TWI415853B - 三環唑啶酮抗生素化合物 - Google Patents

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TWI415853B
TWI415853B TW098133867A TW98133867A TWI415853B TW I415853 B TWI415853 B TW I415853B TW 098133867 A TW098133867 A TW 098133867A TW 98133867 A TW98133867 A TW 98133867A TW I415853 B TWI415853 B TW I415853B
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Daniel Ritz
Georg Rueedi
Jean-Philippe Surivet
Acklin Cornelia Zumbrunn
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Actelion Pharmaceuticals Ltd
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Description

三環 唑啶酮抗生素化合物
本發明係關於三環唑啶酮抗生素化合物、含有其之醫藥抗細菌組合物及此等化合物用於製造供治療感染(例如細菌感染)用之藥物的用途。此等化合物為有效抵禦多種人類及獸醫學病原體的適用抗微生物劑，該等病原體尤其包括革蘭氏陽性(Gram-positive)及革蘭氏陰性(Gram-negative)需氧菌及厭氧菌及分枝桿菌(mycobacteria)。
抗生素之密集使用已對微生物施加選擇性進化壓力，產生基於遺傳之耐藥機制。現代醫學及社會經濟學行為因形成病原微生物之緩慢生長情形(例如在人造關節中)及維持長期宿主儲集(例如在免疫功能不全患者中)而使耐藥發展之問題加劇。
在醫院環境下，愈來愈多之金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus )、肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae )、腸球菌屬(Enterococcus spp .)及綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa )之菌株(主要感染源)正變得具有多重耐藥性，且因此，雖非不可能，但難以治療：
-金黃色葡萄球菌對β-內醯胺(β-lactam)、喹喏酮(quinolone)且現在甚至對萬古黴素(vancomycin)具有耐藥性；
-肺炎鏈球菌對青黴素(penicillin)或喹喏酮抗生素且甚至對新穎大環內酯(macrolide)正變得具有耐藥性；
-腸球菌對喹喏酮及萬古黴素具有耐藥性且β-內醯胺抗生素對抵禦此等菌株無效；
-腸內桿菌科(Enterobacteriacea )對頭孢菌素(cephalosporin)及喹喏酮具有耐藥性；
-綠膿桿菌對β-內醯胺及喹喏酮具有耐藥性。
此外，多重耐藥性革蘭氏陰性菌株(諸如腸內桿菌科及綠膿桿菌)之出現正穩定增加，且新出現之生物體(如不動菌屬(Acinetobacter spp .)或難養芽胞梭菌(Clostridium difficile ))(其已在利用當前所用抗生素之治療期間選擇)在醫院環境下正成為現實問題。因此，醫學上非常需要克制多重耐藥性革蘭氏陰性桿菌(諸如鮑氏不動桿菌(A. baumannii )、產生ESBL之大腸桿菌及克雷伯氏桿菌(Klebsiella )種及綠膿桿菌)的新穎抗細菌劑(Clinical Infectious Diseases (2006),42 ,657-68)。
此外，愈加認識到導致持續感染之微生物為嚴重慢性疾病(如消化性潰瘍或心臟病)之病原體或輔因子。
氮雜三環抗生素化合物已描述於WO 2007/071936及WO 2007/122258(揭示3-側氧基-1,2-二氫-3H -2a,6-二氮雜-苊-1-甲基衍生物)、WO 2007/081597(揭示4-側氧基-1,2-二氫-4H -吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-1-甲基衍生物)、WO 2007/115947(揭示3-側氧基-5,6-二氫-3H -吡咯并[1,2,3-de ]喹喏啉-6-甲基衍生物)及WO 2008/003690(尤其揭示1-(7-側氧基-5,6,9a,9b-四氫-4H ,7H -1,6a-二氮雜-丙烯合萘-5-基)-哌啶-4-基及1-(5-側氧基-2,3,7a,10b-四氫-1H ,5H -吡啶并[3,2,1-ij ]喹啉-2-基)-哌啶-4-基衍生物)中。最近，其他氮雜三環抗生素已描述於WO 2008/120003、WO 2008/128942、WO 2008/128953、WO 2008/128962、WO 2009/000745及WO 2009/087153(均在本申請案之最早優先權日之前申請，但在本申請案之最早優先權日之後公開)中。
WO 2008/026172中已描述喹啉、啶或喹喏啉螺唑啶酮抗生素化合物。最近，包含唑啶酮主結構之其他抗生素化合物已揭示於WO 2008/126024、WO 2008/126034、WO 2009/077989及WO 2009/104159(均在本申請案之最早優先權日之前申請，但在本申請案之最早優先權日之後公開)中。
此外，包含唑啶酮主結構之氮雜三環抗生素已描述於WO 2009/104147(其優先權日或申請日早於本申請案之一些或全部優先權日或申請日，但在本申請案之優先權日之後公開)中。
本發明申請人現已發現下述式I之三環抗生素化合物新穎家族。
下文描述本發明之多個實施例：
i)本發明首先係關於式I化合物
其中「-----」為一鍵或不存在；R0 表示H，或在「-----」為一鍵之狀況下亦可表示(C1 -C3 )烷氧基(尤其甲氧基)；R1 表示H、鹵素(尤其F、Cl或Br)、氰基、(C1 -C3 )烷基(尤其甲基)或乙炔基；當「-----」為一鍵時，U表示CH或N，或在「----」不存在之狀況下，U表示CH2 、NH或NR9 ；V表示CH、CR6 或N；R2 表示H、(C1 -C3 )烷基羰基或式-CH2 -R3 之基團；R3 表示H、(C1 -C3 )烷基或(C1 -C3 )羥基烷基；R4 表示H，或在n不為0且R5 為H之狀況下，亦可表示OH；R5 表示H、(C1 -C3 )烷基(尤其甲基)、(C1 -C3 )羥基烷基(尤其羥基甲基)、(C1 -C3 )胺基烷基(尤其胺基甲基)、(C1 -C3 )烷氧基(C1 -C3 )烷基(尤其甲氧基甲基)、羧基或(C1 -C3 )烷氧羰基(尤其甲氧羰基)；R6 表示(C1 -C3 )羥基烷基(尤其羥基甲基)、羧基、(C1 -C3 )烷氧羰基或基團-(CH2 )q -NR7 R8 ，其中q為1、2或3且R7 及R8 各獨立表示H或(C1 -C3 )烷基，或R7 及R8 與攜帶其之氮原子一起形成吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基或硫代嗎啉基環；R9 表示(C1 -C3 )烷基(尤其甲基)、2-羥基-乙基、2-羥基-丙基或3-羥基-丙基；A表示-(CH2 )p -、-CH2 CH2 CH(OH)-或-COCH2 CH(OH)-；G表示在間位及/或對位經獨立選自(C1 -C4 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基及鹵素(尤其F)之取代基取代一次或兩次之苯基，其中(C1 -C3 )烷氧基取代基較佳為直鏈(C1 -C3 )烷氧基且位於對位，或G為具有下式G1 及G2 中之一者的基團
其中Q為O或S且X為CH或N；且Y1 、Y2 及Y3 各表示CH，或Y1 及Y3 各表示CH且Y2 表示N，或Y1 表示N，Y2 表示CH或N且Y3 表示CH，或Y1 及Y2 各表示CH且Y3 表示N；且當A表示-CH2 CH2 CH(OH)-或-COCH2 CH(OH)-時，n為0，且當A表示(CH2 )p ，p為1、2、3或4時，n為0、1或2，限制條件則為n與p之總和為2、3或4(亦即當n為0時，p不為1，當n為1時，p不為4且當n為2時，p不為3，亦不為4)；及式I化合物之鹽(尤其醫藥學上可接受之鹽)。
以下段落提供本發明化合物之各種化學部分之定義且希望一致性地應用於整篇本說明書及申請專利範圍中，除非另外明確闡述之定義提供更廣泛或更狹窄之定義：
單獨或組合使用之術語「烷基」係指含有1至4個碳原子的直鏈或分支鏈烷基。術語「(C1 -Cx )烷基」(x為整數)係指含有1至x個碳原子的直鏈或分支鏈烷基。舉例而言，(C1 -C4 )烷基含有1至4個碳原子。烷基之代表性實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。較佳為甲基及乙基。最佳為甲基。
單獨或組合使用之術語「烷氧基」係指含有1至4個碳原子的直鏈或分支鏈烷氧基。術語「(Cx -Cy )烷氧基」(x及y各為整數)係指含有x至y個碳原子的如上文定義之烷氧基。舉例而言，(C1 -C3 )烷氧基含有1至3個碳原子。烷氧基之代表性實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基及異丙氧基。較佳為甲氧基及乙氧基。
術語「羥基烷基」係指含有1至4個碳原子、其中一個氫原子已被羥基置換的直鏈或分支鏈烷基。術語「(C1 -Cx )羥基烷基」(x為整數)係指其中烷基含有1至x個碳原子的羥基烷基。(C1 -C3 )羥基烷基之代表性實例包括(但不限於)羥基甲基、2-羥基-乙基、1-羥基-乙基及2-羥基-丙基。較佳之(C1 -C3 )羥基烷基為羥基甲基及2-羥基-丙基。最佳之(C1 -C3 )羥基烷基為羥基甲基。
術語「胺基烷基」係指含有1至4個碳原子、其中一個氫原子已被胺基置換的直鏈或分支鏈烷基。術語「(C1 -Cx )胺基烷基」(x為整數)係指其中烷基含有1至x個碳原子的胺基烷基。(C1 -C3 )胺基烷基之代表性實例包括(但不限於)胺基甲基、2-胺基-乙基、1-胺基-乙基及2-胺基-丙基。較佳之(C1 -C3 )胺基烷基為胺基甲基及2-胺基-丙基。最佳之(C1 -C3 )胺基烷基為胺基甲基。
術語「烷氧基烷基」係指其中烷氧基為(C1 -C4 )烷氧基且烷基為(C1 -C4 )烷基之烷氧基烷基。術語「(C1 -Cx )烷氧基(C1 -Cy )烷基」(x及y各獨立為整數)係指其中烷氧基含有1至x個碳原子且烷基含有1至y個碳原子之烷氧基烷基。(C1 -C3 )烷氧基(C1 -C3 )烷基之代表性實例包括(但不限於)甲氧基甲基及乙氧基甲基。最佳之(C1 -C3 )烷氧基(C1 -C3 )烷基為甲氧基甲基。
術語「烷基羰基」係指其中烷基為含有1至4個碳原子之直鏈或分支鏈烷基的烷基羰基。術語「(C1 -Cx )烷基羰基」(x為整數)係指其中烷基為含有1至x個碳原子之直鏈或分支鏈烷基的烷基羰基。(C1 -C3 )烷基羰基之代表性實例包括乙醯基、乙基羰基、1-丙基-羰基及2-丙基-羰基。較佳之(C1 -C3 )烷基羰基為乙醯基及乙基羰基。最佳之(C1 -C3 )烷基羰基為乙醯基。
術語「烷氧羰基」係指其中烷氧基為含有1至4個碳原子之直鏈或分支鏈烷氧基的烷氧羰基。術語「(C1 -Cx )烷氧羰基」(x為整數)係指其中烷氧基為含有1至x個碳原子之直鏈或分支鏈烷氧基的烷氧羰基。(C1 -C3 )烷氧羰基之代表性實例包括甲氧羰基、乙氧羰基、1-丙氧基-羰基及2-丙氧基-羰基。較佳之(C1 -C3 )烷氧基羰基為甲氧羰基及乙氧羰基。最佳之(C1 -C3 )烷基羰基為乙氧羰基。
術語「鹵素」係指氟、氯、溴或碘，且較佳為氟或氯。
當在下式中
A表示基團-CH2 CH2 CH(OH)-時，此特定意謂該基團之CH2 部分與相鄰氮連接，而該基團之CH(OH)部分與唑啶酮環連接。
此經必要變更可適用於形成A基團之所有基團(例如製備方法中提及之基團A')。作為另一實例，在子結構A中，若描述A表示-COCH2 CH(OH)-，則藉此意謂該基團中之CO基團與相鄰氮連接，而該基團中之CH(OH)部分與唑啶酮環連接。換言之，基團之左部通常與緊鄰左部之基團右部連接。
在本文中，由波形線中斷之鍵顯示繪至分子其餘部分之基團連接點。舉例而言，下文所繪之基團
為3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基。
本發明之式I化合物可含有一或多個立體對稱或不對稱中心，諸如一或多個不對稱碳原子。式I化合物因此可以立體異構體之混合物形式或較佳純立體異構體形式存在。可以熟習此項技術者已知的方法分離立體異構體之混合物。
當化合物名稱中省略絕對立體化學構型標誌「(R )」或「(S )」時(儘管存在相應的不對稱碳原子)，藉此意謂此化合物名稱係指(R )構型化合物或(S )構型化合物。
本文中藉由使用(R *,R *)用語指示(R ,R )構型之立體異構體或(S ,S )構型之立體異構體且使用(R *,S *)用語指示(R ,S )構型之立體異構體或(S ,R )構型之立體異構體來表示具有兩個不對稱中心之立體異構體的相對構型。因此，例如，(1R *,2R *)-4-側氧基-1-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-4H -吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-2-甲酸甲酯係指(1R,2R )-4-側氧基-1-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-4H -吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-2-甲酸甲酯或(1S,2S )-4-側氧基-1-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-4H -吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-2-甲酸甲酯。
本發明亦包括標記同位素、尤其標記2 H(氘)之式I化合物，該等化合物與式I化合物相同，但一或多個原子已各自由具有相同原子序數、但原子質量與一般天然存在之原子質量不同的原子置換。標記同位素、尤其標記2 H(氘)之式I化合物及其鹽在本發明範疇內。以較重同位素2 H(氘)取代氫可提高代謝穩定性，從而例如延長活體內半衰期或降低劑量需要量，或可降低對細胞色素P450酶之抑制，從而例如改良安全概況。在本發明之一代號中，式I化合物未經同位素標記，或其僅以一或多個氘原子標記。在一子代號中，式I化合物根本未經同位素標記。可類似於下文所述之方法、但使用經適當同位素改變之合適試劑或起始物質製備標記同位素之式I化合物。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指無毒無機或有機酸及/或鹼加成鹽。可參看「Salt selection for basic drugs」，Int. J. Pharm .(1986),33 ,201-217。
此外，本文所用之術語「室溫」係指25℃之溫度。
除非使用涉及溫度，否則本申請案中置於數值「X」前的術語「約」係指X減10% X至X加10% X的區間，且較佳係指X減5% X至X加5% X的區間。在溫度之特定狀況下，本申請案中置於溫度「Y」前的術語「約」係指溫度Y減10℃至Y加10℃的區間，且較佳係指Y減5℃至Y加5℃的區間。
ii)本發明尤其係關於亦為式IP3 化合物的實施例i)之式I化合物
其中「-----」為一鍵或不存在；R0 表示H，或在「-----」為一鍵之狀況下亦可表示(C1 -C3 )烷氧基(尤其甲氧基)；R1 表示H、鹵素(尤其F或Br)、氰基或(C1 -C3 )烷基(尤其甲基)；當「-----」為一鍵時，U表示CH或N，或在「----」不存在之狀況下，U表示CH2 或NH；V表示CH、CR6 或N；R2 表示H、(C1 -C3 )烷基羰基或式-CH2 -R3 之基團；R3 表示H、(C1 -C3 )烷基或(C1 -C3 )羥基烷基；R4 表示H，或在n不為0且R5 為H之狀況下，亦可表示OH；R5 表示H、(C1 -C3 )烷基(尤其甲基)、(C1 -C3 )羥基烷基(尤其羥基甲基)、(C1 -C3 )烷氧基(C1 -C3 )烷基(尤其甲氧基甲基)或(C1 -C3 )烷氧羰基(尤其甲氧羰基)；R6 表示(C1 -C3 )羥基烷基(尤其羥基甲基)、羧基、(C1 -C3 )烷氧羰基或基團-(CH2 )q -NR7 R8 ，其中q為1、2或3且R7 及R8 各獨立表示H或(C1 -C3 )烷基，或R7 及R8 與攜帶其之氮原子一起形成吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基或硫代嗎啉基環；A表示-(CH2 )p -、-CH2 CH2 CH(OH)-或-COCH2 CH(OH)-；G表示在間位及/或對位經獨立選自(C1 -C4 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基及鹵素(尤其F)之取代基取代一次或兩次之苯基，其中(C1 -C3 )烷氧基取代基較佳為直鏈(C1 -C3 )烷氧基且位於對位，或G為具有下式G1 及G2 中之一者的基團
其中Q為O或S且X為CH或N；且Y1 、Y2 及Y3 各表示CH，或Y1 及Y3 各表示CH且Y2 表示N，或Y1 表示N，Y2 表示CH或N且Y3 表示CH，或Y1 及Y2 各表示CH且Y3 表示N；且當A表示-CH2 CH2 CH(OH)-或-COCH2 CH(OH)-時，n為0，且當A表示(CH2 )p ，p為1、2、3或4時，n為0、1或2，限制條件則為n與p之總和為2、3或4(亦即當n為0時，p不為1，當n為1時，p不為4且當n為2時，p不為3，亦不為4)；及式IP3 化合物之鹽(尤其醫藥學上可接受之鹽)。
iii)本發明另外尤其關於亦為式IP2 化合物的實施例i)或ii)之式I化合物
其中「-----」為一鍵或不存在；R0 表示H，或在「-----」為一鍵之狀況下亦可表示(C1 -C3 )烷氧基(尤其甲氧基)；R1 表示H或鹵素(尤其F)；當「-----」為一鍵時，U表示CH或N，或在「----」不存在之狀況下，U表示CH2 或NH；V表示CH或N；R2 表示H或式-CH2 -R3 基團，R3 為氫、(C1 -C3 )烷基或(C1 -C3 )羥基烷基；A表示-(CH2 )p -、-CH2 CH2 CH(OH)-或-COCH2 CH(OH)-；G表示在間位及/或對位經獨立選自(C1 -C4 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基及鹵素(尤其F)之取代基取代一次或兩次之苯基，其中(C1 -C3 )烷氧基取代基較佳為直鏈(C1 -C3 )烷氧基且位於對位，或G為具有下式G1 及G2 中之一者的基團
其中Q為O或S且X為CH或N；且Y1 、Y2 及Y3 各表示CH，或Y1 及Y3 各表示CH且Y2 表示N，或Y1 表示N，Y2 表示CH或N且Y3 表示CH，或Y1 及Y2 各表示CH且Y3 表示N；且當A表示-CH2 CH2 CH(OH)-或-COCH2 CH(OH)-時，n為0，且當A表示(CH2 )p ，p為1、2、3或4時，n為0、1或2，限制條件則為n與p之總和為2、3或4(亦即當n為0時，p不為1，當n為1時，p不為4且當n為2時，p不為3，亦不為4)；及式IP2 化合物之鹽(尤其醫藥學上可接受之鹽)。
iv)本發明另外係關於實施例i)、ii)或iii)中所定義之式I化合物，其亦為式IP1 化合物
其中「-----」為一鍵或不存在；R1 表示H或鹵素(尤其F)；V表示CH或N；U表示CH或N，或在「----」不存在之狀況下，U表示CH2 或NH；G表示在間位及/或對位經獨立選自(C1 -C4 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基及鹵素(尤其F)之取代基取代一次或兩次之苯基，其中(C1 -C3 )烷氧基取代基較佳為直鏈(C1 -C3 )烷氧基且位於對位，或G為具有下式G1 及G2 中之一者的基團
其中Q為O或S且X為CH或N；且Y1 、Y2 及Y3 各表示CH，或Y1 及Y3 各表示CH且Y2 表示N，或Y1 表示N，Y2 表示CH或N且Y3 表示CH，或Y1 及Y2 各表示CH且Y3 表示N；且n為0、1或2且p為1、2或3，限制條件為n與p之總和為2或3(亦即當n為0時，p為2或3，當n為1時，p為1或2且當n為2時，p為1)；及式IP 化合物之鹽(尤其醫藥學上可接受之鹽)。
v)詳言之，本發明係關於實施例i)中所定義之式I化合物，其亦為式ICE 化合物
其中「-----」為一鍵，V表示CH且U表示CH或N，或「-----」為一鍵，V表示CR6 且U表示CH，亦或「-----」為一鍵，V表示N且U表示CH，或「-----」不存在，V表示CH且U表示CH2 、NH或NR9 ；R0 表示H，或在「-----」為一鍵之狀況下亦可表示(C1 -C3 )烷氧基(尤其甲氧基)；R1 表示H、鹵素(尤其F、Cl或Br)、氰基、(C1 -C3 )烷基(尤其甲基)或乙炔基；V表示CH、CR6 或N；R2 表示H、乙醯基或式-CH2 -R3 之基團；R3 表示氫、(C1 -C3 )烷基或(C1 -C3 )羥基烷基；R4 表示H，或在n不為0且R5 為H之狀況下，亦可表示OH；R5 表示H、(C1 -C3 )烷基(尤其甲基)、(C1 -C3 )羥基烷基(尤其羥基甲基)、(C1 -C3 )胺基烷基(尤其胺基甲基)、(C1 -C3 )烷氧基(C1 -C3 )烷基(尤其甲氧基甲基)、羧基或(C1 -C3 )烷氧羰基(尤其甲氧羰基)；R6 表示(C1 -C3 )羥基烷基(尤其羥基甲基)、羧基、(C1 -C3 )烷氧羰基或基團-(CH2 )q -NR7 R8 ，其中q為1、2或3(尤其1)且R7 及R8 各獨立表示H或(C1 -C3 )烷基，或R7 及R8 與攜帶其之氮原子一起形成吡咯啶基或哌啶基環(尤其吡咯啶基環)；R9 表示(C1 -C3 )烷基(尤其甲基)、2-羥基-乙基、2-羥基-丙基或3-羥基-丙基；A表示-(CH2 )p -、-CH2 CH2 CH(OH)-或-COCH2 CH(OH)-；G表示在間位及/或對位經獨立選自(C1 -C4 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基及鹵素(尤其F)之取代基取代一次或兩次之苯基，其中(C1 -C3 )烷氧基取代基較佳為直鏈(C1 -C3 )烷氧基且位於對位，或G為具有下式G1 及G2 '中之一者的基團
其中Q為O或S且X為CH或N；且Y1 及Y3 各表示CH，或Y1 及Y3 中之一者表示N且另一者表示CH；且當A表示-CH2 CH2 CH(OH)-或-COCH2 CH(OH)-時，n為0，且當A表示(CH2 )p ，p為1、2、3或4時，n為0、1或2，限制條件則為n與p之總和為2、3或4(亦即當n為0時，p不為1，當n為1時，p不為4且當n為2時，p不為3，亦不為4)；及式ICE 化合物之鹽(尤其醫藥學上可接受之鹽)。
vi)亦詳言之，本發明係關於實施例i)、ii)或v)中所定義之式I化合物，其亦為式ICEP3 化合物
其中「-----」為一鍵，V表示CH且U表示CH或N，或「-----」為一鍵，V表示CR6 且U表示CH，亦或「-----」為一鍵，V表示N且U表示CH，或「-----」不存在，V表示CH且U表示CH2 或NH；R0 表示H，或在「-----」為一鍵之狀況下亦可表示(C1 -C3 )烷氧基(尤其甲氧基)；R1 表示H、鹵素(尤其F或Br)、氰基或(C1 -C3 )烷基(尤其甲基)；V表示CH、CR6 或N；R2 表示H、乙醯基或式-CH2 -R3 之基團；R3 表示氫、(C1 -C3 )烷基或(C1 -C3 )羥基烷基；R4 表示H，或在n不為0且R5 為H之狀況下，亦可表示OH；R5 表示H、(C1 -C3 )烷基(尤其甲基)、(C1 -C3 )羥基烷基(尤其羥基甲基)、(C1 -C3 )烷氧基(C1 -C3 )烷基(尤其甲氧基甲基)或(C1 -C3 )烷氧羰基(尤其甲氧羰基)；R6 表示(C1 -C3 )羥基烷基(尤其羥基甲基)、羧基、(C1 -C3 )烷氧羰基或基團-(CH2 )q -NR7 R8 ，其中q為1、2或3(尤其1)且R7 及R8 各獨立表示H或(C1 -C3 )烷基，或R7 及R8 與攜帶其之氮原子一起形成吡咯啶基或哌啶基環(尤其吡咯啶基環)；A表示-(CH2 )p -、-CH2 CH2 CH(OH)-或-COCH2 CH(OH)-；G表示在間位及/或對位經獨立選自(C1 -C4 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基及鹵素(尤其F)之取代基取代一次或兩次之苯基，其中(C1 -C3 )烷氧基取代基較佳為直鏈(C1 -C3 )烷氧基且位於對位，或G為具有下式G1 及G2 '中之一者的基團
其中Q為O或S且X為CH或N；且Y1 及Y3 各表示CH，或Y1 及Y3 中之一者表示N且另一者表示CH；且當A表示-CH2 CH2 CH(OH)-或-COCH2 CH(OH)-時，n為0，且當A表示(CH2 )p ，p為1、2、3或4時，n為0、1或2，限制條件則為n與p之總和為2、3或4(亦即當n為0時，p不為1，當n為1時，p不為4且當n為2時，p不為3，亦不為4)；及式ICE 化合物之鹽(尤其醫藥學上可接受之鹽)。
vii)本發明另外係關於實施例i)、ii)、iii)、v)或vi)中所定義之式I化合物，其亦為式ICEP2 化合物
其中「-----」為一鍵，V表示CH且U表示CH或N，或V表示N且U表示CH，或「-----」不存在，V表示CH且U表示CH2 或NH；R0 表示H，或在「-----」為一鍵之狀況下亦可表示(C1 -C3 )烷氧基(尤其甲氧基)；R1 表示H或鹵素(尤其F)；R2 表示H或式-CH2 -R3 基團，R3 為(C1 -C3 )羥基烷基；A表示-(CH2 )p -、-CH2 CH2 CH(OH)-或-COCH2 CH(OH)-；G表示經獨立選自(C1 -C4 )烷基及鹵素(尤其F)之取代基在間位取代一次且在對位取代一次之苯基，G表示經選自(C1 -C4 )烷基及(C1 -C3 )烷氧基之取代基在對位取代之苯基，亦或G為具有下式G1 及G2 '中之一者的基團
其中X表示CH或N且Q表示O或S；Y1 及Y3 各表示CH，或Y1 及Y3 中之一者表示N且另一者表示CH；當A表示-CH2 CH2 CH(OH)-或-COCH2 CH(OH)-時，n為0，且當A表示(CH2 )p ，p為1、2、3或4時，n為0、1或2，限制條件為當n為0時，p為2或3，當n為1時，p為1、2或3且當n為2時，p為1；及式ICEP2 化合物之鹽(尤其醫藥學上可接受之鹽)。
viii)本發明另外係關於實施例i)至vii)中任一者所定義之式I化合物，其亦為式ICEP1 化合物
其中R1 表示H或鹵素(尤其F)；「-----」為一鍵，V表示CH且U表示CH或N，或V表示N且U表示CH，或「-----」不存在，V表示CH且U表示CH2 ；G表示經獨立選自(C1 -C4 )烷基及鹵素(尤其F)之取代基在間位取代一次且在對位取代一次之苯基，或G為具有下式G1 '及G2 '中之一者的基團
其中Q表示O或S；n為0、1或2且p為1、2或3，限制條件為n與p之總和為2或3(亦即當n為0時，p為2或3，當n為1時，p為1或2且當n為2時，p為1)；及式ICEP1 化合物之鹽(尤其醫藥學上可接受之鹽)。
ix)根據本發明之一主要代號，上文實施例i)至viii)中任一者定義之式I化合物可為R1 表示鹵素(尤其F、Cl或Br，較佳F或Br且尤其F)之化合物。
x)根據本發明之另一主要代號，上文實施例i)至viii)中任一者定義之式I化合物可為R1 表示H之化合物。
xi)根據本發明之另一主要代號，上文實施例i)、ii)、v)或vi)中定義之式I化合物可為R1 表示(C1 -C3 )烷基(尤其甲基)之化合物。
xii)根據本發明之另一主要代號，上文實施例i)或v)中定義之式I化合物可為R1 表示乙炔基之化合物。
xiii)本發明之一主要實施例係關於上文實施例i)至xii)中任一者定義之式I化合物，其中V表示CH(且尤其係關於實施例iv)或viii)中定義之式I化合物，其中V表示CH且R1 表示氟)。
xiv)本發明之另一主要實施例係關於上文實施例i)至xii)中任一者中定義之式I化合物，其中V表示N(且尤其係關於實施例iv)或viii)中定義之式I化合物，其中V表示N且R1 表示氟)。
xv)本發明之另一主要實施例係關於上文實施例i)、ii)、v)或vi)中定義之式I化合物，其中V表示CR6 。
xvi)根據上文實施例xv)之一個子實施例，R6 將表示(C1 -C3 )羥基烷基(尤其羥基甲基)。
xvii)根據上文實施例xv)之另一子實施例，R6 將表示羧基。
xviii)根據上文實施例xv)之另一子實施例，R6 將表示(C1 -C3 )烷氧羰基(尤其乙氧羰基)。
xix)根據上文實施例xv)之另一子實施例，R6 將表示基團-(CH2 )q -NR7 R8 ，其中q為1、2或3(尤其1)，且R7 及R8 各獨立表示H或(C1 -C3 )烷基，或R7 及R8 與攜帶其之氮原子一起形成吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基或硫代嗎啉基環，尤其吡咯啶基或哌啶基環(該基團-(CH2 )q -NR7 R8 尤其為二甲基胺基甲基或吡咯啶-1-基甲基)。
xx)本發明另一實施例係關於上文實施例i)至xix)中任一者定義之式I化合物，其中「-----」為一鍵；該實施例因此尤其係關於實施例iv)或viii)中定義之式I化合物，其中「-----」為一鍵，且：
-　R1 表示氟，或
-　R1 表示氟且V表示CH，或
-　R1 表示氟且V表示N。
xxi)上文實施例xx)之一子實施例係關於上文實施例xx)中定義之式I化合物，其中U表示CH(且尤其係關於上文實施例xiv)中定義之式I化合物，其中U表示CH且R0 表示H)。
xxii)上文實施例xx)之另一子實施例係關於上文實施例xx)中定義之式I化合物，其中U表示N。
xxiii)根據子實施例xxii)之一代號，上文實施例xxii)中定義之式I化合物可為R0 表示H之化合物(且尤其為R0 表示H且V表示CH之化合物)。
xxiv)根據子實施例xxii)之另一代號，上文實施例xxii)中定義之式I化合物可為R0 表示(C1 -C3 )烷氧基(尤其甲氧基)之化合物；此特定代號尤其係關於實施例i)至iii)或v)至vii)中任一者定義之式I化合物，其中R0 表示(C1 -C3 )烷氧基(尤其甲氧基)，且：
-　R1 表示鹵素(且較佳F)，或
-　R1 表示H，或
-　R1 表示鹵素(且較佳F)，且V表示CH，或
-　R1 表示鹵素(且較佳F)，且V表示N，或
-　R1 表示H且V表示CH，或
-　R1 表示H且V表示N，或
-　V表示CH，或
-　V表示N。
xxv)本發明另一實施例係關於上文實施例i)至xix)中任一者定義之式I化合物，其中「-----」不存在且U表示CH2 或NH(尤其CH2 )；該實施例因此尤其係關於實施例iv)或viii)中定義之式I化合物，其中「-----」不存在，U表示CH2 ，且：
-　R1 表示氟，或
-　R1 表示氟且V表示CH，或
-　R1 表示氟且V表示N，或
-　V表示CH，或
-　V表示N。
xxvi)本發明之一特定實施例係關於實施例i)、ii)、v)或vi)中定義或實施例i)、ii)、v)或vi)與實施例ix)至xxv)中任一者一起定義之式I化合物，其中R4 表示H。
xxvii)實施例xxvi)之一子實施例係關於實施例xxvi)中定義之式I化合物，其中R4 及R5 各表示H。
xxviii)本發明之另一特定實施例係關於實施例i)、ii)、v)或vi)中定義或實施例i)、ii)、v)或vi)與實施例ix)至xxv)中任一者一起定義之式I化合物，其中n為1或2，R4 表示OH且R5 表示H。
xxix)本發明之另一特定實施例係關於實施例i)或v)定義或實施例i)或v)與實施例ix)至xxv)中任一者一起定義之式I化合物，其中R5 表示(C1 -C3 )烷基(尤其甲基)、(C1 -C3 )羥基烷基(尤其羥基甲基)、(C1 -C3 )胺基烷基(尤其胺基甲基)、(C1 -C3 )烷氧基(C1 -C3 )烷基(尤其甲氧基甲基)、羧基或(C1 -C3 )烷氧羰基(尤其甲氧羰基)。
xxx)特定言之，實施例xxix)中定義之式I化合物可為實施例ii)或vi)中定義或實施例ii)或vi)與實施例ix)至xxv)中任一者一起定義之式I化合物，其中R5 表示(C1 -C3 )烷基(尤其甲基)、(C1 -C3 )羥基烷基(尤其羥基甲基)、(C1 -C3 )烷氧基(C1 -C3 )烷基(尤其甲氧基甲基)或(C1 -C3 )烷氧羰基(尤其甲氧羰基)。
xxxi)根據實施例xxix)或xxx)之一代號，R5 將表示(C1 -C3 )烷基(尤其甲基)。
xxxii)根據實施例xxix)或xxx)之另一代號，R5 將表示(C1 -C3 )羥基烷基(尤其羥基甲基或1-羥基-1-甲基-乙基，尤其羥基甲基)。
xxxiii)根據實施例xxix)或xxx)之另一代號，R5 將表示(C1 -C3 )烷氧基(C1 -C3 )烷基(尤其甲氧基甲基)。
xxxiv)根據實施例xxix)之另一代號，R5 將表示(C1 -C3 )烷氧羰基(尤其甲氧羰基)。
xxxv)根據實施例xxix)之另一代號，R5 將表示(C1 -C3 )胺基烷基(尤其胺基甲基)。
xxxvi)根據實施例xxix)之另一代號，R5 將表示羧基。
xxxvii)根據本發明之一主要代號，實施例i)至xxxvi)中任一者定義之式I化合物可為A表示-(CH2 )p -之化合物(其中在該狀況下，n為0且p為2或3，或n為1且p為1、2或3，或n為2且p為1之式I化合物一般而言較佳)。
xxxviii)根據實施例xxxvii)之一子實施例，實施例xxxvii)中定義之式I化合物可為n與p之總和為2的化合物。
xxxix)根據實施例xxxviii)之一代號，式I化合物可為n為0且p為2的化合物。
xl)根據實施例xxxviii)之另一代號，式I化合物可為n為1且p為1的化合物。
xli)根據實施例xxxvii)之另一子實施例，實施例xxxvii)中定義之式I化合物可為n與p之總和為3的化合物(尤其n與p之總和為3，R0 、R4 及R5 各表示H且G為實施例i)、ii)或iii)中定義之式G1 或G2 基團的化合物)。
xlii)根據實施例xli)之一代號，式I化合物可為n為0且p為3的化合物。
xliii)實施例xlii)中定義之式I化合物尤其可為如下化合物，其中「-----」為一鍵，R0 、R4 及R5 各表示H，R1 表示H或F(尤其F)，V表示CH，U表示CH或N且G為實施例i)、ii)或iii)中定義之式G1 或G2 基團(尤其實施例i)、ii)或iii)中定義之式G1 基團，尤其X為CH且Q為S之該式G1 基團)。
xliv)根據實施例xli)之另一代號，式I化合物可為n為1且p為2的化合物。
xlv)實施例xliv)中定義之式I化合物尤其可為如下化合物，其中「-----」為一鍵，R0 、R4 及R5 各表示H，R1 表示H或F(尤其F)，V表示CH，U表示CH或N且G為實施例i)、ii)或iii)中定義之式G1 或G2 基團(尤其實施例i)、ii)或iii)中定義之式G1 基團，尤其X為CH且Q為S之該式G1 基團)。
xlvi)根據實施例xli)之另一代號，式I化合物可為n為2且p為1的化合物。
xlvii)實施例xlvi)中定義之式I化合物尤其可為如下化合物，「-----」為一鍵，R0 、R4 及R5 各表示H，R1 表示H或F(尤其F)，V表示CH，U表示CH或N且G為實施例i)、ii)或iii)中定義之式G1 或G2 基團(尤其實施例i)、ii)或iii)中定義之式G1 基團，尤其X為CH且Q為S之該式G1 基團)。
xlviii)根據實施例xxxvii)之另一子實施例，實施例xxxvii)中定義之式I化合物可為n與p之總和為4的化合物。
il)根據實施例xlviii)之一代號，式I化合物可為n為0且p為4的化合物。
l)根據實施例xlviii)之另一代號，式I化合物可為n為1且p為3的化合物。
li)根據實施例xlviii)之另一代號，式I化合物可為n為2且p為2的化合物。
lii)本發明之另一主要代號係關於實施例i)、ii)、iii)、v)、vi)或vii)中定義之式I化合物，其中A表示-CH2 CH2 CH(OH)-，或係關於實施例i)、ii)、iii)、v)、vi)或vii)與實施例ix)至xxxvi)中任一者一起定義之式I化合物，其中A表示-CH2 CH2 CH(OH)-。
liii)本發明之另一主要代號係關於實施例i)、ii)、iii)、v)、vi)或vii)中定義之式I化合物，其中A表示-COCH2 CH(OH)-，或係關於實施例i)、ii)、iii)、v)、vi)或vii)與實施例vii)至xxxvi)中任一者一起定義之式I化合物，其中A表示-COCH2 CH(OH)-。
liv)本發明之另一實施例係關於實施例i)、ii)、iii)、v)、vi)或vii)中定義之式I化合物，其中R2 表示H，或係關於實施例i)、ii)、iii)、v)、vi)或vii)與實施例ix)至1iii)中任一者一起定義之式I化合物，其中R2 表示H。
lv)本發明之另一實施例係關於實施例i)、ii)、iii)、v)、vi)或vii)中定義之式I化合物，其中R2 表示式-CH2 -R3 基團，R3 為氫、(C1 -C3 )烷基或(C1 -C3 )羥基烷基，或係關於實施例i)、ii)、iii)、v)、vi)或vii)與實施例ix)至liii)中任一者一起定義之式I化合物，其中R2 表示式-CH2 -R3 基團，R3 為氫、(C1 -C3 )烷基或(C1 -C3 )羥基烷基(且尤其係關於實施例iii)或vii)中定義之式I化合物，其中R2 表示式-CH2 -R3 基團，R3 為(C1 -C3 )烷基或(C1 -C3 )羥基烷基，或係關於實施例iii)或vii)與實施例ix)、x)、xiii)、xiv)、xx)至xxv)及xxxvii)至liii)中任一者一起定義之式I化合物，其中R2 表示式-CH2 -R3 基團，R3 為(C1 -C3 )烷基或(C1 -C3 )羥基烷基)。
lvi)根據實施例lv)之一代號，實施例lv)中定義之式I化合物可為R2 表示式-CH2 -R3 基團(其中R3 為氫或(C1 -C3 )烷基)的化合物。
lvii)根據實施例lv)之另一代號，實施例lv)中定義之式I化合物可為R2 表示式-CH2 -R3 基團(其中R3 為(C1 -C3 )羥基烷基)的化合物(尤其R2 表示基團2-羥基-乙基或3-羥基-丙基的化合物)。
lviii)本發明之另一實施例係關於實施例i)、ii)、v)或vi)中定義之式I化合物，其中R2 表示(C1 -C3 )烷基羰基(尤其乙醯基)，或係關於實施例i)、ii)、v)或vi)與實施例ix)至liii)中任一者一起定義之式I化合物，其中R2 表示(C1 -C3 )烷基羰基(尤其乙醯基)。
lix)根據本發明之一特定實施例，上文實施例i)至lviii)中定義之式I化合物可為G表示式G1 基團或在稱為實施例viii)之實施例中表示基團G1 '的化合物。
lx)較佳地，上文實施例lix)中定義之式I化合物可為X(若存在)表示CH(亦即G表示3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基或3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]嗪-6-基)的化合物；本發明之一特定子實施例係關於實施例iv)或viii)中定義之式I化合物，其中G表示3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基或3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]嗪-6-基，且：
-　R1 表示氟，或
-　V表示CH，或
-　V表示N，或
-　R1 表示氟且V表示CH，或
-　R1 表示氟且V表示N，或
-　R1 表示氟且「-----」為一鍵，或
-　R1 表示氟，「-----」為一鍵且V表示CH，
-　R1 表示氟，「-----」為一鍵且V表示N，
-　「-----」不存在且U表示CH2 ，或
-　R1 表示氟，「-----」不存在且U表示CH2 ，或
-　R1 表示氟，V表示CH，「-----」不存在且U表示CH2 ，或
-　R1 表示氟，V表示N，「-----」不存在且U表示CH2 。
lxi)根據本發明之另一特定實施例，上文實施例i)至lviii)中定義之式I化合物可為G表示式G2 基團或在稱為實施例v)、vi)、vii)或viii)之實施例中表示基團G2 '的化合物。
lxii)根據實施例1xi)之一代號，上文實施例1xi)中定義之式I化合物可為如下化合物，其中Y1 、Y2 及Y3 (若存在)各表示CH，或Y1 及Y3 (若存在)中之一者表示N且Y2 及Y1 與Y3 中之另一者(若存在)各表示CH(亦即G表示2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-c ]吡啶-7-基、2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b ]吡啶-6-基或2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-基)。
lxiii)較佳地，上文實施例lxii)中定義之式I化合物可為Y1 、Y2 及Y3 (若存在)各表示CH(亦即G表示2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-基)的化合物。
lxiv)根據本發明之另一特啶實施例，上文實施例i)至lviii)中定義之式I化合物可為如下化合物，其中G表示在間位及/或對位經獨立選自(C1 -C4 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基及鹵素(尤其F)之取代基取代一次或兩次的苯基，其中(C1 -C3 )烷氧基取代基(若存在)較佳為直鏈(C1 -C3 )烷氧基且位於對位，或在稱為實施例vii)或viii)之實施例中，G表示經獨立選自(C1 -C4 )烷基及鹵素(尤其F)之取代基在間位取代一次且在對位取代一次之苯基。
lxv)較佳地，上文實施例lxiv)中定義之式I化合物可為如下化合物，其中G表示在間位及/或對位經獨立選自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基及鹵素(尤其F)之取代基取代一次或兩次的苯基，其中甲氧基或乙氧基取代基(若存在)位於對位，或在稱為實施例vii)或viii)之實施例中，G表示經獨立選自甲基及氟之取代基在間位取代一次且在對位取代一次之苯基。
lxvi)詳言之，上文實施例lxiv)或lxv)中定義之式I化合物可為G表示3-氟-4-甲基-苯基的化合物。
lxvii)本發明之另一實施例係關於實施例i)、ii)、v)或vi)中定義之式I化合物，其中：
-「-----」為一鍵，V表示CH且U表示CH或N，或「-----」不存在且U表示NH；
- R0 表示H，或在「-----」為一鍵之狀況下亦可表示(C1 -C3 )烷氧基(尤其甲氧基)；
- R1 表示H或鹵素(尤其H、F或Br，且尤其H或F)；
- R2 表示H；
- R4 及R5 各表示H；
- n為0；
- A表示-(CH2 )p -，p為3；
- G為具有下式G1 之基團
其中X為CH或N且Q為O或S；及該等化合物之鹽(尤其醫藥學上可接受之鹽)。
lxviii)根據實施例lxvii)之一子實施例，實施例lxiv)中定義之式I化合物可為「-----」為一鍵，V表示CH且U表示CH或N的化合物。
lxix)根據實施例lxvii)之另一子實施例，實施例lxiv)中定義之式I化合物可為「-----」不存在且U表示NH的化合物。
lxx)本發明之另一實施例係關於實施例i)、ii)、v)或vi)中定義之式I化合物，其中：
-「-----」為一鍵，V表示CH且U表示CH或N，或「-----」不存在且U表示NH；
- R0 表示H，或在「-----」為一鍵之狀況下亦可表示(C1- C3 )烷氧基(尤其甲氧基)；
-R1 表示H或鹵素(尤其F或Br，尤其F)；
- R2 表示H；
- R4表示H；
- R5 表示H、(C1 -C3 )烷基(尤其甲基)、(C1 -C3 )羥基烷基(尤其羥基甲基)、(C1 -C3 )烷氧基(C1 -C3 )烷基(尤其甲氧基甲基)或(C1 -C3 )烷氧羰基(尤其乙醯基)；
- n為0；
- A表示-(CH2 )p -，p為3；且
- G為具有下式G2 '之基團
其中Y1 及Y3 各表示CH，或Y1 及Y3 中之一者表示N且另一者表示CH(且尤其其中Y1 及Y3 各表示CH)；及該等化合物之鹽(尤其醫藥學上可接受之鹽)。
lxxi)根據實施例lxx)之一子實施例，實施例lxx)中定義之式I化合物可為「-----」為一鍵，V表示CH且U表示CH或N的化合物。
lxxii)根據實施例lxx)之另一子實施例，實施例lxx)中定義之式I化合物可為「-----」不存在且U表示NH的化合物。
lxxiii)本發明之一主要實施例係關於實施例i)至xxvii)或xxix)至xxxvii)中任一者定義的式I化合物，尤其實施例i)或v)之式I化合物，其中n為0(且尤其其中n為0，A表示(CH2 )p 且p為2或3)。
lxxiv)本發明之另一主要實施例係關於實施例i)至xxvii)或xxix)至xxxvii)中任一者定義的式I化合物，尤其實施例i)或v)之式I化合物，其中n為1(且尤其其中n為1，A表示(CH2 )p 且p為1或2)。
lxxv)本發明之另一主要實施例係關於實施例i)至xxvii)或xxix)至xxxvii)中任一者定義的式I化合物，尤其實施例i)或v)之式I化合物，其中n為2(且尤其其中n為2，A表示(CH2 )p 且p為1或2)。
lxxvi)本發明之另一實施例係關於實施例i)或v)中定義之式I化合物，其中：
-「-----」為一鍵且V表示CH且U表示CH或N，或V表示N且U表示CH；
- R0 表示H；
- R1 表示H或氟(尤其氟)；
- R2 表示H；
- R4 表示H；
- R5 表示H、甲基、羥基甲基或胺基甲基(尤其H)；
- n為0且A表示-(CH2 )p -，其中p為2、3或4，或n為1且A表示-(CH2 )p -，其中p為1、2或3；且
- G為具有下式G1 之基團
其中X為CH或N且Q為O或S；及該等化合物之鹽(尤其醫藥學上可接受之鹽)。
lxxvii)本發明之另一實施例係關於實施例i)或v)中定義之式I化合物，其中：
-「-----」不存在且U表示NH或其中R9 為甲基之NR9 (尤其NH)；
- R0 表示H；
- R1 表示H或氟(尤其氟)；
- R2 表示H；
- R4 及R5 各表示H；
- n為0且A表示-(CH2 )p -，其中p為2、3或4，或n為1且A表示-(CH2 )p -，其中p為1、2或3；且
- G為具有下式G1 之基團
其中X為CH或N且Q為O或S；及該等化合物之鹽(尤其醫藥學上可接受之鹽)。
lxxviii)根據本發明之一特定代號，上文實施例i)至lxxvii)中定義之式I化合物可為如下化合物，其中其立體化學構型如下所繪製
或在式IP2 化合物之特定狀況下，其立體化學構型如下所繪製
亦或在式IP1 化合物之特定狀況下，其立體化學構型如下所繪製
lxxix)根據實施例lxxviii)之一子實施例，實施例lxxviii)中定義之式I化合物可為如下化合物，其中其立體化學構型如下所繪製
或在式IP2 化合物之特定狀況下，其立體化學構型如下所繪製
亦或在式IP1 化合物之特定狀況下，其立體化學構型如下所繪製
lxxx)根據實施例lxxviii)之另一子實施例，實施例lxxviii)中定義之式I化合物可為如下化合物，其中其立體化學構型如下所繪製
或在式IP2 化合物之特定狀況下，其立體化學構型如下所繪製
亦或在式IP1 化合物之特定狀況下，其立體化學構型如下所繪製
lxxxi)根據本發明之另一特定代號，上文實施例i)至lxxvii)中定義之式I化合物可為如下化合物，其中其立體化學構型如下所繪製
或在式IP2 化合物之特定狀況下，其立體化學構型如下所繪製
亦或在式IP1 化合物之特定狀況下，其立體化學構型如下所繪製
lxxxii)根據實施例lxxxi)之一子實施例，實施例lxxxi)中定義之式I化合物可為如下化合物，其中其立體化學構型如下所繪製
或在式IP2 化合物之特定狀況下，其立體化學構型如下所繪製
亦或在式IP1 化合物之特定狀況下，其立體化學構型如下所繪製
lxxxiii)根據實施例lxxxi)之另一子實施例，實施例lxxxi)中定義之式I化合物可為如下化合物，其中其立體化學構型如下所繪製
或在式IP2 化合物之特定狀況下，其立體化學構型如下所繪製
亦或在式IP1 化合物之特定狀況下，其立體化學構型如下所繪製
lxxxiv)根據本發明之另一特定代號，上文實施例i)至lxxvii)中定義之式I化合物可為如下化合物，其中其立體化學構型如下所繪製
或在式IP2 化合物之特定狀況下，其立體化學構型如下所繪製
亦或在式IP1 化合物之特定狀況下，其立體化學構型如下所繪製
lxxxv)根據本發明之另一特定代號，上文實施例i)至lxxvii)中定義之式I化合物可為如下化合物，其中其立體化學構型如下所繪製
或在式IP2 化合物之特定狀況下，其立體化學構型如下所繪製
亦或在式IP1 化合物之特定狀況下，其立體化學構型如下所繪製
lxxxvi)尤其較佳為實施例i)至viii)中任一者定義的以下式I化合物：-9-氟-1-({2-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-1,2-二氫-必咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-9-氟-1-({2-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-1,2-二氫-必咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-9-氟-1-({2-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-9-氟-1-({2-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-9-氟-1-({[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基甲基]-胺基}-甲基)-1,2-二氫-吡比咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-9-氟-1-({2-[3-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-側氧基-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-1-(2-{[(R )-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-側氧基-唑啶-5-基甲基]-胺基}-乙基)-9-氟-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-9-氟-1-(2-{[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基甲基]-胺基}-乙基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-9-氟-1-(2-{[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基甲基]-胺基}-乙基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-9-氟-1-(2-{[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基甲基]-胺基}-乙基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-9-氟-1-(2-{[(R )-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-側氧基-唑啶-5-基甲基]-胺基}-乙基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-9-氟-1-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-9-氟-1-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-9-氟-1-{2-[2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(4R )-4-({2-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1-de ][1,5]啶-7-酮；-3-氟-4-(2-{[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基甲基]-胺基}-乙基)-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1-de ][1,5]啶-7-酮；-3-氟-4-(2-{[(R)-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基甲基]-胺基}-乙基)-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1-de ][1,5]啶-7-酮；-(4R )-4-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1-de ][1,5]啶-7-酮；-(4R )-4-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1-de ][1,5]啶-7-酮；-6-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-5,6-二氫-吡咯并[1,2,3-de ]喹喏啉-3-酮；-6-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-5,6-二氫-吡咯并[1,2,3-de ]喹喏啉-3-酮；-9-氟-1-(2-{[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基甲基]-胺基}-乙基)-1，2，5，6-四氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-9-氟-1-({2-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-1,2,5,6-四氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-9-氟-1-(2-{[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基甲基]-胺基}-乙基)-1,2,5,6-四氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-9-氟-1-(2-{[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基甲基]-胺基}-乙基)-1,2,5,6-四氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-1-(2-{[(R )-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-側氧基-唑啶-5-基甲基]-胺基}-乙基)-9-氟-1,2,5,6-四氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-9-氟-1-(2-{[(R )-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-側氧基-唑啶-5-基甲基]-胺基}-乙基)-1,2,5,6-四氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-3-氟-4-({2-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1-de ][1,5]啶-7-酮；-9-氟-1-({2-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-1,2,5,6-四氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-9-氟-1-({[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基甲基]-胺基}-甲基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-1-({[(R )-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-側氧基-唑啶-5-基甲基]-胺基}-甲基)-9-氟-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-9-氟-1-({[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基甲基]-胺基}-甲基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-9-氟-1-({[(R )-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-側氧基-唑啶-5-基甲基]-胺基}-甲基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；以及其鹽(尤其醫藥學上可接受之鹽)。
lxxxvii)本發明之另一目標因此係關於實施例i)至viii)中任一者定義的以下式I化合物：-(1R )-9-氟-1-({2-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(1S )-9-氟-1-({2-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(1R )-9-氟-1-({2-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(1S )-9-氟-1-({2-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(1R )-9-氟-1-({2-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(1S )-9-氟-1-({2-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(1R )-9-氟-1-({2-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(1S )-9-氟-1-({2-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(1R )-9-氟-1-({[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基甲基]-胺基}-甲基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(1S )-9-氟-1-({[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基甲基]-胺基}-甲基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(1R )-9-氟-1-({2-[(R )-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-側氧基-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(1R )-9-氟-1-({2-[(S )-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-側氧基-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(1S )-9-氟-1-({2-[(R )-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-側氧基-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(1S )-9-氟-1-({2-[(S )-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-側氧基-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(1R )-1-(2-{[(R )-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-側氧基-唑啶-5-基甲基]-胺基}-乙基)-9-氟-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(1S )-1-(2-{[(R )-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-側氧基-唑啶-5-基甲基]-胺基}-乙基)-9-氟-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(1R )-9-氟-1-(2-{[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基甲基]-胺基}-乙基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(1S )-9-氟-1-(2-{[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基甲基]-胺基}-乙基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(1R )-9-氟-1-(2-{[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基甲基]-胺基}-乙基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(1S )-9-氟-1-(2-{[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基甲基]-胺基}-乙基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(1R )-9-氟-1-(2-{[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基甲基]-胺基}-乙基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(1S )-9-氟-1-(2-{[(R)-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基甲基]-胺基}-乙基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(1R )-9-氟-1-(2-{[(R )-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-側氧基-唑啶-5-基甲基]-胺基}-乙基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(1S )-9-氟-1-(2-{[(R )-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-側氧基-唑啶-5-基甲基]-胺基}-乙基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(1R )-9-氟-1-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(1S )-9-氟-1-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(1R )-9-氟-1-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(1S )-9-氟-1-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(1R )-9-氟-1-{2-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(1R )-9-氟-1-{2-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(1S )-9-氟-1-{2-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(1S )-9-氟-1-{2-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(4R )-4-({2-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1-de ][1,5]啶-7-酮；-(4R )-3-氟-4-(2-{[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基甲基]-胺基}-乙基)-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1-de ][1,5]啶-7-酮；-(4S )-3-氟-4-(2-{[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基甲基]-胺基}-乙基)-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1-de ][1,5]啶-7-酮；-(4R )-3-氟-4-(2-{[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基甲基]-胺基}-乙基)-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1-de ][1,5]啶-7-酮；-(4S )-3-氟-4-(2-{[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基甲基]-胺基}-乙基)-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1-de ][1,5]啶-7-酮；-(4R )-4-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1-de ][1,5]啶-7-酮；-(4R )-4-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1-de ][1,5]啶-7-酮；-(6R )-6-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-5,6-二氫-吡咯并[1,2,3-de ]喹喏啉-3-酮；-(6S )-6-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-5,6-二氫-吡咯并[1,2,3-de ]喹喏啉-3-酮；-(6R )-6-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-5,6-二氫-吡咯并[1,2,3-de ]喹喏啉-3-酮；-(6S )-6-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-5,6-二氫-吡咯并[1,2,3-de ]喹喏啉-3-酮；-(1R )-9-氟-1-(2-{[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基甲基]-胺基}-乙基)-1,2,5,6-四氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(1S )-9-氟-1-(2-{[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基甲基]-胺基}-乙基)-1,2,5,6-四氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(1R )-9-氟-1-({2-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-1,2,5,6-四氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(1S )-9-氟-1-({2-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-1,2,5,6-四氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(1R )-9-氟-1-(2-{[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基甲基]-胺基}-乙基)-1,2,5,6-四氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(1S )-9-氟-1-(2-{[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基甲基]-胺基}-乙基)-1,2,5,6-四氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(1R )-9-氟-1-(2-{[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基甲基]-胺基}-乙基)-1,2,5,6-四氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(1S )-9-氟-1-(2-{[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基甲基]-胺基}-乙基)-1,2,5,6-四氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(1R )-1-(2-{[(R )-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-側氧基-唑啶-5-基甲基]-胺基}-乙基)-9-氟-1,2,5,6-四氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(1S )-1-(2-{[(R )-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-側氧基-唑啶-5-基甲基]-胺基}-乙基)-9-氟-1,2,5,6-四氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(1R )-9-氟-1-(2-{[(R )-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-側氧基-唑啶-5-基甲基]-胺基}-乙基)-1,2,5,6-四氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(1S )-9-氟-1-(2-{[(R )-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-側氧基-唑啶-5-基甲基]-胺基}-乙基)-1,2,5,6-四氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(4R )-3-氟-4-({2-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1-de ][1,5]啶-7-酮；-(4S )-3-氟-4-({2-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1-de ][1,5]啶-7-酮；-(1R )-9-氟-1-({2-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-1,2,5,6-四氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(1S )-9-氟-1-({2-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-1,2,5,6-四氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(1R )-9-氟-1-({[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基甲基]-胺基}-甲基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(1S )-9-氟-1-({[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基甲基]-胺基}-甲基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(1R )-1-({[(R)-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-側氧基-唑啶-5-基甲基]-胺基}-甲基)-9-氟-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(1S )-1-({[(R )-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-側氧基-唑啶-5-基甲基]-胺基}-甲基)-9-氟-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(1R )-9-氟-1-({[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基甲基]-胺基}-甲基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(1S )-9-氟-1-({[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基甲基]-胺基}-甲基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(1R )-9-氟-1-({[(R )-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-側氧基-唑啶-5-基甲基]-胺基}-甲基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(1S )-9-氟-1-({[(R )-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-側氧基-唑啶-5-基甲基]-胺基}-甲基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；以及其鹽(尤其醫藥學上可接受之鹽)。
