JP2021519314A - オキサゾリジノン抗生物質化合物及び調製方法 - Google Patents
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Abstract
Description
[式中、R1は、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アミノアルキレン、又は4〜7員の飽和若しくは不飽和のカルボシクリル若しくはヘテロシクリル環から選択され、ここで、ヘテロシクリル環は、O、N、又はSから独立に選択される3個までのヘテロ原子で任意選択により置換されており、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アミノアルキレン、及び4〜7員の飽和又は不飽和のカルボシクリル又はヘテロシクリル環は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、SO3H、O-PO3H2、COOR8、CONHR8、SO2NHR8、メチルスルホン、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルキルアミノ、C3〜6アミノシクロアルキル、C3〜6シクロアルキルヒドロキシ、C1〜6アルキルアミノ、又はO、N若しくはSから独立に選択される3個までのヘテロ原子で任意選択により置換されている3〜7員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル環から独立に選択される1〜3個の基で任意選択により置換されており、
R8は、水素又はC1〜6アルキルから選択され、
R2は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、又はC1〜6アルキルから選択され、
R3は、水素、フルオロ、C1〜4アルコキシ、ヒドロキシル、又はアミノから選択され、
X1は、N又はCR4であり、
R4は、水素、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、又はC1〜6アルキルから選択され、
X2は、N又はCR5であり、
R5は、水素、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、又はCOOHから選択され、ここで、C1〜6アルキル及びC1〜6アルキルアミノは、COOH、ヒドロキシル、アミノ、又はC1〜6アルキルから選択される1つ又は複数の基で任意選択により置換されており、
n1は、0又は1であり、n2は、1又は2であり、
R6は、水素、C1〜6アルコキシ、又はC1〜6アルキルから選択され、
Y1及びY2は、N又はCR7から独立に選択され、
R7は、水素、ハロゲン、シアノ、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、又はC1〜6アルキルから選択され、
Z1は、O、S、NH、又はCH2から選択される]。
便宜上、本開示を更に説明する前に、本明細書及び実施例で用いられるある特定の用語を、ここにまとめる。これらの定義は、本開示の残部に照らして、当業者によって理解される通りに解釈されるべきである。本明細書で使用される用語は、当業者に認識され、知られている意味を有するが、便宜上、完全を期すために、特定の用語及びそれらの意味を、以下に記載する。
[式中、R1は、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アミノアルキレン、又は4〜7員の飽和若しくは不飽和のカルボシクリル若しくはヘテロシクリル環から選択され、ここで、ヘテロシクリル環は、O、N、又はSから独立に選択される3個までのヘテロ原子で任意選択により置換されており、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アミノアルキレン、及び4〜7員の飽和又は不飽和のカルボシクリル又はヘテロシクリル環は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、SO3H、O-PO3H2、COOR8、CONHR8、SO2NHR8、メチルスルホン、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルキルアミノ、C3〜6アミノシクロアルキル、C3〜6シクロアルキルヒドロキシ、C1〜6アルキルアミノ、又はO、N若しくはSから独立に選択される3個までのヘテロ原子で任意選択により置換されている3〜7員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル環から独立に選択される1〜3個の基で任意選択により置換されており、
R8は、水素又はC1〜6アルキルから選択され、
R2は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、又はC1〜6アルキルから選択され、
R3は、水素、フルオロ、C1〜4アルコキシ、ヒドロキシル、又はアミノから選択され、
X1は、N又はCR4であり、R4は、水素、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、又はC1〜6アルキルから選択され、
X2は、N又はCR5であり、R5は、水素、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、又はCOOHから選択され、ここで、C1〜6アルキル及びC1〜6アルキルアミノは、COOH、ヒドロキシル、アミノ、又はC1〜6アルキルから選択される1つ又は複数の基で任意選択により置換されており、
n1は、0又は1であり、
n2は、1又は2であり、
R6は、水素、C1〜6アルコキシ、又はC1〜6アルキルから選択され、
Y1及びY2は、N又はCR7から独立に選択され、R7は、水素、ハロゲン、シアノ、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、又はC1〜6アルキルから選択され、
Z1は、O、S、NH、又はCH2から選択される]。
R1が、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アミノアルキレン、又は4〜7員の飽和若しくは不飽和のカルボシクリル若しくはヘテロシクリル環から選択され、ここで、ヘテロシクリル環は、O、N、又はSから独立に選択される3個までのヘテロ原子で任意選択により置換されており、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アミノアルキレン、及び4〜7員の飽和又は不飽和のカルボシクリル又はヘテロシクリル環は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、SO3H、O-PO3H2、COOR8、CONHR8、SO2NHR8、メチルスルホン、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルキルアミノ、C3〜6アミノシクロアルキル、C3〜6シクロアルキルヒドロキシ、C1〜6アルキルアミノ、又はO、N若しくはSから独立に選択される3個までのヘテロ原子で任意選択により置換されている3〜7員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル環から独立に選択される1〜3個の基で任意選択により置換されており、
R8が、水素又はC1〜6アルキルから選択され、
R2が、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルキル、又はC1〜6アルキルから選択され、
R3が、水素、フルオロ、C1〜4アルコキシ、ヒドロキシル、又はアミノから選択され、
X1が、N又はCR4であり、R4が、水素、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、又はC1〜6アルキルから選択され、
X2が、N又はCR5であり、R5が、水素、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、又はCOOHから選択され、ここで、C1〜6アルキル及びC1〜6アルキルアミノは、COOH、ヒドロキシル、アミノ、又はC1〜6アルキルから選択される1つ又は複数の基で任意選択により置換されており、
n1が、0又は1であり、
n2が、1又は2であり、
R6が、水素、C1〜6アルコキシ、又はC1〜6アルキルから選択され、
Y1及びY2が、N又はCR7から独立に選択され、R7が、水素、ハロゲン、シアノ、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、又はC1〜6アルキルから選択され、Z1が、O、S、NH、又はCH2から選択される、
式Iの化合物又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。
R1が、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アミノアルキレン、又は4〜7員の飽和若しくは不飽和のカルボシクリル若しくはヘテロシクリル環から選択され、ここで、ヘテロシクリル環は、O、N、又はSから独立に選択される3個までのヘテロ原子で任意選択により置換されており、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アミノアルキレン、及び4〜7員の飽和又は不飽和のカルボシクリル又はヘテロシクリル環は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、SO3H、O-PO3H2、COOR8、CONHR8、SO2NHR8、メチルスルホン、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルキルアミノ、C3〜6アミノシクロアルキル、C3〜6シクロアルキルヒドロキシ、C1〜6アルキルアミノ、又はO、N若しくはSから独立に選択される3個までのヘテロ原子で任意選択により置換されている3〜7員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル環から独立に選択される1〜3個の基で任意選択により置換されており、
R8が、水素又はC1〜6アルキルから選択され、
R2が、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、又はC1〜6アルキルから選択され、
R3が、水素、フルオロ、C1〜4アルコキシ、ヒドロキシル、又はアミノから選択され、
X1が、N又はCR4であり、R4が、水素、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、又はC1〜6アルキルから選択され、
X2が、N又はCR5であり、R5が、水素、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、又はCOOHから選択され、ここで、C1〜6アルキル及びC1〜6アルキルアミノは、COOH、ヒドロキシル、アミノ、又はC1〜6アルキルから選択される1つ又は複数の基で任意選択により置換されており、
n1が、0又は1であり、
n2が、1又は2であり、
R6が、水素、C1〜6アルコキシ、又はC1〜6アルキルから選択され、
Y1及びY2が、N又はCR7から独立に選択され、R7が、水素、ハロゲン、シアノ、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、又はC1〜6アルキルから選択され、
Z1が、O、S、NH、又はCH2から選択される、
式Iの化合物又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。
R1が、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アミノアルキレン、又は4〜7員の飽和若しくは不飽和のカルボシクリル若しくはヘテロシクリル環から選択され、ここで、ヘテロシクリル環は、O、N、又はSから独立に選択される3個までのヘテロ原子で任意選択により置換されており、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アミノアルキレン、及び4〜7員の飽和又は不飽和のカルボシクリル又はヘテロシクリル環は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、SO3H、O-PO3H2、COOR8、CONHR8、SO2NHR8、メチルスルホン、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルキルアミノ、C3〜6アミノシクロアルキル、C3〜6シクロアルキルヒドロキシ、C1〜6アルキルアミノ、又はO、N若しくはSから独立に選択される3個までのヘテロ原子で任意選択により置換されている3〜7員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル環から独立に選択される1〜3個の基で任意選択により置換されており、
R8が、水素又はC1〜6アルキルから選択され、
R2が、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、又はC1〜6アルキルから選択され、
R3が、水素、フルオロ、C1〜4アルコキシ、ヒドロキシル、又はアミノから選択され、
X1が、N又はCR4であり、R4が、水素、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、又はC1〜6アルキルから選択され、
X2が、N又はCR5であり、R5が、水素、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、又はCOOHから選択され、ここで、C1〜6アルキル及びC1〜6アルキルアミノは、COOH、ヒドロキシル、アミノ、又はC1〜6アルキルから選択される1つ又は複数の基で任意選択により置換されており、
n1が、0又は1であり、
n2が、1又は2であり、
R6が、水素、C1〜6アルコキシ、又はC1〜6アルキルから選択され、
Y1及びY2が、N又はCR7から独立に選択され、R7が、水素、ハロゲン、シアノ、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、又はC1〜6アルキルから選択され、
Z1が、O、S、NH、又はCH2から選択される、
式Iの化合物又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。
R1が、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アミノアルキレン、又は4〜7員の飽和若しくは不飽和のカルボシクリル若しくはヘテロシクリル環から選択され、ここで、ヘテロシクリル環は、O、N、又はSから独立に選択される3個までのヘテロ原子で任意選択により置換されており、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アミノアルキレン、及び4〜7員の飽和又は不飽和のカルボシクリル又はヘテロシクリル環は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、SO3H、O-PO3H2、COOR8、CONHR8、SO2NHR8、メチルスルホン、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルキルアミノ、C3〜6アミノシクロアルキル、C3〜6シクロアルキルヒドロキシ、C1〜6アルキルアミノ、又はO、N若しくはSから独立に選択される3個までのヘテロ原子で任意選択により置換されている3〜7員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル環から独立に選択される1〜3個の基で任意選択により置換されており、
R8が、水素又はC1〜6アルキルから選択され、
R2が、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシル、C1〜6アルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、又はC1〜6アルキルから選択され、
R3が、水素、フルオロ、C1〜4アルコキシ、ヒドロキシル、又はアミノから選択され、
X1が、N又はCR4であり、R4が、水素、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、又はC1〜6アルキルから選択され、
X2が、N又はCR5であり、R5が、水素、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、又はCOOHから選択され、ここで、C1〜6アルキル及びC1〜6アルキルアミノは、COOH、ヒドロキシル、アミノ、又はC1〜6アルキルから選択される1つ又は複数の基で任意選択により置換されており、
n1が、0又は1であり、
n2が、1又は2であり、
R6が、水素、C1〜6アルコキシ、又はC1〜6アルキルから選択され、
Y1及びY2が、N又はCR7から独立に選択され、R7が、水素、ハロゲン、シアノ、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、又はC1〜6アルキルから選択され、
Z1が、O、S、NH、又はCH2から選択される、
式Iの化合物又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。
R1が、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アミノアルキレン、又は4〜7員の飽和若しくは不飽和のカルボシクリル若しくはヘテロシクリル環から選択され、ここで、ヘテロシクリル環は、O、N、又はSから独立に選択される3個までのヘテロ原子で任意選択により置換されており、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アミノアルキレン、及び4〜7員の飽和又は不飽和のカルボシクリル又はヘテロシクリル環は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、SO3H、O-PO3H2、COOR8、CONHR8、SO2NHR8、メチルスルホン、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルキルアミノ、C3〜6シクロアルキルヒドロキシ、C3〜6アミノシクロアルキル、C1〜6アルキルアミノ、又はO、N若しくはSから独立に選択される3個までのヘテロ原子で任意選択により置換されている3〜7員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル環から独立に選択される1〜3個の基で任意選択により置換されており、
