ES2942552T3 - Compuestos antibióticos de oxazolidinona y procedimiento de preparación - Google Patents

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Abstract

La presente descripción se refiere a compuestos de Fórmula (I), sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas, formas ópticamente activas y derivados farmacéuticamente activos de los mismos y composiciones farmacéuticas que los contienen como ingrediente activo que puede usarse como medicamento. Las sustancias antes mencionadas también se pueden usar en la fabricación de medicamentos para el tratamiento, prevención o supresión de enfermedades y afecciones mediadas por microbios. La presente divulgación también se refiere a la síntesis y caracterización de las sustancias antes mencionadas. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos antibióticos de oxazolidinona y procedimiento de preparación
Campo de la invención
La presente descripción se refiere al campo de la química médica y más particularmente al desarrollo de compuestos antimicrobianos efectivos contra bacterias, virus, hongos y protozoos que incluyen un espectro de patógenos Gram negativos y Gram positivos. La presente descripción se refiere a compuestos de Fórmula I, sus estereoisómeros, sales, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas o formas ópticamente activas de los mismos farmacéuticamente aceptables y composiciones farmacéuticas que los contienen como principio activo. La presente descripción se refiere además a la síntesis y caracterización de los compuestos antes mencionados para presentar una alta actividad antimicrobiana.
Los compuestos de la presente descripción son útiles como medicamentos y su uso en la fabricación de medicamentos para el tratamiento, prevención o supresión de enfermedades y afecciones mediadas por microbios. La presente descripción también proporciona evidencia para el tratamiento de infecciones causadas por microbios.
Antecedentes
El surgimiento de bacterias resistentes a fármacos es una amenaza creciente para la medicina moderna con la llegada de infecciones resistentes incluso a los antibióticos de último recurso. La situación ha empeorado en los últimos años por el uso excesivo de antibióticos y los recortes en la investigación de fármacos. En general, los patógenos bacterianos pueden clasificarse como patógenos Gram positivos o Gram negativos. Se considera que los compuestos antibióticos con actividad eficaz tanto contra patógenos Gram positivos como Gram negativos tienen un amplio espectro de actividad. Se ha descubierto que los fármacos antibacterianos actuales utilizados para tratar y prevenir infecciones bacterianas tienen un efecto limitado. Además, existe una necesidad continua de identificar nuevos compuestos con actividad antibacteriana potente con potencial reducido para desarrollar resistencia, que posean una eficacia mejorada contra infecciones bacterianas que resistan el tratamiento con los antibióticos actualmente disponibles, o que posean selectividad contra microorganismos diana.
De lo anterior, está claro que se ha encontrado que los compuestos usados en el estado de la técnica para tratar y prevenir la infección bacteriana tienen efecto limitado. Además, existe una necesidad continua de identificar nuevos compuestos con actividad antibacteriana mejorada, que tengan menos potencial para desarrollar resistencia, que posean eficacia mejorada contra infecciones bacterianas que resisten el tratamiento con antibióticos actualmente disponibles, o que posean selectividad inesperada contra microorganismos diana.
La publicación internacional WO 2009/104159 A1 describe compuestos antibióticos de oxazolidinona que son efectivos contra una variedad de patógenos humanos y veterinarios que incluyen, entre otros, bacterias aerobias y anaerobias Gram positivas y Gram negativas y micobacterias. Además, describe una composición antibacteriana farmacéutica que contiene dichos compuestos y su uso en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de infecciones bacterianas.
De forma similar, la publicación internacional WO 2008/126024 A2 describe derivados de antibióticos de oxazolidinona efectivos contra una variedad de patógenos humanos y veterinarios, incluidas bacterias Gram positivas y Gram negativas tales como S. aureus, E. faecalis, S. pneumoniae, M. catarrhalis o E. coli. Se ha descrito que estos compuestos son útiles en la fabricación de medicamentos para el tratamiento de infecciones (incluyendo infecciones bacterianas).
La publicación internacional WO 2017/199265 A1 describe compuestos antimicrobianos que son efectivos contra bacterias, virus, hongos y protozoos, incluido el espectro de patógenos Gram negativos y Gram positivos.
La publicación internacional WO 2013/021363 A1 describe compuestos antibióticos de quinazolina-2,4-diona que son útiles en el tratamiento de infecciones bacterianas. Además, describe dichos compuestos y las composiciones farmacéuticas que los contienen como principio activo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de infecciones bacterianas, tales como infecciones del tracto respiratorio, otitis media, meningitis, infecciones de piel y tejidos blandos, neumonía, bacteriemia, endocarditis, infecciones intraabdominales, infecciones gastrointestinales, infecciones por Clostridium difficile, infecciones del tracto urinario, infecciones de transmisión sexual, infecciones por cuerpos extraños, osteomielitis, enfermedad de Lyme, infecciones tópicas, infecciones oftalmológicas, tuberculosis y enfermedades tropicales (p. ej., malaria).
Sumario
La presente descripción se basa en el sorprendente descubrimiento de que los compuestos de Fórmula I (véase más abajo) presentan propiedades antimicrobianas ventajosas. Por lo tanto, la presente descripción proporciona un compuesto de Fórmula I
Figure imgf000003_0001
o sus estereoisómeros, sales, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas o formas ópticamente activas de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde
en donde R1 se selecciona de alquilo C 1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C 1-6, aminoalquileno C 1-6 o anillo de carbociclilo o heterociclilo saturado o insaturado de 4-7 miembros, en donde el anillo de heterociclilo está opcionalmente sustituido con hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S, en donde el alquilo C 1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C 1-6, aminoalquileno C 1-6 y anillo de carbociclilo o heterociclilo saturado o insaturado de 4-7 miembros están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, amino, hidroxi, SO3 H, O-PO3 H2 , COOR8 , CONHR8 , SO2NHR8, metilsulfona, alquilo C 1-6, alcoxi C 1-6, haloalcoxi C 1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquilamino C3-6, aminocicloalquilo C3-6, cicloalquilhidroxi C3-6, alquilamino C1-6 o anillo de heterociclilo saturado o insaturado de 3-7 miembros opcionalmente sustituido con hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S;
R8 se selecciona de hidrógeno o alquilo C 1 -6 ;
R2 se selecciona de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, ciano, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C 1-6 o alquilo C1 -6 ; R3 se selecciona de hidrógeno, fluoro, alcoxi C 1-4, hidroxilo o amino;
X 1 es N o CR4 ;
R4 se selecciona de hidrógeno, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C 1-6 o alquilo C1 -6 ;
X2 es N o CR5 ;
R5 se selecciona de hidrógeno, ciano, alquilo C1-6, alquilamino C 1-6, alcoxi C 1-6, haloalcoxi C1-6 o COOH, en donde el alquilo C1-6 y alquilamino C 1-6 están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de COOH, hidroxilo, amino o alquilo C1 -6 ;
n1 es 0 o 1; n2 es 1 o 2;
R6 se selecciona de hidrógeno, alcoxi C1-6 o alquilo C1 -6 ;
Y 1 e Y2 se seleccionan independientemente de N o CR7 ;
R7 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi C 1-6, haloalquilo C 1-6, haloalcoxi C1-6 o alquilo C1-6;
Z 1 se selecciona de O, S, NH o CH2.
La presente descripción se refiere además a un compuesto de Fórmula I o sus estereoisómeros, sales, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas o formas ópticamente activas de los mismos farmacéuticamente aceptables, para usar en la eliminación o inhibición del crecimiento de un microorganismo seleccionado del grupo que consiste en bacterias, virus, hongos y protozoos.
La presente descripción se refiere además al uso de un compuesto de Fórmula I o sus estereoisómeros, sales, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas o formas ópticamente activas de los mismos farmacéuticamente aceptables, en la eliminación o inhibición del crecimiento de un microorganismo seleccionado del grupo que consiste en bacterias, virus, hongos y protozoos.
La presente descripción se refiere además a un compuesto de Fórmula I o sus estereoisómeros, sales, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas o formas ópticamente activas de los mismos farmacéuticamente aceptables, para usar en el tratamiento de una infección bacteriana causada por una bacteria Gram positiva o una bacteria Gram negativa.
La presente descripción se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I o sus estereoisómeros, sales, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas o formas ópticamente activas de los mismos farmacéuticamente aceptables, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente en combinación con al menos un antibiótico.
La presente descripción se refiere a un procedimiento de preparación del compuesto de Fórmula I o sus estereoisómeros, sales, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas o formas ópticamente activas de los mismos farmacéuticamente aceptables, comprendiendo dicho procedimiento hacer reaccionar la Fórmula (A) y la Fórmula (B)
Figure imgf000004_0001
en presencia de al menos un agente reductor y un adsorbente para obtener los compuestos de Fórmula I.
Estas y otras características, aspectos y ventajas de la presente materia se entenderán mejor con referencia a la siguiente descripción.
Descripción detallada
Definiciones
Por conveniencia, antes de una descripción adicional de la presente descripción, se recopilan aquí ciertos términos empleados en la memoria descriptiva y ejemplos. Estas definiciones deben leerse a la luz del resto de la descripción y entenderlas como un experto en la técnica. Los términos utilizados en el presente documento tienen los significados reconocidos y conocidos por los expertos en la técnica, sin embargo, por conveniencia y exhaustividad, se exponen a continuación términos particulares y sus significados.
Los artículos "un", "una" y "el”, “la” se utilizan para referirse a uno o más de uno (es decir, al menos a uno) del objeto gramatical del artículo.
Los términos "comprender" y "que comprende" se usan en el sentido abierto e inclusivo, lo que significa que se pueden incluir elementos adicionales. A lo largo de esta memoria descriptiva, a menos que el contexto requiera lo contrario, se entenderá que la palabra "comprender" y variaciones, tales como "comprende" y "que comprende", implican la inclusión de un elemento o etapa o grupo de elementos o etapas establecidos, pero no la exclusión de cualquier otro elemento o etapa o grupo de elementos o etapas.
El término "incluyendo" se utiliza para significar "incluyendo pero no limitado a". "Incluyendo" e "incluyendo pero no limitado a" se usan indistintamente.
En las fórmulas estructurales proporcionadas en el presente documento y a lo largo de la presente descripción, se ha indicado el significado de los siguientes términos, a menos que se indique específicamente lo contrario.
En esta memoria descriptiva, el sufijo Cx-y como se usa en expresiones tales como alquilo Cx-y y similares (donde x e y son números enteros) indica el intervalo numérico de átomos de carbono que están presentes en el grupo; por ejemplo, alquilo C i -6 incluye alquilo C i (metilo), alquilo C2 (etilo), alquilo C3 (propilo e isopropilo) y alquilo C4 (butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo y í-butilo). A menos que se indique específicamente, el átomo de enlace de un grupo puede ser cualquier átomo adecuado de ese grupo; por ejemplo, propilo incluye prop-1 -ilo y prop-2-ilo.
El término "alquilo" se refiere a una cadena hidrocarbonada saturada ramificada o no ramificada monorradical que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Este término se ejemplifica con grupos tales como n-butilo, isobutilo, t-butilo, nhexilo y similares. Los grupos pueden estar opcionalmente sustituidos.
El término "haloalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo en el que uno o más átomos de hidrógeno están reemplazados por el mismo número de átomos de halógeno idénticos o diferentes. El término "haloalquilo" se ejemplifica con grupos tales como clorometilo, trifluorometilo, 1 -fluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo y similares.
El término "alquileno" se refiere a una cadena hidrocarbonada saturada ramificada o no ramificada dirradical que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Este término se ejemplifica con grupos tales como metileno, etileno, propileno, butileno, hexileno y similares. Los grupos pueden estar opcionalmente sustituidos. Los grupos alquileno sustituidos representativos incluyen alquilenos sustituidos con hidroxilo.
El término "alquenilo" se refiere a un monorradical de un grupo hidrocarbonado insaturado ramificado o no ramificado que tiene preferiblemente 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono y que tiene 1,2 o 3 dobles enlaces (vinilo), preferiblemente 1 doble enlace. Los grupos pueden estar opcionalmente sustituidos.
El término "cicloalquilo" se refiere a grupos carbocíclicos de 3 a 6 átomos de carbono que tienen un solo anillo cíclico o múltiples anillos condensados que pueden estar parcialmente insaturados. Dichos grupos cicloalquilo incluyen, a modo de ejemplo, estructuras de un solo anillo tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo y similares, o estructuras de anillos múltiples o grupos carbocíclicos a los que está fusionado un grupo arilo, por ejemplo, indano, y similares. Los grupos pueden estar opcionalmente sustituidos.
Los términos "alcoxilo" o "alcoxi" se refieren a un grupo alquilo, como se define anteriormente, que tiene un radical oxígeno unido al mismo. Los grupos alcoxilo representativos incluyen metoxi, etoxi, propiloxi, terc-butoxi y similares. Un "éter" son dos hidrocarburos unidos covalentemente por un oxígeno. En consecuencia, el sustituyente de un alquilo que convierte a ese alquilo en un éter es o tiene forma de un alcoxilo, tal como puede representarse por uno de -O­ alquilo, -O-alquenilo, -O-alquinilo.
"Halo" o "halógeno", solo o en combinación con cualquier otro término significa halógenos tales como cloro (Cl), fluoro (F), bromo (Br) y yodo (I).
El término "carbociclilo" o "carbociclo" se refiere a un anillo saturado, insaturado que tiene de 4 a 7 átomos de carbono como monociclo. Los carbociclos representativos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, 1-ciclopent-1-enilo, 1-ciclopent-2-enilo, 1-ciclopent-3-enilo, ciclohexilo, 1-ciclohex-1-enilo, 1-ciclohex-2-enilo, 1-ciclohex-3-enilo y similares.
El término "heterociclilo" se refiere a un "carbociclilo" como se define en el presente documento, en donde uno o más átomos de carbono se han reemplazado con un heteroátomo seleccionado de O, N o S.
El término "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo como se define anteriormente unido mediante un enlace de halógeno al resto de la molécula. Por ejemplo, haloalquilo C1-6 se refiere a un grupo alquilo que tiene 1 - 6 átomos de carbono o 1 - 4 átomos de carbono unidos a través de enlace de halógeno con el resto de la molécula. Los grupos haloalquilo preferidos incluyen, sin limitación, -CH2Cl, -CHCl2, y similares.
El término "haloalcoxi" se refiere a un grupo alcoxi como se define anteriormente unido adicionalmente a través de enlace de halógeno. Por ejemplo, haloalcoxi C1-6 se refiere a un grupo alcoxi que tiene 1 - 6 átomos de carbono o 1 -3 átomos de carbono unidos adicionalmente a través de enlace de halógeno. Los grupos haloalcoxi preferidos incluyen, sin limitación, -OCH2Cl, -OCHCh, y similares.
Como se usa en el presente documento, se contempla que el término "sustituido" incluya todos los sustituyentes permitidos de los compuestos orgánicos. En un aspecto amplio, los sustituyentes permitidos incluyen sustituyentes acíclicos y cíclicos, ramificados y no ramificados, carbocíclicos y heterocíclicos, aromáticos y no aromáticos de compuestos orgánicos. Los sustituyentes ilustrativos incluyen, por ejemplo, los descritos en el presente documento anteriormente. Los sustituyentes permitidos pueden ser uno o más e iguales o diferentes para compuestos orgánicos apropiados. Para los fines de esta descripción, los heteroátomos tales como el nitrógeno pueden tener sustituyentes hidrógeno y/o cualquier sustituyente permitido de los compuestos orgánicos descritos en el presente documento que satisfagan las valencias de los heteroátomos.
La expresión "cantidad eficaz" significa una cantidad de un compuesto o composición que es suficiente para modificar de manera significativa y positiva los síntomas y/o afecciones que se van a tratar (p. ej., proporciona una respuesta clínica positiva). La cantidad eficaz de un principio activo para usar en una composición farmacéutica variará con la afección particular que se esté tratando, la gravedad de la afección, la duración del tratamiento, la naturaleza de la terapia concurrente, el(los) principio(s) activo(s) particular(es) que se empleen, el(los) excipiente(s)/vehículo(s) farmacéuticamente aceptable(s) particular(es) utilizado(s), la vía de administración y factores similares dentro del conocimiento y la experiencia del médico tratante.
Los compuestos descritos en el presente documento pueden contener uno o más centros quirales y/o dobles enlaces y, por lo tanto, pueden existir como estereoisómeros, como isómeros de doble enlace (es decir, isómeros geométricos), regioisómeros, enantiómeros o diastereómeros. En consecuencia, las estructuras químicas representadas en el presente documento abarcan todos los enantiómeros y estereoisómeros posibles de los compuestos ilustrados o identificados, incluyendo la forma estereoisoméricamente pura (p. ej., geométricamente pura, enantioméricamente pura o diastereoméricamente pura) y mezclas enantioméricas y estereoisoméricas. Las mezclas enantioméricas y estereoisoméricas pueden resolverse en sus componentes enantiómeros o estereoisómeros utilizando técnicas de separación o técnicas de síntesis quiral bien conocidas por los expertos en la técnica. Los compuestos también pueden existir en varias formas tautómeras que incluyen la forma enol, la forma ceto y mezclas de las mismas. En consecuencia, las estructuras químicas representadas en el presente documento abarcan todas las formas tautómeras posibles de los compuestos ilustrados o identificados.
La expresión "farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas farmacéuticas que son, dentro del alcance del buen criterio médico, adecuados para usar en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica, u otro problema o complicación, acorde con una relación beneficio/riesgo razonable.
"Sal farmacéuticamente aceptable" abarca sales con un ácido o base farmacéuticamente aceptable. Los ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen tanto ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, difosfórico, bromhídrico, yodhídrico y nítrico, como ácidos orgánicos, por ejemplo, ácido cítrico, fumárico, maleico, málico, mandélico, ascórbico, oxálico, succínico, tartárico, benzoico, acético, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico o p-toluenosulfónico. Las bases farmacéuticamente aceptables incluyen hidróxidos de metales alcalinos (p. ej., sodio o potasio) y metales alcalinotérreos (p. ej., calcio o magnesio) y bases orgánicas, por ejemplo, alquilaminas, arilalquilaminas y aminas heterocíclicas.
Los compuestos que se comentan en el presente documento en muchos casos se pueden haber nombrado y/o verificado con ACD/Name de ACD/Labs® y/o Chemdraw de CambridgeSoft®.
El término "polimorfos" se refiere a formas cristalinas de la misma molécula, y diferentes polimorfos pueden tener diferentes propiedades físicas tales como, por ejemplo, temperaturas de fusión, calores de fusión, solubilidades, velocidades de disolución y/o espectros de vibración como resultado de la disposición o conformación de las moléculas en la red cristalina.
Las sales y solvatos que tienen contraiones o disolventes asociados no farmacéuticamente aceptables están dentro del alcance de la presente descripción, por ejemplo, para usar como compuestos intermedios en la preparación de otros compuestos de Fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables. Por lo tanto, una realización de la descripción abarca compuestos de Fórmula I y sales de los mismos. Los compuestos según la Fórmula I contienen un grupo funcional básico y, por lo tanto, son capaces de formar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables por tratamiento con un ácido adecuado. Los ácidos adecuados incluyen ácidos inorgánicos farmacéuticamente aceptables y ácidos orgánicos farmacéuticamente aceptables. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables representativas incluyen hidrocloruro, hidrobromuro, nitrato, metilnitrato, sulfato, bisulfato, sulfamato, fosfato, acetato, hidroxiacetato, fenilacetato, propionato, butirato, isobutirato, valerato, maleato, hidroximaleato, acrilato, fumarato, malato, tartrato, citrato, salicilato, glicolato, lactato, heptanoato, ftalato, oxalato, succinato, benzoato, o-acetoxibenzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, naftoato, hidroxinaftoato, mandelato, tanato, formiato, estearato, ascorbato, palmitato, oleato, piruvato, pamoato, malonato, laurato, glutarato, glutamato, estolato, metanosulfonato (mesilato), etanosulfonato (esilato), 2-hidroxietanosulfonato, bencenosulfonato (besilato), aminobencenosulfonato, p-toluenosulfonato (tosilato) y naftaleno-2-sulfonato.
El término "solvato", como se usa en el presente documento, se refiere a una forma cristalina de una sustancia que contiene disolvente.
El término "hidrato" se refiere a un solvato en donde el disolvente es agua.
Una vez descrito un término, se le aplica el mismo significado a lo largo de la descripción.
Como se comentó en la sección de antecedentes, la identificación y desarrollo de nuevos compuestos con actividad antibacteriana mejorada, que tienen menos potencial para desarrollar resistencia, mayor efectividad contra las infecciones bacterianas abriría nuevas oportunidades en el ámbito de los antibióticos actualmente disponibles.
La presente descripción se refiere a un compuesto de Fórmula I
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o sus estereoisómeros, sales, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas o formas ópticamente activas de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde
R1 se selecciona de alquilo C 1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C 1-6, aminoalquileno C 1-6 o anillo de carbociclilo o heterociclilo saturado o insaturado de 4-7 miembros, en donde el anillo de heterociclilo está opcionalmente sustituido con hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S, en donde el alquilo C 1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C 1-6, aminoalquileno C 1-6 y anillo de carbociclilo o heterociclilo saturado o insaturado de 4-7 miembros están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, amino, hidroxi, SO3 H, O-PO3 H2 , COOR8 , CONHR8 , SO2NHR8, metilsulfona, alquilo C 1-6, alcoxi C 1-6, haloalcoxi C 1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquilamino C3-6, aminocicloalquilo C3-6, cicloalquilhidroxi C3-6, alquilamino C1-6 o anillo de heterociclilo saturado o insaturado de 3-7 miembros opcionalmente sustituido con hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S;
R8 se selecciona de hidrógeno o alquilo C i -6 ;
R2 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxilo, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C 1-6 o alquilo C1 -6 ; R3 se selecciona de hidrógeno, fluoro, alcoxi C 1-4, hidroxilo o amino;
X 1 es N o CR4 ; R4 se selecciona de hidrógeno, alcoxi C 1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C 1-6 o alquilo C 1 -6 ;
X2 es N o CR5 ; R5 se selecciona de hidrógeno, ciano, alquilo C 1-6, alquilamino C 1-6, alcoxi C 1-6, haloalcoxi C 1-6 o COOH, en donde el alquilo C1-6 y alquilamino C 1-6 están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de COOH, hidroxilo, amino o alquilo C 1 -6 ;
n1 es 0 o 1;
n2 es 1 o 2;
R6 se selecciona de hidrógeno, alcoxi C1-6 o alquilo C1 -6 ;
Y 1 e Y2 se seleccionan independientemente de N o CR7 ; R7 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi C1-6 , haloalquilo C 1-6, haloalcoxi C 1-6 o alquilo C1 -6 ;
Z 1 se selecciona de O, S, NH o CH2.