lxxxviii)實施例i)、ii)、iii)、v)、vi)或vii)中定義之其他特別較佳式I化合物為以下化合物：-4-({2-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1-de ][1,5]啶-7-酮；-1-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-1-({[(R )-3-(4-乙氧基-苯基)-2-側氧基-唑啶-5-基甲基]-胺基}-甲基)-9-氟-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-9-氟-1-({[(R )-2-側氧基-3-(4-丙基-苯基)-唑啶-5-基甲基]-胺基}-甲基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-1-({[(R )-3-(4-丁基-苯基)-2-側氧基-唑啶-5-基甲基]-胺基}-甲基)-9-氟-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(S )-4-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1-de ][1,5]啶-7-酮；-(S )-4-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1-de ][1,5]啶-7-酮；-(S )-4-{2-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1-de ][1,5]啶-7-酮；-1-({2-[3-(2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-c ]吡啶-7-基)-2-側氧基-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-9-氟-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-1-({2-[3-(2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b ]吡啶-6-基)-2-側氧基-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-9-氟-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-1-({2-[(R )-3-(4-乙氧基-苯基)-2-側氧基-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-9-氟-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-9-氟-1-({2-[(R )-2-側氧基-3-(4-丙基-苯基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-1-({2-[(R )-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-側氧基-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-9-氟-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-9-氟-1-({2-[2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(S )-6-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-5,6-二氫-吡咯并[1,2,3-de ]喹喏啉-3-酮；-(S )-9-氟-1-({2-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(R )-9-氟-1-({2-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-9-氟-1-({3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-甲基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-9-氟-1-({3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-甲基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-1-({2-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(S )-6-{2-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-5,6-二氫-吡咯并[1,2,3-de ]喹喏啉-3-酮；-(S )-6-{2-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-5,6-二氫-吡咯并[1,2,3-de ]喹喏啉-3-酮；-6-({2-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-5,6-二氫-吡咯并[1,2,3-de ]喹喏啉-3-酮；-(S )-7-氟-6-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-5,6-二氫-吡咯并[1,2,3-de ]喹喏啉-3-酮；-(S )-7-氟-6-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-5,6-二氫-吡咯并[1,2,3-de ]喹喏啉-3-酮；-9-氟-1-{2-[(R )-2-側氧基-3-(4-丙基-苯基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-4-酮；-1-({2-[(S )-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-側氧基-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-9-氟-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-1-({2-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-1-({2-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-1-({[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基甲基]-胺基}-甲基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(R )-6-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-5,6-二氫-吡咯并[1,2,3-de ]喹喏啉-3-酮；-(R )-6-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-5,6-二氫-吡咯并[1,2,3-de ]喹喏啉-3-酮；-(S )-7-氟-6-((2-羥基-乙基)-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基}-胺基)-5,6-二氫-吡咯并[1,2,3-de ]喹喏啉-3-酮；-(S )-7-氟-6-((2-羥基-乙基)-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基}-胺基)-5,6-二氫-吡咯并[1,2,3-de ]喹喏啉-3-酮；-9-氟-1-(2-{(3-羥基-丙基)-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基甲基]-胺基}-乙基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-9-氟-1-(2-{(2-羥基-乙基)-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基甲基]-胺基}-乙基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-9-氟-1-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(S )-7-氟-6-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-5,6-二氫-吡咯并[1,2,3-de ]喹喏啉-3-酮；-(S )-1-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(S )-1-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(S )-1-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(R )-6-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-5,6-二氫-吡咯并[1,2,3-de ]喹喏啉-3-酮；-(S )-4-({2-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1-de ][1,5]啶-7-酮；-(S )-4-({2-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1-de ][1,5]啶-7-酮；-(R )-4-({2-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1-de ][1,5]啶-7-酮；-(S )-7-氟-6-{3-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-5,6-二氫-吡咯并[1,2,3-de ]喹喏啉-3-酮；-(S )-7-氟-6-{3-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-5,6-二氫-吡咯并[1,2,3-de ]喹喏啉-3-酮；-1-({[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基甲基]-胺基}-甲基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-1-({[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基甲基]-胺基}-甲基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-1-({3-[2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-甲基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-3-氟-4-{2-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1-de ][1,5]啶-7-酮；-(S )-1-{3-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(S )-1-{3-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(S )-1-{2-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(S )-1-{2-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(S )-1-{2-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-9-氟-1-[((3-羥基-丙基)-{2-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基}-胺基)-甲基]-1，2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-9-氟-1-[((2-羥基-乙基)-{2-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基}-胺基)-甲基]-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-9-氟-1-((3-羥基-丙基)-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基}-胺基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-9-氟-1-((2-羥基-乙基)-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基}-胺基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-3-氟-4-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1-de ][1,5]啶-7-酮；-3-氟-4-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1-de ][1,5]啶-7-酮；-3-氟-4-{3-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1-de ][1,5]啶-7-酮；-3-氟-4-{3-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1-de ][1,5]啶-7-酮；-3-氟-4-({[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基甲基]-胺基}-甲基)-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1-de ][1,5]啶-7-酮；-3-氟-4-({2-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1-de ][1,5]啶-7-酮；-3-氟-4-({[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基甲基]-胺基}-甲基)-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1-de ][1,5]啶-7-酮；-3-氟-4-({[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基甲基]-胺基}-甲基)-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1-de ][1,5]啶-7-酮；-3-氟-4-({2-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1-de ][1,5]啶-7-酮；-3-氟-4-({2-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1-de ][1,5]啶-7-酮；-(R )-7-氟-6-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-5,6-二氫-吡咯并[1,2,3-de ]喹喏啉-3-酮；-(R )-7-氟-6-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-5,6-二氫-吡咯并[1,2,3-de ]喹喏啉-3-酮；-6-({[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基甲基]-胺基}-甲基)-5,6-二氫-吡咯并[1,2,3-de ]喹喏啉-3-酮；-1-{2-[(S )-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-側氧基-唑啶-5-基]-乙基胺基}-9-氟-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-N -((S )-9-氟-4-側氧基-1,2-二氫-4H -吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-1-基)-3-羥基-3-[2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙醯胺；-(R )-1-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-6-({[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基甲基]-胺基}-甲基)-5,6-二氫-吡咯并[1,2,3-de ]喹喏啉-3-酮；-(R )-7-氟-2-甲氧基-6-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-5,6-二氫-吡咯并[1,2,3-de ]喹喏啉-3-酮；-(R )-7-氟-2-甲氧基-6-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-5,6-二氫-吡咯并[1,2,3-de ]喹喏啉-3-酮；-9-氟-1-{3-羥基-3-[2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(S )-6-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2,5,6-四氫-吡咯并[1,2,3-de ]喹喏啉-3-酮；以及其鹽(尤其醫藥學上可接受之鹽)。
lxxxix)本發明之另一目標因此係關於實施例i)、ii)、iii)、v)、vi)或vii)中定義之以下式I化合物：-(R )-4-({2-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1-de ][1,5]啶-7-酮；-(S )-4-({2-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1-de ][1,5]啶-7-酮；-(R )-1-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(S )-1-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(R )-1-({[(R )-3-(4-乙氧基-苯基)-2-側氧基-唑啶-5-基甲基]-胺基}-甲基)-9-氟-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(S )-1-({[(R )-3-(4-乙氧基-苯基)-2-側氧基-唑啶-5-基甲基]-胺基}-甲基)-9-氟-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(R )-9-氟-1-({[(R )-2-側氧基-3-(4-丙基-苯基)-唑啶-5-基甲基]-胺基}-甲基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(S )-9-氟-1-({[(R )-2-側氧基-3-(4-丙基-苯基)-唑啶-5-基甲基]-胺基}-甲基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(R )-1-({[(R )-3-(4-丁基-苯基)-2-側氧基-唑啶-5-基甲基]-胺基}-甲基)-9-氟-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(S )-1-({[(R )-3-(4-丁基-苯基)-2-側氧基-唑啶-5-基甲基]-胺基}-甲基)-9-氟-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(S )-4-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1-de ][1,5]啶-7-酮；-(S )-4-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1-de ][1,5]啶-7-酮；-(S )-4-{2-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1-de ][1,5]啶-7-酮；-(R )-1-({2-[(R )-3-(2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-c ]吡啶-7-基)-2-側氧基-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-9-氟-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(R )-1-({2-[(S )-3-(2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-c ]吡啶-7-基)-2-側氧基-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-9-氟-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(S )-1-({2-[(R )-3-(2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-c ]吡啶-7-基)-2-側氧基-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-9-氟-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(S )-1-({2-[(S )-3-(2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-c ]吡啶-7-基)-2-側氧基-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-9-氟-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(R )-1-({2-[(R )-3-(2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b ]吡啶-6-基)-2-側氧基-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-9-氟-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(R )-1-({2-[(S )-3-(2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b ]吡啶-6-基)-2-側氧基-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-9-氟-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(S )-1-({2-[(R )-3-(2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b ]吡啶-6-基)-2-側氧基-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-9-氟-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(S )-1-({2-[(S )-3-(2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b ]吡啶-6-基)-2-側氧基-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-9-氟-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(R )-1-({2-[(R )-3-(4-乙氧基-苯基)-2-側氧基-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-9-氟-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(S )-1-({2-[(R )-3-(4-乙氧基-苯基)-2-側氧基-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-9-氟-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(R )-9-氟-1-({2-[(R )-2-側氧基-3-(4-丙基-苯基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(S )-9-氟-1-({2-[(R )-2-側氧基-3-(4-丙基-苯基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(R )-1-({2-[(R )-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-側氧基-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-9-氟-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(S )-1-({2-[(R )-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-側氧基-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-9-氟-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(R )-9-氟-1-({2-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(R )-9-氟-1-({2-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(S )-9-氟-1-({2-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(S )-9-氟-1-({2-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(S )-6-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-5,6-二氫-吡咯并[1,2,3-de ]喹喏啉-3-酮；-(S )-9-氟-1-({2-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(R )-9-氟-1-({2-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(R )-9-氟-1-({3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-甲基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(S )-9-氟-1-({3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-甲基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(R )-9-氟-1-({3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-甲基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(S )-9-氟-1-({3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-甲基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(R )-1-({2-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(S )-1-({2-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(S )-6-{2-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-5,6-二氫-吡咯并[1,2,3-de ]喹喏啉-3-酮；-(S )-6-{2-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-5,6-二氫-吡咯并[1,2,3-de ]喹喏啉-3-酮；-(R )-6-({2-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-5,6-二氫-吡咯并[1,2,3-de ]喹喏啉-3-酮；-(S )-6-({2-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-5,6-二氫-吡咯并[1,2,3-de ]喹喏啉-3-酮；-(S )-7-氟-6-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-5,6-二氫-吡咯并[1,2,3-de ]喹喏啉-3-酮；-(S )-7-氟-6-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-5,6-二氫-吡咯并[1,2,3-de ]喹喏啉-3-酮；-(R) -9-氟-1-{2-[(R) -2-側氧基-3-(4-丙基-苯基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-4-酮；-(S) -9-氟-1-{2-[(R) -2-側氧基-3-(4-丙基-苯基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-4-酮；-(R )-1-({2-[(S )-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-側氧基-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-9-氟-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(S )-1-({2-[(S )-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-側氧基-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-9-氟-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(R )-1-({2-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(S )-1-({2-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(R )-1-({2-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(S )-1-({2-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(R )-1-({[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基甲基]-胺基}-甲基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(S )-1-({[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基甲基]-胺基}-甲基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(R )-6-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-5,6-二氫-吡咯并[1,2,3-de ]喹喏啉-3-酮；-(R )-6-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-5,6-二氫-吡咯并[1,2,3-de ]喹喏啉-3-酮；-(S )-7-氟-6-((2-羥基-乙基)-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基}-胺基)-5,6-二氫-吡咯并[1,2,3-de ]喹喏啉-3-酮；-(S )-7-氟-6-((2-羥基-乙基)-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基}-胺基)-5,6-二氫-吡咯并[1,2,3-de ]喹喏啉-3-酮；-(R )-9-氟-1-(2-{(3-羥基-丙基)-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基甲基]-胺基}-乙基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(S )-9-氟-1-(2-{(3-羥基-丙基)-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基甲基]-胺基}-乙基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(R )-9-氟-1-(2-{(2-羥基-乙基)-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基甲基]-胺基}-乙基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(S )-9-氟-1-(2-{(2-羥基-乙基)-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基甲基]-胺基}-乙基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(R )-9-氟-1-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(S )-9-氟-1-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(S )-7-氟-6-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-5,6-二氫-吡咯并[1,2,3-de ]喹喏啉-3-酮；-(S )-1-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(S )-1-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(S )-1-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(R )-6-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-5,6-二氫-吡咯并[1,2,3-de ]喹喏啉-3-酮；-(S )-4-({2-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1-de ][1,5]啶-7-酮；-(S )-4-({2-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1-de ][1,5]啶-7-酮；-(R )-4-({2-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1-de ][1,5]啶-7-酮；-(S )-7-氟-6-{3-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-5,6-二氫-吡咯并[1,2,3-de ]喹喏啉-3-酮；-(S )-7-氟-6-{3-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-5,6-二氫-吡咯并[1,2,3-de ]喹喏啉-3-酮；-(R )-1-({[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基甲基]-胺基}-甲基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(S )-1-({[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基甲基]-胺基}-甲基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(R )-1-({[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基甲基]-胺基}-甲基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(S )-1-({[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基甲基]-胺基}-甲基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(R )-1-({3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-甲基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(R )-1-({3-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-甲基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(S )-1-({3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-甲基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(S )-1-({3-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-甲基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(R )-3-氟-4-{2-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1-de ][1,5]啶-7-酮；-(S )-3-氟-4-{2-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1-de ][1,5]啶-7-酮；-(S )-1-{3-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(S )-1-{3-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(S )-1-{2-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(S )-1-{2-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(S )-1-{2-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(R )-9-氟-1-[((3-羥基-丙基)-{2-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基}-胺基)-甲基]-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(S )-9-氟-1-[((3-羥基-丙基)-{2-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基}-胺基)-甲基]-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(R )-9-氟-1-[((2-羥基-乙基)-{2-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基}-胺基)-甲基]-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(S )-9-氟-1-[((2-羥基-乙基)-{2-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基}-胺基)-甲基]-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(R )-9-氟-1-((3-羥基-丙基)-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基}-胺基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(S )-9-氟-1-((3-羥基-丙基)-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基}-胺基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(R )-9-氟-1-((2-羥基-乙基)-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基}-胺基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(S )-9-氟-1-((2-羥基-乙基)-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基}-胺基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(R )-3-氟-4-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1-de ][1,5]啶-7-酮；-(S )-3-氟-4-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1-de ][1,5]啶-7-酮；-(R )-3-氟-4-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1-de ][1,5]啶-7-酮；-(S )-3-氟-4-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1-de ][1,5]啶-7-酮；-(R )-3-氟-4-{3-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1-de ][1,5]啶-7-酮；-(S )-3-氟-4-{3-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1-de ][1,5]啶-7-酮；-(R )-3-氟-4-{3-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1-de ][1,5]啶-7-酮；-(S )-3-氟-4-{3-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1-de ][1,5]啶-7-酮；-(R )-3-氟-4-({[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基甲基]-胺基}-甲基)-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1-de ][1,5]啶-7-酮；-(S )-3-氟-4-({[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基甲基]-胺基}-甲基)-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1-de ][1,5]啶-7-酮；-(R )-3-氟-4-({2-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1-de ][1,5]啶-7-酮；-(S )-3-氟-4-({2-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1-de ][1,5]啶-7-酮；-(R )-3-氟-4-({[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基甲基]-胺基}-甲基)-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1-de ][1,5]啶-7-酮；-(S )-3-氟-4-({[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基甲基]-胺基}-甲基)-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1-de ][1,5]啶-7-酮；-(R )-3-氟-4-({[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基甲基]-胺基}-甲基)-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1-de ][1,5]啶-7-酮；-(S )-3-氟-4-({[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基甲基]-胺基}-甲基)-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1-de ][1,5]啶-7-酮；-(R )-3-氟-4-({2-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3，4-二氫-2H -苯并[1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1-de ][1,5]啶-7-酮；-(S )-3-氟-4-({2-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1-de ][1,5]啶-7-酮；-(R )-3-氟-4-({2-[(R)-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1-de ][1,5]啶-7-酮；-(S )-3-氟-4-({2-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1-de ][1,5]啶-7-酮；-(R )-7-氟-6-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H- 苯并[1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-5,6-二氫-吡咯并[1,2,3-de ]喹喏啉-3-酮；-(R )-7-氟-6-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-5,6-二氫-吡咯并[1,2,3-de ]喹喏啉-3-酮；-(R )-6-({[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基甲基]-胺基}-甲基)-5,6-二氫-吡咯并[1,2,3-de ]喹喏啉-3-酮；-(S )-6-({[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基甲基]-胺基}-甲基)-5,6-二氫-吡咯并[1,2,3-de ]喹喏啉-3-酮；-(R )-1-{2-[(S)-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-側氧基-唑啶-5-基]-乙基胺基}-9-氟-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(S )-1-{2-[(S )-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-側氧基-唑啶-5-基]-乙基胺基}-9-氟-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(R )-N -((S )-9-氟-4-側氧基-1,2-二氫-4H -吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-1-基)-3-羥基-3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙醯胺；-(R )-N -((S )-9-氟-4-側氧基-1,2-二氫-4H -吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-1-基)-3-羥基-3-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙醯胺；-(S )-N -((S )-9-氟-4-側氧基-1,2-二氫-4H -吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-1-基)-3-羥基-3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙醯胺；-(S )-N -((S )-9-氟-4-側氧基-1,2-二氫-4H -吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-1-基)-3-羥基-3-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙醯胺；-(R )-1-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(R )-6-({[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基甲基]-胺基}-甲基)-5,6-二氫-吡咯并[1,2,3-de ]喹喏啉-3-酮；-(S )-6-({[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3，4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基甲基]-胺基}-甲基)-5,6-二氫-吡咯并[1,2,3-de ]喹喏啉-3-酮；-(R )-7-氟-2-甲氧基-6-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-5,6-二氫-吡咯并[1,2,3-de ]喹喏啉-3-酮；-(R )-7-氟-2-甲氧基-6-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-5,6-二氫-吡咯并[1,2,3-de ]喹喏啉-3-酮；-(1R )-9-氟-1-{(3R )-3-羥基-3-[(5R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(1R )-9-氟-1-{(3R )-3-羥基-3-[(5S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(1R )-9-氟-1-{(3S )-3-羥基-3-[(5R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(1R )-9-氟-1-{(3S )-3-羥基-3-[(5S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(1S )-9-氟-1-{(3R )-3-羥基-3-[(5R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(1S )-9-氟-1-{(3R )-3-羥基-3-[(5S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(1S )-9-氟-1-{(3S )-3-羥基-3-[(5R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(1S )-9-氟-1-{(3S )-3-羥基-3-[(5S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯幷[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(S) -6-{3-[(R) -2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2,5,6-四氫-吡咯并[1,2,3-de ]喹喏啉-3-酮；以及其鹽(尤其醫藥學上可接受之鹽)。
xc)實施例ii)或vi)中定義之其他特別較佳式I化合物為以下化合物：-6-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-5,6-二氫-吡咯并[1,2,3-de ]喹喏啉-3-酮；-9-溴-1-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-4-側氧基-1-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-4H -吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-9-甲腈；-4-側氧基-1-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-4H -吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-9-甲腈；-(R )-4-側氧基-1-{3-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-4H -吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-7-甲酸乙酯；-(R )-7-羥基甲基-1-{3-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(R )-4-側氧基-1-{3-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-4H -吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-7-甲酸；-(R )-7-二甲基胺基甲基-1-{3-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(R )-1-{3-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-7-吡咯啶-1-基甲基-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-9-氟-1-{3-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-9-氟-1-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-9-氟-1-{3-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(R )-9-氟-1-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(S )-9-氟-1-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(R )-9-氟-1-{3-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(S )-9-氟-1-{3-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(R )-7-氟-6-{3-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-5,6-二氫-吡咯并[1,2,3-de ]喹喏啉-3-酮；-(R )-7-氟-6-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-5,6-二氫-吡咯并[1,2,3-de ]喹喏啉-3-酮；-(R )-1-{3-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(R )-1-{3-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(R )-1-{3-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(S )-1-{3-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(S )-1-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(R )-3-氟-4-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1-de ][1,5]啶-7-酮；-(R )-3-氟-4-{3-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1-de ][1,5]啶-7-酮；-(R )-3-氟-4-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1-de ][1,5]啶-7-酮；-(R )-3-氟-4-{3-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1-de ][1,5]啶-7-酮；-(R )-3-氟-4-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1-de ][1,5]啶-7-酮；-(R )-3-氟-4-{3-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1-de ][1,5]啶-7-酮；-(R )-3-氟-4-{3-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1-de ][1,5]啶-7-酮；-(S )-3-氟-4-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1-de ][1,5]啶-7-酮；-(S )-3-氟-4-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1-de ][1,5]啶-7-酮；-(S )-3-氟-4-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1-de ][1,5]啶-7-酮；-(S )-3-氟-4-{3-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1-de ][1,5]啶-7-酮；-(S )-3-氟-4-{3-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1-de ][1,5]啶-7-酮；-(S )-3-氟-4-{3-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1-de ][1,5]啶-7-酮；-(S )-3-氟-4-{3-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1-de ][1,5]啶-7-酮；-9-甲基-1-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-9-氟-1-(甲基-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基}-胺基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-6-({2-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-5,6-二氫-吡咯并[1,2,3-de ]喹喏啉-3-酮；-(RS )-6-({2-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-5,6-二氫-吡咯并[1,2,3-de ]喹喏啉-3-酮；-6-({2-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-5,6-二氫-吡咯并[1,2,3-de ]喹喏啉-3-酮；-(R )-1-{2-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(R )-1-{2-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-9-氟-1-{4-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丁基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(S )-7-氟-6-{3-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2,5,6-四氫-吡咯并[1,2,3-de ]喹喏啉-3-酮；-(1R *,2R *)-4-側氧基-1-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-4H -吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-2-甲酸甲酯；-(1R *,2R *)-4-側氧基-1-{3-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-4H -吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-2-甲酸甲酯；-(1R *,2R *)-2-羥基甲基-1-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(1R *,2R *)-2-羥基甲基-1-{3-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(1R *,2R *)-2-甲氧基甲基-1-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(1R *,2S *)-2-甲基-1-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(1R *,2S *)-2-甲基-1-{3-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(1R *,2S *)-2-甲基-1-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(1R *,2S *)-2-甲基-1-{3-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(1R *,2R *)-2-(1-羥基-1-甲基-乙基)-1-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(R )-7-氟-6-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2,5,6-四氫-吡咯并[1,2,3-de ]喹喏啉-3-酮；-N -(9-氟-4-側氧基-1,2-二氫-4H -吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-1-基)-N -{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基}-乙醯胺；-(S )-4-羥基-4-({2-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1-de ][1,5]啶-7-酮；-9-氟-1-羥基-1-({2-[(S) -2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；以及其鹽(尤其醫藥學上可接受之鹽)。
xci)本發明之另一目標因此係關於實施例ii)或vi)中定義之以下式I化合物：-(R )-6-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-5,6-二氫-吡咯并[1,2,3-de ]喹喏啉-3-酮；-(S )-6-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-5,6-二氫-吡咯并[1,2,3-de ]喹喏啉-3-酮；-(R) -9-溴-1-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(S) -9-溴-1-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(R )-4-側氧基-1-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-4H -吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-9-甲腈；-(S) -4-側氧基-1-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-4H -吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-9-甲腈；-(R) -4-側氧基-1-{3-[(R) -2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-4H -吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-9-甲腈；-(S) -4-側氧基-1-{3-[(R) -2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-4H -吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-9-甲腈；-(R) -4-側氧基-1-{3-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-4H -吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-7-甲酸乙酯；-(R )-7-羥基甲基-1-{3-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(R )-4-側氧基-1-{3-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-4H -吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-7-甲酸；-(R )-7-二甲基胺基甲基-1-{3-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(R )-1-{3-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-7-吡咯啶-1-基甲基-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(R )-9-氟-1-{3-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(S )-9-氟-1-{3-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(R )-9-氟-1-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(S )-9-氟-1-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(R )-9-氟-1-{3-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(S )-9-氟-1-{3-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(R )-9-氟-1-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(S )-9-氟-1-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(R )-9-氟-1-{3-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(S )-9-氟-1-{3-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(R )-7-氟-6-{3-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-5,6-二氫-吡咯并[1,2,3-de ]喹喏啉-3-酮；-(R )-7-氟-6-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-5,6-二氫-吡咯并[1,2,3-de ]喹喏啉-3-酮；-(R )-1-{3-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(R )-1-{3-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(R )-1-{3-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(S )-1-{3-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(S )-1-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(R )-3-氟-4-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1-de ][1,5]啶-7-酮；-(R )-3-氟-4-{3-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1-de ][1,5]啶-7-酮；-(R )-3-氟-4-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1-de ][1,5]啶-7-酮；-(R )-3-氟-4-{3-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1-de ][1,5]啶-7-酮；-(R )-3-氟-4-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1-de ][1,5]啶-7-酮；-(R )-3-氟-4-{3-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1-de ][1,5]啶-7-酮；-(R )-3-氟-4-{3-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1-de ][1,5]啶-7-酮；-(S )-3-氟-4-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1-de ][1,5]啶-7-酮；-(S )-3-氟-4-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1-de ][1,5]啶-7-酮；-(S )-3-氟-4-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1-de ][1,5]啶-7-酮；-(S )-3-氟-4-{3-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1-de ][1,5]啶-7-酮；-(S )-3-氟-4-{3-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1-de ][1,5]啶-7-酮；-(S )-3-氟-4-{3-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1-de ][1,5]啶-7-酮；-(S )-3-氟-4-{3-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1-de ][1,5]啶-7-酮；-(R )-9-甲基-1-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(S )-9-甲基-1-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(R )-9-氟-1-(甲基-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基}-胺基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(S )-9-氟-1-(甲基-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基}-胺基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(R )-6-({2-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-5,6-二氫-吡咯并[1,2,3-de ]喹喏啉-3-酮；-(S )-6-({2-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-5,6-二氫-吡咯并[1,2,3-de ]喹喏啉-3-酮；-(R )-6-({2-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-5,6-二氫-吡咯并[1,2,3-de ]喹喏啉-3-酮；-(S )-6-({2-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-5,6-二氫-吡咯并[1,2,3-de ]喹喏啉-3-酮；-(R )-6-({2-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-5,6-二氫-吡咯并[1,2,3-de ]喹喏啉-3-酮；-(S )-6-({2-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-5,6-二氫-吡咯并[1,2,3-de ]喹喏啉-3-酮；-(R )-1-{2-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(R )-1-{2-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(R )-9-氟-1-{4-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丁基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(R )-9-氟-1-{4-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丁基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(S )-9-氟-1-{4-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丁基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(S )-9-氟-1-{4-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丁基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(S )-7-氟-6-{3-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2,5,6-四氫-吡咯并[1,2,3-de ]喹喏啉-3-酮；-(1R,2R )-4-側氧基-1-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-4H -吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-2-甲酸甲酯；-(1S,2S )-4-側氧基-1-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-4H -吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-2-甲酸甲酯；-(1R,2R )-4-側氧基-1-{3-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-4H -吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-2-甲酸甲酯；-(1S,2S )-4-側氧基-1-{3-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-4H -吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-2-甲酸甲酯；-(1R,2R )-2-羥基甲基-1-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(1S,2S )-2-羥基甲基-1-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(1R,2R )-2-羥基甲基-1-{3-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(1S,2S )-2-羥基甲基-1-{3-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(1R,2R )-2-甲氧基甲基-1-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(1S,2S )-2-甲氧基甲基-1-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(1R,2S )-2-甲基-1-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(1S,2R )-2-甲基-1-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(1R,2S )-2-甲基-1-{3-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(1S,2R )-2-甲基-1-{3-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(1R,2S )-2-甲基-1-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(1S,2R )-2-甲基-1-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(1R,2S )-2-甲基-1-{3-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(1S,2R )-2-甲基-1-{3-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(1R,2R )-2-(1-羥基-1-甲基-乙基)-1-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(1S,2S )-2-(1-羥基-1-甲基-乙基)-1-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(R )-7-氟-6-{3-[(R) -2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2,5,6-四氫-吡咯并[1,2,3-de ]喹喏啉-3-酮；-N -((R )-9-氟-4-側氧基-1,2-二氫-4H -吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-1-基)-N -{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基}-乙醯胺；-N -((S )-9-氟-4-側氧基-1,2-二氫-4H -吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-1-基)-N -{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基}-乙醯胺；-(S )-4-羥基-4-({2-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1-de ][1,5]啶-7-酮；-(R )-9-氟-1-羥基-1-({2-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(S) -9-氟-1-羥基-1-({2-[(S) -2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；以及其鹽(尤其醫藥學上可接受之鹽)。
xcii)實施例i)或v)中定義之其他特別較佳式I化合物為以下化合物：-1-({[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基甲基]-胺基}-甲基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-1-({2-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-9-氯-1-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-9-氯-1-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-9-乙基-1-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-9-乙炔基-1-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(1R *,2R *)-9-氟-4-側氧基-1-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-4H -吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-2-甲酸甲酯；-(1R *,2R *)-9-氟-2-羥基甲基-1-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(1R *,2S *)-9-氟-2-甲基-1-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(1R *,2S *)-9-氟-2-甲基-1-{3-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(1R *,2S *)-9-氟-2-甲基-1-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(1R *,2R *)-9-氟-4-側氧基-1-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-4H -吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-2-甲酸；-9-氟-1-({2-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-1,2,5,6-四氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(1R *,2S *)-2-胺基甲基-9-氟-1-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(S )-9-氟-1-{3-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(S )-9-氟-1-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(S )-9-氟-1-{3-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(S )-9-氟-1-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(R )-9-氟-1-{3-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(R )-9-氟-1-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(R )-9-氟-1-{3-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(R )-9-氟-1-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-9-氟-1-({2-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-9-氟-1-({2-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -啶啶并[3,2-b ][1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-7-氟-6-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-5,6-二氫-吡咯并[1,2,3-de ]喹喏啉-3-酮；-7-氟-6-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2,5,6-四氫-吡咯并[1,2,3-de ]喹喏啉-3-酮；-7-氟-6-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1-甲基-1,2,5,6-四氫-吡咯并[1,2,3-de ]喹喏啉-3-酮；-7-氟-6-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1-(3-羥基丙基)-1,2,5,6-四氫-吡咯并[1,2,3-de ]喹喏啉-3-酮；以及其鹽(尤其醫藥學上可接受之鹽)。