R8が、水素又はC1〜6アルキルから選択され、
R2が、水素、フルオロ、クロロ、C1〜4アルコキシ、シアノ、ヒドロキシル、又はC1-アルキルから選択され、
R3が、水素、フルオロ、C1〜4アルコキシ、ヒドロキシル、又はアミノから選択され、
X1が、N又はCR4であり、
R4が、水素、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、又はC1〜6アルキルから選択され、
X2が、N又はCR5であり、
R5が、水素、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、又はCOOHから選択され、ここで、C1〜6アルキル及びC1〜6アルキルアミノは、COOH、ヒドロキシル、アミノ、又はC1〜6アルキルから選択される1つ又は複数の基で任意選択により置換されており、
R6が、水素又はC1〜6アルキルから選択され、
n1が、0又は1であり、n2が、1又は2であり、
Y1及びY2が、N又はCR7から独立に選択され、
R7が、水素、ハロゲン、シアノ、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、又はC1〜6アルキルから選択され、
Z1が、O、S、NH、又はCH2から選択され、
式Iの化合物又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。
R1が、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルキルアミノ、又は4〜7員の飽和若しくは不飽和のカルボシクリル若しくはヘテロシクリル環から選択され、ここで、ヘテロシクリル環は、O、N、又はSから独立に選択される3個までのヘテロ原子で任意選択により置換されており、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルキルアミノ、及び4〜7員の飽和又は不飽和のカルボシクリル又はヘテロシクリル環は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、SO3H、O-PO3H2、COOR8、CONHR8、SO2NHR8、メチルスルホン、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルキルアミノ、C3〜6シクロアルキルヒドロキシ、C3〜6アミノシクロアルキル、C1〜6アルキルアミノ、又はO、N若しくはSから独立に選択される3個までのヘテロ原子で任意選択により置換されている3〜7員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル環から独立に選択される1〜3個の基で任意選択により置換されており、
R8が、水素又はC1〜6アルキルから選択され、
R2が、水素、フルオロ、クロロ、C1〜4アルコキシ、シアノ、ヒドロキシル、又はC1-アルキルから選択され、
R3が、水素、フルオロ、C1〜4アルコキシ、ヒドロキシル、又はアミノから選択され、
X1が、N又はCR4であり、
R4が、水素、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、又はC1〜6アルキルから選択され、
X2が、N又はCR5であり、
R5が、水素、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、又はCOOHから選択され、ここで、C1〜6アルキル及びC1〜6アルキルアミノは、COOH、ヒドロキシル、アミノ、又はC1〜6アルキルから選択される1つ又は複数の基で任意選択により置換されており、
R6が、水素又はC1〜6アルキルから選択され、
n1が、0又は1であり、n2が、1又は2であり、
Y1及びY2が、N又はCR7から独立に選択され、
R7が、水素、ハロゲン、シアノ、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、又はC1〜6アルキルから選択され、
Z1が、O、S、NH、又はCH2から選択される、
式Iの化合物又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。
R1が、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルキルアミノ、又は4〜7員の飽和若しくは不飽和のカルボシクリル若しくはヘテロシクリル環から選択され、ここで、ヘテロシクリル環は、O、N、又はSから独立に選択される3個までのヘテロ原子で任意選択により置換されており、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルキルアミノ、及び4〜7員の飽和又は不飽和のカルボシクリル又はヘテロシクリル環は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、O-PO3H2、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルキルアミノ、C3〜6シクロアルキルヒドロキシ、C3〜6アミノシクロアルキル、C1〜6アルキルアミノ、又はO、N若しくはSから独立に選択される3個までのヘテロ原子で任意選択により置換されている3〜7員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル環から独立に選択される1〜3個の基で任意選択により置換されており、
R2が、水素、フルオロ、クロロ、C1〜4アルコキシ、シアノ、ヒドロキシル、又はC1-アルキルから選択され、
R3が、水素、フルオロ、C1〜4アルコキシ、ヒドロキシル、又はアミノから選択され、
X1が、N又はCR4であり、
R4が、水素、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、又はC1〜6アルキルから選択され、
X2が、N又はCR5であり、
R5が、水素、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、又はCOOHから選択され、ここで、C1〜6アルキル及びC1〜6アルキルアミノは、COOH、ヒドロキシル、アミノ、又はC1〜6アルキルから選択される1つ又は複数の基で任意選択により置換されており、
R6が、水素又はC1〜6アルキルから選択され、
n1が、0又は1であり、n2が、1又は2であり、
Y1及びY2が、N又はCR7から独立に選択され、
R7が、水素、ハロゲン、シアノ、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、又は1-6アルキルから選択され、
Z1が、O、S、NH、又はCH2から選択される、
式Iの化合物又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。
R1が、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C3〜5シクロアルキル、C1〜4アルキルアミノ、又は4〜7員の飽和若しくは不飽和のカルボシクリル若しくはヘテロシクリル環から選択され、ここで、ヘテロシクリル環は、O、N、又はSから独立に選択される3個までのヘテロ原子で任意選択により置換されており、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C3〜5シクロアルキル、C1〜4アルキルアミノ、及び4〜7員の飽和又は不飽和のカルボシクリル又はヘテロシクリル環は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、SO3H、O-PO3H2、COOR8、CONHR8、SO2NHR8、メチルスルホン、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルキルアミノ、C3〜6シクロアルキルヒドロキシ、C3〜6アミノシクロアルキル、C1〜6アルキルアミノ、又はO、N若しくはSから独立に選択される3個までのヘテロ原子で任意選択により置換されている3〜7員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル環から独立に選択される1〜3個の基で任意選択により置換されており、
R8が、水素又はC1〜6アルキルから選択され、
R2が、水素、フルオロ、クロロ、C1〜4アルコキシ、シアノ、ヒドロキシル、又はC1-アルキルから選択され、
R3が、水素、フルオロ、C1〜4アルコキシ、ヒドロキシル、又はアミノから選択され、
X1が、N又はCR4であり、
R4が、水素、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、又はC1〜6アルキルから選択され、
X2が、N又はCR5であり、
R5が、水素、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、又はCOOHから選択され、ここで、C1〜6アルキル及びC1〜6アルキルアミノは、COOH、ヒドロキシル、アミノ、又はC1〜6アルキルから選択される1つ又は複数の基で任意選択により置換されており、
R6が、水素又はC1〜6アルキルから選択され、
n1が、0又は1であり、n2が、1又は2であり、
Y1及びY2が、N又はCR7から独立に選択され、
R7が、水素、ハロゲン、シアノ、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、又はC1〜6アルキルから選択され、
Z1が、O、S、NH、又はCH2から選択される、
式Iの化合物又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。
R1が、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C3〜5シクロアルキル、C1〜4アルキルアミノ、又は4〜7員の飽和若しくは不飽和のカルボシクリル若しくはヘテロシクリル環から選択され、ここで、ヘテロシクリル環は、O、N、又はSから独立に選択される3個までのヘテロ原子で任意選択により置換されており、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C3〜5シクロアルキル、C1〜4アルキルアミノ、又は4〜7員の飽和若しくは不飽和のカルボシクリル若しくはヘテロシクリル環は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、O-PO3H2、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルキルアミノ、C3〜6シクロアルキルヒドロキシ、C3〜6アミノシクロアルキル、C1〜6アルキルアミノ、又はO、N若しくはSから独立に選択される3個までのヘテロ原子で任意選択により置換されている3〜7員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル環から独立に選択される1〜3個の基で任意選択により置換されており、
R2が、水素、フルオロ、クロロ、C1〜2アルコキシ、シアノ、ヒドロキシル、又はC1アルキルから選択され、
R3が、水素、フルオロ、C1〜4アルコキシ、ヒドロキシル、又はアミノから選択され、
X1が、N又はCR4であり、
R4が、水素、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、又はC1〜6アルキルから選択され、
X2が、N又はCR5であり、
R5が、水素、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、又はCOOHから選択され、ここで、C1〜6アルキル及びC1〜6アルキルアミノは、COOH、ヒドロキシル、アミノ、又はC1〜6アルキルから選択される1つ又は複数の基で任意選択により置換されており、
R6が、水素又はC1〜6アルキルから選択され、
n1が、0又は1であり、n2が、1又は2であり、
Y1及びY2が、N又はCR7から独立に選択され、
R7が、水素、ハロゲン、シアノ、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、又はC1〜6アルキルから選択され、
Z1が、O、S、NH、又はCH2から選択される、
式Iの化合物又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。
R1が、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルキルアミノ、又は4〜7員の飽和若しくは不飽和のカルボシクリル若しくはヘテロシクリル環から選択され、ここで、ヘテロシクリル環は、O、N、又はSから独立に選択される3個までのヘテロ原子で任意選択により置換されており、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルキルアミノ、及び4〜7員の飽和又は不飽和のカルボシクリル又はヘテロシクリル環は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、O-PO3H2、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルキルアミノ、C3〜6シクロアルキルヒドロキシ、C3〜6アミノシクロアルキル、C1〜6アルキルアミノ、又はO、N若しくはSから独立に選択される3個までのヘテロ原子で任意選択により置換されている3〜7員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル環から独立に選択される1〜3個の基で任意選択により置換されており、
R2が、水素、フルオロ、クロロ、C1アルコキシ、シアノ、ヒドロキシル、又はC1-アルキルから選択され、
R3が、水素、フルオロ、C1アルコキシ、ヒドロキシル、又はアミノから選択され、
X1が、N又はCR4であり、
R4が、水素、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、又はC1〜6アルキルから選択され、
X2が、N又はCR5であり、
R5が、水素、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、又はCOOHから選択され、ここで、C1〜6アルキル及びC1〜6アルキルアミノは、COOH、ヒドロキシル、アミノ、又はC1〜6アルキルから選択される1つ又は複数の基で任意選択により置換されており、
R6が、水素又はC1アルキルから選択され、
n1が、0又は1であり、n2が、1又は2であり、
Y1及びY2が、N又はCR7から独立に選択され、
R7が、水素、ハロゲン、シアノ、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、又はC1〜6アルキルから選択され、
Z1が、O、S、NH、又はCH2から選択される、
式Iの化合物又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。
R1が、C1〜4アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜4シクロアルキル、C1〜4アルキルアミノ、又は4〜7員の飽和カルボシクリル若しくはヘテロシクリル環から選択され、ここで、ヘテロシクリル環は、O、N、又はSから独立に選択される3個までのヘテロ原子で任意選択により置換されており、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C3〜5シクロアルキル、C1〜4アルキルアミノ、及び4〜7員の飽和カルボシクリル又はヘテロシクリル環は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、O-PO3H2、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、C3〜5シクロアルキル、C3〜5シクロアルキルアミノ、C3〜5シクロアルキルヒドロキシ、C3〜5アミノシクロアルキル、C1〜4アルキルアミノ、又はO、N若しくはSから独立に選択される3個までのヘテロ原子で任意選択により置換されている3〜7員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル環から独立に選択される1〜3個の基で任意選択により置換されており、
R2が、水素、フルオロ、クロロ、C1アルコキシ、シアノ、ヒドロキシル又はC1-アルキルから選択され、
R3が、水素、フルオロ、C1アルコキシ、ヒドロキシル、又はアミノから選択され、
X1が、N又はCR4であり、
R4が、水素、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、又はC1〜6アルキルから選択され、
X2が、N又はCR5であり、
R5が、水素、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、又はCOOHから選択され、ここで、C1〜6アルキル及びC1〜6アルキルアミノは、COOH、ヒドロキシル、アミノ、又はC1〜6アルキルから選択される1つ又は複数の基で任意選択により置換されており、
R6が、水素又はC1アルキルから選択され、
n1が、0又は1であり、n2が、1又は2であり、
Y1及びY2が、N又はCR7から独立に選択され、
R7が、水素、ハロゲン、シアノ、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、又はC1〜6アルキルから選択され、
Z1が、O、S、NH、又はCH2から選択される、
式Iの化合物又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。