Según una realización, la presente descripción se refiere a un compuesto de Fórmula I o sus estereoisómeros, sales, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas o formas ópticamente activas de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde
R1 se selecciona de alquilo C 1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C 1-6, aminoalquileno C 1-6 o anillo de carbociclilo o heterociclilo saturado o insaturado de 4-7 miembros, en donde el anillo de heterociclilo está opcionalmente sustituido con hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S, en donde el alquilo C 1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C 1-6, aminoalquileno C 1-6 y anillo de carbociclilo o heterociclilo saturado o insaturado de 4-7 miembros están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, amino, hidroxi, SO3 H, O-PO3 H2 , COOR8 , CONHR8 , SO2NHR8, metilsulfona, alquilo C 1-6, alcoxi C 1-6, haloalcoxi C 1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquilamino C3-6, aminocicloalquilo C3-6, cicloalquilhidroxi C3-6, alquilamino C1-6 o anillo de heterociclilo saturado o insaturado de 3-7 miembros opcionalmente sustituido con hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S;
R8 se selecciona de hidrógeno o alquilo C 1 -6 ;
R2 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxilo, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6 o alquilo C1 -6 ;
R3 se selecciona de hidrógeno, fluoro, alcoxi C 1-4, hidroxilo o amino;
X 1 es N o CR4 ; R4 se selecciona de hidrógeno, alcoxi C 1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C 1-6 o alquilo C 1 -6 ;
X2 es N o CR5 ; R5 se selecciona de hidrógeno, ciano, alquilo C 1-6, alquilamino C 1-6, alcoxi C 1-6, haloalcoxi C 1-6 o COOH, en donde el alquilo C1-6 y alquilamino C 1-6 están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de COOH, hidroxilo, amino o alquilo C 1 -6 ;
n1 es 0 o 1;
n2 es 1 o 2;
R6 se selecciona de hidrógeno, alcoxi C1-6 o alquilo C1 -6 ;
Y 1 e Y2 se seleccionan independientemente de N o CR7 ; R7 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi C1-6 , haloalquilo C 1-6, haloalcoxi C 1-6 o alquilo C1 -6 ; Z 1 se selecciona de O, S, NH o CH2.
Según una realización, la presente descripción se refiere a un compuesto de Fórmula I o sus estereoisómeros, sales, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas o formas ópticamente activas de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde
R1 se selecciona de alquilo C 1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C 1-6, aminoalquileno C 1-6 o anillo de carbociclilo o heterociclilo saturado o insaturado de 4-7 miembros, en donde el anillo de heterociclilo está opcionalmente sustituido con hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C1-6, aminoalquileno C 1-6 y carbociclilo o heterociclilo saturado o insaturado de 4-7 miembros están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, amino, hidroxi, SO3 H, O-PO3 H2 , COOR8 , CONHR8 , SO2NHR8, metilsulfona, alquilo C 1-6, alcoxi C 1-6, haloalcoxi C 1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquilamino C3-6, aminocicloalquilo C3-6, cicloalquilhidroxi C3-6, alquilamino C1-6 o anillo de heterociclilo saturado o insaturado de 3-7 miembros opcionalmente sustituido con hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S;
R8 se selecciona de hidrógeno o alquilo C 1 -6 ;
R2 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxilo, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6 o alquilo C 1-6;
R3 se selecciona de hidrógeno, fluoro, alcoxi C 1-4, hidroxilo o amino;
X 1 es N o CR4 ; R4 se selecciona de hidrógeno, alcoxi C 1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C 1-6 o alquilo C 1 -6 ;
X2 es N o CR5 ; R5 se selecciona de hidrógeno, ciano, alquilo C 1-6, alquilamino C 1-6, alcoxi C 1-6, haloalcoxi C 1-6 o COOH, en donde el alquilo C1-6 y alquilamino C 1-6 están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de COOH, hidroxilo, amino o alquilo C 1 -6 ;
n1 es 0 o 1;
n2 es 1 o 2;
R6 se selecciona de hidrógeno, alcoxi C1-6 o alquilo C1 -6 ;
Y 1 e Y2 se seleccionan independientemente de N o CR7 ; R7 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi C1-6 , haloalquilo C 1-6, haloalcoxi C 1-6 o alquilo C1 -6 ;
Z 1 se selecciona de O, S, NH o CH2.
Según una realización, la presente descripción se refiere a un compuesto de Fórmula I o sus estereoisómeros, sales, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas o formas ópticamente activas de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde
R1 se selecciona de alquilo C 1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C 1-6, aminoalquileno C 1-6 o anillo de carbociclilo o heterociclilo saturado o insaturado de 4-7 miembros, en donde el anillo de heterociclilo está opcionalmente sustituido con hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S, en donde el alquilo C 1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C 1-6, aminoalquileno C 1-6 y anillo de carbociclilo o heterociclilo saturado o insaturado de 4-7 miembros están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, amino, hidroxi, SO3 H, O-PO3 H2 , COOR8 , CONHR8 , SO2NHR8, metilsulfona, alquilo C 1-6, alcoxi C 1-6, haloalcoxi C 1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquilamino C3-6, aminocicloalquilo C3-6, cicloalquilhidroxi C3-6, alquilamino C1-6 o anillo de heterociclilo saturado o insaturado de 3-7 miembros opcionalmente sustituido con hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S;
R8 se selecciona de hidrógeno o alquilo C 1 -6 ;
R2 se selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro, ciano, hidroxilo, alcoxi C 1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C 1-6 o alquilo C 1-6 ;
R3 se selecciona de hidrógeno, fluoro, alcoxi C 1-4, hidroxilo o amino;
X 1 es N o CR4 ; R4 se selecciona de hidrógeno, alcoxi C 1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6 o alquilo C1 -6 ;
X2 es N o CR5 ; R5 se selecciona de hidrógeno, ciano, alquilo C 1-6, alquilamino C 1-6, alcoxi C 1-6, haloalcoxi C 1-6 o COOH, en donde el alquilo C1-6 y alquilamino C 1-6 están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de COOH, hidroxilo, amino o alquilo C 1 -6 ;
n1 es 0 o 1;
n2 es 1 o 2;
R6 se selecciona de hidrógeno, alcoxi C1-6 o alquilo C1 -6 ;
Y 1 e Y2 se seleccionan independientemente de N o CR7 ; R7 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi C1-6 , haloalquilo C 1-6, haloalcoxi C 1-6 o alquilo C1 -6 ;
Z 1 se selecciona entre O, S, NH o CH2.
Según una realización, la presente descripción se refiere a un compuesto de Fórmula I o sus estereoisómeros, sales, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas o formas ópticamente activas de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde
R1 se selecciona de alquilo C 1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C 1-6, aminoalquileno C 1-6 o anillo de carbociclilo o heterociclilo saturado o insaturado de 4-7 miembros, en donde el anillo de heterociclilo está opcionalmente sustituido con hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S, en donde el alquilo C i -6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C 1-6, aminoalquileno C 1-6 y anillo de carbociclilo o heterociclilo saturado o insaturado de 4-7 miembros están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, amino, hidroxi, SO3 H, O-PO3 H2 , COOR8 , CONHR8 , SO2NHR8, metilsulfona, alquilo C 1-6, alcoxi C 1-6, haloalcoxi C 1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquilamino C3-6, aminocicloalquilo C3-6, cicloalquilhidroxi C3-6, alquilamino C1-6 o anillo de heterociclilo saturado o insaturado de 3-7 miembros opcionalmente sustituido con hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S;
R8 se selecciona de hidrógeno o alquilo C 1 -6 ;
R2 se selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro, ciano, hidroxilo, alcoxi C 1-6, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C 1-6 o alquilo C 1-6 ;
R3 se selecciona de hidrógeno, fluoro, alcoxi C 1-4, hidroxilo o amino;
X 1 es N o CR4 ; R4 se selecciona de hidrógeno, alcoxi C 1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6 o alquilo C1 -6 ;
X2 es N o CR5 ; R5 se selecciona de hidrógeno, ciano, alquilo C 1-6, alquilamino C 1-6, alcoxi C 1-6, haloalcoxi C 1-6 o COOH, en donde el alquilo C1-6 y alquilamino C 1-6 están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de COOH, hidroxilo, amino o alquilo C 1 -6 ;
n1 es 0 o 1;
n2 es 1 o 2;
R6 se selecciona de hidrógeno, alcoxi C1-6 o alquilo C1 -6 ;
Y 1 e Y2 se seleccionan independientemente de N o CR7 ; R7 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi C1-6 , haloalquilo C 1-6, haloalcoxi C 1-6 o alquilo C1 -6 ;
Z 1 se selecciona de O, S, NH o CH2.
Según una realización, la presente descripción se refiere a un compuesto de Fórmula I o sus estereoisómeros, sales, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas o formas ópticamente activas de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde
R1 se selecciona de alquilo C 1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C 1-6, aminoalquileno C 1-6 o anillo de carbociclilo o heterociclilo saturado o insaturado de 4-7 miembros, en donde el anillo de heterociclilo está opcionalmente sustituido con hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S, en donde el alquilo C 1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C 1-6, aminoalquileno C 1-6 y anillo de carbociclilo o heterociclilo saturado o insaturado de 4-7 miembros están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, amino, hidroxilo, SO3 H, O-PO3 H2 , COOR8 , CONHR8 , SO2NHR8, metilsulfona, alquilo C 1-6, alcoxi C 1-6, haloalcoxi C 1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquilamino C3-6, cicloalquilhidroxi C3-6, aminocicloalquilo C3-6, alquilamino C1-6 o anillo de heterociclilo saturado o insaturado de 3-7 miembros opcionalmente sustituido con hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S;
R8 se selecciona de hidrógeno o alquilo C 1 -6 ;
R2 se selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro, alcoxi C1-4, ciano, hidroxilo o alquilo C1 ;
R3 se selecciona de hidrógeno, fluoro, alcoxi C 1-4, hidroxilo o amino;
X 1 es N o CR4 ;
R4 se selecciona de hidrógeno, alcoxi C 1-6, haloalquilo C 1-6, haloalcoxi C1-6 o alquilo C 1-6;
X2 es N o CR5 ;
R5 se selecciona de hidrógeno, ciano, alquilo C1-6, alquilamino C 1-6, alcoxi C 1-6, haloalcoxi C1-6 o COOH, en donde el alquilo C1-6 y alquilamino C 1-6 están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de COOH, hidroxilo, amino o alquilo C1 -6 ;
R6 se selecciona de hidrógeno o alquilo C 1 -6 ;
n1 es 0 o 1; n2 es 1 o 2;
Y 1 e Y2 se seleccionan independientemente de N o CR7 ;
R7 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi C 1-6, haloalquilo C 1-6, haloalcoxi C1-6 o alquilo C1-6; y Z 1 se selecciona de O, S, NH o CH2.
Según una realización, la presente descripción se refiere a un compuesto de Fórmula I o sus estereoisómeros, sales, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas o formas ópticamente activas de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde
R1 se selecciona de alquilo C 1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C 1-6 o anillo de carbociclilo o heterociclilo saturado o insaturado de 4-7 miembros, en donde el anillo de heterociclilo está opcionalmente sustituido con hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S, en donde el alquilo C 1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C 1-6 y anillo de carbociclilo o heterociclilo saturado o insaturado de 4-7 miembros están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, amino, hidroxilo, SO3 H, O-PO3 H2 , COOR8 , CONHR8 , SO2NHR8, metilsulfona, alquilo C 1-6, alcoxi C 1-6, haloalcoxi C1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquilamino C3-6, cicloalquilhidroxi C3-6, aminocicloalquilo C3-6, alquilamino C 1-6 o anillo de heterociclilo saturado o insaturado de 3-7 miembros opcionalmente sustituido con hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S;
R8 se selecciona de hidrógeno o alquilo C 1 -6 ;
R2 se selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro, alcoxi C1-4, ciano, hidroxilo o alquilo C1 ;
R3 se selecciona de hidrógeno, fluoro, alcoxi C 1-4, hidroxilo o amino;
X 1 es N o CR4 ;
R4 se selecciona de hidrógeno, alcoxi C 1-6, haloalquilo C 1-6, haloalcoxi C1-6 o alquilo C 1-6;
X2 es N o CR5 ;
R5 se selecciona de hidrógeno, ciano, alquilo C1-6, alquilamino C 1-6, alcoxi C 1-6, haloalcoxi C1-6 o COOH, en donde el alquilo C1-6 y alquilamino C 1-6 están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de COOH, hidroxilo, amino o alquilo C1 -6 ;
R6 se selecciona de hidrógeno o alquilo C 1 -6 ;
n1 es 0 o 1; n2 es 1 o 2;
Y 1 e Y2 se seleccionan independientemente de N o CR7 ;
R7 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi C 1-6, haloalquilo C 1-6, haloalcoxi C1-6 o alquilo C1-6; y Z 1 se selecciona de O, S, NH o CH2.
Según una realización, la presente descripción se refiere a un compuesto de Fórmula I o sus estereoisómeros, sales, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas o formas ópticamente activas de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde
R1 se selecciona de alquilo C 1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C 1-6 o anillo de carbociclilo o heterociclilo saturado o insaturado de 4-7 miembros, en donde el anillo de heterociclilo está opcionalmente sustituido con hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S, en donde el alquilo C 1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C 1-6 y carbociclilo o heterociclilo saturado o insaturado de 4-7 miembros están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, amino, hidroxilo, O-PO3 H2 , alquilo C 1-6, alcoxi C 1-6, haloalcoxi C 1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquilamino C3-6, cicloalquilhidroxi C3-6, aminocicloalquilo C3-6, alquilamino C 1-6 o anillo de heterociclilo saturado o insaturado de 3-7 miembros opcionalmente sustituido con hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S;
R2 se selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro, alcoxi C1-4, ciano, hidroxilo o alquilo C1 ;
R3 se selecciona de hidrógeno, fluoro, alcoxi C 1-4, hidroxilo o amino;
X 1 es N o CR4 ;
R4 se selecciona de hidrógeno, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C 1-6 o alquilo C1 -6 ;
X2 es N o CR5 ;
R5 se selecciona de hidrógeno, ciano, alquilo C1-6, alquilamino C 1-6, alcoxi C 1-6, haloalcoxi C1-6 o COOH, en donde el alquilo C1-6 y alquilamino C 1-6 están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de COOH, hidroxilo, amino o alquilo C1 -6 ;
R6 se selecciona de hidrógeno y o alquilo C 1 -6 ;
n1 es 0 o 1; n2 es 1 o 2;
Y i e Y2 se seleccionan independientemente de N o CR7 ;
R7 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi C 1-6, haloalquilo C 1-6, haloalcoxi C1-6 o alquilo C1-6; y Z i se selecciona de O, S, NH o CH2.
Según una realización, la presente descripción se refiere a un compuesto de Fórmula I o sus estereoisómeros, sales, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas o formas ópticamente activas de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde
R1 se selecciona de alquilo C 1-4, alquenilo C2-4, cicloalquilo C3-5, alquilamino C 1-4 o anillo de carbociclilo o heterociclilo saturado o insaturado de 4-7 miembros, en donde el anillo de heterociclilo está opcionalmente sustituido con hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S, en donde el alquilo C 1-4, alquenilo C2-4, cicloalquilo C3-5, alquilamino C 1-4 y anillo de carbociclilo o heterociclilo saturado o insaturado de 4-7 miembros están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, amino, hidroxilo, SO3 H, O-PO3 H2 , COOR8 , CONHR8 , SO2NHR8, metilsulfona, alquilo C 1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquilamino C3-6, cicloalquilhidroxi C3-6, aminocicloalquilo C3-6, alquilamino C 1-6 o anillo de heterociclilo saturado o insaturado de 3-7 miembros opcionalmente sustituido con hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S;
R8 se selecciona de hidrógeno o alquilo C 1 -6 ;
R2 se selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro, alcoxi C1-4, ciano, hidroxilo o alquilo C1 ;
R3 se selecciona de hidrógeno, fluoro, alcoxi C 1-4, hidroxilo o amino;
X 1 es N o CR4 ;
R4 se selecciona de hidrógeno, alcoxi C 1-6, haloalquilo C 1-6, haloalcoxi C1-6 o alquilo C 1-6;
X2 es N o CR5 ;
R5 se selecciona de hidrógeno, ciano, alquilo C1-6, alquilamino C 1-6, alcoxi C 1-6, haloalcoxi C1-6 o COOH, en donde el alquilo C1-6 y alquilamino C 1-6 están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de COOH, hidroxilo, amino o alquilo C1 -6 ;
R6 se selecciona de hidrógeno o alquilo C 1 -6 ;
n 1 es 0 o 1; n2 es 1 o 2;
Y 1 e Y2 se seleccionan independientemente de N o CR7 ;
R7 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi C 1-6, haloalquilo C 1-6, haloalcoxi C1-6 o alquilo C1-6; y Z 1 se selecciona de O, S, NH o CH2.
Según una realización, la presente descripción se refiere a un compuesto de Fórmula I o sus estereoisómeros, sales, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas o formas ópticamente activas de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde
R1 se selecciona de alquilo C 1-4, alquenilo C2-4, cicloalquilo C3-5, alquilamino C 1-4 o anillo de carbociclilo o heterociclilo saturado o insaturado de 4-7 miembros, en donde el anillo de heterociclilo está opcionalmente sustituido con hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S, en donde el alquilo C 1-4, alquenilo C2-4, cicloalquilo C3-5, alquilamino C 1-4 o carbociclilo o heterociclilo saturado o insaturado de 4-7 miembros están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, amino, hidroxilo, O-PO3 H2 , alquilo C 1-6, alcoxi C 1-6, haloalcoxi C 1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquilamino C3-6, cicloalquilhidroxi C3-6, aminocicloalquilo C3-6, alquilamino C 1-6 o anillo de heterociclilo saturado o insaturado de 3-7 miembros opcionalmente sustituido con hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S;
R2 se selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro, alcoxi C1-2, ciano, hidroxilo o alquilo C1 ;
R3 se selecciona de hidrógeno, fluoro, alcoxi C 1-4, hidroxilo o amino;
X 1 es N o CR4 ;
R4 se selecciona de hidrógeno, alcoxi C 1-6, haloalquilo C 1-6, haloalcoxi C1-6 o alquilo C 1-6;
X2 es N o CR5 ;
R5 se selecciona de hidrógeno, ciano, alquilo C1-6, alquilamino C 1-6, alcoxi C 1-6, haloalcoxi C1-6 o COOH, en donde el alquilo Ci -6 y alquilamino C i -6 están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de COOH, hidroxilo, amino o alquilo C1 -6 ;
R6 se selecciona de hidrógeno o alquilo C 1 -6 ;
n1 es 0 o 1; n2 es 1 o 2;
Y 1 e Y2 se seleccionan independientemente de N o CR7 ;
R7 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi C 1-6, haloalquilo C 1-6, haloalcoxi C1-6 o alquilo C1-6; y Z 1 se selecciona de O, S, NH o CH2.
Según una realización, la presente descripción se refiere a un compuesto de Fórmula I o sus estereoisómeros, sales, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas o formas ópticamente activas de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde
R1 se selecciona de alquilo C 1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C 1-6 o anillo de carbociclilo o heterociclilo saturado o insaturado de 4-7 miembros, en donde el anillo de heterociclilo está opcionalmente sustituido con hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S, en donde el alquilo C 1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C 1-6 y carbociclilo o heterociclilo saturado o insaturado de 4-7 miembros están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, amino, hidroxilo, O-PO3 H2 , alquilo C 1-6, alcoxi C 1-6, haloalcoxi C 1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquilamino C3-6, cicloalquilhidroxi C3-6, aminocicloalquilo C3-6, alquilamino C 1-6 o anillo de heterociclilo saturado o insaturado de 3-7 miembros opcionalmente sustituido con hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S;
R2 se selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro, alcoxi C1 , ciano, hidroxilo o alquilo C1 ;
R3 se selecciona de hidrógeno, fluoro, alcoxi C 1 , hidroxilo o amino;
X 1 es N o CR4 ;
R4 se selecciona de hidrógeno, alcoxi C 1-6, haloalquilo C 1-6, haloalcoxi C1-6 o alquilo C 1-6;
X2 es N o CR5 ;
R5 se selecciona de hidrógeno, ciano, alquilo C1-6, alquilamino C 1-6, alcoxi C 1-6, haloalcoxi C1-6 o COOH, en donde el alquilo C1-6 y alquilamino C 1-6 están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de COOH, hidroxilo, amino o alquilo C1 -6 ;
R6 se selecciona de hidrógeno o alquilo C 1 ;
n1 es 0 o 1; n2 es 1 o 2;
Y 1 e Y2 se seleccionan independientemente de N o CR7 ;
R7 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi C 1-6, haloalquilo C 1-6, haloalcoxi C1-6 o alquilo C1-6; y Z 1 se selecciona de O, S, NH o CH2.
Según una realización, la presente descripción se refiere a un compuesto de Fórmula I o sus estereoisómeros, sales, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas o formas ópticamente activas de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde
R1 se selecciona de alquilo C 1-4, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-4, alquilamino C 1-4 o anillo de carbociclilo o heterociclilo saturado de 4-7 miembros, en donde el anillo de heterociclilo está opcionalmente sustituido con hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S, en donde el alquilo C 1-4, haloalquilo C 1-4, cicloalquilo C3-5, alquilamino C 1-4 y anillo de carbociclilo o heterociclilo saturado de 4-7 miembros están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, amino, hidroxilo, O-PO3H2 , alquilo C1-4, alcoxi C 1-4, haloalcoxi C1-4, cicloalquilo C3-5, cicloalquilamino C3-5, cicloalquilhidroxi C3-5, aminocicloalquilo C3-5, alquilamino C 1-4 o anillo de heterociclilo saturado o insaturado de 3-7 miembros opcionalmente sustituido con hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S;
R2 se selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro, alcoxi C1 , ciano, hidroxilo o alquilo C1 ;
R3 se selecciona de hidrógeno, fluoro, alcoxi C 1 , hidroxilo o amino;
X 1 es N o CR4 ;
R4 se selecciona de hidrógeno, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C 1-6 o alquilo C1 -6 ;
X2 es N o CR5 ;
R5 se selecciona de hidrógeno, ciano, alquilo C1-6, alquilamino C 1-6, alcoxi C 1-6, haloalcoxi C1-6 o COOH, en donde el alquilo C1-6 y alquilamino C 1-6 están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de COOH, hidroxilo, amino o alquilo C1 -6 ;
R6 se selecciona de hidrógeno o alquilo C 1
n es 0 o 1; n2 es 1 o 2;
Y 1 e Y2 se seleccionan independientemente de N o CR7 ;
R7 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi C 1-6, haloalquilo C 1-6, haloalcoxi C1-6 o alquilo C1-6; y Z 1 se selecciona de O, S, NH o CH2.
