JP5314244B2

JP5314244B2 - 新規な含窒素複素環化合物およびその塩

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Publication number: JP5314244B2
Application number: JP2006543165A
Authority: JP
Inventors: 太郎清都; 康裕筒井; 正田中; 澄絵島田; 伸彦野村; 寿也野口; 文仁牛山; 康信宇敷
Original assignee: Toyama Chemical Co Ltd; Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Toyama Chemical Co Ltd; Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2004-10-27
Filing date: 2005-10-25
Publication date: 2013-10-16
Anticipated expiration: 2025-10-25
Also published as: WO2006046552A1; JPWO2006046552A1

Description

本発明は、グラム陽性菌、グラム陰性菌および耐性菌に対して強い抗菌活性を有する新規な含窒素複素環化合物またはその塩ならびにそれらを含有する抗菌剤に関する。

医療現場において、感染症の治療のために種々の抗生物質や合成抗菌剤が使用されてきた。しかしながら、近年、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、バンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）およびペニシリン耐性肺炎球菌（ＰＲＳＰ）などの耐性菌が出現している。そのような耐性菌に感染した患者の治療が重要な課題となっている。加えて、複数の薬剤に対して耐性を獲得した多剤耐性菌が出現している。多剤耐性菌による感染症は、難治性の疾病として、世界的に大きな問題となっている。
これらの耐性菌に有効な抗生物質の登場が強く望まれており、たとえば、ＷＯ９９／０７６８２号公報（特許文献１）には、ＭＲＳＡに有効とするキノロン系化合物が開示されている。また、既存の薬剤とは異なる作用メカニズムを有する化合物として、ＷＯ０４／００２４９０号公報（特許文献２）、ＷＯ０４／００２９９２号公報（特許文献３）およびＷＯ０４／０８９９４７号公報（特許文献４）に記載された化合物が知られている。

ＷＯ９９／０７６８２号公報ＷＯ０４／００２４９０号公報ＷＯ０４／００２９９２号公報ＷＯ０４／０８９９４７号公報

グラム陽性菌、グラム陰性菌および耐性菌に対して強い抗菌活性を有し、高い安全性を有する薬剤の開発が望まれている。

このような状況下において、本発明者らは、鋭意検討を行った結果、一般式［１］

「式中、Ｒ^１は、ハロゲン原子、シアノ基、保護されていてもよいカルボキシル基または置換されていてもよいアルキル、アルコキシもしくはアシルオキシ基を；Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、同一または異なって水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、保護されていてもよいカルボキシル基または置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキル、アミノもしくはカルバモイル基を；Ｚ^１およびＺ^２は、窒素原子またはＣＲ^７「式中、Ｒ^７は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、保護されていてもよいカルボキシル基または置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルコキシ、アミノもしくはカルバモイル基を意味する。」であり、かつ、Ｚ^１およびＺ^２の少なくとも一方が窒素原子を；Ｘ^１は、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、ＮＲ^８ａ「式中、Ｒ^８ａは、水素原子または置換されていてもよいアルキルもしくはアリール基を意味する。」またはＣＲ^９Ｒ^１０「式中、Ｒ^９およびＲ^１０は、同一または異なって水素原子または置換されていてもよいアルキル、ヒドロキシル、アミノもしくはメルカプト基を意味する。」を；Ｘ^２は、カルボニル基、ＮＲ^８ｂ「式中、Ｒ^８ｂは、水素原子または置換されていてもよいアルキルもしくはアリール基を意味する。」または結合手を；Ｘ^３は、Ｃ_１−４アルキレン基または結合手を；Ｒ^６は、一般式

「式中、Ｒ^１１は、１つ以上の水素原子、ハロゲン原子、保護されていてもよいヒドロキシルもしくはカルボキシル基または置換されていてもよいアミノ、低級アルキル、アルコキシもしくはカルバモイル基を；Ｒ^１１ａ、Ｒ^１１ｂおよびＲ^１１ｃは、同一または異なって水素原子、ハロゲン原子、保護されていてもよいヒドロキシルもしくはカルボキシル基または置換されていてもよいアミノ、低級アルキル、アルコキシもしくはカルバモイル基を；Ｒ^１２は、一般式

「式中、Ｒ^１４は、水素原子、保護されていてもよいカルボキシル基または置換されていてもよいシクロアルキル、シクロアルケニル、アルアルキル、アリールもしくは複素環式基を；Ｘ^４は、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基または結合手を；Ｘ^５は、置換されていてもよいアルキレン基または結合手を；Ｘ^６は、置換されていてもよいアルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレン基またはスルホニル基を；Ｘ^７は、置換されていてもよいアルキレン基または結合手を意味する。」で表される基を；Ｒ^１３は、水素原子、アミノ基の保護基または置換されていてもよいアルキルもしくはアリール基を意味する。」を意味する。」で表される含窒素複素環化合物またはその塩が、強い抗菌活性と高い安全性を有することを見出し、本発明を完成した。

一般式［１］の化合物またはその塩は、強い抗菌活性と高い安全性を有することから、優れた抗菌剤として有用である。

以下、本発明化合物について詳述する。
本明細書において、特にことわらない限り、ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子を；アルキル基とは、たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチルなどの直鎖状または分枝鎖状のＣ_１−１２アルキル基を；低級アルキル基とは、たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルおよびイソペンチルなどの直鎖状または分枝鎖状のＣ_１−６アルキル基を；アルケニル基とは、たとえば、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、１，３−ブタジエニル、ペンテニル、１，３−ペンタジエニル、ヘキセニル、ヘプテニルおよびオクテニルなどの直鎖状または分枝鎖状のＣ_２−１２アルケニル基を；アルキニル基とは、たとえば、エチニル、２−プロピニルおよび２−ブチニルなどの直鎖状または分枝鎖状のＣ_２−１２アルキニル基を；

シクロアルキル基とは、たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどのＣ_３−８シクロアルキル基を；シクロアルケニル基とは、たとえば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルなどのＣ_３−８シクロアルケニル基ならびにオクタヒドロナフチルなどの二環式のシクロアルケニル基を；アルキレン基とは、たとえば、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレンおよびヘキシレンなどのＣ_１−６アルキレン基を；アルケニレン基とは、たとえば、ビニレン、プロペニレン、ブテニレン、ヘキセニレン、ヘプテニレンおよびオクテニレンなどのＣ_２−１２アルケニレン基を；アルキニレン基とは、たとえば、エチニレン、プロピニレン、ブチニレン、ヘキシニレン、ヘプチニレンおよびオクチニレンなどのＣ_２−１２アルキニレン基を；アリール基とは、たとえば、フェニル、ナフチル、３，４−ジヒドロナフチル、フルオレニルおよびフェナントレニルなどの基を；アルアルキル基とは、たとえば、ベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、フェネチルおよびナフチルメチルなどのアルＣ_１−６アルキル基を；アルコキシ基とは、たとえば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシおよびイソペンチルオキシなどの直鎖状または分枝鎖状のＣ_１−６アルキルオキシ基を；アルアルキルオキシ基とは、たとえば、ベンジルオキシ、ジフェニルメチルオキシ、トリチルオキシ、フェネチルオキシおよびナフチルメチルオキシなどのアルＣ_１−６アルキルオキシ基を；アルコキシアルキル基とは、たとえば、メトキシメチルおよび１−エトキシエチルなどのＣ_１−６アルキルオキシＣ_１−６アルキル基を；アルアルキルオキシアルキル基とは、たとえば、ベンジルオキシメチルおよびフェネチルオキシメチルなどのアルＣ_１−６アルキルオキシＣ_１−６アルキル基を；

アシル基とは、たとえば、ホルミル基、アセチル、プロピオニルおよびイソバレリルなどの直鎖状または分枝鎖状のＣ_２−１２アルカノイル基、ベンジルカルボニルなどのアルＣ_１−６アルキルカルボニル基、ベンゾイルおよびナフトイルなどの環式炭化水素カルボニル基、ニコチノイル、テノイル、ピロリジノカルボニルおよびフロイルなどの複素環式カルボニル基、スクシニル基、グルタリル基、マレオイル基、フタロイル基ならびにアミノ酸（アミノ酸としては、たとえば、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオニン、システイン、メチオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、アルギニン、リジン、ヒスチジン、ヒドロキシリジン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、プロリンおよびヒドロキシプロリンなどが挙げられる。）から誘導されるＮ末端が保護されていてもよい直鎖状または分枝鎖状のα−アミノアルカノイル基を；アルキルオキシカルボニル基とは、たとえば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、１，１−ジメチルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、２−エチルヘキシルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ペンチルオキシカルボニルなどの直鎖状または分枝鎖状のＣ_１−１２アルキルオキシカルボニル基を；アルアルキルオキシカルボニル基とは、たとえば、ベンジルオキシカルボニルおよびフェネチルオキシカルボニル基などのアルＣ_１−６アルキルオキシカルボニル基を；アリールオキシカルボニル基とは、たとえば、フェニルオキシカルボニルなどの基を；

アシルオキシ基とは、たとえば、アセチルオキシおよびプロピオニルオキシなどの直鎖状または分枝鎖状のＣ_２−６アルカノイルオキシ基ならびにベンゾイルオキシなどのアロイルオキシ基を；アシルアルキル基とは、たとえば、アセチルメチル、ベンゾイルメチル、ｐ−ニトロベンゾイルメチル、ｐ−ブロモベンゾイルメチル、ｐ−メトキシベンゾイルメチルおよび１−ベンゾイルエチルなどの基を；アシルオキシアルキル基とは、たとえば、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチルおよびピバロイルオキシメチルなどの基を；アルキルチオアルキル基とは、たとえば、メチルチオメチル、エチルチオメチルおよびプロピルチオメチルなどのＣ_１−６アルキルチオＣ_１−６アルキル基を；アリールチオ基とは、たとえば、フェニルチオなどの基を；アルカンスルホニル基とは、たとえば、メタンスルホニル、トリクロロメタンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル、エタンスルホニルおよびプロパンスルホニルなどのハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルカンスルホニル基を；アリールスルホニル基とは、たとえば、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニルおよびナフタレンスルホニルなどの基を；アルカンスルホニルオキシ基とは、たとえば、メタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシおよびエタンスルホニルオキシなどのハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルカンスルホニルオキシ基を；アリールスルホニルオキシ基とは、たとえば、ベンゼンスルホニルオキシおよびトルエンスルホニルオキシなどの基を；アリールチオアルキル基とは、たとえば、フェニルスルファニルメチルおよび２−（ｐ−ニトロフェニルスルファニル）エチルなどの基を；アリールスルホニルアルキル基とは、たとえば、ｐ−トルエンスルホニルエチルなどの基を；アリールスルフィニル基とは、たとえば、ベンゼンスルフィニルなどの基を；アルキルアミノ基とは、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジイソプロピルアミノおよびジブチルアミノなどのモノ−またはジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ基を；

シクロアルキリデン基とは、たとえば、シクロペンチリデンおよびシクロヘキシリデンなどの基を；アルアルキリデン基とは、たとえば、ベンジリデンおよびナフチルメチレンなどの基を；ジアルキルアミノアルキリデン基とは、たとえば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレンおよびＮ，Ｎ−ジエチルアミノメチレンなどの基を；ジアルアルキルホスホリル基とは、たとえば、ジベンジルホスホリルなど基を；ジアリールホスホリル基とは、たとえば、ジフェニルホスホリルなどの基を；含酸素複素環式基とは、たとえば、２−テトラヒドロピラニルおよび２−テトラヒドロフラニルなどの基を；含酸素複素環式アルキル基とは、たとえば、５−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１,３−ジオキソール−４−イルメチルなどの基を；含硫黄複素環式基とは、たとえば、テトラヒドロチオピラニルなどの基を；複素環オキシカルボニル基とは、たとえば、２−フルフリルオキシカルボニル、８−キノリルオキシカルボニルなどの基を；含窒素複素環式アルキル基とは、たとえば、フタルイミドメチルおよびスクシンイミドメチルなどの基を；含窒素複素環式アルキリデン基とは、たとえば、３−ヒドロキシ−４−ピリジルメチレンなどの基を；置換シリル基とは、たとえば、トリメチルシリル、トリエチルシリルおよびトリブチルシリルなどの基を；アルキルシリルアルキル基とは、たとえば、２−（トリメチルシリル）エチルなどの基を；

単環の複素環式基とは、たとえば、フリル、フルフリル、チエニル、２−テニル、ピロリル、１−ピロリル、２−ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、３−ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、１−ピペリジル、２−ピペリジル、３−ピペリジル、４−ピペリジル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、２−モルホリニルおよび２−チオモルホリニルなどの基を；

二環式の複素環式基とは、たとえば、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、インドリル、インドール−２−イル、イソインドリル、インドリニル、ベンズイミダゾリル、１Ｈ−１,２,３−ベンゾトリアゾール−５−イル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、１,２,３−ベンゾオキサジアゾール−５−イル、１，２，３−ベンゾチアジアゾール−５−イル、１Ｈ−インダゾリル、プリニル、クロメニル、キノリル、キノリン−２−イル、キノリン−３−イル、キノリン−６−イル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、クロマン−６−イル、クロマニル、イソクロマニル、キヌクリジニル、１,３−ベンゾジオキサニル、１,４−ベンゾジオキサニル、ベンゾモルホリニル、ベンゾモルホロニル、キノキサリン−６−イル、２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾチアジン−６−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，５］ジオキセピン−７−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−５−イル、３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル、１，２−ジヒドロキノリン−３−イル、４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル、４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル、４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−イル、チエノ［２，３−ｂ］チオフェン−２−イル、２Ｈ−チオクロメン−３−イルおよびベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルなどの基を；

複素環式基とは、たとえば、単環の複素環式基；二環式の複素環式基；ならびにチアントレニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニルおよびフェノキサジニルなどの三環式の複素環式基を意味する。

アミノ基の保護基としては、通常のアミノ保護基として使用しうるすべての基を含み、たとえば、Ｗ．グリーン（W.Green）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第3版、第494〜653頁、1999年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載されている基が挙げられる。具体的には、たとえば、アシル基、アルキルオキシカルボニル基、アルアルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アルアルキル基、アルコキシアルキル基、アルアルキルオキシアルキル基、アリールチオ基、アルカンスルホニル基、アリールスルホニル基、ジアルキルアミノアルキリデン基、アルアルキリデン基、含窒素複素環式アルキリデン基、シクロアルキリデン基、ジアリールホスホリル基、ジアルアルキルホスホリル基、含酸素複素環式アルキル基および置換シリル基などが挙げられる。

ヒドロキシル基の保護基としては、通常のヒドロキシル保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、Ｗ．グリーン（W.Green）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第3版、第17〜245頁、1999年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載されている基が挙げられる。具体的には、たとえば、アシル基、アルキルオキシカルボニル基、アルアルキルオキシカルボニル基、複素環オキシカルボニル基、アルキル基、アルケニル基、アルアルキル基、含酸素複素環式基、含硫黄複素環式基、アルコキシアルキル基、アルアルキルオキシアルキル基、アルカンスルホニル基、アリールスルホニル基および置換シリル基などが挙げられる。

カルボキシル基の保護基としては、通常のカルボキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、Ｗ．グリーン（W.Green）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第3版、第369〜453頁、1999年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載されている基が挙げられる。具体的には、たとえば、アルキル基、アリール基、アルアルキル基、アシルアルキル基、アリールチオアルキル基、アリールスルホニルアルキル基、含酸素複素環式基、アルキルシリルアルキル基、アシルオキシアルキル基、含窒素複素環式アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシアルキル基、アルアルキルオキシアルキル基、アルキルチオアルキル基、アルケニル基ならびに置換シリル基などが挙げられる。

脱離基としては、たとえば、ハロゲン原子、アルカンスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基およびアシルオキシ基などが挙げられる。

置換されていてもよいアルキル、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリール、アルアルキル、複素環式、単環の複素環式および二環式の複素環式基の置換基の置換基としては、ハロゲン原子；シアノ基；ニトロ基；保護されていてもよいヒドロキシル基；保護されていてもよいカルボキシル基；保護されていてもよいアミノ基；アルキルアミノ基；カルバモイル基；アルカンスルホニル基；ハロゲン原子で置換されているアルカンスルホニル基；アリールスルホニル基；アルキル基；アルケニル基；アルキニル基；アルコキシ基；アルアルキルオキシ基；アルコキシカルボニル基；シクロアルキル基；アシル基；アリール基；アルアルキル基；メルカプト基；アルキルチオ基；複素環式基；オキソ基；ならびにハロゲン原子、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいカルボキシル基、低級アルキル基、アリール基およびアリールスルフィニル基から選ばれる１つ以上の基で置換されているアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アリール、複素環式、アミノおよびカルバモイル基から選ばれる一種以上の基が挙げられる。
具体的な置換基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、カルバモイル基、メタンスルホニル基、クロロメタンスルホニル基、エタンスルホニル基、プロパンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、トルエンスルホニル基、メチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、クロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、ヒドロキシメチル基、カルボキシメチル基、エチル基、フルオロエチル基、ジフルオロエチル基、トリフルオロエチル基、クロロエチル基、ジクロロエチル基、トリクロロエチル基、ヒドロキシエチル基、カルボキシエチル基、プロピル基、フルオロプロピル基、ジフルオロプロピル基、トリフルオロプロピル基、クロロプロピル基、ジクロロプロピル基、トリクロロプロピル基、ヒドロキシプロピル基、カルボキシプロピル基、ビニル基、アリル基、エチニル基、フェニルエチニル基、プロピニル基、メトキシ基、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、ジクロロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、エトキシ基、クロロエトキシ基、ジクロロエトキシ基、トリクロロエトキシ基、ベンジルオキシ基、カルボキシメトキシ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ホルミル基、アセチル基、クロロアセチル基、ジクロロアセチル基、プロピオニル基、ベンゾイル基、フルオロベンゾイル基、ジフルオロベンゾイル基、クロロベンゾイル基、ジクロロベンゾイル基、フェニル基、フルオロフェニル基、ジフルオロフェニル基、トリフルオロフェニル基、クロロフェニル基、ジクロロフェニル基、トリクロロフェニル基、クロロフルオロフェニル基、ヒドロキシフェニル基、（フルオロ）ヒドロキシフェニル基、（クロロ）ヒドロキシフェニル基、カルボキシフェニル基、（カルボキシ）フルオロフェニル基、（カルボキシ）クロロフェニル基、ベンジル基、フェネチル基、メルカプト基、メチルチオ基、エチルチオ基、フリル基、チエニル基、ピロリル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ヒドロキシピロリジニル基、カルボキシピロリジニル基、ヒドロキシピペリジル基、カルボキシピペリジル基、ピペラジニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、テトラヒドロピリジル基、ピリミジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、キノリル基、キノリジニル基、テトラヒドロキノリニル基、テトラヒドロイソキノリニル基、キヌクリジニル基、チアゾリル基、テトラゾリル基、チアジアゾリル基、ピロリニル基、イミダゾリニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピラゾリジニル基、プリニル基、インダゾリル基、ベンゼンスルフィニルメチル基およびオキソ基が挙げられる。

置換されていてもよいカルバモイルおよびアミノ基の置換基としては、保護されていてもよいヒドロキシル基；保護されていてもよいアミノ基；アルキルアミノ基；アルカンスルホニル基；ハロゲン原子で置換されているアルカンスルホニル基；アリールスルホニル基；アルキル基；アルケニル基；アルキニル基；アルコキシ基；アルコキシカルボニル基；アシル基；ハロゲン原子で置換されているアシル基；アリール基；ハロゲン原子、保護されていてもよいヒドロキシル基および保護されていてもよいカルボキシル基から選ばれる１つ以上の基で置換されているアリール基；アルアルキル基；ハロゲン原子で置換されているアルアルキル基；ならびに複素環式基から選ばれる一種以上の基が挙げられる。
具体的な置換基としては、ヒドロキシル基、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メタンスルホニル基、クロロメタンスルホニル基、エタンスルホニル基、プロパンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、トルエンスルホニル基、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、アリル基、プロピニル基、メトキシ基、エトキシ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ベンゾイル基、フルオロベンゾイル基、ジフルオロベンゾイル基、クロロベンゾイル基、ジクロロベンゾイル基、フェニル基、フルオロフェニル基、ジフルオロフェニル基、トリフルオロフェニル基、クロロフェニル基、ジクロロフェニル基、トリクロロフェニル基、クロロフルオロフェニル基、ヒドロキシフェニル基、（フルオロ）ヒドロキシフェニル基、（クロロ）ヒドロキシフェニル基、カルボキシフェニル基、（カルボキシ）フルオロフェニル基、（カルボキシ）クロロフェニル基、ベンジル基、フルオロベンジル基、ジフルオロベンジル基、クロロベンジル基、ジクロロベンジル基、クロロフルオロベンジル基、フェネチル基、フリル基、チエニル基、ピロリル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、テトラヒドロピリジル基、ピリミジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、キノリル基、キノリジニル基、テトラヒドロキノリニル基、テトラヒドロイソキノリニル基、キヌクリジニル基、チアゾリル基、テトラゾリル基、チアジアゾリル基、ピロリニル基、イミダゾリニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピラゾリジニル基、プリニル基およびインダゾリル基が挙げられる。

置換されていてもよいヒドロキシルおよびメルカプト基の置換基としては、アルキル基；アルケニル基；アルキニル基；シクロアルキル基；アシル基；アリール基；アルアルキル基；ならびにハロゲン原子、保護されていてもよいヒドロキシル基および保護されていてもよいカルボキシル基から選ばれる１つ以上の基で置換されているアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリール基から選ばれる一種以上の基が挙げられる。
具体的な置換基としては、メチル基、カルボキシルメチル基、エチル基、フルオロエチル基、ジフルオロエチル基、トリフルオロエチル基、クロロエチル基、ジクロロエチル基、トリクロロエチル基、ヒドロキシエチル基、カルボキシエチル基、プロピル基、フルオロプロピル基、ジフルオロプロピル基、トリフルオロプロピル基、クロロプロピル基、ジクロロプロピル基、トリクロロプロピル基、ヒドロキシプロピル基、カルボキシプロピル基、アリル基、プロピニル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、アセチル基、プロピオニル基、ベンゾイル基、フェニル基、フルオロフェニル基、ジフルオロフェニル基、トリフルオロフェニル基、クロロフェニル基、ジクロロフェニル基、トリクロロフェニル基、クロロフルオロフェニル基、ヒドロキシフェニル基、（フルオロ）ヒドロキシフェニル基、（クロロ）ヒドロキシフェニル基、カルボキシフェニル基、（カルボキシ）フルオロフェニル基、（カルボキシ）クロロフェニル基、ベンジル基およびフェネチル基が挙げられる。

一般式［１］の化合物の塩としては、通常、知られているアミノ基などの塩基性基またはフェノール性ヒドロキシル基もしくはカルボキシル基などの酸性基における塩を挙げることができる。
塩基性基における塩としては、たとえば、塩酸、臭化水素および硫酸などの鉱酸との塩；酒石酸、ギ酸、酢酸、クエン酸、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；ならびにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩などが挙げられる。
酸性基における塩としては、たとえば、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；ならびにトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミンおよびＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩などを挙げることができる。
さらに、上記、塩の中で一般式［１］の化合物の好ましい塩としては、薬理学的に許容される塩が挙げられる。

本発明化合物において、好ましい化合物としては、以下の化合物が挙げられる。
Ｒ^１が、ハロゲン原子、シアノ基または置換されていてもよいアルキル、アルコキシもしくはアシルオキシ基である化合物が好ましく、シアノ基または置換されていてもよいアルキルもしくはアルコキシ基である化合物がより好ましく、置換されていてもよいアルコキシ基である化合物がさらに好ましく、アルコキシ基である化合物がよりさらに好ましい。

Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５が、同一または異なって水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、保護されていてもよいカルボキシル基または置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルコキシ、アミノもしくはカルバモイル基である化合物が好ましく、同一または異なって水素原子、ハロゲン原子、保護されていてもよいカルボキシル基または置換されていてもよいアルキルもしくはアルケニル基である化合物がより好ましく、同一または異なって水素原子、保護されていてもよいカルボキシル基または置換されていてもよいアルキルもしくはアルケニル基である化合物がさらに好ましく、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５の一つが、置換されていてもよいアルキルもしくはアルケニル基、他が、水素原子である化合物がよりさらに好ましく、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５の一つが、カルボキシル基で置換されたアルキルまたはアルケニル基、他が、水素原子である化合物が特に好ましい。
ただし、Ｚ^１が、窒素原子、Ｚ^２が、ＣＲ^７「式中、Ｒ^７は、前記と同様な意味を有する。」、Ｒ^６が、

「式中、Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３は、前記と同様な意味を有する。」の場合、Ｒ^３またはＲ^４の少なくとも一方が、ハロゲン原子、保護されていてもよいカルボキシル基または置換されていてもよいカルバモイル、アルキル、アルケニルもしくはシクロアルキル基である化合物が好ましく、Ｒ^３が、水素原子、Ｒ^４が、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいカルボキシル基で置換されているアルキル、アルケニルもしくはシクロアルキル基または置換されていてもよいカルバモイル基で置換されているアルキルもしくはアルケニル基である化合物がより好ましく、Ｒ^３が、水素原子、Ｒ^４が、保護されていてもよいカルボキシル基で置換されているアルケニル基である化合物がさらに好ましく、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^５が、水素原子、Ｒ^４が、保護されていてもよいカルボキシル基で置換されているアルケニル基である化合物がよりさらに好ましい。

Ｚ^１およびＺ^２のいずれか一方が、窒素原子、他方がＣＲ^７「式中、Ｒ^７は、前記と同様な意味を有する。」である化合物が好ましく、Ｚ^１が、窒素原子、Ｚ^２が、ＣＲ^７「式中、Ｒ^７は、前記と同様な意味を有する。」である化合物がより好ましく、Ｚ^１が、窒素原子、Ｚ^２が、ＣＨである化合物がさらに好ましい。

Ｘ^１が、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、ＮＲ^８ａ「式中、Ｒ^８ａは、前記と同様な意味を有する。」またはＣＲ^９ａＲ^１０ａ「式中、Ｒ^９ａおよびＲ^１０ａは、同一または異なって水素原子または置換されていてもよいヒドロキシル、アミノもしくはメルカプト基を意味する。」である化合物が好ましく、ＮＲ^８ａ「式中、Ｒ^８ａは、前記と同様な意味を有する。」またはＣＲ^９ａＲ^１０ａ「式中、Ｒ^９ａおよびＲ^１０ａは、前記と同様な意味を有する。」である化合物がより好ましく、ＣＨ_２、ＮＨまたはＣＨＯＨである化合物がさらに好ましい。
Ｘ^２が、カルボニル基または結合手である化合物が好ましい。
Ｘ^３が、ＣＨ_２または結合手である化合物が好ましい。
さらに、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３の組み合わせにおいて、Ｘ^１−Ｘ^２−Ｘ^３が、ＮＨＣＯ、ＣＨ_２ＣＨ_２またはＣＨＯＨＣＨ_２である化合物が好ましい。

Ｒ^６が、

「式中、Ｒ^１２ａは、一般式

「式中、Ｒ^１４ａは、置換されていてもよいアルアルキル、単環の複素環式または二環式の複素環式基を；Ｘ^６ａは、アルキレン基を；Ｘ^４およびＸ^５は、前記と同様な意味を有する。」で表される基を；Ｒ^１１、Ｒ^１１ａ、Ｒ^１１ｂ、Ｒ^１１ｃおよびＲ^１３は、前記と同様な意味を有する。」である化合物が好ましく、

「式中、Ｒ^１２ｂは、一般式

「式中、Ｒ^１４ｂは、置換されていてもよい単環の複素環式または二環式の複素環式基を；Ｘ^４ａは、酸素原子、硫黄原子または結合手を；ｍは、１−４の整数を意味する。」で表される基を；Ｒ^１３ａは、水素原子または置換されていてもよいアルキルもしくはアリール基を；Ｒ^１１、Ｒ^１１ａ、Ｒ^１１ｂおよびＲ^１１ｃは、前記と同様な意味を有する。」である化合物がより好ましく、

「式中、Ｒ^１２ｂは、前記と同様な意味を有する。」である化合物がさらに好ましく、

「式中、Ｒ^１２ｂは、前記と同様な意味を有する。」である化合物がよりさらに好ましく、

「式中、Ｒ^１２ｂは、前記と同様な意味を有する。」である化合物が特に好ましい。
ただし、Ｚ^２が、ＣＲ^７「式中、Ｒ^７は、前記と同様な意味を有する。」の場合、Ｒ^６が、

「式中、Ｒ^１１、Ｒ^１１ａ、Ｒ^１１ｂ、Ｒ^１１ｃ、Ｒ^１２ａおよびＲ^１３は、前記と同様な意味を有する。」である化合物が好ましく、

「式中、Ｒ^１１、Ｒ^１１ａ、Ｒ^１１ｂ、Ｒ^１１ｃ、Ｒ^１２ｂおよびＲ^１３ａは、前記と同様な意味を有する。」である化合物がより好ましく、

「式中、Ｒ^１２ｂは、前記と同様な意味を有する。」である化合物がよりさらに好ましい。

なお、Ｒ^３またはＲ^４の少なくとも一方が、ハロゲン原子、保護されていてもよいカルボキシル基または置換されていてもよいカルバモイル、アルキル、アルケニルもしくはシクロアルキル基；Ｚ^１が、窒素原子；Ｚ^２が、ＣＲ^７「式中、Ｒ^７は、前記と同様な意味を有する。」の場合、Ｒ^６が、

「式中、Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３は、前記と同様な意味を有する。」である化合物が好ましく、Ｒ^３が、水素原子；Ｒ^４が、保護されていてもよいカルボキシル基で置換されているアルケニル基の場合、Ｒ^６が、

「式中、Ｒ^１２ｃは、一般式

「式中、Ｒ^１４ｃは、置換されていてもよいアリール、単環の複素環式または二環式の複素環式基を；Ｘ^６ｂは、置換されていてもよいアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基を；Ｘ^４ａは、前記と同様な意味を有する。」で表される基を；Ｒ^１１およびＲ^１３ａは、前記と同様な意味を有する。」である化合物がより好ましい。さらに、Ｒ^１が、アルコキシ基；Ｒ^２およびＲ^５が、水素原子の場合、Ｒ^６が、

「式中、Ｘ^６ｃは、置換されていてもよいアルキレン基を；Ｒ^１１およびＲ^１４ｃは、前記と同様な意味を有する。」である化合物が好ましい。

上記、Ｒ^６において、Ｒ^１２ａ、Ｒ^１２ｂおよびＲ^１２ｃが、

「式中、Ｒ^１４ｂおよびｍは、前記と同様な意味を有する。」である化合物が好ましく、−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ^１４ｂ「式中、Ｒ^１４ｂおよびｍは、前記と同様の意味を有する。」である化合物がより好ましい。
上記、Ｒ^１２ａ、Ｒ^１２ｂおよびＲ^１２ｃにおいて、ｍが、１、２または３である化合物が好ましく、１または２である化合物がより好ましい。
上記、Ｒ^１２ａ、Ｒ^１２ｂおよびＲ^１２ｃにおいて、Ｒ^１４ｂが、置換されていてもよいアリール、単環の複素環式または二環式の複素環式基である化合物が好ましく、置換されていてもよい２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル、２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル、３−フルオロ−４−メチルフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、ベンゾフラン−５−イル、１，２，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルまたは５−（チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルである化合物がより好ましく、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルである化合物がさらに好ましい。

本発明化合物中、代表的化合物としては、たとえば、以下の表１、２および３に記載される化合物が挙げられる。

次に、本発明化合物の製造法について説明する。
本発明化合物は、自体公知の方法を組み合わせることにより製造されるが、たとえば、次に示す製造法により製造することができる。

［製造法１］

「式中、Ｒ^２ａ、Ｒ^３ａ、Ｒ^４ａおよびＲ^５ａは、同一または異なって水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、保護されているカルボキシル基、置換されていてもよい保護されているアミノ基または置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキルもしくはカルバモイル基を；Ｘ^１ａは、酸素原子、硫黄原子またはＮＲ^８ａ「式中、Ｒ^８ａは、前記と同様の意味を有する。」を；Ｚ^１ａおよびＺ^２ａは、窒素原子またはＣＲ^７ａ「式中、Ｒ^７ａは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、保護されているカルボキシル基、置換されていてもよい保護されているアミノ基または置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルコキシもしくはカルバモイル基を意味する。」であり、かつ、Ｚ^１ａおよびＺ^２ａの少なくとも一方が窒素原子を；Ｒ¹、Ｒ^６およびＸ^３は、前記と同様の意味を有する。」

一般式［１ａ］の化合物は、塩基の存在下または不存在下、一般式［２］の化合物を一般式［３］の化合物の反応性誘導体と反応させることにより製造することができる。
この反応は、ＷＯ０３／０１０１３８号公報、ＷＯ０３／０８７０９８号公報および泉屋ら、ペプチド合成の基礎と実験、第89〜142頁、1985年、丸善などに記載された方法またはそれに準じた方法で行えばよい。
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、たとえば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよび１−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類；塩化メチレン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテルおよびジエチレングリコールジエチルエーテルなどのエーテル類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；アセトンおよび２−ブタノンなどのケトン類ならびに酢酸エチルなどのエステル類などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
この反応において所望により使用される塩基としては、たとえば、ピリジン、ジメチルアミノピリジンおよびトリエチルアミンなどの有機塩基；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムなどの無機塩基などが挙げられる。
この反応に使用される反応性誘導体としては、たとえば、酸クロリドおよび酸ブロミドなどの酸ハロゲン化物；ｐ−ニトロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルおよびＮ−ヒドロキシフタルイミドエステルなどの活性エステル；クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチルなどの炭酸モノアルキルエステルとの混合酸無水物ならびにピバリン酸などの有機酸との混合酸無水物などが挙げられる。これらの反応性誘導体は、単離せずに使用してもよい。
カップリング試薬を用いて、系内で反応性誘導体を生成させてもよい。カップリング試薬としては、たとえば、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドおよびＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドなどのカルボジイミド類；カルボニルジイミダゾールなどのカルボニル類；ジフェニルホスホリルアジドなどの酸アジド類；ジエチルホスホリルシアニドなどの酸シアニド類；２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン；Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム＝ヘキサフルオロホスフェートならびにＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム＝ヘキサフルオロホスフェートなどが挙げられる。
この反応において、所望により使用される塩基、一般式［３］の化合物の反応性誘導体およびカップリング試薬の使用量は、一般式［２］の化合物に対して1〜50倍モル、好ましくは1〜5倍モルであればよい。
この反応は、−30〜150℃、好ましくは0〜100℃で30分間〜48時間実施すればよい。

［製造法２］

「式中、Ｒ^６ａは、

「式中、Ｙ^ａは、アミノ基の保護基を；Ｒ^１１、Ｒ^１１ａ、Ｒ^１１ｂ、Ｒ^１１ｃ、Ｒ^１２、Ｒ^１３は、前記と同様の意味を有する。」を；Ｒ^１、Ｒ^２ａ、Ｒ^３ａ、Ｒ^４ａ、Ｒ^５ａ、Ｘ^１ａ、Ｚ^１ａおよびＺ^２ａは、前記と同様の意味を有する。」

一般式［１ｂ］の化合物は、塩基の存在下または不存在下、一般式［２］の化合物をカルボニル化合物と反応させた後、一般式［４］の化合物と反応させることにより製造することができる。また、一般式［１ｂ］の化合物は、塩基の存在下または不存在下、一般式［４］の化合物をカルボニル化合物と反応させた後、一般式［２］の化合物と反応させることにより製造することができる。この反応は、ＷＯ０２／５００６１号公報およびＷＯ０２／５６８８２号公報などに記載された方法またはそれに準じた方法で行えばよい。
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、たとえば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよび１−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類；塩化メチレン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテルおよびジエチレングリコールジエチルエーテルなどのエーテル類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；アセトンおよび２−ブタノンなどのケトン類ならびに酢酸エチルなどのエステル類などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
この反応に使用されるカルボニル化合物としては、たとえば、１，１’−カルボニルジイミダゾール、塩化カルボニル［ホスゲン］およびビス（トリクロロメチル）カーボナート［トリホスゲン］などが挙げられる。
この反応において所望により使用される塩基としては、たとえば、ピリジン、ジメチルアミノピリジンおよびトリエチルアミンなどの有機塩基；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムなどの無機塩基などが挙げられる。
この反応において、所望により使用される塩基、一般式［４］の化合物およびカルボニル化合物の使用量は、一般式［２］の化合物に対して1〜50倍モル、好ましくは1〜5倍モルであればよい。
この反応は、−30〜150℃、好ましくは0〜100℃で30分間〜48時間実施すればよい。

［製造法３］

「式中、Ｑ^１は、

「式中、Ｒ^１１、Ｒ^１１ａ、Ｒ^１１ｂ、Ｒ^１１ｃ、Ｒ^１３は、前記と同様の意味を有する。」を；Ｌ^１は、脱離基を；Ｒ^１、Ｒ^２ａ、Ｒ^３ａ、Ｒ^４ａ、Ｒ^５ａ、Ｒ^１４、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４、Ｚ^１ａ、Ｚ^２ａおよびｍは、前記と同様の意味を有する。」

（３−１）
一般式［１ｃ］の化合物は、還元剤の存在下、一般式［５］の化合物を一般式［６］の化合物と反応させることにより製造することができる。
この反応は、ＷＯ０２／５００６１号公報、ＷＯ０２／５６８８２号公報およびジェリー・マーチ（Jerry March）、アドバンスド・オーガニック・ケミストリー（Advanced Organic Chemistry）第4版、第898〜900頁、1992年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）などに記載された方法またはそれに準じた方法で行えばよい。
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、たとえば、メタノール、エタノール、２−プロパノールおよび２−メチル−２−プロパノールなどのアルコール類；塩化メチレン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびエチレングリコールモノメチルエーテルなどのエーテル類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；酢酸エチルなどのエステル類ならびに水などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
この反応に使用される還元剤としては、たとえば、水素化アルミニウムリチウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウムおよび水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化錯化合物、ボラン、ナトリウムならびにナトリウムアマルガムなどが挙げられる。また、銅または白金を陰極に用いた電解還元；ラネーニッケル、酸化白金またはパラジウム黒を用いる接触還元ならびに「亜鉛−酸」を用いる還元などを用いることもできる。
この反応において、一般式［６］の化合物のおよび還元剤の使用量は、一般式［５］の化合物に対して1〜50倍モル、好ましくは1〜5倍モルであればよい。
この反応は、−30〜150℃、好ましくは0〜100℃で30分間〜120時間実施すればよい。

（３−２）
一般式［１ｃ］の化合物は、塩基の存在下または不存在下、一般式［５］の化合物を一般式［７］の化合物と反応させることにより製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、たとえば、メタノール、エタノール、２−プロパノールおよび２−メチル−２−プロパノールなどのアルコール類；塩化メチレン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびエチレングリコールモノメチルエーテルなどのエーテル類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；酢酸エチルなどのエステル類ならびに水などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
この反応において所望により使用される塩基としては、たとえば、ピリジン、ジメチルアミノピリジンおよびトリエチルアミンなどの有機塩基；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムなどの無機塩基などが挙げられる。
この反応において、所望により使用される塩基および一般式［７］の化合物の使用量は、一般式［５］の化合物に対して1〜50倍モル、好ましくは1〜5倍モルであればよい。
この反応は、−30〜150℃、好ましくは0〜100℃で30分間〜48時間実施すればよい。

［製造法４］

「式中、Ｒ^１、Ｒ^２ａ、Ｒ^３ａ、Ｒ^４ａ、Ｒ^５ａ、Ｒ^６ａ、Ｚ^１ａおよびＺ^２ａは、前記と同様の意味を有する。」

一般式［１ｄ］の化合物は、還元剤の存在下、一般式［８］の化合物を一般式［４］の化合物と反応させることにより製造することができる。
この反応は、製造法３−１に準じて行えばよい。

［製造法５］

「式中、Ｒ^１４ｄは、置換されていてもよいシクロアルキル、シクロアルケニル、アルアルキル、アリールまたは複素環式基を；Ｒ^１５は、Ｃ_１−４低級アルキル基を；Ｒ^１、Ｒ^２ａ、Ｒ^３ａ、Ｒ^４ａ、Ｒ^５ａ、Ｑ^１、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｚ^１ａおよびＺ^２ａは、前記と同様の意味を有する。」

一般式［１ｅ］の化合物は、一般式［５］の化合物を一般式［９］の化合物と反応させることにより製造することができる。この反応は、バイオオーガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー・レター（Bioorganic. Med. Chem. Lett.）、第13巻、第241〜245頁、2003年などに記載された方法またはそれに準じた方法で行えばよい。
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、たとえば、メタノール、エタノール、２−プロパノールおよび２−メチル−２−プロパノールなどのアルコール類；塩化メチレン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびエチレングリコールモノメチルエーテルなどのエーテル類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；アセトンおよび２−ブタノンなどのケトン類；酢酸エチルなどのエステル類ならびに水などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
この反応において、一般式［９］の化合物の使用量は、一般式［５］の化合物に対して1〜50倍モル、好ましくは1〜5倍モルであればよい。
この反応は、−30〜150℃、好ましくは0〜150℃で30分間〜48時間実施すればよい。

［製造法６］

「式中、Ｒ^１、Ｒ^２ａ、Ｒ^３ａ、Ｒ^４ａ、Ｒ^５ａ、Ｒ^１４ｄ、Ｑ^１、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｚ^１ａおよびＺ^２ａは、前記と同様の意味を有する。」

一般式［１ｆ］の化合物は、溶媒の存在下または不存在下、一般式［５］の化合物を一般式［１０］の化合物と反応させることにより製造することができる。この反応は、日本化学会編、新実験科学講座14、有機化合物の合成と反応III、第1628〜1644頁、1978年、丸善などに記載された方法またはそれに準じた方法で行えばよい。
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、たとえば、塩化メチレン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテルおよびジエチレングリコールジエチルエーテルなどのエーテル類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；アセトンおよび２−ブタノンなどのケトン類ならびに酢酸エチルなどのエステル類などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
この反応において、一般式［１０］の化合物の使用量は、一般式［５］の化合物に対して1〜50倍モル、好ましくは1〜5倍モルであればよい。
この反応は、−30〜200℃、好ましくは0〜100℃で30分間〜48時間実施すればよい。

［製造法７］

「式中、Ｔ^１は、酸素原子、硫黄原子またはＮＲ^８ａ「式中、Ｒ^８ａは、前記と同様の意味を有する。」を；Ｒ^１、Ｒ^２ａ、Ｒ^３ａ、Ｒ^４ａ、Ｒ^５ａ、Ｒ^６ａ、Ｚ^１ａおよびＺ^２ａは、前記と同様の意味を有する。」

一般式［１ｇ］または［１ｈ］の化合物は、一般式［１１］の化合物を一般式［４］の化合物と反応させることにより製造することができる。この反応は、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J. Org. Chem.）、第56巻、第5939〜5942頁、1991年などに記載された方法またはそれに準じた方法で行えばよい。
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、たとえば、メタノール、エタノール、２−プロパノールおよび２−メチル−２−プロパノールなどのアルコール類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよび１−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類；塩化メチレン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびエチレングリコールモノメチルエーテルなどのエーテル類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；アセトンおよび２−ブタノンなどのケトン類；酢酸エチルなどのエステル類ならびに水などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
この反応において、一般式［４］の化合物の使用量は、一般式［１１］の化合物に対して1〜50倍モル、好ましくは1〜5倍モルであればよい。
この反応は、−30〜150℃、好ましくは0〜100℃で30分間〜48時間実施すればよい。

［製造法８］

一般式［１ｉ］の化合物は、溶媒の存在下または不存在下、一般式［２８］の化合物を一般式［４］の化合物と反応させることにより製造することができる。この反応は、ＷＯ２００４／０５８１４４号公報などに記載された方法またはそれに準じた方法で行えばよい。
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、たとえば、メタノール、エタノール、２−プロパノールおよび２−メチル−２−プロパノールなどのアルコール類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよび１−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類；塩化メチレン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびエチレングリコールモノメチルエーテルなどのエーテル類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；アセトンおよび２−ブタノンなどのケトン類；酢酸エチルなどのエステル類ならびに水などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
この反応において、一般式［４］の化合物の使用量は、一般式［２８］の化合物に対して1〜50倍モル、好ましくは1〜5倍モルであればよい。
この反応は、−30〜150℃、好ましくは0〜150℃で30分間〜48時間実施すればよい。

［製造法９］

「式中、Ｒ^１、Ｒ^２ａ、Ｒ^３ａ、Ｒ^４ａ、Ｒ^５ａ、Ｒ^１４、Ｑ^１、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｚ^１ａおよびＺ^２ａは、前記と同様の意味を有する。」

一般式［１ｊ］の化合物は、溶媒の存在下または不存在下、一般式［５］の化合物を一般式［２９］の化合物と反応させることにより製造することができる。この反応は、ＷＯ０３／０１０１３８号公報などに記載された方法またはそれに準じた方法で行えばよい。
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、たとえば、塩化メチレン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテルおよびジエチレングリコールジエチルエーテルなどのエーテル類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；アセトンおよび２−ブタノンなどのケトン類ならびに酢酸エチルなどのエステル類などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
この反応において、一般式［２９］の化合物の使用量は、一般式［５］の化合物に対して1〜50倍モル、好ましくは1〜5倍モルであればよい。
この反応は、−30〜200℃、好ましくは0〜150℃で30分間〜48時間実施すればよい。

［製造法１０］

「式中、Ｕ^１は、ハロゲン原子、アルカンスルホニルオキシ基またはアリールスルホニルオキシ基を；Ｒ^１、Ｒ^２ａ、Ｒ^３ａ、Ｒ^４ａ、Ｒ^５ａ、Ｒ^６、Ｘ^３、Ｚ^１ａおよびＺ^２ａは、前記と同様の意味を有する。」

一般式［１ｋ］の化合物は、塩基および触媒の存在下、ホスフィンの存在下または不存在下、一般式［１５］の化合物を一般式［３０］の化合物と反応させることにより製造することができる。
この反応は、オーガニック・レターズ（Organic. Letters.）、第1巻、第35〜38頁、1999年などに記載された方法またはそれに準じた方法で行えばよい。
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、たとえば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよび１−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類；塩化メチレン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテルおよびジエチレングリコールジエチルエーテルなどのエーテル類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；アセトンおよび２−ブタノンなどのケトン類ならびに酢酸エチルなどのエステル類などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
この反応に使用される塩基としては、たとえば、ナトリウム＝ｔｅｒｔ−ブトキシド、ピリジン、ジメチルアミノピリジンおよびトリエチルアミンなどの有機塩基；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸セシウムなどの無機塩基などが挙げられる。
この反応に使用される触媒としては、たとえば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、酢酸パラジウム（II）、塩化パラジウム（II）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）などが挙げられる。
この反応において所望により使用されるホスフィンとしては、たとえば、トリフェニルホスフィン、トリ−tｅｒｔ−ブチルホスフィン、ジフェニル（オルトトリル）ホスフィン、トリ（トリル）ホスフィンおよび２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルなどが挙げられる。
この反応において、使用される塩基、一般式［３０］の化合物の使用量は、一般式［１５］の化合物に対して1〜50倍モル、好ましくは1〜5倍モルであればよい。
この反応において、使用される触媒の使用量は一般式［１５］の化合物に対して0.001〜10倍モル、好ましくは0.01〜２倍モルであればよい。
この反応において、所望により使用されるホスフィンの使用量は、一般式［１５］の化合物に対して0.001〜40倍モル、好ましくは0.01〜８倍モルであればよい。
この反応は、−30〜150℃、好ましくは0〜100℃で30分間〜48時間実施すればよい。

［製造法１１］

「式中、Ｕ^２は、ハロゲン原子、アルカンスルホニルオキシ基またはアリールスルホニルオキシ基を；Ｒ^１６は、カルボキシル基の保護基を；Ｒ^１、Ｒ^２ａ、Ｒ^３ａ、Ｒ^５ａ、Ｒ^６、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｚ^１ａおよびＺ^２ａは、前記と同様の意味を有する。」
一般式［１ｍ］の化合物は、触媒の存在下、塩基の存在下または不存在下、ホスフィンの存在下または不存在下、一般式［１ｌ］の化合物を一般式［１４］の化合物と反応させることにより製造することができる。この反応は、たとえば、辻ら、遷移金属が拓く有機合成、第19〜22頁、1997年、丸善などに記載された方法またはそれに準じた方法で行えばよい。
一般式［１４］の化合物としては、メチル＝アクリラート、エチル＝アクリラートおよびｔｅｒｔ−ブチル＝アクリラートなどが挙げられる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、たとえば、たとえば、メタノール、エタノール、２−プロパノールおよび２−メチル−２−プロパノールなどのアルコール類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよび１−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類；塩化メチレン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびエチレングリコールモノメチルエーテルなどのエーテル類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；アセトンおよび２−ブタノンなどのケトン類；酢酸エチルなどのエステル類；アセトニトリルなどのニトリル類ならびに水などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
この反応に使用される触媒としては、たとえば、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（II）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、酢酸パラジウム（II）、塩化パラジウム（II）、ビス（トリ−tｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）などが挙げられる。
この反応において所望により使用されるホスフィンとしては、たとえば、トリフェニルホスフィン、トリ−tｅｒｔ−ブチルホスフィン、ジフェニル（オルトトリル）ホスフィン、トリ（トリル）ホスフィンおよび２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルなどが挙げられる。
この反応において所望により使用される塩基としては、たとえば、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン、酢酸ナトリウムおよび酢酸カリウムなどの有機塩基；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムなどの無機塩基などが挙げられる。
この反応において、一般式［１４］の化合物の使用量は、一般式［１ｌ］の化合物に対して1〜10倍モル、好ましくは1〜5倍モルであればよい。
この反応において、触媒の使用量は、一般式［１ｌ］の化合物に対して0.001〜10倍モル、好ましくは0.01〜2倍モルであればよい。
この反応において、所望により使用されるホスフィンの使用量は、一般式［１ｌ］の化合物に対して0.001〜40倍モル、好ましくは0.01〜８倍モルであればよい。
この反応において、塩基の使用量は、一般式［１ｌ］の化合物に対して1〜10倍モル、好ましくは1〜5倍モルであればよい。
この反応は、−30〜200℃、好ましくは0〜100℃で30分間〜48時間実施すればよい。

このようにして得られた一般式［１ａ］、［１ｂ］、［１ｃ］、［１ｄ］、［１ｅ］、［１ｆ］、［１ｇ］、［１ｈ］、［１ｉ］、［１ｊ］、［１ｋ］、［１ｌ］および［１ｍ］の化合物またはそれらの塩は、たとえば、縮合、付加、酸化、還元、転位、置換、ハロゲン化、脱水もしくは加水分解などの自体公知の反応に付すことによって、またはそれらの反応を適宜組み合わせることによって、他の一般式［１］の化合物またはその塩に誘導することができる。
また、上記した製造法における化合物において、異性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など）が存在する場合、これらの異性体も使用することができ、また、溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶も使用することができる。

次に、本発明化合物の製造の原料である一般式［２］、［３］、［４］、［５］、［８］、［９］、［１１］、［２８］、［２９］および［３０］の化合物の製造法について説明する。

一般式［２］の化合物として、たとえば、８−アミノ−２−メチルキノリンおよび８−アミノ−２−メトキシキノリン［ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティー（J.Am.Chem.Soc.）、第68巻、第1553〜1556頁、1946年およびオーストラリアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー（Aus. J. Org. Chem.）、第56巻、第39〜44頁、2003年］などが知られている。また、一般式［２］の化合物は、自体公知の方法を組み合わせることにより製造されるが、たとえば、次に示す製造法により製造することができる。

［製造法Ａ］

「式中、Ｒ^１、Ｒ^２ａ、Ｒ^３ａ、Ｒ^４ａ、Ｒ^５ａ、Ｚ^１ａおよびＺ^２ａは、前記と同様の意味を有する。」

一般式［１２］の化合物として、たとえば、７−メトキシイソキノリン［オーガニック・リアクション（Org.React.）、第VI巻、第191〜206頁］および２−シアノキノリンなどが知られている。

（Ａ−１）
一般式［２ａ］の化合物は、一般式［１２］の化合物をナトリウムアミドと反応させることにより製造することができる。この反応は、たとえば、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J. Org. Chem.）、第11巻、第239〜246頁、1946年などに記載された方法またはそれに準じた方法で行えばよい。
この反応に使用される溶媒としては、たとえば、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジメチルアニリンおよびジエチルアニリンなどの芳香族アミン類ならびに液体アンモニアなどが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
この反応において、ナトリウムアミドの使用量は、一般式［１２］の化合物に対して1〜10倍モル、好ましくは1〜5倍モルであればよい。
この反応は、−100〜150℃で30分間〜48時間実施すればよい。

（Ａ−２）
一般式［１３］の化合物は、一般式［１２］の化合物をニトロ化することにより製造することができる。
一般式［１２］の化合物のニトロ化は、たとえば、ジェリー・マーチ（Jerry March）、アドバンスド・オーガニック・ケミストリー（Advanced Organic Chemistry）第4版、第522〜525頁、1992年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）などに記載された方法またはそれに準じた方法で行えばよい。

（Ａ−３）
一般式［２ａ］の化合物は、一般式［１３］の化合物を還元することにより製造することができる。
一般式［１３］の化合物の還元は、たとえば、ジェリー・マーチ（Jerry March）、アドバンスド・オーガニック・ケミストリー（Advanced Organic Chemistry）第4版、第1026〜1217頁、1992年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）などに記載された方法またはそれに準じた方法で行えばよい。

［製造法Ｂ］

「式中、Ｒ^４ｂは、ハロゲン原子を；Ｒ^１、Ｒ^２ａ、Ｒ^３ａ、Ｒ^１６、Ｚ^１ａおよびＺ^２ａは、前記と同様の意味を有する。」

一般式［２ｂ］の化合物として、たとえば、８−アミノ−２−メチルキノリンおよび８−アミノ−２−メトキシキノリン［ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティー（J.Am.Chem.Soc.）、第68巻、第1553〜1556頁、1946年およびオーストラリアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー（Aus. J. Chem.）、第56巻、第39〜44頁、2003年］などが知られている。

（Ｂ−１）
一般式［２ｃ］の化合物は、一般式［２ｂ］の化合物をハロゲン化することにより製造することができる。この反応は、たとえば、ジェリー・マーチ（Jerry March）、アドバンスド・オーガニック・ケミストリー（Advanced Organic Chemistry）第4版、第531〜534頁、1992年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）などに記載された方法またはそれに準じた方法で行えばよい。

（Ｂ−２）
一般式［２ｄ］の化合物は、触媒の存在下、塩基の存在下または不存在下、ホスフィンの存在下または不存在下、一般式［２ｃ］の化合物を一般式［１４］の化合物と反応させることにより製造することができる。この反応は、製造法１１に準じて行えばよい。

（Ｂ−３）
一般式［２ｅ］の化合物は、一般式［２ｄ］の化合物を還元することにより製造することができる。この反応は、たとえば、ジェリー・マーチ（Jerry March）、アドバンスド・オーガニック・ケミストリー（Advanced Organic Chemistry）第4版、第771〜780頁、1992年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）
などに記載された方法またはそれに準じた方法で行えばよい。
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、たとえば、メタノール、エタノール、２−プロパノールおよび２−メチル−２−プロパノールなどのアルコール類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびエチレングリコールモノメチルエーテルなどのエーテル類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；アセトンおよび２−ブタノンなどのケトン類；酢酸エチルなどのエステル類ならびに水などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
この反応に使用される還元剤としては、たとえば、水素化シアノホウ素ナトリウムおよび水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化錯化合物ならびにボランなどが挙げられる。
この反応において、還元剤の使用量は、一般式［２ｄ］の化合物に対して0.5〜10倍モルであればよい。
また、酸性条件下で亜鉛などの金属を用いる還元；銅または白金を陰極に用いる電解還元；ラネーニッケル、酸化白金、パラジウム炭素またはパラジウム黒を触媒に用いる接触還元などを用いることもできる。
この反応において、触媒の使用量は、一般式［２ｄ］の化合物に対して0.001〜5倍モルであればよい。
この反応は、−30〜200℃、好ましくは0〜100℃で30分間〜48時間実施すればよい。