R1が、C1〜3アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜4シクロアルキル、C1〜4アルキルアミノ、又は4〜6員の飽和カルボシクリル又はヘテロシクリル環から選択され、ヘテロシクリル環は、O又はNから独立に選択される2個までのヘテロ原子で任意選択により置換されており、C1〜3アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜4シクロアルキル、C1〜4アルキルアミノ、及び4〜6員の飽和カルボシクリル又はヘテロシクリル環は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、C3〜5シクロアルキル、C3〜5シクロアルキルアミノ、C3〜5シクロアルキルヒドロキシ、C3〜5アミノシクロアルキル、C1〜4アルキルアミノ、又はO若しくはNから独立に選択される3個までのヘテロ原子で任意選択により置換されている3〜6員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル環から独立に選択される1〜3個の基で任意選択により置換されており、
R2が、水素、フルオロ、クロロ、C1アルコキシ、シアノ、ヒドロキシル、又はC1-アルキルから選択され、
R3が、水素、フルオロ、C1アルコキシ、ヒドロキシル、又はアミノから選択され、
X1が、N又はCR4であり、
R4が、水素、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、又はC1〜6アルキルから選択され、
X2が、N又はCR5であり、
R5が、水素、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、又はCOOHから選択され、ここで、C1〜6アルキル及びC1〜6アルキルアミノは、COOH、ヒドロキシル、アミノ、又はC1〜6アルキルから選択される1つ又は複数の基で任意選択により置換されており、
R6が、水素又はC1アルキルから選択され、
n1が、0又は1であり、n2が、1又は2であり、
Y1及びY2が、N又はCR7から独立に選択され、
R7が、水素、ハロゲン、シアノ、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、又はC1〜6アルキルから選択され、
Z1が、O、S、NH、又はCH2から選択される、
式Iの化合物又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。
R1が、C1〜3アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜4シクロアルキル、C1〜4アルキルアミノ、又は4〜6員の飽和カルボシクリル又はヘテロシクリル環から選択され、ここで、ヘテロシクリル環は、O又はNから独立に選択される2個までのヘテロ原子で任意選択により置換されており、C1〜3アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜4シクロアルキル、C1〜4アルキルアミノ、及び4〜6員の飽和カルボシクリル又はヘテロシクリル環は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、C3〜5シクロアルキル、C3〜5シクロアルキルアミノ、C3〜5シクロアルキルヒドロキシ、C3〜5アミノシクロアルキル、C1〜4アルキルアミノ、又はO若しくはNから独立に選択される3個までのヘテロ原子で任意選択により置換されている3〜6員の飽和又は不飽和のヘテロシクリル環から独立に選択される1〜3個の基で任意選択により置換されており、
R2が、水素、フルオロ、クロロ、C1アルコキシ、シアノ、ヒドロキシル、又はC1アルキルから選択され、
R3が、水素、フルオロ、C1アルコキシ、ヒドロキシル、又はアミノから選択され、
X1が、N又はCR4であり、
R4が、水素、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、又はC1〜6アルキルから選択され、
X2が、N又はCR5であり、
R5が、水素、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、又はCOOHから選択され、ここで、C1〜6アルキル及びC1〜6アルキルアミノは、COOH、ヒドロキシル、アミノ、又はC1〜6アルキルから選択される1つ又は複数の基で任意選択により置換されており、
R6が、水素又はC1アルキルから選択され、
n1が、0であり、n2が、1又は2であり、
Y1及びY2が、N又はCR7から独立に選択され、
R7が、水素、ハロゲン、シアノ、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、又はC1〜6アルキルから選択され、
Z1が、O、S、NH、又はCH2から選択される、
式Iの化合物又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。
R1が、C1〜3アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜4シクロアルキル、C1〜4アルキルアミノ、又は4〜6員の飽和カルボシクリル又はヘテロシクリル環から選択され、ここで、ヘテロシクリル環は、O又はNから独立に選択される2個までのヘテロ原子で任意選択により置換されており、C1〜3アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜4シクロアルキル、C1〜4アルキルアミノ、及び4〜6員の飽和カルボシクリル又はヘテロシクリル環は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C3〜5シクロアルキル、C3〜5シクロアルキルアミノ、C3〜5シクロアルキルヒドロキシ、C3〜5アミノシクロアルキル、C1〜4アルキルアミノ、又はO若しくはNから独立に選択される3個までのヘテロ原子で任意選択により置換されている3〜6員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル環から独立に選択される1〜3個の基で任意選択により置換されており、
R2が、水素、フルオロ、C1アルコキシ、シアノ、ヒドロキシル、又はC1アルキルから選択され、
R3が、水素、フルオロ、C1アルコキシ、ヒドロキシル、又はアミノから選択され、
X1が、N又はCR4であり、
R4が、水素、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、又はC1〜6アルキルから選択され、
X2が、N又はCR5であり、
R5が、水素、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、又はCOOHから選択され、ここで、C1〜6アルキル及びC1〜6アルキルアミノは、COOH、ヒドロキシル、アミノ、又はC1〜6アルキルから選択される1つ又は複数の基で任意選択により置換されており、
R6が、水素又はC1アルキルから選択され、
n1が、0であり、n2が、1又は2であり、
Y1及びY2が、N又はCR7から独立に選択され、
R7が、水素、ハロゲン、シアノ、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、又はC1〜6アルキルから選択され、
Z1が、O、S、NH、又はCH2から選択される、
式Iの化合物又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。
R1が、CH3、CH2CH3、CH2OCH3、CH(CH3)2、シクロプロピル、シクロブチル、CH2CF3、CH2CHFCH3、CH2CF2CH3、CH2CH(OH)CH3、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、CH2CH(OCH3)CH3、CH2CH2NH2、CH2CH2NHCH3、CH2CH(NH2)CH3、CH2CH2N(CH3)2、CH2CHFCH2NH2、CH2CF2CH2NH2、
R2が、水素、フルオロ、クロロ、C1アルコキシ、シアノ、ヒドロキシル、又はC1-アルキルから選択され、
R3が、水素、フルオロ、C1アルコキシ、ヒドロキシル、又はアミノから選択され、
X1が、N又はCR4であり、
R4が、水素、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、又はC1〜6アルキルから選択され、
X2が、N又はCR5であり、
R5が、水素、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、又はCOOHから選択され、ここで、C1〜6アルキル及びC1〜6アルキルアミノは、COOH、ヒドロキシル、アミノ、又はC1〜6アルキルから選択される1つ又は複数の基で任意選択により置換されており、
R6が、水素又はC1アルキルから選択され、
n1が、0又は1であり、n2が、1又は2であり、
Y1及びY2が、N又はCR7から独立に選択され、
R7が、水素、ハロゲン、シアノ、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、又はC1〜6アルキルから選択され、
Z1が、O、S、NH、又はCH2から選択され、
式Iの化合物又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。
R1が、CH3、CH2CH3、CH2OCH3、CH(CH3)2、シクロプロピル、シクロブチル、CH2CF3、CH2CHFCH3、CH2CF2CH3、CH2CH(OH)CH3、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、CH2CH(OCH3)CH3、CH2CH2NH2、CH2CH2NHCH3、CH2CH(NH2)CH3、CH2CH2N(CH3)2、CH2CHFCH2NH2、CH2CF2CH2NH2、
R2が、水素、フルオロ、クロロ、メトキシ、メチル、シアノ又はヒドロキシルから選択され、
R3が、水素、フルオロ、メトキシ、ヒドロキシル、又はアミノから選択され、
X1が、N又はCR4であり、
R4が、水素、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、又はC1〜6アルキルから選択され、
X2が、N又はCR5であり、
R5が、水素、シアノ、COOH、CH2COOH、CH2OH、CH2NH2、CH(CH3)NH2、CH2NHCH3、CH2NHCH2CH2OH、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、又はC1〜6アルキルから選択され、
R6が、水素又はC1アルキルから選択され、
n1が、0又は1であり、n2が、1又は2であり、
Y1及びY2が、N又はCR7から独立に選択され、
R7が、水素、ハロゲン、シアノ、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、又はC1〜6アルキルから選択され、
Z1が、O、S、NH、又はCH2から選択される、
式Iの化合物又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。
R1が、独立に、CH3、CH2CH3、CH2OCH3、CH(CH3)2、シクロプロピル、CH2CH(OH)CH3、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、CH2CH2NH2、CH2CH2NHCH3、CH2CH(NH2)CH3、CH2CH2N(CH3)2、
R2が、水素、フルオロ、クロロ、メトキシ、メチル、シアノ又はヒドロキシルから選択され、
R3が、水素、フルオロ、メトキシ、ヒドロキシル、又はアミノから選択され、
X1が、N又はCR4であり、
R4が、水素、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、又はC1〜6アルキルから選択され、
X2が、N又はCR5であり、
R5が、水素、シアノ、COOH、CH2COOH、CH2OH、CH2NH2、CH(CH3)NH2、CH2NHCH3、CH2NHCH2CH2OH、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、又はC1〜6アルキルから選択され、
R6が、水素又はC1アルキルから選択され、
n1が、0又は1であり、n2が、1又は2であり、
Y1及びY2が、N又はCR7から独立に選択され、
R7が、水素、ハロゲン、シアノ、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、又はC1〜6アルキルから選択され、
Z1が、O、S、NH、又はCH2から選択される、
式Iの化合物又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。
R1が、独立に、CH3、CH2CH3、CH2OCH3、CH(CH3)2、シクロプロピル、CH2CH(OH)CH3、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、CH2CH2NH2、CH2CH2NHCH3、CH2CH(NH2)CH3、CH2CH2N(CH3)2、
R2が、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、又はヒドロキシルから選択され、
R3が、水素、フルオロ、又はアミノから選択され、
X1が、N又はCR4であり、
R4が、水素、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、又はC1〜6アルキルから選択され、
X2が、N又はCR5であり、
R5が、水素、シアノ、COOH、CH2NH2、CH(CH3)NH2、CH2NHCH3、CH2NHCH2CH2OH、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、又はC1〜6アルキルから選択され、
R6が、水素又はC1アルキルから選択され、
n1が、0又は1であり、n2が、1又は2であり、
Y1及びY2が、N又はCR7から独立に選択され、
R7が、水素、ハロゲン、シアノ、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、又はC1〜6アルキルから選択され、
Z1が、O、S、NH、又はCH2から選択される、
式Iの化合物又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。
R1が、独立に、CH3、CH2CH3、CH2OCH3、CH(CH3)2、シクロプロピル、CH2CH(OH)CH3、
R2が、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、又はヒドロキシルから選択され、
R3が、水素、フルオロ、又はアミノから選択され、
X1が、N又はCR4であり、
R4が、水素、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、又はC1〜6アルキルから選択され、
X2が、N又はCR5であり、
R5が、水素、シアノ、COOH、CH2NH2、CH(CH3)NH2、CH2NHCH3、CH2NHCH2CH2OH、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、又はC1〜6アルキルから選択され、
R6が、水素から選択され、
n1が、0であり、n2が、1又は2であり、
Y1及びY2が、N又はCR7から独立に選択され、
R7が、水素、ハロゲン、又はC1〜6アルキルから選択され、
Z1が、O、S、NH、又はCH2から選択される、
式Iの化合物又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。
R1が、独立に、CH3、CH2CH3、CH2OCH3、CH(CH3)2、シクロプロピル、CH2CH(OH)CH3、
R2が、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、又はヒドロキシルから選択され、
R3が、水素、フルオロ、又はアミノから選択され、
X1が、N又はCR4であり、
R4が、水素、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、又はC1〜6アルキルから選択され、
X2が、N又はCR5であり、
R5が、水素、シアノ、COOH、CH2NH2、CH(CH3)NH2、CH2NHCH3、CH2NHCH2CH2OH、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、又はC1〜6アルキルから選択され、
R6が、水素から選択され、
n1が、0であり、n2が、1又は2であり、
Y1及びY2が、N又はCR7から独立に選択され、
R7が、水素、ハロゲン、又はC1〜6アルキルから選択され、
Z1が、O、S、又はCH2から選択される、
式Iの化合物又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。
R1が、独立に、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、シクロプロピル、CH2OCH3、CH2CH(OH)CH3、
R2が、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、又はヒドロキシルから選択され、
R3が、水素、フルオロ、又はアミノから選択され、
X1が、N又はCR4であり、
R4が、水素又はC1〜6アルキルから選択され、
X2が、N又はCR5であり、
R5が、水素又はC1〜6アルキルから選択され、
R6が、水素から選択され、
n1が、0であり、n2が、1又は2であり、
Y1及びY2が、N又はCR7から独立に選択され、
R7が、水素から選択され、
Z1が、O、又はSから選択される、
式Iの化合物又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。
からなる群から選択される、式Iの化合物又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。
実施例及び本明細書の他所において、以下の略語が用いられる。
TLC-薄層クロマトグラフィー、
HPLC-高圧液体クロマトグラフィー、
MPLC-中圧液体クロマトグラフィー、
NMR-核磁気共鳴分光法、
DMSO-ジメチルスルホキシド、
CDCl3-重水素化クロロホルム、
MeOD-重水素化メタノール、すなわちD3COD、
MS-質量分析法、
ESP(又はES)-エレクトロスプレー、