Según una realización, la presente descripción se refiere a un compuesto de Fórmula I o sus estereoisómeros, sales, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas o formas ópticamente activas de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde
R1 se selecciona de alquilo C 1 -3, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-4, alquilamino C 1-4 o anillo de carbociclilo o heterociclilo saturado de 4-6 miembros, en donde el anillo de heterociclilo está opcionalmente sustituido con hasta dos heteroátomos seleccionados independientemente de O o N, en donde el alquilo C 1 -3 , alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-4, alquilamino C 1-4 y anillo de carbociclilo o heterociclilo saturado de 4-6 miembros están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, amino, hidroxilo, alquilo C1-4, alcoxi C 1-4, haloalcoxi C1-4, cicloalquilo C3-5, cicloalquilamino C3-5, cicloalquilhidroxi C3-5, aminocicloalquilo C3-5, alquilamino C 1-4 o anillo de heterociclilo saturado o insaturado de 3-6 miembros opcionalmente sustituido con hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de O o N;
R2 se selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro, alcoxi C1 , ciano, hidroxilo o alquilo C1 ;
R3 se selecciona de hidrógeno, fluoro, alcoxi C 1 , hidroxilo o amino;
X 1 es N o CR4 ;
R4 se selecciona de hidrógeno, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C 1-6 o alquilo C1 -6 ;
X2 es N o CR5 ;
R5 se selecciona de hidrógeno, ciano, alquilo C1-6, alquilamino C 1-6, alcoxi C 1-6, haloalcoxi C1-6 o COOH, en donde el alquilo C1-6 y alquilamino C 1-6 están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de COOH, hidroxilo, amino o alquilo C1 -6 ;
R6 se selecciona de hidrógeno o alquilo C 1
n1 es 0 o 1; n2 es 1 o 2;
Y 1 e Y2 se seleccionan independientemente de N o CR7 ;
R7 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi C 1-6, haloalquilo C 1-6, haloalcoxi C1-6 o alquilo C1-6; y Z 1 se selecciona de O, S, NH o CH2.
Según una realización, la presente descripción se refiere a un compuesto de Fórmula I o sus estereoisómeros, sales, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas o formas ópticamente activas de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde
R1 se selecciona de alquilo C 1 -3, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-4, alquilamino C 1-4 o anillo de carbociclilo o heterociclilo saturado de 4-6 miembros, en donde el anillo de heterociclilo está opcionalmente sustituido con hasta dos heteroátomos seleccionados independientemente de O o N, en donde el alquilo C 1 -3 , alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-4, alquilamino C 1-4 y anillo de carbociclilo o heterociclilo saturado de 4-6 miembros están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, amino, hidroxilo, alquilo C1-4, alcoxi C 1-4, haloalcoxi C1-4, cicloalquilo C3-5, cicloalquilamino C3-5, cicloalquilhidroxi C3-5, aminocicloalquilo C3-5, alquilamino C 1-4 o anillo de heterociclilo saturado o insaturado de 3-6 miembros opcionalmente sustituido con hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de O o N;
R2 se selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro, alcoxi C1 , ciano, hidroxilo o alquilo C1 ;
R3 se selecciona de hidrógeno, fluoro, alcoxi C 1 , hidroxilo o amino;
X i es N o CR4 ;
R4 se selecciona de hidrógeno, alcoxi C 1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C 1-6 o alquilo C1-6;
X2 es N o CR5 ;
R5 se selecciona de hidrógeno, ciano, alquilo C1-6, alquilamino C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6 o COOH, en donde el alquilo C 1-6 y alquilamino C 1-6 están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de COOH, hidroxilo, amino o alquilo C 1-6;
R6 se selecciona de hidrógeno o alquilo C 1
n1 es 0; n2 es 1 o 2;
Y 1 e Y2 se seleccionan independientemente de N o CR7 ;
R7 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi C1-6, haloalquilo C 1-6, haloalcoxi C1-6 o alquilo C 1-6; y Z 1 se selecciona de O, S, NH o CH2.
Según una realización, la presente descripción se refiere a un compuesto de Fórmula I o sus estereoisómeros, sales, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas o formas ópticamente activas de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde
R1 se selecciona de alquilo C1 -3, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-4, alquilamino C1-4 o anillo de carbociclilo o heterociclilo saturado de 4-6 miembros, en donde el anillo de heterociclilo está opcionalmente sustituido con hasta dos heteroátomos seleccionados independientemente de O o N, en donde el alquilo C 1 -3 , alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-4 , alquilamino C1-4 y anillo de carbociclilo o heterociclilo saturado de 4-6 miembros están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, amino, hidroxilo, alquilo C 1-4, alcoxi C1-4, cicloalquilo C3-5, cicloalquilamino C3-5, cicloalquilhidroxi C3-5, aminocicloalquilo C3-5, alquilamino C1-4 o anillo de heterociclilo saturado o insaturado de 3-6 miembros opcionalmente sustituido con hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de O o N;
R2 se selecciona de hidrógeno, fluoro, alcoxi C1 , ciano, hidroxilo o alquilo C1 ;
R3 se selecciona de hidrógeno, fluoro, alcoxi C1 , hidroxilo o amino;
X 1 es N o CR4 ;
R4 se selecciona de hidrógeno, alcoxi C 1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C 1-6 o alquilo C1-6;
X2 es N o CR5 ;
R5 se selecciona de hidrógeno, ciano, alquilo C1-6, alquilamino C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6 o COOH, en donde el alquilo C 1-6 y alquilamino C 1-6 están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de COOH, hidroxilo, amino o alquilo C 1-6;
R6 se selecciona de hidrógeno o alquilo C 1
n1 es 0; n2 es 1 o 2;
Y 1 e Y2 se seleccionan independientemente de N o CR7 ;
R7 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi C1-6, haloalquilo C 1-6, haloalcoxi C1-6 o alquilo C 1-6; y Z 1 se selecciona de O, S, NH o CH2.
Según una realización, la presente descripción se refiere a un compuesto de Fórmula I o sus estereoisómeros, sales, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas o formas ópticamente activas de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde
R1 se selecciona de CH3 , CH2CH3 , CH2OCH3 , CH(CH3)2 , ciclopropilo, ciclobutilo, CH2CF3 , CH2CHFCH3 , CH2CF2CH3 , CH2CH(OH)CH3 , CH2CH2OH CH2CH2OCH3 , CH2CH(OCH3)CH3 , CH2CH2 NH2 , CH2CH2NHCH3 , CH2CH(NH2)CH3 , CH2CH2N(CH3)2 , CH2CHFCH2 NH2 , CH2CF2CH2NH2 ,
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000015_0001
R2 se selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro, alcoxi Ci , ciano, hidroxilo o alquilo C i ;
R3 se selecciona de hidrógeno, fluoro, alcoxi Ci , hidroxilo o amino;
X i es N o CR4 ;
R4 se selecciona de hidrógeno, alcoxi C1-6, haloalquilo C 1-6, haloalcoxi C 1-6 o alquilo C 1-6;
X2 es N o CR5 ;
R5 se selecciona de hidrógeno, ciano, alquilo C1-6, alquilamino C 1-6, alcoxi C 1-6, haloalcoxi C1-6 o COOH, en donde el alquilo C 1-6 y alquilamino C 1-6 están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de COOH, hidroxilo, amino o alquilo C 1-6;
R6 se selecciona de hidrógeno o alquilo C1
n1 es 0 o 1; n2 es 1 o 2;
Y 1 e Y2 se seleccionan independientemente de N o CR7 ;
R7 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi C 1-6, haloalquilo C 1-6, haloalcoxi C 1-6 o alquilo C1-6; y Z 1 se selecciona de O, S, NH o CH2.
Según una realización, la presente descripción se refiere a un compuesto de Fórmula I o sus estereoisómeros, sales, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas o formas ópticamente activas de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde
R1 se selecciona de CH3 , CH2CH3 , CH2OCH3 , CH(CH3)2 , ciclopropilo, ciclobutilo, CH2CF3 , CH2CHFCH3 , CH2CF2CH3 , CH2CH(OH)CH3 , CH2CH2OH CH2CH2OCH3 , CH2CH(OCH3)CH3 , CH2CH2NH2 , CH2CH2NHCH3 , CH2CH(NH2)CH3 , CH2CH2N(CH3)2 , CH2CHFCH2NH2 , CH2CF2CH2NH2 ,
Figure imgf000015_0002
R2 se selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro, metoxi, metilo, ciano o hidroxilo;
R3 se selecciona de hidrógeno, fluoro, metoxi, hidroxilo o amino;
X 1 es N o CR4 ;
R4 se selecciona de hidrógeno, alcoxi C1-6, haloalquilo C 1-6, haloalcoxi C 1-6 o alquilo C 1-6;
X2 es N o CR5 ;
R5 se selecciona de hidrógeno, ciano, COOH, CH2COOH, CH2OH CH2NH2 , CH(CH3)NH2 , CH2NHCH3 , CH2 NHCH2CH2OH, alcoxi C 1-6, haloalcoxi C1-6 o alquilo C 1-6;
R6 se selecciona de hidrógeno o alquilo C1 ;
ni es 0 o 1; n2 es 1 o 2;
Y i e Y2 se seleccionan independientemente de N o CR7 ;
R7 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi C 1-6, haloalquilo C 1-6, haloalcoxi C 1-6 o alquilo C1-6; y Z 1 se selecciona de O, S, NH o CH2.
Según una realización, la presente descripción se refiere a un compuesto de Fórmula I o sus estereoisómeros, sales, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas o formas ópticamente activas de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde
R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en CH3 , CH2CH3 , CH2OCH3 , CH(CH3)2 , ciclopropilo, CH2CH(OH)CH3 , CH2CH2OH, CH2CH2OCH3 , CH2CH2NH2 , CH2CH2NHCH3 , CH2CH(NH2)CH3 , CH2CH2N(CH3)2 ,
Figure imgf000016_0001
R2 se selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro, metoxi, metilo, ciano o hidroxilo;
R3 se selecciona de hidrógeno, fluoro, metoxi, hidroxilo o amino;
X 1 es N o CR4 ;
R4 se selecciona de hidrógeno, alcoxi C 1-6, haloalquilo C 1-6, haloalcoxi C 1-6 o alquilo C 1-6;
X2 es N o CR5 ;
R5 se selecciona de hidrógeno, ciano, COOH, CH2COOH, CH2OH, CH2NH2 , CH(CH3)NH2 , CH2NHCH3 , CH2NHCH2CH2OH, alcoxi C1-6, haloalcoxi C 1-6 o alquilo C1-6;
R6 se selecciona de hidrógeno o alquilo C 1 ;
n1 es 0 o 1; n2 es 1 o 2;
Y 1 e Y2 se seleccionan independientemente de N o CR7 ;
R7 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi C 1-6, haloalquilo C 1-6, haloalcoxi C 1-6 o alquilo C1-6; y Z 1 se selecciona de O, S, NH o CH2.
Según una realización, la presente descripción se refiere a un compuesto de Fórmula I o sus estereoisómeros, sales, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas o formas ópticamente activas de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde
R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en CH3 , CH2CH3 , CH2OCH3 , CH(CH3)2 , ciclopropilo, CH2CH(OH)CH3 , CH2CH2OH, CH2CH2OCH3 , CH2CH2NH2 , CH2CH2NHCH3 , CH2CH(NH2)CH3 , CH2CH2N(CH3)2 ,
Figure imgf000016_0002
R2 se selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro, ciano o hidroxilo;
R3 se selecciona de hidrógeno, fluoro o amino;
X i es N o CR4 ;
R4 se selecciona de hidrógeno, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6 o alquilo C1 -6;
X2 es N o CR5 ;
R5 se selecciona de hidrógeno, ciano, COOH, CH2NH2 , CH(CH3)NH2 , CH2NHCH3 , CH2 NHCH2CH2OH, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6 o alquilo C 1-6;
R6 se selecciona de hidrógeno o alquilo C 1 ;
n1 es 0 o 1; n2 es 1 o 2;
Y 1 e Y2 se seleccionan independientemente de N o CR7 ;
R7 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi C 1-6, haloalquilo C 1-6, haloalcoxi C 1-6 o alquilo C1-6; y Z 1 se selecciona de O, S, NH o CH2.
Según una realización, la presente descripción se refiere a un compuesto de Fórmula I o sus estereoisómeros, sales, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas o formas ópticamente activas de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde
R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en CH3 , CH2CH3 , CH2OCH3 , CH(CH3)2 , ciclopropilo, CH2CH(OH)CH3 ,
Figure imgf000017_0001
R2 se selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro, ciano o hidroxilo;
R3 se selecciona de hidrógeno, fluoro o amino;
X 1 es N o CR4 ;
R4 se selecciona de hidrógeno, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6 o alquilo C1 -6;
X2 es N o CR5 ;
R5 se selecciona de hidrógeno, ciano, COOH, CH2NH2 , CH(CH3)NH2 , CH2NHCH3 , CH2 NHCH2CH2OH, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6 o alquilo C 1-6;
R6 se selecciona de hidrógeno;
n1 es 0; n2 es 1 o 2;
Y 1 e Y2 se seleccionan independientemente de N o CR7 ;
R7 se selecciona de hidrógeno, halógeno o alquilo C1 -6; y
Z 1 se selecciona de O, S, NH o CH2.
Según una realización, la presente descripción se refiere a un compuesto de Fórmula I o sus estereoisómeros, sales, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas o formas ópticamente activas de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde
R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en CH3 , CH2CH3 , CH2OCH3 , CH(CH3)2 , ciclopropilo, CH2CH(OH)CH3 ,
Figure imgf000017_0002
Figure imgf000018_0001
R2 se selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro, ciano o hidroxilo;
R3 se selecciona de hidrógeno, fluoro o amino;
X 1 es N o CR4 ;
R4 se selecciona de hidrógeno, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6 o alquilo C1 -6;
X2 es N o CR5 ;
R5 se selecciona de hidrógeno, ciano, COOH, CH2NH2 , CH(CH3)NH2 , CH2NHCH3 , CH2 NHCH2CH2OH, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6 o alquilo C 1-6;
R6 se selecciona de hidrógeno;
n1 es 0; n2 es 1 o 2;
Y 1 e Y2 se seleccionan independientemente de N o CR7 ;
R7 se selecciona de hidrógeno, halógeno o alquilo C1 -6; y
Z 1 se selecciona de O, S o CH2.
Según una realización, la presente descripción se refiere a un compuesto de Fórmula I o sus estereoisómeros, sales, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas o formas ópticamente activas de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde
R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en CH3 , CH2CH3 , CH(CH3)2 , ciclopropilo, CH2OCH3 , CH2CH(OH)CH3 ,
Figure imgf000018_0002
R3 se selecciona de hidrógeno, fluoro o amino;
X 1 es N o CR4 ;
R4 se selecciona de hidrógeno o alquilo C 1-6;
X2 es N o CR5 ;
R5 se selecciona de hidrógeno o alquilo C 1-6;
R6 se selecciona de hidrógeno;
n1 es 0; n2 es 1 o 2;
Y 1 e Y2 se seleccionan independientemente de N o CR7 ;
R7 se selecciona de hidrógeno; y
Z 1 se selecciona de O o S.
Según una realización, la presente descripción se refiere a un compuesto de Fórmula I, o sus estereoisómeros, sales, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas o formas ópticamente activas de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde X i es N, CH o C(CH3).
Según una realización, la presente descripción se refiere a un compuesto de Fórmula I, o sus estereoisómeros, sales, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas o formas ópticamente activas farmacéuticamente aceptables, en donde, X2 es N o CH.
Según una realización, la presente descripción se refiere a un compuesto de Fórmula I, o sus estereoisómeros, sales, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas o formas ópticamente activas de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde, R1 se selecciona de CH3 , CH2CH3 , CH2CH2OH o CH2OCH3.
Según una realización, la presente descripción se refiere a un compuesto de Fórmula I, o sus estereoisómeros, sales, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas o formas ópticamente activas de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde, R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, fluoro, cloro o hidroxi.
Según una realización, la presente descripción se refiere a un compuesto de Fórmula I, o sus estereoisómeros, sales, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas o formas ópticamente activas de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde R6 es H.
Según una realización, la presente descripción se refiere a un compuesto de Fórmula I, o sus estereoisómeros, sales, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas o formas ópticamente activas de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde Y 1 es CH o N.
Según una realización, la presente descripción se refiere a un compuesto de Fórmula I, o sus estereoisómeros, sales, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas o formas ópticamente activas de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde Y2 es CH.
Según una realización, la presente descripción se refiere a un compuesto de Fórmula I, o sus estereoisómeros, sales, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas o formas ópticamente activas de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde Z 1 se selecciona de O o S.
Según una realización, la presente descripción se refiere a un compuesto de Fórmula I, o sus estereoisómeros, sales, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas o formas ópticamente activas de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde, n1 es 0
Según una realización, la presente descripción se refiere a un compuesto de Fórmula I, o sus estereoisómeros, sales, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas o formas ópticamente activas de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde, n2 es 1 o 2
Según una realización, la presente descripción se refiere a un compuesto de Fórmula I o sus estereoisómeros, sales, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas o formas ópticamente activas de los mismos farmacéuticamente aceptables, que se selecciona de un grupo que consiste en:
Figure imgf000019_0001
6-(5-(2-((2-((4-metil-3-oxo-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-6-il)oxi)etil)amino)etil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Compuesto 1),
Figure imgf000019_0002
6-(5-(2-((2-((5-metil-6-oxo-5,6-dihidropirido[2,3-b]pirazin-3-il)oxi)etil)amino)etil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Compuesto 2),
Figure imgf000020_0001
(S)-6-(5-(((2-((4-metil-3-oxo-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-6-il)oxi)etil)amino)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Compuesto 3),
Figure imgf000020_0002
(R)-6-(5-(((2-((4-metil-3-oxo-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-6-il)oxi)etil)amino)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Compuesto 4),
Figure imgf000020_0003
(S)-6-(5-(((2-((5-metil-6-oxo-5,6-dihidropirido[2,3-b]pirazin-3-il)oxi)etil)amino)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Compuesto 5),
Figure imgf000021_0001
(R)-6-(5-(((2-((5-metil-6-oxo-5,6-dihidropirido[2,3-b]pirazin-3-il)oxi)etil)amino)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Compuesto 6), y
Figure imgf000021_0002
(S)-6-(5-(((2-((4-metil-3-oxo-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-6-il)oxi)etil)amino)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirazino[2,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Compuesto 7);
Figure imgf000021_0003
(R)-6-(5-(((2-((4-metil-3-oxo-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-6-il)oxi)etil)amino)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirazino[2,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Compuesto 8);
Figure imgf000021_0004
(S)-6-(5-(((2-((4-metil-3-oxo-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-6-il)oxi)etil)amino)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirazino[2,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Compuesto 9);
Figure imgf000022_0001
(S)-6-(5-(((2-((7-fluoro-4-metil-3-oxo-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-6-il)oxi)etil)amino)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirazino[2,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Compuesto 10);
Figure imgf000022_0002
(S)-6-(5-(((2-((4-etil-3-oxo-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-6-il)oxi)etil)amino)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirazino[2,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Compuesto 11);
Figure imgf000022_0003
(S)-6-(5-(((2-((7-cloro-4-metil-3-oxo-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-6-il)oxi)etil)amino)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirazino[2,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Compuesto 12);
Figure imgf000022_0004
(S)-5-(((2-((4-Metil-3-oxo-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-6-il)oxi)etil)amino)metil)-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirazino[2,3-b][1,4]tiazin-6-il)oxazolidin-2-ona (Compuesto 13);
Figure imgf000022_0005
(S)-5-(((2-((5-Metil-6-oxo-5,6-dihidropirido[2,3-b]pirazin-3-il)oxi)etil)amino)metil)-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirazino[2,3-b][1,4]tiazin-6-il)oxazolidin-2-ona (Compuesto 14).
Según una realización, la presente descripción se refiere a un procedimiento de preparación de un compuesto de Fórmula I o sus estereoisómeros, sales, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas o formas ópticamente activas de los mismos farmacéuticamente aceptables, comprendiendo dicho procedimiento hacer reaccionar la Fórmula (A) y Fórmula (B)
Figure imgf000023_0001
en presencia de al menos un agente reductor y un adsorbente para obtener los compuestos de Fórmula I.
Según una realización, la presente descripción se refiere a un procedimiento de preparación de un compuesto de Fórmula I o sus estereoisómeros, sales, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas o formas ópticamente activas de los mismos farmacéuticamente aceptables, comprendiendo dicho procedimiento hacer reaccionar la Fórmula (A) y Fórmula (B), en presencia de al menos un agente reductor y un adsorbente para obtener los compuestos de Fórmula I, en donde R1 de la Fórmula (A) se selecciona de alquilo C 1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C 1-6, aminoalquileno C 1-6 o anillo de carbociclilo o heterociclilo saturado o insaturado de 4-7 miembros, en donde el anillo de heterociclilo está opcionalmente sustituido con hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S, en donde el alquilo C 1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C 1-6, aminoalquileno C 1-6 y anillo de carbociclilo o heterociclilo saturado o insaturado de 4-7 miembros están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, amino, hidroxilo, SO3 H, O-PO3 H2 , COOR9, CONHR8 , SO2NHR8, metilsulfona, alquilo C 1-6, alcoxi C 1-6, haloalcoxi C1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquilamino C3-6, cicloalquilhidroxi C3-6, aminocicloalquilo C3-6, alquilamino C 1-6 o anillo de heterociclilo saturado o insaturado de 3­ 7 miembros opcionalmente sustituido con hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S; R8 se selecciona de hidrógeno o alquilo C 1-6; R2 se selecciona de hidrógeno, fluoro, ciano, alcoxi C1-6 o hidroxilo; X1 es N o CR4 ; R3 se selecciona de hidrógeno, alquilo C 1-6, fluoro, alcoxi C 1-6, hidroxilo o amino; R4 se selecciona de hidrógeno, alcoxi C1-6, haloalquilo C 1-6, haloalcoxi C 1-6 o alquilo C1 -6 ; X2 es N o CR5 ; R5 se selecciona de hidrógeno, ciano, alquilo C1-6, alquilamino C 1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C 1-6 o COOH, en donde el alquilo C 1-6 y alquilamino C 1-6 están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de COOH, hidroxilo, amino o alquilo C 1-6; y m es de 0 a 2; R6 se selecciona de hidrógeno o alquilo C 1-6; Y 1 e Y2 de la Fórmula (B) se seleccionan independientemente de N o CR7 ; R7 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi C1-6, haloalquilo C 1-6, haloalcoxi C1-6 o alquilo C 1 -6 ; Z 1 se selecciona de O, S, NH o CH2 ; n2 es 1 o 2
Según una realización, la presente descripción se refiere a un procedimiento de preparación de un compuesto de Fórmula I o sus estereoisómeros, sales, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas o formas ópticamente activas de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde el al menos un agente reductor se selecciona del grupo que consiste en borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio y combinaciones de los mismos.
Según una realización, la presente descripción se refiere a un procedimiento de preparación de compuestos de Fórmula I o sus estereoisómeros, sales, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas o formas ópticamente activas de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde el adsorbente se selecciona del grupo que consiste en tamices moleculares, gel de sílice, zeolitas, sulfato de sodio anhidro, sulfato de magnesio anhidro, carbón activado y combinaciones de los mismos.