［製造法Ｃ］

「式中、Ｒ^１、Ｒ^２ａ、Ｒ^３ａ、Ｒ^４ａ、Ｒ^５ａ、Ｕ^１、Ｚ^１ａおよびＺ^２ａは、前記と同様の意味を有する。」

（Ｃ−１）
一般式［２ｆ］の化合物は、一般式［２ｂ］の化合物をジアゾ化した後、イオウ化合物Ａと反応させた後、加水分解することにより製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、通常、水などが挙げられる。
この反応に使用されるイオウ化合物Ａとしては、たとえば、チオ尿素およびキサントゲン酸カリウムなどが挙げられる。
この反応において、イオウ化合物Ａの使用量は、一般式［２ｂ］の化合物に対して1〜20倍モルであればよい。
この反応は、−30〜200℃、好ましくは0〜150℃で30分間〜48時間実施すればよい。

（Ｃ−２）
一般式［２ｆ］の化合物は、一般式［１５］の化合物をイオウ化合物Ｂと反応させた後、必要に応じて脱保護することにより製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、たとえば、メタノール、エタノール、２−プロパノールおよび２−メチル−２−プロパノールなどのアルコール類；塩化メチレン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびエチレングリコールモノメチルエーテルなどのエーテル類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；アセトンおよび２−ブタノンなどのケトン類；酢酸エチルなどのエステル類ならびに水などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
この反応に使用されるイオウ化合物Ｂとしては、たとえば、硫化ナトリウムなどの無機イオウ化合物およびフェニルメタンチオールおよび１，１−ジメチルエタンチオールなどの有機イオウ化合物が挙げられる。
この反応において、イオウ化合物Ｂの使用量は、一般式［１５］の化合物に対して1〜20倍モルであればよい。
この反応は、0〜200℃、好ましくは0〜150℃で30分間〜48時間実施すればよい。

［製造法Ｄ］

「式中、Ｒ^１７は、低級アルキル基を；Ｒ^１、Ｒ^２ａ、Ｒ^３ａ、Ｒ^４ａ、Ｒ^５ａ、Ｕ^１、Ｚ^１ａおよびＺ^２ａは、前記と同様の意味を有する。」

（Ｄ−１）
一般式［２ｇ］の化合物は、一般式［２ｂ］の化合物をジアゾ化した後、酸で処理することにより製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、通常、水などが挙げられる。
この反応に使用される酸としては、たとえば、塩酸、硫酸および硝酸などが挙げられる。
この反応において、酸の使用量は、一般式［２ｂ］の化合物に対して1〜100倍モルであればよい。
この反応は、−30〜200℃、好ましくは0〜150℃で30分間〜48時間実施すればよい。

（Ｄ−２）
一般式［２ｇ］の化合物は、一般式［１５］の化合物を一般式［１６］の化合物と反応させた後、脱保護することにより製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、たとえば、メタノール、エタノール、２−プロパノールおよび２−メチル−２−プロパノールなどのアルコール類；塩化メチレン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびエチレングリコールモノメチルエーテルなどのエーテル類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；アセトンおよび２−ブタノンなどのケトン類；酢酸エチルなどのエステル類ならびに水などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
この反応に使用される一般式［１６］の化合物としては、たとえば、ナトリウムメトキシドおよびナトリウムエトキシドなどの金属アルコキシド類が挙げられる。
この反応において、一般式［１６］の化合物の使用量は、一般式［１５］の化合物に対して1〜20倍モルであればよい。
この反応は、0〜200℃、好ましくは0〜150℃で30分間〜48時間実施すればよい。
Ｒ^１７で示される基の除去は、たとえば、Ｗ．グリーン（W.Green）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第3版、第246〜292頁、1999年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載された方法で行えばよい。

一般式［３］の化合物は、自体公知の方法を組み合わせることにより製造されるが、たとえば、次に示す製造法により製造することができる。
［製造法Ｅ］

「式中、Ｒ^１４、Ｌ^１、Ｑ^１、Ｘ^３、Ｘ^４およびｍは、前記と同様の意味を有する。」

一般式［１７］の化合物として、たとえば、４−ピペリジンカルボン酸などが知られている。

（Ｅ−１）
一般式［６］の化合物として、たとえば、２，３−（メチレンジオキシ）ベンズアルデヒド、１，４−ベンゾジオキサン−６−カルバルデヒドおよび（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシン−６−イル）アセトアルデヒド［ＷＯ０２／５００６１号公報］などが知られている。
一般式［３ａ］の化合物は、還元剤の存在下、一般式［１７］の化合物を一般式［６］の化合物と反応させることにより製造することができる。
この反応は、製造法３−１に準じて行えばよい。

（Ｅ−２）
一般式［７］の化合物として、たとえば、２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾチアジン−６−イル）エチル＝メタンスルホナートおよび２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル＝メタンスルホナートなどが知られている。
一般式［３ａ］の化合物は、一般式［１７］の化合物を一般式［７］の化合物と反応させることにより製造することができる。
この反応は、製造法３−２に準じて行えばよい。

一般式［４］の化合物は、自体公知の方法を組み合わせることにより製造されるが、たとえば、次に示す製造法により製造することができる。
［製造法Ｆ］

「式中、Ｑ^２は、

「式中、Ｒ^１１、Ｒ^１１ａ、Ｒ^１１ｂ、Ｒ^１１ｃおよびＲ^１３は、前記と同様の意味を有する。」
を；Ｙ^ｃは、アミノ基の保護基を；Ｒ^１４、Ｌ^１、Ｘ^４およびｍは、前記と同様の意味を有する。」

一般式［１８］の化合物として、たとえば、ｔｅｒｔ−ブチル＝ピペラジンカルボキシラートなどが知られている。

（Ｆ−１）
一般式［６］の化合物として、たとえば、２，３−（メチレンジオキシ）ベンズアルデヒド、１，４−ベンゾジオキサン−６−カルバルデヒドおよび（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシン−６−イル）アセトアルデヒド［ＷＯ０２／５００６１号公報］などが知られている。
一般式［４ａ］の化合物は、一般式［１８］の化合物を一般式［６］の化合物と反応させた後、脱保護することにより製造することができる。
一般式［１８］の化合物と一般式［６］の化合物の反応は、製造法３−１に準じて行えばよい。
Ｙ^cで示されるアミノ基の保護基の除去は、たとえば、Ｗ．グリーン（W.Green）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第3版、第494〜653頁、1999年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載された方法で行えばよい。

（Ｆ−２）
一般式［７］の化合物として、たとえば、２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾチアジン−６−イル）エチル＝メタンスルホナートおよび２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル＝メタンスルホナートなどが知られている。
一般式［４ａ］の化合物は、一般式［１８］の化合物を一般式［７］の化合物と反応させた後、脱保護することにより製造することができる。
一般式［１８］の化合物と一般式［７］の化合物の反応は、製造法３−２に準じて行えばよい。
Ｙ^cで示されるアミノ基の保護基の除去は、たとえば、Ｗ．グリーン（W.Green）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第3版、第494〜653頁、1999年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載された方法で行えばよい。

一般式［５］の化合物は、自体公知の方法を組み合わせることにより製造されるが、たとえば、次に示す製造法により製造することができる。
［製造法Ｇ］

「式中、Ｙ^ｄは、アミノ基の保護基を；Ｒ^１、Ｒ^２ａ、Ｒ^３ａ、Ｒ^４ａ、Ｒ^５ａ、Ｑ^１、Ｘ^１ａ、Ｘ^３、Ｚ^１ａおよびＺ^２ａは、前記と同様の意味を有する。

一般式［１９］の化合物として、たとえば、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジンカルボン酸などが知られている。
一般式［５ａ］の化合物は、一般式［２］の化合物を一般式［１９］の化合物の反応性誘導体と反応させた後、脱保護することにより製造することができる。
一般式［２］の化合物と一般式［１９］の化合物の反応性誘導体の反応は、製造法１に準じて行えばよい。
Ｙ^ｄで示されるアミノ基の保護基の除去は、たとえば、Ｗ．グリーン（W.Green）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第3版、第494〜653頁、1999年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載された方法で行えばよい。

［製造法Ｈ］

「式中、Ｙ^ｅは、アミノ基の保護基を；Ｒ^１、Ｒ^２ａ、Ｒ^３ａ、Ｒ^４ａ、Ｒ^５ａ、Ｑ^２、Ｘ^１ａ、Ｚ^１ａおよびＺ^２ａは、前記と同様の意味を有する。

一般式［２０］の化合物として、たとえば、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジンおよび４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジンなどが知られている。
一般式［５ｂ］の化合物は、塩基の存在下または不存在下、一般式［２］の化合物をカルボニル化合物と反応させた後、一般式［２０］の化合物と反応させ、次いで脱保護することにより製造することができる。また、一般式［５ｂ］の化合物は、塩基の存在下または不存在下、一般式［２０］の化合物をカルボニル化合物と反応させた後、一般式［２］の化合物と反応させ、次いで脱保護することにより製造することができる。
一般式［２］の化合物と一般式［２０］の化合物の反応は、製造法２に準じて行えばよい。
Ｙ^ｅで示されるアミノ基の保護基の除去は、たとえば、Ｗ．グリーン（W.Green）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective groups in Organic synthesis）、第3版、第494〜653頁、1999年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載された方法で行えばよい。

［製造法Ｉ］

「式中、Ｌ^２は、脱離基を；Ｒ^１、Ｒ^２ａ、Ｒ^３ａ、Ｒ^４ａ、Ｒ^５ａ、Ｑ^２、Ｘ^１ａ、Ｙ^ｅ、Ｚ^１ａおよびＺ^２ａは、前記と同様の意味を有する。」

一般式［２１］の化合物として、たとえば、（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）メチル＝メタンスルホナートなどが知られている。
一般式［５ｃ］の化合物は、塩基の存在下または不存在下、一般式［２］の化合物を一般式［２１］の化合物と反応させた後、脱保護することにより製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、たとえば、メタノール、エタノール、２−プロパノールおよび２−メチル−２−プロパノールなどのアルコール類；塩化メチレン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびエチレングリコールモノメチルエーテルなどのエーテル類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；アセトンおよび２−ブタノンなどのケトン類；酢酸エチルなどのエステル類ならびに水などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
この反応において所望により使用される塩基としては、たとえば、ピリジン、ジメチルアミノピリジンおよびトリエチルアミンなどの有機塩基；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムなどの無機塩基などが挙げられる。
この反応において、一般式［２１］の化合物および塩基の使用量は、一般式［２］の化合物に対して1〜20倍モルであればよい。
この反応は、0〜200℃、好ましくは0〜150℃で30分間〜48時間実施すればよい。
Ｙ^ｅで示されるアミノ基の保護基の除去は、たとえば、Ｗ．グリーン（W.Green）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective groups in Organic synthesis）、第3版、第494〜653頁、1999年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載された方法で行えばよい。

［製造法Ｊ］

「式中、Ｒ^１、Ｒ^２ａ、Ｒ^３ａ、Ｒ^４ａ、Ｒ^５ａ、Ｑ^２、Ｔ^１、Ｙ^ｅ、Ｚ^１ａおよびＺ^２ａは、前記と同様の意味を有する。」

一般式［５ｄ］の化合物は、一般式［１１］の化合物を一般式［２０］の化合物と反応させた後、脱保護することにより製造することができる。
一般式［１１］の化合物と一般式［２０］の化合物の反応は、製造法７に準じて行えばよい。
Ｙ^ｅで示されるアミノ基の保護基の除去は、たとえば、Ｗ．グリーン（W.Green）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective groups in Organic synthesis）、第3版、第494〜653頁、1999年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載された方法で行えばよい。

［製造法Ｋ］

「式中、Ｒ^１８およびＲ^１９は、ハロゲン原子を；ｎは、２−５の整数を；Ｒ^１、Ｒ^２ａ、Ｒ^３ａ、Ｒ^４ａ、Ｒ^５ａ、Ｑ^１、Ｙ^ｄ、Ｚ^１ａおよびＺ^２ａは、前記と同様の意味を有する。」

（Ｋ−１）
一般式［２２］の化合物として、たとえば、４−ブロモメチル−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジンおよび４−ブロモメチル−１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジンなどが知られている。
一般式［５ｅ］の化合物は、一般式［８］の化合物を一般式［２２］の化合物から製造されるウィッティッヒ（Wittig）試薬と反応させた後、還元、脱保護することにより製造することができる。
ウィッティッヒ反応は、たとえば、ジェリー・マーチ（Jerry March）、アドバンスド・オーガニック・ケミストリー（Advanced Organic Chemistry）第4版、第956〜963頁、1992年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）などに記載された方法またはそれに準じた方法で行えばよい。一般式［２２］の化合物から製造されるウィッティッヒ（Wittig）試薬は、たとえば、一般式［２２］の化合物をトリフェニルホスフィンと反応させることにより製造することができる。
還元は、たとえば、触媒を用いる接触還元などを用いればよい。この反応に使用される触媒としては、たとえば、ラネーニッケル、酸化白金、パラジウム炭素またはパラジウム黒などが挙げられる。この反応は、たとえば、ジェリー・マーチ（Jerry March）、アドバンスド・オーガニック・ケミストリー（Advanced Organic Chemistry）第4版、第771〜780頁、1992年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）
などに記載された方法またはそれに準じた方法で行えばよい。
Ｙ^ｄで示されるアミノ基の保護基の除去は、たとえば、Ｗ．グリーン（W.Green）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective groups in Organic synthesis）、第3版、第494〜653頁、1999年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載された方法で行えばよい。

（Ｋ−２）
一般式［５ｅ］の化合物は、一般式［２４］の化合物を一般式［２３］の化合物から製造されるウィッティッヒ（Wittig）試薬と反応させた後、還元、脱保護することにより製造することができる。
一般式［２３］の化合物は、たとえば、炭素鎖の伸張反応を用いることにより一般式［８］の化合物から製造することができる。
一般式［２４］の化合物として、たとえば、１−ベンジルピペリジン−４−カルバルデヒド、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルバルデヒド、１−アセチルピペリジン−４−カルバルデヒドおよび１−トリフルオロアセチルピペリジン−４−カルバルデヒドなどが知られている。
この反応は、製造法Ｋ−１に準じて行えばよい。

一般式［８］の化合物として、たとえば、７−メトキシイソキノリン−１−カルバルデヒド［ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（J. Med. Chem.）、第13巻、第1117〜1124頁、1970年］などが知られている。また、一般式［８］の化合物は、自体公知の方法を組み合わせることにより製造されるが、たとえば、次に示す製造法により製造することができる。

［製造法Ｌ］

一般式［２５］の化合物として、たとえば、２−クロロ−８−メチルキノリン［（ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J.Org.Chem.）、第37巻、第4410〜4415頁、1972年）］、７−メトキシ−１−メチルイソキノリンおよび７，８−ジメトキシ−１−メチルイソキノリンなどが知られている。
一般式［８］の化合物は、一般式［２５］の化合物を酸化することにより製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、たとえば、塩化メチレン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、酢酸などの酸類ならびに水などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
この反応に使用される酸化剤としては、たとえば、三酸化クロム、二酸化マンガン、塩化クロミルおよび二酸化セレンなどが挙げられる。
この反応において、酸化剤の使用量は、一般式［２５］の化合物に対して0.5〜10倍モルであればよい。
この反応は、0〜200℃、好ましくは0〜150℃で30分間〜48時間実施すればよい。

一般式［９］の化合物は、自体公知の方法を組み合わせることにより製造されるが、たとえば、次に示す製造法により製造することができる。
［製造法Ｍ］

「式中、Ｒ^１４ｄおよびＲ^１５は、前記と同様の意味を有する。」

一般式［２６］の化合物として、たとえば、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル＝イソチオシアナートなどが知られている。

（Ｍ−１）
一般式［２７］の化合物は、一般式［２６］の化合物をアンモニアと反応させることにより製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、たとえば、塩化メチレン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテルおよびジエチレングリコールジエチルエーテルなどのエーテル類；アセトンおよび２−ブタノンなどのケトン類ならびに酢酸エチルなどのエステル類などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。また、溶媒としてアンモニア水を使用してもよい。
この反応において、アンモニアの使用量は、一般式［２６］の化合物に対して等モル以上であればよい。
この反応は、−30〜200℃、好ましくは0〜100℃で30分間〜48時間実施すればよい。

（Ｍ−２）
一般式［９］の化合物は、一般式［２７］の化合物をアルキル剤と反応させることにより製造することができる。この反応はたとえば、ＤＥ１０／０６１５４１号公報などに記載された方法またはそれに準じた方法で行えばよい。
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、たとえば、メタノール、エタノール、２−プロパノールおよび２−メチル−２−プロパノールなどのアルコール類；塩化メチレン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびエチレングリコールモノメチルエーテルなどのエーテル類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；アセトンおよび２−ブタノンなどのケトン類；酢酸エチルなどのエステル類ならびに水などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
この反応に使用されるアルキル化剤としては、たとえば、ヨウ化メチルおよびヨウ化エチルなどのハロゲン化アルキルが挙げられる。
この反応において、アルキル化剤の使用量は、一般式［２７］の化合物に対して1〜10倍モル、好ましくは1〜5倍モルであればよい。
この反応は、−30〜200℃、好ましくは0〜100℃で30分間〜48時間実施すればよい。

一般式［１１］の化合物として、たとえば、７−メトキシ−１−（オキシラン−２−イル）イソキノリン［ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（J. Med. Chem.）、第13巻、第1117〜1124頁、1970年］などが知られている。また、一般式［１１］の化合物は、自体公知の方法を組み合わせることにより製造されるが、たとえば、次に示す製造法により製造することができる。

［製造法Ｎ］

（Ｎ−１）
一般式［１１ａ］の化合物は、一般式［８］の化合物を硫黄イリドと反応させることにより製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、たとえば、塩化メチレン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびエチレングリコールモノメチルエーテルなどのエーテル類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類ならびに水などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
この反応に使用される硫黄イリドとしては、通常のオキシラン合成に使用される硫黄イリドが挙げられ、たとえば、ジメチルスルホニウムメチリド、ジメチルオキソスルホニウムメチリド、ジメチルアミノ（メチル）オキソスルホニウムメチリドおよびジメチルアミノ（フェニル）オキソスルホニウムメチリドなどが挙げられる。
この反応において、硫黄イリドの使用量は、一般式［８］の化合物に対して1〜50倍モル、好ましくは1〜5倍モルであればよい。
この反応は、−30〜150℃、好ましくは0〜100℃で30分間〜48時間実施すればよい。

（Ｎ−２）
一般式［１１ｂ］の化合物は、一般式［１１ａ］の化合物をイソシアン酸カリウムと反応させることにより製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、たとえば、メタノール、エタノール、２−プロパノールおよび２−メチル−２−プロパノールなどのアルコール類；塩化メチレン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびエチレングリコールモノメチルエーテルなどのエーテル類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類ならびに水などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
この反応において、イソシアン酸カリウムの使用量は、一般式［１１ａ］の化合物に対して1〜50倍モル、好ましくは1〜5倍モルであればよい。
この反応は、−30〜150℃、好ましくは0〜100℃で30分間〜48時間実施すればよい。

［製造法Ｏ］

一般式［２８］の化合物は、触媒の存在下、塩基の存在下または不存在下、一般式［１５］の化合物をビニル金属化合物と反応させることにより製造することができる。
この反応に使用されるビニル金属化合物としては、たとえば、（トリブチル）（ビニル）スズなどの有機スズ化合物およびビニルボラン酸ピナコールエステルなどの有機ホウ素化合物が挙げられる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、たとえば、たとえば、メタノール、エタノール、２−プロパノールおよび２−メチル−２−プロパノールなどのアルコール類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよび１−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類；塩化メチレン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびエチレングリコールモノメチルエーテルなどのエーテル類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；アセトンおよび２−ブタノンなどのケトン類；酢酸エチルなどのエステル類；アセトニトリルなどのニトリル類ならびに水などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。

この反応に使用される触媒としては、たとえば、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（II）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、酢酸パラジウム（II）、塩化パラジウム（II）、ビス（トリ−tｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）などが挙げられる。
この反応に所望により使用される塩基としては、たとえば、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン、酢酸ナトリウムおよび酢酸カリウムなどの有機塩基；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムなどの無機塩基などが挙げられる。
この反応において、ビニル金属化合物の使用量は、一般式［１５］の化合物に対して1〜10倍モル、好ましくは1〜5倍モルであればよい。
この反応において、触媒の使用量は、一般式［１５］の化合物に対して0.001〜10倍モル、好ましくは0.01〜2倍モルであればよい。
この反応において、所望により使用される塩基の使用量は、一般式［１５］の化合物に対して1〜10倍モル、好ましくは1〜5倍モルであればよい。
この反応は、−30〜200℃、好ましくは0〜100℃で30分間〜48時間実施すればよい。

［製造法Ｐ］

「式中、Ｕ^３は、ハロゲン原子、アルカンスルホニルオキシ基およびアリールスルホニルオキシ基を；Ｒ^１4ｄは、前記と同様の意味を有する。」

一般式［２９］の化合物は、触媒の存在下、塩基の存在下または不存在下、一般式［３１］の化合物をビニル金属化合物と反応させることにより製造することができる。この反応は、製造法Ｏに準じて行えばよい。

［製造法Ｑ］

「式中、Ｒ^６およびＸ^３は、前記と同様の意味を有する。」

一般式［３０］の化合物は、塩基の存在下または不存在下、一般式［３］の化合物の反応性誘導体とアンモニアを反応させることにより製造することができる。この反応は、製造法１に準じて行えばよい。

［製造法Ｒ］

「式中、Ｒ^１、Ｒ^２ａ、Ｒ^３ａ、Ｒ^４ｂ、Ｒ^５ａ、Ｒ^１６、Ｑ^２、Ｔ^１、Ｙ^ｅ、Ｚ^１ａおよびＺ^２ａは、前記と同様の意味を有する。」

（Ｒ−１）
一般式［５ｆ］の化合物は、一般式［１１ｃ］の化合物を一般式［２０］の化合物と反応させることにより製造することができる。この反応は、製造法７に準じて行えばよい。

（Ｒ−２）
一般式［５ｇ］の化合物は、触媒および塩基の存在下、ホスフィンの存在下または不存在下、一般式［５ｆ］の化合物を一般式［１４］の化合物と反応させた後、脱保護することにより製造することができる。この反応は、製造法１１に準じて行えばよい。

このようにして得られた一般式［２ａ］、［２ｂ］、［２ｃ］、［２ｄ］、［２ｅ］、［２ｆ］、［２ｇ］、［３ａ］、［４ａ］、［５ａ］、［５ｂ］、［５ｃ］、［５ｄ］、［５ｅ］、［５ｆ］、［５ｇ］、［８］、［９］、［１１ａ］、［１１ｂ］、［１３］、［２７］、［２８］、［２９］および［３０］の化合物は、たとえば、縮合、付加、酸化、還元、転位、置換、ハロゲン化、脱水もしくは加水分解などの自体公知の反応に付すことによって、またはそれらの反応を適宜組み合わせることによって、他の化合物に誘導することができる。

本明細書において、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^２ａ、Ｒ^３、Ｒ^３ａ、Ｒ^４、Ｒ^４ａ、Ｒ^５、Ｒ^５ａ、Ｒ^７、Ｒ^７ａ、Ｒ^８ａ、Ｒ^８ｂ、Ｒ^９、Ｒ^９ａ、Ｒ^１０、Ｒ^１０ａ、Ｒ^１１、Ｒ^１１ａ、Ｒ^１１ｂおよびＲ^１１ｃの各基は、ハロゲン原子、保護されていてもよいヒドロキシルおよびカルボキシル基、置換されていてもよいアルカンスルホニル基、保護されていてもよいカルボキシル基で置換されているアルキル基ならびに置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシおよびアリール基などから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよい。好ましい置換基としては、ハロゲン原子；保護されていてもよいヒドロキシルおよびカルボキシル基；ハロゲン原子で置換されていてもよいアルカンスルホニル基；保護されていてもよいカルボキシル基で置換されているアルキル基；ならびにハロゲン原子、保護されていてもよいヒドロキシル基または保護されていてもよいカルボキシル基で置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシおよびアリール基が挙げられる。より好ましい置換基としては、ハロゲン原子；ヒドロキシル基；カルボキシル基；ハロゲン原子で置換されていてもよいメタンスルホニル基；ならびにハロゲン原子、ヒドロキシル基およびカルボキシル基から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいメチル、エチル、プロピル、ビニル、アリル、エチニル、メトキシ、エトキシおよびフェニル基が挙げられる。

Ｒ^１３およびＲ^１３ａ、は、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシおよびアリール基などから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよい。好ましい置換基としては、ハロゲン原子、保護されていてもよいヒドロキシル基または保護されていてもよいカルボキシル基で置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシおよびアリール基が挙げられる。より好ましい置換基としては、ハロゲン原子、ヒドロキシル基およびカルボキシル基から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいメチル、エチル、プロピル、ビニル、アリル、エチニル、メトキシおよびフェニル基が挙げられる。

Ｒ^１４、Ｒ^１４ａ、Ｒ^１４ｂ、Ｒ^１４ｃおよびＲ^１４ｄは、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、保護されていてもよいヒドロキシ、アミノおよびカルボキシル基ならびに置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アリール、複素環式、アミノおよびカルバモイル基などから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよい。好ましい置換基としては、ハロゲン原子；ニトロ基；シアノ基；オキソ基；保護されていてもよいヒドロキシ、アミノおよびカルボキシル基；ならびにハロゲン原子、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいカルボキシル基、低級アルキル基、アリール基またはアリールスルフィニル基で置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アリール、複素環式、アミノおよびカルバモイル基が挙げられる。より好ましい置換基としては、ハロゲン原子；ニトロ基；シアノ基；オキソ基；ヒドロキシル基；アミノ基；カルボキシル基；ならびにハロゲン原子、ヒドロキシル基、カルボキシル基、メチル基、エチル基、フェニル基、フェニルスルフィニルメチル基から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいメチル、エチル、プロピル、ビニル、アリル、エチニル、メトキシ、エトキシ、メチルチオ、エチルチオ、アセチル、プロピオニル、フェニル、フリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、アミノおよびカルバモイル基が挙げられる。

Ｘ^５、Ｘ^６、Ｘ^６ａ、Ｘ^６ｂおよびＸ^７は、ハロゲン原子、保護されていてもよいヒドロキシ、アミノおよびカルボキシル基ならびに置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アミノおよびカルバモイル基などから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよい。好ましい置換基としては、ハロゲン原子；保護されていてもよいヒドロキシル、アミノおよびカルボキシル基；ならびにハロゲン原子、保護されていてもよいヒドロキシル基または保護されていてもよいカルボキシル基で置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシおよびアリール基が挙げられる。より好ましい置換基としては、ハロゲン原子；ヒドロキシル基；アミノ基；カルボキシル基；ならびにハロゲン原子、ヒドロキシル基およびカルボキシル基から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいメチル、エチル、プロピル、ビニル、アリル、エチニル、メトキシ、エトキシおよびフェニル基が挙げられる。

本発明化合物を医薬として用いる場合、通常、製剤化に使用される賦形剤、担体および希釈剤などの製剤補助剤を適宜混合してもよい。これらは、常法にしたがって、錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤、顆粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、液剤、粉体製剤、坐剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、貼付剤、軟膏剤または注射剤などの形態で、経口または非経口で投与することができる。また投与方法、投与量および投与回数は、患者の年齢、体重および症状に応じて適宜選択することができる。通常、成人に対しては、経口または非経口（たとえば、注射、点滴および直腸部位への投与など）投与により、１日、0.01〜1000mg／kgを１回から数回に分割して投与すればよい。

次に、本発明化合物の有用性を、以下の試験例で説明する。

試験例１感受性試験１
日本化学療法学会が推奨する微量液体希釈法で抗菌力（MIC）を測定した。
菌体として、黄色ブドウ球菌（S.aureus FDA209）を用いた。ミュラーヒントンアガー（Mueller-Hinton agar：MHA）平板上、35℃で一夜培養した菌体を0.5McFarland相当になるように滅菌生理食塩水に懸濁した。この懸濁液を10倍希釈し、接種菌液とした。接種菌液約0.005mLを、被験物質を含むカチオン調整ミュラーヒントン培地（Cation-adjusted Mueller-Hinton broth（CAMHB））に接種し、35℃で一夜培養した。肉眼的に菌の発育が認められない最も低い薬剤濃度をMICとした。結果を表４に示す。

試験例２感受性試験２
菌体として、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（S.aureus F3095）を用い、試験例１と同様な方法で、抗菌力（MIC）を測定した。結果を表５に示す。

試験例３細胞毒性試験１
被験物質として、実施例８、９および１５の化合物を選択した。
被験物質をジメチルスルホキシドに溶解し、10％フェイタル・ボーバイン・セーラム（Fetal Bovine Serum：FBS）を添加したイーグルズ・ミニマム・エッセンシャル・メディウム（E'MEM）で希釈し、被験物質溶液（51.2μg/mL）を調製した。被験物質溶液100μL/wellおよび10％FBSを含むE'MEMに懸濁したベロ（Vero）細胞3×10³cells/100μL/wellを合わせ、5％CO₂インキュベーターで、37℃、3日間培養した。培養後、1mg/mL２，３−ビス−［２−メトシキ−４−ニトロ−５−スルホニル］−２Ｈ−テトラゾリウム−５−カルボキシアニリド（XTT）および25μmol/Lフェナジンメトサルフェート（PMS）を含むE'MEM50μLを各ウェルに添加した。37℃、2時間培養後、450nmの吸光度をマイクロプレートリーダーを用いて測定し、被験物質処理ウェルの値と被験物質非添加ウェルの値の比（T/C）を計算した。結果を表６に示す。

試験例４細胞毒性試験２
被験物質をジメチルスルホキシドに溶解し、10％フェイタル・ボーバイン・セーラム（Fetal Bovine Serum：FBS）を添加したイーグルズ・ミニマム・エッセンシャル・メディウム（E'MEM）で希釈し、被験物質溶液を調製した。被験物質溶液100μL/wellおよび10％FBSを含むE'MEMに懸濁したベロ（Vero）細胞3×10³cells/100μL/wellを合わせ、5％CO₂インキュベーターで、37℃、3日間培養した。培養後、1mg/mL２，３−ビス−［２−メトシキ−４−ニトロ−５−スルホフェニル］−２Ｈ−テトラゾリウム−５−カルボキシアニリド（2,3-bis[2-Methoxy-4-nitro-5-sulfophenyl]-2H-tetrazolium-5-carboxanilid：XTT）および25mmol/Lフェナジンメトサルフェート（phenazine methosulfate ：PMS）を含むE'MEM50μLを各ウェルに添加した。37℃、2時間培養後、450nmの吸光度をマイクロプレートリーダーを用いて測定し、被験物質処理ウェルの値と被験物質非添加ウェルの値から、50％の阻害率を示す被験物質濃度（CC₅₀、μg/mL）を計算した。結果を表７に示す。

試験例５感染実験１
被験物質として、実施例８の化合物を選択した。
ミュラーヒントンアガー（Mueller-Hinton agar：MHA）平板上、37℃で一夜培養した黄色ブドウ球菌スミス（S.aureus Smith）を終濃度10⁹CFU/mLになるように懸濁した。この懸濁液を5.6％ムチンを含む1/15mol/Lリン酸緩衝液（pH7）で10倍希釈し、接種菌液とした。マウス（ICR系、4週齢、雄性、5匹/群）に感染を惹起するため、接種菌液0.4mLをマウスの腹腔内に接種した（4×10⁷CFU/匹）。
被験物質を終濃度10mg/mLになるように22.5％２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（HP-β-CD）に溶解した。被験物質の溶液を感染１時間後に１回皮下投与（100mg/kg）した。コントロール群には、22.5％HP-β-CDを投与した。マウスを毎日観察し、感染3日後の生存匹数を記録した。結果を表８に示す。

試験例６感染実験２
被験物質として、実施例５０および１２６の化合物を選択した。
ミュラーヒントンアガー（Mueller-Hinton agar：MHA）平板上、37℃で一夜培養した黄色ブドウ球菌スミス（S.aureus Smith）を終濃度10⁹CFU/mLになるように懸濁した。この懸濁液を5.6％ムチンを含む1/15mol/Lリン酸緩衝液（pH7）で10倍希釈し、接種菌液とした。マウス（ICR系、4週齢、雄性、5匹/群）に感染を惹起するため、接種菌液0.4mLをマウスの腹腔内に接種した（4×10⁷CFU/匹）。
被験物質を0.1mol/L水酸化ナトリウム水溶液に溶解し、濃度1mg/mLに調整した。被験物質の溶液を感染１時間後に１回皮下投与した。コントロール群には、22.5％HP-β-CDを投与した。マウスを毎日観察し、感染3日後の生存匹数を記録した。結果を表９に示す。

試験例７細菌を用いる復帰突然変異試験
被験物質として、実施例１の化合物を選択した。
ネズミチフス菌（Salmonella typhimurium TA98およびSalmonella typhimurium TA100）を用い、プレインキュベーション法により、遺伝子突然変異誘発能の有無を調べた。被験物質を水に溶解または懸濁し、ガラス試験管を用いて所定の被験物質濃度になるように希釈系列を作製した。直接法の場合は、リン酸緩衝液を、代謝活性化法の場合は、ラット肝臓由来S9mixを添加した。前培養したネズミチフス菌の2菌株をそれぞれ添加した後、ガラス試験管を温浴で37℃、20分間プレインキュベーションした。その後、各ガラス試験管に軟寒天を加え、この全量を半径10cmシャーレ（テスメディア平板プレート）に播種し、37℃で48時間培養した。培養終了後、コロニー計数装置を用いて、各プレートにおける復帰変異コロニー数を測定した。陰性対照群の2倍以上の復帰変異コロニー数がみられる場合を陽性とした。
実施例１の化合物は、陰性であった。

試験例８マウスを用いる骨髄小核試験
被験物質として、実施例１の化合物を選択した。
マウス（ICR系、8週齢、雄性、5匹/群）に被験物質100mg/kgを2日間反復皮下投与した。陰性対照群には、生理食塩液を皮下投与した。最終投与の24時間後に、マウスを頚椎脱臼により安楽死させ、両側の大腿骨を採取した。大腿骨の骨髄を子牛血清で洗い出し、骨髄塗抹標本を作製し、メイ・グリュンワルド染色を施して小核標本とした。この小核標本を顕微鏡下（倍率600倍）で観察し、多染性赤血球1000個当たりの小核赤血球数（小核を有する多染性赤血球数）の出現頻度（小核出現頻度）を算出した。続いてカステンバウムとボウマン（Kastenbaum and Bowman）の数表を用いる条件付き二項検定法により、陰性対照群と被験物質投与群の間における小核出現頻度の統計学的有意差検定を実施した。陰性対照群に比較して、小核出現頻度の有意な増加がみられる場合を陽性とした。
実施例１の化合物は、陰性であった。

次に、本発明を参考例および実施例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
溶離液における混合比は、容量比である。特に記載のない場合、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおける担体は、富士シリシア化学株式会社、Ｂ．Ｗ．シリカゲル、ＢＷ−１２７ＺＨ；逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおける担体は、株式会社ワイエムシイ、ＯＤＳ−ＡＭ１２０−Ｓ５０である。
各実施例において各略号は、以下の意味を有する。
Ａｃ：アセチル、Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、Ｂｕ：ブチル、^ｔＢｕ：ｔｅｒｔ−ブチル、Ｅｔ：エチル、Ｍｅ：メチル、Ｍｓ：メタンスルホニル、Ｐｈ：フェニル、Ｔｆ：トリフルオロメチルスルホニル
DMSO-d₆：重ジメチルスルホキシド

参考例１

１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン2.1g、（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）アセトアルデヒド2.4gおよび酢酸0.64mLの塩化メチレン55mL溶液に、水冷下、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム2.9gを加え、25時間攪拌した。反応混合物に水50mLおよび酢酸エチル100mLを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１］で精製し、淡黄色油状物のｔｅｒｔ−ブチル＝４−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−カルボキシラート4.5gを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.46(9H,s),2.40-2.50(4H,m),2.50-2.60(2H,m),2.65-2.75(2H,m),3.40-3.50(4H,m),4.24(4H,s),6.66(1H,dd,J=8.2,2.0Hz),6.71(1H,d,J=2.0Hz),6.78(1H,d,J=8.2Hz)

参考例２

ｔｅｒｔ−ブチル＝４−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−カルボキシラート4.5gの塩化メチレン溶液13mLに、トリフルオロ酢酸13mLを加え、2時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、1.6mol/L塩化水素/酢酸エチル30mLを加え、減圧下で溶媒を留去し、淡橙色固体の１−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペラジンの塩酸塩3.2gを得た。
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：2.90-3.00(2H,m),3.20-3.60(10H,m),4.21(4H,s),6.70-6.75(1H,m),6.75-6.85(2H,m),9.79(2H,broad)

参考例３

イソニペコチン酸0.30gのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド13mL溶液に、25℃で（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）アセトアルデヒド0.21gおよび酢酸0.13mLを加え、攪拌後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム0.37gを加え、2時間10分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール：トリフルオロ酢酸＝４０：１０：１］で精製した。得られた物質に水2mLおよび水酸化ナトリウム96mgを加え、炭酸ガスを吹き込んだ。ついで、6.0mol/L塩酸でpH3.0に調整し、炭酸ガスを吹き込んだ。析出物をろ取し、白色固体の１−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボン酸0.17gを得た。ろ液を水酸化ナトリウム水溶液でpH7.5に調整し、逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；アセトニトリル：水＝１：４］で精製し、ジエチルエーテルを加え、析出物をろ取し、白色固体の１−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボン酸61mgを得た。
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：1.45-1.55(2H,m),1.70-1.80(2H,m),1.90-2.00(2H,m),2.10-2.20(1H,m),2.35-2.45(2H,m),2.55-2.60(2H,m),2.75-2.85(2H,m),4.19(4H,s),6.60-6.75(3H,m)

参考例４

（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）アセトアルデヒド3.5gのジクロロエタン17.5mL溶液に、室温でイソニペコチン酸エチルエステル3.0mLを加え、20分間攪拌した。ついで、酢酸1.1mLを加え、30分間攪拌した後、同温度でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム6.2gを加え、1時間攪拌した。反応混合物に水20mL、クロロホルム20mLおよび6.0mol/L塩酸を加え、pH1.0に調整した。有機層を分取し、水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１］で精製した。得られた油状物を酢酸エチルに溶解させ、水および6.0mol/L塩酸を加え、pH1.0に調整した。水層を分取し、有機層を1.0mol/L塩酸で抽出した。水層および抽出液を合わせ、酢酸エチルで洗浄した。水層に酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH7.8に調整した。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、黄色油状物のエチル＝１−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボキシラート2.1gを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.25(3H,t,J=7.1Hz),1.74-1.83(2H,m),1.85-1.95(2H,m),2.00-2.15(2H,m),2.25-2.35(1H,m),2.50-2.60(2H,m),2.65-2.75(2H,m),2.90-3.00(2H,m),4.13(2H,q,J=7.1Hz),4.23(4H,s),6.66(1H,dd,J=8.2,2.1Hz),6.71(1H,d,J=2.1Hz),6.77(1H,d,J=8.2Hz)

参考例５

エチル＝１−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボキシラート2.0gのエタノール10mL溶液に、室温で1.0mol/L水酸化ナトリウム水溶液12.5mLを加え、1時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、水および酢酸エチルを加えた。水層を分取し、有機層を水で抽出した。水層と抽出液を合わせ、酢酸エチルで洗浄した。水層に6.0mol/L塩酸を加え、pH7.0に調整した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；アセトニトリル：水＝１：９］で精製し、白色固体の１−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボン酸1.4gを得た。
¹H-NMRは、参考例３のデータと一致した。

参考例６

８−アミノ−２−メトキシキノリン1.0gの酢酸21mL溶液に、氷冷下、臭素0.39mLの酢酸15mL溶液を分割して添加した。反応混合物に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液10mLおよび酢酸エチル50mLを加え、20％水酸化ナトリウム水溶液でpH5.6に調整した。有機層を分取し、水層を酢酸エチル50mLで2回抽出した。有機層および抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１］で精製し、ヘキサンを加え、析出物をろ取し、白色固体の５−ブロモ−２−メトキシキノリン−８−アミン0.56gを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：4.07(3H,s),4.76(2H,s),6.79(1H,d,J=8.2Hz),6.98(1H,d,J=9.0Hz),7.41(1H,d,J=8.2Hz),8.29(1H,d,J=9.0Hz)

参考例７

８−アミノ−２−メトキシキノリン0.20gのピリジン2.2mL溶液に、氷冷下、1.0mol/L一塩化ヨウ素/塩化メチレン1.1mLを加え、30分間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル20mLおよび飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液10mLを加え、20％水酸化ナトリウム水溶液でpH11.0に調整した。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１］で精製し、ヘキサンを加え、析出物をろ取し、白色固体の５−ヨード−２−メトキシキノリン−８−アミン0.21gを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：4.07(3H,s),4.80(2H,s),6.69(1H,d,J=8.1Hz),6.94(1H,d,J=9.0Hz),7.67(1H,dd,J=8.1,0.74Hz),8.15(1H,dd,J=9.0,0.74Hz)

参考例８

５−ヨード−２−メトキシキノリン−８−アミン0.21gのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド2.0mL溶液に、トリエチルアミン0.29mL、ｔｅｒｔ−ブチル＝アクリラート0.15mLおよび酢酸パラジウム（II）16mgを加え、窒素気流下、100〜110℃で6時間加熱した。反応混合物に水10mLおよび酢酸エチル10mLを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝５：１］で精製し、黄色油状物のｔｅｒｔ−ブチル＝（Ｅ）−３−（８−アミノ−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリラート0.16gを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.55(9H,s),4.06(3H,s),5.04(2H,s),6.32(1H,d,J=15.6Hz),6.89(1H,d,J=8.4Hz),6.98(1H,d,J=9.0Hz),7.58(1H,d,J=8.4Hz),8.20(1H,d,J=15.6Hz),8.39(1H,d,J=9.0Hz)

参考例９

ｔｅｒｔ−ブチル＝（Ｅ）−３−（８−アミノ−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリラート0.16gのエタノール2.7mL溶液に、10％パラジウム−炭素32mgを加え、水素雰囲気下、1時間攪拌した。不溶物をろ去し、減圧下で溶媒を留去し、黄色固体のｔｅｒｔ−ブチル＝３−（８−アミノ−２−メトキシキノリン−５−イル）プロピオナート0.13gを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.43(9H,s),2.56(2H,t,J=7.9Hz),3.19(2H,t,J=7.9Hz),4.07(3H,s),6.94(1H,d,J=9.2Hz),6.99(1H,d,J=7.6Hz),7.07(1H,d,J=7.6Hz),8.17(1H,d,J=9.2Hz)

参考例１０

（１）１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸0.79gおよび８−アミノ−２−メトキシキノリン0.50gのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド6mL溶液に、室温でトリエチルアミン1.2mLおよびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム＝ヘキサフルオロホスフェート1.7gを加え、2時間10分間攪拌した。Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム＝ヘキサフルオロホスフェート0.55gを加え、30分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル20mLおよび水20mL混液に加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチル20mLで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、褐色油状物のｔｅｒｔ−ブチル＝４−（２−メトキシキノリン−８−イルカルバモイル）ピペリジン−1−カルボキシラートを得た。
（２）得られたｔｅｒｔ−ブチル＝４−（２−メトキシキノリン−８−イルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシラートのエタノール10mL溶液に、10mol/L塩化水素/メタノール10mLを加え、１時間30分間攪拌した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をクロロホルム、酢酸エチル、ジエチルエーテルおよびメタノールの混液に溶解し、炭酸カリウムを加え、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝１０：１］で精製し、白色固体のＮ−（２−メトキシキノリン−８−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド1.0gを得た。
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：1.85-1.95(2H,m),2.10-2.15(2H,m),2.90-3.05(3H,m),3.30-3.70(2H,m),4.11(3H,s),7.11(1H,d,J=9.0Hz),7.41(1H,t,J=7.6Hz),7.62(1H,d,J=7.6Hz),8.29(1H,d,J=9.0Hz),8.46(1H,d,J=7.6Hz),9.69(1H,s)

参考例１１

２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルアミン3.0gのクロロホルム80mL溶液に、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール4.2gを加え、45分間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、エチル＝イソニペコタート3.1gのクロロホルム20mL溶液を加え、室温で30分間攪拌し、トリエチルアミン2.8mLを加え、1時間25分間攪拌した。析出物をろ去し、塩化アンモニウム水溶液50mLを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：アセトン＝５０：１］で精製し、褐色泡状物のエチル＝１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）カルバモイル）ピペリジン−４−カルボキシラート3.0gを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.27(3H,t,J=7.2Hz),1.65-1.80(2H,m),1.90-2.00(2H,m),2.48-2.54(1H,m),2.95-3.05(2H,m),3.90-4.00(2H,m),4.16(2H,q,J=7.2Hz),4.20-4.25(4H,m),6.19(1H,s),6.70-6.80(2H,m),6.92(1H,d,J=2.4Hz)

参考例１２

エチル＝１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）カルバモイル）ピペリジン−４−カルボキシラート2.0gのテトラヒドロフラン−水（1：1）40mL混液に、氷冷下、水酸化ナトリウム0.26gを加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物にトルエン20mLおよび水30mLを加え、不溶物をろ去した。水層を分取し、トルエン20mLで洗浄し、酢酸エチル50mLを加え、6.0mol/L塩酸でpH1.5に調整した。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、淡黄色固体の１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）カルバモイル）ピペリジン−４−カルボン酸1.3gを得た。
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：1.40-1.50(2H,m),1.75-1.85(2H,m),2.40-2.55(1H,m),2.80-2.90(2H,m),3.95-4.00(2H,m),4.15-4.20(4H,m),6.69(1H,d,J=8.8Hz),6.85(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),7.03(1H,d,J=2.4Hz),8.28(1H,s)

参考例１３

２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル＝イソチオシアナート1.0gのアンモニア水1.6mLおよびジオキサン1.6mL混液を30分間攪拌した。反応混合物にジエチルエーテルを加えた後、析出物をろ取し、白色固体の１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）チオウレア1.0gを得た。
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：3.30(2H,s),4.22(4H,s),6.70-6.75(1H,m),6.75-6.80(1H,m),6.85-6.95(1H,m),9.46(1H,s)

参考例１４

１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）チオウレア1.0gのアセトン5.0mLおよびメタノール10mL混液に、ヨウ化メチル0.30mLを加え、1時間50分間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で溶媒を留去し、淡橙色泡状物の１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−メチルイソチオウレアのヨウ化水素酸塩1.8gを得た。
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：2.65(3H,s),4.27(4H,s),6.78(1H,dd,J=8.5,2.4Hz),6.88(1H,d,J=2.4Hz),6.97(1H,d,J=8.5Hz)

参考例１５

１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸0.14gのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド2mL溶液に、氷冷下、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール0.10gを加え、室温で1時間攪拌した後、７−メトキシイソキノリン−１−アミン0.10gを加え、同温度で1時間、40℃で1時間、50℃で1時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル20mLおよび水20mLを加えた後、1.0mol/L塩酸を加え、pH3.0に調整した。有機層を分取し、水層を酢酸エチル10mLで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、淡褐色固体のｔｅｒｔ−ブチル＝４−（（７−メトキシイソキノリン−１−イル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシラート0.17gを得た。
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：1.41(9H,s),1.51-1.61(2H,m),1.89-1.92(2H,m),2.70-2.90(3H,m),3.86(3H,s),4.00-4.04(2H,m),7.15-7.20(1H,m),7.44(1H,dd,J=9.0,2.4Hz),7.67(1H,d,J=5.6Hz),7.92(1H,d,J=9.0Hz),8.19(1H,d,J=5.6Hz),10.41(1H,s)

参考例１６

ｔｅｒｔ−ブチル＝４−（（７−メトキシイソキノリン−１−イル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシラート150mgの塩化メチレン3mL溶液に、室温でトリフルオロ酢酸1.5mLを加え、同温度で1時間攪拌した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にクロロホルム30mLおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液30mLを加え、水層を分取した。水層にクロロホルム30mLを加えた後、20％水酸化ナトリウム水溶液を加え、pH10.0に調整した。有機層を分取し、水層をクロロホルム10mLで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、淡褐色固体のＮ−（７−メトキシイソキノリン−１−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド70mgを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.77-1.86(2H,m),2.03-2.06(2H,m),2.69-2.75(3H,m),3.18-3.21(2H,m),3.93(3H,s),7.00-8.50(5H,m)

参考例１７

２，４−ジクロロキノリン1.0gの濃硫酸5.0mL溶液に、氷冷下、発煙硝酸224μLを滴下し、30分間攪拌した。室温で2時間攪拌した後、反応混合物を氷水に注ぎ、トルエン10mLを加えた後、20％水酸化ナトリウム水溶液を加え、pH12.0に調整した。不溶物をろ去し、ろ滓をトルエン10mLで洗浄した。有機層を分取し、水層をトルエン10mLで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、水10mLおよび飽和塩化ナトリウム水溶液10mLで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝５：１］で精製し、淡黄色固体の２，４−ジクロロ−８−ニトロキノリン0.32gを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：7.66(1H,s),7.72-7.76(1H,m),8.11(1H,dd,J=7.6,1.2Hz),8.44(1H,dd,J=8.5,1.2Hz)

参考例１８

28％ナトリウムメトキシド/メタノール0.30gにメタノール10mLを加えた後、２，４−ジクロロ−８−ニトロキノリン0.15gを加え、1時間30分間加熱還流した。さらに、28％ナトリウムメトキシド/メタノール0.15gを加え、2時間加熱還流した。さらに、28％ナトリウムメトキシド/メタノール0.15gを加え、１時間加熱還流した後、室温まで冷却した。反応混合物に酢酸エチル30mLおよび水30mLを加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチル10mLで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、水10mLおよび飽和塩化ナトリウム水溶液10mLで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にヘキサンを加え、析出物をろ取し、淡褐色固体の２，４−ジメトキシ−８−ニトロキノリン0.14gを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：4.03(3H,s),4.04(3H,s),6.31(1H,s),7.36(1H,dd,J=8.2,7.6Hz),7.93(1H,dd,J=7.6,1.5Hz),8.24(1H,dd,J=8.2,1.5Hz)

参考例１９

２，４−ジメトキシ−８−ニトロキノリン0.14gの酢酸10mL懸濁液に、室温で10％パラジウム−炭素28mgを加え、水素雰囲気下で2時間攪拌した。不溶物をろ去し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に酢酸エチル30mLおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液30mLを加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチル20mLで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝３：１］で精製し、白色固体の２，４−ジメトキシキノリン−８−アミン52mgを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：3.97(3H,s),4.03(3H,s),4.69(2H,s),6.21(1H,s),6.90(1H,dd,J=7.6,1.2Hz),7.13(1H,dd,J=8.3,7.6Hz),7.40(1H,dd,J=8.3,1.2Hz)

参考例２０

２−クロロ−３−メチルキノリン2.0gの濃硫酸10mL溶液に、氷冷下、発煙硝酸0.5mLを滴下し、室温で5時間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、析出物をろ取し、水50mLで洗浄し、橙色固体を得た。得られた固体にクロロホルム30mLおよび水20mLを加え、20％水酸化ナトリウム水溶液を加え、pH12.0に調整した。有機層を分取し、水層をクロロホルム20mLで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝３：１］で精製し、橙色固体の２−クロロ−３−メチル−８−ニトロキノリン0.62gを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：2.58(3H,s),7.58-7.62(1H,m),7.97(1H,d,J=8.3Hz),8.03(1H,d,J=7.6Hz),8.07(1H,s)

参考例２１

２−クロロ−３−メチル−８−ニトロキノリン0.30gのメタノール10mL懸濁液に、28％ナトリウムメトキシド/メタノール0.39gを加え、2時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル30mLおよび水20mLを加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチル10mLで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にヘキサンを加え、不溶物をろ取し、淡桃色固体の２−メトキシ−３−メチル−８−ニトロキノリン0.25gを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：2.36(3H,s),4.09(3H,s),7.36-7.40(1H,m),7.83-7.85(2H,m),7.91(1H,dd,J=7.6,1.2Hz)

参考例２２

２−メトキシ−３−メチル−８−ニトロキノリン0.22gの酢酸10mL懸濁液に、室温で10％パラジウム−炭素44mgを加え、水素雰囲気下で2時間攪拌した。不溶物をろ去し、ろ滓をクロロホルム20mLで2回洗浄し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に酢酸エチル30mLおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液20mLを加え、有機層を分取し、水層を酢酸エチル20mLで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝３：１］で精製し、淡黄緑色固体の２−メトキシ−３−メチルキノリン−８−アミン0.18gを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：2.32(3H,d,J=0.98Hz),4.08(3H,s),4.50-4.90(2H,broad),6.86(1H,dd,J=7.6,1.2Hz),7.04(1H,dd,J=8.0,1.2Hz),7.13-7.17(1H,m),7.70(1H,d,J=0.98Hz)

参考例２３

７−メトキシイソキノリン−１−カルバルデヒド0.50gのジメチルスルホキシド5mL溶液に、室温でトリメチルスルホニムヨージド0.71gおよび水酸化カリウム0.19gを加え、60℃で1時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水10mLおよび酢酸エチル10mLを加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチル5mLで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１］で精製し、淡黄色油状物の７−メトキシ−１−（オキシラン−２−イル）イソキノリン0.44gを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：3.30(1H,dd,J=5.9,4.1Hz),3.37(1H,dd,J=5.9,2.6Hz),3.97(3H,s),4.56(1H,dd,J=4.1,2.6Hz),7.36(1H,dd,J=8.9,2.5Hz),7.53(1H,d,J=5.6Hz),7.61(1H,d,J=2.5Hz),7.74(1H,d,J=8.9Hz),8.39(1H,d,J=5.6Hz)

参考例２４

７−メトキシ−１−（オキシラン−２−イル）イソキノリン0.30gのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド6mL溶液に、室温で４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン0.36gおよび過塩素酸リチウム0.16gを加え、80℃で1時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水10mLおよび酢酸エチル20mLを加え、有機層を分取し、水層を酢酸エチル10mLで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝9：1］で精製し、白色固体のｔｅｒｔ−ブチル＝1−（２−ヒドロキシ−２−（７−メトキシイソキノリン−１−イル）エチル）ピペリジン−４−イルカルバマート0.46gを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.46-1.61(2H,m),1.46(9H,m),1.93-2.01(2H,m),2.30-2.40(2H,m),2.76-2.80(2H,m),3.01-3.13(2H,m),3.40-3.70(1H,m),3.95(3H,s),4.45-4.70(1H,m),5.50(1H,dd,J=8.4,3.2Hz),7.36(1H,dd,J=8.8,2.2Hz),7.43(1H,d,J=2.2Hz),7.53(1H,d,J=5.4Hz),7.76(1H,d,J=8.8Hz),8.35(1H,d,J=5.4Hz)

参考例２５

７−メトキシ−１−（オキシラン−２−イル）イソキノリン0.22gのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド3mL溶液に、室温で１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン0.22gおよび過塩素酸リチウム0.11gを加え、60℃で1時間、90℃で1時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水10mLおよび酢酸エチル10mLを加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチル10mLで2回抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム］で精製し、褐色油状物のｔｅｒｔ−ブチル＝４−（２−ヒドロキシ−２−（７−メトキシイソキノリン−１−イル）エチル）ピペラジンカルボキシラート0.33gを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.47(9H,s),2.55-2.70(4H,m),2.74-2.88(2H,m),3.44-3.60(4H,m),3.96(3H,s),5.12(1H,s),5.53(1H,dd,J=8.4,2.8Hz),7.37(1H,dd,J=9.2,2.4Hz),7.41(1H,d,J=2.4Hz),7.54(1H,d,J=5.6Hz),7.77(1H,d,J=9.2Hz),8.36(1H,d,J=5.6Hz)

