KR102368366B1 - 티아졸리돈스피로피리미딘트리온계 화합물 및 이의 제조 방법 및 용도 - Google Patents

티아졸리돈스피로피리미딘트리온계 화합물 및 이의 제조 방법 및 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 티아졸리돈스피로피리미딘트리온(thiazolidone spiro pyrimidine trione)계 화합물 및 이의 제조 방법 및 용도를 개시하였고, 구조는 식 I과 같다. 식에서, 각 치환기는 명세서 및 청구항에 정의된 바와 같다. 본 발명의 티아졸리돈스피로피리미딘트리온계 화합물은 체내 및 체외에서 항균 활성이 높고, 대사 성질이 더욱 우수하며, 기존의 유사한 화합물보다 현저하게 우수하다.

Description

티아졸리돈스피로피리미딘트리온계 화합물 및 이의 제조 방법 및 용도
본 발명은 티아졸리돈(Thiazolidone)을 함유한 벤조이소사조스피로피리미딘트리온(Benzoisoxazospiropyrimidine trione)계 화합물, 이의 약물 조성물 및 이의 제조 방법과 항감염 약물에서의 용도에 관한 것이다.
항균제를 널리 사용함에 따라, 기존 항균제에 대한 박테리아 약물 내성 문제가 점점 더 두드러지고 있으며, 다중 약물 내성인 황색포도상구균MRSA를 대표로 하는 일련의 약물 내성 병원체가 인류의 건강을 심각하게 위협하고 있다. 근 20년 동안, 리네졸리드(Linezolid), 테디졸리드(tedizolid), 댑토마이신(daptomycin), 피닥소마이신(Fidaxomicin), 오리타반신(Oritavancin), 및 플류로무틸린(pleuromutilin)계 외용 제제 등 신약과 같은 새로운 작용 메커니즘을 가진 신규 항균제가 출시되어, MRSA등 다중 약물 내성 균에 의한 심각한 감염성 질화에 사용 가능한 약이 없는 어려움을 효과적으로 완화하였으나, 임상에서 신규한 구조, 독특한 작용 메커니즘 및 약물 내성 균에 효과적인 항균제에 대한 요구가 여전히 시급하다.
스피로피리미딘트리온(Spiropyrimidinetrions)계 화합물은 신규 작용 메커니즘을 지닌 박테리아 DNA자이레이스(gyrase)/토포이소머라아제(topoisomerase) 억제제이다. 이러한 항균 화합물과 퀴놀론(quinolone)계 항균제는 모두 박테리아 Ⅱ형 토포이소머라아제 억제제에 속하지만, 이의 구체적인 작용 사이트와 작용 메커니즘이 완전히 다르다. 스피로피리미딘트리온계 화합물은 임상적으로 이미 존재하는 임의의 항균제와는 다른 새로운 작용 메커니즘과 신규 화학 구조 유형을 가지고 있어, 민감하고 저항력이 있는 그람 양성균 및 막 투과성이 우수한 그람 음성균에 대해 우수한 항균 활성을 가지며, 플루오로퀴놀론(fluoroquinolone)계를 포함한 임상적으로 이미 존재하는 항균제와의 교차 약물 내성이 없다.
스피로피리미딘트리온계 화합물 초기 구조-효과 관계 연구에서 주로 벤젠 고리의 모노-치환과 폴리-치환 및 피로 고리의 모르폴린 고리와 아미드질소 원자의 변형, 근래 아스트라제네카(Astrazeneca) 회사에서 보도한 축합 고리 유도체에 중점을 두고 있다. 이러한 초기 유도체는 일정한 골수 독성 및 유전 독성을 가지고 있어 유용한 약물로의 추가 발전을 제한하였다. 그러나 측쇄에 옥사졸리디논(oxazolidinone)을 함유하는 신규 벤조이소사조스피로피리미딘트리온계 화합물이 상기 결함을 극복하였고, 이의 대표적인 화합물 AZD0914는 Ⅱ기 임상 연구를 진행하고 있다.
그러나 이러한 화합물은 체내 및 체외에서 항균 활성이 강하지 못하고, 대사 성질이 이상적이지 못하며, 약물 노출 부족 등 결함이 보편적으로 존재하기 때문에, 요구를 만족시키 위해 매우 높은 용량이 수요되며, AZD0914 효과적인 Ⅱ기 임상 연구의 조제량은 2 g 및 3 g이다.
당 업계에서는 체내 및 체와 항균 활성이 더욱 강하고 대사 성질이 더욱 우수한 신규 벤조이소사조스피로피리미딘트리온 화합물을 제공할 필요가 있다.
본 발명의 목적은 보다 활성이 보다 우수하고 대사성이 보다 우수한 벤조이소사조스피로피리미딘트리온(Benzoisoxazospiropyrimidine trione)계 화합물, 이의 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 라세미체 및 이의 혼합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 제1 양태에 있어서, 일반식 I로 표시되는 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 라세미체 및 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하고,
Figure 112020005326596-pct00001
식에서, R1은 수소, 할로겐 또는 시아노기이며;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 페닐기, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬기 또는 =CH2이고, 상기 치환은 C1-C6알콕시기, 페닐기, 할로겐, -N3, -S(O2)C1-C6알킬기, -NHCOC1-C6알킬기, -CONHC1-C6알킬기, -OR4, C1-C6알킬티오기, C2-C6알케닐기, C2-C6알키닐기로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되는 것을 지칭하거나; 또는 R2, R3은 연결된 탄소 원자와 함께 4 ~ 7원 지방족 고리를 공동으로 형성하며;
R4는 수소, 또는 C1-C6할로알킬기이고;
*, **은 각각 독립적으로 라세미, S배열 또는 R배열이다.
본 발명의 일반식(I)로 표시되는 화합물은 적어도 3개의 키랄 중심을 함유하고, 거울상 이성질체 및 부분 입체 이성질체가 존재한다. 거울상 이성질체의 경우, 일반적인 키랄 분해 방법 또는 비대칭 합성에 의해 2개의 거울상 이성질체를 얻을 수 있다. 부분 입체 이성질체의 경우, 단계적 재결정 또는 크로마토그래피 분리 등 방법에 의해 분리할 수 있다. 본 발명의 일반식 (I)로 표시되는 화합물은 상기 이성질체 중의 하나 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
다른 바람직한 예에서, R1은 불소, 염소 또는 시아노기이다.
또 다른 바람직한 예에서, R2는 수소, 페닐기, 치환 또는 비치환된 C1-C4알킬기 또는 =CH2이고, 상기 치환은 할로겐, -OR4, C1-C4알콕시기, -N3, -NHCOC1-C4알킬기, -S(O2)C1-C4알킬기로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되는 것을 지칭하며; R4는 수소 또는 C1-C4할로알킬기이고;
R3은 수소이며, 치환 또는 비치환된 C1-C4알킬기 또는 페닐기, 상기 치환은 페닐기로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되는 것을 지칭하고;
또는 R2 및 R3은 연결된 탄소 원자와 함께 5 ~ 6원 지방족 고리를 공동으로 형성한다.
또 다른 바람직한 예에서, R2는 수소, 페닐기, 치환 또는 비치환된 C1-C3알킬기 또는 =CH2이고, 상기 치환은 불소, 염소, -OR4, C1-C3알콕시기, -N3, -NHCOC1-C3알킬기, -S(O2)C1-C3알킬기로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되는 것을 지칭하며; R4는 수소 또는 트리플루오로메틸기이고;
R3은 수소, C1-C3알킬기, 페닐기 또는 벤질기이며;
또는 R2 및 R3은 연결된 탄소 원자와 함께 5 ~ 6원 지방족 고리를 형성한다.
또 다른 바람직한 예에서, R2, R3 중 적어도 하나는 수소이거나; 또는 R2, R3은 연결된 탄소 원자와 함께 5 ~ 6원 지방족 고리를 형성한다.
또 다른 바람직한 예에서, R2 및 R3 중 적어도 하나는 수소이거나; 또는 R2 및 R3은 연결된 탄소 원자와 함께 5 ~ 6원 지방족 고리를 형성한다.
또 다른 바람직한 예에서, R4는 수소 또는 트리플루오로메틸기이다.
또 다른 바람직한 예에서, 상기 화합물은,
Figure 112020005326596-pct00002
Figure 112020005326596-pct00003
Figure 112020005326596-pct00004
Figure 112020005326596-pct00005
Figure 112020005326596-pct00006
Figure 112020005326596-pct00007
Figure 112020005326596-pct00008
Figure 112020005326596-pct00009
또는
Figure 112020005326596-pct00010
이다.
본 발명의 제2 양태에 있어서, 약물 조성물을 제공하고, 상기 약물 조성물은 제1 양태에 따른 화합물 또는 이의 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 라세미체 및 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및
약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함한다.
본 발명은 단독, 또는 경구 투여용 정제, 캡슐제, 과립제 또는 시럽제 등으로 제제화하기 위한 약용 가능한 보조 재료(예를 들어 부형제, 희석제 등)와 혼합하여 사용할 수 있는 신규 벤조이소사조스피로피리미딘트리온계 화합물을 제공한다. 상기 약물 조성물은 통상적인 약학적 방법에 따라 제조될 수 있다.
본 발명의 제3 양태에 있어서, 제1 양태에 따른 화합물의 제조 방법을 제공하고, 상기 방법은,
Figure 112020005326596-pct00011
(i) 중간체 Ia는 티오아세트산(Thioacetic acid)과 미츠노부(Mitsunobu) 반응을 거쳐 중간체 Ib를 생성하는 단계;
(ⅱ) 중간체 Ib는 수산화나트륨과 가수분해 반응을 거쳐 중간체 Ic를 생성하는 단계;
(ⅲ) 중간체 Ic는 N, N'-카르보닐디이미다졸(N, N'-carbonyldiimidazole)과 친핵성 치환 반응을 거쳐 중간체 Id를 생성하는 단계;
(iv) 중간체 Id는 염산과 보호기 제거 반응을 거쳐 중간체 Ie를 생성하는 단계;
(v) 중간체 Ie는 2R, 6R-디메틸모르폴린(2R, 6R-dimethylmorpholine)와 친핵성 치환 반응을 거쳐 중간체 If를 생성하는 단계;
(vi) 중간체 If가 바르비투르산과 반응하여 일반식 I로 표시되는 화합물을 생성하는 단계를 포함하고,
각 식에서, *, **, R1, R2 및 R3은 상기에 정의된 바와 같다.
다른 바람직한 예에서, 중간체 Ia가 티오아세트산과 미츠노부 반응을 거쳐 중간체 Ib를 생성한다.
또 다른 바람직한 예에서, 중간체 Ib가 수산화나트륨과 가수분해 반응을 거쳐 중간체 Ic를 생성한다.
또 다른 바람직한 예에서, 중간체 Ic가 N,N'-카르보닐디이미다졸과 친핵성 치환 반응을 거쳐 중간체 Id를 생성한다.
또 다른 바람직한 예에서, 중간체 Id가 염산과 보호기 제거 반응을 거쳐 중간체 Ie를 생성한다.
또 다른 바람직한 예에서, 중간체 Ie가 2R, 6R-디메틸모르폴린과 친핵성 치환 반응을 거쳐 중간체 If를 생성한다.
본 발명의 제4 양태에 있어서, 세균 감염성 질환을 치료하는 약물을 제조하기 위한 제1 양태에 따른 화합물 또는 이의 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 라세미체 및 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제2 양태에 따른 약물 조성물의 용도를 제공한다.
또 다른 바람직한 예에서, 상기 감염성 질환은 다중 약물 내성균에 의한 감염성 질환이다.
또 다른 바람직한 예에서, 상기 감염성 질환은 그람 양성균에 의한 감염성 질환이다.
또 다른 바람직한 예에서, 상기 다중 약물 내성균은 MRSA, MSSA, MRSE, MSSE, PRSP 및 Spy로부터 선택된다.
본 발명의 제5 양태에 있어서, 대상 또는 환경에 제1 양태에 따른 화합물 또는 이의 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 라세미체 및 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제2 양태에 따른 약물 조성물을 투여하기 위한 체외 균 억제 방법을 제공한다.
본 발명의 제6 양태에 있어서, 식 I 화합물 중간체를 제공하고, 이의 구조는 식 Ia, 식 Ib, 식 Ic, 식 Id, 식 Ie 또는 식 If로 표시되고,
Figure 112020005326596-pct00012
각 식에서, R1, R2 및 R3은 상기에 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물은 체외, 체내 항균 활성, 약물 대사 성질이 AZD0914보다 훨씬 우수하고, 인간 또는 동물의 항균 치료를 위한 신규 항균제로 매우 적합하다.
본 발명의 범위 내에서, 본 발명의 상기 각 기술 특징 및 하기 내용(예를 들어 실시예)에서 구체적으로 설명되는 기술적 특징은 서로 조합되어 새롭거나 바람직한 기술적 해결수단을 형성할 수 있음을 이해하여야 한다. 명세서에 개시된 각각의 특징은 동일하거나 균등하거나 유사한 목적으로 제공되는 임의의 대체적인 특징에 의해 치환될 수 있다. 편폭의 제한으로 인해 여기서 일일히 서술하지 않을 것이다.
도 1은 본 발명에 따른 식 I로 표시되는 화합물을 나타낸 것이다.
본 출원의 발명자는 광범위하고 깊은 연구를 거쳐 처음으로 신규 벤조이소사조스피로피리미딘트리온 화합물을 연구 개발하였고, 이의 체외, 체내 항균 활성, 약물 대사 성질이 AZD0914보다 훨씬 우수하며, 사람 또는 동물 감염의 항균 치료를 위한 신규 항균로서 매우 적합하다. 이의 기초 상에서, 본 발명을 완성하였다.
용어
본 발명에서, 용어 “C1-C6알킬기”는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 지칭하고, 비제한적인 예로, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기 및 부틸기 등을 포함하며; 용어 “C1-C4알킬기”는 유사한 의미를 갖는다. 용어 “C2-C6알케닐기”는 2개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 하나의 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기를 지칭하고, 비제한적인 예로 비닐기, 아크릴기, 부테닐기, 이소부테닐기, 펜테닐기 및 헥세닐기를 포함한다. 용어 “C2-C6알키닐기”는 2개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 삼중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알키닐기를 지칭하고, 비제한적인 예로 에티닐기, 프로피닐기, 부티닐기, 이소부티닐기, 펜티닐기 및 헥시닐기를 포함한다. 용어 “C1-C6할로알킬기”는 하나 또는 복수 개의 할로겐 원자로 치환된 알킬기를 지칭하고, 예를 들어 -CH2F, -CF3, -CH2CHF3 등이다.
본 발명에서, 용어 “C1-C6알콕시기”는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기를 지칭하고, 비제한적인 예로 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기 및 부톡시기 등을 포함하며; 용어 “C1-C4알콕시기”는 이와 유사한 의미를 갖는다.
본 발명에서, 용어 “4 ~ 7원 지방족 고리”는 고리에 4개 내지 7개의 탄소 원자가 있는 환상 알킬기를 지칭하고, 비제한적인 예로 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기 등을 포함하며; 용어 “5 ~ 6원 지방족 고리”는 유사한 의미를 갖는다.