Según una realización, la presente descripción se refiere a un compuesto de Fórmula I o sus estereoisómeros, sales, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas o formas ópticamente activas de los mismos farmacéuticamente aceptables, para usar como un medicamento.
Según una realización, la presente descripción se refiere a un compuesto de Fórmula I o sus estereoisómeros, sales, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas o formas ópticamente activas de los mismos farmacéuticamente aceptables, para usar en la eliminación o inhibición del crecimiento de un microorganismo seleccionado del grupo que consiste en bacterias, virus, hongos y protozoos.
Según una realización, la presente descripción se refiere a un compuesto de Fórmula I o sus estereoisómeros, sales, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas o formas ópticamente activas de los mismos farmacéuticamente aceptables, para usar en el tratamiento de una infección bacteriana causada por una bacteria Gram positiva o una bacteria Gram negativa.
Según una realización, la presente descripción se refiere a un compuesto de Fórmula I o sus estereoisómeros, sales, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas o formas ópticamente activas de los mismos farmacéuticamente aceptables, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Según una realización, la presente descripción se refiere a un compuesto de Fórmula I o sus estereoisómeros, sales, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas o formas ópticamente activas de los mismos farmacéuticamente aceptables, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable, y en combinación con al menos un antibiótico.
Según una realización, la presente descripción se refiere a un compuesto de Fórmula I o sus estereoisómeros, sales, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas o formas ópticamente activas de los mismos farmacéuticamente aceptables, en la eliminación o inhibición del crecimiento de un microorganismo seleccionado del grupo que consiste en bacterias, virus, hongos y protozoos.
Según una realización, la presente descripción se refiere a un compuesto de Fórmula I o sus estereoisómeros, sales, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas o formas ópticamente activas de los mismos farmacéuticamente aceptables.
Según una realización, la presente descripción se refiere a medicamentos que incluyen un compuesto de Fórmula I, o una sal de adición del compuesto de Fórmula I con un ácido o base farmacéuticamente aceptable. Estos medicamentos encuentran su uso en el tratamiento terapéutico, especialmente en el tratamiento de infecciones bacterianas causadas por bacterias tanto sensibles a fármacos como resistentes a fármacos, incluyendo las especies Gram positivas y Gram negativas resistentes a quinolonas; especialmente de las causadas por Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Salmonella typhi, Salmonella paratyphi, Salmonella typhimurium, Salmonella enteritidis, Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Shigella boydii, Shigella sonnei, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pygenes, Stenotrophomonas maltophilia, Haemophilus influenza, Legionella pneumophila. Mycoplasma pneumonía, Acinetobacter haemolyticus Acinetobacter junii, Acinetobacter lwoffi, Burkholderia cepacia, Chlamydophila pneumoniae, Clostridium difficili, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae. Moraxella catarrhalis, Enterococcus faecium Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitides, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa y Enterococcus faecalis/ Enterococcus faecium.
Según una realización, la presente descripción se refiere a un compuesto de Fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para usar en el tratamiento y/o profilaxis de infecciones bacterianas en un animal de sangre caliente, tal como el hombre.
Según una realización, la presente descripción se refiere a un compuesto de Fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para usar en el tratamiento terapéutico y profiláctico de mamíferos, incluyendo seres humanos, en particular en el tratamiento de infecciones bacterianas causadas por especies bacterianas, normalmente se formula de acuerdo con la práctica farmacéutica convencional como una composición farmacéutica.
Según una realización, la presente descripción se refiere a una composición farmacéutica que incluye un compuesto de Fórmula I, o sus estereoisómeros, sales, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas o formas ópticamente activas de los mismos farmacéuticamente aceptables, y al menos un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Según una realización, la presente descripción se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I o sus estereoisómeros, sales, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas o formas ópticamente activas de los mismos farmacéuticamente aceptables, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable y opcionalmente en combinación con al menos un antibiótico.
Según una realización, la presente descripción se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I o sus estereoisómeros, sales, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas o formas ópticamente activas de los mismos farmacéuticamente aceptables, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable, opcionalmente en combinación con una o más de otras composiciones farmacéuticas.
Según una realización, la presente descripción se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I, o sus estereoisómeros, sales, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas o formas ópticamente activas de los mismos farmacéuticamente aceptables, y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Según una realización, la presente descripción se refiere a una cantidad eficaz del compuesto de Fórmula I, o sus estereoisómeros, sales, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas o formas ópticamente activas de los mismos farmacéuticamente aceptables, para usar en el tratamiento de una infección bacteriana, en donde la infección bacteriana es causada por E. coli, Pusedomonas aurigenosa, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Enterobacter cloacae, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis Enterococcus faecium, Legionella pneumophila. Mycoplasma pneumonia, Acinetobacter haemolyticus Acinetobacter junii, Acinetobacter Iwoffi, Burkholderia cepacia, Chlamydophila pneumoniae, Clostridium difficili, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae. Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitides, Proteus mirabilis, Proteus houseri, Citrobacter freundii, Citrobacter kosari, Citrobacter barakii, Seratia marcescens, Klebsiella oxytoca, Morganella morganii, Helicobacter pyroli y Mycobacterium tuberculosis.
El lenguaje "farmacéuticamente aceptable" incluye compuestos, materiales, composiciones y/o formas farmacéuticas que son, dentro del alcance del buen criterio médico, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica, u otro problema o complicación, acorde con una relación beneficio/riesgo razonable.
Los compuestos de Fórmula I pueden formar sales de ácido o base estables farmacéuticamente aceptables, y en tales casos puede ser apropiada la administración de un compuesto como una sal. Los ejemplos de sales de adición de ácido incluyen acetato, adipato, ascorbato, benzoato, bencenosulfonato, bicarbonato, bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, colina, citrato, ciclohexilsulfamato, dietilendiamina, etanosulfonato, fumarato, glutamato, glicolato, hemisulfato, 2-hidroxietilsulfonato, heptanoato, hexanoato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, hidroximaleato, lactato, malato, maleato, metanosulfonato, meglumina, 2-naftalenosulfonato, nitrato, oxalato, pamoato, persulfato, fenilacetato, fosfato, difosfato, picrato, pivalato, propionato, quinato, salicilato, estearato, succinato, sulfamato, sulfanilato, sulfato, tartrato, tosilato (p-toluenosulfonato), trifluoroacetato y undecanoato. Los ejemplos de sales de base incluyen sales de amonio; sales de metales alcalinos tales como sales de sodio, litio y potasio; sales de metales alcalinotérreos tales como sales de aluminio, calcio y magnesio; sales con bases orgánicas tales como sales de diciclohexilamina y N10 metil-D-glucamina; y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina, ornitina, etc. Además, los grupos básicos que contienen nitrógeno se pueden cuaternizar con agentes tales como: haluros de alquilo inferior, tales como haluros de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de dialquilo tales como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo; diamilo; haluros de cadena larga tales como haluros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo; haluros de arilalquilo tales como bromuro de bencilo y otros. Se prefieren las sales fisiológicamente aceptables no tóxicas, aunque pueden ser útiles otras sales, tal como para aislar o purificar el producto.
Las sales pueden formarse por medios convencionales, tal como haciendo reaccionar la forma de base libre del producto con uno o más equivalentes del ácido apropiado en un disolvente o medio en el que la sal sea insoluble, o en un disolvente tal como agua, que se separa al vacío o mediante liofilización o intercambiando los aniones de una sal existente por otro anión en una resina de intercambio iónico adecuada.
Las composiciones de la descripción pueden estar en una forma adecuada para uso oral (por ejemplo, como comprimidos, pastillas, cápsulas duras o blandas, suspensiones acuosas u oleosas, emulsiones, polvos o gránulos dispersables, jarabes o elixires), para uso tópico (por ejemplo como cremas, ungüentos, geles o soluciones o suspensiones acuosas u oleosas), para administración por inhalación (por ejemplo, como un polvo finamente dividido o un aerosol líquido), para administración por insuflación (por ejemplo, como un polvo finamente dividido) o para administración parenteral (por ejemplo, como una solución acuosa u oleosa estéril para administración intravenosa, subcutánea, intramuscular o intramuscular o como un supositorio para administración rectal).
La presente descripción se refiere a un procedimiento de preparación de una composición que comprende un compuesto de Fórmula I o sus estereoisómeros, sales, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas o formas ópticamente activas de los mismos farmacéuticamente aceptables junto con un vehículo.
La presente descripción se refiere a un procedimiento de preparación de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I o sus estereoisómeros, sales, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas o formas ópticamente activas de los mismos farmacéuticamente aceptables, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable, opcionalmente en combinación con una o más de otras composiciones farmacéuticas.
Las composiciones de la presente descripción pueden obtenerse mediante procedimientos convencionales utilizando excipientes farmacéuticos convencionales bien conocidos en la técnica. Así, las composiciones destinadas a uso oral pueden contener, por ejemplo, uno o más agentes colorantes, edulcorantes, aromatizantes y/o conservantes.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados para una formulación de comprimido incluyen, por ejemplo, diluyentes inertes tales como lactosa, carbonato de sodio, fosfato de calcio o carbonato de calcio; agentes de granulación y disgregantes tales como almidón de maíz o ácido algénico; agentes aglutinantes tales como almidón; agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco; agentes conservantes tales como phidroxibenzoato de etilo o propilo; y antioxidantes, tales como ácido ascórbico. Las formulaciones de comprimidos pueden estar sin recubrir o recubiertas para modificar su disgregación y la subsiguiente absorción del principio activo dentro del tracto gastrointestinal, o para mejorar su estabilidad y/o aspecto, en cualquier caso, utilizando agentes de recubrimiento convencionales o procedimientos bien conocidos en la técnica.
Las composiciones para uso oral pueden estar en forma de cápsulas de gelatina dura en las que el principio activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda en las que el principio activo se mezcla con agua o aceite tal como aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.
Las suspensiones acuosas generalmente contienen el principio activo en forma de polvo fino o en forma de partículas nano o micronizadas junto con uno o más agentes de suspensión, tales como carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma arábiga; agentes dispersantes o humectantes tales como lecitina o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos (por ejemplo, estearato de polioxetileno), o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo, heptadecaetilenoxietanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol, tales como monooleato de sorbitol polioxietilenado, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo, heptadecaetilenoxietanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol, tales como monooleato de sorbitol polioxietilenado, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de sorbitán polietilenado. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservantes tales como phidroxibenzoato de etilo o propilo; antioxidantes tales como ácido ascórbico); agentes colorantes; agentes aromatizantes; y/o agentes edulcorantes tales como sacarosa, sacarina o aspartamo.
Las suspensiones oleosas pueden formularse suspendiendo el principio activo en un aceite vegetal tal como aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones oleosas también pueden contener un agente espesante tal como cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Se pueden añadir agentes edulcorantes tales como los expuestos anteriormente y agentes aromatizantes para proporcionar una preparación oral apetecible. Estas composiciones pueden conservarse mediante la adición de un antioxidante tal como el ácido ascórbico.
Los polvos y gránulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua contienen generalmente el principio activo junto con un agente dispersante o humectante, agente de suspensión y uno o más conservantes. Los agentes dispersantes o humectantes y los agentes de suspensión adecuados se ejemplifican mediante los ya mencionados anteriormente. También pueden estar presentes excipientes adicionales tales como agentes edulcorantes, aromatizantes y colorantes.
Las composiciones farmacéuticas de la descripción también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, tal como aceite de oliva o aceite de cacahuete, o un aceite mineral, tal como por ejemplo parafina líquida o una mezcla de cualquiera de ellos. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser, por ejemplo, gomas naturales tales como goma arábiga o goma tragacanto, fosfátidos naturales tales como soja, lecitina, ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol (por ejemplo, monooleato de sorbitán) y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno tales como monooleato de sorbitán polioxietilenado. Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes, aromatizantes y conservantes.
Los jarabes y elixires pueden formularse con agentes edulcorantes tales como glicerol, propilenglicol, sorbitol, aspartamo o sacarosa, y también pueden contener un agente emoliente, conservante, aromatizante y/o colorante.
Las composiciones farmacéuticas también pueden estar en forma de una suspensión acuosa u oleosa inyectable estéril, que puede formularse de acuerdo con procedimientos conocidos utilizando uno o más de los agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión apropiados, que se han mencionado anteriormente. Una preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico aceptable por vía parenteral, por ejemplo, una solución en 1,3-butanodiol.
Las composiciones para la administración por inhalación pueden estar en forma de un aerosol presurizado convencional dispuesto para dispensar el principio activo como un aerosol que contiene gotitas sólidas o líquidas finamente divididas. Se pueden usar propulsores de aerosoles convencionales tales como hidrocarburos fluorados o hidrocarburos volátiles y el dispositivo de aerosol está convenientemente dispuesto para dispensar una cantidad medida de principio activo.
Las composiciones para administración también se pueden formular como una preparación de liposomas. La preparación de liposomas puede comprender liposomas que penetran en las células de interés o en el estrato córneo y se fusionan con la membrana celular, dando como resultado el suministro del contenido del liposoma en el interior de la célula. Otras formulaciones adecuadas pueden emplear niosomas. Los niosomas son vesículas lipídicas similares a los liposomas, con una membrana que consiste en gran parte en lípidos no iónicos, algunas formas de las cuales son efectivas para transportar compuestos a través del estrato córneo.
Las composiciones para administración también se pueden formular como una preparación de depósito, que se puede administrar por implantación o por inyección intramuscular. Las composiciones se pueden formular con material polimérico o hidrofóbico adecuado (como una emulsión en un aceite aceptable), resinas de intercambio iónico o derivados bastante solubles.
El compuesto de la presente descripción también se puede administrar en formas de liberación sostenida o desde sistemas de administración de fármacos de liberación sostenida.
Para obtener más información sobre formulación, administración de fármacos, así como técnicas de procesamiento, se remite al lector a Remington's Pharmaceutical Sciences (edición 21,2005, Universidad de las Ciencias en Filadelfia, Lippincott William & Wilkins)
La cantidad de principio activo que se combina con uno o más excipientes para producir una sola forma farmacéutica necesariamente variará dependiendo del hospedante tratado y la vía particular de administración. Por ejemplo, una formulación destinada a la administración oral a seres humanos generalmente contendrá, por ejemplo, de 0,5 mg a 4 g de agente activo combinado con una cantidad apropiada y conveniente de excipientes que puede variar de aproximadamente 5 a aproximadamente 98 por ciento en peso de la composición total. Las formas de unidades de dosificación contendrán generalmente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 500 mg de un principio activo. Para obtener más información sobre las vías de administración y las pautas de administración, se remite al lector al Capítulo 25.3 en el Volumen 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Presidente del Consejo Editorial), Pergamon Press 1990 y Remington's Pharmaceutical Sciences (edición 21, 2005, Universidad de las Ciencias en Filadelfia, Lippincott William & Wilkins).
Como se indicó anteriormente, el tamaño de la dosis requerida para el tratamiento terapéutico o profiláctico de un estado patológico particular variará necesariamente dependiendo del hospedante tratado, la vía de administración y la gravedad de la enfermedad que se está tratando. Preferiblemente, se emplea una dosis diaria en el intervalo de 1 -25 mg/kg. En consecuencia, la dosificación óptima puede ser determinada por el médico que está tratando a cualquier paciente en particular.
En cualquiera de las composiciones farmacéuticas, procedimientos, métodos, usos, medicamentos y características de fabricación mencionados en el presente documento, también se aplica cualquiera de los aspectos alternativos de los compuestos de la descripción descrita en el presente documento.
Los compuestos descritos en el presente documento pueden aplicarse como terapia única o pueden implicar, además de un compuesto de la descripción, una o más de otras sustancias y/o tratamientos. Dicho tratamiento conjunto puede lograrse mediante la administración simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento. Cuando la administración es secuencial o separada, el retraso en la administración del segundo componente no debe ser tal que se pierda el efecto beneficioso de la combinación. Las clases y sustancias adecuadas se pueden seleccionar de una o más de las siguientes: i) otros agentes antibacterianos, por ejemplo, macrólidos, p. ej. eritromicina, azitromicina o claritromicina; quinolonas, p. ej. ciprofloxacina o levofloxacina; p-lactamas, p. ej. penicilinas, p. ej. amoxicilina o piperacilina; cefalosporinas, p. ej. ceftriaxona o ceftazidima; carbapenems, p. ej. meropenem o imipenem, etc.; aminoglucósidos, p. ej. gentamicina o tobramicina; o oxazolidinonas; y/o ii) agentes antiinfecciosos, por ejemplo, un triazol antifúngico p. ej. o anfotericina; y/o iii) productos terapéuticos de proteínas biológicas, por ejemplo, anticuerpos, citocinas, productos de proteínas bactericidas/que aumentan la permeabilidad (BPI); y/o iv) uno o más agentes antibacterianos útiles en el tratamiento de Mycobacterium tuberculosis tales como uno o más de rifampicina, isoniazida, pirizinamida, etambutol, quinolonas, p. ej. moxifloxacina o gatifloxacina, estreptomicina y/o v) inhibidores de la bomba de eflujo.
Según una realización, la presente descripción se refiere a un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un agente quimioterapéutico seleccionado de: i) uno o más agentes antibacterianos adicionales; y/o ii) uno o más agentes antiinfecciosos; y/o iii) productos terapéuticos de proteínas biológicas, por ejemplo, anticuerpos, citocinas, productos de proteínas bactericidas/que aumentan la permeabilidad (BPI); iv) uno o más agentes antibacterianos útiles en el tratamiento de tuberculosis pulmonar, tuberculosis extrapulmonar, infecciones por avium, úlceras de Buruli y/o v) uno o más inhibidores de la bomba de eflujo.
Si no están disponibles comercialmente, los materiales de partida necesarios para los procedimientos tales como los que se describen en el presente documento pueden prepararse mediante procedimientos que se seleccionan de técnicas de química orgánica convencionales, técnicas que son análogas a la síntesis de compuestos estructuralmente similares conocidos, o técnicas que son análogas al procedimiento descrito o a los procedimientos descritos en los Ejemplos.
Se observa que muchos de los materiales de partida para métodos sintéticos como se describe en el presente documento están disponibles comercialmente y/o ampliamente descritos en la bibliografía científica, o podrían fabricarse a partir de compuestos disponibles comercialmente usando adaptaciones de procedimientos descritos en la bibliografía científica. Se remite además al lector a Advanced Organic Chemistry, 5a Edición, por Jerry March y Michael Smith, publicado por John Wiley & Sons 2001, para obtener orientación general sobre las condiciones de reacción y los reactivos.
También se apreciará que en algunas de las reacciones mencionadas en el presente documento puede ser necesario/deseable proteger cualquier grupo sensible en los compuestos. Los casos en los que es necesaria o deseable la protección son conocidos por los expertos en la técnica, así como los métodos adecuados para tal protección. Se pueden usar grupos protectores convencionales de acuerdo con la práctica convencional (para ilustración, véase T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, publicado por John Wiley and Sons, 1991) y como se ha descrito anteriormente.
Abreviaturas
Las siguientes abreviaturas se emplean en los ejemplos y en otras partes del presente documento:
TLC - cromatografía en capa fina;
HPLC - cromatografía líquida de alta presión;
MPLC - cromatografía líquida de presión media;
RMN - espectroscopia de resonancia magnética nuclear;
DMSO - dimetilsulfóxido;
CDCl3 - cloroformo deuterado;
MeOD -metanol deuterado, es decir, D3COD;
MS - espectroscopia de masas; ESP (o ES) - electropulverización; EI - impacto de electrones; APCI - ionización química a presión atmosférica;
THF - tetrahidrofurano;
DCM - diclorometano;
MeOH - metanol;
DMF- dimetilformamida;
EtOAc - acetato de etilo;
LC/MS - cromatografía líquida/espectrometría de masas;
h - hora(s); min es minuto(s);
d - día(s);
MTBD - N-metil-1,5,7-triazabiciclo[4.4.0]dec-5-eno;
TFA - ácido trifluoroacético; v/v - relación volumen/volumen;
Boc indica t-butoxicarbonilo;
Cbz indica benciloxicarbonilo;
Bz indica benzoilo;
atm indica presión atmosférica;
t.a. indica temperatura ambiente;
mg indica miligramos; g indica gramo;
pl indica microlitro;
ml indica mililitros;
L indica litro;
pM indica micromolar;
mM indica milimolar; M indica molar;
N indica normal; y
nm indica nanómetro.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos proporcionan detalles sobre la síntesis, actividades y aplicaciones de los compuestos de la presente descripción. Debe entenderse que lo siguiente es solo representativo y que la descripción no está limitada por los detalles expuestos en estos ejemplos.
Materiales y métodos:
Las evaporaciones se llevaron a cabo por evaporación rotatoria al vacío y los procedimientos de tratamiento se llevaron a cabo después de la eliminación de los sólidos residuales por filtración; las temperaturas se expresan en °C; las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente, es decir, típicamente en el intervalo de 18 a 26°C y sin exclusión de aire, a menos que se indique lo contrario, o a menos que de lo contrario el experto en la técnica trabaje en una atmósfera inerte; se usó cromatografía en columna (por el procedimiento ultrarrápido) para purificar compuestos y se realizó en sílice Merck Kieselgel (Art. 9385) a menos que se indique lo contrario; en general, el curso de las reacciones se siguió por TLC, HPLC o LC/MS y los tiempos de reacción se dan solo como ilustración; los rendimientos se dan solo a modo de ilustración y no son necesariamente los máximos alcanzables; la estructura de los productos finales de la descripción se confirmó generalmente mediante técnicas de RMN y de espectro de masas. Los espectros de resonancia magnética de protones se determinaron generalmente en DMSO d6, a menos que se indique lo contrario, usando un espectrómetro Bruker DRX 300 o un espectrómetro Bruker DRX-400, operando a una intensidad de campo de 300 MHz o 400 MHz, respectivamente. En los casos en que el espectro de RMN es complejo, solo se dan las señales de diagnóstico. Los desplazamientos químicos se dan en partes por millón a campo bajo del tetrametilsilano como patrón externo (escala ó) y las multiplicidades de los picos se muestran así: s, singlete; d, doblete; dd, doblete de dobletes; dt, doblete de tripletes; dm, doblete de multipletes; t, triplete; m, multiplete; an, ancho. Los datos espectrales de masas de bombardeo con átomos rápidos (FAB) generalmente se obtuvieron utilizando un espectrómetro Platform (suministrado por Micromass) operado en electropulverización y, cuando correspondía, se recogieron datos de iones positivos o de iones negativos o utilizando LC/MS serie 1100 de Agilent equipado con Sedex 75ELSD y, cuando correspondía, se recogieron datos de iones positivos o datos de iones negativos. Se da el ion principal de masa más baja para moléculas en las que la división de isótopos da como resultado múltiples picos espectrales de masa (por ejemplo, cuando hay cloro presente). La HPLC de fase inversa se llevó a cabo usando YMC Pack ODS AQ (100 x 20 mm DI, tamaño de partícula S 5 Á, tamaño de poros 12 nm) en instrumentos Agilent; cada compuesto intermedio se purificó al estándar requerido para la etapa subsiguiente y se caracterizó con suficiente detalle para confirmar que la estructura asignada era correcta; la pureza se evaluó por HPLC, TLC o RMN y la identidad se determinó por espectroscopia infrarroja (IR), espectroscopia de masas o espectroscopia de RMN, según fuera apropiado.