参考例２６

ｔｅｒｔ−ブチル＝４−（２−ヒドロキシ−２−（７−メトキシイソキノリン−１−イル）エチル）ピペラジンカルボキシラート0.33gの塩化メチレン6mL溶液に、氷冷下、トリフルオロ酢酸2mLを加え、室温で1時間攪拌した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にクロロホルム20mLおよび水10mLを加え、20％水酸化ナトリウム水溶液をでpH12.5に調整した。有機層を分取し、水層をクロロホルム10mLで2回抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、褐色油状物の１−（７−メトキシイソキノリン−１−イル）−２−（ピペラジン−１−イル）エタノール0.21gを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：2.66-2.87(6H,m),2.94-3.03(4H,m),3.97(3H,s),5.54(1H,dd,J=8.6,3.0Hz),7.37(1H,dd,J=8.9,2.5Hz),7.48(1H,d,J=2.5Hz),7.54(1H,d,J=5.6Hz),7.77(1H,d,J=8.9Hz),8.36(1H,d,J=5.6Hz)

参考例２７

エチル＝１，２−ジヒドロ−２−オキソキノリン−３−カルボキシラート1.0gに、オキシ塩化リン5.0mLを加え、加熱還流下、1時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に水20mLおよび酢酸エチル20mLを加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチル10mLで2回抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にヘキサンおよびジエチルエーテルを加え、不溶物をろ取し、褐色固体のエチル＝２−クロロキノリン−３−カルボキシラート0.86gを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.47(3H,t,J=7.2Hz),4.49(2H,q,J=7.2Hz),7.65-7.69(1H,m),7.85-7.91(1H,m),7.93-7.95(1H,m),8.12-8.14(1H,m),8.75(1H,s)

参考例２８

エチル＝２−クロロキノリン−３−カルボキシラート0.80gの濃硫酸4mL溶液に、5℃で発煙硝酸0.2mLを加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチル20mLを加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチル10mLで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジエチルエーテルを加え、不溶物をろ取し、褐色固体のエチル＝２−クロロ−８−ニトロキノリン−３−カルボキシラート0.49gを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.47(3H,t,J=7.2Hz),4.50(2H,q,J=7.2Hz),7.69-7.74(1H,m),8.13(1H,dd,J=8.4,1.2Hz),8.19(1H,dd,J=7.4,1.2Hz),8.72(1H,s)

参考例２９

エチル＝２−クロロ−８−ニトロキノリン−３−カルボキシラート0.49gのメタノール5mL懸濁液に、28％ナトリウムメトキシド/メタノール0.40gを加え、加熱還流下、1時間攪拌した。反応混合物に6mol/L塩酸0.5mL、酢酸エチル20mL、水20mLおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液5mLを加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチル10mLで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。残留物にジエチルエーテルを加え、不溶物をろ取した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル=３：１］で精製し、褐色固体のメチル＝２−メトキシ−８−ニトロキノリン−３−カルボキシラート0.23gを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：3.98(3H,s),4.16(3H,s),7.49(1H,t,J=8.0Hz),8.00(1H,dd,J=8.0,1.4Hz),8.09(1H,dd,J=8.0,1.4Hz),8.67(1H,s)

参考例３０

メチル＝２−メトキシ−８−ニトロキノリン−３−カルボキシラート0.22gの酢酸4mL懸濁液に、室温で10％パラジウム−炭素50mgを加え、水素雰囲気下、1時間攪拌した。不溶物をろ去し、減圧下で溶媒を留去した。酢酸エチル、水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH8.0に調整した。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝３：１］で精製し、黄色固体のメチル＝８−アミノ−２−メトキシキノリン−３−カルボキシラート0.18gを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：3.96(3H,s),4.15(3H,s),4.74(2H,s),6.99(1H,dd,J=7.3,1.5Hz),7.17(1H,dd,J=8.0,1.5Hz),7.21-7.25(１H,m),8.58(1H,s)

参考例３１

１，４−ベンゾジオキサン−６−カルバルデヒド0.20gのジクロロエタン5mL溶液に、室温で４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン0.27gおよび酢酸77μLを加え、同温度で20分間攪拌した。ついで、同温度でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム0.39gを加え、2時間10分間攪拌した。さらに、４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン49mgを加え、55分間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム0.13gを加え、50分間攪拌した。反応混合物に水10mLおよびクロロホルム10mLを加えた。有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝２０：１］で精製し、無色泡状物のｔｅｒｔ−ブチル＝１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）ピペリジン−４−イルカルバマート0.42gを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.43(9H,s),1.70-2.10(4H,m),2.25-2.50(2H,m),2.95-3.20(2H,m),3.45-3.80(3H,m),4.26(4H,s),4.50-4.60(1H,broad),6.85(1H,d,J=7.8Hz),6.90-7.00(2H,m)

参考例３２

ｔｅｒｔ−ブチル＝１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）ピペリジン−４−イルカルバマート0.40gの塩化メチレン4mL溶液に、氷冷下、トリフルオロ酢酸1mLを加え、室温で1時間攪拌し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に酢酸エチル4mLおよび4.0mol/L塩化水素/酢酸エチル0.86mLを加え、攪拌し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に酢酸エチルを加え、減圧下で溶媒を留去した。再び酢酸エチルを加え、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に酢酸エチルを加え、析出物をろ取し、白色固体の１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）ピペリジン−４−アミンの塩酸塩0.28gを得た。
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：1.85-2.00(2H,m),2.00-2.15(2H,m),2.85-3.00(2H,m),3.15-3.30(1H,m),3.30-3.40(2H,m),4.05-4.12(2H,m),4.26(4H,s),6.91(1H,d,J=8.7Hz),7.01(1H,d,J=8.7Hz),7.16(1H,s),8.25-8.50(3H,m),10.75-10.95(1H,broad)

参考例３３

Ｎ−メチル−１，３−プロパンジアミン1.0gのテトラヒドロフラン10mL溶液に、室温で２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシイミノ）−２−フェニルアセトニトリル2.8gを加え、20分間攪拌した。ついで、トリエチルアミン1.7mLを加え、室温で14時間攪拌し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル；富士シリシア化学株式会社、ＮＨ−ＤＭ１０２０、溶離液；クロロホルム：メタノール＝４０：１］およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝３：１］で精製し、黄色油状物のｔｅｒｔ−ブチル＝３−（メチルアミノ）プロピルカルバマート0.36gを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.44(9H,s),1.45-1.55(1H,broad),1.65(2H,quintet,J=6.6Hz),2.42(3H,s),2.63(2H,t,J=6.6Hz),3.10-3.25(2H,m),4.90-5.10(1H,broad)

参考例３４

ｔｅｒｔ−ブチル＝３−（メチルアミノ）プロピルカルバマート0.14gのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド2mL溶液に、７−メトキシ−１−（オキシラン−２−イル）イソキノリン0.10gのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド1mL溶液および過塩素酸リチウム53mgを加え、80℃で1時間50分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水5mLおよび酢酸エチル5mLを加え、6.0mol/L塩酸を加え、pH4.0に調整した。有機層を分取し、水層に20％水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝１０：１］で精製し、黄色油状物のｔｅｒｔ−ブチル＝３−（（２−ヒドロキシ−２−（７−メトキシイソキノリン−１−イル）エチル）（メチル）アミノ）プロピルカルバマート0.13gを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.45(9H,s),1.65-1.75(2H,m),2.50(3H,s),2.55-2.75(2H,m),2.75-2.90(2H,m),3.10-3.30(2H,m),3.97(3H,s),5.25-5.35(1H,broad),5.54(1H,dd,J=8.2,2.6Hz),7.37(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),7.42(1H,d,J=2.4Hz),7.55(1H,d,J=5.6Hz),7.77(1H,d,J=8.8Hz),8.36(1H,d,J=5.6Hz)

参考例３５

ｔｅｒｔ−ブチル＝３−（（２−ヒドロキシ−２−（７−メトキシイソキノリン−１−イル）エチル）（メチル）アミノ）プロピルカルバマート0.13gの塩化メチレン2mL溶液に、氷冷下、トリフルオロ酢酸1mLを加え、室温で30分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物にクロロホルム10mL、水10mLおよび20％水酸化ナトリウム水溶液を加え、pH11.5に調整した。有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、褐色油状物の２−（（３−アミノプロピル）（メチル）アミノ）−１−（７−メトキシイソキノリン−１−イル）エタノール0.10gを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.65-1.72(2H,m),2.46(3H,s),2.50-2.90(6H,m),3.96(3H,s),5.50(1H,dd,J=7.8,3.7Hz),7.34-7.37(1H,m),7.48-7.49(1H,m),7.53(1H,d,J=5.6Hz),7.76(1H,d,J=9.0Hz),8.35(1H,d,J=5.6Hz)

参考例３６

２−（２−ブロモエチルチオ）チオフェン0.10gのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド3mL溶液に、４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン99mgおよび炭酸カリウム68mgを加え、60℃で3時間30分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水10mLおよび酢酸エチル10mLを加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝５０：１］で精製し、白色固体のｔｅｒｔ−ブチル＝１−（２−（チオフェン−２−イルチオ）エチル）ピペリジン−４−イルカルバマート0.12gを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.35-1.50(2H,m),1.44(9H,s),1.85-1.95(2H,m),2.05-2.15(2H,m),2.58-2.62(2H,m), 2.75-2.85(2H,m),2.88-2.92(2H,m),3.35-3.50(1H,m),4.30-4.50(1H,m),6.96(1H,dd,J=5.3,3.5Hz),7.11(1H,dd,J=3.5,1.2Hz),7.33(1H,dd,J=5.3,1.2Hz)

参考例３７

ｔｅｒｔ−ブチル＝１−（２−（チオフェン−２−イルチオ）エチル）ピペリジン−４−イルカルバマート110mgの塩化メチレン2mL溶液に、氷冷下、トリフルオロ酢酸1mLを加え、室温で40分間攪拌し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にクロロホルム10mL、水10mLおよび20％水酸化ナトリウム水溶液を加え、pH11.0に調整した。有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、無色油状物の１−（２−（チオフェン−２−イルチオ）エチル）ピペリジン−４−アミン70mgを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.20-1.55(2H,m),1.46(2H,s),1.75-1.85(2H,m),2.05(2H,td,J=11.5,2.1Hz),2.55-2.70(3H,m),2.75-2.95(4H,m),6.96(1H,dd,J=5.4,3.5Hz),7.12(1H,dd,J=3.5,1.2Hz),7.33(1H,dd,J=5.4,1.2Hz)

参考例３８

１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸0.15gのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド2mL溶液に、氷冷下、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール0.11gを加え、室温で80分間攪拌した。ついで、（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）アミン0.10gのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド1mL溶液を加え、室温で1時間、50℃で1時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水10mLおよび酢酸エチル10mLを加え、6.0mol/L塩酸を加え、pH3.5に調整した。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、水で洗浄し、20％水酸化ナトリウム水溶液を加え、pH10.0に調整した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝５０：１］で精製し、淡黄色泡状物のｔｅｒｔ−ブチル＝４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシラート0.17gを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.45(9H,s),1.55-1.75(2H,m),1.80-1.90(2H,m),2.20-2.30(1H,m),2.65-2.85(2H,m),4.05-4.20(2H,m),4.25(4H,s),4.32(2H,d,J=5.6Hz),5.60-5.70(1H,broad),6.73(1H,dd,J=8.2,1.7Hz),6.77(1H,d,J=1.7Hz),6.82(1H,d,J=8.2Hz)

参考例３９

ｔｅｒｔ−ブチル＝４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシラート0.17gの塩化メチレン2mL溶液に、氷冷下、トリフルオロ酢酸1mLを加え、室温で30分間攪拌し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にクロロホルム10mL、水10mLおよび20％水酸化ナトリウム水溶液を加え、pH11.0に調整した。有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、淡黄色泡状物のＮ−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボキサミド0.12gを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.60-1.70(2H,m),1.80-1.90(2H,m),2.25(1H,tt,J=11.7,3.8Hz),2.40(1H,s),2.63(2H,td,J=12.3,2.6Hz),3.10-3.20(2H,m),4.24(4H,s),4.31(2H,d,J=5.6Hz),5.87(1H,s),6.72(1H,dd,J=8.2,2.0Hz),6.76(1H,d,J=2.0Hz),6.81(1H,d,J=8.2Hz)

参考例４０

２−クロロ−７−フルオロキノリン0.12gの濃硫酸2.0mL溶液に、氷冷下、発煙硝酸28μLを滴下し、室温で１時間、40℃で30分間、50℃で30分間攪拌した。次いで、発煙硝酸14μLを滴下し、50℃で30分間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、析出物をろ取し、淡褐色固体を得た。この固体にクロロホルム30mLおよび水10mLを加え、20％水酸化ナトリウム水溶液を加えてpH12.0に調整した。有機層を分取し、水層をクロロホルム10mLで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、水10mLおよび飽和塩化ナトリウム水溶液10mLで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジエチルエーテルおよびヘキサンを加え、析出物をろ取し、淡褐色固体の２−クロロ−７−フルオロ−８−ニトロキノリン66mgを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：7.48-7.53(2H,m),7.99(1H,dd,J=9.3,5.4Hz),8.18(1H,d,J=8.5Hz)

参考例４１

28％ナトリウムメトキシド/メタノール72mgにメタノール3mLを加えた後、２−クロロ−７−フルオロ−８−ニトロキノリン56mgを加え、1時間加熱還流した。反応混合物に酢酸エチル20mLおよび水20mLを加え、有機層を分取し、水層を酢酸エチル10mLで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、水10mLおよび飽和塩化ナトリウム水溶液10mLで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１］で精製し、淡褐色固体の２，７−ジメトキシ−８−ニトロキノリン25mgを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：4.01(3H,s),4.03(3H,s),6.84(1H,d,J=9.0Hz),7.17(1H,d,J=9.0Hz),7.78(1H,d,J=9.0Hz),7.93(1H,d,J=9.0Hz)

参考例４２

２，７−ジメトキシ−８−ニトロキノリン25mgの酢酸3mL懸濁液に、室温で10％パラジウム−炭素5mgを加え、水素雰囲気下で１時間攪拌した。不溶物をろ去し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に酢酸エチル30mLおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液20mLを加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチル10mLで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、褐色油状物の２，７−ジメトキシキノリン−８−アミン22mgを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：3.97(3H,s),4.06(3H,s),4.67(2H,s),6.75(1H,d,J=9.0Hz),7.06-7.11(2H,m),7.87(1H,d,J=8.8Hz)

参考例４３

（１）４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノシクロヘキサン−１−カルボン酸0.15gのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド2mL溶液に、氷冷下、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール0.11gを加え、室温で1時間攪拌した後、７−メトキシイソキノリン−１−アミン0.10gを加え、50℃で3時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル20mLおよび水20mLを加えた後、6.0mol/L塩酸を加え、pH3.0に調整した。有機層を分取し、水層を酢酸エチル10mLで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１］で精製し、淡黄色泡状物のｔｅｒｔ−ブチル＝４−（（７−メトキシイソキノリン−１−イル）カルバモイル）シクロヘキシルカルバマート0.21gを得た。
（２）得られたｔｅｒｔ−ブチル＝４−（（７−メトキシイソキノリン−１−イル）カルバモイル）シクロヘキシルカルバマート0.20gの塩化メチレン1mL溶液に、室温でトリフルオロ酢酸1mLを加え、同温度で1時間30分間攪拌した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に水10mLおよびクロロホルム10mLを加え、20％水酸化ナトリウム水溶液を加え、pH12.0に調整した。有機層を分取し、水層をクロロホルム10mLで2回抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、淡黄色の４−アミノ−Ｎ−（７−メトキシイソキノリン−１−イル）シクロヘキサンカルボキサミド0.16gを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.10-2.30(8H,m),2.50-3.10(2H,m),3.90(3H,s),6.95-8.20(5H,m)

参考例４４

５−ヨード−２−メトキシキノリン−８−アミン4.0gのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド26mL溶液に、シアン化銅（I）2.4gおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム1.6gを加え、窒素気流下、100〜110℃で4時間20分間加熱した。反応混合物に水50mL、25％アンモニア水20mLおよび酢酸エチル50mLを加え、ろ過し、不溶物とろ液を分離した。
ろ液の有機層を分取し、水層を酢酸エチル20mLで2回抽出した。有機層および抽出液を合わせ、25％アンモニア水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。
不溶物に25％アンモニア水20mLおよび酢酸エチル50mLを加え、不溶物をろ去した。有機層を分取し、水層を酢酸エチル20mLで2回抽出した。有機層および抽出液を合わせ、25％アンモニア水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。
乾燥されたすべての溶液を合わせ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１］で精製し、ヘキサンを加え、析出物をろ取し、褐色固体の８−アミノ−２−メトキシキノリン−５−カルボニトリル1.6gを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：4.07(3H,s),5.29(2H,s),6.82(1H,d,J=8.0Hz),7.08(1H,d,J=8.9Hz),7.58(1H,d,J=8.0Hz),8.27(1H,d,J=8.9Hz)

参考例４５

８−アミノ−２−メトキシキノリン−５−カルボニトリル0.10gの75％エタノール水0.50mL溶液に、水酸化ナトリウム80mgを加え、3時間10分間加熱還流した。エチレングリコール0.50mLを加え、8時間40分間加熱還流した。反応混合物に水20mLおよび酢酸エチル20mLを加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチル10mLで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝２５：１］で精製し、ジエチルエーテルを加え、析出物をろ取し、淡褐色固体の８−アミノ−２−メトキシキノリン−５−カルボキサミド14mgを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：4.06(3H,s),5.10(2H,s),6.81(1H,d,J=8.0Hz),7.00(1H,d,J=9.3Hz),7.51(1H,d,J=8.0Hz),8.95(1H,d,J=9.3Hz)

参考例４６

２−クロロキノリン−８−オール65mgのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド3mL溶液に、氷冷下、60％水素化ナトリウム17mg加え、10分間攪拌した後、（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）メチル＝メタンスルホナート0.11gを加え、室温で30分間、80℃で3時間攪拌した。60％水素化ナトリウム8.6mgを加え、80〜100℃で1時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル20mLおよび水10mLを加え、1mol/mL塩酸を加えてpH4.0に調整した。有機層を分取し、水層を酢酸エチル10mLで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１］で精製し、黄色油状物のｔｅｒｔ−ブチル＝４−（（２−クロロキノリン−８−イルオキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート82mgを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.23-1.36(2H,m),1.47(9H,s),1.94-2.02(2H,m),2.20-2.32(1H,m),2.73-2.85(2H,m),4.02-4.08(2H,m),4.11-4.25(2H,m),7.09(1H,dd,J=7.9,1.0Hz),7.38(1H,dd,J=7.9,1.0Hz),7.39(1H,d,J=8.7Hz),7.46(1H,t,J=7.9Hz),8.06(1H,d,J=8.7Hz)

参考例４７

ｔｅｒｔ−ブチル＝４−（（２−クロロキノリン−８−イルオキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート80mgにトルエン3mLおよびメタノール3mLを加え、28％ナトリウムメトキシド/メタノール62mgを加えた後、1時間加熱還流した。さらに、28％ナトリウムメトキシド/メタノール124mgおよびトルエン2mLを加え、2時間加熱還流した。さらに、28％ナトリウムメトキシド/メタノール124mgおよびトルエン2mLを加え、3時間加熱還流した。反応混合物に酢酸エチル10mLおよび水10mLを加え、有機層を分取し、水層を酢酸エチル10mLで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、淡褐油状物のｔｅｒｔ−ブチル＝４−（（２−メトキシキノリン−８−イルオキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート62mgを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.30-1.50(2H,m),1.47(9H,s),1.94-2.02(2H,m),2.10-2.25(1H,m),2.75-2.88(2H,m),4.03-4.09(2H,m),4.09(3H,s),4.12-4.25(2H,m),6.92(1H,d,J=8.9Hz),7.05(1H,dd,J=7.8,1.5Hz),7.27(1H,t,J=7.8Hz),7.33(1H,dd,J=7.8,1.5Hz),7.96(1H,d,J=8.9Hz)

参考例４８

ｔｅｒｔ−ブチル＝４−（（２−メトキシキノリン−８−イルオキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート60mgの塩化メチレン3mL溶液に、トリフルオロ酢酸1mLを加え、室温で1時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物に酢酸エチル30mLおよび水10mLを加え、20％水酸化ナトリウム水溶液を加え、pH12.0に調整した。有機層を分取し、水層を酢酸エチル10mLで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、淡黄色油状物の８−（（ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−メトキシキノリン42mgを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.34-1.46(2H,m),1.80-2.06(2H,m),2.10-2.24(1H,m),2.26-2.35(1H,m),2.68-2.77(2H,m),3.16-3.24(2H,m),4.04(2H,d,J=6.6Hz),4.10(3H,s),6.91(1H,d,J=8.8Hz),7.06(1H,dd,J=7.9,1.6Hz),7.27(1H,t,J=7.8Hz),7.32(1H,dd,J=7.8,1.5Hz),7.95(1H,d,J=8.8Hz)

参考例４９

２−クロロキノリン−４−カルボン酸2.0gの塩化メチレン20mL懸濁液に、室温でオキサリルクロリド1.0mLおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２滴を加え、室温で2時間攪拌した。ついで、メタノール2mLを滴下し、室温で１時間攪拌した。反応混合物を氷水で冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液30mLを加えた。有機層を分取し、水層をクロロホルム20mLで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にヘキサンを加え、不溶物をろ取し、淡黄色固体のメチル＝２−クロロキノリン−４−カルボキシラート1.4gを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：4.05(3H,s),7.64-7.70(1H,m),7.77-7.82(1H,m),7.91(1H,s),8.06-8.10(1H,m),8.71-8.76(1H,m)

参考例５０

メチル＝２−クロロキノリン−４−カルボキシラート1.3gの濃硫酸6.0mL溶液に、氷冷下、発煙硝酸0.27mLを滴下し、室温で30分間、50℃で1時間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチル50mLを加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチル30mLで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をジイソプロピルエーテルで抽出し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１］で精製し、淡黄白色固体のメチル＝２−クロロ−８−ニトロキノリン−４−カルボキシラート0.25gを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：4.08(3H,s),7.74(1H,dd,J=8.6,7.6Hz),8.06(1H,s),8.08(1H,dd,J=7.6,1.3Hz),9.03(1H,dd,J=8.6,1.3Hz)

参考例５１

メチル＝２−クロロ−８−ニトロキノリン−４−カルボキシラート0.20gのメタノール5mL懸濁液に28％ナトリウムメトキシド/メタノール0.22gを加え、1時間加熱還流した。反応混合物に酢酸エチル30mLおよび水20mLを加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチル20mLで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、淡褐色固体のメチル＝２−メトキシ−８−ニトロキノリン−４−カルボキシラート0.11gを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：4.04(3H,s),4.08(3H,s),7.51(1H,dd,J=8.5,7.9Hz),7.57(1H,s),7.97(1H,dd,J=7.9,1.4Hz),8.88(1H,dd,J=8.5,1.4Hz)

参考例５２

メチル＝２−メトキシ−８−ニトロキノリン−４−カルボキシラート100mgの酢酸3mL溶液に、室温で10％パラジウム−炭素20mgを加え、水素雰囲気下で1時間攪拌した。不溶物をろ去し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に酢酸エチル20mLおよび水10mLを加え、氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH9.0に調整した。有機層を分取し、水層を酢酸エチル10mLで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、褐色油状物のメチル＝８−アミノ−２−メトキシキノリン−４−カルボキシラート79mgを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：4.00(3H,s),4.08(3H,s),4.72-4.82(2H,broad),6.96(1H,dd,J=7.6,1.2Hz),7.27(1H,dd,J=8.5,7.6Hz),7.41(1H,s),7.89(1H,dd,J=8.5,1.2Hz)

参考例５３

２−クロロ−８−メチルキノリン1.50gのメタノール12mL溶液に、室温でナトリウムメトキシド1.96gおよびテトラブチルアンモニウムブロミド1.36gを加え、6日間加熱還流した。放冷後、反応混合物に水50mLおよびクロロホルム50mLを加えた。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル；関東化学株式会社、シリカゲル６０、溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１］で精製し、無色油状物の２−メトキシ−８−メチルキノリン1.25gを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：2.72(3H,s),4.08(3H,s),6.90(1H,d,J=8.8Hz),7.24(1H,d,J=7.5Hz),7.28(1H,d,J=7.5Hz),7.44-7.60(1H,m),7.94(1H,d,J=8.8Hz)

参考例５４

２−メトキシ−８−メチルキノリン20.1gの四塩化炭素500mL溶液に、室温でＮ−ブロモコハク酸イミド20.6gおよびベンゾイル＝ペルオキシド（75％）3.64gを加え、1時間加熱還流した。反応混合物を放冷後、不溶物をろ去し、ろ液を減圧下で濃縮し、クロロホルム300mLおよび10％炭酸ナトリウム水溶液300mLを加えた。有機層を分取し、水300mLで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、淡黄色固体の８−ブロモメチル−２−メトキシキノリン30.1gを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：4.12(3H,s),5.12(2H,s),6.93(1H,d,J=8.9Hz),7.32(1H,dd,J=8.1,7.2Hz),7.68(1H,dd,J=8.1,1.6Hz),7.72(1H,dd,J=7.2,1.4Hz),7.96(1H,d,J=8.9Hz)

参考例５５

８−ブロモメチル−２−メトキシキノリン29.0gのアセトニトリル900mL溶液に、室温でＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド38.5gおよび４Ａモレキュラーシーブス1.50gを加え、室温で2時間30分間攪拌した。反応混合物を少量のシリカゲルを用いてろ過し、ろ液を減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル；関東化学株式会社、シリカゲル６０、溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝７：１］で精製し、淡黄色固体の２−メトキシキノリン−８−カルバルデヒド11.4gを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：4.12(3H,s),7.00(1H,d,J=8.8Hz),7.49(1H,t,J=7.9Hz),7.98(1H,dd,J=7.9,1.5Hz),8.05(1H,d,J=8.8Hz),8.24(1H,dd,J=7.5,1.5Hz),11.37(1H,d,J=0.7Hz)

参考例５６

２−メトキシキノリン−８−カルバルデヒド2.00gのアセトニトリル20mL溶液に、室温でトリメチルスルホニウムヨージド2.18g、水酸化カリウム1.20gおよび水48mgを加え、60℃で5時間攪拌した。反応混合物をろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残留物に酢酸エチル50mLおよび水20mLを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液20mLで2回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、黄色油状物の２−メトキシ−８−（オキシラン−２−イル）キノリン2.35gを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：2.82(1H,dd,J=5.8,2.7Hz),3.34(1H,dd,J=5.8,4.2Hz),4.10(3H,s),5.01(1H,dd,J=4.2,2.7Hz),6.94(1H,d,J=8.9Hz),7.36(1H,t,J=7.3Hz),7.49(1H,dd,J=7.3,1.6Hz),7.66(1H,dd,J=7.9,1.4Hz),8.00(1H,d,J=9.0Hz)

参考例５７

２−メトキシ−８−（オキシラン−２−イル）キノリン0.70gのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド10mL溶液に、室温で１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン0.78gおよび過塩素酸リチウム0.44gを加え、80℃で1時間30分間攪拌した。放冷後、反応混合物に酢酸エチル40mLおよび水40mLを加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチル40mLで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液40mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル；関東化学株式会社、シリカゲル６０、溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝２：３］で精製し、無色ガム状のｔｅｒｔ−ブチル＝４−（２−ヒドロキシ−２−（２−メトキシキノリン−８−イル）エチル）ピペラジンカルボキシラート0.51gを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.48(9H,s),2.40-2.54(2H,m),2.60(1H,dd,J=12.5,9.9Hz),2.68-2.84(2H,m),2.98(1H,dd,J=12.5,3.3Hz),3.45-3.55(4H,m),4.04(3H,s),5.75(1H,dd,J=9.9,3.3Hz),6.90(1H,d,J=8.8Hz),7.34-7.44(1H,m),7.62(1H,dd,J=8.1,1.5Hz),7.78-7.86(1H,m),7.98(1H,d,J=8.8Hz)

参考例５８

ｔｅｒｔ−ブチル＝４−（２−ヒドロキシ−２−（２−メトキシキノリン−８−イル）エチル）ピペラジンカルボキシラート0.49gのクロロホルム9mL溶液に、氷冷下、トリフルオロ酢酸3mLを滴下し、室温で40分間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮後、クロロホルム20mLおよび水10mLを加え、20％水酸化ナトリウム水溶液でpH11〜12に調整（pH試験紙）した。有機層を分取し、水層をクロロホルム20mLで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液30mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、黄色油状物の１−（２−メトキシキノリン−８−イル）−２−（ピペラジン−１−イル）エタノール0.46gを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：2.44-2.58(2H,m),2.70-2.88(2H,m),2.90-3.06(6H,m),4.04(3H,s),5.78(1H,dd,J=9.9,3.3Hz),6.90(1H,d,J=8.9Hz),7.40(1H,t,J=7.9Hz),7.62(1H,dd,J=7.9,1.4Hz),7.84(1H,dd,J=7.3,1.4Hz),7.98(1H,d,J=8.9Hz)

参考例５９

窒素雰囲気下、オキサリルクロリド0.93gのジクロロメタン28mL溶液を−78℃に冷却し、ジメチルスルホキシド2.3gのジクロロメタン20mL溶液、続けて１−ベンジル−４−ピペリジンメタノール1.2gのジクロロメタン20mL溶液をそれぞれ5分間かけて滴下した。−70〜−60℃で1時間攪拌後、トリエチルアミン2.7mLを5分間かけて滴下し、−65℃で20分、室温で10分間攪拌した。反応混合物に水60mLを加えて有機層を分取し、水層をクロロホルム50mLで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、淡黄色油状物の１−ベンジル−４−ピペリジンカルバルデヒド1.3gを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.60-1.76(2H,m),1.82-1.94(2H,m),2.04-2.16(2H,m),2.18-2.30(1H,m),2.78-2.86(2H,m),3.50(2H,s),7.21-7.37(5H,m),9.64(1H,d,J=1.1Hz)

参考例６０

８−ブロモメチル−２−メトキシキノリン2.1gのトルエン25mL溶液に、室温でトリフェニルホスフィン2.2gのトルエン15mL溶液を10分間かけて滴下し、30分間攪拌後、80℃で1時間30分間攪拌した。反応混合物を放冷後、沈殿物をろ取し、白色粉末の（２−メトキシキノリン−８−イル）メチルトリフェニルホスホニウムブロミド2.19gを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：3.63(3H,s),6.04(2H,d,J=14.5Hz),6.68(1H,d,J=8.9Hz),7.12-7.29(2H,m),7.48-7.74(15H,m),7.76-7.83(1H,m),7.86(1H,d,J=8.9Hz)

参考例６１

窒素雰囲気下、（２−メトキシキノリン−８−イル）メチルトリフェニルホスホニウムブロミド1.3gのテトラヒドロフラン15mL溶液を−78℃に冷却し、2.6mol/Lのブチルリチウム1.1mLを3分間かけて滴下し、50分間攪拌した。１−ベンジル−４−ピペリジンカルバルデヒド0.52gのテトラヒドロフラン6mL溶液を4分間かけて滴下した。反応混合物を室温で1時間40分間攪拌した後に減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル；関東化学株式会社、シリカゲル６０、溶離液；酢酸エチル］で精製し、淡黄色油状物の８−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）ビニル］−２−メトキシキノリン0.67gを得た。得られた生成物はＥ体、Ｚ体の混合物であり、このまま次工程に用いた。

参考例６２

８−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）ビニル］−２−メトキシキノリン0.65gのエタノール20mL溶液に、室温で10％パラジウム−炭素0.21gを加え、水素雰囲気下、2時間攪拌した。不溶物をろ去し、減圧下で溶媒を留去して黄色油状物の８−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−２−メトキシキノリン0.63gを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.32-1.92(7H,m),1.94-2.18(2H,m),2.92-3.08(2H,m),3.10-3.25(2H,m),3.61(2H,s),4.04(3H,s),6.88(1H,d,J=8.8Hz),7.22-7.48(7H,m),7.52-7.59(1H,m),7.95(1H,d,J=8.8Hz)

参考例６３

８−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−２−メトキシキノリン0.63gのエタノール50mL溶液に、室温で10％パラジウム−炭素0.22gを加え、水素添加（3.4kgf/cm²）した。12時間攪拌後、不溶物をろ去し、減圧下で溶媒を留去して、淡黄色油状物の２−メトキシ−８−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）キノリン0.44gを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.36(2H,dt,J=12.4,3.7Hz),1.43-1.57(1H,m),1.68-1.78(2H,m),1.82-1.93(2H,m),2.67(2H,t,J=12.1Hz),3.12-3.24(4H,m),4.05(3H,s),6.89(1H,d,J=8.7Hz),7.29(1H,t,J=7.9Hz),7.46(1H,d,J=7.0Hz),7.57(1H,d,J=8.1Hz),7.96(1H,d,J=8.7Hz)

参考例６４

キノリン−８−オール5.0gの硫酸15mL溶液に、5℃で臭素1.85mLを滴下し、3時間攪拌した。反応混合物を氷100gに注ぎ、氷が溶解するまで放置した。不溶物をろ去し、ろ液を20％水酸化ナトリウム水溶液でpH6.0に調整し、析出物をろ取した。析出物をクロロホルムに溶解し、有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、褐色固体6.9gを得た。得られた褐色固体2.0gのテトラヒドロフラン20mL溶液に、氷冷下、60％水素化ナトリウム0.36gを加え、10分間攪拌した。テトラヒドロフラン20mLおよびベンジルブロミド1.1mLを順次加え、室温で1時間、還流下2時間攪拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド20mLを加え、還流下1時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル20mLおよび水20mLを加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチル20mLで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝５：１］で精製し、白色固体の８−ベンジルオキシ−５−ブロモキノリン1.5gを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：5.44(2H,s),6.91(1H,d,J=8.5Hz),7.28-7.65(7H,m),8.50(1H,dd,J=8.5,1.7Hz),9.00(1H,dd,J=4.2,1.7Hz)

参考例６５

８−ベンジルオキシ−５−ブロモキノリン0.50gのクロロホルム4mL溶液に、5℃でメタクロロ過安息香酸0.44gを加え、室温で6時間攪拌した。メタクロロ過安息香酸0.44gを加え、1時間攪拌した。反応混合物にクロロホルム10mLおよび水10mLを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH8.4に調整した。有機層を分取し、水層をクロロホルム10mLで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム］で精製し、褐色固体の８−ベンジルオキシ−５−ブロモキノリン＝１−オキシド0.41gを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：5.28(2H,s),6.99(1H,d,J=8.6Hz),7.28-7.41(4H,m),7.57-7.63(2H,m),7.71(1H,d,J=8.6Hz),8.04(1H,dd,J=8.8,0.7Hz),8.51(1H,dd,J=6.1,1.0Hz)

参考例６６

８−ベンジルオキシ−５−ブロモキノリン＝１−オキシド1.9gのクロロホルム15mL溶液に、オキシ塩化リン0.65mLを加え、室温で1時間攪拌した。オキシ塩化リン0.65mLを加え、30分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、酢酸エチル15mLおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液15mLを加え、20％水酸化ナトリウム水溶液でpH7.5に調整した。有機層を分取し、水層を酢酸エチル10mLで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、褐色油状物の８−ベンジルオキシ−５−ブロモ−２−クロロキノリン1.9gを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：5.43(2H,s),6.93(1H,d,J=8.6Hz),7.26-7.52(6H,m),7.62(1H,d,J=8.3Hz),8.43(1H,dd,J=8.8,1.7Hz)

参考例６７

８−ベンジルオキシ−５−ブロモ−２−クロロキノリン1.9gから参考例１８と同様にして、白色固体の８−ベンジルオキシ−５−ブロモ−２−メトキシキノリン1.6gを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：4.13(3H,s),5.34(2H,s),6.96-7.03(2H,m),7.28-7.58(6H,m),8.33(1H,d,J=9.0Hz)

参考例６８

８−ベンジルオキシ−５−ブロモ−２−メトキシキノリン0.50gのブタノ−ル4mLおよびトリエチルアミン4mL混合溶液に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド0.10gを加え、一酸化炭素雰囲気下で4時間加熱還流した。反応混合物をろ過し、残渣をクロロホルムで洗浄した。ろ液および洗液を合わせ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１］で精製し、白色固体のブチル＝８−ベンジルオキシ−２−メトキシキノリン−５−カルボキシラート0.38gを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.00(3H,t,J=7.3Hz),1.45-1.56(2H,m),1.74-1.84(2H,m),4.13(3H,s),4.35(2H,J=7.1Hz),5.40(2H,s),7.04-7.08(2H,m),7.30-7.42(3H,m),7.54-7.60(2H,m),8.09(1H,d,J=8.3Hz),9.29(1H,d,J=9.3Hz)

参考例６９

ブチル＝８−ベンジルオキシ−２−メトキシキノリン−５−カルボキシラート0.41gのテトラヒドロフラン7mL溶液に、5％パラジウム−炭素80mgのテトラヒドロフラン2mL懸濁液を加え、水素雰囲気下で4時間攪拌した。不溶物をろ去し、減圧下で溶媒を留去し、白色固体のブチル＝８−ヒドロキシ−２−メトキシキノリン−５−カルボキシラート0.33gを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.00(3H,t,J=7.4Hz),1.46-1.56(2H,m),1.75-1.83(2H,m),4.08(3H,s),4.36(2H,t,J=6.6Hz),7.05(1H,d,J=9.3Hz),7.12(1H,d,J=8.3Hz),8.15(1H,d,J=8.3Hz),8.22(1H,s),9.33(1H,d,J=9.3Hz)

参考例７０

ブチル＝８−ヒドロキシ−２−メトキシキノリン−５−カルボキシラート0.16gの塩化メチレン5mL溶液に、２，６−ルチジン0.10mLおよび４−ジメチルアミノピリジン7mgを加え、2℃に冷却した後、無水トリフルオロメタンスルホン酸0.11mLを滴下し、1時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液10mLを加えた。有機層を分取し、水層を塩化メチレン5mLで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝３０：１］で精製し、白色油状物のブチル＝２−メトキシ−８−（（トリフルオロメタンスルホニル）オキシ）キノリン−５−カルボキシラート0.17gを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.01(3H,t,J=7.4Hz),1.45-1.56(2H,m),1.77-1.84(2H,m),4.14(3H,s),4.41(2H,t,J=6.6Hz),7.11(1H,d,J=9.5Hz),7.52(1H,d,J=8.3Hz),8.10(1H,d,J=8.3Hz),9.20(1H,d,J=9.5Hz)

参考例７１

５−ブロモ−２−メトキシ−８−メチルキノリン1.5gのベンゼン7.5mL溶液に、室温でＮ−ブロモスクシンイミド1.1gおよび２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）58mgを加え、1時間50分間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後、酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、黄色固体の５−ブロモ−８−ブロモメチル−２−メトキシキノリン1.9gを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：4.14(3H,s),5.08(2H,s),7.02(1H,d,J=9.0Hz),7.57(1H,d,J=7.8Hz),7.61(1H,d,J=7.8Hz),8.37(1H,d,J=9.0Hz)

参考例７２

５−ブロモ−８−ブロモメチル−２−メトキシキノリン1.9gの酢酸5mL溶液に、室温でヘキサメチレンテトラミン3.2gの水5mL溶液を加え、1時間30分間加熱還流した。反応混合物を氷冷下まで冷却後、クロロホルムを加え、20％水酸化ナトリウム水溶液でpH7.0に調整した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１］で精製し、淡黄色固体の５−ブロモ−２−メトキシキノリン−８−カルバルデヒド0.48gを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：4.13(3H,s),7.08(1H,d,J=9.3Hz),7.77(1H,d,J=8.0Hz),8.07(1H,d,J=8.0Hz),8.44(1H,d,J=9.3Hz),11.31(1H,s)

参考例７３

５−ブロモ−２−メトキシキノリン−８−カルバルデヒド0.20gのジメチルスルホキシド5mL溶液に、室温でトリメチルスルホニウムヨージド0.24g、氷冷下で水酸化カリウム65mgを加え、30℃で1時間30分間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、橙色固体の５−ブロモ−２−メトキシ−８−（オキシラン−２−イル）キノリン0.20gを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：2.77(1H,dd,J=5.6,2.6Hz),3.30(1H,dd,J=5.6,4.1Hz),4.09(3H,s),4.90-4.96(1H,m),7.02(1H,d,J=9.0Hz),7.33(1H,d,J=7.9Hz),7.61(1H,d,J=7.9Hz),8.38(1H,d,J=9.0Hz)

参考例７４

５−ブロモ−２−メトキシ−８−（オキシラン−２−イル）キノリン90mgのジエチルエーテル3mL溶液に、−20℃で5％（トリフルオロボラン−ジエチルエーテル錯体）ジエチルエーテル溶液92μLを加え、室温で5時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１］で精製し、淡黄色固体の（５−ブロモ−２−メトキシキノリン−８−イル）アセトアルデヒド35mgを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：4.00(3H,s),4.02-4.05(2H,m),7.01(1H,d,J=9.0Hz),7.39(1H,d,J=7.8Hz),7.63(1H,d,J=7.8Hz),8.38(1H,d,J=9.0Hz),9.81-9.84(1H,m)

参考例７５

メチル＝３−アミノ−４−メチルベンゾアート1.0gを氷冷下、ピリジン5.0mLに溶解させ、（２Ｅ）−３−エトキシアクリロイルクロリド0.90gを滴下した。同温度で10分間攪拌後、室温まで昇温し、4時間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、固形物をろ取し、水で洗浄し、橙色固体のメチル＝３−（（（２Ｅ）−３−エトキシアクリロイル）アミノ）−４−メチルベンゾアート1.7gを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.35(3H,t,J=7.1Hz),2.31(3H,s),3.89(3H,s),3.95(2H,q,J=7.1Hz),5.34(1H,d,J=12.2Hz),6.79(1H,s),7.26(1H,d,J=7.9Hz),7.66(1H,d,J=12.2Hz),7.76(1H,dd,J=7.9,1.6Hz),8.40(1H,s)

参考例７６

濃硫酸70mLに氷冷下、メチル＝３−（（（２Ｅ）−エトキシアクリロイル）アミノ）−４−メチルベンゾアート10gを分割で添加した。同温度で30分間攪拌後、室温まで昇温し、6時間攪拌した。反応混合物を氷水80mLに注ぎ、酢酸エチルを加えた。水層を分取し、メタノール50mLを加えて、60〜70℃で7時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物に、水を加えて不溶物をろ取した。得られた不溶物を酢酸エチルに懸濁し、2分間加熱還流した。放冷後、固形物をろ取し、黄白色固体のメチル＝８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−カルボキシラート3.0gを得た。
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：2.50(3H,s),3.89(3H,s),6.66(1H,d,J=10.0Hz),7.46(1H,d,J=7.8Hz),7.65(1H,d,J=7.8Hz),8.69(1H,d,J=10.0Hz),11.02(1H,s)

参考例７７

メチル＝８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−カルボキシラート2.9gをオキシ塩化リン18mLに懸濁し、3時間加熱還流した。放冷後、反応混合物を氷水に注ぎ、固形物をろ取し、水で洗浄し、黄色固体のメチル＝２−クロロ−８−メチルキノリン−５−カルボキシラート3.7gを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：2.82(3H,s),3.99(3H,s),7.49(1H,d,J=9.0Hz),7.61(1H,d,J=7.6Hz),8.20(1H,d,J=7.6Hz),9.37(1H,d,J=9.0Hz)

参考例７８

参考例１８と同様な方法で、メチル＝２−クロロ−８−メチルキノリン−５−カルボキシラート3.5gからメチル＝２−メトキシ−８−メチルキノリン−５−カルボキシラート1.5gを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：2.75(3H,s),3.96(3H,s),4.08(3H,s),7.01(1H,d,J=9.3Hz),7.50(1H,d,J=7.6Hz),8.01(1H,d,J=7.6Hz),9.20(1H,d,J=9.3Hz)

参考例７９

メチル＝２−メトキシ−８−メチルキノリン−５−カルボキシラート1.5gのベンゼン12mL溶液に、室温でＮ−ブロモスクシンイミド1.1gおよび２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）70mgを加え、2時間加熱還流した。反応混合物を放冷後、水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、黄色固体のメチル＝８−ブロモメチル−２−メトキシキノリン−５−カルボキシラート2.1gを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：3.98(3H,s),4.11(3H,s),5.11(2H,s),7.04(1H,d,J=9.4Hz),7.74(1H,d,J=7.7Hz),8.02(1H,d,J=7.7Hz),9.15(1H,d,J=9.4Hz)

参考例８０

メチル＝８−ブロモメチル−２−メトキシキノリン−５−カルボキシラート2.0gの塩化メチレン10mL溶液に、氷冷下、ジメチルスルホキシド20mLおよびトリメチルアミン＝Ｎ−オキシド＝二水和物4.3gを加え、5〜10℃で2時間20分間攪拌した、トリメチルアミン＝Ｎ−オキシド＝二水和物4.3gを加え、1時間30分間攪拌した。トリメチルアミン＝Ｎ−オキシド＝二水和物4.3gを加え、45分間攪拌した。反応混合物に飽和塩化ナトリウム水溶液、水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝５：１］で精製し、黄色固体のメチル＝８−ホルミル−２―メトキシキノリン−５−カルボキシラート0.61gを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：4.02(3H,s),4.12(3H,s),7.08(1H,d,J=9.4Hz),8.11(1H,d,J=7.8Hz),8.20(1H,d,J=7.8Hz),9.13(1H,d,J=9.4Hz),11.38(1H,s)

参考例８１

メチル＝８−ホルミル−２−メトキシキノリン−５−カルボキシラート20mgのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド1mL溶液に、室温でトリメチルスルホニウムヨージド19mg、氷冷下で60％水素化ナトリウム4mgを加え、同温度で30分間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、黄色油状物のメチル＝２−メトキシ−８−（オキシラン−２−イル）キノリン−５−カルボキシラート20mgを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：2.77(1H,dd,J=5.9,2.6Hz),3.34(1H,dd,J=5.9,4.4Hz),3.98(3H,s),4.09(3H,s),5.02(1H,dd,J=4.4,2.6Hz),7.05(1H,d,J=9.3Hz),7.51(1H,d,J=7.7Hz),8.08(1H,d,J=7.7Hz),9.20(1H,d,J=9.3Hz)

参考例８２

２−クロロ−６−メトキシ−８−ニトロキノリン0.10gのメタノール2mL懸濁液に、室温で28％ナトリウムメトキシド/メタノール0.24gのメタノール0.5mL溶液を加え、5時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、淡黄色固体の２，６−ジメトキシ−８−ニトロキノリン50mgを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：3.94(3H,s),4.03(3H,s),6.99(1H,d,J=9.0Hz),7.26(1H,s),7.63(1H,d,J=2.7Hz),7.94(1H,d,J=9.0Hz)

参考例８３

２，６−ジメトキシ−８−ニトロキノリン45mgの酢酸5mL溶液に、室温で10％パラジウム−炭素9mgを加え、水素雰囲気下で2時間攪拌した。不溶物をろ去し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１］で精製し、白色固体の２，６−ジメトキシキノリン−８−アミン14mgを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：3.85(3H,s),4.03(3H,s),4.66-4.90(2H,m),6.47(1H,d,J=2.6Hz),6.58(1H,d,J=2.6Hz),6.86(1H,d,J=8.8Hz),7.83(1H,d,J=8.8Hz)

参考例８４

１−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１,４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボン酸0.50gの塩化メチレン5mL溶液に、氷冷下、塩化チオニル2mLおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド1滴を加え、1時間20分間加熱還流した。減圧下で溶媒を留去し、テトラヒドロフラン2mLを加え、氷冷下、25％アンモニア水10mLに滴下し、室温で30分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物にメタノールを加え、不溶物をろ去し、減圧下で溶媒を留去し、黄褐色固体の１−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１,４］ベンゾジオキシン−６−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボキサミド0.75gを得た。
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：1.76-1.98(4H,m),2.24-2.42(1H,m),2.71-2.96(4H,m),3.05-3.18(2H,m),3.41-3.54(2H,m),4.21(4H,s),6.70(1H,dd,J=8.2,1.9Hz),6.78(1H,d,J=1.9Hz),6.80(1H,d,J=8.2Hz),7.16-7.46(1H,m),7.42(1H,s)

参考例８５

７−メトキシ−４−メチルイソキノリン−１−（２Ｈ）−オン1.8gをオキシ塩化リン12mLに懸濁し、1時間30分間加熱還流した。減圧下で溶媒を留去し、残留物に水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝５：１］で精製し、淡黄色固体の１−クロロ−７−メトキシ−４−メチルイソキノリン1.6gを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：2.56(3H,s),3.99(3H,s),7.41(1H,dd,J=9.1,2.1Hz),7.55(1H,d,J=2.7Hz),7.85(1H,d,J=9.1Hz),8.00(1H,s)

参考例８６

１−クロロ−７−メトキシ−４−メチルイソキノリン1.7gのベンゼン13mL溶液に、室温でＮ−ブロモスクシンイミド1.4gおよび２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）80mgを加え、6時間加熱還流した。反応混合物を放冷後、水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１］で精製し、淡黄色固体の４−ブロモメチル−１−クロロ−７−メトキシイソキノリン1.8gを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：4.01(3H,s),4.82(2H,s),7.52(1H,dd,J=9.1,2.7Hz),7.63(1H,d,J=2.7Hz),8.05(1H,d,J=9.2Hz),8.21(1H,s)

参考例８７

４−ブロモメチル−１−クロロ−７−メトキシイソキノリン1.9gの塩化メチレン7.4mL溶液に、ジメチルスルホキシド15mLおよびトリメチルアミン＝Ｎ−オキシド＝二水和物3.6gを加え、60〜70℃で5時間20分間攪拌した。トリメチルアミン＝Ｎ−オキシド＝二水和物1.4gを加え、65〜75℃で1時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸ナトリウム水溶液、水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：２］で精製し、淡黄色固体の７−メトキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−４−カルバルデヒド0.38gを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：3.96(3H,s),7.42(1H,dd,J=9.0,2.9Hz),7.64-7.68(1H,m),7.82(1H,d,J=2.9Hz),9.01(1H,d,J=9.0Hz),9.79(1H,s),10.67(1H,s)

参考例８８

60％水素化ナトリウム0.35gのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド5.4mL懸濁液に、氷冷下、ジエチルホスホノ酢酸エチル2.0gを加え、氷冷〜室温で1時間攪拌した。室温で７−メトキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−４−カルバルデヒド0.36gのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド3mL溶液を滴下し、60〜70℃で6時間30分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え、飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に冷ジエチルエーテルを加えて、固形物をろ取し、淡黄白色固体のエチル＝（Ｅ）−３−（７−メトキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−４−イル）アクリラート0.25gを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.36(3H,t,J=7.0Hz),3.97(3H,s),4.29(2H,q,J=7.0Hz),6.33(1H,d,J=15.7Hz),7.39(1H,dd,J=9.0,2.5Hz),7.45(1H,s),7.84(1H,d,J=9.0Hz),7.87(1H,d,J=2.5Hz),8.00(1H,d,J=15.7Hz),11.40(1H,s)

参考例８９

エチル＝（Ｅ）−３−（７−メトキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−４−イル）アクリラート0.25gをオキシ塩化リン3.5mLに懸濁し、1時間45分間加熱還流した。減圧下で溶媒を留去し、残留物に水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にヘキサンを加えて、固形物をろ取し、淡黄白色固体のエチル＝（Ｅ）−３−（１−クロロ−７−メトキシイソキノリン−４−イル）アクリラート0.30gを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.38(3H,t,J=7.2Hz),4.02(3H,s),4.32(2H,q,J=7.2Hz),6.57(1H,d,J=16.0Hz),7.50(1H,dd,J=9.3,2.7Hz),7.61(1H,d,J=2.7Hz),8.07(1H,d,J=9.3Hz),8.26(1H,d,J=16.0Hz),8.39(1H,s)

参考例９０

窒素気流下、エチル＝（Ｅ）−３−（１−クロロ−７−メトキシイソキノリン−４−イル）アクリラート0.20gのトルエン4mL溶液に、室温でトリブチルビニルスズ0.26gおよびビス（トリ−tｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）35mgを加え、100〜105℃で30分間攪拌した。反応混合物を放冷し、水、飽和塩化ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝３：１］で精製し、黄色固体のエチル＝（Ｅ）−３−（７−メトキシ−１−ビニルイソキノリン−４−イル）アクリラート42mgを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.38(3H,t,J=7.1Hz),3.98(3H,s),4.32(2H,q,J=7.1Hz),5.75(1H,d,J=10.7Hz),6.56(1H,dd,J=16.8,1.7Hz),6.58(1H,d,J=15.8Hz),7.42(1H,dd,J=9.3,2.4Hz),7.49(1H,d,J=2.4Hz),7.55(1H,dd,J=16.8,10.7Hz),8.07(1H,d,J=9.3Hz),8.33(1H,d,J=15.8Hz),8.65(1H,s)

参考例９１

５−ブロモ−２−メトキシ−８−（オキシラン−２−イル）キノリン4.1gのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド25mL溶液に、室温で４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン4.1gおよび過塩素酸リチウム2.2gを加え、90℃で5時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水50mLおよび酢酸エチル50mLを加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチル20mLで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジエチルエーテルを加え、固形物をろ取し、白色固体のｔｅｒｔ−ブチル＝（１−（２−（５−ブロモ−２−メトキシキノリン−８−イル）−２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）カルバマート5.7gを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.39-1.67(11H,m),1.90-2.10(2H,m),2.15-2.30(1H,m),2.30-2.50(2H,m),2.75-2.85(1H,m),2.94-2.99(1H,m),3.15-3.30(1H,m),3.40-3.60(1H,m),4.03(3H,s),4.20-4.35(1H,m),4.40-4.55(1H,m),5.70(1H,dd,J=9.8,3.1Hz),6.98(1H,d,J=9.0Hz),7.65(1H,d,J=8.1Hz),7.71(1H,d,J=8.1Hz),8.37(1H,d,J=9.0Hz)

参考例９２

ｔｅｒｔ−ブチル＝（１−（２−（５−ブロモ−２−メトキシキノリン−８−イル）−２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）カルバマート5.4gのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド27mL溶液に、トリエチルアミン2.3mL、エチル＝アクリラート1.8mLおよびビス（トリ−tｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）0.17gを加え、窒素気流下、96〜100℃で1時間30分間攪拌した。反応混合物に水50mLおよび酢酸エチル50mLを加え、不溶物をろ去した。有機層を分取し、水層を酢酸エチル10mLで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、黄色油状物のエチル＝（Ｅ）−３−（８−（２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリラート8.4gを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：
1.30-1.70(2H,m),1.37(3H,t,J=7.1Hz),1.45(9H,s),1.90-2.05(2H,m),2.17-2.25(1H,m),2.35-2.50(2H,m),2.75-2.85(1H,m),2.93-3.03(1H,m),3.15-3.30(1H,m),3.40-3.60(1H,m),4.03(3H,s),4.25-4.50(2H,m),4.36(2H,q,J=7.1Hz),5.76(1H,dd,J=10.0,3.2Hz),6.52(1H,d,J=15.7Hz),6.99(1H,d,J=9.3Hz),7.68(1H,d,J=7.8Hz),7.87(1H,d,J=7.8Hz),8.35(1H,d,J=15.7Hz),8.38(1H,d,J=9.3Hz)