상기 “약학적으로 허용 가능한 염”은 약학적으로 허용 가능한 염기 부가 염을 포함한다. 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염 및 마그네슘염 등과 같은 뮤기염을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 암모늄염, 트리에틸아민염, 라이신염, 아르기닌염 등과 같은 유기염을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 이러한 염은 당 업계에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
제조 방법
본 발명은 일반식 (I)로 표시되는 화합물은 하기와 같은 방법에 의해 제조될 수 있으나, 반응물, 용매, 염기, 사용된 화합물의 양, 반응 온도, 반응에 필요한 시간 등과 같은 해당 방법의 조건은 하기에 설명에 제한되지 않는다. 본 발명 화합물은 또한 명세서에 기술되거나 당 업게에 공지된 다양한 방법을 조합함으로써 편리하게 제조될 수 있으며, 이러한 조합은 본 발명이 속하는 기술분야의 기술자에 의해 용이하게 수행될 수 있다.
경로 1
바람직한 실시 형태에 있어서, 경로 1에 의해 화합물 1-5, 화합물 11-16, 화합물 19, 화합물 21-24를 얻는다.
Figure 112020005326596-pct00013
Figure 112020005326596-pct00014
R2 및 R3은 상기에 정의된 바와 같다.
a, 10 ~ 60 ℃의 조건 하에서, 중간체 A[J. Med. Chem,2015, 58(15): 62646282.]를 극성 비양성자성 용매에서 N-클로로숙신이미드(N-chlorosuccinimide)와 20 ~ 60분 동안 반응시켜, 중간체 I-1을 얻으며, 상기 극성 비양성자성 용매는 1,4-디옥산(1, 4-dioxane), 톨루엔(Toluene), 테트라히드로푸란(Tetrahydrofuran), 디메틸포름아미드(dimethylformamide, DMF)일 수 있고, 최적의 반응 온도는 실온이며, 최적의 반응 시간은 30분이다.
b, 0 ℃의 온도 하에서, 중간체 I-1을 극성 비양성자성 용매에서 상이한 1차 아민(primary amine)과 각각 30분 동안 반응시키고, 친핵 치환에 의해 대응되는 중간체 I-2를 얻으며, 상기 1차 아민은 요구에 부합되는 다양한 1차 아민이며, 상기 극성 비양성자성 용매는 1,4-디옥산, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드(DMF)일 수 있다.
c, 60 ℃의 온도 하에서, 탄산세슘(Cesium carbonate)의 존재 하에서, 중간체 I-2를 극성 비양성자성 용매에서 4시간 동안 반응시켜 대응되는 중간체 I-3을 얻으며, 상기 극성 비양성자성 용매는 1,4-디옥산, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드(DMF)일 수 있다.
d, 실온 하에서, 디이소프로필아조디카르복실레이트(Diisopropyl azodicarboxylate)와 트리페닐포스핀(Triphenylphosphine)에 의해 형성된 활성 중간체 존재 하에서, 중간체 I-3을 극성 비양성자성 용매에서 티오아세트산과 2시간 동안 반응시켜 대응되는 중간체 I-4를 생성하고, 상기 극성 비양성자성 용매는 1,4-디옥산, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드(DMF)일 수 있다.
e, 0 ℃의 온도 하에서, 수산화나트륨과 디티오트레이톨(Dithiothreitol)의 존재 하에서, 중간체 I-4를 용매에서 1시간 동안 반응시켜 대응되는 중간체 I-5를 생성하고, 상기 용매는 메탄올, 에탄올, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드(DMF)일 수 있다.
f, 80 ℃의 온도 하에서, 4-디메틸아미노피리딘(4-dimethylaminopyridine)의 촉매하에서, 중간체 I-5를 극성 비양성자성 용매에서 N, N'-카르보닐디이미다졸과 4시간 동안 반응시켜 대응되는 중간체 I-6을 생성하고, 상기 극성 비양성자성 용매는 1,4-디옥산, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드(DMF)일 수 있다.
g, 실온 하에서, 중간체 I-6을 용매에서 염산과 2시간 동안 반응시켜 대응되는 중간체 I-7을 생성하고, 상기 용매는 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드(DMF)일 수 있다.
h, 90 ℃의 온도 하에서, 유기 용매 존재 하에서, 중간체 I-7을 극성 비양성자성 용매에서 2R, 6R-디메틸모르폴린과 15시간 동안 반응시켜 대응되는 중간체 I-8을 생성하고, 상기 유기 용매는 트리에틸아민(Triethylamine) 또는 N, N-디이소프로필에틸아민(N, N-diisopropylethylamine)일 수 있으며, 상기 극성 비양성자성 용매는 아세토니트릴(Acetonitrile), 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드(DMF)일 수 있다.
i, 110 ℃의 온도 하에서, 중간체 I-8을 아세트산과 물의 혼합 용매에서 바비투르산(Barbituric acid)과 5시간 동안 반응시켜 대응되는 화합물 B를 생성하였다.
경로 2
바람직한 실시 형태에 있어서, 경로 2에 의해 화합물 6을 제조하였다.
Figure 112020005326596-pct00015
a, 실온에서, 유기 염기 존재 하에서, 중간체 I-3-6[경로 1에 의해 얻음]을 극성 비양성자성 용매에서 tert-부틸디메틸실릴클로라이드(Tert-butyldimethylsilyl chloride)와 2시간 동안 반응시켜 중간체 I-4-6을 생성하고, 상기 유기 염기는 이미다졸(Imidazole)일 수 있고, 상기 극성 비양성자성 용매는 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드(DMF)일 수 있다.
b, 실온 하에서, 디이소프로필아조디카르복실레이트와 트리페닐포스핀에 의해 형성된 활성 중간체 존재 하에서, 중간체 I-4-6을 극성 비양성자성 용매에서 티오아세트산과 2시간 동안 반응시켜 대응되는 중간체 I-5-6을 생성하고, 상기 극성 비양성자성 용매는 1,4-디옥산, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드(DMF)일 수 있다.
c, 0 ℃의 온도 하에서, 수산화나트륨과 디티오트레이톨의 존재 하에서, 중간체 I-5-6을 용매에서 1시간 동안 반응시켜 대응되는 중간체 I-6-6을 생성하고, 상기 용매는 메탄올, 에탄올, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드(DMF)일 수 있다.
d, 80 ℃의 온도 하에서, 4-디메틸아미노피리딘의 촉매 하에서 중간체 I-6-6을 극성 비양성자성 용매에서 N, N'-카르보닐디이미다졸과 4시간 동안 반응시켜 대응되는 중간체 I-7-6을 생성하고, 상기 극성 비양성자성 용매는 1,4-디옥산, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드(DMF)일 수 있다.
e, 0 ℃의 온도 하에서, 중간체 I-7-6을 극성 비양성자성 용매에서 테트라부틸암모늄플루오라이드(Tetrabutylammonium fluoride)와 10분 동안 반응시켜 중간체 I-8-6을 생성하고, 상기 극성 비양성자성 용매는 1,4-디옥산, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드(DMF)일 수 있다.
f, 35 ℃의 온도 하에서, 중간체 I-8-6을 극성 비양성자성 용매에서 디에틸아미노술퍼트리플루오라이드(Diethylaminosulfur trifluoride)와 1시간 동안 반응시켜 중간체 I-9-6을 생성하고, 상기 극성 비양성자성 용매는 1,4-디옥산, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드(DMF)일 수 있다.
g, 실온 하에서, 중간체 I-9-6을 용매에서 염산과 2시간 동안 반응시켜 대응되는 중간체 I-10-6을 생성하고, 상기 용매는 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드(DMF)일 수 있다.
h, 90 ℃의 온도 하에서, 유기 염기 존재 하에서, 중간체 I-10-6을 극성 비양성자성 용매에서 2R, 6R-디메틸모르폴린과 15시간 동안 반으시켜 대응되는 중간체 I-11-6을 생성하고, 상기 유기 염기는 트리에틸아민 또는 N, N-디이소프로필에틸아민일 수 있고, 상기 극성 비양성자성 용매는 아세토니트릴, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드(DMF)일 수 있다.
i, 110 ℃의 온도 하에서, 중간체 I-11-6을 아세트산과 물의 혼합 용매에서 바비투르산과 5시간 동안 반응시켜 대응되는 화합물 6을 생성하였다.
경로 3
바람직한 실시 형태에 있어서, 경로 3에 의해 화합물 7을 제조하였다.
Figure 112020005326596-pct00016
a, 실온 하에서, 중간체 I-7-6을 용매에서 염산과 2시간 동안 반응시켜 중간체 I-3-7을 생성하고, 상기 용매는 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드(DMF)일 수 있다.
b, 90 ℃의 온도 하에서, 유기 염기 존재 하에서, 중간체 I-3-7을 극성 비양성자성 용매에서 2R, 6R-디메틸모르폴과 15시간 동안 반응시켜 중간체 I-3-8을 생성하고, 상기 유기 염기는 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민일 수 있고, 상기 성 비양성자성 용매는 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드(DMF)일 수 있다.
c, 100 ℃의 온도 하에서, 중간체 I-3-8을 에탄올과 염산의 혼합 용매에서 바비투르산과 5시간 동안 반응시켜 대응되는 화합물 7을 생성하였다.
경로 4
바람직한 실시 형태에 있어서, 경로 4에 의해 화합물 8을 제조하였다.
Figure 112020005326596-pct00017
a, 실온 하에서, 중간체 I-3-7을 극성 비양성자성 용매에서 2,6-디-t-부틸피리딘 및 트리메틸옥소늄테트라플루오로보레이트 (Trimethyloxonium tetrafluoroborate)와 4시간 동안 반응시켜 중간체 I-3-8을 생성하고, 상기 극성 비양성자성 용매는 디클로로메탄(Dichloromethane), 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산(1,4-dioxane) 및 디메틸포름아미드(DMF)일 수 있다.
b, 90 ℃의 온도 하에서, 유기 염기 존재 하에서, 중간체 I-3-8을 극성 비양성자성 용매에서 2R, 6R-디메틸모르폴린과 15시간 동안 반응시켜 중간체 I-4-8을 생성하고, 상기 유기 염기는 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민일 수 있으며, 상기 극성 비양성자성 용매는 아세토니트릴, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드(DMF)일 수 있다.
c, 110 ℃의 온도 하에서 중간체 I-4-8을 아세트산과 물의 혼합 용매에서 바비투르산과 5시간 동안 반응시켜 대응되는 화합물 8을 생성하였다.
경로 5
바람직한 실시 형태에 있어서, 경로 5에 의래 화합물 9를 제조하였다.
Figure 112020005326596-pct00018
a, 실온 하에서, 중간체 에틸아세테이트(Ethyl acetate)에서 I-8-6을 실버트리플루오로메탄설포네이트(silver trifluoromethanesulfonate), 선택적 불소 시약, 불화 칼륨, 2-플루오로피리딘(2-fluoropyridine), 트리플루오로메틸트리메틸실란(Trifluoromethyltrimethylsilane)과 12시간 동안 반응시켜, 중간체 I-3-9를 얻었다.
b, 실온 하에서, 중간체 I-3-9를 용매에서 염산과 2시간 동안 반응시켜 중간체 I-4-9를 생성하고, 상기 용매는 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드(DMF)일 수 있다.
c, 90 ℃의 온도 하에서, 유기 염기 존재 하에서, 중간체 I-4-9를 극성 비양성자성 용매에서 2R, 6R-디메틸모르폴린과 15시간 동안 반응시켜 중간체 I-5-9를 생성하고, 상기 유기 염기는 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민일 수 있으며, 상기 극성 비양성자성 용매는 아세토니트릴, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드(DMF)일 수 있다.
d, 110 ℃의 온도 하에서, 중간체 I-5-9를 아세트산과 물의 혼합 용매에서 바비투르산과 5시간 동안 반응시켜 대응되는 화합물 9를 생성하였다.
경로 6
바람직한 실시 형태에 있어서, 경로 6에 의해 화합물 10을 제조하였다.
Figure 112020005326596-pct00019
a, 0 ℃의 온도 하에서, 유기 염기 존재 하에서, 중간체 I-4-7을 극성 비양성자성 용매에서 메탄술포닐클로라이드(Methanesulfonyl chloride)와 15분 동안 반응시켜 중간체 I-3-10을 생성하고, 상기 유기 염기는 트리에틸아민 또는 N, N-디이소프로필에틸아민일 수 있으며, 상기 극성 비양성자성 용매는 디클로로메탄, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드(DMF)일 수 있다.
b, 70 ℃의 온도 하에서, 중간체 I-3-10을 극성 비양성자성 용매에서 아지드화나트륨(Sodium azide)과 10시간 동안 반응시켜 중간체 I-4-10을 생성하고, 상기 극성 비양성자성 용매는 디클로로메탄, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드(DMF)일 수 있다.
c, 110 ℃의 온도 하에서, 중간체 I-4-10을 아세트산과 물의 혼합 용매에서 바비투르산과 반응시켜 대응되는 화합물 10을 생성하였다.
경로 7
바람직한 실시 형태에 있어서, 경로 7에 의해 화합물 17을 제조하였다.
Figure 112020005326596-pct00020
a, 실온 하에서, 화합물 10을 테트라히드로푸란과 물의 혼합 용매에서 트리페닐포스핀과 12시간 동안 반응시켜 중간체 I-3-17을 생성하였다.
b, 실온 하에서, 유기 염기 존재 하에서, 중간체 I-3-17을 극성 비양성자성 용매에서 아세트산 무수물(Acetic anhydride)과 1시간 동안 반응시켜 화합물 17을 생성하고, 상기 유기 염기는 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민일 수 있으며, 상기 극성 비양성자성 용매는 디클로로메탄, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드(DMF)일 수 있다.
경로 8
바람직한 실시 형태에 있어서, 경로 8에 의해 화합물 18을 제조하였다.