EI-電子衝撃、
APCI-大気圧化学イオン化、
THF-テトラヒドロフラン、
DCM-ジクロロメタン、
MeOH-メタノール、
DMF-ジメチルホルムアミド、
EtOAc-酢酸エチル、
LC/MS-液体クロマトグラフィー/質量分析、
h-時間、
min-分、
d-日、
MTBD-N-メチル-1,5,7-トリアザビシクロ[4.4.0]デカ-5-エン、
TFA-トリフルオロ酢酸、
v/v-体積/体積比、
Bocは、t-ブトキシカルボニルを示し、
Cbzは、ベンジルオキシカルボニルを示し、
Bzは、ベンゾイルを示し、
atmは、大気圧を示し、
rtは、室温を示し、
mgは、ミリグラムを示し、
gは、グラムを示し、
μLは、マイクロリットルを示し、
mLは、ミリリットルを示し、
Lは、リットルを示し、
μMは、マイクロモルを示し、
mMは、ミリモルを示し、
Mは、モルを示し、
Nは、正常を示し、
nmは、ナノメートルを示す。
蒸発は、真空中で回転蒸発によって行い、後処理手順は、濾過によって残留固体を除去した後に行った。温度は℃で記載される。操作は、典型的に18〜26℃の範囲の室温で、別段指定されない限り、又はそうでなければ当業者が不活性雰囲気中で作業できない限り、空気を排除せずに行った。化合物を精製するために、カラムクロマトグラフィー(フラッシュ手順による)を使用し、別段指定されない限りMerck社のKieselgelシリカ(Art.9385)で実施した。一般に、反応過程の後に、TLC、HPLC、又はLC/MSを行ったが、反応時間は、単に例として示される。収量は、単に例として示され、必ずしも達成可能な最大値ではない。本開示の最終生成物の構造は、一般にNMR及び質量スペクトル技術によって確認した。プロトン磁気共鳴スペクトルは、一般に、別段指定されない限りDMSO d6で、Bruker社のDRX 300分光計又はBruker社のDRX-400分光計を、それぞれ300MHz又は400MHzのフィールド強度で操作して使用して決定した。NMRスペクトルが複雑である場合、診断シグナルだけを記録する。化学シフトを、外部標準(δスケール)としてのテトラメチルシラン由来の低磁場ppmで記録し、したがってピーク多重度が示される。s、一重線;d、二重線;dd、二重線の二重線;dt、三重線の二重線;dm、多重線の二重線;t、三重線、m、多重線;br、ブロード。高速原子衝撃(FAB)質量スペクトルデータは、一般に、エレクトロスプレーで実施されるプラットフォーム分光計(Micromass社によって供給)を使用して得、適切な場合、正イオンデータ若しくは負イオンデータのいずれかを収集し、又はSedex 75ELSDを備えたAgilent 1100シリーズLC/MSを使用して得、適切な場合、正イオンデータ若しくは負イオンデータのいずれかを収集した。同位体分裂によって複数の質量スペクトルピーク(例えば塩素が存在する場合)が得られる分子については、最低質量の主要イオンを記録する。逆相HPLCは、Agilent社の装置でYMC Pack ODS AQ(100×20mmID、粒径S5Å、細孔径12nm)を使用して行い、各中間体を、その後の段階に必要な標準に精製し、割り当てられた構造が正確であることを確認するために、十分詳細に特徴付けた。純度は、HPLC、TLC、又はNMRによって評価し、識別は、適宜、赤外分光法(IR)、質量分析法又はNMR分光法によって決定した。
式Aの化合物を調製するための一般過程
式(E)の化合物をN-アルキル化して、式(D)の化合物を得た。更に、式Dの化合物を、パラジウム触媒ヒドロキシル化を介して式(C)の化合物に変換した。次に、以下の一般スキームに図示される通り、ハロアルキルアセタール試薬(例えばBrCH2(CHR3)n1(CH2)n1-1CH(OCH2CH3)2)を用いるナフチリドンのヒドロキシ基のアルキル化を介して、式(C)の化合物から式(A)の化合物を得た。
式(B)の化合物を、以下のスキームに概説される通り、式(H)の化合物及び式Iの化合物から得た。最適な反応条件下で、式(I)との式(H)の化合物のパラジウム触媒Buchwaldカップリングによって、式(J)の化合物を提供した。更に、式(J)の化合物を、アジ化反応を介して式(K)の化合物に変換し、アジド官能基の還元によって式(B)の化合物を提供した。
Z1がOであり、n1=0であり、R3がH又はOHである、式Ia及び式Ibの化合物は、以下のスキームに示される通り、式(L)の化合物を式(G)又は(F)の化合物と反応させることによって調製することができる。式(G)の化合物を用いる式(L)の化合物の還元的アミノ化によって、式Iaの化合物を提供し、式(L)の化合物を用いる式(F)の化合物のエポキシド開環によって、式Ibの化合物を提供した。
中間体の合成
6-(5-(2-アミノエチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(中間体I)の合成
中間体I、6-(5-(2-アミノエチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(CAS番号2156619-15-5)を、国際公開第2017199265号に報告されている通り合成した。
0℃に冷却した撹拌したTBDMS-Cl(38.46g、0.256mol)、イミダゾール(23.2g、0.341mol)、DMAP(2.08g、0.017mol)のDMF(200mL)溶液に、DMF(25mL)中(R)-5-(ヒドロキシメチル)オキサゾリジン-2-オン(CAS:97859-49-9、20g、0.1709mmol)を添加し、25℃で2時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を、水、ブライン溶液(200mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。それを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(230〜400メッシュ、石油エーテル中20〜25%酢酸エチル)、IIa(32g、81%)を得た。
LC_MS C10H21NO3Siの計算値, 231.37, 実測値232.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.11 (s, 1H), 4.72-4.66 (m, 1H), 3.86-3.82 (m, 1H), 3.79-3.76 (m, 1H), 3.66-3.62 (m, 1H), 3.58-3.55 (m, 1H), 0.91 (s, 9H), 0.11 (s, 6H).
撹拌したIIa(32g、0.139mol)及び6-ブロモ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(国際公開第2017199265号、31.7g、0.139mol)の乾燥1,4-ジオキサン(50mL)溶液に、t-ブチル-X-Phosメシルクロリド複合体(5.5g、0.0069mol)及びナトリウムtert-ブトキシド(19.94g、0.207mol)を添加し、20分間脱気した。次にそれを、封止管中で100℃において16時間加熱した。反応が完了した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。それを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(230〜400メッシュ、石油エーテル中25〜30%酢酸エチル)、IIb(45.6g、86%)を得た。
LC_MS C17H25N3O5Siの計算値, 379.49, 実測値380.0.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6). δ 7.60 (d, J = 8.68 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.68 Hz, 1H), 4.77-4.73 (m, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.15-4.10 (m, 1H), 3.93-3.89 (m, 3H), 0.79 (s, 9H), 0.04 (s, 6H).
0℃に冷却した撹拌したIIb(45g、0.118mol)のTHF(250mL)溶液に、tert-ブチルフッ化アンモニウム(THF中1M)(296mL、0.296mol)を滴下添加し、25℃で3時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水でクエンチし、得られた固体を濾過し、真空中で乾燥させて、IIcの白色の固体(29g、92%)を得た。
LC_MS C11H11N3O5の計算値, 265.23, 実測値= 265.9.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.22 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 5.21 (bs, 1H), 4.70-4.66 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.12-4.07 (m, 1H), 3.92-3.88 (m, 1H), 3.69-3.65 (m, 1H), 3.54-3.34 (m, 1H).
0℃に冷却した撹拌したIIc(29g、0.109mol)の乾燥DMF(300mL)溶液に、トリエチルアミン(45.7mL、0.328mol)及びメシルクロリド(17mL、0.218mol)を添加し、25℃で2時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水でクエンチし、得られた固体を濾過し、真空中で乾燥させて、IIdの白色の固体(30g、80%)を得た。
LC_MS C12H13N3O7Sの計算値, 343.31; 実測値344.0.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.27 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 5.00 (bs, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.63-4.51 (m, 2H), 4.25-4.20 (m, 1H), 3.90-3.85 (m, 1H), 3.35 (s, 3H).
0℃に冷却した撹拌したIId(30g、0.087mol)のDMF(300mL)溶液に、ナトリウムアジド(17g、0.262mol)を添加し、60℃で3時間加熱した。反応が完了した後、反応混合物を水でクエンチし、得られた固体を濾過し、真空中で乾燥させて、IIeの白色の固体(22g、87%)を得た。
LC_MS C11H10N6O4の計算値, 290.24; 実測値290.9.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.26 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 4.88 (bs, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.16 (t, J = 9.60 Hz, 1H), 3.70-3.84 (m, 3H).
撹拌したIIe(22g、0.075mol)のTHF:MeOH(1:1)(400ml)溶液に、10%炭素担持パラジウム(7g)を添加し、25℃においてH2下で4時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を、セライト床を介して、THF及びMeOHを使用して濾過し、減圧下で濃縮して、II(15g、75%)を得た。
C11H12N4O4のLC_MS算出値264.24、観測値265.1。
LC_MS C16H20N4O6の計算値: 364.36; 実測値 265.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 11.23 (s, 1H), 7.61(d, 1H, J=8.8 Hz), 7.45 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.24 (m, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.16-4.11 (m, 1H), 3.84-3.80 (m, 1H), 3.25 (m, 2H),1.36 (s, 9H).
LC_MS C11H12N4O4の計算値, 264.24; 実測値 265.1 [M+H];
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 11.05 (brs, 1H), 7.62(d, 1H, J=8.8 Hz), 7.45 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.05 (brs, 2H), 4.83 (m, 1H), 4.62(s, 2H), 4.23-4.20 (m, 1H), 3.87-3.82 (m, 1H), 3.19-3.10(m, 2H).
0℃に冷却した撹拌したTBDMS-Cl(5.74g、0.0384mol)、イミダゾール(3.4g、0.0512mol)、DMAP(0.31g、0.0025mol)のDMF(15mL)溶液に、DMF(15mL)中(S)-5-(ヒドロキシメチル)オキサゾリジン-2-オン(3g、0.0256mmol)を添加し、25℃で2時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を、水、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。それを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(230〜400メッシュ、石油エーテル中20〜25%酢酸エチル)、IIIa(3.6g、61%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ5.11 (s, 1H), 4.72-4.66 (m, 1H), 3.86-3.82 (m, 1H), 3.79-3.76 (m, 1H), 3.66-3.62 (m, 1H), 3.58-3.55 (m, 1H), 0.91 (s, 9H), 0.11 (s, 6H).
LC_MS C10H21NO3Siの計算値, 231.37, 実測値232.1.
撹拌したIIIa(3.92g、0.0171mol)及び6-ブロモ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(国際公開第2017199265号、3.6g、0.0155mol)の乾燥1,4-ジオキサン(50mL)溶液に、t-ブチル-X-Phosメシルクロリド複合体(0.618g、0.0077mol)及びナトリウムt
ert-ブトキシド(2.24g、0.0234mol)を添加し、20分間脱気した。次にそれを、封止管中で100℃において16時間加熱した。反応が完了した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。それを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(230〜400メッシュ、石油エーテル中25〜30%酢酸エチル)、IIIb(3.5g、59%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.60 (d, J = 8.68 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.68 Hz, 1H), 4.77-4.73 (m, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.15-4.10 (m, 1H), 3.93-3.89 (m, 3H), 0.79 (s, 9H), 0.04 (s, 6H);
LC_MS C17H25N3O5Siの計算値, 379.49, 実測値380.0.
0℃に冷却した撹拌したIIIb(5g、0.0132mol)のTHF(25mL)溶液に、tert-ブチルフッ化アンモニウム(THF中1M)(29.38mL、0.0293mol)を滴下添加し、25℃で3時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水でクエンチし、得られた固体を濾過し、真空中で乾燥させて、IIIcの白色の固体(3.0g、85%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.22 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 5.21 (bs, 1H), 4.70-4.66 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.12-4.07 (m, 1H), 3.92-3.88 (m, 1H), 3.69-3.65 (m, 1H), 3.54-3.34 (m, 1H); LC_MS C11H11N3O5の計算値, 265.23, 実測値= 265.9.
0℃に冷却した撹拌したIIIc(3g、0.0113mol)の乾燥DMF(30mL)溶液に、トリエチルアミン(3.15mL、0.0226mol)及びメシルクロリド(1.05mL、0.0135mol)を添加し、25℃で2時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水でクエンチし、濾過した。得られた固体を真空中で乾燥させて、IIIdの白色の固体(2.8g、73%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.27 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 5.00 (bs, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.63-4.51 (m, 2H), 4.25-4.20 (m, 1H), 3.90-3.85 (m, 1H), 3.35 (s, 3H);
LC_MS C12H13N3O7Sの計算値, 343.31; 実測値344.0.
