JP7390728B2

JP7390728B2 - 抗菌複素環式化合物及びそれらの合成

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Publication number: JP7390728B2
Application number: JP2020547482A
Authority: JP
Inventors: シャフル・ハミード・ピア・モハメド; ナガクマール・バハラサム; ナイネシュ・カタギハリマス; スリーヴァリ・シャルマ; ラダ・ナンディシャイア; ヴァサンティ・ラマチャンドラン
Original assignee: バグワークス・リサーチ・インコーポレイテッド
Priority date: 2017-11-29
Filing date: 2018-11-29
Publication date: 2023-12-04
Anticipated expiration: 2038-11-29
Also published as: US20210070772A1; EP3717490B1; EP3717490A1; US11401277B2; CN111527093B; WO2019106693A1; ES2952989T3; JP2021504489A; CN111527093A

Description

本開示は、薬化学分野に関し、より具体的には、広範な抗菌活性によりグラム陽性菌種及びグラム陰性菌種に対して有効な細菌トポイソメラーゼ阻害剤の合成、特徴付け及び開発に関する。特に、本開示は、式Iの化合物、それらの立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体、並びにそれらを活性成分として含有する医薬組成物に関する。

抗微生物剤は、基本的に微生物を殺滅させるか、又はその増殖を阻害する物質である。これらの物質は、天然供給源から誘導することができ、又は合成により調製することができる。感染の処置におけるそれらの実用性に起因して、抗微生物剤は、ヒト及び動物の健康及び福祉のために使用される薬物の必須成分を形成するので、世界保健機関にとって依然として大きな関心となっている(Bush, K.、ASM News、2004年、70、282～287頁)。

改善された抗微生物剤を市場に供給するべく努力が行われているにもかかわらず、細菌は、それらの効率的な抵抗機序を介して、これらの新しく開発された抗微生物剤に対して進化し続けている。過去数年の世界的な公衆衛生上の懸念として、抗微生物剤に対する耐性が浮上してきた。したがって、公衆衛生に対する有害な影響の高まりは、依然として、新しい抗微生物剤の革新及び開発の原動力となっている。

Bush, K.、ASM News、2004年、70、282～287頁 Remington's Pharmaceutical Sciences (第21版、2005年、University of the sciences in Philadelphia、Lippincott William & Wilkins) Comprehensive Medicinal Chemistryの第5巻の第25.3章(Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board)、Pergamon Press 1990年 John Wiley & Sonsによって2001年に刊行されたJerry March and Michael SmithのAdvanced Organic Chemistry、第5版 John Wiley & Sonsによって1991に刊行されたT.W. Greene、Protective Groups in Organic Synthesis

世界中が、疾患ごとに利用可能な有効な薬物の備えを期待しているが、この管理体制にとって耐性はますます脅威になっており、したがって、強力な抗微生物活性を示す、生物学的に活性な化合物が開発される必要がある。それらの構造的多様性及び広範な生物活性に基づくと、現在の抗微生物剤と共に存在する耐性の問題を克服することができる有望な化合物として、複素環式化合物を考慮に入れることができた。

本開示は、式(Formula)Iの化合物

又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体を提供する[式中、R₁は、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_3～6シクロアルキル、C_1～6アルキルアミノ、C_1～6アミノアルキレン、又は4～7員の飽和若しくは不飽和のカルボシクリル若しくはヘテロシクリル環から選択され、ここで、ヘテロシクリル環は、O、N又はSから独立に選択される3つまでのヘテロ原子で任意選択により置換されており、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_3～6シクロアルキル、C_1～6アルキルアミノ、C_1～6アミノアルキレン、及び4～7員の飽和又は不飽和のカルボシクリル又はヘテロシクリル環は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、SO₃H、O-PO₃H₂、COOR₉、CONHR₉、SO₂NHR₉、メチルスルホン、C_1～6アルキル、C_1～6アルコキシ、C_1～6ハロアルコキシ、C_3～6シクロアルキル、C_3～6シクロアルキルアミノ、C_3～6アミノシクロアルキル、C_3～6シクロアルキルヒドロキシ、C_1～6アルキルアミノ、又はO、N若しくはSから独立に選択される3つまでのヘテロ原子で任意選択により置換されている3～7員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル環から独立に選択される1～3個の基で任意選択により置換されており、R₉は、水素又はC_1～6アルキルから選択され、R₂は、水素、フッ素、塩素、シアノ、C_1～6アルコキシ、又はヒドロキシルから選択され、R₃は、水素、C_1～6アルキル、フッ素、C_1～6アルコキシ、ヒドロキシル、又はアミノから選択され、X₁は、N又はCR₄であり、R₄は、水素、ハロゲン、シアノ、C_1～6アルコキシ、C_1～6ハロアルキル、C_1～6ハロアルコキシ、又はC_1～6アルキルから選択され、X₂は、N又はCR₅であり、R₅は、水素、ハロゲン、シアノ、C_1～6アルコキシ、C_1～6ハロアルキル、C_1～6ハロアルコキシ、又はC_1～6アルキルから選択され、点線(----)が結合を表す場合、X₃は、N若しくはCR₆であり、X₄は、CR₆であり、R₆は、水素、シアノ、C_1～6アルキル、C_1～6アルキルアミノ、C_1～6アルコキシ、C_1～6ハロアルコキシ若しくはCOOHから選択され、又は点線(---)が結合を表さない場合、X₃は、CH₂若しくはOであり、X₄は、CH₂であり、n₁は、0～2であり、Y₁及びY₂は、独立に、N又はCR₇から選択され、R₇は、水素、ハロゲン、シアノ、C_1～6アルコキシ、C_1～6ハロアルキル、C_1～6ハロアルコキシ、又はC_1～6アルキルから選択され、Z₁は、O、S、NH、又はCH₂から選択され、R₈は、水素、ヒドロキシル、C_1～6アルキル、又はフッ素から選択される]。

本開示は更に、細菌、ウイルス、真菌、及び原生動物からなる群から選択される微生物の殺滅又は増殖阻害において使用するための、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。

本開示は更に、細菌、ウイルス、真菌、及び原生動物からなる群から選択される微生物の殺滅又は増殖阻害において使用するための、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体の使用に関する。

本開示は、式(B)の化合物

又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体を提供する[式中、Y₁及びY₂は、独立に、N又はCR₇から選択され、R₇は、水素、ハロゲン、シアノ、C_1～6アルコキシ、C_1～6ハロアルキル、C_1～6ハロアルコキシ、又はC_1～6アルキルから選択され、Z₁は、O、S、NH、又はCH₂から選択され、R₈は、水素、ヒドロキシル、C_1～6アルキル、又はフッ素から選択される]。

本開示は更に、グラム陽性病原体及びグラム陰性病原体からなる群から選択される微生物によって引き起こされる患者の疾患又は状態の処置において使用するための、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。

本開示は更に、グラム陽性病原体及びグラム陰性病原体からなる群から選択される微生物によって引き起こされる患者の疾患又は状態の処置における、式I若しくは式(B)の化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体の使用に関する。患者は、典型的に、哺乳動物、好ましくはヒトである。

本開示は更に、対象の細菌感染又は状態を処置する方法であって、対象に、式I若しくは式(B)の化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体を投与する工程を含み、前記細菌感染又は状態が、グラム陽性病原体及びグラム陰性病原体からなる群から選択される微生物によって引き起こされる、方法に関する。

本開示は、式I若しくは式(B)の化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体を、薬学的に許容される担体と一緒に含む、医薬組成物に関する。

本開示は、式I若しくは式(B)の化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体を、薬学的に許容される担体と一緒に、任意選択により他の1つ又は複数の医薬組成物と共に含む、医薬組成物に関する。

本開示は、式I若しくは式(B)の化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体を、薬学的に許容される担体と一緒に、少なくとも1つの抗生物質と組み合わせて含む、医薬組成物に関する。

本開示は、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体を調製する方法であって、式(A)の化合物及び式(B)の化合物を、少なくとも1つの還元剤及び吸着剤の存在下で反応させて、式Iの化合物を得る工程を含む、方法に関する。

本開示は、式I若しくは式(B)の化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体を、薬学的に許容される担体と一緒に含む組成物を調製する方法に関する。

本開示は、式I若しくは式(B)の化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体を、薬学的に許容される担体と一緒に、任意選択により他の1つ又は複数の医薬組成物と組み合わせて含む組成物を調製する方法に関する。

本発明の主題のこれら及び他の特色、態様、及び利点は、以下の説明を参照することによって、より良好に理解されよう。この概要は、概念選択を簡単な形態で導入するために提供される。この概要は、本開示の非常に重要な特色又は必須の特色を特定するものでも、主題の範囲を制限するために使用されるものでもない。

当業者は、具体的に記載されるもの以外の変更及び修正を本開示に加えられることを認識されよう。本開示は、このようなすべての変更及び修正を含むと理解されるべきである。本開示はまた、本明細書に個々に又はまとめて言及され又は示される、このようなすべての工程、特色、組成物及び化合物、並びにこのような工程又は特色のいずれか又は複数のありとあらゆる組合せを含む。

定義
便宜上、本開示を更に説明する前に、本明細書及び実施例で用いられるある特定の用語を、ここにまとめる。これらの定義は、本開示の残りに照らして読まれ、当業者によって理解される通りに理解されるべきである。本明細書で使用される用語は、当業者に認識される公知の意味を有するが、便宜上、完全を期すために、特定の用語及びそれらの意味を以下に記載する。

冠詞「a」、「an」及び「the」は、冠詞の1つ又は2つ以上(すなわち、少なくとも1つ)の文法的目的語を指すために使用される。

以下の説明及び特許請求の範囲を通して、文脈によって別段必要とされない限り、用語「含む(comprise)」、並びに「含む(comprises)」及び「含む(comprising)」等の変形用語は、記載される整数又は工程又は整数の群を含むが、任意の他の整数若しくは工程、又は整数若しくは工程の群を除外しないことを含意すると理解されよう。

用語「含む(including)」は、「含むが、それに限定されるものではない」を意味するために使用される。「含む」及び「含むが、それに限定されるものではない」は、交換可能に使用される。

本明細書に示される構造式において、本開示を通して、以下の用語は、別段具体的に記載されない限り、示される意味を有する。

本明細書において、C_x～yアルキル等(式中、x及びyは、整数である)の用語において使用される接頭辞C_x～yは、その基に存在する炭素原子の数値範囲を示し、例えば、C_1～6アルキルには、C₁アルキル(メチル)、C₂アルキル(エチル)、C₃アルキル(プロピル及びイソプロピル)、及びC₄アルキル(ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、及びt-ブチル)が含まれる。具体的に記載されない限り、基の結合原子は、その基の任意の適切な原子であってよく、例えば、プロピルには、プロパ-1-イル及びプロパ-2-イルが含まれる。

用語「アルキル」は、1～6個の炭素原子を有する分岐又は非分岐の飽和炭化水素鎖のモノラジカルを指す。この用語は、n-ブチル、イソ-ブチル、t-ブチル、n-ヘキシル、n-デシル等の基によって例示される。その基は、任意選択により置換されうる。

用語「ハロアルキル」は、本明細書で使用される場合、1つ又は複数の水素原子が同数の同一の又は異なるハロゲン原子によって置き換えられている、アルキル基を指す。用語「ハロアルキル」は、クロロメチル、トリフルオロメチル、1-フルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル等の基によって例示される。

用語「アルキレン」は、1～6個の炭素原子を有する分岐又は非分岐の飽和炭化水素鎖のジラジカルを指す。この用語は、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、へキシレン等の基によって例示される。その基は、任意選択により置換されうる。代表的な置換アルキレン基として、ヒドロキシル置換アルキレン、アミノ置換アルキレンが挙げられる。

用語「アルケニル」は、好ましくは2、3、4、5、又は6個の炭素原子を有し、1、2、又は3個の二重結合(ビニル)、好ましくは1個の二重結合を有する、分岐又は非分岐の不飽和炭化水素基のモノラジカルを指す。その基は、任意選択により置換されうる。

用語「シクロアルキル」又は「カルボシクリル」は、部分的に不飽和であってよい単一の環式環又は複数の縮合環を有する、3～6個の炭素原子の炭素環式基を指す。このようなシクロアルキル基には、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル等の単一の環構造、又はアリール基が縮合している複数の環構造若しくは炭素環式基、例えばインダン等が含まれる。その基は、任意選択により置換されうる。

用語「アルコキシル」又は「アルコキシ」は、酸素ラジカルがそれに結合している、先に定義される通りのアルキル基を指す。代表的なアルコキシル基には、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、tert-ブトキシ等が含まれる。「エーテル」は、酸素によって共有結合により連結している2つの炭化水素である。したがって、アルキルをエーテルにするそのアルキルの置換基は、アルコキシルであり、又はアルコキシルに似ており、したがって、-O-アルキル、-O-アルケニル、-O-アルキニルの1つによって表すことができる。

「ハロ」又は「ハロゲン」は、単独で、又は任意の他の用語と組み合わせて、クロロ又は塩素(Cl)、フルオロ又はフッ素(F)、ブロモ又は臭素(Br)、及びヨード又はヨウ素(I)等のハロゲンを意味する。

用語「ヘテロシクリル」は、本開示において本明細書で以下に記載される通り、1つ又は複数の置換基によって任意選択により置換されていてよい複素環式環基を指す。ヘテロシクリル環基は、任意のヘテロ原子又は炭素原子において主構造に結合することができ、それによって安定な構造を作り出す。更に、用語「ヘテロシクリル」は、炭素原子、並びに窒素、リン、酸素及び硫黄から選択される1～5個のヘテロ原子からなる安定な3～7員の環基を指す。本開示の目的では、複素環式環基は、単環式、二環式又は三環式環系であってよく、複素環式環基における窒素、リン、炭素、酸素又は硫黄原子は、任意選択により様々な酸化状態に酸化されうる。更に、窒素原子は、任意選択により四級化されてよく、環基は、部分的に又は完全に飽和してよい。好ましいヘテロシクリル基には、それに限定されるものではないが、アゼチジニル、アクリジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジオキソラニル、インドリジニル、ナフチリジニル、ペルヒドロアゼピニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピリジル、プテリジニル、プリニル、キナゾリニル、キノキサリニル(qunioxalinyl)、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリル、イミダゾリル、テトラヒドロイソキノリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、2-オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、4-ピペリドニル、ピロリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、トリアゾリル、インダニル、イソオキサゾリル、イソオキザゾリジニル、チアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、キノリル、イソキノリル、デカヒドロイソキノリル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、チエニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、クロマニル及びイソクロマニルが含まれる。

本明細書で使用される場合、用語「置換されている」は、有機化合物のあらゆる許容できる置換基を含むことが企図される。広範な態様では、許容できる置換基には、有機化合物の非環式及び環式、分岐及び非分岐、炭素環式及び複素環式、芳香族及び非芳香族置換基が含まれる。例示的な置換基として、例えば、本明細書で先に記載されるものが挙げられる。許容できる置換基は、適切な有機化合物に合わせて、1つでも複数でもよく、同じでも異なっていてもよい。本開示の目的では、窒素等のヘテロ原子は、水素置換基を有することができ、且つ/又はヘテロ原子の価数を満たす、本明細書に記載される有機化合物の任意の許容できる置換基を有することができる。

用語「有効量」は、処置される症状及び/又は状態を、著しくプラスに修正する(例えば、プラスの臨床応答をもたらす)のに十分な、化合物又は組成物の量を意味する。医薬組成物において使用するための活性成分の有効量は、処置される特定の状態、状態の重症度、処置期間、併用治療の性質、用いられる特定の活性成分、利用される特定の薬学的に許容される添加剤/担体、投与経路、並びに担当医の知識及び技能における同様の因子と共に変わる。

本明細書に記載される化合物は、1つ又は複数のキラル中心及び/又は二重結合を含有することができ、したがって、二重結合異性体(すなわち、幾何異性体)、位置異性体、エナンチオマー又はジアステレオマー等の立体異性体として存在しうる。したがって、本明細書に図示される化学構造は、立体異性的に純粋な形態(例えば、幾何的に純粋な、鏡像異性的に純粋な、又はジアステレオマー的に純粋な)、並びに鏡像異性及び立体異性混合物を含めた、示される又は特定される化合物のあらゆる可能なエナンチオマー及び立体異性体を包含する。鏡像異性及び立体異性混合物は、当業者に周知の分離技術又はキラル合成技術を使用して、それらのエナンチオマー成分又は立体異性体成分に分割することができる。化合物はまた、エノール形態、ケト形態、及びそれらの混合物を含めたいくつかの互変異性体の形態で存在することができる。したがって、本明細書に図示される化学構造は、示される又は特定される化合物のあらゆる可能な互変異性体の形態を包含する。

用語「薬学的に許容される」は、適切な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、又は他の問題若しくは合併症なしにヒト及び動物の組織と接触させるのに適しており、妥当な損益比に見合う、化合物、材料、組成物、及び/又は剤形を指す。

「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容される酸又は塩基との塩を包含する。薬学的に許容される酸には、無機酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸及び硝酸と、有機酸、例えばクエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、アスコルビン酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸又はp-トルエンスルホン酸の両方が含まれる。薬学的に許容される塩基には、アルカリ金属(例えば、ナトリウム又はカリウム)及びアルカリ土類金属(例えば、カルシウム又はマグネシウム)の水酸化物、並びに有機塩基、例えばアルキルアミン、アリールアルキルアミン及び複素環式アミンが含まれる。

本明細書で論じられる化合物は、多くの場合、ACD/Labs社によるACD/Name(登録商標)及び/又はCambridgeSoft社によるChemdraw(登録商標)を用いて命名され、且つ/又はチェックすることができた。

用語「多形」は、同じ分子の結晶形態を指し、異なる多形は、結晶格子内の分子の配置又は立体構造の結果として、例えば、融解温度、融合熱、溶解度、溶解速度及び/又は振動スペクトル等の異なる物理的特性を有することができる。

用語「溶媒和物」は、本明細書で使用される場合、溶媒を含有する物質の結晶形態を指す。

用語「水和物」は、溶媒が水である溶媒和物を指す。

背景技術の節で論じられる通り、微生物(特に細菌)の有効な耐性機序は、ヒトの健康にとって深刻な脅威となる。したがって、微生物が世界的にヒトの健康にもたらす敵手に対する方策として、新しい効率的な抗微生物(抗菌)剤が開発される必要がある。本開示は、耐性株及び非耐性株の両方と戦う効率的な抗菌剤として作用することができる化合物を提供する。

一実施形態によれば、本開示は、式Iの化合物

又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する[式中、R₁は、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_3～6シクロアルキル、C_1～6アルキルアミノ、C_1～6アミノアルキレン、又は4～7員の飽和若しくは不飽和のカルボシクリル若しくはヘテロシクリル環から選択され、ここで、ヘテロシクリル環は、O、N又はSから独立に選択される3つまでのヘテロ原子で任意選択により置換されており、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_3～6シクロアルキル、C_1～6アルキルアミノ、C_1～6アミノアルキレン、及び4～7員の飽和又は不飽和のカルボシクリル又はヘテロシクリル環は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、SO₃H、O-PO₃H₂、COOR₉、CONHR₉、SO₂NHR₉、メチルスルホン、C_1～6アルキル、C_1～6アルコキシ、C_1～6ハロアルコキシ、C_3～6シクロアルキル、C_3～6シクロアルキルアミノ、C_3～6アミノシクロアルキル、C_3～6シクロアルキルヒドロキシ、C_1～6アルキルアミノ、又はO、N若しくはSから独立に選択される3つまでのヘテロ原子で任意選択により置換されている3～7員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル環から独立に選択される1～3個の基で任意選択により置換されており、R₉は、水素又はC_1～6アルキルから選択され、R₂は、水素、フッ素、塩素、シアノ、C_1～6アルコキシ、又はヒドロキシルから選択され、R₃は、水素、C_1～6アルキル、フッ素、C_1～6アルコキシ、ヒドロキシル、又はアミノから選択され、X₁は、N又はCR₄であり、R₄は、水素、ハロゲン、シアノ、C_1～6アルコキシ、C_1～6ハロアルキル、C_1～6ハロアルコキシ、又はC_1～6アルキルから選択され、X₂は、N又はCR₅であり、R₅は、水素、ハロゲン、シアノ、C_1～6アルコキシ、C_1～6ハロアルキル、C_1～6ハロアルコキシ、又はC_1～6アルキルから選択され、点線(----)が結合を表す場合、X₃は、N若しくはCR₆であり、X₄は、CR₆であり、R₆は、水素、シアノ、C_1～6アルキル、C_1～6アルキルアミノ、C_1～6アルコキシ、C_1～6ハロアルコキシ若しくはCOOHから選択され、又は点線(----)が結合を表さない場合、X₃は、CH₂若しくはOであり、X₄は、CH₂であり、n₁は、0～2であり、Y₁及びY₂は、独立に、N又はCR₇から選択され、R₇は、水素、ハロゲン、シアノ、C_1～6アルコキシ、C_1～6ハロアルキル、C_1～6ハロアルコキシ、又はC_1～6アルキルから選択され、Z₁は、O、S、NH、又はCH₂から選択され、R₈は、水素、ヒドロキシル、C_1～6アルキル、又はフッ素から選択される]。

一実施形態によれば、本開示は、R₁が、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_3～6シクロアルキル、C_1～6アルキルアミノ、C_1～6アミノアルキレン、又は4～7員の飽和若しくは不飽和のカルボシクリル若しくはヘテロシクリル環から選択され、ここで、ヘテロシクリル環は、O、N又はSから独立に選択される3つまでのヘテロ原子で任意選択により置換されており、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_3～6シクロアルキル、C_1～6アルキルアミノ、C_1～6アミノアルキレン、及び4～7員の飽和又は不飽和のカルボシクリル又はヘテロシクリル環は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、SO₃H、O-PO₃H₂、COOR₉、CONHR₉、SO₂NHR₉、メチルスルホン、C_1～6アルキル、C_1～6アルコキシ、C_1～6ハロアルコキシ、C_3～6シクロアルキル、C_3～6シクロアルキルアミノ、C_3～6アミノシクロアルキル、C_3～6シクロアルキルヒドロキシ、C_1～6アルキルアミノ、又はO、N若しくはSから独立に選択される3つまでのヘテロ原子で任意選択により置換されている3～7員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル環から独立に選択される1～3個の基で任意選択により置換されており、R₉が、水素又はC_1～6アルキルから選択され、R₂が、水素、フッ素、塩素、シアノ、C_1～5アルコキシ、又はヒドロキシルから選択され、R₃が、水素、C_1～5アルキル、フッ素、C_1～5アルコキシ、ヒドロキシル、又はアミノから選択され、X₁が、N又はCR₄であり、R₄が、水素、ハロゲン、シアノ、C_1～5アルコキシ、C_1～5ハロアルキル、C_1～5ハロアルコキシ、又はC_1～5アルキルから選択され、X₂が、N又はCR₅であり、R₅が、水素、ハロゲン、シアノ、C_1～5アルコキシ、C_1～5ハロアルキル、C_1～5ハロアルコキシ、又はC_1～5アルキルから選択され、点線(----)が結合を表す場合、X₃は、N若しくはCR₆であり、X₄は、CR₆であり、R₆は、水素、シアノ、C_1～5アルキル、C_1～5アルキルアミノ、C_1～5アルコキシ、C_1～5ハロアルコキシ若しくはCOOHから選択され、又は点線(----)が結合を表さない場合、X₃は、CH₂若しくはOであり、X₄は、CH₂であり、n₁が、0～2であり、Y₁及びY₂が、独立に、N又はCR₇から選択され、R₇が、水素、ハロゲン、シアノ、C_1～5アルコキシ、C_1～5ハロアルキル、C_1～5ハロアルコキシ、又はC_1～5アルキルから選択され、Z₁が、O、S、NH、及びCH₂から選択され、R₈が、水素、ヒドロキシル、C_1～6アルキル、又はフッ素から選択される、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。

一実施形態によれば、本開示は、R₁が、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_3～6シクロアルキル、C_1～6アルキルアミノ、C_1～6アミノアルキレン、又は4～7員の飽和若しくは不飽和のカルボシクリル若しくはヘテロシクリル環から選択され、ここで、ヘテロシクリル環は、O、N又はSから独立に選択される3つまでのヘテロ原子で任意選択により置換されており、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_3～6シクロアルキル、C_1～6アルキルアミノ、C_1～6アミノアルキレン、及び4～7員の飽和又は不飽和のカルボシクリル又はヘテロシクリル環は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、SO₃H、O-PO₃H₂、COOR₉、CONHR₉、SO₂NHR₉、メチルスルホン、C_1～6アルキル、C_1～6アルコキシ、C_1～6ハロアルコキシ、C_3～6シクロアルキル、C_3～6シクロアルキルアミノ、C_3～6アミノシクロアルキル、C_3～6シクロアルキルヒドロキシ、C_1～6アルキルアミノ、又はO、N若しくはSから独立に選択される3つまでのヘテロ原子で任意選択により置換されている3～7員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル環から独立に選択される1～3個の基で任意選択により置換されており、R₉が、水素又はC_1～6アルキルから選択され、R₂が、水素、フッ素、塩素、シアノ、C_1～5アルコキシ、又はヒドロキシルから選択され、R₃が、水素、C_1～5アルキル、フッ素、C_1～6アルコキシ、ヒドロキシル、又はアミノから選択され、X₁が、N又はCR₄であり、R₄が、水素、ハロゲン、シアノ、C_1～5アルコキシ、C_1～5ハロアルキル、C_1～5ハロアルコキシ、又はC_1～5アルキルから選択され、X₂が、Nであり、点線(----)が結合を表す場合、X₃は、N若しくはCR₆であり、X₄は、CR₆であり、R₆は、水素、シアノ、C_1～5アルキル、C_1～5アルキルアミノ、C_1～5アルコキシ、C_1～5ハロアルコキシ若しくはCOOHから選択され、又は点線(----)が結合を表さない場合、X₃は、CH₂若しくはOであり、X₄は、CH₂であり、n₁が、0～2であり、Y₁及びY₂が、独立に、N又はCR₇から選択され、R₇が、水素、ハロゲン、シアノ、C_1～5アルコキシ、C_1～5ハロアルキル、C_1～5ハロアルコキシ、又はC_1～5アルキルから選択され、Z₁が、O、S、NH、又はCH₂から選択され、R₈が、水素、ヒドロキシル、C_1～6アルキル、又はフッ素から選択される、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。

一実施形態によれば、本開示は、R₁が、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_3～6シクロアルキル、C_1～6アルキルアミノ、C_1～6アミノアルキレン、又は4～7員の飽和若しくは不飽和のカルボシクリル若しくはヘテロシクリル環から選択され、ここで、ヘテロシクリル環は、O、N又はSから独立に選択される3つまでのヘテロ原子で任意選択により置換されており、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_3～6シクロアルキル、C_1～6アルキルアミノ、C_1～6アミノアルキレン、及び4～7員の飽和又は不飽和のカルボシクリル又はヘテロシクリル環は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、SO₃H、O-PO₃H₂、COOR₉、CONHR₉、SO₂NHR₉、メチルスルホン、C_1～6アルキル、C_1～6アルコキシ、C_1～6ハロアルコキシ、C_3～6シクロアルキル、C_3～6シクロアルキルアミノ、C_3～6アミノシクロアルキル、C_3～6シクロアルキルヒドロキシ、C_1～6アルキルアミノ、又はO、N若しくはSから独立に選択される3つまでのヘテロ原子で任意選択により置換されている3～7員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル環から独立に選択される1～3個の基で任意選択により置換されており、R₉が、水素又はC_1～6アルキルから選択され、R₂が、水素、フッ素、塩素、シアノ、C_1～5アルコキシ、又はヒドロキシルから選択され、R₃が、水素、C_1～5アルキル、フッ素、C_1～6アルコキシ、ヒドロキシル、又はアミノから選択され、X₁が、N又はCR₄であり、R₄が、水素、ハロゲン、シアノ、C_1～5アルコキシ、C_1～5ハロアルキル、C_1～5ハロアルコキシ、又はC_1～5アルキルから選択され、X₂が、CR₅であり、R₅が、水素、ハロゲン、シアノ、又はC_1～5アルキルから選択され、点線(----)が結合を表す場合、X₃は、N若しくはCR₆であり、X₄は、CR₆であり、R₆は、水素、シアノ、C_1～5アルキル、C_1～5アルキルアミノ、C_1～5アルコキシ、C_1～5ハロアルコキシ若しくはCOOHから選択され、又は点線(----)が結合を表さない場合、X₃は、CH₂若しくはOであり、X₄は、CH₂であり、n₁が、0～2であり、Y₁及びY₂が、独立に、N又はCR₇から選択され、R₇が、水素、ハロゲン、シアノ、C_1～5アルコキシ、C_1～5ハロアルキル、C_1～5ハロアルコキシ、又はC_1～5アルキルから選択され、Z₁が、O、S、NH、又はCH₂から選択され、R₈が、水素、ヒドロキシル、C_1～6アルキル、又はフッ素から選択される、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。

一実施形態によれば、本開示は、R₁が、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_3～6シクロアルキル、C_1～6アルキルアミノ、C_1～6アミノアルキレン、又は4～7員の飽和若しくは不飽和のカルボシクリル若しくはヘテロシクリル環から選択され、ここで、ヘテロシクリル環は、O、N又はSから独立に選択される3つまでのヘテロ原子で任意選択により置換されており、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_3～6シクロアルキル、C_1～6アルキルアミノ、C_1～6アミノアルキレン、及び4～7員の飽和又は不飽和のカルボシクリル又はヘテロシクリル環は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、SO₃H、O-PO₃H₂、COOR₉、CONHR₉、SO₂NHR₉、メチルスルホン、C_1～6アルキル、C_1～6アルコキシ、C_1～6ハロアルコキシ、C_3～6シクロアルキル、C_3～6シクロアルキルアミノ、C_3～6アミノシクロアルキル、C_3～6シクロアルキルヒドロキシ、又はO、N若しくはSから独立に選択される3つまでのヘテロ原子で任意選択により置換されている3～7員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル環から独立に選択される1～3個の基で任意選択により置換されており、R₉が、水素又はC_1～6アルキルから選択され、R₂が、水素、フッ素、塩素、シアノ、C_1～5アルコキシ、又はヒドロキシルから選択され、R₃が、水素、C_1～5アルキル、フッ素、C_1～6アルコキシ、ヒドロキシル、又はアミノから選択され、X₁が、N又はCR₄であり、R₄が、水素、ハロゲン、シアノ、C_1～5アルコキシ、C_1～5ハロアルキル、C_1～5ハロアルコキシ、又はC_1～5アルキルから選択され、X₂が、N又はCR₅であり、R₅が、水素、ハロゲン、シアノ、C_1～5アルコキシ、C_1～5ハロアルキル、C_1～5ハロアルコキシ、又はC_1～5アルキルから選択され、点線(----)が結合を表す場合、X₃は、N若しくはCR₆であり、X₄は、CR₆であり、R₆は、水素、シアノ、C_1～5アルキル、C_1～5アルキルアミノ、C_1～5アルコキシ、C_1～5ハロアルコキシ若しくはCOOHから選択され、又は点線(----)が結合を表さない場合、X₃は、CH₂若しくはOであり、X₄は、CH₂であり、n₁が、0～2であり、Y₁が、N又はCR₇から選択され、Y₂が、Nであり、R₇が、水素、ハロゲン、シアノ、C_1～5アルコキシ、C_1～5ハロアルキル、C_1～5ハロアルコキシ、又はC_1～5アルキルから選択され、Z₁が、O、S、NH、及びCH₂から選択され、R₈が、水素、ヒドロキシル、C_1～6アルキル、又はフッ素から選択される、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。