Figure 112020005326596-pct00021
Figure 112020005326596-pct00022
R2 및 R3은 상기에 정의된 바와 같다.
a, -80 ℃의 온도 하에서, 2,6-디플루오로벤조니트릴(2,6-difluorobenzonitrile)을 극성 비양성자성 용매에서 리튬디이소프로필아미드(Lithium diisopropylamide), N,N-디메틸포름아미드와 5분 동안 반응시켜 중간체 I-1-18을 생성하고, 상기 극성 비양성자성 용매는 테트라히드로푸란, 디클로로메탄일 수 있다.
b, 110 ℃의 온도 하에서, P-톨루엔술폰산(p-Toluenesulfonic acid) 촉매 하에서, 중간체 I-1-18을 톨루엔 용매에서 에틸렌글리콜(Ethylene glycol)과 3시간 동안 반응시켜 중간체 I-2-18을 생성하였다.
c, -80 ℃의 온도 하에서, 중간체 I-2-18을 극성 비양성자성 용매에서 리튬디이소프로필아미드, N,N-디메틸포름아미드와 30분 동안 반응시켜 중간체 I-3-18을 얻으며, 상기 극성 비양성자성 용매는 테트라히드로푸란, 디클로로메탄일 수 있다.
d, 실온 하에서, 유기 염기 조건 하에서, 중간체 I-3-18을 극성 용매에서히드록실아민히드로클로라이드(Hydroxylamine hydrochloride)와 2시간 동안 반응시켜 중간체 I-4-18을 생성하고, 상기 유기 염기는 피리딘(Pyridine), 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민일 수 있으며, 상기 극성 용매는 메탄올, 디클로로메탄, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드(DMF)일 수 있다.
e, 실온 내지 40 ℃의 온도 하에서, 중간체 I-4-18을 극성 비양성자성 용매에서 N-클로로숙신이미드와 30분 동안 반응시켜 중간체 I-5-18을 얻고, 상기 극성 비양성자성 용매는 1,4-디옥산, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드(DMF)일 수 있다.
f, 0 ℃의 온도 하에서, 다양한 1차 아민 존재 하에서, 중간체 I-5-18을 극성 비양성자성 용매에서 30분 동안 반응시키고, 친핵 치환에 의해 중간체 I- 9을 생성하며, 상기 극성 비양성자성 용매는 1,4-디옥산, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드(DMF)일 수 있다.
g, 실온 하에서, 중간체 I-9를 용매에서 염산과 2시간 동안 반응시켜 중간체 I-10을 생성하고, 상기 용매는 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드(DMF)일 수 있다.
h, 실온 하에서, 중간체 I-10을 용매에서 탄산수소나트륨 수용액과 2시간 동안 반응시켜 중간체 I-11을 생성하고, 상기 용매는 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드(DMF)일 수 있다.
i, 90 ℃의 온도 하에서, 유기 염기 존재 하에서, 중간체 I-11을 극성 비양성자성 용매에서 2R, 6R-디메틸모르폴린과 15시간 동안 반응시켜 중간체 I-12를 생성하고, 상기 유기 염기는 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민일 수 있으며, 상기 극성 비양성자성 용매는 아세토니트릴, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드(DMF)일 수 있다.
j, 실온 하에서, 디이소프로필아조디카르복실레이트와 트리페닐포스핀에 의해 형성된 활성 중간체 존재 하에서, 중간체 I-12를 극성 비양성자성 용매에서 티오아세트산과 2시간 동안 반응시켜 중간체 I-13을 생성하고, 상기 극성 비양성자성 용매는 1,4-디옥산, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드(DMF)일 수 있다.
k, 0 ℃의 온도 하에서, 수산화나트륨과 디티오트레이톨의 존재 하에서, 중간체 I-13을 용매에서 1시간 동안 반응시켜 중간체 I-14를 생성하고, 상기 용매는 메탄올, 에탄올, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드(DMF)일 수 있다.
l, 80 ℃의 온도 하에서, 4-디메틸아미노피리딘의 촉매 하에서, 중간체 I-14를 극성 비양성자성 용매에서 N,N'-카르보닐디이미다졸과 4시간 동안 반응시켜 대응되는 중간체 I-15를 생성하고, 상기 극성 비양성자성 용매는 1,4-디옥산, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드(DMF)일 수 있다.
m, 110 ℃의 온도 하에서, 중간체 I-15를 아세트산과 물의 혼합 용매에서 바비투르산과 5시간 동안 반응시켜 화합물 C를 생성하였다.
경로 9
바람직한 실시 형태에 있어서, 경로 9에 의해 화합물 20을 제조하였다.
Figure 112020005326596-pct00023
a, 0 ℃의 온도 하에서, 유기 염기 존재 하에서, 중간체 I-8-6을 극성 비양성자성 용매에서 메탄술포닐클로라이드와 30분 동안 반응시켜 중간체 I-1-20을 생성하고, 상기 유기 염기는 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민일 수 있으며, 상기 극성 비양성자성 용매는 아세토니트릴, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드(DMF)일 수 있다.
b, 0 ℃ 내지 실온 하에서, 중간체 I-1-20을 극성 비양성자성 용매에서 나트륨메틸메르캅티드(SodiumMethylMercaptide)와 1시간 동안 반응시켜 중간체 I-2-20을 생성하고, 상기 극성 비양성자성 용매는 아세토니트릴, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드(DMF)일 수 있다.
c, 0 ℃ 내지 실온 하에서, 중간체 I-2-20을 극성 용매에서 텅스텐산나트륨(sodium tungstate), 과산화수소수와 30분 동안 반응시켜 중간체 I-3-20을 생성하고, 상기 극성 용매는 메탄올, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드(DMF)일 수 있다.
d, 실온 하에서, 중간체 I-3-20을 용매에서 염산과 2시간 동안 반응시켜 중간체 I-4-20을 생성하고, 상기 용매는 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드(DMF)일 수 있다.
e, 90 ℃의 온도 하에서, 유기 염기 존재 하에서, 중간체 I-4-20을 극성 비양성자성 용매에서 2R, 6R-디메틸모르폴린과 15시간 동안 반응시켜 중간체 I-5-20을 생성하고, 상기 유기 염기는 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민일 수 있으며, 상기 극성 비양성자성 용매는 아세토니트릴, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드(DMF)일 수 있다.
f, 110 ℃의 온도 하에서, 중간체 I-5-20을 아세트산과 물의 혼합 용매에서 바비투르산과 5시간 동안 반응시켜 화합물 20을 생성하였다.
경로 10
바람직한 실시 형태에 있어서, 경로 10에 의해 화합물 25를 제조하였다.
Figure 112020005326596-pct00024
a, 60 ℃의 온도 하에서, 중간체 I-1-20을 극성 비양성자성 용매에서 요오드화나트륨(Sodium iodide)과 12시간 동안 반응시켜 중간체 I-1-25를 생성하고, 상기 극성 비양성자성 용매는 아세토니트릴, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드(DMF)일 수 있다.
b, 초음파 조건 하에서, 중간체 I-1-25를 극성 비양성자성 용매에서 1,8-디아자비시클로운데크-7-엔(1,8-diazabicycloundec-7-ene)과 5분 동안 반응시켜 중간체 I-2-25를 생성하고, 상기 극성 비양성자성 용매는 아세토니트릴, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드(DMF)일 수 있다.
c, 실온 하에서, 중간체 I-2-25를 용매에서 염산과 3시간 동안 반응시켜 대응되는 중간체 I-3-25를 생성하고, 상기 용매는 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드(DMF)일 수 있다.
d, 90 ℃의 온도 하에서, 유기 염기 존재 하에서, 중간체 I-3-25를 극성 비양성자성 용매에서 2R, 6R-디메틸모르폴린과 15시간 동안 반응시켜 대응되는 중간체 I-4-25를 생성하고, 상기 유기 염기는 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민일 수 있으며, 상기 극성 비양성자성 용매는 아세토니트릴, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드(DMF)일 수 있다.
e, 110 ℃의 온도 하에서, 중간체 I-4-25를 아세트산과 물의 혼합 용매에서 바비투르산과 5시간 동안 반응시켜 화합물 25를 생성하였다.
약물 조성물
본 발명은 안전 유효량 범위 내의 활성 성분 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약물 조성물을 더 제공하였다.
본 발명에 따른 “활성 성분”은 본 발명에 따른 식 I 화합물을 지칭한다.
본 발명에 따른 “활성 성분”과 약물 조성물은 감염성 질환을 치료하는 약물의 제조에 사용된다. 또 다른 바람직한 예에서, 다중 약물 내성균에 의한 감염성 질환을 예방 및/또는 치료하는 약물의 제조에 사용된다.
“안전 유효량”은 활성 성분이 심각한 부작용을 일으키지 않으면서 병세를 현저하게 개선시키기에 충분한 양을 의미한다. 통상적으로, 약물 조성물은 1 ~ 2000 mg의 활성 성분/활성제를 포함하고, 바람직하게, 10 ~ 200 mg 활성 성분/활성제를 포함한다. 더욱 바람직하게, 상기 “일제”는 하나의 정제이다.
“약학적으로 허용 가능한 담체”는 사람들이 사용하기에 적합하고 충분한 순도 및 충분히 낮은 독성을 가져야 하는 하나 또는 복수 개의 액체 충전제 또는 겔 물질을 지칭한다. “상용성”은 여기서 조성물 중의 각 성분이 활성 성분의 약학적 효능을 현저하게 감소시키지 않으면서 본 발명의 활성 성분과의 혼합, 및 이들 사이의 상호 혼합을 지칭한다. 약학적으로 허용 가능한 담체의 부분적인 예로 셀룰로오스 및 이의 유도체(예를 들어, 나트륨카르복시메틸셀룰로오스(Sodium carboxymethyl cellulose), 나트륨에틸셀룰로오스(Sodium ethyl cellulose), 셀룰로오스아세테이트(Cellulose acetate) 등), 젤라틴, 활석, 고체 윤활제(예를 들어, 스테아르산(Stearic acid), 스테아르산마그네슘(Magnesium stearate)), 황산칼슘(Calcium sulfate), 식물유(에를 들어, 콩기름, 참기름, 땅콩유, 올리브유 등), 폴리올(Polyol)(예를 들어, 프로필렌글리콜(Propylene glycol), 글리세린(glycerin), 만니톨(Mannitol), 소르비톨(Sorbitol) 등), 유화제(예를 들어, 트윈®), 윤활제(예를 들어, 라우릴황산나트륨(Sodium dodecyl sulfate)), 착색제, 향미제, 안정화제, 항산화제, 방부제, 무열원수 등이 있다.
본 발명의 활성 성분 또는 약물 조성물의 투여 방식은 특별히 제한되지 않으며, 대표적인 투여 방식으로 경구, 종양 내, 직장, 비경구(정맥 내, 근육 내 또는 피하) 등을 포함한다(하지만, 이에 한정되지 않음).
경구 투여용 고체 제형으로 캡슐제, 정제, 환제, 산제 및 과립제를 포함한다.
경구 투여용 액체 제형으로 약학적으로 허용 가능한 유액, 용액, 현탁액, 시럽 또는 팅크를 포함한다.
본 발명의 화합물 단독으로 또는 다른 치료 약물(예를 들어 항균제와 함께 병용 투여될 수 있다.
약물 조성물을 사용할 경우, 안전 유효량의 본 발명의 화합물은 치료를 필요로 하는 포유 동물(예를 들어 사람)에 적용되고, 여기서, 투여시 조제량은 약학적으로 고려되는 유효 투여량으로, 체중이 60 kg인 사람의 경우, 일일 투여량은 통상적으로 1 ~ 2000 mg이고, 바람직하게는 20 ~ 500 mg이다. 물론, 구체적인 조제량은 투여 경로, 환자의 건강 상태 등 요인을 더 고려하여야 하며, 이들도 숙련된 의사의 기술 범위 내에 있다.
아래, 구체적인 실시예에 결부하여 본 발명을 더 설명하고자 한다. 이러한 실시예는 단지 본 발명을 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위를 제한하는 것이 아님을 이해하여야 한다. 하기 실시예에서 구체적인 조건을 표시하지 않은 실험 방법은 보통 통상적인 조건(예를 들어, Sambrook et.al, 분자 클로닝: 실험실 매뉴얼(New York: Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989)에 따른 조건) 또는 제조 업체에서 건의하는 조건에 따른다. 다른 설명이 없으며, 백분율과 부수는 중량 백분율과 중량 부수이다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 모든 전문 용어 및 과학 용어는 당업자에게 친숙한 용어와 동일한 의미를 갖는다. 이 외에, 기재된 내용과 유사하거나 균등한 임의의 방법 및 재료가 본 발명의 방법에 사용될 수 있다. 본 명세서에 따른 바람직한 실시 형태와 재료는 단지 시범적인 것이다.
이하, 모든 실시예에서, 1H-NMR은 Varian Mercury 400핵 자기 공명 기기로 기록되고, 13C-NMR은 BRUKER 500MHz핵 자기 공명 기기(저온)로 기록되며, 화학 이동은 δ(ppm)로 표시되고; 분리에는 실리카겔이 사용되며, 설명이 없으면 모두 200 ~ 300 메쉬이고, 용출액의 배합비는 모두 체적비이다.
실시예 1: (2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(2-옥소티아졸린-3-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸[4,5-g][1,4]옥사진[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온((2R, 4S, 4aS )-11- fluoro -2,4- dimethyl -8-(2-oxothiazolin-3-yl)-1,2,4,4a-tetrahydro-2'H, 6H - Spiro [ isoxazole [4,5-g] [1,4] oxazine [4,3-a] quinoline -5,5'-pyrimidine]-2',4', 6'(1'H,3'H )- trione )(화합물 1)
(a) 2-((5-(1,3- 디옥솔란 -2-일)-6,7- 디플루오로벤조[d]이속사졸 -3-일)아미노)에탄올(2-((5-(1,3-dioxolane-2-yl)-6,7-difluorobenzo[d]isoxazol-3-yl) amino) ethanol)(I-3-1)
Figure 112020005326596-pct00025
실온 하에서, 중간체 A(500 mg, 2.024 mmol)와 N-클로로숙신이미드(324 mg, 2.429 mmol)를 15 ml의 N,N-디메틸포름아미드에 넣고, 교반하여 용해시키며, 40 ℃까지 승온시켜 15분 동안 반응시키고, TLC로 완전히 반응되는 것을 모니터링하여, 0 ℃까지 냉각시키며, 에탄올아민(Ethanolamine)(0.300 ml, 5.060 mmol)을 천천히 적가하여 5분 동안 반응시키고, TLC로 완전히 반응되는 것을 모니터링하며, 탄산세슘(3.297 g, 10.120 mmol)을 넣어, 반응액을 60 ℃까지 승온시켜 3시간 동안 반응시키고, TLC로 완전히 반응되는 것을 모니터링하며, 실온까지 냉각시키고, 물 및 에틸아세테이트를 넣어 추출하며, 유기층을 합병하여, 소량의 용매로 농축하고, 결정화하며 여과하고 건조하여 322 mg의 백색 고체를 얻고, 수율은 55 %이며, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.99 (dd, J = 5.8, 1.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.81 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.10 - 4.01 (m, 4H), 3.62 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 3.29 (q, J = 5.8 Hz, 2H)이다.
(b) S-(2-((5-(1,3- 디옥솔란 -2-일)-6,7- 디플루오로벤조[d]이속사졸 -3-일)아미노)에틸)아세틸티오(S-(2-((5-(1,3-dioxolan-2-yl)-6,7-difluorobenzo[d]isoxazol-3-yl) amino) ethyl) acetylthio)(I-4-1)
Figure 112020005326596-pct00026
트리페닐포스핀(360 mg, 1.384 mmol)을 20 ml의 건조한 테트라히드로푸란에 넣고, 아르곤 가스 보호 및 아이스 배스(Ice bath) 조건 하에서 디이소프로필아조디카르복실레이트(0.28 ml, 1.384)를 천천히 적학하며, 이 조건 하에서 30분 동안 교반하고, I-3-1(200 mg, 0.692 mmol)과 티오아세트산(0.08 ml, 1.038 mmol)을 건조한 2 ml의 테트라히드로푸란에 용해시킨 후, 반응액에 천천히 적가하며, 아이스 배스 하에서 30분 동안 교반하고, TLC로 완전히 반응되는 것을 모니터링하며, 물을 넣어 반응을 퀀칭하고, 에틸아세테이트를 넣어 추출하며, 유기층을 합병하여 물로 세척하고, 포화 식염수로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축하여 크로마토그래피[석유에테르:에틸아세테이트 = 2:1]에 의해 214 mg의 담황색 고체를 얻고, 수율은 90 %이며, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 (dd, J = 5.4, 1.5 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.78 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.20 - 4.07 (m, 4H), 3.63 (dd, J = 12.2, 6.0 Hz, 2H), 3.23 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H)이다.