xciii)本發明之另一目標因此係關於實施例i)或v)中定義之以下式I化合物：-(R )-1-({[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基甲基]-胺基}-甲基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(S )-1-({[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基甲基]-胺基}-甲基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(R )-1-({2-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(S )-1-({2-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(R )-9-氯-1-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(S )-9-氯-1-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(R )-9-氯-1-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(S )-9-氯-1-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(R )-9-乙基-1-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(S )-9-乙基-1-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(R )-9-乙炔基-1-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(S )-9-乙炔基-1-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(1R,2R )-9-氟-4-側氧基-1-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-4H -吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-2-甲酸甲酯；-(1S,2S )-9-氟-4-側氧基-1-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-4H -吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-2-甲酸甲酯；-(1R,2R )-9-氟-2-羥基甲基-1-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(1S,2S )-9-氟-2-羥基甲基-1-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(1R,2S )-9-氟-2-甲基-1-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(1S,2R )-9-氟-2-甲基-1-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(1R,2S )-9-氟-2-甲基-1-{3-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(1S,2R )-9-氟-2-甲基-1-{3-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(1R,2S )-9-氟-2-甲基-1-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(1S,2R )-9-氟-2-甲基-1-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b ][1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(1R,2R )-9-氟-4-側氧基-1-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-4H -吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-2-甲酸；-(1S,2S )-9-氟-4-側氧基-1-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-4H -吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-2-甲酸；-(R )-9-氟-1-({2-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-1,2,5,6-四氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(S )-9-氟-1-({2-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-1,2,5,6-四氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(1R,2S )-2-胺基甲基-9-氟-1-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(1S,2R )-2-胺基甲基-9-氟-1-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(S )-9-氟-1-{3-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(S )-9-氟-1-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(S )-9-氟-1-{3-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(S )-9-氟-1-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(R )-9-氟-1-{3-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(R )-9-氟-1-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(R )-9-氟-1-{3-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(R )-9-氟-1-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(R )-9-氟-1-({2-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(S )-9-氟-1-({2-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(R )-9-氟-1-({2-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(S )-9-氟-1-({2-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；-(R )-7-氟-6-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-5,6-二氫-吡咯并[1,2,3-de ]喹喏啉-3-酮；-(S )-7-氟-6-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-5,6-二氫-吡咯并[1,2,3-de ]喹喏啉-3-酮；-(R )-7-氟-6-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2,5,6-四氫-吡咯并[1,2,3-de ]喹喏啉-3-酮；-(S )-7-氟-6-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2,5,6-四氫-吡咯并[1,2,3-de ]喹喏啉-3-酮；-(R )-7-氟-6-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1-甲基-1,2,5,6-四氫-吡咯并[1,2,3-de ]喹喏啉-3-酮；-(S )-7-氟-6-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b ][1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1-甲基-1,2,5,6-四氫-吡咯并[1,2,3-de ]喹喏啉-3-酮；-(R )-7-氟-6-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1-(3-羥基丙基)-1,2,5,6-四氫-吡咯并[1,2,3-de ]喹喏啉-3-酮；-(S )-7-氟-6-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1-(3-羥基丙基)-1,2,5,6-四氫-吡咯并[1,2,3-de ]喹喏啉-3-酮；以及其鹽(尤其醫藥學上可接受之鹽)。
xciv)本發明進一步關於實施例i)或v)中定義之式I化合物，其係選自由實施例lxxxvi)中所列之化合物、實施例lxxxviii)中所列之化合物、實施例xc)中所列之化合物及實施例xcii)中所列之化合物組成之群，以及該等化合物之鹽(尤其醫藥學上可接受之鹽)。詳言之，本發明亦關於選自由實施例lxxxvi)中所列之化合物、實施例lxxxviii)中所列之化合物、實施例xc)中所列之化合物及實施例xcii)中所列之化合物組成之群的式I化合物之群(該等化合物之群另外對應於實施例ix)至lxxxv)中之一)，以及該等化合物之鹽(尤其醫藥學上可接受之鹽)。
xcv)本發明另外係關於實施例i)或v)中定義之式I化合物，其係選自由實施例lxxxvii)中所列之化合物、實施例lxxxix)中所列之化合物、實施例xci)中所列之化合物及實施例xciii)中所列之化合物組成之群，以及該等化合物之鹽(尤其醫藥學上可接受之鹽)。詳言之，本發明亦關於選自由實施例lxxxvii)中所列之化合物、實施例lxxxix)中所列之化合物、實施例xci)中所列之化合物及實施例xciii)中所列之化合物組成之群的式I化合物之群(該等化合物之群另外對應於實施例ix)至lxxxv)中之一者)，以及該等化合物之鹽(尤其醫藥學上可接受之鹽)。
本發明之式I化合物，亦即上文實施例i)至xcv)中任一者的式I化合物，適用作人類及獸醫學中之化學治療活性化合物，及作為保存無機及有機材料(尤其所有類型之有機材料，例如聚合物、潤滑劑、塗料、纖維、皮革、紙張及木材)之物質。
本發明之式I化合物尤其具有對抗細菌及類細菌生物體的活性。因此，其尤其適合在人類及獸醫學中用於預防及化學治療由此等病原體引起之局部及全身性感染以及與細菌感染相關之病症，包含：與肺炎鏈球菌、流行性感冒桿菌(Haemophilus influenzae )、黏膜炎莫拉菌(Moraxella catarrhalis )、金黃色葡萄球菌、糞腸球菌(Enterococcu sfaecalis )、屎腸球菌(E. faecium )、酪黃腸球菌(E. casseliflavus )、表皮葡萄球菌(S. epidermidis )、溶血葡萄球菌(S. haemolyticus )或消化鏈球菌屬(Peptostreptococcus spp. )感染相關之肺炎、中耳炎、竇炎、支氣管炎、扁桃腺炎及乳突炎；與釀膿鏈球菌(Streptococcus pyogenes )、C及G群鏈球菌、白喉棒狀桿菌(Corynebacterium diphtheriae )或溶血放線桿菌(Actinobacillus haemolyticum )感染相關之咽炎、風濕熱及絲球體腎炎；與人肺炎黴漿菌(Mycoplasma pneumoniae )、嗜肺性退伍軍人桿菌(Legionella pneumophila )、肺炎鏈球菌、流行性感冒桿菌或肺炎披衣菌(Chlamydia pneumoniae )感染相關之呼吸道感染；由金黃色葡萄球菌、溶血葡萄球菌、糞腸球菌、屎腸球菌、堅忍腸球菌(E. durans )引起之血液及組織感染，包括心內膜炎及骨髓炎，該等細菌包括對諸如(但不限於)β-內醯胺、萬古黴素、胺基醣苷、喹諾酮、氯黴素、四環素及大環內酯之已知抗細菌劑具有耐藥性之菌株；與金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌(coagulase-negative staphylococci)(亦即表皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌等)、釀膿鏈球菌、無乳鏈球菌(Streptococcus agalactiae )、C-F群鏈球菌(微小菌落鏈球菌)、草綠色鏈球菌(viridans streptococci)、微小棒狀桿菌(Corynebacterium minutissimum )、梭菌屬(Clostridium spp. )或韓瑟勒巴通氏菌(Bartonella henselae )感染相關之無併發症之皮膚及軟組織感染及膿腫，及產褥熱；與金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌種或腸球菌屬感染相關之無併發症之急性尿路感染；尿道炎及子宮頸炎；與沙眼披衣菌(Chlamydia trachomati )、杜克雷嗜血桿菌(Haemophilus ducrey )、梅毒螺旋體(Treponema pallidum )、分解尿素黴漿菌(Ureaplasma urealyticum )或淋病雙球菌(Neiserria gonorrhoeae )感染相關之性傳播疾病；與金黃色葡萄球菌(食物中毒及中毒性休克症候群)或A、B及C群鏈球菌感染相關之毒素疾病；與幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylori )感染相關之潰瘍；與柔氏螺旋體菌(Borrelia recurrentis )感染相關之全身性發熱症候群；與伯氏疏螺旋體菌(Borrelia burgdorferi )感染相關之萊姆病(Lyme disease)；與沙眼披衣菌、淋病雙球菌、金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、釀膿鏈球菌、流行性感冒桿菌或李氏菌屬(Listeria spp. )感染相關之結膜炎、角膜炎及淚囊炎；與禽結核分枝桿菌(Mycobacterium avium )或細胞內分枝桿菌(Mycobacterium intracellulare )感染相關之散播性禽結核分枝桿菌複合體(MAC)疾病；由結核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis )、麻瘋分枝桿菌(M. leprae )、副結核桿菌(M. paratuberculosis )、堪薩斯分枝桿菌(M. kansasii )或龜鱉結核桿菌(M. chelonei )引起之感染；與空腸曲桿菌(Campylobacter jejuni )感染相關之胃腸炎；與隱胞子蟲屬(Cryptosporidium spp.)感染相關之腸內原蟲；與草綠色鏈球菌感染相關之齒源性感染；與百日咳博德氏桿菌(Bordetella pertussis )感染相關之持續性咳嗽；與產氣莢膜芽胞梭菌(Clostridium perfringens )或擬桿菌屬(Bacteroides spp.)感染相關之氣疽；及與幽門螺旋桿菌或肺炎披衣菌感染相關之動脈粥樣硬化或心血管疾病。
本發明之式I化合物進一步適用於製備供治療由細菌介導之感染的藥物，該等細菌諸如大腸桿菌、肺炎克雷伯氏桿菌(Klebsiella pneumoniae )及其他腸內桿菌科、包括鮑曼不動桿菌(Acinetobacter baumanii )之不動菌屬、嗜麥芽窄食單胞菌(Stenotrophomonas maltophilia )、腦膜炎雙球菌(Neisseria meningitidis )、仙人掌桿菌(Bacillus cereus )、炭疽桿菌(Bacillus anthracis )、難養芽胞梭菌、棒狀桿菌屬(Corynebacterium spp. )、痤瘡丙酸桿菌(Propionibacterium acnes )及擬桿菌屬。
本發明之式I化合物進一步適用於治療由三日瘧原蟲(Plasmodium malaria )、惡性瘧原蟲(Plasmodium falciparum )、弓蟲(Toxoplasma gondii )、肺炎肺囊蟲(Pneumocystis carinii )、布氏錐蟲(Trypanosoma brucei )及利什曼原蟲屬(Leishmania spp )引起之原蟲感染。
該病原體清單僅作為實例說明而決無限制之意。
本發明之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽可用於製備供預防或治療(且尤其治療)細菌感染用的藥物且適於預防或治療(且尤其治療)細菌感染。
本發明之一態樣因此係關於實施例i)至xcv)中任一者的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造供預防或治療(且尤其治療)細菌感染用之藥物。本發明之另一態樣係關於實施例i)至xcv)中任一者的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於預防或治療(且尤其治療)細菌感染。
因此，實施例i)至xcv)中任一者的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽可用於製備供預防或治療(且尤其治療)細菌感染用的藥物且適於預防或治療(且尤其治療)選自由以下組成之群的細菌感染：呼吸道感染、中耳炎、腦膜炎、皮膚及軟組織感染(有併發症或無併發症)、肺炎(包括醫院型感染肺炎)、細菌血症、心內膜炎、腹內感染、胃腸感染、難養芽胞梭菌感染、尿路感染、性傳播感染、異物感染、骨髓炎、萊姆病、局部感染、眼科感染、肺結核及熱帶病(例如瘧疾)，且尤其預防或治療(尤其治療)選自由以下組成之群的細菌感染：呼吸道感染、中耳炎、腦膜炎、皮膚及軟組織感染(有併發症或無併發症)、肺炎(包括醫院型感染肺炎)及菌血症。
除人類外，亦可使用式I化合物(或其醫藥學上可接受之鹽)治療其他物種(如豬、反芻動物、馬、犬、貓及家禽)之細菌感染。
本發明亦關於式I化合物的藥理學上可接受之鹽及組合物及調配物。
適當且有利時，對式I化合物之任何提及可理解為亦提及該等化合物之鹽(且尤其醫藥學上可接受之鹽)。
本發明之醫藥組合物含有至少一種式I化合物(或其醫藥學上可接受之鹽)作為活性劑及視情況選用之載劑及/或稀釋劑及/或佐劑，且亦可含有其他已知抗生素。
式I化合物及其醫藥學上可接受之鹽可用作藥物，例如呈經腸或非經腸投與之醫藥組合物形式之藥物。
醫藥組合物可以任何熟習此項技術者熟悉之方式(參看例如Remington,The Science and Practice of Pharmacy ,第21版(2005),第5部分,「Pharmaceutical Manufacturing」[Lippincott Williams & Wilkins出版])如下製造：使所述式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及視情況選用之其他治療上有價值之物質連同治療上相容之無毒惰性合適固體或液體載劑材料及(若需要)常見醫藥佐劑一起形成草本製劑(galenical)投與形式。
本發明之另一態樣係關於預防或治療(且尤其治療)患者之細菌感染的方法，該方法包含向該患者投與醫藥有效量之實施例i)至xcv)中任一者的式I化合物或該化合物之醫藥學上可接受之鹽。
此外，針對式I化合物(無論化合物本身、其鹽、含有該等化合物或其鹽之組合物、該等化合物或其鹽之用途等)指出的任何優先選擇及(子)實施例經必要變更可用於式ICE 、IP1 、ICEP1 、IP2 、ICEP2 、IP3 或ICEP3 化合物。
此外，式I化合物亦可用於清潔目的，例如自手術器械移除病原微生物及細菌或使房間或場地無菌。對於該等目的而言，式I化合物可含於溶液中或噴霧調配物中。
可根據本發明、使用下述程序製備式I化合物。
製備式I化合物 縮寫：
以下縮寫用於整篇本說明書及實例中：
Ac　乙醯基
AcOH　乙酸
AD混合物α　1,4-雙(二氫奎寧)酞嗪(1,4-bis (dihydroquinine)phthalazine)、K3 Fe(CN)6 、K2 CO3 及K2 OsO4 .2H2 O
AD混合物β　1,4-雙(二氫奎尼丁)酞嗪(1,4-bis (dihydroquinidine)phthalazine)、K3 Fe(CN)6 、K2 CO3 及K2 OsO4 .2H2 O
Alloc　烯丙氧基羰基
AIBN　偶氮二異丁腈
aq.　水性
9-BBN　9-硼雜雙環[3.3.1]壬烷
Boc　第三丁氧羰基
Bs　4-溴苯磺醯基(溴苯磺酸酯)
Bu　正丁基
Cbz　苯甲氧羰基
CC　矽膠管柱層析法
CDI　1,1'-羰基二咪唑
DAD　二極體陣列偵測
DBU　1,8-二氮二環[5.4.0]十一-7-烯
DCC　N ,N' -二環己基碳化二亞胺
DCE　1,2-二氯乙烷
DEA　二乙胺
DCM　二氯甲烷
(DHQ)2 PHAL　1,4-雙(二氫奎寧)酞嗪
(DHQD)2 PHAL　1,4-雙(二氫奎尼丁)酞嗪
DIAD　偶氮二甲酸二異丙酯
DIBAH　氫化二異丁基鋁
DIPEA　N ,N -二異丙基乙胺
DMAP　4-二甲基胺基吡啶
DMF　N ,N -二甲基甲醯胺
DMSO　二甲亞碸
DPEphos　雙(2-二苯膦基苯基)醚
DPPA　二苯基磷醯基疊氮化物
EA　乙酸乙酯
EDC　1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽
ee　對映異構體過量
ELSD　蒸發光散射偵測器
ESI　電灑離子化法
eq.　當量
ether　乙醚
Et　乙基
EtOH　乙醇
Fmoc　9-茀基甲氧羰基
HATU　O -(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基六氟磷酸鹽
Hept　庚烷
Hex　己烷
HOBT　1-羥基苯并三唑水合物
HPLC　高壓液相層析法
HV　高度真空
KHMDS　雙(三甲基矽烷)胺基鉀
LAH　氫化鋰鋁
LC　液相層析法
LDA　二異丙胺基鋰
LiHMDS　雙(三甲基矽烷)胺基鋰
MCPBA　間氯過苯甲酸
Me　甲基
MeCN　乙腈
MeOH　甲醇
MS　質譜法
Ms　甲烷磺醯基(甲磺醯基)
n -BuLi　正丁基鋰
NBS　N -溴丁二醯亞胺
Nf　九氟丁烷磺醯基
Ns　4-硝基苯磺醯基(硝基苯磺酸酯)
NMO　N -甲基-嗎啉N -氧化物
org.　有機
o-Tol　鄰甲苯基
Pd/C　鈀/碳
Pd(OH)2 /C　二氫氧化鈀/碳
Ph　苯基
Pht　酞醯基
Pyr　吡啶
quant.　定量
rac　外消旋
rt　室溫
sat.　飽和
TBAF　氟化四丁基銨
TBDMS　第三丁基二甲基矽烷基
TBME　第三丁基甲基醚
TBDPS　第三丁基二苯基矽烷基
tBu　第三丁基
TEA　三乙胺
TEMPO　2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基氧基
Tf　三氟甲烷磺醯基(三氟甲磺醯基)
TFA　三氟乙酸
THF　四氫呋喃
TLC　薄層層析法
TMEDA　四甲基乙二胺
TMS　三甲基矽烷基
tR 　滯留時間
Ts　對甲苯磺醯基
一般反應技術：
一般反應技術1(胺的烷基化)：
在諸如K2 CO3 之無機鹼或諸如TEA之有機鹼存在下，在諸如THF、DMF或DMSO之溶劑中，在0℃與+80℃之間，使氨或適當胺衍生物與具有側基L1 、L2 、L3 或L4 之適當衍生物(其中L1 、L2 、L3 或L4 表示OM、OTf、OT、ON、ONf、OB、Cl、Br或I)反應。其他細節可見於Comprehensive Organic Transformations. A guide to Functional Group Preparations； 第2版,R. C. Larock,Wiley-VC；New York,Chichester,Weinheim,Brisbane,Singapore,Toronto,(1999). Section Amines第779頁中。
一般反應技術2(還原性胺化)：
可在諸如MgSO4 或3分子篩之乾燥劑存在下，在室溫下攪拌胺(1mmol)及醛或酮(1mmol)於DCE/MeOH 1:1(10mL)中之溶液隔夜。添加NaBH4 (2-5當量)且使反應進行1小時。以DCM及NH4 OH水溶液稀釋反應物。有機相以水洗滌，經MgSO4 乾燥且濃縮。或者，以NaBH(OAc)3 (2當量)處理胺(1mmol)及醛或酮(1mmol)於DCE/MeOH 1:1(10mL)中之溶液。在室溫下攪拌混合物直至完全轉化。以DCM及NH4 OH水溶液稀釋反應物。有機相以水洗滌，經MgSO4 乾燥且濃縮。
一般反應技術3(醇的活化)：
在諸如TEA、DIPEA或Pyr之有機鹼存在下，在諸如DCM、THF或Pyr之無水非質子性溶劑中，在-10℃與室溫之間，使醇與MsCl、TfCl、NfCl、NsCl、BsCl或TsCl反應。或者，醇亦可與Ms2 O或Tf2 O反應。可藉由使活化醇與NaI或NaBr在諸如丙酮之溶劑中反應來使活化中間物進一步轉化為其對應碘或溴衍生物。
一般反應技術4(移除胺基保護基)：
藉由在貴金屬催化劑(例如Pd/C或Pd(OH)2 /C)上氫解來脫除胺基甲酸苯甲酯之保護基。Boc基團在酸性條件下(諸如含有HCl之有機溶劑(諸如MeOH或二烷)，或純TFA或於諸如DCM之溶劑中稀釋的TFA)移除。移除胺保護基之其他一般方法已描述於T.W. Greene,P.G.M. Wuts,Protecting Groupsin Organic Synthesis ,第3版(1999),494-653(出版商：John Wiley and Sons,Inc.,New York,N.Y.)中。
一般反應技術5(酯、酮或醛還原)：
在諸如THF之溶劑中，在-20℃與40℃之間，以硼或鋁氫化物還原劑(諸如LiBH4 或LAH)還原酯。或者，在水或水與極性質子性或非質子性有機溶劑(諸如THF或MeOH)之混合物中，在-10℃與50℃之間，使用諸如NaOH、KOH或LiOH之鹼性氫氧化物將酯官能基水解成其相應酸。在諸如THF之溶劑中，在-10℃與40℃之間，使用諸如BH3 .THF錯合物之硼烷衍生物將所得羧酸進一步還原成相應醇。
在諸如THF之溶劑中，在-20℃與40℃之間，以硼或鋁氫化物還原劑(諸如NaBH4 、LiBH4 或LAH)還原醛及酮。其他細節可見於Comprehensive Organic Transformations. A guide to Functional Group Preparations ;第2版，R. C. Larock,Wiley-VC;New York,Chichester,Weinheim,Brisbane,Singapore,Toronto,(1999).Section Alcohols and phenols,第1057-1087頁中。
一般反應技術6(順式二羥基化)：
在諸如NMO之共氧化劑存在下,在諸如丙酮-水或DCM-水混合物之水性溶劑中，藉由使用催化量之鋨酸鉀使相應乙烯系衍生物二羥基化來獲得二醇(參看Cha,J.K.,Chem. Rev. (1995),95,1761-1795)。在甲烷磺醯胺存在下，在水/2-甲基-2丙醇混合物中，使用AD混合物α或AD混合物β獲得對掌性順式二醇，如Chem. Rev .(1994),94, 2483中所述。誘導之靈敏性取決於AD混合物中所含之對掌性配位體：AD混合物α中基於二氫奎寧的配位體或AD混合物β中基於二氫奎尼丁之配位體。
一般反應技術7(醇之保護)：
醇以矽烷基醚(一般TBDMS或TBDPS醚)形式加以保護。在諸如咪唑或TEA之鹼存在下，在諸如DCM或DMF之溶劑中，在+10℃與+40℃之間，使醇與所要氯化矽烷試劑(TBDMSC1或TBDPSC1)反應。引入其他醇保護基之其他策略已描述於T.W. Greene,P.G.M. Wuts,Protecting Groups in Organic Synthesis ，第3版(1999),23-147(出版商：John Wiley and Sons,Inc.,NeW York,N.Y.)中。
一般反應技術8(移除羥基保護基)：
使用氟陰離子源，諸如含有TBAF之THF，在0℃與+40℃之間，或含有HF之MeCN，在0℃與+40℃之間，或使用酸性條件(諸如含有AcOH之THF/MeOH或含有HCl之MeOH)移除矽烷基醚基。移除TBDMS及TBDPS基團之其他方法分別提供於T.W. Greene,P.G.M. Wuts,Protecting Groups in Organic Synthesis ,第3版(1999),133-139及142-143(出版商：John Wiley and Sons,Inc.,New York,N.Y.)中。移除醇保護基之其他一般方法描述於T.W. Greene,P.G.M. Wuts,Protecting Groups in Organic Synthesis ,第3版(1999),23-147(出版商：John Wiley and Sons,Inc.,New York,N.Y.)中。在烷基羧基保護基之特定狀況下，可在諸如MeOH之溶劑中，藉由諸如K2 CO3 之無機鹼作用獲得游離醇。
一般反應技術9(醛之形成)：
醇可分別在斯文(Swern)條件(參看D. Swern等人,J. Org. Chem. (1978),43 ,2480-2482)或戴斯馬丁(Dess Martin)(參看D.B. Dess及J.C. Martin,J. Org. Chem. (1983),48, 4155)條件下經由氧化反應轉化為其相應醛。或者，酯可藉由使用諸如DIBAH之蓬鬆氫化物試劑進行可控還原反應來轉化成其相應醛。
一般反應技術10(胺保護)：
胺一般以胺基甲酸酯(諸如Alloc、Cbz、Boc或Fmoc)形式加以保護。其係藉由在諸如NaOH、TEA、DMAP或咪唑之鹼存在下，使胺與氯甲酸烯丙酯或氯甲酸苯甲酯、二碳酸二第三丁酯或FmocCl反應獲得。其亦可藉由在諸如Na2 CO3 或TEA之鹼存在下與苯甲基溴或苯甲基氯反應，以N -苯甲基衍生物形式加以保護。或者，可在苯甲醛及諸如NaBH4 、NaBH3 CN或NaBH(OAc)3 之硼氫化試劑存在下，在諸如MeOH、DCE或THF之溶劑中經由還原性胺化獲得N -苯甲基衍生物。引入其他胺保護基之其他策略已描述於T.W. Greene,P.G.M. Wuts,Protecting Groups in Organic Synthesis ,第3版(1999),494-653(出版商：John Wiley and Sons,Inc.,New York,N.Y.)中。
一般反應技術11(雙鍵之氫化)：
使溶解於諸如MeOH、EA或THF之溶劑中的不飽和衍生物在諸如Pd/C或PtO2 之貴金屬催化劑上或在阮尼Ni(Raney Ni)上氫化。反應結束時，濾出催化劑且在減壓下蒸發濾液。或者，可使用Pd/C及甲酸銨作為氫源、藉由催化轉移氫化進行還原。
一般反應技術12(疊氮化物還原成胺)：
在諸如Pd/C之貴金屬催化劑上、在諸如MeOH或EA之溶劑中使疊氮化物氫化。在分子含有不飽和雙鍵或參鍵之狀況下，可在水存在下使用PPh3 進行還原，如J. Med. Chem. (1993),36 ,2558-68中所述。
一般反應技術13(醯胺形成)：
在諸如DCC、EDC、HOBT、正丙基膦酸環狀酸酐、HATU或二-(N-丁二醯亞胺基)-碳酸酯之活化劑存在下，在諸如DCM、MeCN或DMF之無水非質子性溶劑中，在-20℃與+60℃之間，使羧酸與胺反應(參看G. Benz之Comprehensive Organic Synthesis,B.M. Trost,I. Fleming編；Pergamon Press:New York(1991),第6卷，第381頁)。或者，羧酸可如下活化：藉由在20℃與+60℃之間、與純乙二醯氯或亞硫醯氯或含於DCM之溶劑中的乙二醯氯或亞硫醯氯反應來轉化成其相應酸氯化物。其他活化劑可見於Comprehensive Organic Transformations. A guide to Functional Group Preparations; 第2版,R. C. Larock,Wiley-VC；New York,Chichester,Weinheim,Brisbane,Singapore,Toronto,1999. Section nitriles,carboxylic acids and derivatives第1941-1949頁中。
一般反應技術14(醇/醛氧化成酸)：
醛可藉由如Comprehensive Organic Transformations. A guide to Functional Group Preparations ;第2版,R. C. Larock,Wiley-VC;New York,Chichester,Weinheim,Brisbane,Singapore,Toronto,1999. Section nitriles,carboxylic acids and derivatives,第1653-1655頁中所述之多種方法氧化成其相應酸。其中，通常使用含於丙酮-水混合物中之高錳酸鉀(參看Synthesis 1987,85)或含於2-甲基-2-丙醇中之亞氯酸鈉(在2-甲基-2-丁烯存在下)(參看Tetrahedron 1981,37,2091-2096)。
醇可藉由如Comprehensive Organic Transformations. A guide to Functional Group Preparations ；第2版,R. C. Larock,Wiley-VC;New York,Chichester,Weinheim,Brisbane,Singapore,Toronto,1999. Section nitriles,carboxylic acids and derivatives,第1646-1648頁中所述之多種方法直接氧化成其相應酸。其中，通常使用[雙(乙醯氧基)碘]苯(在TEMPO存在下)、瓊斯試劑(Jones reagent)(CrO3 /H2 SO4 )、NaIO4 (在RuCl3 存在下)、KMnO4 或吡啶H2 Cr2 O7 。
一般製備法：
製備式I化合物：
式I化合物可藉由下文給出之方法、藉由實例中給出之方法或藉由類似方法製造。最佳反應條件可隨所用特定反應物或溶劑而改變，但熟習此項技術者可依常規最佳化程序來判定該等條件。
下文之部分a)至r)描述製備式I化合物之一般方法。若未另外指出，則通用基團或整數n、p、R0 、R1 、U、V、R4 、R5 、R2 、A及G係如針對式I所定義。上文題為「一般合成法」之部分中提及並描述下文中重複使用之一般合成法。所用其他縮寫在實驗部分中加以定義。在一些實例中，通用基團R0 、R1 、R2 、R4 、R5 、U、A及G可能與下文程序及流程中說明之組合不相容，且因此將需要使用保護基。此項技術中熟知保護基之使用(參看例如「Protective Groups in Organic Synthesis」,T.W. Greene,P.G.M. Wuts,Wiley-Interscience,1999)。
a)R2 表示H且A表示-(CH2 )p -之式I化合物可根據本發明、依循一般反應技術1，藉由式II化合物
與式III化合物
(其中L1 為諸如溴或碘之鹵素，或基團OSO2 Ra ，其中Ra 為烷基、CF3 或甲苯基)反應來製造。
b)R2 表示H且A表示-CH2 CH2 CH(OH)-或-(CH2 )p -(p為3或4)之式I化合物可根據本發明、依循一般反應技術2，藉由如部分a)中定義之式II化合物與式IV醛
(其中A'表示-(CH2 )p-1 -或-CH2 CH(OPG)-，PG為諸如TBDMS或TBDPS之矽烷基保護基)反應來製造，由此獲得之化合物在需要時使用一般反應技術8脫除保護基。
c)R2 表示H、n表示1或2且A表示-(CH2 )p -(p為1、2或3)之式I化合物另外可根據本發明、依循一般反應技術1，藉由式V化合物
(其中L2 為諸如溴或碘之鹵素，或基團OSO2 Ra ，其中Ra 為烷基、CF3 或甲苯基)與式VI之胺反應來製造。
d)R2 表示H、A表示-(CH2 )p -且n為1或2之式I化合物可根據本發明、依循一般反應技術2，藉由式VII化合物
與上述式VI胺反應來製造。
e)「-----」不存在、R0 表示H且U為CH2 或NH之式I化合物可依循一般反應技術11，藉由使「-----」為一鍵且U為CH或N之式I化合物在諸如Pd/C之貴金屬催化劑上氫化獲得。在U為N之狀況下，亦可藉由諸如NaBH4 之氫化試劑還原來進行轉化。
f)R4 及R5 各表示H且A表示-(CH2 )p -之式I化合物另外可藉由式VIII化合物
VIII
(其中R20 表示H、CH2 R3 '或諸如Cbz、Boc或Fmoc之胺基保護基，且R3 '表示氫或(C1 -C3 )烷基，亦或R3 '表示(C1 -C3 )羥基烷基，其中羥基以矽烷基醚(例如TBDMS或TBDPS醚)形式加以保護)與式IX化合物
G-L3
IX
(其中L3 表示鹵素)反應獲得。在G為基團G1 且X為N，或G為基團G2 且Y1 及/或Y3 為N之式IX化合物的狀況下，可在NaH存在下進行反應。此反應亦可在針對2-唑啶酮或醯胺的金屬催化之N -芳基化所述的條件下進行。詳言之，藉由在Cs2 CO3 存在下使用CuI及1,1,1-參 (羥基甲基)乙烷(Org. Lett. (2006),8,5609-5612)或在K3 PO4 存在下使用Pd(OAc)2 及DPEphos。因此獲得之化合物在需要時使用一般反應技術8脫除保護基。
g)R2 不表示H之式I化合物另外可依循一般反應技術1、藉由式X化合物
(其中A'表示-(CH2 )p -或-CH2 CH2 CH(OPG)-，PG為諸如TBDMS或TBDPS之矽烷基保護基)與式XI化合物
R3 '-CH2 -L4
XI
(其中L4 表示鹵素或基團OSO2 Ra ，其中Ra 為烷基、CF3 或甲苯基且R3 '表示氫或(C1 -C3 )烷基，亦或R3 '表示(C1 -C3 )羥基烷基，其中羥基以矽烷基醚(例如TBDMS或TBDPS醚)形式加以保護)反應獲得，由此獲得之化合物在需要時使用一般反應技術8脫除保護基。在R3 '為H之特定狀況下，反應亦可藉由如上文定義之式X化合物與硫酸二甲酯反應來進行。
h)R2 不表示H之式I化合物亦可依循一般反應技術2、藉由如上文定義之式X化合物與式XII化合物
R3 '-CHO
XII
(其中R3 '表示氫或(C1 -C3 )烷基，亦或R3 '表示(C1 -C3 )羥基烷基，其中羥基以矽烷基醚(例如TBDMS或TBDPS醚)形式加以保護)反應獲得，由此獲得之化合物在需要時使用一般反應技術8脫除保護基。
i)R2 不表示H之式I化合物亦可依循一般反應技術13、藉由如上文定義之式X化合物與式XIIa 化合物
R3 '-CO-L5
XII a
(其中R3 '表示(C1 -C3 )烷基或(C1 -C3 )羥基烷基，其中羥基以矽烷基醚(例如TBDMS或TBDPS醚)形式加以保護且L5 表示鹵素或OH)反應獲得；由此獲得之化合物在需要時使用一般反應技術8脫除保護基。在R3 '為甲基之特定狀況下，反應亦可藉由如上文定義之式X化合物與乙酸酐反應來進行。
j)R2 不表示H之式I化合物另外可依循一般反應技術13、藉由式XIII化合物
(其中R3 '表示氫或(C1 -C3 )烷基，亦或R3 '表示(C1 -C3 )羥基烷基，其中羥基以矽烷基醚(例如TBDMS或TBDPS醚)形式加以保護)與式XIV化合物
(其中A'表示-(CH2 )p-1 -或-CH2 CH(OPG)-，PG為諸如TBDMS或TBDPS之矽烷基保護基)反應來獲得，由此獲得之化合物在需要時使用一般反應技術8脫除保護基。
k)R2 不表示H之式I化合物可依循一般反應技術1、藉由使如上文定義之式XIII化合物與如上文定義之式III化合物反應獲得。由此獲得之化合物在需要時使用一般反應技術8脫除保護基。
l)R2 不表示H之式I化合物另外可依循一般反應技術1、藉由式V化合物與式XV化合物
(其中R3 '表示氫或(C1 -C3 )烷基亦或R3 '表示(C1 -C3 )羥基烷基，其中羥基以矽烷基醚(例如TBDMS或TBDPS醚)形式加以保護)反應獲得，由此獲得之化合物在需要時使用一般反應技術8脫除保護基。
m)R2 不表示H之式I化合物可依循一般反應技術2、藉由使如上文定義之式VII化合物與如上文定義之式XV化合物反應獲得，由此獲得之化合物在需要時使用一般反應技術8脫除保護基。
n)V為CR6 且R6 表示羧基之式I化合物可藉由使R6 表示烷氧羰基(在酸性或鹼性條件下)或苯甲氧羰基(在氫解條件下)之式I衍生物水解來獲得。
o)V為CR6 且R6 表示-CH2 OH之式I化合物可使用一般反應技術5、藉由使R6 表示烷氧羰基或苯甲氧羰基之式I衍生物還原來獲得。
p)R5 表示羧基之式I化合物可藉由HCl水溶液處理、自R5 表示(C1 -C3 )烷氧羰基之相應式I化合物獲得。
q)R5 表示(C1 -C3 )胺基烷基之式I化合物可藉由式XVI化合物
(其中z表示1至3之整數且L6 表示鹵素或基團OSO2 Ra ，其中Ra 為烷基、CF3 或甲苯基)與疊氮化鈉反應、隨後使用一般反應技術12將中間物疊氮化物轉化成相應之式I胺來獲得。
r)「----」不存在，U表示NR9 ，R9 表示(C1 -C3 )烷基、2-羥基-乙基、2-羥基-丙基或3-羥基-丙基，R0 表示H，R2 表示H且A表示-(CH2 )p -或-CH2 CH2 CH(OH)-之式I化合物可使用一般反應技術4、藉由自式XVII化合物移除胺基保護基PG0 來獲得
其中PG0 表示諸如Ac、Boc、Cbz或Fmoc之胺基保護基且R9 '表示(C1 -C3 )烷基，亦或R9 '表示2-羥基-乙基、2-羥基-丙基或3-羥基-丙基，其中羥基以矽烷基醚(例如TBDMS或TBDPS醚)形式加以保護，在R9 '為(C2 -C3 )羥基烷基(其中羥基以矽烷基醚形式加以保護)之狀況下，繼此反應之後使用一般反應技術8移除矽烷基保護基。
參看以上部分a)至r)中提及之反應，除已指出之狀況外，在以下狀況中可能需要使用羥基或胺基保護基(羥基保護基參看一般反應技術7及8且胺基保護基參看一般反應技術10及4)：-當R5 表示(C1 -C3 )羥基烷基或(C1 -C3 )胺基烷基時；-當R6 表示(C1 -C3 )羥基烷基或基團-(CH2 )q -NR7 R8 ，其中R7 及R8 中至少一者表示H時；-當「----」不存在且U表示NR9 ，其中R9 表示2-羥基-乙基、2-羥基-丙基或3-羥基-丙基時。
由此獲得之式I化合物在需要時可轉化為其鹽，且尤其轉化為其醫藥學上可接受之鹽。
此外，當式I化合物以對映異構體之混合物形式獲得時，對映異構體可使用熟習此項技術者已知之方法分離，例如形成及分離非對映異構鹽或在對掌性固定相(諸如Regis Whelk-O1(R,R)(10μm)管柱、Daicel ChiralCel OD-H(5-10μm)管柱或Daicel ChiralPak IA(10μm)或AD-H(5μm)管柱)上進行HPLC。對掌性HPLC之典型條件為溶離劑A(EtOH，在有或無諸如三乙胺、二乙胺之胺存在下)與溶離劑B(己烷)之等位溶劑混合物，0.8至150mL/min之流動速率。當式I化合物以非對映異構體混合物形式獲得時，其可藉由矽膠層析法、HPLC及結晶技術之適當組合加以分離。
製備式II至XV化合物：
式II化合物可藉由式V化合物與疊氮化鈉反應、隨後使用一般反應技術12轉化成相應式II胺，或如下文流程1、1a 、1b 、1c 、1d 及1e 中所述製備。
R4 及R5 各表示H之式II化合物可如下文流程1中所述製備。
在流程1中，PG1 表示諸如Boc或Fmoc之胺基保護基且Ra 表示烷基、CF3 或甲苯基。
式I-1之經保護胺基醇衍生物可使用一般反應技術3轉化成相應甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯或甲苯磺酸酯。所得式I-2之磺酸酯可在室溫與110℃之間閉環，獲得式I-3之三環衍生物。隨後可使用一般反應技術4移除胺基保護基，獲得「-----」為一鍵之式II化合物。
「-----」不存在且U表示CH2 或NH之式II化合物可藉由使用與式I-1化合物相同但U表示CH或N且PG1 表示Cbz之衍生物製備。可使用相同合成程序，但在最後步驟期間，氫化反應使CH=CH或CH=N雙鍵還原且移除Cbz保護基。在「-----」不存在且U表示NH之式II化合物的狀況下，亦可使用諸如NaBH4 之氫化試劑還原CH=N雙鍵。
R4 表示H且R5 表示(C1 -C3 )烷基、(C1 -C3 )羥基烷基、(C1 -C3 )烷氧基(C1 -C3 )烷基或(C1 -C3 )烷氧羰基之式II化合物可如下文流程1a 中所述製備。
在流程1a 中，PG2 表示諸如Boc或Fmoc之胺基保護基，Rb 表示烷基或苯甲基，Rc 表示氫或烷基且Rd 及Re 各表示烷基。
R4 表示H且R5 為(C1 -C3 )烷氧羰基之式II化合物可藉由使式Ia -1之丙烯酸酯衍生物發生胺氧化反應來獲得(K2 OsO4 、BocNClNa及(DHQD)2 PHAL或(DQD)2 PHAL，如J. Org. Chem. (2005),70,2847-2850中所述)。式Ia -2中間物可使用一般反應技術3(包括在50-70℃下加熱)環化為式Ia -3衍生物。接著可使用一般反應技術4藉由移除保護基來獲得相應式II化合物。
可使用一般反應技術5藉由還原式Ia -3中間物之酯官能基來獲得R5 為羥基甲基之式II化合物。接著可使用一般反應技術4藉由移除式Ia -4化合物中之保護基來獲得相應式II化合物。
可使用一般反應技術3藉由使中間物Ia -4之醇官能基活化、隨後與諸如LAH或Bu3 SnH之氫化試劑反應來獲得R5 為甲基之式II化合物。更一般而言，可如下獲得R5 為(C1 -C3 )烷基之式II化合物：依循一般反應技術9將式Ia -4中間物氧化成相應醛，隨後與亞烷基三苯基磷烷進行連續維蒂希反應(Wittig reaction)且依循一般反應技術11進行催化氫化。接著可使用一般反應技術4移除由此獲得之式Ia -5中間物之保護基，獲得相應式II化合物。
可藉由使式Ia -4化合物之陰離子(藉由與NaH反應獲得)與式Rd -X之相應鹵化物(Rd 為烷基且X為鹵素)反應來獲得R5 為烷氧基甲基之式II化合物。接著可使用一般反應技術4移除由此獲得之式Ia -6中間物之保護基，獲得相應式II化合物。
可藉由式Ia -3之酯與Re 為烷基且X表示鹵素之式Re -MgX之格林納試劑(Grignard reagent)反應來獲得R5 為二烷基羥基甲基之式II化合物。接著可使用一般反應技術4移除由此獲得之式Ia -7中間物之保護基，獲得相應式II化合物。
R4 表示OH之式II及V化合物可如下文流程1b 中所述製備。
因此，可使用一般反應技術3藉由活化式Ib -1或Ib -2之一級醇、隨後與NaN3 反應來獲得R4 表示OH且n為1或2之式V化合物。式V化合物接著可使用一般反應技術12轉化為式II之胺。
此外，可如下文流程1c 中所述製備R4 及R5 各表示H且V表示CR6 、R6 表示羥基甲基或基團-CH2 -NR7 R8 之式II化合物。
在流程1c 中，PG1 表示諸如Boc或Fmoc之胺基保護基，Rf 表示烷基，R7 及R8 各獨立表示H或(C1 -C3 )烷基，或R7 及R8 與攜帶其之氮原子一起形成吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基或硫代嗎啉基環。
可如下獲得R4 及R5 各表示H、V為CR6 且R6 表示基團-CH2 -NR7 R8 之式II化合物(流程1c )：使用一般反應技術5還原V為CR6 且R6 表示(C1 -C3 )烷氧羰基之式I-3化合物，隨後使用一般反應技術3連續活化式Ic -1中間物之醇基且使用一般反應技術1與式NHR7 R8 之胺反應，或視R7 及R8 之種類而定，使用一般反應技術9氧化式Ic -1中間物，隨後使用一般反應技術2進行還原性胺化。接著可藉由使用一般反應技術4移除保護基來獲得相應式II化合物。
R4 及R5 各表示H、V為CR6 且R6 表示-(CH2 )q -NR7 R8 或-(CH2 )q -OH(其中q為2或3)之式II衍生物可以類似方法獲得，其中使式Ic -1化合物氧化成其相應醛，且藉由與Ph3 P=CH-OMe或Ph3 P=CH-CHO反應進一步轉化成其同系醛，隨後分別水解或氫解。可進一步處理此等同系醛，獲得q為2或3之所要式II化合物。
n為0且R4 及R5 各表示H之式II化合物可如下文流程1d 中所述製備。
在流程1d 中，PG3 表示諸如TBDMS或TBDPS之醇保護基且Ra 表示烷基、CF3 或甲苯基。
式Id -1之乙烯系衍生物可使用一般反應技術6轉化(流程1d )成式Id -2之相應二醇衍生物。所得二醇可使用一般反應技術3選擇性地轉化成相應單甲磺酸酯或單甲苯磺酸酯，且接著可使用一般反應技術7保護第二醇官能基，獲得式Id -3之經保護衍生物，其可在熱條件下環化。可使用一般反應技術8移除式Id -4化合物中之醇保護基，獲得式Id -5之游離醇。可在形成相應疊氮化物衍生物(藉由在光延條件(Mitsunobu condition)下與DPPA反應；參看Synthesis (1981),1)、隨後使用一般反應技術12形成相應胺之後獲得相應式II化合物。亦可如下獲得R0 為H之式Id -5化合物：使用一般反應技術6使式Id -6之乙烯系衍生物發生二羥基化，隨後在與CDI或三光氣反應後形成式Id -8之相應碳酸酯衍生物，且以諸如Cs2 CO3 之鹼最終處理。可藉由使「-----」為一鍵且U表示CH或N之相應式Id -4、Id -5及II化合物氫化來獲得「-----」不存在且U表示CH2 或NH之式Id -4、Id -5及II化合物。
可如下文流程1e 中所示製備R1 表示乙炔基之式II化合物。
在流程1e 中，Hal表示諸如溴之鹵素原子且PG4 表示諸如Boc或Fmoc之胺基保護基。
可在+50℃與+110℃之間，在PdCl2 (PPh3 )2 、CuI及如TEA之鹼存在下，在如二烷之溶劑中，以乙炔基-三甲基矽烷處理式Ie -1化合物，產生式Ie -2化合物。接著可在如THF之溶劑中使用TBAF移除TMS基團且使用一般反應技術4移除胺基保護基後、自式Ie -2化合物獲得R1 表示乙炔基之式II化合物。
可如下文流程2中所述獲得p為1、2、3或4之式III化合物；A'表示-(CH2 )p-1 -且p為3或4之式IV化合物；p為1、2、3或4之式VI化合物及p為1、2、3或4之式XV化合物。
在流程2中，PG4 表示-C(O)Rg ，其中Rg 表示烷基，或PG4 表示諸如TBDMS或TBDPS之矽烷基保護基。
可如下獲得式II-2之醇：在諸如KHDMS或第三丁基鋰存在下、使式II-1之環氧化物與R表示烷基或苯甲基之式G-NH-COOR之胺基甲酸酯陰離子反應，隨後如一般反應技術8中所述脫除醇保護基。接著可使用一般反應技術3、自式II-2之醇獲得式III化合物。可使用一般反應技術9藉由氧化式II-2之相應醇衍生物來獲得A'表示-(CH2 )p-1 -且p為3或4之式IV化合物。可藉由使式III化合物與疊氮化鈉反應且隨後依循一般反應技術12轉化成相應胺來獲得式VI化合物。最後，可如下獲得式XV化合物：使式VI中間物依循一般反應技術2與式R3 'CHO之醛反應，或依循一般反應技術1與式R3 'CH2 L4 之衍生物反應，其中R3 '表示基團R3 之經矽烷基醚保護形式，且L4 表示諸如碘、溴或氯之鹵素或式OSO2 Ra 之基團，其中Ra 為烷基、CF3 或甲苯基。
如下文流程3中所述製備A'為-CH2 CH(OPG)-、PG為諸如TBDMS或TBDPS之矽烷基保護基的式IV化合物。
在流程3中，Rh 表示烷基(尤其tBu)且PG表示諸如TBDMS或TBDPS之醇保護基。
式III-1化合物可與式G-NH2 之胺反應(流程3)，隨後與CDI反應，獲得式III-2之唑啶酮。可在使用一般反應技術5還原式III-2之酯後，獲得式III-3之相應醇衍生物。接著可使用一般反應技術9藉由氧化式III-3之醇衍生物來獲得式IV之相應醛。
可如下文流程4中所述製備R4 及R5 各表示H且n為1或2的式V化合物。
在流程4中，Ri 表示烷基或苯甲基且n為1或2。
可在諸如TEA或K2 CO3 之鹼存在下以三聚甲醛處理式IV-1之酯。所得式IV-2之醇可使用一般反應技術3活化且在熱條件下環化。可使用一般反應技術5還原所得式IV-3之酯，獲得式IV-4之醇，其可使用一般反應技術3活化，獲得n為1之式V化合物。在LDA存在下、在THF中、在-78℃下產生之式IV-1之酯的碳陰離子亦可以4-(碘甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環(市售)處理，獲得式IV-5之酯，其可使用一般反應技術5另外轉化成式IV-6之相應醇。此等醇可使用一般反應技術3活化，且在熱條件下環化，獲得式IV-7之三環衍生物。可在酸性條件下(諸如稀HCl水溶液存在下之丙酮水溶液或酸性陽離子交換樹脂，諸如IR120)移除縮丙酮化物保護基。可在NaIO4 存在下分裂相應二醇產生相應醛，其可藉由諸如NaBH4 之氫化試劑處理來還原成式IV-8之相應醇，隨後使用一般反應技術3進行醇活化，獲得n為2之式V化合物。可藉由使「-----」為一鍵且U表示CH或N之相應式IV-3、IV-4、IV-7、IV-8及V化合物氫化來獲得「-----」不存在且U表示CH2 或NH之式IV-3、IV-4、IV-7、IV-8及V化合物。「-----」為一鍵且U表示N之式IV-4、IV-7、IV-8及V化合物亦可使用NaBH4 還原成「-----」不存在且U表示NH的相應化合物，接著較佳在短暫保護NH基團之後將U表示NH之式IV-4化合物轉化成相應式V化合物。
R4 表示OH之式V化合物可如下文流程4a 中所述製備。
可如下獲得R4 為OH且n為1之式V化合物(流程4a )：使用一般反應技術3活化醇基後將式IV-4化合物轉化成式IVa -1之烯烴衍生物，隨後以諸如DBU之鹼處理。中間物式IVa -1之烯烴衍生物可使用一般反應技術6進行二羥基化，且接著可使用一般反應技術3活化式Ib -1之中間物的一級醇官能基，獲得R4 為OH且n為1之式V化合物。可如下獲得R4 為OH且n為2之式V化合物：使用一般反應技術9氧化式Ib -1衍生物，與甲氧基亞甲基三苯基磷烷進行維蒂希反應且酸性水解式IVa -3中間物，且使用一般反應技術5將由此獲得之醛還原為式Ib -2之醇衍生物，隨後使用一般反應技術3活化醇官能基。亦可如下獲得式Ib -2化合物：使式IVa -2之醛與亞甲基三苯基磷烷反應，隨後以諸如9-BBN、BH3 .Me2 S或BH3 .THF之硼烷試劑使中間物IVa -4之乙烯系衍生物進行硼氫化，隨後在NaOH存在下以H2 O2 氧化。
可藉由使「-----」為一鍵且U表示CH或N之相應化合物氫化來獲得「-----」不存在且U表示CH2 或NH之式Iva-2及V化合物。
可依循一般反應技術9藉由氧化式Ib -1、Ib -2、IV-4及IV-8之相應醇來獲得式VII化合物。
R20 表示CH2 R3 '、R4 及R5 各表示H且p為1、2或3之式VIII化合物可如下文流程5中所述獲得。
在流程5中，Hal表示諸如氯或溴之鹵素，R20 表示CH2 R3 '且R3 '表示氫或(C1 -C3 )烷基，亦或R3 '表示(C1 -C3 )羥基烷基，其中羥基以矽烷基醚(例如TBDMS或TBDPS醚)形式加以保護。
可依循一般反應技術1使R4 及R5 各表示H之式XIII之胺衍生物與式V-1之鹵化物反應。所得式V-2衍生物可依循一般反應技術6進行二羥基化，一級醇官能基可依循一般反應技術3活化，且接著可在以諸如NaH、Na2 CO3 或TEA之鹼處理後形成環氧化物環。式V-3之環氧化物接著可以疊氮化鈉處理，隨後依循一般反應技術12形成相應胺，且接著依循一般反應技術10以CbzCl或Boc2 O轉化成其相應胺基甲酸酯。接著可藉由與NaH反應形成唑啶酮環。亦可藉由在salen型錯合物存在下使式V-3環氧化物衍生物與胺基甲酸酯反應來獲得式VIII化合物，如Org. Letters (2004),6,3973-3975或Org. Letters (2005),7,1983-1985)中所述。可藉由使「-----」為一鍵且U表示CH或N之相應式VIII化合物氫化來獲得U為CH2 或NH且「-----」不存在之式VIII化合物。「-----」為一鍵且U表示N之式VIII化合物亦可使用NaBH4 還原成「-----」不存在且U表示NH之相應化合物。
某些式IX化合物在市面上有售(例如G=G1 ，Q=O且X=N：CAS 337463-99-7；G=G1 、Q=S且X=CH：CAS 6376-70-1；G=G1 ，Q=O且X=CH：CAS 7652-29-1)或可根據已知文獻程序獲得(例如7-氯-1,8-啶-2(1H )-酮：J. Org. Chem. (1990),4744-59)。
L3 為Cl、G為基團G1 、X為N且Q為S之式IX化合物可如下文流程6中所述獲得。
因此，式VI-1之溴衍生物(根據WO 2008/065198製備)可與溴乙醯溴反應，且所得式VI-2衍生物可在NaOMe存在下與硫乙酸鈉反應，獲得L3=Cl、G=G1 、X=N且Q=S之式IX化合物。
A'表示-(CH2 )p -之式X化合物為R2 表示H之式I化合物。可使用一般反應技術2、藉由使n為0之式II化合物與A'表示-CH2 CH(OPG)-之式IV化合物反應來獲得A'表示-CH2 CH2 CH(OPG)-之式X化合物。
可依循一般反應技術3藉由活化相應市售醇衍生物(例如3-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]-1-丙醇或2-第三丁基二甲基矽烷氧基乙醇)來製備式XI化合物。
式XII化合物(例如(第三丁基二甲基矽烷氧基)乙醛或3-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]丙醛)及式XIIa化合物在市面上有售。
可依循一般反應技術2藉由式II之胺使式XII之醛還原性胺化來製備R3 '表示H或(C1 -C3 )烷基亦或R3 '表示(C1 -C3 )羥基烷基(其中羥基以矽烷基醚(例如TBDMS或TBDPS醚)形式加以保護)之式XIII化合物。亦可依循一般反應技術1藉由式XI之衍生物使式II之胺烷基化來獲得此等式XIII化合物。
可依循一般反應技術14藉由使式II-2或IV化合物氧化來製備A'表示-(CH2 )p-1 -之式XIV化合物。可藉由使用諸如LiOH之鹼(在Rh 為甲基或乙基之狀況下)或TFA(在Rh 為tBu之狀況下)使式III-2之相應酯水解(參看流程3)來製備A'表示-CH2 CH(OPG)-、PG為諸如TBDMS或TBDPS之矽烷基保護基的式XIV化合物。
可依循一般反應技術1藉由式R3 '-CH2 -X之衍生物(X為Cl、Br或I)使式VI之胺烷基化來獲得R3 '表示氫或(C1 -C3 )烷基亦或R3 '表示(C1 -C3 )羥基烷基(其中羥基以矽烷基醚(例如TBDMS或TBDPS醚)形式加以保護)的式XV化合物。
可依循一般反應技術3、自R5 表示(CH2 )z OH之相應式I化合物獲得式XVI化合物。
式XVII化合物可如下文流程6a 中所述獲得。
在流程6a 中，PG0 表示諸如Ac、Boc、Cbz或Fmoc之胺基保護基且R9 "表示氫或(C1 -C2 )烷基，亦或R9 "表示(C1 -C2 )羥基烷基，其中羥基以矽烷基醚(例如TBDMS或TBDPS醚)形式加以保護。
式I6 a 化合物(亦即「-----」為一鍵，R0 為H，U為N且R2 為H之式I化合物)可使用一般反應技術10、用胺基保護基PG0 加以保護。所得式6a -1化合物可藉由在諸如Pd/C之貴金屬催化劑上還原或以諸如NaBH4 之氫化試劑還原而轉化成式6a -2之衍生物。可依循一般反應技術2、使式6a -2之中間物與式6a -3之醛反應，獲得式XVII化合物。或者，式6a -2化合物可藉由與式R9 '-Hal之烷基鹵化物(Hal為鹵素原子)反應來轉化成式XVII化合物。
製備式I-1、I a -1、I d -1、I d -6、I e -1、II-1、III-1、IV-1及XIII之中間物：
可如下文流程7中所述自式IV-1化合物獲得式I-1化合物。
在流程7中，Rj 為烷基或苯甲基。
可在諸如LiHMDS之強鹼存在下，在諸如THF之溶劑中，在-78℃與-20℃之間，使式IV-1之酯與溴乙腈反應(流程7)。可在諸如THF或乙醚之溶劑中以LAH還原所得式VII-1之腈衍生物，且可根據一般反應技術10保護所得式VII-2化合物之胺基，獲得n為2之式I-1化合物。亦可在諸如LiHMDS之強鹼存在下，在諸如THF之溶劑中，在-78℃與-20℃之間，使式IV-1之酯與N -(溴甲基)鄰苯二甲醯亞胺反應。接著可以諸如水合肼之肼衍生物處理所得式VII-3之鄰苯二甲醯亞胺基衍生物，獲得n為1之式VII-4之相應一級胺衍生物。可根據一般反應技術10保護式VII-4之衍生物的胺基，且使用一般反應技術5還原酯官能基，獲得n為1之式I-1化合物。式IV-1之酯亦可與NBS反應，獲得式VII-5之相應溴化物，其接著可與鄰苯二甲醯亞胺鉀反應。可以諸如水合肼之肼衍生物處理所得式VII-6之鄰苯二甲醯亞胺基衍生物，獲得n為0之式VII-4之相應一級胺衍生物。接著可根據一般反應技術10保護式VII-4之衍生物的胺基，且使用一般反應技術5還原酯官能基，獲得n為0之式I-1化合物。
另外可如下文流程7a 中所述自式III-2化合物獲得n為0之式I-1化合物。
在流程7a 中，PG1 表示諸如Boc或Fmoc之胺基保護基且PG5 表示諸如TBDMS或TBDPS之醇保護基。
亦可自式III-2之烯烴衍生物獲得n為0之式I-1化合物(流程7a )。可使用一般反應技術7保護式III-2之二醇的一級醇官能基，隨後藉由在光延條件下(在PPh3 及DEAD或DIAD存在下，在諸如THF、DMF、DCM或DME之溶劑中，在-20℃與60℃之間，如O. Mitsunobu於Synthesis (1981),1中所評述)活化醇來將第二醇基轉化為相應疊氮化物，與DPPA反應，使用一般反應技術12形成一級胺，且使用一般反應技術10形成胺基甲酸酯，獲得式VIIa -1化合物。接著可使用一般反應技術8移除式VIIa -1之中間物的醇保護基。
式Ia-1化合物可自式VIII-2之醛
藉由與烷氧羰基亞甲基三苯基磷烷進行維蒂希反應而獲得。
可根據WO 02/08224、WO 2004/058144或WO 2008/126024，或如下文流程8中所述製備式Id -1化合物。
在流程8中，L5 表示鹵素(諸如溴)或OTf。
可在諸如肆(三苯膦)鈀之鈀催化劑存在下使式VIII-1化合物(參看流程8)與三乙烯基硼氧雜環己烷反應，獲得R0 表示H之式Id -1化合物。亦可藉由使式VIII-2之醛與亞甲基三苯基磷烷反應來獲得式Id -1化合物(包括R0 表示(C1 -C3 )烷氧基之化合物)。
可類似於式Id -1化合物、以式VIII-3之衍生物
(市售或根據WO 2008/148867、WO 2008/003690、WO 2006/125974或WO 2008/150827製備)為起始物質製備式Id -6化合物。
可使用一般反應技術10藉由保護R1 表示鹵素的相應式II化合物之胺基來獲得式Ie -1化合物。
p為1且PG4 為-C(O)Rg 、Rg 為烷基之式II-1化合物在市面上有售。p為2或3且PG4 為TBDMS之式II-1化合物可根據WO 2007/144423或EP 518672製備。
PG為TBDMS之式III-1化合物可根據或類似於Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry Letters (1996),6(8),991-994製備。
式IV-1化合物可如WO 2007/122258、WO 2007/115947及WO 2007/081597中所述製備。
R1 為H且L5 為OTf之式VIII-1化合物可根據WO 2004/002490製備。R1 為F之式VIII-1化合物可類似於R1 為C1之式VIII-1化合物、如WO 2006/021448中所述製備。
R0 為H或甲氧基、R1 為H或F且U及V中之一者為CH而另一者為CH或N的式VIII-2化合物可根據WO 98/17672、WO 2006/046552、WO 2008/126024或WO 2008/152603製備。
U為N、V為N且R0 為H或甲氧基之式VIII-2化合物可如下文流程9中所述製備。
在流程9中，X表示鹵素，諸如溴或氯。
式IX-1之二胺基衍生物可與溴乙酸反應，獲得式IX-2中間物，接著可使用MnO2 氧化。式IX-3之芳族中間物可在CsCO3 存在下與甲基碘反應，獲得R0 為H之式IX-7化合物。可如下獲得R0 為OMe之式IX-7化合物：使式IX-1化合物與乙醛酸二乙酯反應，獲得式IX-5之中間物，其可進一步轉化成式IX-6之衍生物(藉由與POCl3 反應)及R0 為OMe的式IX-7衍生物(與含於MeOH中之NaOMe反應後)。式IX-7化合物接著在與諸如n -BuLi之強鹼反應且以DMF截獲所產生之中間物後可轉化成式VIII-2之衍生物。
R1 為H之式IX-1化合物可如US 5,298,518中所述製備。X為Br且R1 為F之式IX-1化合物可如下文流程10中所述獲得。
市售式X-1之吡啶衍生物可藉由與POCl3 反應、隨後與氨反應來轉化成式X-2之相應胺基吡啶衍生物。式X-2之中間物接著可與HNO3 /AcOH反應，且進一步還原(例如以Zn/HCl還原)，從而獲得X為Br且R1 為F之式IX-1化合物。
以下實例描述本發明之特定實施例，該等實例用於更詳細說明本發明而非以任何方式限制其範疇。
實例
所有溫度以℃描述。化合物藉由1 H-NMR(300MHz)(Varian Oxford)；或1 H-NMR(400MHz)(Bruker Advance 400)表徵。化學位移δ以相對於所用溶劑之ppm列出；多重性：s=單重峰，d=雙重峰，t=三重峰，q=四重峰，p=五重峰，hex=六重峰，hep=七重峰，m=多重峰，br.=寬峰，偶合常數以Hz列出。或者，化合物藉由LC-MS(具有Agilent 1100二元泵以及DAD及ELSD之Sciex API 2000或具有Agilent 1200二元泵、DAD及ELSD之Agilent四極MS 6140)；TLC(來自Merck之TLC板，矽膠60F254 )；或藉由熔點表徵。藉由矽膠60A層析純化化合物。用於CC之NH4 OH為25%水溶液。
在諸如快速解析Zorbax SB C18(1.8μm)管柱或快速解析Zorbax Eclipse Plus C18(1.8μm)管柱之固定相上進行HPLC。典型HPLC條件為溶離劑A(水：MeCN 95:5，具有0.1%甲酸，存在或不存在5mmol/L甲酸銨)及溶離劑B(MeCN：水95:5，具有0.1%甲酸，存在或不存在5mmol/L甲酸銨)之梯度，流動速率0.8至5mL/min。外消旋物可如上所述分離為其對映異構體。對掌性HPLC之較佳條件為：ChiralPak AD(4.6×250mm,5μm)管柱，使用溶離劑A(EtOH，存在例如0.1%之量的二乙胺)與溶離劑B(己烷)的等位溶劑混合物(例如在10/90之比率下)，在室溫下，在例如0.8mL/min之流動速率下。
一般程序：
程序A：酯經LAH還原：
向冷卻至-10℃之酯(1mmol)之THF(15mL)溶液中以一份添加LAH(3.5當量)。在相同溫度下攪拌混合物0.5小時，接著在0℃/室溫下攪拌直至反應完成(1-3小時)。小心地添加水(0.4mL)，隨後添加2M NaOH(0.8mL)及水(0.4mL)。攪拌5分鐘後，添加Na2 SO4 (1g)，且攪拌混合物15分鐘。濾出固體且以EA澈底洗滌。在減壓下濃縮濾液。
程序B：脫除Boc保護基：
經Boc保護之胺(1mmol)溶解於DCM(5mL)中且以Et3 SiH(可選；0.2mL，1.1當量)及TFA(2mL)處理。混合物在室溫下攪拌1小時，真空濃縮且溶解於DCM/NH4 OH水溶液中。有機層以水洗滌，經MgSO4 乾燥且減壓濃縮。
程序C：以甲磺酸酯使胺烷基化：
胺(1.0-2.3mmol)、甲磺酸酯(1mmol)及DIPEA(1.1mmol)之無水DMSO溶液加熱至70℃，直至反應完成(1-5天)。冷卻後，添加水及EA且分離各相。水層以EA再萃取兩次，且經合併之有機層以水(3×)及鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥且減壓濃縮。接著藉由CC純化殘餘物。
程 序D：以碘化物使胺烷基化：
胺(1mmol)、碘化物(1mmol)及DIPEA(1.1mmol)之無水DMSO溶液加熱至70℃，直至反應完成(1-3天)。冷卻後，添加水及EA且分離各相。水層以EA再萃取兩次，且經合併之有機層以水(3×)及鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥且減壓濃縮。接著藉由CC純化殘餘物。
程序E：還原性胺化：
以NaBH(OAc)3 (2mmol)處理胺(1mmol)及醛(1mmol)之DCE/MeOH(1-1至4-1，10mL)溶液。在室溫下攪拌混合物直至反應完成(1-4小時)，以DCM稀釋且以NH4 OH水溶液處理。分離各相。水層以DCM再萃取兩次，且經合併之有機層以水及鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥且減壓濃縮。接著藉由CC純化殘餘物。
程 序F：氫化：
不飽和基質(1mmol)之MeOH(20mL)及AcOH(可選，20mL)溶液在10% Pd/C(200mg)上氫化20小時。濾出催化劑，以MeOH/DCM洗滌且濃縮。添加水及28% NH4 OH水溶液，且以DCM/MeOH 9:1萃取混合物。有機層經MgSO4 乾燥，濃縮且藉由CC純化。
程序G：Boc保護：
在室溫下向相應胺(1.0當量)之THF溶液中添加Boc2 O(1.05當量)及TEA(1.5當量)。反應混合物在室溫下攪拌1小時，濃縮至乾且藉由CC純化。
程序H：甲磺酸酯形成：
在0℃下向所要醇(1當量)之DCM或DCE溶液中添加TEA或DIPEA(2當量)及MsCl(1.2當量)。反應物在此溫度下攪拌1小時。在所得甲磺酸酯可環化形成三環系統之狀況下，反應混合物在室溫與45℃之間進一步攪拌6至72小時。接著添加NaHCO3 飽和水溶液，且以DCM(3×)萃取混合物。經合併有機層經MgSO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，獲得所要甲磺酸酯，其可原樣用於下一步驟中。
程序I：使用CDI形成 唑啶酮：
所要胺基醇(1當量)之THF溶液以CDI(1.5當量)處理且在50℃下加熱隔夜。混合物冷卻至室溫，以EA稀釋且以水洗滌。有機層以0.5M HCl(視情況選用)及水洗滌，經MgSO4 乾燥且濃縮。殘餘物以有機溶劑濕磨，自庚烷/EA結晶或藉由CC純化。
程序J：脫除TBDMS醚保護基：
在0℃下以TBAF(THF中之1M 溶液，1.2當量)處理TBDMS醚(1當量)之THF溶液。溶液在0℃下攪拌6小時。混合物分配於水與EA之間且以EA(3×)萃取水相。經合併之有機層以水(3×)及鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥且減壓濃縮。殘餘物以有機溶劑濕磨或藉由CC純化。
程序K：類似芬克斯坦反應(Finkelstein)的碘化物形成：
在85℃下加熱甲磺酸酯(1當量)及NaI(3當量)於2-丁酮中之懸浮液歷時3小時至3天。冷卻後，混合物以乙醚/EA稀釋且以10% Na2 S2 O3 水溶液處理。攪拌10分鐘後，分離各相且以EA洗滌水層。經合併之有機層以水(3×)洗滌，經MgSO4 乾燥且減壓濃縮。以有機溶劑濕磨殘餘物。
程序L：不對稱二羥基化(Chem. Rev.(1994),94,2483)：
在室溫下以甲基磺醯胺(1當量)及AD混合物α或β(1.5g)處理烯烴(1mmol)於t-BuOH/H2 O(1:1，10mL)中之混合物。在室溫下劇烈攪拌混合物直至反應完成，添加Na2 S2 O3 (1.5g)且以EA(30mL)稀釋混合物。分離各相且水相以EA再萃取一次。經合併之有機層以水及鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥且濃縮。藉由CC純化殘餘物。
程序M：TBDMS保護：
在0℃下以TBDMSCl(1當量)之THF溶液逐滴處理醇(1當量)及咪唑(1.1當量)之THF(10mL/mmol)溶液。在室溫下攪拌混合物直至完全轉化。混合物以EA稀釋，以水及鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥且濃縮。藉由CC純化殘餘物。
程序N：光延反應：
向冷卻至0℃之醇(1當量)及PPh3 (1.1當量)之THF(2ml/mmol)溶液中逐滴添加DPPA(1.1當量)及DIAD(1.2當量)，且混合物經1小時升溫至室溫且在此溫度下攪拌直至反應完成。減壓濃縮混合物且藉由CC純化殘餘物。
程序N'：在施陶丁格條件(Staudinger condition)及Boc保護下進行光延反應：
在如前所述使用醇(1當量)進行程序N之後，將疊氮化物溶解於THF/水(9:1)中且以PPh3 (1.2當量)處理，且在50℃下加熱所得溶液直至完全轉化為胺。冷卻混合物且以Boc2 O(1.5當量)處理且在室溫下攪拌隔夜。減壓移除揮發物且藉由CC純化殘餘物，獲得經Boc保護之胺。
製備A： 外消旋 -1-胺基甲基-9-氟-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-4-酮：
A.i.(7-氟-2-甲氧基-喹啉-8-基)-乙腈： 向8-溴甲基-7-氟-2-甲氧基-喹啉(20.0g，74mmol；如WO 2007/081597中製備)之DMF(530mL)溶液中添加KCN(22.1g，339mmol)且在70℃下攪拌混合物隔夜。濃縮混合物，添加水及EA且以EA萃取水層。經合併有機層以鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥且濃縮，獲得呈米色固體形式之標題中間物(16.13g，100%產率)。MS(ESI,m/z):217.4[M+H+ ]。
A.ii.(7-氟-2-甲氧基-喹啉-8-基)-乙酸甲酯： 向中間物A.i(16.1g，75mmol)之MeOH(270mL)溶液中添加TMSCl(32mL，3.38當量)且溶液在80℃下攪拌3小時。減壓濃縮混合物且在EA與水之間分配。分離各相且以EA萃取水層。經合併有機層以2M NaOH、水及鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，濃縮且藉由CC(DCM)純化，獲得呈無色固體形式之標題中間物(8.13g，44%產率)。MS(ESI,m/z):250.2[M+H+ ]。
A.iii.外消旋-3-(1,3-二側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-2-(7-氟-2-甲氧基-喹啉-8-基)-丙酸甲酯： 在-78℃下經10分鐘向LiHMDS(31.3mL，1M ，含於THF中)之THF(40mL)溶液中添加中間物A.ii(6.50g，26mmol)之THF(50mL)溶液。在-78℃下攪拌1小時後，經10分鐘逐滴添加N -(溴甲基)鄰苯二甲醯亞胺之THF溶液(50mL)。混合物在-78℃下攪拌1小時且接著在室溫下攪拌隔夜。所得溶液以1N HCl(260mL)中止且以DCM萃取。經合併有機層以水洗滌，經MgSO4 乾燥，濃縮且藉由CC(庚烷/EA 1:1)純化。以EA濕磨所得固體獲得呈無色固體形式之標題中間物(2.42g，23%產率)。MS(ESI,m/z):409.3[M+H+ ]。
A.iv.外消旋-3-胺基-2-(7-氟-2-甲氧基-喹啉-8-基)-丙酸甲酯： 在室溫下向中間物A.iii(2.40g，5.88mmol)之EtOH(40mL)懸浮液中逐滴添加單水合肼(1.43mL，5當量)。混合物在室溫下攪拌2小時且接著濃縮。將殘餘物溶解於EA及10%檸檬酸中且分離各層。水相再以EA處理一次。水相以NH4 OH鹼化且以DCM萃取2次。經合併DCM相經MgSO4 乾燥且濃縮，獲得呈淺黃色油狀之標題中間物(1.62g，99%產率)。MS(ESI,m/z):279.4[M+H+ ]。
A.v.外消旋-3-第三丁氧羰基胺基-2-(7-氟-2-甲氧基-喹啉-8-基)-丙酸甲酯： 以中間物A.iv(1.62g，5.82mmol)為起始物質且使用程序G，獲得呈無色固體形式之標題中間物(1.87g，85%產率)。MS(ESI,m/z):379.2[M+H+ ]。
A.vi.外消旋-[2-(7-氟-2-甲氧基-喹啉-8-基)-3-羥基-丙基]-胺基甲酸第三丁酯： 以中間物A.v為起始物質且使用程序A，獲得呈無色固體形式之標題中間物(1.69g，98%產率)。MS(ESI,m/z):351.3[M+H+ ]。
A.vii.外消旋-(9-氟-4-側氧基-1,2-二氫-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基甲基)-胺基甲酸第三丁酯： 以中間物A.vi(1.68g，4.8mmol)為起始物質且使用程序H，獲得呈米色固體形式之標題中間物(1.56g，100%產率)。MS(ESI,m/z):319.3[M+H+ ]。
A.viii.外消旋-1-胺基甲基-9-氟-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-4-酮： 以中間物A.vii為起始物質且使用程序B，獲得呈淺橙色固體形式之標題化合物(1.08g，定量)。1 H NMR(CDCl3 )δ：7.66(d,J=9.4Hz,1H),7.40(dd,J=8.8,4.7Hz,1H),6.88(m,1H),6.61(d,J=9.4Hz,1H),4.53(dd,J=12.9,9.4Hz,1H),4.36(dd,J=12.9,4.7Hz,1H),3.95(m,1H),1.97(m,2H),3.15(m,2H)。MS(ESI,m/z):219.2[M+H+ ]。
製備B： 外消旋 -1-(2-胺基-乙基)-9-氟-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-4-酮：
B.i.　外消旋-3-氰基-2-(7-氟-2-甲氧基-喹啉-8-基)-丙酸甲酯： 在-78℃下,在15分鐘內向中間物A.ii(4.17g，16.7mmol)之THF(40mL)溶液中添加LiHMDS(18.4mL，1.1當量,1M ,含於THF中)。所得混合物在-78℃下攪拌2小時。在20分鐘內添加溴乙腈(3.0g，1.5當量)且在-78℃下繼續攪拌2小時。反應物以水中止且以EA(3×)萃取。經合併之有機相以鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由CC(庚烷/EA 2:1至1:1)純化殘餘物獲得呈黃色固體形式之標題中間物(3.96g，82%產率)。MS(ESI,m/z):289.4[M+H+ ]。
B.ii.　外消旋-4-胺基-2-(7-氟-2-甲氧基-喹啉-8-基)-丁-1-醇： 在-78℃下，在10分鐘內向AlCl3 (4.0g，30mmol)之乙醚(150mL)溶液中逐滴添加LAH(30mL，1M ，含於THF中)。攪拌15分鐘後，在15分鐘內添加中間物B.i(3.94g，13.7mmol)於乙醚(120mL)中之懸浮液。懸浮液接著在室溫下攪拌4小時，冷卻至0℃，以Na2 SO4 飽和水溶液中止。混合物以NH4 OH鹼化且以EA(3×)萃取。經合併有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，獲得呈黃色油狀之標題中間物(3.86g，定量)，其原樣用於下一步驟中。MS(ESI,m/z):265.4[M+H+ ]。
B.iii.消旋-[3-(7-氟-2-甲氧基-喹啉-8-基)-4-羥基-丁基]-胺基甲酸第三丁酯： 以中間物B.ii(3.85g，14.57mmol)為起始物質且使用程序G，獲得呈黃色油狀之標題中間物(2.69g，51%產率)。MS(ESI,m/z):365.1[M+H+ ]。
B.iv.消旋-[2-(9-氟-4-側氧基-1,2-二氫-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-乙基]-胺基甲酸第三丁酯： 以中間物B.iii(2.68g，7.4mmol)為起始物質且使用程序H，獲得淺橙色固體形式之標題中間物(2.67g，定量)，其原樣用於下一步驟中。MS(ESI,m/z):333.1[M+H+ ]。
B.v.外消旋-1-(2-胺基-乙基)-9-氟-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-4-酮： 以中間物B.iv為起始物質且使用程序B，在CC(DCM/MeOH/NH4 OH 1000:50:4)後獲得呈淺橙色固體形式之標題化合物(1.34g，72%產率)。1 H NMR(CDCl3 )δ:7.68(d,J=9.3Hz,1H),7.40(dd,J=8.8,4.8Hz,1H),6.89(m,1H),6.63(d,J=9.5Hz,1H),4.56(dd,J=12.8,9.3Hz,1H),4.21(dd,J=12.5,4.8Hz,1H),4.00(m,1H),2.89(m,2H),2.18(m,1H),1.86(m,1H),1.24(m,2H)。MS(ESI,m/z):233.5[M+H+ ]。
製備C： 外消旋 -1-胺基-9-氟-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-4-酮：
C.i.外消旋-溴-(7-氟-2-甲氧基-喹啉-8-基)-乙酸甲酯： 向中間物A.ii(1.50g，6.0mmol)於三氟甲苯(30mL)中之混合物中添加NBS(1.6g)及AIBN(0.1g)。在80℃下在太陽燈光束下加熱混合物5小時。冷卻後，濃縮反應混合物。殘餘物溶解於EA中且以10%硫代硫酸鈉洗滌2次，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾。以庚烷/EA濕磨殘餘物，獲得呈無色固體形式之標題中間物(1.42g，72%產率)。MS(ESI,m/z):328.2[M+H+ ]。
C.ii.外消旋-(1,3-二側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-(7-氟-2-甲氧基-喹啉-8-基)-乙酸甲酯： 在Ar下向中間物C.i(1.31g，4.0mmol)之無水DMF(25mL)溶液中添加鄰苯二甲醯亞胺鉀(1.24g，6.6mmol)。所得溶液在120℃下攪拌1小時。冷卻至室溫後，添加水且以EA萃取混合物。有機層以水及鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥且濃縮。殘餘物自庚烷/EA結晶，獲得呈米色固體形式之標題中間物(1.04g，66%產率)。MS(ESI,m/z):395.1[M+H+ ]。