一実施形態によれば、本開示は、R₁が、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_3～6シクロアルキル、C_1～6アルキルアミノ、C_1～6アミノアルキレン、又は4～7員の飽和若しくは不飽和のカルボシクリル若しくはヘテロシクリル環から選択され、ここで、ヘテロシクリル環は、O、N又はSから独立に選択される3つまでのヘテロ原子で任意選択により置換されており、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_3～6シクロアルキル、C_1～6アルキルアミノ、C_1～6アミノアルキレン、及び4～7員の飽和又は不飽和のカルボシクリル又はヘテロシクリル環は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、SO₃H、O-PO₃H₂、COOR₉、CONHR₉、SO₂NHR₉、メチルスルホン、C_1～6アルキル、C_1～6アルコキシ、C_1～6ハロアルコキシ、C_3～6シクロアルキル、C_3～6シクロアルキルアミノ、C_3～6アミノシクロアルキル、C_3～6シクロアルキルヒドロキシ、C_1～6アルキルアミノ、又はO、N若しくはSから独立に選択される3つまでのヘテロ原子で任意選択により置換されている3～7員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル環から独立に選択される1～3個の基で任意選択により置換されており、R₉が、水素又はC_1～6アルキルから選択され、R₂が、水素、塩素、フッ素、シアノ、C_1～5アルコキシ、又はヒドロキシルから選択され、R₃が、水素、C_1～5アルキル、フッ素、C_1～6アルコキシ、ヒドロキシル、又はアミノから選択され、X₁が、N又はCR₄であり、R₄が、水素、ハロゲン、シアノ、C_1～5アルコキシ、C_1～5ハロアルキル、C_1～5ハロアルコキシ、又はC_1～5アルキルから選択され、X₂が、N又はCR₅であり、R₅が、水素、ハロゲン、シアノ、C_1～5アルコキシ、C_1～5ハロアルキル、C_1～5ハロアルコキシ、又はC_1～5アルキルから選択され、点線(----)が結合を表す場合、X₃は、N若しくはCR₆であり、X₄は、CR₆であり、R₆は、水素、シアノ、C_1～5アルキル、C_1～5アルキルアミノ、C_1～5アルコキシ、C_1～5ハロアルコキシ若しくはCOOHから選択され、又は点線(----)が結合を表さない場合、X₃は、CH₂若しくはOであり、X₄は、CH₂であり、n₁が、0～2であり、Y₁が、N又はCR₇から選択され、Y₂が、CR₇であり、R₇が、水素、ハロゲン、シアノ、C_1～5アルコキシ、C_1～5ハロアルキル、C_1～5ハロアルコキシ、又はC_1～5アルキルから選択され、Z₁が、O、S、NH、又はCH₂から選択され、R₈が、水素、ヒドロキシル、C_1～6アルキル、又はフッ素から選択される、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。

一実施形態によれば、本開示は、R₁が、C_1～6アルキルであり、R₂が、水素、フッ素、塩素、シアノ、C_1～5アルコキシ、又はヒドロキシルから選択され、R₃が、水素、C_1～5アルキル、フッ素、C_1～6アルコキシ、ヒドロキシル、又はアミノから選択され、X₁が、N又はCR₄であり、R₄が、水素、ハロゲン、シアノ、C_1～5アルコキシ、C_1～5ハロアルキル、C_1～5ハロアルコキシ、又はC_1～5アルキルから選択され、X₂が、N又はCR₅であり、R₅が、水素、ハロゲン、シアノ、C_1～5アルコキシ、C_1～5ハロアルキル、C_1～5ハロアルコキシ、又はC_1～5アルキルから選択され、点線(----)が結合を表す場合、X₃は、N若しくはCR₆であり、X₄は、CR₆であり、R₆は、水素、シアノ、C_1～5アルキル、C_1～5アルキルアミノ、C_1～5アルコキシ、C_1～5ハロアルコキシ若しくはCOOHから選択され、又は点線(----)が結合を表さない場合、X₃は、CH₂若しくはOであり、X₄は、CH₂であり、n₁が、0～2であり、Y₁及びY₂が、独立に、N又はCR₇から選択され、R₇が、水素、ハロゲン、シアノ、C_1～5アルコキシ、C_1～5ハロアルキル、C_1～5ハロアルコキシ、又はC_1～5アルキルから選択され、Z₁が、O、S、NH、又はCH₂から選択され、R₈が、水素、ヒドロキシル、C_1～6アルキル、又はフッ素から選択される、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。

一実施形態によれば、本開示は、R₁が、C_1～6アルキルであり、ここで、C_1～6アルキルは、ハロゲン、アミノ、又はヒドロキシルから独立に選択される1～3個の基により更に置換されており、R₂が、水素、フッ素、塩素、シアノ、C_1～5アルコキシ、又はヒドロキシルから選択され、R₃が、水素、C_1～5アルキル、フッ素、C_1～6アルコキシ、ヒドロキシル、又はアミノから選択され、X₁が、N又はCR₄であり、R₄が、水素、ハロゲン、シアノ、C_1～5アルコキシ、C_1～5ハロアルキル、C_1～5ハロアルコキシ、又はC_1～5アルキルから選択され、X₂が、N又はCR₅であり、R₅が、水素、ハロゲン、シアノ、C_1～5アルコキシ、C_1～5ハロアルキル、C_1～5ハロアルコキシ、又はC_1～5アルキルから選択され、点線(----)が結合を表す場合、X₃は、N若しくはCR₆であり、X₄は、CR₆であり、R₆は、水素、シアノ、C_1～5アルキル、C_1～5アルキルアミノ、C_1～5アルコキシ、C_1～5ハロアルコキシ若しくはCOOHから選択され、又は点線(----)が結合を表さない場合、X₃は、CH₂若しくはOであり、X₄は、CH₂であり、n₁が、0～2であり、Y₁及びY₂が、独立に、N又はCR₇から選択され、R₇が、水素、ハロゲン、シアノ、C_1～5アルコキシ、C_1～5ハロアルキル、C_1～5ハロアルコキシ、又はC_1～5アルキルから選択され、Z₁が、O、S、NH、又はCH₂から選択され、R₈が、水素、ヒドロキシル、C_1～6アルキル、又はフッ素から選択される、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。

一実施形態によれば、本開示は、R₁が、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_3～6シクロアルキル、C_1～6アルキルアミノ、C_1～6アミノアルキレン、及び4～7員の飽和又は不飽和のカルボシクリル又はヘテロシクリル環から選択され、ここで、ヘテロシクリル環は、O、N又はSから独立に選択される3つまでのヘテロ原子で任意選択により置換されており、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_3～6シクロアルキル、C_1～6アルキルアミノ、C_1～6アミノアルキレン、又は4～7員の飽和若しくは不飽和のカルボシクリル若しくはヘテロシクリル環は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、SO₃H、O-PO₃H₂、COOR₉、CONHR₉、SO₂NHR₉、メチルスルホン、C_1～6アルキル、C_1～6アルコキシ、C_1～6ハロアルコキシ、C_3～6シクロアルキル、C_3～6シクロアルキルアミノ、C_3～6アミノシクロアルキル、C_3～6シクロアルキルヒドロキシ、C_1～6アルキルアミノ、又はO、N若しくはSから独立に選択される3つまでのヘテロ原子で任意選択により置換されている3～7員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル環から独立に選択される1～3個の基で任意選択により置換されており、R₉が、水素又はC_1～6アルキルから選択され、R₂が、水素であり、R₃が、水素、C_1～5アルキル、フッ素、C_1～6アルコキシ、ヒドロキシル、又はアミノから選択され、X₁が、N又はCR₄であり、R₄が、水素、ハロゲン、シアノ、C_1～5アルコキシ、C_1～5ハロアルキル、C_1～5ハロアルコキシ、又はC_1～5アルキルから選択され、X₂が、N又はCR₅であり、R₅が、水素、ハロゲン、シアノ、C_1～5アルコキシ、C_1～5ハロアルキル、C_1～5ハロアルコキシ、又はC_1～5アルキルから選択され、点線(----)が結合を表す場合、X₃は、N若しくはCR₆であり、X₄は、CR₆であり、R₆は、水素、シアノ、C_1～5アルキル、C_1～5アルキルアミノ、C_1～5アルコキシ、C_1～5ハロアルコキシ若しくはCOOHから選択され、又は点線(----)が結合を表さない場合、X₃は、CH₂若しくはOであり、X₄は、CH₂であり、n₁が、0～2であり、Y₁及びY₂が、独立に、N又はCR₇から選択され、R₇が、水素、ハロゲン、シアノ、C_1～5アルコキシ、C_1～5ハロアルキル、C_1～5ハロアルコキシ、又はC_1～5アルキルから選択され、Z₁が、O、S、NH、又はCH₂から選択され、R₈が、水素、ヒドロキシル、C_1～6アルキル、又はフッ素から選択される、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。

一実施形態によれば、本開示は、R₁が、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_3～6シクロアルキル、C_1～6アルキルアミノ、C_1～6アミノアルキレン、又は4～7員の飽和若しくは不飽和のカルボシクリル若しくはヘテロシクリル環から選択され、ここで、ヘテロシクリル環は、O、N又はSから独立に選択される3つまでのヘテロ原子で任意選択により置換されており、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_3～6シクロアルキル、C_1～6アルキルアミノ、C_1～6アミノアルキレン、及び4～7員の飽和又は不飽和のカルボシクリル又はヘテロシクリル環は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、SO₃H、O-PO₃H₂、COOR₉、CONHR₉、SO₂NHR₉、メチルスルホン、C_1～6アルキル、C_1～6アルコキシ、C_1～6ハロアルコキシ、C_3～6シクロアルキル、C_3～6シクロアルキルアミノ、C_3～6アミノシクロアルキル、C_3～6シクロアルキルヒドロキシ、C_1～6アルキルアミノ、又はO、N若しくはSから独立に選択される3つまでのヘテロ原子で任意選択により置換されている3～7員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル環から独立に選択される1～3個の基で任意選択により置換されており、R₉が、水素又はC_1～6アルキルから選択され、R₂が、フッ素であり、R₃が、水素、C_1～5アルキル、フッ素、C_1～6アルコキシ、ヒドロキシル、又はアミノから選択され、X₁が、N又はCR₄であり、R₄が、水素、ハロゲン、シアノ、C_1～5アルコキシ、C_1～5ハロアルキル、C_1～5ハロアルコキシ、又はC_1～5アルキルから選択され、X₂が、N又はCR₅であり、R₅が、水素、ハロゲン、シアノ、C_1～5アルコキシ、C_1～5ハロアルキル、C_1～5ハロアルコキシ、又はC_1～5アルキルから選択され、点線(----)が結合を表す場合、X₃は、N若しくはCR₆であり、X₄は、CR₆であり、R₆は、水素、シアノ、C_1～5アルキル、C_1～5アルキルアミノ、C_1～5アルコキシ、C_1～5ハロアルコキシ若しくはCOOHから選択され、又は点線(----)が結合を表さない場合、X₃は、CH₂若しくはOであり、X₄は、CH₂であり、n₁が、0～2であり、Y₁及びY₂が、独立に、N又はCR₇から選択され、R₇が、水素、ハロゲン、シアノ、C_1～5アルコキシ、C_1～5ハロアルキル、C_1～5ハロアルコキシ、又はC_1～5アルキルから選択され、Z₁が、O、S、NH、又はCH₂から選択され、R₈が、水素、ヒドロキシル、C_1～6アルキル、又はフッ素から選択される、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。

一実施形態によれば、本開示は、R₁が、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_3～6シクロアルキル、C_1～6アルキルアミノ、C_1～6アミノアルキレン、又は4～7員の飽和若しくは不飽和のカルボシクリル若しくはヘテロシクリル環から選択され、ここで、ヘテロシクリル環は、O、N又はSから独立に選択される3つまでのヘテロ原子で任意選択により置換されており、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_3～6シクロアルキル、C_1～6アルキルアミノ、C_1～6アミノアルキレン、及び4～7員の飽和又は不飽和のカルボシクリル又はヘテロシクリル環は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、SO₃H、O-PO₃H₂、COOR₉、CONHR₉、SO₂NHR₉、メチルスルホン、C_1～6アルキル、C_1～6アルコキシ、C_1～6ハロアルコキシ、C_3～6シクロアルキル、C_3～6シクロアルキルアミノ、C_3～6アミノシクロアルキル、C_3～6シクロアルキルヒドロキシ、C_1～6アルキルアミノ、又はO、N若しくはSから独立に選択される3つまでのヘテロ原子で任意選択により置換されている3～7員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル環から独立に選択される1～3個の基で任意選択により置換されており、R₉が、水素又はC_1～6アルキルから選択され、R₂が、塩素であり、R₃が、水素、C_1～5アルキル、フッ素、C_1～6アルコキシ、ヒドロキシル、又はアミノから選択され、X₁が、N又はCR₄であり、R₄が、水素、ハロゲン、シアノ、C_1～5アルコキシ、C_1～5ハロアルキル、C_1～5ハロアルコキシ、又はC_1～5アルキルから選択され、X₂が、N又はCR₅であり、R₅が、水素、ハロゲン、シアノ、C_1～5アルコキシ、C_1～5ハロアルキル、C_1～5ハロアルコキシ、又はC_1～5アルキルから選択され、点線(----)が結合を表す場合、X₃は、N若しくはCR₆であり、X₄は、CR₆であり、R₆は、水素、シアノ、C_1～5アルキル、C_1～5アルキルアミノ、C_1～5アルコキシ、C_1～5ハロアルコキシ若しくはCOOHから選択され、又は点線(----)が結合を表さない場合、X₃は、CH₂若しくはOであり、X₄は、CH₂であり、n₁が、0～2であり、Y₁及びY₂が、独立に、N又はCR₇から選択され、R₇が、水素、ハロゲン、シアノ、C_1～5アルコキシ、C_1～5ハロアルキル、C_1～5ハロアルコキシ、又はC_1～5アルキルから選択され、Z₁が、O、S、NH、又はCH₂から選択され、R₈が、水素、ヒドロキシル、C_1～6アルキル、又はフッ素から選択される、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。

一実施形態によれば、本開示は、R₁が、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_3～6シクロアルキル、C_1～6アルキルアミノ、C_1～6アミノアルキレン、又は4～7員の飽和若しくは不飽和のカルボシクリル若しくはヘテロシクリル環から選択され、ここで、ヘテロシクリル環は、O、N又はSから独立に選択される3つまでのヘテロ原子で任意選択により置換されており、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_3～6シクロアルキル、C_1～6アルキルアミノ、C_1～6アミノアルキレン、及び4～7員の飽和又は不飽和のカルボシクリル又はヘテロシクリル環は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、SO₃H、O-PO₃H₂、COOR₉、CONHR₉、SO₂NHR₉、メチルスルホン、C_1～6アルキル、C_1～6アルコキシ、C_1～6ハロアルコキシ、C_3～6シクロアルキル、C_3～6シクロアルキルアミノ、C_3～6アミノシクロアルキル、C_3～6シクロアルキルヒドロキシ、C_1～6アルキルアミノ、又はO、N若しくはSから独立に選択される3つまでのヘテロ原子で任意選択により置換されている3～7員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル環から独立に選択される1～3個の基で任意選択により置換されており、R₉が、水素又はC_1～6アルキルから選択され、R₂が、水素、フッ素、塩素、シアノ、C_1～5アルコキシ、及びヒドロキシルから選択され、R₃が、水素であり、X₁が、N又はCR₄であり、R₄が、水素、ハロゲン、シアノ、C_1～5アルコキシ、C_1～5ハロアルキル、C_1～5ハロアルコキシ、又はC_1～5アルキルから選択され、X₂が、N又はCR₅であり、R₅が、水素、ハロゲン、シアノ、C_1～5アルコキシ、C_1～5ハロアルキル、C_1～5ハロアルコキシ、又はC_1～5アルキルから選択され、点線(----)が結合を表す場合、X₃は、N若しくはCR₆であり、X₄は、CR₆であり、R₆は、水素、シアノ、C_1～5アルキル、C_1～5アルキルアミノ、C_1～5アルコキシ、C_1～5ハロアルコキシ若しくはCOOHから選択され、又は点線(----)が結合を表さない場合、X₃は、CH₂若しくはOであり、X₄は、CH₂であり、n₁が、0～2であり、Y₁及びY₂が、独立に、N又はCR₇から選択され、R₇が、水素、ハロゲン、シアノ、C_1～5アルコキシ、C_1～5ハロアルキル、C_1～5ハロアルコキシ、又はC_1～5アルキルから選択され、Z₁が、O、S、NH、又はCH₂から選択され、R₈が、水素、ヒドロキシル、C_1～6アルキル、又はフッ素から選択される、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。

一実施形態によれば、本開示は、R₁が、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_3～6シクロアルキル、C_1～6アルキルアミノ、C_1～6アミノアルキレン、又は4～7員の飽和若しくは不飽和のカルボシクリル若しくはヘテロシクリル環から選択され、ここで、ヘテロシクリル環は、O、N又はSから独立に選択される3つまでのヘテロ原子で任意選択により置換されており、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_3～6シクロアルキル、C_1～6アルキルアミノ、C_1～6アミノアルキレン、及び4～7員の飽和又は不飽和のカルボシクリル又はヘテロシクリル環は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、SO₃H、O-PO₃H₂、COOR₉、CONHR₉、SO₂NHR₉、メチルスルホン、C_1～6アルキル、C_1～6アルコキシ、C_1～6ハロアルコキシ、C_3～6シクロアルキル、C_3～6シクロアルキルアミノ、C_3～6アミノシクロアルキル、C_3～6シクロアルキルヒドロキシ、C_1～6アルキルアミノ、又はO、N若しくはSから独立に選択される3つまでのヘテロ原子で任意選択により置換されている3～7員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル環から独立に選択される1～3個の基で任意選択により置換されており、R₉が、水素又はC_1～6アルキルから選択され、R₂が、水素、フッ素、塩素、シアノ、C_1～5アルコキシ、又はヒドロキシルから選択され、R₃が、ヒドロキシルであり、X₁が、N又はCR₄であり、R₄が、水素、ハロゲン、シアノ、C_1～5アルコキシ、C_1～5ハロアルキル、C_1～5ハロアルコキシ、又はC_1～5アルキルから選択され、X₂が、N又はCR₅であり、R₅が、水素、ハロゲン、シアノ、C_1～5アルコキシ、C_1～5ハロアルキル、C_1～5ハロアルコキシ、又はC_1～5アルキルから選択され、点線(----)が結合を表す場合、X₃は、N若しくはCR₆であり、X₄は、CR₆であり、R₆は、水素、シアノ、C_1～5アルキル、C_1～5アルキルアミノ、C_1～5アルコキシ、C_1～5ハロアルコキシ若しくはCOOHから選択され、又は点線(----)が結合を表さない場合、X₃は、CH₂若しくはOであり、X₄は、CH₂であり、n₁が、0～2であり、Y₁及びY₂が、独立に、N又はCR₇から選択され、R₇が、水素、ハロゲン、シアノ、C_1～5アルコキシ、C_1～5ハロアルキル、C_1～5ハロアルコキシ、又はC_1～5アルキルから選択され、Z₁が、O、S、NH、又はCH₂から選択され、R₈が、水素、ヒドロキシル、C_1～6アルキル、又はフッ素から選択される、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。

一実施形態によれば、本開示は、R₁が、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_3～6シクロアルキル、C_1～6アルキルアミノ、C_1～6アミノアルキレン、又は4～7員の飽和若しくは不飽和のカルボシクリル若しくはヘテロシクリル環から選択され、ここで、ヘテロシクリル環は、O、N又はSから独立に選択される3つまでのヘテロ原子で任意選択により置換されており、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_3～6シクロアルキル、C_1～6アルキルアミノ、C_1～6アミノアルキレン、及び4～7員の飽和又は不飽和のカルボシクリル又はヘテロシクリル環は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、SO₃H、O-PO₃H₂、COOR₉、CONHR₉、SO₂NHR₉、メチルスルホン、C_1～6アルキル、C_1～6アルコキシ、C_1～6ハロアルコキシ、C_3～6シクロアルキル、C_3～6シクロアルキルアミノ、C_3～6アミノシクロアルキル、C_3～6シクロアルキルヒドロキシ、C_1～6アルキルアミノ、又はO、N若しくはSから独立に選択される3つまでのヘテロ原子で任意選択により置換されている3～7員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル環から独立に選択される1～3個の基で任意選択により置換されており、R₉が、水素又はC_1～6アルキルから選択され、R₂が、水素、フッ素、塩素、シアノ、C_1～5アルコキシ、及びヒドロキシルから選択され、R₃が、メチルであり、X₁が、N又はCR₄であり、R₄が、水素、ハロゲン、シアノ、C_1～5アルコキシ、C_1～5ハロアルキル、C_1～5ハロアルコキシ、又はC_1～5アルキルから選択され、X₂が、N又はCR₅であり、R₅が、水素、ハロゲン、シアノ、C_1～5アルコキシ、C_1～5ハロアルキル、C_1～5ハロアルコキシ、又はC_1～5アルキルから選択され、点線(----)が結合を表す場合、X₃は、N若しくはCR₆であり、X₄は、CR₆であり、R₆は、水素、シアノ、C_1～5アルキル、C_1～5アルキルアミノ、C_1～5アルコキシ、C_1～5ハロアルコキシ若しくはCOOHから選択され、又は点線(----)が結合を表さない場合、X₃は、CH₂若しくはOであり、X₄は、CH₂であり、n₁が、0～2であり、Y₁及びY₂が、独立に、N又はCR₇から選択され、R₇が、水素、ハロゲン、シアノ、C_1～5アルコキシ、C_1～5ハロアルキル、C_1～5ハロアルコキシ、又はC_1～5アルキルから選択され、Z₁が、O、S、NH、又はCH₂から選択され、R₈が、水素、ヒドロキシル、C_1～6アルキル、又はフッ素から選択される、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。

一実施形態によれば、本開示は、R₁が、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_3～6シクロアルキル、C_1～6アルキルアミノ、C_1～6アミノアルキレン、又は4～7員の飽和若しくは不飽和のカルボシクリル若しくはヘテロシクリル環から選択され、ここで、ヘテロシクリル環は、O、N又はSから独立に選択される3つまでのヘテロ原子で任意選択により置換されており、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_3～6シクロアルキル、C_1～6アルキルアミノ、C_1～6アミノアルキレン、及び4～7員の飽和又は不飽和のカルボシクリル又はヘテロシクリル環は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、SO₃H、O-PO₃H₂、COOR₉、CONHR₉、SO₂NHR₉、メチルスルホン、C_1～6アルキル、C_1～6アルコキシ、C_1～6ハロアルコキシ、C_3～6シクロアルキル、C_3～6シクロアルキルアミノ、C_3～6アミノシクロアルキル、C_3～6シクロアルキルヒドロキシ、C_1～6アルキルアミノ、又はO、N若しくはSから独立に選択される3つまでのヘテロ原子で任意選択により置換されている3～7員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル環から独立に選択される1～3個の基で任意選択により置換されており、R₉が、水素又はC_1～6アルキルから選択され、R₂が、水素、フッ素、塩素、シアノ、C_1～5アルコキシ、及びヒドロキシルから選択され、R₃が、水素、C_1～5アルキル、フッ素、C_1～6アルコキシ、ヒドロキシル、又はアミノから選択され、X₁が、N又はCR₄であり、R₄が、水素、ハロゲン、シアノ、C_1～5アルコキシ、C_1～5ハロアルキル、C_1～5ハロアルコキシ、又はC_1～5アルキルから選択され、X₂が、N又はCR₅であり、R₅が、水素、ハロゲン、シアノ、C_1～5アルコキシ、C_1～5ハロアルキル、C_1～5ハロアルコキシ、又はC_1～5アルキルから選択され、点線(----)が結合を表す場合、X₃は、N若しくはCR₆であり、X₄は、CR₆であり、R₆は、水素、シアノ、C_1～5アルキル、C_1～5アルキルアミノ、C_1～5アルコキシ、C_1～5ハロアルコキシ若しくはCOOHから選択され、又は点線(----)が結合を表さない場合、X₃は、CH₂若しくはOであり、X₄は、CH₂であり、n₁は、0であり、Y₁及びY₂が、独立に、N又はCR₇から選択され、R₇が、水素、ハロゲン、シアノ、C_1～5アルコキシ、C_1～5ハロアルキル、C_1～5ハロアルコキシ、又はC_1～5アルキルから選択され、Z₁が、O、S、NH、又はCH₂から選択され、R₈が、水素、ヒドロキシル、C_1～6アルキル、又はフッ素から選択される、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。

一実施形態によれば、本開示は、R₁が、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_3～6シクロアルキル、C_1～6アルキルアミノ、C_1～6アミノアルキレン、又は4～7員の飽和若しくは不飽和のカルボシクリル若しくはヘテロシクリル環から選択され、ここで、ヘテロシクリル環は、O、N又はSから独立に選択される3つまでのヘテロ原子で任意選択により置換されており、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_3～6シクロアルキル、C_1～6アルキルアミノ、C_1～6アミノアルキレン、及び4～7員の飽和又は不飽和のカルボシクリル又はヘテロシクリル環は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、SO₃H、O-PO₃H₂、COOR₉、CONHR₉、SO₂NHR₉、メチルスルホン、C_1～6アルキル、C_1～6アルコキシ、C_1～6ハロアルコキシ、C_3～6シクロアルキル、C_3～6シクロアルキルアミノ、C_3～6アミノシクロアルキル、C_3～6シクロアルキルヒドロキシ、C_1～6アルキルアミノ、又はO、N若しくはSから独立に選択される3つまでのヘテロ原子で任意選択により置換されている3～7員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル環から独立に選択される1～3個の基で任意選択により置換されており、R₉が、水素又はC_1～6アルキルから選択され、R₂が、水素、フッ素、塩素、シアノ、C_1～5アルコキシ、又はヒドロキシルから選択され、R₃が、水素、C_1～5アルキル、フッ素、C_1～6アルコキシ、ヒドロキシル、又はアミノから選択され、X₁が、N又はCR₄であり、R₄が、水素、ハロゲン、シアノ、C_1～5アルコキシ、C_1～5ハロアルキル、C_1～5ハロアルコキシ、又はC_1～5アルキルから選択され、X₂が、N又はCR₅であり、R₅が、水素、ハロゲン、シアノ、C_1～5アルコキシ、C_1～5ハロアルキル、C_1～5ハロアルコキシ、又はC_1～5アルキルから選択され、点線(----)が結合を表す場合、X₃は、N若しくはCR₆であり、X₄は、CR₆であり、R₆は、水素、シアノ、C_1～5アルキル、C_1～5アルキルアミノ、C_1～5アルコキシ、C_1～5ハロアルコキシ若しくはCOOHから選択され、又は点線(----)が結合を表さない場合、X₃は、CH₂若しくはOであり、X₄は、CH₂であり、n₁は、1であり、Y₁及びY₂が、独立に、N又はCR₇から選択され、R₇が、水素、ハロゲン、シアノ、C_1～5アルコキシ、C_1～5ハロアルキル、C_1～5ハロアルコキシ、又はC_1～5アルキルから選択され、Z₁が、O、S、NH、又はCH₂から選択され、R₈が、水素、ヒドロキシル、C_1～6アルキル、又はフッ素から選択される、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。

一実施形態によれば、本開示は、R₁が、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_3～6シクロアルキル、C_1～6アルキルアミノ、C_1～6アミノアルキレン、又は4～7員の飽和若しくは不飽和のカルボシクリル若しくはヘテロシクリル環から選択され、ここで、ヘテロシクリル環は、O、N又はSから独立に選択される3つまでのヘテロ原子で任意選択により置換されており、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_3～6シクロアルキル、C_1～6アルキルアミノ、C_1～6アミノアルキレン、及び4～7員の飽和又は不飽和のカルボシクリル又はヘテロシクリル環は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、SO₃H、O-PO₃H₂、COOR₉、CONHR₉、SO₂NHR₉、メチルスルホン、C_1～6アルキル、C_1～6アルコキシ、C_1～6ハロアルコキシ、C_3～6シクロアルキル、C_3～6シクロアルキルアミノ、C_3～6アミノシクロアルキル、C_3～6シクロアルキルヒドロキシ、C_1～6アルキルアミノ、又はO、N若しくはSから独立に選択される3つまでのヘテロ原子で任意選択により置換されている3～7員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル環から独立に選択される1～3個の基で任意選択により置換されており、R₉が、水素又はC_1～6アルキルから選択され、R₂が、水素、フッ素、塩素、C_1～4アルコキシ、シアノ、又はヒドロキシルから選択され、R₃が、水素、フッ素、C_1～4アルコキシ、ヒドロキシル、又はアミノから選択され、X₁が、N又はCR₄であり、R₄が、水素、ハロゲン、シアノ、C_1～4アルコキシ、C_1～4ハロアルキル、C_1～4ハロアルコキシ、又はC_1～4アルキルから選択され、X₂が、N又はCR₅であり、R₅が、水素、ハロゲン、シアノ、C_1～4アルコキシ、C_1～4ハロアルキル、C_1～4ハロアルコキシ、又はC_1～4アルキルから選択され、点線(----)が結合を表す場合、X₃は、N若しくはCR₆であり、X₄は、CR₆であり、R₆は、水素、シアノ、C_1～4アルキル、C_1～4アルキルアミノ、C_1～4アルコキシ、C_1～4ハロアルコキシ若しくはCOOHから選択され、又は点線(----)が結合を表さない場合、X₃は、CH₂若しくはOであり、X₄は、CH₂であり、n₁が、0～2であり、Y₁及びY₂が、独立に、N又はCR₇から選択され、R₇が、水素、ハロゲン、シアノ、C_1～4アルコキシ、C_1～4ハロアルキル、C_1～4ハロアルコキシ、又はC_1～4アルキルから選択され、Z₁が、O、S、NH、又はCH₂から選択され、R₈が、水素、ヒドロキシル、C_1～6アルキル、又はフッ素から選択される、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。

一実施形態によれば、本開示は、R₁が、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_3～6シクロアルキル、C_1～6アルキルアミノ、C_1～6アミノアルキレン、又は4～7員の飽和若しくは不飽和のカルボシクリル若しくはヘテロシクリル環から選択され、ここで、ヘテロシクリル環は、O、N又はSから独立に選択される3つまでのヘテロ原子で任意選択により置換されており、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_3～6シクロアルキル、C_1～6アルキルアミノ、C_1～6アミノアルキレン、及び4～7員の飽和又は不飽和のカルボシクリル又はヘテロシクリル環は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、SO₃H、O-PO₃H₂、COOR₉、CONHR₉、SO₂NHR₉、メチルスルホン、C_1～6アルキル、C_1～6アルコキシ、C_1～6ハロアルコキシ、C_3～6シクロアルキル、C_3～6シクロアルキルアミノ、C_3～6アミノシクロアルキル、C_3～6シクロアルキルヒドロキシ、C_1～6アルキルアミノ、又はO、N若しくはSから独立に選択される3つまでのヘテロ原子で任意選択により置換されている3～7員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル環から独立に選択される1～3個の基で任意選択により置換されており、R₉が、水素又はC_1～6アルキルから選択され、R₂が、水素、フッ素、塩素、C_1～4アルコキシ、シアノ、又はヒドロキシルから選択され、R₃が、水素、フッ素、C_1～4アルコキシ、ヒドロキシル、又はアミノから選択され、X₁が、N又はCR₄であり、R₄が、水素、ハロゲン、シアノ、C_1～4アルコキシ、C_1～4ハロアルキル、C_1～4ハロアルコキシ、又はC_1～4アルキルから選択され、X₂が、N又はCR₅であり、R₅が、水素、ハロゲン、シアノ、C_1～4アルコキシ、C_1～4ハロアルキル、C_1～4ハロアルコキシ、又はC_1～4アルキルから選択され、点線(----)が結合を表す場合、X₃は、N若しくはCR₆であり、X₄は、CR₆であり、R₆は、水素、シアノ、C_1～4アルキル、C_1～4アルキルアミノ、C_1～4アルコキシ、C_1～4ハロアルコキシ若しくはCOOHから選択され、又は点線(----)が結合を表さない場合、X₃は、CH₂若しくはOであり、X₄は、CH₂であり、n₁が、0又は1であり、Y₁及びY₂が、独立に、N又はCR₇から選択され、R₇が、水素、ハロゲン、シアノ、C_1～4アルコキシ、C_1～4ハロアルキル、C_1～4ハロアルコキシ、又はC_1～4アルキルから選択され、Z₁が、O、S、NH、又はCH₂から選択され、R₈が、水素、ヒドロキシル、C_1～6アルキル、又はフッ素から選択される、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。