(c) 3-(5-(1,3- 디옥솔란 -2-일)-6,7- 디플루오로벤조[d]이속사졸 -3-일) 테트라히드로티아졸 -2-온(3-(5-(1,3-dioxolan-2-yl)-6,7-difluorobenzo[d]isoxazol-3-yl) tetrahydrothiazol-2-one)(I-6-1)
Figure 112020005326596-pct00027
I-4-1(264 mg, 0.767 mmol)을 15 ml의 에탄올과 5 ml의 테트라히드로푸란의 혼합 용매에 넣고, 교반하여 용해시키며, 디티오트레이톨(118 mg, 0.767 mmol)을 넣어, 반응액을 0 ℃까지 냉각시키고, 0.8 ml의 1 M의 수산화나트륨 수용액을 천천히 넣어, 30분 동안 교반하며, TLC로 완전히 반응되는 것을 모니터링하고, 물 및 에틸아세테이트를 넣어 추출하며, 유기층을 합병하여, 물로 세척하고, 포화식염수로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 백색 고체가 될 때까지 감압 농축하여, 15 ml의 N,N-디메틸포름아미드에 넣고, 교반하여 용해시키며, 카르보닐디이미다졸(Carbonyldiimidazole)(370 mg, 2.284 mmol)과 4-디메틸아미노피리딘(47 mg, 0.381 mmol)을 각각 순차적으로 넣고, 90 ℃까지 가열하여 4시간 동안 반응시키며, TLC로 완전히 반응되는 것을 모니터링하고, 실온까지 냉각시키며, 물 및 에틸아세테이트를 넣어 추출하고, 유기층을 합병하여 물로 세척하며, 포화식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하며, 감압 농축하여 칼럼 크로마토그래피[석유에테르: 에틸아세테이트=5:1]에 의해 167 mg의 백색 고체를 얻고, 두 단계 수율은 67 %이며, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (dd, J = 5.9, 1.7 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.36 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.22 - 4.07 (m, 4H), 3.59 (t, J = 7.2 Hz, 2H)이다.
(d) 6,7-디플루오로-3-(2-옥소티아졸린-3-일)벤조[d]이속사졸-5-카르브알데히드(6,7-difluoro-3-(2-oxothiazolin-3-yl)benzo[d]isoxazole-5-carbaldehyde)(I-7-1)
Figure 112020005326596-pct00028
I-6-1(160 mg, 0.488 mmol)을 15 ml의 1,4-디옥산에 넣고, 교반하여 용해시키며, 4 ml의 6 M의 염산 수용액을 천천히 적가하고, 실온 하에서 2시간 동안 반응시키며, TLC로 완전히 반응되는 것을 모니터링하고, 물 및 에틸아세테이트를 넣어 추출하며, 유기층을 합병하여 물로 세척하며, 포화식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하며, 감압 농축하여 칼럼 크로마토그래피[석유에테르: 에틸아세테이트=5:1]에 의해 140 mg의 백색 고체를 얻고, 수율은 100 %이며, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.30 (s, 1H), 8.62 (dd, J = 5.8, 1.8 Hz, 1H), 4.37 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 7.2 Hz, 2H)이다.
(e) 6-((2R,6R)-2,6-디메틸모르폴린)-7-플루오로-3-(2-옥소티아졸린-3-일)벤조[d]이속사졸-5-카르브알데히드(6-((2R,6R)-2,6-dimethylmorpholine)-7-fluoro-3-(2-oxothiazolin-3-yl)benzo[d]isoxazole-5-carbaldehyde)(I-8-1)
Figure 112020005326596-pct00029
I-7-1(140 mg, 0.493 mmol)을 20 ml의 아세토니트릴에 넣고, 교반하여 용해시키며, 2R, 6R-디메틸모르폴린(114 mg, 0.986 mmol)과 N,N-디이소프로필에틸아민(0.16 ml, 0.986 mmol)을 각각 순차적으로 넣고, 85 ℃까지 승온시켜 8시간 동안 반응시키며, TLC로 완전히 반응되는 것을 모니터링하고, 실온까지 냉각시키며, 물 및 에틸아세테이트를 넣어 추출하고, 유기층을 합병하여 물로 세척하며, 포화식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하며, 감압 농축하여 칼럼 크로마토그래피[석유에테르:디클로로메탄:에틸아세테이트 = 5:5:1]에 의해 78 mg의 백색 고체를 얻고, 수율은 42 %이며, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.40 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.35 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.30 - 4.21 (m, 2H), 3.60 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.44 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 3.05 (dd, J = 12.0, 5.5 Hz, 2H), 1.34 (d, J = 6.4 Hz, 6H)이다.
(f) (2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(2-옥소티아졸린-3-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸[4,5-g][1,4]옥사진[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온(화합물 1)
Figure 112020005326596-pct00030
I-8-1(78 mg, 0.206 mmol)을 4 ml의 아세트산과 1 ml의 물의 혼합 용매에 넣고, 교반하여 용해시키며, 바비투르산(35 mg, 0.267 mmol)을 넣어, 110 ℃까지 승온시켜 3시간 동안 반응시키고, TLC로 완전히 반응되는 것을 모니터링하며, 실온까지 냉각시키고, 물 및 에틸아세테이트를 넣어 추출하며, 유기층을 합병하여 물로 세척하고, 포화 식염수로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축하여 역상 칼럼 제조[메탄올:물 = 30:70]에 의해 85 mg의 백색 고체를 얻으며, 수율은 84 %이고, m.p.225-226 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.85 (s, 1H), 11.48 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 4.23 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.10 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.82 - 3.74 (m, 1H), 3.71 - 3.56 (m, 4H), 3.16 - 3.06 (m, 1H), 2.91 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.14 (d, J = 5.8 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.1 Hz, 3H); 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 172.04, 171.38, 168.12, 154.04, 153.98, 149.96, 135.24, 133.78 (d, J = 239.0 Hz), 122.84, 118.67, 107.34, 72.56, 72.14, 64.82, 56.73 (d, J = 9.0 Hz), 53.39, 49.95, 38.98, 27.22, 18.64, 18.61; MS(ESI) m/z :[(M-1)-,488.1]이다.
실시예 2: (2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-((S)-5-메틸-2-옥소티아졸린-3-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸[4,5-g][1,4]옥사진[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온((2R, 4S, 4aS )-11- fluoro -2,4-dimethyl-8-((S)-5-methyl-2-oxothiazolin-3-yl)-1,2,4, 4a- tetrahydro - 2'H , 6H-spiro [ isoxazole [4,5-g] [1,4] oxazine [4,3-a] quinoline -5,5'-pyrimidine]-2',4',6'(1'H, 3'H)-trione)(화합물 2)
(a) R-1-((5-(1,3-디옥솔란-2-일)-6,7-디플루오로벤조[d]이속사졸-3-일)아미노)이소프로판올(R-1-((5-(1,3-dioxolane-2-yl)-6,7-difluorobenzo[d]isoxazol-3-yl)amino)isopropanol)(I-3-2)
Figure 112020005326596-pct00031
중간체 A(700 mg, 2.833 mmol), N-클로로숙신이미드(454 mg, 3.400 mmol), (R)-1-아미노-2-프로판올((R)-1-amino-2-propanol)(0.800 ml, 8.499 mmol) 및 탄산세슘(3.692 g, 11.332 mmol)을 원료로, 중간체 I-3-1의 합성 방법에 따라 644 mg의 백색 고체를 제조하였고, 수율은 76 %이며, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.03 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.81 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.11 - 4.00 (m, 4H), 3.91 (dt, J = 11.7, 5.9 Hz, 1H), 3.15 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.12 (d, J = 6.2 Hz, 3H)이다.
(b) (S)-S-(1-((5-(1,3-디옥솔란-2-일)-6,7-디플루오로벤조[d]이속사졸-3-일)아미노)이소프로판올)아세틸티오((S)-S-(1-((5-(1,3-dioxolane-2-yl)-6,7-difluorobenzo[d]isoxazol-3-yl)amino)iso(Propanol) acetylthio)(I-4-2)
Figure 112020005326596-pct00032
중간체 I-3-2(644 mg, 2.146 mmol), 트리페닐포스핀(1.69 g, 6.438 mmol), 디이소프로필아조디카르복실레이트(1.27 ml, 6.438 mmol) 및 티오아세트산(0.46 ml, 6.438 mmol)을 원료로, S-(2-((5-(1,3-디옥솔란-2-일)-6,7-디플루오로벤조[d]이속사졸-3-일)아미노)에틸)아세틸티오(I-4-1)의 합성 방법에 따라 700 mg의 담황색 고체를 제조하였고, 수율은 91 %이며, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (dd, J = 5.3, 1.4 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.84 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.23 - 4.10 (m, 4H), 3.94 - 3.87 (m, 1H), 3.68 (dt, J = 13.4, 5.0 Hz, 1H), 3.57 - 3.49 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.44 (d, J = 7.2 Hz, 3H)이다.
(c) (S)-3-(5-(1,3-디옥솔란-2-일)-6,7-디플루오로벤조[d]이속사졸-3-일)-5-메틸티아졸-2-온((S)-3-(5-(1,3-dioxolane-2-yl)-6,7-difluorobenzo[d]isoxazol-3-yl)-5-methylthiazole- 2-one)(I-6-2)
Figure 112020005326596-pct00033
중간체 I-4-2(700 mg, 1.955 mmol), 수산화나트륨(86 mg, 2.151 mmol), 디티오트레이톨(301 mg, 1.955 mmol), N,N-카르보닐디이미다졸(633 mg, 3.910 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(238 mg, 1.955 mmol)을 원료로, 3-(5-(1,3-디옥솔란-2-일)-6,7-디플루오로벤조[d]이속사졸-3-일)테트라히드로티아졸-2-온(I-6-1)의 합성 방법에 따라 600 mg의 백색 고체를 제조하였고, 수율은 90 %이며, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 (dd, J = 5.9, 1.8 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.41 (dd, J = 10.8, 6.8 Hz, 1H), 4.24 - 4.08 (m, 5H), 3.98 (dd, J = 10.8, 6.8 Hz, 1H), 1.64 (d, J = 6.7 Hz, 3H)이다.
(d) (S)-6,7- 디플루오로 -3- (5-메틸-2-옥소티아졸린-3-일)벤조[d]이속사졸 -5-카르브알데히드((S)-6,7-difluoro-3-(5-methyl-2-oxothiazolin-3-yl) benzo [d] isoxazole-5-carbaldehyde)(I-7-2)
Figure 112020005326596-pct00034
중간체 I-6-2(600 mg, 1.754 mmol) 및 6 M의 염산(10 ml)을 원료로, 6,7-디플루오로-3-(2-옥소티아졸린-3-일)벤조[d]이속사졸-5-카르브알데히드(I-7-1)의 합성 방법에 따라 500 mg의 백색 고체를 제조하였고, 수율은 95 %이며, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.30 (s, 1H), 8.63 (dd, J = 5.8, 1.8 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 10.8, 6.8 Hz, 1H), 4.17 - 4.08 (m, 1H), 3.98 (dd, J = 10.8, 6.8 Hz, 1H), 1.65 (d, J = 6.7 Hz, 3H)이다.
(e) 6-(( 2R,6R )-2,6-디메틸모르폴린)-7- 플루오로 -3-((S)-5- 메틸 - 2-옥소티아졸린-3-일)벤조[d]이속사졸-5-카르브알데히드(6-((2R,6R)-2,6-dimethylmorpholine)-7-fluoro-3-((S)-5-methyl-2-oxothiazolin-3-yl)benzo[d) Isoxazole-5-carbaldehyde)(I-8-2)
Figure 112020005326596-pct00035
중간체 I-7-2(350 mg, 1.174 mmol), 2R, 6R-디메틸모르폴린(0.362 ml, 2.936 mmol), N, N-디이소프로필에틸아민(N, N-diisopropylethylamine)(0.582 ml, 3.523 mmol)을 원료로, 6-((2R,6R)-2,6-디메틸모르폴린)-7-플루오로-3-(2-옥소티아졸린-3-일)벤조[d]이속사졸-5-카르브알데히드(I-8-1)의 합성 방법에 따라 180 mg의 담황색 고체를 제조하였고, 수율은 39 %이며, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.40 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 4.41 (dd, J = 10.6, 7.0 Hz, 1H), 4.30　- 4.21 (m, 2H), 4.16　- 4.06 (m, 1H), 3.96 (dd, J = 10.7, 6.7 Hz, 1H), 3.44 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.05 (dd, J = 11.9, 5.7 Hz, 2H), 1.64 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.34 (d, J = 6.4 Hz, 6H)이다.
(f) (2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-((S)-5-메틸-2-옥소티아졸린-3-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸[4,5-g][1,4]옥사진[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온(화합물 2)
Figure 112020005326596-pct00036
중간체 I-8-2(175 mg, 0.445 mmol) 및 바비투르산(60.2 mg, 0.470 mmol)을 원료로, 화합물 1의 합성 방법에 따라 200 mg의 백색 고체를 제조하였고, 수율은 91 %이며, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.83 (s, 1H), 11.47 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 4.35 (dd, J = 10.6, 6.9 Hz, 1H), 4.25 - 4.15 (m, 1H), 4.10 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.97 - 3.86 (m, 2H), 3.83 - 3.74 (m, 1H), 3.71 - 3.60(m, 2H), 3.16 - 3.06 (m, 1H), 2.91 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 1.50 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.15 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.3 Hz, 3H); 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 171.50, 171.39, 168.13, 154.02 (d, J = 6.7 Hz), 153.94, 149.96, 135.28, 133.79 (d, J = 238.9 Hz), 122.87, 118.65, 107.36, 72.57, 72.14, 64.84, 56.74 (d, J = 9.5 Hz), 56.64, 53.39, 38.98, 38.92, 20.58, 18.64, 18.61; MS (EI) m/z: [M+,503]이다.