C.iii.外消旋-胺基-(7-氟-2-甲氧基-喹啉-8-基)-乙酸甲酯： 在室溫下向中間物C.ii(714mg，1.81mmol)之EtOH(10mL)溶液中逐滴添加單水合肼(0.9mL，10當量)。混合物在室溫下攪拌3小時，隨後形成沈澱物，將沈澱物濾出。減壓濃縮濾液且在EA與10%乙酸之間分配。水層以EA再洗滌一次且接著使用NH4 OH鹼化。水層以DCM萃取且減壓濃縮有機層，獲得呈無色固體形式之標題中間物(398mg，83%產率)。MS(ESI,m/z):265.5[M+H+ ]。
C.iv.外消旋-第三丁氧羰基胺基-(7-氟-2-甲氧基-喹啉-8-基)-乙酸甲酯： 以中間物C.iii(380mg，1.44mmol)為起始物質且使用程序G，獲得呈無色固體形式之標題中間物(560mg，100%產率)。MS(ESI,m/z):365.0[M+H+ ]。
C.v.外消旋-[1-(7-氟-2-甲氧基-喹啉-8-基)-2-羥基-乙基]-胺基甲酸第三丁酯： 以中間物C.iv為起始物質且使用程序A，獲得呈淺黃色固體形式之標題中間物(473mg，92%產率)。MS(ESI,m/z):337.3[M+H+ ]。
C.vi.外消旋-(9-氟-4-側氧基-1,2-二氫-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-胺基甲酸第三丁酯： 在0℃下向中間物C.v(470mg，1.40mmol)之DCM(10mL)溶液中添加TEA(0.4mL，2當量)及MsCl(0.13mL，1.2當量)。反應在此溫度下進行20分鐘。添加碳酸氫鈉及DCM。輕輕倒出兩層且再次以DCM萃取水層。經合併有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾。殘餘物繼續使用而不進一步純化。在85℃下加熱粗甲磺酸酯之甲苯溶液(20mL)隔夜。冷卻至室溫後，添加水及EA且分離各層。水層再以EA萃取一次，且經合併有機層以飽和NaHCO3 洗滌且濃縮。以乙醚/EA濕磨殘餘物，獲得呈無色固體形式之標題中間物(193mg，45%產率)。MS(ESI,m/z):305.0[M+H+ ]。
C.vii.　外消旋-1-胺基-9-氟-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-4-酮： 以中間物C.vi為起始物質且使用程序B，獲得呈米色固體形式之標題化合物(128mg，100%產率)。1 H NMR(DMSO-d6 )δ:7.88(d,J=9.4Hz,1H),7.61(dd,J=8.5,5.0Hz,1H),6.99(dd,J=9.7,8.8Hz,1H),6.49(d,J=9.4Hz,1H),4.92(dd,J=8.8,4.4Hz,1H),4.44(dd,J=12.9,8.8Hz,1H),3.86(dd,J=12.6,3.8Hz,1H),2.29(s,2H)。MS(ESI,m/z):205.1[M+H+ ]。
製備D：( R )-4-胺基-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1- de ][1,5] 啶-7-酮：
D.i.(R)-2-疊氮基-2-(6-甲氧基-[1,5] 啶-4-基)-乙醇及(S)-2-疊氮基-1-(6-甲氧基-[1,5] 啶-4-基)-乙醇： (S )-2-甲氧基-8-環氧乙烷基-[1,5]啶(4g，20mmol；如WO 2006/002047中所製備)、NH4 Cl(2.7g，2.5當量)及NaN3 (3.2g，2.5當量)於MeOH(100mL)及水(2mL)中之混合物在65℃下加熱4小時，過濾且真空濃縮。殘餘物溶解於EA中，且以飽和NaHCO3 及鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥且濃縮。藉由CC(庚烷/EA 1:1，1:2,EA)純化殘餘物產生區位異構體之3:2混合物(5g，100%產率)，其原樣用於下一步驟中。
D.ii.[ ( R)-2-羥基-1-(6-甲氧基-[1,5] 啶-4-基)-乙基]-胺基甲酸第三丁酯： 中間物D.i(異構體之混合物，5g，20.7mmol)之THF/MeOH 1:1(200mL)溶液在Pd/C(10%，2.2g)上及在1巴(bar)H2 下氫化1小時。濾出催化劑且減壓濃縮濾液。殘餘物溶解於DCM(150mL)中且添加Boc2 O(6.8g，1.5當量)。混合物在室溫下攪拌2小時，真空濃縮且藉由CC(EA/庚烷2:1，EA，EA/MeOH 9:1)純化，獲得呈無色泡沫體形式之更大極性之所要異構體(2.8g，43%產率)。1 H NMR(DMSO-d6 )δ:8.72(d,J=4.4Hz,1H),8.24(d,J=9.1Hz,1H),7.56(d,J=4.4Hz,1H),7.33(d,J=8.5Hz,1H),7.25(d,J=9.1Hz,1H),5.64(m,1H),3.99(m,3H),3.78(m,1H),3.58(dd,J=10.8,7.0Hz,1H),1.35(s,9H)。
D.iii.　((R)-7-側氧基-4,5-二氫-7H-吡咯并[3,2,1-de][1,5] 啶-4-基)-胺基甲酸第三丁酯： 以中間物D.ii(2.8g，8.8mmol)為起始物質且使用程序H，在CC(EA，EA/MeOH 9:1)及自乙醚/EA結晶後，獲得灰白色固體形式之標題中間物(1.2g，47%產率)。MS(ESI,m/z):288.4[M+H+ ]。
D.iv.　(R)-4-胺基-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1-de][1,5] 啶-7-酮: 以含有4N HCl之二烷(4mL)處理中間物D.iii(1g，3.48mmol)之二烷溶液。在室溫下攪拌米色懸浮液隔夜，過濾且以乙醚洗滌，且乾燥，獲得二鹽酸鹽(475mg，52%產率)。經由使用離子交換樹脂(Dowex 50)、以甲醇氨溶離來產生游離鹼，獲得米色固體(0.3g)。1 H NMR(DMSO-d6 )δ：8.55(d,J=4.7Hz,1H),7.99(d,J=9.7Hz,1H),7.65(dd,J=4.7,0.9Hz,1H),6.82(d,J=9.7Hz,2H),5.12(ddd,J=8.8,4.1,0.9Hz,1H),4.53(dd,J=13.2,8.8Hz,1H),4.05(m,3H)。
製備E： 外消旋 -4-胺基甲基-3-氟-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1- d e ][1,5] 啶-7-酮：
E.i. 2-(3-氟-6-甲氧基-[1,5] 啶-4-基)-丙二酸二乙酯： 向NaH(3.0g，47.9mmol，60%，含於礦物油中)於二烷(35mL)中之懸浮液中添加丙二酸二乙酯(12.4mL，81.7mmol)。混合物在室溫下攪拌5分鐘，且接著在80℃下加熱1小時。冷卻至室溫後，添加CuBr(1.4g，9.6mmol)及8-溴-7-氟-2-甲氧基-[1,5]啶(7.0g，27.2mmol，根據WO 2007/122258製備)。混合物在100℃下攪拌6小時。冷卻至室溫後，添加10% NaHSO4 (100mL)。混合物在室溫下攪拌30分鐘。輕輕倒出兩層且水層以EA(3×150mL)萃取3次。經合併有機層以鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾。藉由CC(庚烷-EA 3:1，接著1:1)純化殘餘物獲得呈黃色油狀之標題中間物(8.22g，90%產率)。MS(ESI,m/z):337.3[M+H+ ]。
E.ii.(3-氟-6-甲氧基-[1,5] 啶-4-基)-乙酸乙酯： 向中間物E.i(8.22g，24.4mmol)之DMSO(170mL)溶液中添加水(0.53mL，1.2當量)及LiCl(2.07g，2當量)。混合物加熱至110℃歷時16小時，且再添加2.34g LiCl。混合物在110℃下再加熱16小時。接著減壓蒸發溶劑(浴溫=70℃，p=0.5毫巴)。在10% NaHSO4 (200mL)與乙醚(200mL)之間分配殘餘物。水層以乙醚(2×200mL)萃取。經矽膠墊過濾經合併之有機層。濃縮濾液至乾，獲得呈褐色油狀之標題中間物(5.62g，87%產率)。MS(ESI,m/z):265.3[M+H+ ]。
E.iii.　外消旋-3-(1,3-二側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-2-(3-氟-6-甲氧基-[1,5] 啶-4-基)-丙酸乙酯： 在-78℃下經10分鐘向LiHMDS(4.54mL，1M ，含於THF中)之THF(11mL)溶液中添加中間物E.ii(1.0g，3.78mmol)之THF(3mL)溶液。在-78℃下攪拌1小時後，經10分鐘逐滴添加N -(溴甲基)鄰苯二甲醯亞胺(1.09g，1.2當量)之THF(4mL)溶液。混合物在-78℃下攪拌1小時且接著在室溫下攪拌隔夜。所得溶液以1N HCl中止且以DCM萃取。經合併之有機層以水洗滌，經MgSO4 乾燥，濃縮且藉由CC(庚烷/EA 1:1)純化，獲得呈灰白色固體形式之標題中間物(0.361g，43%產率)。MS(ESI,m/z):424.4[M+H+ ]。
E.iv.外消旋-3-胺基-2-(3-氟-6-甲氧基-[1,5] 啶-4-基)-丙酸乙酯： 在室溫下向中間物E.iii(368mg，0.87mmol)於EtOH(6mL)中之懸浮液中逐滴添加單水合肼(0.21mL，5當量)。混合物在室溫下攪拌2小時且接著濃縮。殘餘物溶解於EA及10%檸檬酸中且分離各層。水相再以EA處理一次。水相以NH4 OH鹼化且以DCM萃取2次。經合併DCM相經MgSO4 乾燥且濃縮，獲得呈黃色油狀之標題中間物(0.21g，82%產率)。MS(ESI,m/z)：203.0[M+H+ ]。
E .v .外消旋-3-第三丁氧羰基胺基-2-(3-氟-6-甲氧基-[1,5] 啶-4-基)-丙酸乙酯： 以中間物E.iv(0.21g，0.72mmol)為起始物質且使用程序G，獲得呈淺黃色泡沫體形式之標題中間物(0.23g，83%產率)。MS(ESI,m/z):394.2[M+H+ ]。
E .vi .外消旋-[2-(3-氟-6-甲氧基-[1,5] 啶-4-基)-3-羥基-丙基]-胺基甲酸第三丁酯： 以中間物E.v(0.225g，0.57mmol)為起始物質且使用程序A，獲得呈黃色泡沫體形式之標題中間物(0.20g，100%產率)。MS(ESI,m/z):202.2[M+H+ ]。
E .vii .外消旋-(3-氟-7-側氧基-4,5-二氫-7H-吡咯并[3,2,1-de][1,5] 啶-4-基甲基)-胺基甲酸第三丁酯： 以中間物E.vi(0.20g，0.57mmol)為起始物質且使用程序H，獲得米色固體形式之標題中間物(0.204g，定量)，其原樣用於下一步驟中。MS(ESI,m/z):320.2[M+H+ ]。
E.viii.　外消旋-4-胺基甲基-3-氟-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1-de][1,5] 啶-7-酮： 以中間物E.viii為起始物質且使用程序B，獲得呈褐色油狀之標題化合物(17mg，13%產率)。MS(ESI,m/z):220.3[M+H+ ]。
製備F： 外消旋 -4-(2-胺基-乙基)-3-氟-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1- de ][1,5] 啶-7-酮：
F . i. 外消旋-3-氰基-2-(3-氟-6-甲氧基-[1,5] 啶-4-基)-丙酸乙酯： 在-78℃下,在15分鐘內向中間物E.ii(1.5g，5.68mmol)之THF(15mL)溶液中添加LiHMDS(4.2mL，1.1當量，1M ，含於THF中)。所得混合物在-78℃下攪拌2小時。接著在20分鐘內添加溴乙腈(1.02g，1.5當量)且在-78℃下繼續攪拌2小時。反應物以水中止且以EA(3×)萃取。經合併之有機相以鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由CC(庚烷/EA 1:1)純化殘餘物，獲得呈黃色油狀之標題中間物(1.30g，76%產率)。MS(ESI,m/z):304.2[M+H+ ]。
F.ii.外消旋-4-胺基-2-(3-氟-6-甲氧基-[1,5] 啶-4-基)-丁-1-醇： 在-78℃下，在10分鐘內向AlCl3 (1.3g，9.9mmol)之乙醚(60mL)溶液中逐滴添加LAH(9.9mL，1M ，含於THF中)。攪拌15分鐘後，在15分鐘內添加中間物F.i(1.36g，4.50mmol)於乙醚(50mL)中之懸浮液。懸浮液接著在-78℃下攪拌1小時且在-30℃下攪拌1小時。混合物接著在0℃下攪拌2小時，以Na2 SO4 飽和水溶液中止。混合物以NH4 OH鹼化且以EA(3×)萃取。經合併有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由CC(DCM/MeOH/NH4 OH1000:100:8)純化殘餘物獲得呈黃色油狀之標題中間物(.30g，25%產率)。MS(ESI,m/z):266.3[M+H+ ]。
F.iii.　外消旋-[3-(3-氟-6-甲氧基-[1,5] 啶-4-基)-4-羥基-丁基]-胺基甲酸第三丁酯： 以中間物F.ii(424mg，1.60mmol)為起始物質且使用程序G，獲得呈黃色固體形式之標題中間物(360mg，62%產率)。MS(ESI,m/z):366.2[M+H+ ]。
F.iv. 外消旋-[2-(3-氟-7-側氧基-4,5-二氫-7H-吡咯并[3,2,1-de][1,5] 啶-4-基)-乙基]-胺基甲酸第三丁酯： 以中間物F.iii(360mg，0.99mmol)為起始物質且使用程序H，獲得褐色固體形式之標題中間物(360mg，定量)，其原樣用於下一步驟中。MS(ESI,m/z):334.1[M+H+ ]。
F.v.外消旋-4-(2-胺基-乙基)-3-氟-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1-de][1,5] 啶-7-酮： 以中間物F.iv為起始物質且使用程序B，在CC(DCM/MeOH/NH4 OH 1000:100:8)後獲得呈黃色固體形式之標題化合物(130mg，49%產率)。MS(ESI,m/z):234.3[M+H+ ]。
製備G： 外消旋 -6-胺基-5,6-二氫-吡咯并[1,2,3- de ]喹喏啉-3-酮：
G.i.外消旋-2-疊氮基-2-(3-甲氧基-喹喏啉-5-基)-乙醇： 2-甲氧基-8-環氧乙烷基-喹喏啉(4.7g，23mmol；如WO 2004/002490中所製備)、NH4 Cl(2.2g，1.8當量)及NaN3 (3.8g，2.5當量)於MeOH(60mL)中之混合物在65℃下加熱5小時，過濾且真空濃縮。殘餘物溶解於EA中，且以飽和NaHCO3 及鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥且濃縮。藉由CC(庚烷/EA 1:1)純化殘餘物獲得呈米色固體形式之所要中間物(4.4g，77%產率)。1 H NMR(CDCl3 )δ:8.52(s,1H),8.02(dd,J=8.5,1.5Hz,1H),7.77(dd,J=7.3,1.5Hz,1H),7.60(m,1H),5.90(dd,J=7.6,4.1Hz,1H),4.13(s,3H),4.01(dd,J=11.4,3.8Hz,1H),3.87(dd,J=11.4,7.9Hz,1H)。
G.ii.外消旋-[2-羥基-1-(3-甲氧基-喹喏啉-5-基)-乙基]-胺基甲酸第三丁酯： 以PPh3 (5.3g，1.1當量)處理中間物G.i(4.48g，18.2mmol)於THF(100mL)及水(3.2mL)中之溶液且在50℃下加熱2小時。混合物濃縮至乾且再溶解於乙醚/EA中。有機相以1M HCl萃取2次。丟棄有機相，且水相以6N NaOH鹼化，以DCM萃取，經MgSO4 乾燥且濃縮。殘餘物溶解於DCM(150mL)中且以Boc2 O(4.8g，1.2當量)處理。混合物在室溫下攪拌1小時，真空濃縮且藉由CC(EA/庚烷2:1，EA)純化，獲得呈無色泡沫體形式之所要中間物(4.9g，84%產率)。1 H NMR(DMSO-d6 )δ:8.60(s,1H),7.87(dd,J=8.2,1.5Hz,1H),7.70(m,1H),7.58(m,1H),7.26(m,1H),5.64(td,J=7.6,4.1Hz,1H),4.76(t,J=5.9Hz,1H),4.06(s,3H),3.71(m,1H),3.54(m,1H),1.35(s,11H)。
G.iii.　外消旋-(3-側氧基-5,6-二氫-3H-吡咯并[1,2,3-de]喹喏啉-6-基)-胺基甲酸第三丁酯： 以中間物G.ii(4.47g，14mmol)為起始物質且依循程序H，使反應混合物在DCE(100mL)中回流3天。混合物冷卻至室溫，以DCM稀釋，以水洗滌，經MgSO4 乾燥且濃縮。殘餘物自乙醚/EA再結晶，獲得灰白色固體形式之所要中間物與相應唑啶酮之混合物(2.2g)，其用於下一步驟中而不經進一步純化或表徵。
G.iv.外消旋-6-胺基-5,6-二氫-吡咯并[1,2,3-de]喹喏啉-3-酮： 以TFA(5mL)處理中間物G.iii(2.17g，3.8mmol)之DCM(10mL)溶液。混合物在室溫下攪拌1小時，真空濃縮且在DCM與水之間分配。丟棄含有雜質之有機相且水相以NH4 OH鹼化且以DCM/MeOH 9:1萃取若干次。經合併有機相經MgSO4 乾燥且濃縮，獲得呈橙色固體形式之所要化合物(0.36g，51%產率)。1 H NMR(DMSO-d6 )δ:8.17(s,1H),7.67(d,J=8.2Hz,1H),7.58(dt,J=7.3,0.9Hz,1H),7.32(dd,J=7.9,7.3Hz,1H),4.77(dd,J=8.5,4.4Hz,1H),4.50(dd,J=13.2,8.5Hz,1H),3.86(dd,J=13.2,4.4Hz,1H)。
製備H：甲烷磺酸2-[( S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4] 嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-乙酯：
H.i.第三丁基-二甲基-[(R)-2-環氧乙烷基-乙氧基]-矽烷及(2S)-4-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-丁-1,2-二醇： 類似於Kishi等人,Org. Lett. (2005),7,3997,(intermediate S2-3)，經由水解動力學解析(RS)-第三丁基- 二甲基-(2-環氧乙烷基-乙氧基)-矽烷(根據J. Org. Chem. (2008),73,1093製備)來製備標題化合物。兩種化合物在CC(庚烷/EA 2:1)後分離。
第一溶離化合物：第三丁基 -二甲基-[(R )-2-環氧乙烷基-乙氧基]-矽烷(無色油狀物，25.3g，48%產率)。1 H NMR(CDCl3 )δ:3.77(t,J=6.4Hz,2H),3.04(m,1H),2.78(m,1H),2.51(dd,J=5.0,2.9Hz,1H),1.74(m,2H),0.90(d,J=0.6Hz,9H),0.06(s,6H)。
第二溶離化合物：(2S )-4-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-丁-1,2-二醇(無色油狀物，24.9g，43%產率)。1 H NMR(CDCl3 )δ:3.89(m,3H),3.62(s,1H),3.53(m,1H),3.42(br. s,1H),2.29(m,1H),1.70(m,2H),0.90(s,9H),0.09(s,6H)。
H.ii.甲苯-4-磺酸(S)-4-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-2-羥 基-丁酯： 向冷卻至0℃之(2S )-4-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-丁-1,2-二醇(23.9g，108mmol)，H.i中之第二溶離化合物)及DMAP(2.65g，0.2當量)於DCM(80mL)中之溶液中添加TEA(43.8mL，2.9當量)及pTsCl(20.7g，1.1當量)於DCM(15mL)中之溶液。混合物在室溫下攪拌5小時，倒入NaHCO3 飽和水溶液中且以DCM萃取。有機層經MgSO4 乾燥且濃縮。藉由CC(庚烷/EA 2:1)純化殘餘物獲得呈無色油狀之標題中間物(31.3g，77%產率)。1 H NMR(CDCl3 )δ:7.80(d,J=7.6Hz,2H),7.34(d,J=7.6Hz,2H),4.02(m,3H),3.80(m,2H),2.45(s,3H),1.70(m,2H),1.27(m,1H),0.87(s,9H),0.05(s,6H)。
H.iii.　(2S)-第三丁基-二甲基-(2-環氧乙烷基-乙氧基)-矽烷： 向中間物H.ii(31.1g，83.1mmol)之THF(350mL)溶液中添加2M NaOH(35mL)，且所得混合物在室溫下劇烈攪拌3小時。混合物溶解於1M NaOH(200mL)中且以TBME(2x)萃取。經合併之有機層以水及鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥且濃縮。藉由Kugelrohr蒸餾(約70℃，在0.1毫巴下)純化所得油狀物，獲得呈無色油狀之標題中間物(14.7g，87%產率)。1 H NMR(CDCl3 )5:3.77(t,J=6.4Hz,2H),3.04(m,1H),2.78(m,1H),2.51(dd,J=5.0,2.9Hz,1H),1.74(m,2H),0.90(d,J=0.6Hz,9H),0.06(s,6H)。
H.iv.　6-[(S)-4-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-2-羥基-丁基胺基]-4H-苯并[1,4] 嗪-3-酮： 6-胺基-4H -苯并[1,4]嗪-3-酮(5.03g，30.6mmol；市售)及中間物H.iii(6.2g，1當量)於EtOH/H2 O(9:1；180mL)中之溶液在80℃下加熱2天。減壓濃縮混合物。可藉由添加Et2 O/MeOH、隨後過濾來移除殘餘起始物苯胺。減壓濃縮含有產物之濾液，獲得呈褐色油狀之標題中間物(9.45g，84%產率)，其原樣用於隨後步驟。MS(ESI,m/z):367.2[M+H+ ]。
H.v. 6-{(S)-5-[2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-乙基]-2-側氧基- 唑啶-3-基}-4H-苯并[1,4] 嗪-3-酮： 以中間物H.iv(9.4g，25.6mmol)為起始物質且使用程序I，在CC(DCM/MeOH/NH4 OH 1000:50:4)後獲得呈米色固體形式之標題中間物(2.40g，24%產率)。MS(ESI,m/z):393.4[M+H+ ]。
H .vi.　6-[(S)-5-(2-羥基-乙基)-2-側氧基- 唑啶-3-基]-4H-苯并[1,4] 嗪-3-酮： 以中間物H.v(2.40g，6.11mmol)為起始物質且使用程序J，在以Et2 O/EA濕磨後獲得呈灰白色固體形式之標題中間物(0.82g，48%產率)。MS(ESI,m/z):279.5[M+H+ ]。
H.vii.　甲烷磺酸2-[(S)-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4] 嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-乙酯： 以中間物H.vi(0.82g，2.95mmol)為起始物質且使用程序H，獲得呈米色固體形式之標題化合物(0.61g，58%產率)。1 H NMR(DMSO-d6 )δ:10.72(s,1H),7.30(d,J=2.1Hz,1H),6.93(m,2H),4.76(m,1H),4.52(s,2H),4.34(m,2H),4.11(t,J=8.8Hz,1H),3.72(m,1H),3.20(s,3H),2.17(m,2H)。MS(ESI,m/z):357.3[M+H+ ]。
製備I：甲烷磺酸2-[( R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4] 嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-乙酯：
I.i. 6-[(R)-4-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-2-羥基-丁基胺基]-4H-苯并[1,4] 嗪-3-酮： 6-胺基-4H -苯并[1,4]嗪-3-酮(市售；6.49g，39.5mmol)及第三丁基-二甲基-[(R )-2-環氧乙烷基-乙氧基]-矽烷(步驟H.i中之第一溶離化合物；8.0g，39.5mmol)於EtOH/H2 O(9:1；240mL)中之溶液在80℃下加熱2天。減壓濃縮混合物。可藉由添加Et2 O/MeOH、隨後過濾來移除殘餘起始物苯胺。減壓濃縮含有產物之濾液，且藉由CC(DCM/MeOH/NH4 OH 1000:50:4)純化殘餘物，獲得呈褐色油狀之標題中間物(5.82g，40%產率)。MS(ESI,m/z):367.3[M+H+ ]。
I.ii. 6-{(R)-5-[2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-乙基]-2-側氧基- 唑啶-3-基}-4H-苯并[1,4] 嗪-3-酮： 以中間物I.i(5.8g，15.8mmol)為起始物質且使用程序I，在以Et2 O/EA/MeOH濕磨後獲得呈米色固體形式之標題中間物(2.7g，43%產率)。MS(ESI,m/z):393.5[M+H+ ]。
I.iii.6-[(R)-5-(2-羥基-乙基)-2-側氧基- 唑啶-3-基]-4H-苯并[1,4] 嗪-3-酮： 以中間物I.ii(2.70g，6.88mmol)為起始物質且使用程序J，在以Et2 O/MeOH濕磨後獲得呈灰白色固體形式之標題中間物(1.25g，65%產率)。MS(ESI,m/z):279.5[M+H+ ]。
I.iv.　甲烷磺酸2-[(R)-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4] 嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-乙酯： 以中間物I.iii(2.1g，7.55mmol)為起始物質且使用程序H，獲得呈灰白色固體形式之標題化合物(1.16g，43%產率)。MS(ESI,m/z):357.2[M+H+ ]。
製備J：甲烷磺酸2-[( R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-乙酯：
J.i. 6-[(R)-4-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-2-羥基-丁基胺基]-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮： 6-胺基-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮(10.68g，59.3mmol；市售)及第三丁基-二甲基-[(R )-2-環氧乙烷基-乙氧基]-矽烷(步驟H.i中之第一溶離化合物；12.0g，59.3mmol)於EtOH/H2 O(9:1；320mL)中之溶液在80℃下加熱2天。減壓濃縮混合物。可藉由添加Et2 O/MeOH、隨後過濾來移除殘餘起始物苯胺。減壓濃縮含有產物之濾液，獲得呈褐色油狀之標題中間物(18.8g，83%產率)，其原樣用於隨後步驟。MS(ESI,m/z):383.2[M+H+ ]。
J.ii. 6-{(R)-5-[2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-乙基]-2-側氧基- 唑啶-3-基}-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮： 以中間物J.i(23.5g，49.1mmol)為起始物質且使用程序I，在CC(DCM/MeOH/NH4 OH 1000:50:4)後獲得呈無色固體形式之標題中間物(8.4g，42%產率)。MS(ESI,m/z):409.3[M+H+ ]。
J.iii.　6-[(R)-5-(2-羥基-乙基)-2-側氧基- 唑啶-3-基]-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮： 以中間物J.ii(8.4g，20.6mmol)為起始物質且使用程序J，在以Et2 O/EA濕磨後獲得呈灰白色固體形式之標題中間物(4.79g，79%產率)。MS(ESI，m/z):295.5[M+H+ ]。
J.iv. 　 甲烷磺酸2-[(R)-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-乙酯： 以中間物J.iii(4.7g，16.0mmol)為起始物質且使用程序H，在CC(DCM/MeOH/NH4 OH 1000:50:4)後獲得呈灰白色固體形式之標題化合物(5.80g，98%產率)。MS(ESI,m/z):373.4[M+H+ ]。
製備K：6-[( S )-5-(2-碘-乙基)-2-側氧基- 唑啶-3-基]-4 H -苯并[1,4]噻嗪-3-酮：
K.i.　6-[(S)-4-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-2-羥基-丁基胺 基]-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮： 6-胺基-4H -苯并[1,4]噻嗪-3-酮(8.0g，44.5mmol；市售)及中間物H.iii(9.0g，1當量)於9-1 EtOH/H2 O(250mL)中之溶液在80℃下加熱2天。減壓濃縮混合物。可藉由添加Et2 O/MeOH、隨後過濾來移除殘餘起始物苯胺。減壓濃縮含有產物之濾液，獲得呈褐色油狀之標題中間物(14.58g，86%產率)，其原樣用於隨後步驟。MS(ESI,m/z):383.2[M+H+ ]。
K.ii.6-{(S)-5-[2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-乙基]-2-側氧基- 唑啶-3-基}-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮: 以中間物K.i(14.5g，37.9mmol)為起始物質且使用程序I，在CC(DCM/MeOH/NH4 OH 1000:50:4)後獲得呈無色固體形式之標題中間物(5.56g，36%產率)。MS(ESI,m/z):409.3[M+H+ ]。
K.iii.　6-[(S)-5-(2-羥基-乙基)-2-側氧基- 唑啶-3-基]-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮: 以中間物K.ii(5.50g，13.6mmol)為起始物質且使用程序J，在以Et2 O/EA濕磨後獲得呈灰白色固體形式之標題中間物(3.08g，77%產率)。MS(ESI,m/z):295.5[M+H+ ]。
K.iv.　甲烷磺酸2-[(S)-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-乙酯: 以中間物K.iii(3.0g，10.2mmol)為起始物質且使用程序H，在以乙醚濕磨後獲得呈灰白色固體形式之標題中間物(3.64g，96%產率)。MS(ESI,m/z):373.4[M+H+ ]。
K.v. 6-[(S)-5-(2-碘-乙基)-2-側氧基- 唑啶-3-基]-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮： 以中間物K.iv(2.5g，6.7mmol)為起始物質且使用程序K，在以Et2 O/EA濕磨後獲得微橙色固體形式之標題化合物(2.11g，78%產率)。1 H NMR(DMSO-d6 )δ:10.55(s,1H),7.30(m,2H),7.04(dd,J=8.5,2.3Hz,1H),4.68(m,1H),4.10(t,J=8.8Hz,1H),3.70(dd,J=8.8,6.7Hz,1H),3.41(s,2H),3.29(m,2H),2.23(m,2H)。MS(ESI,m/z):405.1[M+H+ ]。
製備L：6-[( R )-5-(2-碘-乙基)-2-側氧基- 唑啶-3-基]-4 H -苯并[1,4]噻嗪-3-酮：
以中間物J.iv(3.5g，9.4mmol)為起始物質且使用程序K，在以Et2 O/EA濕磨後獲得呈灰白色固體形式之標題化合物(3.52g，93%產率)。1 H NMR(DMSO-d6 )δ:10.55(s,1H),7.30(m,2H),7.04(dd,J=8.5,2.3Hz,1H),4.68(m,1H),4.10(t,J=8.8Hz,1H),3.70(dd,J=8.8,6.7Hz,1H),3.41(s,2H),3.29(m,2H),2.23(m,2H)。MS(ESI,m/z):405.0[M+H+ ]。
製備M：( RS )-甲烷磺酸2-[2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-乙酯：
M.i.(RS)-6-[4-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-2-羥基-丁基胺基]-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮： 6-胺基-4H -苯并[1,4]噻嗪-3-酮(3.56g，19.8mmol；市售)及(RS) -第三丁基-二甲基-(2-環氧乙烷基-乙氧基)-矽烷(根據J. Org. Chem. (2008),73 ,1093製備；4.0g，19.8mmol)於EtOH/H2 O(9:1；140mL)中之溶液在80℃下加熱2天。減壓濃縮混合物，且藉由CC(DCM/MeOH/NH4 OH 1000:50:4)純化殘餘物，獲得呈褐色油狀之標題中間物(2.20g，29%產率)。MS(ESI,m/z):383.2[M+H+ ]。
M.ii.　(RS)-6-{5-[2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-乙基]-2-側氧基- 唑啶-3-基}-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮： 以中間物M.i(2.20g，5.75mmol)為起始物質且使用程序I，在CC(DCM/MeOH/NH4 OH 1000:50:4)後獲得呈淺橙色固體形式之標題中間物(1.53g，65%產率)。MS(ESI,m/z):409.4[M+H+ ]。
M.iii.　(RS)-6-[5-(2-羥基-乙基)-2-側氧基- 唑啶-3-基]-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮： 以中間物M.ii(1.50g，3.67mmol)為起始物質且使用程序J，在以Et2 O/EA濕磨後獲得呈灰白色固體形式之標題中間物(0.73g，68%產率)。MS(ESI,m/z):295.1[M+H+ ]。
M.iv.　(RS)-甲烷磺酸2-[2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-乙酯： 以中間物M.iii(0.70g，2.38mmol)為起始物質且使用程序H，在CC(DCM/MeOH/NH4 OH 1000:50:4)後獲得呈米色固體形式之標題化合物(0.80g，90%產率)。MS(ESI,m/z):373.1[M+H+ ]。
製備N：6-(( S )-5-碘甲基-2-側氧基- 唑啶-3-基)-4 H -苯并[1,4]噻嗪-3-酮：
N.i. 6-((S)-3-氯-2-羥基-丙基胺基)-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮： 6-胺基-4H -苯并[1,4]噻嗪-3-酮(18.0g，100mmol；市售)及Ca(OTf)2 (0.5當量)於MeCN(800mL)中之懸浮液在50℃下加熱1小時。添加(S )-表氯醇(18.5g，200mmol)，且混合物在室溫下攪拌72小時且在45℃下攪拌24小時。在減壓下移除揮發物。在水處理且以EA萃取後，標題中間物自EA結晶，獲得米色固體(17.38g，64%產率)。MS(ESI,m/z):273.2[M+H+ ]。
N.ii. 6-((S)-5-氯甲基-2-側氧基- 唑啶-3-基)-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮： 以中間物N.i(39.3g，144mmol)為起始物質且使用程序I，在CC(EA/庚烷2:1，EA)後獲得呈米色固體形式之標題中間物(34.2g，79%產率)。MS(ESI,m/z):299.1[M+H+ ]。
N.iii. 6-((S)-5-碘甲基-2-側氧基- 唑啶-3-基)-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮： 以中間物N.ii(14.0g，46.9mmol)為起始物質且使用程序K，獲得呈淺米色固體形式之標題化合物(15.0g，82%產率)。1 H NMR(DMSO-d6 )δ:10.56(s,1H),7.31(m,2H),7.12(dd,J=8.5,2.3Hz,1H),4.71(m,1H),4.14(t,J=9.1Hz,1H),3.59(m,3H),3.31(s,2H)。MS(ESI,m/z):391.4[M+H+ ]。
製備O：6-(( R )-5-碘甲基-2-側氧基- 唑啶-3-基)-4 H -苯并[1,4]噻嗪-3-酮：
O .i. 6-((R)-3-氯-2-羥基-丙基胺基)-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮： 6-胺基-4H -苯并[1,4]噻嗪-3-酮(18.39g，102mmol；市售)及(R )-表氯醇(8.0mL，1當量)於EtOH/H2 O(9:1；450mL)中之溶液在80℃下加熱隔夜。減壓濃縮混合物。可藉由添加Et2 O/EA、隨後過濾來移除殘餘起始物苯胺。減壓濃縮含有產物之濾液，獲得呈米色固體形式之標題中間物(22.52g，81%產率)，其原樣用於隨後步驟。MS(ESI,m/z):273.2[M+H+ ]。
O.ii. 6-((R)-5-氯甲基-2-側氧基- 唑啶-3-基)-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮： 以中間物O.i(22.0g，81.0mmol)為起始物質且使用程序I，在以DCM/MeOH濕磨後獲得呈黃色固體形式之標題中間物(8.79g，36%產率)。MS(ESI,m/z):299.1[M+H+ ]。
O.iii. 6-((R)-5-碘甲基-2-側氧基- 唑啶-3-基)-4H-苯并 [1,4]噻嗪-3-酮： 以中間物O.ii(8.75g，29mmol)為起始物質且使用程序K，在以Et2 O/EA濕磨後獲得呈灰白色固體形式之標題化合物(9.27g，81%產率)。1 H NMR(DMSO-d6 )δ:10.56(s,1H),7.31(m,2H),7.12(dd,J=8.5,2.3Hz,1H),4.71(m,1H),4.14(t,J=9.1Hz,1H),3.59(m,3H),3.31(s,2H)。MS(ESI,m/z):390.9[M+H+ ]。
製備P：( S )-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-基)-5-碘甲基- 唑啶-2-酮：
P.i.(S)-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-基)-5-羥基甲基- 唑啶-2-酮： 使(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-基)-胺基甲酸苯甲酯(13.0g，45.6mmol)之THF(220mL)溶液冷卻至-78℃，隨後逐滴添加n -BuLi(29.5mL含於己烷中之2.3M 溶液，1.1當量)。混合物在-78℃下攪拌1小時，且接著升溫至-15℃且以(S) -丁酸縮水甘油酯(7.37g，1.1當量)逐滴處理。在室溫下攪拌混合物隔夜。添加Cs2 CO3 (一刮勺尖)，且在40℃下加熱混合物直至完全轉化。混合物以EA稀釋且以NH4 Cl飽和水溶液及水洗滌。有機層經MgSO4 乾燥且濃縮。藉由CC(己烷/EA 2:1，1:1)純化殘餘物，獲得呈灰色固體形式之標題中間物(7.04g，62%產率)。1 H NMR(DMSO-d6 )δ:7.13(d,J=2.5Hz,1H),6.96(dd,J=2.5,8.9Hz,1H),6.86(d,J=8.9Hz,1H),5.16(t,J=5.8Hz,1H),4.70-4.50(m,1H),4.30-4.10(m,4H),4.10-3.90(m,1H),4.80-4.70(m,1H),4.70-4.60(m,1H),4.60-4.50(m,1H)。
P.ii.甲烷磺酸(S)-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-側氧基- 唑啶-5-基甲酯： 以中間物P.i(7.0g，27.9mmol)為起始物質且使用程序H，獲得呈無色固體形式之標題中間物(9.0g，98%產率)。MS(ESI,m/z):330.3[M+H+ ]。
P.iii .　(S)-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-基)-5-碘甲基- 唑啶-2-酮： 以中間物P.ii(9.0g，27.3mmol)為起始物質且使用程序K，在以Et2 O/EA濕磨後獲得呈灰白色固體形式之標題化合物(6.91g，70%產率)。1 H NMR(CDCl3 )δ:7.07(d,J=2.6Hz,1H),6.98(dd,J=9.1,2.6Hz,1H),6.85(d,J=8.9Hz,1H),4.68(m,1H),4.24(s,4H),4.10(t,J=9.1Hz,1H),3.72(dd,J=9.1,5.9Hz,1H),3.46(m,1H),3.33(m,1H)。MS(ESI,m/z):362.2[M+H+ ]。
製備Q：甲烷磺酸( S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4] 嗪-6-基)- 唑啶-5-基甲酯：
Q.i. 6-[(S)-3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-2-羥基-丙基胺基]-4H-苯并[1,4] 嗪-3-酮： 向第三丁基-二甲基-((S )-1-環氧乙烷基甲氧基)-矽烷(市售；4.25g，22.6mmol)之MeCN(70mL)溶液中添加LiClO4 (7.20g，3當量)。接著添加6-胺基-4H -苯并[1,4]嗪-3-酮(市售；3.70g，1當量)且在50℃下攪拌混合物6小時。減壓移除溶劑，且藉由CC(DCM/MeOH/NH4 OH 1000/25/2)純化殘餘物，獲得呈淺褐色泡沫體狀之標題中間物(5.25g，66%產率)。MS(ESI,m/z):353.3[M+H+ ]。
Q.ii.6-[(S)-5-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基甲基)-2-側氧基- 唑啶-3-基]-4H-苯并[1,4] 嗪-3-酮： 以中間物O.i(10.24g，29mmol)為起始物質且使用程序I，在以乙醚濕磨後獲得呈淺黃色固體形式之標題中間物(6.30g，57%產率)。MS(ESI,m/z):379.2[M+H+ ]。
Q.iii. 6-((S)-5-羥基甲基-2-側氧基- 唑啶-3-基)-4H-苯并[1,4] 嗪-3-酮： 以中間物Q.ii(6.30g，16.6mmol)為起始物質且使用程序J，在以EA濕磨後獲得呈無色固體形式之標題中間物(3.49g，79%產率)。MS(ESI,m/z):265.5[M+H+ ]。
Q.iv. 甲烷磺酸(S)-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4] 嗪-6-基)- 唑啶-5-基甲酯： 以DIPEA(12.0mL，3.75當量)處理中間物Q.iii(4.93g，18.7mmol)於無水DCM(110mL)中之懸浮液，且使混合物冷卻至0℃。逐滴添加Ms2 O(4.88g，1.5當量)。所得混合物在0℃下攪拌15分鐘。添加水且在室溫下繼續攪拌15分鐘。過濾沈澱之產物，以水及DCM洗滌。以DCM/MeOH/NH4 OH(1000:25:2)濕磨由此獲得之固體，獲得呈無色固體形式之標題中間物(3.785g，60%產率)。1 H NMR(DMSO-d6 )δ:10.72(s,1H),7.29(dd,J=2.1,0.6Hz,1H),6.94(m,2H),4.95(m,1H),4.52(s,2H),4.49(m,2H),4.11(t,J=9.1Hz,1H),3.73(m,2H),3.23(s,3H)。MS(ESI,m/z):343.3[M+H+ ]。
製備R：( S )-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-5-碘甲基- 唑啶-2-酮：
R.i.(S)-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-5-羥基甲基- 唑啶-2-酮： 以氯甲酸苯甲酯(1.70g，1.41mL，1當量)逐滴處理3-氟-4-甲基-苯胺(市售；1.25g，10mmol)、NaHCO3 飽和水溶液(10mL)與丙酮(10mL)之混合物。CO2 放出停止後，使混合物在EA與NaHCO3 飽和水溶液之間分配，有機層經MgSO4 乾燥且減壓濃縮。所得胺基甲酸苯甲酯溶解於THF(50mL)中且在氬氣下冷卻至-78℃。逐滴添加n -BuLi(2.5M ，含於己烷中，6.45mL，1.1當量)，且所得溶液在彼溫度下攪拌1小時。接著使反應物升溫至-15℃，在此溫度下逐滴添加(S )-丁酸縮水甘油酯(1.69mL，1.1當量)。在室溫下攪拌混合物隔夜。添加一刮勺尖之Cs2 CO3 ，且在室溫下攪拌混合物3小時。添加NH4 Cl及EA，且分離各相。水相以EA再萃取一次且經合併之有機萃取物以NH4 Cl飽和水溶液、接著以鹽水洗滌洗滌數次，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。以EA濕磨所得橙色固體，獲得呈淺黃色固體形式之標題中間物(1.18g，53%產率)。MS(ESI,m/z):226.3[M+H+ ]。
R.ii.甲烷磺酸(S)-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-側氧基- 唑啶-5-基甲酯： 以中間物R.i(4.70g，20.9mmol)為起始物質且依循程序H，在乙醚中濕磨後獲得呈黃色固體形式之標題中間物(6.37g，100%產率)。1 H NMR(CDCl3 )δ:7.36(dd,J=11.7,2.3Hz,1H),7.13(m,2H),4.91(m,1H),4.46(m,2H),4.13(t,J=9.1Hz,1H),3.92(dd,J=9.1,6.2Hz,1H),3.10(s,3H),2.25(d,J=1.8Hz,3H)。MS(ESI,m/z):330.3[M+H+ ]。
R.iii.　(S)-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-5-碘甲基- 唑啶-2-酮： 以中間物R.ii(6.30g，20.8mmol)為起始物質且使用程序K，在以Et2 O/EA濕磨後獲得微粉紅色固體形式之標題化合物(6.3g，91%產率)。1 H NMR(CDCl3 )δ:7.36(dd,J=12.0,2.1Hz,1H),7.16(m,2H),4.73(m,1H),4.14(m,1H),3.76(dd,J=9.4,6.2Hz,1H),3.48(m,1H),3.35(dd,J=10.3,8.2Hz,1H),2.25(d,J=1.8Hz,3H)。MS(ESI,m/z):335.8[M+H+ ]。
製備S：( RS )-甲烷磺酸2-[3-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-側氧基- 唑啶-5-基]-乙酯：
S.i.(RS)-4-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-1-(3-氟-4-甲基- 苯基胺基)-丁-2-醇： 向(RS) -第三丁基-二甲基-(2-環氧乙烷基-乙氧基)-矽烷(4.4g，200mmol；如J. Org. Chem .(2008),73 ,1093中製備)之MeCN(60mL)溶液中添加LiClO4 (6.31g，3當量)。添加3-氟-4-甲基苯胺(市售；2.28g，0.92當量)且混合物在50℃下攪拌5小時。減壓移除溶劑，且藉由CC(DCM/MeOH/NH4 OH 1000:25:2)純化殘餘物，獲得呈褐色油狀之標題中間物(5.56g，86%產率)。MS(ESI,m/z):328.4[M+H+ ]。
S.ii.(RS)-5-[2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-乙基]-3-(3-氟-4-甲基-苯基)- 唑啶-2-酮： 以中間物S.i(2.50g，7.63mmol)為起始物質且使用程序I，在以乙醚/EA濕磨後獲得呈灰白色固體形式之標題中間物(1.22g，45%產率)。MS(ESI,m/z):354.2[M+H+ ]。
S.iii.　(RS)-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-5-(2-羥基-乙基)- 唑啶-2-酮： 以中間物S.ii(1.20g，3.40mmol)為起始物質且使用程序J，在以Et2 O/EA/DCM濕磨後獲得呈無色固體形式之標題中間物(0.478g，59%產率)。MS(ESI,m/z):240.1[M+H+ ]。
S.iv.(RS)-甲烷磺酸2-[3-(3-基-4-甲基-苯基)-2-側氧基- 唑啶-5-基]-乙酯： 以中間物S.iii(470mg，2.0mmol)為起始物質且使用程序H ，在CC(DCM/MeOH/NH4 OH 1000:50:4)後獲得呈灰白色固體形式之標題化合物(0.60g，96%產率)。MS(ESI,m/z):318.2[M+H+ ]。
製備T：3-[( R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4] 嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙醛：
T.i. 6-[(R)-5-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-2-羥基-戊基胺基]-4H-苯并[1,4] 嗪-3-酮： (R )-第三丁基-二甲基-(3-環氧乙烷基-丙氧基)-矽烷(13g，60mmol；根據Org. Lett. (2005),7,3997製備)及6-胺基-4H -苯并[1,4]嗪-3-酮(9.9g)於EtOH/H2 O(9:1，325mL)中之混合物在回流下加熱隔夜。減壓移除揮發物且藉由CC(庚烷/EA 1:1)純化殘餘物，獲得呈褐色油狀之所要中間物(8.9g，39%產率)。MS(ESI,m/z):318.2[M+H+ ]。
T.ii. 6-{(R)-5-[3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-丙基]-2-側氧基- 唑啶-3-基}-4H-苯并[1,4] 嗪-3-酮： 以中間物T.i(8.8g，23mmol)為起始物質且使用程序I，在自庚烷/EA結晶後獲得呈橙色固體形式之標題中間物(9.8g，定量)。MS(ESI,m/z):407.6[M+H+ ]。
T.iii. 6-[(R)-5-(3-羥基-丙基)-2-側氧基- 唑啶-3-基]-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮： 以中間物T.ii(9.8g，24mmol)為起始物質且使用程序J，在CC(EA，EA/MeOH 9:1)及隨後自乙醚/EA結晶後，獲得微黃色固體形式之標題中間物(5.0g，71%產率)。MS(ESI,m/z):293.3[M+H+ ]。
T.iv. 3-[(R)-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4] 嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙醛： 在室溫下經10分鐘向中間物T.iii(292mg，1mmol)及DIPEA(0.5mL，3當量)之DCM(5mL)溶液中逐滴添加SO3 .吡啶錯合物(318mg，2當量)之DMSO(1mL)溶液。混合物在室溫下攪拌2小時，以DCM稀釋且以水洗滌。有機相以水洗滌數次，經MgSO4 乾燥且濃縮，獲得呈米色固體形式之所要醛(260mg，90%產率)。1 H NMR(DMSO-d6 )δ:10.71(s,1H)9.68(d,J=0.9Hz,1H),7.31(s,1H),6.92(m,2H),4.64(m,1H),4.52(d,J=1.2Hz,2H),4.07(m,1H),3.66(m,1H),2.60(m,2H),1.98(m,2H)。
製備U：3-[( R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙醛：
U.i. 6-[(R)-5-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-2-羥基-戊基胺基]-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮： (R )-第三丁基-二甲基-(3-環氧乙烷基-丙氧基)-矽烷(13g,60mmok；如Org. Lett .(2005),7,3997中製備)及6-胺基-4H -苯并[1,4]噻嗪-3-酮(10.8g)於EtOH/H2 O(9:1,325mL)中之混合物在回流下加熱隔夜。減壓移除揮發物且藉由CC(庚烷/EA 1:1)純化殘餘物，獲得呈褐色油狀之所要中間物(6.8g,28%產率)。MS(ESI,m/z):397.1[M+H+ ]。
U.ii. 6-{(R)-5-[3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-丙基]-2-側氧基- 唑啶-3-基}-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮： 以中間物U.i(6.7g，17mmol)為起始物質且使用程序I，自庚烷/EA結晶後獲得呈橙色固體形式之標題中間物(7.8g，定量)。MS(ESI,m/z):423.4[M+H+ ]。
U.iii. 6-[(R)-5-(3-羥基-丙基)-2-側氧基- 唑啶-3-基]-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮： 以中間物U.ii(7.1g，16.8mmol)為起始物質且使用程序J，在CC(EA，EA/MeOH 9:1)後，獲得微黃色固體形式之標題中間物(3.1g，60%產率)。MS(ESI，m/z):309.1[M+H+ ]。
U.iv. 3-[(R)-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙醛： 在室溫下經10分鐘向中間物U.iii(500mg，1.6mmol)及DIPEA(0.83mL，3當量)之DCM(7mL)溶液中逐滴添加SO3 .吡啶複合物(516mg，2當量)之DMSO(1.7mL)溶液。混合物在室溫下攪拌2小時，以DCM稀釋且以水洗滌。有機相以水洗滌數次，經MgSO4 乾燥且濃縮，以乙醚/EA濕磨後獲得呈米色固體形式之所要醛(440mg，88%產率)。MS(ESI,m/z):307.5[M+H+ ]。
製備V：( R )-4-胺基甲基-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1-de][1 ， 5] 啶-7-酮：
V.i. 2-(6-甲氧基-[1,5] 啶-4-基)-丙-1,3-二醇： 2-甲氧基-8-甲基-[1,5]啶(2.90g，16.6mmol；根據WO 00/21948製備)與甲醛(37%水溶液，7.8mL)之混合物在100℃下加熱3天且在110℃下加熱2天。冷卻至室溫後，濃縮混合物，溶解於MeOH中且再次濃縮。藉由CC(DCM/MeOH/NH4 OH 1000:100:8)純化殘餘物獲得呈淺米色固體形式之標題中間物(2.78g，71%產率)。1 H NMR(DMSO-d6 )δ:8.67(d,J=4.4Hz,1H),8.22(d,J=9.1Hz,1H),7.51(d,J=4.4Hz,1H),7.22(d,J=9.1Hz,1H),4.56(m,2H),4.00(s,3H),3.84(m,3H)。
V.ii.乙酸(S)-3-羥基-2-(6-甲氧基-[1,5] 啶-4-基)-丙酯： 以粉狀3分子篩(350mg)處理中間物V.i(5.45g，23.3mmol)於乙酸乙烯酯(60mL)中之0.5M溶液且在室溫下、在氮氛圍下攪拌15分鐘。添加來自南極假絲酵母(Candida antarctica )之脂肪酶(2.69g，與丙烯酸系樹脂結合)且在室溫下繼續攪拌4小時。過濾混合物；以EA洗滌濾餅且濃縮濾液。藉由CC(DCM/MeOH/NH4 OH 1000:25:2)純化殘餘物，獲得呈無色油狀之標題中間物(2.70g，42%產率)。相應二乙酸酯(3.81g，51%產率)隨後分裂恢復為二醇且再次用作基質。1 H NMR(CDCl3 )δ:8.72(d,J=4.4Hz,1H),8.23(d,J=9.1Hz,1H),7.46(d,J=4.4Hz,1H),7.14(d,J=9.1Hz,1H),4.65(m,2H),4.22(m,1H),4.07(m,4H),2.96(m,1H),2.04(s,1H)。MS(ESI,m/z):277.3[M+H+ ]。
方案α：
V.iii.　乙酸(S)-7-側氧基-4,5-二氫-7H-吡咯并[3,2,1-de][1,5] 啶-4-基甲酯： 在0℃下向中間物V.ii(2.05g，7.41mmol)之DCM(40mL)溶液中添加TEA(2.1mL，2當量)及MsCl(0.70mL，1.2當量)。反應物在此溫度下攪拌20分鐘。添加DCE(40mL)且溶液緩慢升溫至60℃且在此溫度下攪拌4小時。冷卻至室溫後，添加水且輕輕倒出兩層，且水層以DCM再萃取一次。將經合併之有機層濃縮至乾。以TBME濕磨殘餘物，獲得呈灰色固體形式之標題中間物(1.40g，77%產率)。1 H NMR(CDCl3 )δ:8.52(d,J=4.7Hz,1H),7.93(d,J=9.7Hz,1H),7.34(d,J=4.7Hz,1H),6.89(d,J=9.7Hz,1H),4.56(dd,J=12.9,9.4Hz,1H),4.36(m,2H),4.27(dd,J=13.2,5.0Hz,1H),4.10(m,1H),2.06(s,3H)。MS(ESI,m/z):245.2[M+H+ ]。
V.iv.(S)-4-羥基甲基-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1-de][1,5] 啶-7-酮： 向冷卻至0℃之中間物V.iii(1.40g，5.73mmol)的溶液中添加K2 CO3 (0.40g，0.5當量)且所得混合物在0℃下劇烈攪拌30分鐘。濃縮混合物且藉由CC(DCM/MeOH/NH4 OH1000:100:8)純化殘餘物。以EA/TBME濕磨產物，獲得呈灰色固體形式之標題中間物(0.98g，85%產率)。MS(ESI,m/z):203.0[M+H+ ]。
V .v .甲烷磺酸(S)-7-側氧基-4,5-二氫-7H-吡咯并[3,2,1-de][1,5] 啶-4-基甲酯： 將中間物V.iv(0.33g，1.63mmol)及TEA(0.57mL，2.5當量)於無水DCM(15mL)中之溶液冷卻至0℃且以MsCl(0.19mL，1.5當量)逐滴處理。所得混合物在0℃下攪拌1小時。添加水及DCM，且分離各相。有機層經MgSO4 乾燥且減壓濃縮，獲得呈無色膠狀之標題中間物(0.40g，88%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。MS(ESI,m/z):281.3[M+H+ ]。
V .vi . (R)-4-胺基甲基-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1-de][1,5] 啶-7-酮： 以疊氮化鈉(0.65g，8當量)處理中間物V.v(0.35g，1.24mmol)之DMF(12mL)溶液且在50℃下攪拌1.5小時。冷卻至室溫後，添加水且以DCM萃取混合物。有機層經MgSO4 乾燥且在減壓下濃縮，獲得黃色油狀物(粗疊氮化物)，溶解於THF(1.5mL)中。添加PPh3 (390mg)及水(0.13mL)且混合物在50℃下加熱3小時。將反應混合物濃縮至乾，且藉由CC(DCM/MeOH/NH4 OH 1000:100:8)純化殘餘物，獲得呈黃色油狀之標題中間物(30mg，12%產率)。MS(ESI,m/z):202.2[M+H+ ]。
方案β：
V .ii .乙酸(R)-3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-2-(6-甲氧基-[1,5] 啶-4-基)-丙酯： 向中間物V.ii(1.66g)之DCM(50mL)溶液中添加咪唑(1當量)及TBDMSC1(1當量)。混合物在室溫下攪拌3小時。再添加1當量之各試劑且反應在15分鐘後完成。添加水，且以DCM萃取混合物。有機層經MgSO4 乾燥且濃縮，獲得呈無色油狀之標題中間物(2.36g，100%產率)。MS(ESI,m/z):391.5[M+H+ ]。
V.iii.　(R)-3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-2-(6-甲氧基-[1,5] 啶-4-基)-丙-1-醇： 在室溫下劇烈攪拌中間物V.vii(2.36g)及K2 CO3 (3.34g)於MeOH(50mL)中之懸浮液歷時30分鐘。添加水及DCM。輕輕倒出兩層且水層以DCM再萃取一次。經合併有機層經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮至乾，獲得呈無色油狀之標題中間物(2.1g，100%產率)。MS(ESI,m/z):349.1[M+H+ ]。
V.ix. 8-[(R)-2-疊氮基-1-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基甲基)-乙基]-2-甲氧基-[1,5] 啶： 以中間物V.viii(2.09g)為起始物質且依循程序N，分離呈無色油狀之標題中間物(1.79g，80%產率)。MS(ESI,m/z):374.1[M+H+ ]。
V.x.[(R)-3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-2-(6-甲氧基-[1,5] 啶-4-基)-丙基]-胺基甲酸第三丁酯： 以中間物V.ix(1.79g)為起始物質且使用程序F及程序G，獲得呈深色油狀之標題中間物(2.14g，100%產率)。MS(ESI,m/z):448.2[M+H+ ]。
V.xi.[(R)-3-羥基-2-(6-甲氧基-[1,5] 啶-4-基)-丙基]-胺基 甲酸第三丁酯： 以中間物V.x(2.14g)為起始物質且使用程序J，獲得呈無色固體形式之標題中間物(1.14g，72%產率)。MS(ESI,m/z):334.2[M+H+ ]。
V.xii.　((R)-7-側氧基-4,5-二氫-7H-吡咯并[3,2,1-de][1,5] 啶-4-基甲基)-胺基甲酸第三丁酯： 以中間物V.xi(1.14g)為起始物質且使用程序H，隨後在60℃下、在DCE中加熱2小時，獲得呈無色固體形式之標題中間物(0.91g，88%產率)。MS(ESI,m/z):302.2[M+H+ ]。
V.xiii.　(R)-4-胺基甲基-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1-de][1,5] 啶-7-酮： 以中間物V.xi(0.91g)為起始物質且使用程序B，獲得呈淺黃色固體形式之標題中間物(0.496g，82%產率)。MS(ESI,m/z):202.1[M+H+ ]。
製備W： (RS) -甲烷磺酸7-側氧基-4,5-二氫-7 H -吡咯并[3,2,1- de ][1,5] 啶-4-基甲酯：
W .i. 3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-2-(6-甲氧基-[1,5] 啶-4-基)-丙-1-醇： 在0℃下以咪唑(351mg)及TBDMSC1(707mg)之THF(10mL)溶液處理中間物V.i(1.10g)之THF(55mL)溶液。在室溫下攪拌2天後，反應混合物以EA稀釋且以水及鹽水萃取。經MgSO4 乾燥有機相，且藉由CC(庚烷/EA 1.1至0:1)純化，獲得無色油狀物(570mg；35%產率)。MS(ESI,m/z):349.2[M+H+ ]。
W.ii.甲烷磺酸3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-2-(6-甲氧基-[1,5] 啶-4-基)-丙酯： 以中間物W.i(1.4g)及MsCl(0.374mL)作為起始物質且使用程序H，獲得呈黃色油狀之標題化合物(1.4g，81%產率)。1 H NMR(CDCl3 )δ:8.72(d,J=4.4Hz,1H)8.23(d,J=9.1Hz,1H),7.50(d,J=4.7Hz,1H),7.15(d,J=9.1Hz,1H),4.78(m,2H),4.44(m,1H),4.05(m,5H),2.90(s,3H),0.87(m,12H),-0.02(d,J=8.5Hz,6H)。
W.iii. 4-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基甲基)-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1-de][1,5] 啶-7-酮： 在85℃下加熱中間物W.ii(1.4g)之DCE(20mL)溶液隔夜。在減壓下蒸發反應混合物。藉由CC(EA至EA/MeOH9:1)純化殘餘物，獲得無色油狀物(340mg；33%產率)。MS(ESI,m/z):317.1[M+H+ ]。
W.iv. 4-羥基甲基-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1-de][1,5] 啶-7-酮： 以中間物W.iii(330mg)為起始物質且使用程序J，獲得呈無色固體形式之標題化合物(90mg，43%產率)。MS(ESI,m/z):203.2[M+H+ ]。
W.v.(RS)-甲烷磺酸7-側氧基-4,5-二氫-7H-吡咯并[3,2,1-de][1,5] 啶-4-基甲酯： 以中間物W.iv(90mg)為起始物質且使用程序H，獲得呈黃色固體形式之標題化合物(90mg，72%產率)。
分析資料與(S) -對映異構體(中間物V.v)相同。
製備X： 外消旋 -1-胺基-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-4-酮：
X.i.2-疊氮基-2-(2-甲氧基-喹啉-8-基)-乙醇： 在90℃下以NaN3 處理2-甲氧基-8-(2-環氧乙烷基)-喹啉(900mg；根據WO 2006/046552製備)之二烷/水(5:1；60mL)溶液5小時。減壓移除溶劑且藉由CC(己烷/EA 2:1至1:1)純化殘餘物，獲得黃色油狀物(480mg；44%產率)。MS(ESI,m/z):245.0[M+H+ ]。
X.ii.外消旋-2-胺基-2-(2-甲氧基-喹啉-8-基)-乙醇： 以中間物X.i(470mg)為起始物質且使用程序F，獲得呈黃色油狀之標題化合物(450mg，100%產率)。MS(ESI,m/z):219.1[M+H+ ]。
X.iii.外消旋-[2-羥基-1-(2-甲氧基-喹啉-8-基)-乙基]-胺基甲酸第三丁酯： 以中間物X.ii(430mg)為起始物質且使用程序G，獲得呈黃色油狀之標題化合物(720mg，定量)。MS(ESI,m/z):319.1[M+H+ ]。
X.iv.外消旋-甲烷磺酸2-第三丁氧羰基胺基-2-(2-甲氧基-喹啉-8-基)-乙酯： 以中間物X.iii(700mg)為起始物質且使用程序H，獲得呈黃色油狀之標題化合物(900mg，定量)。MS(ESI,m/z):397.0[M+H+ ]。
X .v.外消旋-(4-側氧基-1,2-二氫-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-胺基甲酸第三丁酯： 在85℃下加熱中間物X.iv(850mg)之DCE(10mL)溶液隔夜。在減壓下蒸發溶劑，獲得褐色油狀物(780mg；定量)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。MS(ESI,m/z):287.1[M+H+ ]。
X.vi.　外消旋-1-胺基-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-4-酮： 以中間物X.v(572mg)為起始物質且使用程序B，獲得呈米色固體形式之標題化合物(230mg，62%產率)。MS(ESI,m/z):187.0[M+H+ ]。
製備Y：( S )-4-胺基-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1- de ][1,5] 啶-7-酮：
Y.i.(S)-2-疊氮基-2-(6-甲氧基-[1,5] 啶-4-基)-乙醇： 此化合物類似於製備X、步驟X.i製備，但以2-甲氧基-8-[(2R) -2-環氧乙烷基]-1,5-啶(根據WO 02/08224製備)為起始物質。藉由CC(庚烷/EA1:1至2:1至0:1)純化化合物，獲得黃色固體(3.9g，87%；受其區位異構體污染)。MS(ESI,m/z):246.3[M+H+ ]。
Y.ii.(S)-2-胺基-2-(6-甲氧基-[1,5] 啶-4-基)-乙醇： 以中間物Y.i(3.90g)為起始物質且使用程序F，獲得呈黃色油狀之標題化合物(2.80g，80%產率)。MS(ESI,m/z):220.0[M+H+ ]。
Y.iii.　(S)-[2-羥基-1-(6-甲氧基-[1,5] 啶-4-基)-乙基]-胺 基甲酸第三丁酯： 以中間物Y.ii(2.90g)為起始物質且使用程序G，獲得呈無色泡沫體形式之標題化合物(1.40g，33%產率)。MS(ESI,m/z):320.1[M+H+ ]。
Y.iv.((S)-7-側氧基-4,5-二氫-7H-吡咯并[3,2,1-de][1,5] 啶-4-基)-胺基甲酸第三丁酯： 以中間物Y.iii(1.40g)為起始物質且使用程序H，隨後在80℃下加熱7小時，獲得呈米色固體形式之標題化合物(570mg，45%產率)。MS(ESI,m/z):288.4[M+H+ ]。
Y.v. (S)-4-胺基-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1-de][1,5] 啶-7-酮： 以中間物Y.iv(570mg)為起始物質且使用程序B，獲得呈米色固體形式之標題化合物(470mg，定量)。1 H NMR(CDCl3 )δ:8.43(d,J=4.7Hz,1H),7.79(d,J=9.7Hz,1H),7.43(dd,J=4.7,0.9Hz,1H),6.74(d,J=10.0Hz,1H),4.91(m,1H),4.52(dd,J=13.2,8.5Hz,1H),4.02(dd,J=13.5,4.7Hz,1H)。
製備Z： (S) -6-胺基-5,6-二氫-吡咯并[1,2,3- de ]喹喏啉-3-酮：
Z.i .2-甲氧基-8-乙烯基-喹喏啉： 以tBuOK(7.15g)處理甲基三苯基鏻溴化物(22.78g)於THF(200mL)中之懸浮液且在室溫下再攪拌1小時。混合物冷卻至0℃且以3-甲氧基-5-喹喏啉甲醛(10.0g；根據WO 2006/021448製備)之THF(100mL)溶液處理。混合物在室溫下再攪拌3小時，以乙醚稀釋且以水及NH4 Cl飽和水溶液洗滌。有機相經MgSO4 乾燥且減壓濃縮。殘餘物自乙醚結晶且濾出晶體。藉由CC(己烷/EA 1:1)純化母液，獲得淡橙色固體(8.70g；88%產率)。1 H NMR(CDCl3 )δ:8.48(s,1H),7.92(m,2H),7.78(dd,J=17.9,11.1Hz,1H),7.54(m,1H),6.03(dd,J=17.9,1.5Hz,1H),5.48(dd,J=11.4,1.5Hz,1H),4.12(s,3H)。
Z.ii.(R)-1-(3-甲氧基-喹喏啉-5-基)-乙-1,2-二醇： 以中間物Z.i(8.70g)為起始物質且使用程序L及AD混合物β,自乙醚/EA結晶後獲得呈米色固體形式之標題化合物(7.60g，74%產率)。MS(ESI,m/z):221.1[M+H+ ]。
Z.iii.(R)-2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-1-(3-甲氧基-喹喏啉-5-基)-乙醇： 以中間物Z.ii(7.60g)為起始物質且使用程序M，獲得呈黃色油狀之標題化合物(8.80g，76%產率)。MS(ESI,m/z):335.0[M+H+ ]。
Z.iv.(S)-2-胺基-2-(3-甲氧基-喹喏啉-5-基)-乙醇： 以中間物Z.iii(8.80g)為起始物質且使用程序N，獲得所要疊氮化物(20g)，其不經進一步純化即用於下一反應中。以PPh3 (7.50g)及水(4.68mL)處理此疊氮化物(20g，經PPh3 O污染)之THF(228mL)溶液。反應混合物在50℃下再攪拌2天，且接著以3M HCl萃取。水相以NaOH水溶液鹼化且以EA萃取。有機層經MgSO4 乾燥且在減壓下蒸發，獲得黃色油狀物(6.10g；經痕量PPh3 O污染之標題化合物)。MS(ESI,m/z):220.0[M+H+ ]。
Z.v.[(S)-2-羥基-1-(3-甲氧基-喹喏啉-5-基)-乙基]-胺基甲酸第三丁酯： 以中間物Z.iv(6.00g)為起始物質且使用程序G，獲得呈微黃色泡沫體形式之標題化合物(5.90g，67%產率)。MS(ESI,m/z):320.1[M+H+ ]。
Z.vi.((S)-3-側氧基-5,6-二氫-3H-吡咯并[1,2,3-de]喹喏啉-6-基)-胺基甲酸第三丁酯： 在0℃下以MsCl(1.55mL)逐滴處理中間物Z.v(5.80g)及TEA(3.0mL)之DCE(45mL)溶液。反應混合物進一步回流隔夜。反應混合物以DCM稀釋，以水及鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥且在減壓下蒸發，自乙醚/EA結晶後獲得由所要產物與4-(3-甲氧基-喹喏啉-5-基)-唑啶-2-酮之不可分離之2:1混合物組成的米色固體(3.50g；67%產率)，其原樣用於下一步驟中。MS(ESI,m/z):288.0及246.0[M+H+ ]。
Z.vii.　(S)-6-胺基-5,6-二氫-吡咯并[1,2,3-de]喹喏啉-3-酮： 以中間物Z.vi(3.50g)為起始物質且使用程序B，獲得呈米色固體形式之標題化合物(780mg，34%產率)。藉由酸/鹼萃取移除環化副產物。MS(ESI,m/z):188.1[M+H+ ]。
製備AA： (R) -6-胺基-5,6-二氫-吡咯并[1,2,3- de ]喹喏啉-3-酮：
在第二步中使用AD混合物α、類似於製備Z製備標題化合物。
分析資料與製備Z之化合物的分析資料相同。
製備AB： 外消旋 -甲烷磺酸4-側氧基-1,2-二氫-4 H -吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-1-基甲酯：
AB.i. 　2-(2-甲氧基-喹啉-8-基)-丙二酸二甲酯： 8-溴-2-甲氧基-喹啉(4.76g；根據WO 2008/125594製備)與丙二酸二甲酯(36mL)之混合物藉由N2 鼓泡通過10分鐘來脫氣，且以CuBr(3.47g)及NaOMe(2.6g)處理。混合物在100℃下加熱20小時，且接著在EA與水之間分配。有機相以鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥且藉由蒸餾移除過量丙二酸二甲酯。藉由CC(庚烷/EA 4:1，2:1)純化殘餘物，獲得油狀物(2.80g；48%產率)。1 H NMR(CDCl3 )δ:7.98(d,J=8.8Hz,1H),7.71(dd,J=8.2,1.5Hz,1H),7.66(m,1H),7.39(m,1H),6.92(d,J=8.8Hz,1H),6.00(s,1H),4.03(s,3H),3.76(s,3H)。
AB.ii. 　2-(2-甲氧基-喹啉-8-基)-丙-1,3-二醇： 以中間物AB.i(5.80g)為起始物質且使用程序A，獲得呈淡黃色油狀之標題化合物(1.06g，23%產率)。MS(ESI,m/z):234.2[M+H+ ]。
AB.iii. 　外消旋-甲烷磺酸4-側氧基-1,2-二氫-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基甲酯： 以中間物AB.ii(840mg)為起始物質且使用程序H，但使用3當量甲烷磺酸酐代替MsCl且使用4當量Pyr作為鹼，中間物二甲磺酸酯在70℃下再攪拌1小時。反應混合物以2N HCl稀釋且以DCM萃取。有機相經MgSO4 乾燥且在減壓下蒸發，藉由CC(EE/MeOH 9:1)純化後獲得米色泡沫體(1.10g；76%產率)。MS(ESI,m/z):280.4[M+H+ ]。
製備AC： 外消旋 -6-胺基甲基-5,6-二氫-吡咯并[1,2,3-de]喹喏啉-3-酮：
AC.i.　(3-甲氧基-喹喏啉-5-基)乙酸甲酯： TBDMSCl(2.4mL)逐滴添加至3-甲氧基-5-喹喏啉乙腈(1.08g，根據WO 2008/126024製備)之無水MeOH(20mL)溶液中。溶液在回流下攪拌隔夜。添加TBDMSCl(2.4mL)且將反應混合物再攪拌8小時。添加TBDMSCl(2.4mL)且將反應混合物在回流下進一步攪拌隔夜。減壓濃縮混合物且在EA與水之間分配。有機層以2M NaOH、水及鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，減壓濃縮且藉由CC(庚烷/EtOAc 1:1)純化，獲得黃色油狀物(520mg；41%產率)。MS(ESI,m/z):233.3[M+H+ ]。
AC.ii.　外消旋-3-(1,3-二側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-2-(3-甲氧基-喹喏啉-5-基)-丙酸甲酯： 在-78℃下向LiHMDS(1M ，含於THF中；10.5mL)之THF(10mL)溶液中逐滴添加中間物AC.i(2.03g)之THF(19mL)溶液。溶液在-78℃下進一步攪拌1小時，且以N -(溴甲基)鄰苯二甲醯亞胺(2.6g)之THF(19mL)溶液逐滴處理。反應混合物在-78℃下再攪拌1小時且在室溫下攪拌隔夜。溶液以1N HCl(30mL)中止且以EA萃取。有機層以水及鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，減壓濃縮且藉由CC(庚烷/EA 1:1)純化，自EA結晶後獲得米色固體(2.28g；66%產率)。MS(ESI,m/z):392.3[M+H+ ]。
AC.iii.外消旋-3-胺基-2-(3-甲氧基-喹喏啉-5-基)-丙酸甲酯： 在室溫下向中間物AC.ii(2.28g)於EtOH(38mL)中之懸浮液中逐滴添加單水合肼(1.42mL)。在室溫下攪拌2小時後，在減壓下蒸發溶劑且將殘餘物溶解於EA及檸檬酸水溶液(10%)中。水層以NH4 OH洗滌且以DCM萃取。有機層經MgSO4 乾燥且在減壓下蒸發，獲得黃色油狀物(1.16g；77%產率)，其不經任何另外純化即進一步使用。MS(ESI,m/z):262.3[M+H+ ]。
AC.iv.外消旋-3-第三丁氧羰基胺基-2-(3-甲氧基-喹喏啉-5-基)-丙酸甲酯： 以中間物AC.iii(1.16g)為起始物質且使用程序G，獲得呈無色固體形式之標題化合物(1.34g，83%產率)。MS(ESI,m/z):362.0[M+H+ ]。
AC.v.　外消旋-[3-羥基-2-(3-甲氧基-1,2-二氫-喹喏啉-5-基)-丙基]-胺基甲酸第三丁酯： 以中間物AC.iv(701mg)為起始物質且使用程序A，獲得呈無色泡沫體形式之標題化合物(554mg，85%產率)。MS(ESI,m/Z):336.2[M+H+ ]。
AC.vi.外消旋-[3-羥基-2-(3-甲氧基-喹喏啉-5-基)-丙基]-胺基甲酸第三丁酯： 以MnO2 (1.35g)處理中間物AC.v(553mg)之DCM(30mL)溶液。混合物在室溫下攪拌2小時，過濾且真空濃縮，獲得呈微橙色泡沫體形式之所要中間物(489mg，89%產率)。MS(ESI,m/z):334.1[M+H+ ]。
AC.vii.外消旋-(3-側氧基-5,6-二氫-3H-吡咯并[1,2,3-de]喹喏啉-6-基甲基)-胺基甲酸第三丁酯: 以中間物AC.vi(486mg)為起始物質且使用程序H，獲得呈米色固體形式之標題化合物(393mg，89%產率)。MS(ESI,m/z):302.1[M+H+ ]。
AC.viii.外消旋-6-胺基甲基-5,6-二氫-吡咯并[1,2，3-de]喹喏啉-3-酮： 以中間物AC.viii(388mg)為起始物質且使用程序B，獲得呈黃色固體形式之標題化合物(172mg，66%產率)。MS(ESI,m/z):202.3[M+H+ ]。
製備AD: (S) -6-胺基-7-氟-5,6-二氫-吡咯并[1,2,3- de ]喹喏啉-3-酮:
AD.i. (R)-1-(6-氟-3-甲氧基-喹喏啉-5-基)-乙-1,2-二醇： 以7-氟-2-甲氧基-8-(2-丙烯-1-基)-喹喏啉(3.24g；根據WO 2008/003690製備)為起始物質且使用程序L及AD混合物β,藉由CC(庚烷/EA 1:1,接著0:1)純化後獲得呈米色固體形式之標題化合物(3.39g，90%產率)。1 H NMR(DMSO d6 )δ:8.57(s,1H),7.96(dd,J=9.1,5.6Hz,1H),7.48(dd,J=10.3,9.1Hz,1H),5.64(d,J=6.7Hz,1H),5.26(d,J=6.4Hz,1H),4.75(m,1H),4.05(s,3H),3.88(m,1H),3.73(m,1H)。