一実施形態によれば、本開示は、R₁が、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_3～6シクロアルキル、C_1～6アルキルアミノ、C_1～6アミノアルキレン、又は4～7員の飽和若しくは不飽和のカルボシクリル若しくはヘテロシクリル環から選択され、ここで、ヘテロシクリル環は、O、N又はSから独立に選択される3つまでのヘテロ原子で任意選択により置換されており、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_3～6シクロアルキル、C_1～6アルキルアミノ、C_1～6アミノアルキレン、及び4～7員の飽和又は不飽和のカルボシクリル又はヘテロシクリル環は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、SO₃H、O-PO₃H₂、COOR₉、CONHR₉、SO₂NHR₉、メチルスルホン、C_1～6アルキル、C_1～6アルコキシ、C_1～6ハロアルコキシ、C_3～6シクロアルキル、C_3～6シクロアルキルアミノ、C_3～6アミノシクロアルキル、C_3～6シクロアルキルヒドロキシ、C_1～6アルキルアミノ、又はO、N若しくはSから独立に選択される3つまでのヘテロ原子で任意選択により置換されている3～7員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル環から独立に選択される1～3個の基で任意選択により置換されており、R₉が、水素又はC_1～6アルキルから選択され、R₂が、水素、フッ素、塩素、C_1～4アルコキシ、シアノ、又はヒドロキシルから選択され、R₃が、水素、フッ素、C_1～4アルコキシ、ヒドロキシル、又はアミノから選択され、X₁が、N又はCR₄であり、R₄が、水素、ハロゲン、シアノ、C_1～4アルコキシ、C_1～4ハロアルキル、C_1～4ハロアルコキシ、又はC_1～4アルキルから選択され、X₂が、N又はCR₅であり、R₅が、水素、ハロゲン、シアノ、C_1～4アルコキシ、C_1～4ハロアルキル、C_1～4ハロアルコキシ、又はC_1～4アルキルから選択され、点線(----)が結合を表す場合、X₃は、N若しくはCR₆であり、X₄は、CR₆であり、R₆は、水素、シアノ、C_1～4アルキル、C_1～4アルキルアミノ、C_1～4アルコキシ、C_1～4ハロアルコキシ若しくはCOOHから選択され、又は点線(----)が結合を表さない場合、X₃は、CH₂若しくはOであり、X₄は、CH₂であり、n₁が、0であり、Y₁及びY₂が、独立に、N又はCR₇から選択され、R₇が、水素、ハロゲン、シアノ、C_1～4アルコキシ、C_1～4ハロアルキル、C_1～4ハロアルコキシ、又はC_1～4アルキルから選択され、Z₁が、O、S、NH、又はCH₂から選択され、R₈が、水素、ヒドロキシル、C_1～6アルキル、又はフッ素から選択される、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。

一実施形態によれば、本開示は、R₁が、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_3～6シクロアルキル、C_1～6アルキルアミノ、C_1～6アミノアルキレン、又は4～7員の飽和若しくは不飽和のカルボシクリル若しくはヘテロシクリル環から選択され、ここで、ヘテロシクリル環は、O、N又はSから独立に選択される3つまでのヘテロ原子で任意選択により置換されており、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_3～6シクロアルキル、C_1～6アルキルアミノ、C_1～6アミノアルキレン、及び4～7員の飽和又は不飽和のカルボシクリル又はヘテロシクリル環は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、SO₃H、O-PO₃H₂、COOR₉、CONHR₉、SO₂NHR₉、メチルスルホン、C_1～6アルキル、C_1～6アルコキシ、C_1～6ハロアルコキシ、C_3～6シクロアルキル、C_3～6シクロアルキルアミノ、C_3～6アミノシクロアルキル、C_3～6シクロアルキルヒドロキシ、C_1～6アルキルアミノ、又はO、N若しくはSから独立に選択される3つまでのヘテロ原子で任意選択により置換されている3～7員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル環から独立に選択される1～3個の基で任意選択により置換されており、R₉が、水素又はC_1～6アルキルから選択され、R₂が、水素、フッ素、塩素、C_1～4アルコキシ、シアノ、又はヒドロキシルから選択され、R₃が、水素、フッ素、C_1～4アルコキシ、ヒドロキシル、又はアミノから選択され、X₁が、N又はCR₄であり、R₄が、水素、ハロゲン、シアノ、C_1～4アルコキシ、C_1～4ハロアルキル、C_1～4ハロアルコキシ、又はC_1～4アルキルから選択され、X₂が、N又はCR₅であり、R₅が、水素、ハロゲン、シアノ、C_1～4アルコキシ、C_1～4ハロアルキル、C_1～4ハロアルコキシ、又はC_1～4アルキルから選択され、点線(----)が結合を表す場合、X₃は、N若しくはCR₆であり、X₄は、CR₆であり、R₆は、水素、シアノ、C_1～4アルキル、C_1～4アルキルアミノ、C_1～4アルコキシ、C_1～4ハロアルコキシ若しくはCOOHから選択され、又は点線(----)が結合を表さない場合、X₃は、CH₂若しくはOであり、X₄は、CH₂であり、n₁が、1であり、Y₁及びY₂が、独立に、N又はCR₇から選択され、R₇が、水素、ハロゲン、シアノ、C_1～4アルコキシ、C_1～4ハロアルキル、C_1～4ハロアルコキシ、又はC_1～4アルキルから選択され、Z₁が、O、S、NH、又はCH₂から選択され、R₈が、水素、ヒドロキシル、C_1～6アルキル、又はフッ素から選択される、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。

一実施形態によれば、本開示は、R₁が、C_1～5アルキル、C_2～5アルケニル、C_3～5シクロアルキル、C_1～5アルキルアミノ、C_1～5アミノアルキレン、又は4～7員の飽和若しくは不飽和のカルボシクリル若しくはヘテロシクリル環から選択され、ここで、ヘテロシクリル環は、O、N又はSから独立に選択される3つまでのヘテロ原子で任意選択により置換されており、C_1～5アルキル、C_2～5アルケニル、C_3～5シクロアルキル、C_1～5アルキルアミノ、C_1～5アミノアルキレン、及び4～7員の飽和又は不飽和のカルボシクリル又はヘテロシクリル環は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、SO₃H、O-PO₃H₂、COOR₉、CONHR₉、SO₂NHR₉、メチルスルホン、C_1～5アルキル、C_1～5アルコキシ、C_1～5ハロアルコキシ、C_3～5シクロアルキル、C_3～5シクロアルキルアミノ、C_3～5アミノシクロアルキル、C_3～6シクロアルキルヒドロキシ、C_1～5アルキルアミノ、又はO、N若しくはSから独立に選択される3つまでのヘテロ原子で任意選択により置換されている3～7員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル環から独立に選択される1～3個の基で任意選択により置換されており、R₉が、水素又はC_1～6アルキルから選択され、R₂が、水素、フッ素、塩素、C_1～3アルコキシ、シアノ、又はヒドロキシルから選択され、R₃が、水素、フッ素、C_1～3アルコキシ、ヒドロキシル、又はアミノから選択され、X₁が、N又はCR₄であり、R₄が、水素、ハロゲン、シアノ、C_1～3アルコキシ、C_1～3ハロアルキル、C_1～3ハロアルコキシ、又はC_1～3アルキルから選択され、X₂が、N又はCR₅であり、R₅が、水素、ハロゲン、シアノ、C_1～3アルコキシ、C_1～3ハロアルキル、C_1～3ハロアルコキシ、又はC_1～3アルキルから選択され、点線(----)が結合を表す場合、X₃は、N若しくはCR₆であり、X₄は、CR₆であり、R₆が、水素、シアノ、C_1～3アルキル、C_1～3アルキルアミノ、C_1～3アルコキシ、C_1～3ハロアルコキシ若しくはCOOHから選択され、又は点線(----)が結合を表さない場合、X₃は、CH₂若しくはOであり、X₄は、CH₂であり、n₁が、0～2であり、Y₁及びY₂が、独立に、N又はCR₇から選択され、R₇が、水素、ハロゲン、シアノ、C_1～4アルコキシ、C_1～4ハロアルキル、C_1～4ハロアルコキシ、又はC_1～4アルキルから選択され、Z₁が、O、S、NH、又はCH₂から選択され、R₈が、水素、ヒドロキシル、C_1～6アルキル、又はフッ素から選択される、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。

一実施形態によれば、本開示は、R₁が、C_1～4アルキル、C_1～4ハロアルキル、C_3～4シクロアルキル、C_1～4アルキルアミノ、又は4～7員の飽和カルボシクリル若しくはヘテロシクリル環から選択され、ここで、ヘテロシクリル環は、O、N又はSから独立に選択される3つまでのヘテロ原子で任意選択により置換されており、C_1～4アルキル、C_1～4ハロアルキル、C_3～4シクロアルキル、C_1～4アルキルアミノ、及び4～7員の飽和カルボシクリル又はヘテロシクリル環は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、O-PO₃H₂、C_1～4アルキル、C_1～4アルコキシ、C_1～4ハロアルコキシ、C_3～5シクロアルキル、C_3～5シクロアルキルアミノ、C_3～5アミノシクロアルキル、C_3～6シクロアルキルヒドロキシ、C_1～4アルキルアミノ、又はO、N若しくはSから独立に選択される3つまでのヘテロ原子で任意選択により置換されている3～7員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル環から独立に選択される1～3個の基で任意選択により置換されており、R₂が、水素、フッ素、塩素、C_1～2アルコキシ、シアノ、又はヒドロキシルから選択され、R₃が、水素、フッ素、C_1～2アルコキシ、ヒドロキシル、又はアミノから選択され、X₁が、N又はCR₄であり、R₄が、水素、ハロゲン、シアノ、C_1～2アルコキシ、C_1～2ハロアルキル、C_1～2ハロアルコキシ、又はC_1～2アルキルから選択され、X₂が、N又はCR₅であり、R₅が、水素、ハロゲン、シアノ、C_1～2アルコキシ、C_1～2ハロアルキル、C_1～2ハロアルコキシ、又はC_1～2アルキルから選択され、点線(----)が結合を表す場合、X₃は、N若しくはCR₆であり、X₄は、CR₆であり、R₆は、水素、シアノ、C_1～2アルキル、C_1～3アルキルアミノ、C_1～2アルコキシ、C_1～2ハロアルコキシ若しくはCOOHから選択され、又は点線(----)が結合を表さない場合、X₃は、CH₂若しくはOであり、X₄は、CH₂であり、n₁が、0又は1であり、Y₁及びY₂が、独立に、N又はCR₇から選択され、R₇が、水素、ハロゲン、シアノ、C_1～2アルコキシ、C_1～2ハロアルキル、C_1～2ハロアルコキシ、又はC_1～2アルキルから選択され、Z₁が、O、S、NH、又はCH₂から選択され、R₈が、水素、ヒドロキシル、C_1～6アルキル、又はフッ素から選択される、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。

一実施形態によれば、本開示は、R₁が、C_1～4アルキル、C_1～4ハロアルキル、C_3～4シクロアルキル、C_1～4アルキルアミノ、又は4～6員の飽和カルボシクリル又はヘテロシクリル環から選択され、ここで、ヘテロシクリル環は、O、N又はSから独立に選択される3つまでのヘテロ原子で任意選択により置換されており、C_1～4アルキル、C_1～4ハロアルキル、C_3～4シクロアルキル、C_1～4アルキルアミノ、及び4～6員の飽和カルボシクリル又はヘテロシクリル環は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、O-PO₃H₂、C_1～4アルキル、C_1～4アルコキシ、C_1～4ハロアルコキシ、C_3～4シクロアルキル、C_3～5シクロアルキルアミノ、C_3～5アミノシクロアルキル、C_3～6シクロアルキルヒドロキシ、C_1～4アルキルアミノ、又はO、N若しくはSから独立に選択される3つまでのヘテロ原子により任意選択により置換されている3～5員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル環から独立に選択される1～3個の基で任意選択により置換されており、R₂が、水素、フッ素、塩素、C_1～2アルコキシ、シアノ、又はヒドロキシルから選択され、R₃が、水素、フッ素、C_1～2アルコキシ、ヒドロキシル、又はアミノから選択され、X₁が、N又はCR₄であり、R₄が、水素、ハロゲン、シアノ、C_1～2アルコキシ、C_1～2ハロアルキル、C_1～2ハロアルコキシ、又はC_1～2アルキルから選択され、X₂が、N又はCR₅であり、R₅が、水素、ハロゲン、シアノ、C_1～2アルコキシ、C_1～2ハロアルキル、C_1～2ハロアルコキシ、又はC_1～2アルキルから選択され、点線(----)が結合を表す場合、X₃は、N若しくはCR₆であり、X₄は、CR₆であり、R₆は、水素、シアノ、C_1～2アルキル、C_1～3アルキルアミノ、C_1～2アルコキシ、C_1～2ハロアルコキシ若しくはCOOHから選択され、又は点線(----)が結合を表さない場合、X₃は、CH₂若しくはOであり、X₄は、CH₂であり、n₁が、0又は1であり、Y₁及びY₂が、独立に、N又はCR₇から選択され、R₇が、水素、ハロゲン、シアノ、C_1～2アルコキシ、C_1～2ハロアルキル、C_1～2ハロアルコキシ、又はC_1～2アルキルから選択され、Z₁が、O、S、NH、又はCH₂から選択され、R₈が、水素、ヒドロキシル、C_1～6アルキル、又はフッ素から選択される、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。

一実施形態によれば、本開示は、R₁が、C_1～4アルキル、C_1～4ハロアルキル、C_3～4シクロアルキル、C_1～4アルキルアミノ、又は4～7員の飽和カルボシクリル若しくはヘテロシクリル環から選択され、ここで、ヘテロシクリル環は、O、N又はSから独立に選択される3つまでのヘテロ原子で任意選択により置換されており、C_1～4アルキル、C_1～4ハロアルキル、C_3～4シクロアルキル、C_1～4アルキルアミノ、及び4～7員の飽和カルボシクリル又はヘテロシクリル環は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、O-PO₃H₂、C_1～4アルキル、C_1～4アルコキシ、C_1～4ハロアルコキシ、C_3～5シクロアルキル、C_3～5シクロアルキルアミノ、C_3～5アミノシクロアルキル、C_3～6シクロアルキルヒドロキシ、C_1～4アルキルアミノ、又はO、N若しくはSから独立に選択される3つまでのヘテロ原子で任意選択により置換されている3～7員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル環から独立に選択される1～3個の基で任意選択により置換されており、R₂が、水素、フッ素、塩素、C₁アルコキシ、シアノ、又はヒドロキシルから選択され、R₃が、水素、フッ素、C₁アルコキシ、ヒドロキシル、又はアミノから選択され、X₁が、N又はCR₄であり、R₄が、水素、ハロゲン、シアノ、C₁アルコキシ、又はC₁アルキルから選択され、X₂が、N又はCR₅であり、R₅が、水素、ハロゲン、シアノ、C₁アルコキシ、C₁ハロアルキル、C₁ハロアルコキシ、又はC₁アルキルから選択され、点線(----)が結合を表す場合、X₃は、N若しくはCR₆であり、X₄は、CR₆であり、R₆は、水素、シアノ、C_1～2アルキル、C_1～3アルキルアミノ、C_1～2アルコキシ、C_1～2ハロアルコキシ若しくはCOOHから選択され、又は点線(----)が結合を表さない場合、X₃は、CH₂若しくはOであり、X₄は、CH₂であり、n₁が、0又は1であり、Y₁及びY₂が、独立に、N又はCR₇から選択され、R₇が、水素、ハロゲン、シアノ、C_1～2アルコキシ、C_1～2ハロアルキル、C_1～2ハロアルコキシ、又はC_1～2アルキルから選択され、Z₁が、O、S、NH、又はCH₂から選択され、R₈が、水素、ヒドロキシル、C_1～6アルキル、又はフッ素から選択される、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。

一実施形態によれば、本開示は、R₁が、C_1～4アルキル、C_1～4ハロアルキル、C_3～4シクロアルキル、C_1～4アルキルアミノ、又は4～7員の飽和カルボシクリル若しくはヘテロシクリル環から選択され、ここで、ヘテロシクリル環は、O、N又はSから独立に選択される3つまでのヘテロ原子で任意選択により置換されており、C_1～4アルキル、C_1～4ハロアルキル、C_3～4シクロアルキル、C_1～4アルキルアミノ、及び4～7員の飽和カルボシクリル又はヘテロシクリル環は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、O-PO₃H₂、C_1～4アルキル、C_1～4アルコキシ、C_1～4ハロアルコキシ、C_3～5シクロアルキル、C_3～5シクロアルキルアミノ、C_3～5アミノシクロアルキル、C_3～6シクロアルキルヒドロキシ、C_1～4アルキルアミノ、又はO、N若しくはSから独立に選択される3つまでのヘテロ原子で任意選択により置換されている3～7員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル環から独立に選択される1～3個の基で任意選択により置換されており、R₂が、水素、フッ素、C_1～2アルコキシ、シアノ、又はヒドロキシルから選択され、R₃が、水素、フッ素、C_1～2アルコキシ、ヒドロキシル、又はアミノから選択され、X₁が、N又はCR₄であり、R₄が、水素、ハロゲン、シアノ、C_1～2アルコキシ、C_1～2ハロアルキル、C_1～2ハロアルコキシ、又はC_1～2アルキルから選択され、X₂が、N又はCR₅であり、R₅が、水素、ハロゲン、シアノ、C_1～2アルコキシ、C_1～2ハロアルキル、C_1～2ハロアルコキシ、又はC_1～2アルキルから選択され、点線(----)が結合を表す場合、X₃は、N若しくはCR₆であり、X₄は、CR₆であり、R₆は、水素、シアノ、C₁アルキル、C_1～3アルキルアミノ、C₁アルコキシ、C₁ハロアルコキシ若しくはCOOHから選択され、又は点線(----)が結合を表さない場合、X₃は、CH₂若しくはOであり、X₄は、CH₂であり、n₁が、0又は1であり、Y₁及びY₂が、独立に、N又はCR₇から選択され、R₇が、水素、ハロゲン、シアノ、C₁アルコキシ、又はC₁アルキルから選択され、Z₁が、O、S、NH、又はCH₂から選択され、R₈が、水素、ヒドロキシル、C_1～6アルキル、又はフッ素から選択される、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。

一実施形態によれば、本開示は、R₁が、CH₃、CH₂CH₃、CH(CH₃)₂、シクロプロピル、シクロブチル、CH₂CF₃、CH₂CHFCH₃、CH₂CF₂CH₃、CH₂CH(OH)CH₃、CH₂CH₂OH、CH₂CH₂OCH₃、CH₂CH(OCH₃)CH₃、CH₂CH₂NH₂、CH₂CH₂NHCH₃、CH₂CH(NH₂)CH₃、CH₂CH₂N(CH₃)₂、CH₂CHFCH₂NH₂、CH₂CF₂CH₂NH₂、

から選択され、R₂が、H、F、Cl、OCH₃、CN、又はOHから選択され、R₃が、H、F、OCH₃、OH、又はNH₂から選択され、X₁が、N又はCR₄であり、R₄が、H、F、CN、OCH₃、又はCH₃から選択され、X₂が、N又はCR₅であり、R₅が、H、F、CN、OCH₃、CF₃、OCF₃、又はCH₃から選択され、点線(----)が結合を表す場合、X₃は、N若しくはCR₆であり、X₄は、CR₆であり、R₆は、H、CN、COOH、CH₂NH₂、CH(CH₃)NH₂、CH₂NHCH₃、OCH₃、OCF₃若しくはCH₃から選択され、又は点線(----)が結合を表さない場合、X₃は、CH₂若しくはOであり、X₄は、CH₂であり、n₁が、0又は1であり、Y₁及びY₂が、独立に、N又はCR₇から選択され、R₇が、H、F、CN、OCH₃、又はCH₃から選択され、Z₁が、O、S、NH、又はCH₂から選択され、R₈が、H、OH、C_1～6アルキル、又はFから選択される、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。

から選択され、R₂が、H、F、Cl、OCH₃、CN、又はOHから選択され、R₃が、H、F、OCH₃、OH、又はNH₂から選択され、X₁が、N又はCR₄であり、R₄が、H、F、CN、OCH₃、又はCH₃から選択され、X₂が、N又はCR₅であり、R₅が、H、F、CN、OCH₃、CF₃、OCF₃、又はCH₃から選択され、点線(----)が結合を表す場合、X₃は、N若しくはCR₆であり、X₄は、CR₆であり、R₆は、H、CN、COOH、CH₂NH₂、CH(CH₃)NH₂、CH₂NHCH₃、OCH₃、OCF₃若しくはCH₃から選択され、又は点線(----)が結合を表さない場合、X₃は、CH₂若しくはOであり、X₄は、CH₂であり、n₁が、0又は1であり、Y₁及びY₂が、独立に、N又はCR₇から選択され、R₇が、H、F、CN、OCH₃、又はCH₃から選択され、Z₁が、O又はSであり、R₈が、Hである、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。

から選択され、R₂が、H、F、Cl、OCH₃、CN、又はOHから選択され、R₃が、H、F、OCH₃、OH、又はNH₂から選択され、X₁が、N又はCR₄であり、R₄が、H、F、CN、OCH₃、又はCH₃から選択され、X₂が、N又はCR₅であり、R₅が、H、F、CN、OCH₃、CF₃、OCF₃、又はCH₃から選択され、点線(----)が結合を表す場合、X₃は、N若しくはCR₆であり、X₄は、CR₆であり、R₆は、H、CN、COOH、CH₂NH₂、CH(CH₃)NH₂、CH₂NHCH₃、OCH₃、OCF₃若しくはCH₃から選択され、又は点線(----)が結合を表さない場合、X₃は、CH₂若しくはOであり、X₄は、CH₂であり、n₁が、0又は1であり、Y₁が、CR₇であり、R₇が、Hであり、Y₂が、Nであり、Z₁が、O又はSであり、R₈が、Hである、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。

から選択され、R₂が、H、F、Cl、OCH₃、CN、又はOHから選択され、R₃が、H、F、OCH₃、OH、又はNH₂から選択され、X₁が、N又はCR₄であり、R₄が、H、F、CN、OCH₃、又はCH₃から選択され、X₂が、N又はCR₅であり、R₅が、H、F、CN、OCH₃、CF₃、OCF₃、又はCH₃から選択され、点線(----)が結合を表す場合、X₃は、N若しくはCR₆であり、X₄は、CR₆であり、R₆は、H、CN、COOH、CH₂NH₂、CH(CH₃)NH₂、CH₂NHCH₃、OCH₃、OCF₃若しくはCH₃から選択され、又は点線(----)が結合を表さない場合、X₃は、CH₂若しくはOであり、X₄は、CH₂であり、n₁が、0又は1であり、Y₁が、CR₇であり、Y₂が、CR₇であり、R₇が、Hであり、Z₁が、O又はSであり、R₈が、Hである、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。

一実施形態によれば、本開示は、R₁が、CH₃、C₂H₅、又はCH₂CH₂OHから選択され、R₂が、H、F、Cl、OCH₃、CN、又はOHから選択され、R₃が、H、F、OCH₃、OH、又はNH₂から選択され、X₁が、N又はCR₄であり、R₄が、H、F、CN、OCH₃、又はCH₃から選択され、X₂が、N又はCR₅であり、R₅が、H、F、CN、OCH₃、CF₃、OCF₃、又はCH₃から選択され、点線(----)が結合を表す場合、X₃は、N若しくはCR₆であり、X₄は、CR₆であり、R₆は、H、CN、COOH、CH₂NH₂、CH(CH₃)NH₂、CH₂NHCH₃、OCH₃、OCF₃、及びCH₃から選択され、又は点線(----)が結合を表さない場合、X₃は、CH₂若しくはOであり、X₄は、CH₂であり、n₁が、0又は1であり、Y₁及びY₂が、独立に、N又はCR₇から選択され、R₇が、H、F、CN、OCH₃、又はCH₃から選択され、Z₁が、O又はSであり、R₈が、Hである、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。

から選択され、R₂が、H、F、又はClから選択され、R₃が、H、F、OCH₃、OH、又はNH₂から選択され、X₁が、N又はCR₄であり、R₄が、H、F、CN、OCH₃、又はCH₃から選択され、X₂が、N又はCR₅であり、R₅が、H、F、CN、OCH₃、CF₃、OCF₃、又はCH₃から選択され、点線(----)が結合を表す場合、X₃は、N若しくはCR₆であり、X₄は、CR₆であり、R₆は、H、CN、COOH、CH₂NH₂、CH(CH₃)NH₂、CH₂NHCH₃、OCH₃、OCF₃若しくはCH₃から選択され、又は点線(----)が結合を表さない場合、X₃は、CH₂若しくはOであり、X₄は、CH₂であり、n₁が、0又は1であり、Y₁及びY₂が、独立に、N又はCR₇から選択され、R₇が、H、F、CN、OCH₃、又はCH₃から選択され、Z₁が、O又はSであり、R₈が、Hである、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。

から選択され、R₂が、H、F、Cl、OCH₃、CN、又はOHから選択され、R₃が、H、又はOHから選択され、X₁が、N又はCR₄であり、R₄が、H、F、CN、OCH₃、又はCH₃から選択され、X₂が、N又はCR₅であり、R₅が、H、F、CN、OCH₃、CF₃、OCF₃、又はCH₃から選択され、点線(----)が結合を表す場合、X₃は、N若しくはCR₆であり、X₄は、CR₆であり、R₆は、H、CN、COOH、CH₂NH₂、CH(CH₃)NH₂、CH₂NHCH₃、OCH₃、OCF₃若しくはCH₃から選択され、又は点線(----)が結合を表さない場合、X₃は、CH₂若しくはOであり、X₄は、CH₂であり、n₁が、0又は1であり、Y₁及びY₂が、独立に、N又はCR₇から選択され、R₇が、H、F、CN、OCH₃、又はCH₃から選択され、Z₁が、O又はSであり、R₈が、Hである、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。

から選択され、R₂が、H、F、Cl、OCH₃、CN、又はOHから選択され、R₃が、H、F、OCH₃、OH、又はNH₂から選択され、X₁が、CR₄であり、R₄が、Hであり、X₂が、N又はCR₅であり、R₅が、H、F、CN、OCH₃、CF₃、OCF₃、又はCH₃から選択され、点線(----)が結合を表す場合、X₃は、N若しくはCR₆であり、X₄は、CR₆であり、R₆は、H、CN、COOH、CH₂NH₂、CH(CH₃)NH₂、CH₂NHCH₃、OCH₃、OCF₃若しくはCH₃から選択され、又は点線(----)が結合を表さない場合、X₃は、CH₂若しくはOであり、X₄は、CH₂であり、n₁が、0又は1であり、Y₁及びY₂が、独立に、N又はCR₇から選択され、R₇が、H、F、CN、OCH₃、又はCH₃から選択され、Z₁が、O又はSであり、R₈が、Hである、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。

から選択され、R₂が、H、F、Cl、OCH₃、CN、又はOHから選択され、R₃が、H、F、OCH₃、OH、又はNH₂から選択され、X₁が、CR₄であり、R₄が、Hであり、X₂が、Nであり、点線(----)が結合を表す場合、X₃は、N若しくはCR₆であり、X₄は、CR₆であり、R₆は、H、CN、COOH、CH₂NH₂、CH(CH₃)NH₂、CH₂NHCH₃、OCH₃、OCF₃若しくはCH₃から選択され、又は点線(----)が結合を表さない場合、X₃は、CH₂若しくはOであり、X₄は、CH₂であり、n₁が、0又は1であり、Y₁及びY₂が、独立に、N又はCR₇から選択され、R₇が、H、F、CN、OCH₃、又はCH₃から選択され、Z₁が、O又はSであり、R₈が、Hである、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。

から選択され、R₂が、H、F、Cl、OCH₃、CN、又はOHから選択され、R₃が、H、F、OCH₃、OH、又はNH₂から選択され、X₁が、CR₄であり、R₄が、Hであり、X₂が、CR₅であり、R₅が、H又はCH₃であり、点線(----)が結合を表す場合、X₃は、N若しくはCR₆であり、X₄は、CR₆であり、R₆は、H、CN、COOH、CH₂NH₂、CH(CH₃)NH₂、CH₂NHCH₃、OCH₃、OCF₃若しくはCH₃から選択され、又は点線(----)が結合を表さない場合、X₃は、CH₂若しくはOであり、X₄は、CH₂であり、n₁が、0又は1であり、Y₁及びY₂が、独立に、N又はCR₇から選択され、R₇が、H、F、CN、OCH₃、又はCH₃から選択され、Z₁が、O又はSであり、R₈が、Hである、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。

一実施形態によれば、本開示は、R₁が、CH₃、C₂H₅、又はCH₂CH₂OHから選択され、R₂が、H、Cl、又はFから選択され、R₃が、H、CH₃、及びOHから選択され、X₁が、CR₄であり、R₄が、Hであり、X₂が、N又はCR₅であり、R₅が、H又はCH₃であり、点線(----)が結合を表す場合、X₃は、N若しくはCR₆であり、X₄は、CR₆であり、R₆は、H若しくはCH₃であり、又は点線(----)が結合を表さない場合、X₃は、CH₂若しくはOであり、X₄は、CH₂であり、n₁が、0又は1であり、Y₁が、CR₇であり、Y₂が、N又はCR₇であり、R₇が、Hであり、Z₁が、O又はSであり、R₈が、Hである、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。

一実施形態によれば、本開示は、R₁が、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_3～6シクロアルキル、C_1～6アルキルアミノ、C_1～6アミノアルキレン、又は4～7員の飽和若しくは不飽和のカルボシクリル若しくはヘテロシクリル環から選択され、ここで、ヘテロシクリル環は、O、N又はSから独立に選択される3つまでのヘテロ原子で任意選択により置換されており、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_3～6シクロアルキル、C_1～6アルキルアミノ、C_1～6アミノアルキレン、及び4～7員の飽和又は不飽和のカルボシクリル又はヘテロシクリル環は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、SO₃H、O-PO₃H₂、COOR₉、CONHR₉、SO₂NHR₉、メチルスルホン、C_1～6アルキル、C_1～6アルコキシ、C_1～6ハロアルコキシ、C_3～6シクロアルキル、C_3～6シクロアルキルアミノ、C_3～6アミノシクロアルキル、C_3～6シクロアルキルヒドロキシ、C_1～6アルキルアミノ、又はO、N若しくはSから独立に選択される3つまでのヘテロ原子で任意選択により置換されている3～7員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル環から独立に選択される1～3個の基で任意選択により置換されており、R₉が、水素又はC_1～6アルキルから選択される、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。

一実施形態によれば、本開示は、R₂が、水素、フッ素、塩素、シアノ、C_1～6アルコキシ、又はヒドロキシルから選択される、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。

一実施形態によれば、本開示は、R₃が、水素、C_1～6アルキル、フッ素、C_1～6アルコキシ、ヒドロキシル、又はアミノから選択される、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。

一実施形態によれば、本開示は、X₁が、N又はCR₄であり、R₄が、水素、ハロゲン、シアノ、C_1～6アルコキシ、C_1～6ハロアルキル、C_1～6ハロアルコキシ、又はC_1～6アルキルから選択される、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。

一実施形態によれば、本開示は、X₂が、N又はCR₅であり、R₅が、水素、ハロゲン、シアノ、C_1～6アルコキシ、C_1～6ハロアルキル、C_1～6ハロアルコキシ、又はC_1～6アルキルから選択される、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。

一実施形態によれば、本開示は、点線(----)が結合を表す場合、X₃は、N若しくはCR₆であり、X₄は、CR₆であり、R₆は、水素、シアノ、C_1～6アルキル、C_1～6アルキルアミノ、C_1～6アルコキシ、C_1～6ハロアルコキシ若しくはCOOHから選択され、又は点線(----)が結合を表さない場合、X₃は、CH₂若しくはOであり、X₄は、CH₂である、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。

一実施形態によれば、本開示は、n₁が、0～2である、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。

一実施形態によれば、本開示は、Y₁及びY₂が、独立に、N又はCR₇から選択され、R₇が、水素、ハロゲン、シアノ、C_1～6アルコキシ、C_1～6ハロアルキル、C_1～6ハロアルコキシ、又はC_1～6アルキルから選択される、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。