0℃に冷却した撹拌したIIId(2.8g、0.00816mol)のDMF(28mL)溶液に、ナトリウムアジド(1.3g、0.0204mol)を添加し、60℃で3時間加熱した。反応が完了した後、反応混合物を水でクエンチし、濾過した。得られた固体を真空中で乾燥させて、IIIeの白色の固体(1.9g、80%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ11.26 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 4.88 (bs, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.16 (t, J = 9.60 Hz, 1H), 3.84-3.70-3.84 (m, 3H);
LC_MS C11H10N6O4の計算値, 290.24; 実測値290.9.
撹拌したIIIe(1.9g、0.00653mol)のTHF:MeOH(1:1)(40ml)溶液に、10%炭素担持パラジウム(0.6g)を添加し、25℃においてH2下で4時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を、セライト床を介して、THF及びMeOHを使用して濾過し、減圧下で濃縮して、III(1.22g、70%)を得た。粗製材料を、次の工程のために任意の精製をすることなく取っておいた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ7.61 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.10 (t, J = 8.80 Hz, 1H), 3.91-3.86 (m, 1H), 2.88-2.79 (m, 2H);
LC_MS C11H12N4O4の計算値, 264.24; 実測値265.1.
その後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して、ジオキサンを除去した。得られた残留物を水(750mL)で希釈し、HCl(1.5N)を使用して中和した。沈殿した固体を濾別し、真空下で乾燥させて、化合物IVを濁った白色の固体として得た。収量:60g、89.9%
LC_MS C6H4ClN3O2の計算値, 185.57, 実測値184.0 (M-1H);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.86 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 4.90 (s, 2H).
撹拌したIV(2.5g、13.51mmol)及びIIIa(3.43g、14.86mmol)の乾燥1,4-ジオキサン(40mL)溶液に、t-ブチル-X-Phosメシルクロリド複合体(0.53g、0.67mmol)及びナトリウムtert-ブトキシド(1.94g、20.27mmol)を添加し、20分間脱気した。次にそれを、封止管中で100℃において16時間加熱した。反応が完了した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。それを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(230〜400メッシュ、石油エーテル中25〜30%酢酸エチル)、Va(3g、59%)を得た。
LC_MS C16H24N4O5Siの計算値, 380.48, 実測値381.1 (M+1H);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.61 (s, 1H), 8.37 - 8.35 (m, 1H), 4.85 - 4.79 (m, 3H), 4.12 - 4.06 (m, 1H), 3.89 - 3.74 (m, 3H), 0.84 - 0.71 (m, 9H), 0.03 - 0.00 (m, 6H).
0℃に冷却した撹拌したVa(3g、7.89mmol)のTHF(30mL)溶液に、tert-ブチルフッ化アンモニウム(THF中1M)(15.8mL、15.78mmol)を滴下添加し、室温で3時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗製物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(230〜400メッシュ、石油エーテル中50〜50%酢酸エチル)、Vb(1.5g、71%)を得た。
LC_MS C10H10N4O5の計算値, 266.21, 実測値267.1 (M+1H);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.62 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 5.23 - 5.07 (m, 2H), 5.03 (s, 1H), 4.86 - 4.73 (m, 1H), 4.10 - 3.86 (m, 2H), 3.70- 3.48 (m, 2H).
0℃に冷却した撹拌したVb(1.5g、5.63mmol)の乾燥DMF(15mL)溶液に、トリエチルアミン(2.3mL、16.91mmol)及びメシルクロリド(0.69mL、8.45mmol)を添加し、25℃で2時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水でクエンチし、得られた固体を濾過し、石油エーテルで洗浄し、真空によって乾燥させて、Vcの褐色の固体(1.2g、63%)を得た。LC_MS C11H12N4O7Sの計算値, 344.30, 実測値345.0 (M+1H);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.67 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 5.06 - 5.04 (m, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.57 - 4.54 (m, 2H), 4.23 - 4.20 (m, 1H), 3.86- 3.82 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.25 - 3.23 (m, 1H).
0℃に冷却した撹拌したVc(1.2g、3.48mmol)のDMF(12mL)溶液に、ナトリウムアジド(0.56g、8.72mmol)を添加し、65℃で3時間加熱した。反応が完了した後、反応混合物を水でクエンチし、得られた固体を濾過し、石油エーテルで洗浄し、乾燥させて、褐色の固体Vd(0.7g、70%)を得た。
LC_MS C10H9N7O4の計算値, 291.23, 実測値290.1 (M-1H);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.66 (s, 1H), 4.94 - 4.86 (m, 3H), 4.18 - 4.13 (m, 1H), 3.81 - 3.75 (m, 3H).
撹拌したVd(0.7g、2.40mmol)のTHF:MeOH(1:1)(40ml)溶液に、PPh3(1.9g、7.21mmol)を室温で添加した。反応混合物を70℃で3時間加熱した。TLCによって反応が完了した後、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(2×100ml)で2回抽出した。更に、水性層を濃縮し、乾燥させて、V(0.3g、47%)を得た。
LC_MS C10H11N5O4の計算値, 265.23, 実測値264.1 (M-1H);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.38 (s, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.69 - 4.67 (m, 1H), 4.11 - 4.06 (m, 1H), 3.88 - 3.84 (m, 1H), 3.17 (s, 1H), 2.91 - 2.83 (m, 2H).
撹拌した2-アミノ-3-ニトロ-6-クロロピリジン(30g、172.8mmol)のEtOH(300mL)及びH2O(300mL)溶液に、CaCl2(23g、207.4mmol)を添加した後、Fe粉末(22.8g、414.8mmol)を添加した。得られた混合物を、100℃で6時間加熱した。反応混合物を、セライト床を介して濾過した。濾液をEtOAc(500mL)で希釈し、水(2×250mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗製生成物を得た。粗製物を、カラムクロマトグラフィーによって、シリカゲル(60〜120メッシュ)を使用して石油エーテル中30%EtOAcで溶出することによって精製して、純粋な生成物VIaを褐色の固体として得た。
収量:18g、72.5%
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.69 (d, 1H, J=8 Hz), 6.65 (d, 1H, J=8 Hz), 5.78 (2H, s), 4.76 (2H, s).
LC_MS C5H6ClN3の計算値143.57; 実測値 144.2 [M++H]
撹拌したVa(18g、125.3mmol)の乾燥DMF(180mL)溶液に、K2CO3(24.22g、175.55mmol)を添加した後、ブロモ酢酸エチル(16.7mL、150.4mmol)を添加した。反応混合物を100℃で6時間加熱し、rtに冷却し、EtOAc(250mL)で希釈し、水(2×200mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗製生成物Vbを得た。粗製物を、次の工程のために更なる精製をすることなく取っておいた。収量:12g、62%
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.5-6.4 (m, 2H), 5.9 (m, 2H), 5.39-5.35 (m, 1H), 4.16-4.08 (m, 2H), 3.94-3.91 (m, 2H), 1.2-1.17 (m, 4H).
LC_MS: C9H12ClN3O2の計算値229.66; 実測値 230.2 [M++H]
撹拌したVIb(12g、52.2mmol)の乾燥1,4ジオキサン(120mL)溶液に、NaH(0.62g、15.6mmol)を添加した。得られた混合物を100℃で1時間加熱した。反応混合物をrtに冷却し、EtOAc(300mL)で希釈し、水(2×150mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗製生成物を得た。粗製物を、カラムクロマトグラフィーによって、シリカゲル(60〜120メッシュ)を使用して石油エーテル中25%EtOAcで溶出することによって精製して、純粋な生成物VIcを褐色の固体として得た。収量:7g、73.22%
UPLC-MS:C7H6ClN3Oの算出値183.60、観測値184.0[M++H]。
VIc(7g、38.25mmol)の1,4-ジオキサン(70mL)溶液に、MnO2(36.5g、42.07mmol)を添加し、100℃で6時間加熱した。反応混合物を、セライト床を介して濾過し、EtOAc(150mL)で洗浄した。濾液を濃縮して、粗製生成物VIdを得た。粗製物を、次の工程のために更なる精製をすることなく使用した。収量:6g、86%
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.10 (brs, 1H), 8.26-8.23 (m, 2H), 7.45-7.42 (m, 1H).
LC_MS C7H4ClN3Oの計算値181.58; 実測値 182.0 [M++H].
撹拌したVId(1g、5.5mmol)の乾燥DMF(20mL)溶液に、K2CO3(0.91g、6.6mmol)を添加した後、ヨウ化メチル(1.09g、7.7mmol)を添加した。得られた混合物を、室温で2時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(30mL)で希釈し、水(2×20mL)で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗製生成物を得た。粗製物を、カラムクロマトグラフィーによって、シリカゲル(60〜120メッシュ)を使用して石油エーテル中20%EtOAcで溶出することによって精製して、純粋な生成物VIeを黄色の粘性液体として得た。収量:0.7g、65.4%
LC_MS C8H6ClN3Oの計算値195.61; 実測値 196.0 [M++H].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (s, 1H), 8.30 (d, 1H, J=8 Hz), 7.52 (d, 1H, J=8 Hz), 3.58 (s, 3H).
撹拌したVIe(0.7g、3.5mmol)のジオキサン(60mL)及び水(60mL)溶液を、N2で10分間パージし、これにt-BuXPhosパラダサイクル(0.12g、0.17mmol)、Pd2(dba)3(0.065g、0.07mmol)及びKOH(0.39g、7.17mmol)を添加した。反応混合物を100℃で2時間加熱し、rtに冷却し、EtOAc(50mL)で希釈し、水(2×30mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗製生成物VIfを得た。粗製物を、次の工程のために更なる精製をすることなく使用した。
LC_MS C8H7N3O2の計算値177.16; 実測値 176.0 [M-+H].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.92 (brs, 1H), 8.05 (d, 1H, J=8 Hz), 8.04 (s, 1H), 6.66 (d, 1H, J=8 Hz), 3.57 (s, 3H).
撹拌したVIf(0.5g、2.82mmol)の乾燥DMSO(10mL)溶液に、Cs2CO3(1.1g、3.33mmol)を添加した後、ブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール(0.77g、3.95mmol)を添加した。得られた混合物を、80℃で12時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAc(50mL)で希釈し、水(2×25mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗製生成物を得た。粗製物を、カラムクロマトグラフィーによって、シリカゲル(60〜120メッシュ)を使用して石油エーテル中25%EtOAcで溶出することによって精製して、純粋な生成物VIgを黄色の粘性液体として得た。収量:0.42g、51%
LC_MS C14H19N3O4の計算値293.32; 実測値 294.2 [M++H].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (d, 1H, J=8 Hz), 8.12 (s, 1H), 6.85 (d, 1H, J=8 Hz), 4.90 (t, 1H, J=4 Hz), 4.38-4.36 (m, 2H), 3.71-3.62 (m, 2H), 3.6-3.51 (m, 5H), 1.15-1.0 (m, 6H).
VIg(0.4g、1.3mmol)の1.5NのHCl(4mL)溶液を、80℃で2時間加熱した。反応混合物をrtに冷却し、EtOAc(20mL)で希釈し、水(2×20mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗製生成物VIを得た。粗製物を、次の工程のために更なる精製をすることなく使用した。収量:0.2g、64.5%。
C10H9N3O3のLC_MSの算出値219.20、観測値220.0[M++H]。
撹拌したVId(25g、138.12mmol)の乾燥DMF(400mL)溶液に、K2CO3(57.18g、414.36mmol)を添加した後、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール(40.81g、207.18mmol)を添加した。得られた混合物を、90℃で24時間加熱した。反応混合物をEtOAc(500mL)で希釈し、水(2×300mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗製生成物を得た。粗製物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(60〜120メッシュ、石油エーテル中30%EtOAc)、VIIaを黄色の粘性液体を得た(18g、44%)。
LC_MS C13H16ClN3O3の計算値297.74; 実測値 252.0 [M+-OEt].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.4-8.3 (m, 2H), 7.6-7.5 (m, 1H), 5.0-4.9 (m, 1H), 4.4-4.3 (m, 2H), 3.7-3.5 (m, 3H), 3.5-3.4 (m, 2H), 1.0-0.9 (m, 6H).