AD.ii. (R)-2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-1-(6-氟-3-甲氧基-喹喏啉-5-基)-乙醇： 以中間物AD.i(3.39g)為起始物質且使用程序M，獲得呈無色油狀之標題化合物(4.83g，96%產率)。1 H NMR(CDCl3 )δ:8.47(s,1H),7.95(m,1H),7.35(m,1H),5.5(m,1H),4.09(s,3H),4.03(m,2H),0.76(s,9H),-0.12(d,J=5.0Hz,6H)。
AD.iii. (S)-[2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-1-(6-氟-3-甲氧基-喹喏啉-5-基)-乙基]-胺基甲酸第三丁酯： 以中間物AD.ii(4.73g)為起始物質且使用程序N'，藉由CC(庚烷/EA 4:1)純化後獲得呈無色泡沫體形式之標題化合物(3.48g；84%產率)。1 H NMR(CDCl3 )δ:8.45(s,1H),7.93(dd,J=9.1,5.6Hz,1H),7.30(m,1H),6.60(m,1H),5.85(m,1H),4.12(s,4H),3.94(m,2H),1.43(s,9H),0.75(s,9H),-0.08(s,3H),-0.12(s,3H)。
AD.iv. (S)-[1-(6-氟-3-甲氧基-喹喏啉-5-基)-2-羥基-乙基]-胺基甲酸第三丁酯： 以中間物AD.iii(5.54g)為起始物質且使用程序J，獲得呈無色泡沫體形式之標題化合物(3.48g，84%產率)。1 H NMR(CDCl3 )δ:8.45(s,1H),7.95(dd,J=9.4,5.9Hz,1H),7.34(m,1H),6.60(m,1H),5.85(m,1H),4.11(s,3H),3.92(m,2H),1.42(s,9H)。
AD.v.　(S)-(7-氟-3-側氧基-5,6-二氫-3H-吡咯并[1,2,3-de]喹喏啉-6-基)-胺基甲酸第三丁酯： 以中間物AD.iv(3.45g)為起始物質且使用程序H，隨後在回流下加熱12小時，獲得泡沫體(2.64g)，其含有所要產物與(S )-4-(6-氟-3-甲氧基-喹喏啉-5-基)-唑啶-2-酮之1:1混合物。其原樣用於下一步驟中。
AD.vi.　(S)-6-胺基-7-氟-5,6-二氫-吡咯并[1,2,3-de]喹喏啉-3-酮： 以步驟AD.v中獲得之混合物(2.64g，純度50%)為起始物質，且使用程序B，隨後進行酸/鹼萃取，獲得呈橙色固體形式之標題化合物(550mg，60%產率)。1 H NMR(DMSO d6 )δ:8.12(s,1H),7.74(dd,J=8.8,4.4Hz,1H),7.11(m,1H),4.94(dd,J=8.5,3.8Hz,1H),4.50(dd,J=13.2,8.5Hz,1H),3.90(dd,J=13.2,3.8Hz,1H),2.32(br.,2H)。
製備AE： 外消旋 -1-胺基甲基-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-4-酮：
AE.i.　外消旋-1-疊氮基甲基-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-4-酮： 在NaN3 (2.80g)存在下，在60℃下，將製備AB之化合物(1.00g)於DMF(16mL)中之溶液加熱3小時。反應混合物以水稀釋且以EA萃取。有機層以水及鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥且蒸發，獲得黃色粉末(800mg；99%產率)。1 H NMR(CDCl3 )δ:7.72(d,J=9.4Hz,1H),7.45(m,2H),7.19(m,1H),6.69(d,J=9.4Hz,1H),4.55(dd,J=13.2,9.4Hz,1H),4.26(dd,J=13.2,4.7Hz,1H),3.91(m,1H),3.67(m,2H)。
AE.ii.　外消旋-1-胺基甲基-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-4-酮： 以中間物AE.i(800mg)為起始物質且使用程序F，獲得呈黃色油狀之標題化合物(310mg，44%產率)。1 H NMR(CDCl3 )δ:7.70(d,J=9.4Hz,1H),7.41(m,2H),7.17(t,J=7.6Hz,1H),6.67(d,J=9.4Hz,1H),4.54(dd,J=13.2,9.7Hz,1H),4.32(dd,J=12.6,4.7Hz,1H),3.80(m,1H),3.10(d,J=6.2Hz,2H)。
製備AF：6-[( R )-5-(2-胺基-乙基)-2-側氧基- 唑啶-3-基]-4 H -苯并[1,4]噻嗪-3-酮：
AF.i.　6-[(R)-5-(2-疊氮基-乙基)-2-側氧基- 唑啶-3-基]-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮： 在80℃下將製備J之化合物(2.5g)及NaN3 (523mg)於DMF(12mL)中之溶液加熱隔夜。反應混合物以EA稀釋且以水及鹽水萃取。有機層經MgSO4 乾燥且在減壓下蒸發。在乙醚/MeOH中攪拌殘餘物，獲得米色固體(1.9g；89%產率)。MS(ESI,m/z):320.2[M+H+ ]。
AF.ii.　6-[(R)-5-(2-胺基-乙基)-2-側氧基- 唑啶-3-基]-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮： 以中間物AF.i(1.8g)為起始物質且使用程序F，獲得呈無色固體形式之標題化合物(1.40g，85%產率)。MS(ESI,m/z):294.4[M+H+ ]。
製備AG：甲烷磺酸( S )-2-側氧基-3-(4-丙基-苯基)- 唑啶-5-基甲酯：
AG.i.　(S)-5-羥基甲基-3-(4-丙基-苯基)- 唑啶-2-酮： 以4-丙基-苯胺為起始物質且依循針對製備中間物R.i.所述之程序，獲得呈黃色固體形式之標題化合物(4.3g；63%產率)。MS(ESI,m/z):235.9[M+H+ ]。
AG.ii.　甲烷磺酸(S)-2-側氧基-3-(4-丙基-苯基)- 唑啶-5-基甲酯： 以中間物AG.i(4.25g)為起始物質且使用程序H(然而以1.5當量Ms2 O代替MsCl)，獲得呈灰白色固體形式之標題化合物(4.30g，76%產率)。MS(ESI,m/z):314.1[M+H+ ]。
製備AH：甲烷磺酸( S )-3-(4-丁基-苯基)-2-側氧基- 唑啶-5-基甲酯：
AH.i.　(S)-5-羥基甲基-3-(4-丁基-丁基)- 唑啶-2-酮： 以4-丁基-苯胺為起始物質且依循針對製備中間物R.i.所述之程序，獲得呈黃色固體形式之標題化合物(2.99g；58%產率)。1 H NMR(CDCl3 )δ:7.43(d,J=8.8Hz,2H),7.17(d,J=8.8Hz,2H),4.73(m,1H),3.99(m,3H),3.76(m,1H),2.58(m,2H),2.00(br.s,1H),1.57(m,2H),1.34(m,2H),0.92(t,J=7.0Hz,3H)。
AH.ii.　甲烷磺酸(S)-3-(4-丁基-苯基)-2-側氧基- 唑啶-5-基甲酯： 以中間物AH.i(2.90g)為起始物質且使用程序H(然而以1.5當量Ms2 O代替MsCl),獲得呈灰白色固體形式之標題化合物(2.48g，65%產率)。MS(ESI,m/z):328.3[M+H+ ]。
製備AI：甲烷磺酸2-[ (S) -2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-乙酯：
類似於製備J，然而使用第三丁基-二甲基-[(S) -2-環氧乙烷基-乙氧基]-矽烷製備標題化合物。
分析資料與製備J之化合物的分析資料相同。
製備AJ：甲烷磺酸2-[ (S) -2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-乙酯：
AJ.i.　(2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-c]吡啶-7-基)-胺基甲酸第三丁酯： 以DPPA(4.60mL)及TEA(3.0mL)處理2,3-二氫-1,4-二氧雜環己烯并[2,3-c ]吡啶-7-甲酸(3.20g；根據WO 2007/016610製備)於tBuOH(100mL)中之懸浮液且在80℃下加熱隔夜。在減壓下蒸發溶劑且使殘餘物在水與EA之間分配。有機層以鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥且在減壓下蒸發。在乙醚中攪拌殘餘物，獲得米色固體(2.90g；65%產率)。1 H NMR(CDCl3 )δ:7.84(s,1H),7.49(s,1H),4.31(m,2H),4.23(m,2H),1.52(s,11H)。
AJ.ii.　外消旋-5-[2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-乙基]-3-(2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-c]吡啶-7-基)- 唑啶-2-酮： 中間物AJ.i(3.30g)及2-[2-[[(第三丁基 )二甲基矽烷基]氧基]乙基]-環氧乙烷(2.65g；根據J. Org. Chem .(2008),73(3),1093-1098製備)於DMF(42mL)中之溶液冷卻至0℃且以tBuOLi(18mL；2.2M ，含於THF中)處理。使反應混合物達到室溫且在80℃下再攪拌2天。反應混合物以EA稀釋且以水及鹽水洗滌。有機層經MgSO4 乾燥，且藉由CC(己烷/EA 1:1)純化，獲得黃色油狀物(2.70g；54%產率)。MS(ESI,m/z):381.0[M+H+ ]。
AJ.iii.　外消旋-3-(2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-c]吡啶-7-基)-5-(2-羥基-乙基)- 唑啶-2-酮： 以中間物AJ.ii為起始物質且使用程序J，獲得呈黃色固體形式之標題化合物(1.10g，58%產率)。MS(ESI,m/z):267.1[M+H+ ]。
AJ.iv.　甲烷磺酸2-[(S)-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-乙酯： 以中間物AJ.iii為起始物質且使用程序H，獲得呈米色固體形式之標題化合物(1.30g，100%產率)。MS(ESI，m/z):345.2[M+H+ ]。
製備AK： 外消旋 -甲烷磺酸2-[3-(2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-6-基)-2-側氧基- 唑啶-5-基]-乙酯：
AK.i.(2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-6-基)-胺基甲酸苯甲酯： 在0℃下以1M NaHCO3 (35mL)及CbzCl(2.63mL)處理2,3-二氫-1,4-二氧雜環己烯并[2,3-b ]吡啶-6-胺(市售；2.70g)之丙酮/水1:1(40mL)溶液。反應混合物在室溫下攪拌3小時，在減壓下蒸發有機溶劑且使殘餘物在水與乙醚/EA之間分配。有機層經MgSO4 乾燥且在減壓下蒸發，獲得米色固體(5.3g；100%產率)。1 H NMR(CDCl3 )δ:7.50(d,J=8.5Hz,1H),7.36(m,5H),7.20(d,J=8.8Hz,1H),7.15(br.,1H),4.37(m,2H),4.19(m,2H)。
AK.ii.外消旋-5-[2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-乙基]-3-(2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-6-基)- 唑啶-2-酮： 以中間物AK.i及2-[2-[[(第三丁基 )二甲基矽烷基]氧基]乙基]-環氧乙烷為起始物質，類似於製備AJ、步驟AJ.ii製備化合物。藉由CC(己烷/EA 1:1)純化產物，獲得褐色油狀物(2.90g；73%產率)。MS(ESI,m/z):381.2[M+H+ ]。
AK .iii .外消旋-3-(2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-6-基)-5-(2-羥基-乙基)- 唑啶-2-酮： 以中間物AK.ii為起始物質且使用程序J，獲得呈黃色固體形式之標題化合物(1.10g，56%產率)。MS(ESI,m/z):266.8[M+H+ ]。
AK .iv .外消旋-甲烷磺酸2-[3-(2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-6-基)-2-側氧基- 唑啶-5-基]-乙酯： 以中間物AK.iii為起始物質且使用程序H，獲得呈米色固體形式之標題化合物(1.24g，96%產率)。1 H NMR(CDCl3 )δ:7.71(d,J=8.8Hz,1H),7.24(m,1H),4.79(m,1H),4.43(m,4H),4.33(m,1H),4.23(m,2H),3.89(dd,J=10.3,6.7Hz,1H),3.04(s,3H),2.20(m,2H)。
製備AL：甲烷磺酸2-[( R ) -3-(4-乙氧基-苯基)-2-側氧基- 唑啶-5-基]-乙酯：
AL .i .(R)-4-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-1-(4-乙氧基-苯基胺基)-丁-2-醇： 使4-乙氧基-苯胺(市售；3.2mL)之EtOH/水(9:1；150mL)溶液與(2R) -2-[2-[[(第三丁基)二甲基矽烷基]氧基]乙基]-環氧乙烷(根據WO 2007/144423製備)反應且在80℃下進一步加熱隔夜。減壓移除溶劑且藉由CC(EA/庚烷1:1)純化殘餘物，獲得褐色油狀物(5.22g；62%產率)。MS(ESI,m/z):340.2[M+H+ ]。
AL .ii .(R)-5-[2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-乙基]-3-(4-乙氧基-苯基)- 唑啶-2-酮： 以中間物AL.i為起始物質且使用程序I，獲得呈灰白色固體形式之標題化合物(4.30g，76%產率)。MS(ESI,m/z):366.1[M+H+ ]。
AL.iii.　(R)-3-(4-乙氧基-苯基)-5-(2-羥基-乙基)- 唑啶-2-酮： 以中間物AL.ii為起始物質且使用程序J，獲得呈灰白色固體形式之標題化合物(1.53g，52%產率)。MS(ESI,m/z):251.9[M+H+ ]。
AL.iv.　甲烷磺酸2-[(R)-3-(4-乙氧基-苯基)-2-側氧基- 唑啶-5-基]-乙酯： 以中間物AL.iii為起始物質且使用程序H，獲得呈灰白色固體形式之標題化合物(1.89g，96%產率)。MS(ESI,m/z):330.0[M+H+ ]。
製備AM：甲烷磺酸2-[( R )-2-側氧基-3-(4-丙基-苯基)- 唑啶-5-基]-乙酯：
A M.i.　(R)-4-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-1-(4-丙基-苯基胺基)-丁-2-醇： 以4-丙基-苯胺為起始物質，類似於製備AL、步驟AL.i製備標題化合物。獲得褐色油狀物(6.99g；84%產率)。MS(ESI,m/z):338.2[M+H+ ]。
AM.ii.　(R)-5-[2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-乙基]-3-(4-丙基-苯基)- 唑啶-2-酮： 以中間物AM.i為起始物質且使用程序I，獲得呈褐色油狀物之標題化合物(4.50g，60%產率)。MS(ESI,m/z):364.1[M+H+ ]。
AM.iii.(R)-5-(2-羥基-乙基)-3-(4-丙基-苯基)- 唑啶-2-酮： 以中間物AM.ii為起始物質且使用程序J，獲得呈微黃色固體形式之標題化合物(1.76g，57%產率)。MS(ESI,m/z):249.9[M+H+ ]。
AM.iv.　甲烷磺酸2-[(R)-2-側氧基-3-(4-丙基-苯基)- 唑啶-5-基]-乙酯： 以中間物AM.iii為起始物質且使用程序H，獲得呈灰白色固體形式之標題化合物(2.13g，93%產率)。MS(ESI,m/z):328.4[M+H+ ]。
製備AN：甲烷磺酸2-[(R)-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-側氧基- 唑啶-5-基]-乙酯：
AN.i.　(R)-4-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-1-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-基胺基)-丁-2-醇： 以2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-胺(市售)為起始物質，類似於製備AL、步驟AL.i製備標題化合物。獲得褐色油狀物(4.50g；51%產率)。MS(ESI,m/z):354.3[M+H+ ]。
AN.ii.　(R)-5-[2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-乙基]-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-基)- 唑啶-2-酮： 以中間物AN.i為起始物質且使用程序I，獲得呈黃色固體形式之標題化合物(3.42g，71%產率)。MS(ESI,m/z):380.2[M+H+ ]。
AN.iii.(R)-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-基)-5-(2-羥基-乙基)- 唑啶-2-酮： 以中間物AN.ii為起始物質且使用程序J，獲得呈灰白色固體形式之標題化合物(1.72g，72%產率)。1 H NMR(CDCl3 )δ:7.06(d,J=2.6Hz,1H),6.97(dd,J=8.8,2.6Hz,1H),6.84(m,1H),4.81(m,1H),4.24(m,4H),4.06(t,J=8.8Hz,1H),3.88(m,2H),3.69(dd,J=8.8,7.3Hz,1H),2.03(m,2H),1.82(br. s,1H)。
AN.iv.　甲烷磺酸2-[(R)-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-側氧基- 唑啶-5-基]-乙酯： 以中間物AN.iii為起始物質且使用程序H，獲得呈灰白色固體形式之標題化合物(2.03g，92%產率)。MS(ESI,m/z):344.2[M+H+ ]。
製備AO： 外消旋 -甲烷磺酸2-{3-[4-(4-甲氧基-苯甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2 H -吡啶并[3,2- b ][1,4] 嗪-6-基]-2-側氧基- 唑啶-5-基}-乙酯：
AO.i.　6-溴-4-(4-甲氧基-苯甲基)-4H-吡啶并[3,2-b][1,4] 嗪-3-酮： 以4-甲氧基苯甲基氯(1.18mL)及Cs2 CO3 (8.5g)處理6-溴-2H -吡啶并[3,2-b ]-1,4-嗪-3(4H )-酮(2.0g；根據WO 01/30782製備)於DMF(40mL)中之懸浮液且在室溫下攪拌2小時。在減壓下蒸發溶劑且使殘餘物在EA與水之間分配。有機層以鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥且在減壓下蒸發。以庚烷濕磨殘餘物，獲得米色固體(2.8g；92%產率)。1 H NMR(CDCl3 )δ:7.49(d,J=8.8Hz,2H),7.05(s,2H),6.83(d,J=8.8Hz,2H),6.83(d,J=8.8Hz,2H),6.83(d,J=8.8Hz,2H),4.67(s,2H),3.77(s,3H)。
AO.ii.　外消旋-1-疊氮基-4-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-丁-2-醇： 使2-[2-[[(第三丁基)二甲基矽烷基]氧基]乙基]-環氧乙烷(5.0g；根據WO 2007/144423製備)之MeOH(150mL)溶液與NaN3 (3.95g)及NH4 Cl(2.37g)反應。將反應混合物在80℃下進一步攪拌隔夜。在減壓下蒸發溶劑且使殘餘物在EA與水之間分配。有機層以鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下蒸發，獲得黃色油狀物(4.9g；81%產率)。1 H NMR(CDCl3 )δ:4.01(m,1H),3.87(m,2H),3.30(m,2H),1.72(m,2H),0.90(m,9H),0.06(m,6H)。
AO.iii.　外消旋-1-胺基-4-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-丁-2-醇： 中間物AO.ii(4.85g)之THF(100mL)溶液在10% Pd/C(1.0g)上氫化3小時。濾出晶體且在減壓下蒸發濾液，獲得黃色油狀物(4.1g；94.5%產率)。MS(ESI,m/z):219.8[M+H+ ]。
AO.iv.　外消旋-5-[2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-乙基]- 唑啶-2-酮： 以中間物AO.iii(4.0g)為起始物質且使用程序I，獲得呈淡黃色油狀之標題化合物(3.3g；74%產率)。1 H NMR(CDCl3 )δ:5.22(br.,1H),4.80(m,1H),3.74(m,3H),3.33(m,1H),1.93(m,2H),0.89(m,9H),0.07(m,6H)。
AO.v.　外消旋-6-{5-[2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-乙基]-2-側氧基- 唑啶-3-基}-4-(4-甲氧基-苯甲基)-4H-吡啶并[3,2-b][1,4] 嗪-3-酮： 中間物AO.iv(1.97g)及AO.i(2.8g)、CuI(305mg)及K2 CO3 (2.2g)置於圓底燒瓶中，接著以氬氣沖洗。向混合物中添加反-1,2-二胺基環己烷(1.2mL)及二烷(60mL)且再次以氬氣沖洗反應燒瓶。反應混合物在100℃下攪拌2天，且在EA與水之間分配。有機層以鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥且在減壓下蒸發。藉由CC(DCM/MeOH 19:1)純化殘餘物，自庚烷結晶後獲得無色固體(1.7g；41%產率)。1 H NMR(CDCl3 )δ:7.81(d,J=8.8Hz,1H),7.28(m,3H),6.81(m,2H),5.20(s,2H),4.82(m,1H),4.28(m,1H),3.85(m,3H),3.77(s,3H),2.00(m,2H),0.89(s,9H),0.07(s,6H)。
AO.vi.　外消旋-6-[5-(2-羥基-乙基)-2-側氧基- 唑啶-3-基]-4-(4-甲氧基-苯甲基)-4H-吡啶并[3,2-b][1,4] 嗪-3-酮： 以中間物AO.v(1.7g)為起始物質且使用程序J，藉由CC(EA，接著EA/MeOH 9:1)純化後獲得呈黃色油狀之標題化合物(1.4g；100%產率)。MS(ESI,m/z):400.0[M+H+ ]。
AO.vii.　外消旋-甲烷磺酸2-{3-[4-(4-甲氧基-苯甲基)-3-側 氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4] 嗪-6-基]-2-側氧基- 唑啶-5-基}-乙酯： 以中間物AO.vi(1.32g)為起始物質且使用程序H，獲得呈無色泡沫體形式之標題化合物(1.3g；82.5%產率)。MS(ESI,m/z):477.8[M+H+ ]。
製備AP：6-[ (S) -5-(2-胺基-乙基)-2-側氧基- 唑啶-3-基]-4 H -苯并[1,4]噻嗪-3-酮：
AP.i. 6-[(S)-5-(2-疊氮基-乙基)-2-側氧基- 唑啶-3-基]-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮： 以NaN3 (400mg)處理中間物L(1.90g)之DMF(8mL)溶液且在80℃下攪拌隔夜。反應混合物以水稀釋且以EA萃取。有機層以水及鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥且在減壓下蒸發。在乙醚/MeOH中攪拌殘餘物，獲得米色固體(1.30g；80%產率)。MS(ESI,m/z):320.3[M+H+ ]。
AP.ii. 6-[(S)-5-(2-胺基-乙基)-2-側氧基- 唑啶-3-基]-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮： 以中間物AP.i為起始物質且使用程序F，獲得呈米色固體形式之標題化合物(0.90g，82%產率)。MS(ESI,m/z):294.4[M+H+ ]。
製備AQ：甲烷磺酸2-[ (S) -3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-側氧基- 唑啶-5-基]-乙酯：
以(2S) -2-[2-[[(第三丁基)二甲基矽烷基]氧基]乙基]-環氧乙烷為起始物質，類似於製備AN製備標題化合物。
分析資料與製備AN之化合物的分析資料相同。
製備AR：3-[(R)-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4] 嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙醛：
AR.i.　(R)-1-疊氮基-5-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-戊-2-醇： 以(R) -2-[2-[[(第三丁基)二甲基矽烷基]氧基]丙基]-環氧乙烷(5.0g；根據Organic Letters (2005),7(18),3997-4000製備)及NaN3 為起始物質，類似於製備AO、步驟AO.ii製備標題化合物。獲得油狀標題化合物(5.17g；86%產率)。1 H NMR(CDCl3 )δ:3.79(m,1H),3.68(m,2H),3.29(m,2H),1.66(m,4H),0.90(m,9H),0.07(m,6H)。
AR.ii.　(R)-5-[2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-丙基]- 唑啶-2-酮： 類似於製備AO、步驟AO.iii及AO.iv，藉由使用程序F將中間物AR.ii氫化且使用程序I與CDI反應來製備標題化合物。獲得無色固體形式之標題化合物(3.48g；67%產率)。1 H NMR(CDCl3 )δ:5.22(br.,1H),4.68(m,1H),3.66(m,3H),3.25(t,J=7.6Hz,1H),1.72(m,4H),0.89(m,9H),0.05(m,6H)。
AR.iii.　(R)-6-{5-[2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-丙基]-2-側氧基- 唑啶-3-基}-4-(4-甲氧基-苯甲基)-4H-吡啶并[3,2-b][1,4] 嗪-3-酮： 以中間物AO.i(1.97g)及AR.ii為起始物質，類似於製備AO、步驟AO.v製備標題化合物。獲得無色泡沫體形式之標題化合物(4.43g；70%產率)。1 H NMR(CDCl3 )δ:7.80(d,J=8.5Hz,1H),7.28(m,3H),6.81(d,J=8.8Hz,2H),5.20(s,2H),4.67(m,3H),4.22(dd,J=10.0,8.5Hz,1H),3.77(s,3H),3.70(m,2H),1.78(m,4H),0.90(m,9H),0.06(s,6H)。
AR.iv. (R)-6-[5-(2-羥基-丙基)-2-側氧基- 唑啶-3-基]-4-(4-甲氧基-苯甲基)-4H-吡啶并[3,2-b][1,4] 嗪-3-酮： 類似於製備AO、步驟AO.vi,以中間物AR.iii為起始物質來製備標題化合物。獲得無色固體形式之標題化合物(640mg；38%產率)。1 H NMR(DMSO d6 )δ:11.16(s,1H),7.57(m,1H),7.40(d,J=8.8Hz,1H),4.68(s,1H),4.59(s,2H),4.47(t,J=5.0Hz,1H),4.19(m,1H),3.69(dd,J=10.0,7.0Hz,1H),3.43(q,J=6.2Hz,2H),1.73(m,2H),1.51(dd,J=9.7,6.7Hz,2H)。
AR.v. 3-[(R)-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4] 嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙醛： 在室溫下經10分鐘向中間物AR.iv(830mg)及DIPEA(1.45mL)於DCM/DMSO(1:1；5mL)中之懸浮液中逐滴添加SO3 .Pyr錯合物(900mg)之DMSO(3mL)溶液。混合物在室溫下再攪拌1小時，以水稀釋且以DCM萃取。相繼以水及鹽水洗滌有機層，經MgSO4 乾燥，減壓濃縮且自乙醚/EA結晶，獲得無色固體(618mg；75%產率)。1 H NMR(DMsO d6 )δ:11.17(s,1H),9.68(s,1H),7.57(m,1H),7.40(d,J=8.8Hz,1H),4.66(m,1H),4.59(s,2H),4.20(m,1H),3.70(dd,J=10.0,7.0Hz,1H),2.59(m,2H),1.98(m,2H)。
製備AS：( S )-1-胺基-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-4-酮：
AS.i. 2-甲氧基-8-乙烯基-喹啉： 在室溫下向乙烯基酸酐吡啶錯合物(1.2g)之DME(80mL)溶液中添加(PPh3 )4 Pd(578mg)。溶液藉由N2 鼓泡通過20分鐘來脫氣。添加K2 CO3 (1.38g)、水(24mL)及三氟甲烷磺酸2-甲氧基-喹啉-8-基酯(3.07g)。混合物回流隔夜，冷卻至室溫，且在水與乙醚之間分配。以乙醚洗滌水相，且經合併之有機相以水及鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，減壓濃縮且藉由CC(庚烷/EA4:1)純化，獲得黃色液體(1.18g；64%產率)。1 H NMR(CDCl3 )δ:7.97(d,J=8.8Hz,1H),7.88(m,2H),7.64(dd,J=7.9,1.5Hz,1H),7.36(t,J=7.6Hz,1H),6.91(d,J=8.8Hz,1H),6.02(dd,J=17.9,1.8Hz,1H),5.45(dd,J=11.1,1.8Hz,1H),4.10(s,3H)。
AS.ii.　(R)-1-(2-甲氧基-喹啉-8-基)-乙-1,2-二醇： 以中間物AS.i及AD混合物β為起始物質且使用程序L，獲得呈米色固體形式之標題化合物(3.22g，定量)。MS(ESI,m/z):279.3[M+H+ ]。
AS.iii.　(R)-2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-1-(2-甲氧基-喹啉-8-基)-乙醇： 以中間物AS.ii為起始物質且使用程序M，獲得呈黃色油狀之標題化合物(4.16g，定量)。MS(ESI,m/z):334.0[M+H+ ]。
AS.iv.　[(S)-2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-1-(2-甲氧基-喹啉-8-基)-乙基]-胺基甲酸第三丁酯： 以中間物AS.iii(4.70g)為起始物質，類似於製備Z、步驟Z.iv(光延反應，隨後進行疊氮化物還原)及Z.v.(使用程序G進行Boc保護)製備標題化合物。獲得微黃色油狀之標題化合物(8.4g；定量；受Boc2 O污染)。MS(ESI,m/z):359.3[M+H+ ]。
AS.v.　[(S)-2-羥基-1-(2-甲氧基-喹啉-8-基)-乙基]-胺基甲酸第三丁酯： 以中間物AS.iv(6.48g)為起始物質且使用程序J，獲得呈無色泡沫體形式之標題化合物(2.99g，63%產率)。MS(ESI,m/z):319.0[M+H+ ]。
AS.vi.　((S)-4-側氧基-1,2-二氫-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-胺基甲酸第三丁酯： 以中間物AS.v(3.34g)為起始物質且使用程序H(但在50℃下加熱反應混合物)，獲得呈無色固體形式之標題化合物(2.64g；88%產率)。MS(ESI,m/z):287.1[M+H+ ]。
AS.vii.　 (S)-1-胺基-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-4-酮： 以中間物AS.vi(2.63g)為起始物質且使用程序B，獲得呈無色固體形式之標題化合物(1.58g，93%產率)。MS(ESI,m/z):187.1[M+H+ ]。
製備AT：( S )-4-胺基甲基-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1- de ] [1,5] 啶-7-酮：
AT.i.　乙酸(S)-3-疊氮基-2-(6-甲氧基-[1,5] 啶-4-基)-丙酯： 以中間物V.ii(1.65g)為起始物質且使用與製備中間物Z.iv相同之程序，獲得呈無色油狀之標題化合物(1.63g；90%產率)。MS(ESI,m/z):302.0[M+H+ ]。
A T.ii.　乙酸(S)-3-第三丁氧羰基胺基-2-(6-甲氧基-[1,5] 啶-4-基)-丙酯： 以中間物AT.i(1.63g)為起始物質且相繼使用程序F及G，獲得呈淺黃色油狀之標題化合物(2.04g；100%產率)。MS(ESI,m/z):376.2[M+H+ ]。
AT.iii.　[(S)-3-羥基-2-(6-甲氧基-[1,5] 啶-4-基)-丙基]-胺基甲酸第三丁酯： 在室溫下將中間物AT.ii(2.05g)及K2 CO3 (3.02g)於MeOH(72mL)中之懸浮液攪拌30分鐘。減壓移除溶劑且將殘餘物溶解於DCM/水中。有機層以鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，濃縮且藉由CC(DCM/MeOH/NH4 OH 1000:50:4)純化，獲得無色泡沫體(1.28g；70%產率)。MS(ESI,m/z):334.2[M+H+ ]。
AT.iv.　((S)-7-側氧基-4,5-二氫-7H-吡咯并[3,2,1-de][1,5] 啶-4-基甲基)-胺基甲酸第三丁酯： 以中間物AT.iii(1.28g)為起始物質且使用用以形成甲磺酸酯之程序H，隨後在60℃下加熱反應混合物2小時以完成環化，獲得呈無色泡沫體形式之標題化合物(985mg；85%產率)。MS(ESI,m/z):302.2[M+H+ ]。
AT.v.　(S)-4-胺基甲基-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1-de][1,5] 啶-7-酮： 以中間物AT.iv(980mg)為起始物質且使用程序B，獲得呈淺黃色固體形式之標題化合物(522mg；80%產率)。MS(ESI,m/z):202.2[M+H+ ]。
製備AU：3-[( S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙醛：
以(S) -第三丁基-二甲基-(3-環氧乙烷基-丙氧基)-矽烷(根據Org. Lett. (2005),7(19),4083-4086製備)為起始物質，類似於製備U之4個步驟(環氧化物開環：50%產率；唑啶酮形成：100%產率；脫除醇保護基：71%產率；醛形成：91%產率)製備標題化合物(以粉紅色固體形式獲得)。
分析資料與製備U之化合物的分析資料相同。
製備AV：3-[( S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4] 嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙醛：
以(S) -第三丁基-二甲基-(3-環氧乙烷基-丙氧基)-矽烷(根據Org. Lett. (2005),7(19),4083-4086製備)為起始物質，類似於製備T之4個步驟(環氧化物開環：45%產率，唑啶酮形成：100%產率，脫除醇保護基：65%產率，醛形成：87%產率)製備標題化合物(以米色固體形式獲得)。
分析資料與製備T之化合物的分析資料相同。
製備AW：甲烷磺酸3-[( S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙酯：
AW.i.　6-[(S)-5-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-2-羥基-戊基胺基]-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮： 以LiClO4 (41.8g)處理(S) -第三丁基-二甲基-(3-環氧乙烷基-丙氧基)-矽烷(28.3g，根據Org. Lett .(2005),7,3997製備)及6-胺基-4H -苯并[1,4]噻嗪-3-酮(23.6g)於MeCN(390mL)中之混合物且在60℃下加熱4小時。在減壓下移除揮發物且使殘餘物在EA與鹽水之間分配。有機相經MgSO4 乾燥且濃縮。藉由CC(庚烷/EA 1:1，EA)純化殘餘物獲得呈微黃色泡沫體形式之所要中間物(8.4g，16%產率)。MS(ESI,m/z):397.1[M+H+ ]。
AW.ii.　6-{(S)-5-[3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-丙基]-2-側氧基- 唑啶-3-基}-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮： 以CDI(4.9g)處理中間物AW.i(8.0g)之THF(500mL)溶液且在50℃下加熱隔夜。混合物冷卻至室溫，以EA稀釋且以水及鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥且濃縮。產物自庚烷/EA結晶，獲得呈米色固體形式之所要唑啶酮(4.5g；53%產率)。MS(ESI,m/z):423.4[M+H+ ]。
AW.iii.　6-[(S)-5-(3-羥基-丙基)-2-側氧基- 唑啶-3-基]-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮： 以1M TBAF之THF溶液(1當量)處理中間物AW.ii(4.5g)於THF(42mL)中之懸浮液。褐色溶液在室溫下攪拌4小時，以EA稀釋且以水及鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥且濃縮。藉由CC(EA，接著EA/MeOH9:1)純化殘餘物獲得呈微黃色泡沫體形式之所要醇(3.6g，100%產率)。MS(ESI,m/z):309.3[M+H+ ]。
AW.iv.　甲烷磺酸3-[(S)-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙酯： 以TEA(2.8mL)處理中間物AW.iii(3.0g)於DCM中之懸浮液且以MsCl(1.37g)逐滴處理。混合物在室溫下攪拌2小時，以DCM稀釋，以水洗滌，經MgSO4 乾燥且濃縮。殘餘物自乙醚/EA結晶，獲得呈米色固體形式之所要甲磺酸酯(3.6g；93%產率)。MS(ESI,m/z):387.2[M+H+ ]。
製備AX： 外消旋 -4-胺基-3-氟-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1- de ][1,5] 啶-7-酮：
AX.i.　7-氟-2-甲氧基-8-乙烯基-[1,5] 啶： 向8-溴-7-氟-2-甲氧基-1,5-啶(5.0g；市售)之1,2-DME(150mL)溶液中添加Pd(PPh3 )4 (1.1g)且混合物以N2 淨化20分鐘。添加K2 CO3 (2.69g)、水(50mL)及乙烯基酸酐吡啶錯合物(2.34g)。混合物在回流下攪拌3小時。冷卻至室溫後，添加水且以EA萃取混合物。經合併之有機相以鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，濃縮且藉由CC(EA/庚烷1:1)純化，獲得呈褐色油狀之標題中間物(3.12g，79%產率)。MS(ESI,m/z):205.0[M+H+ ]。
AX.ii. 　(R)-1-(3-氟-6-甲氧基-[1,5] 啶-4-基)-乙-1,2-二醇： 以中間物AX.i(3.12g)為起始物質且使用程序L及AD混合物β，獲得呈灰白色固體形式之標題化合物(4g，定量)。MS(ESI,m/z):239.0[M+H+ ]。
AX.iii.　(R)-2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-1-(3-氟-6-甲氧基-[1,5] 啶-4-基)-乙醇： 向中間物Ax.ii(3.96g)之DCM(160mL)溶液中添加咪唑(1.05當量)、TBDMSCl(1.05當量)及DMAP(0.1當量)。混合物在室溫下攪拌1小時。添加水，且以DCM萃取混合物。有機層經MgSO4 乾燥且濃縮，獲得呈黃色油狀之標題中間物(4.52g，77%)。MS(ESI,m/z):353.2[M+H+ ]。
AX.iv.　[(S)-2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-1-(3-氟-6-甲氧基-[1,5] 啶-4-基)-乙基]-胺基甲酸第三丁酯： 以中間物AX.iii(4.52g)為起始物質且使用程序N'，獲得呈淡黃色油狀之標題中間物(6.76g，定量)。MS(ESI,m/z):452.2[M+H+ ]。
AX.v.　[(S)-1-(3-氟-6-甲氧基-[1,5] 啶-4-基)-2-羥基-乙基]-胺基甲酸第三丁酯： 以中間物AX.iv(6.76g)為起始物質且使用程序J，獲得呈黃色油狀之標題中間物(3.96g，78%產率)。MS(ESI,m/z):338.2[M+H+ ]。
AX.vi.((S)-3-氟-7-側氧基-4,5-二氫-7H-吡咯并[3,2,1-de][1,5] 啶-4-基)-胺基甲酸第三丁酯： 以中間物AX.v(3.46g)為起始物質且使用程序H，隨後在60℃下、在DCE中加熱18小時，獲得呈黃色油狀之標題中間物(0.90g，28%產率)。MS(ESI,m/z):306.2[M+H+ ]。
AX.vii.外消旋-4-胺基-3-氟-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1-de][1,5] 啶-7-酮： 以中間物AX.vi(0.875g)為起始物質且使用程序B，獲得呈淺黃色固體形式之標題中間物(0.42g，71%產率)。ee 值分析表明，產物以外消旋物形式存在。因為前述步驟未進行ee 測定，所以不能排除存在於合成程序早期之外消旋作用。MS(ESI,m/z):206.1[M+H+ ]。
製備AY：甲烷磺酸2-[ (S) -2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并(1,4] 嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-乙酯：
以第三丁基-二甲基-[(S) -2-環氧乙烷基-乙氧基]-矽烷為起始物質，類似於製備I製備標題化合物。
分析資料與製備I之化合物的分析資料相同。
製備AZ： (R) -6-胺基-7-氟-5,6-二氫-吡咯并[1,2,3- de ]喹喏啉-3-酮：
如製備AD中所述，然而在第一步中使用AD混合物α來製備標題化合物。
分析資料與製備AD之化合物的分析資料相同。
製備BA：6-{5-[( 1RS )-1-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-3-羥基-丙基]-(( 5RS )-2-側氧基- 唑啶-3-基)}-4 H -苯并[1,4]噻嗪-3-酮：
BA.i. (3RS)-3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-3-((2RS)-環氧乙烷-2-基)-丙酸第三丁酯： 使3-[[(第三丁基-二甲基矽烷基]氧基]-4-戊烯酸第三丁酯(3.60g；根據J. Org. Chem. (1994),59,4760-4764製備)之DCM(100mL)溶液與MCPBA(3.96g)反應2天。在DCM與含有Na2 S2 O3 (10%)及NaHCO3 (飽和)的水溶液之間分配反應混合物。分離有機相，經MgSO4 乾燥，在減壓下蒸發且藉由CC(庚烷/EA 9:1至4:1)純化，獲得無色液體(2.55g；67%產率；非對映異構體之3:2混合物)。1 H NMR(CDCl3 )δ:4.02(m,1H,非對映異構體B),3.76(d,J=6.4Hz,1H,非對映異構體A),3.02(m,1H,非對映異構體A),2.99(m,1H,非對映異構體B),2.8-2.4(m,4H,非對映異構體A及B),1.45(s,9H,非對映異構體A及B),0.88(m,9H,非對映異構體A及B),0.10(m,6H,非對映異構體A及B)。
BA.ii. (3RS)-3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-(4RS)-4-羥基-5-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基胺基)-戊酸第三丁酯： 使中間物BA.i(6.05g)及6-胺基-4H -苯并[1,4]噻嗪-3-酮(3.60g)之EtOH/水(9:1；100mL)溶液回流30小時。減壓移除有機溶劑且將殘餘物溶解於EA(20mL)中且過濾。減壓濃縮濾液且藉由CC(庚烷/EA 1:1至1:2)純化，在EA/乙醚中濕磨後獲得無色固體(3.26g；34%產率)。MS(ESI,m/z):483.2[M+H+ ]。
BA.iii.　(3RS)-3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-3-[((5RS)-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基))- 唑啶-5-基]-丙酸第三丁酯： 以中間物BA.ii(3.25g)為起始物質且依循程序I，獲得呈無色固體形式之標題化合物(3.27g，95%產率)。MS(ESI,m/z):509.1[M+H+ ]。
BA.iv.　6-{5-[(1RS)-1-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-3-羥基-丙基]-((5RS)-2-側氧基- 唑啶-3-基)}-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮： 以中間物BA.iii(1.01g)為起始物質且依循程序A，在CC(庚烷/EA 2:1接著0:1)後，獲得呈無色泡沫體形式之標題化合物(205mg；23%產率)。MS(ESI,m/z):439.1[M+H+ ]。
製備BB：(R)-6-胺基-7-氟-2-甲氧基-5,6-二氫-吡咯并[1,2,3-de]喹喏啉-3-酮：
BB.i.　6-氟-2,3-二甲氧基-喹喏啉-5-甲醛： 使四甲基哌啶(16.4mL)之無水THF(100mL)溶液冷卻至-78℃且以n -BuLi(2.5M ，含於己烷中；39mL)逐滴處理。溶液在-78℃下再攪拌30分鐘。使6-氟-2,3-二甲氧基-喹喏啉(15.6g；根據Egyptian Journal of Chemistry (1980),合訂日期1977,20,427-39、自市售2,3-二氯-6-氟喹喏啉製備)之無水THF(450mL)溶液冷卻至-78℃，以第一溶液逐滴處理且在-78℃下再攪拌30分鐘。所得反應混合物以DMF(11.56mL)處理且在-78℃下再攪拌15分鐘。將反應混合物倒在NH4 Cl飽和溶液與冰的混合物上且以乙醚萃取。有機層以鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，在減壓下蒸發且自己烷/EA結晶，獲得淡黃色固體(12.5g；71%產率)。1 H NMR(CDCl3 )δ:11.10(d,J=0.6Hz,1H),7.96(dd,J=9.1,5.3Hz,1H),7.30(m,1H),4.19(m,3H),4.15(m,3H)。
BB.ii.　6-氟-2,3-二甲氧基-5-乙烯基-喹喏啉： 以tBuOK(5.7g)處理甲基三苯基鏻溴化物(18.15g)於THF(200mL)中之懸浮液。攪拌1小時後，使溶液冷卻至0℃且以中間物BB.i(10.0g)之THF(100mL)溶液處理。反應混合物在室溫下再攪拌3小時，且相繼以水及NH4 Cl飽和溶液洗滌。有機層經MgSO4 乾燥，蒸發且藉由CC(己烷/EA4:1至2:1)純化，獲得無色固體(8.80g；89%產率)。1 H NMR(CDCl3 )δ:7.62(dd,J=8.8,5.3Hz,1H),7.46(m,1H),7.25(m,1H),6.34(m,1H),5.69(m,1H),4.17(s,3H),4.13(s,3H)。
BB.iii.　(S)-1-(6-氟-2,3-二甲氧基-喹喏啉-5-基)-乙-1,2-二醇：以 中間物BB.ii(8.70g)為起始物質且使用程序L及AD混合物α，自乙醚結晶後獲得呈米色固體形式之標題化合物(5.60g；56%產率)。1 H NMR(DMSO d6 )6:7.67(dd,J=9.1,5.6Hz,1H),7.35(dd,J=10.3,9.1Hz,1H),5.56(m,1H),5.20(d,J=6.4Hz,1H),4.73(t,J=6.2Hz,1H),4.05(s,3H),4.01(s,3H),3.87(m,1H),3.69(m,1H)。
BB.iv.(S)-2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-1-(6-氟-2,3-二甲氧基-喹喏啉-5-基)-乙醇： 以中間物BB.iii(5.50g)為起始物質且使用程序M，藉由CC(庚烷/EA 2:1)純化後獲得呈黃色油狀之標題化合物(7.40g；94%產率)。MS(ESI,m/z):383.2[M+H+ ]。
BB.v.[(R)-2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-1-(6-氟-2,3-二甲氧基-喹喏啉-5-基)-乙基]-胺基甲酸第三丁酯： 以中間物BB.iv(7.30g)為起始物質且使用程序N'，藉由CC(庚烷/EA 9:1至4:1)純化後獲得呈黃色油狀之標題化合物(6.7g，73%產率)。1 H NMR(CDCl3 )δ:7.66(dd,J=9.1,5.6Hz,1H),7.23(m,1H),6.50(m,1H),4.17(s,3H),4.13(s,3H),3.92(d,J=6.4Hz,2H),1.42(s,9H),0.76(s,9H),-0.09(s,3H),-0.14(s,3H)。
BB.vi.[(R)-1-(6-氟-2,3-二甲氧基-喹喏啉-5-基)-2-羥基-乙基]-胺基甲酸第三丁酯： 以中間物BB.v(6.70g)為起始物質且使用程序J，自庚烷/EA 1:1結晶後獲得呈無色固體形式之標題化合物(3.60g；70%產率)。1 H NMR(CDCl3 )δ:7.69(dd,J=9.1,5.6Hz,1H)7.26(m,1H),6.60(m,1H),5.80(m,1H),4.17(s,3H),4.13(s,3H),3.95(m,2H),1.43(s,9H)。
BB.vii.((R)-7-氟-2-甲氧基-3-側氧基-5,6-二氫-3H-吡咯并[1,2,3-de]喹喏啉-6-基)-胺基甲酸第三丁酯 以中間物BB.vi(3.50g)為起始物質且使用程序H，形成中間物甲磺酸酯。反應混合物在回流下再攪拌12小時，冷卻至室溫，以水洗滌。有機層經MgSO4 乾燥且減壓濃縮，獲得含有標題化合物與(R)-4-(6-氟-2,3-二甲氧基-喹喏啉-5-基)-唑啶-2-酮之3:2混合物的粗固體(2.70g，84%產率)。混合物不經任何進一步純化即用於下一步驟中。
BB.viii.(R)-6-胺基-7-氟-2-甲氧基-5,6-二氫-吡咯并[1,2,3-de]喹喏啉-3-酮 以中間物BB.vii(2.70g)為起始物質且使用程序B，藉由CC(EA/MeOH 9:1，含有1% NH4 OH)純化後獲得呈無色固體形式之標題化合物(469mg；25%產率)。MS(ESI,m/z):236.2[M+H+ ]。
製備BC：( R )-1-胺基-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-4-酮：
類似於製備AS，然而在第二步中使用AD混合物α來製備標題化合物。
分析資料與製備AS之化合物的分析資料相同。
製備BD：甲苯-4-磺酸( R )-4-羥基-7-側氧基-4,5-二氫-7 H -吡咯并[3,2,1- de ][1,5] 啶-4-基甲酯：
BD.i.　2-(6-甲氧基-[1,5] 啶-4-基)-丙-1,3-二醇： 在100℃下將2-甲氧基-8-甲基-1,5-啶(2.90g；根據WO 00/21948製備)之甲醛水溶液(37%；7.8mL)加熱3天。冷卻至室溫後，將反應混合物濃縮至乾且將殘餘物溶解於MeOH(10mL)中，且再次濃縮。藉由CC(DCM/MeOH/NH4 OH 1000:100:8)純化殘餘物獲得無色固體(2.78g；71%產率)。1 H NMR(DMSO-d6 )δ:8.67(d,J=4.4Hz,1H),8.22(d,J=9、1Hz,1H),7.51(d,J=4.4Hz,1H),7.22(d,J=9.1Hz,1H),4.56(m,2H),4.00(m,4H),3.84(m,4H)。
BD.ii.乙酸(S)-3-羥基-2-(6-甲氧基-[1,5] 啶-4-基)-丙酯： 以粉狀3分子篩(78mg)處理中間物BD.i(1.34g)之乙酸乙烯酯(10mL)溶液且在室溫下、在氮氛圍下攪拌15分鐘。添加南極假絲酵母之脂肪酶丙烯酸系樹脂(600mg，Sigma L4777)且在室溫下繼續攪拌4小時。濾出結合聚合物之酶，以THF沖洗濾餅且濃縮濾液。藉由CC(DCM/MeOH/NH4 OH 1000:25:2)純化殘餘物獲得無色油狀物(0.688g；44%產率)。1 H NMR(CDCl3 )δ:8.72(d,J=4.7Hz,1H),8.23(d,J=9.1Hz,1H),7.46(d,J=4.7Hz,1H),7.15(d,J=9.1Hz,1H),4.64(m,2H),4.24(m,1H),4.08(m,5H),2.05(s,3H)。
BD.iii.乙酸(S)-7-側氧基-4,5-二氫-7H-吡咯并[3,2,1-de][1,5] 啶-4-基甲酯： 使用程序H將中間物BD.ii(2.05g)之DCM(40mL)溶液轉化成相應甲磺酸酯。在醇完全消耗後，添加DCE(40mL)且在60℃下再攪拌溶液4小時。冷卻至室溫後，添加水且輕輕倒出兩層，且水層以DCM再萃取一次。將經合併之有機層濃縮至乾。以TBME濕磨殘餘物，獲得灰色固體(1.40g；77%產率)。1 H NMR(CDCl3 )δ:8.53(d,J=4.7Hz,1H),7.93(d,J=9.7Hz,1H),7.34(dd,J=4.7,0.9Hz,1H),6.90(d,J=9.7Hz,1H),4.57(dd,J=12.9,9.4Hz,1H),4.37(d,J=6.4Hz,2H),4.27(dd,J=13.2,5.0Hz,1H),4.09(m,1H),2.06(s,3H)。
BD.iv.　(S)-4-羥基甲基-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1-de][1, 5] 啶-7-酮： 向冷卻至-10℃之中間物BD.iii(1.11g)之MeOH(30mL)溶液中添加K2 CO3 (313mg，0.5當量)，且混合物在0℃下劇烈攪拌20分鐘。濃縮混合物且藉由CC(DCM/MeOH/NH4 OH 1000:100:8)純化殘餘物，獲得無色固體(773mg；84%產率)。MS(ESI,m/z):203.0[M+H+ ]。
BD.v.　甲烷磺酸(S)-7-側氧基-4,5-二氫-7H-吡咯并[3,2,1-de][1,5] 啶-4-基甲酯： 使用程序H將中間物BD.iv(600mg)之DCM(30mL)溶液轉化成相應甲磺酸酯。粗物質(1.03g)不經任何進一步純化即用於下一步驟中。MS(ESI,m/z):281.2[M+H+ ]。
BD.vi.　4-亞甲基-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1-de][1,5] 啶-7- 酮： 在室溫下、在DBU(1.12mL)存在下攪拌中間物BD.v(1.03g)之DMF(10mL)溶液歷時2小時。反應混合物以EA及水稀釋。以EA(2×100mL)及DCM/MeOH(3×50mL；9:1)萃取水層。經合併之有機層以水及鹽水相繼洗滌，且經MgSO4 乾燥。在減壓下蒸發溶劑，獲得黃色固體(490mg；72%產率)。1 H NMR(CDCl3 )δ:8.55(d,J=5.0Hz,1H),7.96(d,J=9.7Hz,1H),7.44(d,J=5.0Hz,1H),6.92(d,J=9.7Hz,1H),6.00(td,J=2.9,0.9Hz,1H),5.65(td,J=2.6,0.9Hz,1H),5.02(t,J=2.6Hz,2H)。
BD.vii.(R)-4-羥基-4-羥基甲基-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1-de][1,5] 啶-7-酮： 使用程序L、在AD混合物α存在下使中間物BD.vi(240mg)之溶液二羥基化。粗黃色固體(216mg；76%產率)不經任何進一步純化即用於下一步驟中。1 H NMR(CDCl3 )δ:8.55(d,J=4.7Hz,1H),7.90(m,1H),7.53(d,J=4.7Hz,1H),6.81(m,1H),4.35(m,2H),3.89(m,3H)。
BD.viii.甲苯-4-磺酸(R)-4-羥基-7-側氧基-4,5-二氫-7H-吡咯并[3,2,1-de][1,5] 啶-4-基甲酯： 在室溫下、在TEA(0.20mL)、TsCl(185mg)及氧化二(丁基錫)(12mg)存在下攪拌中間物BD.vii(210mg)之溶液隔夜。以水(3mL)稀釋反應混合物。有機層以飽和NaHCO3 及鹽水洗滌且經MgSO4 乾燥。在減壓下蒸發溶劑，獲得灰白色固體(172mg；48%產率)。MS(ESI,m/z):373.0[M+H+ ]。
製備BE： 外消旋 -1-胺基-9-溴-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-4-酮：
BE.i.　(7-溴-2-甲氧基-喹啉-8-基)-甲醇： 使7-溴-8-溴甲基-2-(甲氧基)喹啉(35.2g；根據WO 2007/081597製備；含有20%經脫溴之化合物)於丙酮/水(1:1；860mL)中之懸浮液在NaHCO3 (14.63g)存在下回流6小時。減壓移除有機溶劑且以EA萃取殘餘物。以鹽水洗滌有機層且經Na2 SO4 乾燥。接著蒸發溶劑且使殘餘物自TBDME結晶，獲得灰白色固體(16.0g；56%產率)。MS(ESI,m/z)：268.0[M+H+ ]。
BE.ii.　7-溴-2-甲氧基-喹啉-8-甲醛： 使乙二醯氯(9.47mL)之DCM(200mL)溶液冷卻至-78℃且以DMSO(9.52mL)之DCM(80mL)溶液逐滴處理。攪拌15分鐘後，溶液以中間物BE.i(10.0g)之DCM(80mL)溶液處理。在-78℃下再攪拌3小時後，以TEA(39.0mL)之DCM(80mL)溶液經1小時逐滴處理反應混合物。反應混合物再攪拌40分鐘且使其達到室溫。接著以NaHCO3 飽和溶液處理反應混合物。分離有機層且以鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥。蒸發溶劑且將殘餘物溶解於EA中且經矽藻土墊過濾，獲得淺黃色固體(3.74g；38%產率)。1 H NMR(DMSO-d6 )δ:11.06(s,1H),8.36(d,J=8.8Hz,1H),8.04(d,J=8.8Hz,1H),7.74(m,1H),7.17(d,J=8.8Hz,1H),4.01(s,4H)。
BE.iii. 7-溴-2-甲氧基-8-乙烯基-喹啉： 向冷卻至-78℃之甲基三苯基鏻溴化物(1.00g)之THF(8mL)溶液中添加n -BuLi(2.5M ，含於己烷中，1.09mL，1.5當量)。混合物在此溫度下攪拌15分鐘，且接著在0℃下攪拌45分鐘，隨後再次冷卻至-78℃。迅速添加中間物BE.ii(500mg)之THF(8mL)溶液。在逐漸升溫至室溫下，反應進行隔夜。添加MeOH以中止反應，且減壓濃縮混合物。藉由CC(庚烷/EA 4:1至2:1)純化殘餘物獲得呈微黃色油狀之標題化合物(411mg；83%產率)。MS(ESI,m/z):264.3[M+H+ ]。
BE.iv.　外消旋-1-(7-溴-2-甲氧基-喹啉-8-基)-乙-1,2-二醇： 以中間物BE.iii(5.50g)為起始物質，且類似於製備AX、步驟AX.ii進行，然而使用K2 OsO4 /NMO代替AD混合物β，且省略使用甲基磺醯胺，自TBDME結晶後獲得呈米色固體形式之標題化合物(5.75g，93%產率)。1 H NMR(CDCl3 )δ:8.01(d,J=9.1Hz,1H),7.58(m,1H),7.50(m,1H),6.97(m,1H),5.53(m,1H),4.07(s,3H),3.91(m,2H)。
BE.v.　外消旋-1-(7-溴-2-甲氧基-喹啉-8-基)-2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-乙醇： 以中間物BE.iv(5.70g)為起始物質且使用程序M，獲得呈褐色油狀之標題化合物(7.79g，99%產率)。1 H NMR(CDCl3 )δ:7.97(d,J=8.8Hz,1H),7.55(m,1H),7.45(m,1H),6.93(d,J=8.8Hz,1H),5.54(t,J=5.6Hz,1H),4.12(m,1H),4.04(s,3H),3.98(m,1H),0.75(m,9H),-0.14(d,J=0.9Hz,6H)。
BE .vi .外消旋-1-(7-溴-2-甲氧基-喹啉-8-基)-2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-乙基胺： 以中間物BE.v(7.75g)為起始物質,類似於製備Z、步驟Z.iv製備標題化合物。獲得黃色油狀物(2.6g；33%產率)。MS(ESI,m/z):411.3[M+H+ ]。
BE .vii .外消旋-[1-(7-溴-2-甲氧基-喹啉-8-基)-2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-乙基]-胺基甲酸第三丁酯： 以中間物BE.vi(2.60g)為起始物質且使用程序G，獲得呈黃色油狀之標題化合物(3.20g，99%產率)。1 H NMR(CDCl3 )δ:7.95(d,J=9.1Hz,1H),7.55(m,1H),7.44(m,1H),6.92(d,J=9.1Hz,1H),6.35(m,1H),4.97(m,1H),4.06(m,3H),4.03(m,1H),3.74(m,1H),1.25(m,9H),0.75(s,9H),-0.11(s,6H)。
BE .viii .外消旋-[1-(7-溴-2-甲氧基-喹啉-8-基)-2-羥基-乙基]-胺基甲酸第三丁酯： 以中間物BE.vii(3.20g)為起始物質且使用程序J，獲得呈灰白色固體形式之標題化合物(1.70g，68%產率)。1 H NMR(CDCl3 )δ:7.98(d,J=9.1Hz,1H),7.60(m,1H),7.49(m,1H),6.96(d,J=8.8Hz,1H),5.92(m,1H),4.08(m,4H),4.03(m,2H),1.44(s,9H)。
BE.ix. 　外消旋-(9-溴-4-側氧基-1,2-二氫-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-胺基甲酸第三丁酯： 以中間物BE.viii(400mg)為起始物質且使用與製備中間物Z.vi相同之程序，獲得呈黃色固體形式之標題化合物(372mg，100%產率)。1 H NMR(CDCl3 )δ:7.67(d,J=9.4Hz,1H),7.32(m,2H),6.68(m,1H),5.58(m,1H),4.97(m,1H),4.64(m,1H),4.32(m,1H),1.24(m,9H)。MS(ESI,m/z):365.3[M+H+ ]。
BE.x. 　外消旋-1-胺基-9-溴-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-4-酮： 以中間物BE.ix(100mg)為起始物質且使用程序B，獲得呈灰白色固體形式之標題化合物(52mg，72%產率)。1 H NMR(CDCl3 )δ:7.67(d,J=9.7Hz,1H),7.33(m,2H),6.68(d,J=9.7Hz,1H),4.89(dd,J=8.8,3.5Hz,1H),4.62(dd,J=13.5,8.5Hz,1H),4.17(dd,J=13.5,3.8Hz,1H),1.80(m,2H)。
製備BF：( R )-1-胺基-4-側氧基-1,2-二氫-4H-吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-7-甲酸乙酯：
BF.i. 　2-甲氧基-8-乙烯基-喹啉-5-甲酸乙酯： 以肆(三苯膦)鈀(0)(731mg)處理乙烯基酸酐吡啶錯合物(1:1；3.81g)之DMF(240mL)溶液且在氮氣下攪拌20分鐘。反應混合物以K2 CO3 (4.372g)、水(73mL)及2-甲氧基-8-[[(三氟甲基)磺醯基]氧基]-5-喹啉甲酸乙酯(12.0g；類似於WO 2006/046552中所述之相應正丁酯製備)相繼處理且在85℃下進一步攪拌隔夜。以水稀釋反應混合物且以乙醚萃取。有機層經MgSO4 乾燥，濃縮至乾且藉由CC(己烷/EA，4:1)純化，獲得黃色油狀物(5.40g；66%產率)。1 H NMR(CDCl3 )δ:9.20(d,J=9.1Hz,1H),8.08(dd,J=7.9,0.6Hz,1H),7.96(dd,J=18.2,11.1Hz,1H),7.86(d,J=7.9Hz,1H),7.02(d,J=9.4Hz,1H),6.05(dd,J=18.2,1.5Hz,1H),5.54(dd,J=11.1,1.5Hz,1H),4.45(q,J=7.3Hz,2H),4.10(s,3H),1.45(t,J=7.0Hz,3H)。
BF.ii.　8-((S)-1,2-二羥基-乙基)-2-甲氧基-喹啉-5-甲酸乙酯： 使用程序L、在AD混合物α存在下使中間物BF.i(5.40g)之溶液二羥基化。自乙醚結晶後，獲得呈白色固體形式之產物(4.30g；70%產率；未檢驗到對映異構體過量，假定100%)。1 H NMR(DMSO d6 )δ:9.05(d,J=9.4Hz,1H),8.04(m,1H),7.87(d,J=7.9Hz,1H),7.15(d,J=9.4Hz,1H),5.66(m,1H),5.35(m,1H),4.67(m,1H),4.37(q,J=7.0Hz,2H),4.00(s,3H),3.79(m,1H),3.43(m,1H),1.35(t,J=7.3Hz,3H)。
B F.iii.　8-[(S)-2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-1-羥基-乙基]-2-甲氧基-喹啉-5-甲酸乙酯： 以中間物BF.ii(4.20g)為起始物質且使用程序M，獲得呈黃色油狀之標題中間物(5.48g；94%產率)。MS(ESI,m/z):406.2[M+H+ ]。
B F.iv .　8-[(R)-1-第三丁氧羰基胺基-2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-乙基]-2-甲氧基-喹啉-5-甲酸乙酯： 使中間物BF.iii(5.30g)及PPh3 (4.11g)之THF(130mL)溶液冷卻至0℃，且以DPPA(3.4mL)及DIAD(3.36mL)逐滴處理。反應混合物在0℃下攪拌15分鐘，隨後在0℃下攪拌1.5小時。將反應混合物蒸乾且藉由CC(庚烷/EA 2:1)純化，獲得呈黃色油狀之中間物疊氮化物(6.0g)。將中間物疊氮化物溶解於THF/水(9:1；50mL)中，以PPh3 (4.1g)處理且在50℃下攪拌1.5小時。接著使反應混合物與Boc2 O(5.7g)反應，且在室溫下進一步攪拌隔周。減壓濃縮反應混合物且藉由CC(庚烷/EA 9:1至4:1)純化，獲得黃色油狀物(9.20g；被殘餘Boc2 O污染)。1 H NMR(CDCl3 )δ:9.21(d,J=9.4Hz,1H),8.05(d,J=7.9Hz,1H),7.59(d,J=7.6Hz,1H),7.01(d,J=9.4Hz,1H),5.64(t,J=4.7Hz,1H),4.44(q,J=7.0Hz,2H),4.07(m,5H),1.50(m,3H),1.44(s,9H),0.76(s,9H),-0.23(m,6H)。
BF.v.　8-((R)-1-第三丁氧羰基胺基-2-羥基-乙基)-2-甲氧基-喹啉-5-甲酸乙酯： 以中間物BF.iv(6.56g)為起始物質且使用程序J，獲得呈無色固體形式之標題中間物(2.60g；51%產率)。1 H NMR(CDCl3 )δ:9.22(d,J=9.4Hz,1H),8.06(d,J=7.6Hz,1H),7.62(d,J=7.9Hz,1H),7.04(d,J=9.4Hz,1H),5.55(m,1H),4.44(q,J=7.3Hz,2H),4.03(m,5H),1.44(s,9H)。
BF.vi.　(R)-1-第三丁氧羰基胺基-4-側氧基-1,2-二氫-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-7-甲酸乙酯： 以中間物BF.v(2.40g)為起始物質且使用程序H,在乙醚中濕磨後獲得呈無色固體形式之標題中間物(2.10g；95%產率)。MS(ESI,m/z):359.2[M+H+ ]。
BF.vii.　(R)-1-胺基-4-側氧基-1,2-二氫-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-7-甲酸乙酯： 以中間物BF.vi(1.00g)為起始物質且使用程序B,獲得呈米色固體形式之標題化合物(690mg；96%產率)。MS(ESI,m/z):259.2[M+H+ ]。
製備BG： (R) -1-胺基-7-羥基甲基-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-4-酮：
BG.i.　((R)-7-羥基甲基-4-側氧基-1,2-二氫-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-胺基甲酸第三丁酯： 以中間物BF.vi(250mg)為起始物質且使用程序A，在乙醚中濕磨後獲得呈微黃色固體形式之標題中間物(190mg；86%產率)。MS(ESI,m/z):317.2[M+H+ ]。
BG.ii.　(R)-1-胺基-7-羥基甲基-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij] 喹啉-4-酮： 以中間物BG.i(180mg)為起始物質且使用程序B，在蒸乾且懸浮於DCM/MeOH(9:1)中後自水相分離出標題化合物，獲得400mg米色固體(被無機鹽污染)。物質不經任何進一步純化即用於隨後步驟中。1 H NMR(DMSO d6 )δ:8.10(d,J=9.7Hz,1H),7.65(d,J=7.6Hz,1H),7.27(d,J=7.6Hz,1H),6.61(d,J=9.7Hz,1H),5.41(m,1H),5.19(m,1H),4.79(m,2H),4.55(dd,J=13.5,8.5Hz,1H),4.22(dd,J=13.5,3.2Hz,1H),4.07(ddd,J=3.2,2.1,0.9Hz,1H)。
製備BH： (R) -1-胺基-7-二甲基胺基甲基-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-4-酮：
BH.i.　((R)-7-甲醯基-4-側氧基-1,2-二氫-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-胺基甲酸第三丁酯： 在MnO2 (3.75g)存在下攪拌中間物BG.i(640mg)之DCM/THF(40mL；2:1)溶液歷時30分鐘。經過濾反應混合物且將濾液蒸乾。在乙醚/庚烷中濕磨殘餘物,獲得黃色固體(480mg；75%產率)。1 H NMR(CDCl3 )δ:10.19(s,1H),8.84(d,J=9.7Hz,1H),7.69(m,2H),6.81(d,J=9.7Hz,1H),5.66(m,1H),5.11(m,1H),4.74(dd,J=13.8,9.1Hz,1H),4.25(m,1H),1.45(m,9H)。
BH.ii.　((R)-7-二甲基胺基甲基-4-側氧基-1,2-二氫-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-胺基甲酸第三丁酯： 以中間物BH.i(200mg)及NHMe2 (0.11mL；5.6M ，含於EtOH中)為起始物質且使用程序E，獲得呈黃色固體形式之標題中間物(140mg；64%產率)。MS(ESI,m/z):344.6[M+H+ ]。
BH.iii.(R)-1-胺基-7-二甲基胺基甲基-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-4-酮： 以中間物BH.ii(140mg)為起始物質且使用程序B，獲得呈橙色油狀之標題化合物(74mg，76%產率)。MS(ESI,m/z):244.3[M+H+ ]。
製 備BI：( R )-1-胺基-7-吡咯啶-1-基甲基-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-4-酮：
BI.i.((R)-4-側氧基-7-吡咯啶-1-基甲基-1,2-二氫-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-胺基甲酸第三丁酯： 以中間物BH.i(200mg)及吡咯啶(52μL)作為起始物質且使用程序E，獲得呈黃色固體形式之標題中間物(190mg；80%產率)。MS(ESI,m/z):370.4[M+H+ ]。
BI.ii.　(R)-1-胺基-7-吡咯啶-1-基甲基-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-4-酮： 以中間物BI.i(190mg)為起始物質且使用程序B，獲得呈橙色油狀之標題化合物(100mg，72%產率)。MS(ESI,m/z):269.9[M+H+ ]。
製備BJ：3-[( S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -吡啶并[3,2- b ][1,4] 嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙醛：
類似於製備AR，然而以(S )-2-[2-[[(第三丁基)二甲基矽烷基]氧基]丙基]-環氧乙烷為起始物質來製備標題化合物。產率相似且分析資料(MS、1 H NMR)相同。
製備BK：3-[( R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -吡啶并[3,2- b ][1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙醛：
BK.i.　(2-第三丁氧羰基胺基-6-氯-吡啶-3-基磺醯基)-乙酸乙酯： 使TMEDA(1.677mL)之THF(20mL)溶液冷卻至-20℃且以2.3M n -BuLi(4.75mL)逐滴處理。在此溫度下攪拌20分鐘後，使溶液冷卻至-78℃且以2-第三丁氧羰基胺基-6-氯吡啶(1.14g；市售)之THF(7.5mL)溶液逐滴處理。溶液在此溫度下再攪拌1小時且以硫(S8)處理。在此溫度下進一步攪拌20分鐘後，以溴乙酸乙酯(0.86mL)處理反應混合物。在-78℃下再攪拌2小時後，使溫度達到-45℃且藉由添加EA及水中止。有機相以1N HCl、濃NH4 Cl溶液及鹽水相繼洗滌。有機相經MgSO4 乾燥且蒸發溶劑。藉由CC(庚烷/EA4:1至2:1)純化殘餘物，獲得無色油狀物(1.05g；60%產率)。1 H NMR(CDCl3 )δ:8.01(s,1H),7.79(d,J=8.2Hz,1H),6.98(d,J=8.2Hz,1H),4.14(q,J=7.0Hz,3H),3.47(s,2H),1.54(s,12H),1.22(t,J=7.0Hz,3H)。
BK.ii. 6-氯-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-3-酮： 在室溫下、在TFA(6mL)存在下攪拌中間物BK.i(1.0g)之DCM(6mL)溶液隔夜。將反應混合物蒸乾且將殘餘物溶解於EtOH中且回流2天。將反應混合物蒸乾且將殘餘物溶解於EA及NaHCO3 飽和水溶液中。有機層以鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，減壓濃縮且自乙醚/庚烷結晶，獲得黃色固體(400mg；69%產率)。1 H NMR(CDCl3 )δ:8.28(d,J=1.5Hz,1H),7.57(dd,J=8.2,0.6Hz,1H),6.98(d,J=8.2Hz,1H),3.50(m,2H)。
BK.iii. 6-{(R)-5-[3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-丙基]-2-側氧基- 唑啶-3-基}-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-3-酮： 向小瓶中裝入中間物BK.ii(2g)、乙酸鈀(II)(224mg)、DPEphos(1.08g)、磷酸鉀(potassium phosphate tribasic)(粉狀；4.33g)及中間物AR.ii(3.1g)。接著使用注射器添加二烷(經分子篩乾燥，50mL)且以氬氣噴射所得懸浮液5分鐘。接著在80℃下、在密封燒瓶中加熱混合物隔夜。以EA/水萃取殘餘物。以鹽水洗滌有機層，經MgSO4 乾燥且濃縮。藉由CC(庚烷/EA 2:1，1:1)純化殘餘物，獲得微黃色固體(3.58g；84%產率)。1 H NMR(DMSO d6 )δ:10.81(s,1H),7.77(m,1H),7.66(m,1H),4.71(m,1H),4.20(m,1H),3.69(dd,J=10.5,7.3Hz,1H),3.62(t,J=6.4Hz,2H),3.51(s,2H),1.74(m,2H),1.56(dd,J=9.4,7.3Hz,2H),0.85(m,9H),0.02(s,6H)。
BK.iv. 6-[(R)-5-(3-羥基-丙基)-2-側氧基- 唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-3-酮： 以中間物BK.iii(3.58g)為起始物質且使用程序J，獲得呈無色固體形式之標題中間物(2.0g；76%產率)。1 H NMR(DMSO d6 )δ:10.83(s,1H),7.77(m,1H),7.66(m,1H),4.70(m,1H),4.48(t,J=5.3Hz,1H),4.20(m,1H),3.70(dd,J=10.3,7.0Hz,1H),3.51(s,2H),3.43(q,J=6.2Hz,2H),3.28(s,3H),1.75(m,2H),1.51(m,2H)。
BK.v.　 3-[(R)-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙醛： 以中間物BK.iv(250mg)為起始物質且使用製備U、步驟U.iv之程序，獲得呈無色固體形式之標題化合物(200mg；80%產率)。MS(ESI,m/z):308.3[M+H+ ]。
製備BL：3-[( S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -吡啶并[3,2- b ][1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙醛：
類似於製備BK，然而以(S) -2-[2-[[(第三丁基)二甲基矽烷基]氧基]丙基]-環氧乙烷為起始物質來製備標題化合物。產率相似且分析資料(MS、1 H NMR)相同。
製備BM： (R) -4-胺基-3-氟-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1- de ][1,5] 啶-7-酮：
BM.i.　外消旋-1-(3-氟-6-甲氧基-[1,5] 啶-4-基)-乙-1,2-二醇： 以中間物Ax.i(12.75g)為起始物質且類似於製備AX、步驟AX.ii進行，然而使用K2 OsO4 /NMO代替AD混合物β且省略使用甲基磺醯胺，分離出呈淡褐色固體形式之標題化合物(9.80g；66%產率)。MS(ESI,m/z):238.4[M+H+ ]。
BM.ii.　外消旋-2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-1-(3-氟-6-甲氧基-[1,5] 啶-4-基)-乙醇： 以中間物BM.i(12.35g)為起始物質且使用程序M，獲得呈褐色油狀之標題中間物(18.85g；100%產率)。MS(ESI,m/z):353.4[M+H+ ]。
BM.iii.　外消旋-8-[1-疊氮基-2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-乙基]-7-氟-2-甲氧基-[1,5] 啶： 以中間物BM.ii(18.85g)為起始物質且使用程序N，獲得呈橙色油狀之標題中間物(22.2g；被PPh3 O污染)。1 H NMR(CDCl3 )δ:8.66(d,J=1.5Hz,1H),8.20(d,J=9.1Hz,1H),7.11(d,J=9.1Hz,1H),5.85(m,1H),4.36(m,1H),4.11(m,3H),4.04(m,1H),0.87(s,9H),0.06(d,J=8.8Hz,6H)。
BM.iv.　外消旋-2-疊氮基-2-(3-氟-6-甲氧基-[1,5] 啶-4-基)-乙醇： 以中間物BM.iii(20.0g)為起始物質且使用程序J，獲得呈微黃色固體形式之標題中間物(13.76g；99%產率)。1 H NMR(CDCl3 )δ:8.69(m,1H),8.23(dd,J=9.1,0.9Hz,1H),7.13(d,J=9.1Hz,1H),5.92(dd,J=7.9,4.7Hz,1H),4.29(m,1H),4.11(m,3H),4.06(d,J=4.4Hz,1H),1.25(m,1H)。