参考例９３

エチル＝（Ｅ）−３−（８−（２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリラート5.4gのエタノール20mL溶液に、10mol/L塩化水素/エタノール溶液を加え、一晩放置した。減圧下で溶媒を留去し、酢酸エチル20mLを加え、固形物をろ取し、白色固体のエチル＝（Ｅ）−３−（８−（２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリラートの塩酸塩4.8gを得た。
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：1.30(3H,t,J=7.1Hz),1.90-2.30(4H,m),3.10-3.80(6H,m),3.90-4.00(1H,m),4.08(3H,s),4.24(2H,q,J=7.1Hz),6.05-6.15(1H,m),6.40-6.50(1H,m),6.73(1H,d,J=15.9Hz),7.16(1H,d,J=9.3Hz),7.92(1H,d,J=7.7Hz),8.00(1H,d,J=7.7Hz),8.35(1H,d,J=15.9Hz),8.45-8.60(3H,m),8.62(1H,d,J=9.3Hz),10.22(1H,s)

参考例９４

５−ブロモ−２−メトキシ−８−（オキシラン−２−イル）キノリン4.9gおよび１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン4.6gから参考例９１と同様にして、白色固体のｔｅｒｔ−ブチル＝４−（２−（５−ブロモ−２−メトキシキノリン−８−イル）−２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボキシラート3.9gを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.47(9H,s),2.40-2.55(3H,m),2.60-2.85(2H,m),3.00(1H,dd,J=12.4,3.1Hz),3.35-3.60(4H,m),4.04(3H,s),4.23(1H,s),5.74(1H,dd,J=9.9,3.1Hz),6.99(1H,d,J=9.1Hz),7.66(1H,d,J=7.9Hz),7.72(1H,d,J=7.9Hz),8.38(1H,d,J=9.1Hz)

参考例９５

ｔｅｒｔ−ブチル＝４−（２−（５−ブロモ−２−メトキシキノリン−８−イル）−２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボキシラート3.8gから参考例９２と同様にして、褐色油状物の（Ｅ）−エチル＝３−（８−（２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリラート4.5gを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.37(3H,t,J=7.1Hz),1.47(9H,s),2.40-2.55(3H,m),2.65-2.85(2H,m),3.02(1H,dd,J=12.4,3.1Hz),3.40-3.60(4H,m),4.04(3H,s),4.25-4.35(1H,m),4.31(2H,q,J=7.1Hz),5.79(1H,dd,J=10.0,2.9Hz),6.52(1H,d,J=15.9Hz),7.00(1H,d,J=9.2Hz),7.69(1H,d,J=7.8Hz),7.87(1H,d,J=7.8Hz),8.35(1H,d,J=15.9Hz),8.39(1H,d,J=9.2Hz)

参考例９６

エチル＝（Ｅ）−３−（８−（２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリラート4.0gから参考例９３と同様にして、淡褐色固体のエチル＝（Ｅ）−３−（８−（２−（ピペラジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリラートの塩酸塩3.3gを得た。
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：1.30(3H,t,J=7.1Hz),3.40-4.20(10H,m),4.08(3H,s),4.24(2H,q,J=7.1Hz),6.10-6.20(1H,m),6.25-6.60(1H,broad),6.73(1H,d,J=15.9Hz),7.16(1H,d,J=9.3Hz),7.93(1H,d,J=7.8Hz),8.00(1H,d,J=7.8Hz),8.35(1H,d,J=15.9Hz),8.61(1H,d,J=9.3Hz),10.02(2H,s),11.10-11.60(1H,broad)

参考例９７

（７−メトキシイソキノリン−４−イル）酢酸の塩酸塩0.80gのメタノール16mL懸濁液に、塩化チオニル0.54mLを加え、1時間加熱還流した。減圧下で溶媒を濃縮した後、酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、褐色固体のメチル＝（７−メトキシイソキノリン−４−イル）アセタート0.67gを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：3.69(3H,s),3.96(3H,s),3.99(2H,s),7.25(1H,d,J=2.7Hz),7.40(1H,dd,J=9.3,2.7Hz),7.88(1H,d,J=9.3Hz),8.32(1H,s),9.10(1H,s)

参考例９８

メチル＝（７−メトキシイソキノリン−４−イル）アセタート0.65gのクロロホルム20mL溶液に、5℃でメタクロロ過安息香酸1.6gを加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に水10mLおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液10mLを加えた。有機層を分取し、水層をクロロホルム10mLで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝１０：１］で精製し、褐色油状物のメチル＝（７−メトキシイソキノリン−４−イル）アセタート＝Ｎ−オキシド0.70gを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：3.71(3H,s),3.92(2H,s),3.94(3H,s),6.99(1H,d,J=2.4Hz),7.26(1H,dd,J=9.3,2.4Hz),7.77(1H,d,J=9.3Hz),8.01(1H,d,J=1.5Hz),8.62(1H,s)

参考例９９

メチル＝（７−メトキシイソキノリン−４−イル）アセタート＝Ｎ−オキシド0.69gのクロロホルム14mL溶液に、オキシ塩化リン0.31mLを加え、室温で1時間30分間、還流下で20分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、酢酸エチル10mLおよび飽和炭酸水素ナトリウム5mLを加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチル10mLで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、褐色固体のメチル＝（１−クロロ−７−メトキシイソキノリン−４−イル）アセタート0.61gを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：3.69(3H,s),3.96(2H,s),4.00(3H,s),7.45(1H,dd,J=9.2,2.6Hz),7.60(1H,d,J=2.6Hz),7.88(1H,d,J=9.2Hz),8.09(1H,s)

参考例１００

メチル＝（１−クロロ−７−メトキシイソキノリン−４−イル）アセタート0.20gのトルエン4mL溶液に、トリブチルビニルスズ0.26mLおよびビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）38mgを加え、窒素雰囲気下で30分間加熱還流した。反応混合物をろ過し、ろ滓を酢酸エチルで洗浄した。ろ液および洗液を合わせ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１］で精製し、褐色油状物のメチル＝（７−メトキシ−１−ビニルイソキノリン−４−イル）アセタート0.13gを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：3.67(3H,s),3.96(3H,s),3.99(2H,s),5.69(1H,dd,J=11.0,2.0Hz),6.47(1H,dd,J=16.9,2.0Hz),7.39(1H,dd,J=9.2,2.6Hz),7.49(1H,d,J=2.6Hz),7.53(1H,dd,J=16.9,11.0Hz),7.88(1H,d,J=9.2Hz),8.33(1H,s)

参考例１０１

１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン1.0gのジメチルスルホキシド10mL溶液に、炭酸カリウム1.3gおよび１−ブロモ−２−クロロエタン0.94mLを加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に水10mLおよび酢酸エチル10mLを加えた。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に酢酸エチルおよび1.0mol/L塩酸を加え、水層を分取した。水層に酢酸エチルおよび炭酸カリウムを加え、有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１］で精製し、無色油状物の２−（２−クロロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン0.67gを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：2.82(2H,t,J=5.5Hz),2.88-2.94(4H,m),3.68(2H,t,J=7.1Hz),3.72(2H,s),6.99-7.04(1H,m),7.07-7.16(3H,m)

参考例１０２

エチル＝３−（８−アミノ−２−メトキシキノリン−５−イル）プロピオナート0.60gおよび１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸0.55gから実施例１０と同様にして、淡黄色固体のｔｅｒｔ−ブチル＝４−（（（５−（２−（エトキシカルボニル）エチル）−２−メトキシキノリン−８−イル）アミノ）カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート0.97gを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.24(3H,t,J=7.1Hz),1.48(9H,s),1.72-1.88(2H,m),2.00-2.15(2H,m),2.50-2.62(1H,m),2.67(2H,t,J=7.9Hz),2.80-2.95(2H,m),3.30(2H,t,J=7.9Hz),4.09(3H,s),4.10-4.30(2H,m),4.13(2H,q,J=7.1Hz),7.00(1H,d,J=9.0Hz),7.23(1H,d,J=8.0Hz),8.25(1H,d,J=9.0Hz),8.61(1H,d,J=8.0Hz),9.58(1H,s)

参考例１０３

ｔｅｒｔ−ブチル＝４−（（（５−（２−（エトキシカルボニル）エチル）−２−メトキシキノリン−８−イル）アミノ）カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート0.96gから参考例１６と同様にして、白色固体のエチル＝３−（２−メトキシ−８−（（ピペリジン−４−イル）カルボニル）アミノキノリン−５−イル）プロピオナート0.89gを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.24(3H,t,J=7.2Hz),2.15-2.40(4H,m),2.68(2H,t,J=7.9Hz),2.71-2.80(1H,m),3.07-3.17(2H,m),3.30(2H,t,J=7.9Hz),3.52-3.62(2H,m),4.09(3H,s),4.13(2H,q,J=7.2Hz),7.01(1H,d,J=9.3Hz),7.22-7.27(1H,m),8.26(1H,d,J=9.3Hz),8.57(1H,d,J=8.1Hz),9.59(1H,s)

参考例１０４

２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルバルデヒド0.20gのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド2.4mL溶液に、４−アミノシクロヘキサンカルボン酸0.35gおよび酢酸0.24mLを加え、室温で15分間攪拌した。水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム0.31gを加え、室温で10時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をジオキサン5.0mLおよび水3.0mLの溶液に懸濁し、5mol/L水酸化ナトリウム水溶液1.1mLおよびジ−tｅｒｔ−ブチル＝ジカルボナート0.93gを加え、室温で6時間30分間攪拌した。酢酸エチル、水および飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、pH8.0に調整した。有機層を分取し、水層を6.0mol/L塩酸でpH4.0に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝２０：１］で精製し、白色固体の４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ）シクロヘキサンカルボン酸0.25gを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.32-1.58(13H,m),1.70-1.81(2H,m),2.00-2.10(2H,m),2.15-2.26(1H,m),4.00-4.08(1H,m),4.24-4.45(6H,m),6.78(1H,s),8.06(1H,s)

参考例１０５

２−メトキシキノリン−８−アミン0.35gのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド8.0mL溶液にＳ−トリフルオロメチル−３，７−ジニトロジベンゾチオフェニウム＝トリフルオロメタンスルホナート0.91gを加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に水5mLおよび酢酸エチル5mLを加え、ろ過し、5.0mol/L水酸化ナトリウム水溶液でpH13に調整した。有機層を分取し、水層を酢酸エチル10mLで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：トルエン＝３：１］で精製し、ヘキサンを加え、固形物をろ取し、白色固体の２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）キノリン−８−アミン48mgを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：4.07(3H,s),5.00-5.15(2H,m),6.83(1H,d,J=8.1Hz),7.02(1H,d,J=9.3Hz),7.53(1H,d,J=8.1Hz),8.25-8.30(1H,m)

参考例１０６

ブチル＝８−ベンジルオキシ−２−メトキシキノリン−５−カルボキシラート0.50gから実施例３３と同様にして、白色固体の８−ベンジルオキシ−２−メトキシキノリン−５−カルボン酸0.34gを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：4.14(3H,s),5.42(2H,s),7.07-7.11(2H,m),7.30-7.45(3H,m),7.56-7.61(2H,m),8.25(1H,d,J=8.8Hz),9.36(1H,d,J=10.0Hz)

参考例１０７

（１）８−ベンジルオキシ−２−メトキシキノリン−５−カルボン酸0.20gの塩化メチレン3.0mL溶液に、塩化オキサリル0.18mLおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド1滴を加え、室温で1時間15分間攪拌した。塩化オキサリル0.18mLを加え、30分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、８−ベンジルオキシ−２−メトキシキノリン−５−カルボニルクロリドを得た。
（２）水酸化カリウム2.6gの水7.8mL溶液に、ジエチルエーテル7.8mLを加え、氷冷下、Ｎ−ニトロソメチルウレア0.67gを加え、有機層を分取した。氷冷下、８−ベンジルオキシ−２−メトキシキノリン−５−カルボニルクロリドの塩化メチレン5.0mL溶液を加え、室温で30分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、トルエンを加え、固形物をろ取し、淡褐色固体の１−（８−ベンジルオキシ−２−メトキシキノリン−５−イル）−２−ジアゾエタノン90mgを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：4.13(3H,s),5.40(2H,s),5.75(1H,s),7.01-7.05(2H,m),7.31-7.40(3H,m),7.49(1H,d,J=8.0Hz),7.54-7.59(2H,m),8.94(1H,d,J=9.2Hz)

参考例１０８

トリエチルアミン0.45mLに安息香酸銀31mgを加え、水冷下、１−（８−ベンジルオキシ−２−メトキシキノリン−５−イル）−２−ジアゾエタノン90mgのテトラヒドロフラン0.90mLおよびエタノール0.90mL懸濁液を加え、室温で1時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１］で精製し、無色油状物のエチル＝（８−ベンジルオキシ−２−メトキシキノリン−５−イル）アセタート63mgを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.20(3H,t,J=7.1Hz),3.91(2H,s),4.13(3H,s),4.13(2H,q,J=7.1Hz),5.35(2H,s),6.98(1H,d,J=9.0Hz),7.06(1H,d,J=7.8Hz),7.18(1H,d,J=7.8Hz),7.25-7.42(3H,m),7.58(2H,d,J=7.2Hz),8.18(1H,d,J=9.0Hz)

参考例１０９

エチル＝（８−ベンジルオキシ−２−メトキシキノリン−５−イル）アセタート60mgから参考例６９と同様にして、無色油状物のエチル＝（８−ヒドロキシ−２−メトキシキノリン−５−イル）アセタート50mgを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.21(3H,t,J=7.1Hz),3.90(2H,s),4.08(3H,s),4.12(2H,q,J=7.1Hz),6.99(1H,d,J=9.0Hz),7.09(1H,d,J=8.0Hz),7.21(1H,d,J=8.0Hz),7.68(1H,s),8.21(1H,d,J=9.0Hz)

参考例１１０

エチル＝（８−ヒドロキシ−２−メトキシキノリン−５−イル）アセタート50mgから参考例７０と同様にして、白色固体のエチル＝（２−メトキシ−８−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）キノリン−５−イル）アセタート57mgを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.23(3H,t,J=7.1Hz),3.98(2H,s),4.14(3H,s),4.15(2H,q,J=7.1Hz),7.05(1H,d,J=9.3Hz),7.30(1H,d,J=7.7Hz),7.46(1H,d,J=7.7Hz),8.23(1H,d,J=9.3Hz)

参考例１１１

Ｎ−ニトロソメチルウレア0.49gにジエチルエーテル3.9mLを加え、氷冷下、水酸化カリウム1.3gの3.9mL水溶液を加え、有機層を分取した。別途、メチル＝（Ｅ）−３−（８−ベンジルオキシ−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリラート60mgのジエチルエーテル0.34mL溶液に、窒素気流下、酢酸パラジウム1.2mgを加え、氷冷下、分取した有機層を滴下し、30分間攪拌した。反応混合物に酢酸0.79mLを加え、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝１５：１］で精製し、無色油状物のメチル＝２−（８−ベンジルオキシ−２−メトキシキノリン−５−イル）シクロプロパンカルボキシラート35mgを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.33-1.40(1H,m),1.63-1.68(1H,m),1.86-1.92(1H,m),2.81-2.87(1H,m),3.79(3H,s),4.13(3H,s),5.34(2H,s),6.98-7.05(3H,m),7.28-7.41(3H,m),7.57(2H,d,J=7.6Hz),8.35(1H,d,J=9.0Hz)

参考例１１２

メチル＝２−（８−ベンジルオキシ−２−メトキシキノリン−５−イル）シクロプロパンカルボキシラート35mgから参考例６９と同様にして、無色油状物のメチル＝２−（８−ヒドロキシ−２−メトキシキノリン−５−イル）シクロプロパンカルボキシラート23mgを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.36-1.41(1H,m),1.62-1.68(1H,m),1.85-1.91(1H,m),2.80-2.86(1H,m),3.78(3H,s),4.08(3H,s),7.01(1H,d,J=9.2Hz),7.03-7.08(2H,m),7.62(1H,s),8.35(1H,d,J=9.2Hz)

参考例１１３

メチル＝２−（８−ヒドロキシ−２−メトキシキノリン−５−イル）シクロプロパンカルボキシラート23mgから参考例７０と同様にして、無色油状物のメチル＝２−（２−メトキシー８−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）キノリン−５−イル）シクロプロパンカルボキシラート26mgを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.38-1.44(1H,m),1.70-1.76(1H,m),1.95-2.00(1H,m),2.88-2.94(1H,m),3.80(3H,s),4.14(3H,s),7.07(1H,d,J=9.1Hz),7.12(1H,d,J=8.1Hz),7.41(1H,d,J=8.1Hz),8.38(1H,d,J=9.1Hz)

参考例１１４

５−ヨード−２−メトキシキノリン−８−アミン2.0gの塩化メチレン34mL溶液に、氷冷下、ピリジン0.80mLおよび無水トリフルオロ酢酸1.0mLを加え、室温で35分間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニア水に注ぎ、6.0mol/L塩酸でpH1.0に調整した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にヘキサンを加え、固形物をろ取し、淡褐色固体の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（５−ヨード−２−メトキシキノリン−８−イル）アセトアミド2.26gを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：4.12(3H,s),7.05(1H,d,J=9.2Hz),7.96(1H,d,J=8.2Hz),8.26(1H,d,J=9.2Hz),8.38(1H,d,J=8.2Hz),10.36(1H,s)

参考例１１５

２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（５−ヨード−２−メトキシキノリン−８−イル）アセトアミド1.1gおよびメチル＝２−（トリブチルスタニル）アクリラート1.7gのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド1.1mL溶液に、窒素雰囲気下、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム0.28gおよびヨウ化銅（I）0.44gを加え、室温で6時間30分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；トルエン：酢酸エチル＝２０：１］で精製し、褐色固体のメチル＝２−（２−メトキシ−８−（（トリフルオロアセチル）アミノ）キノリン−５−イル）アクリラート0.35gを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：3.75(3H,s),4.10(3H,s),5.91(1H,d,J=1.6Hz),6.74(1H,d,J=1.6Hz),6.99(1H,d,J=8.8Hz),7.31(1H,d,J=8.2Hz),7.95(1H,d,J=8.8Hz),8.61(1H,d,J=8.2Hz),10.44(1H,s)

参考例１１６

メチル＝２−（２−メトキシ−８−（（トリフルオロアセチル）アミノ）キノリン−５−イル）アクリラート0.25gの90％メタノール水溶液10mL懸濁液に、10％パラジウム−炭素50mgおよび炭酸カリウム0.13gを加え、水素雰囲気下、7時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝７：１］で精製し、黄色油状物0.13gを得た。得られた黄色油状物を、テトラヒドロフラン2.0mLに溶解し、10％パラジウム−炭素52mgを加え、水素雰囲気下、40℃で5時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、無色油状物のメチル＝２−（８−アミノ−２−メトキシキノリン−５−イル）プロピオナート0.10gを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.59(3H,d,J=7.2Hz),3.62(3H,s),4.06(3H,s),4.24(1H,q,J=7.2Hz),6.89(1H,d,J=7.9Hz),6.94(1H,d,J=9.1Hz),7.15(1H,d,J=7.9Hz),8.23(1H,d,J=9.1Hz)

参考例１１７

エチル＝（Ｅ）−３−（８−アミノ−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリラート0.20gおよび１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−酢酸0.18gから実施例１０と同様にして、淡黄色固体のｔｅｒｔ−ブチル＝４−（２−（（５−（（Ｅ）−２−（エトキシカルボニル）ビニル）−２−メトキシキノリン−８−イル）アミノ）−２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボキシラート0.15gを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.15-1.35(2H,m),1.36(3H,t,J=7.2Hz),1.45(9H,s),1.78-1.90(2H,m),2.09-2.20(1H,m),2.40-2.50(2H,m),2.70-2.85(2H,m),4.05-4.20(2H,m),4.11(3H,s),4.30(2H,q,J=7.2Hz),6.51(1H,d,J=15.9Hz),7.06(1H,d,J=9.0Hz),7.72(1H,d,J=8.2Hz),8.30(1H,d,J=15.9Hz),8.44(1H,d,J=9.0Hz),8.73(1H,d,J=8.2Hz),9.50(1H,s)

参考例１１８

ｔｅｒｔ−ブチル＝４−（２−（（５−（（Ｅ）−２−（エトキシカルボニル）ビニル）−２−メトキシキノリン−８−イル）アミノ）−２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボキシラート0.15gから参考例１６と同様にして、淡黄色固体のエチル＝（Ｅ）−３−（２−メトキシ−８−（（ピペリジン−４−イルアセチル）アミノ）キノリン−５−イル）アクリラート0.10gを得た。
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：1.29(3H,t,J=7.1Hz),1.38-1.50(2H,m),1.86-1.94(2H,m),2.05-2.15(1H,m),2.59-2.63(2H,m),2.86-2.95(2H,m),3.26-3.30(2H,m),4.14(3H,s),4.23(2H,q,J=7.1Hz),6.68(1H,d,J=15.7Hz),7.19(1H,d,J=9.3Hz),7.96(1H,d,J=8.3Hz),8.21-8.29(1H,m),8.30(1H,d,J=15.7Hz),8.54(1H,d,J=8.3Hz),8.64(1H,d,J=9.3Hz),9.74(1H,s)

参考例１１９

濃硫酸5.0mLに、氷冷下、（Ｅ）−３−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アクリルアミド1.5gを分割添加し、室温で20分間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、固形物をろ取し、メタノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、淡褐色固体の７−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび５−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンの混合物0.73gを得た。

参考例１２０

７−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび５−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンの混合物0.70gに、オキシ塩化リン7.0mLを加え、2時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を氷水に注ぎ、酢酸エチルを加え、20％水酸化ナトリウム水溶液でpH12に調整した。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に２−プロパノールを加え、不溶物をろ去し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１］で精製し、白色固体の２−クロロ−７−フルオロキノリンおよび２−クロロ−５−フルオロキノリンの混合物0.25gを得た。

参考例１２１

２−クロロ−７−フルオロキノリンおよび２−クロロ−５−フルオロキノリンの混合物0.25gに、メタノール5mLおよび28％ナトリウムメトキシド/メタノール0.81gを加え、2時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、無色油状物の７−フルオロ−２−メトキシキノリンおよび５−フルオロ−２−メトキシキノリンの混合物0.19gを得た。

参考例１２２

７−フルオロ−２−メトキシキノリンおよび５−フルオロ−２−メトキシキノリンの混合物0.19gに、濃硫酸2mLおよび発煙硝酸46μLを加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、固形物をろ取し、水で2回洗浄し、淡黄色固体を得た。得られた淡黄色固体にクロロホルムおよび水を加え、1.0mol/L水酸化ナトリウム水溶液でpH10に調整した。有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１］で精製し、淡黄色固体の７−フルオロ−２−メトキシ−８−ニトロキノリン48mgおよび淡黄色固体の５−フルオロ−２−メトキシ−８−ニトロキノリン20mgを得た。
７−フルオロ−２−メトキシ−８−ニトロキノリン
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：4.04(3H,s),6.98(1H,d,J=8.8Hz),7.24-7.28(1H,m),7.83(1H,dd,J=9.0,5.9Hz),8.01(1H,d,J=8.8Hz)
５−フルオロ−２−メトキシ−８−ニトロキノリン
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：4.09(3H,s),7.06-7.12(2H,m),8.04(1H,dd,J=8.5,5.4Hz),8.29(1H,d,J=9.3Hz)

参考例１２３

７−フルオロ−２−メトキシ−８−ニトロキノリン45mgに、室温で酢酸4mLおよび10％パラジウム−炭素9mgを加え、水素雰囲気下で1時間攪拌した。不溶物をろ去し、ろ滓を酢酸エチルで3回洗浄した。ろ液および洗液を合わせ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝３：１］で精製し、淡褐色固体の７−フルオロ−２−メトキシキノリン−８−アミン33mgを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：4.08(3H,s),6.85(1H,d,J=8.8Hz),7.05(1H,dd,J=8.9,5.7Hz),7.13(1H,dd,J=10.4,8.9Hz),7.92(1H,d,J=8.8Hz)

参考例１２４

５−フルオロ−２−メトキシ−８−ニトロキノリン20mgから参考例１２３と同様にして、濃紫色固体の５−フルオロ−２−メトキシキノリン−８−アミン18mgを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：4.07(3H,s),4.56(2H,broad),6.79(1H,dd,J=8.4,5.1Hz),6.88(1H,dd,J=9.6,8.4Hz),6.94(1H,d,J=9.0Hz),8.19(1H,d,J=9.0Hz)

参考例１２５

２−メトキシ−４−メチル−８−ニトロキノリン0.50gのジオキサン5mL溶液に、室温で二酸化セレン0.31gを加え、3時間加熱還流した。減圧下で溶媒を留去し、キシレン5mLを加え、6時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、不溶物をろ去し、ろ滓をクロロホルムで3回洗浄した。ろ液および洗液を合わせ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝３：１］で精製し、淡黄色固体の２−メトキシ−８−ニトロキノリン−４−カルバルデヒド0.15gを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：4.13(3H,s),7.45(1H,s),7.58(1H,dd,J=8.4,7.6Hz),8.02(1H,dd,J=7.6,1.4Hz),9.12(1H,dd,J=8.4,1.4Hz),10.34(1H,s)

参考例１２６

ジエチルホスホノ酢酸エチル0.10mLのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド2mL溶液に、室温で60％水素化ナトリウム19mgを加え、30分間攪拌した。２−メトキシ−８−ニトロキノリン−４−カルバルデヒド0.10gのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド2mL溶液を加え、30分間攪拌した。反応混合物を氷水および酢酸エチルの混液に注ぎ、1mol/L塩酸でpH3に調整した。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１］で精製し、淡褐色固体のエチル＝（Ｅ）−３−（２−メトキシ−８−ニトロキノリン−４−イル）アクリラート85mgを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.38(3H,t,J=7.1Hz),4.07(3H,s),4.34(2H,q,J=7.1Hz),6.60(1H,d,J=15.9Hz),7.14(1H,s),7.46-7.51(1H,m),7.97(1H,dd,J=7.6,1.2Hz),8.18(1H,dd,J=8.3,1.2Hz),8.23(1H,d,J=15.9Hz)

参考例１２７

エチル＝（Ｅ）−３−（２−メトキシ−８−ニトロキノリン−４−イル）アクリラート80mgに、室温で酢酸3mLおよび10％パラジウム−炭素32mgを加え、水素雰囲気下、40℃で5時間攪拌した。不溶物をろ去し、ろ滓をクロロホルムで3回洗浄した。ろ液および洗液を合わせ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、褐色油状物のエチル＝３−（８−アミノ−２−メトキシキノリン−４−イル）プロピオナート64mgを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.25(3H,t,J=7.2Hz),2.74(2H,t,J=7.9Hz),3.29(2H,t,J=7.9Hz),4.04(3H,s),4.16(2H,q,J=7.2Hz),4.77(2H,s),6.76(1H,s),6.92(1H,dd,J=7.6,1.2Hz),7.20(1H,t,J=7.6Hz),7.24-7.27(1H,m)

参考例１２８

エチル＝（Ｅ）−３−（２−メトキシ−８−ニトロキノリン−４−イル）アクリラート48mgに、室温で酢酸4mLおよびリンドラー触媒9.6mgを加え、水素雰囲気下、同温で30分間、50℃で1時間攪拌した。リンドラー触媒29mgを加え、水素雰囲気下、50℃で6時間攪拌した。不溶物をろ去し、ろ滓をクロロホルムで3回洗浄した。ろ液および洗液を合わせ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、褐色油状物のエチル＝（Ｅ）−３−（８−アミノ−２−メトキシキノリン−４−イル）アクリラートの43mgを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.37(3H,t,J=7.2Hz),4.07(3H,s),4.31(2H,q,J=7.2Hz),4.79(2H,broad),6.55(1H,d,J=15.9Hz),6.96(1H,dd,J=7.6,1.2Hz),7.04(1H,s),7.22-7.28(1H,m),7.35(1H,dd,J=8.3,1.2Hz),8.26(1H,d,J=15.9Hz)

参考例１２９

１−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−アミンの塩酸塩0.50gの塩化メチレン10mL懸濁液に、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−スルホニルクロリド0.50gを加え、氷冷下、トリエチルアミン0.59mLを滴下し、室温まで昇温し、1時間攪拌した。反応混合物にクロロホルムおよび水を加えた。有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、1.0mol/L塩酸、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、淡褐色泡状物のＮ−（１−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−スルホンアミド0.30gを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.37-1.53(2H,m),1.86-1.98(2H,m),2.95-3.02(1H,m),3.16-3.24(1H,m),3.39-3.46(1H,m),3.84-3.92(1H,m),4.20-4.40(5H,m),4.48(1H,d,J=7.3Hz),6.97(1H,d,J=8.5Hz),7.36(1H,dd,J=8.5,2.2Hz),7.40(1H,d,J=2.2Hz)

参考例１３０

Ｎ−（１−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−スルホンアミド0.29gのメタノール2mL溶液に、水0.5mLおよび炭酸カリウム0.12gを加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物にクロロホルムおよび水を加え、1mol/L塩酸でpH8.0に調整した。有機層を分取し、水層をクロロホルムで2回抽出した。有機層および抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にヘキサンを加え、固形物をろ取し、淡褐色固体のＮ−（ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−スルホンアミド0.11gを得た。
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：1.12-1.30(2H,m),1.44-1.52(2H,m),2.26-2.35(2H,m),2.74-2.84(2H,m),2.88-2.98(1H,m),4.27-4.38(4H,m),6.98-7.04(1H,m),7.23-7.30(2H,m)

参考例１３１

ｔｅｒｔ−ブチル＝４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−カルボキシラート0.50gの塩化メチレン5mL溶液に、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルバルデヒド0.38gおよび酢酸0.13mLを加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム0.74gを加え、同温度で30分間攪拌した。さらに、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム0.74gを加え、同温度で30分間攪拌した後、1時間加熱還流した。反応混合物にクロロホルムおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、淡褐色油状物のｔｅｒｔ−ブチル＝４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシラート0.81gを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.17(3H,s),1.46(9H,s),1.36-1.60(4H,m),3.35-3.55(3H,m),3.58(2H,s),4.20-4.30(6H,m),6.80-6.90(3H,m)

参考例１３２

ｔｅｒｔ−ブチル＝４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシラート0.66gの塩化メチレン5mL溶液に、トリフルオロ酢酸5mLを加え、室温で1時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、クロロホルム、水および6mol/L塩酸を加えた。水層を分取し、水層をクロロホルムで洗浄した。水層にクロロホルムを加え、20％水酸化ナトリウム水溶液でpH13に調整した。有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、無色油状物のＮ−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−４−メチルピペリジン−４−アミン0.26gを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.16(3H,s),1.47-1.60(4H,m),2.73-2.79(2H,m),2.93-3.01(2H,m),3.59(2H,s),4.24(4H,s),6.80-6.82(2H,m),6.88-6.90(1H,m)

参考例１３３

１−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−アミンの塩酸塩1.5gのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド15mL溶液に、２−ブロモ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）アセトアミド1.4gおよび炭酸カリウム1.8gを加え、室温で4時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝１０：１］で精製し、淡褐色油状物のＮ−（ピリジン−２−イル）−Ｎ^２−（１−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−イル）グリシンアミド1.1gを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.35-1.55(2H,m),2.00-2.10(2H,m),2.77-2.98(2H,m),3.15-3.23(1H,m),3.48(2H,s),3.97-4.05(1H,m),4.42-4.50(1H,m),7.06(1H,ddd,J=7.3,4.9,1.0Hz),7.72(1H,td,J=7.9,1.9Hz),8.23(1H,d,J=8.3Hz),8.31(1H,ddd,J=4.9,1.9,1.0Hz),9.59(1H,s)

参考例１３４

Ｎ−（ピリジン−２−イル）−Ｎ^２−（１−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−イル）グリシンアミド1.1gの塩化メチレン10mL溶液に、ジ−tｅｒｔ−ブチル＝ジカルボナート0.87gを加え、室温で1時間攪拌した。ジ−tｅｒｔ−ブチル＝ジカルボナート0.87gを加え、2時間加熱還流した。ジ−tｅｒｔ−ブチル＝ジカルボナート1.75gを加え、1時間加熱還流した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１］で精製し、白色泡状物のｔｅｒｔ−ブチル＝（２−オキソ−２−（ピリジン−２−イルアミノ）エチル）（１−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−イル）カルバマート0.84gを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.47(9H,s),1.55-1.70(2H,m),1.90-2.00(2H,m),2.79(1H,t,J=12.6Hz),3.18(1H,t,J=12.7Hz),3.88(2H,s),4.05-4.13(1H,m),4.15-4.50(1H,m),4.62-4.70(1H,m),7.06(1H,ddd,J=7.3,5.0,0.9Hz),7.69-7.74(1H,m),8.17(1H,d,J=8.3Hz),8.28(1H,ddd,J=5.0,2.0,0.9Hz)

参考例１３５

ｔｅｒｔ−ブチル＝（２−オキソ−２−（ピリジン−２−イルアミノ）エチル）（１−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−イル）カルバマート0.80gのメタノール8mL溶液に、水2mLおよび炭酸カリウム0.31gを加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物にクロロホルムおよび水を加えた。有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、淡褐色泡状物のｔｅｒｔ−ブチル＝（２−オキソ−２−（ピリジン−２−イルアミノ）エチル）（ピペリジン−４−イル）カルバマート0.61gを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.46(9H,s),1.40-1.60(2H,m),1.76-1.83(2H,m),2.65-2.71(2H,m),3.10-3.18(2H,m),3.92(2H,s),4.00-4.25(1H,m),7.04(1H,ddd,J=7.3,4.9,0.9Hz),7.67-7.73(1H,m),8.20(1H,d,J=8.3Hz),8.27(1H,ddd,J=4.9,2.0,0.8Hz)

参考例１３６

ｔｅｒｔ−ブチル＝４−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−４−（（メチルアミノ）カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート0.75gのエタノール10mL溶液に、室温で20％水酸化パラジウム−炭素75mgを加え、水素雰囲気下、40℃で2時間攪拌した。20％水酸化パラジウム−炭素75mgを加え、水素雰囲気下、40℃で3時間攪拌した。不溶物をろ去し、ろ滓をクロロホルムで3回洗浄した。ろ液および洗液を合わせ、減圧下で溶媒を留去し、淡灰色泡状物のｔｅｒｔ−ブチル＝４−アミノ−４−（（メチルアミノ）カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート0.62gを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.45(9H,s),1.40-3.80(8H,m),2.84(3H,d,J=4.6Hz),7.75-7.85(1H,broad)

参考例１３７

ｔｅｒｔ−ブチル＝４−アミノ−４−（（メチルアミノ）カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート0.30gの塩化メチレン5mL溶液に、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルバルデヒド0.16gおよび酢酸57μLを加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム0.32gを加え、同温度で30分間攪拌した。反応混合物にクロロホルムおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝１０：１］で精製し、淡黄色油状物のｔｅｒｔ−ブチル＝４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルメチル)アミノ）−４−（（メチルアミノ）カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート0.31gを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.46(9H,s),1.57-1.67(2H,m),2.03-2.15(2H,m),2.83(3H,d,J=4.9Hz),3.13-3.23(2H,m),3.48(2H,s),3.77-3.88(2H,m),4.26(4H,s),6.75(1H,dd,J=8.3,2.0Hz),6.83-6.90(2H,m),7.21-7.29(1H,m)

参考例１３８

ｔｅｒｔ−ブチル＝４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）アミノ）−４−（（メチルアミノ）カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート0.30gの塩化メチレン3mL溶液に、トリフルオロ酢酸3mLを加え、室温で2時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、クロロホルムおよび水を加え、1.0mol/L水酸化ナトリウム水溶液でpH13に調整した。有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、淡黄色泡状物の４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）アミノ）−Ｎ−メチルピペリジン−４−カルボキサミド0.22gを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.58-1.68(2H,m),2.05-2.14(2H,m),2.76-2.84(2H,m),2.82(3H,d,J=5.1Hz),3.01-3.07(2H,m),3.47(2H,s),4.00-4.20(2H,m),4.27(4H,s),6.77(1H,dd,J=8.0,1.8Hz),6.84-6.87(2H,m),7.32-7.38(1H,m)

参考例１３９

５−ブロモ−２−メトキシキノリン−８−カルバルデヒド0.10gのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド2mL溶液に、エチルアクリラート61μL、トリエチルアミン78μLおよびビス（トリ−tｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）3.9mgを加え、窒素雰囲気下、90℃で2時間攪拌した後、減圧下で溶媒を留去した。同様にして、５−ブロモ−２−メトキシキノリン−８−カルバルデヒド0.80gのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド8mL溶液に、エチルアクリラート0.49mL、トリエチルアミン0.62mLおよびビス（トリ−tｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）31mgを加え、窒素雰囲気下、90℃で2時間攪拌した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を合わせ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝５：１］で精製し、淡褐色固体のエチル＝（Ｅ）−３−（８−ホルミル−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリラート0.69gを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：
1.38(3H,t,J=7.1Hz),4.13(3H,s),4.33(2H,q,J=7.1Hz),6.60(1H,d,J=15.9Hz),7.08(1H,d,J=9.1Hz),7.73(1H,d,J=7.8Hz),8.23(1H,d,J=7.8Hz),8.36(1H,d,J=15.9Hz),8.43(1H,d,J=9.1Hz),11.36(1H,s)

参考例１４０

エチル＝（Ｅ）−３−（８−ホルミル−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリラート0.50gのジメチルスルホキシド15mL懸濁液に、室温でトリメチルスルホニウムヨージド0.43gおよび水酸化カリウム0.12gを加え、2時間攪拌した。反応混合物に水およびジエチルエーテルを加えた。有機層を分取し、水層をジエチルエーテルで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に、ヘキサンを加え、固形物をろ取し、淡褐色固体のエチル＝（Ｅ）−３−（２−メトキシ−８−（オキシラン−２−イル）キノリン−５−イル）アクリラート0.27gを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.37(3H,t,J=7.1Hz),2.80(1H,dd,J=5.8,2.5Hz),3.33(1H,dd,J=5.8,4.1Hz),4.09(3H,s),4.31(2H,q,J=7.1Hz),5.00(1H,dd,J=4.1,2.5Hz),6.52(1H,d,J=15.6Hz),7.03(1H,d,J=9.1Hz),7.49(1H,d,J=7.8Hz),7.64(1H,d,J=7.8Hz),8.35(1H,d,J=15.6Hz),8.40(1H,d,9.1Hz)

実施例１

8−アミノ−２−メトキシキノリン0.15gのクロロホルム5.0mL溶液に、４−ジメチルアミノピリジン0.12gおよびＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール0.22gを加え、50〜55℃で1時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、トリエチルアミン0.24mL、１−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペラジンの塩酸塩0.30gを加え、室温で15分間攪拌した。反応混合物に水20mLを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。水層をすべて合わせ、酢酸エチル10mLで2回抽出した。有機層および抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１］で精製した。得られた精製物を酢酸エチル10mLに溶解した後、1.6mol/L塩化水素/酢酸エチル5.0mLを加えた。減圧下で溶媒を留去し、残留物に酢酸エチルを加え、析出物をろ取し、白色固体の４−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）−Ｎ−（２−メトキシキノリン−８−イル）ピペラジン−１−カルボキサミドの塩酸塩0.29gを得た。このうちの0.10gを90％エタノール水5.0mLから再結晶し、白色固体の４−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）−Ｎ−（２−メトキシキノリン−８−イル）ピペラジン−１−カルボキサミドの塩酸塩66mgを得た。
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：2.90-3.00(2H,m),3.05-3.20(2H,m),3.25-3.40(2H,m),3.45-3.55(2H,m),3.60-3.70(2H,m),4.09(3H,s),4.20-4.24(4H,m),4.20-4.35(2H,m),6.70-6.85(3H,m),7.10(1H,d,J=8.8Hz),7.39(1H,t,J=7.9Hz),7.52(1H,dd,J=7.9,1.1Hz),8.27(1H,d,J=8.8Hz),8.31(1H,dd,J=7.9,1.1Hz),9.06(1H,s),10.85(1H,s)

実施例２

８−アミノ−２−メチルキノリン0.10gおよび１−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペラジンの塩酸塩0.20gから実施例１と同様にして、淡黄色固体の４−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）−Ｎ−（２−メチルキノリン−８−イル）ピペラジン−１−カルボキサミドの塩酸塩0.20gを得た。
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：2.75(3H,s),2.90-3.00(2H,m),3.10-3.30(2H,m),3.30-3.80(6H,m),4.22(4H,s),4.15-4.40(2H,m),6.75-6.90(3H,m),7.50-7.60(3H,m),8.25-8.35(2H,m)

実施例３

１−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボン酸82mgのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド1.6mL溶液に、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール75mgを加え、室温で50分間攪拌した。８−アミノ−２−メトキシキノリン81mgを加え、2時間45分間攪拌した。ジフェニルホスホン酸アジド67μLを加え、60〜70℃で6時間攪拌した。反応混合物に水10mLおよび酢酸エチル10mLを加え、6.0mol/L塩酸でpH1.0に調整した。有機層を分取し、水層に炭酸カルシウムを飽和するまで加え、酢酸エチル10mLで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝20：1］で精製し、褐色油状物の１−（１−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）−３−（２−メトキシキノリン−８−イル）ウレア11mgを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.55-1.65(2H,m),2.05-2.25(4H,m),2.50-2.75(4H,m),2.90-3.00(2H,m),3.70-3.80(1H,m),4.09(3H,s),4.23-4.25(4H,m),4.79(1H,d,J=7.6Hz),6.65-6.75(2H,m),6.78(1H,d,J=8.0Hz),6.93(1H,d,J=8.8Hz),7.30-7.40(2H,m),7.99(1H,d,J=8.8Hz),8.40-8.50(2H,m)

実施例４

１−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボン酸50mgに塩化チオニル1.0mLを加え、1時間加熱還流した。減圧下で溶媒を留去し、トルエンを加え、再び減圧下で溶媒を留去した。ついで、８−アミノ−２−メトキシキノリン45mgおよびトリエチルアミン35μLの塩化メチレン1.5mL溶液を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に水10mLおよび酢酸エチル10mLを加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチル10mLで2回抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝１００：１］で精製し、ジエチルエーテル−ヘキサン混液を加え、析出物をろ取し、白色固体の１−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）−Ｎ−（２−メトキシキノリン−８−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド24mgを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.90-2.10(2H,m),2.10-2.25(4H,m),2.40-2.50(1H,m),2.60-2.70(2H,m),2.70-2.80(2H,m),3.10-3.20(2H,m),4.10(3H,s),4.23-4.28(4H,m),6.65-6.85(3H,m),6.96(1H,d,J=9.0Hz),7.35-7.50(2H,m),8.01(1H,d,J=9.0Hz),8.73(1H,d,J=7.6Hz),9.63(1H,s)

実施例５

１−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボン酸0.83gに塩化チオニル5.4mLおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド30μLを加え、50分間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に塩化メチレン5.4mLを加え、氷冷下、５−ブロモ−２−メトキシキノリン−８−アミン0.69gおよびトリエチルアミン0.38mLの塩化メチレン5.4mL溶液を加え、室温で20分間攪拌した。水20mLおよび酢酸エチル20mLを加え、析出物をろ取し、白色固体のＮ−（５−ブロモ−２−メトキシキノリン−８−イル）−１−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボキサミド1.3gを得た。
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：1.95-2.10(2H,m),2.10-2.30(2H,m),2.85-3.15(5H,m),3.20-3.50(2H,m),3.60-3.70(2H,m),4.16(3H,s),4.20-4.25(4H,m),6.70-6.85(3H,m),7.27(1H,d,J=9.0Hz),7.76(1H,d,J=8.4Hz),8.39(1H,d,J=9.0Hz),8.40(1H,d,J=8.4Hz),9.78(1H,s)

実施例６

Ｎ−（５−ブロモ−２−メトキシキノリン−８−イル）−１−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボキサミド0.10gのヘキサメチルリン酸トリアミド2.0mL溶液に、テトラメチルスズ（IV）53μLおよびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）13mgを加え、窒素気流下、100〜110℃で5時間加熱した。ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）13mgを加え、100〜110℃で7時間加熱した。反応混合物に水10mLを加え、20％水酸化ナトリウム水溶液でpH11.0に調整し、酢酸エチル20mLを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をアルミナカラムクロマトグラフィー［アルミナ；メルク株式会社、アルミニウムオキシド６０、溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１］および高速液体クロマトグラフィー［担体；株式会社ワイエムシイ、ＯＤＳＡＭ、溶離液；アセトニトリル：0.1％トリフルオロ酢酸水溶液＝３：７］で精製した。得られた物質をクロロホルム2.0mLに溶解し、3.2mol/L塩化水素/ジオキサン1.0mLを加えた。減圧下で溶媒を留去し、酢酸エチル5.0mLを加え、減圧下で溶媒を留去した。酢酸エチルを加え、析出物をろ取し、白色固体の１−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）−Ｎ−（２−メトキシ−５−メチルキノリン−８−イル）ピペリジン−４−カルボキサミドの塩酸塩6.7mgを得た。
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：1.90-2.05(2H,m),2.15-2.25(2H,m),2.58(3H,s),2.80-3.10(5H,m),3.20-3.40(2H,m),3.60-3.70(2H,m),4.11(3H,s),4.22(4H,s),6.70-6.85(3H,m),7.13(1H,d,J=8.8Hz),7.25(1H,d,J=7.8Hz),8.33(1H,d,J=7.8Hz),8.38(1H,d,J=8.8Hz),9.67(1H,s)

実施例７

１−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボン酸0.10gおよびｔｅｒｔ−ブチル＝３−（８−アミノ−２−メトキシキノリン−５−イル）プロピオナート0.10gから実施例４と同様にして黄色油状物のｔｅｒｔ−ブチル＝３−（８−（１−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボキサミド）−２−メトキシキノリン−５−イル）プロピオナート0.16gを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.43(9H,s),1.50-1.70(2H,m)，1.90-2.05(2H,m),2.10-2.25(2H,m),2.40-2.55(1H,m),2.55-2.70(2H,m),2.59(2H,t,J=7.9Hz),2.70-2.80(2H,m),3.10-3.20(2H,m),3.25(2H,t,J=7.9Hz),4.10(3H,s),4.24(4H,s),6.65-6.80(3H,m),6.99(1H,d,J=9.2Hz),7.15-7.30(1H,m),8.24(1H,d,J=9.2Hz),8.62(1H,d,J=8.0Hz),9.63(1H,s)

実施例８

ｔｅｒｔ−ブチル＝３−（８−（１−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボキサミド）−２−メトキシキノリン−５−イル）プロピオナート0.16gの塩化メチレン2.0mL溶液に、トリフルオロ酢酸2.0mLを加え、3時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をクロロホルム5.0mLに溶解し、3.2mol/L塩化水素/ジオキサン5.0mLを加えた。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物にクロロホルム5.0mL、3.2mol/L塩化水素/ジオキサン5.0mLを加えた。減圧下で溶媒を留去した後、クロロホルム5.0mLおよびジエチルエーテル5.0mLを加え、析出物をろ取し、淡褐色固体の３−（８−（１−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボキサミド）−２−メトキシキノリン−５−イル）プロピオン酸の塩酸塩0.11gを得た。
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：1.90-2.00(2H,m),2.15-2.30(2H,m),2.40-2.60(2H,m),2.80-3.15(5H,m),3.15-3.40(4H,m),3.60-3.70(2H,m),4.11(3H,s),4.22(4H,s),6.70-6.85(3H,m),7.10-7.15(1H,m),7.25-7.30(1H,m),8.30-8.40(1H,m),8.40-8.50(1H,m),9.70(1H,s),12.20(1H,s)

実施例９

１，４−ベンゾジオキサン−６−アミン26mgのクロロホルム1.8mL溶液に、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール44mgを加え、55分間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、Ｎ−（２−メトキシキノリン−８−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド50mgのクロロホルム1.0mL溶液を加え、室温で20分間攪拌した。反応混合物に水20mLおよび酢酸エチル20mLを加えた。有機層を分取し、塩化アンモニウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を塩基性アルミナカラムクロマトグラフィー［アルミナ；メルク株式会社、アルミニウムオキシド６０、溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：２］で精製し、白色泡状物の１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）カルバモイル）−Ｎ−（２−メトキシキノリン−８−イル）ピペリジンカルボキサミド26mgを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.85-2.00(2H,m),2.15-2.20(2H,m),2.60-2.70(1H,m),3.00-3.10(2H,m),4.10(3H,s),4.10-4.30(6H,m),6.25(1H,s),6.70-6.80(2H,m),6.90-7.00(2H,m),7.35-7.50(2H,m),8.02(1H,d,J=9.2Hz),8.70(1H,dd,J=9.2,1.6Hz),9.62(1H,s)

実施例１０

１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）カルバモイル）ピペリジン−４−カルボン酸36mgおよびｔｅｒｔ−ブチル＝３−（８−アミノ−２−メトキシキノリン−５−イル）プロピオナート30mgのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド0.5mL溶液に、室温でトリエチルアミン56μLおよびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム＝ヘキサフルオロホスフェート76μgを加え、4時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル10mLおよび水10mLを加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチル10mLで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝５０：１］で精製し、褐色油状物のｔｅｒｔ−ブチル＝３−（８−（１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）カルバモイル）ピペリジン−４−カルボキサミド）−２−メトキシキノリン−５−イル）プロピオナート62mgを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.43(9H,s),1.90-2.00(2H,m),2.10-2.20(2H,m),2.55-2.70(1H,m),2.59(2H,t,J=8.0Hz),3.00-3.10(2H,m),3.26(2H,t,J=8.0Hz),4.09(3H,s),4.10-4.20(2H,m),4.20-4.30(4H,m),6.21(1H,s),6.75-6.80(2H,m),6.95(1H,d,J=2.2Hz),7.00(1H,d,J=9.2Hz),7.20-7.30(1H,m),8.26(1H,d,J=9.2Hz),8.61(1H,d,J=8.1Hz),9.62(1H,s)

実施例１１

ｔｅｒｔ−ブチル＝３−（８−（１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）カルバモイル）ピペリジン−４−カルボキサミド）−２−メトキシキノリン−５−イル）プロピオナート62mgの塩化メチレン0.20mL溶液に、トリフルオロ酢酸0.20mLを加え、1時間10分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、ジエチルエーテルを加え、析出物をろ取し、暗黄色固体の３−（８−（１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）カルバモイル）ピペリジン−４−カルボキサミド）−２−メトキシキノリン−５−イル）プロピオン酸のトリフルオロ酢酸塩40mgを得た。
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：1.55-1.70(2H,m),1.95-2.00(2H,m),2.58(2H,t,J=7.7Hz),2.80-2.95(3H,m),3.20(2H,t,J=7.7Hz),4.10(3H,s),4.10-4.20(6H,m),6.70(1H,d,J=8.7Hz),6.88(1H,dt,J=8.7,2.6Hz),7.06(1H,t,J=2.6Hz),7.12(1H,d,J=9.0Hz),7.26(1H,d,J=8.0Hz),8.32(1H,s),8.38(1H,d,J=8.0Hz),8.44(1H,d,J=9.0Hz),9.64(1H,s)

実施例１２

Ｎ−（２−メトキシキノリン−８−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド0.10gのアセトニトリル0.70mL溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン0.18mLおよび１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−メチルイソチオウレアのヨウ化水素酸塩0.18gを加え、室温で30分間攪拌後、50分間加熱還流した。さらに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド2.0mLを加え、120〜130℃で2時間15分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル50mLを加え、20％水酸化ナトリウム水溶液でpH13.0に調整した。有機層を分取し、水層を酢酸エチル10mLで2回抽出した。有機層および抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル；富士シリシア化学株式会社、シリカゲルＦＬ１００ＤＸ、溶離液；クロロホルム：メタノール＝１０：１］で精製し、無色油状物の１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルアミノ）（イミノ）メチル）−Ｎ−（２−メトキシキノリン−８−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド30mgを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.90-2.00(2H,m),2.10-2.20(2H,m),2.60-2.70(1H,m),2.95-3.05(2H,m),4.05-4.15(2H,m),4.10(3H,s),4.20-4.30(4H,m),6.39(1H,dd,J=8.5,2.4Hz),6.43(1H,d,J=2.4Hz),6.78(1H,d,J=8.5Hz),6.97(1H,d,J=8.8Hz),7.35-7.45(2H,m),8.02(1H,d,J=8.8Hz),8.71(1H,dd,J=7.6,1.5Hz),9.64(1H,s)

実施例１３

１−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボン酸0.26gおよびｔｅｒｔ−ブチル＝（Ｅ）−３−（８−アミノ−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリラート0.18gから実施例４と同様にして褐色泡状物のｔｅｒｔ−ブチル＝（Ｅ）−３−（８−（１−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボキサミド）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリラート0.26gを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.50-1.70(1H,m)，1.56(9H,s),1.90-2.05(2H,m),2.05-2.25(3H,m),2.40-2.50(1H,m),2.55-2.65(2H,m),2.70-2.80(2H,m),3.05-3.15(2H,m),4.11(3H,s),4.24(4H,s),6.44(1H,d,J=15.8Hz),6.68(1H,dd,J=8.0,2.0Hz),6.73(1H,d,J=2.0Hz),6.78(1H,d,J=8.0Hz),7.04(1H,d,J=9.2Hz),7.70(1H,d,J=8.0Hz),8.21(1H,d,J=15.8Hz),8.43(1H,d,J=9.2Hz),8.74(1H,d,J=8.0Hz),9.74(1H,s)

実施例１４

ｔｅｒｔ−ブチル＝（Ｅ）−３−（８−（１−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボキサミド）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリラート28mgの塩化メチレン0.20mL溶液に、トリフルオロ酢酸0.20mLを加え、2時間50分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物を酢酸エチル1.0mLに溶解し、4.0mol/L塩化水素/酢酸エチル1.0mLを加えた。減圧下で溶媒を留去し、酢酸エチルを加え、析出物をろ取し、淡褐色固体の（Ｅ）−３−（８−（１−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボキサミド）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリル酸の塩酸塩23mgを得た。
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：1.90-2.10(2H,m),2.20-2.30(2H,m),2.50-3.20(7H,m),3.60-3.75(2H,m),4.14(3H,s),4.22(4H,s),6.60(1H,d,J=15.6Hz),6.70-6.85(3H,m),7.20(1H,d,J=9.3Hz),7.94(1H,d,J=8.2Hz),8.25(1H,d,J=15.6Hz),8.54(1H,d,J=8.2Hz),8.64(1H,d,J=9.3Hz),9.87(1H,s)

実施例１５

７−メトキシイソキノリン−１−アミン0.30gのクロロホルム5mL溶液に、室温でＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン0.23gおよびＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール0.45gを加え、室温で1時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド7mL、１−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペラジンの塩酸塩0.61gおよびトリエチルアミン0.53mLを加えた。反応混合物を室温で30分間攪拌した後、酢酸エチル30mLおよび水30mLを加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチル20mLで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝５０：１］で精製し、淡褐色固体の４−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）−Ｎ−（７−メトキシイソキノリン−１−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド0.48gを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：2.55-2.65(6H,m),2.70-2.80(2H,m),3.70-3.75(2H,m),3.95(3H,s),4.05-4.10(2H,m),4.24(4H,s),6.65(1H,d,J=6.8Hz),6.69(1H,dd,J=8.2,2.0Hz),6.74(1H,d,J=2.0Hz),6.79(1H,d,J=8.2Hz),7.06-7.09(1H,m),7.30(1H,dd,J=8.5,2.7Hz),7.48(1H,d,J=8.5Hz),8.01(1H,d,J=2.7Hz),14.5(1H,s)