一実施形態によれば、本開示は、Z₁が、O、S、NH、又はCH₂から選択される、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。

一実施形態によれば、本開示は、R₈が、水素、ヒドロキシル、C_1～6アルキル、又はフッ素から選択される、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。

一実施形態によれば、本開示は、

(S)-6-(5-(((2-((5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)オキシ)エチル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(化合物1)、

(S)-6-(5-(((2-((7-フルオロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-8-イル)オキシ)エチル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(化合物2)、

(R)-6-(5-(((2-((7-フルオロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-8-イル)オキシ)エチル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(化合物3)、

6-((5S)-5-(((1-((7-フルオロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-8-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(化合物4)、

(S)-6-(5-(((2-((7-フルオロ-1,4-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-8-イル)オキシ)エチル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(化合物5)、

(S)-6-(5-(((2-((3-クロロ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)オキシ)エチル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(化合物6)、

(S)-6-(5-(((2-((6-フルオロ-4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-5-イル)オキシ)エチル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(化合物7)、

(R)-6-(5-(((2-((6-フルオロ-4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-5-イル)オキシ)エチル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(化合物8)、

(S)-6-(5-(((2-((6-フルオロ-2,4-ジメチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-5-イル)オキシ)エチル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(化合物9)、

(S)-5-(((2-((6-フルオロ-4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-5-イル)オキシ)エチル)アミノ)メチル)-3-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-6-イル)オキサゾリジン-2-オン(化合物10)
からなる群から選択される、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。

一実施形態によれば、本開示は、

(S)-6-(5-(((2-((4-エチル-6-フルオロ-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-5-イル)オキシ)エチル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(化合物11)、

(S)-6-(5-(((2-((6-フルオロ-4,8-ジメチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-5-イル)オキシ)エチル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(化合物12)、

6-((5S)-5-(((3-((6-フルオロ-4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-5-イル)オキシ)-2-ヒドロキシプロピル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(化合物13)、

(S)-5-(((2-((7-フルオロ-1-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-8-イル)オキシ)エチル)アミノ)メチル)-3-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-6-イル)オキサゾリジン-2-オン(化合物14)、及び

(5S)-5-(((3-((7-フルオロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-8-イル)オキシ)-2-ヒドロキシプロピル)アミノ)メチル)-3-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-6-イル)オキサゾリジン-2-オン(化合物15)
からなる群から選択される、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。

一実施形態によれば、本開示は、式(B)の化合物

又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する[式中、Y₁及びY₂は、独立に、N又はCR₇から選択され、R₇は、水素、ハロゲン、シアノ、C_1～6アルコキシ、C_1～6ハロアルキル、C_1～6ハロアルコキシ、又はC_1～6アルキルから選択され、Z₁は、O、S、NH、又はCH₂から選択され、R₈は、水素、ヒドロキシル、C_1～6アルキル、又はフッ素から選択される]。

一実施形態によれば、本開示は、Y₁及びY₂が、独立に、N又はCR₇から選択され、R₇が、水素、ハロゲン、シアノ、C_1～4アルコキシ、C_1～4ハロアルキル、C_1～4ハロアルコキシ、又はC_1～4アルキルから選択され、Z₁が、O、S、NH、又はCH₂から選択され、R₈が、水素、ヒドロキシル、C_1～6アルキル、又はフッ素から選択される、式(B)の化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。

一実施形態によれば、本開示は、Y₁及びY₂が、独立に、N又はCR₇から選択され、R₇が、水素、ハロゲン、シアノ、C_1～4アルコキシ、又はC_1～4アルキルから選択され、Z₁が、O又はSから選択され、R₈が、水素、ヒドロキシル、C_1～4アルキル、又はフッ素から選択される、式(B)の化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。

一実施形態によれば、本開示は、

(S)-6-(5-(アミノメチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(中間体V)

(R)-6-(5-(アミノメチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(中間体VI)

(S)-5-(アミノメチル)-3-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-6-イル)オキサゾリジン-2-オン(中間体VII)
からなる群から選択される、式(B)の化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。

一実施形態によれば、本開示は、式(B)の化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体を調製する方法であって、(a)式(C)の化合物及び式(D)の化合物を、少なくとも1つの触媒及び少なくとも1つの溶媒の存在下で反応させて、式(E)の化合物を得る工程と、(b)式(E)の化合物及び少なくとも1つの窒素化合物を反応させて、式(F)の化合物を得る工程と、(c)式(F)の化合物を還元して、式(B)の化合物を得る工程とを含む、方法に関する。

一実施形態によれば、本開示は、少なくとも1つの触媒が、Pd含有触媒、t-BuXPhos-Pd、Pd(OAc)₂、及びそれらの組合せからなる群から選択され、少なくとも1つの溶媒が、THF、トルエン、ジオキサン(Dioxane)、及びそれらの組合せからなる群から選択され、少なくとも1つの窒素化合物が、NaN₃である、本明細書に記載される通り式(B)の化合物を調製する方法に関する。

一実施形態によれば、本開示は、式(F)の化合物を還元して式(B)の化合物を得る工程が、トリフェニルホスフィン(Ph₃P)/THF-H₂O、又は水素及びパラジウム炭素(H₂/Pd-C)から選択される還元剤の存在下で行われる、本明細書に記載される通り式(B)の化合物を調製する方法に関する。

一実施形態によれば、本開示は、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体を調製する方法であって、式(A)の化合物及び式(B)の化合物を、少なくとも1つの還元剤及び吸着剤の存在下で反応させて、式Iの化合物を得る工程を含む、方法に関する[式中、式(A)のR₁は、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_3～6シクロアルキル、C_1～6アルキルアミノ、C_1～6アミノアルキレン、又は4～7員の飽和若しくは不飽和のカルボシクリル若しくはヘテロシクリル環から選択され、ここで、ヘテロシクリル環は、O、N又はSから独立に選択される3つまでのヘテロ原子で任意選択により置換されており、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_3～6シクロアルキル、C_1～6アルキルアミノ、C_1～6アミノアルキレン、及び4～7員の飽和又は不飽和のカルボシクリル又はヘテロシクリル環は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、SO₃H、O-PO₃H₂、COOR₉、CONHR₉、SO₂NHR₉、メチルスルホン、C_1～6アルキル、C_1～6アルコキシ、C_1～6ハロアルコキシ、C_3～6シクロアルキル、C_3～6シクロアルキルアミノ、C_3～6アミノシクロアルキル、C_3～6シクロアルキルヒドロキシ、C_1～6アルキルアミノ、又はO、N若しくはSから独立に選択される3つまでのヘテロ原子で任意選択により置換されている3～7員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル環から独立に選択される1～3個の基で任意選択により置換されており、R₉は、水素又はC_1～6アルキルから選択され、R₂は、水素、フッ素、塩素、シアノ、C_1～6アルコキシ、又はヒドロキシルから選択され、R₃は、水素、C_1～6アルキル、フッ素、C_1～6アルコキシ、ヒドロキシル、又はアミノから選択され、X₁は、N又はCR₄であり、R₄は、水素、ハロゲン、シアノ、C_1～6アルコキシ、C_1～6ハロアルキル、C_1～6ハロアルコキシ、又はC_1～6アルキルから選択され、X₂は、N又はCR₅であり、R₅は、水素、ハロゲン、シアノ、C_1～6アルコキシ、C_1～6ハロアルキル、C_1～6ハロアルコキシ、又はC_1～6アルキルから選択され、点線(----)が結合を表す場合、X₃は、N若しくはCR₆であり、X₄は、CR₆若しくはC_1～6アルキルであり、R₆は、水素、シアノ、C_1～6アルキル、C_1～6アルキルアミノ、C_1～6アルコキシ、C_1～6ハロアルコキシ若しくはCOOHから選択され、又は点線(----)が結合を表さない場合、X₃は、CH₂若しくはOであり、X₄は、CH₂であり、n₁は、0～2であり、式(B)のR₈は、水素、ヒドロキシル、C_1～6アルキル、又はフッ素から選択され、Y₁及びY₂は、独立に、N又はCR₇から選択され、R₇は、水素、ハロゲン、シアノ、C_1～6アルコキシ、C_1～6ハロアルキル、C_1～6ハロアルコキシ、又はC_1～6アルキルから選択され、Z₁は、O、S、NH、又はCH₂から選択され、式IのR₁は、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_3～6シクロアルキル、C_1～6アルキルアミノ、C_1～6アミノアルキレン、又は4～7員の飽和若しくは不飽和のカルボシクリル若しくはヘテロシクリル環から選択され、ここで、ヘテロシクリル環は、O、N又はSから独立に選択される3つまでのヘテロ原子で任意選択により置換されており、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_3～6シクロアルキル、C_1～6アルキルアミノ、C_1～6アミノアルキレン、及び4～7員の飽和又は不飽和のカルボシクリル又はヘテロシクリル環は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、SO₃H、O-PO₃H₂、COOR₉、CONHR₉、SO₂NHR₉、メチルスルホン、C_1～6アルキル、C_1～6アルコキシ、C_1～6ハロアルコキシ、C_3～6シクロアルキル、C_3～6シクロアルキルアミノ、C_3～6アミノシクロアルキル、C_3～6シクロアルキルヒドロキシ、C_1～6アルキルアミノ、ジ(C_1～6アルキル)アミノ、又はO、N若しくはSから独立に選択される3つまでのヘテロ原子で任意選択により置換されている3～7員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル環から独立に選択される1～3個の基で任意選択により置換されており、R₉は、水素又はC_1～6アルキルから選択され、R₂は、水素、フッ素、塩素、シアノ、C_1～6アルコキシ、又はヒドロキシルから選択され、R₃は、水素、C_1～6アルキル、フッ素、C_1～6アルコキシ、ヒドロキシル、又はアミノから選択され、X₁は、N又はCR₄であり、R₄は、水素、ハロゲン、シアノ、C_1～6アルコキシ、C_1～6ハロアルキル、C_1～6ハロアルコキシ、又はC_1～6アルキルから選択され、X₂は、N又はCR₅であり、R₅は、水素、ハロゲン、シアノ、C_1～6アルコキシ、C_1～6ハロアルキル、C_1～6ハロアルコキシ、又はC_1～6アルキルから選択され、点線(----)が結合を表す場合、X₃は、N若しくはCR₆であり、X₄は、CR₆であり、R₆は、水素、シアノ、C_1～6アルキル、C_1～6アルキルアミノ、C_1～6アルコキシ、C_1～6ハロアルコキシ若しくはCOOHから選択され、ここで、C_1～6アルキル及びC_1～6アルキルアミノは、COOH、ヒドロキシル、アミノ若しくはC_1～6アルキルから選択される1つ若しくは複数の基で任意選択により置換されており、又は点線(----)が結合を表さない場合、X₃は、CH₂若しくはOであり、X₄は、CH₂であり、n₁は、0～2であり、Y₁及びY₂は、独立に、N又はCR₇から選択され、R₇は、水素、ハロゲン、シアノ、C_1～6アルコキシ、C_1～6ハロアルキル、C_1～6ハロアルコキシ、又はC_1～6アルキルから選択され、Z₁は、O、S、NH、又はCH₂から選択され、R₈は、水素、ヒドロキシル、C_1～6アルキル、又はフッ素から選択される]。

一実施形態によれば、本開示は、本明細書に記載される通り式Iの化合物を調製する方法であって、式(A)の化合物を含む、方法に関する

[式(A)のR₁は、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_3～6シクロアルキル、C_1～6アルキルアミノ、C_1～6アミノアルキレン、又は4～7員の飽和若しくは不飽和のカルボシクリル若しくはヘテロシクリル環から選択され、ここで、ヘテロシクリル環は、O、N又はSから独立に選択される3つまでのヘテロ原子で任意選択により置換されており、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_3～6シクロアルキル、C_1～6アルキルアミノ、C_1～6アミノアルキレン、及び4～7員の飽和又は不飽和のカルボシクリル又はヘテロシクリル環は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、SO₃H、O-PO₃H₂、COOR₉、CONHR₉、SO₂NHR₉、メチルスルホン、C_1～6アルキル、C_1～6アルコキシ、C_1～6ハロアルコキシ、C_3～6シクロアルキル、C_3～6シクロアルキルアミノ、C_3～6アミノシクロアルキル、C_3～6シクロアルキルヒドロキシ、C_1～6アルキルアミノ、ジ(C_1～6アルキル)アミノ、又はO、N若しくはSから独立に選択される3つまでのヘテロ原子で任意選択により置換されている3～7員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル環から独立に選択される1～3個の基で任意選択により置換されており、R₉は、水素又はC_1～6アルキルから選択され、R₂は、水素、フッ素、塩素、シアノ、C_1～6アルコキシ、及びヒドロキシルから選択され、R₃は、水素、C_1～6アルキル、フッ素、C_1～6アルコキシ、ヒドロキシル、又はアミノから選択され、X₁は、N又はCR₄であり、R₄は、水素、ハロゲン、シアノ、C_1～6アルコキシ、C_1～6ハロアルキル、C_1～6ハロアルコキシ、又はC_1～6アルキルから選択され、X₂は、N又はCR₅であり、R₅は、水素、ハロゲン、シアノ、C_1～6アルコキシ、C_1～6ハロアルキル、C_1～6ハロアルコキシ、又はC_1～6アルキルから選択され、点線(----)が結合を表す場合、X₃は、N若しくはCR₆であり、X₄は、CR₆であり、R₆は、水素、シアノ、C_1～6アルキル、C_1～6アルキルアミノ、C_1～6アルコキシ、C_1～6ハロアルコキシ若しくはCOOHから選択され、又は点線(----)が結合を表さない場合、X₃は、CH₂若しくはOであり、X₄は、CH₂であり、n₁は、0～2である]。

一実施形態によれば、本開示は、本明細書に記載される通り式Iの化合物を調製する方法であって、式(B)の化合物を含む、方法に関する

[式中、式(B)のR₈は、水素、ヒドロキシル、C_1～6アルキル、又はフッ素から選択され、Y₁及びY₂は、独立に、N又はCR₇から選択され、R₇は、水素、ハロゲン、シアノ、C_1～6アルコキシ、C_1～6ハロアルキル、C_1～6ハロアルコキシ、又はC_1～6アルキルから選択され、Z₁は、O、S、NH、又はCH₂から選択される]。

一実施形態によれば、本開示は、本明細書に記載される通り式Iの化合物を調製する方法であって、少なくとも1つの還元剤が、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、及びそれらの組合せからなる群から選択される、方法に関する。

一実施形態によれば、本開示は、本明細書に記載される通り式Iの化合物を調製する方法であって、吸着剤が、モレキュラーシーブ、シリカゲル、ゼオライト、無水硫酸ナトリウム、無水硫酸マグネシウム、活性炭、及びそれらの組合せからなる群から選択される、方法に関する。

一実施形態によれば、本開示は、医薬として使用するための、式I若しくは式(B)の化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。

一実施形態によれば、本開示は、微生物の増殖を阻害するための医薬の調製において使用するための、式I若しくは式(B)の化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。

一実施形態によれば、本開示は、グラム陽性菌及びグラム陰性菌からなる群から選択される微生物の殺滅又は増殖阻害において使用するための、式I若しくは式(B)の化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。

一実施形態によれば、本開示は、グラム陽性菌及びグラム陰性菌の殺滅又は増殖阻害において使用するための、式I若しくは式(B)の化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。

一実施形態によれば、本開示は、グラム陽性菌又はグラム陰性菌によって引き起こされる細菌感染の処置において使用するための、式I若しくは式(B)の化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。

一実施形態によれば、本開示は、グラム陽性病原体及びグラム陰性病原体からなる群から選択される微生物によって引き起こされる患者の疾患又は状態の処置において使用するための、式I若しくは式(B)の化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。

一実施形態によれば、本開示は、グラム陽性病原体及びグラム陰性病原体からなる群から選択される微生物によって引き起こされる患者の疾患又は状態の処置において使用するための、式I若しくは式(B)の化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。患者は、典型的に、哺乳動物、好ましくはヒトである。

一実施形態によれば、本開示は、患者の疾患又は状態を処置する方法であって、患者に、式I若しくは式(B)の化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体を投与する工程を含み、前記疾患又は状態が、グラム陽性病原体及びグラム陰性病原体からなる群から選択される微生物によって引き起こされる、方法に関する。

一実施形態によれば、本開示は、式I若しくは式(B)の化合物、又は薬学的に許容される酸若しくは塩基との式I若しくは式(B)の化合物の付加塩を含む、医薬に関する。これらの医薬は、治療薬において、特にグラム陽性種及びグラム陰性種に属するキノロン耐性を含む薬物感受性及び薬物耐性細菌の両方、特に大腸菌(Escherichia coli)、シュードモナス・エルギノーサ(Pseudomonas aurigenosa)、クレブシエラ・ニューモニエ(Klebsiella pneumoniae)、アシネトバクター・バウマンニ(Acinetobacter baumannii)、エンテロバクター・クロアカ(Enterobacter cloacae)、スタフィロコッカス・アウレウス(Staphylococcus aureus)、エンテロコッカス・フェカリス(Enterococcus faecalis)、エンテロコッカス・フェシウム(Enterococcus faecium)、レジオネラ・ニューモフィラ(Legionella pneumophila)、マイコプラズマ・ニューモニア(Mycoplasma pneumonia)、アシネトバクター・ヘモリティカス(Acinetobacter haemolyticus)、アシネトバクター・ジュニイ(Acinetobacter junii)、アシネトバクター・ルオフィイ(Acinetobacter lwoffi)、バークホルデリア・セパシア(Burkholderia cepacia)、クラミドフィラ・ニューモニエ(Chlamydophila pneumoniae)、クロストリジウム・ディフィシル(Clostridium difficili)、エンテロバクター・アエロゲネス(Enterobacter aerogenes)、エンテロバクター・クロアカ(Enterobacter cloacae)、モラクセラ・カタラーリス(Moraxella catarrhalis)、ナイセリア・ゴノレア(Neisseria gonorrhoeae)、ナイセリア・メニンギティディス(Neisseria meningitides)、プロテウス・ミラビリス(Proteus mirabilis)、プロテウス・ハウセリ(Proteus houseri)、シトロバクター・フロインデイ(Citrobacter freundii)、シトロバクター・コセリ(Citrobacter kosari)、シトロバクター・ブラキ(Citrobacter barakii)、セラチア・マルセセンス(Seratia marcescens)、クレブシエラ・オキシトカ(Klebsiella oxytoca)、モルガネラ・モルガニー(Morganella morganii)、ヘリコバクター・ピロリ(Helicobacter pyroli)、マイコバクテリウム・ツベルクローシス(Mycobacterium tuberculosis)によって引き起こされる細菌感染の処置において使用できることが分かっている。

一実施形態によれば、本開示は、ヒトである温血動物において細菌種によって引き起こされる感染を処置するための医薬の製造における、式I若しくは式(B)の化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体の使用に関する。

一実施形態によれば、本開示は、ヒトである温血動物において抗菌効果をもたらすための医薬の製造における、式I若しくは式(B)の化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体の使用に関する。

一実施形態によれば、本開示は、式I若しくは式(B)の化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体を、薬学的に許容される担体と一緒に含む、医薬組成物に関する。

一実施形態によれば、本開示は、式I若しくは式(B)の化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体を、薬学的に許容される担体と一緒に、少なくとも1つの抗生物質と組み合わせて含む、医薬組成物に関する。

一実施形態によれば、本開示は、細菌、ウイルス、真菌、及び原生動物からなる群から選択される微生物の殺滅又は増殖阻害における、式I若しくは式(B)の化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体の使用に関する。

一実施形態によれば、本開示は、ヒト等の温血動物において細菌種によって引き起こされる細菌感染を処置するための方法であって、前記動物に、有効量の式I若しくは式(B)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を投与する工程を含む、方法に関する。

一実施形態によれば、本開示は、ヒト等の温血動物において抗菌効果をもたらすための方法であって、前記動物に、有効量の式I若しくは式(B)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を投与する工程を含む、方法に関する。

一実施形態によれば、本開示は、ヒトである温血動物における細菌感染の処置及び/又は予防において使用するための、式Iの化合物、又は薬学的に許容されるその塩に関する。

一実施形態によれば、本開示は、ヒトを含めた哺乳動物の治療的及び予防的処置のための、特に、細菌種によって引き起こされる細菌感染の処置における、式I若しくは式(B)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩に関し、これは普通、標準薬務に従って医薬組成物に製剤化される。

一実施形態によれば、本開示は、式I若しくは式(B)の化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体、並びに少なくとも1つの薬学的に許容される担体、賦形剤、又は添加剤を含む、医薬組成物に関する。

一実施形態によれば、本開示は、ヒトである温血動物において細菌種によって引き起こされる細菌感染の処置のための医薬の製造における、式I若しくは式(B)の化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体を含む医薬組成物の使用に関する。

一実施形態によれば、本開示は、ヒトである温血動物において抗菌効果をもたらすための医薬の製造における、式I若しくは式(B)の化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体を含む医薬組成物の使用に関する。

一実施形態によれば、本開示は、対象の細菌感染を処置するための方法であって、前記対象に、式I若しくは式(B)の化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体を含む有効量の医薬組成物を投与する工程を含む、方法に関する。

一実施形態によれば、本開示は、細菌感染が、グラム陽性病原体又はグラム陰性病原体によって引き起こされる、本明細書に記載される通りの式I又は式(B)の化合物に関する。

一実施形態によれば、本開示は、細菌感染が、大腸菌、シュードモナス・エルギノーサ、クレブシエラ・ニューモニエ、アシネトバクター・バウマンニ、エンテロバクター・クロアカ、スタフィロコッカス・アウレウス、エンテロコッカス・フェカリス、エンテロコッカス・フェシウム、レジオネラ・ニューモフィラ、マイコプラズマ・ニューモニア、アシネトバクター・ヘモリティカス、アシネトバクター・ジュニイ、アシネトバクター・ルオフィイ、バークホルデリア・セパシア、クラミドフィラ・ニューモニエ、クロストリジウム・ディフィシル、エンテロバクター・アエロゲネス、エンテロバクター・クロアカ、モラクセラ・カタラーリス、ナイセリア・ゴノレア、ナイセリア・メニンギティディス、プロテウス・ミラビリス、プロテウス・ハウセリ、シトロバクター・フロインデイ、シトロバクター・コセリ、シトロバクター・ブラキ、セラチア・マルセセンス、クレブシエラ・オキシトカ、モルガネラ・モルガニー、ヘリコバクター・ピロリ、マイコバクテリウム・ツベルクローシスによって引き起こされる、本明細書に記載される通りの式I又は式(B)の化合物に関する。

一実施形態によれば、本開示は、ヒトである温血動物において細菌種によって引き起こされる感染を処置するための方法であって、前記動物に、式I若しくは式(B)の化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体を含む有効量の医薬組成物を投与する工程を含む、方法に関する。

一実施形態によれば、本開示は、ヒト等の温血動物において抗菌効果をもたらすための方法であって、前記動物に、式I若しくは式(B)の化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体を含む有効量の医薬組成物を投与する工程を含む、方法に関する。

一実施形態によれば、本開示は、式I若しくは式(B)の化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体を、薬学的に許容される担体と一緒に、任意選択により他の1つ又は複数の医薬組成物と組み合わせて含む、医薬組成物に関する。

一実施形態によれば、本開示は、式I若しくは式(B)の化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体、並びに薬学的に許容される賦形剤又は担体を含む医薬組成物に関する。

一実施形態によれば、本開示は、式I若しくは式(B)の化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体、並びに担体を含む組成物に関する。

用語「薬学的に許容される」は、適切な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、又は他の問題若しくは合併症なしにヒト及び動物の組織と接触させるのに適しており、妥当な損益比に見合う、化合物、材料、組成物、及び/又は剤形を含む。

式I又は式(B)の化合物は、安定な薬学的に許容される酸又は塩基塩を形成することができ、このような場合には、化合物を塩として投与することが適している場合がある。酸付加塩の例として、酢酸塩、アジピン酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、炭酸水素塩、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、コリン、クエン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、ジエチレンジアミン、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、2-ヒドロキシエチルスルホン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、メグルミン、2-ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、キナ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルファミン酸塩、スルファニル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩(p-トルエンスルホン酸塩)、トリフルオロ酢酸塩、及びウンデカン酸塩が挙げられる。塩基塩の例として、アンモニウム塩;アルカリ金属塩、例えばナトリウム、リチウム及びカリウム塩;アルカリ土類金属塩、例えばアルミニウム、カルシウム及びマグネシウム塩;有機塩基との塩、例えばジシクロヘキシルアミン塩及びN10メチル-D-グルカミン;並びにアミノ酸との塩、例えばアルギニン、リシン、オルニチン等が挙げられる。また、塩基性窒素含有基は、低級アルキルハロゲン化物、例えばメチル、エチル、プロピル、及びブチルハロゲン化物;ジアルキル硫酸塩、例えばジメチル、ジエチル、ジブチル、ジアミル硫酸塩;長鎖ハロゲン化物、例えばデシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルハロゲン化物;アリールアルキルハロゲン化物、例えば臭化ベンジル等の薬剤を用いて四級化することができる。非毒性の生理的に許容される塩が好ましいが、生成物の単離又は精製等においては他の塩も有用となりうる。

塩は、生成物の遊離塩基形態を、塩が不溶性の溶媒若しくは媒体中で、又は水等の溶媒中で、1当量又は複数当量の適切な酸と反応させ、それを真空中で、又はフリーズドライによって、又は適切なイオン交換樹脂上で既存の塩のアニオンを別のアニオンと交換することによって除去する等の、従来の手段によって形成することができる。

本開示の組成物は、経口使用(例えば、錠剤、ロゼンジ、硬質若しくは軟質カプセル剤、水性若しくは油性懸濁液、エマルジョン、分散性粉末若しくは顆粒、シロップ、又はエリキシルとして)、局所使用(例えば、クリーム、軟膏、ゲル、又は水性若しくは油性の溶液若しくは懸濁液として)、吸入による投与(例えば、微粉砕粉末又は液体エアロゾルとして)、吹送による投与(例えば、微粉砕粉末として)又は非経口投与(例えば、静脈内、皮下、筋肉内若しくは筋肉内投与のための滅菌水性若しくは油性溶液として、又は直腸投与のための坐剤として)に適した形態であってよい。

本開示は、式I若しくは式(B)の化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体を、担体と一緒に含む組成物を調製する方法に関する。

本開示は、式I若しくは式(B)の化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体を、薬学的に許容される担体と一緒に、任意選択により他の1つ又は複数の医薬組成物と組み合わせて含む医薬組成物を調製する方法に関する。

本開示の組成物は、当技術分野で周知の従来の医薬添加剤を使用して、従来の手順によって得ることができる。したがって、経口使用を企図された組成物は、例えば、1つ又は複数の着色剤、甘味剤、香味剤及び/又は保存剤を含有することができる。

錠剤製剤に適した薬学的に許容される添加剤には、例えば不活性賦形剤、例えばラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム又は炭酸カルシウム;造粒剤及び崩壊剤、例えばコーンスターチ又はアルギン(algenic)酸;結合剤、例えばデンプン;滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルク;保存剤、例えばp-ヒドロキシ安息香酸エチル又はp-ヒドロキシ安息香酸プロピル;並びに抗酸化剤、例えばアスコルビン酸が含まれる。錠剤製剤は、コーティングされなくてもよく、或いは錠剤製剤の崩壊及びその後の胃腸管内での活性成分の吸収を修正するため、又は錠剤製剤の安定性及び/若しくは外観を改善するために、いずれの場合も当技術分野で周知の従来のコーティング剤又は手順を使用してコーティングされてもよい。

経口使用のための組成物は、活性成分が、不活性な固体賦形剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはカオリンと混合される硬質ゼラチンカプセルの形態、又は活性成分が、水若しくは油、例えばピーナッツ油、流動パラフィン若しくはオリーブ油と混合される軟質ゼラチンカプセルとしての形態でありうる。

水性懸濁液は、一般に、微粉化形態、又はナノ粒子化若しくは微粒子化粒子の形態の活性成分を、1つ又は複数の懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル-ピロリドン、トラガカントガム及びアカシアガム;分散化剤又は湿潤剤、例えばレシチン、又はアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物(例えば、ポリオキシエチレン(polyoxethylene)ステアレート)、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールから誘導された部分エステルの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールから誘導された部分エステルの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導された部分エステルの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートと一緒に含有する。水性懸濁液は、1つ又は複数の保存剤、例えばp-ヒドロキシ安息香酸エチル若しくはp-ヒドロキシ安息香酸プロピル;抗酸化剤、例えばアスコルビン酸;着色剤;香味剤;及び/又は甘味剤、例えばスクロース、サッカリン若しくはアスパルテームを含有することもできる。

油性懸濁液は、活性成分を、植物油、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油若しくはヤシ油に、又は鉱油、例えば流動パラフィンに懸濁させることによって製剤化することができる。油性懸濁液は、増粘剤、例えば蜜蝋、硬質パラフィン又はセチルアルコールを含有することもできる。甘味剤、例えば前述のもの、及び香味剤を添加して、口当たりの良い経口調製物を提供することができる。これらの組成物は、抗酸化剤を添加することによって保存することができ、ここで抗酸化剤は、アスコルビン酸を含む。

水を添加することによって水性懸濁液を調製するのに適した分散性粉末及び顆粒は、一般に、活性成分を、分散化剤又は湿潤剤、懸濁化剤、及び1つ又は複数の保存剤と一緒に含有する。適切な分散化剤又は湿潤剤及び懸濁化剤は、既に言及したものによって例示される。甘味剤、香味剤及び着色剤等の追加の添加剤が存在してもよい。

本開示の医薬組成物は、水中油エマルジョンの形態であってもよい。油相は、植物油、例えばオリーブ油若しくはラッカセイ油、又は鉱油、例えば流動パラフィン等、又はこれらのいずれかの混合物であってよい。適切な乳化剤は、例えば、天然に生じるガム、例えばアカシアガム又はトラガカントガム、天然に生じるホスファチド、例えば大豆、レシチン、脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導されたエステル又は部分エステル(例えば、ソルビタンモノオレエート)、及び前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートでありうる。エマルジョンは、甘味剤、香味剤及び保存剤を含有することもできる。

シロップ及びエリキシルは、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテーム又はスクロースを用いて製剤化することができ、粘滑薬、保存剤、香味剤及び/又は着色剤を含有することもできる。

医薬組成物は、注入可能な滅菌水性又は油性懸濁液の形態であってもよく、これは、先に言及した適切な分散化剤又は湿潤剤及び懸濁化剤の1つ又は複数を使用して、公知の手順に従って製剤化することができる。注入可能な滅菌調製物は、非毒性の非経口に許容される賦形剤又は溶媒中の注入可能な滅菌溶液又は懸濁液、例えば1,3-ブタンジオール溶液であってもよい。

吸入による投与のための組成物は、微粉砕した固体又は液滴のいずれかを含有するエアロゾルとして活性成分を分注するように配置された従来の加圧エアロゾルの形態であってよい。従来のエアロゾル噴射剤、例えば揮発性フッ素化炭化水素又は炭化水素を使用することができ、エアロゾルデバイスは、計量された量の活性成分を分注するように好都合に配置される。

投与のための組成物は、リポソーム調製物として製剤化することもできる。リポソーム調製物は、目的の細胞又は角質層に浸透し、細胞膜と融合してリポソームの内容物を細胞に送達するリポソームを含むことができる。他の適切な製剤は、ニオソームを用いることができる。ニオソームは、リポソームに類似の脂質小胞であり、その膜は、主に非イオン性(nonoinic)脂質からなり、その一部の形態は、角質層を介して化合物を輸送するのに有効である。

投与のための組成物は、移植又は筋肉内注射によって投与されうるデポー調製物として製剤化することもできる。組成物は、適切なポリマー性又は疎水性の材料(許容される油中のエマルジョンとして)、イオン交換樹脂、又は難溶性誘導体を用いて製剤化することができる。

本開示の化合物は、徐放形態で、又は徐放薬物送達系から投与することもできる。

製剤、薬物送達並びに処理技術に関する更なる情報については、読者は、Remington's Pharmaceutical Sciences (第21版、2005年、University of the sciences in Philadelphia、Lippincott William & Wilkins)を参照されたい。