撹拌したVIIa(10.5g、35.353mmol)のジオキサン(105mL)及び水(105mL)溶液を、N2ガスで10分間パージした後、t-BuXPhos-パラダサイクル(0.36g、0.50mmol)、Pd2(dba)3(0.64g、0.707mmol)及びKOH(3.95g、70.707mmol)を添加した。反応混合物を100℃で2時間加熱し、rtに冷却し、EtOAc(75mL)で希釈し、水(2×50mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗製生成物VIIbを得た。粗製物を、次の工程のために更なる精製をすることなく使用した。収量:88.9%
LC_MS C13H17N3O4の計算値279.3; 実測値234.1&235.1(-OEt) [M++H].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.0-11.9 (brs, 1H), 8.1-8.0 (m, 2H), 6.75-6.6 (m, 1H), 5.07-5.02 (m, 1H), 4.45-4.3 (m, 2H), 3.7-3.5 (m, 3H), 3.5-3.4 (m, 2H), 1.0-0.9 (m, 6H).
撹拌したVIIb(15g、53.76mmol)の乾燥THF(150mL)溶液に、ヘキサン(161mL、161.3mmol)中LHMDSの1M溶液を窒素雰囲気下で添加し、0℃で30分間撹拌した。次に、ヨウ化メチル(6.7mL、107.52mmol)を添加した。得られた混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、NH4Cl溶液でクエンチした。更に、EtOAc(300mL)で希釈し、希釈に引き続き、二層を分離し、水層を酢酸エチル(2×250mL)で抽出した。有機層をブライン(200mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗製生成物を得た。粗製物を、カラムクロマトグラフィーによって、Biotage Isolera(230〜400メッシュ)を使用して石油エーテル中40〜50%EtOAcで溶出することによって精製して、純粋な生成物VIIcを褐色の粘性液体として得た。
収量:3g、19%
LC_MS C14H19N3O4の計算値293.32; 実測値 294.2 [M++H].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.28 (s, 1H), 7.96 (d, J = 9.60 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 9.60 Hz, 1H), 4.93-4.95 (m, 1H), 4.43-4.44 (m, 2H), 3.65-3.70 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.58-3.62 (m, 2H), 1.13-1.17 (m, 6H).
VIIc(3g、10.23mmol)のジクロロメタン(50mL)溶液を、0℃に冷却し、トリフルオロ酢酸(15mL)を添加した。反応混合物をrtで2時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(100mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム(100mL)溶液で洗浄した後、ブライン(100mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗製生成物VIIを得た。粗製物を、次の工程のために更なる精製をすることなく使用した。
収量:1.7g、75%;
C10H9N3O3のLC_MS算出値219.20、観測値220.0[M++H]。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.37 (s, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.70 - 4.66 (m, 2H), 4.11 - 4.07 (m, 1H), 3.87 - 3.82 (m, 1H), 2.91-2.85 (m, 3H), 2.83 - 2.79 (m, 1H). LC-MS C10H11N5O4の計算値, 265.23, 実測値266.1 (M++H).
その後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して、ジオキサンを除去した。得られた残留物を、水(750mL)で希釈し、HCl(1.5N)を使用して中和した。沈殿した固体を濾別し、乾燥させて、化合物VIIaを濁った白色の固体として得た。収量:6g、62.5%;
LC_MS: C6H4ClN3OSの計算値: 201.63; 実測値: 199.9 [M-1H]. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.54 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 3.83 (s, 2H).
撹拌した化合物IXa(6g、0.0297mol)及び(R)-5-(ヒドロキシメチル)オキサゾリジン-2-オン(CAS:97859-49-9、3.83g、0.0327mol)の1,4-ジオキサン(100mL)溶液に、ナトリウムtert-ブトキシド(4.29g、0.0446mol)を室温で添加した。得られた混合物を、窒素ストリームで10分間脱気した。次に、t-ブチル-X-Phosパラダサイクル(1.18g、0.0014mol)を室温で添加し、再び窒素で5分間脱気した。次に、得られた混合物を100℃に加熱し、5時間撹拌した。その後、反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。得られた残留物を、水(50mL)で希釈し、HCl水溶液(1.5N、pH約7)で中和した。沈殿した固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、化合物IXbを褐色の固体として得た。収量:4g(粗製物)を、任意の更なる精製なしに次の工程のために取っておいた。
LC_MS: C10H10N4O4Sの計算値: 282.27; 実測値: 283.2 [M+H] +.1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.24 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 5.27-5.24(m, 1H), 4.80-4.76 (m, 1H), 4.09 (t, J = 9.36 Hz, 1H), 3.91-3.87 (m, 1H), 3.78-3.68 (m, 3H), 3.60-3.57 (m, 1H).
撹拌したIXb(4g、0.0141mol)の乾燥DMF(40mL)溶液に、0℃において窒素雰囲気下でトリエチルアミン(5.5mL、0.0425mol)及びメシルクロリド(2.43、0.0215mol)を逐次的に添加した。次に、反応混合物を室温に温め、2時間撹拌した。その反応混合物を水でクエンチした後、形成された固体を濾過し、石油エーテルで洗浄し、乾燥させて、化合物IXcを褐色の固体として得(3g、粗製物)、それを任意の更なる精製なしに次の工程のために取っておいた。C11H12N4O6S2のLC_MS算出値:360.36、観測値:361.00[M+H]+。
撹拌したIXc(3.0g、0.0083mol)のDMF(30mL)溶液に、0℃において窒素雰囲気下でナトリウムアジド(2.16g、0.033mol)を添加した。次に、反応混合物を65℃に加熱し、3時間撹拌した。その後、反応混合物を水でクエンチし、得られた固体を濾過し、石油エーテルで洗浄し、乾燥させて、化合物IXdを褐色の固体として得た(1.7g、66.66%)。C10H9N7O3SのLC_MS算出値:307.29、観測値:307.9[M+H]+。
THF:H2O(1:1)の混合物(80mL)中、撹拌した化合物IXd(1.7g、0.0055mol)の溶液に、窒素雰囲気下でPPh3(4.34g、0.0165mol)を室温で添加した。反応混合物を70℃に加熱し、3時間撹拌した。TLCによって反応が完了した後、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。水層を分離し、真空中で濃縮して、化合物IX(0.9g、58.06%)を得た。C10H11N5O3SのLC_MS算出値:281.29、観測値:282.1[M+H]+。
乾燥アセトニトリル及びDMF(2:1)の混合物(10mL)中、撹拌したVIg(0.5g、1.70mmol)溶液に、セレクトフルオル(1.6g、5.11mmol)を室温において窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を、室温で24時間撹拌し続けた。反応が完了した後、反応混合物を水で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出し、ブライン溶液(25mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗製生成物を得た。次に、粗製物を、カラムクロマトグラフィーによって、シリカゲル(60〜120メッシュ)を使用して石油エーテル中20%EtOAcで溶出することによって精製して、Xaを褐色の固体として得た。収量:0.15g、28.32%。
C14H18FN3O4のLC_MS算出値311.31、観測値312.1[M++H]。
0℃に冷却した撹拌したXa(0.15g、0.48mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液に、TFA(0.5mL)を0℃において窒素雰囲気下で添加した。次に、反応混合物を室温に温め、2時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を冷却し、10%重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗製生成物を石油エーテルと研和して、X(0.1g)を得た。粗製生成物を、次の工程のために更なる精製をすることなくそのまま使用した。
C10H8FN3O3のLC_MS算出値237.19、観測値238.1[M++H]。
撹拌したVIg(1.0g、3.41mmol)の乾燥CHCl3(20mL)溶液に、NCS(0.5g、3.75mmol)を0℃で添加した。得られた混合物をRTで5時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、DCM(2×50mL)で抽出し、ブライン溶液(25mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗製生成物を得た。粗製物を、カラムクロマトグラフィーによって、シリカゲル(60〜120メッシュ)を使用して石油エーテル中15%EtOAcで溶出することによって精製して、生成物XIaを薄褐色の固体として得た。収量:0.3g、27%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.41 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 4.95-4.93 (m, 1H), 4.46-4.44 (d, 2H), 3.74-3.68 (m, 2H), 3.64-3.58 (m, 5H), 1.16-1.2 (m, 6H). LC_MS: C14H18ClN3O4の計算値327.77; 実測値 328.1 [M++H].
0℃に冷却した(DCM、20mL)中XIa(0.3g、0.9174mmol)の混合物に、TFA(1.5mL)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を冷却し、10%重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、DCMで抽出した。有機層をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物を石油エーテルと研和して、粗製物XI(0.15g)を得、それを、次の工程のために更なる精製をすることなくそのまま使用した。
C10H8ClN3O3のLC_MS算出値253.64、観測値254.1[M++H]。
撹拌したVid(5g、27.54mmol)の乾燥DMF(100mL)溶液に、0℃において窒素雰囲気下でK2CO3(5.34g、38.56mmol)及びヨウ化エチル(6.44g、41.31mmol)を逐次的に添加した。得られた混合物を室温に温め、2時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物をEtOAc(80mL)で希釈し、水(2×50mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗製生成物を得た。それを、カラムクロマトグラフィーによって、シリカゲル(60〜120メッシュ)を使用して石油エーテル中20%EtOAcで溶出することによって精製して、純粋な生成物XIIaを黄色の粘性液体として得た。収量:3.7g、64.9%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.32 (s, 1H), 8.32 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 7.53 (d, 1H, J =10.8 Hz), 4.28 (m, 2H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
ジオキサン(80mL)/水(40mL)の混合物中、撹拌したXIIa(3.7g、17.70mmol)の溶液を、N2ガスで10分間パージし、これにt-BuXPhosパラダサイクル(0.48g、0.531mmol)、Pd2(dba)3(0.32g、0.354mmol)及びKOH(1.98g、35.4mmol)を室温で添加した。反応混合物を100℃で2時間加熱した。反応が完了した後、反応混合物を室温に冷却し、EtOAc(100mL)で希釈し、水(2×50mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、XIIb(粗製生成物、2.7g)を得た。粗製生成物を、次の工程のために更なる精製をすることなく使用した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.90 (brs, 1H), 8.05 (m, 2H), 6.69 (d, 1H, J = 11.2 Hz), 4.31 (m, 2H), 1.23(m, 3H). LC_MS C9H9N3O2の計算値, 191.19; 実測値 192.0 [M++H].
撹拌したXIIb(2.7g、14.13mmol)の乾燥DMSO(30mL)溶液に、室温において窒素雰囲気下でCs2CO3(5.98g、18.37mmol)及びブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール(4.15g、21.19mmol)を室温で添加した。得られた混合物を90℃で16時間加熱した。反応が完了した後、反応混合物を室温に冷却し、EtOAc(150mL)で希釈し、水(2×50mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗製生成物を得た。粗製物を、カラムクロマトグラフィーによって、シリカゲル(60〜120メッシュ)を使用して石油エーテル中25%EtOAcで溶出することによって精製して、純粋な生成物XIIcを薄褐色の固体として得た。収量:2.0g、46.51%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.16 (d, 1H, J=8.8 Hz), 8.12 (s, 1H), 6.88 (d, 1H, J=8.8 Hz), 4.92 (t, 1H), 4.38-4.36 (m, 2H), 4.31-4.29 (m, 2H), 3.72-3.66 (m, 2H), 3.61-3.53 (m, 2H), 1.28-1.25 (m, 3H), 1.16-1.11 (m, 6H). LC_MS C15H21N3O4の計算値, 307.35; 実測値 308.1 [M++H].
ジクロロメタン(5mL)中、0℃に冷却したXIIc(0.5g、1.62mmol)の混合物に、TFA(0.25mL)を滴下添加した。反応混合物を室温に温め、2時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を冷却し、10%重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗製物を、石油エーテルと研和して、XII(粗製物、0.25g)を得、次の工程のために更なる精製をすることなくそのまま使用した。
C11H11N3O3のLC_MS算出値233.23、観測値234.1[M++H]。
LC_MS C22H23N7O6の計算値481.47; 実測値= 482.2 [M++H].1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 8.13 (d, 1H, J=8 Hz), 8.12 (s, 1H), 7.58 (d, 1H, J=8 Hz), 7.42 (d, 1H, J=8 Hz), 6.83 (d, 1H, J=8 Hz), 4.79-4.76 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.49-4.46 (m, 2H), 4.23-4.18 (m, 1H), 3.79-3.74 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.99-2.95 (m, 2H), 2.74-2.71 (m, 2H), 1.9 (m, 3H), 1.2 (m, 1H).