実施例１６

Ｎ−（７−メトキシイソキノリン−１−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド60mgのメタノール2mL溶液に、室温で（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）アセトアルデヒド38mgのメタノール1mL溶液および酢酸40μLを加え、同温度で3時間攪拌した。反応混合物に水素化シアノホウ素ナトリウム13mgを加え、室温で30分間攪拌し、減圧下で溶媒を留去した。水10mLおよびクロロホルム10mLを加えた後、20％水酸化ナトリウム水溶液を加え、pH12.5に調整した。有機層を分取し、水層をクロロホルム10mLで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝１０：１］で精製し、淡褐色固体の１−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）−Ｎ−（７−メトキシイソキノリン−１−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド10mgを得た。
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：1.68-1.76(2H,m),1.88-1.91(2H,m),1.99-2.05(2H,m),2.45-2.65(5H,m),2.95-3.05(2H,m),3.86(3H,s),4.20(4H,s),6.65-6.75(3H,m),7.15-7.20(1H,m),7.44(1H,dd,J=8.9,2.4Hz),7.66(1H,d,J=5.5Hz),7.91(1H,d,J=8.9Hz),8.19(1H,d,J=5.5Hz),10.3(1H,s)

実施例１７

１−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボン酸53mgに、室温で２，４−ジメトキシキノリン−８−アミン37mgのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド3mL溶液を加えた。室温でＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム＝ヘキサフルオロホスフェート0.10gおよびトリエチルアミン76μLを加え、30分間攪拌し、60℃で3時間攪拌した後、室温まで冷却した。反応混合物に酢酸エチル20mLおよび水20mLを加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチル10mLで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝１０：１］で精製し、淡褐色固体の１−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシキノリン−８−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド40mgを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.80-2.90(11H,m),3.10-3.30(2H,m),4.01(3H,s),4.07(3H,s),4.24(4H,s),6.27(1H,s),6.67-6.80(3H,m),7.30-7.34(1H,m),7.74(1H,d,J=8.0Hz),8.68(1H,d,J=7.6Hz),9.65(1H,s)

実施例１８

２−メトキシ−３−メチルキノリン−８−アミン70mgのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド3mL溶液に、室温で１−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボン酸0.11g、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム＝ヘキサフルオロホスフェート0.21gおよびトリエチルアミン0.16mLを加え、60℃で2時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル30mLおよび水20mLを加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチル20mLで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝２０：１］で精製し、淡褐色固体１−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）−Ｎ−（２−メトキシ−３−メチルキノリン−８−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド85mgを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.96-2.05(2H,m),2.14-2.17(4H,m),2.35(3H,s),2.40-2.50(1H,m),2.59-2.61(2H,m),2.71-2.75(2H,m),3.09-3.15(2H,m),4.12(3H,s),4.24(4H,s),6.68(1H,dd,J=8.3,2.0Hz),6.73(1H,d,J=2.0Hz),6.79(1H,d,J=8.3Hz),7.34-7.36(2H,m),7.79(1H,s),8.64-8.66(1H,m),9.63(1H,s)

実施例１９

（１）ｔｅｒｔ−ブチル＝1−（２−ヒドロキシ−２−（７−メトキシイソキノリン−１−イル）エチル）ピペリジン−４−イルカルバマート0.45gの塩化メチレン2mL溶液に、室温でトリフルオロ酢酸1mLを加え、1時間攪拌した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に水10mLおよび酢酸エチル20mLを加え、炭酸カリウムを加えてpH9.5に調整した。有機層を分取し、水層を酢酸エチル10mLで4回抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、黄色泡状物の２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−１−（７−メトキシイソキノリン−１−イル）エタノールを得た。
（２）得られた２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−１−（７−メトキシイソキノリン−１−イル）エタノールの塩化メチレン9mL懸濁液に、室温でメタノール3mL、１，４−ベンゾジオキサン−６−カルバルデヒド0.14gおよび４Ａモレキュラーシーブス1.5gを加え、終夜攪拌した。反応混合物に水素化ホウ素ナトリウム98mgを加え、室温で2時間攪拌した。水10mLを加え、6mol/L塩酸でpH3.0に調整し、ついで、20％水酸化ナトリウム水溶液でpH10.0に調整した。酢酸エチル10mLを加え、有機層を分取し、水層を酢酸エチル10mLで2回抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール：イソプロピルアミン＝５０：１：１］で精製し、淡黄色油状物の２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１−（７−メトキシイソキノリン−１−イル）エタノール20mgを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.44-1.58(2H,m),1.93-1.95(2H,m),2.21-2.37(2H,m),2.54-2.59(1H,m),2.76-2.85(2H,m),3.09-3.12(2H,m),3.72(2H,s),3.96(3H,s),4.25(4H,s),5.49(1H,dd,J=8.2,3.4Hz),6.79(1H,dd,J=8.2,1.8Hz),6.82(1H,d,J=8.2Hz),6.84(1H,d,J=1.8Hz),7.36(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),7.51-7.53(2H,m),7.76(1H,d,J=8.8Hz),8.36(1H,d,J=5.4Hz)

実施例２０

２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１−（７−メトキシイソキノリン−１−イル）エタノール20mgのジオキサン2mL溶液に、室温で3.2mol/L塩化水素/ジオキサン1.0mLを加え、減圧下で溶媒を留去した。残留物に酢酸エチルおよびジエチルエーテルを加え、不溶物をろ取し、白色固体の２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１−（７−メトキシイソキノリン−１−イル）エタノールの塩酸塩16mgを得た。
¹H-NMR(DMSO-d₆-D₂O)δ値：1.93-2.05(2H,m),2.28-2.35(2H,m),3.15-3.25(2H,m),3.33-3.45(1H,m),3.50-3.68(2H,m),3.75-3.80(1H,m),3.83-3.90(1H,m),3.95(3H,s),3.95-4.10(2H,m),4.19(4H,s),5.97-6.20(1H,m),6.87-7.00(3H,m),7.57-7.60(1H,m),7.66(1H,s),7.97(1H,d,J=6.2Hz),8.03(1H,d,J=9.2Hz),8.33(1H,d,J=6.2Hz)

実施例２１

１−（７−メトキシイソキノリン−１−イル）−２−（ピペラジン−１−イル）エタノール0.21gの塩化メチレン3mL懸濁液に、室温で酢酸42μL、（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）アセトアルデヒド0.14gおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム0.15gを加え、室温で2時間攪拌した。さらに、（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）アセトアルデヒド27mgおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム30mgを加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物にクロロホルム10mLおよび水10mLを加え、20％水酸化ナトリウム水溶液でpH11.5に調整した。有機層を分取し、水層をクロロホルム10mLで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、淡黄色油状物の２−（４−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−１−（７−メトキシイソキノリン−１−イル）エタノール0.23gを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：2.55-2.90(14H,m),3.96(3H,s),4.24(4H,s),5.53(1H,dd,J=8.4,3.2Hz),6.68(1H,dd,J=8.2,2.2Hz),6.73(1H,d,J=2.2Hz),6.78(1H,d,J=8.2Hz),7.36(1H,dd,J=9.0,2.2Hz),7.46(1H,d,J=2.2Hz),7.53(1H,d,J=5.6Hz),7.76(1H,d,J=9.0Hz),8.36(1H,d,J=5.6Hz)

実施例２２

７−メトキシ−１−（オキシラン−２−イル）イソキノリン85mgのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド5mL溶液に、室温で１−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペラジンの塩酸塩0.16g、過塩素酸リチウム45mgおよび炭酸カリウム0.13gを加え、80℃で1時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水10mLおよび酢酸エチル10mLを加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチル5mLで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝５０：１］で精製し、淡黄色油状物の２−（４−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−１−（７−メトキシイソキノリン−１−イル）エタノール60mgを得た。
¹H-NMRは、実施例２１のデータと一致した。

実施例２３

２−（４−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−１−（７−メトキシイソキノリン−１−イル）エタノール0.23gの酢酸エチル3mL溶液に、室温で4.0mol/L塩化水素/酢酸エチル0.55mLを加え、減圧下で溶媒を留去した。残留物に酢酸エチルを加え、不溶物をろ取し、淡黄色固体の２−（４−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−１−（７−メトキシイソキノリン−１−イル）エタノールの塩酸塩0.23gを得た。
¹H-NMR(DMSO-d₆-D₂O)δ値：2.85-2.90(2H,m),3.00-3.35(12H,m),4.03(3H,s),4.21(4H,s),6.00-6.03(1H,s),6.74-6.84(3H,m),7.74-7.79(2H,m),8.19-8.22(2H,m),8.40(1H,d,J=6.4Hz)

実施例２４

１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）ピペリジン−４−アミンの塩酸塩0.18gのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド3mL溶液に、炭酸カリウム0.15gを加え、50℃で40分間攪拌した。40℃まで冷却し、過塩素酸リチウム53mgおよび７−メトキシ−１−（オキシラン−２−イル）イソキノリン100mgのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド2mL溶液を加え、80℃で2時間30分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水5mLおよび酢酸エチル5mLを加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝５：１］で精製し、褐色油状物の２−（１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）アミノ−１−（７−メトキシイソキノリン−１−イル）エタノール63mgを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.45-1.60(2H,m),1.85-2.00(2H,m),2.00-2.10(2H,m),2.55-2.90(4H,m),3.20-3.24(1H,m),3.41(2H,s),3.96(3H,s),4.25(4H,s),5.54(1H,dd,J=8.5,2.7Hz),6.77-6.83(3H,m),7.35-7.38(2H,m),7.55(1H,d,J=5.6Hz),7.77(1H,d,J=9.8Hz),8.34(1H,d,J=5.6Hz)

実施例２５

２−（１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）ピペリジン−４−イルアミノ）−１−（７−メトキシイソキノリン−１−イル）エタノール63mgの酢酸エチル2mL溶液に、室温で4.0mol/L塩化水素/酢酸エチル0.12mLを加えた。同温度で1時間10分間攪拌した後、氷冷下で20分間攪拌した。析出物をろ取し、淡黄色固体の２−（１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）ピペリジン−４−イルアミノ）−１−（７−メトキシイソキノリン−１−イル）エタノールの塩酸塩52mgを得た。
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：2.00-2.40(4H,m),2.85-3.00(2H,m),3.20-3.70(4H,m),4.03(3H,s),4.10-4.15(2H,m),4.20-4.30(5H,m),6.05-6.20(1H,m),6.92(1H,d,J=8.2Hz),7.01(1H,d,J=8.2Hz),7.16(1H,s),7.60-7.75(1H,m),7.85-7.95(1H,m),8.00-8.20(2H,m),8.42(1H,d,J=5.9Hz)

実施例２６

２−（（３−アミノプロピル）（メチル）アミノ）−１−（７−メトキシイソキノリン−１−イル）エタノール97mgの塩化メチレン3mL溶液に、メタノール1mL、４Ａモレキュラーシーブス0.5gおよび１，４−ベンゾジオキサン−６−カルバルデヒド55mgを加え、室温で63時間攪拌した。反応混合物に水素化ホウ素ナトリウム33mgを加え、50分間攪拌した後、不溶物をろ去し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にクロロホルムおよび水を加えた。有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝２：１］で精製し、黄色油状物の２−（（３−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチルアミノ）プロピル）（メチル）アミノ）−１−（７−メトキシイソキノリン−１−イル）エタノール44mgを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.68-1.75(2H,m),2.45(3H,s),2.55-2.67(4H,m),2.81-2.83(2H,m),3.66(2H,s),3.94(3H,s),4.23(4H,s),5.47(1H,dd,J=6.7,4.8Hz),6.76-6.83(3H,m),7.35(1H,dd,J=8.9,2.4Hz),7.51(1H,d,J=2.4Hz),7.52(1H,d,J=5.7Hz),7.76(1H,d,J=8.9Hz),8.36(1H,d,J=5.7Hz)

実施例２７

２−（（３−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチルアミノ）プロピル）（メチル）アミノ）−１−（７−メトキシイソキノリン−１−イル）エタノール44mgの酢酸エチル2mL溶液に、室温で4.0mol/L塩化水素/酢酸エチル88μLを加えた。同温度で30分間攪拌し、エタノールを加え、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に酢酸エチル、4.0mol/L塩化水素/酢酸エチル88μLおよびエタノールを加え、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にエタノールおよびジエチルエーテルを加え、減圧下で溶媒を留去し、淡黄色固体の２−（（３−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチルアミノ）プロピル）（メチル）アミノ）−１−（７−メトキシイソキノリン−１−イル）エタノールの塩酸塩36mgを得た。
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：2.15-2.25(2H,m),2.50(3H,s),2.90-3.05(4H,m),3.30-3.60(2H,m),4.00-4.10(5H,m),4.25(4H,s),6.15-6.30(1H,m),6.90(1H,d,J=8.4Hz),7.02(1H,d,J=8.4Hz),7.14(1H,s),7.60-7.70(1H,m),7.90-7.95(1H,m),8.00-8.20(2H,m),8.35-8.45(1H,m)

実施例２８

１−（２−（チオフェン−２−イルチオ）エチル）ピペリジン−４−アミン70mgのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド2mL溶液に、７−メトキシ−１−（オキシラン−２−イル）イソキノリン58mgおよび過塩素酸リチウム31mgを加え、85℃で4時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水10mLおよび酢酸エチル10mLを加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝５：１］で精製し、無色油状物の２−（１−（２−（チオフェン−２−イルチオ）エチル）ピペリジン−４−イルアミノ）−１−（７−メトキシイソキノリン−１−イル）エタノール65mgを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.40-1.50(2H,m),1.80-1.95(2H,m),2.00-2.06(2H,m),2.50-2.65(3H,m),2.74-2.92(5H,m),3.17(1H,dd,J=12.0,2.9Hz),3.95(3H,s),5.50(1H,dd,J=8.7,2.8Hz),6.96(1H,dd,J=5.4,3.5Hz),7.11(1H,dd,J=3.5,1.2Hz),7.32(1H,dd,J=5.4,1.2Hz),7.34-7.38(2H,m),7.55(1H,d,J=5.5Hz),7.77(1H,d,J=8.8Hz),8.34(1H,d,J=5.5Hz)

実施例２９

２−（１−（２−（チオフェン−２−イルチオ）エチル）ピペリジン−４−イルアミノ）−１−（７−メトキシイソキノリン−１−イル）エタノール65mgの酢酸エチル2mL溶液に、室温で4.0mol/L塩化水素/酢酸エチル0.13mLを加えた。同温度で30分間攪拌し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に酢酸エチルおよび4.0mol/L塩化水素/酢酸エチル0.13mLを加え、析出物をろ取し、白色固体の２−（１−（２−（チオフェン−２−イルチオ）エチル）ピペリジン−４−イルアミノ）−１−（７−メトキシイソキノリン−１−イル）エタノールの塩酸塩53mgを得た。
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：1.95-2.35(6H,m),2.95-3.05(2H,m),3.10-3.80(7H,m),4.07(3H,s),6.20-6.40(1H,m),7.10(1H,dd,J=5.2,3.5Hz),7.31(1H,dd,J=3.5,1.2Hz),7.71(1H,dd,J=5.2,1.2Hz),7.65-7.80(1H,m),7.90-8.05(1H,m),8.10-8.30(2H,m),8.45(1H,d,J=6.1Hz)

実施例３０

Ｎ−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボキサミド0.12gのジクロロエタン3mL溶液に、室温で７−メトキシイソキノリン−１−カルバルデヒド53mgおよび酢酸24μLを加え、同温度で20分間攪拌した。ついで、同温度でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム0.13gを加え、1時間20分間攪拌した。反応混合物に水およびクロロホルムを加えた。有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝１０：１］で精製し、無色泡状物のＮ−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）−１−（（７−メトキシイソキノリン−１−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボキサミド0.10gを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.70-1.90(4H,m),2.10-2.25(3H,m),2.95-3.05(2H,m),3.96(3H,s),4.05(2H,s),4.23(4H,s),4.31(2H,d,J=5.4Hz),5.55-5.65(1H,m),6.71(1H,dd,J=8.3,2.1Hz),6.75(1H,d,J=2.1Hz),6.80(1H,d,J=8.3Hz),7.34(1H,dd,J=8.9,2.5Hz),7.51(1H,d,J=5.7Hz),7.72(1H,d,J=8.9Hz),7.92(1H,d,J=2.5Hz),8.32(1H,d,J=5.7Hz)

実施例３１

Ｎ−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）−１−（（７−メトキシイソキノリン−１−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボキサミド0.10gの酢酸エチル3mL溶液に、室温で4.0mol/L塩化水素/酢酸エチル0.15mLを加え、同温度で35分間攪拌した。析出物をろ取し、淡黄色固体のＮ−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）−１−（（７−メトキシイソキノリン−１−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボキサミドの塩酸塩71mgを得た。
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：1.95-2.15(4H,m),2.45-2.65(1H,m),3.20-3.35(2H,m),3.60-3.70(2H,m),3.99(3H,s),4.16(2H,d,J=5.6Hz),4.21(4H,s),5.10(2H,s),6.70(1H,dd,J=8.2,2.0Hz),6.73(1H,d,J=2.0Hz),6.79(1H,d,J=8.2Hz),7.50(1H,d,J=2.3Hz),7.54(1H,dd,J=8.9,2.3Hz),7.88(1H,d,J=5.4Hz),8.03(1H,d,J=8.9Hz),8.47(1H,d,J=5.4Hz)

実施例３２

１−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボン酸0.13gの塩化メチレン2mL懸濁液に、塩化チオニル64μLおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド30μLを加え、1時間50分間加熱還流した。さらに、塩化チオニル0.50mLを加え、30分間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を塩化メチレン4mLに溶解させ、トリエチルアミン61μLを加え、氷冷下、メチル＝８−アミノ−２−メトキシキノリン−３−カルボキシラート85mgおよびトリエチルアミン61μLの塩化メチレン3mL溶液に加えた。室温で1時間30分間攪拌した後、1時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、水2mLを加え、10分間攪拌した。析出物をろ取し、白色固体のメチル＝８−（１−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボキサミド）−２−メトキシキノリン−３−カルボキシラートの塩酸塩82mgを得た。
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：2.00-2.30(4H,m),2.85-3.10(5H,m),3.20-3.40(2H,m),3.60-3.70(2H,m),3.89(3H,s),4.17(3H,s),4.22(4H,s),6.72-6.74(1H,m),6.78-6.83(2H,m),7.47-7.51(1H,m),7.77-7.79(1H,m),8.50-8.52(1H,m),8.81(1H,s),9.72(1H,s),10.30-10.60(1H,broad)

実施例３３

メチル＝８−（１−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボキサミド）−２−メトキシキノリン−３−カルボキシラート0.10gのメタノール3mL懸濁液に、1.0mol/L水酸化ナトリウム水溶液0.22mLを加え、1時間攪拌した。酢酸エチル3mLおよび20％水酸化ナトリウム水溶液3mLを加え、室温で30分間攪拌した後、1時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、水および酢酸エチルを加えた。水層を分取し、有機層を1.0mol/L水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。水層および抽出液を合わせ、酢酸エチルで洗浄し、6.0mol/L塩酸を加え、pH6.8に調整した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にメタノール3mLおよび水3mLを加え、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に水5mLを加え、析出物をろ取し、淡黄色固体の８−（１−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボキサミド）−２−メトキシキノリン−３−カルボン酸31mgを得た。
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：1.65-1.80(2H,m),1.90-2.00(2H,m),2.00-2.15(2H,m),2.40-2.70(5H,m),2.95-3.05(2H,m),4.07(3H,s),4.20(4H,s),6.66(1H,dd,J=8.2,1.8Hz),6.72-6.75(2H,m),7.34-7.38(1H,m),7.58(1H,d,J=7.6Hz),8.27(1H,s),8.45(1H,d,J=7.6Hz),9.61(1H,s)

実施例３４

２，７−ジメトキシキノリン−８−アミン22mgのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド2mL溶液に、室温で１−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボン酸31mg、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム＝ヘキサフルオロホスフェート62mgおよびトリエチルアミン45μLを加え、60℃で1時間、90℃で1時間攪拌した。Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム＝ヘキサフルオロホスフェート62mgおよびトリエチルアミン45μLを加え、70℃で1時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル30mLおよび水20mLを加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチル10mLで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、水10mLおよび飽和塩化ナトリウム水溶液10mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝２０：１］で精製し、得られた残留物にジエチルエーテルおよびジイソプロピルエーテルを加えた。不溶物をろ取し、淡褐色固体の１−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−6−イル）エチル）−Ｎ −（２，７−ジメトキシキノリン−８−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド3mgを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.95-2.20(6H,m),2.40-2.65(3H,m),2.70-2.80(2H,m),3.05-3.15(2H,m),3.99(3H,s),4.03(3H,s),4.24(4H,s),6.65-6.80(4H,m),7.18(1H,d,J=9.0Hz),7.55(1H,s),7.60(1H,d,J=9.0Hz),7.91(1H,d,J=8.8Hz)

実施例３５

４−アミノ−Ｎ−（７−メトキシイソキノリン−１−イル）シクロヘキサンカルボキサミド80mgのジクロロエタン2mL溶液に、室温で１，４−ベンゾジオキサン−６−カルバルデヒド44mgおよび酢酸16μLを加え、同温度で１時間攪拌した。ついで、同温度でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム84mgを加え、3時間攪拌した。反応混合物に水10mLおよび酢酸エチル40mLを加えた。20％水酸化ナトリウム水溶液を加え、pH12.0に調整した。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝２０：１］で精製し、白色固体の４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチルアミノ）−Ｎ−（７−メトキシイソキノリン−１−イル）シクロヘキサンカルボキサミド17mgを得た。
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：1.06-1.20(2H,m),1.42-1.74(3H,m),1.96-2.03(4H,m),2.40-2.70(1H,m),3.60-3.70(2H,m),3.85(3H,s),4.21(4H,s),6.76-6.88(3H,m),7.16-7.20(1H,m),7.43(1H,dd,J=9.0,2.4Hz),7.65(1H,d,J=5.5Hz),7.90(1H,d,J=9.0Hz),8.18(1H,d,J=5.5Hz),10.23-10.28(1H,m)

実施例３６

８−アミノ−２−メトキシキノリン−５−カルボキサミド13mgのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド0.60mL溶液に、室温で１−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボン酸21mg、トリエチルアミン34μLおよびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム＝ヘキサフルオロホスフェート46mgを加え、室温で2時間35分間、60〜70℃で40分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム＝ヘキサフルオロホスフェート46mgおよびトリエチルアミン34μLを加え、室温で55分間、100〜110℃で1時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル10mLおよび水10mLを加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチル10mLで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝１０：１］で精製し、褐色固体の８−（１−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボキサミド）−２−メトキシキノリン−５−カルボキサミド5.5mgを得た。
¹H-NMR(CD₃OD)δ値：1.80-3.70(13H,m),4.15(3H,s),4.21(4H,s),6.70-6.80(3H,m),7.10(1H,d,J=9.3Hz),7.67(1H,d,J=8.0Hz),8.57(1H,d,J=8.0Hz),8.74(1H,d,J=9.3Hz)

実施例３７

８−（（ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−メトキシキノリン24mgおよび（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）アセトアルデヒド17mgのジクロロエタン3mL溶液に、室温で酢酸5μLを加え、同温度で1時間攪拌した。ついで、同温度でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム28mgを加え、1時間攪拌した。反応混合物にクロロホルム10mLおよび水10mLを加え、1moL/mL水酸化ナトリウム水溶液を加え、pH11.0に調整した。有機層を分取し、水層をクロロホルム10mLで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝２０：１］で精製し、無色油状物の８−（（1−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−メトキシキノリン19mgを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.45-1.58(2H,m),2.00-2.16(5H,m),2.55-2.62(2H,m),2.71-2.77(2H,m),3.05-3.11(2H,m),4.05(2H,d,J=6.6Hz),4.10(3H,s),4.21-4.28(4H,m),6.68(1H,dd,J=8.1,2.1Hz),6.73(1H,d,J=2.1Hz),6.78(1H,d,J=8.1Hz),6.91(1H,d,J=8.9Hz),7.06(1H,dd,J=7.8,1.5Hz),7.28(1H,t,J=7.8Hz),7.32(1H,dd,J=7.8,1.5Hz),7.96(1H,d,J=8.9Hz)

実施例３８

メチル＝８−アミノ−２−メトキシキノリン−４−カルボキシラート77mgのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド3mL溶液に、室温で１−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボン酸97mg、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３，−テトラメチルウロニウム＝ヘキサフルオロホスフェート0.19gおよびトリエチルアミン0.14mLを加え、60℃で2時間攪拌した後、室温まで冷却した。反応混合物に酢酸エチル20mLおよび水10mLを加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチル10mLで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝２０：１］で精製し、淡褐色固体を得た。この淡褐色固体をイソプロピルエーテルで抽出し、減圧下で溶媒を留去した。得られた固体をメタノールで洗浄し、淡黄白色固体のメチル＝８−（１−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボキサミド）−２−メトキシキノリン−４−カルボキシラート10mgを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.90-2.04(2H,m),2.10-2.24(4H,m),2.40-2.50(1H,m),2.56-2.64(2H,m),2.70-2.78(2H,m),3.07-3.16(2H,m),4.03(3H,s),4.12(3H,s),4.24(4H,s),6.66-6.82(3H,m),7.44-7.51(2H,m),8.25(1H,d,J=8.5Hz),8.78(1H,d,J=7.6Hz),9.63-9.68(1H,broad)

実施例３９

メチル＝８−（１−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボキサミド）−２−メトキシキノリン−４−カルボキシラート44mgのメタノール2mL懸濁液に、テトラヒドロフラン2mLおよび20％水酸化ナトリウム水溶液52μLを加え、室温で1時間攪拌した。ついで20％水酸化ナトリウム水溶液52μLおよび水500μLを追加し、室温で4時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、水20mLを加え、1.0mol/L塩酸でpH5.5に調整した。析出物をろ取し、水10mLで2回、ジエチルエーテル10mLで洗浄し、淡黄白色固体の８−（１−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボキサミド）−２−メトキシキノリン−４−カルボン酸23mgを得た。
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：1.80-1.95(2H,m),2.00-2.15(2H,m),2.65-2.90(5H,m),3.20-3.50(4H,m),4.07(3H,s),4.21(4H,s),6.67-6.72(1H,m),6.76-6.79(2H,m),7.20(1H,s),7.35-7.43(1H,m),8.18(1H,d,8.5Hz),8.47(1H,d,J=7.8Hz),9.72(1H,s)

実施例４０

Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド0.26gのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド10mL溶液に、室温で７−メトキシ−１−（オキシラン−２−イル）イソキノリン0.20gおよび過塩素酸リチウム0.11gを加え、80℃で2時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水10mLおよび酢酸エチル20mLを加えた。1mol/L塩酸でpH1.1に調整し、水層を分取し、水層を酢酸エチルで洗浄した。水層に酢酸エチル20mLを加え、20％水酸化ナトリウム水溶液を加え、pH11.7に調整した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝９：１］で精製し、淡黄白色固体のＮ−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−（２−ヒドロキシ−２−（７−メトキシイソキノリン−１−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボキサミド49mgを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.85-2.05(4H,m),2.15-2.40(3H,m),2.75-2.93(2H,m),3.13-3.33(2H,m),3.97(3H,s),4.24(4H,s),5.50-5.52(1H,m),6.80(1H,d,J=8.6Hz),6.90(1H,dd,J=8.6,2.1Hz),7.00-7.12(1H,m),7.16(1H,d,J=2.3Hz),7.37(1H,dd,J=8.9,2.3Hz),7.49-7.53(1H,m),7.54(1H,d,J=5.6Hz),7.77(1H,d,J=8.9Hz),8.36(1H,d,J=5.6Hz)

実施例４１

１−（２−メトキシキノリン−８−イル）−２−（ピペラジン−１−イル）エタノール350mgのクロロホルム5mL溶液に、室温で（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）アセトアルデヒド283mgおよび酢酸0.07mLを加えた後に、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム327mgを加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物にクロロホルム20mLおよび水10mLを加え、さらに20％水酸化ナトリウム水溶液でpH11〜12に調整（pH試験紙）した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液10mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル；関東化学株式会社、シリカゲル６０、溶離液；クロロホルム：メタノール：28％アンモニア水＝２０：１：０．１およびシリカゲル；富士シリシア社、シリカゲルChromatorex-NH、溶離液；酢酸エチル］で精製し、黄色油状物の２−（４−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−１−（２−メトキシキノリン−８−イル）エタノール272mgを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：2.54-2.96(13H,m),3.02(1H,dd,J=12.4,3.1Hz),4.03(3H,s),4.24(4H,s),5.78(1H,dd,J=9.9,3.0Hz),6.65-6.75(2H,m),6.79(1H,d,J=8.1Hz),6.90(1H,d,J=8.9Hz),7.39(1H,t,J=7.8Hz),7.64(1H,dd,J=7.9,1.4Hz),7.84(1H,dd,J=7.2,1.4Hz),7.98(1H,d,J=8.9Hz)

実施例４２

２−（４−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−１−（２−メトキシキノリン−８−イル）エタノール47.4mgの酢酸エチル1mL溶液に、室温で4mol/L塩化水素/酢酸エチル0.12mLを加えた。反応混合物を減圧下で濃縮して淡黄色固体２−（４−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−１−（２−メトキシキノリン−８−イル）エタノールの塩酸塩50.4mgを得た。
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：2.90-3.04(2H,m),3.14-4.00(12H,m),4.07(3H,s),4.22(4H,s),6.13(1H,d,J=9.8Hz),6.74(1H,dd,J=8.2,1.9Hz),6.79-6.85(2H,m),7.08(1H,d,J=8.9Hz),7.47-7.56(1H,m),7.84-7.93(2H,m),8.29(1H,d,J=8.9Hz)

実施例４３

２−メトキシ−８−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）キノリン0.42g、（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）アセトアルデヒド0.36gおよび酢酸0.09mLのジクロロメタン10mL−メタノール1mL溶液に、室温でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム0.52gを加え、40分間攪拌した。反応混合物に水10mLおよびクロロホルム20mLを加えた。有機層を分取し、水層をクロロホルム20mLで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル；富士シリシア化学株式会社、Chromatorex-NH、溶離液；酢酸エチル］で精製し、無色油状物の８−（２−（１−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−２−メトキシキノリン0.16gを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.30-1.50(2H,m),1.54-2.06(7H,m),2.46-2.61(2H,m),2.63-2.80(2H,m),3.01(2H,d,J=11.0Hz),3.17(2H,t,J=8.1Hz),4.06(3H,s),4.23(4H,s),6.67(1H,dd,J=7.9,2.0Hz),6.71(1H,d,J=1.8Hz),6.78(1H,d,J=8.1Hz),6.88(1H,d,J=8.8Hz),7.30(1H,t,J=7.3Hz),7.47(1H,dd,J=7.0,1.3Hz),7.56(1H,dd,J=7.9,1.5Hz),7.95(1H,d,J=8.8Hz)

実施例４４

８−（２−（１−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−２−メトキシキノリン0.14gの酢酸エチル3mL溶液に、室温で4mol/L塩化水素/酢酸エチル0.36mLを加え、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をジエチルエーテルに懸濁させた後、ろ取し、淡黄色固体の８−（２−（１−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−２−メトキシキノリンの塩酸塩0.12gを得た。
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：1.44-2.06(6H,m),2.78-3.00(3H,m),3.06-3.24(4H,m),3.40-3.60(4H,m),4.01(3H,s),4.21(4H,s),6.70(1H,dd,J=8.2,2.2Hz),6.78(1H,d,J=2.2Hz),6.81(1H,d,J=8.2Hz),7.02(1H,d,J=8.9Hz),7.37(1H,dd,J=7.9,7.2Hz),7.56(1H,dd,J=7.9,1.4Hz),7.73(1H,dd,J=7.9,1.4Hz),8.22(1H,d,J=8.9Hz)

実施例４５

メチル＝（７−メトキシ−１−ビニルイソキノリン−４−イル）アセタート63mgのトルエン4mL溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル＝（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）（ピペリジン−４−イル）カルバマート96mgを加え、1時間加熱還流した。ｔｅｒｔ−ブチル＝（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）（ピペリジン−４−イル）カルバマート30mgを加え、1時間30分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、褐色油状物のメチル＝（１−（２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−７−メトキシイソキノリン−４−イル）アセタート0.19gを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.35-1.55(9H,m),1.65-1.85(4H,m),2.10-2.30(2H,m),2.85-2.95(2H,m),3.05-3.15(2H,m),3.37-3.45(2H,m),3.67(3H,s),3.94(3H,s),3.94(2H,s),4.05-4.15(1H,m),4.24(4H,s),4.25-4.38(2H,m),6.65-6.80(3H,m),7.35-7.42(2H,m),7.87(1H,d,J=9.8Hz),8.21(1H,s)

実施例４６

メチル＝（１−（２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−７−メトキシイソキノリン−４−イル）アセタート0.10gの塩化メチレン1mL溶液に、氷冷下、トリフルオロ酢酸1mLを加え、2時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物に酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、黄色固体のメチル＝（１−（２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−７−メトキシイソキノリン−４−イル）アセタート83mgを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.50-1.65(2H,m),1.92-2.10(2H,m),2.20-2.50(1H,m),2.53-2.75(2H,m),2.90-3.30(4H,m),3.45-3.63(2H,m),3.68(3H,s),3.71(2H,s),3.95(2H,s),3.97(3H,s),4.25(4H,s),6.76-6.85(3H,m),7.39(1H,dd,J=9.2,2.6Hz),7.43(1H,d,J=2.6Hz),7.87(1H,d,J=9.2Hz),8.21(1H,s)

実施例４７

５−ブロモ−２−メトキシ−８−（オキシラン−２−イル）キノリン0.20gのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド5mL溶液に、室温でｔｅｒｔ−ブチル＝（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）（ピペリジン−４−イル）カルバマート0.32gおよび過塩素酸リチウム98mgを加え、90℃で2時間40分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝８０：１］で精製し、淡黄色泡状物のｔｅｒｔ−ブチル＝（１−（２−（５−ブロモ−２−メトキシキノリン−８−イル）−２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）カルバマート0.30gを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.43(9H,s),1.55-1.84(4H,m),2.04-2.20(1H,m),2.22-2.35(1H,m),2.38(1H,dd,J=12.3,10.3Hz),2.79-2.87(1H,m),2.93(1H,dd,J=12.3,2.9Hz),3.28-3.38(1H,m),4.00(3H,s),4.22-4.36(1H,m),4.25(4H,s),4.28-4.36(3H,m),5.67(1H,dd,J=10.3,2.9Hz),6.64-6.74(1H,m),6.76(1H,s),6.80(1H,d,J=8.3Hz),6.97(1H,d,J=9.1Hz),7.64(1H,d,J=7.9Hz),7.70(1H,d,J=7.9Hz),8.36(1H,d,J=9.1Hz)

実施例４８

ｔｅｒｔ−ブチル＝（１−（２−（５−ブロモ−２−メトキシキノリン−８−イル）−２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）カルバマート0.30gのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド5mL溶液に、酢酸カリウム0.23g、アクリル酸エチル57μL、トリス（２−メチルフェニル）ホスフィン8.1mgおよび酢酸パラジウム（II）5.4mg、テトラブチルアンモニウムブロミド0.15gを加え、窒素雰囲気下、90〜100℃で3時間攪拌した。アクリル酸エチル26μLを加え、同温度で1時間50分間加熱した後、酢酸パラジウム（II）2.7mgおよびトリス（２−メチルフェニル）ホスフィン4mgを加え、同温度で1時間20分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却後、水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［富士シリシア、FL100DX、溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１］で精製し、淡黄色泡状物のエチル＝（Ｅ）−３−（８−（２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリラート0.14gを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.36(3H,t,J=7.1Hz),1.43(9H,s),1.55-1.85(4H,m),2.06-2.19(1H,m),2.22-2.35(1H,m),2.40(1H,dd,J=12.4,10.1Hz),2.79-2.87(1H,m),2.95(1H,dd,J=12.4,2.9Hz),3.28-3.39(1H,m),4.00(3H,s),4.20-4.34(3H,m),4.25(4H,s),4.30(2H,q,J=7.1Hz),5.72(1H,dd,J=10.1,2.9Hz),6.51(1H,d,J=16.3Hz),6.69-6.81(3H,m),6.98(1H,d,J=9.3Hz),7.67(1H,d,J=7.7Hz),7.86(1H,d,J=7.7Hz),8.34(1H,d,J=16.3Hz),8.37(1H,d,J=9.3Hz)

実施例４９

エチル＝（Ｅ）−３−（８−（２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリラート0.14gの塩化メチレン2mL溶液に、氷冷下、トリフルオロ酢酸1mLを滴下し、同温度で40分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、酢酸エチルおよび水を加え、1.0mol/L水酸化ナトリウム水溶液でpH11に調整した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、黄色泡状物のエチル＝（Ｅ）−３−（８−（２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリラート0.11gを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.37(3H,t,J=7.1Hz),1.44-1.60(3H,m),1.86-2.00(2H,m),2.10-2.30(1H,m),2.32-2.64(2H,m),2.78-2.90(1H,m),2.98-3.07(1H,m),3.24-3.33(1H,m),3.72(2H,s),4.03(3H,s),4.25(4H,s),4.30(2H,q,J=7.1Hz),5.75-5.82(1H,m),6.52(1H,d,J=15.7Hz),6.74-6.86(3H,m),6.98(1H,d,J=9.3Hz),7.69(1H,d,J=7.7Hz),7.90(1H,d,J=7.7Hz),8.35(1H,d,J=15.7Hz),8.38(1H,d,J=9.3Hz)

実施例５０

エチル＝（Ｅ）−３−（８−（２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリラート50mgの90％エタノール水2mL溶液に、氷冷下、20％水酸化ナトリウム水溶液76μLを加え、室温で2時間10分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、水を加え、炭酸ガスを導入した。固形物をろ取し、淡黄色固体の（Ｅ）−３−（８−（２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリル酸43mgを得た。
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：1.20-1.40(2H,m),1.73-1.88(2H,m),2.03-2.20(2H,m),2.40(2H,dd,J=12.5,9.0Hz),2.66(1H,dd,J=12.5,2.6Hz),2.82-2.92(1H,m),3.08-3.16(1H,m),3.61(2H,s),3.99(3H,s),4.20(4H,s),5.80(1H,dd,J=9.0,2.6Hz),6.56(1H,d,J=15.5Hz),6.70-6.85(3H,m),7.08(1H,d,J=9.0Hz),7.80-7.85(2H,m),8.18(1H,d,J=15.5Hz),8.53(1H,d,J=9.0Hz)

実施例５１

エチル＝（Ｅ）−３−（８−（２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリラート52mgの酢酸2mL溶液に、室温で10％パラジウム−炭素12mgを加え、水素雰囲気下、55〜60℃で8時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、不溶物をろ去し、減圧下で溶媒を留去した。酢酸エチル、クロロホルムおよび20％水酸化ナトリウム水溶液を加え、pH12.5に調整した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、黄色油状物のエチル＝３−（８−（２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）プロピオナート40mgを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.16(3H,t,J=7.2Hz),1.35-1.50(2H,m),1.80-1.92(2H,m),2.04-2.12(1H,m),2.23-2.31(1H,m),2.40(1H,dd,J=12.3,9.9Hz),2.44-2.54(1H,m),2.61(2H,t,J=7.9Hz),2.73-2.82(1H,m),2.89(1H,dd,J=12.3,3.0Hz),3.14-3.28(1H,m),3.24(2H,t,J=7.9Hz),3.64(2H,s),3.95(3H,s),4.06(2H,q,J=7.2Hz),4.17(4H,s),5.66(1H,dd,J=9.9,2.8Hz),6.68-6.80(3H,m),6.86(1H,d,J=9.1Hz),7.18(1H,d,J=7.7Hz),7.69(1H,d,J=7.7Hz),8.14(1H,d,J=9.1Hz)

実施例５２

エチル＝３−（８−（２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）プロピオナート35mgの90％エタノール水2mL溶液に、氷冷下、20％水酸化ナトリウム水溶液54μLを加え、室温で1時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、水を加え、炭酸ガスを導入した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；アセトニトリル：水＝３：７］で精製し、白色固体の３−（８−（２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）プロピオン酸23mgを得た。
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：1.20-1.36(2H,m),1.72-1.84(2H,m),2.00-2.40(6H,m),2.60-2.70(1H,m),2.81-2.90(1H,m),3.06-3.20(3H,m),3.58(2H,s),3.96(3H,s),4.20(4H,s),5.71-5.79(1H,m),6.72-6.86(3H,m),6.99(1H,d,J=9.1Hz),7.25(1H,d,J=7.3Hz),7.66(1H,d,J=7.3Hz),8.38(1H,d,J=9.1Hz)

実施例５３

５−ブロモ−２−メトキシ−８−（オキシラン−２−イル）キノリン0.13gのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド2.5mL溶液に、室温で１−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペラジン0.11gのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド2.5mL溶液および過塩素酸リチウム47mgを加え、90〜100℃で10時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝１００：１］で精製し、橙色油状物の１−（５−ブロモ−２−メトキシキノリン−８−イル）−２−（４−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）エタノール93mgを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：2.44-2.75(9H,m),3.03(1H,dd,J=12.4,3.1Hz),3.40(2H,t,J=5.1Hz),3.58(2H,t,J=5.1Hz),4.04(3H,s),4.24(4H,s),5.74(1H,dd,J=10.2,3.1Hz),6.63-6.80(3H,m),6.98(1H,d,J=9.0Hz),7.66(1H,d,J=7.8Hz),7.74(1H,d,J=7.8Hz),8.37(1H,d,J=9.0Hz)

実施例５４

１−（５−ブロモ−２−メトキシキノリン−８−イル）−２−（４−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）エタノール82mgのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド2mL溶液に、酢酸カリウム76mg、アクリル酸エチル25μL、トリス（２−メチルフェニル）ホスフィン4.7mg、酢酸パラジウム（II）3.5mgおよびテトラブチルアンモニウムブロミド50mgを加え、窒素雰囲気下、90〜95℃で2時間10分間攪拌した。酢酸パラジウム（II）7.0mg、トリス（２−メチルフェニル）ホスフィン9.4mgおよびアクリル酸エチル50μLを分割して加え、95℃で9時間30分間攪拌した。ビス（トリ−tｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）4mgを加え、同温で40分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［富士シリシア、FL100DX、溶離液；クロロホルム］で精製し、褐色泡状物のエチル＝（Ｅ）−３−（８−（２−（４−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリラート59mgを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.37(3H,t,J=7.0Hz),2.44-2.78(9H,m),3.06(1H,dd,J=12.2,2.8Hz),3.40(2H,t,J=5.0Hz),3.58(2H,t,J=5.0Hz),4.04(3H,s),4.24(4H,s),4.31(2H,q,J=7.0Hz),5.80(1H,dd,J=10.0,2.8Hz),6.52(1H,d,J=15.7Hz),6.64-6.80(3H,m),6.99(1H,d,J=9.1Hz),7.69(1H,d,J=7.7Hz),7.89(1H,d,J=7.7Hz),8.35(1H,d,J=15.7Hz),8.39(1H,d,J=9.1Hz)

実施例５５

エチル＝（Ｅ）−３−（８−（２−（４−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリラート59mgの90％エタノール水2mL溶液に、氷冷下、20％水酸化ナトリウム水溶液90μLを加え、室温で1時間30分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、水を加え、炭酸ガスを導入した。反応混合物を減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物を1.0mol/L塩酸でpH7.5に調整後、逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；アセトニトリル：水＝１：４］で精製し、黄白色固体の（Ｅ）−３−（８−（２−（４−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）ピペラジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリル酸21mgを得た。
¹H-NMR(CD₃OD)δ値：2.46-2.86(12H,m),3.30(2H,s),4.01(3H,s),4.15(4H,s),5.91-6.00(1H,m),6.52(1H,d,J=15.6Hz),6.58-6.70(3H,m),6.96(1H,d,J=9.3Hz),7.66(1H,d,J=7.7Hz),7.79(1H,d,J=7.7Hz),8.06(1H,d,J=15.6Hz),8.49(1H,d,J=9.3Hz)

実施例５６

（５−ブロモ−２−メトキシキノリン−８−イル）アセトアルデヒド0.15gの塩化メチレン5mL溶液に、室温でｔｅｒｔ−ブチル＝（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）（ピペリジン−４−イル）カルバマート0.24gの塩化メチレン1mL溶液および酢酸31μLを加え、同温度で1時間攪拌した。氷冷下、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム0.11gを分割添加し、室温で1時間攪拌し、一晩放置した。反応混合物に水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝３０：１］で精製し、白色泡状物のｔｅｒｔ−ブチル＝（１−（２−（５−ブロモ−２−メトキシキノリン−８−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）カルバマート0.24gを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.22-3.70(12H,m),4.05(3H,s),4.18-4.27(1H,m),4.24(4H,s),4.29-4.36(2H,m),6.69-6.80(3H,m),6.99(1H,d,J=9.0Hz),7.37-7.46(1H,m),7.57(1H,d,J=7.9Hz),8.37(1H,d,J=9.0Hz)

実施例５７

ｔｅｒｔ−ブチル＝（１−（２−（５−ブロモ−２−メトキシキノリン−８−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）カルバマート0.12gのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド2mL溶液に、室温でビス（トリ−tｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）5mgおよびアクリル酸エチル32μLを加え、窒素雰囲気下、90℃で1時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［富士シリシア、FL100DX、溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１］で精製し、褐色泡状物のエチル＝（Ｅ）−３−（８−（２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリラート47mgを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.36(3H,t,J=7.1Hz),1.43(9H,s),1.64-1.78(2H,m),1.84-2.06(2H,m),2.20-2.44(2H,m),2.78-3.00(2H,m),3.10-3.56(4H,m),4.05(3H,s),4.24(4H,s),4.26-4.36(3H,m),4.30(2H,q,J=7.1Hz),6.49(1H,d,J=15.7Hz),6.68-6.80(3H,m),6.98(1H,d,J=9.1Hz),7.53(1H,d,J=7.6Hz),7.58(1H,d,J=7.6Hz),8.33(1H,d,J=15.7Hz),8.37(1H,d,J=9.1Hz)

実施例５８

エチル＝（Ｅ）−３−（８−（２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリラート47mgの塩化メチレン2mL溶液に、氷冷下、トリフルオロ酢酸0.30mLを滴下し、同温度で1時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルおよび水を加え、20％水酸化ナトリウム水溶液でpH12に調整した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、黄褐色泡状物のエチル＝（Ｅ）−３−（８−（２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリラート40mgを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.37(3H,t,J=7.2Hz),1.47-1.59(2H,m),1.93-2.02(2H,m),2.18-2.36(2H,m),2.53-2.65(1H,m),2.76-2.88(2H,m),3.06-3.15(2H,m),3.39-3.44(2H,m),3.72(2H,s),4.07(3H,s),4.25(4H,s),4.30(2H,q,J=7.2Hz),6.49(1H,d,J=15.7Hz),6.77-6.85(3H,m),6.98(1H,d,J=9.2Hz),7.52(1H,d,J=7.6Hz),7.58(1H,d,J=7.6Hz),8.34(1H,d,J=15.7Hz),8.37(1H,d,J=9.2Hz)

実施例５９

エチル＝（Ｅ）−３−（８−（２−（４−（（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリラート40mgの90％エタノール水2mL溶液に、氷冷下、20％水酸化ナトリウム水溶液63μLを加え、水冷〜室温で2時間攪拌した。20％水酸化ナトリウム水溶液31μLを加え、室温で30分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、水を加え、炭酸ガスを導入した。固形物をろ取し、淡黄色固体の（Ｅ）−３−（８−（２−（４−（（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリル酸30mgを得た。
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：1.20-1.33(3H,m),1.75-1.84(2H,m),1.97-2.07(2H,m),2.30-2.40(2H,m),2.58-2.69(2H,m),2.90-2.97(2H,m),3.59(2H,s),4.01(3H,s),4.20(4H,s),6.51(1H,d,J=15.8Hz),6.74-6.84(3H,m),7.07(1H,d,J=9.2Hz),7.57(1H,d,J=7.7Hz),7.70(1H,d,J=7.7Hz),8.07(1H,d,J=15.8Hz),8.50(1H,d,J=9.2Hz)

実施例６０

（１）５−ブロモ−２−メトキシ−８−（オキシラン−２−イル）キノリン0.69gのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド9mL溶液に、室温でｔｅｒｔ−ブチル＝（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）（ピペリジン−４−イル）カルバマート0.94gのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド3mL溶液および過塩素酸リチウム0.29gを加え、80〜85℃で5時間40分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝４０：１］で精製し、淡黄色泡状物のｔｅｒｔ−ブチル＝（１−（１−（５−ブロモ−２−メトキシキノリン−８−イル）−２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）カルバマートおよびｔｅｒｔ−ブチル＝（１−（２−（５−ブロモ−２−メトキシキノリン−８−イル）−２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）カルバマートの混合物1.1gを得た。
（２）得られた混合物1.0gのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド12mL溶液に、ビス（トリ−tｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）41mg、アクリル酸エチル0.26mLおよびトリエチルアミン0.33mLを加え、窒素雰囲気下、90℃で1時間30分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、酢酸エチルおよび水を加え、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１］で精製し、淡黄色泡状物のエチル＝（Ｅ）−３−（８−（２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリラート0.65gおよび黄色固体のエチル＝（Ｅ）−３−（８−（１−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシエチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリラート0.16gを得た。
エチル＝（Ｅ）−３−（８−（２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリラートの¹H-NMRは、実施例４８のデータと一致した。
エチル＝（Ｅ）−３−（８−（１−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシエチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリラート
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.30-1.90(13H,m),1.38(3H,t,J=7.1Hz),2.00-2.36(2H,m),2.75-3.00(2H,m),3.18-3.26(1H,m),3.58-3.70(1H,m),3.96-4.02(1H,m),4.04(3H,s),4.20-4.35(1H,m),4.24(4H,s),4.25(2H,s),4.31(2H,q,J=7.1Hz),5.22-5.35(1H,m),6.51(1H,d,J=16.6Hz),6.66(1H,d,J=8.3Hz),6.71(1H,s),6.77(1H,d,J=8.3Hz),7.00(1H,d,J=9.2Hz),7.48(1H,d,J=7.8Hz),7.60(1H,d,J=7.8Hz),8.35(1H,d,J=16.6Hz),8.39(1H,d,J=9.2Hz)

実施例６１

エチル＝（Ｅ）−３−（８−（１−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシエチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリラート0.15gの塩化メチレン4mL溶液に、氷冷下、トリフルオロ酢酸2mLを滴下し、水冷下で50分間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を留去し、酢酸エチルおよび水を加え、20％水酸化ナトリウム水溶液でpH10に調整した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、橙色泡状物のエチル＝（Ｅ）−３−（８−（１−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシエチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリラート0.14gを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.37(3H,t,J=7.2Hz),1.42-1.56(2H,m),1.82-2.00(3H,m),2.10-2.38(2H,m),2.92-3.00(1H,m),3.12-3.20(1H,m),3.60-3.70(3H,m),4.02-4.08(1H,m),4.07(3H,s),4.21(4H,s),4.31(2H,q,J=7.2Hz),5.35-5.42(1H,m),6.51(1H,d,J=15.8Hz),6.70(1H,dd,J=8.3,2.0Hz),6.75(1H,d,J=2.0Hz),6.75(1H,d,J=8.3Hz),7.00(1H,d,J=9.1Hz),7.51(1H,d,J=7.5Hz),7.61(1H,d,J=7.5Hz),8.35(1H,d,J=15.8Hz),8.39(1H,d,J=9.1Hz)

実施例６２

エチル＝（Ｅ）−３−（８−（１−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシエチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリラート0.14gの90％エタノール水2mL溶液に、氷冷下、20％水酸化ナトリウム水溶液0.2mLを加え、室温で1時間10分間攪拌し、一晩放置した。反応混合物を減圧下で溶媒を留去し、水を加え、6.0mol/L塩酸でpH7.1に調整した。固形物をろ取し、褐色固体の（Ｅ）−３−（８−（１−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシエチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリル酸80mgを得た。
¹H-NMR(CD₃OD)δ値：1.57-1.88(2H,m),1.98-2.14(2H,m),2.16-2.44(2H,m),2.78-2.90(1H,m),3.14-3.24(1H,m),3.46-3.55(1H,m),3.90-4.20(2H,m),3.91(2H,s),4.08(3H,s),4.24(4H,s),5.31-5.40(1H,m),6.57(1H,d,J=15.7Hz),6.80-6.98(3H,m),7.01(1H,d,J=9.1Hz),7.65-7.70(2H,m),8.14(1H,d,J=15.7Hz),8.52(1H,d,J=9.1Hz)

実施例６３

メチル＝２−メトキシ−８−（オキシラン−２−イル）キノリン−５−カルボキシラート20mgのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド1mL溶液に、室温でｔｅｒｔ−ブチル＝（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）（ピペリジン−４−イル）カルバマート32mg、炭酸カリウム10mgおよび過塩素酸リチウム10mgを加え、75〜85℃で8時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝５０：１］で精製し、黄色油状物のメチル＝８−（２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル）−２−メトキシキノリン−５−カルボキシラート29mgを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.44(9H,s),1.56-1.90(5H,m),2.09-2.22(1H,m),2.24-2.43(2H,m),2.80-2.88(1H,m),2.99(1H,dd,J=12.2,2.8Hz),3.30-3.40(1H,m),3.97(3H,s),4.00(3H,s),4.25(4H,s),4.31(2H,s),5.75(1H,dd,J=10.0,2.8Hz),6.62-6.82(3H,m),7.00(1H,d,J=9.3Hz),7.89(1H,d,J=7.7Hz),8.11(1H,d,J=7.7Hz),9.19(1H,d,J=9.3Hz)

実施例６４

メチル＝８−（２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル）−２−メトキシキノリン−５−カルボキシラート29mgの塩化メチレン2mL溶液に、氷冷下、トリフルオロ酢酸1mLを滴下し、水冷下で1時間30分間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を留去し、酢酸エチルおよび水を加え、20％水酸化ナトリウム水溶液でpH11に調整した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、黄色油状物のメチル＝８−（２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル）−２−メトキシキノリン−５−カルボキシラート12mgを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.45-1.65(2H,m),1.85-2.05(2H,m),2.14-2.25(1H,m),2.25-2.50(2H,m),2.54-2.64(1H,m),2.80-2.90(1H,m),3.06(1H,dd,J=12.4,3.0Hz),3.24-3.34(1H,m),3.72(2H,s),3.97(3H,s),4.03(3H,s),4.25(4H,s),5.82(1H,dd,J=10.0,3.0Hz),6.74-6.86(3H,m),7.01(1H,d,J=9.4Hz),7.92(1H,d,J=7.7Hz),8.12(1H,d,J=7.7Hz),9.20(1H,d,J=9.4Hz)

実施例６５

メチル＝８−（２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル）−２−メトキシキノリン−５−カルボキシラート11mgの90％エタノール水2mL溶液に、室温で20％水酸化ナトリウム水溶液0.22mLを加え、室温で2時間攪拌し、一晩放置した。減圧下で溶媒を留去し、水を加え、炭酸ガスを導入した。固形物をろ取し、橙色固体の８−（２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル）−２−メトキシキノリン−５−カルボン酸3.2mgを得た。
¹H-NMR(CD₃OD)δ値：1.50-1.80(2H,m),1.90-2.20(2H,m),2.35-2.60(2H,m),2.70-3.10(3H,m),3.10-3.22(1H,m),3.40-3.60(1H,m),3.87(2H,s),4.03(3H,s),4.23(4H,s),5.92-6.04(1H,m),6.80-7.00(4H,m),7.68(1H,d,J=7.6Hz),7.78(1H,d,J=7.6Hz),8.86(1H,d,J=9.3Hz)