실시예 3: (2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-((R)-5-메틸-2-옥소티아졸린-3-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸[4,5-g][1,4]옥사진[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온((2R, 4S, 4aS )-11- fluoro -2,4-dimethyl-8-((R)-5-methyl-2-oxothiazolin-3-yl)-1,2,4, 4a- tetrahydro - 2'H , 6H-spiro [ isoxazole [4,5-g] [1,4] oxazine [4,3-a] quinoline -5,5'-pyrimidine]-2',4',6' (1'H, 3'H)-trione)(화합물 3)
(a) S-1-((5-(1,3-디옥솔란-2-일)-6,7-디플루오로벤조[d]이속사졸-3-일)아미노)이소프로판올(S-1-((5-(1,3-Dioxolane-2-yl)-6,7-difluorobenzo[d]isoxazol-3-yl)amino)isopropanol)(I-3-3)
Figure 112020005326596-pct00037
중간체 A(700 mg, 2.833 mmol), N-클로로숙신이미드(454 mg, 3.400 mmol), (S)-1-아미노-2-프로판올((S)-1-amino-2-propanol)(0.800 ml, 8.499 mmol) 및 탄산세슘(3.692 g, 11.332 mmol)을 원료로, 중간체 I-3-1의 합성 방법에 따라 688 mg의 백색 고체를 제조하였고, 수율은 81 %이며, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.03 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.81 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.11 - 4.00 (m, 4H), 3.91 (dt, J = 11.7, 5.9 Hz, 1H), 3.15 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.12 (d, J = 6.2 Hz, 3H)이다.
(b) (R)-S-(1-((5-(1,3-디옥솔란-2-일)-6,7-디플루오로벤조[d]이속사졸-3-일)아미노)이소프로판올)아세틸티오((R)-S-(1-((5-(1,3-dioxolane-2-yl)-6,7-difluorobenzo[d]isoxazol-3-yl)amino)iso(Propanol)acetylthio)(I-4-3)
Figure 112020005326596-pct00038
중간체 I-3-3(820 mg, 2.733 mmol), 트리페닐포스핀(2.15 g, 8.198 mmol), 디이소프로필아조디카르복실레이트(1.60 ml, 8.198 mmol) 및 티오아세트산(0.39 ml, 5.466 mmol)을 원료로, S-(2-((5-(1,3-디옥솔란-2-일)-6,7-디플루오로벤조[d]이속사졸-3-일)아미노)에틸)아세틸티오(I-4-1)의 합성 방법에 따라 800 mg의 담황색 고체를 제조하였고, 수율은 82 %이며, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (dd, J = 5.3, 1.4 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.84 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.23 - 4.10 (m, 4H), 3.94 - 3.87 (m, 1H), 3.68 (dt, J = 13.4, 5.0 Hz, 1H), 3.57 - 3.49 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.44 (d, J = 7.2 Hz, 3H)이다.
(c) (R)-3-(5-(1,3-디옥솔란-2-일)-6,7-디플루오로벤조[d]이속사졸-3-일)-5-메틸티아졸-2-온((R)-3-(5-(1,3-Dioxolane-2-yl)-6,7-difluorobenzo[d]isoxazol-3-yl)-5-methylthiazole-2-one)(I-6-3)
Figure 112020005326596-pct00039
중간체 I-4-3(847 mg, 2.366 mmol), 수산화나트륨(142 mg, 3.549 mmol), 디티오트레이톨(365 mg, 2.366 mmol), N,N-카르보닐디이미다졸(766 mg, 4.732 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(289 mg, 2.366 mmol)을 원료로, 3-(5-(1,3-디옥솔란-2-일)-6,7-디플루오로벤조[d]이속사졸-3-일)테트라히드로티아졸-2-온(I-6-1)의 합성 방법에 따라 735 mg의 백색 고체를 제조하였고, 수율은 91 %이며, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 (dd, J = 5.9, 1.8 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.41 (dd, J = 10.8, 6.8 Hz, 1H), 4.24 - 4.08 (m, 5H), 3.98 (dd, J = 10.8, 6.8 Hz, 1H), 1.64 (d, J = 6.7 Hz, 3H)이다.
(d) (R)-6,7- 디플루오로 -3- (5-메틸-2-옥소티아졸린-3-일)벤조[d]이속사졸 -5-카르브알데히드((R)-6,7-difluoro-3-(5-methyl-2-oxothiazolin-3-yl)benzo[d]isoxazole-5-carbaldehyde)(I-7-3)
Figure 112020005326596-pct00040
중간체 I-6-3(700 mg, 2.046 mmol) 및 6 M의 염산(15 ml)을 원료로, 6,7-디플루오로-3-(2-옥소티아졸린-3-일)벤조[d]이속사졸-5-카르브알데히드(I-7-1)의 합성 방법에 따라 600 mg의 백색 고체를 제조하였고, 수율은 98 %이며, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.30 (s, 1H), 8.63 (dd, J = 5.8, 1.8 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 10.8, 6.8 Hz, 1H), 4.17 - 4.08 (m, 1H), 3.98 (dd, J = 10.8, 6.8 Hz, 1H), 1.65 (d, J = 6.7 Hz, 3H)이다.
(e) 6-(( 2R,6R )-2,6-디메틸모르폴린)-7- 플루오로 -3-((R)-5- 메틸 - 2-옥소티아졸린-3-일)벤조[d]이속사졸-5-카르브알데히드(6-((2R,6R)-2,6-dimethylmorpholine)-7-fluoro-3-((R)-5-methyl-2-oxothiazolin-3-yl)benzo[d]) Isoxazole-5-carbaldehyde)(I-8-3)
Figure 112020005326596-pct00041
중간체 I-7-3(100 mg, 0.336 mmol), 2R, 6R-디메틸모르폴린(0.104 ml, 0.839 mmol), N, N-디이소프로필에틸아민(0.179 ml, 1.007 mmol)을 원료로, 6-((2R,6R)-2,6-디메틸모르폴린)-7-플루오로-3-(2-옥소티아졸린-3-일)벤조[d]이속사졸-5-카르브알데히드(I-8-1)의 합성 방법에 따라 72 mg의 담황색 고체를 제조하였고, 수율은 55 %이며, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.40 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 4.41 (dd, J = 10.8, 6.9 Hz, 1H), 4.30 - 4.21 (m, 2H), 4.16 - 4.06 (m, 1H), 3.96 (dd, J = 10.9, 6.7 Hz, 1H), 3.44 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 3.05 (dd, J = 12.0, 5.5 Hz, 2H), 1.64 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.34 (d, J = 6.4 Hz, 6H)이다.
(f) (2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-((R)-5-메틸-2-옥소티아졸린-3-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸[4,5-g][1,4]옥사진[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온(화합물 3)
Figure 112020005326596-pct00042
중간체 I-8-3(63 mg, 0.160 mmol) 및 바비투르산(23 mg, 0.176 mmol)을 원료로, 화합물 1의 합성 방법에 따라 67 mg의 백색 고체를 제조하였고, 수율은 83 %이며, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.83 (s, 1H), 11.48 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 4.36 (dd, J = 10.6, 7.0 Hz, 1H), 4.20 - 4.06 (m, 2H), 3.97 - 3.86 (m, 2H), 3.84 - 3.74 (m, 1H), 3.72 - 3.61 (m, 2H), 3.16 - 3.06 (m, 1H), 2.91 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 1.50 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.14 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.3 Hz, 3H); 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 171.48, 171.39, 168.15, 154.04, 153.94, 149.95, 135.26, 133.75 (d, J = 238.9 Hz), 122.83, 118.62, 107.33, 72.59, 72.14, 64.81, 56.75 (d, J = 8.9 Hz), 56.52, 53.30, 38.96, 38.67, 21.42, 18.65, 18.61; MS (EI) m/z: [M+,503]이다.
실시예 4: (2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-((R)-4-메틸-2-옥소티아졸린-3-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸[4,5-g][1,4]옥사진[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온((2R, 4S, 4aS )-11- fluoro -2,4-dimethyl-8-((R)-4-methyl-2-oxothiazolin-3-yl)-1,2,4, 4a- tetrahydro - 2'H , 6H-spiro [ isoxazole [4,5-g] [1,4] oxazine [4,3-a] quinoline -5,5'-pyrimidine]-2',4',6' (1'H, 3'H)-trione)(화합물 4)
(a) (R)-2-((5-(1,3-디옥솔란-2-일)-6,7-디플루오로벤조[d]이속사졸-3-일)아미노)프로판올((R)-2-((5-(1,3-Dioxolane-2-yl)-6,7-difluorobenzo[d]isoxazol-3-yl)amino)propanol)(I-3-4)
Figure 112020005326596-pct00043
중간체 A(700 mg, 2.833 mmol), N-클로로숙신이미드(454 mg, 3.400 mmol), (R)-2-아미노-1-프로판올((R)-2-amino-1-propanol)(0.800 ml, 8.499 mmol) 및 탄산세슘(3.692 g, 11.332 mmol)을 원료로, 중간체 I-3-1의 합성 방법에 따라 578 mg의 백색 고체를 제조하였고, 수율은 68 %이며, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.01 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.81 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.11 - 4.01 (m, 4H), 3.62 (dt, J = 12.5, 6.4 Hz, 1H), 3.54 (dt, J = 10.6, 5.2 Hz, 1H), 3.47 - 3.39 (m, 1H), 1.21 (d, J = 6.5 Hz, 3H)이다.
(b) (R)-S-(2-((5-(1,3-디옥솔란-2-일)-6,7-디플루오로벤조[d]이속사졸-3-일)아미노)프로필)아세틸티오((R)-S-(2-((5-(1,3-dioxolane-2-yl)-6,7-difluorobenzo[d]isoxazol-3-yl)amino)propane)Acetylthio(I-4-4)
Figure 112020005326596-pct00044
중간체 I-3-4(560 mg, 1.866 mmol), 트리페닐포스핀(1.468 g, 5.598 mmol), 디이소프로필아조디카르복실레이트(1.10 ml, 5.598 mmol) 및 티오아세트산(0.398 ml, 5.598 mmol)을 원료로, S-(2-((5-(1,3-디옥솔란-2-일)-6,7-디플루오로벤조[d]이속사졸-3-일)아미노)에틸)아세틸티오(I-4-1)의 합성 방법에 따라 600 mg의 담황색 고체를 제조하였고, 수율은 90 %이며, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (dd, J = 5.4, 1.5 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.69 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.23 - 4.10 (m, 4H), 4.10 - 4.02 (m, 1H), 3.25 (qd, J = 14.2, 5.8 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.40 (d, J = 6.5 Hz, 3H)이다.
(c) (R)-3-(5-(1,3-디옥솔란-2-일)-6,7-디플루오로벤조[d]이속사졸-3-일)-4-메틸티아졸린-2-온((R)-3-(5-(1,3-Dioxolane-2-yl)-6,7-difluorobenzo[d]isoxazol-3-yl)-4-methylthiazoline-2-one)(I-6-4)
Figure 112020005326596-pct00045
중간체 I-4-4(710 mg, 1.983 mmol), 수산화나트륨(119 mg, 2.975 mmol), 디티오트레이톨(306 mg, 1.983 mmol), N,N-카르보닐디이미다졸(642 mg, 3.966 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(242 mg, 1.983 mmol)을 원료로, 3-(5-(1,3-디옥솔란-2-일)-6,7-디플루오로벤조[d]이속사졸-3-일)테트라히드로티아졸-2-온(I-6-1)의 합성 방법에 따라 481 mg의 백색 고체를 제조하였고, 수율은 71 %이며, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (dd, J = 5.9, 1.8 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.89 - 4.81 (m, 1H), 4.22 - 4.07 (m, 4H), 3.82 (dd, J = 11.0, 7.2 Hz, 1H), 3.15 (dd, J = 11.0, 3.6 Hz, 1H), 1.65 (d, J = 6.2 Hz, 3H)이다.
(d) (R)-6,7- 디플루오로 -3- (4-메틸-2-옥소티아졸린-3-일)벤조[d]이속사졸 -5-카르브알데히드((R)-6,7-difluoro-3-(4-methyl-2-oxothiazolin-3-yl)benzo[d]isoxazole-5-carbaldehyde)(I-7-4)
Figure 112020005326596-pct00046
중간체 I-6-4(475 mg, 1.389 mmol) 및 6 M의 염산(15 ml)을 원료로, 6,7-디플루오로-3-(2-옥소티아졸린-3-일)벤조[d]이속사졸-5-카르브알데히드(I-7-1)의 합성 방법에 따라 400 mg의 백색 고체를 제조하였고, 수율은 97 %이며, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.29 (s, 1H), 8.54 (dd, J = 5.8, 1.8 Hz, 1H), 4.90 - 4.82 (m, 1H), 3.85 (dd, J = 11.1, 7.2 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 11.1, 3.3 Hz, 1H), 1.67 (d, J = 6.2 Hz, 3H)이다.
(e) 6-((2R,6R)-2,6-디메틸모르폴린)-7-플루오로-3-((R)-4-메틸-2-옥소티아졸린-3-일)벤조[d]이속사졸-5-카르브알데히드(6-((2R,6R)-2,6-dimethylmorpholine)-7-fluoro-3-((R)-4-methyl-2-oxothiazolin-3-yl)benzo[d])Isoxazole-5-carbaldehyde)(I-8-4)
Figure 112020005326596-pct00047
중간체 I-7-4(100 mg, 0.336 mmol), 2R, 6R-디메틸모르폴린(0.104 ml, 0.839 mmol), N, N-디이소프로필에틸아민(0.179 ml, 1.007 mmol)을 원료로, 6-((2R,6R)-2,6-디메틸모르폴린)-7-플루오로-3-(2-옥소티아졸린-3-일)벤조[d]이속사졸-5-카르브알데히드(I-8-1)의 합성 방법에 따라 94 mg의 담황색 고체를 제조하였고, 수율은 71 %이며, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.41 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 4.88　- 4.80 (m, 1H), 4.29　- 4.21 (m, 2H), 3.83 (dd, J = 11.1, 7.2 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 3.16 (dd, J = 11.0, 3.4 Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 11.9, 5.7 Hz, 2H), 1.65 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.34 (d, J = 6.4 Hz, 6H)이다.
(f) (2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-((R)-4-메틸-2-옥소티아졸린-3-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸[4,5-g][1,4]옥사진[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온(화합물 4)
Figure 112020005326596-pct00048
중간체 I-8-4(82 mg, 0.208 mmol) 및 바비투르산(30 mg, 0.229 mmol)을 원료로, 화합물 1의 합성 방법에 따라 65 mg의 백색 고체를 제조하였고, 수율은 62 %이며, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.83 (s, 1H), 11.46 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.74 - 4.66 (m, 1H), 4.10 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 11.1, 7.1 Hz, 1H), 3.84 - 3.74 (m, 1H), 3.70 - 3.62 (m, 2H), 3.23 (dd, J = 11.1, 2.9 Hz, 1H), 3.15 - 3.06 (m, 1H), 2.91 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 1.49 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.15 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.3 Hz, 3H); 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 171.38, 171.23, 168.11, 153.74 (d, J = 12.9 Hz), 153.43, 149.95, 135.31, 133.84 (d, J = 239.3 Hz), 123.10, 118.09, 108.03, 72.57, 72.15, 64.82, 57.88, 56.75 (d, J = 9.3 Hz), 53.35, 38.91, 34.43, 18.64, 18.61, 18.27. MS (EI) m/z: [M+,503]이다.