1つ又は複数の添加剤と合わせて単一剤形を生成する活性成分の量は、処置される宿主及び特定の投与経路に応じて必然的に変わることになる。例えば、ヒトへの経口投与を企図された製剤は、一般に、例えば全組成物の約5～約98質量パーセントで変わりうる適切な好都合な量の添加剤と配合された、0.5mg～4gの活性剤を含有する。単位剤形は、一般に、約1mg～約500mgの活性成分を含有する。投与経路及び投与レジメンに関する更なる情報については、読者は、Comprehensive Medicinal Chemistryの第5巻の第25.3章(Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board)、Pergamon Press 1990年及びRemington's Pharmaceutical Sciences (第21版、2005年、University of the sciences in Philadelphia、Lippincott William & Wilkins)を参照されたい。

前述の通り、特定の病状の治療的又は予防的処置に必要な用量の大きさは、処置される宿主、投与経路、及び処置される疾病の重症度に応じて必然的に変わることになる。好ましくは、1～25mg/kgの範囲の1日用量が用いられる。したがって、最適な投与量は、任意の特定の患者を処置する実務者によって決定されうる。

本明細書で言及される医薬組成物、プロセス、方法、使用、医薬、及び製造上の特色のいずれにおいても、本明細書に記載される本開示の化合物の代替態様のいずれかが適用される。

本明細書に開示される化合物は、単一治療として適用することができ、又は本開示の化合物に加えて、他の1つ若しくは複数の物質及び/若しくは処置を含むことができる。このような合同処置は、処置の個々の成分を同時に、逐次的に、又は別個に投与することによって達成されうる。投与が逐次的又は別個に行われる場合、2番目の成分の投与は、その組合せの有益な効果が失われるほど遅延するべきではない。適切なクラス及び物質は、以下の1つ又は複数から選択することができる。i)他の抗菌剤、例えばマイクロライド、例えばエリスロマイシン、アジスロマイシン若しくはクラリスロマイシン;キノロン、例えばシプロフロキサシン若しくはレボフロキサシン;βラクタム、例えばペニシリン、例えばアモキシシリン若しくはピペラシリン;セファロスポリン、例えばセフトリアキソン若しくはセフタジジム;カルバペネム、例えばメロペネム若しくはイミペネム等;アミノグリコシド、例えばゲンタマイシン若しくはトブラマイシン;又はオキサゾリジノン、及び/或いはii)抗感染剤、例えば抗真菌性トリアゾール、又は例えばアンホテリシン、及び/或いはiii)生物学的タンパク質治療薬、例えば抗体、サイトカイン、滅菌性/透過性増大タンパク質(BPI)生成物、及び/或いはiv)マイコバクテリウム・ツベルクローシスの処置において有用な1つ又は複数の抗菌剤、例えばリファンピシン、イソニアジド、ピラジナミド(pyrizinamide)、エタンブトール、キノロン、例えばモキシフロキサシン又はガチフロキサシン、ストレプトマイシンの1つ又は複数、及び/或いはv)排出ポンプ阻害剤。

一実施形態によれば、本開示は、式I若しくは式(B)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、並びにi)1つ若しくは複数の追加の抗菌剤、及び/又はii)1つ若しくは複数の抗感染剤、及び/又はiii)生物学的タンパク質治療薬、例えば抗体、サイトカイン、滅菌性/透過性増大タンパク質(BPI)生成物、iv)肺結核、肺外結核、アビウム感染、ブルーリ潰瘍の処置において有用な1つ若しくは複数の抗菌剤、及び/又はv)1つ若しくは排出ポンプ阻害剤から選択される化学療法剤に関する。

本明細書に記載されるもの等の手順に必要な出発材料は、商業的に利用できない場合、標準有機化学技術、構造的に類似の公知の化合物の合成に類似の技術、又は実施例に記載される1つ若しくは複数の記載された手順に類似の技術から選択される手順によって作製することができる。

本明細書に記載される合成法のための出発材料の多くは、商業的に利用可能であり、且つ/若しくは科学文献に広く記録されているか、又は科学文献に記録されている方法の適合を使用して商業的に利用可能な化合物から作製されうることを記載しておく。反応条件及び試薬に関する一般的な指針については、読者は、John Wiley & Sonsによって2001年に刊行されたJerry March and Michael SmithのAdvanced Organic Chemistry、第5版を更に参照されたい。

本明細書で言及される反応の一部においては、化合物における任意の感受性基を保護することが必要/望ましい場合があることも理解されよう。保護が必要であるか又は望ましい場合は、このような保護に適した方法についても同様に、当業者に公知である。従来の保護基は、標準実務に従って(例についてはJohn Wiley & Sonsによって1991に刊行されたT.W. Greene、Protective Groups in Organic Synthesisを参照されたい)、本明細書で前述の通り使用されうる。

略語
APCI-大気圧化学イオン化;
ATP-アデノシン三リン酸;
BSA-ウシ血清アルブミン;
CDCl₃-重水素化クロロホルム;
CLSI-臨床検査標準協会;
DCM-ジクロロメタン;
DMAP-4-ジメチルアミノピリジン;
DMF-ジメチルホルムアミド;
DMSO-ジメチルスルホキシド;
DTT-ジチオトレイトール(dithiothretol);
EtOAc-酢酸エチル;
EDTA-エチレンジアミン四酢酸;
HPLC-高圧液体クロマトグラフィー;
LC/MS-液体クロマトグラフィー/質量分析;
MPLC-中圧液体クロマトグラフィー;
MeOD-重水素化メタノール、すなわちD₃COD;
MeOH-メタノール;
MS-質量分析法;ESP(又はES)-エレクトロスプレー;EI-電子衝撃;
MTBD-N-メチル-1,5,7-トリアザビシクロ[4.4.0]デカ-5-エン;
NMR-核磁気共鳴分光法;
OD-光学密度;
SDS-ドデシル硫酸ナトリウム;
STEB-ショ糖tris EDTA緩衝液;
TAE-tris酢酸EDTA緩衝液;
THF-テトラヒドロフラン;
TFA-トリフルオロ酢酸;
h-時間;
min-分;
d-日;
v/v-体積/体積比;
Boc-t-ブトキシカルボニル;
Cbz-ベンジルオキシカルボニル;
Bz-ベンゾイル;
TLC-薄層クロマトグラフィー;
atm-大気圧;
rt-室温;
mg-ミリグラム;
ng-ナノグラム;
g-グラム;
μL-マイクロリットル;
mL-ミリリットル;
L-リットル;
μM-マイクロモル;
mM-ミリモル;
nm-ナノメートル。

概論
本明細書に記載されるもの等の手順に必要な出発材料は、商業的に利用できない場合、標準有機化学技術、構造的に類似の公知の化合物の合成に類似の技術、又は実施例に記載される1つ若しくは複数の記載された手順に類似の技術から選択される手順によって作製することができる。

本明細書に記載される合成法のための出発材料の多くは、商業的に利用可能であり、且つ/若しくは科学文献に広く記録されており、又は科学文献に記録されている方法の適合を使用して商業的に利用可能な化合物から作製されうることを記載しておく。反応条件及び試薬に関する一般的な指針については、読者は、John Wiley & Sonsによって2001年に刊行されたJerry March and Michael SmithのAdvanced Organic Chemistry、第5版を更に参照されたい。

本明細書で言及される反応の一部では、化合物における任意の感受性基を保護することが必要/望ましい場合があることも理解されよう。保護が必要であるか又は望ましい場合は、このような保護に適した方法についても同様に、当業者に公知である。従来の保護基は、標準実務に従って(例についてはJohn Wiley & Sonsによって1991に刊行されたT.W. Greene、Protective Groups in Organic Synthesisを参照されたい)、本明細書で前述の通り使用されうる。

以下の実施例は、本開示の化合物の合成、活性及び適用についての詳細を提供する。以下は、単に代表的なものであり、本発明はこれらの実施例に記載される詳細によって制限されないことを理解されたい。

材料及び方法
蒸発は、真空中で回転蒸発によって行い、後処理手順は、濾過によって残留固体を除去した後に行った。温度は℃として示した。操作は、典型的に18～26℃の範囲の室温で、別段指定されない限り、又はそうでなければ当業者が不活性雰囲気下で作業しない限り、空気を排出せずに行った。カラムクロマトグラフィー(フラッシュ手順による)を使用して化合物を精製し、別段指定されない限りMerck社のKieselゲルシリカ(Art. 9385)で実施した。一般に、反応過程の後にTLC、HPLC、又はLC/MSを行い、反応時間は例示のためだけに示す。収量は例示のためだけに示しており、必ずしも達成可能な最大値ではない。本発明の最終生成物の構造は、一般にNMR及び質量スペクトル技術によって確認した。プロトン磁気共鳴スペクトルは、一般に、別段指定されない限りDMSO d6中で、Bruker DRX 300分光計又はBruker DRX-400分光計を使用して、それぞれ300MHz又は400MHzのフィールド強度で操作して決定した。NMRスペクトルが複雑な場合、診断シグナルだけを記録する。化学シフトは、テトラメチルシランから100万分の1のダウンフィールドで、外部標準(^*スケール)として記録し、したがってピーク多重線が示される。s、一重線、d、二重線、dd、二重線の二重線、dt、三重線の二重線、dm、多重線の二重線、t、三重線、m、多重線、br、ブロード。高速原子衝撃法(FAB)による質量スペクトルデータは、一般に、エレクトロスプレーで実行されるPlatform分光計(Micromass社によって供給された)を使用して得、適切な場合、正イオンデータ若しくは負イオンデータのいずれかを収集するか、又はSedex 75ELSDを備えたAgilent 1100シリーズLC/MSを使用して得、適切な場合、正イオンデータ若しくは負イオンデータのいずれかを収集した。分子について最小質量の主イオンを記録し、ここで同位体を分割することにより、複数の質量スペクトルピークが得られる(例えば、塩素が存在する場合)。逆相HPLCを、YMC Pack ODS AQ(100×20mmのID、S5Åの粒径、12nmの細孔径)を使用し、Agilent装置で行った。各中間体を、その後の段階で必要とされる標準物質に精製し、十分詳細に特徴付けて、割り当てられた構造が正確であることを確認した。純度を、HPLC、TLC、又はNMRによって評価し、その識別を、適宜、赤外分光法(IR)、質量分析法又はNMR分光法によって決定した。

(実施例1)
式Iの化合物の合成のための一般手順

本発明は、式Iの化合物、及び薬学的に許容されるその塩を調製するための方法を提供する。その方法は、式(A)の化合物及び式(B)のアミン誘導体を、還元的アミノ化条件下で反応させることを含む[式中、n₁=0又は1であり、R₈は、Hである]。

式(A)の化合物を調製するための一般手順
ハロアレーン、例えば式(D)のパラジウム触媒ヒドロキシル化を行って、式(C)の化合物を得た。更に、式(C)の化合物を、ハロアルキルアセタール試薬(例えば、BrCH₂(CH₂)n₁CH(OCH₂CH₃)₂)で処理して、式(A)の化合物を得た。

式Ia及び式Ibの化合物[式中、Z₁は、Oであり、n₁=0であり、R₃は、H又はOHであり、R₈は、Hである]は、スキーム1に示される通り、式(E)の化合物を式(G)又は(F)の化合物と反応させることによって調製することができる。

式(E)の化合物は、スキーム2にまとめる通り、式(H)の化合物及び式Iの化合物から調製することができる。最適な反応条件下での、式(H)の化合物と式(I)の化合物のパラジウム触媒Buchwaldカップリングによって、式(J)の化合物が得られた。更に、式(J)の化合物を、アジド化反応を介して式(K)の化合物に変換し、アジド官能基の還元によって式(E)の化合物を得た。

(実施例2)
中間体の合成
2-((5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)オキシ)アセトアルデヒド(中間体I)の合成

工程1:2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロ-5H-[1,4,2]オキサザシリノ[6,5,4-de][1,5]ナフチリジン-5-オン(Ia)の合成
乾燥DMF中のNaH(0.34g、8.5mmol)の撹拌した懸濁液に、6-メトキシ-1,5-ナフチリジン-4-オール(Combi-Blocks社、1g、5.6mmol)を少しずつ0℃で添加した。反応混合物を、rtで1時間撹拌した。これに、クロロ(クロロメチル)ジメチル)シラン(1.29g、9.09mmol)を室温で添加し、反応混合物を100℃に16時間加熱した。反応混合物を濃縮し、粗製生成物をトルエンと共蒸発させて、粗製生成物Ia(0.5gm)をオフホワイト色の固体として得、その材料を、更に精製することなく次の工程のためにそのまま使用した。C₁₁H₁₂N₂O₂SiについてのLC-MS計算値:232.31;観測値:233.1[M⁺+H]。

工程2:8-ヒドロキシ-1-メチル-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(Ib)の合成
撹拌したIa(0.5g、2.15mmol)の乾燥ジオキサン及びMeOH(2:1、16mL)溶液に、CsF(0.98g、6.46mmol)を添加し、得られた混合物を80℃に12時間加熱した。反応混合物をrtに冷却し、溶媒を蒸発させ、残留物を1.5NのHClで中和した。有機生成物をEtOAc:MeOH(9:1、50mL)で抽出し、ブライン溶液(20mL)で洗浄した。有機層をNa₂SO₄で乾燥させ、濃縮して、粗製生成物Ib(0.3gm)をオフホワイト色の固体として得た。粗製物を、更に精製することなく次の工程のためにそのまま使用した。LC-MS C₉H₈N₂O₂の計算値: 176.18; 実測値: 177.1 [M⁺+H]; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆): δ 7.95-7.90 (m, 2H), 6.91 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 3.96 (s, 3 H), 3.12 (s, 1H).

工程3:8-(2,2-ジエトキシエトキシ)-1-メチル-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(Ic)の合成
撹拌したIb(0.3g、17.04mmol)の乾燥DMSO(6mL)溶液に、Cs₂CO₃(0.66g、2.04mmol)を添加した後、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール(0.47g、2.38mmol)を添加した。得られた混合物を90℃に16時間加熱した。反応混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、水(2×50mL)で洗浄した。有機層をNa₂SO₄で乾燥させ、濃縮して、粗製生成物を得た。粗製物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(60～120メッシュ、石油エーテル中30%EtOAc)、Icを黄色の粘性液体として得た(0.2gm)。C₁₅H₂₀N₂O₄についてのLC-MS計算値:292.34;観測値:293.2[M⁺+H]。

工程4:2-((5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)オキシ)アセトアルデヒド(I)の合成
Ic(0.2g、0.68mmol)のジクロロメタン(3mL)溶液を0℃に冷却し、トリフルオロ酢酸(1mL)を添加した。反応混合物を、rtで30分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をDCM(5mL)で希釈し、10%NaHCO₃溶液を使用することによって中和した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗製生成物I(0.1gm)を得た。使用した粗製材料を、更に精製することなく化合物1の合成のために使用した。C₁₁H₁₀N₂O₃についてのLC-MS計算値:218.21;観測値:219.1[M⁺+H]。

2-((7-フルオロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-8-イル)オキシ)アセトアルデヒド(中間体II)の合成

工程1:7-フルオロ-8-ヒドロキシ-1-メチルキノリン-2(1H)-オン(IIa)の合成
1,4-ジオキサン(20mL)中の8-ブロモ-7-フルオロ-1-メチルキノリン-2(1H)-オン(CAS:1002108-91-9、1g、3.9mmol)の混合物に、N₂を10分間パージした。これに、Pd₂(dba)₃(0.071g、0.078mmol)及びt-ブチルxphos-Pd-G3(0.123g、0.156mmol)を添加した。脱気下で5分後、H₂O(5mL)に溶解させたKOH(0.43g、7.8mmol)を、反応混合物に添加した。得られた混合物を100℃で2時間撹拌した。反応混合物を冷却し、1.5Nの希HClで酸性にし、酢酸エチル(4×125mL)で抽出した。有機層をブライン(2×100mL)で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物を、石油エーテルと共に磨砕して、純粋な化合物IIa(0.5gm)を得た。LC-MS C₁₀H₈FNO₂の計算値: 193.18; 実測値: 194.2, [M⁺+H];¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆): δ 10.02 (s, 1H), 7.79 (d, J = 9.30 Hz, 1H), 7.11-7.14 (m, 2H), 6.52 (d, J = 9.30 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H).

工程2:8-(2,2-ジエトキシエトキシ)-7-フルオロ-1-メチルキノリン-2(1H)-オン(IIb)の合成
DMSO(20mL)中のIIa(0.5g、2.59mmol)の混合物に、Cs₂CO₃(2.52g、7.77mmol)及びブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール(0.765g、3.88mmol)を添加した。得られた混合物を90℃で12時間撹拌した。反応混合物を冷却し、水でクエンチし、酢酸エチル(4×125mL)で抽出した。有機層をブライン(2×100mL)で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物を、カラムクロマトグラフィーによってシリカゲル(230～400メッシュ)を使用し、石油エーテル中10～15%酢酸エチルで溶出して精製し、純粋な化合物IIb(0.5gm)を得た。C₁₆H₂₀FNO₄についてのLC-MS計算値:309.34;観測値:310.1[M⁺+H]。

工程3:2-((7-フルオロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-8-イル)オキシ)アセトアルデヒド(II)の合成
0℃に冷却したDCM(3mL)中のIIb(0.3g、0.96mmol)の混合物に、TFA(4mL)を添加した。反応混合物を、室温で2時間撹拌した。反応混合物を冷却し、10%重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、DCMで抽出した。有機層をブライン(2×100mL)で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物を、石油エーテルと共に磨砕して、粗製物II(0.2gm)を得、更に精製することなく次の工程のためにそのまま使用した。¹H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.93 (s, 1H), 7.58 (d, J = 9.52 Hz, 1H), 7.27-7.28 (m, 1H), 6.68 (d, J = 9.40 Hz, 1H), 4.66 (s, 1H), 3.98 (s, 3H).

6-ブロモ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(中間体III)の合成

工程1:6-ブロモ-2-ニトロピリジン-3-オール(IIIa)の合成
2-ニトロピリジン-3-オール(20g、0.142mol)のDMF(400ml)溶液に、N-ブロモスクシンイミド(32.52g、0.187mol)を少しずつ5時間かけて0℃で添加した。反応混合物を、室温で12時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をエーテルに溶かし、混合物を30分間撹拌した。沈殿物を濾過によって除去し、濾液を真空中で濃縮して、6-ブロモ-2-ニトロピリジン-3-オール、IIIa(40g、46%)を、モノブロモ化合物及びジブロモ化合物の混合物として得た。粗製物のLCMSは、46%の予測されたモノブロモ化合物を示し、この材料を、更に精製することなく次の工程のためにそのまま使用した。C₅H₃BrN₂O₃についてのLC-MS計算値:218.99;観測値:219.2。

工程2:エチル2-((6-ブロモ-2-ニトロピリジン-3-イル)オキシ)アセテート(IIIb)の合成
0℃に冷却した6-ブロモ-2-ニトロピリジン-3-オール、IIIa(40g、0.182mol)のアセトン(400ml、Aceton)溶液に、炭酸カリウム(50.41g、0.365mol)を添加し、5分間撹拌した。次に、エチルブロモアセテート(ethylbromoacetate)(39.7g、0.237mol)をゆっくり添加し、65℃で12時間還流させた。反応の完了後、それを濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗製物を水で希釈し、酢酸エチル(2×600mL)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン溶液で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。それを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、石油エーテル中20～22%酢酸エチルの勾配溶出により精製して、エチル2-((6-ブロモ-2-ニトロピリジン-3-イル)オキシ)アセテート、IIIb(21g、75.32%)を、薄黄色の固体として得た。C₉H₉BrN₂O₅についてのLC-MS計算値:305.38;観測値:306.2。

工程3:6-ブロモ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(III)の合成
撹拌したエチル2-((6-ブロモ-2-ニトロピリジン-3-イル)オキシ)アセテート、IIIb(21g、0.0687mol)の氷酢酸(400ml)溶液に、鉄粉末(11.51g、0.2063mol)を添加し、100℃に6時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を、酢酸エチル、10%メタノールを使用してセライト床を介して濾過し、真空中で濃縮した。それをメタノールで洗浄して、純粋な6-ブロモ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、III(12g、76.28%)を得た。C₇H₅BrN₂O₂についてのLC-MS計算値:229.03;観測値:230.2。

6-(5-(アミノメチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(中間体IV)の合成

工程1:(R)-5-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)オキサゾリジン-2-オン(IVa)
0℃に冷却した、撹拌したTBDMS-Cl(38.46g、0.256mol)、イミダゾール(23.2g、0.341mol, Imidazole)、DMAP(2.08g、0.017mol)のDMF(200mL)溶液に、DMF(25mL)中(R)-5-(ヒドロキシメチル)オキサゾリジン-2-オン(CAS:97859-49-9、20g、0.1709mmol)を添加し、25℃で2時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を、水、ブライン溶液で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。それを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(230～400メッシュ、石油エーテル中20～25%酢酸エチル)、IVa(32g、81%)を得た。LC-MS C₁₀H₂₁NO₃Siの計算値: 231.37; 実測値: 232.1;¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ5.11 (s, 1H), 4.72-4.66 (m, 1H), 3.86-3.82 (m, 1H), 3.79-3.76 (m, 1H), 3.66-3.62 (m, 1H), 3.58-3.55 (m, 1H), 0.91 (s, 9H), 0.11 (s, 6H).

工程2:(R)-6-(5-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(IVb)
撹拌したIVa(32g、0.139mol)及びIII(31.7g、0.139mol)の乾燥1,4-ジオキサン(50mL)溶液に、t-ブチル-X-Phosメシルクロリド複合体(5.5g、0.0069mol、t-BuXPhos)及びナトリウムtert-ブトキシド(19.94g、0.207mol、NaOtBu)を添加し、20分間脱気した。次にそれを、封止管中、100℃で16時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。それを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(230～400メッシュ、石油エーテル中25～30%酢酸エチル)、IVb(45.6g、86%)を得た。LC-MS C₁₇H₂₅N₃O₅Siの計算値: 379.49; 実測値: 380.0; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 7.60 (d, J = 8.68 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.68 Hz, 1H), 4.77-4.73 (m, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.15-4.10 (m, 1H), 3.93-3.89 (m, 3H), 0.79 (s, 9H), 0.04 (s, 6H).

工程3:(R)-6-(5-(ヒドロキシメチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(IVc)
0℃に冷却した、撹拌したIVb(45g、0.118mol)のTHF(250mL)溶液に、tert-ブチルアンモニウムフルオリド(THF中1M)(296mL、0.296mol)を滴下添加し、25℃で3時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水でクエンチし、得られた固体を濾過し、真空中で乾燥させて、IVcの白色の固体(29g、92%)を得た。LC-MS C₁₁H₁₁N₃O₅の計算値: 265.23; 実測値: 265.9; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 11.22 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 5.21 (bs, 1H), 4.70-4.66 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.12-4.07 (m, 1H), 3.92-3.88 (m, 1H), 3.69-3.65 (m, 1H), 3.54-3.34 (m, 1H).

工程4:(R)-(2-オキソ-3-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-イル)オキサゾリジン-5-イル)メチルメタンスルホネート(IVd)
0℃に冷却した、撹拌したIVc(29g、0.109mol)の乾燥DMF(300mL)溶液に、トリエチルアミン(45.7mL、0.328mol)及びメシルクロリド(17mL、0.218mol)を添加し、25℃で2時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水でクエンチし、得られた固体を濾過し、真空中で乾燥させて、IVdの白色の固体(30g、80%)を得た。LC-MS C₁₂H₁₃N₃O₇Sの計算値: 343.31; 実測値: 344.0; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.27 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 5.00 (bs, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.63-4.51 (m, 2H), 4.25-4.20 (m, 1H), 3.90-3.85 (m, 1H), 3.35 (s, 3H).

工程5:(R)-6-(5-(アジドメチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(IVe)
0℃に冷却した、撹拌したIVd(30g、0.087mol)のDMF(300mL)溶液に、ナトリウムアジド(17g、0.262mol)を添加し、60℃で3時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を水でクエンチし、得られた固体を濾過し、真空中で乾燥させて、IVeの白色の固体(22g、87%)を得た。LC-MS C₁₁H₁₀N₆O₄の計算値: 290.24; 実測値: 290.9; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 11.26 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 4.88 (bs, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.16 (t, J = 9.60 Hz, 1H), 3.70-3.84 (m, 3H).

工程6:(S)-6-(5-(アミノメチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(IV)
撹拌したIVe(22g、0.075mol)のTHF:MeOH(1:1)(400ml)溶液に、10%パラジウム炭素(7g)を添加し、25℃においてH₂下で4時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を、THF及びMeOHを使用してセライト床を介して濾過し、減圧下で濃縮して、IV(15g、75%)を得た。C₁₁H₁₂N₄O₄についてのLC-MS計算値:264.24;観測値:265.1。

中間体IVの精製:Boc保護:撹拌した粗製物IV(15g、0.056mol)の1,4ジオキサン:水(1:1、200mL)溶液に、Na₂CO₃(12g、0.113mol)を添加した後、(Boc)₂O(25g、0.113mol、Boc無水物(Boc anhydride))を0℃で添加し、rtで12時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(250mL)で希釈し、水(2×250mL)で洗浄した。合わせた有機層を、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗製物を得た。粗製物を、カラムクロマトグラフィーによって精製して(230/400メッシュ、MeOH中4%DCM)、所望の(desire) Boc保護されたIVを白色の固体として得た(12g、58%)。LC-MS C₁₆H₂₀N₄O₆の計算値: 364.36; 実測値: 265.1 ; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 11.23 (s, 1H), 7.61(d, 1H, J=8.8 Hz), 7.45 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.24 (m, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.16-4.11 (m, 1H), 3.84-3.80 (m, 1H), 3.25 (m, 2H),1.36 (s, 9H).

Boc保護されたIV(12g、0.033mmol)を、1,4ジオキサン(60mL)に溶かし、それに0℃でジオキサン(120mL)中4MのHClを添加した。得られた混合物を、rtで3時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗製アミンHCl塩を得た。粗製物を乾燥MeOH/DCM(200mL)に溶解し、樹脂で中和し、濾過し、濃縮して、純粋なアミンIVをオフホワイト色の固体として得た(8g、92%)。LC-MS C₁₁H₁₂N₄O₄の計算値: 264.24; 実測値: 265.1 [M+H]; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 11.05 (brs, 1H), 7.62(d, 1H, J=8.8 Hz), 7.45 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.05 (brs, 2H), 4.83 (m, 1H), 4.62(s, 2H), 4.23-4.20 (m, 1H), 3.87-3.82 (m, 1H), 3.19-3.10(m, 2H).

6-クロロ-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(中間体Va)の合成

撹拌した3-ブロモ-6-クロロピラジン-2-アミン(75g、0.3598mol)の1,4-ジオキサン(1500mL)溶液に、室温において窒素雰囲気下で、ナトリウムtert-ブトキシド(110.65g、1.1514mol)を添加し、30分間撹拌した。次に、エチルグリコレート(112.37g、1.0794mol、Ethylglycolate)を、30分間にわたって室温で滴下添加した。得られた混合物を100℃に加熱し、2時間撹拌した。反応の進行を、TLCによってモニタリングした。

その後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して、ジオキサンを除去した。得られた残留物を水(750mL)で希釈し、HCl(1.5N)を使用して中和した。沈殿した固体を濾別し、真空下で乾燥させて、化合物Vaをオフホワイト色の固体として得た。収量:60g、89.9%;LC-MS C₆H₄ClN₃O₂の計算値, 185.57, 実測値184.0 (M-1H); ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.86 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 4.90 (s, 2H).

(S)-6-(5-(アミノメチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(中間体V)の合成

工程1:(R)-6-(5-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(Vb)
撹拌したVa(2.5g、13.51mmol)及びIIIa(3.43g、14.86mmol)の乾燥1,4-ジオキサン(40mL)溶液に、t-ブチル-X-Phosメシルクロリド複合体(0.53g、0.67mmol)及びナトリウムtert-ブトキシド(1.94g、20.27mmol)を添加し、20分間脱気した。次にそれを、封止管中、100℃で16時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。それを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(230～400メッシュ、石油エーテル中25～30%酢酸エチル)、Vb(3g、59%)を得た。LC-MS C₁₆H₂₄N4O₅Siの計算値, 380.48, 実測値381.1 (M+1H); ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 11.61 (s, 1H), 8.37 - 8.35 (m, 1H), 4.85 - 4.79 (m, 3H), 4.12 - 4.06 (m, 1H), 3.89 - 3.74 (m, 3H), 0.84 - 0.71 (m, 9H), 0.03 - 0.00 (m, 6H).

工程2:(R)-6-(5-(ヒドロキシメチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(Vc)
0℃に冷却した、撹拌したVb(3g、7.89mmol)のTHF(30mL)溶液に、tert-ブチルアンモニウムフルオリド(THF中1M)(15.8mL、15.78mmol)を滴下添加し、室温で3時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗製物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(230～400メッシュ、石油エーテル中50～50%酢酸エチル)、Vc(1.5g、71%)を得た。LC-MS C₁₀H₁₀N₄O₅の計算値, 266.21, 実測値267.1 (M+1H);¹HNMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 11.62 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 5.23 - 5.07 (m, 2H), 5.03 (s, 1H), 4.86 - 4.73 (m, 1H), 4.10 - 3.86 (m, 2H), 3.70- 3.48 (m, 2H).

Vcを合成するための代替経路

撹拌したVa(40.0g、0.215mol)及び(R)-5-(ヒドロキシメチル)オキサゾリジン-2-オン(CAS:97859-49-9、28.0g、0.237mol)の1,4-ジオキサン(600mL)溶液に、ナトリウムtert-ブトキシド(31.08g、0.323mol)を室温で添加した。得られた混合物を、窒素流で脱気し、t-ブチル-X-Phosパラダサイクル(8.56g、0.0107mol、t-BuXphos palladacycle)を室温で添加した。次に、得られた混合物を100℃に加熱し、3時間撹拌した。その後、反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。得られた残留物を水(500mL)で希釈し、1.5NのHCl(pH約7)で中和した。沈殿した固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空中で(under vacuo)乾燥させて、化合物Vcを褐色の固体として得た。収量:55.0g(粗製)、95.9%。

工程3:(R)-(2-オキソ-3-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)オキサゾリジン-5-イル)メチルメタンスルホネート(Vd)
0℃に冷却した、撹拌したVc(1.5g、5.63mmol)の乾燥DMF(15mL)溶液に、トリエチルアミン(2.3mL、16.91mmol)及びメシルクロリド(0.69mL、8.45mmol)を添加し、25℃で2時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水でクエンチし、得られた固体を濾過し、石油エーテルで洗浄し、真空中で乾燥させて、Vdの褐色の固体(1.2g、63%)を得た。LC-MS C₁₁H₁₂N₄O₇Sの計算値, 344.30, 実測値345.0 (M+1H);¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 11.67 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 5.06 - 5.04 (m, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.57 - 4.54 (m, 2H), 4.23 - 4.20 (m, 1H), 3.86- 3.82 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.25 - 3.23 (m, 1H).

工程4:(R)-6-(5-(アジドメチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(Ve)
0℃に冷却した、撹拌したVd(1.2g、3.48mmol)のDMF(12mL)溶液に、ナトリウムアジド(0.56g、8.72mmol)を添加し、65℃で3時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を水でクエンチし、得られた固体を濾過し、石油エーテルで洗浄し、乾燥させて、褐色の固体Ve(0.7g、70%)を得た。LC-MS C₁₀H₉N₇O₄の計算値, 291.23, 実測値290.1 (M-1H); ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 11.66 (s, 1H), 4.94 - 4.86 (m, 3H), 4.18 - 4.13 (m, 1H), 3.81 - 3.75 (m, 3H).