BM.v.　外消旋-4-疊氮基-3-氟-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1-de][1,5] 啶-7-酮： 以中間物BM.iv(17.75g)為起始物質且使用程序H，獲得呈橙色固體形式之標題中間物(7.94g；51%產率)。1 H NMR(CDCl3 )δ:8.45(m,1H),7.88(m,1H),6.84(m,1H),5.66(dd,J=8.5,3.5Hz,1H),4.62(dd,J=13.8,8.5Hz,1H),4.35(dd,J=13.8,3.5Hz,1H)。
BM.vi.(R)-4-胺基-3-氟-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1-de][1,5] 啶-7-酮： 在60℃下，在PPh3 (9.90g)及水(6.17mL)存在下攪拌中間物BM.v(7.93g)之THF(I40mL)溶液歷時3小時。反應混合物濃縮至乾且藉由CC(DCM/MeOH/NH4 OH 1000:50:4至1000:100:8)純化殘餘物，在TBME中攪拌後獲得(RS) -4-胺基-3-氟-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1-de ][1,5]啶-7-酮(6.37g；91%產率)。藉由製備型對掌性HPLC(使用5μm(R,R)-Whelk-01管柱(50×250mm)，以含有0.1%二乙胺之4:1 MeCN-EtOH溶離，其中對於標題化合物(製備BM之化合物)，tR =5.21min且對於光學對映體(製備BN之化合物)，tR=6.13min)分離此外消旋物質(6.22g)。回收量為3.00g(第一溶離對映異構體，製備BM之化合物，100% ee)及2.92g(第二溶離對映異構體，製備BN之化合物，100% ee)。
藉由對自(S) -杏仁酸獲得之相應羧醯胺進行X射線分析來測定標題分子之絕對構型。MS(ESI,m/z):206.1[M+H+ ]。
製備BN: (S) -4-胺基-3-氟-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1- de ][1,5] 啶-7-酮：
標題化合物以製備BM、步驟BM.vi的第二溶離對映異構體獲得(tR =6.13min)。MS(ESI,m/z):206.1[M+H+ ]。
製備BO： 外消旋 -1-胺基-9-甲基-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1- i j ]喹啉-4-酮：
BO.i.　(7-溴-2-甲氧基-喹啉-8-基)-甲醇： 使7-溴-8-溴甲基-2-甲氧基喹啉(35.2g；根據WO 2007/081597製備)及NaHCO3 (14.63g)於丙酮(430mL)及水(430mL)中之懸浮液回流6小時。減壓移除有機溶劑且以EA萃取水層2次。經合併之有機層以水及鹽水相繼洗滌,且經Na2 SO4 乾燥。減壓移除溶劑且使殘餘物自TBDME結晶，獲得灰白色固體(16.01g；56%產率)。MS(ESI,m/z):268.0[M+H+ ]。
BO.ii.　7-溴-2-甲氧基-喹啉-8-甲醛： 使乙二醯氯(5.68mL)之DCM(265mL)溶液冷卻至-78℃且以DMSO(5.71mL)之DCM(50mL)溶液逐滴處理。以中間物BO.i(6.00g)之DCM(50mL)溶液處理所得溶液。在-78℃下攪拌1小時後，以含有TEA(23.4mL)之DCM(50mL)處理反應混合物且逐漸達到室溫。以NaHCO3 飽和水溶液(300mL)處理反應混合物且分離有機層且經Na2 SO4 乾燥。在減壓下蒸發溶劑且在TBME中攪拌粗物質，獲得黃色固體(4.68g；79%產率；被痕量起始物質污染)。MS(ESI,m/z):266.0[M+H+ ]。
BO.iii. 7-溴-2-甲氧基-8-乙烯基-喹啉： 以中間物BO.ii(500mg)及甲基三苯基鏻溴化物(1.01g)為起始物質且類似於製備Z、步驟Z.i進行，獲得呈無色固體形式之標題化合物(411mg；83%產率)。MS(ESI,m/z):264.3[M+H+ ]。
BO.iv.　外消旋-1-(7-溴-2-甲氧基-喹啉-8-基)-乙-1,2-二醇： 以中間物BO.iii(5.50g)為起始物質且類似於製備AX、步驟AX.ii進行，然而使用K2 OsO4 /NMO代替AD混合物β且省略使用甲基磺醯胺，獲得呈米色固體形式之標題化合物(5.75g；93%產率)。1 H NMR(CDCl3 )δ:8.01(d,J=9.1Hz,1H),7.58(m,1H),7.50(m,1H),6.97(m,1H),5.53(m,1H),4.07(m,3H),3.91(m,2H)。
BO.v.　外消旋-1-(7-溴-2-甲氧基-喹啉-8-基)-2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-乙醇： 以中間物BO.iv(5.71g)為起始物質且使用程序M,獲得呈褐色油狀之標題化合物(7.79g；99%產率)。1 H NMR(CDCl3 )δ:7.97(d,J=8.8Hz,1H),7.55(m,1H),7.45(m,1H),6.93(d,J=8.8Hz,1H),5.54(t,J=5.6Hz,1H),4.12(m,1H),4.04(s,3H),3.98(m,1H),0.75(m,9H),-0.14(d,J=0.9Hz,6H)。
BO.vi.　外消旋-8-[1-疊氮基-2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-乙基]-7-溴-2-甲氧基-喹啉： 以中間物BO.v(7.75g)為起始物質且使用程序N，獲得呈黃色油狀之標題中間物(8.47g；100%產率)。MS(ESI,m/z):437.2[M+H+ ]。
BO.vii.　外消旋-1-(7-溴-2-甲氧基-喹啉-8-基)-2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-乙基胺： 以中間物BO.vi.(8.45g)為起始物質且類似於製備BM、步驟BM.vi進行，獲得呈黃色油狀之標題中間物(2.60g；33%產率)。MS(ESI,m/z):411.3[M+H+ ]。
BO.viii.外消旋-[1-(7-溴-2-甲氧基-喹啉-8-基)-2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-乙基]-胺基甲酸第三丁酯： 以中間物BO.vii(2.60g)為起始物質且使用程序G，獲得呈黃色油狀之標題中間物(3.20g；99%產率)。1 H NMR(CDCl3 )δ:7.95(d,J=9.1Hz,1H),7.55(m,1H),7.44(m,1H),6.92(d,J=9.1Hz,1H),6.35(m,1H),4.97(m,1H),4.06(m,3H),4.03(m,1H),3.74(m,1H),1.25(m,9H),0.75(s,9H),-0.11(s,6H)。
BO.ix.外消旋-[1-(7-溴-2-甲氧基-喹啉-8-基)-2-羥基-乙基]-胺基甲酸第三丁酯： 以中間物BO.viii(3.20g)為起始物質且使用程序J，獲得呈灰白色固體形式之標題中間物(1.70g；68%產率)。MS(ESI,m/z):396.9[M+H+ ]。
BO.x.　外消旋-(9-溴-4-側氧基-1,2-二氫-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-胺基甲酸第三丁酯： 以中間物BO.ix(400mg)為起始物質且使用程序H，獲得呈黃色固體形式之標題中間物(372mg；100%產率)。MS(ESI,m/z):365.3[M+H+ ]。
BO.xi.　外消旋-(9-甲基-4-側氧基-1,2-二氫-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-胺基甲酸第三丁酯： 以肆-(三苯膦)鈀處理中間物BO.x(90mg)之DME(1.5mL)溶液且以N2 淨化溶液。以K2 CO3 (34mg)、水(0.5mL)及三甲基硼氧雜環己烷(25mg)處理溶液且在80℃下進一步攪拌隔夜。反應混合物以水稀釋且以EA萃取。有機層以水、鹽水相繼洗滌，且經MgSO4 乾燥。減壓移除溶劑且藉由CC(EA)純化殘餘物，獲得無色固體(82mg；100%產率)。MS(ESI,m/z):301.2[M+H+ ]。
BO.xii.外消旋-1-胺基-9-甲基-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-4-酮： 以中間物BO.xi(81mg)為起始物質且使用程序B，獲得呈灰色固體形式之標題化合物(34mg；79%產率)。MS(ESI,m/z):201.5[M+H+ ]。
製備BP： 外消旋 -4-[2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫- 2 H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丁醛：
BP.i.　外消旋-6-[6-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-2-羥基-己基胺基]-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮： 使2-[4-[(第三丁基)二甲基矽烷氧基]丁基]環氧乙烷(10.0g)及6-胺基-4H -苯并[1,4]噻嗪-3-酮(7.81g；市售)於EtOH/水(300mL；9:1)中之溶液回流2天。減壓移除溶劑且將殘餘物溶解於EA/己烷(1:1；20mL)中且過濾。減壓濃縮濾液且藉由CC(EA/己烷；1:1)純化，獲得橙色固體(7.40g；42%產率)。MS(ESI,m/z):411.3[M+H+ ]。
BP.ii.外消旋-6-{5-[4-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-丁基]-2-側氧基- 唑啶-3-基}-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮： 以中間物BP.i(7.30g)為起始物質且使用程序I，獲得呈無色固體形式之標題中間物(4.40g；79%產率)。MS(ESI,m/z):437.4[M+H+ ]。
BP.iii.外消旋-6-[5-(4-羥基-丁基)-2-側氧基- 唑啶-3-基]-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮： 以中間物BP.ii(4.40g)為起始物質且使用程序J，獲得呈無色固體形式之標題中間物(3.00g；92%產率)。MS(ESI,m/z):323.4[M+H+ ]。
BP.iv.外消旋-4-[2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丁醛： 以中間物BP.iii(3.0g)為起始物質且使用製備U、步驟U.iv之程序,獲得呈無色固體形式之標題中間物(2.30g；77%產率)。MS(ESI,m/z):321.3[M+H+ ]。
製備BQ： 外消旋 -( 1R *, 2R *)-1-胺基-4-側氧基-1,2-二氫-4 H -吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-2-甲酸甲酯：
BQ.i. (E)-3-(2-甲氧基-喹啉-8-基)-丙烯酸甲酯： 以TEA(17.6mL)及丙烯酸甲酯(18.93mL)處理8-溴-2-甲氧基喹啉(10.0g)、Pd(OAc)2 (311mg)、P(o-Tol)3 (1.28g)於DMF(100mL)中之溶液。溶液以氮氣淨化3次且在120℃下攪拌1小時。反應混合物以水(200mL)稀釋且以乙醚/EA萃取。有機層以水(3×200mL)及鹽水洗滌且經MgSO4 乾燥。減壓移除溶劑且藉由CC(庚烷/EA 4:1)純化殘餘物，獲得淺黃色固體(9.34g；91%產率)。1 H NMR(CDCl3 )δ:8.00(d,J=9.1Hz,1H),7.66(dd,J=7.9,1.5Hz,1H),7.57(d,J=6.7Hz,1H),7.36(m,1H),6.92(d,J=8.8Hz,1H),6.24-6.05(m,2H),4.84(m,1H),4.10(s,3H),3.89(d,J=5.0Hz,1H),3.78(s,3H),1.43(m,9H)。
BQ.ii. (2S*,3R*)-3-第三丁氧羰基胺基-2-羥基-3-(2-甲氧基-喹啉-8-基)-丙酸甲酯： 胺基甲酸第三丁酯(7.06g)之正丙醇(120mL)溶液以0.4M NaOH(218mL)及次氯酸第三丁酯(10.6mL；如Org. Lett. (2003),5 (12),2123-2126(S-2)中所述新鮮製備)相繼處理。反應混合物以(DHQD)2 PHAL(565mg)及(DHQ)2 PHAL(565mg)之正丙醇(100mL)溶液處理，且在5分鐘後冷卻至10℃，且以中間物BQ.i.(7.07g)於水/正丙醇(1:1；140mL)中之懸浮液及二水合鋨(VI)酸鉀(428mg)相繼處理。在+10℃下攪拌20分鐘後，反應混合物以Na2 SO3 (15g)處理且在室溫下再攪拌10分鐘。反應混合物以EA萃取且有機層以5% K2 CO3 水溶液、NaHCO3 飽和水溶液及鹽水相繼洗滌。經MgSO4 乾燥且蒸發溶劑後，藉由CC(DCM/MeOH 10-1，含有1% NH4 OH)純化殘餘物獲得淺黃色泡沫體(6.85g；63%產率)。MS(ESI,m/z):377.6[M+H+ ]。
BQ.iii. 外消旋-(1R*,2R*)-1-第三丁氧羰基胺基-4-側氧基-1,2-二氫-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-2-甲酸甲酯： 以中間物BQ.ii(7.80g)為起始物質且使用程序H，獲得呈無色固體形式之標題中間物(6.24g；87%產率)。MS(ESI,m/z):345.5[M+H+ ]。
BQ.iv. 外消旋-(1R*,2R*)-1-胺基-4-側氧基-1,2-二氫-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-2-甲酸甲酯： 以中間物BQ.iii(1.00g)為起始物質且使用程序B，獲得呈無色固體形式之標題化合物(684mg；96%產率)。MS(ESI,m/z):245.2[M+H+ ]。
製備BR： 外消旋-(1R*,2R*) -1-胺基-2-羥基甲基-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-4-酮：
BR.i. 外消旋-((1R*,2R*)-2-羥基甲基-4-側氧基-1,2-二氫-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-胺基甲酸第三丁酯： 以中間物BQ.iii(3.20g)為起始物質且使用程序A，獲得呈無色固體形式之標題中間物(2.67g；91%產率)。MS(ESI,m/z):317.3[M+H+ ]。
BR.ii. 外消旋-(1R*,2R*)-1-胺基-2-羥基甲基-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-4-酮： 以中間物BR.i(600mg)為起始物質且使用程序B，獲得呈無色油狀之標題化合物(400mg，98%產率)。MS(ESI,m/z):217.3[M+H+ ]。
製備BS： 外消旋-(1R * ,2R * ) -1-胺基-2-甲氧基甲基-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-4-酮：
BS.i.　外消旋-((1R *,2R *)-2-甲氧基甲基-4-側氧基-1,2-二氫-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-胺基甲酸第三丁酯： 在0℃下以NaH(60%含於油中之分散液；51mg)處理中間物BR.i(400mg)之THF(無水；4mL)溶液。數分鐘後，以MeI(83μL)處理反應混合物且在室溫下進一步攪拌30分鐘。反應混合物以NH4 Cl飽和水溶液處理且以EA萃取。有機層以水及鹽水洗滌且經Mg SO4 乾燥。在減壓下蒸發溶劑且藉由CC(DCM/MeOH/NH4 OH 1000:50:4)純化殘餘物，獲得淺黃色固體(42mg；10%產率)。MS(ESI,m/z):331.2[M+H+ ]。
BS.ii.　外消旋-(1R *,2R *)-1-胺基-2-甲氧基甲基-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-4-酮： 以中間物BS.i(42mg)為起始物質且使用程序B，獲得呈淺黃色油狀之標題化合物(28mg；96%產率)。MS(ESI,m/z):231.2[M+H+ ]。
製備BT： 外消旋 -( 1R *, 2S * )-1-胺基-2-甲基-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-4-酮：
BT.i.　外消旋-((1R *,2S *)-2-甲基-4-側氧基-1,2-二氫-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-胺基甲酸第三丁酯： 以中間物BR.i(800mg)為起始物質且使用程序H，形成中間物甲磺酸酯且在一般處理後進一步反應。使其溶解於DME(45mL)中且在NaI(1.21g)存在下回流。1.5小時後，反應混合物以Bu3 SnH(3mL)處理且進一步回流3小時。於乙醚中稀釋反應混合物且在8% KF水溶液存在下攪拌16小時。過濾混合物。使兩相分離且以EA萃取水層。經合併之有機層以水及鹽水洗滌，且經MgSO4 乾燥。減壓移除溶劑且藉由CC(庚烷/EA 1:1)純化殘餘物，獲得無色固體(476mg；63%產率)。MS(ESI,m/z):301.3[M+H+ ]。
BT.ii.　外消旋-(1R*,2S*)-1-胺基-2-甲基-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-4-酮： 以中間物BT.i(467mg)為起始物質且使用程序B，獲得呈黃色油狀之標題化合物(274mg，88%產率)。MS(ESI,m/z):201.3[M+H+ ]。
製備BU： 外消旋 -(1R*,2R*) -1-胺基-2-(1-羥基-1-甲基-乙基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-4-酮：
BU.i.　外消旋-[(1R*,2R*)-2-(1-羥基-1-甲基-乙基)-4-側氧基-1,2-二氫-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基]-胺基甲酸第三丁酯： 在0℃下以MeMgBr(1.4M ，含於甲苯/THF 3:1中；3.1mL)逐滴處理BQ.iii(422mg)之THF(無水；8mL)溶液。在0℃下攪拌2小時後，使反應混合物達到室溫且以MeMgBr(1.4M ，含於甲苯/THF 3:1中；5mL)處理。反應混合物在室溫下進一步攪拌隔夜，藉由添加NH4 Cl飽和溶液中止且以EA萃取。有機層以水及鹽水相繼洗滌，且經MgSO4 乾燥。在減壓下蒸發溶劑且藉由CC(DCM/MeOH/NH4 OH 1000:50:4)純化殘餘物，獲得淺黃色泡沫體(74mg；17%產率)。MS(ESI,m/z):345.5[M+H+ ]。
BU .ii .　外消旋-(1R *,2R *)-1-胺基-2-(1-羥基-1-甲基-乙基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-4-酮： 以中間物BU.i(74mg)為起始物質且使用程序B，獲得呈褐色油狀之標題化合物(22mg，42%產率)。MS(ESI,m/z):245.3[M+H+ ]。
製備BV： 外消旋 -1-胺基-4-側氧基-1,2-二氫-4 H -吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-9-甲腈：
BV .i .　外消旋-(9-氰基-4-側氧基-1,2-二氫-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-胺基甲酸第三丁酯： 在110℃下，在氬氣下，在密封燒瓶中，將中間物BE.ix(135mg)、Zn(CN)2 (52mg)及Pd(PPh3 )4 (21mg)於DMF(2mL)中之混合物加熱隔夜。冷卻至室溫後，反應混合物以水稀釋且以EA萃取。有機層以水及鹽水洗滌且經MgSO4 乾燥。減壓移除溶劑且在TBME中濕磨殘餘物，獲得微粉紅色固體(88mg；76%產率)。MS(ESI,m/z):312.3[M+H+ ]。
BV .ii .　外消旋-1-胺基-4-側氧基-1,2-二氫-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-9-甲腈： 以中間物BV.i(88mg)為起始物質且使用程序B，獲得呈無色固體形式之標題化合物(57mg，95%產率)。MS(ESI,m/z):212.1[M+H+ ]。
製備BW：甲烷磺酸( R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并(3,2- b ][1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基甲酯：
BW.i.　6-[(R)-5-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基甲基)-2-側氧基- 唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-3-酮： 以(5R) -5-[[[第三丁基二甲基矽烷基]氧基]甲基]-2-唑啶酮(1.20g；根據Org. Letters (2005),7,1983-1985製備)及中間物BK.ii(867mg)為起始物質，類似於製備中間物BK.iii來製備標題化合物。在處理及CC(庚烷/EA 1:1)後，獲得米色固體(1.20g；70%產率)。1 H NMR(CDCl3 )δ:7.90(d,J=8.5Hz,1H),7.80(s,1H),7.60(d,J=8.5Hz,1H),4.67(m,1H),4.11(m,2H),3.90(m,1H),3.78(m,1H),3.48(s,2H),0.84(s,9H),0.07(s,6H)。
BW.ii.　6-((R)-5-羥基甲基-2-側氧基- 唑啶-3-基)-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-3-酮： 以中間物BW.i(1.20g)為起始物質且使用程序J，獲得呈米色固體形式之標題化合物(880mg，100%產率)。MS(ESI,m/z):282.3[M+H+ ]。
BW.iii.　甲烷磺酸(R)-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基甲酯： 以中間物BW.ii(850mg)為起始物質且使用程序H，獲得呈米色固體形式之標題化合物(850mg，78%產率)。1 H NMR(DMSO-d6 )5:10.88(s,1H),7.79(m,1H),7.66(m,1H),5.00(m,1H),4.50(m,2H),4.21(m,1H),3.86(dd,J=10.5,6.2Hz,1H),3.51(s,2H),3.23(s,3H)。
製備BX：甲烷磺酸2-[( S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2- b ] [1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-乙酯：
BX.i.　(S)-5-[2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-乙基]- 唑啶-2-酮： 以2-[2-[[(第三丁基)二甲基矽烷基]氧基]乙基]-環氧乙烷(7.00g；根據WO 2007/144423製備)、胺基甲酸乙酯(1.46g)、4-硝基苯甲酸(347mg)、(R,R )-(salen)CoII 錯合物(626mg)及NaH(1.676g)為起始物質且類似於Org. Letters (2005),7 ,1983-1985進行，獲得呈深橙色固體形式之標題化合物(880mg；11%產率)。1 H NMR(DMSO-d6 )δ:7.39(s,1H),4.59(m,1H),3.67(m,2H),3.53(m,1H),3.13(m,1H),1.79(m,2H),0.85(s,9H),0.02(s,6H)。
BX.ii.　6-{(S)-5-[2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-乙基]-2-側氧基- 唑啶-3-基}-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-3-酮： 以中間物BX.i(880mg)及中間物BK.ii(720mg)為起始物質，類似於製備中間物BK.iii來製備標題化合物。在處理及CC(庚烷/EA 1:1)後，獲得米色固體(1.00g；68%產率)。MS(ESI,m/z):410.4[M+H+ ]。
BX.iii.　6-[(S)-5-(2-羥基-乙基)-2-側氧基- 唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-3-酮： 以中間物BX.ii(1.00g)為起始物質且使用程序J，獲得呈無色固體形式之標題化合物(640mg；89%產率)。MS(ESI,m/z):296.4.3[M+H+ ]。
BX.iv.　甲烷磺酸2-[(S)-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-乙酯： 以中間物BX.iii(600mg)為起始物質且使用程序H，獲得呈米色固體形式之標題化合物(649mg，81%產率)。MS(ESI,m/z):374.4[M+H+ ]。
製備BY： 外消旋 -1-胺基-9-氯-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-4-酮：
BY.i.　外消旋-(9-氯-4-側氧基-1,2-二氫-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-胺基甲酸第三丁酯： 在120℃下，將中間物BE.ix(140mg)、CuCl(152mg)及吡啶(0.5mL)於無水DMSO中之懸浮液加熱1小時。冷卻至室溫後，使混合物在1M HCl與EA之間分配。水層以EA萃取，且經合併之有機層以水、NH4 Cl、NaHCO3 相繼洗滌，經MgSO4 乾燥且減壓濃縮。藉由CC(DCM/MeOH/NH4 OH 1000:50:4)純化殘餘物獲得淺橙色固體(104mg；85%產率)。MS(ESI,m/z):321.5[M+H+ ]。
BY.ii.　外消旋-1-胺基-9-氯-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-4-酮： 以中間物BY.i(90mg)為起始物質且使用程序B，獲得呈灰白色固體形式之標題化合物(55mg，89%產率)。MS(ESI,m/z):221.1[M+H+ ]。
製備BZ： 外消旋 -1-胺基-9-乙基-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-4-酮：
BZ.i.　外消旋-(4-側氧基-9-三甲基矽烷基乙炔基-1,2-二氫-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-胺基甲酸第三丁酯： 向中間物BE.ix(300mg)於TEA-二烷(3mL；4:1)中之懸浮液中添加PdCl2 (PPh3 )2 (23mg)及CuI(7.8mg)。反應混合物加熱至70℃且以一份添加乙炔基-三甲基-矽烷(0.14mL)，且反應混合物在100℃下在密封玻璃小瓶中進一步加熱2天。冷卻至室溫後，使混合物在1M HCl與DCM之間分配。有機層以水、NH4 Cl及NaHCO3 相繼洗滌，經MgSO4 乾燥且減壓濃縮。藉由CC(DCM/MeOH/NH4 OH 1000:50.4)純化殘餘物獲得米色固體(132mg；42%產率)。MS(ESI,m/z)：383.4[M+H+ ]。
BZ.ii.　外消旋-(9-乙炔基-4-側氧基-1,2-二氫-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-胺基甲酸第三丁酯： 在室溫下以TBAF(1M ，含於THF中；0.33mL)處理中間物BZ.i(115mg)之THF(2mL)溶液。15分鐘後，濃縮混合物，添加水且以DCM萃取混合物。有機層經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由CC(DCM/MeOH/NH4 OH 1000:50:4)純化殘餘物獲得黃色固體(82mg；88%產率)。MS(ESI,m/z):311.6[M+H+ ]。
BZ.iii.外消旋-(9-乙基-4-側氧基-1,2-二氫-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-胺基甲酸第三丁酯： 使中間物BZ.ii(40mg)之MeOH(1mL)溶液經Pd/C氫化2小時。使用玻璃纖維過濾器過濾懸浮液。以DCM/MeOH洗滌濾餅且減壓濃縮濾液，獲得淺黃色固體(37mg；91%產率)。MS(ESI,m/z):315.3[M+H+ ]。
BZ.iv.　外消旋-1-胺基-9-乙基-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-4-酮： 以中間物BZ.iii(30mg)為起始物質且使用程序B，獲得呈無色固體形式之標題化合物(13mg，64%產率)。MS(ESI,m/z):215.5[M+H+ ]。
製備CA： 外消旋 -1-胺基-9-乙炔基-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-4-酮：
以中間物BZ.ii(40mg)為起始物質且使用程序B，獲得呈米色固體形式之標題化合物(20mg，74%產率)。MS(ESI,m/z):211.3[M+H+ ]。
製備CB： 外消旋 -( 1R * ,2R *)-1-胺基-9-氟-4-側氧基-1,2-二氫-4 H -吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-2-甲酸甲酯：
CB.i.(2S *,3R *)-3-第三丁氧羰基胺基-2-羥基-3-(7-氟-2-甲氧基-喹啉-8-基)-丙酸甲酯： 以(E )-3-(7-氟-2-甲氧基-喹啉-8-基)-丙烯酸甲酯(7.07g；類似於WO 2008/128953中所述之相應正丁酯製備)為起始物質且類似於製備中間物BQ.ii進行，獲得呈淡黃色半固體材料形式之標題化合物(7.621g；84%產率)。MS(ESI,m/z):395.4[M+H+ ]。
CB.ii.　外消旋-(1R *,2R *)-1-第三丁氧羰基胺基-9-氟-4-側 氧基-1,2-二氫-4H-吡咯并[3,2,1-ij/喹啉-2-甲酸甲酯： 以中間物CB.i(4.60g)為起始物質且使用程序H，獲得呈米色固體形式之標題中間物(81mg，19%產率)。MS(ESI,m/z):363.4[M+H+ ]。
CB.iii.外消旋-(1R *,2R *)-1-胺基 -9-氟-4-側氧基-1,2-二氫-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-2-甲酸甲酯： 以中間物CB.ii(100mg)為起始物質且使用程序B，獲得呈無色固體形式之標題化合物(58mg；80%產率)。1 H NMR(CDCl3 )δ:7.71(dd,J=9.4,0.9Hz,1H),7.49(m,1H),6.92(m,1H),6.63(d,J=9.4Hz,1H),5.02(m,2H),3.83(d,J=1.2Hz,3H)。
製備CC： 外消旋 -( 1R *, 2R *)-1-胺基-9-氟-2-羥基甲基-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-4-酮：
CC.i.　外消旋-((1R *,2R *)-9-氟-2-羥基甲基-9-氟-4-側氧基-1,2-二氫-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-胺基甲酸第三丁酯： 以中間物CB.ii(200mg)為起始物質且使用程序A，獲得呈無色固體形式之標題中間物(112mg；61%產率)。MS(ESI,m/z)：335.4[M+H+ ]。
CC.ii.　外消旋-(1R *,2R *)-1-胺基-9-氟-2-羥基甲基-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-4-酮： 以中間物CC.i(104mg)為起始物質且使用程序B，獲得呈無色固體形式之標題化合物(60mg，82%產率)。MS(ESI,m/z):235.1[M+H+ ]。
製備CD： 外消旋 -( 1R * , 2S *)-1-胺基-9-氟-2-甲基-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-4-酮：
CD.i.　外消旋-((1R *,2S *)-9-氟-2-甲基-4-側氧基-1,2-二氫-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-胺基甲酸第三丁酯： 以中間物CC.i(495mg)為起始物質且使用程序H，形成中間物甲磺酸酯且在一般處理後進一步反應。使其溶解於DME(25mL)中且在NaI(710mg)存在下回流。1.5小時後，反應混合物以Bu3 SnH(0.96mL)處理且進一步回流3小時。於乙醚中稀釋反應混合物且在8% KF水溶液存在下攪拌16小時。過濾混合物。使兩相分離且以EA萃取水層。經合併之有機層以水及鹽水洗滌，且經MgSO4 乾燥。減壓移除溶劑且藉由CC(庚烷/EA 1:1至0:1)純化殘餘物，獲得無色固體(374mg；79%產率)。MS(ESI,m/z):319.3[M+H+ ]。
CD.ii.　外消旋-(1R *,2S *)-1-胺基-9-氟-2-甲基-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-4-酮： 以中間物CD.i(370mg)為起始物質且使用程序B，獲得呈無色固體形式之標題化合物(198mg，78%產率)。MS(ESI,m/z):218.9[M+H+ ]。
製備CE： 外消旋 -( 1R *, 2R *)-甲烷磺酸1-胺基-9-氟-4-側氧基-1,2-二氫-4 H -吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-2-基甲酯：
CE.i.　外消旋-(1R *,2R *)-甲烷磺酸1-第三丁氧羰基胺基-9-氟-4-側氧基-1,2-二氫-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-2-基甲酯： 以中間物CC.i(200mg)為起始物質且使用程序H，獲得呈黃色泡沫體形式之標題化合物(285mg；100%產率)。MS(ESI,m/z):413.5[M+H+ ]。CE.ii.　外消旋-(1R*,2R*)-甲烷磺酸1-胺基-9-氟-4-側氧基-1,2-二氫-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-2-基甲酯： 以中間物CE.i(280mg)為起始物質且使用程序B，獲得呈米色泡沫體形式之標題化合物(140mg，77%產率)。MS(ESI,m/z):313.5[M+H+ ]。
製備CF：( S )-1-胺基-9-氟-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-4-酮：
藉由對掌性製備型HPLC(管柱：Daicel,ChiralPak IA,20×250mm；溶離劑：MeCN中之5% EtOH+0.1% DEA；流速：16.00mL/min)分離中間物C。標題化合物以第一溶離化合物獲得(tR =7.36min)。基於相應莫歇爾醯胺(Mosher amide)之NMR指定絕對立體化學構型。MS(ESI,m/z):205.2[M+H+ ]。
製備CG：( R )-1-胺基-9-氟-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-4-酮：
藉由對掌性製備型HPLC(管柱：Daicel,ChiralPak IA,20×250mm；溶離劑：MeCN中之5% EtOH+0.1% DEA；流速：16.00mL/min)分離中間物C。標題化合物以第二溶離化合物獲得(tR =8.94min)。基於相應莫歇爾醯胺之NMR指定絕對立體化學構型。MS(ESI,m/z):205.2[M+H+ ]。
製備CH：甲烷磺酸2-[(R)-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-乙酯：
類似於製備BX、步驟BX.i至BX.iii，然而使用(S,S )-(salen)CoII 錯合物來製備此中間物。
分析資料與製備BX之化合物的分析資料相同。
製備CI：( R S )-6-胺基-7-氟-5,6-二氫-吡咯并[1,2,3-de]喹喏啉-3-酮：
如製備AD中所述，然而在第一步中使用NMO及K2 OsO4 作為二羥基化劑(Cha,J.K.,Chem. Rev. (1995),95 ,1761-1795)來製備標題化合物。
分析資料與製備AD之化合物的分析資料相同。
實例1：( 1RS )-9-氟-1-({2-[( S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4] 嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-4-酮：
以製備A及H之化合物為起始物質且使用程序C，獲得呈淺黃色固體形式之標題化合物(39mg；18%產率)。1 H NMR(DMSO-d6 )δ:10.71(s,1H),7.89(d,J=9.4Hz,1H),7.58(m,1H),7.32(m,1H),6.94(m,3H),6.50(d,J=9.4Hz,1H),4.67(m,1H),4.53(s,2H),4.36(m,2H),4.00(m,2H),3.67(m,1H),3.02(m,1H),2.74(m,3H),2.04(m,1H),1.81(m,2H)。MS(ESI,m/z):479.3[M+H+ ]。
實例2：( 1RS )-9-氟-1-({2-[( R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4] 嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲 基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-4-酮：
以製備A及I之化合物為起始物質且使用程序C，獲得呈淺黃色固體形式之標題化合物(35mg；16%產率)。1 H NMR(DMSO-d6 )δ:10.71(s,1H),7.88(d,J=9.4Hz,1H),7.59(dd,J=8.8,4.7Hz,1H),7.32(m,1H),6.96(m,3H),6.50(d,J=9.4Hz,1H),4.68(m,1H),4.53(s,2H),4.32(m,2H),4.00(m,2H),3.65(m,1H),3.02(m,1H),2.74(m,3H),2.04(m,1H),1.83(m,2H)。MS(ESI,m/z):479.3[M+H+ ]。
實例3：( 1RS )-9-氟-1-({2-[( R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-4-酮：
以製備A及J之化合物為起始物質且使用程序C，獲得呈灰白色固體形式之標題化合物(34mg；15%產率)。1 H NMR(DMSO-d6 )δ:10.56(s,1H),7.88(d,J=9.4Hz,1H),7.59(m,1H),7.32(m,2H),7.01(m,2H),6.50(dd,J=9.7,0.9Hz,1H),4.69(m,1H),4.32(m,2H),4.02(m,2H),3.66(m,1H),3.43(s,2H),3.02(m,1H),2.74(m,3H),1.90(m,3H)。MS(ESI,m/z):495.3[M+H+ ]。
實例4：( 1RS )-9-氟-1-({2-[( S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1- i j ]喹啉-4-酮：
以製備A及K之化合物為起始物質且使用程序D，獲得呈灰白色固體形式之標題化合物(79mg；35%產率)。1 H NMR(DMSO-d6 )δ:10.55(s,1H),7.88(d,J=9.7Hz,1H),7.57(m,1H),7.32(m,2H),7.01(m,2H),6.50(dd,J=9.4,0.6Hz,1H),4.69(m,1H),4.34(m,2H),4.03(m,2H),3.66(m,1H),3.42(s,2H),3.02(s,1H),2.72(m,3H),1.99(m,1H),1.84(m,2H)。MS(ESI,m/z):495.3[M+H+ ]。
實例5：( 1RS )-9-氟-1-({[( R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基甲基]-胺基}-甲基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-4-酮：
以製備A及N之化合物為起始物質且使用程序D，獲得呈黃色固體形式之標題化合物(31mg；37%產率)。MS(ESI,m/z):481.1[M+H+ ]。
實例6：( 1RS )-9-氟-1-({2-[( RS )-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-側氧基- 唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-4-酮：
以製備A及S之化合物為起始物質且使用程序C，獲得呈黃色固體形式之標題化合物(94mg；47%產率)。MS(ESI,m/z):440.5[M+H+ ]。
實 例7：( 1RS )-1-(2-{[( R )-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-側氧基- 唑啶-5-基甲基]-胺基}-乙基)-9-氟-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-4-酮：
以製備B及P之化合物為起始物質且使用程序D，獲得呈淺黃色固體形式之標題化合物(45mg；28%產率)。MS(ESI,m/z):466.2[M+H+ ]。
實例8：( 1RS )-9-氟-1-(2-{[( S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基甲基]-胺基}-乙基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-4-酮：
以製備B及O之化合物為起始物質且使用程序D，獲得呈黃色固體形式之標題化合物(50mg；29%產率)。MS(ESI,m/z):495.1[M+H+ ]。
實例9：( 1RS )-9-氟-1-(2-{[( R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4] 嗪-6-基)- 唑啶-5-基甲基]-胺基}-乙基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-4-酮：
以製備B及Q之化合物為起始物質且使用程序C，獲得呈淺黃色固體形式之標題化合物(47mg；20%產率)。MS(ESI,m/z):479.2[M+H+ ]。
實例10：( 1RS )-9-氟-1-(2-{[( R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基甲基]-胺基}-乙基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-4-酮：
以製備B及N之化合物為起始物質且使用程序D，獲得呈淺黃色固體形式之標題化合物(38mg；16%產率)。MS(ESI,m/z):494.9[M+H+ ]。
實例11：( 1RS )-9-氟-1-(2-{[( R )-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-側氧基- 唑啶-5-基甲基]-胺基}-乙基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-4-酮：
以製備B及R之化合物為起始物質且使用程序D，獲得呈黃色固體形式之標題化合物(29mg；19%產率)。MS(ESI,m/z)：440.5[M+H+ ]。
實例12：( 1RS )-9-氟-1-{3-[( R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4] 嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-4-酮：
以製備C及T之化合物為起始物質且使用程序E，獲得呈無色固體形式之標題化合物(42mg；45%產率)。1 H NMR(CDCl3 )δ:7.70(d,J=9.4Hz,1H),7.47(m,1H),7.32(m,1H),6.92(m,2H),6.76(m,1H),6.62(d,J=9.4Hz,1H),4.96(m,1H),4.64(m,1H),4.50(m,3H),4.26(m,1H),4.04(m,1H),3.60(m,1H),3.42(m,2H),2.73(m,2H),1.76(m,4H)。MS(ESI,m/z):479.2[M+H+ ]。
實例13:( 1RS )-9-氟-1-{3-[( R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-4-酮:
以製備C及U之化合物為起始物質且使用程序E，獲得呈淺米色固體形式之標題化合物(48mg；50%產率)。1 H NMR(CDCl3 )δ:7.69(d,J=9.7Hz,1H),7.47(dd,J=8.5,4.7Hz,1H),7.35(d,J=2.3Hz,1H),7.24(m,2H),6.91(m,2H),6.61(d,J=9.4Hz,1H),4.95(dd,J=8.2,3.2Hz,1H),4.65(m,1H),4.49(dd,J=13.5,8.2Hz,1H),4.26(dd,J=13.2,3.5Hz,1H),4.06(m,1H),3.60(m,1H),3.36(s,2H),2.73(m,2H),1.77(m,5H)。MS(ESI,m/z):495.0[M+H+ ]。
實例14：( 1RS )-9-氟-1-{2-[( RS )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-乙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-4-酮：
以製備C及M之化合物為起始物質且使用程序C，分離出呈淺黃色固體形式之標題化合物(13mg；12%產率)。1 H NMR(CDCl3 )δ:8.76(m,1H),7.66(d,J=9.4Hz,1H),7.44(m,2H),7.24(m,1H),6.91(m,2H),6.61(d,J=9.7Hz,1H),4.96(m,1H),4.80(m,1H),4.50(m,1H),4.28(m,1H),4.08(m,1H),3.68(m,1H),3.38(s,2H),2.94(m,2H),1.97(m,3H)。MS(ESI,m/z):481.1[M+H+ ]。
實例15：( 4R )-4-({2-[( R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1- de ][1,5] 啶-7-酮：
以製備V及J之化合物為起始物質且使用程序C，獲得呈無色固體形式之標題化合物(9mg；12%產率)。MS(ESI,m/z):478.0[M+H+ ]。
實例16：( 4RS )-3-氟-4-(2-{[( S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基甲基]-胺基}-乙基)-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1- de ][1,5] 啶-7-酮：
以製備F及O之化合物為起始物質且使用程序D，獲得呈黃色固體形式之標題化合物(6mg；7%產率)。MS(ESI,m/z):496.3[M+H+ ]。
實例17：( 4RS )-3-氟-4-(2-{[( R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4- 二氫-2 H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基甲基]-胺基}-乙基)-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1- de ][1,5] 啶-7-酮：
以製備F及N之化合物為起始物質且使用程序D，獲得呈黃色固體形式之標題化合物(8mg；9%產率)。MS(ESI,m/z):496.4[M+H+ ]。
實例18：( 4R )-4-{3-[( R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙基胺基}-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1- de ][1,5] 啶-7-酮：
以製備D之化合物的二鹽酸鹽(112mg)及製備U之化合物的二鹽酸鹽(153mg)為起始物質且使用程序E，獲得呈橙色固體形式之標題化合物(27mg；11%產率)。MS(ESI,m/z):478.1[M+H+ ]。
實例19：( 4R )-4-{3-[( R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4] 嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙基胺基}-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1- de ][1,5] 啶-7-酮：
以製備D之化合物的二鹽酸鹽(78mg)及製備T之化合物的二鹽酸鹽(101mg)為起始物質且使用程序E，獲得呈橙色固體形式之標題化合物(17mg；11%產率)。MS(ESI,m/z):462.1[M+H+ ]。
實例20：( 6RS )-6-{3-[( R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙基胺基}-5,6-二氫-吡咯并[1,2,3- de ]喹喏啉-3-酮：
以製備G之化合物(93mg)及製備U之化合物(153mg)為起始物質且使用程序E，獲得呈黃色固體形式之標題化合物(210mg；88%產率)。MS(ESI,m/z):478.0[M+H+ ]。
實例21：( 6RS )-6-{3-[( R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4] 嗪-4-基)- 唑啶-5-基]-丙基胺基}-5,6-二氫-吡咯并[1,2,3- de ]喹喏啉-3-酮：
以製備G及T之化合物為起始物質且使用程序E，獲得呈黃色固體形式之標題化合物(276mg；70%產率)。MS(ESI,m/z):462.1[M+H+ ]。
實例22：( 1RS )-9-氟-1-(2-{[( S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H - 苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基甲基]-胺基}-乙基)-1,2,5,6-四氫-吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-4-酮：
根據程序F使實例8之化合物氫化，獲得無色固體(10mg；23%產率)。MS(ESI,m/z):497.3[M+H+ ]。
實例23：( 1RS )-9-氟-1-({2-[( R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-1,2,5,6-四氫-吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-4-酮：
23.i.　外消旋-(9-氟-4-側氧基-1,2,5,6-四氫-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基甲基)-胺基甲酸第三丁酯： 使製備A之中間物A.vii(47mg，0.15mmol)之MeOH(5mL)溶液經10% Pd/C(31mg)氫化2小時。濾出催化劑且以MeOH洗滌。濃縮濾液，獲得呈無色固體形式之標題中間物(48mg；100%產率)。MS(ESI,m/z):321.3[M+H+ ]。
23.ii.　外消旋-1-胺基甲基-9-氟-1,2,5,6-四氫-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-4-酮： 以中間物23.i為起始物質且使用程序B，獲得呈黃色固體形式之標題中間物(29mg；88%產率)。MS(ESI,m/z):221.2[M+H+ ]。
23.iii.　(1RS)-9-氟-1-({2-[(R)-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-1,2,5,6-四氫-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-4-酮： 以中間物23.ii及製備L之化合物為起始物質且使用程序D，獲得呈淺褐色固體形式之標題化合物(8mg；14%產率)。MS(ESI,m/z):497.4[M+H+ ]。
實例24：( 1RS )-9-氟-1-(2-{[( R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基甲基]-胺基}-乙基)-1,2,5,6-四氫-吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-4-酮：
使用程序F使實例10之化合物氫化，獲得呈灰白色固體形式之標題化合物(8mg；16%產率)。MS(ESI,m/z):497.2[M+H+ ]。
實例25：( 1RS )-9-氟-1-(2-{[( R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4] 嗪-6-基)- 唑啶-5-基甲基]-胺基}-乙基)-1,2,5,6-四氫-吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-4-酮：
使用程序F使實例9之化合物氫化，獲得呈無色固體形式之標題化合物(12mg；32%產率)。MS(ESI,m/z):481.2[M+H+ ]。
實例26：( 1RS )-1-(2-{[( R )-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-側氧基- 唑啶-5-基甲基]-胺基}-乙基)-9-氟-1,2,5,6-四氫-吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-4-酮：
使用程序F使實例7之化合物氫化，獲得呈灰白色固體形式之標題化合物(21mg；52%產率)。MS(ESI,m/Z):468.2[M+H+ ]。
實例27：( 1RS )-9-氟-1-(2-{[( R )-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-側氧基- 唑啶-5-基甲基]-胺基}-乙基)-1,2,5,6-四氫-吡咯并[3,2,1- ij ] 喹啉-4-酮：
使用程序F使實例11之化合物氫化，獲得呈灰白色固體形式之標題化合物(17mg；74%產率)。MS(ESI,m/z):442.2[M+H+ ]。
實例28：( 4 RS )-3-氟-4-({2-[( R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1- de ][1,5] 啶-7-酮：
以製備E及L之化合物為起始物質且使用程序D，獲得呈黃色固體形式之標題化合物(7mg；18%產率)。MS(ESI,m/z):496.2[M+H+ ]。
實例29：( 1RS )-9-氟-1-({2-[( S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-1,2,5,6-四氫-吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-4-酮：
使用程序F使實例4之化合物氫化，獲得呈無色固體形式之標題化合物(17mg；39%產率)。MS(ESI,m/z):497.2[M+H+ ]。
實例30：( 1RS )-9-氟-1-({[( S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基甲基]-胺基}-甲基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-4-酮：
以製備A及O之化合物為起始物質且使用程序D，獲得呈黃色固體形式之標題化合物(49mg；37%產率)。MS(ESI,m/z):481.2[M+H+ ]。
實例31：( 1RS )-1-({[( R )-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-側氧基- 唑啶-5-基甲基]-胺基}-甲基)-9-氟-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-4-酮：
以製備A及P之化合物為起始物質且使用程序D，獲得呈黃色固體形式之標題化合物(33mg；27%產率)。MS(ESI,m/z):452.2[M+H+ ]。
實例32：( 1RS )-9-氟-1-({[( R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4] 嗪-6-基)- 唑啶-5-基甲基]-胺基}-甲基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-4-酮：
以製備A及Q之化合物為起始物質且使用程序C，獲得呈黃色固體形式之標題化合物(35mg；27%產率)。MS(ESI,m/z):465.2[M+H+ ]。
實例33：( 1RS )-9-氟-1-({[( R )-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-側氧基- 唑啶-5-基甲基]-胺基}-甲基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-4-酮：
以製備A及R之化合物為起始物質且使用程序D，獲得呈黃色固體形式之標題化合物(17mg；15%產率)。MS(ESI,m/z):426.2[M+H+ ]。
實例34：( RS )-4-({2-[( R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1- de ][1,5] 啶-7-酮：
以製備W及AF之化合物為起始物質且使用程序C，獲得呈米色固體形式之標題化合物(13mg；8%產率)。MS(ESI,m/z):478.0[M+H+ ]。
實例35：( RS )-1-{3-[( R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-4-酮：
以製備X及U之化合物為起始物質且使用程序E，獲得呈米色固體形式之標題化合物(30mg；24%產率)。MS(ESI,m/z):476.9[M+H+ ]。
實例36：( RS )-1-({[( R )-3-(4-乙氧基-苯基)-2-側氧基- 唑啶-5-基甲基]-胺基}-甲基)-9-氟-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-4-酮：
以製備A之化合物及(5S )-3-(4-乙氧基苯基)-5-[[(甲基磺醯基)氧基]甲基]-2-唑啶酮(根據WO 2008/126034製備)為起始物質且使用程序C，獲得呈黃色固體形式之標題化合物(44mg；27%產率)。MS(ESI,m/z):472.3[M+H+ ]。
實例37：( RS )-9-氟-1-({[( R )-2-側氧基-3-(4-丙基-苯基)- 唑啶-5-基甲基]-胺基}-甲基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-4-酮：
以製備A及AG之化合物為起始物質且使用程序C，獲得呈黃色固體形式之標題化合物(46mg；29%產率)。MS(ESI,m/z):436.1[M+H+ ]。
實例38：( RS )-1-({[( R )-3-(4-丁基-苯基)-2-側氧基- 唑啶-5-基甲基]-胺基}-甲基)-9-氟-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-4-酮：
以製備A及AH之化合物為起始物質且使用程序C，獲得呈黃色固體形式之標題化合物(36mg；22%產率)。MS(ESI,m/z):450.1[M+H+ ]。
實例39：( S )-4-{3-[( R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙基胺基}-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1- de ][1,5] 啶-7-酮：
以製備Y及U之化合物為起始物質且使用程序E，獲得呈米色固體形式之標題化合物(90mg；23%產率)。MS(ESI,m/z):477.9[M+H+ ]。
實例40：( S )-4-{3-[( R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4] 嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙基胺基}-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1- de ][1,5] 啶-7-酮：
以製備Y及T之化合物為起始物質且使用程序E，獲得呈米色泡沫體形式之標題化合物(55mg；15%產率)。MS(ESI,m/z):461.9[M+H+ ]。
實例41：( S )-4-{2-[( S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-乙基胺基}-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1- de ][1,5] 啶-7-酮：
以製備Y及AI之化合物為起始物質且使用程序C，獲得呈黃色固體形式之標題化合物(10mg；2%產率)。MS(ESI,m/z):464.1[M+H+ ]。
實例42：( RS )-1-({2-[( RS )-3-(2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3- c ]吡啶-7-基)-2-側氧基- 唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-9-氟-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-4-酮：
以製備A及AJ之化合物為起始物質且使用程序C，獲得呈黃色固體形式之標題化合物(48mg；34%產率)。MS(ESI,m/z):467.1[M+H+ ]。
實例43：( RS )-1-({2-[( RS )-3-(2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3- b ]吡啶-6-基)-2-側氧基- 唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-9-氟-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-4-酮：
以製備A及AK之化合物為起始物質且使用程序C，獲得呈黃色泡沫體形式之標題化合物(42mg；30%產率)。MS(ESI,m/z):467.1[M+H+ ]。
實例44：( RS )-1-({2-[( R )-3-(4-乙氧基-苯基)-2-側氧基- 唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-9-氟-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-4-酮：
以製備A及AL之化合物為起始物質且使用程序C，獲得呈黃色泡沫體形式之標題化合物(20mg；14%產率)。1 H NMR(CDCl3 )δ:7.65(dd,J=9.4,1.5Hz,1H),7.38(m,3H),6.87(m,3H),6.60(d,J=9.7Hz,1H),4.70(m,1H),4.44(m,2H),4.01(m,4H),3.61(td,J=9.1,7.3Hz,1H),3.14(m,1H),2.90(m,3H),1.92(m,2H),1.39(t,J=6.7Hz,3H)。MS(ESI,m/z):452.1[M+H+ ]。
實例45：( RS )-9-氟-1-({2-[( R )-2-側氧基-3-(4-丙基-苯基)- 唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-4-酮：
以製備A及AM之化合物為起始物質且使用程序C，獲得呈黃色泡沫體形式之標題化合物(24mg；17%產率)。1 H NMR(CDCl3 )δ:7.65(dd,J=9.7,1.5Hz,1H),7.39(m,3H),7.16(d,J=8.5Hz,2H),6.87(td,J=9.1,1.8Hz,1H),6.60(d,J=9.4Hz,1H),4.72(m,1H),4.44(m,2H),4.02(m,2H),3.64(m,1H),3.14(m,1H),2.90(m,3H),2.55(m,2H),1.91(m,2H),1.61(m,2H),0.92(t,J=7.3Hz,3H)。MS(ESI,m/z):450.1[M+H+ ]。
實例46：( RS )-1-({2-[( R )-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-側氧基- 唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-9-氟-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-4-酮：
以製備A及AN之化合物為起始物質且使用程序C，獲得呈灰白色固體形式之標題化合物(32mg；21%產率)。1 H NMR(CDCl3 )δ:7.64(dd,J=9.4,1.2Hz,1H),7.38(dd,J=8.8,4.7Hz,1H),7.03(t,J=2.3Hz,1H),6.89(m,3H),6.58(d,J=9.4Hz,1H),4.68(m,1H),4.48(m,1H),4.36(m,1H),4.22(m,4H),3.97(m,2H),3.56(m,1H),3.12(m,1H),2.88(m,3H),1.90(m,2H)。MS(ESI,m/z):466.0[M+H+ ]。
實例47：( RS )-9-氟-1-({2-[( RS )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4- 二氫-2 H -吡啶并[3,2- b ][1,4] 嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-4-酮：
以製備A及AO之化合物為起始物質且使用程序C，獲得呈微黃色泡沫體形式之中間物(RS )-9-氟-1-[(2-{3-[(RS )-4-(4-甲氧基-苯甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]嗪-6-基]-2-側氧基-唑啶-5-基}-乙基胺基)-甲基]-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮(148mg，36%產率)。該中間物在回流下以TFA(4mL)進一步處理3天。在減壓下移除溶劑且使殘餘物在DCM與NH4 OH水溶液之間分配。有機相以水及鹽水洗滌且經MgSO4 乾燥。藉由CC(EA/MeOH 9:1，含有1% NH4 OH)純化殘餘物，在乙醚/MeOH中濕磨後獲得米色固體(55mg；17%產率)。MS(ESI,m/z):480.0[M+H+ ]。
實例48：( S )-6-{3-[( R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙基胺基}-5,6-二氫-吡咯并[1,2,3- de ]喹喏啉-3-酮：
以製備Z及U之化合物為起始物質且使用程序E，獲得呈米色固體形式之標題化合物(135mg；53%產率)。1 H NMR(DMSO d6 )δ:10.54(s,1H),8.17(s,1H),7.70(d,J=7.9Hz,1H),7.60(d,J=7.3Hz,1H),7.31(m,3H),7.06(dd,J=8.5,2.3Hz,1H),4.70(m,2H),4.44(m,1H),4.07(m,2H),3.62(dd,J=8.8,7.3Hz,1H),3.41(s,2H),2.63(m,2H),1.76(m,2H),1.53(m,2H)。
實例49及50:( S )-9-氟-1-({2-[( S )-2-側氧基-3-(3-側氧基- 3,4-二氫-2 H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-4-酮及( R )-9-氟-1-({2-[( S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-4-酮：
以製備A及AI之化合物為起始物質且使用程序C，獲得呈淡黃色固體形式之標題化合物(466mg，26%，非對映異構體之混合物；MS(ESI,m/z):495.1[M+H+ ])。在對掌性HPLC管柱(ChiralPak IA,4.6×250mm,5μm；溶離劑：MeCN及EtOH，含有0.1% DEA)上分離此混合物(75mg)，獲得相應非對映異構體：第一溶離化合物(27mg)：1 H NMR(CDCl3 )δ:7.69(d,J=9.4Hz,1H),7.41(dd,J=8.5,4.4Hz,1H),7.23(m,1H),7.12(m,2H),6.89(t,J=9.1Hz,1H),6.62(d,J=9.7Hz,1H),4.71(m,1H),4.45(m,2H),4.03(m,2H),3.62(m,2H),3.34(s,2H),2.95(m,3H),2.00(m,1H),1.78(m,1H)。
第二溶離化合物(20mg)：1 H NMR(CDCl3 )δ:7.69(d,J=9.4Hz,1H),7.41(dd,J=8.8,4.4Hz,1H),7.22(m,2H),7.08(dd,J=8.5,2.3Hz,1H),6.89(t,J=9.1Hz,1H),6.60(d,J=9.4Hz,1H),4.62(m,1H),4.48(m,1H),4.35(m,1H),3.96(m,2H),3.71(m,1H),3.34(s,2H),3.10(dd,J=12.0,4.4Hz,1H),2.88(m,3H),1.91(m,2H)。
實例51：( RS )-9-氟-1-({3-[( R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4- 二氫-2 H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙基胺基}-甲基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-4-酮：
以 製備A及U之化合物為起始物質且使用程序E，獲得呈淡黃色泡沫體形式之標題化合物(69mg；59%產率)。MS(ESI,m/z):509.2[M+H+ ]。
實例52：( R S )-9-氟-1-({3-[( R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4] 嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙基胺基}-甲基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-4-酮：
以製備A及T之化合物為起始物質且使用程序E，獲得呈淡黃色泡沫體形式之標題化合物(60mg；53%產率)。MS(ESI,m/z):493.2[M+H+ ]。
實例53：( RS )-1-({2-[( R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-4-酮：
以製備AB及AF之化合物為起始物質且使用程序C，獲得呈淡黃色泡沫體形式之標題化合物(10mg；8%產率)。MS(ESI,m/z):476.9[M+H+ ]。
實例54：( S )-6-{2-[( R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-乙基胺基}-5,6-二氫-吡咯并[1,2,3- de ]喹喏啉-3-酮：
以製備Z及J之化合物為起始物質且使用程序C，獲得呈橙色固體形式之標題化合物(30mg，14%產率)。MS(ESI,m/z):464.1[M+H+ ]。
實例55：( S )-6-{2-[( S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H - 苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-乙基胺基}-5,6-二氫-吡咯并[1,2,3- de ]喹喏啉-3-酮：
以製備Z之化合物及中間物K.iv為起始物質且使用程序C，獲得呈橙色固體形式之標題化合物(50mg；20%產率)。MS(ESI,m/z):464.3[M+H+ ]。
實例56：( RS )-6-({2-[( S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-5,6-二氫-吡咯并[1,2,3- de ]喹喏啉-3-酮：
以製備AC及AI之化合物為起始物質且使用程序C，獲得呈黃色泡沫體形式之標題化合物(98mg；28%產率)。MS(ESI,m/z):477.9[M+H+ ]。
實例57：( S )-7-氟-6-{3-[( R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4] 嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙基胺基}-5,6-二氫-吡咯并[1,2,3- de ]喹喏啉-3-酮：
以製備AD及T之化合物為起始物質且使用程序E，獲得呈無色固體形式之標題化合物(70mg；29%產率)。MS(ESI,m/z):480.1[M+H+ ]。
實例58：( S )-7-氟-6-{3-[( R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙基胺基}-5,6-二氫-吡咯并[1,2,3- de ]喹喏啉-3-酮：
以製備AD及U之化合物為起始物質且使用程序E，獲得呈無色固體形式之標題化合物(85mg；34%產率)。MS(ESI,m/z):469.1[M+H+ ]。
實例59： (RS) -9-氟-1-{2-[ (R) -2-側氧基-3-(4-丙基-苯基)- 唑啶-5-基]-乙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-4-酮：
以製備C及AM之化合物為起始物質且使用程序C，獲得呈黃色固體形式之標題化合物(46mg；31%產率)。1 H NMR(CDCl3 )δ:7.68(dd,J=9.4,0.9Hz,1H),7.45(m,3H),7.17(d,J=8.2Hz,2H),6.92(t,J=8.8Hz,1H),6.61(d,J=9.4Hz,1H),4.99(m,1H),4.78(m,1H),4.52(m,1H),4.31(dd,J=13.2,3.2Hz,1H),4.10(t,J=8.5Hz,1H),3.69(m,1H),2.95(m,2H),2.56(m,2H),2.02(m,2H),1.62(m,2H),0.92(t,J=7.3Hz,3H)。MS(ESI,m/z):436.2[M+H+ ]。
實例60：( RS )-1-({2-[( S )-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-側氧基- 唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-9-氟-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-4-酮：
以製備A及AQ之化合物為起始物質且使用程序C，獲得呈黃色泡沫體形式之標題化合物(29mg；34%產率)。1 H NMR(CDCl3 )δ:7.65(dd,J=9.7,0.9Hz,1H),7.39(dd,J=8.8,4.7Hz,1H),7.02(t,J=2.1Hz,1H),6.87(m,3H),6.58(d,J=9.4Hz,1H),4.70(m,1H),4.44(m,2H),4.22(m,4H),3.98(m,2H),3.58(m,2H),3.15(m,1H),2.91(m,3H),1.92(m,2H)。MS(ESI,m/z)：466.2[M+H+ ]。
實例61：( RS )-1-({2-[( S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫- 2 H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-4-酮：
以製備AE及AI之化合物為起始物質且使用程序C，獲得呈米色固體形式之標題化合物(110mg；46%產率)。1 H NMR(DMSO d6 )δ:10.58(s,1H),7.90(d,J=9.7Hz,1H),7.54(m,2H),7.32(m,2H),7.18(t,J=7.9Hz,1H),7.08(m,1H),6.55(d,J=9.7Hz,1H),4.81(m,1H),4.39(m,2H),4.08(m,3H),3.72(m,1H),3.42(s,3H),3.05(m,4H),2.12(m,2H)。MS(ESI,m/z):476.8[M+H+ ]。
實例62：( RS )-1-({2-[( S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4] 嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-4-酮：
以製備AE及H之化合物為起始物質且使用程序C，獲得呈米色固體形式之標題化合物(90mg；39%產率)。MS(ESI,m/z):460.9[M+H+ ]。
實例63：( RS ) -1-({[( R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基甲基]-胺基}-甲基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-4-酮：
以製備AE及N之化合物為起始物質且使用程序D，獲得呈米色固體形式之標題化合物(44mg；19%產率)。MS(ESI,m/z):462.9[M+H+ ]。
實例64：( R )-6-{3-[( R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙基胺基}-5,6-二 氫-吡咯并[1,2,3- de ]喹喏啉-3-酮：
以製備AA及U之化合物為起始物質且使用程序E，獲得呈橙色固體形式之標題化合物(100mg；42%產率)。MS(ESI,m/z):477.8[M+H+ ]。
實例65：( R )-6-{3-[( R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4] 嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙基胺基}-5,6-二氫-吡咯并[1,2,3- de ]喹喏啉-3-酮：
以製備AA及T之化合物為起始物質且使用程序E，獲得呈橙色固體形式之標題化合物(140mg；61%產率)。MS(ESI,m/z):461.9[M+H+ ]。
實例66：( S )-7-氟-6-((2-羥基-乙基)-{3-[( R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙基}-胺基)-5,6-二氫-吡咯并[1,2,3- de ]喹喏啉-3-酮：
以實例58之化合物及(第三丁基二甲基矽烷氧基)-乙醛為起始物質且使用程序E，隨後以TFA水溶液(50%；2mL)處理由此獲得之中間物，獲得呈無色泡沫體形式之標題化合物(45mg；40%產率)。
MS(ESI,m/z):539.9[M+H+ ]。
實例67:( S )-7-氟-6-((2-羥基-乙基)-{3-[( R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H - 苯并[1,4] 嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙基}-胺基)-5,6-二氫-吡咯并[1,2,3- de ]喹喏啉-3-酮：
以實例57之化合物及(第三丁基二甲基矽烷氧基)-乙醛為起始物質且使用程序E，隨後以TFA水溶液(50%；2mL)處理由此獲得之中間物，獲得呈無色泡沫體形式之標題化合物(80mg；45%產率)。MS(ESI,m/z):523.9[M+H+ ]。
實例68：( RS )-9-氟-1-(2-{(3-羥基-丙基)-[( R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基甲基]-胺基}-乙基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-4-酮：