실시예 5: (2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-((S)-4-메틸-2-옥소티아졸린-3-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸[4,5-g][1,4]옥사진[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온((2R, 4S, 4aS )-11- fluoro -2,4-dimethyl-8-((S)-4-methyl-2-oxothiazolin-3-yl)-1,2,4, 4a- tetrahydro - 2'H , 6H-spiro [ isoxazole [4,5-g] [1,4] oxazine [4,3-a] quinoline -5,5'-pyrimidine]-2',4',6'(1'H, 3'H)-trione)(화합물 5)
(a) (S)-2-((5-(1,3-디옥솔란-2-일)-6,7-디플루오로벤조[d]이속사졸-3-일)아미노)프로판올((S)-2-((5-(1,3-Dioxolane-2-yl)-6,7-difluorobenzo[d]isoxazol-3-yl)amino)propanol)(I-3-5)
Figure 112020005326596-pct00049
중간체 A(700 mg, 2.833 mmol), N-클로로숙신이미드(454 mg, 3.400 mmol), (S)-2-아미노-1-프로판올((S)-2-amino-1-propanol)(0.800 ml, 8.499 mmol) 및 탄산세슘(3.692 g, 11.332 mmol)을 원료로, 중간체 I-3-1의 합성 방법에 따라 600 mg의 백색 고체를 제조하였고, 수율은 71 %이며, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.01 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.81 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.11 - 4.01 (m, 4H), 3.62 (dt, J = 12.5, 6.4 Hz, 1H), 3.54 (dt, J = 10.6, 5.2 Hz, 1H), 3.47 - 3.39 (m, 1H), 1.21 (d, J = 6.5 Hz, 3H)이다.
(b) (S)-S-(2-((5-(1,3-디옥솔란-2-일)-6,7-디플루오로벤조[d]이속사졸-3-일)아미노)프로필)아세틸티오((S)-S-(2-((5-(1,3-dioxolane-2-yl)-6,7-difluorobenzo[d]isoxazol-3-yl)amino)propane) Acetylthio)(I-4-5)
Figure 112020005326596-pct00050
중간체 I-3-5(305 mg, 1.016 mmol), 트리페닐포스핀(533 mg, 2.033 mmol), 디이소프로필아조디카르복실레이트(0.345 ml, 2.033 mmol) 및 티오아세트산(0.145 ml, 2.033 mmol)을 원료로, S-(2-((5-(1,3-디옥솔란-2-일)-6,7-디플루오로벤조[d]이속사졸-3-일)아미노)에틸)아세틸티오(I-4-1)의 합성 방법에 따라 268 mg의 담황색 고체를 제조하였고, 수율은 74 %이며, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (dd, J = 5.4, 1.5 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.69 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.23 - 4.10 (m, 4H), 4.10 - 4.02 (m, 1H), 3.25 (qd, J = 14.2, 5.8 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.40 (d, J = 6.5 Hz, 3H)이다.
(c) (S)-3-(5-(1,3- 디옥솔란 -2-일)-6,7- 디플루오로벤조[d]이속사졸 -3-일)-4-메틸티아졸린-2-온((S)-3-(5-(1,3-dioxolane-2-yl)-6,7-difluorobenzo[d] isoxazol-3-yl)-4-methylthiazoline -2-one)(I-6-5)
Figure 112020005326596-pct00051
중간체 I-4-5(210 mg, 0.586 mmol), 수산화나트륨(35 mg, 0.879 mmol), 디티오트레이톨(90 mg, 0.586 mmol), N,N-카르보닐디이미다졸(190 mg, 1.172 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(71 mg, 0.586 mmol)을 원료로, 3-(5-(1,3-디옥솔란-2-일)-6,7-디플루오로벤조[d]이속사졸-3-일)테트라히드로티아졸-2-온(I-6-1)의 합성 방법에 따라 130 mg의 백색 고체를 제조하였고, 수율은 65 %이며, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (dd, J = 5.9, 1.8 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.89 - 4.81 (m, 1H), 4.22 - 4.07 (m, 4H), 3.82 (dd, J = 11.0, 7.2 Hz, 1H), 3.15 (dd, J = 11.0, 3.6 Hz, 1H), 1.65 (d, J = 6.2 Hz, 3H)이다.
(d) (S)-6,7- 디플루오로 -3- (4-메틸-2-옥소티아졸린-3-일)벤조[d]이속사졸 -5-카르브알데히드((S)-6,7-difluoro-3-(4-methyl-2-oxothiazolin-3-yl) benzo [d] isoxazole-5-carbaldehyde)(I-7-5)
Figure 112020005326596-pct00052
중간체 I-6-5 (332 mg, 0.970 mmol) 및 6 M의 염산(15 ml)을 원료로, 6,7-디플루오로-3-(2-옥소티아졸린-3-일)벤조[d]이속사졸-5-카르브알데히드(I-7-1)의 합성 방법에 따라 276 mg의 백색 고체를 제조하였고, 수율은 95 %이며, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.29 (s, 1H), 8.54 (dd, J = 5.8, 1.8 Hz, 1H), 4.90 - 4.82 (m, 1H), 3.85 (dd, J = 11.1, 7.2 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 11.1, 3.3 Hz, 1H), 1.67 (d, J = 6.2 Hz, 3H)이다.
(e) 6-((2R,6R)-2,6-디메틸모르폴린)-7-플루오로-3-((S)-4-메틸-2-옥소티아졸린-3-일)벤조[d]이속사졸-5-카르브알데히드(6-((2R,6R)-2,6-dimethylmorpholine)-7-fluoro-3-((S)-4-methyl-2-oxothiazolin-3-yl)benzo[d]Isoxazole-5-carbaldehyde)(I-8-5)
Figure 112020005326596-pct00053
중간체 I-7-5(100 mg, 0.336 mmol), 2R, 6R-디메틸모르폴린(0.104 ml, 0.839 mmol), N, N-디이소프로필에틸아민(0.179 ml, 1.007 mmol)을 원료로, 6-((2R,6R)-2,6-디메틸모르폴린)-7-플루오로-3-(2-옥소티아졸린-3-일)벤조[d]이속사졸-5-카르브알데히드(I-8-1)의 합성 방법에 따라 115 mg의 담황색 고체를 제조하였고, 수율은 87 %이며, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.40 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 4.88　- 4.80 (m, 1H), 4.29　- 4.21 (m, 2H), 3.83 (dd, J = 11.0, 7.2 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 3.16 (dd, J = 11.0, 3.5 Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 12.0, 5.9 Hz, 2H), 1.65 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.34 (d, J = 6.4 Hz, 6H)이다.
(f) (2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-((S)-4-메틸-2-옥소티아졸린-3-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸[4,5-g][1,4]옥사진[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온(화합물 5)
Figure 112020005326596-pct00054
중간체 I-8-5(97 mg, 0.248 mmol) 및 바비투르산(35 mg, 0.271 mmol)을 원료로, 화합물 1의 합성 방법에 따라 80 mg의 백색 고체를 제조하였고, 수율은 64 %이며, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.83 (s, 1H), 11.52 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 4.76 - 4.66 (m, 1H), 4.10 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 11.1, 7.2 Hz, 1H), 3.82 - 3.74 (m, 1H), 3.71 - 3.59 (m, 2H), 3.25 (dd, J = 11.2, 3.9 Hz, 1H), 3.16 - 3.06 (m, 1H), 2.91 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 1.46 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.15 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.3 Hz, 3H); 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 171.44, 171.38, 168.19, 153.79 (d, J = 12.8 Hz), 153.34, 149.93, 135.25, 133.75 (d, J = 239.3 Hz), 123.09, 118.11, 108.07, 72.59, 72.15, 64.84, 57.53, 56.74 (d, J = 9.8 Hz), 53.33, 38.95, 34.21, 18.64, 18.60, 18.40; MS (EI) m/z: [M+,503 ]이다.
실시예 6: ( 2R,4S,4aS )-11- 플루오로 -8-((R)-5-( 플루오로메틸 )- 2-옥소티아졸린-3-일)-2,4디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸[4,5-g][1,4]옥사진[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온((2R, 4S, 4aS )-11-fluoro-8-((R)-5-(fluoromethyl)-2-oxothiazolin-3-yl)-2,4dimethyl-1,2, 4,4a-tetrahydro-2'H, 6H- spiro [ isoxazole [4,5-g] [1,4] oxazine [4,3-a] quinoline -5,5'-pyrimidine]- 2',4',6'(1'H, 3'H )- trione )(화합물 6)
(a) (S)-3-((5-(1,3-디옥솔란-2-일)-6,7-디플루오로벤조[d]이속사졸-3-일)아미노)-1,2-프로필렌글리콜((S)-3-((5-(1,3-dioxolane-2-yl)-6,7-difluorobenzo[d]isoxazol-3-yl)amino)-1,2-Propylene glycol)(I-3-6)
Figure 112020005326596-pct00055
중간체 A(2.500 g, 10.119 mmol), N-클로로숙신이미드(1.620 g, 12.143 mmol), (S)-3-아미노-1,2-프로필렌글리콜((S)-3-amino-1,2-propanediol)(2.030 g, 22.263 mmol) 및 탄산세슘(16.000 g, 50.600 mmol)을 원료로, 중간체 I-3-1의 합성 방법에 따라 2.460 g의 백색 고체를 제조하였고, 수율은 77 %이며, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.04 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.86 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.61 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.12 - 4.00 (m, 4H), 3.81 - 3.72 (m, 1H), 3.44 - 3.35 (m, 3H), 3.17 - 3.09 (m, 1H)이다.
(b) (S)-1-((5-(1,3-디옥솔란-2-일)-6,7-디플루오로벤조[d]이속사졸-3-일)아미노)-3-((t-부틸디메틸실릴)옥시)이소프로판올((S)-1-((5-(1,3-Dioxolane-2-yl)-6,7-difluorobenzo[d]isoxazol-3-yl)amino)-3-((Tert-butyldimethylsilyl) oxy)isopropanol)(I-4-6)
Figure 112020005326596-pct00056
실온 하에서, I-3-6(2.65 g, 8.379 mmol)을 20 ml의 N,N-디메틸포름아미드에 넣고, 교반하여 용해시키며, 아이스 배스 하에서, tert-부틸디메틸실릴클로라이드(1.515 g, 10.055 mmol)와 이미다졸(2.28 g, 33.516 mmol)을 순차적으로 넣고, 실온까지 승온시켜 2시간 동안 교반하며, TLC로 완전히 반응되는 것을 모니터링하고, 물 및 에틸아세테이트를 넣어 추출하며, 유기층을 합병하여 물로 세척하고, 포화식염수로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축하여 칼럼 크로마토그래피[석유에테르:에틸아세테이트 2:1]에 의해 3.41 g의 무색 오일상 물질을 얻으며, 수율은 95 %이고, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.22 - 4.08 (m, 4H), 4.02 (s, 1H), 3.80 (dd, J = 10.0, 3.9 Hz, 1H), 3.70 - 3.58 (m, 2H), 3.45 - 3.37 (m, 1H), 2.75 (s, 1H), 0.95 (s, 9H), 0.13 (s, 6H)이다.
(c) (R)-S-(1-((5-(1,3-디옥솔란-2-일)-6,7-디플루오로벤조[d]이속사졸-3-일)아미노)-3-((t-부틸디메틸실릴)옥시)이소프로필)아세틸티오((R)-S-(1-((5-(1,3-dioxolane-2-yl)-6,7-difluorobenzo[d]isoxazol-3-yl)amino)-3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)isopropyl)acetylthio)(I-5-6)
Figure 112020005326596-pct00057
중간체 I-4-6(3.14 g, 7.294 mmol), 트리페닐포스핀(6.696 g, 25.529 mmol), 디이소프로필아조디카르복실레이트(5.162 ml, 25.529 mmol) 및 티오아세트산 (1.82 ml, 25.529 mmol)을 원료로, S-(2-((5-(1,3-디옥솔란-2-일)-6,7-디플루오로벤조[d]이속사졸-3-일)아미노)에틸)아세틸티오(I-4-1)의 합성 방법에 따라 3.30 g의 담황색 고체를 제조하였고, 수율은 92 %이며, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.17 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.22 - 4.07 (m, 4H), 4.05 - 3.94 (m, 2H), 3.89 - 3.77 (m, 2H), 3.74 - 3.67 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 0.95 (s, 9H), 0.13 (d, J = 2.1 Hz, 6H)이다.
(d) (R)-3-(5-(1,3-디옥솔란-2-일)-6,7-디플루오로벤조[d]이속사졸-3-일)-5-(((t-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)티아졸-2-온((R)-3-(5-(1,3-dioxolane-2-yl)-6,7-difluorobenzo[d]isoxazol-3-yl)-5-(((tert-Butyldimethylsilyl)oxy)methyl) thiazol-2-one)(I-7-6)
Figure 112020005326596-pct00058
중간체 I-5-6(3.30 g, 6.754 mmol), 수산화나트륨(405 mg, 10.131 mmol), 디티오트레이톨(1.042 g, 6.754 mmol), N,N-카르보닐디이미다졸(2.188 g, 13.508 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(825 mg, 6.754 mmol)을 원료로, 3-(5-(1,3-디옥솔란-2-일)-6,7-디플루오로벤조[d]이속사졸-3-일)테트라히드로티아졸-2-온(I-6-1)의 합성 방법에 따라 2.00 g의 무색 오일상 물질을 제조하였고, 수율은 63 %이며, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.37 (dd, J = 11.2, 7.2 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 11.2, 3.8 Hz, 1H), 4.23 - 4.06 (m, 5H), 4.04 - 3.95 (m, 1H), 3.88 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 0.90 (s, 9H), 0.09 (s, 6H)이다.
(e) (R)-3-(5-(1,3- 디옥솔란 -2-일)-6,7- 디플루오로벤조[d]이속사졸 -3-일)-5-(히드록시메틸)티아졸-2-온((R)-3-(5-(1,3-Dioxolane-2-yl)-6,7-difluorobenzo[d] isoxazol-3-yl)-5-(hydroxymethyl)Thiazol-2-one)(I-8-6)
Figure 112020005326596-pct00059
실온 하에서, I-7-6(1.90 g, 4.020 mmol)을 15 ml의 테트라히드로푸란에 넣고, 교반하여 용해시키며, 아이스 배스 조건 하에서, 1 M의 테트라부틸암모늄플루오라이드테트라히드로푸란 용액(4.42 ml, 4.423 mmol)을 천천히 적가하여 10분 동안 반응시키고, TLC로 완전히 반응되는 것을 모니터링하며, 물 및 에틸아세테이트를 넣어 추출하고, 유기층을 합병하여 물로 세척하며, 포화식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하며, 감압 농축하여 칼럼 크로마토그래피[석유에테르:에틸아세테이트 3:2]에 의해 1.123 g의 무색 오일상 물질을 얻고, 수율은 78 %이며, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 (dd, J = 5.9, 1.8 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.42 (dd, J = 11.3, 7.3 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 11.3, 3.9 Hz, 1H), 4.22 - 4.05 (m, 5H), 3.95 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.09 (t, J = 5.7 Hz, 1H)이다.