工程5:(S)-6-(5-(アミノメチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(V)
撹拌したVe(0.7g、2.40mmol)のTHF:MeOH(1:1)(40ml)溶液に、PPh₃(1.9g、7.21mmol)を室温で添加した。反応混合物を70℃で3時間加熱した。TLCによる反応の完了後、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(2×100ml)で2回抽出した。更に水層を濃縮し、乾燥させて、V(0.3g、47%)を得た。LC-MS C₁₀H₁₁N₅O₄の計算値, 265.23, 実測値264.1 (M-1H); ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.38 (s, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.69 - 4.67 (m, 1H), 4.11 - 4.06 (m, 1H), 3.88 - 3.84 (m, 1H), 3.17 (s, 1H), 2.91 - 2.83 (m, 2H).

(R)-6-(5-(アミノメチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(中間体VI)の合成

中間体VIを、中間体Vに類似のスキーム及び手順を使用して、出発材料として(S)-5-(ヒドロキシメチル)オキサゾリジン-2-オン(CAS:97859-49-9)及び6-クロロ-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(Va)を用いて合成した。LC-MS C₁₀H₁₁N₅O₄の計算値, 265.23, 実測値264.2 (M-1H); ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.36 (s, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.69 - 4.65 (m, 1H), 4.12 - 4.06 (m, 1H), 3.89 - 3.84 (m, 1H), 3.16 (s, 1H), 2.92 - 2.83 (m, 2H).

6-クロロ-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3(4H)-オン、VIIaの合成

撹拌した3-ブロモ-6-クロロピラジン-2-アミンI(10g、0.0479mol)の1,4-ジオキサン(1.5L)溶液に、室温において窒素雰囲気下で、ナトリウムtert-ブトキシド(14.75g、0.1535mol)を添加し、30分間撹拌した。次に、エチルチオグリコレート(11.53g、0.0959mol)を、30分間にわたって室温で滴下添加した。得られた混合物を100℃に加熱し、2時間撹拌した。反応の進行を、TLCによってモニタリングした。

その後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して、ジオキサンを除去した。得られた残留物を水(750mL)で希釈し、HCl(1.5N)を使用して中和した。沈殿した固体を濾別し、乾燥させて、化合物VIIaをオフホワイト色の固体として得た。収量:6g、62.5%;LC_MS: C₆H₄ClN₃O_Sの計算値: 201.63; 実測値: 199.9 [M-1H]. ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 11.54 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 3.83 (s, 2H).

(S)-5-(アミノメチル)-3-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-6-イル)オキサゾリジン-2-オン(中間体VII)の合成

工程1:(R)-5-(ヒドロキシメチル)-3-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-6-イル)オキサゾリジン-2-オン(VIIb)
撹拌した化合物VIIa(6g、0.0297mol)及び(R)-5-(ヒドロキシメチル)オキサゾリジン-2-オン(CAS:97859-49-9、3.83g、0.0327mol)の1,4-ジオキサン(100mL)溶液に、ナトリウムtert-ブトキシド(4.29g、0.0446mol)を室温で添加した。得られた混合物を、窒素流で10分間脱気した。次に、t-ブチル-X-Phosパラダサイクル(1.18g、0.0014mol)を室温で添加し、再び窒素で5分間脱気した。次に、得られた混合物を100℃に加熱し、5時間撹拌した。その後、反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。得られた残留物を水(50mL)で希釈し、HCl水溶液(1.5N、pH約7)で中和した。沈殿した固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させて、化合物VIIbを褐色の固体として得た。収量:4g(粗製)。これを更に任意に精製することなく次の工程のために取っておいた。LC_MS: C₁₀H₁₀N₄O₄Sの計算値: 282.27; 実測値: 283.2 [M+H]⁺.¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 11.24 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 5.27-5.24(m, 1H), 4.80-4.76 (m, 1H), 4.09 (t, J = 9.36 Hz, 1H), 3.91-3.87 (m, 1H), 3.78-3.68 (m, 3H), 3.60-3.57 (m, 1H).

工程2:(R)-(2-オキソ-3-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-6-イル)オキサゾリジン-5-イル)メチルメタンスルホネート(VIIb)
撹拌したVIIa(4g、0.0141mol)の乾燥DMF(40mL)溶液に、0℃において窒素雰囲気下で、トリエチルアミン(5.5mL、0.0425mol)及びメシルクロリド(2.43、0.0215mol)を逐次的に添加した。次に、反応混合物を室温に加温し、2時間撹拌した。その後、反応混合物を水でクエンチし、形成された固体を濾過し、石油エーテルで洗浄し、乾燥させて、化合物VIIbを褐色の固体として得(3g、粗製)、それを、更に任意に精製することなく次の工程のために取っておいた。LC_MS:C₁₁H₁₂N₄O₆S₂についての計算値:360.36;観測値:361.00[M+H]⁺。

工程3:(R)-5-(アジドメチル)-3-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-6-イル)オキサゾリジン-2-オン(VIIc)
撹拌したVIIb(3.0g、0.0083mol)のDMF(30mL)溶液に、0℃において窒素雰囲気下で、ナトリウムアジド(2.16g、0.033mol)を添加した。次に、反応混合物を65℃に加熱し、3時間撹拌した。その後、反応混合物を水でクエンチし、得られた固体を濾過し、石油エーテルで洗浄し、乾燥させて、化合物VIIcを褐色の固体として得た(1.7g、66.66%)。LC_MS:C₁₀H₉N₇O₃Sについての計算値:307.29;観測値:307.9[M+H]⁺。

工程4:(S)-5-(アミノメチル)-3-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-6-イル)オキサゾリジン-2-オン(VII)
THF:H₂O(1:1)(80mL)混合物中、化合物VIIc(1.7g、0.0055mol)の撹拌溶液に、窒素雰囲気下でPPh₃(4.34g、0.0165mol)を室温で添加した。反応混合物を70℃に加熱し、3時間撹拌した。TLCによる反応の完了後、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。水層を分離し、真空中で濃縮して、化合物VII(0.9g、58.06%)を得た。LC_MS:C₁₀H₁₁N₅O₃Sについての計算値:281.29;観測値:282.1[M+H]⁺。

2-(6-フルオロ-4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-5-イル)アセトアルデヒド(中間体VIII)の合成

工程1:2-ブロモ-1,3-ジフルオロ-4-ニトロベンゼン(VIIIa)
撹拌した2-ブロモ-1,3-ジフルオロベンゼン(diflurobenzene)(CAS 64248-56-2、10.0g、51.8mmol)のH₂SO₄(30mL)溶液に、0℃において窒素雰囲気下で、HNO₃(65%、25mL)を滴下添加した。得られた混合物を室温に加温し、1時間撹拌した。その後、反応混合物を氷上に注ぎ、5分間激しく撹拌した。得られた懸濁液をCH₂Cl₂(4×125mL)で抽出し、ブライン(200mL)で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、真空中で濃縮して、化合物VIIIa(粗製)を得た。得られた粗製生成物を、更に任意に精製することなく次の工程のために取っておいた。¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.34 - 8.29 (m, 1H), 7.56 - 7.51 (m, 1H).

工程2:2-ブロモ-3-フルオロ-N-メチル-6-ニトロアニリン(VIIIb)
撹拌した化合物VIIIa(9.00g、37.8mmol)及びDIPEA(13.3mL、75.6mmol)のTHF(90mL)溶液に、室温において窒素雰囲気下で、メチルアミン(THF中2M、37.8mL、75.6mmol)を添加した。得られた混合物を60℃に加熱し、3時間撹拌した。その後、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物を、カラムクロマトグラフィーによってシリカゲル(60～120メッシュ)を使用し、石油エーテルで溶出して精製し、化合物VIIIbを薄黄色の固体として得た。収量:7.70g、81.74%。¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 7.91 - 7.87 (m, 1H), 6.80 - 6.76 (m, 2H), 2.75 (s, 3H).

工程3:6-ブロモ-5-フルオロ-N1-メチルベンゼン-1,2-ジアミン(VIIIc)
メタノール/水の混合物(400mL、3:1)中、化合物VIIIb(7.70g、30.9mmol)の撹拌溶液に、塩化アンモニウム(8.20g、154.6mmol)及び鉄粉末(6.90g、123.7mmol)を逐次的に添加した。得られた混合物を、16時間加熱還流させた。その後、反応混合物を濾過して固体物質を得、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物を水で希釈し、酢酸エチル(2×300mL)で抽出した。合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィーによってシリカゲル(230～400メッシュ)を使用し、石油エーテル中15～20%酢酸エチルで溶出して更に精製して、化合物VIIIcを薄褐色の固体として得た。収量:3.50g、51.69%;¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 6.70 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.61-6.59 (m, 1H), 4.82 (brs, 2H), 3.92 (brs, 1H), 2.61 (s, 3H).

工程4:エチル(3-ブロモ-4-フルオロ-2-(メチルアミノ)フェニル)グリシネート(VIIId)
撹拌した化合物VIIIc(3.50g、16.0mmol)のDMF(70mL)溶液に、0℃において窒素雰囲気下で、K₂CO₃(3.30g、23.9mmol)及びエチルブロモアセテート(2.10mL、19.2mmol)を逐次的に添加した。得られた混合物を75℃に加熱し、1時間撹拌した。完了したら、反応混合物を氷冷水(50mL)でクエンチし、酢酸エチル(4×100mL)で抽出した。合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、カラムクロマトグラフィーによってシリカゲル(230～400メッシュ)を使用し、石油エーテル中10～15%酢酸エチルで溶出して精製し、化合物VIIIdを得た。収量:3.50g、71.86%。¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 6.84 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.41 - 6.38 (m, 1H), 5.39 - 5.37 (m, 1H), 4.16 - 4.08 (m, 1H), 4.01 - 3.94 (m, 1H), 2.59 (d, J = 5.7 Hz, 3H), 1.18 (t, J = 7.0 Hz, 3H).

工程5:8-ブロモ-7-フルオロ-1-メチル-3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オン(VIIIe)
撹拌した化合物VIIId(3.50g、11.5mmol)の1,4-ジオキサン(Dioaxne)(70mL)溶液に、0℃において窒素雰囲気下で、NaH(油中60%分散液、0.14g、3.44mmol)を添加した。得られた混合物を100℃に加熱し、2時間撹拌した。その後、反応混合物を氷冷水(50mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(100mL)で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、カラムクロマトグラフィーによってシリカゲル(230～400メッシュ)を使用し、石油エーテル中25～30%酢酸エチルで溶出して更に精製し、化合物VIIIeをオフホワイト色の固体として得た。収量:2.70g、90.91%。¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 6.99 - 6.94 (m, 1H), 6.88 - 6.84 (m, 1H), 6.24 (s, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.35 (s, 3H).

工程6:8-ブロモ-7-フルオロ-1-メチルキノキサリン-2(1H)-オン(VIIIf)
撹拌した化合物VIIIe(2.7g、10.42mmol)の1,4-ジオキサン(30mL)溶液に、室温において窒素雰囲気下で、MnO₂(5.44g、62.54mmol)を一度に添加した。得られた混合物を100℃に加熱し、2時間撹拌した。その後、反応混合物を室温に冷却し、セライトパッドを介して濾過し、酢酸エチルで十分に洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して、化合物VIIIf(粗製)を薄褐色の固体として得、それを更に任意に精製することなく次の工程のために使用した。収量:2.1g(粗製)。¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 8.24 (s, 1H), 7.91 - 7.86 (m, 1H), 7.46-7.40 (m, 1H), 3.91 (s, 3H).

工程7:7-フルオロ-8-ヒドロキシ-1-メチルキノキサリン-2(1H)-オン(VIIIg)
1,4-ジオキサン(25mL)及び水(15mL)の混合物中、化合物VIIIf(2.1g、8.17mmol)の撹拌溶液を、室温において窒素流で15分間脱気した。次に、t-BuXPhosパラダサイクル(0.19g、0.24mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.15g、0.16mmol)を逐次的に添加した。得られた混合物を、再び窒素流で10分間脱気した。次に、KOH(0.91g、16.34mmol)を、窒素雰囲気下で反応混合物に添加した。次に、得られた混合物を100℃に加熱し、16時間撹拌した。

その後、反応混合物を0℃に冷却し、水でクエンチし、酢酸エチル(2×50mL)で洗浄した。次に、水性相を1.5 HCl(5mL)で酸性にし、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン溶液(50mL)で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、真空中で濃縮して、化合物VIIIg(粗製)を薄褐色の固体として得た。粗製生成物を、更に任意に精製することなく次の工程のために取っておいた。収量:1.1g、69.62%。LC_MS:C₉H₇FN₂O₂についての計算値194.17;観測値:194.9[M+H]⁺。

工程8:8-(2,2-ジエトキシエトキシ)-7-フルオロ-1-メチルキノキサリン-2(1H)-オン(VIIIh)
撹拌した化合物VIIIg(1.1g、5.67mmol)のジメチルスルホキシド(11mL)溶液に、室温において窒素雰囲気下で、炭酸セシウム(2.57g、7.93mmol)及びブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール(1.4mL、8.50mmol)を逐次的に添加した。得られた混合物を90℃に加熱し、16時間撹拌した。その後、反応混合物を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン溶液で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、カラムクロマトグラフィーによってシリカゲル(230～400メッシュ)を使用し、石油エーテル中15%酢酸エチルで溶出して更に精製し、化合物VIIIhを薄褐色の固体として得た。収量:1.2g、70.58%。LC_MS:C₁₅H₁₉FN₂O₄についての計算値310.33;観測値:311.2[M+H]⁺。

工程9:2-((6-フルオロ-4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-5-イル)オキシ)アセトアルデヒド(VIII)
撹拌した化合物VIIIh(1.2g、3.86mmol)のジクロロメタン(15mL)溶液に、0℃において窒素雰囲気下で、トリフルオロ酢酸(6mL、5体積)を滴下添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。その後、反応混合物を濃縮し、10%NaHCO₃溶液で塩基性にし、ジクロロメタン(3×50mL)で抽出し、Na₂SO₄で乾燥させ、真空中で濃縮して、化合物VIII(粗製)を褐色の固体として得た。粗製生成物を、更に精製することなく次の工程のためにそのまま使用した。収量:0.6g。LC_MS:C₁₁H₉FN₂O₃についての計算値236.2;観測値237.0[M+H]⁺。

2-(7-フルオロ-1,4-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-8-イル)アセトアルデヒド(中間体IX)の合成

工程1:N-(2-ブロモ-3-フルオロフェニル)アセトアミド(IXa)
撹拌した2-ブロモ-3-フルオロアニリン(25.0g、131.57mmol)のジクロロメタン(500mL)溶液に、0℃において窒素中で、無水酢酸(18.65mL、197.36mmol)を添加した。得られた混合物を室温に加温し、16時間撹拌した。その後、反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタン(2×500mL)で抽出した。合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、真空中で濃縮して、化合物IXa(粗製)を得、それを更に精製することなく次の工程のためにそのまま取っておいた。収量:25g、81.91%。LC-MS C₈H₇BrFNOの計算値, 232.05; 実測値; 232.0 [M⁺]; ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 9.57 (s, 1H), 7.49-7.34 (m, 2H), 7.20-7.14 (m, 1H), 2.09 (s, 3H).

工程2:N-(2-ブロモ-3-フルオロフェニル)-N-メチルアセトアミド(IXb)
撹拌した化合物IXa(25.0g、107.73mmol)の乾燥THF(500mL)溶液に、窒素雰囲気下で水素化ナトリウム(鉱油中60%、5.38g、及び134.66mmol)を添加し、30分間撹拌した。次に、ジメチルスルフェート(13.79mL、145.44mmol)を、反応混合物に0℃で添加した。得られた混合物を室温に加温し、室温で3時間撹拌した。その後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(2×500mL)で抽出した。合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、化合物IXbを白色の固体として得、それを、更に精製することなく次の工程のためにそのまま使用した。収量:20g、75.47%。LC-MS C₉H₉BrFNOの計算値246.08; 実測値: 248.0; [M⁺+2H]; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 7.58-7.32 (m, 3H), 3.05 (s, 3H), 1.67 (s, 3H).

工程3:エチル4-((2-ブロモ-3-フルオロフェニル)(メチル)アミノ)-2,4-ジオキソブタノエート(IXc)
撹拌した化合物IXb(20.0g、81.95mmol)のナトリウムエトキシド(エタノール中20%、55mL、163.90mmol)溶液に、室温において窒素雰囲気下で、ジエチルオキサレート(47.89g、327.81mmol)を添加した。次に、得られた混合物を80℃で加熱し、16時間撹拌した。その後、反応混合物を減圧下で完全に蒸発させて、粗製化合物を得、それを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって更に精製して(230～400メッシュ、石油エーテル中40%EtOAc)、化合物IXcを無色油として得た。収量:15.0g、53.32%。LC-MS C₁₃H₃BrFNO₄の計算値346.15; 実測値: 347.0 [M⁺+H]; ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d₆): δ 7.63-7.48 (m, 3H), 5.37 (s, 1H), 4.18-4.13 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 1.30-1.15 (m, 3H).

工程4:8-ブロモ-7-フルオロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-4-カルボン酸(IXd)
化合物IXc(23.0g、66.44mmol)の濃H₂SO₄(230mL)溶液を90℃に加熱し、16時間撹拌した。その後、反応混合物を氷冷水でクエンチし、酢酸エチル(2×500mL)で抽出し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、ジエチルエーテルと共に更に磨砕し、濾過し、乾燥させて、化合物IXdを白色の固体として得、それを、更に精製することなく次の工程のためにそのまま使用した。収量:15g、75.26%。LC-MS C₁₁H₇BrFNO₃の計算値300.08; 実測値: 300.0; [M⁺]; ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d₆): δ 14.22 (s, br, 1H), 8.25-8.22 (m, 1H), 7.40-7.35 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 3.81 (s, 3H).

工程5:8-ブロモ-7-フルオロ-4-(ヒドロキシメチル)-1-メチルキノリン-2(1H)-オン(IXe)
撹拌した化合物IXd(12.0g、40.00mmol)のTHF(120mL)溶液に、0℃において窒素雰囲気下で、トリエチルアミン(7.23mL、52.00mmol)及びイソブチル(isobuyl)クロロホルメート(6.55g、48mmol)を逐次的に添加し、1時間撹拌した。次に、反応混合物にNaBH₄(3.80g、100.00mmol)を数回に分けて添加し、メタノール(10mL)を添加し、10分間撹拌し続けた。その後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(2×500mL)で抽出した。合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(230～400メッシュ、石油エーテル中40%EtOAc)、化合物IXeを白色の固体として得た。収量:6.5g、56.82%。LC-MS C₁₁H₉BrFNO₂の計算値, 286.10; 実測値: 288.0 [M⁺+2H];¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 7.82-7.78 (m, 1H), 7.34-7.30 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.61-5.58 (m, 1H), 4.74-4.72 (m, 2H), 3.80 (s, 3H).

工程6:8-ブロモ-4-(クロロメチル)-7-フルオロ-1-メチルキノリン-2(1H)-オン(IXf)
撹拌した化合物IXe(3.0g、10.48mmol)のジクロロメタン(60mL)溶液に、0℃において窒素雰囲気下で、塩化チオニル(2.34mL、31.46mmol)を滴下添加した。次に、得られた混合物を室温に加温し、5時間撹拌した。その後、反応混合物を、10%NaHCO₃水溶液でクエンチし、ジクロロメタン(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、カラムクロマトグラフィーによってシリカゲル(230～400メッシュ)を使用し、石油エーテル中20%EtOAcで溶出して更に精製し、化合物IXfをオフホワイト色の固体として得た。収量:1.5g、47.16%。LC-MS C₁₁H₈BrClFNOの計算値, 304.54; 実測値:306.0 [M⁺+2H];¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 7.98-7.93 (m, 1H), 7.44-7.39 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.81 (s, 3H).

工程7:8-ブロモ-7-フルオロ-1,4-ジメチルキノリン-2(1H)-オン(IXg)
撹拌した化合物IXf(1.5g、4.93mmol)のDMF(30mL)溶液に、0℃において窒素雰囲気下で、NaBH₄(93mg、2.46mmol)を添加した。得られた混合物を室温に加温し、3時間撹拌した。その後、反応混合物を0℃に冷却し、水(60mL)でクエンチし、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、カラムクロマトグラフィーによってシリカゲル(230～400メッシュ)を使用し、石油エーテル中20%酢酸エチルで溶出して更に精製して、化合物IXgをオフホワイト色の固体として得た。収量:0.7g、53.84%。LC-MS C₁₁H₉BrFNOの計算値, 270.10; 実測値: 272.0 [M⁺+2H];¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 7.83 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).

工程8:7-フルオロ-8-ヒドロキシ-1,4-ジメチルキノリン-2(1H)-オン(IXh)
1,4-ジオキサン(15mL)及び水(5mL)の混合物中、化合物IXg(1.0g、3.7037mmol)の撹拌溶液を、室温において窒素流で15分間脱気した。次に、t-BuXPhosパラダサイクル(90mg、0.1111mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(68mg、0.074mmol)を逐次的に添加した。得られた混合物を、再び窒素流で10分間脱気した。次に、KOH(0.415g、7.4074mmol)を、反応混合物に窒素雰囲気下で室温において添加した。次に、得られた混合物を100℃に加熱し、16時間撹拌した。

その後、反応混合物を0℃に冷却し、水でクエンチし、酢酸エチル(2×50mL)で洗浄した。次に、分離した水性相をHCl(1.5N、5mL)で酸性にし、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン溶液(50mL)で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、真空中で濃縮して、化合物IXh(粗製)を薄褐色の固体として得、それを、更に任意に精製することなく次の工程のために取っておいた。収量:0.5g、65.86%。LC_MS:C₁₁H₁₀FNO₂についての計算値207.2;観測値:208.1[M+H]⁺。

工程9:8-(2,2-ジエトキシエトキシ)-7-フルオロ-1,4-ジメチルキノリン-2(1H)-オン(IXi)
撹拌した化合物IXh(0.5g、2.41mmol)のジメチルスルホキシド(10mL)溶液に、室温において窒素雰囲気下で、炭酸セシウム(1.1g、3.38mmol)及びブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール(0.55mL、3.62mmol)を添加した。次に、反応混合物を90℃に加熱し、16時間撹拌した。その後、反応混合物を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン溶液で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、カラムクロマトグラフィーによってシリカゲル(230～400メッシュ)を使用し、石油エーテル中15%酢酸エチルで溶出して更に精製して、化合物IXiを薄褐色の固体として得た。収量:0.5g、64.1%。LC_MS:C₁₇H₂₂FNO₄についての計算値323.36;観測値:324.1[M+H]⁺。

工程10:2-((7-フルオロ-1,4-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-8-イル)オキシ)アセトアルデヒド(IX)
撹拌した化合物IXi(0.5g、1.54mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に、0℃において窒素雰囲気下で、トリフルオロ酢酸(5mL、10体積)を滴下添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。その後、反応混合物を濃縮し、10%NaHCO₃溶液で塩基性にし、ジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na₂SO₄で乾燥させ、真空中で濃縮して、化合物IX(粗製)を褐色の固体として得、それを更に精製することなく次の工程のために使用した。収量:0.25g。LC_MS: C₁₃H₁₂FNO₃の計算値249.24; 実測値 250.1 [M+H]⁺; ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 9.67 (s, 1H), 7.60-7.55 (m, 1H), 7.29-7.22 (m, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.88 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.49 (s, 3H).

7-フルオロ-1-メチル-8-(2-オキソプロプオキシ)キノリン-2(1H)-オン(中間体X)の合成

撹拌した化合物IIa(0.6g、3.10mmol)のDMF(6mL)溶液に、室温において窒素雰囲気下で、炭酸カリウム(0.65g、4.66mmol)及びクロロアセトン(0.46g、4.96mmol)を逐次的に添加した。次に、反応混合物を室温に加温し、16時間撹拌した。その後、反応混合物を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン溶液で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、カラムクロマトグラフィーによってシリカゲル(230～400メッシュ)を使用し、石油エーテル中10%酢酸エチルで溶出して更に精製して、化合物Xを褐色の固体として得た。収量:0.26g、33.76%。LC_MS:C₁₃H₁₂FNO₃についての計算値249.24;観測値:250.1[M+H]⁺。

2-((6-フルオロ-2,4-ジメチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-5-イル)オキシ)アセトアルデヒド(中間体XI)の合成

工程1:8-ブロモ-7-フルオロ-1,3-ジメチルキノキサリン-2(1H)-オン(XIa)
撹拌した化合物VIIIc(3.00g、13.7mmol)のエタノール(15mL)溶液に、室温において窒素雰囲気下で、エチルピルベート(1.52mL、13.7mmol、Ethyl pyruvate)及び酢酸(15mL)を逐次的に添加した。得られた混合物を加熱還流させ、16時間撹拌した。その後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物を水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(50mL)で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、真空中で蒸発させた。得られた粗製生成物を、カラムクロマトグラフィーによってシリカゲル(230～400メッシュ)を使用し、石油エーテル中20～30%酢酸エチルで溶出して更に精製し、化合物XIaをオフホワイト色の固体として得た。収量:2.30g、61.99%;¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 7.82-7.78 (m, 1H), 7.41-7.37 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.42 (s, 3H).

工程2:7-フルオロ-8-ヒドロキシ-1,3-ジメチルキノキサリン-2(1H)-オン(XIb)
1,4-ジオキサン(25mL)及び水(15mL)の混合物中、化合物XIa(2.1g、7.74mmol)の撹拌溶液を、室温において窒素流で15分間脱気した。次に、t-BuXPhosパラダサイクル(0.18454g、0.234mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.141g、0.16mmol)を逐次的に添加した。得られた混合物を、再び窒素流で10分間脱気した。次に、KOH(0.867g、15.48mmol)を、窒素雰囲気下で反応混合物に添加した。次に、得られた混合物を100℃に加熱し、16時間撹拌した。その後、反応混合物を0℃に冷却し、水でクエンチし、酢酸エチル(2×50mL)で洗浄した。次に、水性相をHCl水溶液(1.5N、5mL)で酸性にし、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン溶液(50mL)で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、真空中で濃縮して、化合物XIb(粗製)を薄褐色の固体として得、それを、更に任意に精製することなく次の工程のために取っておいた。収量:1.0g、62.5%。LC_MS:C₁₀H₉FN₂O₂についての計算値208.19;観測値:209.0[M+H]⁺。

工程3:8-(2,2-ジエトキシエトキシ)-7-フルオロ-1,3-ジメチルキノキサリン-2(1H)-オン(XIc)
撹拌した化合物XIb(1.0g、4.807mmol)のジメチルスルホキシド(10mL)溶液に、室温において窒素雰囲気下で、炭酸セシウム(2.34g、7.21mmol)及びブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール(1.2mL、7.69mmol、Bromoacetaldehyde diethyl acetal)を逐次的に添加した。得られた混合物を90℃に加熱し、16時間撹拌した。その後、反応混合物を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン溶液で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、カラムクロマトグラフィーによってシリカゲル(230～400メッシュ)を使用し、石油エーテル中15%酢酸エチルで溶出して更に精製し、化合物XIcを薄褐色の固体として得た。収量:1.1g、73.33%。LC_MS:C₁₆H₂₁FN₂O₄についての計算値324.35;観測値:324.9[M+H]⁺。

工程4:2-((6-フルオロ-2,4-ジメチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-5-イル)オキシ)アセトアルデヒド(XI)
撹拌した化合物XIc(1.1g、3.39mmol)のジクロロメタン(15mL)溶液に、0℃において窒素雰囲気下で、トリフルオロ酢酸(5.5mL、5体積)を滴下添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。その後、反応混合物を濃縮し、10%NaHCO₃溶液で塩基性にし、ジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。合わせた有機相を、Na₂SO₄で乾燥させ、真空中で濃縮して、化合物XI(粗製)を褐色の固体として得、それを、更に精製することなく次の工程のためにそのまま使用した。収量:0.4g。LC_MS:C₁₂H₁₁FN₂O₃についての計算値250.23;観測値250.9[M+H]⁺。

2-((3-クロロ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)オキシ)アセトアルデヒド(中間体XII)の合成

工程1:3-クロロ-6-メトキシ-1,5-ナフチリジン-4-オール(XIIa)
撹拌した6-メトキシ-1,5-ナフチリジン-4-オール(10.0g、56.76mmol)の氷酢酸(150mL)溶液に、室温において窒素雰囲気下で、N-クロロスクシンイミド(8.48g、63.57mmol)を添加した。反応混合物を60℃に加熱し、3時間撹拌した。その後、反応混合物を室温に冷却し、沈殿した固体を濾過し、n-ヘキサンで洗浄し、真空中で乾燥させて、化合物XIIaを白色の固体として得、それを、更に任意に精製することなく次の工程のためにそのまま使用した。収量:10.0g(粗製)、85.03%。LC_MS C₉H₇ClN₂O₂の計算値, 210.62; 実測値: 211.0 [M⁺+H]; ¹H-NMR (300 MHz, DMSO- d₆): δ 8.40 (s, 1H) 7.99 (d, J = 11.60 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.33 (brs, 1H).

工程2:10-クロロ-2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロ-5H-[1,4,2]オキサザシリノ[6,5,4-de][1,5]ナフチリジン-5-オン(XIIb)
撹拌した化合物XIIa(2.0g、9.49mmol)のDMF(60mL)溶液に、0℃において窒素雰囲気下で、水素化ナトリウム(0.57g、14.24mmol、鉱油中60%分散)を添加した。得られた混合物を室温に加温し、1時間撹拌した。次に、クロロ(クロロメチル)ジメチルシラン(2.02mL、15.19mmol)を、反応混合物に室温で添加し、更に1.5時間撹拌した。次に、反応混合物を100℃に加熱し、16時間撹拌した。その後、反応混合物をメタノール(1mL)でクエンチし、真空中で完全に濃縮した。得られた粗製生成物を、ジエチルエーテルと共に磨砕し、濾過し、真空中で乾燥させて、化合物XIIbを薄オレンジ色の固体として得、それを、任意の精製なしに次の工程のためにそのまま使用した。収量:3.0g(粗製)。LC_MS C₁₁H₁₁ClN₂O₂Siの計算値, 266.76; 実測値: 266.8; ¹H-NMR (400 MHz, DMSO- d₆): δ 8.45 (s, 1H) 7.88 (d, J = 9.60 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 9.60 Hz, 1H), 3.62 (s, 2H), 0.47 (s, 6H).

工程3:7-クロロ-8-ヒドロキシ-1-メチル-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(XIIc)
1,4-ジオキサン/メタノールの混合物(113mL、2:1)中、化合物XIIb(3.0g、11.27mmol)の撹拌溶液に、室温において窒素雰囲気下で、フッ化セシウム(5.13g、33.82mmol)を添加した。次に、反応混合物を80℃に加熱し、16時間撹拌した。その後、反応混合物を真空中で濃縮した。得られた残留物を水(5mL)に溶解させ、1.5NのHClで中和した(調整pH約6～7)。沈殿した固体を濾過し、真空中で乾燥させて、化合物XIIcをオフホワイト色の固体として得、それを、任意の精製なしに次の工程のためにそのまま使用した。収量:2.0g(粗製)。LC_MS C₉H₇ClN₂O₂の計算値, 210.62; 実測値; 211.1; [M⁺+H]; ¹H-NMR (400 MHz, DMSO- d₆): δ 12.53 (brs, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.69 (d, J = 9.20 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 9.60 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H).

工程4:7-クロロ-8-(2,2-ジエトキシエトキシ)-1-メチル-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(XIId)
撹拌した化合物XIIc(0.5g、2.37mmol)のDMSO(5mL)溶液に、室温において窒素雰囲気下で、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール(0.45mL、2.85mmol)及び炭酸セシウム(1.16g、3.56mmol)を逐次的に添加した。次に、反応混合物を100℃に加熱し、16時間撹拌した。その後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン溶液(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、カラムクロマトグラフィーによってシリカゲル(60～120メッシュ)を使用し、石油エーテル中30%酢酸エチルで溶出して更に精製し、化合物XIIdを褐色の固体として得た。収量:0.3g、38.34%。LC_MS C₁₅H₁₉ClN₂O₄の計算値, 326.78; 実測値; 327.1; [M⁺ +H]; ¹H-NMR (400 MHz, DMSO- d₆): δ 8.34 (s, 1H), 8.08 (d, J = 10.00 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 10.40 Hz, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.41 (d, J = 4.80 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.66-3.60 (m, 2H), 3.47-3.40 (m, 2H), 1.03-1.00 (m, 6H).