実施例６６

１−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボン酸24mgの塩化メチレン懸濁液2mLに、氷冷下、塩化チオニル0.1mLおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド1滴を加え、1時間15分間加熱還流した。減圧下で溶媒を留去し、クロロホルム2mLを加えた。２，６−ジメトキシキノリン−８−アミン14mgおよびトリエチルアミン0.20mLを加え、室温で2時間10分間攪拌した。
１−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボン酸60mgの塩化メチレン溶液2mLに、氷冷下、塩化チオニル0.6mLおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド1滴を加え、30分間加熱還流した。減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物、クロロホルム1mLおよびトリエチルアミン0.2mLを上記の反応混合物に加え、室温で2日間放置した。反応混合物に水およびクロロホルムを加えた。有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム］で精製し、ジエチルエーテル−ヘキサン混液を加え、固形物をろ取し、白色固体の１−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）−Ｎ−（２，６−ジメトキシキノリン−８−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド15mgを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.90-2.04(2H,m),2.10-2.22(4H,m),2.38-2.50(1H,m),2.57-2.62(2H,m),2.70-2.75(2H,m),3.05-3.14(2H,m),3.89(3H,s),4.06(3H,s),4.24(4H,s),6.68(1H,dd,J=8.2,2.0Hz),6.73(1H,d,J=2.0Hz),6.78(1H,d,J=8.2Hz),6.79(1H,d,J=2.7Hz),6.92(1H,d,J=8.8Hz),7.90(1H,d,J=8.8Hz),8.50(1H,d,J=2.7Hz),9.61(1H,s)

実施例６７

１−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボキサミド60mg、炭酸セシウム84mg、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）3.8mgおよびｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン7.7mgのジオキサン1.8mL溶液を、窒素雰囲気下、10分間、超音波処理した。室温で、ブチル＝２−メトキシ−８−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）キノリン−５−カルボキシラート84mgを加え、1時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後、水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝２００：１］で精製し、黄色固体のブチル＝８−（（（１−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）カルボニル）アミノ）−２−メトキシキノリン−５−カルボキシラート64mgを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.00(3H,t,J=7.3Hz),1.45-1.58(2H,m),1.75-1.85(2H,m),1.92-2.04(2H,m),2.10-2.24(4H,m),2.40-2.52(1H,m),2.60(2H,dd,J=10.2,5.7Hz),2.73(2H,dd,J=10.2,5.7Hz),3.05-3.15(2H,m),4.11(3H,s),4.24(4H,s),4.37(2H,t,J=6.7Hz),6.68(1H,dd,J=8.2,2.0Hz),6.73(1H,d,J=2.0Hz),6.79(1H,d,J=8.2Hz),7.08(1H,d,J=9.3Hz),8.17(1H,d,J=8.4Hz),8.73(1H,d,J=8.4Hz),9.35(1H,d,J=9.3Hz),9.90(1H,s)

実施例６８

ブチル＝８−（（（１−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）カルボニル）アミノ）−２−メトキシキノリン−５−カルボキシラート55mgのメタノール1mLおよびテトラヒドロフラン2.0mLの混合溶液に、室温で20％水酸化ナトリウム水溶液0.15mLを加え、室温で4時間30分間攪拌した。20％水酸化ナトリウム水溶液50μLを加え、1時間30分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、水を加え、2.0mol/L塩酸でpH7.0に調整した。固形物をろ取し、淡黄色固体の８−（（（１−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）カルボニル）アミノ）−２−メトキシキノリン−５−カルボン酸41mgを得た。
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：1.65-1.85(2H,m),1.90-2.05(2H,m),2.05-2.20(2H,m),2.40-2.60(2H,m),2.60-2.70(3H,m),2.95-3.08(2H,m),4.12(3H,s),4.20(4H,s),6.67(1H,dd,J=8.1,1.9Hz),6.73(1H,d,J=1.9Hz),6.74(1H,d,J=8.1Hz),7.24(1H,d,J=9.3Hz),8.12(1H,d,J=8.3Hz),8.57(1H,d,J=8.3Hz),9.34(1H,d,J=9.3Hz),9.89(1H,s)

実施例６９

１−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボキサミド50mg、炭酸セシウム66mg、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）3.1mgおよびｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン6.4mgのジオキサン1.5mL溶液を、窒素雰囲気下、10分間超音波処理した。室温で２−シアノキノリン−８−イル＝トリフルオロメタンスルホナート51mgを加え、1時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後、水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝１０：１］で精製し、淡黄色固体のＮ−（２−シアノキノリン−８−イル）−１−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボキサミド52mgを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.92-2.24(6H,m),2.48-2.65(3H,m),2.70-2.79(2H,m),3.08-3.17(2H,m),4.24(4H,s),6.70(1H,dd,J=8.2,2.0Hz),6.74(1H,d,J=2.0Hz),6.79(1H,d,J=8.2Hz),7.56(1H,d,J=7.2Hz),7.70(1H,t,J=7.2Hz),7.76(1H,d,J=8.5Hz),8.32(1H,d,J=8.5Hz),8.93(1H,d,J=7.2Hz),9.61(1H,s)

実施例７０

ｔｅｒｔ−ブチル＝（ピペリジン−４−イル）（２−（２−チエニルチオ）エチル）カルバマート43mgのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド2mL溶液に、室温でエチル＝（Ｅ）−３−（２−メトキシ−８−（オキシラン−２−イル）キノリン−５−イル）アクリラート38mgおよび過塩素酸リチウム15mgを加え、80℃で3時間30分間攪拌した。過塩素酸リチウム5mgを加え、同温度で3時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム］で精製し、黄色油状物のエチル＝（Ｅ）−３−（８−（２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−（２−チエニルチオ）エチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリラート52mgを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.30-1.46(12H,m),1.52-1.72(4H,m),2.09-2.20(1H,m),2.24-2.36(1H,m),2.42(1H,dd,J=12.3,10.0Hz),2.74-3.02(3H,m),3.18-3.40(3H,m),4.01(3H,s),4.00-4.10(2H,m),4.31(2H,q,J=7.2Hz),5.74(1H,dd,J=10.0,2.8Hz),6.52(1H,d,J=16.3Hz),6.94-7.04(2H,m),7.16-7.20(1H,m),7.35-7.40(1H,m),7.69(1H,d,J=7.6Hz),7.88(1H,d,J=7.6Hz),8.35(1H,d,J=16.3Hz),8.38(1H,d,J=9.3Hz)

実施例７１

エチル＝（Ｅ）−３−（８−（２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−（２−チエニルチオ）エチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリラート50mgの塩化メチレン1mL溶液に、氷冷下、トリフルオロ酢酸0.35mLを滴下し、室温で一晩放置した。減圧下で溶媒を留去し、酢酸エチルおよび水を加え、20％水酸化ナトリウム水溶液でpH12に調整した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、褐色油状物のエチル＝（Ｅ）−３−（８−（１−ヒドロキシ−２−（４−（（２−（２−チエニルチオ）エチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリラート42mgを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.37(3H,t,J=7.1Hz),1.44-1.75(2H,m),1.80-2.00(2H,m),2.16-2.60(3H,m),2.70-2.96(6H,m),2.98-3.12(1H,m),3.26-3.35(1H,m),4.04(3H,s),4.31(2H,q,J=7.1Hz),5.76-5.86(1H,m),6.52(1H,d,J=15.6Hz),6.95-7.02(2H,m),7.10-7.15(1H,m),7.33-7.37(1H,m),7.69(1H,d,J=7.7Hz),7.90(1H,d,J=7.7Hz),8.35(1H,d,J=15.6Hz),8.39(1H,d,J=9.3Hz)

実施例７２

エチル＝（Ｅ）−３−（８−（１−ヒドロキシ−２−（４−（（２−（２−チエニルチオ）エチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリラート40mgの90％エタノール水1mL溶液に、氷冷下、20％水酸化ナトリウム水溶液62μLを加え、室温で1時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、水を加え、炭酸ガスを導入した。メタノールを加え、1.0mol/L塩酸でpH7.4に調整し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；アセトニトリル：水＝３：７］で精製し、淡黄色固体の（Ｅ）−３−（８−（１−ヒドロキシ−２−（４−（（２−（２−チエニルチオ）エチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリル酸20mgを得た。
¹H-NMR(CD₃OD)δ値：1.37-1.53(2H,m),1.75-1.91(2H,m),2.25-2.42(2H,m),2.48-2.68(2H,m),2.71-2.88(5H,m),2.98-3.05(1H,m),3.28-3.35(1H,m),3.94(3H,s),5.85-5.92(1H,m),6.46(1H,d,J=15.8Hz),6.86-6.94(2H,m),7.08-7.10(1H,m),7.36-7.41(1H,m),7.57-7.60(1H,m),7.74(1H,d,J=7.8Hz),7.99(1H,d,J=15.8Hz),8.39-8.44(1H,m)

実施例７３

エチル＝（Ｅ）−３−（７−メトキシ−１−ビニルイソキノリン−４−イル）アクリラート40mgのトルエン1mL溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル＝１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）（ピペリジン−４−イル）カルバマート54mgを加え、80〜100℃で50分間攪拌した。ｔｅｒｔ−ブチル＝１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）（ピペリジン−４−イル）カルバマート40mgのトルエン0.5mL溶液を加え、80〜95℃で1時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝２０：１］で精製し、淡褐色油状物のエチル＝（Ｅ）−３−（１−（２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−７−メトキシイソキノリン−４−イル）アクリラート56mgを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.37(3H,t,J=7.1Hz),1.43(9H,s),1.55-1.85(4H,m),2.10-2.35(2H,m),2.85-3.00(2H,m),3.05-3.20(2H,m),3.40-3.50(2H,m),3.96(3H,s),4.05-4.35(7H,m),4.31(2H,q,J=7.1Hz),6.53(1H,d,J=15.9Hz),6.68-6.80(3H,m),7.40-7.43(2H,m),8.06(1H,d,J=9.8Hz),8.31(1H,d,J=15.9Hz),8.53(1H,s)

実施例７４

エチル＝（Ｅ）−３−（１−（２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−７−メトキシイソキノリン−４−イル）アクリラート0.27gに4mol/L塩化水素/酢酸エチル15mLを加え、6日間放置した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物に水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびクロロホルムを加えた。有機層を分取し、水層をクロロホルムで2回抽出した。有機層および抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール：トリエチルアミン＝１８：２：１］で精製し、淡褐色油状物のエチル＝（Ｅ）−３−（１−（２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−７−メトキシイソキノリン−４−イル）アクリラート0.17gを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.38(3H,t,J=7.1Hz),1.48-1.58(2H,m),1.95-2.02(2H,m),2.22-2.30(2H,m),2.55-2.63(1H,m),2.94-3.00(2H,m),3.06-3.12(2H,m),3.47-3.54(2H,m),3.72(2H,s),3.98(3H,s),4.24(4H,s),4.31(2H,q,J=7.1Hz),6.53(1H,d,J=15.9Hz),6.77-6.86(3H,m),7.41(1H,dd,J=9.3,2.4Hz),7.45(1H,d,J=2.4Hz),8.06(1H,d,J=9.3Hz),8.31(1H,d,J=15.9Hz),8.53(1H,s)

実施例７５

エチル＝（Ｅ）−３−（１−（２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−７−メトキシイソキノリン−４−イル）アクリラート90mgのエタノール3mL溶液に、20％水酸化ナトリウム水溶液0.5mLを加え、室温で2時間攪拌し、一晩放置した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物に水および塩酸を加え、pH8.0に調整した。２−プロパノールを加え、固形物をろ取し、黄色固体の（Ｅ）−３−（１−（２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−７−メトキシイソキノリン−４−イル）アクリル酸46mgを得た。
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：1.26-1.38(2H,m),1.80-1.90(2H,m),2.02-2.12(2H,m),2.40-2.60(1H,m),2.77-2.85(2H,m),2.94-3.04(2H,m),3.15-3.55(2H,m),3.67(2H,s),3.97(3H,s),4.21(4H,s),6.61(1H,d,J=15.9Hz),6.76-6.88(3H,m),7.50(1H,dd,J=9.3,2.4Hz),7.55(1H,d,J=2.4Hz),8.14(1H,d,J=9.3Hz),8.18(1H,d,J=15.9Hz),8.62(1H,s)

実施例７６

窒素気流下、ｔｅｒｔ−ブチル＝（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）（１−（２−ヒドロキシ−２−（７−メトキシイソキノリン−１−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）カルバマート0.29gのテトラヒドロフラン6mL溶液に、60％水素化ナトリウム22mgおよびｔｅｒｔ−ブチル＝ブロモアセタート80μLを加え、4時間20分間加熱還流した。60％水素化ナトリウム12mgを加え、1時間加熱還流した。反応混合物を放冷後、水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［富士シリシア、FL1000DX、溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１］で精製し、黄色油状物のｔｅｒｔ−ブチル＝（２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−１−（７−メトキシイソキノリン−１−イル）エトキシ）アセタート0.22gを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.35-1.45(18H,m),1.55-1.80(4H,m),2.10-2.25(2H,m),2.65-2.80(1H,m),3.05-3.20(2H,m),3.20-3.35(1H,m),3.80-4.15(3H,m),3.93(3H,s),4.20-4.35(2H,broad),4.23(4H,s),5.40-5.50(1H,m),6.60-6.80(3H,m),7.34(1H,dd,J=9.0,2.4Hz),7.52(1H,d,J=5.6Hz),7.73(1H,d,J=9.0Hz),7.92(1H,d,J=2.2Hz),8.37(1H,d,J=5.6Hz)

実施例７７

ｔｅｒｔ−ブチル＝（２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−１−（７−メトキシイソキノリン−１−イル）エトキシ）アセタート0.22gの4.6mol/L塩化水素/ジオキサン9mL溶液を、室温で7時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー［株式会社ワイエムシイ、ODS-AM120-S50、溶離液；水：エタノール＝９：１］で精製した。得られた黄色油状物に20％水酸化ナトリウム水溶液1mLおよびジオキサン4mLを加え、室温で5時間30分間攪拌した。反応混合物に6mol/L塩酸を加えてpH7.8に調整し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝５：１］で精製し、精製物に3.6mol/L塩化水素/酢酸エチルを加え、溶媒を留去した。得られた泡状物に酢酸エチルを加え、固形物をろ取し、淡黄色固体の（２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−１−（７−メトキシイソキノリン−１−イル）エトキシ）酢酸の塩酸塩87mgを得た。
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：2.10-2.30(2H,m),2.30-2.45(2H,m),3.20-3.40(3H,m),3.44-3.90(6H,m),3.95-4.22(2H,m),4.05(3H,s),4.26(4H,s),6.25-6.40(1H,m),6.90(1H,d,J=8.2Hz),7.08(1H,dd,J=8.2,1.9Hz),7.21(1H,d,J=1.9Hz),7.64(1H,dd,J=8.9,1.9Hz),7.89(1H,d,J=1.9Hz),8.07(1H,d,J=5.6Hz),8.12(1H,d,J=8.9Hz),8.48(1H,d,J=5.6Hz)

実施例７８

メチル＝８−アミノキノリン−２−カルボキシラート0.10gおよび１−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボン酸0.17gから実施例４と同様にして、黄色泡状物のメチル＝８−（（（１−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）カルボニル）アミノ）キノリン−２−カルボキシラート0.16gを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.95-2.25(6H,m),2.48-2.63(3H,m),2.70-2.80(2H,m),3.08-3.16(2H,m),4.08(3H,s),4.24(4H,s),6.69(1H,dd,J=8.1,2.0Hz),6.74(1H,d,J=2.0Hz),6.79(1H,d,J=8.1Hz),7.55(1H,d,J=7.3Hz),7.65(1H,t,J=8.1Hz),8.20(1H,d,J=8.1Hz),8.30(1H,d,J=8.1Hz),8.86(1H,d,J=7.3Hz),10.01(1H,s)

実施例７９

メチル＝８−（（（１−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）カルボニル）アミノ）キノリン−２−カルボキシラート90mgから実施例３３と同様にして、淡黄色固体の８−（（（１−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）カルボニル）アミノ）キノリン−２−カルボン酸69mgを得た。
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：1.65-1.80(2H,m),1.83-1.92(2H,m),1.88-2.07(2H,m),2.48-2.74(5H,m),2.95-3.05(2H,m),4.20(4H,s),6.64-6.77(3H,m),7.65(1H,t,J=7.1Hz),7.71(1H,d,J=7.1Hz),8.16(1H,d,J=8.3Hz),8.50(1H,d,J=8.3Hz),8.76(1H,d,J=7.1Hz),10.45(1H,s)

実施例８０

Ｎ−（２−メトキシキノリン−８−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド50mgのジメチルスルホキシド0.90mL溶液に、トリエチルアミン29μLおよび２−（２−クロロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン34mgを加え、室温で2時間攪拌した。トリエチルアミン58μLおよび２−（２−クロロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン68mgを加え、室温で1時間攪拌した。トリエチルアミン87μLおよび２−（クロロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン0.10gを加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝５０：１］で精製し、白色固体の１−（２−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチル）−Ｎ−（２−メトキシキノリン−８−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド25mgを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.90-2.25(6H,m),2.40-2.50(1H,m),2.65-2.84(6H,m),2.88-2.94(2H,m),3.05-3.15(2H,m),3.70(2H,s),4.10(3H,s),6.96(1H,d,J=8.9Hz),6.98-7.05(1H,m),7.08-7.14(3H,m),7.38(1H,t,J=7.6Hz),7.41-7.45(1H,m),8.01(1H,d,J=8.9Hz),8.70-8.74(1H,m),9.62(1H,s)

実施例８１

Ｎ−（２−メトキシキノリン−８−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド35mgのトルエン0.20mL懸濁液に、７−ビニル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン20mgを加え、2時間30分間加熱還流した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド0.20mLを加え、1時間加熱還流した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝２０：１］で精製し、褐色油状物の１−（２−（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）エチル）−Ｎ−（２−メトキシキノリン−８−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド13mgを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.90-2.05(2H,m),2.10-2.25(4H,m),2.38-2.48(1H,m),2.70-2.80(2H,m),2.85-2.92(2H,m),3.06-3.14(2H,m),4.10(3H,s),4.25-4.35(4H,m),6.71(1H,s),6.96(1H,d,J=8.8Hz),7.37(1H,t,J=7.8Hz),7.40-7.45(1H,m),8.01(1H,d,J=8.8Hz),8.08(1H,s),8.70-8.76(1H,m),9.62(1H,s)

実施例８２

７−ビニル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン36mgのクロロベンゼン0.22mL溶液に、エチル＝３−（２−メトキシ−８−（（ピペリジン−４−イルカルボニル）アミノ）キノリン−５−イル）プロピオナート0.11gおよびクロロベンゼン1.1mLを加え、5時間30分間加熱還流した。酢酸13μLを加え、1時間30分間加熱還流した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝２５：１］で精製し、褐色油状物のエチル＝３−（８−（（（１−（２−（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）カルボニル）アミノ）−２−メトキシキノリン−５−イル）プロピオナート35mgを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.24(3H,t,J=7.1Hz),1.90-2.25(6H,m),2.38-2.48(1H,m),2.67(2H,t,J=7.9Hz),2.70-2.80(2H,m),2.85-2.95(2H,m),3.05-3.15(2H,m),3.29(2H,t,J=7.9Hz),4.09(3H,s),4.13(2H,q,J=7.1Hz),4.25-4.35(4H,m),6.71(1H,s),7.00(1H,d,J=9.2Hz),7.23(1H,d,J=8.1Hz),8.08(1H,s),8.24(1H,d,J=9.2Hz),8.62(1H,d,J=8.1Hz),9.62(1H,s)

実施例８３

エチル＝３−（８−（（（１−（２−（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）カルボニル）アミノ）−２−メトキシキノリン−５−イル）プロピオナート33mgの90％エタノール水1.0mL溶液に、水酸化ナトリウム2.9mgを加え、室温で1時間攪拌した。1mol/L水酸化ナトリウム水溶液0.12mLを加え、室温で2時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、水0.50mLを加え、炭酸ガスを導入した。ジエチルエーテルおよび水を加え、固形物をろ取し、淡褐色固体の３−（８−（（（１−（２−（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）カルボニル）アミノ）−２−メトキシキノリン−５−イル）プロピオン酸17mgを得た。
¹H-NMR(CD₃OD)δ値：1.94-2.10(2H,m),2.14-2.23(2H,m),2.52-3.10(11H,m),3.20-3.40(2H,m),4.11(3H,s),4.26-4.38(4H,m),6.86(1H,s),7.04(1H,d,J=9.2Hz),7.27(1H,d,J=8.2Hz),7.98(1H,s),8.40(1H,d,J=8.2Hz),8.45(1H,d,J=9.2Hz)

実施例８４

Ｎ−（２−メトキシキノリン−８−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド50mgおよび（４−ブロモブチル）ベンゼン45mgから参考例１０１と同様にして、白色固体のＮ−（２−メトキシキノリン−８−イル）−１−（４−フェニルブチル）ピペリジン−４−カルボキサミドの塩酸塩29mgを得た。
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：1.50-1.75(4H,m),1.91-2.04(2H,m),2.07-2.22(2H,m),2.41-2.58(2H,m),2.59-2.68(2H,m),2.80-3.15(3H,m),3.51-3.62(2H,m),4.11(3H,s),7.11(1H,d,J=8.8Hz),7.16-7.34(5H,m),7.41(1H,t,J=7.7Hz),7.62(1H,d,J=7.7Hz),8.28(1H,d,J=8.8Hz),8.45(1H,d,J=7.7Hz),9.45-9.60(1H,m),9.71(1H,s)

実施例８５

エチル＝３−（２−メトキシ−８−（（ピペリジン−４−イルカルボニル）アミノ）キノリン−５−イル）プロピオナート70mgおよび（４−ブロモブチル）ベンゼン43mgから参考例１０１と同様にして、白色固体のエチル＝３−（２−メトキシ−８−（（（１−（４−フェニルブチル）ピペリジン−４−イル）カルボニル）アミノ）キノリン−５−イル）プロピオナート46mgを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.24(3H,t,J=7.1Hz),1.53-1.70(4H,m),1.85-2.15(6H,m),2.35-2.45(3H,m),2.60-2.70(4H,m),2.95-3.05(2H,m),3.29(2H,t,J=7.8Hz),4.08(3H,s),4.13(2H,q,J=7.1Hz),6.99(1H,d,J=9.1Hz),7.16-7.30(6H,m),8.24(1H,d,J=9.1Hz),8.63(1H,d,J=8.0Hz),9.62(1H,s)

実施例８６

エチル＝３−（２−メトキシ−８−（（（１−（４−フェニルブチル）ピペリジン−４−イル）カルボニル）アミノ）キノリン−５−イル）プロピオナート40mgから実施例８３と同様にして、白色固体の３−（２−メトキシ−８−（（（１−（４−フェニルブチル）ピペリジンー４−イル）カルボニル）アミノ）キノリンー５−イル）プロピオン酸27mgを得た。
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：1.40-1.75(6H,m),1.87-2.00(4H,m),2.25-2.35(3H,m),2.45-2.65(4H,m),2.83-2.92(2H,m),3.19(2H,t,J=7.7Hz),4.07(3H,s),7.11(1H,d,J=9.3Hz),7.13-7.30(6H,m),8.38(1H,d,J=8.1Hz),8.43(1H,d,J=9.3Hz),9.59(1H,s)

実施例８７

エチル＝３−（８−アミノ−２−メトキシキノリン−５−イル）プロピオナート46mgおよび４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ）シクロヘキサンカルボン酸66mgから実施例１０と同様にして、無色油状物のエチル＝３−（８−（（（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ）シクロヘキシル）カルボニル）アミノ）−２−メトキシキノリン−５−イル）プロピオナート80mgを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.23(3H,t,J=7.1Hz),1.33-1.60(11H,m),1.60-1.90(4H,m),2.10-2.35(3H,m),2.66(2H,t,J=7.9Hz),3.28(2H,t,J=7.9Hz),4.10(3H,s),4.13(2H,q,J=7.1Hz),4.20-4.50(7H,m),6.81(1H,s),6.99(1H,d,J=9.0Hz),7.21(1H,d,J=8.0Hz),8.06(1H,s),8.23(1H,d,J=9.0Hz),8.60(1H,d,J=8.0Hz),9.49(1H,s)

実施例８８

エチル＝３−（８−（（（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ）シクロヘキシル）カルボニル）アミノ）−２−メトキシキノリン−５−イル）プロピオナート80mgの塩化メチレン1.0mL溶液に、トリフルオロ酢酸0.50mLを加え、1時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物に90％エタノール水溶液1.0mLおよび5.0mol/L水酸化ナトリウム水溶液0.12mLを加え、室温で45分間攪拌した。5.0mol/L水酸化ナトリウム水溶液0.24mLを加え、室温で25分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、水2.0mLを加え、炭酸ガスを導入した。固形物をろ取し、白色固体の３−（８−（（（４−（（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ）シクロヘキシル）カルボニル）アミノ）−２−メトキシキノリン−５−イル）プロピオン酸53mgを得た。
¹H-NMR(DMSO-d₆-D₂O)δ値：1.33-1.60(4H,m),2.04-2.18(4H,m),2.34-2.41(2H,m),2.45-2.65(1H,m),2.82-2.91(1H,m),3.12-3.20(2H,m),3.90-4.20(5H,m),4.27-4.40(4H,m),7.06(1H,s),7.13(1H,d,J=9.3Hz),7.27(1H,d,J=8.2Hz),8.12(1H,s),8.29(1H,d,J=8.2Hz),8.47(1H,d,J=9.3Hz),9.67(1H,s)

実施例８９

２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）キノリン−８−アミン45mgおよび１−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボン酸91mgから実施例４と同様にして、固体の１−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）−Ｎ−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）キノリン−８−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド4.3mgを得た。
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：1.65-1.80(2H,m),1.90-2.00(2H,m),2.00-2.15(2H,m),2.40-2.55(2H,m),2.60-2.70(3H,m),2.95-3.05(2H,m),4.14(3H,s),4.20(4H,s),6.64-6.76(3H,m),7.33(1H,d,J=9.3Hz),7.88(1H,d,J=8.3Hz),8.36-8.40(1H,m),8.63(1H,d,J=8.3Hz),9.87(1H,s)

実施例９０

エチル＝（２−メトキシ−８−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）キノリン−５−イル）アセタート55mgおよび１−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボキサミド45mgから実施例６７と同様にして、黄色油状物のエチル＝（８−（（（１−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）カルボニル）アミノ）−２−メトキシキノリン−５−イル）アセタート26mgを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.20(3H,t,J=7.1Hz),1.90-2.05(2H,m),2.10-2.25(4H,m),2.40-2.50(1H,m),2.55-2.65(2H,m),2.70-2.80(2H,m),3.05-3.15(2H,m),3.94(2H,s),4.10(3H,s),4.12(2H,q,J=7.1Hz),4.24(4H,s),6.68(1H,dd,J=8.3,1.9Hz),6.73(1H,d,J=1.9Hz),6.79(1H,d,J=8.3Hz),7.00(1H,d,J=9.2Hz),7.29(1H,d,J=8.1Hz),8.24(1H,d,J=9.2Hz),8.67(1H,d,J=8.1Hz),9.66(1H,s)

実施例９１

エチル＝（８−（（（１−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）カルボニル）アミノ）−２−メトキシキノリン−５−イル）アセタート23mgから実施例８３と同様にして、淡褐色固体の（８−（（（１−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）カルボニル）アミノ）−２−メトキシキノリン−５−イル）酢酸26mgを得た。
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：1.65-1.80(2H,m),1.90-2.20(4H,m),2.30-2.40(1H,m),2.40-2.70(4H,m),2.90-3.10(2H,m),3.98(2H,s),4.10(3H,s),4.21(4H,s),6.65-6.80(3H,m),7.14(1H,d,J=9.2Hz),7.30(1H,d,J=8.0Hz),8.34(1H,d,J=9.2Hz),8.42(1H,d,J=8.0Hz),9.66(1H,s)

実施例９２

メチル＝２−（２−メトキシ−８−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）キノリン−５−イル）シクロプロパンカルボキシラート26mgおよび１−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボキサミド21mgから実施例６７と同様にして、褐色油状物のメチル＝２−（８−（（（１−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）カルボニル）アミノ）−２−メトキシキノリン−５−イル）シクロプロパンカルボキシラート15mgを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.35-1.45(1H,m),1.50-1.75(1H,m),1.85-2.25(7H,m),2.40-2.50(1H,m),2.50-2.90(5H,m),3.00-3.20(2H,m),3.79(3H,s),4.10(3H,s),4.24(4H,s),6.65-6.74(2H,m),6.79(1H,d,J=8.3Hz),7.03(1H,d,J=9.0Hz),7.13(1H,d,J=8.1Hz),8.39(1H,d,J=9.0Hz),8.55-8.64(1H,m),9.63(1H,s)

実施例９３

メチル＝２−（８−（（（１−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）カルボニル）アミノ）−２−メトキシキノリン−５−イル）シクロプロパンカルボキシラート15mgから実施例８３と同様にして、黄色固体の２−（８−（（（１−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）カルボニル）アミノ）−２−メトキシキノリン−５−イル）シクロプロパンカルボン酸8.0mgを得た。
¹H-NMR(CD₃OD)δ値：1.20-1.35(1H,m),1.48-1.55(1H,m),1.65-1.75(1H,m),1.98-2.10(2H,m),2.17-2.25(2H,m),2.60-3.00(8H,m),3.35-3.50(2H,m),4.11(3H,s),4.20(4H,s),6.70-6.76(3H,m),7.00(1H,d,J=9.0Hz),7.12(1H,d,J=8.2Hz),8.36(1H,d,J=8.2Hz),8.51(1H,d,J=9.0Hz)

実施例９４

メチル＝２−（８−アミノ−２−メトキシキノリン−５−イル）プロピオナート50mgおよび１−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボン酸67mgから実施例４と同様にして、褐色油状物のメチル＝２−（８−（（（１−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）カルボニル）アミノ）−２−メトキシキノリン−５−イル）プロピオナート62mgを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.62(3H,d,J=7.1Hz),1.90-2.02(2H,m),2.10-2.20(4H,m),2.38-2.48(1H,m),2.56-2.62(2H,m),2.70-2.75(2H,m),3.06-3.14(2H,m),3.63(3H,s),4.10(3H,s),4.24(4H,s),4.30(1H,q,J=7.1Hz),6.68(1H,dd,J=8.1,2.0Hz),6.73(1H,d,J=2.0Hz),6.78(1H,d,J=8.1Hz),7.01(1H,d,J=9.3Hz),7.34(1H,d,J=8.0Hz),8.31(1H,d,J=9.3Hz),8.69(1H,d,J=8.0Hz),9.66(1H,s)

実施例９５

メチル＝２−（８−（（（１−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）カルボニル）アミノ）−２−メトキシキノリン−５−イル）プロピオナート62mgから実施例８３と同様にして、淡褐色固体の２−（８−（（（１−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）カルボニル）アミノ）−２−メトキシキノリン−５−イル）プロピオン酸40mgを得た。
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：1.45(3H,d,J=6.8Hz),1.60-1.80(2H,m),1.85-2.00(2H,m),2.00-2.11(2H,m),2.45-2.70(5H,m),2.92-3.02(2H,m),4.09(3H,s),4.20(4H,s),4.32(1H,q,J=6.8Hz),6.62-6.76(3H,m),7.13(1H,d,J=9.0Hz),7.30(1H,d,J=8.3Hz),8.43(1H,d,J=8.3Hz),8.51(1H,d,J=9.0Hz),9.63(1H,s)

実施例９６

エチル＝（Ｅ）−３−（２−メトキシ−８−（（ピペリジン−４−イルアセチル）アミノ）キノリン−５−イル）アクリラート50mgから参考例３６と同様にして、淡褐色固体のエチル＝（Ｅ）−３−（２−メトキシ−８−（（１−（２−（２−チエニルチオ）エチル）ピペリジン−４−イルアセチル）アミノ）キノリン−５−イル）アクリラート36mgを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.32-1.46(2H,m),1.36(3H,t,J=7.2Hz),1.80-1.90(2H,m),1.90-2.10(3H,m),2.43(2H,d,J=7.1Hz),2.55-2.65(2H,m),2.85-2.95(4H,m),4.10(3H,s),4.30(2H,q,J=7.2Hz),6.50(1H,d,J=15.6Hz),6.96(1H,dd,J=5.3,3.5Hz),7.05(1H,d,J=9.1Hz),7.11(1H,dd,J=3.5,1.4Hz),7.32(1H,dd,J=5.3,1.4Hz),7.71(1H,d,J=8.3Hz),8.30(1H,d,J=15.6Hz),8.43(1H,d,J=9.1Hz),8.72(1H,d,J=8.3Hz),9.50(1H,s)

実施例９７

エチル＝（Ｅ）−３−（２−メトキシ−８−（（１−（２−（２−チエニルチオ）エチル）ピペリジン−４−イルアセチル）アミノ）キノリン−５−イル）アクリラート36mgから実施例８３と同様にして、淡褐色固体の（Ｅ）−３−（２−メトキシ−８−（（１−（２−（２−チエニルチオ）エチル）ピペリジン−４−イルアセチル）アミノ）キノリン−５−イル）アクリル酸23mgを得た。
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：1.20-1.35(2H,m),1.65-1.85(3H,m),1.85-2.00(2H,m),2.47-2.54(4H,m),2.78-2.85(2H,m),2.90-2.96(2H,m),4.12(3H,s),6.56(1H,d,J=15.5Hz),7.03(1H,dd,J=5.2,3.6Hz),7.15-7.18(2H,m),7.59(1H,dd,J=5.2,1.2Hz),7.89(1H,d,J=8.3Hz),8.19(1H,d,J=15.5Hz),8.54(1H,d,J=8.3Hz),8.60(1H,d,J=9.2Hz),9.66(1H,s)

実施例９８

エチル＝（Ｅ）−３−（８−アミノ−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリラート0.11gおよび４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ）シクロヘキサンカルボン酸0.15gから実施例１０と同様にして、褐色油状物のエチル＝（Ｅ）−３−（８−（（（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ）シクロヘキシル）カルボニル）アミノ）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリラート0.13gを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.23-1.53(11H,m),1.36(3H,t,J=7.1Hz),1.65-1.90(4H,m),2.15-2.40(3H,m),4.11(3H,s),4.20-4.55(9H,m),6.50(1H,d,J=15.5Hz),6.81(1H,s),7.05(1H,d,J=9.2Hz),7.70(1H,d,J=8.0Hz),8.06(1H,s),8.30(1H,d,J=15.5Hz),8.43(1H,d,J=9.2Hz),8.72(1H,d,J=8.0Hz),9.60-9.65(1H,broad)

実施例９９

エチル＝（Ｅ）−３−（８−（（（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ）シクロヘキシル）カルボニル）アミノ）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリラート0.13gから実施例８８と同様にして、黄色固体の（Ｅ）−３−（８−（（（４−（（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ）シクロヘキシル）カルボニル）アミノ）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリル酸43mgを得た。
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：1.10-1.25(2H,m),1.40-1.60(2H,m),1.95-2.05(4H,m),2.30-2.70(2H,m),3.70(2H,s),4.11(3H,s),4.25-4.40(4H,m),6.52(1H,d,J=15.4Hz),6.95(1H,s),7.16(1H,d,J=9.0Hz),7.75-7.86(1H,m),7.90-8.10(1H,m),8.01(1H,s),8.50-8.60(2H,m),9.70(1H,s)

実施例１００

エチル＝（Ｅ）−３−（２−メトキシ−８−（（ピペリジン−４−イルアセチル）アミノ）キノリン−５−イル）アクリラート50mgから参考例１と同様にして、無色油状物のエチル＝（Ｅ）−３−（８−（（（１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）ピペリジン−４−イル）アセチル）アミノ）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリラート53mgを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.36(3H,t,J=7.1Hz),1.38-1.50(2H,m),1.70-2.05(5H,m),2.44(2H,d,J=7.0Hz),2.85-2.95(2H,m),3.40(2H,s),4.10(3H,s),4.24(4H,s),4.30(2H,q,J=7.1Hz),6.50(1H,d,J=15.7Hz),6.74-6.84(3H,m),7.05(1H,d,J=9.3Hz),7.71(1H,d,J=8.4Hz),8.30(1H,d,J=15.7Hz),8.43(1H,d,J=9.3Hz),8.72(1H,d,J=8.4Hz),9.50(1H,s)

実施例１０１

エチル＝（Ｅ）−３−（８−（（（１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）ピペリジン−４−イル）アセチル）アミノ）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリラート53mgから実施例８３と同様にして、白色固体の（Ｅ）−３−（８−（（（１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）ピペリジン−４−イル）アセチル）アミノ）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリル酸24mgを得た。
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：1.20-1.36(2H,m),1.65-1.95(5H,m),2.30-2.70(2H,m),2.72-2.80(2H,m),3.25-3.35(2H,m),4.10(3H,s),4.21(4H,s),6.38(1H,d,J=15.5Hz),6.68-6.79(3H,m),7.12(1H,d,J=9.2Hz),7.62(1H,d,J=8.3Hz),7.67(1H,d,J=15.5Hz),8.46(1H,d,J=8.3Hz),8.48(1H,d,J=9.2Hz),9.57(1H,s)

実施例１０２

エチル＝（Ｅ）−３−（８−（２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリラートの塩酸塩73mgから参考例１と同様にして、無色泡状物のエチル＝（Ｅ）−３−（８−（１−ヒドロキシ−２−（４−（（（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリラート48mgを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.37(3H,t,J=7.1Hz),1.50-2.12(4H,m),2.15-2.25(1H,m),2.35-2.50(2H,m),2.55-2.70(1H,m),2.82-2.90(1H,m),3.00-3.05(1H,m),3.25-3.35(1H,m),3.86(2H,s),4.03(3H,s),4.30(2H,q,J=7.1Hz),5.75-5.85(1H,m),6.52(1H,d,J=16.0Hz),6.98(1H,d,J=9.1Hz),7.15-7.25(2H,m),7.44-7.58(2H,m),7.69(1H,d,J=7.8Hz),7.81(1H,s),7.90(1H,d,J=7.8Hz),8.35(1H,d,J=16.0Hz),8.38(1H,d,J=9.1Hz)

実施例１０３

エチル＝（Ｅ）−３−（８−（１−ヒドロキシ−２−（４−（（（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリラート48mgから実施例８３と同様にして、白色固体の（Ｅ）−３−（８−（１−ヒドロキシ−２−（４−（（（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリル酸33mgを得た。
¹H-NMR(DMSO-d₆-D₂O)δ値：1.60-1.80(2H,m),2.00-2.20(2H,m),2.30-2.90(3H,m),2.95-3.10(2H,m),3.15-3.30(1H,m),3.40-3.52(1H,m),3.94(2H,s),4.03(3H,s),5.90-5.97(1H,m),6.61(1H,d,J=15.7Hz),7.15(1H,d,J=9.4Hz),7.27(1H,t,J=7.8Hz),7.39(1H,d,J=7.8Hz),7.57(1H,t,J=7.8Hz),7.72(1H,d,J=7.8Hz),7.88-7.93(2H,m),8.08(1H,s),8.28(1H,d,J=15.7Hz),8.57(1H,d,J=9.4Hz)

実施例１０４

１−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボン酸33mgの塩化メチレン2mL溶液に、塩化チオニル1mLおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド20μLを加え、2時間加熱還流した。減圧下で溶媒を留去し、クロロホルム2mL、５−フルオロ−２−メトキシキノリン−８−アミン18mgのクロロホルム3mL溶液およびトリエチルアミン38μLを加え、室温で30分間攪拌した。反応混合物に水およびクロロホルムを加えた。有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝２０：１］で精製し、淡褐色固体の１−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）−Ｎ−（５−フルオロ−２−メトキシキノリン−８−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド17mgを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.90-2.05(2H,m),2.10-2.25(4H,m),2.35-2.50(1H,m),2.55-2.65(2H,m),2.70-2.78(2H,m),3.08-3.17(2H,m),4.11(3H,s),4.24(4H,s),6.68(1H,dd,J=8.1,2.0Hz),6.73(1H,d,J=2.0Hz),6.78(1H,d,J=8.1Hz),6.99-7.07(2H,m),8.27(1H,d,J=9.0Hz),8.66(1H,dd,J=8.8,5.4Hz),9.41(1H,s)

実施例１０５

１−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボン酸73mgの塩化メチレン2mL溶液に、塩化チオニル1mLおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド20μLを加え、2時間加熱還流した。減圧下で溶媒を留去した。クロロホルム2mL、７−フルオロ−２−メトキシキノリン−８−アミン40mgのクロロホルム3mL溶液およびトリエチルアミン87μLを加え、室温で30分間攪拌した。反応混合物に水およびクロロホルムを加え、1.0mol/L水酸化ナトリウム水溶液でpH10に調整した。有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝２０：１］で精製し、淡灰色固体の１−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）−Ｎ−（７−フルオロ−２−メトキシキノリン−８−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド53mgを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.80-2.25(6H,m),2.45-2.65(3H,m),2.68-2.78(2H,m),3.06-3.14(2H,m),4.05(3H,s),4.24(4H,s),6.66-6.80(3H,m),6.88(1H,d,J=8.8Hz),7.20-7.30(1H,m),7.54(1H,dd,J=8.8,5.4Hz),7.95-7.97(2H,m)

実施例１０６

７−メトキシ−１−（オキシラン−２−イル）イソキノリン50mgのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド3mL溶液に、室温でＮ−（２−フェニルエチル）ピペリジン−４−カルボキサミド58mgおよび過塩素酸リチウム27mgを加え、80〜90℃で3時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝９：１］で精製し、淡褐色固体の１−（２−ヒドロキシ−２−（７−メトキシイソキノリン−１−イル）エチル）−Ｎ−（２−フェニルエチル）ピペリジン−４−カルボキサミド90mgを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.70-1.90(4H,m),2.00-2.35(3H,m),2.72-2.87(4H,m),3.11-3.22(2H,m),3.52-3.57(2H,m),3.96(3H,s),5.44-5.54(2H,m),7.15-7.40(6H,m),7.48(1H,d,J=2.4Hz),7.53(1H,d,J=5.9Hz),7.76(1H,d,J=9.0Hz),8.35(1H,d,J=5.6Hz)

実施例１０７

８−（（（１−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）カルボニル）アミノ）−２−メトキシキノリン−４−カルボン酸35mgのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド2mL懸濁液に、室温でグリシン＝エチル＝エステルの塩酸塩10mg、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム＝ヘキサフルオロホスフェート40mgおよびトリエチルアミン29μLを加え、70℃で1時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝２０：１］で精製し、淡褐色固体のＮ−（（８−（（（１−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）カルボニル）アミノ）−２−メトキシキノリン−４−イル）カルボニル）グリシン＝エチル＝エステル22mgを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.34(3H,t,J=7.2Hz),1.90-2.05(2H,m),2.10-2.25(4H,m),2.40-2.50(1H,m),2.58-2.65(2H,m),2.70-2.77(2H,m),3.08-3.16(2H,m),4.10(3H,s),4.24(4H,s),4.29(2H,q,J=7.2Hz),4.30(2H,d,J=5.2Hz),6.63(1H,t,J=5.2Hz),6.68(1H,dd,J=8.2,2.0Hz),6.73(1H,d,J=2.0Hz),6.78(1H,d,J=8.2Hz),7.09(1H,s),7.42(1H,t,J=8.2Hz),7.81(1H,dd,J=8.2,1.1Hz),8.74(1H,dd,J=8.2,1.1Hz),9.58(1H,s)

実施例１０８

Ｎ−（（８−（（（１−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）カルボニル）アミノ）−２−メトキシキノリン−４−イル）カルボニル）グリシン＝エチル＝エステル18mgのメタノール1mL、テトラヒドロフラン1mLおよび水0.5mL溶液に、20％水酸化ナトリウム水溶液37μLを加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物に水を加え、1.0mol/L塩酸でpH5.0に調整した。固形物をろ取し、水およびジエチルエーテルで順次洗浄し、白色固体のＮ−（（８−（（（１−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）カルボニル）アミノ）−２−メトキシキノリン−４−イル）カルボニル）グリシン6mgを得た。
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：1.65-1.85(2H,m),1.90-2.05(2H,m),2.05-2.20(2H,m),2.45-2.70(5H,m),2.95-3.10(2H,m),3.97(2H,d,J=5.8Hz),4.13(3H,s),4.20(4H,s),6.65-6.70(1H,m),6.72-6.77(2H,m),7.10(1H,s),7.43(1H,t,J=8.0Hz),7.83(1H,d,J=8.0Hz),8.51(1H,d,J=8.0Hz),9.08(1H,t,J=5.8Hz),9.68(1H,s)

実施例１０９

１−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボン酸0.36gの塩化メチレン4mL懸濁液に、塩化チオニル2mLおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド20μLを加え、3時間加熱還流した。減圧下で溶媒を留去し、クロロホルム5mL、エチル＝３−（８−アミノ−２−メトキシキノリン−５−イル）プロピオナート0.28gおよびトリエチルアミン0.43mLを加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に水およびクロロホルムを加えた。有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝２０：１］で精製し、淡褐色固体のエチル＝３−（８−（（（１−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）カルボニル）アミノ）−２−メトキシキノリン−５−イル）プロピオナート0.41gを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.24(3H,t,J=7.3Hz),1.90-2.03(2H,m),2.10-2.20(4H,m),2.37-2.48(1H,m),2.56-2.76(6H,m),3.06-3.14(2H,m),3.26-3.33(2H,m),4.10(3H,s),4.13(2H,q,J=7.3Hz),4.24(4H,s),6.68(1H,dd,J=8.2,2.0Hz),6.73(1H,d,J=2.0Hz),6.78(1H,d,J=8.2Hz),7.00(1H,d,J=9.1Hz),7.23(1H,d,J=8.0Hz),8.25(1H,d,J=9.1Hz),8.63(1H,d,J=8.0Hz),9.63(1H,s)

実施例１１０

３−（８−（（（１−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）カルボニル）アミノ）−２−メトキシキノリン−５−イル）プロピオン酸20mgのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド2mL溶液に、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール9.4mgを加え、室温で1時間、35℃で30分間攪拌した。Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール19mgを加え、40〜50℃で1時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、メタンスルホンアミド4.3mgおよび１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン8.5μLを加え、40〜50℃で30分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水および酢酸エチルを加え、1.0mol/L塩酸でpH7.4に調整した。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで3回抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にメタノールを加え、固形物をろ取し、白色固体の１−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）−Ｎ−（２−メトキシ−５−（３−（（メチルスルホニル）アミノ）−３−オキソプロピル）キノリン−８−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド10mgを得た。
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：1.70-1.85(2H,m),1.95-2.05(2H,m),2.20-2.36(2H,m),2.45-2.75(7H,m),3.09(3H,s),3.05-3.25(4H,m),4.09(3H,s),4.20(4H,s),6.65-6.70(1H,m),6.72-6.78(2H,m),7.13(1H,d,J=9.1Hz),7.24(1H,d,J=8.0Hz),8.38(1H,d,J=8.0Hz),8.45(1H,d,J=9.1Hz),9.63(1H,s)

実施例１１１

１−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボン酸93mgの塩化メチレン2mL溶液に、塩化チオニル1mLおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド20μLを加え、2時間加熱還流した。減圧下で溶媒を留去し、クロロホルム3mL、２−メトキシ−４−メチルキノリン−８−アミン50mgおよびトリエチルアミン0.11mLを加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に水およびクロロホルムを加えた。有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝２０：１］で精製し、淡褐色固体の１−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）−Ｎ−（２−メトキシ−４−メチルキノリン−８−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド15mgを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.90-2.05(2H,m),2.10-2.20(4H,m),2.38-2.50(1H,m),2.55-2.67(2H,m),2.63(3H,s),2.69-2.78(2H,m),3.06-3.15(2H,m),4.07(3H,s),4.24(4H,s),6.68(1H,dd,J=8.3,2.0Hz),6.73(1H,d,J=2.0Hz),6.78(1H,d,J=8.3Hz),6.81(1H,s),7.39(1H,t,J=8.1Hz),7.57(1H,d,J=8.1Hz),8.73(1H,d,J=8.1Hz),9.74(1H,s)

実施例１１２

１−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボン酸79mgの塩化メチレン2mL溶液に、塩化チオニル1mLおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド20μLを加え、1時間加熱還流した。減圧下で溶媒を留去し、クロロホルム4mL、エチル＝３−（８−アミノ−２−メトキシキノリン−４−イル）プロピオナート62mgおよびトリエチルアミン96μLを加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に水およびクロロホルムを加えた。有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝２０：１］で精製し、淡褐色油状物のエチル＝３−（８−（（（１−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）カルボニル）アミノ）−２−メトキシキノリン−４−イル）プロピオナート55mgを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.25(3H,t,J=7.3Hz),1.90-2.05(2H,m),2.10-2.23(4H,m),2.35-2.50(1H,m),2.55-2.65(2H,m),2.69-2.81(4H,m),3.06-3.15(2H,m),3.30-3.40(2H,m),4.07(3H,s),4.16(2H,q,J=7.3Hz),4.24(4H,s),6.66-6.84(4H,m),7.40(1H,t,J=8.1Hz),7.60(1H,d,J=8.1Hz),8.73(1H,d,J=8.1Hz),9.74(1H,s)

実施例１１３

エチル＝３−（８−（（（１−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）カルボニル）アミノ）−２−メトキシキノリン−４−イル）プロピオナート50mgのエタノール2mL溶液に、20％水酸化ナトリウム水溶液0.11mLおよび水0.2mLを加え、40℃で30分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で溶媒を留去した。水2mLを加え、1.0mol/L塩酸でpH6.8に調整した。固形物をろ取し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、淡褐色固体の３−（８−（（（１−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）カルボニル）アミノ）−２−メトキシキノリン−４−イル）プロピオン酸30mgを得た。
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：
1.64-1.78(2H,m),1.91-2.00(2H,m),2.02-2.14(2H,m),2.44-2.72(7H,m),2.94-3.04(2H,m),3.20-3.30(2H,m),4.06(3H,s),4.20(4H,s),6.66(1H,dd,J=8.3,2.0Hz),6.72(1H,d,J=2.0Hz),6.74(1H,d,J=8.3Hz),6.95(1H,s),7.42(1H,t,J=8.0Hz),7.71(1H,dd,J=8.0,1.1Hz),8.51(1H,dd,J=8.0,1.1Hz),9.70(1H,s)

実施例１１４

１−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボン酸51mgの塩化メチレン2mL溶液に、塩化チオニル1mLおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド20μLを加え、1時間30分間加熱還流した。減圧下で溶媒を留去し、クロロホルム2mL、エチル＝（Ｅ）−３−（８−アミノ−２−メトキシキノリン−４−イル）アクリラート40mgのクロロホルム2mL溶液およびトリエチルアミン63μLを加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物に水およびクロロホルムを加えた。有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝２０：１］で精製し、淡褐色油状物のエチル＝（Ｅ）−３−（８−（（（１−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）カルボニル）アミノ）−２−メトキシキノリン−４−イル）アクリラート37mgを得た。

実施例１１５

エチル＝（Ｅ）−３−（８−（（（１−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）カルボニル）アミノ）−２−メトキシキノリン−４−イル）アクリラート35mgのエタノール1mL、テトラヒドロフラン1mLおよび水0.5mL溶液に、20％水酸化ナトリウム水溶液77μLを加え、40℃で1時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で溶媒を留去した。水10mLを加え、1.0mol/L塩酸でpH6.5に調整した。固形物をろ取し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、淡褐色固体の（Ｅ）−３−（８−（（（１−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）カルボニル）アミノ）−２−メトキシキノリン−４−イル）アクリル酸20mgを得た。
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：1.67-1.82(2H,m),1.92-2.02(2H,m),2.10-2.20(2H,m),2.46-2.70(5H,m),2.98-3.09(2H,m),4.11(3H,s),4.20(4H,s),6.67(1H,dd,J=8.1,2.0Hz),6.73(1H,d,J=2.0Hz),6.74(1H,d,J=8.1Hz),6.79(1H,d,J=15.7Hz),7.42(1H,s),7.46(1H,t,J=8.0Hz),7.78(1H,d,J=8.0Hz),8.14(1H,d,J=15.7Hz),8.54(1H,d,J=8.0Hz),9.70(1H,s)

実施例１１６

エチル＝（Ｅ）−３−（８−アミノ−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリラート70mgのクロロホルム3mL溶液に、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール63mgを加え、1時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、ｔｅｒｔ−ブチル＝（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）（ピペリジン−４−イル）カルバマート0.10gのクロロホルム2mL溶液およびトリエチルアミン72μLを加え、室温で1時間攪拌した後、1時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、水およびクロロホルムを加えた。有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１］で精製し、淡褐色固体のエチル＝（Ｅ）−３−（８−（（（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）カルボニル）アミノ）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリラート40mgを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.36(3H,t,J=7.0Hz),1.44(9H,s),1.65-1.85(4H,m),2.90-3.05(2H,m),4.01(3H,s),4.10-4.36(5H,m),4.23(4H,s),4.29(2H,q,J=7.0Hz),6.48(1H,d,J=15.6Hz),6.64-6.78(3H,m),7.03(1H,d,J=9.1Hz),7.72(1H,d,J=8.5Hz),8.30(1H,d,J=15.6Hz),8.44(1H,d,J=9.1Hz),8.47(1H,d,J=8.5Hz),9.16(1H,s)

実施例１１７

エチル＝（Ｅ）−３−（８−（（（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）カルボニル）アミノ）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリラート39mgの塩化メチレン2mL溶液に、トリフルオロ酢酸1mLを加え、室温で2時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、クロロホルムおよび水を加え、1.0mol/L水酸化ナトリウム水溶液でpH12に調整した。有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、淡褐色油状物のエチル＝（Ｅ）−３−（８−（（（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル））カルボニル）アミノ）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリラート33mgを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.36(3H,t,J=7.1Hz),1.44-1.56(2H,m),1.96-2.05(2H,m),2.76-2.86(1H,m),3.09-3.19(2H,m),3.75(2H,s),4.06(3H,s),4.13-4.21(2H,m),4.25(4H,s),4.29(2H,q,J=7.1Hz),6.48(1H,d,J=15.6Hz),6.77-6.86(3H,m),7.03(1H,d,J=9.0Hz),7.73(1H,d,J=8.3Hz),8.30(1H,d,J=15.6Hz),8.44(1H,d,J=9.0Hz),8.50(1H,d,J=8.3Hz),9.19(1H,s)

実施例１１８

エチル＝（Ｅ）−３−（８−（（（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）カルボニル）アミノ）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリラート30mgのエタノール1mL、テトラヒドロフラン1mLおよび水0.5mL溶液に、20％水酸化ナトリウム水溶液66μLを加え、40℃で30分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で溶媒を留去した。水10mLを加え、1.0mol/L塩酸でpH6.8に調整し、固形物をろ取し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、淡褐色固体の（Ｅ）−３−（８−（（（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）カルボニル）アミノ）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリル酸9mgを得た。
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：1.25-1.40(2H,m),1.85-1.95(2H,m),2.60-2.70(1H,m),3.03-3.15(2H,m),3.63(2H,s),3.97-4.06(2H,m),4.07(3H,s),4.20(4H,s),6.54(1H,d,J=15.7Hz),6.75-6.80(2H,m),6.84-6.86(1H,m),7.17(1H,d,J=9.4Hz),7.89(1H,d,J=8.2Hz),8.19(1H,d,J=15.7Hz),8.38(1H,d,J=8.2Hz),8.61(1H,d,J=9.4Hz),9.18(1H,s)