Ejemplo 1
Procedimiento general para la preparación de los compuestos de Fórmula A
Los compuestos de Fórmula (E) se N-alquilaron para obtener los compuestos de Fórmula (D). Además, los compuestos de Fórmula D se convirtieron en compuestos de Fórmula (C) m mediante hidroxilación catalizada por paladio. Luego, los compuestos de Fórmula (C), mediante la alquilación del grupo hidroxilo de la naftiridona con reactivo de acetal de haloalquilo (p. ej., BrCH2(CRH3)n1(CHz)n1-1CH(OCH2CH3)2) dio compuestos de Fórmula (A) como se representa en el siguiente esquema general:
Figure imgf000029_0001
Procedimiento general para la preparación de los compuestos de Fórmula B
Los compuestos de Fórmula (B) se obtuvieron a partir de compuestos de Fórmula (H) y compuestos de Fórmula I como se resume en el siguiente esquema. El acoplamiento de Buchwald catalizado por paladio de los compuestos de Fórmula (H) con la Fórmula (I) en condiciones de reacción óptimas proporcionó los compuestos de Fórmula (J). Otros compuestos de Fórmula (J) se convirtieron en compuestos de Fórmula (K) mediante reacción de azidación y la reducción de la funcionalidad azida proporcionó los compuestos de Fórmula (B).
Figure imgf000029_0002
Ejemplo 2
Los compuestos de Fórmula Ia y Fórmula Ib en donde Z 1 es O; m=0; R3 es H u OH, pueden prepararse haciendo reaccionar compuestos de Fórmula (L) con compuestos de Fórmula (G) o (F) como se muestra en el siguiente esquema. La aminación reductora de los compuestos de Fórmula (L) con los compuestos de Fórmula (G) proporcionó los compuestos de Fórmula Ia, mientras que la apertura del anillo epóxido de los compuestos de Fórmula (F) con el compuesto de Fórmula (L) proporcionó los compuestos de Fórmula Ib.
Figure imgf000030_0001
Síntesis de compuestos intermedios
Síntesis de 6-(5-(2-aminoetil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Compuesto intermedio I) El compuesto intermedio I, 6-(5-(2-aminoetil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (número CAS 2156619-15-5) se sintetizó como se describe en el documento WO2017199265.
Síntesis de (S)-6-(5-(aminometil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona, II
Figure imgf000030_0002
Etapa 1: (R)-5-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)oxazolidin-2-ona (IIa)
A una solución agitada de TBDMS-Cl (38,46 g, 0,256 mol), imidazol (23,2 g, 0,341 mol), DMAP (2,08 g, 0,017 mol) en DMF (200 ml), enfriada a 0°C, se añadió (R)-5-(hidroximetil)oxazolidin-2-ona (CAS: 97859-49-9, 20 g, 0,1709 mmol) en DMF (25 ml) y se agitó a 25°C durante 2 h. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica separada se lavó con agua, solución de salmuera (200 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. Se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (malla 230-400, acetato de etilo al 20-25% en éter de petróleo) para obtener IIa (32 g, 81 %). LC_MS Calculado para C K ^N O aS i, 231,37, Observado 232,1. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 55,11 (s, 1H), 4,72-4,66 (m, 1H), 3,86-3,82 (m, 1H), 3,79-3,76 (m, 1H), 3,66-3,62 (m, 1H), 3,58-3,55 (m, 1H), 0,91 (s, 9H), 0,11 (s, 6H).
Etapa 2: (R)-6-(5-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Ilb) A una solución agitada de IIa (32 g, 0,139 mol) y 6-bromo-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (documento WO2017199265, 31,7 g, 0,139 mol) en 1,4-dioxano seco (50 ml), se añadieron complejo de cloruro de mesilo-t-butil-X-Phos (5,5 g, 0,0069 mol) y terc-butóxido de sodio (19,94 g, 0,207 mol) y se desgasificó durante 20 min. Luego, se calentó en tubo sellado a 100°C durante 16 h. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (malla 230-400, acetato de etilo al 25-30% en éter de petróleo) para proporcionar IIb (45,6 g, 86%).
LC_MS Calculado para C17H25N3O5Si, 379,49, Observado 380,0.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds). 57,60 (d, J = 8,68 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,68 Hz, 1H), 4,77-4,73 (m, 1H), 4,67 (s, 2H), 4,15-4,10 (m, 1H), 3,93-3,89 (m, 3H), 0,79 (s, 9H), 0,04 (s, 6H).
Etapa 3: (R)-6-(5-(Hidroximetil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (IIc)
A una solución agitada de Ilb (45 g, 0,118 mol) en THF (250 ml), enfriada a 0°C, se añadió gota a gota fluoruro de terc-butilamonio (1 M en THF) (296 ml, 0,296 mol) y se agitó a 25°C durante 3 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se inactivó con agua, el sólido obtenido se filtró y se secó al vacío para obtener un sólido blanco de llc (29 g, 92%). LC_MS Calculado para C11H11N3O5, 265,23, Observado = 265,9.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds): 511,22 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,40 Hz, 1H), 5,21 (s ancho, 1H), 4,70-4,66 (m, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,12-4,07 (m, 1H), 3,92-3,88 (m, 1H), 3,69-3,65 (m, 1H), 3,54-3,34 (m, 1H).
Etapa 4: Metanosulfonato de (R)-(2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)oxazolidin-5-il)metilo (lld) A una solución agitada de llc (29 g, 0,109 mol) en DMF seca (300 ml), enfriada a 0°C, se añadieron trietilamina (45,7 ml, 0,328 mol) y cloruro de mesilo (17 ml, 0,218 mol) y se agitó a 25°C durante 2 h. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se inactivó con agua, el sólido obtenido se filtró, se secó al vacío para obtener un sólido blanco de lld (30 g, 80%). LC_MS Calculado para C12H13N3O7S, 343,31; Observado 344,0.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds): 511,27 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,40 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 5,00 (s ancho, 1H), 4.63 (s, 2H), 4,63-4,51 (m, 2H), 4,25-4,20 (m, 1H), 3,90-3,85 (m, 1H), 3,35 (s, 3H).
Etapa 5: (R)-6-(5-(azidometil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (lle)
A una solución agitada de lld (30 g, 0,087 mol) en DMF (300 ml), enfriada a 0°C, se añadió azida de sodio (17 g, 0,262 mol) y se calentó a 60°C durante 3 h. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se inactivó con agua, el sólido obtenido se filtró y se secó al vacío para obtener un sólido blanco de lle (22 g, 87%).
LC_MS Calculado para C11H10N6O4, 290,24; Observado 290,9.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 511,26 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,40 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 4,88 (s ancho, 1H), 4.63 (s, 2H), 4,16 (t, J = 9,60 Hz, 1H), 3,70-3,84 (m, 3H).
Etapa 6: (S)-6-(5-(aminometil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (ll)
A una solución agitada de lle (22 g, 0,075 mol) en THF:MeOH (1:1) (400 ml), se añadió paladio sobre carbón al 10% (7 g) y se agitó a 25°C en atmósfera de H2 durante 4 h. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite usando THF y MeOH y se concentró a presión reducida para obtener ll (15 g, 75%). LC_MS Calculado para C11H12N4O4, 264,24; Observado 265,1.
Purificación del compuesto intermedio ll: Protección con Boc: A una solución agitada de ll bruto (15 g, 0,056 mol) en 1,4-dioxano:agua (1:1,200 ml) se añadió Na2CO3 (12 g, 0,113 mol) seguido de la adición de (Boc)2O (25 g, 0,113 mol) a 0°C y se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (250 ml) y se lavó con agua (2 x 250 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron a presión reducida para obtener el producto bruto. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna (malla 230/400, DCM al 4% en MeOH) para obtener el II protegido con Boc deseado como un sólido blanco (12 g, 58%).
Datos analíticos para ll protegido con Boc; LC_MS Calc. para C16H20N4O6: 364,36; Obs. 265,1; RMN 1H (400 MHz, DMSO-D6): 5 11,23 (s, 1H), 7,61 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,45 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,24 (m, 1H), 4,71 (m, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,16-4,11 (m, 1H), 3,84-3,80 (m, 1H), 3,25 (m, 2H), 1,36 (s, 9H).
El ll protegido con Boc (12 g, 0,033 mmol) se recogió en 1,4-dioxano (60 ml) y se añadió HCl 4 M en dioxano (120 ml) a 0°C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró para obtener la sal de HCl de la amina bruta. El producto bruto se disolvió en MeOH/DCM seco (200 ml) y se neutralizó con resina, se filtró y se concentró para dar la amina ll pura como un sólido blanquecino (8 g, 92%).
LC_MS Calc. para C11H12N4O4, 264,24; Obs. 265,1 [M+H];
RMN 1H (400 MHz, DMSO-D6): 5 11,05 (s ancho, 1H), 7,62 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,45 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,05 (s ancho, 2H), 4,83 (m, 1H), 4,62 (s, 2H), 4,23-4,20 (m, 1H), 3,87-3,82 (m, 1H), 3,19-3,10 (m, 2H).
Síntesis de (R)-6-(5-(aminometil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona, lll
Figure imgf000032_0001
Etapa 1: (S)-5-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)oxazolidin-2-ona (IlIa)
A una solución agitada de TBDMS-Cl (5,74 g, 0,0384 mol), imidazol (3,4 g, 0,0512 mol), DMAP (0,31 g, 0,0025 mol) en DMF (15 ml), enfriada a 0°C, se añadió (S)-5-(hidroximetil)oxazolidin-2-ona (3 g, 0,0256 mmol) en Dm F (15 ml) y se agitó a 25°C durante 2 h. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica separada se lavó con agua, salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SÜ4, se filtró y se concentró a presión reducida. Se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (malla 230-400, acetato etilo al 20-25% en éter de petróleo) para obtener Illa (3,6 g, 61%).
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 55,11 (s, 1H), 4,72-4,66 (m, 1H), 3,86-3,82 (m, 1H), 3,79-3,76 (m, 1H), 3,66-3,62 (m, 1H), 3,58-3,55 (m, 1H), 0,91 (s, 9H), 0,11 (s, 6H).
LC_MS Calculado para C1üH21NO3Si, 231,37, Observado 232,1.
Etapa 2: (S)-6-(5-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (lllb) A una solución agitada de llla (3,92 g, 0,0171 mol) y 6-bromo-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (documento WO2017199265, 3,6 g, 0,0155 mol) en 1,4-dioxano seco (50 ml), se añadieron complejo de cloruro de mesilo-t-butil-X-Phos (0,618 g, 0,0077 mol) y terc-butóxido de sodio (2,24 g, 0,0234 mol) y se desgasificó durante 20 min. Luego, se calentó en tubo sellado a 100°C durante 16 h. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (malla 230-400, acetato de etilo al 25-30% en éter de petróleo) para proporcionar lllb (3,5 g, 59%).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds ): 57,60 (d, J = 8,68 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,68 Hz, 1H), 4,77-4,73 (m, 1H), 4,67 (s, 2H), 4,15-4,10 (m, 1H), 3,93-3,89 (m, 3H), 0,79 (s, 9H), 0,04 (s, 6H);
LC_MS Calculado para C17H25N3O5Si, 379,49, observado 380,0.
Etapa 3: (S)-6-(5-(Hidroximetil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (lllc)
A una solución agitada de lllb (5 g, 0,0132 mol) en THF (25 ml), enfriada a 0°C, se añadió gota a gota fluoruro de tercbutilamonio (1 M en THF) (29,38 ml, 0,0293 mol) y se agitó a 25°C durante 3 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se inactivó con agua, el sólido obtenido se filtró y se secó al vacío para obtener un sólido blanco de lllc (3,0 g, 85%).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds ): 511,22 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,40 Hz, 1H), 5,21 (s ancho, 1H), 4,70-4,66 (m, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,12-4,07 (m, 1H), 3,92-3,88 (m, 1H), 3,69-3,65 (m, 1H), 3,54-3,34 (m, 1H); LC_MS Calculado para C 11 H11 N3O5 , 265,23, Observado = 265,9.
Etapa 4: metanosulfonato de (S)-(2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)oxazolidin-5-il)metilo (llld) A una solución agitada de lllc (3 g, 0,0113 mol) en DMF seca (30 ml), enfriada a 0°C, se añadieron trietilamina (3,15 ml, 0,0226 mol) y cloruro de mesilo (1,05 ml, 0,0135 mol) y se agitó a 25°C durante 2 h. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se inactivó con agua y se filtró. El sólido obtenido se secó al vacío para obtener un sólido blanco de llld (2,8 g, 73%).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 511,27 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,40 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 5,00 (s ancho, 1H), 4,63 (s, 2H), 4,63-4,51 (m, 2H), 4,25-4,20 (m, 1H), 3,90-3,85 (m, 1H), 3,35 (s, 3H);
LC_MS Calculado para C 12 H13 N3O7S, 343,31; Observado 344,0.
Etapa 5: (S)-6-(5-(azidometil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (llle)
A una solución agitada de llld (2,8 g, 0,00816 mol) en DMF (28 ml), enfriada a 0°C, se añadió azida de sodio (1,3 g, 0,0204 mol) y se calentó a 60°C durante 3 h. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se inactivó con agua y se filtró. El sólido obtenido se secó al vacío para obtener un sólido blanco de llle (1,9 g, 80%).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds): 511,26 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,40 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 4,88 (s ancho, 1H), 4,63 (s, 2H), 4,16 (t, J = 9,60 Hz, 1H), 3,84-3,70-3,84 (m, 3H);
LC_MS Calculado para C11H10N6O4 , 290,24; Observado 290,9.
Etapa 6: (R)-6-(5-(aminometil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (III)
A una solución agitada de lile (1,9 g, 0,00653 mol) en THF:MeOH (1:1) (40 ml), se añadió paladio sobre carbón al 10% (0,6 g) y se agitó a 25°C en atmósfera de H2 durante 4 h. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite usando THF y MeOH y se concentró a presión reducida para obtener III (1,22 g, 70%). El material bruto se recogió para la siguiente etapa sin ninguna purificación.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds ): 57,61 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,10 (t, J = 8,80 Hz, 1H), 3,91-3,86 (m, 1H), 2,88-2,79 (m, 2H);
LC_MS Calculado para C 11 H12N4O4, 264,24; Observado 265,1.
Síntesis de 6-cloro-2H-pirazino[2,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona, IV
Figure imgf000033_0001
A una solución agitada de 3-bromo-6-cloropirazin-2-amina (75 g, 0,3598 mol) en 1,4-dioxano (1500 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno se añadió terc-butóxido de sodio (110,65 g, 1,1514 mol) y se agitó durante 30 minutos. Luego se añadió gota a gota glicolato de etilo (112,37 g, 1,0794 mol) durante un período de 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla resultante se calentó a 100°C y se agitó durante 2 horas. El progreso de la reacción se siguió por TLC.
Después de eso, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para eliminar el dioxano. El residuo obtenido se diluyó con agua (750 ml) y se neutralizó usando HCl (1,5 N). El sólido precipitado se filtró y se secó al vacío para obtener el compuesto IV como un sólido blanquecino. Rendimiento: 60 g, 89,9%
LC_MS Calc. para CeH4ClN3O2, 185,57, Observado 184,0 (M-1H);
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 511,86 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 4,90 (s, 2H).
Síntesis de (S)-6-(5-(aminometil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirazino[2,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona, V
Figure imgf000033_0002
Etapa 1: (R)-6-(5-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirazino[2,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Va) A una solución agitada de IV (2,5 g, 13,51 mmol) y IIIa (3,43 g, 14,86 mmol) en 1,4-dioxano seco (40 ml), se añadieron complejo de cloruro de mesilo-t-butil-X-Phos (0,53 g, 0,67 mmol) y terc-butóxido de sodio (1,94 g, 20,27 mmol) y se desgasificó durante 20 min. Luego, se calentó en tubo sellado a 100°C durante 16 h. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (malla 230-400, acetato de etilo al 25-30% en éter de petróleo) para proporcionar Va (3 g, 59%). LC_MS Calc. para C16H24N4O5Si, 380,48, observado 381,1 (M+1H);
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 11,61 (s, 1H), 8,37 - 8,35 (m, 1H), 4,85 - 4,79 (m, 3H), 4,12 - 4,06 (m, 1H), 3,89 -3,74 (m, 3H), 0,84 - 0,71 (m, 9H), 0,03 - 0,00 (m, 6H).
Etapa 2: (R)-6-(5-(hidroximetil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirazino[2,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Vb)
A una solución agitada de Va (3 g, 7,89 mmol) en THF (30 ml), enfriada a 0°C, se añadió gota a gota fluoruro de tercbutilamonio (1 M en THF) (15,8 ml, 15,78 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se inactivó con agua, se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (malla 230­ 400, acetato de etilo en éter de petróleo al 50-50%) para proporcionar Vb (1,5 g, 71%).
LC_MS Calc. para C 10H10N4O5 , 266,21, observado 267,1 (M+1H);
RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds ): 511,62 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 5,23 - 5,07 (m, 2H), 5,03 (s, 1H), 4,86 - 4,73 (m, 1H), 4,10 - 3,86 (m, 2H), 3,70 - 3,48 (m, 2H).
Etapa 3: Metanosulfonato de (R)-(2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirazino[2,3-b][1,4]oxazin-6-il)oxazolidin-5-il)metilo (Vc)
A una solución agitada de Vb (1,5 g, 5,63 mmol) en DMF seca (15 ml), enfriada a 0°C, se añadieron trietilamina (2,3 ml, 16,91 mmol) y cloruro de mesilo (0,69 ml, 8,45 mmol) y se agitó a 25°C durante 2 h. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se inactivó con agua, el sólido resultante se filtró, se lavó con éter de petróleo y se secó al vacío para proporcionar un sólido marrón de Vc (1,2 g, 63%). LC_MS Calc. para C11 H12 N4O7S, 344,30, Observado 345,0 (M+1 H);
RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds ): 511,67 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 5,06 - 5,04 (m, 1H), 4,87 (s, 2H), 4,57 - 4,54 (m, 2H), 4,23 - 4,20 (m, 1H), 3,86 - 3,82 (m, 1H), 3,28 (s, 3H), 3,25 - 3,23 (m, 1H).
Etapa 4: (R)-6-(5-(azidometil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirazino[2,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Vd)
A una solución agitada de Vc (1,2 g, 3,48 mmol) en DMF (12 ml), enfriada a 0°C, se añadió azida de sodio (0,56 g, 8,72 mmol) y se calentó a 65°C durante 3 h. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se inactivó con agua, el sólido obtenido se filtró, se lavó con éter de petróleo y se secó para proporcionar el sólido marrón Vd (0,7 g, 70%).
LC_MS Calc. para C 10H9N7O4, 291,23, Observado 290,1 (M-1H);
RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds ): 5 11,66 (s, 1H), 4,94 - 4,86 (m, 3H), 4,18 - 4,13 (m, 1H), 3,81 - 3,75 (m, 3H).
Etapa 5 (S)-6-(5-(aminometil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirazino[2,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (V)
A una solución agitada de Vd (0,7 g, 2,40 mmol) en THF:MeOH (1:1) (40 ml) se añadió PPh3 (1,9 g, 7,21 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 70°C durante 3 h. Una vez completada la reacción por TLC, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml) 2 veces. La capa acuosa después se concentró y se secó para proporcionar V (0,3 g, 47%).
LC_MS Calc. para C 10H11 N5O4, 265,23, Observado 264,1 (M-1H);
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8,38 (s, 1H), 4,85 (s, 2H), 4,69 - 4,67 (m, 1H), 4,11 - 4,06 (m, 1H), 3,88 - 3,84 (m, 1H), 3,17 (s, 1H), 2,91 - 2,83 (m, 2H).
Síntesis de 2-((4-metil-3-oxo-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-6-il)oxi)acetaldehído, Compuesto intermedio, VI
Figure imgf000034_0001
Etapa-1: Síntesis de 6-cloropiridina-2,3-diamina (Vía)
A una solución agitada de 2-amino-3-nitro-6-cloropiridina (30 g, 172,8 mmol) en EtOH (300 ml) y H2O (300 ml) se añadió CaCl2 (23 g, 207,4 mmol) seguido de la adición de Fe en polvo (22,8 g, 414,8 mmol). La mezcla resultante se calentó a 100°C durante 6 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite. El filtrado se diluyó con EtOAc (500 ml) y se lavó con agua (2x250 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para obtener el producto bruto. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna usando gel de sílice (malla 60­ 120) eluyendo con EtOAc al 30% en éter de petróleo para proporcionar el producto puro Via como un sólido marrón. Rendimiento: 18 g, 72,5%
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 56,69 (d, 1H, J=8 Hz), 6,65 (d, 1H, J=8 Hz), 5,78 (2H, s), 4,76 (2H, s).
LC_MS Calc. para Cs ^ C lN a 143,57; Obs. 144,2 [M++H]
Etapa-2: Síntesis de (2-amino-6-cloropiridin-3-il)glicinato de etilo (VIb)
A una solución agitada de Va (18 g, 125,3 mmol) en DMF seca (180 ml) se añadió K2CO3 (24,22 g, 175,55 mmol) seguido de la adición de bromoacetato de etilo (16,7 ml, 150,4 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 6 h y se enfrió a t.a., se diluyó con EtOAc (250 ml) y se lavó con agua (2X200 ml). Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para obtener el producto bruto Vb. El producto bruto se llevó a la siguiente etapa sin más purificación. Rendimiento: 12 g, 62%
RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds ): 56,5-6,4 (m, 2H), 5,9 (m, 2H), 5,39-5,35 (m, 1H), 4,16-4,08 (m, 2H), 3,94-3,91 (m, 2H), 1,2-1,17 (m, 4H).
LC_MS: Calc. para CgH12ClNaO2229,66; Obs. 230,2 [M++H]
Etapa-3: Síntesis de 6-cloro-1,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-3(2H)-ona (VIc)
A una solución agitada de VIb (12 g, 52,2 mmol) en 1,4-dioxano seco (120 ml) se añadió NaH (0,62 g, 15,6 mmol). La mezcla resultante se calentó a 100°C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a t.a., se diluyó con EtOAc (300 ml) y se lavó con agua (2 x 150 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para obtener el producto bruto. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna utilizando gel de sílice (mall 60-120) eluyendo con EtOAc al 25% en éter de petróleo para proporcionar el producto puro VIc como sólido marrón.
Rendimiento: 7 g, 73,22%
UPLC-MS: Calc. para C/ Hs ClNaO 183,60; Obs. 184,0 [M++H].