工程5:2-((3-クロロ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)オキシ)アセトアルデヒド(XII)
撹拌した化合物5(0.3g、0.92mmol)のジクロロメタン(3mL)溶液に、0℃において窒素雰囲気下で、トリフルオロ酢酸(3mL)を添加した。次に、得られた混合物を室温に加温し、3時間撹拌した。その後、反応混合物を10%NaHCO₃溶液でクエンチし、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン溶液(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、化合物6を薄褐色の固体として得、それを、任意の精製なしに次の工程のためにそのまま使用した。収量:0.2g(粗製)。LC_MS C₁₁H₉ClN₂O₃の計算値, 252.65; 実測値: 250.8 [M⁺-H]; ¹H-NMR (300 MHz, DMSO- d₆): δ 9.62 (s, 1H), 8.28-8.24 (m, 1H) 8.02 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 6.86-6.82 (m, 1H), 4.20-4.02 (m, 2H), 3.93 (s, 3H)

更に、式Iの化合物を、先の中間体を利用して調製した。

(S)-6-(5-(((2-((5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)オキシ)エチル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(化合物1)の合成

乾燥メタノール(10mL)及び乾燥ジクロロメタン(10mL)中、アルデヒド、I(0.1g、0.45mmol)及びアミンIV(0.12g、0.45mmol)の混合物に、AcOH(0.10mL)を添加し、室温で16時間撹拌した。これに、シアノ水素化ホウ素樹脂(0.34g、0.68mmol)を添加し、室温で更に15分間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粗製物を得た。粗製物を分取HPLCによって精製して、純粋生成物(化合物1)をギ酸塩(オフホワイト色の固体、13mg、6%)として得た。LC-MS C₂₂H₂₂N₆O₆の計算値: 466.45; 実測値: 467.2 [M⁺+H]; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆): δ 11.16 (s, 1H), 8.34 (m, 1H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.4, Hz, 1H), 7.38 (d, J = 9 Hz, 1H ), 7.21 (m, 1H), 6.82 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.76 (brs, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.23 (m, 2H), 4.13-4.11 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.80 (s, 3H),3.08 (m,2H), 2.96 (m,3H).

(S)-6-(5-(((2-((7-フルオロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-8-イル)オキシ)エチル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(化合物2)の合成

乾燥MeOH(10mL)及びDCM(10mL)中、アルデヒドII(0.2g、0.85mmol)及びアミンVI(0.22g、0.85mmol)の混合物に、AcOH(0.25mL)を添加し、16時間撹拌した。これに、シアノ水素化ホウ素樹脂(2.05mmol%、0.63g、1.27mmol)を添加し、5分間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粗製生成物を得た。粗製物を逆相分取HPLC法によって精製して、化合物2をオフホワイト色の固体(ギ酸塩、50mg)として得た。LC-MS C₂₂H₂₁FN₆O₆の計算値: 484.44; 実測値: 485.1; [M⁺+H]; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆): δ 8.39 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.85 (d, J = 9.44 Hz, 1H), 7.49-7.50 (m, 1H), 7.22 (t, J = 10.08 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 9.36 Hz, 1H), 4.79-4.81 (m, 3H), 4.03-4.04 (m, 3H), 3.83-3.85 (m, 5H), 2.93-2.94 (m, 4H).

(R)-6-(5-(((2-((7-フルオロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-8-イル)オキシ)エチル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(化合物3)の合成

乾燥MeOH(20mL)及びCH₂Cl₂(20mL)の混合物中、化合物II(0.5g、1.88mmol)及び化合物VI(0.443g、1.88mmol)の混合物に、室温において窒素雰囲気下で、AcOH(0.5mL)を添加した後、2-ピコリンボラン複合体(2.05mmol%)(0.120g、1.13mmol、2-Picollne borane complex)を添加した。反応混合物を、室温で1時間撹拌し続けた。反応混合物を、水中1%HCOOHでクエンチし、真空中で濃縮して、粗製物を得た。得られた粗製物を、カラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン中8～10%メタノールで溶出することによって精製した。得られた純粋生成物を、ジエチルエーテルと共に更に磨砕して、化合物3をオフホワイト色の固体(ギ酸塩)として得た。収量:0.2g、21.95%。LC-MS C₂₂H₂₁FN₆O₆の計算値: 484.44; 実測値: 485.1; [M⁺+H]; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 11.63 (S,1H), 8.39 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.87 (d, J = 9.44 Hz, 1H), 7.54-7.51 (m, 1H), 7.24 (t, J = 10.08 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 9.20 Hz, 1H), 4.86-4.81 (m, 3H), 4.17-4.11 (m, 3H), 3.88-3.83 (m, 4H), 3.33-3.11 (m, 4H). HPLC純度 = 96.21%, カラム: X-Bridge C8 (50 × 4.6) mm, 3.5μm, 移動相A: 0.1% TFA水中, 移動相B: 0.1% TFAアセトニトリル中.

6-((5S)-5-(((1-((7-フルオロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-8-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(化合物4)の合成

乾燥MeOH/ジクロロメタン(30mL、1:1)の混合物中、化合物X(260mg、1.0mmol)及び化合物V(275mg、1.0mmol)の撹拌した混合物に、室温において窒素雰囲気下で、AcOH(0.6mL)及び2-ピコリン-ボラン複合体(110mg、1.0mmol)を逐次的に添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌し続けた。その後、反応混合物を水中0.1%HCOOHでクエンチし、減圧下で濃縮した。得られた粗製生成物を、PREP HPLCによって更に精製して、化合物4をオフホワイト色の固体として得た。収量:100mg、50.20%。LC_MS C₂₃H₂₃FN₆O₆の計算値, 498.47; 実測値: 499.1 [M⁺+H].¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 11.60 (brs, 1H), 8.38-8.35 (m, 1H), 7.85-7.82 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.52-7.47 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.24-7.18 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 6.57-6,53 (d, J = 9.3 Hz, , 1H), 4.84 (brs, 3H), 4.15-4.09 (m, 1H), 3.95-3.85 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.19-3.04 (m, 4H), 1.17-1.14 (d, 3H); HPLC純度 = 99.25% (HPLC カラム: XBridge C8 (50X4.6)mm,3.5μm, 移動相A: 0.1% TFA水中, 移動相B: 0.1% TFAアセトニトリル中.

(S)-6-(5-(((2-((7-フルオロ-1,4-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-8-イル)オキシ)エチル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(化合物5)の合成

乾燥MeOH/ジクロロメタンの混合物(20mL、1:1)中、化合物IX(250mg、1.00mmol)及び化合物V(280mg、1.00mmol)の撹拌した混合物に、室温において窒素雰囲気下で、AcOH(0.5mL)及び2-ピコリン-ボラン複合体(64mg、0.6024mmol)を逐次的に添加した。反応混合物を、室温で1時間撹拌し続けた。その後、反応混合物を水中0.1%HCOOHでクエンチし、減圧下で濃縮した。得られた粗製生成物を、PREP HPLCによって更に精製して、化合物5をオフホワイト色の固体として得た。収量:50mg、10.0%。LC_MS C₂₄H₂₅FN₆O₆の計算値, 512.50; 実測値: 513.1 [M⁺+H]; ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 11.65 (brs, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.31-7.26 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.87-4.83 (m, 3H), 4.24-4.17 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.78-3.74 (m, 1H), 2.98 (brs, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.06 (brs, 2H); HPLC純度 = 96.24 % (HPLC カラム: Atlantis dC18 (250*4.6) mm 5μm, 移動相A: 0.1% TFA水中, 移動相B: アセトニトリル

(S)-6-(5-(((2-((3-クロロ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)オキシ)エチル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(化合物6)の合成

乾燥MeOH/ジクロロメタンの混合物(8mL、1:1)中、化合物XII(0.2g、0.79mmol)及び化合物V(0.232g、0.87mmol)の撹拌溶液に、室温において窒素雰囲気下で、AcOH(0.2mL)を添加し、10分間撹拌した。次に、2-ピコリンボラン複合体(0.051g、0.477mmol)を0℃で添加した。次に、反応混合物を室温に加温し、3時間撹拌した。その後、反応混合物を水中1%ギ酸でクエンチし、真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、PREP HPLC(逆相)によって更に精製して、化合物6を白色の固体(ギ酸塩)として得た。収量:0.010g。C₂₁H₂₀ClN₇O₆についてのLC_MS計算値501.88;観測値:502.2[M⁺+H]。

((S)-6-(5-(((2-((6-フルオロ-4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-5-イル)オキシ)エチル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(化合物7)の合成

乾燥メタノール/ジクロロメタンの混合物(40mL、1:1)中、化合物VII(0.15g、0.635mmol)及び化合物V(0.17g、0.635mmol)の撹拌溶液に、室温において窒素雰囲気下で、AcOH(0.3mL)及びPic-BH₃(32mg、0.38mmol)を添加した。得られた混合物を、室温で1時間撹拌し続けた。反応の進行を、TLCによってモニタリングした。その後、反応混合物を水(3mL)でクエンチし、減圧下で濃縮した。得られた粗製生成物を、カラムクロマトグラフィーによってシリカゲル(230～400メッシュ)を使用し、DCM中5%メタノール(Metanol)で溶出して更に精製し、化合物7aを褐色の固体として得た。収量:0.12g、38.7%。LC_MS:C₂₁H₂₂FN₇O₆についての計算値487.45;観測値:486.3[M-H]⁺。

撹拌した化合物7a(0.12g、0.2462mmol)の1,4-ジオキサン(4mL)溶液に、室温において窒素雰囲気下で、MnO₂(12mg、0.1478mmol)を一度に添加した。得られた混合物を100℃に加熱し、2時間撹拌した。その後、反応混合物を室温に冷却し、セライトパッドを介して濾過し、酢酸エチル及びDCM(1:1)で十分に洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して、粗製化合物を薄褐色の固体として得、それを、PREP HPLCによって更に精製して、化合物7をトリフルオロ酢酸塩であるオフホワイト色の非晶質粉末として得た。収量:50mg、42%。
LC_MS: C21H20FN7O6の計算値485.43; 実測値: 486.1 [M+H]⁺; ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 11.68 (s, 1H), 9.32 (bs, 2H), 8.40 (s, 1H), 8.23(s, 1H), 7.71 - 7.68 (m, 1H), 7.44-7.39 (t, J = 9.32 Hz, 1H), 5.13 (bs, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.35-4.34 (m, 2H), 4.26-4.24 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.84- 3.82 (m, 1H), 3.55 - 3.51 (m, 4H). LC_MS: C21H20FN7O6の計算値485.43; 実測値: 486.1 [M+H]⁺; HPLC: 1.95分; 98.77 %; HPLC カラム: X-Bridge C8 (50X4.6) mm,3.5μm, 移動相A: 0.1%TFA H2O中, 移動相B: アセトニトリル

((R)-6-(5-(((2-((6-フルオロ-4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-5-イル)オキシ)エチル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(化合物8)の合成

乾燥MeOH/ジクロロメタンの混合物(20mL、1:1)中、化合物VIII(0.250g、1.06mmol)及び化合物VI(0.280g、1.06mmol)の撹拌溶液に、室温において窒素雰囲気下で、AcOH(0.5mL)を添加し、10分間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、2-ピコリンボラン複合体(0.067g、0.63mmol)を添加した。次に、反応混合物を室温に加温し、3時間撹拌した。その後、反応混合物を水でクエンチし、真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、カラムクロマトグラフィーによってシリカゲル(60～120メッシュ)を使用し、ジクロロメタン中4%メタノールで溶出して精製し、化合物8aを得た。収量:0.150g、30.91%;C₂₁H₂₂FN₇O₆についてのLC_MS計算値487.45;観測値:487.8[M⁺+H]。

撹拌した化合物8a(0.150g、0.307mmol)の1,4-ジオキサン(3mL)溶液に、室温において窒素雰囲気下で、MnO₂(0.192g、2.15mmol)を添加した。次に、反応混合物を100℃に加熱し、2時間撹拌した。その後、反応混合物を、セライトを介して濾過し、ジクロロメタン/メタノール(100mL、1:1)で洗浄し、真空中で濃縮した。得られた粗製生成物をPRPE HPLC(逆相)によって精製して、化合物8をギ酸塩である白色の非晶質粉末として得た。収量:0.020g、13.29%。
LC_MS C₂₁H₂₀FN₇O₆の計算値_, 485.43; 実測値: 483.9 [M⁺-H]; ¹H-NMR (400 MHz, DMSO- d₆): δ 8.36 (s, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.61-7.58(m, 1H), 7.34-7.30 (m, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.81-4.78 (m, 1H), 4.12-4.4.07 (m, 3H), 3.86-3.82 (m, 4H), 3.00-2.97(m, 2H), 2.94-2.89 (m, 2H).HPLC純度 = 91.42%, カラム: X-Bridge C8 (50 × 4.6) mm, 3.5μm, 移動相A: 0.1% TFA水中, 移動相B: アセトニトリル

(S)-6-(5-(((2-((6-フルオロ-2,4-ジメチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-5-イル)オキシ)エチル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(化合物9)の合成

乾燥MeOH/ジクロロメタンの混合物(30mL、1:1)中、化合物XI(0.2g、0.8mmol)及び化合物V(210mg、0.8mmol)の撹拌した混合物に、室温において窒素雰囲気下で、AcOH(0.4mL)及び2-ピコリン-ボラン複合体(51mg、0.48mmol)を添加した。反応混合物を、室温で1時間撹拌し続けた。その後、反応混合物を水中0.1%HCOOHでクエンチし、減圧下で濃縮した。得られた粗製生成物をPREP HPLCによって更に精製して、化合物9をオフホワイト色の固体として、トリフルオロ酢酸塩として得た。収量:50mg、12.82%。LC_MS C₂₂H₂₂FN₇O₆の計算値, 499.46; 実測値: 500.0 [M⁺+H]; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 11.69 (brs, 1H), 9.32 (brs, 2H), 8.40 (s, 1H) 7.62-7.58 (m, 1H), 7.39-7.34 (m, 1H), 5.16-5.12 (m, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.36-4.24 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.85-3.83 (m, 2H), 3.57-3.52 (m, 4H), 2.33 (s, 3H); HPLC純度 = 97.03% (HPLC カラム: X-Bridge C8(50X4.6)mm,3.5μm, 移動相A: 0.1% TFA水中, 移動相B: アセトニトリル

(S)-5-(((2-((6-フルオロ-4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-5-イル)オキシ)エチル)アミノ)メチル)-3-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-6-イル)オキサゾリジン-2-オン(化合物10)の合成

乾燥MeOH/ジクロロメタンの混合物(12mL、1:1)中、化合物VIII(0.150g、0.63mmol)及び化合物VII(0.179g、0.63mmol)の撹拌溶液に、室温において窒素雰囲気下で、AcOH(0.3mL)を添加し、10分間撹拌し続けた。次に、2-ピコリンボラン複合体(0.040g、0.38mmol)を0℃で添加した。得られた混合物を室温に加温し、3時間撹拌した。その後、反応混合物を水でクエンチし、真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、カラムクロマトグラフィーによってシリカゲル(60～120メッシュ)を使用し、ジクロロメタン中5%メタノールで溶出して精製し、化合物10aを得た。収量:0.1g、31.65%;C₂₁H₂₂FN₇O₅SについてのLC_MS計算値503.51;観測値:504.1[M⁺+H]。

撹拌した化合物10a(0.1g、0.198mmol)の1,4-ジオキサン(2mL)溶液に、室温において窒素雰囲気下で、二酸化マンガン(0.124g、1.39mmol)を添加した。次に、反応混合物を100℃に加熱し、2時間撹拌した。その後、反応混合物を、セライトパッドを介して濾過し、ジクロロメタン/メタノール(1:1、100mL)で洗浄し、真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、PRPE HPLC(逆相)によって更に精製して、化合物10をギ酸塩として得た。白色の非晶質粉末:収量:0.020g、20.14%。LC_MS C₂₁H₂₀FN₇O₅Sの計算値501.49; 実測値: 499.8 [M⁺-H]; ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d₆): δ 11.96 (brs, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.30 (bs, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.34-7.29 (m, 1H), 4.84-4.80 (m, 1H), 4.12-4.4.07 (m, 3H), 3.86-3.82 (m, 4H), 3.76 (s, 2H), 2.98-2.91 (m, 4H).;HPLC純度 = 99.55%, カラム: X-Bridge C8 (50 × 4.6) mm, 3.5μm, 移動相A: 0.1% TFA水中, 移動相B: アセトニトリル

(実施例3)
生物活性
抗菌活性
式Iの化合物は、それらの強力な抗菌効果に起因して興味深い。本明細書に開示される通り、本開示の化合物が抗菌効果を達成する能力は、以下の最小阻害濃度(MIC)プロトコールに基づくアッセイを使用して、大腸菌ATCC25922、スタフィロコッカス・アウレウスATCC29213、クレブシエラ・ニューモニエATCC13883、アシネトバクター・バウマンニATCC19606、シュードモナス・エルギノーサATCC27853、エンテロコッカス・フェカリスATCC29212、エンテロコッカス・フェカリスATCC29212、プロテウス・ミラビリスATCC43071、エンテロバクター・クロアカATCC13047、シトロバクター・フロインデイATCC43864及びモルガネラ・モルガニーATCC25830のような細菌種の増殖を阻害するそれらの能力に関して評価することができる。

試験細菌を、Luria Bertaniブロス(HIMEDIA M1245)で増殖させ、粉末25グラムを蒸留水1000mlに溶解させ、高圧蒸気滅菌法によって15ポンドの圧力(121℃)で20分間滅菌した。培地の無菌性を、37℃で48時間インキュベートすることによってチェックした。

グリセロールストックとして-80℃で保存しておいた細菌培養物を、LB寒天プレート上で継代培養して、単離されたコロニーを得た。各株の単一コロニーを、LBブロス中で培養した。培養物を、光学密度(600nmにおけるOD)0.8～1に達するまで、37℃、200rpmでインキュベートした。この対数期の培養物を、MIC実験のための接種材料として使用されるように、LBブロスで細胞数5～8×10⁵CFU/mLに希釈した。試験化合物を、ストック濃度4mg/mlまでジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解させた。このDMSOストックの2倍希釈系列を、96ウェルのV字底マイクロタイタープレート中、A行からH行まで調製した。体積3μLのこれらの希釈物を、96ウェル平底マイクロタイターアッセイプレートに移した。DMSOの効果及び培地の無菌性をモニタリングするための対照が含まれていた。各ウェルに、先の希釈培養物150μLを接種した。プレートを、加湿インキュベーター内で37℃において一晩インキュベートした。翌朝、プレートを、分光光度計を波長600nMで使用して読み取った。

最小阻害濃度(MIC)は、細菌増殖の90%阻害を示す最低薬物濃度を含有するウェルと定義される。代表的なグラム陽性(スタフィロコッカス・アウレウスATCC29213、エンテロコッカス・フェカリスATCC29212)及びグラム陰性(大腸菌ATCC25922、クレブシエラ・ニューモニエATCC13883、アシネトバクター・バウマンニATCC19606、シュードモナス・エルギノーサATCC27853、プロテウス・ミラビリスATCC43071、エンテロバクター・クロアカATCC13047、シトロバクター・フロインデイATCC43864、モルガネラ・モルガニーATCC25830)病原体に対して決定した抗菌活性(MIC)を、Table 1(表1)に記録した。式Iに属する例示的化合物は、グラム陽性病原体及びグラム陰性病原体の両方に対する強力な抗菌活性を実証した。

酵素阻害アッセイ:大腸菌のジャイレーススーパーコイル形成及び大腸菌のTopo IV脱連環に対するIC₅₀値の決定
式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体を、細菌II型トポイソメラーゼ、すなわちDNAジャイレース及びTopo IVの阻害による、グラム陽性菌及びグラム陰性菌の殺滅又は増殖阻害における使用について評価した。本開示はまた、大腸菌、DNAジャイレース及びTopo IV酵素を使用する細菌トポイソメラーゼの阻害による、グラム陽性菌及びグラム陰性菌の両方によって引き起こされる感染の処置に関する証拠を提供する。

大腸菌DNAジャイレーススーパーコイル形成アッセイのための手順
大腸菌ジャイレーススーパーコイル形成及びその阻害を、Inspiralis社から得たキット(K0001)を使用してアッセイし、プロトコール(PMID:2172086)を、必要な修正を加えて適用した。試験すべき化合物を、体積30μlの反応物及び3.2%DMSO中、2.5nMの大腸菌DNAジャイレースと共に10分間インキュベートした。次に、リラックス型pBR322プラスミドDNA60ngを添加して反応を開始させ、37℃で45分間継続した。反応混合物は、35mMのTris.HCl(pH7.5)、24mMのKCl、1.8mMのスペルミジン、4mMのMgCl₂、2mMのDTT、6.5%(w/v)グリセロール、0.1mg/mLのBSA、及び1mMのATPを含有していた。次に、プロテイナーゼK(20mg/mL)0.75μL及び2%SDS 3μLを添加することによって反応を停止させ、37℃で30分間更にインキュベートした。この後、STEB(40%(w/v)スクロース、100mMのTris-HCl pH8、1mMのEDTA、0.5mg/mlのブロモフェノールブルー)4μLを添加し、スーパーコイル形成/リラックス形態のプラスミドDNAを、アガロースゲル電気泳動法によって分離した。1%アガロースゲルを、1×TAE(40mMのTris、20mMの酢酸、1mMのEDTA)中4V/cmで3時間泳動させた。DNAを可視化するために、ゲルを0.7μg/mLの臭化エチジウムで10分間染色し、過剰の染料を水で数回洗浄することによって除去した。IC₅₀値を、ゲル画像から、濃度測定法によってQuantity One Software(Bio-rad社)を使用して、反応のそれぞれにおいてスーパーコイルを形成しリラックスしたDNAを定量することによって決定した。

大腸菌トポイソメラーゼIV脱連環アッセイのための手順
大腸菌トポイソメラーゼIV脱連環活性及びその阻害を、Inspiralis社から得たキット(D4002)を使用してアッセイし、キットのプロトコールを、ジャイレーススーパーコイル形成アッセイと同様に、必要な修正を加えて適用した。試験すべき化合物を、体積30μlの反応物及び3.2%DMSO中、5nMの大腸菌トポイソメラーゼIVと共に10分間インキュベートした。kDNA60ngを添加して反応を開始させ、37℃で40分間継続した。最終反応混合物は、40mMのTris-HCl(pH7.6)、100mMのグルタミン酸カリウム、10mMの酢酸マグネシウム、10mMのDTT、1mMのATP、及び50μg/mlのアルブミンを含有している。プロテイナーゼK(20mg/mL)0.75μL及び2%SDS 3μLを添加することによって反応を停止させ、37℃で30分間更にインキュベートした。この後、STEB(40%(w/v)スクロース、100mMのTris-HCl pH8、1mMのEDTA、0.5mg/mlのブロモフェノールブルー)4μLを添加し、kDNA/ミニサークル形態を、アガロースゲル電気泳動法によって分離した。1%アガロースゲルを、1×TAE(40mMのTris、20mMの酢酸、1mMのEDTA)中4V/cmで3時間泳動させた。DNAを可視化するために、ゲルを0.7μg/mLの臭化エチジウムで10分間染色し、過剰の染料を水で数回洗浄することによって除去した。IC₅₀値を、ゲル画像から、濃度測定法によってQuantity One Software(Bio-rad社)を使用して、反応のそれぞれにおいて、ゲルのウェル内のKinetoplast DNA(kDNA)バンド及びゲルに遊走する脱連環ミニサークルを定量することによって決定した。

代表的な式Iの化合物を、ジャイレース阻害のためのゲルベースのスーパーコイル形成アッセイ及びTopo IV阻害のための脱連環アッセイを使用して、大腸菌DNAジャイレース及びTopo IV酵素に対して評価した。細菌II型トポイソメラーゼ(ジャイレース及びTopo IV)の結果を、以下のTable 2(表2)に提示した。

Table 2(表2)に提示された結果は、式Iの化合物が、細菌II型トポイソメラーゼ活性の阻害により抗菌活性を発揮し、化合物の観測された抗菌活性について細菌トポイソメラーゼ(ジャイレース及びTopo IV)阻害の二重モードになることを示している。

式Iに属する化合物の大部分のIC₅₀値は、大腸菌DNAジャイレース及び大腸菌Topo IVの両方について≦0.250であることが見出された。他方では、化合物2のIC₅₀値は、両方の酵素について≦0.05であることが見出された。これは、式Iの化合物が、細菌細胞内の細菌トポイソメラーゼ(ジャイレース及びTopo IV酵素)の阻害によりそれらの抗菌活性を発揮することを示している。

臨床細菌株に対する抗菌活性を保持する化合物の能力を試験するために、抗菌感受性研究(MIC₅₀及びMIC₉₀の決定)を、シリーズの代表的な化合物(化合物2)について、5種のグラム陰性菌種(大腸菌、P.エルギノーサ、K.ニューモニエ、A.バウマンニ、E.クロアカ)の臨床株を使用し、標準CLSI指針に従って行い、その結果を以下のTable 3(表3)に提示する。標準薬物であるシプロフロキサシン及びメロペネムを、研究における正の対照として使用した。

Table 3(表3)に示されている抗菌感受性研究は、式Iの化合物が、グラム陰性菌種の薬物感受性及び耐性臨床株の両方に対して作用し、抗菌活性を保持していることを示している。化合物2のMIC₉₀値は、5種の細菌種について0.25～1μg/mlの範囲であり、研究で使用した標準薬物と比較して優れていることが見出される。

hERG阻害アッセイ
本開示の化合物が、心臓イオンチャネル、特にカリウムチャネル(IKr、hERG)を阻害することによって任意の安全上の危険性を有するかどうかを試験するために、化合物を、電気生理学的アッセイを使用して試験して、hERGイオンチャネルに対するその潜在的活性を評価した。化合物を、QPatch HTX自動化電気生理学的手法を使用してヒトエーテルアゴーゴー関連遺伝子(hERG)K+チャネルの阻害について試験した。6点濃度応答曲線を、最大最終試験濃度300μMから3倍連続希釈物を使用して作製し、その結果をTable 4(表4)に提示する。

式Iの化合物を、DMSOに100mMまで可溶化した後、HBPSで300μMに希釈した。6点濃度応答曲線を、最高試験濃度から3.16倍連続希釈物を使用して作製した。

手順
全長hERGカリウムチャネルを安定に発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞株から、電気生理学的記録を取った。単一細胞イオン電流を、ホールセルパッチクランプ配置で、室温(21～23℃)においてQPatch HTXプラットフォーム(Sophion社)を使用して測定した。細胞内溶液は、120mMのKF、20mMのKCl、10mMのEGTA、10mMのHEPESを含有しており、pH7.3に緩衝化した。細胞外溶液(HEPES-緩衝化生理食塩水、HBPS)は、145mMのNaCl、4mMのKCl、2mMのCaCl₂、1mMのMgCl₂、10mMのHEPES、10mMのグルコースを含有しており、pH7.4に緩衝化した。細胞を、保持電位-80mVでクランプした。細胞を、段階的に2秒間で+20mVに、次に3秒間で-40mVにした後、保持電位に戻した。この一連を10秒間隔で10回反復した。hERG電流を、テール工程から測定し、保持電流を参照した。次に、化合物を2分間インキュベートした後、同一パルストレインを使用してイオンチャネル電流の第2の測定を行った。

薬物動態(PK)研究のための化合物2の静脈内製剤
化合物2を、10%L-アスコルビン酸水溶液で製剤化して、静脈内投与経路にとって望ましい溶解度を達成し、1NのNaOHによってpH4に調整した。

手順:試験すべき適量の化合物2を秤量し、10%アスコルビン酸溶液1mlに溶解させた。(化合物がすぐに溶解しない場合、数秒間ボルテックスする)。浴超音波処理器を使用して、化合物溶液を37℃で5分間超音波処理して、視覚的に透明な溶液を得た。調製した先の溶液を、1NのNaOH溶液(w/v)でpH約4にpH調整し、超音波処理した(最終製剤pH約4)。化合物2の製剤の溶解度の詳細を、Table 5(表5)に示す。

調製した化合物2のIV製剤は、室温で24時間を超えて安定であることが観測された。

ラットにおけるin vivo薬物動態(PK)研究
ラット薬物動態試験を、Sprague-Dawley(SD)ラットで行って、静脈内注入(IV)及び経口胃管栄養法(gavge)の1時間後に、化合物2の血漿クリアランス、分布体積、終末相半減期及び経口バイオアベイラビリティを推定した。

化合物2は、SDラットにおいて、中程度のクリアランス、低分布体積及び中程度の半減期、並びに良好な経口バイオアベイラビリティを示した。化合物2をSDラットに用量5、10、30及び100mg/kgでIV注入及び経口投与している間、AUC及びCmaxの用量比例的な増加が観測された。この研究は、化合物2が、IV注入投与によってMICを超える親の血中レベルを維持する望ましい薬物動態プロファイルを有しており、ラット感染モデルにおける有効性を実証することを示唆している。

手順:この研究の目的は、雄性Sprague Dawleyラットにおいて、1時間の静脈内(IV)定速注入による単一漸増用量の後に、化合物2の薬物動態プロファイルを調査することであった。この研究を、以下の研究設計を使用して実施した(n=3/群)。経口投与のために、ラットに胃管栄養針によって経口投与した。必要な用量体積の適切な試験製剤を、メスシリンジに取り、ゆっくり投与した。一晩絶食させた動物を、PO投与のために使用し、投与の4時間後に食餌を与えた。化合物2の薬物動態の実験設計を、以下のTable 6(表6)に示す。

採血のために、連続血液サンプリングを使用した。血液試料を、投与前、0.25時間、0.5時間(注入中)、1時間(注入の最後)、並びに注入の0.033時間後、0.25時間後、0.5時間後、1時間後、2時間後、4時間後、8時間後及び24時間後に収集した。各時点において、血液約100μLを、頸静脈から200mMのK₂EDTA溶液(血液1mL当たり20μL)を含有する標識微量遠心管に収集し、試料収集後に等体積のヘパリン処置した食塩水を置き換えた。計画したサンプリング時間の30分以内に血液試料を処理して、血漿試料を得た。すべての血漿試料を、バイオアナリシスまで-60℃未満で保存した。

血漿試料を、化合物2について、目的にかなったLC-MS/MS方法を使用して定量化下限(LLOQ)8.1ng/mLで分析した。化合物2の薬物動態パラメータを、妥当性が検証されたPhoenix(登録商標)WinNonlin(登録商標)ソフトウェア(バージョン6.4)の非コンパートメント分析ツールを使用し、AUCを推定するための吸収相線形及び消失相対数(linear up and log down)法を用いて算出した。

研究で使用した雄性Sprague Dawleyラット(投与時に8～12週齢、体重280±20g)は、米国Invigo Research laboratories社から得た。麻酔溶液(ケタミン及びキシラジン)を、ケタミン(50mg/mL)2mLをキシラジン(20mg/mL)0.5mLと混合することによって調製した。ラットを、ケタミン及びキシラジン(xylaxine)溶液によって、用量1mL/kgで腹膜内経路により麻酔した。ラットの頸静脈及び大腿静脈をカニューレ処理し、カニューレ処理の48時間後に研究を実施した。すべての動物を、用量投与の前に一晩絶食させ、用量投与の4時間後に食餌を与えた。研究期間中、すべての動物に、水を自由に摂取させた。化合物2のIV及び経口薬物動態プロファイルを、Table 7(表7)に提示する。