実施例１１９

エチル＝（Ｅ）−３−（２−メトキシ−８−（オキシラン−２−イル）キノリン−５−イル）アクリラート75mgのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド3mL溶液に、室温でＮ−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド66mgおよび過塩素酸リチウム27mgを加え、90℃で3時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝９：１］で精製し、褐色泡状物のエチル＝（Ｅ）−３−（８−（２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルアミノ）カルボニル）ピペリジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリラート72mgを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.37(3H,t,J=7.1Hz),1.86-2.04(4H,m),2.14-2.42(3H,m),2.44-2.54(1H,m),2.90-3.06(2H,m),3.35-3.45(1H,m),4.03(3H,s),4.23(4H,s),4.30(2H,q,J=7.1Hz),5.75-5.82(1H,m),6.52(1H,d,J=15.7Hz),6.79(1H,d,J=8.7Hz),6.91(1H,dd,J=8.7,2.5Hz),6.99(1H,d,J=9.3Hz),7.16(1H,d,J=2.5Hz),7.23(1H,broad),7.68(1H,d,J=7.8Hz),7.88(1H,d,J=7.8Hz),8.34(1H,d,J=15.7Hz),8.38(1H,d,J=9.3Hz)

実施例１２０

エチル＝（Ｅ）−３−（８−（２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルアミノ）カルボニル）ピペリジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリラート70mgのエタノール2mL溶液に、20％水酸化ナトリウム水溶液0.15mLを加え、室温で5時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、水30mLを加え、氷冷下、1.0mol/L塩酸でpH5.0に調整した。固形物をろ取し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、淡褐色固体の（Ｅ）−３−（８−（２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルアミノ）カルボニル）ピペリジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリル酸49mgを得た。
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：1.60-1.84(4H,m),2.10-2.35(3H,m),2.70-2.85(1H,m),3.00-3.09(1H,m),3.20-3.50(2H,m),4.02(3H,s),4.15-4.24(4H,m),5.84-5.91(1H,m),6.60(1H,d,J=15.6Hz),6.75(1H,d,J=8.9Hz),6.97(1H,dd,J=8.9,2.4Hz),7.11(1H,d,J=9.3Hz),7.23(1H,d,J=2.4Hz),7.87(1H,d,J=7.8Hz),7.91(1H,d,J=7.8Hz),8.29(1H,d,J=15.6Hz),8.57(1H,d,J=9.3Hz),9.68(1H,s)

実施例１２１

エチル＝（Ｅ）−３−（２−メトキシ−８−（オキシラン−２−イル）キノリン−５−イル）アクリラート43mgのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド3mL溶液に、室温でＮ−（ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルスルホンアミド43mgおよび過塩素酸リチウム15mgを加え、45℃で1時間、80℃で2時間および90℃で1時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝１０：１］で精製し、淡褐色油状物のエチル＝（Ｅ）−３−（８−（２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルスルホニル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリラート19mgを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.36(3H,t,J=7.1Hz),1.45-1.70(2H,m),1.77-1.95(2H,m),2.13-2.23(1H,m),2.33-2.45(1H,m),2.44(1H,dd,J=12.3,10.1Hz),2.69-2.78(1H,m),2.95(1H,dd,J=12.3,3.0Hz),3.08-3.29(2H,m),4.01(3H,s),4.25-4.40(6H,m),5.70(1H,dd,J=10.1,3.0Hz),6.51(1H,d,J=15.9Hz),6.95(1H,d,J=8.5Hz),6.99(1H,d,J=9.1Hz),7.37(1H,dd,J=8.5,2.2Hz),7.41(1H,d,J=2.2Hz),7.67(1H,d,J=7.8Hz),7.84(1H,d,J=7.8Hz),8.34(1H,d,J=15.9Hz),8.38(1H,d,J=9.1Hz)

実施例１２２

エチル＝（Ｅ）−３−（８−（２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルスルホニル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリラート19mgのエタノール2mL溶液に、20％水酸化ナトリウム水溶液38μLを加え、室温で1時間攪拌し、一晩静置した。減圧下で溶媒を留去し、水20mLを加え、氷冷下、1.0mol/L塩酸でpH5.0に調整した。固形物をろ取し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、淡褐色固体の（Ｅ）−３−（８−（２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルスルホニル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリル酸7mgを得た。
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：1.30-1.70(4H,m),2.00-2.30(1H,m),2.40-3.50(6H,m),3.98(3H,s),4.25-4.40(4H,m),5.74-5.84(1H,m),6.59(1H,d,J=15.7Hz),7.03(1H,d,J=8.0Hz),7.09(1H,d,J=9.3Hz),7.26-7.28(2H,m),7.83(1H,d,J=7.7Hz),7.89(1H,d,J=7.7Hz),8.27(1H,d,J=15.7Hz),8.55(1H,d,J=9.3Hz)

実施例１２３

エチル＝（Ｅ）−３−（２−メトキシ−８−（オキシラン−２−イル）キノリン−５−イル）アクリラート89mgのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド3mL溶液に、室温でＮ−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）（４−メチルピペリジン−４−イル）アミン78mgおよび過塩素酸リチウム32mgを加え、85〜95℃で5時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝５：１］で精製し、淡褐色油状物のエチル＝（Ｅ）−３−（８−（２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリラート81mgを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.19(3H,s),1.37(3H,t,J=7.1Hz),1.50-1.77(4H,m),2.42-2.53(2H,m),2.55-2.65(1H,m),2.80-2.92(2H,m),3.03-3.09(1H,m),3.59(2H,s),4.04(3H,s),4.24(4H,s),4.31(2H,q,J=7.1Hz),5.77-5.81(1H,m),6.52(1H,d,J=15.9Hz),6.80-6.89(3H,m),6.99(1H,d,J=9.3Hz),7.69(1H,d,J=7.8Hz),7.89(1H,d,J=7.8Hz),8.35(1H,d,J=15.9Hz),8.39(1H,d,J=9.3Hz)

実施例１２４

エチル＝（Ｅ）−３−（８−（２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリラート65mgのエタノール2mL溶液に、20％水酸化ナトリウム水溶液0.14mLを加え、室温で4時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、水30mLを加え、1.0mol/L塩酸でpH7.0に調整した。固形物をろ取し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、淡褐色固体の（Ｅ）−３−（８−（２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリル酸45mgを得た。
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：1.09(3H,s),1.43-1.70(4H,m),2.40-2.55(2H,m),2.61-2.70(2H,m),2.73-2.84(2H,m),3.55(2H,s),4.00(3H,s),4.20(4H,s),5.80-5.87(1H,m),6.58(1H,d,J=15.6Hz),6.76(1H,d,J=8.3Hz),6.78-6.81(1H,m),6.86(1H,d,J=1.7Hz),7.09(1H,d,J=9.1Hz),7.83-7.88(2H,m),8.22(1H,d,J=15.6Hz),8.54(1H,d,J=9.1Hz)

実施例１２５

エチル＝（Ｅ）−３−（８−（２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリラートの塩酸塩0.30gの塩化メチレン5mL懸濁液に、２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルバルデヒド0.12gおよび酢酸42μLを加え、室温で5時間攪拌した。水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム0.23gを加え、同温度で30分間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびクロロホルムを加えた。有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝１０：１］で精製し、淡褐色油状物のエチル＝（Ｅ）−３−（８−（２−（４−（（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリラート0.11gを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.37(3H,t,J=7.1Hz),1.45-1.65(2H,m),1.85-2.00(2H,m),2.10-2.20(1H,m),2.30-2.45(1H,m),2.42(1H,dd,J=12.3,10.1Hz),2.51-2.61(1H,m),2.78-2.88(1H,m),3.01(1H,dd,J=12.3,3.2Hz),3.24-3.33(1H,m),3.81(2H,s),4.03(3H,s),4.25-4.35(6H,m),5.78(1H,dd,J=10.1,3,2Hz),6.52(1H,d,J=16.1Hz),6.84(1H,s),6.98(1H,d,J=9.3Hz),7.69(1H,d,J=7.8Hz),7.90(1H,d,J=7.8Hz),8.11(1H,s),8.35(1H,d,J=16.1Hz),8.38(1H,d,J=9.3Hz)

実施例１２６

エチル＝（Ｅ）−３−（８−（２−（４−（（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリラート0.11gのエタノール2mL溶液に、20％水酸化ナトリウム水溶液0.23mLを加え、室温で2時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、水10mLを加え、1.0mol/L塩酸でpH7.5に調整した。固形物をろ取し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、淡褐色固体の（Ｅ）−３−（８−（２−（４−（（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリル酸58mgを得た。
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：1.35-1.50(2H,m),1.80-1.94(2H,m),2.13-2.30(2H,m),2.44-2.60(2H,m),2.70-2.77(1H,m),2.91-3.00(1H,m),3.16-3.25(1H,m),3.80(2H,s),4.00(3H,s),4.26-4.37(4H,m),5.81-5.87(1H,m),6.59(1H,d,J=15.9Hz),7.00(1H,s),7.08(1H,d,J=9.3Hz),7.84-7.88(2H,m),8.05(1H,s),8.23(1H,d,J=15.9Hz),8.54(1H,d,J=9.3Hz)

実施例１２７

エチル＝（Ｅ）−３−（２−メトキシ−８−（オキシラン−２−イル）キノリン−５−イル）アクリラート0.12gのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド3mL溶液に、室温でｔｅｒｔ−ブチル＝（２−オキソ−２−（ピリジン−２−イルアミノ）エチル）（ピペリジン−４−イル）カルバマート0.13gおよび過塩素酸リチウム43mgを加え、90℃で9時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝２０：１］で精製し、淡褐色油状物のエチル＝（Ｅ）−３−（８−（２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−オキソ−２−（ピリジン−２−イルアミノ）エチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリラート0.24gを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.36(3H,t,J=7.2Hz),1.47(9H,s),1.60-1.95(4H,m),2.15-2.55(3H,m),2.87-3.02(2H,m),3.36-3.44(1H,m),3.86-4.07(3H,m),4.01(3H,s),4.30(2H,q,J=7.2Hz),5.70-5.76(1H,m),6.51(1H,d,J=15.6Hz),6.98(1H,d,J=9.1Hz),7.01-7.08(1H,m),7.67(1H,d,J=7.8Hz),7.68-7.75(1H,m),7.86(1H,d,J=7.8Hz),8.20-8.30(2H,m),8.34(1H,d,J=15.6Hz),8.38(1H,d,J=9.1Hz)

実施例１２８

エチル＝（Ｅ）−３−（８−（２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−オキソ−２−（ピリジン−２−イルアミノ）エチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリラート0.23gの塩化メチレン5mL溶液に、トリフルオロ酢酸5mLを加え、室温で2時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、酢酸エチルおよび水を加え、20％水酸化ナトリウム水溶液でpH12に調整した。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、淡褐色油状物のエチル＝（Ｅ）−３−（８−（１−ヒドロキシ−２−（４−（（２−オキソ−２−（ピリジン−２−イルアミノ）エチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリラート0.16gを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.37(3H,t,J=7.2Hz),1.45-1.70(2H,m),1.85-2.64(6H,m),2.82-3.08(2H,m),3.26-3.40(1H,m),3.46(2H,s),4.02(3H,s),4.30(2H,q,J=7.2Hz),5.74-5.82(1H,m),6.52(1H,d,J=15.9Hz),6.98(1H,d,J=9.3Hz),7.00-7.08(1H,m),7.66-7.74(2H,m),7.88(1H,d,J=7.6Hz),8.24-8.40(4H,m),9.81(1H,s)

実施例１２９

エチル＝（Ｅ）−３−（８−（１−ヒドロキシ−２−（４−（（２−オキソ−２−（ピリジン−２−イルアミノ）エチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリラート0.14gのエタノール2mL溶液に、20％水酸化ナトリウム水溶液0.30mLを加え、室温で2時間攪拌し、一晩静置した。減圧下で溶媒を留去し、水20mLを加え、1.0mol/L塩酸でpH6.0に調整した。固形物をろ取し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、淡褐色固体の（Ｅ）−３−（８−（２−（４−（（カルボキシメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリル酸48mgを得た。
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：1.47-1.62(2H,m),1.86-1.97(2H,m),2.06-2.17(2H,m),2.40-2.48(1H,m),2.63-2.70(1H,m),2.80-3.00(2H,m),3.15(2H,s),3.10-3.40(1H,m),4.00(3H,s),5.79-5.84(1H,m),6.60(1H,d,J=15.9Hz),7.09(1H,d,J=9.3Hz),7.84(1H,d,J=7.8Hz),7.88(1H,d,J=7.8Hz),8.26(1H,d,J=15.9Hz),8.55(1H,d,J=9.3Hz)

実施例１３０

エチル＝（Ｅ）−３−（２−メトキシ−８−（オキシラン−２−イル）キノリン−５−イル）アクリラート0.11gのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド3mL溶液に、室温で４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）アミノ）−Ｎ−メチルピペリジン−４−カルボキサミド0.11gおよび過塩素酸リチウム39mgを加え、95℃で4時間攪拌した。過塩素酸リチウム39mgを加え、95℃で3時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝１０：１］で精製し、淡褐色油状物のエチル＝（Ｅ）−３−（８−（２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）アミノ）−４−（（メチルアミノ）カルボニル）ピペリジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリラート0.11gを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.37(3H,t,J=7.1Hz),1.65-1.80(2H,m),2.20-2.39(3H,m),2.43-2.62(2H,m),2.75-2.85(1H,m),2.84(3H,d,J=4.9Hz),3.00-3.07(1H,m),3.11-3.19(1H,m),3.48(2H,s),4.03(3H,s),4.26(4H,s),4.30(2H,q,J=7.1Hz),5.75-5.80(1H,m),6.52(1H,d,J=15.7Hz),6.76(1H,dd,J=8.2,2.1Hz),6.83-6.87(2H,m),6.99(1H,d,J=9.3Hz),7.33-7.39(1H,m),7.69(1H,d,J=7.6Hz),7.89(1H,d,J=7.6Hz),8.35(1H,d,J=15.7Hz),8.39(1H,d,J=9.3Hz)

実施例１３１

エチル＝（Ｅ）−３−（８−（２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）アミノ）−４−（（メチルアミノ）カルボニル）ピペリジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリラート0.10gのエタノール3mL、テトラヒドロフラン2mLおよび水0.5mL溶液に、20％水酸化ナトリウム水溶液0.10mLを加え、室温で8時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、水10mLを加え、1.0mol/L塩酸でpH6.0に調整した。固形物をろ取し、水で洗浄し、淡褐色固体の（Ｅ）−３−（８−（２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）アミノ）−４−（（メチルアミノ）カルボニル）ピペリジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリル酸32mgを得た。
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：1.52-1.68(2H,m),1.84-1.98(2H,m),2.63(3H,d,J=4.4Hz),2.40-3.50(8H,m),3.99(3H,s),4.20(4H,s),5.80-5.86(1H,m),6.59(1H,d,J=15.6Hz),6.76-6.84(3H,m),7.10(1H,d,J=9.3Hz),7.70-7.76(1H,m),7.85(1H,d,J=7.8Hz),7.89(1H,d,J=7.8Hz),8.26(1H,d,J=15.6Hz),8.55(1H,d,J=9.3Hz)

実施例１３２

エチル＝（Ｅ）−３−（８−（ピペリジン−４−カルボキサミド）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリラート85mgのメチルイソブチルケトン4mL溶液に、室温で６−（２−クロロエチル）−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン61mg、ヨウ化ナトリウム43mgおよび炭酸ナトリウム31mgを加え、120℃で2時間30分間攪拌した。６−（２−クロロエチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン61mg、ヨウ化ナトリウム43mgおよび炭酸ナトリウム31mgを加え、4時間30分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル20mLおよび水20mLを加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル；富士シリシア社、Chromatorex-NH、溶離液；酢酸エチル］で精製し、黄色固体のエチル＝（Ｅ）−３−（２−メトキシ−８−（１−（２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボキサミド）キノリン−５−イル）アクリラート41mgを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.36(3H,t,J=7.2Hz),1.92-2.07(2H,m),2.09-2.27(4H,m),2.36-2.53(1H,m),2.53-2.69(2H,m),2.70-2.85(2H,m),3.03-3.19(2H,m),4.12(3H,s),4.30(2H,q,J=7.2Hz),4.59(2H,s),6.51(1H,d,J=15.7Hz),6.66(1H,d,J=1.9Hz),6.82(1H,dd,J=8.2,1.9Hz),6.90(1H,d,J=8.2Hz),7.06(1H,d,J=9.2Hz),7.72(1H,d,J=8.4Hz),7.97(1H,s),8.30(1H,d,J=15.7Hz),8.44(1H,d,J=9.2Hz),8.75(1H,d,J=8.4Hz),9.74(1H,s)

実施例１３３

エチル＝（Ｅ）−３−（２−メトキシ−８−（１−（２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボキサミド）キノリン−５−イル）アクリラート94mgの70％エタノール8mLおよびテトラヒドロフラン5mL溶液に、5mol/L水酸化ナトリウム水溶液0.17mLを加え、50℃で1時間30分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で溶媒を留去し、1mol/L塩酸でpH7に調整（pH試験紙）した。固形物をろ取し、白色固体の（Ｅ）−３−（２−メトキシ−８−（１−（２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボキサミド）キノリン−５−イル）アクリル酸79mgを得た。
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：1.78-2.29(4H,m),2.62-3.80(9H,m),4.14(3H,s),4.54(2H,s),6.59(1H,d,J=15.6Hz),6.78(1H,s),6.83(1H,d,J=7.8Hz),6.92(1H,d,J=7.8Hz),7.19(1H,d,J=9.2Hz),7.94(1H,d,J=8.3Hz),8.24(1H,d,J=15.6Hz),8.54(1H,d,J=8.3Hz),8.64(1H,d,J=9.2Hz),9.86(1H,s),10.77(1H,s)

実施例１３４

エチル＝（Ｅ）−３−（８−（ピペリジン−４−カルボキサミド）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリラートおよび６−（２−クロロエチル）−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オンから実施例１３２と同様にして、エチル＝（Ｅ）−３−（２−メトキシ−８−（１−（２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボキサミド）キノリン−５−イル）アクリラートを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.36(3H,t,J=7.1Hz),1.88-2.08(2H,m),2.08-2.32(4H,m),2.37-2.54(1H,m),2.55-2.71(2H,m),2.72-2.89(2H,m),3.03-3.20(2H,m),3.42(2H,s),4.11(3H,s),4.30(2H,q,J=7.1Hz),6.51(1H,d,J=15.7Hz),6.72(1H,d,J=1.6Hz),6.88(1H,dd,J=7.9,1.6Hz),7.06(1H,d,J=9.2Hz),7.23(1H,d,J=7.9Hz),7.72(1H,d,J=8.2Hz),8.19(1H,s),8.30(1H,d,J=15.7Hz),8.44(1H,d,J=9.2Hz),8.74(1H,d,J=8.2Hz),9.74(1H,s)

実施例１３５

エチル＝（Ｅ）−３−（２−メトキシ−８−（１−（２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボキサミド）キノリン−５−イル）アクリラートから実施例１３３と同様にして、（Ｅ）−３−（２−メトキシ−８−（１−（２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボキサミド）キノリン−５−イル）アクリル酸を得た。
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：1.65-1.87(2H,m),1.93-2.08(2H,m),2.43-3.37(9H,m),3.42(2H,s),4.11(3H,s),6.57(1H,d,J=15.6Hz),6.84(1H,s),6.86(1H,d,J=7.8Hz),7.17(1H,d,J=9.2Hz),7.22(1H,d,J=7.8Hz),7.92(1H,d,J=8.3Hz),8.23(1H,d,J=15.6Hz),8.55(1H,d,J=8.3Hz),8.62(1H,d,J=9.2Hz),9.79(1H,s),10.52(1H,s)

実施例１３６

エチル＝（Ｅ）−３−（８−（ピペリジン−４−カルボキサミド）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリラート280mgおよび７−ブロモ−６−（２−クロロアセチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン280mgのメチルイソブチルケトン40mL懸濁液に、炭酸カリウム142mgおよびヨウ化カリウム16mgを加え、室温で一晩攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル；関東化学株式会社、シリカゲル６０、溶離液；クロロホルム：メタノール＝１０：１］で精製し、褐色固体のエチル＝（Ｅ）−３−（８−（１−（２−（７−ブロモ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−２−オキソエチル）ピペリジン−４−カルボキサミド）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリラート264mgを得た。
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：1.29(3H,t,J=7.3Hz),1.70-1.78(2H,m),1.92-1.97(2H,m),2.38-2.39(1H,m),2.61-2.62(2H,m),2.94-3.02(2H,m),3.68(2H,s),3.86(2H,s),4.12(3H,s),4.22(2H,q,J=7.3Hz),6.68(1H,d,J=16.0Hz),7.19(1H,d,J=9.2Hz),7.97(1H,d,J=8.3Hz),8.24(1H,s),8.29(1H,d,J=16.0Hz),8.56(1H,d,J=8.3Hz),8.64(1H,d,H=9.2Hz),9.78(1H,s),11.27(1H,s)

実施例１３７

エチル＝（Ｅ）−３−（８−（１−（２−（７−ブロモ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−２−オキソエチル）ピペリジン−４−カルボキサミド）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリラート174mgのクロロホルム15mLおよびメタノール15mL懸濁液に、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム61.3mgを加え、1時間攪拌した。反応混合物を1mol/L塩酸でpH4に調整（pH試験紙）し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH9に調整（pH試験紙）し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル；関東化学株式会社、シリカゲル６０、溶離液；クロロホルム：メタノール＝１０：１］で精製し、淡褐色固体のエチル＝（Ｅ）−３−（８−（１−（２−（７−ブロモ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−カルボキサミド）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリラート155mgを得た。
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：1.29(3H,t,J=6.9Hz),1.71(2H,s),1.91(2H,s),2.20(2H,s),2.37-2.39(1H,m),2.61(2H,s),2.90(1H,s),3.05(1H,s),3.61(2H,s),4.11(3H,s),4.23(2H,q,J=6.9Hz),5.03-5.16(2H,m),6.68(1H,d,J=16.0Hz),7.19(1H,d,J=9.2Hz),7.96(1H,d,J=8.2Hz),8.06(1H,s),8.31(1H,d,J=16.0Hz),8.55(1H,d,J=8.2Hz),8.64(1H,d,J=9.2Hz),9.78(1H,s),11.10(1H,s)

実施例１３８

エチル＝（Ｅ）−３−（８−（１−（２−（７−ブロモ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−カルボキサミド）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリラート119mgの70％エタノール10mLおよびテトラヒドロフラン5mL懸濁液に、5mol/L水酸化ナトリウム水溶液0.18mLを加え、50℃で1時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水3mLを加え、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を1mol/L塩酸でpH7に調整（pH試験紙）し、固形物をろ取し、淡褐色固体の（Ｅ）−３−（８−（１−（２−（７−ブロモ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−カルボキサミド）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリル酸75.7mgを得た。
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：1.61-1.75(2H,m),1.89-1.94(2H,m),2.18-2.24(2H,m),2.57-2.64(2H,m),2.71-2.73(1H,m),3.02-3.07(2H,m),3.58(2H,s),4.11(3H,s),4.93-4.96(1H,m),5.09-5.12(1H,m),6.56(1H,d,J=15.6Hz),7.18(1H,d,J=9.2Hz),7.92(1H,d,J=8.3Hz),8.06(1H,s),8.22(1H,d,J=15.6Hz),8.56(1H,d,J=8.3Hz),8.59(1H,d,J=9.2Hz),9.76(1H,s),11.09(1H,s)

実施例１３９

エチル＝（Ｅ）−３−（８−（ピペリジン−４−カルボキサミド）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリラートおよび６−（２−クロロアセチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オンから実施例１３６と同様にして、エチル＝（Ｅ）−３−（２−メトキシ−８−（１−（２−オキソ−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボキサミド）キノリン−５−イル）アクリラートを得た。
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：1.28(3H,t,J=6.9Hz),1.75-1.82(2H,m),1.94-1.98(2H,m),2.31-2.42(1H,m),2.60-2.61(2H,m),2.95-3.04(2H,m),3.66(2H,s),4.01(2H,s),4.12(3H,s),4.23(2H,q,J=6.9Hz),6.68(1H,d,J=15.6Hz),7.20(1H,d,J=9.2Hz),7.55-7.59(1H,m),7.91(1H,d,J=8.2Hz),7.96-8.02(1H,m),8.26(1H,d,J=15.6Hz),8.58(1H,d,J=8.2Hz),8.65(1H,d,J=9.2Hz),9.79(1H,s),11.29(1H,s)

実施例１４０

エチル＝（Ｅ）−３−（２−メトキシ−８−（１−（２−オキソ−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボキサミド）キノリン−５−イル）アクリラート131mgから実施例１３７および実施例１３８と同様にして、（Ｅ）−３−（８−（１−（２−ヒドロキシ−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボキサミド）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリル酸を得た。
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：1.73-1.79(2H,m),1.91-1.95(2H,m),2.24(2H,s),2.61-2.66(3H,m),3.01-3.06(2H,m),3.48(2H,s),4.12(3H,s),4.65-4.69(1H,m),6.58(1H,d,J=15.6Hz),7.14(1H,d,J=7.8Hz),7.18(1H,d,J=8.7Hz),7.77(1H,d,J=7.8Hz),7.92(1H,d,J=8.3Hz),8.24(1H,d,J=15.6Hz),8.57(1H,d,J=8.3Hz),8.65(1H,d,J=8.7Hz),9.78(1H,s),10.87(1H,s)

実施例１４１

エチル＝（Ｅ）−３−（８−（ピペリジン−４−カルボキサミド）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリラートおよび７−クロロ−６−（２−クロロアセチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オンから実施例１３６と同様にして、エチル＝（Ｅ）−３−（８−（１−（２−（７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−２−オキソエチル）ピペリジン−４−カルボキサミド）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリラートを得た。
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：1.30(3H,t,J=6.9Hz),1.70-1.76(2H,m),1.90-1.95(2H,m),2.61-2.65(3H,m),2.95-2.97(2H,m),3.70(2H,s),3.86(2H,s),4.11(3H,s),4.23(2H,q,J=6.9Hz),6.68(1H,d,J=15.6Hz),7.19(1H,d,J=9.1Hz),7.97(1H,d,J=8.3Hz),8.12(1H,s),8.29(1H,d,J=15.6Hz),8.57(1H,d,J=8.3Hz),8.65(1H,d,J=9.1Hz),9.78(1H,s)

実施例１４２

エチル＝（Ｅ）−３−（８−（１−（２−（７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−２−オキソエチル）ピペリジン−４−カルボキサミド）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリラートから実施例１３７と同様にして、エチル＝（Ｅ）−３−（８−（１−（２−（７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−カルボキサミド）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリラートを得た。
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：1.29(3H,t,J=6.9Hz),1.74(2H,s),1.94(2H,s),2.22(2H,s),2.73(1H,s),2.90(2H,s),3.04(2H,s),3.59(2H,s),4.12(3H,s),4.23(2H,q,J=6.9Hz),5.13(1H,s),6.68(1H,d,J=15.6Hz),7.20(1H,d,J=9.2Hz),7.99(1H,d,J=8.3Hz),8.29(1H,d,J=15.6Hz),8.32(1H,s),8.55(1H,d,J=8.3Hz),8.65(1H,d,J=9.2Hz),9.79(1H,s),11.16(1H,s)

実施例１４３

エチル＝（Ｅ）−３−（８−（１−（２−（７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−カルボキサミド）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリラートから実施例１３８と同様にして、（Ｅ）−３−（８−（１−（２−（７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−カルボキサミド）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリル酸を得た。
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：1.76-1.90(4H,m),2.00-2.11(3H,m),2.76(2H,s),3.00(2H,s),3.59(2H,s),4.13(3H,s),5.10-5.29(1H,m),6.58(1H,d,J=16.5Hz),7.18(1H,d,J=8.3Hz),7.93(1H,d,J=8.3Hz),8.02(1H,s),8.27(1H,d,J=16.5Hz),8.54(1H,d,J=8.3Hz),8.63(1H,d,J=8.3Hz),9.80(1H,s),11.14(1H,s)

実施例１４４

エチル＝（Ｅ）−３−（８−（１−ヒドロキシ−２−（ピペラジン−１−イル）エチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリラートの２塩酸塩0.30gのメチルイソブチルケトン10mL溶液に、室温で６−（２−クロロエチル）−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン0.35g、ヨウ化ナトリウム0.27gおよび炭酸カリウム0.36gを加え、120℃で5時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル；関東化学株式会社、シリカゲル６０、溶離液；クロロホルム：メタノール＝２０：１］で精製し、白色固体のエチル＝（Ｅ）−３−（８−（１−ヒドロキシ−２−（４−（２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリラート0.20gを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1,37(3H,t,J=7.3Hz),2.30-3.02(13H,m),3.07(1H,d,J=11.5Hz),4.04(3H,s),4.31(2H,q,J=7.3Hz),4.59(2H,s),5.80(1H,d,J=8.3Hz),6.52(1H,d,J=15.6Hz),6.65(1H,d,J=1.8Hz),6.82(1H,dd,J=8.3,1.8Hz),6.90(1H,d,J=8.3Hz),7.00(1H,d,J=9.2Hz),7.68(1H,d,J=7.3Hz),7.85(1H,s),7.88(1H,d,J=7.3Hz),8.35(1H,d,J=15.6Hz),8.39(1H,d,J=9.2Hz)

実施例１４５

エチル＝（Ｅ）−３−（８−（１−ヒドロキシ−２−（４−（２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリラート0.15gの70％エタノール10mL、テトラヒドロフラン10mLおよびクロロホルム5mL溶液に、5mol/L水酸化ナトリウム水溶液0.26mLを加え、室温で1時間、50℃で2時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で溶媒を留去し、1mol/L塩酸でpH7に調整（pH試験紙）した。固形物をろ取し、酢酸エチルで洗浄し、白色固体の（Ｅ）−３−（８−（１−ヒドロキシ−２−（４−（２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリル酸61mgを得た。
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：2.24-3.50(14H,m),4.02(3H,s),4.52(2H,s),5.88(1H,s),6.60(1H,d,J=15.6Hz),6.74(1H,d,J=1.8Hz),6.77(1H,dd,J=7.8,1.8Hz),6.85(1H,d,J=7.8Hz),7.11(1H,d,J=9.2Hz),7.87(1H,d,J=7.8Hz),7.91(1H,d,J=7.8Hz),8.28(1H,d,J=15.6Hz),8.57(1H,d,J=9.2Hz),10.66(1H,s)

実施例１４６

エチル＝（Ｅ）−３−（８−（１−ヒドロキシ−２−（ピペラジン−１−イル）エチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリラートの２塩酸塩および６−（２−クロロエチル）−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オンから実施例１４４と同様にして、エチル＝（Ｅ）−３−（８−（１−ヒドロキシ−２−（４−（２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリラートを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.37(3H,t,J=7.2Hz),2.34-3.18(14H,m),3.42(2H,s),4.04(3H,s),4.31(2H,q,J=7.2Hz),5.75-5.84(1H,m),6.52(1H,d,J=15.6Hz),6.69(1H,d,J=1.8Hz),6.88(1H,dd,J=7.8,1.8Hz),7.00(1H,d,J=9.2Hz),7.24(1H,d,J=7.8Hz),7.69(1H,d,J=7.8Hz),7.76(1H,s),7.88(1H,d,J=7.8Hz),8.35(1H,d,J=15.6Hz),8.39(1H,d,J=9.2Hz)

実施例１４７

エチル＝（Ｅ）−３−（８−（１−ヒドロキシ−２−（４−（２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリラートから実施例１４５と同様にして、（Ｅ）−３−（８−（１−ヒドロキシ−２−（４−（２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリル酸を得た。
¹H-NMR(CD₃OD)δ値：2.81-3.37(13H,m),3.40(2H,s),3.41-3.48(1H,m),4.09(3H,s),6.14(1H,dd,J=9.9,2.5Hz),6.59(1H,d,J=15.6Hz),6.86(1H,d,J=1.8Hz),6.94(1H,dd,J=7.8,1.8Hz),7.10(1H,d,J=9.2Hz),7.25(1H,d,J=7.8Hz),7.85(1H,d,J=7.8Hz),7.96(1H,d,J=7.8Hz),8.40(1H,d,J=15.6Hz),8.53(1H,d,J=9.2Hz)

実施例１４８

エチル＝（Ｅ）−３−（８−（１−ヒドロキシ−２−（ピペラジン−１−イル）エチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリラートの２塩酸塩265mgおよび７−ブロモ−６−（２−クロロアセチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン221mgのアセトン30mL懸濁液に、炭酸カリウム287mgおよびヨウ化カリウム18.7mgを加え、室温で一晩攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル；関東化学株式会社、シリカゲル６０、溶離液；クロロホルム：メタノール＝１０：１］で精製し、黄色固体のエチル＝（Ｅ）−３−（８−（２−（４−（２−（７−ブロモ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリラート277mgを得た。
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：1.29(3H,t,J=6.9Hz),2.46-2.75(10H,m),3.66(2H,s),3.82(2H,s),4.01(3H,s),4.24(2H,q,J=6.9Hz),5.81-5.87(1H,m),6.69(1H,d,J=15.6Hz),7.11(1H,d,J=9.2Hz),7.85(1H,d,J=7.8Hz),7.93(1H,d,J=7.8Hz),8.24(1H,s),8.34(1H,d,J=15.6Hz),8.57(1H,d,J=9.2Hz),11.26(1H,s)

実施例１４９

エチル＝（Ｅ）−３−（８−（２−（４−（２−（７−ブロモ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリラート131mgのクロロホルム10mLおよびメタノール10mL懸濁液に、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム88.5mgを加え、2時間攪拌した。反応混合物を1mol/L塩酸でpH4に調整（pH試験紙）し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH9に調整（pH試験紙）し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル；関東化学株式会社、シリカゲル６０、溶離液；クロロホルム：メタノール＝１０：１］で精製し、黄色固体のエチル＝（Ｅ）−３−（８−（２−（４−（２−（７−ブロモ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリラート97.4mgを得た。
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：1.29(3H,t,J=6.9Hz),2.47-2.61(10H,m),3.50-3.52(2H,m),3.58(2H,s),4.03(3H,s),4.24(2H,q,J=6.9Hz),5.04-5.10(1H,m),6.72(1H,d,J=16.1Hz),7.13(1H,d,J=8.7Hz),7.85-8.00(2H,m),8.07(1H,s),8.35(1H,d,J=16.1Hz),8.56-8.64(1H,m),11.09(1H,s)

実施例１５０

エチル＝（Ｅ）−３−（８−（２−（４−（２−（７−ブロモ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリラート66.7mgのエタノール7mL、テトラヒドロフラン5mLおよび水3mL懸濁液に、5mol/L水酸化ナトリウム水溶液0.1mLを加え、50℃で1時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水3mLを加え、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を1mol/L塩酸でpH7に調整（pH試験紙）し、固形物をろ取し、淡褐色固体の（Ｅ）−３−（８−（２−（４−（２−（７−ブロモ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリル酸26.0mgを得た。
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：2.57-2.70(12H,m),3.57(2H,s),4.00(3H,s),5.05-5.09(1H,m),5.79-5.84(1H,m),6.58(1H,d,J=15.5Hz),7.08(1H,d,J=9.2Hz),7.82-7.89(2H,m),8.04(1H,s),8.23(1H,d,J=15.5Hz),8.54(1H,d,J=9.2Hz),11.08(1H,s)

実施例１５１

エチル＝（Ｅ）−３−（８−（２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリラートの２塩酸塩0.21gの塩化メチレン3mLおよびメタノール3mL溶液に、７−ブロモ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルバルデヒド0.14g、酢酸0.05mLおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム0.12gを加え、室温で4時間攪拌した。反応混合物にクロロホルム20mLおよび水10mLを加え、20％水酸化ナトリウム水溶液でpH11に調整（pH試験紙）した。有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル；関東化学株式会社、シリカゲル６０、溶離液；クロロホルム：メタノール＝５：１］で精製し、黄色固体のエチル＝（Ｅ）−３−（８−（２−（４−（（７−ブロモ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリラート0.11gを得た。
¹H-NMR(CD₃OD)δ値：1.35(3H,t,J=7.3Hz),1.63-1.81(2H,m),2.02-2.11(1H,m),2.11-2.19(1H,m),2.57-2.93(3H,m),3.12-3.21(1H,m),3.26-3.29(1H,m),3.32-3.35(1H,m),3.55(2H,s),3.56-3.64(1H,m),4.02(2H,s),4.07(3H,s),4.29(2H,q,J=7.3Hz),6.07(1H,dd,J=9.6,2.8Hz),6.62(1H,d,J=16.1Hz),7.07(1H,d,J=9.2Hz),7.83(1H,d,J=7.8Hz),7.93(1H,d,J=7.8Hz),7.96(1H,s),8.41(1H,d,J=16.1Hz),8.51(1H,d,J=9.2Hz)

実施例１５２

エチル＝（Ｅ）−３−（８−（２−（４−（（７−ブロモ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリラート87mgの70％エタノール5mL、テトラヒドロフラン5mLおよびメタノール2mL溶液に、5mol/L水酸化ナトリウム水溶液0.13mLを加え、50℃で1時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で溶媒を留去し、1mol/L塩酸でpH6に調整（pH試験紙）した。固形物をろ取し、酢酸エチルで洗浄し、白色固体の（Ｅ）−３−（８−（２−（４−（（７−ブロモ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリル酸86mgを得た。
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：1.60-1.88(2H,m),1.91-2.23(2H,m),2.26-3.48(7H,m),3.35(2H,s),3.60(2H,s),4.04(3H,s),5.89-6.08(1H,m),6.62(1H,d,J=15.6Hz),7.14(1H,d,J=9.2Hz),7.90(1H,d,J=7.8Hz),7.95(1H,d,J=7.8Hz),8.15(1H,s),8.29(1H,d,J=15.6Hz),8.60(1H,d,J=9.2Hz)

実施例１５３〜２２７
実施例１５１および実施例１５２と同様の手法により、表１０および１１の化合物を得た。

実施例１５３
（Ｅ）−３−（８−（２−（４−（４−メチルベンジルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリル酸
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：1.22-1.34(2H,m),1.75-1.84(2H,m),2.04-2.17(2H,m),2.27(3H,s),2.34-2.43(2H,m),2.66(1H,dd,J=12.6,3.0Hz),2.87(1H,d,J=11.5Hz),3.13(1H,d,J=11.5Hz),3.68(2H,s),3.99(3H,s),5.80(1H,dd,J=8.9,3.0Hz),6.56(1H,d,J=15.6Hz),7.08(1H,d,J=9.2Hz),7.10(2H,d,J=7.8Hz),7.21(2H,d,J=7.8Hz),7.82(1H,d,J=7.8Hz),7.84(1H,d,J=7.8Hz),8.19(1H,d,J=15.6Hz),8.53(1H,d,J=9.2Hz)

実施例１５４
（Ｅ）−３−（８−（２−（４−（３−フルオロベンジルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリル酸
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：1.22-1.35(2H,m),1.75-1.85(2H,m),2.06-2.19(2H,m),2.33-2.44(2H,m),2.66(1H,dd,J=12.6,3.0Hz),2.87(1H,d,J=11.5Hz),3.13(1H,d,J=11.5Hz),3.74(2H,s),3.99(3H,s),5.81(1H,dd,J=8.9,3.0Hz),6.58(1H,d,J=15.6Hz),7.02(1H,td,J=8.1,2.8Hz),7.08(1H,d,J=9.2Hz),7.17(2H,t,J=8.1Hz),7.33(1H,td,J=8.1,6.2Hz),7.84(1H,d,J=7.8Hz),7.86(1H,d,J=7.8Hz),8.22(1H,d,J=15.6Hz),8.54(1H,d,J=9.2Hz)

実施例１５５
（Ｅ）−３−（８−（２−（４−（３−ビニルベンジルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリル酸
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：1.28-1.37(2H,m),1.77-1.87(2H,m),2.05-2.19(2H,m),2.37-2.45(2H,m),2.67(1H,dd,J=12.6,3.0Hz),2.88(1H,d,J=11.5Hz),3.14(1H,d,J=11.5Hz),3.73(2H,s),3.99(3H,s),5.25(1H,d,J=11.0Hz),5.78-5.84(2H,m),6.57(1H,d,J=15.6Hz),6.72(1H,dd,J=17.9,11.0Hz),7.09(1H,d,J=9.2Hz),7.23-7.34(3H,m),7.43(1H,s),7.84(1H,d,J=7.8Hz),7.86(1H,d,J=7.8Hz),8.23(1H,d,J=15.6Hz),8.54(1H,d,J=9.2Hz)

実施例１５６
（Ｅ）−３−（８−（２−（４−（４−エチルベンジルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリル酸
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：1.16(3H,t,J=7.6Hz),1.28-1.35(2H,m),1.76-1.85(2H,m),2.04-2.18(2H,m),2.37-2.44(2H,m),2.57(2H,q,J=7.6Hz),2.66(1H,dd,J=12.6,3.0Hz),2.88(1H,d,J=11.5Hz),3.13(1H,d,J=11.5Hz),3.69(2H,s),3.99(3H,s),5.81(1H,dd,J=8.9,3.0Hz),6.57(1H,d,J=15.6Hz),7.08(1H,d,J=9.2Hz),7.13(2H,d,J=8.3Hz),7.24(2H,d,J=8.3Hz),7.83(1H,d,J=7.8Hz),7.85(1H,d,J=7.8Hz),8.20(1H,d,J=15.6Hz),8.53(1H,d,J=9.2Hz)

実施例１５７
（Ｅ）−３−（８−（２−（４−（３，４−ジメチルベンジルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリル酸
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：1.28-1.34(2H,m),1.76-1.84(2H,m),2.04-2.15(2H,m),2.18(3H,s),2.19(3H,s),2.35-2.43(2H,m),2.66(1H,dd,J=12.6,3.0Hz),2.87(1H,d,J=11.5Hz),3.13(1H,d,J=11.5Hz),3.65(2H,s),3.99(3H,s),5.80(1H,dd,J=8.9,3.0Hz),6.55(1H,d,J=15.6Hz),7.01-7.11(4H,m),7.80(1H,d,J=7.8Hz),7.82(1H,d,J=7.8Hz),8.11(1H,d,J=15.6Hz),8.51(1H,d,J=9.2Hz)

実施例１５８
（Ｅ）−３−（８−（２−（４−（４−メトキシベンジルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリル酸
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：1.27-1.34(2H,m),1.71-1.84(2H,m),2.04-2.17(2H,m),2.34-2.43(2H,m),2.65(1H,dd,J=12.6,3.0Hz),2.87(1H,d,J=11.5Hz),3.13(1H,d,J=11.5Hz),3.66(2H,s),3.72(3H,s),3.99(3H,s),5.80(1H,dd,J=8.9,3.0Hz),6.55(1H,d,J=15.6Hz),6.86(2H,d,J=8.7Hz),7.08(1H,d,J=9.2Hz),7.24(2H,d,J=8.7Hz),7.82(2H,s),8.14(1H,d,J=15.6Hz),8.52(1H,d,J=9.2Hz)

実施例１５９
（Ｅ）−３−（８−（２−（４−（３−フルオロ−４−メチルベンジルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリル酸
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：1.26-1.34(2H,m),1.74-1.85(2H,m),2.05-2.17(2H,m),2.19(3H,s),2.33-2.44(2H,m),2.67(1H,dd,J=12.6,3.0Hz),2.87(1H,d,J=11.5Hz),3.13(1H,d,J=11.5Hz),3.70(2H,s),3.99(3H,s),5.81(1H,dd,J=8.9,3.0Hz),6.58(1H,d,J=15.6Hz),7.03-7.13(3H,m),7.19(1H,t,J=8.0Hz),7.84(1H,d,J=7.8Hz),7.86(1H,d,J=7.8Hz),8.23(1H,d,J=15.6Hz),8.54(1H,d,J=9.2Hz)

実施例１６０
（Ｅ）−３−（８−（２−（４−（３，４−ジフルオロベンジルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリル酸
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：1.26-1.34(2H,m),1.74-1.84(2H,m),2.05-2.20(2H,m),2.31-2.44(2H,m),2.67(1H,dd,J=12.6,3.0Hz),2.88(1H,d,J=11.5Hz),3.13(1H,d,J=11.5Hz),3.70(2H,s),3.99(3H,s),5.81(1H,dd,J=8.9,3.0Hz),6.58(1H,d,J=15.6Hz),7.09(1H,d,J=9.2Hz),7.17(1H,dd,J=8.5,3.9Hz),7.31-7.42(2H,m),7.84(1H,d,J=7.8Hz),7.86(1H,d,J=7.8Hz),8.24(1H,d,J=15.6Hz),8.54(1H,d,J=9.2Hz)

実施例１６１
（Ｅ）−３−（８−（２−（４−（（ベンゾフラン−５−イル）メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリル酸
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：1.29-1.39(2H,m),1.80-1.90(2H,m),2.04-2.17(2H,m),2.36-2.43(2H,m),2.65(1H,dd,J=12.6,3.0Hz),2.87(1H,d,J=11.5Hz),3.13(1H,d,J=11.5Hz),3.81(2H,s),3.98(3H,s),5.80(dd,J=8.9,3.0Hz),6.54(1H,d,J=15.6Hz),6.91(1H,d,J=2.3Hz),7.07(1H,d,J=9.2Hz),7.29(1H,dd,J=8.3,1.6Hz),7.50(1H,d,J=8.3Hz),7.60(1H,d,J=1.6Hz),7.80(1H,d,J=7.8Hz),7.82(1H,d,J=7.8Hz),7.94(1H,d,J=2.3Hz,),8.11(1H,d,J=15.6Hz),8.51(1H,d,J=9.2Hz)

実施例１６２
（Ｅ）−３−（８−（２−（４−（（１,２,３−ベンゾオキサジアゾール−５−イル）メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリル酸
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：1.29-1.38(2H,m),1.79-1.87(2H,m),2.06-2.19(2H,m),2.37-2.44(2H,m),2.66(1H,dd,J=12.6,3.0Hz),2.88(1H,d,J=11.5Hz),3.13(1H,d,J=11.5Hz),3.85(2H,s),3.99(3H,s),5.81(1H,dd,J=8.9,3.0Hz),6.57(1H,d,J=15.6Hz),7.08(1H,d,J=9.2Hz),7.61(1H,d,J=8.3Hz),7.82-7.89(3H,m),7.97(1H,d,J=9.2Hz),8.22(1H,d,J=15.6Hz),8.54(1H,d,J=9.2Hz)

実施例１６３
（Ｅ）−３−（８−（２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−５−イル）メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリル酸
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：1.28-1.37(2H,m),1.76-1.85(2H,m),2.05-2.19(2H,m),2.37-2.44(2H,m),2.66(1H,dd,J=12.6,3.0Hz),2.88(1H,d,J=11.5Hz),3.10-3.17(3H,m),3.65(2H,s),3.99(3H,s),4.49(2H,t,J=8.7Hz),5.81(1H,dd,J=8.9,3.0Hz),6.56(1H,d,J=15.6Hz),6.66(1H,d,J=8.3Hz),7.03(1H,d,J=8.3Hz),7.08(1H,d,J=9.2Hz),7.20(1H,s),7.83(2H,s),8.17(1H,d,J=15.6Hz),8.52(1H,d,J=9.2Hz)

実施例１６４
（Ｅ）−３−（８−（２−（４−（４−アセチルベンジルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリル酸
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：1.27-1.34(2H,m),1.75-1.84(2H,m),1.99-2.16(2H,m),2.31-2.42(2H,m),2.56(3H,s),2.65(1H,dd,J=12.6,3.0Hz),2.86(1H,d,J=11.5Hz),3.12(1H,d,J=11.5Hz),3.79(2H,s),3.98(3H,s),5.80(1H,dd,J=8.9,3.0Hz),6.55(1H,d,J=15.6Hz),7.08(1H,d,J=9.2Hz),7.48(2H,d,J=8.3Hz),7.83(2H,s),7.89(2H,d,J=8.3Hz),8.15(1H,d,J=15.6Hz),8.52(1H,d,J=9.2Hz)

実施例１６５
（Ｅ）−３−（８−（２−（４−（４−（ジメチルアミノ）ベンジルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリル酸
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：1.28-1.34(2H,m),1.75-1.85(2H,m),2.04-2.16(2H,m),2.36-2.43(2H,m),2.65(1H,dd,J=12.6,3.0Hz),2.84-2.89(7H,m),3.13(1H,d,J=11.5Hz),3.62(2H,s),3.99(3H,s),5.80(1H,dd,J=9.2,3.0Hz),6.53(1H,d,J=15.6Hz),6.66(2H,d,J=8.3Hz),7.07(1H,d,J=9.2Hz),7.14(2H,d,J=8.3Hz),7.78(1H,d,J=7.8Hz),7.82(1H,d,J=7.8Hz),8.06(1H,d,J=15.6Hz),8.50(1H,d,J=9.2Hz)

実施例１６６
（Ｅ）−３−（８−（２−（４−（（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリル酸
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：1.28-1.37(2H,m),1.74-1.85(2H,m),2.02-2.20(2H,m),2.33-2.45(2H,m),2.67(1H,dd,J=12.6,3.0Hz),2.88(1H,d,J=11.5Hz),3.13(1H,d,J=11.5Hz),3.66(2H,s),3.99(3H,s),5.81(1H,dd,J=8.9,3.0Hz),5.97(2H,s),6.58(1H,d,J=15.6Hz),6.79(1H,dd,J=8.3,1.4Hz),6.82(1H,d,J=8.3Hz),6.94(1H,d,J=1.4Hz),7.08(1H,d,J=9.2Hz),7.84(1H,d,J=7.8Hz),7.86(1H,d,J=7.8Hz),8.20(1H,d,J=15.6Hz),8.53(1H,d,J=9.2Hz)

実施例１６７
（Ｅ）−３−（８−（２−（４−（４−エトキシベンジルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリル酸
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：1.28-1.37(5H,m),1.78-1.86(2H,m),2.07-2.19(2H,m),2.38-2.46(2H,m),2.67(1H,dd,J=12.6,3.0Hz),2.89(1H,d,J=11.5Hz),3.14(1H,d,J=11.5Hz),3.69(2H,s),3.93-4.04(5H,m),5.81(1H,dd,J=8.9,3.0Hz),6.57(1H,d,J=15.6Hz),6.84(2H,d,J=8.7Hz),7.08(1H,d,J=9.2Hz),7.24(2H,d,J=8.7Hz),7.83(1H,d,J=7.8Hz),7.85(1H,d,J=7.8Hz),8.20(1H,d,J=15.6Hz),8.53(1H,d,J=9.2Hz)

実施例１６８
（Ｅ）−３−（８−（２−（４−（４−メトキシ−３−メチルベンジルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリル酸
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：1.30-1.39(2H,m),1.78-1.87(2H,m),2.07-2.20(5H,m),2.38-2.49(2H,m),2.67(1H,dd,J=12.6,3.0Hz),2.89(1H,d,J=11.5Hz),3.14(1H,d,J=11.5Hz),3.66(2H,s),3.75(3H,s),3.99(3H,s),5.81(1H,dd,J=8.9,3.0Hz),6.57(1H,d,J=15.6Hz),6.85(1H,d,J=8.3Hz),7.08(1H,d,J=9.2Hz),7.10-7.14(2H,m),7.84(2H,s),8.19(1H,d,J=15.6Hz),8.53(1H,d,J=9.2Hz)

実施例１６９
（Ｅ）−３−（８−（２−（４−（４−メチルスルファニルベンジルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリル酸
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：1.28-1.37(2H,m),1.74-1.85(2H,m),2.06-2.19(2H,m),2.36-2.43(2H,m),2.45(3H,s),2.67(1H,dd,J=12.6,3.0Hz),2.88(1H,d,J=11.5Hz),3.13(1H,d,J=11.5Hz),3.69(2H,s),3.99(3H,s),5.81(1H,dd,J=8.9,3.0Hz),6.57(1H,d,J=15.6Hz),7.08(1H,d,J=9.2Hz),7.20(2H,d,J=8.3Hz),7.29(2H,d,J=8.3Hz),7.83(1H,d,J=7.8Hz),7.85(1H,d,J=7.8Hz),8.21(1H,d,J=15.6Hz),8.53(1H,d,J=9.2Hz)

実施例１７０
（Ｅ）−３−（８−（２−（４−（（ナフタレン−２−イル）メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリル酸
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：1.30-1.42(2H,m),1.81-1.90(2H,m),2.06-2.19(2H,m),2.37-2.47(2H,m),2.67(1H,dd,J=12.6,3.0Hz),2.89(1H,d,J=11.5Hz),3.15(1H,d,J=11.5Hz),3.90(2H,s),3.98(3H,s),5.81(1H,dd,J=8.9,3.0Hz),6.57(1H,d,J=15.6Hz),7.08(1H,d,J=9.2Hz),7.44-7.50(2H,m),7.53(1H,dd,J=8.5,1.6Hz),7.81-7.90(6H,m),8.20(1H,d,J=15.6Hz),8.53(1H,d,J=9.2Hz)

実施例１７１
（Ｅ）−３−（８−（２−（４−（（キノリン−６−イル）メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリル酸
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：1.32-1.38(2H,m),1.81-1.88(2H,m),2.06-2.17(2H,m),2.37-2.43(2H,m),2.65(1H,dd,J=12.6,3.0Hz),2.88(1H,d,J=11.5Hz),3.14(1H,d,J=11.5Hz),3.92(2H,s),3.98(3H,s),5.80(1H,dd,J=8.9,3.0Hz),6.54(1H,d,J=15.6Hz),7.07(1H,d,J=9.2Hz),7.50(1H,dd,J=8.3,4.1Hz),7.77(1H,dd,J=8.3,1.4Hz),7.81(1H,d,J=7.8Hz),7.83(1H,d,J=7.8Hz),7.88(1H,d,J=1.4Hz),7.95(1H,d,J=8.7Hz),8.12(1H,d,J=15.6Hz),8.32(1H,dd,J=8.7,1.4Hz),8.52(1H,d,J=9.2Hz),8.84(1H,dd,J=4.1,1.4Hz)

実施例１７２
（Ｅ）−３−（８−（２−（４−（（キノキサリン−６−イル）メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリル酸
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：1.30-1.39(2H,m),1.80-1.89(2H,m),2.06-2.17(2H,m),2.36-2.44(2H,m),2.66(1H,dd,J=12.6,3.0Hz),2.88(1H,d,J=11.5Hz),3.14(1H,d,J=11.5Hz),3.97-4.00(5H,m),5.81(1H,dd,J=8.9,3.0Hz),6.56(1H,d,J=15.6Hz),7.08(1H,d,J=9.2Hz),7.81-7.89(3H,m),8.02-8.05(2H,m),8.19(1H,d,J=15.6Hz),8.53(1H,d,J=9.2Hz),8.91(2H,dd,J=13.3,1.8Hz)

実施例１７３
（Ｅ）−３−（８−（２−（４−（（１−メチル−１Ｈ−１,２,３−ベンゾトリアゾール−５−イル）メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリル酸
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：1.28-1.37(2H,m),1.75-1.87(2H,m),2.04-2.16(2H,m),2.34-2.43(2H,m),2.65(1H,dd,J=12.6,3.0Hz),2.87(1H,d,J=11.5Hz),3.14(1H,d,J=11.5Hz),3.88(2H,s),3.98(3H,s),4.28(3H,s),5.80(1H,dd,J=8.9,3.0Hz),6.56(1H,d,J=15.6Hz),7.08(1H,d,J=9.2Hz),7.56(1H,d,J=8.3),7.76(1H,d,J=8.3Hz),7.82(1H,d,J=7.8Hz),7.84(1H,d,J=7.8Hz),7.93(1H,s),8.19(1H,d,J=15.6Hz),8.53(1H,d,J=9.2Hz)

実施例１７４
（Ｅ）−３−（８−（２−（４−（（１，２，３−ベンゾチアジアゾール−５−イル）メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリル酸
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：1.32-1.41(2H,m),1.81-1.89(2H,m),2.08-2.20(2H,m),2.39-2.46(2H,m),2.68(1H,dd,J=12.6,3.0Hz),2.89(1H,d,J=11.5Hz),3.15(1H,d,J=11.5Hz),3.93(2H,s),3.98(3H,s),5.82(1H,dd,J=8.9,3.0Hz),6.58(1H,d,J=15.6Hz),7.08(1H,d,J=9.2Hz),7.74(1H,dd,J=9.2,1.4Hz),7.84(1H,d,J=7.8Hz),7.87(1H,d,J=7.8Hz),7.99(1H,d,J=1.4Hz),8.02(1H,d,J=9.2Hz),8.24(1H,d,J=15.6Hz),8.54(1H,d,J=9.2Hz)