Etapa-4: Síntesis de 6-cloropirido[2,3-b]pirazina-3(4H)-ona (VId)
A una solución de VIc (7 g, 38,25 mmol) en 1,4-dioxano (70 ml) se añadió MnO2 (36,5 g, 42,07 mmol) y se calentó a 100°C durante 6 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite y se lavó con EtOAc (150 ml). El filtrado se concentró para obtener el producto bruto VId. El producto bruto se usó para la siguiente etapa sin más purificación. Rendimiento: 6 g, 86%
RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds ): 5 13,10 (s ancho, 1H), 8,26-8,23 (m, 2H), 7,45-7,42 (m, 1H). LC_MS Calc. para C/ H4ClN3O 181,58; Obs. 182,0 [M++h ].
Etapa-5: Síntesis de 6-cloro-4-metilpirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona (VIe)
A una solución agitada de VId (1 g, 5,5 mmol) en DMF seca (20 ml) se añadió K2CO3 (0,91 g, 6,6 mmol) seguido de la adición de yoduro de metilo (1,09 g, 7,7 mmol). La mezcla resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (30 ml) y se lavó con agua (2X20 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para obtener el producto bruto. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna utilizando gel de sílice (malla 60-120) eluyendo con EtOAc al 20% en éter de petróleo para proporcionar el producto puro VI e como líquido viscoso amarillo. Rendimiento: 0,7 g, 65,4% LC_MS Calc. para Ce HeC l^ O 195,61; Obs. 196,0 [M++H].
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 58,33 (s, 1H), 8,30 (d, 1H, J=8 Hz), 7,52 (d, 1H, J=8 Hz), 3,58 (s, 3H).
Etapa-6: Síntesis de 4-metilpirido[2,3-b]pirazina-3,6(4H,5H)-diona (VIf)
Una solución agitada de VIe (0,7 g, 3,5 mmol) en dioxano (60 ml) y agua (60 ml) se purgó con N2 durante 10 min y a esto se añadió paladaciclo de t-BuXphos (0,12 g, 0,17 mmol), Pd2(dba)3 (0,065 g, 0,07 mmol) y KOH (0,39 g, 7,17 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 2 h y se enfrió a t.a., se diluyó con EtOAc (50 ml) y se lavó con agua (2X30 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar el producto bruto Vf. El producto bruto se usó para la siguiente etapa sin más purificación.
LC_MS Calc. para C8H7N3O2 177,16; Obs. 176,0 [M-+H].
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 511,92 (s ancho, 1H), 8,05 (d, 1H, J=8 Hz), 8,04 (s, 1H), 6,66 (d, 1H, J=8 Hz), 3,57 (s, 3H).
Etapa-7: Síntesis de 5-(2,2-dietoxietil)-4-metilpirido[2,3-b]pirazina-3,6(4H,5H)-diona (VIg)
A una solución agitada de Vlf (0,5 g, 2,82 mmol) en DMSO seco (10 ml) se añadió CS2CO3 (1,1 g, 3,33 mmol) seguido de la adición de dimetilacetal del bromoacetaldehído (0,77 g, 3,95 mmol). La mezcla resultante se calentó a 80°C durante 12 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (50 ml) y se lavó con agua (2 x 25 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para obtener el producto bruto. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna utilizando gel de sílice (malla 60-120) eluyendo con EtOAc al 25% en éter de petróleo para proporcionar el producto puro Vlg como líquido viscoso amarillo. Rendimiento: 0,42 g, 51% LC_MS Calc. para C 14H19N3O4293,32; Obs. 294,2 [M++H].
RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds ) 58,13 (d, 1H, J=8 Hz), 8,12 (s, 1H), 6,85 (d, 1H, J=8 Hz), 4,90 (t, 1H, J=4 Hz), 4,38­ 4,36 (m, 2H), 3,71-3,62 (m, 2H), 3,6-3,51 (m, 5H), 1,15-1,0 (m, 6H).
Etapa-8: Síntesis de 2-(4-metil-3,6-dioxo-4,6-dihidropirido[2,3-b]pirazin-5(3H)-il)acetaldehído (VI)
Una solución de Vlg (0,4 g, 1,3 mmol) en HCl 1,5 N (4 ml) se calentó a 80°C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a t.a. y se diluyó con EtOAc (20 ml) y se lavó con agua (2 x 20 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para obtener el producto bruto VI. El producto bruto se usó para la siguiente etapa sin más purificación. Rendimiento: 0,2 g, 64,5%.
LC_MS Calc. para C 10H9N3O3219,20; Obs. 220,0 [M++H].
Síntesis de 2-((5-metil-6-oxo-5,6-dihidropirido[2,3-b]pirazin-3-il)oxi)acetaldehído, Compuesto intermedio VII
Figure imgf000036_0001
Etapa-1: Síntesis de 6-cloro-3-(2,2-dietoxietoxi)pirido[2,3-b]pirazina (VIla)
A una solución agitada de VId (25 g, 138,12 mmol) en DMF seca (400 ml) se añadió K2CO3 (57,18 g, 414,36 mmol) seguido de la adición de dietilacetal del bromoacetaldehído (40,81 g, 207,18 mmol). La mezcla resultante se calentó a 90°C durante 24 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (500 ml) y se lavó con agua (2x 300 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró para obtener el producto bruto. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (malla 60-120, EtOAc al 30% en éter de petróleo) para proporcionar VIIa como líquido viscoso amarillo (18 g, 44%).
LC_MS Calc. para C13H1s ClN3O3297,74; Obs. 252,0 [M+-OEt].
RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds ): 58,4-8,3 (m, 2H), 7,6-7,5 (m, 1H), 5,0-4,9 (m, 1H), 4,4-4,3 (m, 2H), 3,7-3,5 (m, 3H), 3,5-3,4 (m, 2H), 1,0-0,9 (m, 6H).
Etapa-2: Síntesis de 3-(2,2-dietoxietoxi)pirido[2,3-b]pirazin-6(5H)-ona (VIIb)
Una solución agitada de VIIa 10,5 g, 35,353 mmol) en dioxano (105 ml) y agua (105 ml) se purgó con N2 gaseoso durante 10 min seguido de la adición de paladaciclo de t-BuXPhos (0,36 g, 0,50 mmol), Pd2(dba)3 (0,64 g, 0,707 mmol) y KOH (3,95 g, 70,707 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 2 h y se enfrió a t.a., se diluyó con EtOAc (75 ml) y se lavó con agua (2x50 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar el producto bruto VIIb. El producto bruto se usó para la siguiente etapa sin más purificación. Rendimiento: 88,9% LC_MS Calc. para C 13 H17 N3O 4279,3; Obs. 234,1 y 235,1 (-OEt) [M++H].
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 12,0-11,9 (s ancho, 1H), 8,1-8,0 (m, 2H), 6,75-6,6 (m, 1H), 5,07-5,02 (m, 1H), 4,45­ 4,3 (m, 2H), 3,7-3,5 (m, 3H), 3,5-3,4 (m, 2H), 1,0-0,9 (m, 6H).
Etapa-3: Síntesis de 3-(2,2-dietoxietoxi)-5-metilpirido[2,3-b]pirazin-6(5H)-ona (VIIc)
A una solución agitada de VIIb (15 g, 53,76 mmol) en THF seco (150 ml), se añadió una solución de LHMDS 1 M en hexano (161 ml, 161,3 mmol) en atmósfera de nitrógeno y se agitó durante 30 min a 0°C. Luego se añadió yoduro de metilo (6,7 ml, 107,52 mmol). La mezcla resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se inactivó con solución de NH4Cl. Después, la dilución se hizo con EtOAc (300 ml), después de la dilución se separaron dos capas, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2X250 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (200 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para obtener el producto bruto. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna utilizando Biotage Isolera (malla 230-400) eluyendo con EtOAc al 40-50% en éter de petróleo para obtener el producto puro VIIc como líquido viscoso de color marrón.
Rendimiento: 3 g, 19%
LC_MS Calc. para C14H19N3O4293,32; Obs. 294,2 [M++H].
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 58,28 (s, 1H), 7,96 (d, J = 9,60 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 9,60 Hz, 1 H), 4,93-4,95 (m, 1H), 4,43-4,44 (m, 2H), 3,65-3,70 (m, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,58-3,62 (m, 2H), 1,13-1,17 (m, 6H).
Etapa-4: Síntesis de 2-((5-metil-6-oxo-5,6-dihidropirido[2,3-b]pirazin-3-il)oxi)acetaldehído (VII)
Una solución de VIIc (3 g, 10,23 mmol) en diclorometano (50 ml), se enfrió a 0°C y se añadió ácido trifluoroacético (15 ml). La mezcla de reacción se dejó en agitación a t.a. durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (100 ml) y se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio (100 ml) seguido de salmuera (100 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para obtener el producto bruto VIII. El producto bruto se usó para la siguiente etapa sin más purificación.
Rendimiento: 1,7 g, 75%;
LC_MS Calc. para C10H9N3O3219,20; Obs. 220,0 [M++H].
Síntesis de (R)-6-(5-(aminometil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirazino[2,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (VIII)
Figure imgf000037_0001
Síntesis de (R)-6-(5-(aminometil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirazino[2,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (documento WO2018225097), el compuesto intermedio VIII se sintetizó utilizando el esquema y procedimientos análogos al compuesto intermedio V que implican la (S)-5-(hidroximetil)oxazolidin-2-ona (CAS: 97859-49-9) y 6-cloro-2H-pirazino[2,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (IV) como materiales de partida.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 58,37 (s, 1 H), 4,84 (s, 2H), 4,70 - 4,66 (m, 2H), 4,11 - 4,07 (m, 1H), 3,87 - 3,82 (m, 1H), 2,91-2,85 (m, 3H), 2,83 - 2,79 (m, 1H). LC-MS Calc. para C10 H11 N5O4 , 265,23, Observado 266,1 (M++H).
Síntesis de 6-cloro-2H-pirazino[2,3-b][1,4]tiazin-3(4H)-ona, 1Xa
Tioglicolato de etilo, NaOtBu
Figure imgf000037_0002
1,4-dioxano,100°C
Etapa-1
Figure imgf000037_0003
A una solución agitada de 3-bromo-6-cloropirazin-2-amina I (10 g, 0,0479 mol) en 1,4-dioxano (1,5 L) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno se añadió terc-butóxido de sodio (14,75 g, 0,1535 mol) y se agitó durante 30 minutos. Luego se añadió gota a gota tioglicolato de etilo (11,53 g, 0,0959 mol) durante un período de 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla resultante se calentó a 100°C y se agitó durante 2 horas. El progreso de la reacción se siguió por TLC.
Después de eso, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para eliminar el dioxano. El residuo obtenido se diluyó con agua (750 ml) y se neutralizó utilizando HCl (1,5 N). El sólido precipitado se filtró y se secó para obtener el compuesto VIIa como un sólido blanquecino. Rendimiento: 6 g, 62,5%; LC_MS: Calc. para C6H4CIN3Os: 201,63; Obs.: 199,9 [M-1H]. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 511,54 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 3,83 (s, 2H).
Síntesis de (S)-5-(aminometil)-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirazino[2,3-b][1,4]tiazin-6-il)oxazolidin-2-ona (Compuesto intermedio IX)
Figure imgf000038_0001
Etapa 1: (R)-5-(hidroximetil)-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirazino[2,3-b][1,4]tiazin-6-il)oxazolidin-2-ona (IXb)
A una solución agitada del compuesto IXa (6 g, 0,0297 mol) y (R)-5-(hidroximetil)oxazolidin-2-ona (CAS: 97859-49-9, 3,83 g, 0,0327 mol) en 1,4-dioxano (100 ml) se añadió terc-butóxido de sodio (4,29 g, 0,0446 mol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se desgasificó con una corriente de nitrógeno durante 10 minutos. Luego se añadió paladaciclo de t-butil-X-Phos (1,18 g, 0,0014 mol) a temperatura ambiente y se desgasificó de nuevo con nitrógeno durante 5 minutos. Después, la mezcla resultante se calentó a 100°C y se agitó durante 5 horas. Después de esto, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo obtenido se diluyó con agua (50 ml), se neutralizó con HCl acuoso (1,5 N, pH~7). El sólido precipitado se filtró y se lavó con éter dietílico, se secó con vacío para obtener el compuesto IXb como sólido marrón. Rendimiento: 4 g (bruto), que se llevó a la siguiente etapa sin más purificación. LC_MS: Calc. para C 10H10N4O4S: 282,27; Obs.: 283,2 [M+H]+ . RMN 1H (300 MHz, DMSO-de): 5 11,24 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 5,27-5,24 (m, 1H), 4,80-4,76 (m, 1H), 4,09 (t, J = 9,36 Hz, 1H), 3,91-3,87 (m, 1H), 3,78-3,68 (m, 3H), 3,60-3,57 (m, 1H).
Etapa 2: Metanosulfonato de (R)-(2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirazino[2,3-b][1,4]tiazin-6-il)oxazolidin-5-il)metilo (IXc)
A una solución agitada de IXb (4 g, 0,0141 mol) en DMF seca (40 ml) a 0°C en atmósfera de nitrógeno se añadieron trietilamina (5,5 ml, 0,0425 mol) y cloruro de mesilo (2,43, 0,0215 mol) sucesivamente. A continuación, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. Después de eso, la mezcla de reacción se inactivó con agua, el sólido formado se filtró, se lavó con éter de petróleo y se secó para obtener el compuesto IXc como un sólido marrón (3 g, bruto), que se llevó a la siguiente etapa sin más purificación. LC_MS: Calc. para C11 H12 N4O6S2 : 360,36; Obs.: 361,00 [M+H]+ .
Etapa 3: (R)-5-(azidometil)-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirazino[2,3-b][1,4]tiazin-6-il)oxazolidin-2-ona (IXd)
A una solución agitada de IXc (3,0 g, 0,0083 mol) en DMF (30 ml) a 0°C en atmósfera de nitrógeno se añadió azida sódica (2,16 g, 0,033 mol). Luego, la mezcla de reacción se calentó a 65°C y se agitó durante 3 h. Después de eso, la mezcla de reacción se inactivó con agua, el sólido obtenido se filtró, se lavó con éter de petróleo y se secó para obtener el compuesto IXd como un sólido marrón (1,7 g, 66,66%). LC_EM: Calc. para C 10H9N7O3S: 307,29; Obs.: 307,9 [M+H]+ .
Etapa 4: (S)-5-(aminometil)-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirazino[2,3-b][1,4]tiazin-6-il)oxazolidin-2-ona (IX)
A una solución agitada del compuesto IXd (1,7 g, 0,0055 mol) en una mezcla de THF: H2O (1:1) (80 ml) en atmósfera de nitrógeno se añadió PPh3 (4,34 g, 0,0165 mol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 70°C y se agitó durante 3 horas. Una vez completada la reacción por TLC, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). La capa acuosa se separó y se concentró al vacío para obtener el compuesto IX (0,9 g, 58,06%). LC_MS: Calc. para C10H11 N5O3S: 281,29; Obs.: 282,1 [M+H]+ .
Síntesis de 2-((7-fluoro-4-metil-3-oxo-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-6-il)oxi)acetaldehído (Compuesto intermedio X)
Figure imgf000039_0001
Etapa-1: Síntesis de 6-(2,2-dietoxietoxi)-7-fluoro-4-metilpirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona (Xa)
A una solución agitada de VIg (0,5 g, 1,70 mmol) en una mezcla de acetonitrilo seco y DMF (2:1) (10 ml) se añadió Selectfluor (1,6 g, 5,11 mmol) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se continuó agitando a temperatura ambiente durante 24 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua, se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml) y se lavó con una solución de salmuera (25 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para obtener el producto bruto. Luego, el producto bruto se purificó por cromatografía en columna usando gel de sílice (malla 60-120) eluyendo con EtOAc al 20% en éter de petróleo para proporcionar Xa como un sólido marrón. Rendimiento: 0,15 g, 28,32%.
LC_MS: Calc. para C14H18FN3O4311,31; Obs. 312,1 [M++H].
Etapa-2: Síntesis de 2-((7-fluoro-4-metil-3-oxo-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-6-il)oxi)acetaldehído (X)
A una solución agitada de Xa (0,15 g, 0,48 mmol) en diclorometano (2 ml), enfriada a 0°C, se añadió TFA (0,5 ml) a 0°C en atmósfera de nitrógeno. A continuación, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se enfrió y se inactivó con una solución de bicarbonato de sodio al 10%, se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El producto bruto obtenido se trituró con éter de petróleo para dar X (0,1 g). El producto bruto se usó como estaba para la siguiente etapa sin purificación adicional.
LC_MS Calc. para C10H8 FN3O3237,19; Obs. 238,1 [M++H].
Síntesis de 2-((7-cloro-4-metil-3-oxo-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-6-il)oxi)acetaldehído (Compuesto intermedio XI)
Figure imgf000039_0002
A una solución agitada de VIg (1,0 g, 3,41 mmol) en CHCta seco (20 ml) se añadió NCS (0,5 g, 3,75 mmol) a 0°C. La mezcla resultante se agitó a t.a. durante 5 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se extrajo con DCM (2 x 50 ml) y se lavó con solución de salmuera (25 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para obtener el producto bruto. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna utilizando gel de sílice (malla 60-120) eluyendo con EtOAc al 15% en éter de petróleo para proporcionar el producto Xla como un sólido marrón pálido. Rendimiento: 0,3 g, 27%.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds ): 58,41 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 4,95-4,93 (m, 1H), 4,46-4,44 (d, 2H), 3,74-3,68 (m, 2H), 3,64-3,58 (m, 5H), 1,16 -1,2 (metro, 6H). LC_MS: Calc. para C14H1s ClN3O4327,77; Obs. 328,1 [M++H].
Etapa-2: Síntesis de 2-((7-cloro-4-metil-3-oxo-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-6-il)oxi)acetaldehído (XI)
A una mezcla de XIa (0,3 g, 0,9174 mmol) en (DCM, 20 ml) que se enfrió a 0°C se añadió TFA (1,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió y se inactivó con solución de bicarbonato de sodio al 10%, se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El producto bruto se trituró con éter de petróleo para producir el producto bruto XI (0,15 g) y se utilizó como tal para la siguiente etapa sin purificación adicional.
LC_MS Calc. para C10H8ClN3O3253,64; Obs. 254,1 [M++H].
Síntesis de 2-((4-etil-3-oxo-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-6-il)oxi)acetaldehído (Compuesto intermedio XII)
Figure imgf000039_0003
Etapa-1: Síntesis de 6-cloro-4-etilpirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona (XV)
A una solución agitada de VId (5 g, 27,54 mmol) en DMF seca (100 ml) a 0°C en atmósfera de nitrógeno se añadieron K2CO3 (5,34 g, 38,56 mmol) y yoduro de etilo (6,44 g, 41,31 mmol) sucesivamente. La mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (80 ml) y se lavó con agua (2 x 50 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para obtener el producto bruto. Se purificó por cromatografía en columna utilizando gel de sílice (malla 60-120) eluyendo con EtOAc al 20% en éter de petróleo para obtener el producto puro XlIa como un líquido viscoso amarillo. Rendimiento: 3,7 g, 64,9%.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 58,32 (s, 1H), 8,32 (d, 1H, J= 10,8 Hz), 7,53 (d, 1H, J =10,8 Hz), 4,28 (m, 2H), 1,24 (t, J= 7,2 Hz, 3H).
Etapa-2: Síntesis de 4-etilpirido[2,3-b]pirazina-3,6(4H,5H)-diona (Xllb)
Una solución agitada de Xlla (3,7 g, 17,70 mmol) en una mezcla de dioxano (80 ml)/agua (40 ml) se purgó con N2 gaseoso durante 10 minutos y a esta se le añadió paladaciclo de t-BuXPhos (0,48 g, 0,531 mmol), Pd2(dba)3 (0,32 g, 0,354 mmol) y KOH (1,98 g, 35,4 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 2 h. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (100 ml) y se lavó con agua (2 x 50 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para producir el Xllb (producto bruto, 2,7 g). El producto bruto se usó para la siguiente etapa sin más purificación.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds ): 5 11,90 (s ancho, 1H), 8,05 (m, 2H), 6,69 (d, 1H, J= 11,2 Hz), 4,31 (m, 2H), 1,23 (m, 3H). LC_MS Calc. para C9H9N3O2 , 191,19; Obs. 192,0 [M++H].
Etapa-3: Síntesis de 6-(2,2-dietoxietoxi)-4-etilpirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona (Xllc)
A una solución agitada de Xllb (2,7 g, 14,13 mmol) en DMSO seco (30 ml) se añadieron a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno Cs2CO3 (5,98 g, 18,37 mmol) y dimetilacetal del bromoacetaldehído (4,15 g, 21,19 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se calentó a 90°C durante 16 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (150 ml) y se lavó con agua (2 x 50 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para obtener el producto bruto. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna utilizando gel de sílice (malla 60-120) eluyendo con EtOAc al 25% en éter de petróleo para proporcionar el producto puro Xllc como un sólido marrón pálido. Rendimiento: 2,0 g, 46,51%.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds ): 58,16 (d, 1H, J=8,8 Hz), 8,12 (s, 1H), 6,88 (d, 1H, J=8,8 Hz), 4,92 (t, 1H), 4,38-4,36 (m, 2H), 4,31-4,29 (m, 2H), 3,72-3,66 (m, 2H), 3,61-3,53 (m, 2H), 1,28-1,25 (m, 3H), 1,16-1,11 (m, 6H). LC_MS Calc. para C 15 H21 N3O4, 307,35; Obs. 308,1 [M++H].
Etapa-4: Síntesis de 2-((4-etil-3-oxo-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-6-il)oxi)acetaldehído (Xll)
A una mezcla de Xllc (0,5 g, 1,62 mmol) en diclorometano (5 ml), enfriada a 0°C, se añadió gota a gota TFA (0,25 ml). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se enfrió y se inactivó con solución de bicarbonato de sodio al 10% y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El producto bruto obtenido se trituró con éter de petróleo para dar Xll (bruto, 0,25 g) y se utilizó como tal para la siguiente etapa sin purificación adicional.
LC_MS Calc. para C 11 H11 N3O3 , 233,23; Obs. 234,1 [M++H].
Compuesto 1 : 6-(5-(2-((2-((4-metil-3-oxo-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-6-il)oxi)etil)amino)etil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona
Figure imgf000040_0001
A una mezcla de Vl (0,2 g, 0,91 mmol) y amina, ll (0,3 g, 1,09 mmol) en MeOH seco (6 ml) y DCM (6 ml), se añadió AcOH (0,1 ml) y se dejó en agitación durante 5 h. A esto se añadió resina de cianoborohidruro de sodio (0,73 g, 1,82 mmol) y se agitó durante 15 min. Luego, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró para eliminar el MeOH.