(f) (R)-3-(5-(1,3- 디옥솔란 -2-일)-6,7- 디플루오로벤조[d]이속사졸 -3-일)-5-(플루오로메틸)티아졸-2-온((R)-3-(5-(1,3-Dioxolane-2-yl)-6,7-difluorobenzo[d] isoxazol-3-yl)-5-(fluoromethyl)thiazol-2-one)(I-9-6)
Figure 112020005326596-pct00060
실온 하에서, I-8-6(250 mg, 0.698 mmol)을 10 ml의 테트라히드로푸란에 넣고, 교반하여 용해시키며, 아이스 배스 조건 하에서, 디에틸아미노술퍼트리플루오라이드(0.41 ml, 2.793 mmol)를 천천히 적가하여, 35 ℃까지 승온시켜 1시간 동안 반응시키고, TLC로 완전히 반응되는 것을 모니터링하며, 물 및 에틸아세테이트를 넣어 추출하고, 유기층을 합병하여 물로 세척하며, 포화식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하며, 감압 농축하여 칼럼 크로마토그래피[석유에테르:에틸아세테이트 3: 1] 185 mg의 무색 오일상 물질을 얻고, 수율은 74 %이며, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (dd, J = 5.9, 1.8 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.71 - 4.68 (m, 1H), 4.60 - 4.56 (m, 1H), 4.46 (dd, J = 11.5, 7.2 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 11.5, 3.1 Hz, 1H), 4.22 - 4.07 (m, 5H)이다.
(g) (R)-6,7-디플루오로-3-(5-(플루오로메틸)-2-옥소티아졸-3-일)벤조[d]이속사졸-5-카르브알데히드((R)-6,7-difluoro-3-(5-(fluoromethyl)-2-oxothiazol-3-yl)benzo[d]isoxazole-5-carbaldehyde)(I-10-6)
Figure 112020005326596-pct00061
중간체 I-9-6(180 mg, 0.500 mmol) 및 6 M의 염산(15 ml)을 원료로, 6,7-디플루오로-3-(2-옥소티아졸린-3-일)벤조[d]이속사졸-5-카르브알데히드(I-7-1)의 합성 방법에 따라 150 mg의 무색 오일상 물질을 제조하였고, 수율은 95 %이며, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.31 (s, 1H), 8.61 (dd, J = 5.8, 1.6 Hz, 1H), 4.75 - 4.66 (m, 1H), 4.63 - 4.55 (m, 1H), 4.47 (dd, J = 11.6, 7.2 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 11.6, 3.2 Hz, 1H), 4.27 - 4.15 (m, 1H)이다.
(h) 6-((2R,6R)-2,6-디메틸모르폴린)-7-플루오로-3-((R)-5-(플루오로메틸)-2-옥소티아졸-3-일)벤조[d]이속사졸-5-카르브알데히드(6-((2R,6R)-2,6-dimethylmorpholine)-7-fluoro-3-((R)-5-(fluoromethyl)-2-oxothiazol-3-yl) benzo[d]isoxazole-5-carbaldehyde)(I-11-6)
Figure 112020005326596-pct00062
중간체 I-10-6(160 mg, 0.506 mmol), 2R, 6R-디메틸모르폴린(0.134 ml, 1.013 mmol), N, N-디이소프로필에틸아민(0.173 ml, 1.007 mmol)을 원료로, 6-((2R,6R)-2,6-디메틸모르폴린)-7-플루오로-3-(2-옥소티아졸린-3-일)벤조[d]이속사졸-5-카르브알데히드(I-8-1)의 합성 방법에 따라 122 mg의 담황색 고체를 제조하였고, 수율은 59 %이며, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.40 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 4.70 (dd, J = 6.7, 3.6 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 6.8, 4.1 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 11.6, 7.1 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 11.5, 2.8 Hz, 1H), 4.29 - 4.23 (m, 2H), 4.21 - 4.13 (m, 1H), 3.44 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 3.05 (dd, J = 11.8, 5.7 Hz, 2H), 1.34 (d, J = 6.4 Hz, 6H)이다.
(i) ( 2R,4S,4aS )-11- 플루오로 -8-((R)-5-( 플루오로메틸 )- 2-옥소티아졸린-3-일)-2,4디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸[4,5-g][1,4]옥사진[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온(화합물 6)
Figure 112020005326596-pct00063
중간체 I-11-6(110 mg, 0.268 mmol) 및 바비투르산(41 mg, 0.321 mmol)을 원료로, 화합물 1의 합성 방법에 따라 90 mg의 백색 고체를 제조하였고, 수율은 65 %이며, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.83 (s, 1H), 11.49 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 4.78 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.43 - 4.35 (m, 2H), 4.16 - 4.08 (m, 2H), 3.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.83 - 3.75 (m, 1H), 3.70 - 3.62 (m, 2H), 3.15 - 3.07 (m, 1H), 2.91 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 1.15 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.4 Hz, 3H); 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 171.39, 170.44, 168.15, 154.08 (d, J = 12.7 Hz), 153.80, 149.96, 135.28, 133.69 (d, J = 239.0 Hz), 122.91, 118.77, 107.17, 84.17 (d, J = 171.1 Hz), 72.58, 72.13, 64.85, 56.73 (d, J = 10.0 Hz), 53.33, 50.77 (d, J = 5.9 Hz), 41.86 (d, J = 20.6 Hz), 38.97, 18.64, 18.61; MS(ESI) m/z :[(M-1)-,520.0]이다.
실시예 7: ( 2R,4S,4aS )-11- 플루오로 -8-((R)-5-( 히드록시메틸 )- 2-옥소티아졸린-3-일)-2,4디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸[4,5-g][1,4]옥사진[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온((2R, 4S, 4aS )-11-fluoro-8-((R)-5-(hydroxymethyl)-2-oxothiazoline-3-yl)-2,4dimethyl-1, 2, 4,4a-tetrahydro-2'H, 6H- spiro [ isoxazole [4,5-g] [1,4] oxazine [4,3-a] quinoline -5,5'-pyrimidine]- 2',4',6' (1'H, 3'H )- trione )(화합물 7)
(a) (R)-6,7-디플루오로-3-(5-(히드록시메틸)-2-옥소티아졸-3-일)벤조[d]이속사졸-5-카르브알데히드((R)-6,7-difluoro-3-(5-(hydroxymethyl)-2-oxothiazol-3-yl)benzo[d]isoxazole-5-carbaldehyde)(I-3-7)
Figure 112020005326596-pct00064
중간체 (R)-3-(5-(1,3-디옥솔란-2-일)-6,7-디플루오로벤조[d]이속사졸-3-일)-5-(((t-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)티아졸-2-온(I-7-6)(350 mg, 0.740 mmol) 및 6 M의 염산(10 ml)을 원료로, 6,7-디플루오로-3-(2-옥소티아졸린-3-일)벤조[d]이속사졸-5-카르브알데히드(I-7-1)의 합성 방법에 따라 173 mg의 백색 고체를 제조하였고, 수율은 74 %이며, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.30 (s, 1H), 8.63 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 11.4, 7.6 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 11.3, 3.8 Hz, 1H), 4.13 - 4.05 (m, 1H), 3.99 - 3.93 (s, 2H), 2.24 (br, 1H)이다.
(b) 6-(( 2R,6R )-2,6-디메틸모르폴린)-7- 플루오로 -3- ((R)-5-(히드록시메틸) -2-옥소티아졸-3-일)벤조[d]이속사졸-5-카르브알데히드(6-((2R, 6R)-2,6-dimethylmorpholine)-7-fluoro-3-((R)-5-(hydroxymethyl)-2-oxothiazol-3-yl) benzene[d]isoxazole-5-carbaldehyde)(I-4-7)
Figure 112020005326596-pct00065
중간체 I-3-7(317 mg, 1.009 mmol), 2R, 6R-디메틸모르폴린(0.372 ml, 3.026 mmol), N, N-디이소프로필에틸아민(0.500 ml, 3.026 mmol)을 원료로, 6-((2R,6R)-2,6-디메틸모르폴린)-7-플루오로-3-(2-옥소티아졸린-3-일)벤조[d]이속사졸-5-카르브알데히드(I-8-1)의 합성 방법에 따라 227 mg의 담황색 고체를 제조하였고, 수율은 55 %이며, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.31 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 5.42 (br, 1H), 4.35 (dd, J = 11.9, 8.7 Hz, 1H), 4.18　- 4.09 (m, 4H), 3.76　- 3.64 (m, 2H), 3.39 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 3.01 (dd, J = 11.7, 5.4 Hz, 2H), 1.22 (d, J = 6.4 Hz, 6H)이다.
(c) ( 2R,4S,4aS )-11- 플루오로 -8-((R)-5-( 히드록시메틸 )- 2-옥소티아졸린-3-일)-2,4디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸[4,5-g][1,4]옥사진[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온(화합물 7)
Figure 112020005326596-pct00066
실온 하에서, 중간체 I-4-7(104 mg, 0.254 mmol)과 바비투르산(36 mg, 0.279 mmol)을 3 ml의 에탄올과 1 ml의 6 M의 염산의 혼합 용매에 넣고, 교반하여 용해시키며, 100 ℃까지 승온시켜 4시간 동안 반응시키고, TLC로 완전히 반응되는 것을 모니터링하며, 실온까지 냉각시키고, 물 및 에틸아세테이트를 넣어 추출하며, 유기층을 합병하여 물로 세척하고, 포화 식염수로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축하여 역상 칼럼 제조[아세토니트릴: 물 = 50:50]에 의해 95 mg의 백색 고체를 얻으며, 수율은 72 %이고, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.83 (s, 1H), 11.49 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 5.43 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 9.5, 6.2 Hz, 1H), 4.16 - 4.05 (m, 3H), 3.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.83 - 3.74 (m, 1H), 3.73 - 3.58 (m, 4H), 3.16 - 3.06 (m, 1H), 2.91 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 1.14 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.3 Hz, 3H); 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 171.39, 171.27, 168.15, 154.07, 153.95, 149.97, 135.24, 133.74 (d, J = 238.9 Hz), 122.83, 118.75, 107.30, 72.57, 72.13, 64.84, 63.45, 56.73 (d, J = 8.9 Hz), 53.36, 51.40, 45.07, 38.99, 18.64, 18.61; MS (EI) m/z: [M+,519 ]이다.
실시예 8: ( 2R,4S,4aS )-11- 플루오로 -8-((R)-5-( 메톡시메틸 )- 2-옥소티아졸린-3-일)-2,4디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸[4,5-g][1,4]옥사진[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온((2R, 4S, 4aS )-11-fluoro-8-((R)-5-(methoxymethyl)-2-oxothiazoline-3-yl)-2,4dimethyl-1, 2,4,4a-tetrahydro-2'H, 6H- spiro [ isoxazole [4,5-g] [1,4] oxazine [4,3-a] quinoline -5,5'-pyrimidine ]-2',4',6'(1'H, 3'H )- trione )(화합물 8)
(a) (R)-6,7-디플루오로-3-(5-(메톡시메틸)-2-옥소티아졸-3-일)벤조[d]이속사졸-5-카르브알데히드((R)-6,7-difluoro-3-(5-(methoxymethyl)-2-oxothiazol-3-yl)benzo[d]isoxazole-5-carbaldehyde)(I-3-8)
Figure 112020005326596-pct00067
실온 하에서, 중간체 (R)-6,7-디플루오로-3-(5-(히드록시메틸)-2-옥소티아졸-3-일)벤조[d]이속사졸-5-카르브알데히드(I-3-7) (100 mg, 0.318 mmol)를 10 ml의 디클로로메탄에 넣고, 2,6-디-t-부틸피리딘(0.536 ml, 2.387 mmol)과 트리메틸옥소늄테트라플루오로보레이트(235 mg, 1.591 mmol)를 순차적으로 넣어 4시간 동안 교반하며, TLC로 완전히 반응되는 것을 모니터링하고, 물 및 디클로로메탄을 넣어 추출하며, 유기층을 합병하여 물로 세척하고, 포화식염수로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축하여 칼럼 크로마토그래피[석유에테르:에틸아세테이트]에 의해 103 mg의 백색 고체를 얻으며, 수율은 95 %이고, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.30 (s, 1H), 8.63 (dd, J = 5.8, 1.8 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 11.3, 7.4 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 11.3, 4.4 Hz, 1H), 4.12 (tdd, J = 7.4, 6.1, 4.4 Hz, 1H), 3.69 (ddd, J = 15.8, 9.7, 6.8 Hz, 2H), 3.44 (s, 3H)이다.
(b) 6-(( 2R,6R )-2,6-디메틸모르폴린)-7- 플루오로 -3- ( (R)-5-( 메톡시메틸 )-2-옥소티아졸-3-일)벤조[d]이속사졸-5-카르브알데히드(6-((2R, 6R)-2,6-dimethylmorpholine)-7-fluoro-3-((R)-5-(methoxymethyl)-2-oxothiazol-3-yl) benzo[d]isoxazole-5-carbaldehyde)(I-4-8)
Figure 112020005326596-pct00068
중간체 I-3-8(98 mg, 0.299 mmol), 2R, 6R-디메틸모르폴린(0.092 ml, 0.746 mmol), N, N-디이소프로필에틸아민(0.148 ml, 0.896 mmol)을 원료로, 6-((2R,6R)-2,6-디메틸모르폴린)-7-플루오로-3-(2-옥소티아졸린-3-일)벤조[d]이속사졸-5-카르브알데히드(I-8-1)의 합성 방법에 따라 65 mg의 담황색 고체를 제조하였고, 수율은 52 %이며, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.40 (s, 1H), 8.50 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 11.2, 7.3 Hz, 1H), 4.29 - 4.21 (m, 3H), 4.12 - 4.06 (m, 1H), 3.68 (ddd, J = 15.8, 9.7, 6.9 Hz, 2H), 3.47 - 3.41 (m, 5H), 3.04 (dd, J = 12.0, 5.7 Hz, 2H), 1.34 (d, J = 6.5 Hz, 6H)이다.
(c) ( 2R,4S,4aS )-11- 플루오로 -8-((R)-5-( 메톡시메틸 )- 2-옥소티아졸린-3-일)-2,4디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸[4,5-g][1,4]옥사진[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온((2R, 4S, 4aS )-11- fluoro -8-((R)-5-(methoxymethyl)-2-oxothiazoline-3-yl)-2,4dimethyl-1, 2,4,4a-tetrahydro-2'H, 6H- spiro [ isoxazole [4,5-g] [1,4] oxazine [4,3-a] quinoline -5,5'-pyrimidine ]-2',4',6 '(1'H, 3'H )- trione )(화합물 8)
Figure 112020005326596-pct00069
중간체 I-4-8(63 mg, 0.149 mmol)과 바비투르산(23 mg, 0.179 mmol)을 원료로, 화합물 1의 합성 방법에 따라 61 mg의 백색 고체를 제조하였고, 수율은 71 %이며, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.81 (s, 1H), 11.49 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 4.34 - 4.26 (m, 2H), 4.10 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.07 - 3.99 (m, 1H), 3.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.83 - 3.74 (m, 1H), 3.74 - 3.56 (m, 4H), 3.13 (s, 3H), 3.15 - 3.06 (m, 1H), 2.91 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 1.14 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.4 Hz, 3H); 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 171.40, 170.99, 168.15, 154.04 (d, J = 12.9 Hz), 153.89, 149.99, 135.27, 133.74 (d, J = 239.0 Hz), 122.87, 118.72, 107.24, 73.87, 72.57, 72.13, 64.84, 58.90, 56.73 (d, J = 9.0 Hz), 53.36, 51.45, 42.26, 38.98, 18.64, 18.61; MS (EI) m/z: [M+,533 ]이다.