実施例１７５
（Ｅ）−３−（８−（２−（４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリル酸
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：1.29-1.37(2H,m),1.77-1.86(2H,m),2.08-2.20(2H,m),2.35-2.45(2H,m),2.67(1H,dd,J=12.6,3.0Hz),2.89(1H,d,J=11.5Hz),3.14(1H,d,J=11.5Hz),3.82(2H,s),3.99(3H,s),5.82(1H,dd,J=8.9,3.0Hz),6.58(1H,d,J=15.6Hz),7.08(1H,d,J=9.2Hz),7.53(1H,t,J=7.8Hz),7.57(1H,d,J=7.8Hz),7.64(1H,d,J=7.8Hz),7.71(1H,s),7.84(1H,d,J=7.8Hz),7.87(1H,d,J=7.8Hz),8.23(1H,d,J=15.6Hz),8.54(1H,d,J=9.2Hz)

実施例１７６
（Ｅ）−３−（８−（２−（４−（４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリル酸
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：1.27-1.37(2H,m),1.75-1.86(2H,m),2.06-2.20(2H,m),2.33-2.44(2H,m),2.67(1H,dd,J=12.6,3.0Hz),2.88(1H,d,J=11.5Hz),3.13(1H,d,J=11.5Hz),3.81(2H,s),3.99(3H,s),5.81(1H,dd,J=8.9,3.0Hz),6.58(1H,d,J=15.6Hz),7.09(1H,d,J=9.2Hz),7.57(2H,d,J=7.8Hz),7.66(2H,d,J=7.8Hz),7.84(1H,d,J=7.8Hz),7.87(1H,d,J=7.8Hz),8.24(1H,d,J=15.6Hz),8.54(1H,d,J=9.2Hz)

実施例１７７
（Ｅ）−３−（８−（１−ヒドロキシ−２−（４−（（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イル）メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリル酸
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：1.31-1.40(2H,m),1.78-1.86(2H,m),2.07-2.19(2H,m),2.38-2.48(2H,m),2.67(1H,dd,J=12.6,3.0Hz),2.79(3H,s),2.89(1H,d,J=11.5Hz),3.14(1H,d,J=11.5Hz),3.16-3.19(2H,m),3.62(2H,s),3.99(3H,s),4.18-4.22(2H,m),5.81(1H,dd,J=8.9,3.0Hz),6.57(1H,d,J=15.6Hz),6.62(1H,d,J=8.3Hz),6.68(1H,d,J=1.8Hz),6.74(1H,dd,J=8.3,1.8Hz),7.07(1H,d,J=9.2Hz),7.83(2H,s),8.17(1H,d,J=15.6Hz),8.52(1H,d,J=9.2Hz)

実施例１７８
（Ｅ）−３−（８−（２−（４−（（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，５］ジオキセピン−７−イル）メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリル酸
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：1.28-1.34(2H,m),1.75-1.85(2H,m),2.05-2.19(4H,m),2.35-2.44(2H,m),2.66(1H,dd,J=12.6,3.0Hz),2.87(1H,d,J=11.5Hz),3.13(1H,d,J=11.5Hz),3.63(2H,s),3.99(3H,s),4.05-4.11(4H,m),5.81(1H,dd,J=8.9,3.0Hz),6.57(1H,d,J=15.6Hz),6.85-6.96(3H,m),7.08(1H,d,J=9.2Hz),7.83(2H,s),8.18(1H,d,J=15.6Hz),8.53(1H,d,J=9.2Hz)

実施例１７９
（Ｅ）−３−（８−（２−（４−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリル酸
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：1.22-1.31(2H,m),1.72-1.83(2H,m),2.07-2.19(2H,m),2.36-2.46(2H,m),2.58(2H,t,J=7.6Hz),2.66(1H,dd,J=12.6,3.0Hz),2.74(2H,t,J=7.6Hz),2.87(1H,d,J=11.5Hz),3.12(1H,d,J=11.5Hz),3.99(3H,s),4.16-4.23(4H,m),5.81(1H,dd,J=8.9,3.0Hz),6.56(1H,d,J=15.6),6.65(1H,dd,J=7.8,2.3Hz),6.70(1H,d,J=2.3Hz),6.74(1H,d,J=7.8Hz),7.08(1H,d,J=9.2Hz),7.81-7.87(2H,m),8.20(1H,d,J=15.6Hz),8.53(1H,d,J=9.2Hz)

実施例１８０
（Ｅ）−３−（８−（２−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリル酸
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：1.27-1.38(2H,m),1.75-1.86(2H,m),2.06-2.20(2H,m),2.34-2.44(2H,m),2.67(1H,dd,J=12.6,3.0Hz),2.88(1H,d,J=11.5Hz),3.13(1H,d,J=11.5Hz),3.75(2H,s),3.99(3H,s),5.81(1H,dd,J=8.9,3.0Hz),6.58(1H,d,J=15.6Hz),7.09(1H,d,J=9.2Hz),7.29(2H,d,J=8.3Hz),7.46(2H,d,J=8.3Hz),7.84(1H,d,J=7.8Hz),7.87(1H,d,J=7.8Hz),8.24(1H,d,J=15.6Hz),8.54(1H,d,J=9.2Hz)

実施例１８１
（Ｅ）−３−（８−（２−（４−（（２，２−ジメチルクロマン−６−イル）メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリル酸
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：1.25(6H,s),1.30-1.40(2H,m),1.71-1.76(2H,m),1.79-1.88(2H,m),2.08-2.20(2H,m),2.37-2.46(2H,m),2.65-2.73(3H,m),2.89(1H,d,J=11.5Hz),3.15(1H,d,J=11.5Hz),3.64(2H,s),3.99(3H,s),5.81(1H,dd,J=8.9,3.0Hz),6.57(1H,d,J=15.6Hz),6.62(1H,d,J=8.3Hz),7.02(1H,d,J=8.3Hz),7.04(1H,s),7.08(1H,d,J=9.2Hz),7.84(2H,s),8.19(1H,d,J=15.6Hz),8.53(1H,d,J=9.2Hz)

実施例１８２
（Ｅ）−３−（８−（２−（４−（（ベンゾフラン−２−イル）メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリル酸
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：1.26-1.31(2H,m),1.74-1.83(2H,m),2.03-2.14(2H,m),2.37-2.43(2H,m),2.62(1H,dd,J=12.6,3.0Hz),2.84(1H,d,J=11.5Hz),3.10(1H,d,J=11.5Hz,),3.83(2H,s),3.95(3H,s),5.77(1H,dd,J=8.9,3.0Hz),6.53(1H,d,J=15.6Hz),6.68(1H,s),7.13-7.23(2H,m),7.47(1H,d,J=8.3Hz),7.53(1H,d,J=6.9Hz),7.78-7.85(2H,m),8.19(1H,d,J=15.6Hz),8.50(1H,d,J=9.2Hz)

実施例１８３
（Ｅ）−３−（８−（２−（４−（（キノリン−３−イル）メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリル酸
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：1.30-1.40(2H,m),1.81-1.89(2H,m),2.06-2.19(2H,m),2.37-2.46(2H,m),2.66(1H,dd,J=12.6,3.0Hz),2.89(1H,d,J=11.5Hz),3.14(1H,d,J=11.5Hz),3.93(2H,s),3.98(3H,s),5.81(1H,dd,J=8.9,3.0Hz),6.56(1H,d,J=15.6Hz),7.08(1H,d,J=9.2Hz),7.58(1H,t,J=6.9Hz),7.70(1H,t,J=6.9Hz),7.83(2H,s),7.95(1H,d,J=6.9Hz),7.99(1H,d,J=6.9Hz),8.17(1H,d,J=15.6Hz),8.24(1H,d,J=1.4Hz),8.53(1H,d,J=9.2Hz),8.89(1H,d,J=1.4Hz)

実施例１８４
（Ｅ）−３−（８−（２−（４−（（キノリン−２−イル）メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリル酸
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：1.33-1.41(2H,m),1.80-1.89(2H,m),2.06-2.20(2H,m),2.37-2.46(2H,m),2.66(1H,dd,J=12.6,3.0Hz),2.88(1H,d,J=11.5Hz),3.14(1H,d,J=11.5Hz),3.98(2H,s),4.02(3H,s),5.81(1H,dd,J=8.9,3.0Hz),6.57(1H,d,J=15.6Hz),7.08(1H,d,J=9.2Hz),7.56(1H,t,J=8.3Hz),7.64(1H,d,J=8.3Hz),7.72(1H,t,J=8.3Hz),7.84(1H,d,J=7.8Hz),7.87(1H,d,J=7.8Hz),7.95(2H,t,J=8.3Hz),8.22(1H,d,J=15.6Hz),8.30(1H,d,J=8.3Hz),8.53(1H,d,J=9.2Hz)

実施例１８５
（Ｅ）−３−（８−（２−（４−（（１−メチルインドール−２−イル）メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリル酸
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：1.30-1.38(2H,m),1.80-1.90(2H,m),2.07-2.20(2H,m),2.36-2.43(2H,m),2.66(1H,dd,J=12.6,3.0Hz),2.87(1H,d,J=11.5Hz),3.13(1H,d,J=11.5Hz),3.73(3H,s),3.88(2H,s),3.99(3H,s),5.80(1H,dd,J=8.9,3.0Hz),6.31(1H,s),6.49(1H,d,J=15.6Hz),6.97(1H,t,J=8.3Hz),7.05-7.10(2H,m),7.38(1H,d,J=8.3Hz),7.45(1H,d,J=8.3Hz),7.75(1H,d,J=7.8Hz),7.81(1H,d,J=7.8Hz),7.99(1H,d,J=15.6Hz),8.49(1H,d,J=9.2Hz)

実施例１８６
（Ｅ）−３−（８−（２−（４−（（２Ｈ−クロメン−３−イル）メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリル酸
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：1.26-1.34(2H,m),1.77-1.85(2H,m),2.08-2.21(2H,m),2.36-2.45(2H,m),2.68(1H,dd,J=12.6,3.0Hz),2.88(1H,d,J=11.5Hz),3.14(1H,d,J=11.5Hz),3.26(2H,s),3.99(3H,s),4.71(2H,s),5.82(1H,dd,J=8.9,3.0Hz),6.37(1H,s),6.58(1H,d,J=15.6Hz),6.73(1H,d,J=7.8Hz),6.84(1H,t,J=7.8Hz),7.02(1H,d,J=7.8Hz),7.06(1H,t,J=7.8Hz),7.09(1H,d,J=9.2Hz),7.84(1H,d,J=7.8Hz),7.87(1H,d,J=7.8Hz),8.24(1H,d,J=15.6Hz),8.54(1H,d,J=9.2Hz)

実施例１８７
（Ｅ）−３−（８−（２−（４−（（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリル酸
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：1.28-1.39(2H,m),1.79-1.87(2H,m),2.07-2.19(2H,m),2.25(3H,s),2.35-2.43(2H,m),2.66(1H,dd,J=12.6,3.0Hz),2.88(1H,d,J=11.5Hz),3.14(1H,d,J=11.5Hz),3.80(2H,s),3.99(3H,s),5.81(1H,dd,J=8.9,3.0Hz),7.04(1H,d,J=8.7Hz),7.07(1H,d,J=9.2Hz),7.36(1H,d,J=8.7Hz),7.68(1H,s),7.80(1H,d,J=7.8Hz),7.83(1H,d,J=7.8Hz),8.11(1H,d,J=15.6Hz),8.27(1H,s),8.51(1H,d,J=9.2Hz)

実施例１８８
（Ｅ）−３−（８−（２−（４−（（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリル酸
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：1.29-1.37(2H,m),1.77-1.88(2H,m),2.07-2.20(2H,m),2.37-2.43(2H,m),2.66(1H,dd,J=12.6,3.0Hz),2.86(1H,d,J=11.5Hz),3.13(1H,d,J=11.5Hz),3.81(3H,s),3.98(3H,s),4.00(2H,s),5.80(1H,dd,J=8.9,3.0Hz),6.55(1H,d,J=15.6Hz),7.07(1H,d,J=9.2Hz),7.15(1H,t,J=7.8Hz),7.21(1H,t,J=7.8Hz),7.50(1H,d,J=7.8Hz),7.56(1H,d,J=7.8Hz),7.79-7.84(2H,m),8.12(1H,d,J=15.6Hz),8.52(1H,d,J=9.2Hz)

実施例１８９
（Ｅ）−３−（８−（２−（４−（（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリル酸
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：1.28-1.37(2H,m),1.78-1.87(2H,m),2.05-2.17(2H,m),2.37-2.45(2H,m),2.65(1H,dd,J=12.6,3.0Hz),2.88(1H,d,J=11.5Hz),3.13(1H,d,J=11.5Hz),3.98(3H,s),4.02(2H,s),5.80(1H,dd,J=8.9,3.0Hz),6.56(1H,d,J=15.6Hz),7.08(1H,d,J=9.2Hz),7.24-7.33(3H,m),7.72(1H,d,J=7.3Hz),7.81-7.89(3H,m),8.21(1H,d,J=15.6Hz),8.53(1H,d,J=9.2Hz)

実施例１９０
（Ｅ）−３−（８−（２−（４−（（ベンゾチアゾール−２−イル）メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリル酸
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：1.30-1.39(2H,m),1.78-1.88(2H,m),2.07-2.20(2H,m),2.36-2.43(2H,m),2.66(1H,dd,J=12.6,3.0Hz),2.88(1H,d,J=11.5Hz),3.14(1H,d,J=11.5Hz),3.98(3H,s),4.13(2H,s),5.80(1H,dd,J=8.9,3.0Hz),6.56(1H,d,J=15.6Hz),7.08(1H,d,J=9.2Hz),7.38(1H,t,J=8.3Hz),7.46(1H,t,J=8.3Hz),7.81-7.91(3H,m),8.03(1H,d,J=8.3Hz),8.21(1H,d,J=15.6Hz),8.53(1H,d,J=9.2Hz)

実施例１９１
（Ｅ）−３−（８−（２−（４−（（チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−イル）メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリル酸
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：1.28-1.38(2H,m),1.77-1.86(2H,m),2.05-2.19(2H,m),2.37-2.45(2H,m),2.66(1H,dd,J=12.6,3.0Hz),2.87(1H,d,J=11.5Hz),3.13(1H,d,J=11.5Hz),3.98(2H,s),3.99(3H,s),5.81(1H,dd,J=8.9,3.0Hz),6.57(1H,d,J=15.6Hz),7.08(1H,d,J=9.2Hz),7.27(1H,s),7.35(1H,d,J=5.0Hz),7.54(1H,d,J=5.0Hz),7.84(1H,d,J=7.8Hz),7.87(1H,d,J=7.8Hz),8.23(1H,d,J=15.6Hz),8.54(1H,d,J=9.2Hz)

実施例１９２
（Ｅ）−３−（８−（２−（４−（（８−ヒドロキシキノリン−２−イル）メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリル酸
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：1.37-1.44(2H,m),1.82-1.92(2H,m),2.08-2.19(2H,m),2.37-2.44(2H,m),2.67(1H,dd,J=12.6,3.0Hz),2.91(1H,d,J=11.5Hz),3.16(1H,d,J=11.5Hz),3.99(3H,s),4.05(2H,s),5.82(1H,dd,J=8.9,3.0Hz),6.57(1H,d,J=15.6Hz),7.04-7.11(2H,m),7.33-7.42(2H,m),7.56(1H,d,J=8.3Hz),7.84(1H,d,J=7.8Hz),7.87(1H,d,J=7.8Hz),8.20-8.26(2H,m),8.54(1H,d,J=9.2Hz)

実施例１９３
（Ｅ）−３−（８−（２−（４−（（３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリル酸
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：1.30-1.38(2H,m),1.76-1.88(2H,m),2.06-2.19(2H,m),2.30(3H,s),2.40-2.45(2H,m),2.66(1H,dd,J=12.6,3.0Hz),2.88(1H,d,J=11.5Hz),3.14(1H,d,J=11.5Hz),3.99(5H,s),5.80(1H,dd,J=8.9,3.0Hz),6.55(1H,d,J=15.6Hz),7.08(1H,d,J=9.2Hz),7.28(1H,t,J=8.3Hz),7.35(1H,t,J=8.3Hz),7.67(1H,d,J=8.3Hz),7.81-7.88(3H,m),8.18(1H,d,J=15.6Hz),8.53(1H,d,J=9.2Hz)

実施例１９４
（Ｅ）−３−（８−（２−（４−（（６−クロロベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリル酸
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：1.28-1.40(2H,m),1.75-1.85(2H,m),2.10-2.23(2H,m),2.34-2.45(2H,m),2.68(1H,dd,J=12.6,3.0Hz),2.88(1H,d,J=11.5Hz),3.14(1H,d,J=11.5Hz),3.69(2H,s),3.99(3H,s),5.82(1H,dd,J=8.9,3.0Hz),6.04(2H,s),6.58(1H,d,J=15.6Hz),7.02(1H,s),7.09(1H,d,J=9.2Hz),7.11(1H,s),7.84(1H,d,J=7.8Hz),7.87(1H,d,J=7.8Hz),8.24(1H,d,J=15.6Hz),8.54(1H,d,J=9.2Hz)

実施例１９５
（Ｅ）−３−（８−（２−（４−（（１−クロロ−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリル酸
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：1.28-1.40(2H,m),1.78-1.88(2H,m),2.08-2.23(2H,m),2.35-2.42(2H,m),2.44-2.48(2H,m),2.68(1H,dd,J=12.6,3.0Hz),2.74-2.80(2H,m),2.88(1H,d,J=11.5Hz),3.13(1H,d,J=11.5Hz),3.55(2H,s),3.99(3H,s),5.81(1H,dd,J=8.9,3.0Hz),6.58(1H,d,J=15.6Hz),7.08(1H,d,J=9.2Hz),7.17-7.30(3H,m),7.48(1H,d,J=7.3Hz),7.84(1H,d,J=7.8Hz),7.87(1H,d,J=7.8Hz),8.24(1H,d,J=15.6Hz),54(1H,d,J=9.2Hz)

実施例１９６
（Ｅ）−３−（８−（２−（４−（（３，４−ジメチルチエノ［２，３−ｂ］チオフェン−２−イル）メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリル酸
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：1.29-1.38(2H,m),1.76-1.88(2H,m),2.08-2.24(2H,m),2.35-2.42(8H,m),2.67(1H,dd,J=12.6,3.0Hz),2.88(1H,d,J=11.5Hz),3.15(1H,d,J=11.5Hz),3.88(2H,s),3.99(3H,s),5.81(1H,dd,J=8.9,3.0Hz),6.58(1H,d,J=15.6Hz),7.07(1H,s),7.09(1H,d,J=9.2Hz),7.84(1H,d,J=7.8Hz),7.87(1H,d,J=7.8Hz),8.26(1H,d,J=15.6Hz),8.55(1H,d,J=9.2Hz)

実施例１９７
（Ｅ）−３−（８−（２−（４−（（３−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリル酸
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：1.30-1.40(2H,m),1.77-1.87(2H,m),2.07-2.18(2H,m),2.35-2.43(2H,m),2.65(1H,dd,J=12.6,3.0Hz),2.88(1H,d,J=11.5Hz),3.13(1H,d,J=11.5Hz),3.98(3H,s),4.06(2H,s),5.80(1H,dd,J=8.9,3.0Hz),6.55(1H,d,J=15.6Hz),7.08(1H,d,J=9.2Hz),7.42(1H,t,J=8.3Hz),7.48(1H,t,J=8.3Hz),7.71(1H,d,J=8.3Hz),7.83(2H,s),7.98(1H,d,J=8.3Hz),8.17(1H,d,J=15.6Hz),8.52(1H,d,J=9.2Hz)

実施例１９８
（Ｅ）−３−（８−（２−（４−（（２−（ジメチルアミノ）キノリン−３−イル）メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリル酸
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：1.29-1.40(2H,m),1.82-1.91(2H,m),2.09-2.21(2H,m),2.37-2.47(2H,m),2.67(1H,dd,J=12.6,3.0Hz),2.90(1H,d,J=11.5Hz),2.95(6H,s),3.15(1H,d,J=11.5Hz),3.83(2H,s),3.99(3H,s),5.82(1H,dd,J=8.9,3.0Hz),6.57(1H,d,J=15.6Hz),7.08(1H,d,J=9.2Hz),7.32(1H,t,J=7.8Hz),7.54(1H,t,J=7.8Hz),7.68(1H,d,J=7.8Hz),7.76(1H,d,J=7.8Hz),7.86(2H,s),8.17-8.23(2H,m),8.53(1H,d,J=9.2Hz)

実施例１９９
（Ｅ）−３−（８−（２−（４−（（２−クロロ−６−メチルキノリン−３−イル）メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリル酸
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：1.34-1.42(2H,m),1.83-1.91(2H,m),2.09(3H,s),2.10-2.23(2H,m),2.37-2.47(2H,m),2.68(1H,dd,J=12.6,3.0Hz),2.91(1H,d,J=11.5Hz),3.16(1H,d,J=11.5Hz),3.91(2H,s),3.99(3H,s),5.82(1H,dd,J=8.9,3.0Hz),6.58(1H,d,J=15.6Hz),7.09(1H,d,J=9.2Hz),7.61(1H,dd,J=8.7,1.8Hz),7.78-7.90(4H,m),8.25(1H,d,J=15.6Hz),8.37(1H,s),8.54(1H,d,J=9.2Hz)

実施例２００
（Ｅ）−３−（８−（２−（４−（（２−クロロ−６−メトキシキノリン−３−イル）メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリル酸
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：1.33-1.44(2H,m),1.83-1.93(2H,m),2.12-2.24(2H,m),2.37-2.46(2H,m),2.69(1H,d,J=12.6,3.0Hz),2.92(1H,d,J=11.5Hz),3.17(1H,d,J=11.5Hz),3.90(3H,s),3.91(2H,s),4.00(3H,s),5.83(1H,dd,J=8.9,3.0Hz),6.58(1H,d,J=15.6Hz),7.09(1H,d,J=9.2Hz),7.40(1H,dd,J=9.2,2.8Hz),7.46(1H,d,J=2.8Hz),7.81-7.91(3H,m),8.25(1H,d,J=15.6Hz),8.39(1H,s),8.55(1H,d,J=9.2Hz)

実施例２０１
（Ｅ）−３−（８−（２−（４−（（４−クロロ−６−フルオロ−２Ｈ−チオクロメン−３−イル）メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリル酸
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：1.33-1.44(2H,m),1.83-1.93(2H,m),2.12-2.24(2H,m),2.37-2.46(2H,m),2.69(1H,dd,J=12.6,3.0Hz),2.92(1H,d,J=11.5Hz),3.17(1H,d,J=11.5Hz),3.64(2H,s),3.66(2H,s),4.00(3H,s),5.87(1H,dd,J=8.9,3.0Hz),6.59(1H,d,J=15.6Hz),7.08-7.17(2H,m),7.35-7.42(2H,m),7.83-7.92(2H,m),8.28(1H,d,J=15.6Hz),8.56(1H,d,J=9.2Hz)

実施例２０２
（Ｅ）−３−（８−（２−（４−（（６−ブロモベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリル酸
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：1.29-1.37(2H,m),1.72-1.85(2H,m),2.07-2.21(2H,m),2.33-2.44(2H,m),2.66(1H,dd,J=12.6,3.0Hz),2.87(1H,d,J=11.5Hz),3.13(1H,d,J=11.5Hz),3.67(2H,s),3.99(3H,s),5.81(1H,dd,J=8.9,3.0Hz),6.04(2H,s),6.57(1H,d,J=15.6Hz),7.08(1H,d,J=9.2Hz),7.12(1H,s),7.15(1H,s),7.81-7.88(2H,m),8.20(1H,d,J=15.6Hz),8.53(1H,d,J=9.2Hz)

実施例２０３
（Ｅ）−３−（８−（２−（４−（（Ｅ,Ｅ）−２，４−ヘキサジエニルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリル酸
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：1.22-1.33(2H,m),1.68-1.83(5H,m),2.06-2.20(2H,m),2.37-2.45(2H,m),2.67(1H,dd,J=12.6,3.0Hz),2.85-2.90(1H,m),3.10-3.14(1H,m),3.21-3.23(2H,m),4.00(3H,s),5.54-5.67(2H,m),5.78-5.84(1H,m),5.98-6.16(2H,m),6.56(1H,d,J=15.6Hz),7.08(1H,d,J=9.2Hz),7.83(2H,s),8.19(1H,d,J=15.6Hz),8.52(1H,d,J=9.2Hz)

実施例２０４
（Ｅ）−３−（８−（２−（４−（ヘプチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリル酸
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：0.86(3H,t,J=7.3Hz),1.21-1.31(10H,m),1.37-1.42(2H,m),1.73-1.82(2H,m),2.07-2.19(2H,m),2.37-2.48(4H,m),2.67(1H,dd,J=12.6,3.0Hz),2.87(1H,d,J=11.5Hz),3.12(1H,d,J=11.5Hz),4.00(3H,s),5.80(1H,dd,J=8.9,3.0Hz),6.53(1H,d,J=15.6Hz),7.07(1H,d,J=9.2Hz),7.80(1H,d,J=7.8Hz),7.83(1H,d,J=7.8Hz),8.12(1H,d,J=15.6Hz),8.51(1H,d,J=9.2Hz)

実施例２０５
（Ｅ）−３−（８−(２−（４−（（Ｅ）−３−（２−フリル）アリルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル)−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリル酸
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：1.22-1.34(2H,m),1.75-1.86(2H,m),2.07-2.21(2H,m),2.37-2.46(2H,m),2.67(1H,dd,J=12.6,3.0Hz),2.87(1H,d,J=11.5Hz),3.13(1H,d,J=11.5Hz),3.50-3.60(2H,m),4.00(3H,s),5.81(1H,dd,J=8.9,3.0Hz),6.08-6.15(1H,m),6.33-6.46(3H,m),6.55(1H,d,J=15.6Hz),7.08(1H,d,J=9.2Hz),7.57(1H,s),7.82-7.84(2H,m),8.16(1H,d,J=15.6Hz),8.52(1H,d,J=9.2Hz)

実施例２０６
（Ｅ）−３−（８−（２−（４−（オクタン−２−イニルアミノ）−ピペリジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリル酸
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：0.86(3H,t,J=7.3Hz),1.21-1.37(6H,m),1.38-1.46(2H,m),1.68-1.79(2H,m),2.05-2.21(4H,m),2.37-2.45(2H,m),2.67(1H,dd,J=12.6,3.0Hz),2.86(1H,d,J=11.5Hz),3.12(1H,d,J=11.5Hz),3.30(2H,s),4.00(3H,s),5.81(1H,dd,J=8.9,3.0Hz),6.57(1H,d,J=15.6Hz),7.08(1H,d,J=9.2Hz),7.81-7.88(2H,m),8.23(1H,d,J=15.6Hz),8.53(1H,d,J=9.2Hz)

実施例２０７
（Ｅ）−３−（８−（２−（４−（３−フェニルプロパン−２−イニルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリル酸
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：1.21-1.37(2H,m),1.74-1.85(2H,m),2.12-2.25(2H,m),2.35-2.45(2H,m),2.68(1H,dd,J=12.6,3.0Hz),2.88(1H,d,J=11.5Hz),3.12(1H,d,J=11.5Hz),3.57(2H,s),4.00(3H,s),5.82(1H,dd,J=8.9,3.0Hz),6.56(1H,d,J=15.6Hz),7.08(1H,d,J=9.2Hz),7.32-7.42(5H,m),7.85(2H,s),8.21(1H,d,J=15.6Hz),8.53(1H,d,J=9.2Hz)

実施例２０８
（Ｅ）−３−（８−（２−（４−（（Ｅ）−３−フェニルアリルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリル酸
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：1.28-1.34(2H,m),1.78-1.87(2H,m),2.08-2.21(2H,m),2.37-2.48(2H,m),2.68(1H,dd,J=12.6,3.0Hz),2.89(1H,d,J=11.5Hz),3.14(1H,d,J=11.5Hz),3.35-3.37(2H,m),4.00(3H,s),5.81(1H,dd,J=8.9,3.0Hz),6.29-6.35(1H,m),6.50-6.59(2H,m),7.08(1H,d,J=9.2Hz),7.21(1H,t,J=7.3Hz),7.31(2H,t,J=7.3Hz),7.40(2H,d,J=7.3Hz),7.83(2H,s),8.18(1H,d,J=15.6Hz),8.52(1H,d,J=9.2Hz)

実施例２０９
（Ｅ）−３−（８−（２−（４−（３−フェニルプロピルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリル酸
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：1.22-1.32(2H,m),1.66-1.83(4H,m),2.06-2.20(2H,m),2.38-2.44(2H,m),2.54-2.63(4H,m),2.67(1H,dd,J=12.6,3.0Hz),2.88(1H,d,J=11.5Hz),3.12(1H,d,J=11.5Hz),3.99(3H,s),5.80(1H,dd,J=8.9,3.0Hz),6.54(1H,d,J=15.6Hz),7.07(1H,d,J=9.2Hz),7.14-7.21(3H,m),7.27(1H,t,J=7.6Hz),7.80(2H,d,J=7.8Hz),7.83(1H,d,J=7.8Hz),8.13(1H,d,J=15.6Hz),8.51(1H,d,J=9.2Hz)

実施例２１０
Ｅ）−３−（８−（２−（４−（（Ｅ）−２−メチル−３−（２−フリル）アリルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリル酸
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：1.27-1.34(2H,m),1.73-1.84(2H,m),1.92(3H,s),2.07-2.21(2H,m),2.33-2.44(2H,m),2.68(1H,dd,J=12.6,3.0Hz),2.87(1H,d,J=11.5Hz),3.12(1H,d,J=11.5Hz),3.23(2H,s),3.99(3H,s),5.80(1H,dd,J=8.9,3.0Hz),6.28(1H,s),6.33(1H,d,J=3.2Hz),6.47(1H,dd,J=3.2,1.8Hz),6.55(1H,d,J=15.6Hz),7.07(1H,d,J=9.2Hz),7.58(1H,d,J=1.8Hz),7.80(1H,d,J=7.8Hz),7.83(1H,d,J=7.8Hz),8.14(1H,d,J=15.6Hz),8.51(1H,d,J=9.2Hz)

実施例２１１
（Ｅ）−３−（８−（２−（４−（（Ｅ）−２−メチル−３−フェニルアリルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリル酸
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：1.29-1.38(2H,m),1.79-1.89(5H,m),2.10-2.24(2H,m),2.40-2.46(2H,m),2.68(1H,dd,J=12.6,3.0Hz),2.90(1H,d,J=11.5Hz),3.15(1H,d,J=11.5Hz),3.27(2H,s),4.00(3H,s),5.82(1H,dd,J=8.9,3.0Hz),6.44(1H,s),6.58(1H,d,J=15.6Hz),7.09(1H,d,J=9.2Hz),7.15-7.28(3H,m),7.34(2H,t,J=7.6Hz),7.84(1H,d,J=7.8Hz),7.87(1H,d,J=7.8Hz),8.23(1H,d,J=15.6Hz),8.54(1H,d,J=9.2Hz)

実施例２１２
（Ｅ）−３−（８−（２−（４−（３−フェニルブチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリル酸
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：1.15-1.26(5H,m),1.62-1.73(4H,m),2.03-2.15(2H,m),2.27-2.34(1H,m),2.35-2.45(3H,m),2.65(1H,dd,J=12.6,3.0Hz),2.76-2.86(2H,m),3.08(1H,d,J=11.5Hz),3.98(3H,s),5.78(1H,dd,J=8.9,3.0Hz),6.50(1H,d,J=15.6Hz),7.06(1H,d,J=9.2Hz),7.16(1H,t,J=7.3Hz),7.20(2H,d,J=7.3Hz),7.27(2H,t,J=7.3Hz),7.75(1H,d,J=7.8Hz),7.80(1H,d,J=7.8Hz),8.02(1H,d,J=15.6Hz),8.49(1H,d,J=9.2Hz)

実施例２１３
（Ｅ）−３−（８−（２−（４−（２−（ベンジルオキシ）エチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリル酸¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：1.21-1.30(2H,m),1.71-1.81(2H,m),2.07-2.20(2H,m),2.37-2.44(2H,m),2.67(1H,dd,J=12.6,3.0Hz),2.73(2H,t,J=5.7Hz),2.86(1H,d,J=11.5Hz),3.11(1H,d,J=11.5Hz),3.48(2H,t,J=5.7Hz),3.99(3H,s),4.47(2H,s),5.80(1H,dd,J=8.9,3.0Hz),6.56(1H,d,J=15.6Hz),7.08(1H,d,J=9.2Hz),7.24-7.39(5H,m),7.84(2H,s),8.20(1H,d,J=15.6Hz),8.53(1H,d,J=9.2Hz)

実施例２１４
（Ｅ）−３−（８−（２−（４−（（ナフタレン−１−イル）メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリル酸
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：1.34-1.41(2H,m),1.86-1.94(2H,m),2.11-2.22(2H,m),2.37-2.46(2H,m),2.67(1H,dd,J=12.6,3.0Hz),2.90(1H,d,J=11.5Hz),3.16(1H,d,J=11.5Hz),4.00(3H,s),4.17(2H,s),5.82(1H,dd,J=8.9,3.0Hz),6.56(1H,d,J=15.6Hz),7.09(1H,d,J=9.2Hz),7.43-7.55(4H,m),7.80(1H,d,J=7.8Hz),7.85(2H,s),7.91(1H,d,J=7.8Hz),8.16-8.21(2H,m),8.54(1H,d,J=9.2Hz)

実施例２１５
（Ｅ）−３−（８−（２−（４−デシルアミノピペリジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリル酸
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：0.86(3H,t,J=7.3Hz),1.21-1.31(16H,m),1.37-1.42(2H,m),1.73-1.82(2H,m),2.07-2.19(2H,m),2.37-2.48(4H,m),2.67(1H,dd,J=12.6,3.0Hz),2.87(1H,d,J=11.5Hz),3.12(1H,d,J=11.5Hz),4.00(3H,s),5.80(1H,dd,J=8.9,3.0Hz),6.53(1H,d,J=15.6Hz),7.07(1H,d,J=9.2Hz),7.80(1H,d,J=7.8Hz),7.83(1H,d,J=7.8Hz),8.12(1H,d,J=15.6Hz),8.51(1H,d,J=9.2Hz)

実施例２１６
（Ｅ）−３−（８−（２−（４−（（５−フェニルフラン−２−イル）メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリル酸
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：1.29-1.34(2H,m),1.78-1.87(2H,m),2.08-2.20(2H,m),2.37-2.46(2H,m),2.67(1H,dd,J=12.6,3.0Hz),2.89(1H,d,J=11.5Hz),3.15(1H,d,J=11.5Hz),3.77(2H,s),3.99(3H,s),5.81(1H,dd,J=8.9,3.0Hz),6.34(1H,d,J=3.2Hz),6.57(1H,d,J=15.6Hz),6.84(1H,d,J=3.2Hz),7.08(1H,d,J=9.2Hz),7.26(1H,t,J=7.3Hz),7.40(2H,t,J=7.3Hz),7.66(2H,d,J=7.3Hz),7.84(2H,s),8.19(1H,d,J=15.6Hz),8.53(1H,d,J=9.2Hz)

実施例２１７
（Ｅ）−３−（８−（２−（４−（（５−（チオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−イル）メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリル酸
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：1.26-1.34(2H,m),1.74-1.85(2H,m),2.08-2.20(2H,m),2.36-2.43(2H,m),2.67(1H,dd,J=12.6,3.0Hz),2.87(1H,d,J=11.5Hz),3.13(1H,d,J=11.5Hz),3.77(2H,s),3.99(3H,s),5.81(1H,dd,J=8.9,3.0Hz),6.57(1H,d,J=15.6Hz),6.82(1H,s),7.08(1H,d,J=9.2Hz),7.23(1H,dd,J=5.0,3.7Hz),7.68(1H,d,J=3.7Hz),7.80(1H,d,J=5.0Hz),7.82-7.87(2H,m),8.21(1H,d,J=15.6Hz),8.53(1H,d,J=9.2Hz)

実施例２１８
（Ｅ）−３−（８−（２−（４−（（５−フェニルチオフェン−２−イル）メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリル酸
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：1.29-1.34(2H,m),1.78-1.87(2H,m),2.05-2.21(2H,m),2.36-2.46(2H,m),2.67(1H,dd,J=12.6,3.0Hz),2.88(1H,d,J=11.5Hz),3.14(1H,d,J=11.5Hz),3.91(2H,s),3.99(3H,s),5.81(1H,dd,J=8.9,3.0Hz),6.57(1H,d,J=15.6Hz),6.94(1H,d,J=3.7Hz),7.08(1H,d,J=9.2Hz),7.27(1H,t,J=7.3Hz),7.32(1H,d,J=3.7Hz),7.39(2H,t,J=7.3Hz),7.60(2H,d,J=7.3Hz),7.84(2H,s),8.19(1H,d,J=15.6Hz),8.53(1H,d,J=9.2Hz)

実施例２１９
（Ｅ）−３−（８−（２−（４−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリル酸
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：1.30-1.36(2H,m),1.75-1.86(2H,m),2.08-2.20(2H,m),2.36-2.44(2H,m),2.67(1H,dd,J=12.6,3.0Hz),2.88(1H,d,J=11.5Hz),3.14(1H,d,J=11.5Hz),3.81(2H,s),3.99(3H,s),5.82(1H,dd,J=8.9,3.0Hz),6.58(1H,d,J=15.6Hz),7.09(1H,d,J=9.2Hz),7.38(1H,t,J=9.2Hz),7.63-7.69(1H,m),7.84(1H,d,J=7.8Hz),7.87(1H,d,J=7.8Hz),7.88-7.91(1H,m),8.24(1H,d,J=15.6Hz),8.54(1H,d,J=9.2Hz)

実施例２２０
（Ｅ）−３−（８−（２−（４−（（９Ｈ−フルオレン−２−イル）メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリル酸
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：1.31-1.38(2H,m),1.80-1.88(2H,m),2.07-2.18(2H,m),2.37-2.45(2H,m),2.66(1H,dd,J=12.6,3.0Hz),2.89(1H,d,J=11.5Hz),3.14(1H,d,J=11.5Hz),3.80(2H,s),3.89(2H,s),3.99(3H,s),5.81(1H,dd,J=8.9,3.0Hz),6.56(1H,d,J=15.6Hz),7.08(1H,d,J=9.2Hz),7.29(1H,t,J=6.9Hz),7.33-7.38(2H,m),7.54-7.62(2H,m),7.81(1H,d,J=7.8Hz),7.83(2H,s),7.85(1H,d,J=7.8Hz),8.16(1H,d,J=15.6Hz),8.52(1H,d,J=9.2Hz)

実施例２２１
（Ｅ）−３−（８−（２−（４−（（２，２’−ビチオフェン−５−イル）メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリル酸
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：1.29-1.34(2H,m),1.77-1.85(2H,m),2.07-2.19(2H,m),2.38-2.46(2H,m),2.67(1H,dd,J=12.6,3.0Hz),2.89(1H,d,J=11.5Hz),3.14(1H,d,J=11.5Hz),3.89(2H,s),3.99(3H,s),5.81(1H,dd,J=8.9,3.0Hz),6.58(1H,d,J=15.6Hz),6.89(1H,d,J=3.2Hz),7.05-7.11(3H,m),7.22(1H,d,J=3.2Hz),7.45(1H,d,J=5.0Hz),7.84(1H,d,J=7.8Hz),7.87(1H,d,J=7.8Hz),8.23(1H,J=15.6Hz),8.54(1H,d,J=9.2Hz)

実施例２２２
（Ｅ）−３−（８−（２−（４−（３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−メチルプロピルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリル酸
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：0.81(3H,d,J=6.9Hz),1.23-1.31(11H,m),1.71-1.82(3H,m),2.07-2.19(2H,m),2.24-2.30(1H,m),2.34-2.54(4H,m),2.64-2.70(2H,m),2.88(1H,d,J=11.5Hz),3.13(1H,d,J=11.5Hz),4.00(3H,s),5.81(1H,dd,J=9.2,3.0Hz),6.57(1H,d,J=15.6Hz),7.04-7.11(3H,m),7.28(2H,d,J=8.3Hz),7.80-7.87(2H,m),8.19(1H,d,J=15.6Hz),8.53(1H,d,J=9.2Hz)

実施例２２３
（Ｅ）−３−（８−（２−（４−（（フェナントレン−９−イル）メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリル酸
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：1.36-1.45(2H,m),1.87-1.99(2H,m),2.08-2.23(2H,m),2.33-2.43(2H,m),2.66(1H,dd,J=12.6,3.0Hz),2.89(1H,d,J=11.5Hz),3.15(1H,d,J=11.5Hz),3.97(3H,s),4.19(2H,s),5.80(1H,dd,J=8.9,3.0Hz),6.55(1H,d,J=15.6Hz),7.05(1H,d,J=9.2Hz),7.55-7.70(4H,m),7.78-7.86(3H,m),7.92(1H,d,J=7.8Hz),8.19(1H,d,J=15.6Hz),8.24(1H,d,J=9.6Hz),8.51(1H,d,J=9.2Hz),8.76(1H,d,J=8.3Hz),8.82(1H,d,J=8.3Hz)

実施例２２４
（Ｅ）−３−（８−（２−（４−（４−（ベンジルオキシ）ベンジルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリル酸
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：1.29-1.34(2H,m),1.75-1.85(2H,m),2.05-2.17(2H,m),2.35-2.44(2H,m),2.66(1H,dd,J=12.6,3.0Hz),2.87(1H,d,J=11.5Hz),3.13(1H,d,J=11.5Hz),3.66(2H,s),3.99(3H,s),5.08(2H,s),5.80(1H,dd,J=8.9,3.0Hz),6.56(1H,d,J=15.6Hz),6.94(2H,d,J=8.7Hz),7.07(1H,d,J=9.2Hz),7.24(2H,d,J=8.7Hz),7.32(1H,t,J=7.3Hz),7.38(2H,t,J=7.6Hz),7.43(2H,d,J=7.3Hz),7.83(2H,s),8.15(1H,d,J=15.6Hz),8.52(1H,d,J=9.2Hz)

実施例２２５
（Ｅ）−３−（８−（２−（４−（（５−（フェニルエチニル）チオフェン−２−イル）メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリル酸
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：1.27-1.34(2H,m),1.75-1.84(2H,m),2.07-2.19(2H,m),2.36-2.44(2H,m),2.66(1H,dd,J=12.6,3.0Hz),2.88(1H,d,J=11.5Hz),3.13(1H,d,J=11.5Hz),3.92(2H,s),4.00(3H,s),5.81(1H,dd,J=8.9,3.0Hz),6.57(1H,d,J=15.6Hz),6.93(1H,d,J=3.7Hz),7.08(1H,d,J=9.2Hz),7.24(1H,d,J=3.7Hz),7.39-7.45(3H,m),7.48-7.55(2H,m),7.84(2H,s),8.19(1H,d,J=15.6Hz),8.53(1H,d,J=9.2Hz)

実施例２２６
（Ｅ）−３−（８−（２−（４−（（９−エチルカルバゾール−３−イル）メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリル酸
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：1.30(3H,t,J=7.3Hz),1.37-1.44(2H,m),1.85-1.94(2H,m),2.08-2.19(2H,m),2.36-2.47(2H,m),2.67(1H,dd,J=12.6,3.0Hz),2.91(1H,d,J=11.5Hz),3.17(1H,d,J=11.5Hz),3.94(2H,s),3.99(3H,s),4.43(2H,q,J=7.3Hz),5.82(1H,dd,J=8.9,3.0Hz),6.57(1H,d,J=15.6Hz),7.07(1H,d,J=9.2Hz),7.18(1H,t,J=8.3Hz),7.41-7.48(2H,m),7.54(1H,d,J=8.3Hz),7.58(1H,d,J=8.3Hz),7.84(2H,s),8.09-8.13(2H,m),8.19(1H,d,J=15.6Hz),8.52(1H,d,J=9.2Hz)

実施例２２７
（Ｅ）−３−（８−（１−ヒドロキシ−２−（４−（（５，５，８ａ−トリメチル−１−（（フェニルスルフィニル）メチル）−３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロナフタレン−２−イル）メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−２−メトキシキノリン−５−イル）アクリル酸
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：0.82-0.87(3H,m),0.89-0.93(3H,m),0.98(3H,s),1.12-1.46(6H,m),1.50-1.81(5H,m),1.88-2.45(7H,m),2.59-2.70(1H,m),2.84-3.30(4H,m),3.49-3.62(2H,m),3.70-3.85(1H,m),4.00(3H,s),5.81(1H,d,J=9.2Hz),6.57(1H,d,J=15.6Hz),7.09(1H,d,J=9.2Hz),7.51-7.73(5H,m),7.81-7.89(2H,m),8.20(1H,d,J=15.6Hz),8.53(1H,d,J=9.2Hz)

実施例２２８

１−（２−メトキシキノリン−８−イル）−２−（ピペリジン−４−イル）エタノール80mgの塩化メチレン3mL溶液に、室温で（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）アセトアルデヒド65mg、酢酸0.02mLおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム93mgを加え、1時間30分間攪拌した。反応混合物にクロロホルム10mLおよび水5mLを加え、10％水酸化ナトリウム水溶液でpH11に調整（pH試験紙）した。有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液10mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル；関東化学株式会社、シリカゲル６０、溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１］で精製し、黄色油状の２−（１−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）−１−（２−メトキシキノリン−８−イル）エタノール80mgを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.20-2.22(6H,m),2.41-2.86(4H,m),2.89-3.10(2H,m),3.71-3.92(3H,m),4.05(3H,s),4.23(4H,s),5.37-5.49(1H,m),6.59-6.87(3H,m),6.93(1H,d,J=8.8Hz),7.36(1H,t,J=7.7Hz),7.43-7.54(1H,m),7.63(1H,dd,J=7.7,1.5Hz),8.03(1H,d,J=8.8Hz)

実施例２２９

２−（１−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）−１−（２−メトキシキノリン−８−イル）エタノール80mgの酢酸エチル3mL溶液に、室温で4mol／L塩化水素／酢酸エチル0.14mLを加え、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をジエチルエーテル15mLに懸濁させ、固形物をろ取し、淡黄色固体の２−（１−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）−１−（２−メトキシキノリン−８−イル）エタノールの塩酸塩26mgを得た。
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：1.37-1.97(5H,m),2.12-2.31(1H,m),2.80-3.02(4H,m),3.10-3.65(5H,m),4.00(3H,s),4.22(4H,s),5.71(1H,dd,J=9.8,2.8Hz),6.67-6.75(1H,m),6.76-6.86(2H,m),7.02(1H,d,J=8.9Hz),7.36-7.51(1H,m),7.76(1H,dd,J=8.2,1.4Hz),7.82(1H,dd,J=7.1,1.4Hz),8.23(1H,d,J=8.9Hz),9.99(1H,s)

実施例２３０

Ｎ−（２−メトキシキノリン−８−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド101mgのメチルイソブチルケトン4mL溶液に、室温で６−（２−クロロエチル）−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン97mg、ヨウ化ナトリウム69mgおよび炭酸ナトリウム49mgを加え、窒素雰囲気下、120℃で5時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル20mLおよび水20mLを加え、不溶物をろ去した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液20mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル；富士シリシア社、シリカゲルChromatorex-NH、溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１］で精製し、白色固体のＮ−（２−メトキシキノリン−８−イル）−１−（２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボキサミド65mgを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.89-2.07(2H,m),2.08-2.26(4H,m),2.37-2.53(1H,m),2.54-2.65(2H,m),2.69-2.84(2H,m),3.01-3.16(2H,m),4.10(3H,s),4.59(2H,s),6.69(1H,d,J=1.9Hz),6.82(1H,dd,J=8.2,1.9Hz),6.89(1H,d,J=8.2Hz),6.96(1H,d,J=8.9Hz),7.34-7.42(1H,m),7.44(1H,dd,J=8.1,1.7Hz),8.01(1H,d,J=8.9Hz),8.43(1H,s),8.73(1H,dd,J=7.5,1.7Hz),9.62(1H,s)

実施例２３１

Ｎ−（２−メトキシキノリン−８−イル）ピペリジン−４−カルボキサミドと６−（２−クロロエチル）−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オンから実施例２３０と同様にして、Ｎ−（２−メトキシキノリン−８−イル）−１−（２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボキサミドを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.93-2.07(2H,m),2.08-2.28(4H,m),2.39-2.53(1H,m),2.55-2.68(2H,m),2.72-2.86(2H,m),3.04-3.17(2H,m),3.42(2H,s),4.10(3H,s),6.72(1H,d,J=1.6Hz),6.88(1H,dd,J=7.9,1.6Hz),6.96(1H,d,J=8.9Hz),7.23(1H,d,J=7.9Hz),7.33-7.41(1H,m),7.44(1H,dd,J=8.2,1.7Hz),8.01(1H,d,J=8.9Hz),8.17(1H,s),8.72(1H,dd,J=7.4,1.7Hz),9.62(1H,s)

実施例２３２

１−（２−メトキシキノリン−８−イル）−２−（ピペラジン−１−イル）エタノール184mgのメチルイソブチルケトン8mL溶液に、室温で６−（２−クロロエチル）−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン176mg、ヨウ化ナトリウム125mgおよび炭酸ナトリウム88mgを加え、120℃にて5時間30分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、クロロホルム30mLおよび水30mLを加えた。有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル；富士シリシア社、シリカゲルChromatorex-NH、溶離液；酢酸エチル］で精製し、酢酸エチルで再結晶し、淡黄色固体の１−（２−メトキシキノリン−８−イル）−２−（４−（２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）エタノール76mgを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：2.52-2.69(9H,m),2.70-2.80(2H,m),2.81-2.96(2H,m),3.01(1H,dd,J=12.4,3.3Hz),4.03(3H,s),4.59(2H,s),5.76(1H,dd,J=10.1,3.0Hz),6.65(1H,d,J=1.9Hz),6.82(1H,dd,J=8.2,1.9Hz),6.89(1H,d,J=8.2Hz),6.90(1H,d,J=9.0Hz),7.40(1H,dd,J=7.9,7.3Hz),7.63(1H,dd,J=7.9,1.5Hz),7.80-7.86(1H,m),7.99(1H,d,J=9.0Hz),8.20(1H,s)

実施例２３３

１−（２−メトキシキノリン−８−イル）−２−（ピペラジン−１−イル）エタノールと６−（２−クロロエチル）−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オンから実施例２３２と同様にして、１−（２−メトキシキノリン−８−イル）−２−（４−（２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）エタノールを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：2.52-2.70(9H,m),2.72-2.81(2H,m),2.82-2.95(2H,m),3.02(1H,dd,J=12.5,3.2Hz),3.42(2H,s),4.03(3H,s),5.76(1H,dd,J=10.2,2.9Hz),6.69(1H,d,J=1.6Hz),6.88(1H,dd,J=7.9,1.6Hz),6.91(1H,d,J=8.9Hz),7.23(1H,d,J=7.9Hz),7.40(1H,dd,J=7.9,7.5Hz),7.63(1H,dd,J=7.9,1.6Hz),7.80-7.86(1H,m),7.91-7.96(1H,s),7.99(1H,d,J=8.9Hz)

Claims

一般式

「式中、Ｒ^１は、アルコキシ基を；Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^５は、水素原子を；Ｒ^４は、ハロゲン原子、保護されていてもよいカルボキシル基、アルキル基または保護されていてもよいカルボキシル基で置換されているアルキル、アルケニルもしくはシクロアルキル基を；Ｚ^１およびＺ^２は、いずれか一方が窒素原子であり、他方がＣＲ^７「式中、Ｒ^７は、水素原子を意味する。」を；Ｘ^１は、ＮＨまたはＣＲ^９Ｒ^１０「式中、Ｒ^９およびＲ^１０は、同一または異なって水素原子またはヒドロキシル基を意味する。」を；Ｘ^２は、カルボニル基または結合手を；Ｘ^３は、Ｃ_１−４アルキレン基または結合手を；
Ｒ^６は、一般式

「式中、Ｒ^１１は、水素原子または低級アルキル基を；Ｒ^１２は、一般式

「式中、Ｒ^１４は、置換されていてもよいアリールまたは複素環式基を；Ｘ^４は、結合手を；Ｘ^６は、アルキレン基を意味する。」で表される基を；Ｒ^１３は、水素原子を意味する。」を意味する。」で表される含窒素複素環化合物またはその塩、ここで
Ｒ ^１４の複素環式基は、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル、２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル、ベンゾフラン−５−イル、２Ｈ−クロメン−３−イルまたはベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル基であり、
Ｒ^１４のアリール基および複素環式基の置換基は、ハロゲン原子；アルキル基；ならびにハロゲン原子で置換されているアルキル基から選ばれる一種以上の基であり、
カルボキシル基の保護基は、アルキル基、アリール基、アルアルキル基、アシルアルキル基、アリールチオアルキル基、アリールスルホニルアルキル基、含酸素複素環式基、アルキルシリルアルキル基、アシルオキシアルキル基、含窒素複素環式アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシアルキル基、アルアルキルオキシアルキル基、アルキルチオアルキル基、アルケニル基または置換シリル基である。
Ｒ^４が、ハロゲン原子、保護されていてもよいカルボキシル基、アルキル基または保護されていてもよいカルボキシル基で置換されているアルキル、アルケニルもしくはシクロアルキル基；Ｚ^１が、窒素原子；Ｚ^２が、ＣＲ^７「式中、Ｒ^７は、水素原子を意味する。」；Ｒ^６が、一般式

「式中、Ｒ^１１は、水素原子または低級アルキル基を；
Ｒ^１２は、一般式

「式中、Ｒ^１４は、置換されていてもよいアリールまたは複素環式基を；Ｘ^４は、結合手を；Ｘ^６は、アルキレン基を意味する。」で表される基を；Ｒ^１３は、水素原子を意味する。」で表される基である請求項１記載の含窒素複素環化合物またはその塩、ここで
Ｒ^１４のアリール基および複素環式基の置換基；
ならびに
カルボキシル基の保護基は、
請求項１の定義と同様である。
Ｒ ^４が、保護されていてもよいカルボキシル基または保護されていてもよいカルボキシル基で置換されているアルキル、アルケニルもしくはシクロアルキル基で表される請求項１または２記載の含窒素複素環化合物またはその塩、ここで
カルボキシル基の保護基は、
請求項１の定義と同様である。
Ｒ^４が、保護されていてもよいカルボキシル基で置換されているアルケニル基；Ｒ^６が、一般式

「式中、Ｒ^１１は、水素原子または低級アルキル基を；Ｒ^１２ｃは、一般式

「式中、Ｒ^１４ｃは、置換されていてもよいアリールまたは二環式の複素環式基を；Ｘ^４ａは、結合手を；Ｘ^６ｂは、アルキレン基を意味する。」で表される基を；Ｒ^１３ａは、水素原子を意味する。」で表される請求項１、２または３記載の含窒素複素環化合物またはその塩、ここで
Ｒ ^１４ｃの二環式の複素環式基は、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル、２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル、ベンゾフラン−５−イル、２Ｈ−クロメン−３−イルまたはベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル基であり、
Ｒ^１４ｃのアリール基および二環式の複素環式基の置換基は、ハロゲン原子；アルキル基；ならびにハロゲン原子で置換されているアルキル基から選ばれる一種以上の基であり、
カルボキシル基の保護基は、
請求項１の定義と同様である。
請求項１〜４記載の含窒素複素環化合物を含有する抗菌剤。