El residuo se diluyó con DCM (20 ml) y se lavó con agua (2 x 20 ml). Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para obtener el producto bruto. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna usando gel de sílice (malla 60-120) eluyendo con MeOH al 3% en DCM para proporcionar un producto puro como el compuesto 1 (60 mg) como un sólido naranja. Rendimiento: 60 mg, 14%.
LC_MS calculado para C22H23N7O6481,47; Observado = 482,2 [M++H]. RMN 1H (400 MHz, DMSO-Ds) 58,13 (d, 1H, J=8 Hz), 8,12 (s, 1H), 7,58 (d, 1H, J=8 Hz), 7,42 (d, 1H, J=8 Hz), 6,83 (d, 1H, J=8 Hz), 4,79-4,76 (m, 1H), 4,61 (s, 2H), 4 ,4 9 -4 , 4 6 (m, 2H), 4,23-4,18 (m, 1H), 3,79-3,74 (m, 1H), 3,62 (s, 3H), 2,99-2,95 (m, 2H), 2,74-2,71 (m, 2H), 1,9 (m, 3H), 1,2 (m, 1H).
HPLC: TR 6,46 min. Columna Phenomenex Gemini (NX-C18 150X4,6) mm 3 g, Fase móvil A: NH4AcO 10 mM/H2O, Fase móvil B: acetonitrilo.
Compuesto 2 : 6-(5-(2-((2-((5-metil-6-oxo-5,6-dihidropirido[2,3-b]pirazin-3-il)oxi)etil)amino)etil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona
Figure imgf000041_0001
A una mezcla de VII (0,8 g, 3,6 mmol) y amina I (1,22 g, 4,3 mmol) en MeOH seco (13 ml) y DCM (13 ml), se añadió AcOH (0,5 ml) y se dejó en agitación durante 5 h. A esto se añadió resina de cianoborohidruro de sodio (2,92 g, 7,3 mmol) y se agitó durante 15 min. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se diluyó con DCM (50 ml) y se lavó con agua (2 x 30 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para obtener el producto bruto. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna utilizando gel de sílice (malla 60-120) eluyendo con MeOH al 5% en DCM para proporcionar el compuesto del título como un sólido naranja. Rendimiento: 0,5 g, 28%.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-Ds ): 5 11,23 (s, 1H, intercambiable), 8,79 (m, 1H, intercambiable), 8,22-8,15 (m, 2H), 7,58 (d, 1H, J=8 Hz), 7,44 (d, 1H, J=8 Hz), 6,85 (d, 1H, J=8 Hz), 4,8-4,75 (m, 1H), 4,65-4,6 (m, 4H), 4,25 (m, 1H), 3,8-3,74 (m, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,5-3,4 (m, 2H), 3,2-3,1 (m, 2H), 2,2-2,0 (m, 2H). LC_MS: Calc. para C22H23N7O6481,47; Obs.
482,0 [M++H].
Compuesto 3 : (S)-6-(5-(((2-((4-metil-3-oxo-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-6-il)oxi)etil)amino)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona
Figure imgf000041_0002
A una mezcla de aldehído, VI (0,3 g, 1,37 mmol) y amina, II (0,45 g, 1,64 mmol) en metanol seco (20 ml) y diclorometano (20 ml) se añadió AcOH (0,10 ml) y se dejó en agitación durante 16 horas a temperatura ambiente. A esto se añadió resina MP-cianoborohidruro (1,09 g, 2,73 mmol) y se agitó durante otros 15 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con diclorometano (50 ml) y se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3 al 10% y salmuera (2 x 15 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para obtener el producto bruto, que se purificó por cromatografía en columna utilizando gel de sílice (malla 230 - 400) eluyendo con metanol al 4% en diclorometano para proporcionar el compuesto del título (Compuesto 3) como un sólido blanquecino (0,180 g, 30%).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 11,18 (s ancho, 1H), 8,11 - 8,09 (m, 2H), 7,57 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,40 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 6,81 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 4,75 - 4,72 (m, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,49 - 4,46 (m, 2H), 4,14 - 4,09 (m, 1H), 3,88 - 3,84 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,03 - 2,91 (m, 4H);
LC_MS: Calc. para C21 H21 N7O6467,44; Obs. 468,2 [M+H]+ .
HPLC: 96,21%; 8,03 min; Columna de HPLC: Atlantis dC18 (250*4,6) mm 5 pm, Fase móvil A: TFA al 0,1% en agua, Fase móvil B: Acetonitrilo.
SFC quiral: Tiempo de retención: 2,44 min; Columna: YMC Amylose- SA, codisolvente: DEA al 0,5% en IPA, Caudal: 5 ml/min, Volumen inyectado: 15 pl, Presión de salida: 100 bar, Temperatura: 35°C
Compuesto 4 : (R)-6-(5-(((2-((4-metil-3-oxo-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-6-il)oxi)etil)amino)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona
Figure imgf000042_0001
El compuesto 4 se sintetizó a partir del compuesto intermedio III y compuesto intermedio VI utilizando un procedimiento similar al compuesto 3.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 11,18 (s ancho, 1H), 8,11 - 8,09 (m, 2H), 7,57 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,75 - 4,72 (m, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,49 - 4,46 (m, 2H), 4,14 - 4,09 (m, 1H), 3,88 - 3,84 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,03 - 2,91 (m, 4H);
LC_MS: Calc. para C21 H21 N7O6467,44; Obs. 468,0 [M+H]+ .
HPLC: 96,32%; 8,04 min; Columna de HPLC: Atlantis dC18 (250*4,6) mm 5 pm, Fase móvil A: TFA al 0,1% en agua, Fase móvil B: Acetonitrilo
SFC quiral: Tiempo de retención (TR): 3,99 min (isómero-I); Columna: YMC Amylose- SA, codisolvente: DEA al 0,5% en IPA, Caudal: 5 ml/min, Volumen inyectado: 15 pl, Presión de salida: 100 bar, Temperatura: 35°C.
Compuesto 5 : (S)-6-(5-(((2-((5-metil-6-oxo-5,6-dihidropirido[2,3-b]pirazin-3-il)oxi)etil)amino)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona
Figure imgf000042_0002
El compuesto 5 se sintetizó a partir del compuesto intermedio II y el compuesto intermedio VII utilizando un procedimiento similar al compuesto 3.
Rendimiento (0,03 g, 16%): RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds ): 5 11,17 (s, 1H), 8,17-8,14 (d, J = 9,64 Hz, 2H), 7,92 -7,90 (d, J = 9,64 Hz, 1H), 7,58-7,55 (d, J = 8,60 Hz, 1H), 7,41 -7,39 (d, J = 8,64 Hz, 1H), 6,72-6,69 (d, J = 9,68 Hz, 1H), 4,76­ 4,72 (m, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,53-4,51 (m, 2H), 4,14-4,10 (m, 1H), 3,88-3,84 (m, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,0 (m, 2H), 2,95 (m, 2H);
LC_MS Calc. para C21 H21 N7O6467,16; Obs. 468,2 y 469,2 [M++H].
Compuesto 6 : (R)-6-(5-(((2-((5-metil-6-oxo-5,6-dihidropirido[2,3-b]pirazin-3-il)oxi)etil)amino)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona
Figure imgf000043_0001
El compuesto 6 se sintetizó a partir del compuesto intermedio III y el compuesto intermedio VII utilizando un procedimiento similar al compuesto 3.
Rendimiento: 0,9 g, 24%; RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds ): 511,15 (s, 1H), 8,17-8,14 (d, J = 9,64 Hz, 2H), 7,92 -7,90 (d, J = 9,64 Hz, 1H), 7,57-7,55 (d, J = 8,60 Hz, 1H), 7,40-7,38 (d, J = 8,64 Hz, 1H), 6,72-6,69 (d, J = 9,68 Hz, 1H), 4,76­ 4,72 (m, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,53-4,51 (m, 2H), 4,14-4,10 (m, 1H), 3,88-3,84 (m, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,0 (m, 2H), 2,95 (m, 2H);
LC_MS Calc. para C21 H21 N7O6467,16; Obs. 468,2 y 469,2 [M++H].
Compuesto 7: (S)-6-(5-(((2-((4-metil-3-oxo-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-6-il)oxi)etil)amino)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirazino[3,2-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona
Figure imgf000043_0002
A una suspensión agitada de VI (0,2 g, 0,9 mmol), amina V (0,24 g, 0,9 mmol) en MeOH:DCM (1:1,50 ml), se añadió ácido acético glacial (0,2 ml) y se agitó a t.a. durante 16 h. Luego, se añadió resina de cianoborohidruro (0,68 g, 1,36 mmol) y se agitó a t.a. durante 15 min. Una vez completada la reacción, se filtró para eliminar la resina y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener el producto bruto. El producto bruto se purificó por cromatografía HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título como sal de formiato (polvo amorfo amarillo pálido, 0,06 g, 15%).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds ) 5 11,59 (s, ancho, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,15-8,09 (m, 3H), 6,81 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,86 (s, 3H), 4,49 - 4,48 (m, 2H), 4,11 - 4,09 (m, 1H), 3,85 - 3,78 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,04 - 2,96 (m, 4H).
LC_MS Calc. para C20H20N8O6 es 468,43; Obs. 469,1 [M++H].
Compuesto 8: (R)-6-(5-(((2-((4-metil-3-oxo-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-6-il)oxi)etil)amino)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirazino[2,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona
Figure imgf000043_0003
A una mezcla del compuesto VI (0,2 g, 0,916 mmol) y amina VIII (0,243 g, 0,916 mmol) en una mezcla de metanol seco (20 ml) y diclorometano (20 ml) se añadió AcOH (0,40 ml) y se dejó en agitación durante 16 horas a temperatura ambiente. A esto se añadió complejo de 2-picolina borano (0,058 g, 0,549 mmol) y se agitó durante otros 10 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se inactivó con HCOOH al 1% en agua y se concentró a presión reducida para obtener el producto bruto. El producto bruto obtenido se purificó adicionalmente por cromatografía en columna usando gel de sílice (malla 230 - 400) eluyendo con metanol al 6% en diclorometano para proporcionar el compuesto del título (Compuesto 8) como sal de formiato (polvo amorfo blanco, 0,120 g, 28,80%).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-Ds): 5 11,68 (s ancho, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,14-8,09 (m, 3H), 6,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,85 -4,80 (m, 3H), 4,48 (s, 2H), 4,09 (s, 1H), 3,82 (s, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,05 - 2,97 (m, 4H). LC_MS: Calc. para C20H20N8O6 468,43; Obs. 469,1 [M++H].
Compuesto 9 : (S)-6-(5-(((2-((4-metil-3-oxo-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-6-il)oxi)etil)amino)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirazino[2,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona
Figure imgf000044_0001
El compuesto 9 como sal de formiato se sintetizó a partir del compuesto intermedio V y el compuesto intermedio VII utilizando un procedimiento similar al Ejemplo 7.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-Ds ) 5 11,58 (s, ancho, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,15-8,09 (m, 3H), 6,81 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,86 (s, 3H), 4,49 - 4,48 (m, 2H), 4,10 - 4,07 (m, 1H), 3,85 - 3,78 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,04 - 2,96 (m, 4H). LC_MS Calc. para C20H20N8O6 es 468,43; Obs. 469,1 [M++H].
Compuesto 10 : (S)-6-(5-(((2-((7-fluoro-4-metil-3-oxo-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-6-il)oxi)etil)amino)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirazino[2,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona
Figure imgf000044_0002
A una mezcla de X (0,1 g, 0,4219 mmol) y V (0,13 g, 0,5063 mmol) en una mezcla de MeOH seco (15 ml) y diclorometano (15 ml) se añadieron AcOH (0,3 ml) y complejo de 2-picolina borano (0,027 g, 0,25 mmol) sucesivamente a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se inactivó con HCOOH al 1% en agua y se concentró a vacío para obtener el producto bruto. El producto bruto obtenido se purificó adicionalmente por HPLC preparativa, las fracciones combinadas se concentraron y el sólido resultante se trituró con éter dietílico para proporcionar el compuesto del título como sal de formiato. (Compuesto 10 , sólido amarillo pálido).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 11,59 (s, ancho, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,20-8,13 (m, 3H), 4,86-4,81 (m, 3H), 4,61-4,60 (m, 2H), 4,08-4,06 (m, 1H), 3,83-3,79 (m, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,10-3,01 (m, 4H). LC_MS Calc. para C20H19FN8O6 es 486,42; Obs. 485,2 [M+-H]; HPLC Pureza = 97,59%, Columna: XBridge C8 (50 X 4,6) mm, 3,5 gm, Fase móvil A: TFA al 0,1% en agua, Fase móvil B: Acetonitrilo.
Compuesto 11 : (S)-6-(5-(((2-((4-etil-3-oxo-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-6-il)oxi)etil)amino)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirazino[2,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona
Figure imgf000044_0003
A una mezcla de XII (0,15 g, 0,6437 mmol) y V (0,18 g, 0,7081 mmol) en una mezcla de MeOH seco (20 ml)/diclorometano (20 ml) se añadió AcOH (0,5 ml) seguido de la adición de complejo de 2-picolina borano (0,045 g, 0,4248 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se continuó agitando durante 1 hora. Una vez completada la mezcla de reacción, la mezcla de reacción se inactivó con HCOOH al 1 % en agua y se concentró a vacío. El producto bruto obtenido se purificó adicionalmente por HPLC preparativa, las fracciones agrupadas se concentraron y el sólido resultante se trituró con éter dietílico para proporcionar el compuesto del título como sal de formiato (Compuesto 11, sólido blanquecino).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 58,33 (s, 1H), 8,14-8,10 (m, 2H), 8,08 (m, 2H), 6,82-6,80 (d, J=8,6 Hz, 1H), 4,85-4,79 (m, 3H), 4,49 - 4,46 (m, 2H), 4,31 - 4,28 (m, 2H), 4,12-4,07 (m, 1H), 3,82 (m, 1H), 3,05 -3,02 (m, 2H), 2,98- 2,96 (m, 2H), 1,26-1,24 (t, 3H). LC_MS Calc. para C21 H22N8O6, 482,46; Obs. 483,1 [M++H]. HPLC Pureza = 96,04%, Columna: Atlantis dC18 (250X4,6) mm, 5 gm, Fase móvil A: TFA al 0,1% en agua, Fase móvil B: Acetonitrilo.
Compuesto 12 : (S)-6-(5-(((2-((7-cloro-4-metil-3-oxo-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-6-il)oxi)etil)amino)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirazino[2,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona
Figure imgf000045_0001
A una mezcla de XI (0,15 g, 0,5928 mmol) y V (0,17 g, 0,6521 mmol) en una mezcla de MeOH seco (20 ml)/DCM (20 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno, se añadieron AcOH (0,5 ml) y complejo de 2-picolina borano (0,038 g, 0,3557 mmol) y se agitó durante 1 hora. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se inactivó con HCOOH al 1% en agua y se concentró a vacío para obtener el producto bruto. El producto bruto obtenido se purificó adicionalmente por HPLC preparativa, las fracciones combinadas se concentraron y el sólido resultante se trituró con éter dietílico para proporcionar el compuesto del título como sal de formiato (Compuesto 12 , 0,045 g, sólido blanquecino).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds ): 58,33-8,31 (m, 2H), 8,13 (s, 1H), 4,85-4,78 (m, 3H), 4,56 (m, 2H), 4,07 (m, 1H), 3,82 (m, 2H), 3,59 (s, 3H), 3,17 (m, 2H), 3,05-2,97 (m, 4H). LC_MS Calc. para C2üH19ClN8O6es 502,87; Obs: 503,1 [M++H]; HPLC Pureza = 95,08%, Columna: Atlantis dC18 (250X4,6) mm, 5 gm, Fase móvil A: Ácido fórmico al 0,1% en agua, Fase móvil B: Acetonitrilo.
Compuesto 13 : (S)-5-(((2-((4-Metil-3-oxo-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-6-il)oxi)etil)amino)metil)-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirazino[2,3-b][1,4]tiazin-6-il)oxazolidin-2-ona
Figure imgf000045_0002
A una mezcla de compuesto VI (0,2 g, 0,916 mmol) y compuesto IX (0,257 g, 0,916 mmol) en una mezcla de metanol seco (20 ml)/diclorometano (20 ml), se añadió AcOH (0,40 ml) en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente y se dejó en agitación durante 16 horas. A esto se añadió complejo de 2-picolina borano (0,058 g, 0,549 mmol) y se agitó durante otros 15 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se inactivó con HCOOH al 1% en agua y se concentró a presión reducida para obtener el producto bruto. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna utilizando gel de sílice (malla 230 - 400) eluyendo con metanol al 6% en diclorometano para proporcionar el compuesto del título como sal de formiato. (Compuesto 13 , sólido amarillo pálido (0,100 g, 22,43%).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-Ds ): 5 11,68 (s ancho, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,19 (s ancho, 1H), 8,09-8,07 (m, 2H), 6,79 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 4,83 - 4,79 (m, 1H), 4,48-4,44 (m, 2H), 4,10 - 4,05 (m, 1H), 3,84 - 3,80 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,59 (s, 3H), 3,01 - 2,94 (m, 4H). LC_MS: Calc. para C20H20N8O5S 484,49; Obs. 482,8 [M+-H]. HPLC: 98,55%; 2,18 minutos; Columna de HPLC: X-Bridge C18 (50*4,6) mm 3,5 gm, Fase móvil A: TFA al 0,1% en agua, Fase móvil B: Acetonitrilo.
Compuesto 14 : (S)-5-(((2-((5-Metil-6-oxo-5,6-dihidropirido[2,3-b]pirazin-3-il)oxi)etil)amino)metil)-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirazino[2,3-b][1,4]tiazin-6-il)oxazolidin-2-ona
Figure imgf000046_0001
A una mezcla de VII (0,17 g, 0,77 mmol) y IX (0,24 g, 0,853 mmol) en MeOH seco (20 ml)/DCM (20 ml) se añadieron AcOH (0,2 ml) y complejo de 2-picolina borano (0,058 g, 0,54 mmol) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se continuó agitando a temperatura ambiente durante 1 hora. Una vez completada la mezcla de reacción, la mezcla de reacción se inactivó con HCOOH al 1 % en agua y se concentró a vacío para obtener el producto bruto. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna eluyendo con metanol al 7% en diclorometano. El producto puro obtenido se trituró adicionalmente con éter dietílico para proporcionar el producto puro como sal de formiato (Compuesto 14 , sólido amarillo pálido, 25 mg y 8,68%) RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 11,23 (s ancho, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,18-8,15 (m, 2H), 7,93 (d, J= 12,00 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 12,00, Hz, 1H), 4,83 (s, 1H), 4,53-4,52 (m, 2H), 4,11-4,07 (m, 1H), 3,86-3,82 (m, 3H), 3,62 (s, 3H), 3,06 -2,98 (m, 4H). LC_MS Calc. para C20H20N8O5S es 484,49; Obs. 484,9 [M++H]; HPLC Pureza = 98,00%, X -Bridge C8 (50X4,6) mm, mm, 5 pm, Fase móvil A: TFA al 0,1% en agua, Fase móvil B: Acetonitrilo
Ejemplo 4
Actividad biológica (actividad antibacteriana): Los compuestos de Fórmula (I) son de interés debido a sus potentes efectos antibacterianos. La capacidad de los compuestos de la descripción descritos en el presente documento para lograr un efecto antibacteriano puede evaluarse con respecto a su capacidad para inhibir el crecimiento de especies bacterianas como Escherichia coli ATCC 25922, Staphylococcus aureus ATCC 29213, Klebsiella pneumoniae ATCC 13883, Acinetobacterbaumannii ATCC 19606, Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853 y Enterococcus faecalis ATCC 29212 utilizando un ensayo basado en el siguiente protocolo de concentración mínima inhibitoria (MIC):
Las bacterias de ensayo se cultivan en caldo Luria Bertani (HIMEDIA M1245), se disuelven 25 gramos del polvo en 1000 ml de agua destilada y se esterilizan en autoclave a 1,01 kg/cm2 (15 libras) de presión (121°C) durante 20 minutos. La esterilidad del medio se comprueba incubando a 37°C durante un período de 48 h.
Los cultivos bacterianos que se almacenan como cultivos madre en glicerol a -80°C se subcultivan en placas de agar LB para obtener colonias aisladas. Se cultiva una sola colonia de cada cepa en caldo LB. Los cultivos se incuban a 37°C, 200 rpm hasta que alcanzan una densidad óptica (OD a 600 nm) de 0,8 a 1. Este cultivo en fase logarítmica se diluye en caldo LB hasta un número de células de 5-8*10A5 UFC/ml para usar como inóculo para experimentos de MIC. Los compuestos de ensayo se disuelven en dimetilsulfóxido (DMSO) hasta una concentración madre de 4 mg/ml. Se prepara una serie de diluciones de dos veces de esta concentración madre en DMSO en una placa de microtitulación de fondo en V de 96 pocillos de las filas A a H. Un volumen de 3 pl de estas diluciones se transfiere a una placa de ensayo de microtitulación de fondo plano de 96 pocillos. Se incluyen controles para vigilar los efectos del DMSO y la esterilidad de los medios. Se inoculan en cada pocillo 150 pl del cultivo diluido anterior. Las placas se incuban a 37°C durante la noche en una incubadora humidificada. A la mañana siguiente, las placas se leen utilizando un espectrofotómetro a la longitud de onda de 600 nM. La concentración mínima inhibitoria (MIC) se define como la concentración más baja de fármaco que contiene un pocillo que no muestra turbidez. La actividad antibacteriana (MIC) determinada frente a patógenos Gram positivos representativos (S.aureus, E.faecalis) y Gram negativos (E. coli, P. aurigenosa y A. baumannii) se daban en la Tabla 1. Los compuestos ejemplificados que pertenecen a la Fórmula I demostraron una potente actividad antibacteriana tanto contra patógenos Gram positivos como Gram negativos.
Tabla 1
Figure imgf000046_0002
Figure imgf000047_0001
Ejemplo 5
Ensayo de inhibición enzimática: Determinación de IC50 contra el superenrollamiento de girasa de E. coli y descatenación de Topo IV de E. coli
Los compuestos pertenecientes a la Fórmula I o sus estereoisómeros, sales, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas o formas ópticamente activas de los mismos farmacéuticamente aceptables, para usar para la eliminación o inhibición del crecimiento de bacterias Gram positivas y Gram negativas a través de la inhibición de topoisomerasas de tipo II bacterianas, en concreto, ADN girasa y Topo IV
La presente descripción también proporciona evidencia para el tratamiento de infecciones causadas por bacterias Gram positivas y Gram negativas por medio de la inhibición de las topoisomerasas bacterianas usando enzimas ADN girasa y Topo IV de E. coli
Procedimiento para el ensayo de superenrollamiento de ADN girasa de E. coli
El superenrollamiento de girasa de E. coli y su inhibición se ensayaron usando un kit adquirido de Inpiralis (K0001) y se adaptó el protocolo (PMID: 2172086) con las modificaciones necesarias. Los compuestos a ensayar se incubaron durante 10 minutos con ADN girasa de E. coli 2,5 nM en un volumen de reacción de 30 gl y DMSO al 3,2%. A continuación, las reacciones se iniciaron con la adición de 60 ng de ADN del plásmido pBR322 relajado y continuaron durante 45 min a 37°C.