6 8.i.(RS)-1-(2-{[3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-丙基]-[2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基甲基]-胺基}-乙基)-9-氟-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-4-酮： 以實例10之化合物及3-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-丙醛為起始物質且使用程序E，獲得呈無色固體形式之標題化合物(101mg；75%產率)。MS(ESI,m/z):667.4[M+H+ ]。
68.ii.　(RS)-9-氟-1-(2-{(3-羥基-丙基)-[(R)-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基甲基]-胺基}-乙基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-4-酮： 以中間物68.i為起始物質且使用程序J，獲得呈灰白色固體形式之標題化合物(70mg；87%產率)。MS(ESI,m/z):553.2[M+H+ ]。
實例69：( RS )-9-氟-1-(2-{(2-羥基-乙基)-[( R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基甲基]-胺基}-乙基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-4-酮：
69.i.(RS)-1-(2-{[2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-乙基]-[2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基甲基]-胺基}-乙基)-9-氟-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-4-酮： 以實例10之化合物及第三丁基二甲基矽烷氧基-乙醛為起始物質且使用程序E，獲得呈無色固體形式之標題化合物(100mg；76%產率)。MS(ESI,m/z):653.4[M+H+ ]。
69.ii.　(RS)-9-氟-1-(2-{(2-羥基-乙基)-[(R)-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基甲基]-胺基}-乙基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-4-酮： 以中間物69.i為起始物質且使用程序J，獲得呈灰白色固體形式之標題化合物(54mg；69%產率)。MS(ESI,m/z):539.2[M+H+ ]。
實例70：( RS )-9-氟-1-{3-[( R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -吡啶并[3,2- b ][1,4] 嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-4-酮：
以製備C及AR之化合物為起始物質且使用程序E，獲得呈無色固體形式之標題化合物(175mg；73%產率)。MS(ESI,m/z):480.0[M+H+ ]。
實例71：( S )-7-氟-6-{3-[( R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -吡啶并[3,2- b ][1,4] 嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙基胺基}-5,6-二氫-吡咯并[1,2,3- de ]喹喏啉-3-酮：
以製備AD及AR之化合物為起始物質且使用程序E，獲得呈無色固體形式之標題化合物(87mg；36%產率)。MS(ESI,m/z):481.1[M+H+ ]。
實例72：( S )-1-{3-[( R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H - 苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-4-酮：
以製備AS及U之化合物為起始物質且使用程序E，獲得呈無色固體形式之標題化合物(223mg；72%產率)。MS(ESI,m/z):477.2[M+H+ ]。
實例73：( S )-1-{3-[( R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4] 嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-4-酮：
以製備AS及T之化合物為起始物質且使用程序E，獲得呈無色固體形式之標題化合物(259mg；87%產率)。MS(ESI,m/z):461.2[M+H+ ]。
實例74：( S )-1-{3-[( R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -吡啶并[3,2- b ][1,4] 嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1- i j ]喹啉-4-酮：
以製備AS及AR之化合物為起始物質且使用程序E，獲得呈無色固體形式之標題化合物(190mg；83%產率)。MS(ESI,m/z):462.2[M+H+ ]。
實例75：( R )-6-{3-[( R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -吡啶并[3,2- b ][1,4] 嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙基胺基}-5,6-二氫-吡咯并[1,2,3- de ]喹喏啉-3-酮：
以製備AA及AR之化合物為起始物質且使用程序E，獲得呈橙色固體形式之標題化合物(54mg；23%產率)。MS(ESI,m/z):463.0[M+H+ ]。
實例76：( S )-4-({2-[( R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1- de ][1,5] 啶-7-酮：
以製備AT及J之化合物為起始物質且使用程序C，獲得呈淺黃色固體形式之標題化合物(24mg；7%產率)。1 H NMR(DMSO-d6 )δ:10.54(s,1H),8.44(d,J=4.4Hz,1H),7.94(d,J=9.7Hz,1H),7.52(dd,J=4.4,0.6Hz,1H),7.31(m,2H),7.04(m,1H),6.77(d,J=9.7Hz,1H),4.74(m,1H),4.38(m,1H),4.10(m,2H),3.90(m,1H),3.66(m,1H),3.42(s,2H),2.90(m,2H),2.69(m,2H),1.86(m,2H)。MS(ESI,m/z):478.2[M+H+ ]。
實例77：( S )-4-({2-[( S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1- de ][1,5] 啶-7-酮：
以製備AT及K之化合物為起始物質且使用程序D，獲得呈米色固體形式之標題化合物(25mg；7%產率)。MS(ESI,m/z):478.2[M+H+ ]。
實例78：( R )-4-({2-[( S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1- d e ][1,5] 啶-7-酮：
以製備V及K之化合物為起始物質且使用程序D，獲得呈淺黃色固體形式之標題化合物(150mg，42%產率)。MS(ESI,m/z):478.2[M+H+ ]。
實例79：( S )-7-氟-6-{3-[( S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙基胺基}-5,6-二氫-吡咯并[1,2,3- de ]喹喏啉-3-酮：
以製備AD及AU之化合物為起始物質且使用程序E，獲得呈淺黃色泡沫體形式之標題化合物(195mg；79%產率)。1 H NMR(DMSO-d6 )δ:10.53(s,1H),8.13(m,1H),7.76(dd,J=8.8,4.1Hz,1H),7.34(d,J=2.3Hz,1H),7.29(d,J=8.5Hz,1H),7.10(m,2H),4.87(m,1H),4.65(m,1H),4.44(dd,J=12.9,8.2Hz,1H),4.08(m,2H),3.62(dd,J=8.8,7.0Hz,1H),3.41(s,2H),2.60(m,2H),1.74(m,2H),1.74(m,2H)。
實例80：( S )-7-氟-6-{3-[( S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4] 嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙基胺基}-5,6-二氫-吡咯并[1,2,3- de ]喹喏啉-3-酮：
以製備AD及AV之化合物為起始物質且使用程序E，獲得呈淺黃色固體形式之標題化合物(215mg；90%產率)。1 H NMR(DMSO-d6 )δ:10.69(s,1H),8.13(s,1H),7.76(dd,J=8.8,4.4Hz,1H),7.31(d,J=2.3Hz,1H),7.13(t,J=9.1Hz,1H),6.91(m,2H),4.51(s,2H),4.43(m,1H),4.07(m,2H),2.60(m,2H),1.75(m,2H),1.55(m,2H)。
實例81：( R S )-1-({[( S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基甲基]-胺基}-甲基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-4-酮：
以製備AE及O之化合物為起始物質且使用程序D，獲得呈淺黃色固體形式之標題化合物(42mg；18%產率)。MS(ESI,m/z):463.2[M+H+ ]。
實 例82：( R S )-1-({[( R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4] 嗪-6-基)- 唑啶-5-基甲基]-胺基}-甲基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-4-酮：
以製備AE及Q之化合物為起始物質且使用程序C，獲得呈米色固體形式之標題化合物(65mg；29%產率)。MS(ESI,m/z)：447.3[M+H+ ]。
實例83：( RS )-1-({3-[( RS )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙基胺基}-甲基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-4-酮：
以製備AE及AW之化合物為起始物質且使用程序C，獲得呈米色固體形式之標題化合物(40mg；16%產率)。MS(ESI,m/z):490.9[M+H+ ]。
實例84：( RS )-3-氟-4-{2-[( S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-乙基胺基}-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1- de ][1,5] 啶-7-酮：
以製備AX之化合物及中間物K.iv為起始物質且使用程序C，獲得呈淡褐色固體形式之標題化合物(4mg；3%產率)。MS(ESI,m/z):482.2[M+H+ ]。
實例85：( S )-1-{3-[( S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡 咯并[3,2,1- ij ]喹啉-4-酮：
以製備AS及AU之化合物為起始物質且使用程序E，獲得呈灰白色固體形式之標題化合物(182mg；77%產率)。MS(ESI,m/z):476.9[M+H+ ]。
實 例86：( S )-1-{3-[( S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4] 嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-4-酮：
以製備AS及AV之化合物為起始物質且使用程序E，獲得呈灰白色固體形式之標題化合物(167mg；72%產率)。MS(ESI,m/z):460.9[M+H+ ]。
實例87：( S )-1-{2-[( R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-乙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-4-酮：
以製備AS及J之化合物為起始物質且使用程序C，獲得呈淡褐色固體形式之標題化合物(82mg；27%產率)。MS(ESI,m/z):462.9[M+H+ ]。
實例88：( S )-1-{2-[( S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H - 苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-乙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-4-酮：
以製備AS之化合物及中間物K.iv為起始物質且使用程序C，獲得呈淡褐色固體形式之標題化合物(99mg；33%產率)。MS(ESI,m/z):463.0[M+H+ ]。
實例89：( S )-1-{2-[( S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H - 苯并[1,4] 嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-乙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-4-酮：
以製備AS及AY之化合物為起始物質且使用程序C，獲得呈淡褐色固體形式之標題化合物(76mg；26%產率)。MS(ESI,m/z):447.0[M+H+ ]。
實例90：( RS )-9-氟-1-[((3-羥基-丙基)-{2-[( S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-乙基}-胺基)-甲基]-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-4-酮：
90.i.(RS)-1-[([3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-丙基]-{2-[(S)-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-乙基}-胺基)-甲基]-9-氟-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-4-酮： 以實例4之化合物及3-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-丙醛為起始物質且使用程序E，獲得呈黃色泡沫體形式之標題化合物(82mg；87%產率)。MS(ESI,m/z):667.4[M+H+ ]。
90.ii.　(RS)-9-氟-1-[((3-羥基-丙基)-{2-[(S)-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-乙基}-胺基)-甲基]-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-4-酮： 以中間物90.i為起始物質且使用程序J，獲得呈淡黃色泡沫體形式之標題化合物(46mg；68%產率)。MS(ESI,m/z)：553.2[M+H+ ]。
實例91：( RS )-9-氟-1-[((2-羥基-乙基)-{2-[( S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]- 乙基}-胺基)-甲基]-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-4-酮：
91.i.(RS)-1-[([2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-乙基]-{2-[(S)-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-乙基}-胺基)-甲基]-9-氟-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-4-酮： 以實例4之化合物及第三丁基二甲基矽烷氧基-乙醛為起始物質且使用程序E，獲得呈黃色泡沫體形式之標題化合物(55mg；59%產率)。MS(ESI,m/z):653.4[M+H+ ]。
91.ii.　(RS)-9-氟-1-[((2-羥基-乙基)-{2-[(S)-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-乙基}-胺基)-甲基]-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-4-酮： 以中間物91.i為起始物質且使用程序J，獲得呈灰白色泡沫體形式之標題化合物(25mg；55%產率)。MS(ESI,m/z):539.2[M+H+ ]。
實例92：( R S )-9-氟-1-((3-羥基-丙基)-{3-[( R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙基}-胺基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-4-酮：
92.i.(RS)-1-([3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-丙基]-{3-[(R)-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙基}-胺基)-9-氟-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-4-酮： 以實例13之化合物及3-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-丙醛為起始物質且使用程序E，獲得呈黃色泡沫體形式之標題化合物(62mg；46%產率)。MS(ESI,m/z):667.4[M+H+ ]。
92.ii.　(RS)-9-氟-1-((3-羥基-丙基)-{3-[(R)-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙基}-胺基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-4-酮： 以中間物92.i為起始物質且使用程序J，獲得呈灰白色泡沫體形式之標題化合物(20mg；39%產率)。MS(ESI,m/z):553.2[M+H+ ]。
實例93：( RS )-9-氟-1-((2-羥基-乙基)-{3-[( R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙基}-胺基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-4-酮：
93.i.(RS)-1-([2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-乙基]-{3-[(R)-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙基}-胺基)-9-氟-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-4-酮： 以實例13之化合物及第三丁基二甲基矽烷氧基-乙醛為起始物質且使用程序E，獲得呈黃色泡沫體形式之標題化合物(57mg；43%產率)。MS(ESI,m/z):653.4[M+H+ ]。
93.ii.　(RS)-9-氟-1-((2-羥基-乙基)-{3-[(R)-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙基}-胺基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-4-酮： 以中間物93.i為起始物質且使用程序J，獲得呈微黃色泡沫體形式之標題化合物(15mg；32%產率)。MS(ESI,m/z):539.2[M+H+ ]。
實例94：( RS )-3-氟-4-{3-[( R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙基胺基}-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1- de ][1,5] 啶-7-酮：
以製備AX及U之化合物為起始物質且使用程序E，獲得呈淡黃色固體形式之標題化合物(44mg；36%產率)。MS(ESI,m/z):496.2[M+H+ ]。
實例95：( RS )-3-氟-4-{3-[( R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4] 嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙基胺基}-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1- de ][1,5] 啶-7-酮：
以製備AX及T之化合物為起始物質且使用程序E，獲得呈淡黃色泡沫體形式之標題化合物(43mg；37%產率)。MS(ESI,m/z):480.2[M+H+ ]。
實例96：( RS )-3-氟-4-{3-[( S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙基胺基}-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1- de ][1,5] 啶-7-酮：
以製備AX及AU之化合物為起始物質且使用程序E，獲得呈灰白色泡沫體形式之標題化合物(53mg；44%產率)。
MS(ESI,m/z):496.2[M+H+ ]。
實例97：( RS ) -3-氟-4-{3-[( S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4] 嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙基胺基}-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1- de ][1,5] 啶-7-酮：
以製備AX及AV之化合物為起始物質且使用程序E，獲得呈淡黃色泡沫體形式之標題化合物(44mg；38%產率)。MS(ESI,m/z):480.2[M+H+ ]。
實 例98：( RS ) -3-氟-4-({[( R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4] 嗪-6-基)- 唑啶-5-基甲基]-胺基}-甲基)-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1- de ][1,5] 啶-7-酮：
以製備E及S之化合物為起始物質且使用程序C，獲得呈黃色泡沫體形式之標題化合物(12mg；6%產率)。MS(ESI,m/z):466.2[M+H+ ]。
實例99：( RS )-3-氟-4-({2-[( S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1- de ][1,5] 啶-7-酮：
以製備E及AI之化合物為起始物質且使用程序C，獲得呈黃色固體形式之標題化合物(48mg；21%產率)。MS(ESI,m/z):496.2[M+H+ ]。
實例100：( RS )-3-氟-4-({[( R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基甲基]-胺基}-甲基)-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1- de ][1,5] 啶-7-酮：
以製備E及N之化合物為起始物質且使用程序D，獲得呈黃色泡沫體形式之標題化合物(27mg；12%產率)。MS(ESI,m/z):482.2[M+H+ ]。
實例101：( RS )-3-氟-4-({[( S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基甲基]-胺基}-甲基)-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1- de ][1,5] 啶-7-酮：
以製備E及O之化合物為起始物質且使用程序D，獲得呈黃色泡沫體形式之標題化合物(19mg；9%產率)。MS(ESI,m/z):482.2[M+H+ ]。
實例102：( RS )-3-氟-4-({2-[( S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4] 嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1- de ][1,5] 啶-7-酮：
以製備E及H之化合物為起始物質且使用程序C，獲得呈黃色泡沫體形式之標題化合物(15mg；7%產率)。MS(ESI,m/z):480.2[M+H+ ]。
實例103：( RS )-3-氟-4-({2-[( R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4] 嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1- de ][1,5] 啶-7-酮：
以製備E及I之化合物為起始物質且使用程序C，獲得呈黃色固體形式之標題化合物(16mg；11%產率)。MS(ESI,m/z):480.2[M+H+ ]。
實例104：( R )-7-氟-6-{3-[( R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4] 嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙基胺基}-5,6-二氫-吡咯并[1,2,3- de ]喹喏啉-3-酮：
以製備AZ及T之化合物為起始物質且使用程序E，獲得呈米色固體形式之標題化合物(97mg；40%產率)。MS(ESI,m/z):480.2[M+H+ ]。
實例105：( R ) -7-氟-6-{3-[( R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙基胺基}-5,6-二氫-吡咯并[1,2,3- de ]喹喏啉-3-酮：
以製備AZ及U之化合物為起始物質且使用程序E，獲得呈米色固體形式之標題化合物(81mg；32%產率)。MS(ESI,m/z):496.2[M+H+ ]。
實例106：( R S )-6-({[( S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基甲基]-胺基}-甲基)-5,6-二氫-吡咯并[1,2,3- de ]喹喏啉-3-酮：
以製備AC及O之化合物為起始物質且使用程序D，獲得呈米色固體形式之標題化合物(158mg；31%產率)。MS(ESI,m/z):464.2[M+H+ ]。
實例107：( RS )-1-{2-[( S )-3-(2，3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-側氧基- 唑啶-5-基]-乙基胺基}-9-氟-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-4-酮：
以製備C及AQ之化合物為起始物質且使用程序C，獲得呈淡褐色固體形式之標題化合物(20mg；23%產率)。MS(ESI,m/z):452.2[M+H+ ]。
實例108：( RS )- N -(( S )-9-氟-4-側氧基-1,2-二氫-4 H -吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-1-基)-3-羥基-3-[( RS )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙醯胺：
108.i.　(RS)-3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-(3RS)-[2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙酸： 以中間物BA.iii(400mg：參看製備B)之DCM溶液為起始物質且以TFA處理，在水處理及以乙醚濕磨後獲得呈無色固體形式之標題中間物(0.2g，56%產率)。MS(ESI,m/z):453.0[M+H+ ]。
108.ii.　(RS)-N-((S)-9-氟-4-側氧基-1,2-二氫-4H-吡咯并 [3,2,1-ij]喹啉-1-基)-3-羥基-3-[(RS)-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙醯胺： 向製備C之化合物(0.1g)、中間物108.i(0.22g)及DIPEA(0.26mL)於DMF(4mL)中之溶液中逐滴添加丙基膦酸酐溶液(含於EA中之50%溶液，0.31ml)。混合物在室溫下攪拌1小時，且在水與EA之間分配。有機相以稀HCl及鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥且濃縮。使用CC(EA/MeOH 19:1)純化粗產物，獲得呈無色固體形式之非對映異構化合物之混合物(比率及相對立體化學構型未闡述)(245mg)。此中間物以含有HCl之MeOH(1.25M )處理，在室溫下攪拌1小時，真空濃縮，在EA與二碳酸酯溶液之間分配。產物自此混合物中沈澱，濾出且在高真空下乾燥，獲得呈無色固體形式之標題化合物(20mg，非對映異構體之混合物)。MS(ESI,m/z):525.1[M+H+ ]。
實例109：( R )-1-{3-[( R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-4-酮：
以製備BC及U之化合物為起始物質且使用程序E，獲得呈無色固體形式之標題化合物(96mg；67%產率)。MS(ESI,m/z):477.2[M+H+ ]。
實例110：( RS )-6-({[( R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基甲基]-胺基}-甲基)-5,6-二氫-吡咯并[1,2,3- de ]喹喏啉-3-酮：
以製備AC及N之化合物為起始物質且使用程序D，獲得呈無色固體形式之標題化合物(15mg；3%產率)。MS(ESI,m/z):464.2[M+H+ ]。
實例111：( R )-7-氟-2-甲氧基-6-{3-[( R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4] 嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙基胺基}-5,6-二氫-吡咯并[1,2,3- de ]喹喏啉-3-酮：
以製備BB及T之化合物為起始物質且使用程序E，獲得呈無色固體形式之標題化合物(100mg；39%產率)。MS(ESI,m/z):510.2[M+H+ ]。
實例112：( R ) -7-氟-2-甲氧基-6-{3-[( R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙基胺基}-5,6-二氫-吡咯并[1,2,3- de ]喹喏啉-3-酮：
以製備BB及U之化合物為起始物質且使用程序E，獲得呈無色固體形式之標題化合物(75mg；28%產率)。MS(ESI,m/z):526.2[M+H+ ]。
實例113：( 1RS )-9-氟-1-{( 3RS )-3-羥基-3-[( 5RS )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-4-酮：
113.i.　3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-3-[2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙醛(非對映異構體混合物)： 在室溫下經2分鐘向製備BA之化合物(0.2g)及DIPEA(0.23mL)於DCM(5mL)中之溶液中逐滴添加SO3 .Pyr錯合物(0.145g)之DMSO(0.5mL)溶液。混合物在室溫下攪拌1.5小時，且在水與DCM之間分配。有機相以水洗滌數次，經MgSO4 乾燥且濃縮。粗產物原樣用於下一步驟中(假定產量為定量的)。MS(ESI,m/z):437.1[M+H+ ]。
113 .ii .　(1RS)-9-氟-1-{(3RS)-3-羥基-3-[(5RS)-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-4-酮： 以製備C之化合物及中間物113.i為起始物質且使用程序E，隨後使用程序J進行TBDMS分裂，獲得呈微黃色固體形式之標題化合物(21mg；9%產率)。MS(ESI,m/z):510.6[M+H+ ]。
實例114： ( S) -6-{3-[ (R) -2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2,5,6-四氫-吡咯并[1,2,3- de ]喹喏啉-3-酮：
以NaBH4 (3mg)處理實例48之化合物(33mg)於MeOH/DCE(5mL；4:1)中之溶液歷時30分鐘，接著以1M HCl(1mL)中止且在DCM與NH4 OH水溶液之間分配。有機層以水及鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥且藉由CC(EA/MeOH 19:1至9:1，含有1% NH4 OH)純化，獲得無色固體(26mg；78%產率)。MS(ESI,m/z):480.4[M+H+ ]。
實例115：( RS )-6-{3-[( R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -吡 啶并[3,2- b ][1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙基胺基}-5,6-二氫-吡咯并[1,2,3- de ]喹喏啉-3-酮：
以製備G及BK之化合物為起始物質且使用程序E，獲得呈橙色固體形式之標題化合物(95mg，40%產率)。1 H NMR(DMSO-d6 )δ:10.82(s,1H),8.17(s,1H),7.77(m,1H),7.68(m,2H),7.60(d,J=7.3Hz,1H),7.31(dd,J=7.9,7.3Hz,1H),4.71(m,2H),4.44(m,1H),4.19(m,1H),4.05(dd,J=12.9,3.8Hz,1H),3.69(dd,J=10.3,7.0Hz,1H),3.51(s,2H),2.64(m,2H),1.76(m,2H),1.50(m,2H)。MS(ESI,m/z):479.4[M+H+ ]。
實例116： (RS) -9-溴-1-{3-[( R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-4-酮：
以製備BE及U之化合物為起始物質且使用程序E，獲得呈無色固體形式之標題化合物(10mg，9%產率)。MS(ESI,m/z):555.2[M+H+ ]。
實例117： (RS) -4-側氧基-1-{3-[( R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3，4-二氫-2 H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-4 H -吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-9-甲腈：
以製備BV及U之化合物為起始物質且使用程序E，獲得呈無色固體形式之標題化合物(14mg，21%產率)。MS(ESI,m/z):502.5[M+H+ ]。
實例118： (RS) -4-側氧基-1-{3-[ (R) -2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -吡啶并[3,2- b ][1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-4 H -吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-9-甲腈：
以製備BV及BK之化合物為起始物質且使用程序E，獲得呈無色固體形式之標題化合物(15mg，22%產率)。1 H NMR(CDCl3 )δ:7.83(dd,J=8.5,1.2Hz,1H),7.75(d,J=9.4Hz,1H),7.58(m,2H),7.41(d,J=7.9Hz,1H),6.81(d,J=9.4Hz,1H),5.02(m,1H),4.69(m,1H),4.53(m,1H),4.28(m,2H),3.76(dd,J=10.5,7.3Hz,1H),3.43(s,2H),2.75(m,2H),1.92(m,5H)。MS(ESI,m/z):503.6[M+H+ ]。
實例119：( R ) -4-側氧基-1-{3-[( S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-4 H -吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-7-甲酸乙酯：
以製備BF及AU之化合物為起始物質且使用程序E，獲得呈無色固體形式之標題化合物(910mg，66%產率)。MS(ESI,m/z):549.2[M+H+ ]。
實例120：( R )-7-羥基甲基-1-{3-[( S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-4-酮：
以製備BG及AU之化合物為起始物質且使用程序E，獲得呈米色固體形式之標題化合物(40mg，16%產率)。MS(ESI,m/z):507.2[M+H+ ]。
實例121：( R )-4-側氧基-1-{3-[( S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-4 H -吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-7-甲酸鹽酸鹽：
在90℃下將實例119之化合物(100mg)於6M HCl(0.6mL)中之懸浮液攪拌6小時。在減壓下蒸發反應混合物且使殘餘物溶解於MeOH中且藉由過濾收集，獲得米色固體(37mg；36%產率)。MS(ESI,m/z):521.5[M+H+ ]。
實例122：( R )-7-二甲基胺基甲基-1-{3-[( S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-4-酮：
以製備BH及AU之化合物為起始物質且使用程序E，獲得呈米色固體形式之標題化合物(39mg；30%產率)。MS(ESI,m/z)：534.5[M+H+ ]。
實例123：( R )-1-{3-[( S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙基胺基}-7-吡咯啶-1-基甲基-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-4-酮：
以製備BI及AU之化合物為起始物質且使用程序E，獲得呈米色泡沫體形式之標題化合物(50mg，27%產率)。MS(ESI,m/z):560.6[M+H+ ]。
實例124：( RS )-9-氟-1-{3-[( S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -吡啶并[3,2- b ][1,4] 嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-4-酮：
以製備C及BJ之化合物為起始物質且使用程序E，獲得呈無色泡沫體形式之標題化合物(87mg，60%產率)。MS(ESI,m/z):480.5[M+H+ ]。
實例125：( RS )-9-氟-1-{3-[( R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -吡啶并[3,2- b ][1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-4-酮：
以製備C及BK之化合物為起始物質且使用程序E，獲得呈無色固體形式之標題化合物(84mg，49%產率)。1 H NMR(CDCl3 )δ:8.04(m,1H),7.88(dd,J=8.5,2.9Hz,1H),7.68(dd,J=9.4,1.2Hz,1H),7.60(dd,J=8.5,1.5Hz,1H),7.47(dd,J=8.8,4.7Hz,1H),6.91(t,J=9.1Hz,1H),6.63(d,J=9.4Hz,1H),5.00(m,1H),4.66(m,1H),4.51(m,1H),4.27(m,2H),3.77(dt,J=10.3,6.7Hz,1H),3.47(s,2H),2.77(m,2H),1.80(m,4H)。MS(ESI,m/z):496.6[M+H+ ]。
實例126:( RS )-9-氟-1-{3-[( S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -吡啶并[3,2- b ][1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-4-酮：
以製備C及BL之化合物為起始物質且使用程序E,獲得呈無色固體形式之標題化合物(54mg，32%產率)。1 H NMR(CDCl3 )δ:8.03(m,1H),7.88(dd,J=8.8,2.9Hz,1H),7.68(dd,J=9.4,0.9Hz,1H),7.60(dd,J=8.5,1.5Hz,1H),7.47(dd,J=8.8,4.7Hz,1H),6.91(t,J=9.1Hz,1H),6.63(d,J=9.4Hz,1H),5.00(m,1H),4.66(m,1H),4.51(m,1H),4.28(m,2H),3.77(dt,J=10.5,7.0Hz,1H),3.47(s,2H),2.77(m,2H),1.80(m,4H)。MS(ESI,m/z):496.6[M+H+ ]。
實例127及128：( R )-9-氟-1-{3-[( R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-4-酮及( S )-9-氟-1-{3- [( R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-4-酮：
藉由製備型對掌性HPLC(使用5μm(R,R)-Whelk-01管柱(21.1×250mm)，以含有0.1%二乙胺之1:1 MeCN-EtOH溶離，tR =7.25min(實例127之化合物，100%ee)及tR =10.26min(實例128之化合物，100%ee))分離實例13之產物。
針對實例127之化合物獲得之資料：1 H NMR(CDCl3 )δ:7.69(d,J=9.7Hz,1H),7.47(dd,J=8.8,4.7Hz,1H),7、31(d,J=2.3Hz,1H),7.22(d,J=8.5Hz,1H),6.91(m,2H),6.60(d,J=9.4Hz,1H),4.95(dd,J=8.2,3.5Hz,1H),4.64(m,1H),4.48(m,1H),4.26(dd,J=13.5,3.5Hz,1H),4.04(t,J=8.8Hz,1H),3.59(dd,J=8.8,7.0Hz,1H),3.34(s,2H),2.73(m,2H),1.76(m,4H)。MS(ESI,m/z):495.3[M+H+ ]。
針對實例128之化合物獲得之資料：1 H NMR(CDCl3 )δ:7.68(d,J=9.4Hz,1H),7.46(dd,J=8.5,4.7Hz,1H),7.31(d,J=2.3Hz,1H),7.21(d,J=8.5Hz,1H),6.90(m,2H),6.59(d,J=9.4Hz,1H),4.94(dd,J=8.2,2.9Hz,1H),4.62(m,1H),4.47(dd,J=13.2,8.2Hz,1H),4.24(dd,J=13.5,3.5Hz,1H),4.02(t,J=8.5Hz,1H),3.60(m,1H),3.33(s,2H),2.72(m,2H),1.74(m,4H)。MS(ESI,m/z):495.3[M+H+ ]。
實例129及130:( R )-9-氟-1-{3-[( S )-2-側氧基-3-(3-側氧基- 3,4-二氫-2 H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-4-酮及( S )-9-氟-1-{3-[( S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-4-酮：
第 一步： 以實例4之化合物及3-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-丙醛為起始物質且使用程序E，獲得呈黃色泡沫體形式之標題化合物(82mg；87%產率)。MS(ESI,m/z):667.4[M+H+ ]。
第二步： 藉由製備型對掌性HPLC(使用5μm(R,R)-Whelk-01管柱(21.1×250mm)，以含有0.1%二乙胺之1:1 MeCN-EtOH溶離，tR =7.41min(實例129之化合物，100% ee)及tR =10.35min(實例130之化合物，100% ee))分離第一步之產物。
針對實例129之化合物獲得之資料：1 H NMR(CDCl3 )δ:7.68(d,J=9.4Hz,1H),7.46(dd,J=8.8,4.7Hz,1H),7.30(d,J=2.1Hz,1H),7.20(d,J=8.5Hz,1H),6.90(m,2H),6.58(d,J=9.4Hz,1H),4.94(dd,J=8.2,3.2Hz,1H),4.63(m,1H),4.46(dd,J=13.5,8.5Hz,1H),4.23(dd,J=13.5,3.5Hz,1H),4.02(t,J=8.5Hz,1H),3.58(dd,J=7.9,7.0Hz,1H),3.33(s,2H),2.72(m,2H),1.74(m,4H)。MS(ESI,m/z):495.4[M+H+ ]。
針對實例130之化合物獲得之資料：1 H NMR(CDCl3 )δ:7.68(d,J=9.4Hz,1H),7.46(dd,J=8.8,4.7Hz,1H),7.30(d,J=2.3Hz,1H),7.21(d,J=8.5Hz,1H),6.90(m,2H),6.59(d,J=9.4Hz,1H),4.94(dd,J=8.5,3.5Hz,1H),4.64(m,1H),4.47(m,1H),4.24(dd,J=13.2,3.5Hz,1H),4.03(t,J=8.5Hz,1H),3.59(dd,J=8.8,7.0Hz,1H),3.33(s,2H),2.71(m,2H),1.75(m,4H)。MS(ESI,m/z):495.4[M+H+ ]。
實例131：( R )-7-氟-6-{3-[( S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -吡啶并[3,2- b ][1,4] 嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙基胺基}-5,6-二氫-吡咯并[1,2,3- de ]喹喏啉-3-酮：
以製備AA及BJ之化合物為起始物質且使用程序E，獲得呈微黃色固體形式之標題化合物(61mg，42%產率)。1 H NMR(DMSO-d6 )δ:11.14(s,1H),8.13(s,1H),7.76(dd,J=8.8,4.4Hz,1H),7.56(m,1H),7.39(d,J=8.8Hz,1H),7.13(t,J=9.1Hz,1H),4.66(s,1H),4.58(s,3H),4.44(m,1H),4.18(m,1H),4.08(dd,J=13.2,3.2Hz,1H),3.67(dd,J=10.0,7.0Hz,1H),2.60(m,2H),1.74(m,2H),1.49(m,2H)。MS(ESI,m/z):481.4[M+H+ ]。
實例132：( R )-7-氟-6-{3-[( R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H - 吡啶并[3,2- b ][1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙基胺基}-5,6-二氫-吡咯并[1,2,3- de ]喹喏啉-3-酮：
以製備AA及BK之化合物為起始物質且使用程序E，獲得呈無色固體形式之標題化合物(50mg，50%產率)。1 H NMR(DMSO-d6 )δ:10.81(s,1H),8.13(s,1H),7.77(m,2H),7.66(m,1H),7.13(t,J=9.1Hz,1H),4.90(m,1H),4.69(m,1H),4.44(dd,J=12.9,8.2Hz,1H),4.19(m,1H),4.08(m,1H),3.68(dd,J=10.0,7.0Hz,1H),3.51(s,2H),2.60(dd,J=1.2,0.6Hz,2H),1.75(m,2H),1.50(m,2H)。
實例133：( R )-1-{3-[( S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-4-酮：
以製備BC及AU之化合物為起始物質且使用程序E，獲得呈黃色固體形式之標題化合物(54mg，45%產率)。MS(ESI,m/z):477.2[M+H+ ]。
實例134：( R )-1-{3-[( S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4] 嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-4-酮：
以製備BC及AV之化合物為起始物質且使用程序E，獲得呈無色固體形式之標題化合物(80mg，69%產率)。MS(ESI,m/z):461.2[M+H+ ]。
實例135：( R )-1-{3-[( S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -吡啶并[3,2- b ][1,4] 嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-4-酮：
以製備BC及BJ之化合物為起始物質且使用程序E，獲得呈灰白色固體形式之標題化合物(75mg，65%產率)。MS(ESI,m/z):462.1[M+H+ ]。
實例136：( S )-1-{3-[( S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -吡啶并[3,2- b ] [1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-4-酮：
以製備AS及BL之化合物為起始物質且使用程序E，獲得呈米色固體形式之標題化合物(31mg，33%產率)。1 H NMR(DMSO-d6 )δ:10.82(s,1H),7.89(d,J=9.7Hz,1H),7.77(m,1H),7.66(m,1H),7.55(m,2H),7.18(t,J=7.6Hz,1H),6.54(d,J=9.4Hz,1H),4.70(m,2H),4.37(m,1H),4.19(m,1H),4.00(m,1H),3.69(m,1H),3.51(s,2H),2.64(m,2H),1.76(m,2H),1.52(m,2H)。MS(ESI,m/z):478.2[M+H+ ]。
實例137：( S )-1-{3-[( R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -吡啶并[3,2- b ][1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-4-酮：
以製備AS及BK之化合物為起始物質且使用程序E，獲得呈灰白色泡沫體形式之標題化合物(143mg，60%產率)。MS(ESI,m/z):478.2[M+H+ ]。
實例138：( R )-3-氟-4-{3-[( R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙基胺基}-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1- de ][1,5] 啶-7-酮：
以製備BM及U之化合物為起始物質且使用程序E，獲得呈灰白色泡沫體形式之標題化合物(17mg，14%產率)。1 H NMR(CDCl3 )δ:9.04(s,1H),8.36(s,1H),7.87(m,1H),7.41(d,J=2.1Hz,1H),7.23(m,1H),6.84(m,2H),5.04(dd,J=8.5,3.8Hz,1H),4.59(m,2H),4.28(dd,J=13.5,3.8Hz,1H),4.04(t,J=8.8Hz,1H),3.59(m,1H),3.36(s,2H),2.80(m,2H),1.83(m,5H)。MS(ESI,m/z):496.3[M+H+ ]。
實例139：( R )-3-氟-4-{3-[( S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙基胺基}-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1- de ][1,5] 啶-7-酮：
以製備BM及AU之化合物為起始物質且使用程序E，獲得呈微黃色泡沫體形式之標題化合物(10mg，8%產率)。1 H NMR(CDCl3 )δ:8.37(s,1H),7.90(m,1H),7.32(d,J=2.6Hz,1H),7.24(m,2H),6.90(m,1H),6.82(d,J=9.7Hz,1H),5.06(m,1H),4.60(m,2H),4.30(m,1H),4.05(t,J=8.8Hz,1H),3.61(m,1H),3.35(s,2H),2.81(m,2H),1.79(m,4H)。MS(ESI,m/z):496.6[M+H+ ]。
實例140：( R )-3-氟-4-{3-[( R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4] 嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙基胺基}-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1- de ][1,5] 啶-7-酮：
以製備BM及T之化合物為起始物質且使用程序E，獲得呈微黃色泡沫體形式之標題化合物(6mg，5%產率)。1 H NMR(CDCl3 )δ:8.36(d,J=1.2Hz,1H),7.89(d,J=9.7Hz,1H),7.30(d,J=2.6Hz,1H),6.81(m,3H),5.03(m,1H),4.59(m,4H),4.26(dd,J=13.2,3.8Hz,1H),4.03(t,J=8.5Hz,1H),3.58(m,1H),2.77(m,2H),1.77(m,5H)。MS(ESI,m/z):480.6[M+H+ ]。
實例141：( R )-3-氟-4-{3-[( S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4] 嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙基胺基}-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1- de ][1,5] 啶-7-酮：
以製備BM及AV之化合物為起始物質且使用程序E，獲得呈微黃色泡沫體形式之標題化合物(8mg，7%產率)。1 H NMR(CDCl3 )δ:8.37(d,J=1.5Hz,1H),7.90(d,J=9.7Hz,1H),7.36(d,J=2.3Hz,1H),6.90(m,1H),6.83(d,J=9.4Hz,1H),6.73(dd,J=8.8,2.6Hz,1H),5.03(m,1H),4.59(m,4H),4.25(dd,J=13.2,3.8Hz,1H),4.04(t,J=8.5Hz,1H),3.59(m,1H),2.76(m,2H),1.78(m,5H)。MS(ESI,m/z):480.6[M+H+ ]。
實 例142：( R )-3-氟-4-{3-[( R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -吡啶并[3,2- b ][1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙基胺基}-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1- de ][1,5] 啶-7-酮：
以製備BM及BK之化合物為起始物質且使用程序E，獲得呈微黃色固體形式之標題化合物(24mg，20%產率)。1 H NMR(DMSO-d6 )δ:10.81(s,1H),8.45(d,J=0.9Hz,1H),7.96(d,J=9.7Hz,1H),7.77(m,1H),7.66(m,1H),6.75(d,J=9.7Hz,1H),4.95(m,1H),4.70(m,1H),4.44(dd,J=12.9,8.5Hz,1H),4.19(m,1H),4.04(dd,J=12.9,3.5Hz,1H),3.69(dd,J=10.3,7.0Hz,1H),3.51(s,2H),2.67(m,3H),1.75(m,2H),1.51(m,2H)。MS(ESI,m/z):497.4[M+H+ ]。
實例143：( R )-3-氟-4-{3-[( S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -吡啶并[3,2- b ][1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙基胺基}-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1- de ][1,5] 啶-7-酮：
以製備BM及BL之化合物為起始物質且使用程序E，獲得呈灰白色固體形式之標題化合物(26mg，21%產率)。1 H NMR(DMSO-d6 )δ:10.81(s,1H),8.45(d,J=0.6Hz,1H),7.96(dd,J=9.7,0.6Hz,1H),7.77(m,1H),7.66(m,1H),6.75(d,J=9.7Hz,1H),4.95(m,1H),4.70(m,1H),4.44(m,1H),4.19(m,1H),4.04(dd,J=12.6,3.5Hz,1H),3.69(m,1H),3.51(s,3H),2.67(m,3H),1.76(m,2H),1.52(m,2H)。MS(ESI,m/z):497.3[M+H+ ]。
實例144：( R )-3-氟-4-{3-[( S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -吡啶并[3,2- b ][1,4] 嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙基胺基}-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1- de ][1,5] 啶-7-酮：
以製備BM及BJ之化合物為起始物質且使用程序E，獲得呈無色固體形式之標題化合物(20mg，17%產率)。1 H NMR(DMSO-d6 )δ:11.15(s,1H),8.45(d,J=1.5Hz,1H),7.96(d,J=9.7Hz,1H),7.57(m,1H),7.40(m,1H),6.75(d,J=9.7Hz,1H),4.95(m,1H),4.67(m,1H),4.58(s,2H),4.44(dd,J=12.9,8.5Hz,1H),4.18(m,1H),4.04(dd,J=12.6,3.5Hz,1H),3.69(m,1H),2.68(m,3H),1.75(m,2H),1.52(m,2H)。MS(ESI,m/z):481.5[M+H+ ]。
實例145：( S )-3-氟-4-{3-[( R ) -2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-S-基]-丙基胺基}-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1- de ][1,5] 啶-7-酮：
以製備BN及U之化合物為起始物質且使用程序E，獲得呈微黃色泡沫體形式之標題化合物(16mg，13%產率)。1 H NMR(CDCl3 )δ:8.37(d,J=1.2Hz,1H),7.89(d,J=9.7Hz,1H),7.31(d,J=2.3Hz,1H),7.22(d,J=8.5Hz,1H),6.91(dd,J=8.5,2.3Hz,1H),6.81(d,J=9.7Hz,1H),5.08(m,1H),4.60(m,2H),4.32(m,1H),4.05(m,1H),3.60(m,1H),3.34(s,2H),2.83(m,2H),1.85(m,4H)。MS(ESI,m/z):496.5[M+H+ ]。
實例146：( S )-3-氟-4-{3-[( R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4] 嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙基胺基}-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1- de ][1,5] 啶-7-酮：
以製備BN及T之化合物為起始物質且使用程序E，獲得呈黃色泡沫體形式之標題化合物(7mg，6%產率)。MS(ESI,m/z):480.6[M+H+ ]。
實例147：( S )-3-氟-4-{3-[( R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -吡啶并[3,2- b ][1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙基胺基}-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1- de ][1,5] 啶-7-酮：
以製備BN及BK之化合物為起始物質且使用程序E，獲得呈無色固體形式之標題化合物(13mg，11%產率)。1 H NMR(DMSO-d6 )δ:10.82(s,1H),8.45(s,1H),7.96(d,J=10.0Hz,1H),7.77(m,1H),7.66(m,1H),6.75(d,J=10.0Hz,1H),4.96(m,1H),4.69(m,1H),4.44(m,1H),4.19(m,1H),4.04(m,1H),3.69(m,1H),3.50(s,2H),2.66(m,2H),1.75(m,2H),1.51(m,2H)。MS(ESI,m/z):497.6[M+H+ ]。
實例148：( S ) -3-氟-4-{3-[( S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙基胺基}-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1- de ][1,5] 啶-7-酮：
以製備BN及AU之化合物為起始物質且使用程序E，獲得呈微黃色泡沫體形式之標題化合物(30mg，25%產率)。1 H NMR(CDCl3 )δ:8.36(d,J=1.5Hz,1H),7.89(d,J=10.0Hz,1H),7.32(d,J=2.3Hz,1H),7.22(d,J=8.5Hz,1H),6.90(dd,J=8.5,2.3Hz,1H),6.81(d,J=9.7Hz,1H),5.04(ddd,J=8.5,4.1,0.6Hz,1H),4.59(m,2H),4.27(dd,J=13.2,3.8Hz,1H),4.05(m,1H),3.60(dd,J=9.1,7.3Hz,1H),3.35(s,2H),2.79(m,2H),1.78(m,5H)。MS(ESI,m/z):496.6[M+H+ ]。
實例149：( S )-3-氟-4-{3-[( S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4] 嗪-4-基)- 唑啶-5-基]-丙基胺基}-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1- de ][1,S] 啶-7-酮：
以製備BN及AV之化合物為起始物質且使用程序E，獲得呈黃色泡沫體形式之標題化合物(8mg，7%產率)。MS(ESI,m/z):480.5[M+H+ ]。
實例150:( S )-3-氟-4-{3-[( S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二 氫-2 H -吡啶并[3,2- b ][1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙基胺基}-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1- de ][1,5] 啶-7-酮：
以製備BN及BL之化合物為起始物質且使用程序E，獲得呈橙色泡沫體形式之標題化合物(6mg，5%產率)。MS(ESI,m/z):497.4[M+H+ ]。
實例151：( S )-3-氟-4-{3-[( S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -吡啶并[3,2- b ][1,4] 嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙基胺基}-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1- de ][1,5] 啶-7-酮：
以製備BN及BJ之化合物為起始物質且使用程序E，獲得呈微黃色固體形式之標題化合物(11mg，9%產率)。1 H NMR(DMSO-d6 )δ:11.15(s,1H),8.45(s,1H),7.96(d,J=9.7Hz,1H),7.57(m,1H),7.40(m,1H),6.75(d,J=10.0Hz,1H),4.96(m,1H),4.67(m,1H),4.58(s,2H),4.44(m,1H),4.19(m,1H),4.05(m,1H),3.68(m,1H),2.66(m,2H),1.76(m,2H),1.51(m,3H)。MS(ESI,m/z):481.5[M+H+ ]。
實例152：( RS )-9-甲基-1-{3-[( R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-4-酮：
以製備BO及U之化合物為起始物質且使用程序E，獲得呈無色固體形式之標題化合物(32mg，38%產率)。MS(ESI,m/z):491.2[M+H+ ]。
實例153：( RS )-9-氟-1-(甲基-{3-[( R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙基}- 胺基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-4-酮：
以甲醛水溶液(37%；16μL)處理實例152之化合物(20mg)於MeOH(2mL)中之懸浮液歷時10分鐘，接著以NaBH3 CN(2.5mg)處理。在室溫下攪拌3小時，使反應混合物溶解於水中且以EA萃取。有機層以水、鹽水洗滌且經MgSO4 乾燥。過濾有機層且在減壓下蒸發，且藉由CC(DCM/MeOH/NH4 OH 100:50:4)純化殘餘物，獲得無色泡沫體(9mg；44%產率)。1 H NMR(CDCl3 )δ:8.50(s,1H),7.70(d,J=9.7Hz,1H),7.48(dd,J=8.5,4.4Hz,1H),7.40(d,J=2.1Hz,1H),7.27(m,1H),6.94(m,2H),6.64(d,J=9.4Hz,1H),5.03(t,J=6.4Hz,1H),4.67(m,1H),4.38(d,J=6.4Hz,2H),4.08(m,1H),3.62(m,1H),3.40(s,2H),2.50(m,2H),2.22(d,J=4.1Hz,3H),1.77(m,4H)。MS(ESI,m/z):509.3[M+H+ ]。
實例154：( RS )-6-({2-[( S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4] 嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-5,6-二氫-吡咯并[1,2,3- de ]喹喏啉-3-酮：
以製備AC及H之化合物為起始物質且使用程序C，獲得呈微黃色泡沫體形式之標題化合物(82mg，35%產率)。MS(ESI,m/z):462.1[M+H+ ]。
實例155：( RS )-6-({2-[( R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4] 嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-5,6-二氫-吡咯并[1,2,3- de ]喹喏啉-3-酮：
以製備AC及I之化合物為起始物質且使用程序C，獲得呈黃色泡沫體形式之標題化合物(90mg，39%產率)。MS(ESI,m/z):462.1[M+H+ ]。
實例156：( RS )-6-({2-[( R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-5,6-二氫-吡咯并[1,2,3- de ]喹喏啉-3-酮：
以製備AC及J之化合物為起始物質且使用程序C，獲得呈褐色泡沫體形式之標題化合物(270mg，37%產率)。MS(ESI,m/z):478.2[M+H+ ]。
實例157：( R )-1-{2-[( S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4] 嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-乙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-4-酮：
以製備BC及H之化合物為起始物質且使用程序C，獲得呈微黃色泡沫體形式之標題化合物(59mg，26%產率)。MS(ESI,m/z):447.2[M+H+ ]。
實例158：( R )-1-{2-[( R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-乙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-4-酮：
以製備BC及J之化合物為起始物質且使用程序C，獲得呈褐色泡沫體形式之標題化合物(81mg，35%產率)。MS(ESI,m/z):463.2[M+H+ ]。
實例159：( RS )-9-氟-1-{4-[( RS )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丁基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-4-酮：
以製備C及BP之化合物為起始物質且使用程序E，獲得呈無色泡沫體形式之標題化合物(84mg，55%產率)。MS(ESI,m/z):509.1[M+H+ ]。
實例160：( S )-7-氟-6-{3-[( S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2,5,6-四氫-吡咯并[1,2,3- de ]喹喏啉-3-酮：
以NaBH4 (3.2mg)處理實例79之化合物(42mg)之DCM/MeOH(2:1；6mL)溶液。在室溫下攪拌30分鐘後，反應混合物以1M HCl(1mL)中止且在DCM及NH4 OH水溶液之間分配。有機層以水稀釋，經MgSO4 乾燥，減壓濃縮且藉由CC(EA/MeOH 19:1至9:1)純化，獲得米色固體(29mg；69%產率)。MS(ESI,m/z):498.2[M+H+ ]。
實例161：( 1R,2R ) -4-側氧基-1-{3-[( R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-4 H -吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-2-甲酸甲酯及( 1S,2S )-4-側氧基-1-{3-[( R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-4 H -吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-2-甲酸甲酯：
以製備BQ及U之化合物為起始物質且使用程序E，獲得呈微黃色固體形式之標題化合物的混合物(46mg，23%產率)。MS(ESI,m/z):535.6[M+H+ ]。
實例162：( 1R,2R )-4-側氧基-1-{3-[( S )-2-側氧基-3-(3-側氧 基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-4 H -吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-2-甲酸甲酯及( 1S ,2S )-4-側氧基-1-{3-[( S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-4 H -吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-2-甲酸甲酯：
以製備BQ及AU之化合物為起始物質且使用程序E，獲得呈無色固體形式之標題化合物的混合物(67mg，32%產率)。MS(ESI,m/z):535.7[M+H+ ]。
實例163：( 1R,2R )-2-羥基甲基-1-{3-[( R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-4-酮及( 1S,2S )-2-羥基甲基-1-{3-[( R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-4-酮：
以製備BR及U之化合物為起始物質且使用程序E，獲得呈無色固體形式之標題化合物的混合物(99mg，54%產率)。MS(ESI,m/z):507.2[M+H+ ]。
實例164：( 1R,2R )-2-羥基甲基-1-{3-[( S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-4-酮及( 1S,2S )-2-羥基甲基-1-{3-[( S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并 [3,2,1- i j ]喹啉-4-酮：
以製備BR及AU之化合物為起始物質且使用程序E，獲得呈無色固體形式之標題化合物的混合物(110mg，60%產率)。MS(ESI,m/z):507.2[M+H+ ]。
實例165：( 1R,2R )-2-甲氧基甲基-1-{3-[( R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-4-酮及( 1S,2S )-2-甲氧基甲基-1-{3-[( R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-4-酮：
以製備BS及U之化合物為起始物質且使用程序E，獲得呈無色固體形式之標題化合物的混合物(20mg，32%產率)。MS(ESI,m/z):521.6[M+H+ ]。
實例166：( 1R,2S )-2-甲基-1-{3-[( R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-4-酮及( 1S,2R )-2-甲基-1-{3-[( R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-4-酮：
以製備BT及U之化合物為起始物質且使用程序E，獲得呈無色固體形式之標題化合物的混合物(56mg，38%產率)。1 H NMR(CDCl3 )δ:8.57(s,1H),7.71(dd,J=9.4,0.6Hz,1H),7.52(m,2H),7.33(m,1H),7.23(m,2H),6.99(m,1H),6.69(dd,J=9、4,1.5Hz,1H),4.82(d,J=6.4Hz,1H),4.65(m,1H),4.26(s,1H),4.05(td,J=8.5,6.2Hz,1H),3.63(m,1H),3.39(s,2H),2.80(m,2H),1.87(m,5H),1.56(d,J=6.7Hz,3H)。MS(ESI,m/z):491.3[M+H+ ]。
實例167：( 1R,2S ) -2-甲基-1-{3-[( S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-4-酮及( 1S,2R )-2-甲基-1-{3-[( S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-4-酮：
以製備BT及AU之化合物為起始物質且使用程序E，獲得呈無色固體形式之標題化合物的混合物(59mg，40%產率)。1 H NMR(CDCl3 )δ:8.60(dd,J=2.3,0.6Hz,1H),7.71(dd,J=9.4,0.9Hz,1H),7.51(m,2H),7.33(dd,J=14.4,2.3Hz,1H),7.24(m,2H),6.98(td,J=8.2,2.3Hz,1H),6.69(dd,J=9.4,1.8Hz,1H),4.80(dt,J=6.4,1.8Hz,1H),4.64(m,1H),4.24(s,1H),4.05(td,J=8.5,5.9Hz,1H),3.61(dd,J=8.8,7.0Hz,1H),3.39(s,2H),2.80(m,2H),1.79(m,5H),1.55(d,J=6.4Hz,3H)。MS(ESI,m/z):491.3[M+H+ ]。
實例168：( 1R,2S )-2-甲基-1-{3-[( R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -吡啶并[3,2- b ][1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-4-酮及( 1S,2R )-2-甲基-1-{3-[( R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫- 2 H -吡啶并[3,2- b ][1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-4-酮：
以製備BT及BK之化合物為起始物質且使用程序E，獲得呈無色固體形式之標題化合物的混合物(42mg，24%產率)。1 H NMR(CDCl3 )δ:8.50(s,1H),7.81(m,1H),7.68(dd,J=9.4,5.6Hz,1H),7.51(m,3H),7.19(m,1H),6.63(dd,J=9.4,5.0Hz,1H),4.76(m,1H),4.62(d,J=7.9Hz,1H),4.18(m,2H),3.72(m,1H),3.43(s,2H),2.76(m,2H),1.77(m,5H),1.53(d,J=6.4Hz,3H)。MS(ESI,m/z):492.3[M+H+ ]。
實例169：( 1R,2S )-2-甲基-1-{3-[( S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -吡啶并[3,2- b ][1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-4-酮及( 1S,2R )-2-甲基-1-{3-[( S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -吡啶并[3,2- b ][1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-4-酮：
以製備BT及BL之化合物為起始物質且使用程序E，獲得呈無色固體形式之標題化合物的混合物(43mg，24%產率)。
1 H NMR(CDCl3 )δ:8.10(m,1H),7.86(dd,J=8.8,3.8Hz,1H),7.71(dd,J=9.4,1.5Hz,1H),7.55(m,3H),7.22(m,1H),6.67(d,J=9.4Hz,1H),4.83(m,1H),4.64(m,1H),4.22(m,2H),3.75(dt,J=10.5,7.3Hz,1H),3.46(S,2H),2.79(m,2H),1.87(m,5H),1.57(dd,J=6.4,1.2Hz,3H)。
MS(ESI,m/z):492.4[M+H+ ]。
實例170：( 1R , 2R )-2-(1-羥基-1-甲基-乙基)-1-{3-[( R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-4-酮及( 1S , 2S )-2-(1-羥基-1-甲基-乙基)-1-{3-[( R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-4-酮：
以製備BU及U之化合物為起始物質且使用程序E，獲得呈無色泡沫體形式之標題化合物的混合物(22mg，46%產率)。
MS(ESI,m/z):535.6[M+H+ ]。
實例171：( R )-7-氟-6-{3-[( R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -吡啶并[3,2- b ] [1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2,5,6-四氫-吡咯并[1,2,3- de ]喹喏啉-3-酮：