ラット感染モデルにおける化合物2のin vivo有効性:ラット大腿の大腸菌及びK.ニューモニエモデルにおけるin vivo有効性
化合物2を、ラット大腿感染モデルにおいて、1時間にわたって用量100mg/kgで毎日1回、30mg/kgで1回、化合物を静脈内注入した後に試験して、その有効性を評価した。この研究は、動物愛護のための指針で定められている通り、すべての倫理綱領に従って実施した(登録番号1852/PO/Rc/S/16/CPCSEA)。この研究は、試験施設のInstitutional Animals Ethics Committee(IAEC)によって承認された。使用した製剤は、1NのNaOHで約4.0にpH調整した新鮮なMilliQ水(w/v)中10%L-アスコルビン酸であった。-4日目に(所望の感染日の4日前)、各ラットに、150mg/kgに等価なシクロホスファミドを単一腹膜内注射により投与し、ケージに戻した。-1日目に(感染の前日)、各ラットに100mg/kgに等価な用量のシクロホスファミドを投与した。この手順により、動物が0日目に確実に好中球減になるようにした。感染当日、一晩培養した適切な微生物[大腸菌[ATCC25922]/A.バウマンニ[ATCC19606]/K.ニューモニエ[ATCC13883]を、1OD[約10⁹CFU/mLに等しい]に調整し、遠心分離処理し、細胞をペレット化した。ペレット状細胞を、無菌生理食塩水に懸濁させて、10⁷CFU/mlを得、感染のために使用した。接種材料を、無菌CSDBブロスで連続10倍希釈し、6倍希釈物0.05mlを、CSDA寒天プレート上に置いて、接種材料の生菌数(CFU/ml)を決定した。すべての動物を、微生物ごとに実験設計で特定される通り、異なる群に分けた。すべての感染を、バイオ安全キャビネット内で、適切な人員保護の下で実施した。感染は、1.0mlのシリンジ及び針を使用して適切な微生物の接種材料0.2ml[ブロス中およそ1×10⁷CFU/ml]を、動物の右大腿の側方後方に(post-laterally)注射することによって行った[およそ2×10⁶CFU/g(大腿)]。その後、2匹の動物間で分布を均一にするために、接種材料を穏やかに振とう/混合した。

感染の2時間後、群4、5及び6の動物に、ケタミン60mg/kgのIP+キシラジン10mg/kgのIP麻酔薬の下で、化合物2を用量体積10ml/kgで、0.16ml/分の速度の定速注入(注入時間1時間)として静脈内投与した。化合物2の用量レベルは、10、30及び100mg/kgであった。シプロフロキサシン[10mg/kg]及びビヒクル[1Nの水酸化ナトリウム溶液(w/v)で[pH約4.0に]pH調整した、新鮮なMilliQ水(w/v)中10%L-アスコルビン酸]を、単一ボーラス用量として静脈内投与した。全研究時間は、10時間であった。

動物を、感染の10時間後に屠殺し、大腿組織を回収して、細菌CFU数を計数した。大腿筋肉を、無菌状態で切除し、秤量し、無菌CSDBブロス1mlに入れ、ホモジナイズした(Omni Tip(220Vハンドヘルド))。大腿ホモジネートの連続10倍希釈物を、無菌ラクトースブロスで調製し、大腿ごとに4種の希釈物0.05mLをCSDA寒天プレート上に置いた。細菌コロニーを、37℃で一晩インキュベートした後に計数した。細菌密度を、Log₁₀CFU/グラム(大腿)として推定した。平均±SD Log₁₀CFU/グラム(大腿)を、各群で推定した。群平均及び対照の間の有意差を、Graphpad Prismを95%信頼レベルで使用して、一元ANOVAによって分析した後、ダネット多重比較試験によって分析する。<0.05のP値を有意とみなした。有効性の研究結果を、Table 8(表8)に提示する。

実施例2は、3、10及び30mg/kgにおいて、感染後(PI)2時間の対照に対して有意な用量依存性の滅菌有効性を示し、有効性は、標準薬物シプロフロキサシンと類似の用量(10mg/kg)で同等であった。

ラット尿路感染(UTI)大腸菌モデルにおけるin vivo有効性
この研究の目的は、尿路感染ラットモデルにおける用量3、10及び30mg/kgの単回投与による静脈内注入後の大腸菌[ATCC25922]に対する化合物2の有効性を評価することである。

手順
感染プロセスの開始前に、すべての動物を異なる群に分けた。動物を群に分けて入れたすべてのケージを、バイオ安全キャビネット近くの手術室に運んだ。すべての感染を、バイオ安全キャビネット内で、適切な人員保護の下で実施した。動物を、ケタミン及びキシラジン(60+10mg/kg、i.p.)カクテルの腹腔内注射によって麻酔した。動物に、脚の反射によってモニタリングされる通り十分に深い水準の麻酔が効いたら、各ラットの腹壁を電気バリカンで剃毛し、皮膚を10%ポビドン(povidine)ヨードで清浄にした。腹壁下1.5～2cmを切開した後、腹壁筋肉を鈍的切開で分離した。膀胱を単離し、曝露し、膀胱内の尿を除去し、滅菌食塩水又は細菌培養大腸菌(およそ1×10⁸CFU/動物)0.1mlを膀胱に注射した。膀胱を本来の位置に戻した後、縫合を使用して腹筋を近接させ、皮膚を縫合した。創傷を、10%ポビドンヨードを使用して清浄にした。

使用したIV製剤ビヒクルは、1Nの水酸化ナトリウム溶液(w/v)で4.0にpH調整した新鮮なMilliQ水(w/v)中10%L-アスコルビン酸であり、用量体積は10mL/kgであった。メロペネムをMilliQ水で調製し、溶液のpHを、HClを使用して4.5に調整した。感染の4時間後、動物に、ケタミン60mg/kgのIP+キシラジン10mg/kgのIP麻酔薬の下で、単回投与(試験化合物について)として用量体積10ml/kgで、0.03ml/分の速度の定速注入として静脈内投与した。試験化合物の用量レベルは、3、10及び30mg/kgであった。メロペネムを、用量体積5ml/kgで単一ボーラス用量として投与した。

すべての動物を、感染の24時間後、実験設計で特定される通り、適切な曝露チャンバ内で過量のCO₂によって屠殺した。群1の動物は、感染の4時間後に屠殺した。

安楽死させた動物を、表面汚染除去のために70%エタノールに浸漬した。器官を無菌状態で取り出し、膀胱を尿道近くで切断し、腎臓を鈍的切開によって除去して、出血を回避した。膀胱及び各腎臓を、別個にPBS中でホモジナイズした。膀胱及び腎臓のホモジネート1ミリリットル当たりのCFUを、37℃で18～24時間インキュベートした後に決定した。器官当たりの細菌数を計数し、研究結果を、Table 10(表10)及びTable 11(表11)に提示する。

化合物2は、PI4時間の対照に対して10及び30mg/kgで有意な用量依存性の滅菌効果を示し、PI4時間の対照と比較して3mg/kgで静菌性であり、有効性は、類似の用量(30mg/kg)の標準薬物メロペネムよりも良好であった。

ラット肺P.エルギノーサモデルにおけるin vivo有効性
この研究の目的は、ラットの好中球減肺感染モデルにおける用量10、30及び100mg/kgの単回投与による静脈内注入後のP.エルギノーサ[ATCC27853]に対する化合物2の有効性を評価することであった。

手順
感染プロセスの開始前に、すべての動物を異なる群に分けた。動物を群に分けて入れたすべてのケージを、バイオ安全キャビネット近くの手術室に運んだ。すべての感染を、バイオ安全キャビネット内で、適切な人員保護の下で実施した。動物を誘導チャンバに入れ、動物を、1分当たりおよそ(約)1リットル(LPM)に設定した酸素流中3～5%イソフルランに曝露することによって、麻酔を誘導した。動物に、脚の反射によってモニタリングされる通り十分に深い水準の麻酔が効いたら、動物を取り出し、感染させた(2)。感染は、接種材料0.07ml(約1×10⁹CFU/mlを含有する)を点滴することによって開始し、100μlのピペットを使用して麻酔下の動物の各鼻孔に35μlを点滴した(約7×10⁷CFU/動物)。その後、2匹の動物間で分布を均一にするために、接種材料を穏やかに混合した。

化合物2のために使用したIV製剤ビヒクルは、1Nの水酸化ナトリウム溶液(w/v)で約4.0にpH調整した新鮮なMilliQ水(w/v)中10%L-アスコルビン酸であり、用量体積は10mL/kgであった。メロペネムを食塩水で製剤化した。感染の4時間後、動物に、ケタミン60mg/kgのIP+キシラジン10mg/kgのIP麻酔薬の下で、単回投与として用量体積10ml/kgで、0.03ml/分の定速として注入により静脈内投与した。試験化合物2の用量レベルは、10、30及び100mg/kgであった。

群のすべての動物を、感染の24時間後、実験設計で特定される通り、適切な曝露チャンバ内で過量のCO₂によって屠殺した。群1の動物は、感染の4時間後に屠殺した。安楽死させた動物を、表面汚染除去のために70%エタノールに浸漬した。肺全体を無菌状態で単離し、秤量し、無菌CSDBブロス1mLに入れ、ホモジナイズした(Omni Tip(220Vハンドヘルド))。肺ホモジネートの連続10倍希釈物を、無菌CSDブロスで調製し、組織ごとに4種の希釈物0.05mLをCSDA寒天プレート上に置いた。細菌コロニーを、37℃で一晩インキュベートした後に計数した。細菌密度を、Log₁₀CFU/g(肺)として推定した。平均±SD Log₁₀CFU/g(肺)を、各群で推定した。群平均及び対照の間の有意差を、Graphpad Prismを95%信頼レベルで使用して、一元ANOVAによって分析した後、ダネット多重比較試験によって分析した。<0.05のP値を有意とみなし、研究結果を、Table 12(表12)に提示した。

化合物2は、初期感染対照に対して用量30mg/kg及び100mg/kgで著しい有効性を示し、有効性は、類似の用量(30mg/kg)の標準薬物メロペネムと同等であった。

利点
本主題及びその等価物に関して記載される前述の実装実施例は、記載される利点を含めた多くの利点を有する。

本開示の化合物は、グラム陽性菌及びグラム陰性菌を含めた様々な病原体に対して、新規な機序を介して細菌トポイソメラーゼの阻害によって高い抗菌活性を示す。

本開示の化合物は、hERGチャネル(心臓カリウムチャネル)に対して高い度合いの選択性を実証しており、動物及びヒトにおける心毒性をもたらすおそれがない。

本開示の代表的な実施例は、ラットにおいて望ましい薬物動態プロファイルがあり、様々なラット感染モデルにおいて有効であることを実証しており、したがって、細菌トポイソメラーゼの阻害により動物のin vivo原理証明が確認される。

本主題を、そのある特定の実施形態を参照しながらかなり詳細に記載してきたが、他の実施形態も可能である。したがって、本発明の精神及び範囲は、本明細書に含まれる実施形態の説明に限定されるべきではない。

Claims

式Iの化合物
又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、若しくはラセミ混合物
[式中、
R₁は、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_3～6シクロアルキル、C_1～6アルキルアミノ、C_1～6アミノアルキレン、又は4～7員の飽和若しくは不飽和のカルボシクリル若しくはヘテロシクリル環から選択され、ここで、ヘテロシクリル環は、O、N又はSから独立に選択される3つまでのヘテロ原子で任意選択により置換されており、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_3～6シクロアルキル、C_1～6アルキルアミノ、C_1～6アミノアルキレン、及び4～7員の飽和又は不飽和のカルボシクリル又はヘテロシクリル環は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、SO₃H、O-PO₃H₂、COOR₉、CONHR₉、SO₂NHR₉、メチルスルホン、C_1～6アルキル、C_1～6アルコキシ、C_1～6ハロアルコキシ、C_3～6シクロアルキル、C_3～6シクロアルキルアミノ、C_3～6アミノシクロアルキル、C_3～6シクロアルキルヒドロキシ、C_1～6アルキルアミノ、又はO、N若しくはSから独立に選択される3つまでのヘテロ原子で任意選択により置換されている3～7員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル環から独立に選択される1～3個の基で任意選択により置換されており、
R₉は、水素又はC_1～6アルキルから選択され、R₂は、水素、フッ素、塩素、シアノ、C_1～6アルコキシ、又はヒドロキシルから選択され、
R₃は、水素、C_1～6アルキル、フッ素、C_1～6アルコキシ、ヒドロキシル、又はアミノから選択され、
X₁は、N又はCR₄であり、
R₄は、水素、ハロゲン、シアノ、C_1～6アルコキシ、C_1～6ハロアルキル、C_1～6ハロアルコキシ、又はC_1～6アルキルから選択され、
X₂は、N又はCR₅であり、
R₅は、水素、ハロゲン、シアノ、C_1～6アルコキシ、C_1～6ハロアルキル、C_1～6ハロアルコキシ、又はC_1～6アルキルから選択され、点線(----)が結合を表す場合、X₃は、N若しくはCR₆であり、X₄は、CR₆であり、
R₆は、水素、シアノ、C_1～6アルキル、C_1～6アルキルアミノ、C_1～6アルコキシ、C_1～6ハロアルコキシ若しくはCOOHから選択され、又は
点線(----)が結合を表さない場合、X₃は、CH₂若しくはOであり、X₄は、CH₂であり、
n₁は、0～2であり、
Y₁及びY₂は、独立に、N又はCR₇から選択され、
R₇は、水素、ハロゲン、シアノ、C_1～6アルコキシ、C_1～6ハロアルキル、C_1～6ハロアルコキシ、又はC_1～6アルキルから選択され、
Z₁は、O、S、NH、又はCH₂から選択され、
R₈は、水素、ヒドロキシル、C_1～6アルキル、又はフッ素から選択される]。
R₁が、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_3～6シクロアルキル、C_1～6アルキルアミノ、C_1～6アミノアルキレン、又は4～7員の飽和若しくは不飽和のカルボシクリル若しくはヘテロシクリル環から選択され、ここで、ヘテロシクリル環は、O、N又はSから独立に選択される3つまでのヘテロ原子で任意選択により置換されており、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_3～6シクロアルキル、C_1～6アルキルアミノ、C_1～6アミノアルキレン、及び4～7員の飽和又は不飽和のカルボシクリル又はヘテロシクリル環は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、SO₃H、O-PO₃H₂、COOR₉、CONHR₉、SO₂NHR₉、メチルスルホン、C_1～6アルキル、C_1～6アルコキシ、C_1～6ハロアルコキシ、C_3～6シクロアルキル、C_3～6シクロアルキルアミノ、C_3～6アミノシクロアルキル、C_3～6シクロアルキルヒドロキシ、C_1～6アルキルアミノ若しくはジ(C_1～6アルキル)アミノ、又はO、N若しくはSから独立に選択される3つまでのヘテロ原子で任意選択により置換されている3～7員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル環から独立に選択される1～3個の基で任意選択により置換されており、R₉が、水素又はC_1～6アルキルから選択され、R₂が、水素、フッ素、塩素、C_1～4アルコキシ、シアノ、又はヒドロキシルから選択され、R₃が、水素、フッ素、C_1～4アルコキシ、ヒドロキシル、又はアミノから選択され、X₁が、N又はCR₄であり、R₄が、水素、ハロゲン、シアノ、C_1～4アルコキシ、C_1～4ハロアルキル、C_1～4ハロアルコキシ、又はC_1～4アルキルから選択され、X₂が、N又はCR₅であり、R₅が、水素、ハロゲン、シアノ、C_1～4アルコキシ、C_1～4ハロアルキル、C_1～4ハロアルコキシ、又はC_1～4アルキルから選択され、点線(----)が結合を表す場合、X₃は、N若しくはCR₆であり、X₄は、CR₆であり、R₆は、水素、シアノ、C_1～4アルキル、C_1～4アルキルアミノ、C_1～4アルコキシ、C_1～4ハロアルコキシ、及びCOOHから選択され、又は点線(----)が結合を表さない場合、X₃は、CH₂若しくはOであり、X₄は、CH₂であり、n₁が、0～2であり、Y₁及びY₂が、独立に、N又はCR₇から選択され、R₇が、水素、ハロゲン、シアノ、C_1～4アルコキシ、C_1～4ハロアルキル、C_1～4ハロアルコキシ、又はC_1～4アルキルから選択され、Z₁が、O、S、NH、又はCH₂から選択され、R₈が、水素、ヒドロキシル、C_1～6アルキル、又はフッ素から選択される、
請求項1に記載の化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、若しくはラセミ混合物。
R₁が、C_1～4アルキル、C_1～4ハロアルキル、C_3～4シクロアルキル、C_1～4アルキルアミノ、又は4～7員の飽和カルボシクリル若しくはヘテロシクリル環から選択され、ここで、ヘテロシクリル環は、O、N又はSから独立に選択される3つまでのヘテロ原子で任意選択により置換されており、C_1～4アルキル、C_1～4ハロアルキル、C_3～4シクロアルキル、C_1～4アルキルアミノ、及び4～7員の飽和カルボシクリル又はヘテロシクリル環は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、O-PO₃H₂、C_1～4アルキル、C_1～4アルコキシ、C_1～4ハロアルコキシ、C_3～5シクロアルキル、C_3～5シクロアルキルアミノ、C_3～5アミノシクロアルキル、C_3～6シクロアルキルヒドロキシ、C_1～4アルキルアミノ、ジ(C_1～4アルキル)アミノ、又はO、N若しくはSから独立に選択される3つまでのヘテロ原子で任意選択により置換されている3～7員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル環から独立に選択される1～3個の基で任意選択により置換されており、R₂が、水素、フッ素、C_1～2アルコキシ、シアノ、又はヒドロキシルから選択され、R₃が、水素、フッ素、C_1～2アルコキシ、ヒドロキシル、又はアミノから選択され、X₁が、N又はCR₄であり、R₄が、水素、ハロゲン、シアノ、C_1～2アルコキシ、C_1～2ハロアルキル、C_1～2ハロアルコキシ、又はC_1～2アルキルから選択され、X₂が、N又はCR₅であり、R₅が、水素、ハロゲン、シアノ、C_1～2アルコキシ、C_1～2ハロアルキル、C_1～2ハロアルコキシ、又はC_1～2アルキルから選択され、点線(----)が結合を表す場合、X₃は、N若しくはCR₆であり、X₄は、CHであり、R₆は、水素、シアノ、C_1～2アルキル、C_1～3アルキルアミノ、C_1～2アルコキシ、C_1～2ハロアルコキシ若しくはCOOHから選択され、又は点線(----)が結合を表さない場合、X₃は、CH₂若しくはOであり、X₄は、CH₂であり、n₁が、0又は1であり、Y₁及びY₂が、独立に、N又はCR₇から選択され、
R₇が、水素、ハロゲン、シアノ、C_1～2アルコキシ、C_1～2ハロアルキル、C_1～2ハロアルコキシ、又はC_1～2アルキルから選択され、
Z₁が、O、S、NH、又はCH₂から選択され、
R₈が、水素、ヒドロキシル、C_1～6アルキル、又はフッ素から選択される、
請求項1に記載の化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、若しくはラセミ混合物。
R₁が、CH₃、CH₂CH₃、CH(CH₃)₂、シクロプロピル、シクロブチル、CH₂CF₃、CH₂CHFCH₃、CH₂CF₂CH₃、CH₂CH(OH)CH₃、CH₂CH₂OH、CH₂CH₂OCH₃、CH₂CH(OCH₃)CH₃、CH₂CH₂NH₂、CH₂CH₂NHCH₃、CH₂CH(NH₂)CH₃、CH₂CH₂N(CH₃)₂、CH₂CHFCH₂NH₂、CH₂CF₂CH₂NH₂、CH₂CH₂OPO₃H₂、CH₂C(CH₃)₂OH、CH₂C(CH₃)₂OPO₃H₂、
から選択され、
R₂が、H、F、Cl、OCH₃、CN、又はOHから選択され、R₃が、H、F、OCH₃、OH、又はNH₂から選択され、
X₁が、N又はCR₄であり、
R₄が、H、F、CN、OCH₃、又はCH₃から選択され、X₂が、N又はCR₅であり、R₅が、H、F、CN、OCH₃、CF₃、OCF₃、又はCH₃から選択され、点線(----)が結合を表す場合、X₃は、N若しくはCR₆であり、X₄は、CHであり、
R₆は、H、CN、COOH、CH₂NH₂、CH(CH₃)NH₂、CH₂NHCH₃、OCH₃、OCF₃若しくはCH₃から選択され、又は
点線(----)が結合を表さない場合、X₃は、CH₂若しくはOであり、X₄は、CH₂であり、
n₁が、0又は1であり、
Y₁及びY₂が、独立に、N又はCR₇から選択され、
R₇が、H、F、CN、OCH₃、又はCH₃から選択され、
Z₁が、O、S、NH、又はCH₂から選択され、
R₈が、H、OH、C_1～6アルキル、又はFから選択される、
請求項1に記載の化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、若しくはラセミ混合物。
(S)-6-(5-(((2-((5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)オキシ)エチル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(化合物1)、
(S)-6-(5-(((2-((7-フルオロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-8-イル)オキシ)エチル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(化合物2)、
(R)-6-(5-(((2-((7-フルオロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-8-イル)オキシ)エチル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(化合物3)、
6-((5S)-5-(((1-((7-フルオロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-8-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(化合物4)、
(S)-6-(5-(((2-((7-フルオロ-1,4-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-8-イル)オキシ)エチル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(化合物5)、
(S)-6-(5-(((2-((3-クロロ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)オキシ)エチル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(化合物6)、
(S)-6-(5-(((2-((6-フルオロ-4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-5-イル)オキシ)エチル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(化合物7)、
(R)-6-(5-(((2-((6-フルオロ-4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-5-イル)オキシ)エチル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(化合物8)、
(S)-6-(5-(((2-((6-フルオロ-2,4-ジメチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-5-イル)オキシ)エチル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(化合物9)、及び
(S)-5-(((2-((6-フルオロ-4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-5-イル)オキシ)エチル)アミノ)メチル)-3-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-6-イル)オキサゾリジン-2-オン(化合物10)
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、若しくはラセミ混合物。
式(B)の化合物
又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、若しくはラセミ混合物。
[式中、
Y₁及びY₂は、独立に、N又はCR₇から選択され、
R₇は、水素、ハロゲン、シアノ、C_1～6アルコキシ、C_1～6ハロアルキル、C_1～6ハロアルコキシ、又はC_1～6アルキルから選択され、
Z₁は、O、S、NH、又はCH₂から選択され、
R₈は、水素、ヒドロキシル、C_1～6アルキル、又はフッ素から選択される]。
(S)-6-(5-(アミノメチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(中間体V)
(R)-6-(5-(アミノメチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(中間体VI)
(S)-5-(アミノメチル)-3-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-6-イル)オキサゾリジン-2-オン(中間体VII)
からなる群から選択される、請求項6に記載の化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、若しくはラセミ混合物。
請求項6又は7に記載の式(B)の化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、若しくはラセミ混合物を調製する方法であって、
a)式(C)の化合物及び式(D)の化合物を、少なくとも1つの触媒及び少なくとも1つの溶媒の存在下で反応させて、式(E)の化合物を得る工程と、
b)式(E)の化合物及び少なくとも1つの窒素化合物を反応させて、式(F)の化合物を得る工程と、
c)式(F)の化合物を還元して、式(B)の化合物を得る工程と
を含む、方法。
少なくとも1つの触媒が、Pd含有触媒、t-BuXPhos-Pd、Pd(OAc)₂、及びそれらの組合せからなる群から選択され、少なくとも1つの溶媒が、THF、トルエン、ジオキサン、及びそれらの組合せからなる群から選択され、少なくとも1つの窒素化合物が、NaN₃である、請求項8に記載の方法。
式(F)の化合物を還元して式(B)の化合物を得る工程が、トリフェニルホスフィン[(Ph₃P)/THF-H₂O]、又は水素及びパラジウム炭素(H₂/Pd-C)から選択される還元剤の存在下で行われる、請求項8に記載の方法。
請求項1～5のいずれか一項に記載の式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、若しくはラセミ混合物を調製する方法であって、式(A)の化合物及び式(B)の化合物を、
少なくとも1つの還元剤及び吸着剤の存在下で反応させて、式Iの化合物を得る工程を含む、方法
[式中、式(A)のR₁は、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_3～6シクロアルキル、C_1～6アルキルアミノ、C_1～6アミノアルキレン、又は4～7員の飽和若しくは不飽和のカルボシクリル若しくはヘテロシクリル環から選択され、ここで、ヘテロシクリル環は、O、N又はSから独立に選択される3つまでのヘテロ原子で任意選択により置換されており、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_3～6シクロアルキル、C_1～6アルキルアミノ、C_1～6アミノアルキレン、及び4～7員の飽和又は不飽和のカルボシクリル又はヘテロシクリル環は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、SO₃H、O-PO₃H₂、COOR₉、CONHR₉、SO₂NHR₉、メチルスルホン、C_1～6アルキル、C_1～6アルコキシ、C_1～6ハロアルコキシ、C_3～6シクロアルキル、C_3～6シクロアルキルアミノ、C_3～6シクロアルキルヒドロキシ、C_3～6アミノシクロアルキル、C_1～6アルキルアミノ、又はO、N若しくはSから独立に選択される3つまでのヘテロ原子で任意選択により置換されている3～7員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル環から独立に選択される1～3個の基で任意選択により置換されており、R₉は、水素又はC_1～6アルキルから選択され、R₂は、水素、フッ素、塩素、シアノ、C_1～6アルコキシ、又はヒドロキシルから選択され、R₃は、水素、C_1～6アルキル、フッ素、C_1～6アルコキシ、ヒドロキシル、又はアミノから選択され、X₁は、N又はCR₄であり、R₄は、水素、ハロゲン、シアノ、C_1～6アルコキシ、C_1～6ハロアルキル、C_1～6ハロアルコキシ、又はC_1～6アルキルから選択され、X₂は、N又はCR₅であり、R₅は、水素、ハロゲン、シアノ、C_1～6アルコキシ、C_1～6ハロアルキル、C_1～6ハロアルコキシ、又はC_1～6アルキルから選択され、点線(----)が結合を表す場合、X₃は、N若しくはCR₆であり、X₄は、CR₆若しくはC_1～6アルキルであり、R₆は、水素、シアノ、C_1～6アルキル、C_1～6アルキルアミノ、C_1～6アルコキシ、C_1～6ハロアルコキシ若しくはCOOHから選択され、又は点線(----)が結合を表さない場合、X₃は、CH₂若しくはOであり、X₄は、CH₂であり、n₁は、0～2であり、式(B)のR₈は、水素、ヒドロキシル、C_1～6アルキル、又はフッ素から選択され、Y₁及びY₂は、独立に、N又はCR₇から選択され、R₇は、水素、ハロゲン、シアノ、C_1～6アルコキシ、C_1～6ハロアルキル、C_1～6ハロアルコキシ、又はC_1～6アルキルから選択され、Z₁は、O、S、NH、又はCH₂から選択され、式IのR₁は、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_3～6シクロアルキル、C_1～6アルキルアミノ、C_1～6アミノアルキレン、又は4～7員の飽和若しくは不飽和のカルボシクリル若しくはヘテロシクリル環から選択され、ここで、ヘテロシクリル環は、O、N又はSから独立に選択される3つまでのヘテロ原子で任意選択により置換されており、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_3～6シクロアルキル、C_1～6アルキルアミノ、C_1～6アミノアルキレン、及び4～7員の飽和又は不飽和のカルボシクリル又はヘテロシクリル環は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、SO₃H、O-PO₃H₂、COOR₉、CONHR₉、SO₂NHR₉、メチルスルホン、C_1～6アルキル、C_1～6アルコキシ、C_1～6ハロアルコキシ、C_3～6シクロアルキル、C_3～6シクロアルキルアミノ、C_3～6アミノシクロアルキル、C_3～6シクロアルキルヒドロキシ、C_1～6アルキルアミノ、ジ(C_1～6アルキル)アミノ、又はO、N若しくはSから独立に選択される3つまでのヘテロ原子で任意選択により置換されている3～7員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル環から独立に選択される1～3個の基で任意選択により置換されており、R₉は、水素又はC_1～6アルキルから選択され、R₂は、水素、フッ素、塩素、シアノ、C_1～6アルコキシ、又はヒドロキシルから選択され、R₃は、水素、C_1～6アルキル、フッ素、C_1～6アルコキシ、ヒドロキシル、又はアミノから選択され、X₁は、N又はCR₄であり、R₄は、水素、ハロゲン、シアノ、C_1～6アルコキシ、C_1～6ハロアルキル、C_1～6ハロアルコキシ、又はC_1～6アルキルから選択され、X₂は、N又はCR₅であり、R₅は、水素、ハロゲン、シアノ、C_1～6アルコキシ、C_1～6ハロアルキル、C_1～6ハロアルコキシ、又はC_1～6アルキルから選択され、点線(----)が結合を表す場合、X₃は、N若しくはCR₆であり、X₄は、CR₆であり、R₆は、水素、シアノ、C_1～6アルキル、C_1～6アルキルアミノ、C_1～6アルコキシ、C_1～6ハロアルコキシ若しくはCOOHから選択され、ここで、C_1～6アルキル及びC_1～6アルキルアミノは、COOH、ヒドロキシル、アミノ若しくはC_1～6アルキルから選択される1つ若しくは複数の基で任意選択により置換されており、又は点線(----)が結合を表さない場合、X₃は、CH₂若しくはOであり、X₄は、CH₂であり、n₁は、0～2であり、Y₁及びY₂は、独立に、N又はCR₇から選択され、R₇は、水素、ハロゲン、シアノ、C_1～6アルコキシ、C_1～6ハロアルキル、C_1～6ハロアルコキシ、又はC_1～6アルキルから選択され、Z₁は、O、S、NH、又はCH₂から選択され、R₈は、水素、ヒドロキシル、C_1～6アルキル、又はフッ素から選択される]。
少なくとも1つの還元剤が、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、及びそれらの組合せからなる群から選択される、請求項11に記載の方法。
吸着剤が、モレキュラーシーブ、シリカゲル、ゼオライト、無水硫酸ナトリウム、無水硫酸マグネシウム、活性炭、及びそれらの組合せからなる群から選択される、請求項11に記載の方法。
医薬として使用するための、請求項1～5のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、若しくはラセミ混合物。
細菌、ウイルス、真菌、及び原生動物からなる群から選択される微生物の殺滅又は増殖阻害において使用するための、請求項1～5のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、若しくはラセミ混合物。
グラム陽性菌又はグラム陰性菌によって引き起こされる細菌感染の処置において使用するための、請求項1～5のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、若しくはラセミ混合物。
グラム陽性病原体及びグラム陰性病原体からなる群から選択される微生物によって引き起こされる患者の疾患又は状態の処置において使用するための、請求項1～5のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、若しくはラセミ混合物。
請求項1～5のいずれか一項に記載の式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、若しくはラセミ混合物を、薬学的に許容される担体と一緒に含む、医薬組成物。
請求項1～5いずれか一項に記載の式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、若しくはラセミ混合物を、薬学的に許容される担体と一緒に、少なくとも1つの抗生物質と組み合わせて含む、医薬組成物。
細菌、ウイルス、真菌、及び原生動物からなる群から選択される微生物の殺滅又は増殖阻害のための医薬の製造における、請求項1～5のいずれか一項に記載の式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、若しくはラセミ混合物の、使用。
対象に、有効量の請求項1～5のいずれか一項に記載の化合物を投与する工程を含む細菌感染の処置のための医薬の製造における、前記化合物の使用。
細菌感染が、グラム陽性病原体又はグラム陰性病原体によって引き起こされる、請求項21に記載の使用。
細菌感染が、大腸菌、シュードモナス・エルギノーサ、クレブシエラ・ニューモニエ、アシネトバクター・バウマンニ、エンテロバクター・クロアカ、スタフィロコッカス・アウレウス、エンテロコッカス・フェカリス、エンテロコッカス・フェシウム、レジオネラ・ニューモフィラ、マイコプラズマ・ニューモニア、アシネトバクター・ヘモリティカス、アシネトバクター・ジュニイ、アシネトバクター・ルオフィイ、バークホルデリア・セパシア、クラミドフィラ・ニューモニエ、クロストリジウム・ディフィシル、エンテロバクター・アエロゲネス、エンテロバクター・クロアカ、モラクセラ・カタラーリス、ナイセリア・ゴノレア、ナイセリア・メニンギティディス、プロテウス・ミラビリス、プロテウス・ハウセリ、シトロバクター・フロインデイ、シトロバクター・コセリ、シトロバクター・ブラキ、セラチア・マルセセンス、クレブシエラ・オキシトカ、モルガネラ・モルガニー、ヘリコバクター・ピロリ、マイコバクテリウム・ツベルクローシスによって引き起こされる、請求項22に記載の使用。