HPLC: RT 6.46分。Phenomenex Geminiカラム(NX-C18 150×4.6)mm 3μ、移動相A: 10mMのNH4OAc/H2O、移動相B: アセトニトリル。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 11.23 (s, 1H, 交換性), 8.79 (m, 1H, 交換性), 8.22-8.15 (m, 2H), 7.58 (d, 1H, J=8 Hz), 7.44 (d, 1H, J=8 Hz), 6.85 (d, 1H, J=8 Hz), 4.8-4.75 (m, 1H), 4.65-4.6 (m, 4H), 4.25 (m, 1H), 3.8-3.74 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.5-3.4 (m, 2H), 3.2-3.1 (m, 2H), 2.2-2.0 (m, 2H).LC_MS: C22H23N7O6の計算値481.47; 実測値 482.0 [M++H].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 11.18 (brs, 1H), 8.11 - 8.09 (m, 2H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.75 - 4.72 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.49 - 4.46 (m, 2H), 4.14 - 4.09 (m, 1H), 3.88 - 3.84 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.03 - 2.91 (m, 4H);
LC_MS: C21H21N7O6の計算値467.44; 実測値 468.2 [M+H] +.
HPLC: 96.21%; 8.03分; HPLCカラム: Atlantis dC18(250×4.6)mm 5μm、移動相A: 水中0.1%TFA、移動相B: アセトニトリル。
キラルSFC: 保持時間: 2.44分; カラム: YMCアミロース-SA、共溶媒: IPA中0.5%DEA、流量: 5mL/分、注入体積: 15μL、出口圧力: 100バール、温度: 35℃
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 11.18 (brs, 1H), 8.11 - 8.09 (m, 2H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.75 - 4.72 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.49 - 4.46 (m, 2H), 4.14 - 4.09 (m, 1H), 3.88 - 3.84 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.03 - 2.91 (m, 4H);
LC_MS: C21H21N7O6の計算値467.44; 実測値 468.0 [M+H] +.
HPLC: 96.32%; 8.04分; HPLCカラム: Atlantis dC18(250×4.6)mm 5μm、移動相A: 水中0.1%TFA、移動相B: アセトニトリル
キラルSFC: 保持時間(RT): 3.99分(異性体-I); カラム: YMCアミロース-SA、共溶媒: IPA中0.5%DEA、流量: 5mL/分、注入体積: 15μL、出口圧力: 100バール、温度: 35℃。
収量(0.03g、16%):
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ11.17 (s, 1H), 8.17-8.14(d, J = 9.64 Hz, 2H), 7.92 -7.90(d, J = 9.64 Hz, 1H), 7.58-7.55 (d, J = 8.60 Hz, 1H), 7.41-7.39 (d, J = 8.64 Hz, 1H), 6.72-6.69 (d, J = 9.68 Hz, 1H), 4.76-4.72 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.53-4.51 (m, 2H), 4.14- 4.10 (m, 1H), 3.88-3.84 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.0 (m, 2H), 2.95 (m, 2H);
LC_MS C21H21N7O6の計算値467.16; 実測値 468.2&469.2 [M++H].
収量:0.9g、24%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.15 (s, 1H), 8.17-8.14(d, J = 9.64 Hz, 2H), 7.92 -7.90(d, J = 9.64 Hz, 1H), 7.57-7.55 (d, J = 8.60 Hz, 1H), 7.40-7.38 (d, J = 8.64 Hz, 1H), 6.72-6.69 (d, J = 9.68 Hz, 1H), 4.76-4.72 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.53-4.51 (m, 2H), 4.14- 4.10 (m, 1H), 3.88-3.84 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.0 (m, 2H), 2.95 (m, 2H);
LC_MS C21H21N7O6の計算値467.16; 実測値 468.2&469.2 [M++H].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.59 (s, br, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.15-8.09 (m, 3H), 6.81 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 4.86 (s, 3H), 4.49 - 4.48 (m, 2H), 4.11 - 4.09 (m, 1H), 3.85 - 3.78 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.04 - 2.96 (m, 4H).
LC_MS C20H20N8O6の計算値は468.43; 実測値 469.1 [M++H].
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 11.68 (brs, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.14-8.09 (m, 3H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.85 - 4.80 (m, 3H), 4.48 (s, 2H), 4.09 (s, 1H), 3.82 (s, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.05 - 2.97 (m, 4H). LC_MS: C20H20N8O6の計算値468.43; 実測値 469.1 [M++H].
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 11.58 (s, br, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.15-8.09 (m, 3H), 6.81 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 4.86 (s, 3H), 4.49 - 4.48 (m, 2H), 4.10 - 4.07 (m, 1H), 3.85 - 3.78 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.04 - 2.96 (m, 4H). LC_MS C20H20N8O6の計算値は468.43; 実測値 469.1 [M++H].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.59 (s, br, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.20-8.13 (m, 3H), 4.86-4.81 (m, 3H), 4.61-4.60 (m, 2H), 4.08-4.06 (m, 1H), 3.83-3.79 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.10-3.01 (m, 4H). LC_MS C20H19FN8O6の計算値は486.42; 実測値 485.2 [M+- H];HPLC純度=97.59%、カラム: XBridge C8(50×4.6)mm、3.5μm、移動相A: 水中0.1%TFA、移動相B: アセトニトリル。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.33 (s, 1H), 8.14-8.10 (m, 2H), 8.08 (m, 2H), 6.82-6.80 (d, J=8.6 Hz,1H), 4.85-4.79 (m, 3H), 4.49 - 4.46 (m, 2H), 4.31 - 4.28 (m, 2H), 4.12-4.07 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.05 -3.02 (m, 2H), 2.98- 2.96 (m, 2H), 1.26-1.24 (t, 3H). LC_MS C21H22N8O6の計算値, 482.46; 実測値 483.1 [M++ H].HPLC純度=96.04%、カラム: Atlantis dC18(250×4.6)mm、5μm、移動相A: 水中0.1%TFA、移動相B: アセトニトリル。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.33-8.31 (m, 2H), 8.13 (s, 1H), 4.85-4.78 (m, 3H), 4.56 (m, 2H), 4.07 (m, 1H), 3.82 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.17 (m, 2H), 3.05-2.97 (m, 4H). LC_MS C20H19ClN8O6の計算値は502.87; Obs: 503.1 [M++H];HPLC純度=95.08%、カラム: Atlantis dC18(250×4.6)mm、5μm、移動相A: 水中0.1%ギ酸、移動相B: アセトニトリル。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 11.68 (brs, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.19 (brs, 1H), 8.09-8.07 (m, 2H), 6.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.83 - 4.79 (m, 1H), 4.48-4.44 (m, 2H), 4.10 - 4.05 (m, 1H), 3.84 - 3.80 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.01 - 2.94 (m, 4H).LC_MS: C20H20N8O5Sの計算値484.49; 実測値 482.8 [M+-H].HPLC: 98.55%; 2.18分; HPLCカラム: X-Bridge C18(50×4.6)mm 3.5μm、移動相A: 水中0.1%TFA、移動相B: アセトニトリル。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.23 (brs, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.18-8.15 (m, 2H), 7.93 (d, J = 12.00 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 12.00, Hz, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.53-4.52 (m, 2H), 4.11-4.07 (m, 1H), 3.86-3.82 (m, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.06-2.98 (m, 4H). LC_MS C20H20N8O5Sの計算値は484.49; 実測値484.9 [M++H];HPLC純度=98.00%、X-Bridge C8(50×4.6)mm、5μm、移動相A: 水中0.1%TFA、移動相B: アセトニトリル
生物活性(抗菌活性):式(I)の化合物は、それらの強力な抗菌効果に起因して興味深い。本明細書に開示される本開示の化合物が抗菌効果をもたらす能力は、以下の最小阻害濃度(MIC)プロトコールに基づくアッセイを使用して、大腸菌ATCC25922、黄色ブドウ球菌ATCC29213、肺炎桿菌ATCC13883、アシネトバクター・バウマンニATCC19606、緑膿菌ATCC27853、及び大便連鎖球菌ATCC29212等の細菌種の成長を阻害するそれらの能力に関して評価することができる。
酵素阻害アッセイ:大腸菌ジャイレース高次コイル形成及び大腸菌Topo IV脱連環に対するIC50の決定
細菌型IIトポイソメラーゼ、すなわちDNAジャイレース及びTopo IVの阻害によるグラム陽性菌及びグラム陰性菌の殺滅又は成長の阻害において使用するための、式Iに属する化合物又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体。
大腸菌のジャイレース高次コイル形成及びその阻害を、Inpiralis社から購入したキット(K0001)を使用してアッセイし、プロトコール(PMID:2172086)を、必要な修正を加えて適合させた。試験すべき化合物を30μlの反応体積及び3.2%DMSO中2.5nMの大腸菌のDNAジャイレースと共に10分間インキュベートした。次に、60ngの弛緩型pBR322プラスミドDNAを添加して反応を開始し、37℃で45分間継続した。反応混合物は、35mMのTris.HCl(pH7.5)、24mMのKCl、1.8mMのスペルミジン、4mMのMgCl2、2mMのDTT、6.5%(w/v)のグリセロール、0.1mg/mLのBSA、及び1mMのATPを含有していた。次に、プロテイナーゼK(20mg/mL)0.75μL及び2%SDS3μLを添加することによって反応を停止させ、37℃で30分間更にインキュベートした。この後、STEB(40%(w/v)のスクロース、100mMのTris-HCl、pH8、1mMのEDTA、0.5mg/mlのブロモフェノールブルー)4μLを添加し、プラスミドDNAの高次コイル形成した/弛緩した形態をアガロースゲル電気泳動法によって分離した。1%アガロースゲルに、1×TAE(40mMのTris、20mMの酢酸、1mMのEDTA)中4V/cmで3時間泳動させた。DNAを可視化するために、ゲルを0.7μg/mLの臭化エチジウムで10分間染色し、過剰の染料を、水で数回洗浄することによって除去した。濃度測定方法によってQuantity Oneソフトウェア(Bio-rad社)を使用して、反応物のそれぞれにおいて高次コイル形成した弛緩型DNAをゲル画像から定量することによって、IC50を決定した。
大腸菌のトポイソメラーゼIV脱連環活性及びその阻害を、Inpiralis社から購入したキット(D4002)を使用してアッセイし、キットプロトコールを、ジャイレース高次コイル形成アッセイと同様の必要な修正を加えて適合させた。試験すべき化合物を30μlの反応体積及び3.2%DMSO中5nMの大腸菌のポイソメラーゼIVと共に10分間インキュベートした。60ngのkDNAを添加して反応を開始し、37℃で40分間継続した。最終的な反応混合物は、40mMのTris.HCl(pH7.6)、100mMのグルタミン酸カリウム、10mMの酢酸マグネシウム、10mMのDTT、1mMのATP、及び50μg/mlのアルブミンを含有している。プロテイナーゼK(20mg/mL)0.75μL及び2%SDS3μLを添加することによって反応を停止させ、37℃で30分間更にインキュベートした。この後、STEB(40%(w/v)のスクロース、100mMのTris-HCl、pH8、1mMのEDTA、0.5mg/mlのブロモフェノールブルー)4μLを添加し、kDNA/小環状形態をアガロースゲル電気泳動法によって分離した。1%アガロースゲルに、1×TAE(40mMのTris、20mMの酢酸、1mMのEDTA)中4V/cmで3時間泳動させた。DNAを可視化するために、ゲルを0.7μg/mLの臭化エチジウムで10分間染色し、過剰の染料を、水で数回洗浄することによって除去した。濃度測定方法によってQuantity Oneソフトウェア(Bio-rad社)を使用して、ゲルのウェル内のキネトプラストDNAバンド及び反応物のそれぞれにおいてゲルに遊走する脱連環した小環状をゲル画像から定量することによって、IC50を決定した。
このシリーズの化合物が、心臓のイオンチャネル、特にカリウムチャネル(IKr、hERG)を阻害することによって任意の安全性リスクを有するかどうかを試験するために、化合物を、電気生理学的アッセイを使用して試験して、hERGイオンチャネルに対するその潜在的な活性を評価した。化合物を、hERG(human Ether a go-go related gene)K+チャネルの阻害について、QPatch HTX自動化電気生理技術を使用して試験した。6点濃度応答曲線を、最大最終試験濃度300μMから3倍希釈系列を使用して作製し、結果をTable 4(表4)に提示する。