以實例132之化合物為起始物質且類似於實例160進行，獲得呈無色泡沫體形式之標題化合物(36%產率)。
MS(ESI,m/z):499.4[M+H+ ]。
實例172： N -(( RS )-9-氟-4-側氧基-1,2-二氫-4 H - 吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-1-基)- N -{3-[( R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4- 二氫-2 H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙基}-乙醯胺及( RS )-1-{3-[( R )-3-(4-乙醯基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-2-側氧基- 唑啶-5-基]-丙基胺基}-9-氟-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-4-酮：
在0℃下使實例13之化合物(20mg)及DIPEA(14μL)之溶液與Ac2 O(6μL)反應。反應混合物在室溫下再攪拌5小時。減壓移除溶劑且使殘餘物溶解於DCM中，且以水及鹽水相繼洗滌。經MgSO4 乾燥有機層。減壓移除溶劑且藉由CC(DCM/MeOH/NH4 OH；1000:50:4)純化殘餘物，獲得呈灰白色泡沫體形式之兩種可能N -乙酸酯的1:1混合物(18mg；83%產率)。
MS(ESI,m/z):537.5[M+H+ ]。
實例173：( S )-4-羥基-4-({2-[( S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1- de ][1,5] 啶-7-酮：
向製備BD之化合物(75mg)之EtOH(3mL)溶液中添加製備AP之化合物(89mg，1.5當量)及K2 CO3 (65mg，3當量)。混合物在室溫下攪拌3天。在減壓下移除溶劑且使殘餘物在水與DCM-MeOH(9:1)之間分配。分離各相且水層以DCM-MeOH(9:1)再萃取2次。經合併之有機層經MgSO4 乾燥且濃縮。藉由CC(DCM/MeOH/NH4 OH 1000:100:8)純化殘餘物獲得呈黃色固體形式之標題化合物(26mg，26%產率)。
MS(ESI,m/z):494.2[M+H+ ]。
實例174：( RS )-9-氟-1-羥基-1-({2-[( S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-4-酮：
以4-甲基苯磺酸9-氟-1-羥基-4-側氧基-1,2-二氫-4H -吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-1-基]甲酯(根據EP 1980251製備)及製備AP之化合物為起始物質且使用程序C，獲得呈黃色固體形式之標題化合物(85mg，65%產率)。
MS(ESI,m/z):511.2[M+H+ ]。
實例175：( RS )-1-({[( S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -吡啶并[3,2- b ][1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基甲基]-胺基}-甲基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-4-酮：
以製備AE及BW之化合物為起始物質且使用程序C，獲得呈米色固體形式之標題化合物(70mg；20%產率)。
MS(ESI,m/z):464.4[M+H+ ]。
實例176：( RS )-1-({2-[( S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -吡啶并[3,2- b ][1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-4-酮：
以製備AE及BX之化合物為起始物質且使用程序C，獲得呈無色固體形式之標題化合物(130mg；36%產率)。
MS(ESI,m/z):478.2[M+H+ ]。
實例177：( RS )-9-氯-1-{3-[( R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -吡啶并[3,2- b ][1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-4-酮：
以製備BY及BK之化合物為起始物質且使用程序E，獲得呈淺黃色固體形式之標題化合物(31mg；58%產率)。
1 H NMR(CDCl3 )δ:8.33(m,1H),7.84(dd,J=8.8,4.4Hz,1H),7.66(dd,J=9.4,3.5Hz,1H),7.57(dd,J=8.5,2.3Hz,1H),7.41(dd,J=8.2,1.8Hz,1H),7.11(dd,J=8.5,1.5Hz,1H),6.66(dd,J=9.4,3.8Hz,1H),4.91(m,1H),4.62(m,1H),4.45(m,1H),4.25(m,2H),3.75(m,1H),3.45(s,2H),2.61(m,2H),1.78(m,5H)。
MS(ESI,m/z):512.3[M+H+ ]。
實例178： (RS) -9-氯-1-{3-[( R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-4-酮：
以製備BY及U之化合物為起始物質且使用程序E，獲得呈無色固體形式之標題化合物(14mg；26%產率)。
1 H NMR(CDCl3 )δ:8.73(s,1H),7.68(d,J=9.7Hz,1H),7.39(m,2H),7.25(m,1H),7.12(d,J=8.2Hz,1H),6.98(m,1H),6.68(d,J=9.4Hz,1H),4.91(dd,J=8.2,3.5Hz,1H),4.65(m,1H),4.46(m,1H),4.30(dd,J=13.2,3.2Hz,1H),4.06(m,1H),3.61(m,1H),3.39(s,2H),2.64(m,2H),1.86(m,5H)。
MS(ESI,m/z):511.3[M+H+ ]。
實例179：( RS )-9-乙基-1-{3-[( R ) -2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-4-酮：
以製備BZ及U之化合物為起始物質且使用程序E，獲得呈無色固體形式之標題化合物(11mg；36%產率)。
1 H NMR(CDCl3 )δ:8.56(m,1H),7.68(d,J=9.4Hz,1H),7.39(m,2H),7.26(m,1H),7.01(m,2H),6.64(d,J=9.4Hz,1H),4.82(t,J=5.3Hz,1H),4.65(m,1H),4.37(d,J=5.3Hz,2H),4.06(m,1H),3.61(dd,J=8.5,7.0Hz,1H),3.39(s,2H),2.80(m,4H),1.71(m,5H),1.29(m,3H)。
MS(ESI,m/z):505.5[M+H+ ]。
實例180：( RS )-9-乙炔基-1-{3-[( R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-4-酮：
以製備CA及U之化合物為起始物質且使用程序E，獲得呈無色固體形式之標題化合物(10mg；21%產率)。
MS(ESI,m/z):501.2[M+H+ ]。
實例181：( 1R * ,2R *)-9-氟-4-側氧基-1-{3-[( R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-4 H -吡咯并[3,2,1- i j ]喹啉-2-甲酸甲酯：
以製備CB及U之化合物為起始物質且使用程序E，獲得呈灰白色泡沫體形式之標題化合物(23mg；20%產率)。
MS(ESI,m/z):553.6[M+H+ ]。
實例182：( 1R * ,2R * )-9-氟-2-羥基甲基-1-{3-[( R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-4-酮：
以製備CC及U之化合物為起始物質且使用程序E，獲得呈白色泡沫體形式之標題化合物(44mg；38%產率)。
MS(ESI,m/z):525.3[M+H+ ]。
實例183：( 1R *, 2S * )-9-氟-2-甲基-1-{3-[( R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H - 苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-4-酮：
以製備CD及U之化合物為起始物質且使用程序E，獲得呈灰白色泡沫體形式之標題化合物(12mg；10%產率)。
MS(ESI,m/z):509.3[M+H+ ]。
實例184：( 1R *, 2S *)-9-氟-2-甲基-1-{3-[( S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-4-酮：
以製備CD及AU之化合物為起始物質且使用程序E，獲得呈灰白色泡沫體形式之標題化合物(21mg；18%產率)。
MS(ESI,m/z):509.3[M+H+ ]。
實例185：( 1R *, 2S *)-9-氟-2-甲基-1-{3-[( R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -吡啶并[3,2- b ][1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-4-酮：
以製備CD及BK之化合物為起始物質且使用程序E，獲得呈灰白色泡沫體形式之標題化合物(64mg；55%產率)。
MS(ESI,m/z):510.3[M+H+ ]。
實例186：( 1R * , 2R * )-9-氟-4-側氧基-1-{3-[( R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-4 H -吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-2-甲酸鹽酸鹽：
以HCl水溶液(37%；0.142mL)處理實例181之化合物(20mg)之二烷(1mL)溶液且在50℃下攪拌3小時。減壓濃縮溶液且將殘餘物懸浮於EA/MeOH(4:1)中，過濾，以TBME洗滌且在高真空中乾燥，獲得灰色固體(6mg；29%產率)。
MS(ESI,m/z):539.2[M+H+ ]。
實例187：( RS )-9-氟-1-({2-[( S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4] 嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-1,2,5,6-四氫-吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-4-酮：
在Pd/C(133mg)上將實例2之化合物(60mg)之MeOH/AcOH(1:1，2mL)溶液氫化隔夜。濾出催化劑且以MeOH及MeOH/DCM徹底洗滌。減壓濃縮濾液。將殘餘物溶解於水及28% NH4 OH水溶液中，過濾且以水及TBME洗滌，且減壓濃縮，獲得灰白色泡沫體(45mg；75%產率)。
MS(ESI,m/z):481.5[M+H+ ]。
實例188：( 1R * ,2S *)-2-胺基甲基-9-氟-1-{3-[( R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-4-酮： 188.i.　(1R *,2S *)-甲烷磺酸9-氟-4-側氧基-1-{3-[2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-2-基甲酯：
以製備CE及U之化合物為起始物質且使用程序E，獲得呈灰白色泡沫體形式之標題化合物(79mg；30%產率)。
MS(ESI,m/z):603.3[M+H+ ]。
188.ii.(1R *,2S *)-2-疊氮基甲基-9-氟-1-{3-[2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-4-酮：
向中間物188.i(77mg)之DMF(1.5mL)溶液中添加NaN3 (25mg)且所得混合物在80℃下攪拌1小時。添加水及EA，且分離各相。水層以EA再萃取一次，且經合併之有機層以水及鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥且濃縮。藉由CC(DCM/MeOH/NH4 OH 1000:50:4)純化殘餘物獲得淡黃色泡沫體(57mg；81%產率)。
MS(ESI,m/z):550.5[M+H+ ]。
188.iii.(1R *,2S *)-2-胺基甲基-9-氟-1-{3-[(R)-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-4-酮：
以PPh3 (30mg)及水(19μL)處理中間物188.ii(57mg)之THF(1.5mL)溶液。混合物在70℃下加熱隔夜，減壓濃縮且殘餘物溶解於DCM中。以1M HCl萃取DCM層且以NH4 OH鹼化水層。水層以DCM/MeOH(9:1)萃取且經合併之有機層經MgSO4 乾燥，濃縮且藉由CC(DCM/MeOH/NH4 OH 1000:100:8)純化，獲得淡黃色泡沫體(26mg；48%產率)。
MS(ESI,m/z):524.3[M+H+ ]。
實例189：(S)-9-氟-1-{3-[(S)-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4] 嗪-6-基)- 啶啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-4-酮：
以製備CF及BJ之化合物為起始物質且使用程序E，獲得呈灰白色泡沫體形式之標題化合物(52mg；32%產率)。
MS(ESI,m/z):480.5[M+H+ ]。
實例190：( S )-9-氟-1-{3-[( R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -吡啶并[3,2- b ][1,4] 嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-4-酮：
以製備CF及AR之化合物為起始物質且使用程序E，獲得呈灰白色泡沫體形式之標題化合物(64mg；34%產率)。
MS(ESI,m/z):480.5[M+H+ ]。
實例191：( S )-9-氟-1-{3-[( S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -吡啶并[3,2- b ][1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-4-酮：
以製備CF及BL之化合物為起始物質且使用程序E，獲得呈灰白色泡沫體形式之標題化合物(53mg；27%產率)。
MS(ESI,m/z):496.1[M+H+ ]。
實例192：( S )-9-氟-1-{3-[( R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -吡啶并[3,2- b ][1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-4-酮：
以製備CF及BK之化合物為起始物質且使用程序E，獲得呈灰白色固體形式之標題化合物(73mg；38%產率)。
MS(ESI,m/z):496.6[M+H+ ]。
實例193：( R )-9-氟-1-{3-[( S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -吡啶并[3,2- b ][1,4] 嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-4-酮：
以製備CG及BJ之化合物為起始物質且使用程序E，獲得呈灰白色泡沫體形式之標題化合物(56mg；34%產率)。
MS(ESI,m/z):480.6[M+H+ ]。
實例194：( R )-9-氟-1-{3-[( R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -吡啶并[3,2- b ][1,4] 嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-4-酮：
以製備CG及AR之化合物為起始物質且使用程序E，獲得呈灰白色泡沫體形式之標題化合物(71mg；38%產率)。
MS(ESI,m/z):480.6[M+H+ ]。
實例195：( R )-9-氟-1-{3-[( S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -吡啶并[3,2- b ][1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-4-酮：
以製備CG及BL之化合物為起始物質且使用程序E，獲得呈淡黃色固體形式之標題化合物(52mg；27%產率)。
MS(ESI,m/z):496.5[M+H+ ]。
實例196：( R )-9-氟-1-{3-[( R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -吡啶并[3,2- b ][1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-4-酮：
以製備CG及BK之化合物為起始物質且使用程序E，獲得呈淡黃色固體形式之標題化合物(55mg；28%產率)。
MS(ESI,m/z):496.6[M+H+ ]。
實例197：( RS )-9-氟-1-({2-[( R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -吡啶并[3,2- b ][1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-4-酮：
以製備A及CH之化合物為起始物質且使用程序C，獲得呈淺黃色固體形式之標題化合物(40mg；22%產率)。
MS(ESI,m/z):496.6[M+H+ ]。
實例198：( RS )-9-氟-1-({2-[( S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -吡啶并[3,2- b ][1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1- ij ]喹啉-4-酮：
以製備A及BX之化合物為起始物質且使用程序C，獲得呈淺黃色固體形式之標題化合物(10mg；11%產率)。
MS(ESI,m/z):496.4[M+H+ ]。
實例199：( RS )-7-氟-6-{3-[( R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -吡啶并[3,2- b ][1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙基胺基}-5,6-二氫-吡咯并[1,2,3- de ]喹喏啉-3-酮：
以製備CI及BK之化合物為起始物質且使用程序E，獲得呈淡黃色固體形式之標題化合物(650mg；26%產率)。
MS(ESI,m/z):497.5[M+H+ ]。
實例200：( RS )-7-氟-6-{3-[( R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -吡啶并[3,2- b ][1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2,5,6-四氫-吡咯并[1,2,3- de ]喹喏啉-3-酮：
在室溫下攪拌製備CI之化合物(0.2g，0.975mmol)及製備BK之化合物(0.3g，0.975mmol)於DCE/MeOH(1:1，8mL)中之溶液隔夜。添加NaBH4 (110mg)且混合物在室溫下攪拌1小時。混合物以1M HCl中止且在DCM與稀NH4 OH之間分配。有機相經MgSO4 乾燥且濃縮。殘餘物藉由CC(DCM/MeOH 19:1，含有1% NH4 OH)純化。獲得呈淡玫瑰色泡沫體形式之標題化合物(78mg；16%產率)。
MS(ESI,m/z):499.5[M+H+ ]。
實例201：( RS )-7-氟-6-{3-[( R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -吡啶并[3,2- b ][1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙基胺基}-1-甲基-1,2,5,6-四氫-吡咯并[1,2,3- de ]喹喏啉-3-酮二鹽酸鹽： 201.i.　((RS)-7-氟-3-側氧基-5,6-二氫-3H-吡咯并[1,2,3-de]喹喏啉-6-基)-{3-[(R)-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙基}-胺基甲酸第三丁酯：
以Boc2 O(526mg，2當量)處理實例199之化合物(0.6g，1.2mmol)於DCM(10mL)、MeOH(2mL)及THF(5mL)中之懸浮液，在回流下加熱隔夜。減壓移除揮發物且藉由CC(EA)純化殘餘物，獲得呈米色泡沫體形式之所要中間物(0.61g，85%產率)。
MS(ESI,m/z):597.7[M+H+ ]。
201.ii.　((RS)-7-氟-3-側氧基-2,3,5,6-四氫-1H-吡咯并[1,2,3-de]喹喏啉-6-基)-{3-[(R)-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙基}-胺基甲酸第三丁酯：
以NaBH4 (77mg，2當量)處理中間物201.i(610mg)之MeOH/DCM(4:1；20mL)溶液且在室溫下攪拌2小時。混合物以1M HCl中止且在DCM與稀NH4 OH之間分配。有機相經MgSO4 乾燥且濃縮。藉由CC(EA)純化殘餘物。獲得呈米色泡沫體形式之標題化合物(410mg；67%產率)。
MS(ESI,m/z):599.6[M+H+ ]。
201.iii.((R)-7-氟-1-甲基-3-側氧基-2,3,5,6-四氫-1H-吡咯并[1,2,3-de]喹喏啉-6-基)-{3-[(R)-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙基}-胺基甲酸第三丁酯：
以AcOH(0.019mL)、甲醛水溶液(37%，0.026mL)及NaCNBH3 (30mg)處理中間物201.ii(100mg)之MeOH(3mL)溶液。混合物在室溫下攪拌3小時。混合物以EA及水稀釋且有機相以NaHCO3 及鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥且濃縮。使殘餘物自乙醚結晶，獲得呈無色固體形式之所要中間物(0.075g，73%產率)。
MS(ESI,m/z):613.7[M+H+ ]。
201.iv.(RS)-7-氟-6-{3-[(R)-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙基胺基}-1-甲基-1,2,5,6-四氫-吡咯并[1,2,3-de]喹喏啉-3-酮二鹽酸鹽：
在室溫下攪拌中間物201.iii(0.068g，0.1mmol)於HCl(4M，含於二烷中，1mL)中之懸浮液歷時15分鐘。減壓移除揮發物且固體以乙醚洗滌且在高真空下乾燥。分離出呈灰色固體形式之標題鹽(0.068g；定量)。
MS(ESI,m/z):513.6[M+H+ ]。
實例202：( RS )-7-氟-6-{3-[( R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -吡啶并[3,2- b ][1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙基 胺基}-1-(3-羥基丙基)-1,2,5,6-四氫-吡咯并[1,2,3- de ]喹喏啉-3-酮二鹽酸鹽： 202.i.　((R)-7-氟-1-(3-羥基丙基)-甲基-3-側氧基-2,3,5,6-四氫-1H-吡咯并[1,2,3-de]喹喏啉-6-基)-{3-[(R)-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙基}-胺基甲酸第三丁酯：
以AcOH(0.019mL)、甲醛水溶液(37%，0.026mL)及3-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]-1-丙醛(88mg，市售)處理中間物201.ii(100mg)之MeOH(3mL)溶液。混合物在室溫下攪拌5小時。以EA及水稀釋混合物且有機相以NaHCO3 及鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥且濃縮。藉由CC(EA)純化殘餘物獲得呈微黃色油狀之所要中間物(0.11g，62%產率)。
MS(ESI,m/z):771.6[M+H+ ]。
202.ii.(RS)-7-氟-6-{3-[(R)-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙基胺基}-1-(3-羥基丙基)-1,2,5,6-四氫-吡咯并[1,2,3-de]喹喏啉-3-酮二鹽酸鹽：
在室溫下攪拌中間物202.i(0.11g，0.14mmol)於HCl(4M ，含於二側烷中，1.5mL)中之懸浮液歷時15分鐘。減壓移除揮發物且固體以乙醚洗滌且在高真空下乾燥。分離出呈灰色固體形式之標題鹽(0.071g；78%產率)。
MS(ESI,m/z):557.3[M+H+ ]。
本發明化合物之藥理學特性 活體外檢定 實驗方法：
在陽離子調整之繆勒氏-亨頓氏培養液(Mueller-Hinton Broth)中，藉由微量稀釋法，依循「Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically」,Approved standard,第7版.,Clinical and Laboratory Standards Institute(CLSI)Document M7-A7,Wayne,PA,USA,2006中給出之描述測定最低抑制濃度(MIC；mg/l)。
結果：
針對諸如金黃色葡萄球菌、糞腸球菌、肺炎鏈球菌、黏膜炎莫拉菌、鮑曼不動桿菌、大腸桿菌或綠膿桿菌之數種革蘭氏陽性及革蘭氏陰性細菌測試所有實例化合物。
下表中給出典型抗細菌測試結果(以mg/l計之MIC)。

Claims (26)

  1. 一種式I化合物， 其中「-----」為一鍵或不存在；R0 表示H，或在「-----」為一鍵之狀況下亦可表示(C1 -C3 )烷氧基；R1 表示H、鹵素、氰基、(C1 -C3 )烷基或乙炔基；當「-----」為一鍵時，U表示CH或N，或在「----」不存在之狀況下，U表示CH2 、NH或NR9 ；V表示CH、CR6 或N；R2 表示H、(C1 -C3 )烷基羰基或式-CH2 -R3 之基團；R3 表示H、(C1 -C3 )烷基或(C1 -C3 )羥基烷基；R4 表示H，或在n不為0且R5 為H之狀況下，亦可表示OH；R5 表示H、(C1 -C3 )烷基、(C1 -C3 )羥基烷基、(C1 -C3 )胺基烷基、(C1 -C3 )烷氧基(C1 -C3 )烷基、羧基或(C1 -C3 )烷氧羰基； R6 表示(C1 -C3 )羥基烷基、羧基、(C1 -C3 )烷氧羰基或基團-(CH2 )q -NR7 R8 ，其中q為1、2或3且R7 及R8 各獨立表示H或(C1 -C3 )烷基，或R7 及R8 與攜帶其之氮原子一起形成吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基或硫代嗎啉基環；R9 表示(C1 -C3 )烷基、2-羥基-乙基、2-羥基-丙基或3-羥基-丙基；A表示-(CH2 )p -、-CH2 CH2 CH(OH)-或-COCH2 CH(OH)-；G表示在間位及/或對位經獨立選自(C1 -C4 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基及鹵素之取代基取代一次或兩次之苯基，或G為具有下式G1 及G2 中之一者的基團 其中Q為O或S且X為CH或N；且Y1 、Y2 及Y3 各表示CH，或Y1 及Y3 各表示CH且Y2 表示N，或Y1 表示N，Y2 表示CH或N且Y3 表示CH，或Y1 及Y2 各表示CH且Y3 表示N；且當A表示-CH2 CH2 CH(OH)-或-COCH2 CH(OH)-時，n為0，且當A表示(OH2 )p ，p為1、2、3或4時，n為0、1或2，限制條件則為n與p之總和為2、3或4；或該化合物之鹽。
  2. 如請求項1之式I化合物，其中 「-----」為一鍵或不存在；R0 表示H，或在「-----」為一鍵之狀況下亦可表示(C1 -C3 )烷氧基；R1 表示H、鹵素、氰基或(C1 -C3 )烷基；當「-----」為一鍵時，U表示CH或N，或在「----」不存在之狀況下，U表示CH2 或NH；V表示CH、CR6 或N；R2 表示H、(C1 -C3 )烷基羰基或式-CH2 -R3 之基團；R3 表示H、(C1 -C3 )烷基或(C1 -C3 )羥基烷基；R4 表示H，或在n不為0且R5 為H之狀況下，亦可表示OH；R5 表示H、(C1 -C3 )烷基、(C1 -C3 )羥基烷基、(C1 -C3 )烷氧基(C1 -C3 )烷基或(C1 -C3 )烷氧羰基；R6 表示(C1 -C3 )羥基烷基、羧基、(C1 -C3 )烷氧羰基或基團-(CH2 )q -NR7 R8 ，其中q為1、2或3且R7 及R8 各獨立表示H或(C1 -C3 )烷基，或R7 及R8 與攜帶其之氮原子一起形成吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基或硫代嗎啉基環；A表示-(CH2 )p -、-CH2 CH2 CH(OH)-或-COCH2 CH(OH)-；G表示在間位及/或對位經獨立選自(C1 -C4 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基及鹵素之取代基取代一次或兩次之苯基，或G為具有下式G1 及G2 中之一者的基團 其中Q為O或S且X為CH或N；且Y1 、Y2 及Y3 各表示CH，或Y1 及Y3 各表示CH且Y2 表示N，或Y1 表示N，Y2 表示CH或N且Y3 表示CH，或Y1 及Y2 各表示CH且Y3 表示N；且當A表示-CH2 CH2 CH(OH)-或-COCH2 CH(OH)-時，n為0，且當A表示(CH2 )p ，p為1、2、3或4時，n為0、1或2，限制條件則為n與p之總和為2、3或4；或該化合物之鹽。
  3. 如請求項1之式I化合物，其亦為式IP2 化合物 其中「-----」為一鍵或不存在；R0 表示H，或在「-----」為一鍵之狀況下亦可表示(C1 -C3 )烷氧基；R1 表示H或鹵素；U表示CH或N，或在「----」不存在之狀況下，U表示CH2 或NH； V表示CH或N；R2 表示H或式-CH2 -R3 基團，R3 為H、(C1 -C3 )烷基或(C1 -C3 )羥基烷基；A表示-(CH2 )p -、-CH2 CH2 CH(OH)-或-COCH2 CH(OH)-；G表示在間位及/或對位經獨立選自(C1 -C4 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基及鹵素之取代基取代一次或兩次之苯基，或G為具有下式G1 及G2 中之一者的基團 其中Q為O或S且X為CH或N；且Y1 、Y2 及Y3 各表示CH，或Y1 及Y3 各表示CH且Y2 表示N，或Y1 表示N，Y2 表示CH或N且Y3 表示CH，或Y1 及Y2 各表示CH且Y3 表示N；且當A表示-CH2 CH2 CH(OH)-或-COCH2 CH(OH)-時，n為0，且當A表示(CH2 )p ，p為1、2、3或4時，n為0、1或2，限制條件則為n與p之總和為2、3或4；或該化合物之鹽。
  4. 如請求項1之式I化合物，其亦為式IP1 化合物 其中「-----」為一鍵或不存在；R1 表示H或鹵素；V表示CH或N；U表示CH或N，或在「----」不存在之狀況下，U表示CH2 或NH；G表示在間位及/或對位經獨立選自(C1 -C4 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基及鹵素之取代基取代一次或兩次之苯基，或G為具有下式G1 及G2 中之一者的基團 其中Q為O或S且X為CH或N；且Y1 、Y2 及Y3 各表示CH，或Y1 及Y3 各表示CH且Y2 表示N，或Y1 表示N，Y2 表示CH或N且Y3 表示CH，或Y1 及Y2 各表示CH且Y3 表示N；且 n為0、1或2且p為1、2或3，限制條件為n與p之總和為2或3；或該化合物之鹽。
  5. 如請求項1之式I化合物，其中「-----」為一鍵，V表示CH且U表示CH或N，或「-----」為一鍵，V表示CR6 且U表示CH，亦或「-----」為一鍵，V表示N且U表示CH，或「-----」不存在，V表示CH且U表示CH2 、NH或NR9 ；R0 表示H，或在「-----」為一鍵之狀況下亦可表示(C1 -C3 )烷氧基；R1 表示H、鹵素、氰基、(C1 -C3 )烷基或乙炔基；V表示CH、CR6 或N；R2 表示H、乙醯基或式-CH2 -R3 之基團；R3 表示氫、(C1 -C3 )烷基或(C1 -C3 )羥基烷基；R4 表示H，或在n不為0且R5 為H之狀況下，亦可表示OH；R5 表示H、(C1 -C3 )烷基、(C1 -C3 )羥基烷基、(C1 -C3 )胺基烷基、(C1 -C3 )烷氧基(C1 -C3 )烷基、羧基或(C1 -C3 )烷氧羰基；R6 表示(C1 -C3 )羥基烷基、羧基、(C1 -C3 )烷氧羰基或基團-(CH2 )q -NR7 R8 ，其中q為1、2或3且R7 及R8 各獨立表示H或(C1 -C3 )烷基，或R7 及R8 與攜帶其之氮原子一起形成吡咯啶基或哌啶基環；R9 表示(C1 -C3 )烷基、2-羥基-乙基、2-羥基-丙基或3-羥 基-丙基；A表示-(CH2 )p -、-CH2 CH2 CH(OH)-或-COCH2 CH(OH)-；G表示在間位及/或對位經獨立選自(C1 -C4 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基及鹵素之取代基取代一次或兩次之苯基，或G為具有下式G1 及G2 '中之一者的基團 其中Q為O或S且X為CH或N；且Y1 及Y3 各表示CH，或Y1 及Y3 中之一者表示N且另一者表示CH；且當A表示-CH2 CH2 CH(OH)-或-COCH2 CH(OH)-時，n為0，且當A表示(CH2 )p ，p為1、2、3或4時，n為0、1或2，限制條件則為n與p之總和為2、3或4；或該化合物之鹽。
  6. 如請求項1至5中任一項之式I化合物，其中R1 表示氟；或該化合物之鹽。
  7. 如請求項1至5中任一項之式I化合物，其中V表示CH；或該化合物之鹽。
  8. 如請求項1至5中任一項之式I化合物，其中V表示N；或該化合物之鹽。
  9. 如請求項1至5中任一項之式I化合物，其中「-----」為一 鍵且U表示CH或N；或該化合物之鹽。
  10. 如請求項1至5中任一項之式I化合物，其中「-----」不存在且U表示CH2 、NH或NR9 ；或該化合物之鹽。
  11. 如請求項1至5中任一項之式I化合物，其中G為下式基團 其中Q表示O或S；或該化合物之鹽。
  12. 如請求項1之式I化合物，其中：「-----」為一鍵且V表示CH且U表示CH或N，或V表示N且U表示CH；R0 表示H；R1 表示H或氟；R2 表示H；R4 表示H；R5 表示H、甲基、羥基甲基或胺基甲基；n為0且A表示-(CH2 )p -，其中p為2、3或4，或n為1且A表示-(CH2 )p -，其中p為1、2或3；且G為具有下式G1 之基團 其中X為CH或N且Q為O或S；或該化合物之鹽。
  13. 如請求項1之式I化合物，其中：「-----」不存在且U表示NH或NR9 ，其中R9 為甲基；R0 表示H；R1 表示H或氟；R2 表示H；R4 及R5 各表示H；n為0且A表示-(CH2 )p -，其中p為2、3或4，或n為1且A表示-(CH2 )p -，其中p為1、2或3；且G為具有下式G1 之基團 其中X為CH或N且Q為O或S；或該化合物之鹽。
  14. 如請求項1或5之式I化合物，其係選自以下：9-氟-1-({2-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；9-氟-1-({2-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮； 9-氟-1-({2-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；9-氟-1-({[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基甲基]-胺基}-甲基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；9-氟-1-({2-[3-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-側氧基-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；1-(2-{[(R )-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-側氧基-唑啶-5-基甲基]-胺基}-乙基)-9-氟-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；9-氟-1-(2-{[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基甲基]-胺基}-乙基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；9-氟-1-(2-{[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基甲基]-胺基}-乙基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；9-氟-1-(2-{[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基甲基]-胺基}-乙基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；9-氟-1-(2-{[(R )-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-側氧基-唑啶-5-基甲基]-胺基}-乙基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮； 9-氟-1-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；9-氟-1-{2-[2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；(4R )-4-({2-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1-de ][1,5]啶-7-酮；3-氟-4-(2-{[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基甲基]-胺基}-乙基)-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1-de ][1,5]啶-7-酮；3-氟-4-(2-{[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基甲基]-胺基}-乙基)-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1-de ][1,5]啶-7-酮；(4R )-4-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1-de ][1,5]啶-7-酮；(4R )-4-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1-de ][1,5]啶-7-酮；6-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-5,6-二氫-吡咯并[1,2,3-de ]喹喏啉-3-酮； 6-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-5,6-二氫-吡咯并[1,2,3-de ]喹喏啉-3-酮；9-氟-1-(2-{[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基甲基]-胺基}-乙基)-1,2,5,6-四氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；9-氟-1-({2-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-1,2,5,6-四氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；9-氟-1-(2-{[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基甲基]-胺基}-乙基)-1,2,5,6-四氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；9-氟-1-(2-{[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基甲基]-胺基}-乙基)-1,2,5,6-四氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；1-(2-{[(R )-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-側氧基-唑啶-5-基甲基]-胺基}-乙基)-9-氟-1,2,5,6-四氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；9-氟-1-(2-{[(R )-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-側氧基-唑啶-5-基甲基]-胺基}-乙基)-1,2,5,6-四氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；3-氟-4-({2-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1-de ][1,5]啶-7-酮； 9-氟-1-({2-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-1,2,5,6-四氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；9-氟-1-({[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基甲基]-胺基}-甲基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；1-({[(R )-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-側氧基-唑啶-5-基甲基]-胺基}-甲基)-9-氟-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；9-氟-1-({[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基甲基]-胺基}-甲基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；9-氟-1-({[(R )-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-側氧基-唑啶-5-基甲基]-胺基}-甲基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；1-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；1-({[(R )-3-(4-乙氧基-苯基)-2-側氧基-唑啶-5-基甲基]-胺基}-甲基)-9-氟-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；9-氟-1-({[(R )-2-側氧基-3-(4-丙基-苯基)-唑啶-5-基甲基]-胺基}-甲基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；1-({[(R )-3-(4-丁基-苯基)-2-側氧基-唑啶-5-基甲基]- 胺基}-甲基)-9-氟-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；(S )-4-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1-de ][1,5]啶-7-酮；(S )-4-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1-de ][1,5]啶-7-酮；(S )-4-{2-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1-de ][1,5]啶-7-酮；1-({2-[3-(2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-c ]吡啶-7-基)-2-側氧基-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-9-氟-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；1-({2-[3-(2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b ]吡啶-6-基)-2-側氧基-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-9-氟-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；1-({2-[(R )-3-(4-乙氧基-苯基)-2-側氧基-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-9-氟-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；9-氟-1-({2-[(R )-2-側氧基-3-(4-丙基-苯基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；1-({2-[(R )-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-側氧基-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-9-氟-1,2-二氫- 吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；9-氟-1-({2-[2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；(S )-6-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-5,6-二氫-吡咯并[1,2,3-de ]喹喏啉-3-酮；(S )-9-氟-1-({2-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；(R )-9-氟-1-({2-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；9-氟-1-({3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-甲基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；9-氟-1-({3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-甲基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；1-({2-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；(S )-6-{2-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-5,6-二氫-吡咯 并[1,2,3-de ]喹喏啉-3-酮；(S )-6-{2-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-5,6-二氫-吡咯并[1,2,3-de ]喹喏啉-3-酮；6-({2-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-5,6-二氫-吡咯并[1,2,3-de ]喹喏啉-3-酮；(S )-7-氟-6-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-5,6-二氫-吡咯并[1,2,3-de ]喹喏啉-3-酮；(S )-7-氟-6-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-5,6-二氫-吡咯并[1,2,3-de ]喹喏啉-3-酮；9-氟-1-{2-[(R) -2-側氧基-3-(4-丙基-苯基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-4-酮；1-({2-[(S )-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-側氧基-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-9-氟-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；1-({2-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；1-({2-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮； 1-({[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基甲基]-胺基}-甲基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；(R )-6-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-5,6-二氫-吡咯并[1,2,3-de ]喹喏啉-3-酮；(R )-6-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-5,6-二氫-吡咯并[1,2,3-de ]喹喏啉-3-酮；(S )-7-氟-6-((2-羥基-乙基)-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基}-胺基)-5,6-二氫-吡咯并[1,2,3-de ]喹喏啉-3-酮；(S )-7-氟-6-((2-羥基-乙基)-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基}-胺基)-5,6-二氫-吡咯并[1,2,3-de ]喹喏啉-3-酮；9-氟-1-(2-{(3-羥基-丙基)-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基甲基]-胺基}-乙基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；9-氟-1-(2-{(2-羥基-乙基)-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基甲基]-胺基}-乙基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；9-氟-1-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮； (S )-7-氟-6-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-5,6-二氫-吡咯并[1,2,3-de ]喹喏啉-3-酮；(S )-1-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；(S )-1-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；(S )-1-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；(R )-6-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-5,6-二氫-吡咯并[1,2,3-de ]喹喏啉-3-酮；(S )-4-({2-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1-de ][1,5]啶-7-酮；(S )-4-({2-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1-de ][1,5]啶-7-酮；(R )-4-({2-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1-de ][1,5]啶-7-酮； (S )-7-氟-6-{3-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-5,6-二氫-吡咯并[1,2,3-de ]喹喏啉-3-酮；(S )-7-氟-6-{3-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-5,6-二氫-吡咯并[1,2,3-de ]喹喏啉-3-酮；1-({[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基甲基]-胺基}-甲基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；1-({[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基甲基]-胺基}-甲基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；1-({3-[2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-甲基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；3-氟-4-{2-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1-de ][1,5]啶-7-酮；(S )-1-{3-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；(S )-1-{3-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮； (S )-1-{2-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；(S )-1-{2-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；(S )-1-{2-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；9-氟-1-[((3-羥基-丙基)-{2-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基}-胺基)-甲基]-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；9-氟-1-[((2-羥基-乙基)-{2-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基}-胺基)-甲基]-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；9-氟-1-((3-羥基-丙基)-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基}-胺基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；9-氟-1-((2-羥基-乙基)-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基}-胺基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；3-氟-4-({[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基甲基]-胺基}-甲基)-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1-de ][1,5]啶-7-酮； 3-氟-4-({2-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1-de ][1,5]啶-7-酮；3-氟-4-({[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基甲基]-胺基}-甲基)-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1-de ][1,5]啶-7-酮；3-氟-4-({[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基甲基]-胺基}-甲基)-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1-de ][1,5]啶-7-酮；3-氟-4-({2-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1-de ][1,5]啶-7-酮；3-氟-4-({2-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1-de ][1,5]啶-7-酮；(R )-7-氟-6-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-5,6-二氫-吡咯并[1,2,3-de ]喹喏啉-3-酮；(R )-7-氟-6-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-5,6-二氫-吡咯并[1,2,3-de ]喹喏啉-3-酮；6-({[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基甲基]-胺基}-甲基)-5,6-二氫-吡咯并[1,2,3-de ]喹喏啉-3-酮； 1-{2-[(S )-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-側氧基-唑啶-5-基]-乙基胺基}-9-氟-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；N -((S )-9-氟-4-側氧基-1,2-二氫-4H -吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-1-基)-3-羥基-3-[2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙醯胺；(R )-1-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；6-({[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基甲基]-胺基}-甲基)-5,6-二氫-吡咯并[1,2,3-de ]喹喏啉-3-酮；(R )-7-氟-2-甲氧基-6-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-5,6-二氫-吡咯并[1,2,3-de ]喹喏啉-3-酮；(R )-7-氟-2-甲氧基-6-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-5,6-二氫-吡咯并[1,2,3-de ]喹喏啉-3-酮；9-氟-1-{3-羥基-3-[2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；(S) -6-{3-[(R) -2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2,5,6-四氫-吡咯并[1,2,3-de ]喹喏啉-3-酮； 6-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-5,6-二氫-吡咯并[1,2,3-de ]喹喏啉-3-酮；9-溴-1-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；4-側氧基-1-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-4H -吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-9-甲腈；4-側氧基-1-{3-[(R) -2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-4H -吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-9-甲腈；(R) -4-側氧基-1-{3-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-4H -吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-7-甲酸乙酯；(R )-7-羥基甲基-1-{3-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；(R )-4-側氧基-1-{3-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-4H -吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-7-甲酸；(R )-7-二甲基胺基甲基-1-{3-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮； (R )-1-{3-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-7-吡咯啶-1-基甲基-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；9-氟-1-{3-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；9-氟-1-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；9-氟-1-{3-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；(R )-9-氟-1-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；(S )-9-氟-1-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；(R )-9-氟-1-{3-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；(S )-9-氟-1-{3-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮； (R )-7-氟-6-{3-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-5,6-二氫-吡咯并[1,2,3-de ]喹喏啉-3-酮；(R )-7-氟-6-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-5,6-二氫-吡咯并[1,2,3-de ]喹喏啉-3-酮；(R )-1-{3-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；(R )-1-{3-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；(R )-1-{3-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；(S )-1-{3-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；(S )-1-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；(R )-3-氟-4-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1-de ][1,5]啶-7-酮； (R )-3-氟-4-{3-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1-de ][1,5]啶-7-酮；(R )-3-氟-4-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1-de ][1,5]啶-7-酮；(R )-3-氟-4-{3-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1-de ][1,5]啶-7-酮；(R )-3-氟-4-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1-de ][1,5]啶-7-酮；(R )-3-氟-4-{3-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1-de ][1,5]啶-7-酮；(R )-3-氟-4-{3-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1-de ][1,5]啶-7-酮；(S )-3-氟-4-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1-de ][1,5]啶-7-酮；(S )-3-氟-4-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1-de ][1,5]啶-7-酮； (S )-3-氟-4-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1-de ][1,5]啶-7-酮；(S )-3-氟-4-{3-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1-de ][1,5]啶-7-酮；(S )-3-氟-4-{3-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1-de ][1,5]啶-7-酮；(S )-3-氟-4-{3-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1-de ][1,5]啶-7-酮；(S )-3-氟-4-{3-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1-de ][1,5]啶-7-酮；9-甲基-1-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；9-氟-1-(甲基-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基}-胺基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；6-({2-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-5,6-二氫-吡咯并[1,2,3-de ]喹喏啉-3-酮； (RS )-6-({2-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-5,6-二氫-吡咯并[1,2,3-de ]喹喏啉-3-酮；6-({2-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-5,6-二氫-吡咯并[1,2,3-de ]喹喏啉-3-酮；(R )-1-{2-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；(R )-1-{2-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；9-氟-1-{4-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丁基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；(S )-7-氟-6-{3-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2,5,6-四氫-吡咯并[1,2,3-de ]喹喏啉-3-酮；(1R *,2R *)-4-側氧基-1-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-4H -吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-2-甲酸甲酯；(1R *,2R *)-4-側氧基-1-{3-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-4H -吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-2-甲酸甲酯； (1R *,2R *)-2-羥基甲基-1-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；(1R *,2R *)-2-羥基甲基-1-{3-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；(1R *,2R *)-2-甲氧基甲基-1-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；(1R *,2S *)-2-甲基-1-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；(1R *,2S *)-2-甲基-1-{3-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；(1R *,2S *)-2-甲基-1-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；(1R *,2S *)-2-甲基-1-{3-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；(1R *,2R *)-2-(1-羥基-1-甲基-乙基)-1-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4- 酮；(R) -7-氟-6-{3-[(R) -2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2,5,6-四氫-吡咯并[1,2,3-de ]喹喏啉-3-酮；N -(9-氟-4-側氧基-1,2-二氫-4H -吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-1-基)-N -{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基}-乙醯胺；(S) -4-羥基-4-({2-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-4,5-二氫-吡咯并[3,2,1-de ][1,5]啶-7-酮；9-氟-1-羥基-1-({2-[(S) -2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；1-({[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基甲基]-胺基}-甲基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；1-({2-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；9-氯-1-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；9-氯-1-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基}-丙基胺基}-1,2-二氫-吡 咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；9-乙基-1-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；9-乙炔基-1-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；(1R *,2R *)-9-氟-4-側氧基-1-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-4H -吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-2-甲酸甲酯；(1R *,2R *)-9-氟-2-羥基甲基-1-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；(1R *,2S *)-9-氟-2-甲基-1-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；(1R *,2S *)-9-氟-2-甲基-1-{3-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；(1R *,2S *)-9-氟-2-甲基-1-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；(1R *,2R *)-9-氟-4-側氧基-1-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側 氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-4H -吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-2-甲酸；9-氟-1-({2-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-1,2,5,6-四氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；(1R *,2S *)-2-胺基甲基-9-氟-1-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；(S )-9-氟-1-{3-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；(S )-9-氟-1-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；(S )-9-氟-1-{3-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；(S )-9-氟-1-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；(R )-9-氟-1-{3-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；(R )-9-氟-1-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H - 吡啶并[3,2-b ][1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；(R )-9-氟-1-{3-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；(R )-9-氟-1-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；9-氟-1-({2-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；9-氟-1-({2-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基)-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮；7-氟-6-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-5,6-二氫-吡咯并[1,2,3-de ]喹喏啉-3-酮；7-氟-6-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2,5,6-四氫-吡咯并[1,2,3-de ]喹喏啉-3-酮；7-氟-6-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1-甲基-1,2,5,6-四氫-吡咯并[1,2,3-de ]喹喏啉-3-酮；7-氟-6-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡 啶并[3,2-b ][1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1-(3-羥基丙基)-1,2,5,6-四氫-吡咯并[1,2,3-de ]喹喏啉-3-酮；或該化合物之鹽。
  15. 如請求項1之式I化合物，其係(S )-7-氟-6-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-5,6-二氫-吡咯并[1,2,3-de ]喹喏啉-3-酮或其鹽。
  16. 如請求項1之式I化合物，其係(S )-9-氟-1-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮或其鹽。
  17. 如請求項1之式I化合物，其係(S )-9-氟-1-{3-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮或其鹽。
  18. 如請求項1之式I化合物，其係(R )-7-氟-6-{3-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-5,6-二氫-吡咯并[1,2,3-de ]喹喏啉-3-酮或其鹽。
  19. 如請求項1之式I化合物，其係(S )-9-氟-1-{3-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮或其鹽。
  20. 如請求項1之式I化合物，其係(S )-9-氟-1-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮或其鹽。
  21. 如請求項1之式I化合物，其係(R )-9-氟-1-{3-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮或其鹽。
  22. 如請求項1之式I化合物，其係(R )-9-氟-1-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基胺基}-1,2-二氫-吡咯并[3,2,1-ij ]喹啉-4-酮或其鹽。
  23. 如請求項1至5中任一項所定義之式I化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其係用作藥物。
  24. 一種醫藥組合物，其含有作為活性成份之如請求項1至22中任一項所定義之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及至少一種治療惰性賦形劑。
  25. 一種如請求項1至22中任一項所定義之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製造供預防或治療細菌感染用之藥物。
  26. 如請求項1至5中任一項所定義之式I化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於預防或治療細菌感染。
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