La mezcla de reacción contenía Tris.HCl 35 mM (pH 7,5), KCl 24 mM, espermidina 1,8 mM, MgCl24 mM, DTT 2 mM, glicerol al 6,5% (p/v), BSA 0,1 mg/ml y ATP 1 mM. A continuación, la reacción se detuvo por adición de 0,75 gl de proteinasa K (20 mg/ml) y 3 gl de SDS al 2% y se incubó adicionalmente a 37°C durante 30 min. A esto le siguió la adición de 4 gl de STe B (sacarosa al 40% (p/v), Tris-HCl 100 mM pH 8, EDTA 1 mM, azul de bromofenol 0,5 mg/ml) y las formas superenrolladas/relajadas del ADN plasmídico se separaron por electroforesis en gel de agarosa. El análisis en los geles de agarosa al 1% se realizó durante 3 h a 4 V/cm en 1 x TAE (Tris 40 mM, ácido acético 20 mM, EDTA 1 mM). Para visualizar el ADN, los geles se tiñeron durante 10 min con bromuro de etidio 0,7 gg/ml y el exceso de colorante se eliminó mediante varios lavados con agua. Las IC50 se determinaron cuantificando el ADN superenrollado y relajado en cada una de las reacciones a partir de una imagen del gel mediante un método densitométrico utilizando el software Quantity One (Bio-rad).
Procedimiento para el ensayo de descatenación de topoisomerasa IV de E. coli
La actividad de descatenación de topoisomerasa IV de E. coli y su inhibición se ensayaron utilizando un kit adquirido de Inpiralis (D4002) y el protocolo del kit se adaptó con las modificaciones necesarias similares a los ensayos de superenrollamiento de girasa. Los compuestos a ensayar se incubaron durante 10 minutos con topoisomerasa IV de E. coli 5 nM en un volumen de reacción de 30 gl y DMSO al 3,2%. Las reacciones se iniciaron con la adición de 60 ng de kADN y continuaron durante 40 min a 37°C. La mezcla de reacción final contiene Tris.HCl 40 mM (pH 7,6), glutamato de potasio 100 mM, acetato de magnesio 10 mM, DTT 10 mM, ATP 1 mM y albúmina 50 gg/ml. Las reacciones se detuvieron por adición de 0,75 gl de proteinasa K (20 mg/ml) y 3 gl de SDS al 2% y se incubaron adicionalmente a 37°C durante 30 min. A esto le siguió la adición de 4 gl de STEB (sacarosa al 40% (p/v), Tris-HCl 100 mM pH 8, EDTA 1 mM, azul de bromofenol 0,5 mg/ml) y las formas de kADN/minicírculos se separaron por electroforesis en gel de agarosa. El análisis de los geles de agarosa al 1% se realizó durante 3 h a 4 V/cm en 1X TAE (Tris 40 mM, ácido acético 20 mM, EDTA 1 mM). Para visualizar el ADN, los geles se tiñeron durante 10 min con bromuro de etidio 0,7 gg/ml y el exceso de colorante se eliminó mediante varios lavados con agua. Las IC50 se determinaron cuantificando la banda de ADN de cinetoplasto dentro del pocillo del gel y los minicírculos descatenados que migran al gel en cada una de las reacciones a partir de una imagen del gel mediante un método densitométrico utilizando el software Quantity One (Bio-rad).
Los ejemplos representativos pertenecientes a la Fórmula I se evaluaron frente a la enzima ADN girasa y Topo IV de E. coli utilizando un ensayo de superenrollamiento basado en gel para la inhibición de la girasa y un ensayo de descatenación para la inhibición de Topo IV. Los resultados de las topoisomerasas de tipo II bacterianas (girasa y Topo IV) se presentan en la Tabla 2. Los resultados presentados en la Tabla 2 indican que los compuestos que pertenecen a la Fórmula I ejercen su actividad antibacteriana a través de la inhibición de la actividad de la topoisomerasa de tipo II bacteriana y significa el modo dual de inhibición para la actividad antibacteriana observada de los compuestos.
Tabla 2
Figure imgf000048_0001
Para ensayar si los compuestos de la serie podían retener la actividad antibacteriana contra cepas clínicas de bacterias, los estudios de susceptibilidad antibacteriana (determinación de MIC50 y MIC90) se llevaron a cabo para un compuesto representativo (Compuesto 7 ) de la serie utilizando cepas clínicas de cinco especies bacterianas Gram negativas (E. coli, P. aurigenosa, K. pneumoniae, A. baumannii, E. cloacae) según las pautas estándar del CLSI y los resultados obtenidos se presentan en la Tabla 3. Los fármacos de referencia ciprofloxacina y meropenem fueron como control positivo en el estudio.
Tabla 3: Resultados de los estudios de MIC50 y MIC90
Figure imgf000048_0002
Ensayo de inhibición de hERG
Para ensayar si los compuestos de la serie tienen algún riesgo de seguridad al inhibir el canal de iones cardíaco, particularmente el canal de potasio (IKr, hERG), los compuestos se ensayaron mediante ensayos electrofisiológicos para evaluar su actividad potencial en el canal de iones hERG. Los compuestos se ensayaron para la inhibición del canal de K+ del gen relacionado con el éter-a-go-go humano (hERG) usando electrofisiología automatizada QPatch HTX. Se generaron curvas de concentración-respuesta de 6 puntos utilizando diluciones en serie de tres veces a partir de una concentración de ensayo final máxima de 300 pM y los resultados se presentan en la tabla 4.
Los compuestos se solubilizaron a 100 mM en DMSO antes de la dilución en HBPS a 300 pM. Se generaron curvas de concentración-respuesta de 6 puntos utilizando diluciones en serie de 3,16 veces a partir de la concentración del ensayo superior.
Procedimiento:
Los registros electrofisiológicos se realizaron a partir de una línea celular de ovario de hámster chino que expresaba de manera estable el canal de potasio hERG de longitud completa. Las corrientes iónicas de células individuales se midieron en la configuración de pinzamiento zonal de membrana de célula entera a temperatura ambiente (21-23°C) utilizando la plataforma QPatch HTX (Sophion). La solución intracelular contenía (mM): KF 120, KCl 20, Eg TA 10, HEPES 10 y se tamponó a pH 7,3. La solución extracelular (solución salina fisiológica tamponada con HEPES, HBPS) contenía (mM): NaCl 145, KCl 4, CaCl22, MgCl2 1, HEp Es 10, glucosa 10, tamponada a pH 7,4. Las células se pinzaron a un potencial de reposo de -80 mV. Se llevó de forma escalonada a las células hasta 20 mV durante 2 s y luego a -40 mV durante 3 s antes de volver al potencial de reposo. Este barrido se repitió 10 veces a intervalos de 10 s. Las corrientes de hERG se midieron desde el paso posterior y con referencia a la corriente de reposo. A continuación, los compuestos se incubaron durante 2 minutos antes de una segunda medición de la corriente del canal iónico usando un tren de pulsos idéntico.
Tabla 4: Valores IC50 de hERG
Figure imgf000049_0001
Ventaja
Los ejemplos de implementación mencionados anteriormente tal como se describen en esta materia y su equivalente tienen muchas ventajas, incluidas las que se describen.
Los compuestos de la presente descripción muestran alta actividad antibacteriana contra varios patógenos, incluidas bacterias Gram positivas y Gram negativas a través de la inhibición de la topoisomerasa bacteriana por medio de un mecanismo novedoso.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de Fórmula I
Figure imgf000050_0001
o sus estereoisómeros, sales, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas o formas ópticamente activas de los mismos farmacéuticamente aceptables,
en donde R1 se selecciona de alquilo C 1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C 1-6, aminoalquileno C 1-6 o anillo de carbociclilo o heterociclilo saturado o insaturado de 4-7 miembros, en donde el anillo de heterociclilo está opcionalmente sustituido con hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S, en donde el alquilo C 1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C 1-6, aminoalquileno C 1-6, y carbociclilo o heterociclilo saturado o insaturado de 4-7 miembros están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, amino, hidroxi, SO3 H, O-PO3 H2 , COOR8 , CONHR8 , SO2NHR8, metilsulfona, alquilo C 1-6, alcoxi C 1-6, haloalcoxi C 1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquilamino C3-6, aminocicloalquilo C3-6, cicloalquilhidroxi C3-6, alquilamino C1-6 o anillo de heterociclilo saturado o insaturado de 3-7 miembros opcionalmente sustituido con hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S;
R8 se selecciona de hidrógeno o alquilo C 1 -6 ;
R2 se selecciona de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, ciano, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C 1-6 o alquilo C1 -6 ; R3 se selecciona de hidrógeno, fluoro, alcoxi C 1-4, hidroxilo o amino;
X 1 es N o CR4 ;
R4 se selecciona de hidrógeno, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C 1-6 o alquilo C1 -6 ;
X2 es N o CR5 ;
R5 se selecciona de hidrógeno, ciano, alquilo C1-6, alquilamino C 1-6, alcoxi C 1-6, haloalcoxi C1-6 o COOH, en donde el alquilo C1-6 y alquilamino C 1-6 están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de COOH, hidroxilo, amino o alquilo C1 -6 ;
n1 es 0 o 1; n2 es 1 o 2;
R6 se selecciona de hidrógeno, alcoxi C1-6 o alquilo C1 -6 ;
Y 1 e Y2 se seleccionan independientemente de N o CR7 ;
R7 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi C 1-6, haloalquilo C 1-6, haloalcoxi C1-6 o alquilo C1-6; y Z 1 se selecciona de O, S, NH o CH2.
2. El compuesto según la reivindicación 1, o sus estereoisómeros, sales, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas o formas ópticamente activas de los mismos farmacéuticamente aceptables,
en donde
R1 se selecciona de alquilo C 1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C 1-6, aminoalquileno C 1-6 o anillo de carbociclilo o heterociclilo saturado o insaturado de 4-7 miembros, en donde el anillo de heterociclilo está opcionalmente sustituido con hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S, en donde el alquilo C 1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C 1-6, aminoalquileno C 1-6 y un anillo de carbociclilo o heterociclilo saturado o insaturado de 4-7 miembros están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, amino, hidroxilo, SO3 H, O-PO3 H2 , COOR8 , CONHR8 , SO2NHR8, metilsulfona, alquilo C1-6, alcoxi C 1-6, haloalcoxi C1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquilamino C3-6, cicloalquilhidroxi C3-6, aminocicloalquilo C3-6, alquilamino C 1-6 o anillo de heterociclilo saturado o insaturado de 3-7 miembros opcionalmente sustituido con hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S;
R8 se selecciona de hidrógeno o alquilo C 1 -6 ;
R2 se selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro, alcoxi C1-4, ciano, hidroxilo o alquilo C1 ;
R3 se selecciona de hidrógeno, fluoro, alcoxi C 1-4, hidroxilo o amino;
X 1 es N o CR4 ;
R4 se selecciona de hidrógeno, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C 1-6 o alquilo C1 -6 ;
X2 es N o CR5 ;
R5 se selecciona de hidrógeno, ciano, alquilo C1-6, alquilamino C 1-6, alcoxi C 1-6, haloalcoxi C1-6 o COOH, en donde el alquilo C1-6 y alquilamino C 1-6 están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de COOH, hidroxilo, amino o alquilo C1 -6 ;
R6 se selecciona de hidrógeno o alquilo C 1 -6 ;
n1 es 0 o 1; n2 es 1 o 2;
Y 1 e Y2 se seleccionan independientemente de N o CR7 ;
R7 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi C 1-6, haloalquilo C 1-6, haloalcoxi C1-6 o alquilo C1-6; y Z 1 se selecciona de O, S, NH o CH2 ;
3. El compuesto según la reivindicación 1, o sus estereoisómeros, sales, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas o formas ópticamente activas de los mismos farmacéuticamente aceptables,
en donde
R1 se selecciona de alquilo C 1-4, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-4, alquilamino C 1-4 o anillo de carbociclilo o heterociclilo saturado de 4-7 miembros, en donde el anillo de heterociclilo está opcionalmente sustituido con hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S, en donde el alquilo C 1-4, haloalquilo C 1-4, cicloalquilo C3-5, alquilamino C 1-4 y carbociclilo o heterociclilo saturado de 4-7 miembros están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, amino, hidroxilo, O-PO3 H2 , alquilo C 1-4, alcoxi C 1-4, haloalcoxi C1-4, cicloalquilo C3-5, cicloalquilamino C3-5, cicloalquilhidroxi C3-5, aminocicloalquilo C3-5, alquilamino C 1-4 o anillo de heterociclilo saturado o insaturado de 3-7 miembros opcionalmente sustituido con hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S;
R2 se selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro, alcoxi C1 , ciano, hidroxilo o alquilo C1 ;
R3 se selecciona de hidrógeno, fluoro, alcoxi C 1 , hidroxilo o amino;
X 1 es N o CR4 ;
R4 se selecciona de hidrógeno, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C 1-6 o alquilo C1 -6 ;
X2 es N o CR5 ;
R5 se selecciona de hidrógeno, ciano, alquilo C1-6, alquilamino C 1-6, alcoxi C 1-6, haloalcoxi C1-6 o COOH, en donde el alquilo C1-6 y alquilamino C 1-6 están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de COOH, hidroxilo, amino o alquilo C1 -6 ;
R6 se selecciona de hidrógeno o alquilo C 1 ;
n1 es 0 o 1; n2 es 1 o 2;
Y 1 e Y2 se seleccionan independientemente de N o CR7 ;
R7 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi C 1-6, haloalquilo C 1-6, haloalcoxi C1-6 o alquilo C1-6; y Z 1 se selecciona de O, S, NH o CH2 ;
4. El compuesto según la reivindicación 1, o sus estereoisómeros, sales, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas o formas ópticamente activas de los mismos farmacéuticamente aceptables,
en donde
Ri se selecciona de CH3 , CH2CH3 , CH(CH3)2 , ciclopropilo, ciclobutilo, CH2CF3 , CH2CHFCH3 , CH2CF2CH3 , CH2CH(OH)CH3, CH2CH2OH, CH2OCH3, CH2CH2OCH3 , CH2CH(OCH3)CH3 , CH2CH2NH2 , CH2CH2NHCH3 , CH2CH(NH2)CH3 , CH2CH2N(CH3)2, CH2CHFCH2NH2 , CH2CF2CH2NH2 ,
Figure imgf000052_0001
R2 se selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro, metoxi, metilo, ciano o hidroxilo;
R3 se selecciona de hidrógeno, fluoro, metoxi, hidroxilo o amino;
X 1 es N o CR4 ;
R4 se selecciona de hidrógeno, alcoxi C1-6, haloalquilo C 1-6, haloalcoxi C 1-6 o alquilo C 1-6;
X2 es N o CR5 ;
R5 se selecciona de hidrógeno, ciano, COOH, CH2COOH, CH2OH CH2NH2 , CH(CH3)NH2 , CH2NHCH3 , CH2 NHCH2CH2OH, alcoxi C 1-6, haloalcoxi C1-6 o alquilo C 1-6;
R6 se selecciona de hidrógeno o alquilo C1 ;
n1 es 0 o 1; n2 es 1 o 2;
Y 1 e Y2 se seleccionan independientemente de N o CR7 ;
R7 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi C 1-6, haloalquilo C 1-6, haloalcoxi C 1-6 o alquilo C1-6; y Z 1 se selecciona de O, S, NH o CH2.
5. El compuesto según la reivindicación 1, o sus estereoisómeros, sales, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas o formas ópticamente activas de los mismos farmacéuticamente aceptables, que se selecciona de un grupo que consiste en:
Figure imgf000052_0002
6-(5-(2-((2-((4-metil-3-oxo-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-6-il)oxi)etil)amino)etil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Compuesto 1),
Figure imgf000053_0001
6-(5-(2-((2-((5-metil-6-oxo-5,6-dihidropirido[2,3-b]pirazin-3-il)oxi)etil)amino)etil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Compuesto 2),
Figure imgf000053_0002
(S)-6-(5-(((2-((4-metil-3-oxo-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-6-il)oxi)etil)amino)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Compuesto 3),
Figure imgf000053_0003
(R)-6-(5-(((2-((4-metil-3-oxo-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-6-il)oxi)etil)amino)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Compuesto 4),
Figure imgf000053_0004
(S)-6-(5-(((2-((5-metil-6-oxo-5,6-dihidropirido[2,3-b]pirazin-3-il)oxi)etil)amino)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirido[3,2 b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Compuesto 5),
Figure imgf000054_0001
(R)-6-(5-(((2-((5-metil-6-oxo-5,6-dihidropirido[2,3-b]pirazin-3-il)oxi)etil)amino)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Compuesto 6),
Figure imgf000054_0002
(S)-6-(5-(((2-((4-metil-3-oxo-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-6-il)oxi)etil)amino)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirazino[2,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Compuesto 7);
Figure imgf000054_0003
(R)-6-(5-(((2-((4-metil-3-oxo-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-6-il)oxi)etil)amino)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirazino[2,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Compuesto 8)
Figure imgf000054_0004
(S)-6-(5-(((2-((4-metil-3-oxo-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-6-il)oxi)etil)amino)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirazino[2,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Compuesto 9)
Figure imgf000055_0001
(S)-6-(5-(((2-((7-fluoro-4-metil-3-oxo-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-6-il)oxi)etil)amino)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirazino[2,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Compuesto 10)
Figure imgf000055_0002
(S)-6-(5-(((2-((4-etil-3-oxo-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-6-il)oxi)etil)amino)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirazino[2,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Compuesto 11)
Figure imgf000055_0003
(S)-6-(5-(((2-((7-cloro-4-metil-3-oxo-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-6-il)oxi)etil)amino)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirazino[2,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Compuesto 12)
Figure imgf000055_0004
(S)-5-(((2-((4-metil-3-oxo-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-6-il)oxi)etil)amino)metil)-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirazino[2,3-b][1,4]tiazin-6-il)oxazolidin-2-ona (Compuesto 13)
Figure imgf000055_0005
(S)-5-(((2-((5-metil-6-oxo-5,6-dihidropirido[2,3-b]pirazin-3-il)oxi)etil)amino)metil)-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirazino[2,3-b][1,4]tiazin-6-il)oxazolidin-2-ona (Compuesto 14).
6. Un procedimiento de preparación de compuestos de Fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 5, o sus estereoisómeros, sales, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas o formas ópticamente activas de los mismos farmacéuticamente aceptables, comprendiendo dicho procedimiento hacer reaccionar la Fórmula (A) y Fórmula (B)
Figure imgf000056_0001
rmua rmua
en presencia de al menos un agente reductor y un adsorbente para obtener los compuestos de Fórmula I.
7. El procedimiento según la reivindicación 6, en donde R1 de la Fórmula (A) se selecciona de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C 1-6, aminoalquileno C1-6 o anillo de carbociclilo o heterociclilo saturado o insaturado de 4-7 miembros, en donde el anillo de heterociclilo está opcionalmente sustituido con hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S, en donde el alquilo C 1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C1-6, aminoalquileno C1-6 y anillo de carbociclilo o heterociclilo saturado o insaturado de 4-7 miembros están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, amino, hidroxilo, SO3 H, O-PO3 H2 , COOR9, CONHR8, SO2NHR8, metilsulfona, alquilo C 1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquilamino C3-6, cicloalquilhidroxi C3-6, aminocicloalquilo C3-6, alquilamino C1-6, o anillo de heterociclilo saturado o insaturado de 3-7 miembros opcionalmente sustituido con hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S; R8 se selecciona de hidrógeno o alquilo C1-6; R2 se selecciona de hidrógeno, fluoro, ciano, alcoxi C1-6 o hidroxilo; X 1 es N o CR4 ; R3 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6, fluoro, alcoxi C1-6, hidroxilo o amino; R4 se selecciona de hidrógeno, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6 o alquilo C 1-6; X2 es N o CR5 ; R5 se selecciona de hidrógeno, ciano, alquilo C1-6, alquilamino C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6 o COOH, en donde el alquilo C 1-6 y alquilamino C1-6 están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de COOH, hidroxilo, amino o alquilo C 1-6; y m es 0 o 1; R6 se selecciona de hidrógeno o alquilo C1-6; Y 1 e Y2 de la Fórmula (B) se seleccionan independientemente de N o CR7 ; R7 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6 o alquilo C1-6; Z1 se selecciona de O, S, NH o CH2 ; n2 es 1 o 2
8. El procedimiento según la reivindicación 6, en donde el al menos un agente reductor se selecciona del grupo que consiste en borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio y combinaciones de los mismos.
9. El procedimiento según la reivindicación 6, en donde el adsorbente se selecciona del grupo que consiste en tamices moleculares, gel de sílice, zeolitas, sulfato de sodio anhidro, sulfato de magnesio anhidro, carbón activado y combinaciones de los mismos.
10. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o sus estereoisómeros, sales, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas o formas ópticamente activas de los mismos farmacéuticamente aceptables, para usar como un medicamento.
11. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, 10, o sus estereoisómeros, sales, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas o formas ópticamente activas de los mismos farmacéuticamente aceptables, para usar en la eliminación o inhibición del crecimiento de un microorganismo seleccionado del grupo que consiste en bacterias, virus, hongos y protozoos.
12. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, 10 a 11, o sus estereoisómeros, sales, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas o formas ópticamente activas de los mismos farmacéuticamente aceptables, para usar en el tratamiento de una infección bacteriana causada por una bacteria Gram positiva o una bacteria Gram negativa.
13. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, 10 a 12, o sus estereoisómeros, sales, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas o formas ópticamente activas de los mismos farmacéuticamente aceptables, para usar en el tratamiento de una enfermedad o afección en un paciente en donde dicha enfermedad o afección es causada por un microorganismo seleccionado del grupo que consiste en patógenos Gram positivos y Gram negativos.
14. El compuesto para uso según la reivindicación 12 o 13, o sus estereoisómeros, sales, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas o formas ópticamente activas de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde la infección bacteriana, enfermedad o afección es causada por E. coli, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Enterobacter cloacae, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis Enterococcus faecium, Legionella pneumophila. Mycoplasma pneumonía, Acinetobacter haemolyticus Acinetobacter junii, Acinetobacter lwoffi, Burkholderia cepacia, Chlamydophila pneumoniae, Clostridium difficili, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae. Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitides, Proteus mirabilis, Proteus houseri, Citrobacter freundii, Citrobacter kosari, Citrobacter barakii, Seratia marcescens, Klebsiella oxytoca, Morganella morganii, Helicobacter pyroli o Mycobacterium tuberculosis.
15. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o sus estereoisómeros, sales, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas o formas ópticamente activas de los mismos farmacéuticamente aceptables junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable, con al menos un antibiótico, y combinaciones de los mismos.
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