電気生理学的記録を、全長hERGカリウムチャネルを安定に発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞系から作成した。単一細胞のイオン電流を、全細胞パッチクランプ配置で室温(21〜23℃)においてQPatch HTXプラットフォーム(Sophion)を使用して測定した。細胞内溶液は、120mMのKF、20mMのKCl、10mMのEGTA、10mMのHEPESを含有しており、pH7.3に緩衝化した。細胞外溶液(HEPES緩衝生理食塩水、HBPS)は、pH7.4に緩衝化した145mMのNaCl、4mMのKCl、2mMのCaCl2、1mMのMgCl2、10mMのHEPES、10mMのグルコースを含有していた。細胞を、保持電位-80mVでクランプした。細胞を、段階的に2秒間で+20mVに、次に3秒間で-40mVにした後、保持電位に戻した。この掃引を、10秒間隔で10回反復した。hERG電流を、テール工程から測定し、保持電位と参照した。次に、化合物を2分間インキュベートした後、同一パルストレインを使用してイオンチャネル電流の第2の測定を行った。
この主題及びその均等物に記載される通り、前述の実施例は、前述の利点を含む多くの利点を有する。
Claims (19)
- 式Iの化合物
[式中、R1は、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アミノアルキレン、又は4〜7員の飽和若しくは不飽和のカルボシクリル若しくはヘテロシクリル環から選択され、ここで、ヘテロシクリル環は、O、N、又はSから独立に選択される3個までのヘテロ原子で任意選択により置換されており、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アミノアルキレン、及び4〜7員の飽和又は不飽和のカルボシクリル又はヘテロシクリル環は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、SO3H、O-PO3H2、COOR8、CONHR8、SO2NHR8、メチルスルホン、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルキルアミノ、C3〜6アミノシクロアルキル、C3〜6シクロアルキルヒドロキシ、C1〜6アルキルアミノ、又はO、N若しくはSから独立に選択される3個までのヘテロ原子で任意選択により置換されている3〜7員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル環から独立に選択される1〜3個の基で任意選択により置換されており、
R8は、水素又はC1〜6アルキルから選択され、
R2は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、又はC1〜6アルキルから選択され、
R3は、水素、フルオロ、C1〜4アルコキシ、ヒドロキシル、又はアミノから選択され、
X1は、N又はCR4であり、
R4は、水素、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、又はC1〜6アルキルから選択され、
X2は、N又はCR5であり、
R5は、水素、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、又はCOOHから選択され、C1〜6アルキル及びC1〜6アルキルアミノは、COOH、ヒドロキシル、アミノ、又はC1〜6アルキルから選択される1つ又は複数の基で任意選択により置換されており、
n1は、0又は1であり、n2は、1又は2であり、
R6は、水素、C1〜6アルコキシ、又はC1〜6アルキルから選択され、
Y1及びY2は、N又はCR7から独立に選択され、
R7は、水素、ハロゲン、シアノ、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、又はC1〜6アルキルから選択され、
Z1は、O、S、NH、又はCH2から選択される]。 - R1が、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アミノアルキレン、又は4〜7員の飽和若しくは不飽和のカルボシクリル若しくはヘテロシクリル環から選択され、ここで、ヘテロシクリル環は、O、N、又はSから独立に選択される3個までのヘテロ原子で任意選択により置換されており、
C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アミノアルキレン、及び4〜7員の飽和又は不飽和のカルボシクリル又はヘテロシクリル環は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、SO3H、O-PO3H2、COOR8、CONHR8、SO2NHR8、メチルスルホン、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルキルアミノ、C3〜6シクロアルキルヒドロキシ、C3〜6アミノシクロアルキル、C1〜6アルキルアミノ、又はO、N若しくはSから独立に選択される3個までのヘテロ原子で任意選択により置換されている3〜7員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル環から独立に選択される1〜3個の基で任意選択により置換されており、
R8が、水素又はC1〜6アルキルから選択され、
R2が、水素、フルオロ、クロロ、C1〜4アルコキシ、シアノ、ヒドロキシル、又はC1-アルキルから選択され、
R3が、水素、フルオロ、C1〜4アルコキシ、ヒドロキシル、又はアミノから選択され、
X1が、N又はCR4であり、
R4が、水素、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、又はC1〜6アルキルから選択され、
X2が、N又はCR5であり、
R5が、水素、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、又はCOOHから選択され、ここで、C1〜6アルキル及びC1〜6アルキルアミノは、COOH、ヒドロキシル、アミノ、又はC1〜6アルキルから選択される1つ又は複数の基で任意選択により置換されており、
R6が、水素又はC1〜6アルキルから選択され、
n1が、0又は1であり、n2が、1又は2であり、
Y1及びY2が、N又はCR7から独立に選択され、
R7が、水素、ハロゲン、シアノ、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、又はC1〜6アルキルから選択され、
Z1が、O、S、NH、又はCH2から選択される、
請求項1に記載の化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体。 - R1が、C1〜4アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜4シクロアルキル、C1〜4アルキルアミノ、又は4〜7員の飽和カルボシクリル若しくはヘテロシクリル環から選択され、ここで、ヘテロシクリル環は、O、N、又はSから独立に選択される3個までのヘテロ原子で任意選択により置換されており、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C3〜5シクロアルキル、C1〜4アルキルアミノ、及び4〜7員の飽和カルボシクリル又はヘテロシクリル環は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、O-PO3H2、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、C3〜5シクロアルキル、C3〜5シクロアルキルアミノ、C3〜5シクロアルキルヒドロキシ、C3〜5アミノシクロアルキル、C1〜4アルキルアミノ、又はO、N若しくはSから独立に選択される3個までのヘテロ原子で任意選択により置換されている3〜7員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル環から独立に選択される1〜3個の基で任意選択により置換されており、
R2が、水素、フルオロ、クロロ、C1アルコキシ、シアノ、ヒドロキシル、又はC1-アルキルから選択され、
R3が、水素、フルオロ、C1アルコキシ、ヒドロキシル、又はアミノから選択され、
X1が、N又はCR4であり、
R4が、水素、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、又はC1〜6アルキルから選択され、
X2が、N又はCR5であり、
R5が、水素、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、又はCOOHから選択され、ここで、C1〜6アルキル及びC1〜6アルキルアミノは、COOH、ヒドロキシル、アミノ、又はC1〜6アルキルから選択される1つ又は複数の基で任意選択により置換されており、
R6が、水素又はC1アルキルから選択され、
n1が、0又は1であり、n2が、1又は2であり、
Y1及びY2が、N又はCR7から独立に選択され、
R7が、水素、ハロゲン、シアノ、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、又はC1〜6アルキルから選択され、
Z1が、O、S、NH、又はCH2から選択される、
請求項1に記載の化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体。 - R1が、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、シクロプロピル、シクロブチル、CH2CF3、CH2CHFCH3、CH2CF2CH3、CH2CH(OH)CH3、CH2CH2OH、CH2OCH3、CH2CH2OCH3、CH2CH(OCH3)CH3、CH2CH2NH2、CH2CH2NHCH3、CH2CH(NH2)CH3、CH2CH2N(CH3)2、CH2CHFCH2NH2、CH2CF2CH2NH2、
R2が、水素、フルオロ、クロロ、メトキシ、メチル、シアノ、又はヒドロキシルから選択され、
R3が、水素、フルオロ、メトキシ、ヒドロキシル、又はアミノから選択され、
X1が、N又はCR4であり、
R4が、水素、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、又はC1〜6アルキルから選択され、
X2が、N又はCR5であり、
R5が、水素、シアノ、COOH、CH2COOH、CH2OH、CH2NH2、CH(CH3)NH2、CH2NHCH3、CH2NHCH2CH2OH、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、又はC1〜6アルキルから選択され、
R6が、水素又はC1アルキルから選択され、
n1が、0又は1であり、n2が、1又は2であり、
Y1及びY2が、N又はCR7から独立に選択され、
R7が、水素、ハロゲン、シアノ、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、又はC1〜6アルキルから選択され、
Z1が、O、S、NH、又はCH2から選択される、
請求項1に記載の化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体。 -
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体。 - 式(A)のR1が、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アミノアルキレン、又は4〜7員の飽和若しくは不飽和のカルボシクリル若しくはヘテロシクリル環から選択され、ここで、ヘテロシクリル環は、O、N、又はSから独立に選択される3個までのヘテロ原子で任意選択により置換されており、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アミノアルキレン、及び4〜7員の飽和又は不飽和のカルボシクリル又はヘテロシクリル環は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、SO3H、O-PO3H2、COOR9、CONHR8、SO2NHR8、メチルスルホン、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルキルアミノ、C3〜6シクロアルキルヒドロキシ、C3〜6アミノシクロアルキル、C1〜6アルキルアミノ、又はO、N若しくはSから独立に選択される3個までのヘテロ原子で任意選択により置換されている3〜7員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル環から独立に選択される1〜3個の基で任意選択により置換されており、R8が、水素又はC1〜6アルキルから選択され、R2が、水素、フルオロ、シアノ、C1〜6アルコキシ、又はヒドロキシルから選択され、X1が、N又はCR4であり、R3が、水素、C1〜6アルキル、フルオロ、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシル、又はアミノから選択され、R4が、水素、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、又はC1〜6アルキルから選択され、X2が、N又はCR5であり、R5が、水素、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、又はCOOHから選択され、ここで、C1〜6アルキル及びC1〜6アルキルアミノは、COOH、ヒドロキシル、アミノ、又はC1〜6アルキルから選択される1つ又は複数の基で任意選択により置換されており、n1が、0又は1であり、R6が、水素又はC1〜6アルキルから選択され、式(B)のY1及びY2が、N又はCR7から独立に選択され、R7が、水素、ハロゲン、シアノ、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、又はC1〜6アルキルから選択され、Z1が、O、S、NH、又はCH2から選択され、n2が、1又は2である、請求項6に記載の方法。
- 少なくとも1つの還元剤が、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、及びそれらの組合せからなる群から選択される、請求項6に記載の方法。
- 吸着剤が、モレキュラーシーブ、シリカゲル、ゼオライト、無水硫酸ナトリウム、無水硫酸マグネシウム、活性炭、及びそれらの組合せからなる群から選択される、請求項6に記載の方法。
- 医薬として使用するための、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体。
- 細菌、ウイルス、真菌及び原生動物からなる群から選択される微生物の殺滅又は成長の阻害において使用するための、請求項1から5、10のいずれか一項に記載の化合物又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体。
- グラム陽性菌又はグラム陰性菌によって引き起こされた細菌感染症の処置において使用するための、請求項1から5、10から11のいずれか一項に記載の化合物又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体。
- グラム陽性病原体及びグラム陰性病原体からなる群から選択される微生物によって引き起こされる患者の疾患又は状態の処置において使用するための、請求項1から5、10から12のいずれか一項に記載の化合物又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体。
- 請求項1から5、10から13のいずれか一項に記載の式Iの化合物又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体を、薬学的に許容される担体と一緒に含む、医薬組成物。
- 請求項1から5、10から14のいずれか一項に記載の式Iの化合物又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体を、薬学的に許容される担体と一緒に、少なくとも1つの抗生物質と組み合わせて含む、医薬組成物。
- 細菌、ウイルス、真菌及び原生動物からなる群から選択される微生物の殺滅又は成長の阻害における、請求項1から5、10から15のいずれか一項に記載の式Iの化合物又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体の使用。
- 対象に、有効量の請求項1から5、10から16のいずれか一項に記載の化合物を投与する工程を含む、対象の細菌感染症を処置するための方法。
- 細菌感染症が、グラム陽性病原体又はグラム陰性病原体によって引き起こされる、請求項17に記載の方法。
- 細菌感染症が、大腸菌、緑膿菌、肺炎桿菌、アシネトバクター・バウマンニ、エンテロバクター・クロアカ、黄色ブドウ球菌、大便連鎖球菌、エンテロコッカス・フェシウム、レジオネラ・ニューモフィラ、マイコプラズマ・ニューモニエ、アシネトバクター・ヘモリティカス、アシネトバクター・ジュニイ、アシネトバクター・ルオフィイ、バークホルデリア・セパシア、クラミドフィラ・ニューモニエ、クロストリジウム・ディフィシル、エンテロバクター・アエロゲネス、エンテロバクター・クロアカ、モラクセラ・カタラーリス、ナイセリア・ゴノレア、髄膜炎菌、プロテウス・ミラビリス、プロテウス・ハウセリ、シトロバクター・フロインデイ、シトロバクター・コセリ、シトロバクター・ブラーキー、霊菌、クレブシエラ・オキシトカ、モルガン菌、ピロリ菌、又は結核菌によって引き起こされる、請求項18に記載の方法。
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