   １−ヒドロキシ−ｔ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルメチル）−アミノ］−ｃ−シクロヘキサンジカルボン酸（３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−５−イル）−アミド
   １−ヒドロキシ−ｔ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−ｒ−シクロヘキサンジカルボン酸（３−メトキシ−キノキサリン−５−イル）−アミド
   ｔ−４−［（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−アミノ］−１−ヒドロキシ−ｃ−シクロヘキサンジカルボン酸（２−メチル−キノリン−８−イル）−アミド
   ｔ−４−［（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキサンジカルボン酸（２−メチル−キノリン−８−イル）−アミド
   （１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−アミノ］−３−ヒドロキシ−シクロヘキサンジカルボン酸（２−シアノ−キノリン−８−イル）−アミド
   ｔ−４−［（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−アミノ］−１−ヒドロキシ−ｒ−シクロヘキサンジカルボン酸（２−シアノ−キノリン−８−イル）−アミド
   
   １−ヒドロキシ−ｔ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−ｒ−シクロヘキサンジカルボン酸（６−シアノ−キノリン−４−イル）−アミド
   ｔ−４−［（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−アミノ］−１−ヒドロキシ−ｒ−シクロヘキサンジカルボン酸（３−メトキシ−キノキサリン−５−イル）−アミド
   ｔ−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メチル−５−キノキサリニル）−ｒ−シクロヘキサンカルボキサミド
   から選択される化合物またはその医薬上許容される塩。
3. 哺乳類における細菌感染症の治療に用いるための医薬の製造における、請求項１記載の化合物の使用。
4. 請求項１記載の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。