실시예 9: (2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-((R)-2-옥소-5-((트리플루오로메톡시)메틸)티아졸-3-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸[4,5-g][1,4]옥사진[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온((2R, 4S, 4aS)-11-fluoro-2,4-dimethyl-8-((R)-2-oxo-5-((trifluoromethoxy) methyl) thiazol-3-yl )-1,2,4,4a- tetrahydro - 2'H , 6H- spiro [ isoxazole [4,5-g] [1,4] oxazine [4,3-a] quinoline -5, 5'-pyrimidine]-2',4', 6'(1'H , 3'H )- trione )(화합물 9)
(a) (R)-3-(5-(1,3-디옥솔란-2-일)-6,7-디플루오로벤조[d]이속사졸-3-일)-5-((트리플루오로메톡시)메틸)티아졸-2-온((R)-3-(5-(1,3-dioxolane-2-yl)-6,7-difluorobenzo[d]isoxazol-3-yl)-5-((trifluoromethoxy)methyl)thiazol-2-one)(I-3-9)
Figure 112020005326596-pct00070
실온 하에서, 중간체 (R)-3-(5-(1,3-디옥솔란-2-일)-6,7-디플루오로벤조[d]이속사졸-3-일)-5-(히드록시메틸)티아졸-2-온(I-8-6)(449 mg, 1.253 mmol), 실버트리플루오로메탄설포네이트(644 mg, 2.506 mmol), 선택적 불소 시약(666 mg, 1.886 mmol) 및 불화 칼륨(218 mg, 3.759 mmol)을 반응 플라스크에 순차적으로 넣고, 아르곤 가스 보호 하에서, 10 ml의 에틸아세테이트, 2-플루오로피리딘(243 mg, 2.506 mmol) 및 트리플루오로메틸트리메틸실란(356 mg, 2.506 mmol)을 넣어 실온 하에서 12시간 동안 반응시키며, TLC로 완전히 반응되는 것을 모니터링하고, 여과하며, 감압 농축하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 60 mg의 무색 오일상 물질을 얻고, 수율은 12 %이며, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (dd, J = 5.8, 1.8 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.48 (dd, J = 11.7, 7.0 Hz, 1H), 4.33 - 4.07 (m, 8H)이다.
(b) (R)-6,7-디플루오로-3-(2-옥소-5-((트리플루오로메톡시)메틸)티아졸-3-일)벤조[d]이속사졸-5-카르브알데히드((R)-6,7-difluoro-3-(2-oxo-5-((trifluoromethoxy)methyl)thiazol-3-yl)benzo[d]isoxazole-5-carbaldehyde)(I-4-9)
Figure 112020005326596-pct00071
중간체 I-3-9(60 mg, 0.140 mmol) 및 6 M의 염산(3 ml)을 원료로, 6,7-디플루오로-3-(2-옥소티아졸린-3-일)벤조[d]이속사졸-5-카르브알데히드(I-7-1)의 합성 방법에 따라 49 mg의 무색 오일상 물질을 제조하였고, 수율은 99 %이며, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.32 (s, 1H), 8.60 (dd, J = 5.8, 1.8 Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 11.7, 6.6 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 11.6, 2.9 Hz, 1H), 4.28 - 4.16 (m, 3H)이다.
(c) 6-((2R,6R)-2,6-디메틸모르폴린)-7-플루오로-3-((R)-2-옥소-5-((트리플루오로메톡시)메틸)티아졸-3-일)벤조[d]이속사졸-5-카르브알데히드(6-((2R,6R)-2,6-dimethylmorpholine)-7-fluoro-3-((R)-2-oxo-5-((trifluoromethoxy)methyl) thiazole-3-yl)benzo[d]isoxazole-5-carbaldehyde)(I-5-9)
Figure 112020005326596-pct00072
중간체 I-4-9(56 mg, 0.146 mmol), 2R, 6R-디메틸모르폴린(0.054 ml, 0.439 mmol), N, N-디이소프로필에틸아민(0.073 ml, 0.439 mmol)을 원료로, 6-((2R,6R)-2,6-디메틸모르폴린)-7-플루오로-3-(2-옥소티아졸린-3-일)벤조[d]이속사졸-5-카르브알데히드(I-8-1)의 합성 방법에 따라 64 mg의 담황색 고체를 제조하였고, 수율은 91 %이며, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.40 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 4.46 (dd, J = 11.7, 6.8 Hz, 1H), 4.33 - 4.14 (m, 6H), 3.45 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.06 (dd, J = 12.0, 5.4 Hz, 2H), 1.34 (d, J = 6.4 Hz, 6H)이다.
(d) (2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-((R)-2-옥소-5-((트리플루오로메톡시)메틸)티아졸-3-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸[4,5-g][1,4]옥사진[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온(화합물 9)
Figure 112020005326596-pct00073
중간체 I-5-9(62 mg, 0.130 mmol) 및 바비투르산(19 mg, 0.144 mmol)을 원료로, 화합물 1의 합성 방법에 따라 38 mg의 백색 고체를 제조하였고, 수율은 50 %이며, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.83 (s, 1H), 11.49 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 4.54 - 4.47 (m, 1H), 4.46 - 4.37 (m, 3H), 4.16 - 4.07 (m, 2H), 3.94 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.83 - 3.75 (m, 1H), 3.71 - 3.61 (m, 2H), 3.17 - 3.05 (m, 1H), 2.91 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 1.15 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.3 Hz, 3H); 13C NMR (151 MHz, DMSO) δ 171.40, 170.22, 168.16, 154.07 (d, J = 12.8 Hz), 153.78, 149.98, 135.29, 133.69 (d, J = 239.0 Hz), 122.91, 121.58 (q, J = 254.5 Hz), 118.80, 107.14, 72.58, 72.14, 69.42, 64.85, 56.73 (d, J = 9.3 Hz), 53.33, 50.96, 40.94, 38.93, 18.65, 18.62; MS(EI) m/z :[M+,587]이다.
실시예 10: (2R,4S,4aS)-8-((R)-5-(아지도메틸)-2-옥소티아졸-3-일)-11-플루오로-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸[4,5-g][1,4]옥사진[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온((2R, 4S, 4aS )-8-((R)-5-(azidomethyl)-2-oxothiazol-3-yl)-11-fluoro-2,4-dimethyl-1,2 , 4,4a-tetrahydro-2'H, 6H- spiro [ isoxazole [4,5-g] [1,4] oxazine [4,3-a] quinoline -5,5'-pyrimidine]-2',4',6'(1'H, 3'H)-trione)(화합물 10)
(a) ((R)-3-(6-(( 2R,6R )-2,6-디메틸모르폴린)-7- 플루오로 -5- 포르밀벤조[d] 이속사졸-3-일)-2-옥소티아졸-5-일)메틸메탄술포네이트(((R)-3-(6-((2R, 6R)-2,6-dimethylmorpholine)-7-fluoro-5-formylbenzo[d]isoxazol-3-yl)-2-oxothiazol-5-yl)methylmethanesulfonate (I-3-10)
Figure 112020005326596-pct00074
아이스 배스 조건 하에서, 중간체 6-((2R,6R)-2,6-디메틸모르폴린)-7-플루오로-3-((R)-5-(히드록시메틸)-2-옥소티아졸-3-일)벤조[d]이속사졸-5-카르브알데히드(I-4-7)(124 mg, 0.303 mmol)를 8 ml의 디클로로메탄에 용해시키고, N, N-디이소프로필에틸아민(98 mg, 0.757 mmol)를 넣어, 아르곤 가스 보호 하에서, 메탄술포닐클로라이드(0.035 ml, 0.454 mmol)을 천천히 적가하며, 10분 후, TLC로 완전히 반응되는 것을 모니터링하고, 물을 넣어 반응을 퀀칭하며, 에틸아세테이트를 넣어 추출하고, 물로 세척하며, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하며, 감압 농축하여 칼럼 크로마토그래피[디클로로메탄:에틸아세테이트 = 6:1]에 의해 128 mg의 황색 고체를 얻고, 수율은 88 %이며, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.40 (s, 1H), 8.44 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.53 - 4.42 (m, 3H), 4.33 (dd, J = 11.7, 2.9 Hz, 1H), 4.30 - 4.20 (m, 3H), 3.48 - 3.40 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.06 (dd, J = 12.0, 4.5 Hz, 2H), 1.34 (d, J = 6.5 Hz, 6H)이다.
(b) 3-((R)-5-(아지도메틸)-2-옥소티아졸-3-일)-6-((2R,6R)-2,6-디메틸모르폴린)-7-플루오로벤조[d]이속사졸-5-카르브알데히드(3-((R)-5-(azidomethyl)-2-oxothiazol-3-yl)-6-((2R,6R)-2,6-dimethylmorpholine)-7-fluorobenzo[d]isoxazole-5-carbaldehyde)(I-4-10)
Figure 112020005326596-pct00075
실온 하에서, 중간체 I-3-10(195 mg, 0.400 mmol)을 15 ml의 N,N-디메틸포름아미드에 넣고, 아지드화나트륨(29 mg, 0.440 mmol)을 넣어 70 ℃까지 승온시켜 10시간 동안 반응시키며, TLC로 완전히 반응되는 것을 모니터링하고, 실온까지 냉각시키며, 물 및 에틸아세테이트를 넣어 추출하고, 물로 세척하며, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건저하며, 감압 농축하여 칼럼 크로마토그래피[석유에테르:에틸아세테이트 = 4:1]에 의해 156 mg의 백색 고체를 얻고, 수율은 90 %이며, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.40 (s, 1H), 8.47 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 11.5, 7.3 Hz, 1H), 4.30 - 4.18 (m, 3H), 4.08 - 4.01 (m, 1H), 3.82 - 3.71 (m, 2H), 3.44 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.05 (dd, J = 12.1, 4.8 Hz, 2H), 1.34 (d, J = 6.5 Hz, 6H)이다.
(c) (2R,4S,4aS)-8-((R)-5-(아지도메틸)-2-옥소티아졸-3-일)-11-플루오로-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸[4,5-g][1,4]옥사진[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온(화합물 10)
Figure 112020005326596-pct00076
중간체 I-4-10(65 mg, 0.138 mmol) 및 바비투르산(20 mg, 0.152 mmol)을 원료로, 화합물 1의 합성 방법에 따라 50 mg의 백색 고체를 제조하였고, 수율은 66 %이며, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.83 (s, 1H), 11.49 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 4.36 (dd, J = 10.9, 7.5 Hz, 1H), 4.28 (dt, J = 13.6, 5.1 Hz, 1H), 4.14 - 4.05 (m, 2H), 3.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.89 - 3.77 (m, 3H), 3.69 - 3.62 (m, 2H), 3.16 - 3.06 (m, 1H), 2.91 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 1.15 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.4 Hz, 3H); 13C NMR (151 MHz, DMSO) δ 170.94, 170.04, 167.71, 153.61 (d, J = 12.9 Hz), 153.37, 149.53, 134.82, 133.25 (d, J = 239.0 Hz), 122.43, 118.32, 106.74, 72.13, 71.69, 64.33 (d, J = 16.7 Hz), 56.27 (d, J = 9.3 Hz), 53.72, 52.89, 51.68, 42.04, 38.50, 18.20, 18.16; MS(EI) m/z :[M+,544]이다.
실시예 11: (2R,4S,4aS)-8-((S)-4-에틸-2-옥소티아졸-3-일)-11-플루오로-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸[4,5-g][1,4]옥사진[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온((2R, 4S, 4aS )-8-((S)-4-ethyl-2-oxothiazol-3-yl)-11-fluoro-2,4-dimethyl-1,2,4,4a - Tetrahydro - 2'H , 6H-spiro [ isoxazole [4,5-g] [1,4] oxazine [4,3-a] quinoline -5,5'-pyrimidine]-2 ',4',6' (1'H, 3'H)-trione)(화합물 11)
(b) (S)-2-((5-(1,3-디옥솔란-2-일)-6,7-디플루오로벤조[d]이속사졸-3-일)아미노)부탄올((S)-2-((5-(1,3-Dioxolane-2-yl)-6,7-difluorobenzo[d]isoxazol-3-yl)amino)butanol)(I-3-11)
Figure 112020005326596-pct00077
중간체 A(700 mg, 2.833 mmol), N-클로로숙신이미드(454 mg, 3.400 mmol), (S)-2-아미노-1-부탄올(0.800 ml, 8.499 mmol) 및 탄산세슘(3.692 g, 11.332 mmol)을 원료로, 중간체 I-3-1의 합성 방법에 따라 650 mg의 백색 고체를 제조하였고, 수율은 73 %이며, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.55 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.21 - 4.07 (m, 4H), 3.92 (dd, J = 12.7, 5.2 Hz, 1H), 3.82 - 3.72 (m, 2H), 2.18 (s, 1H), 1.80 - 1.71 (m, 2H), 1.04 (t, J = 7.4 Hz, 3H)이다.
(c) (S)-S-(2-((5-(1,3- 디옥솔란 -2-일)-6,7- 디플루오로벤조[d]이속사졸 -3-일)아미노)부틸)아세틸티오((S)-S-(2-((5-(1,3-dioxolan-2-yl)-6,7-difluorobenzo[d]isoxazol-3-yl)amino)butyl)acetylthio)(I-4-11)
Figure 112020005326596-pct00078
중간체 I-3-11(530 mg, 1.687 mmol), 트리페닐포스핀(1.33 g, 5.064 mmol), 디이소프로필아조디카르복실레이트(1.000 ml, 5.064 mmol) 및 티오아세트산(0.360 ml, 5.064 mmol)을 원료로, S-(2-((5-(1,3-디옥솔란-2-일)-6,7-디플루오로벤조[d]이속사졸-3-일)아미노)에틸)아세틸티오(I-4-1)의 합성 방법에 따라 550 mg의 담황색 고체를 제조하였고, 수율은 88 %이며, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.67 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.23 - 4.08 (m, 4H), 3.87 (dd, J = 13.3, 6.7 Hz, 1H), 3.25 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.77 (dq, J = 9.4, 7.0 Hz, 2H), 1.03 (t, J = 7.4 Hz, 3H)이다.
(d) (S)-3-(5-(1,3-디옥솔란-2-일)-6,7-디플루오로벤조[d]이속사졸-3-일)-4-에틸티아졸-2-온((S)-3-(5-(1,3-dioxolan-2-yl)-6,7-difluorobenzo[d]isoxazol-3-yl)-4-ethylthiazol-2-one)(I-6-11)
Figure 112020005326596-pct00079
중간체 I-4-11(550 mg, 1.478 mmol), 수산화나트륨(89 mg, 2.217 mmol), 디티오트레이톨(228 mg, 1.478 mmol), N,N-카르보닐디이미다졸(478 mg, 2.956 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(180 mg, 1.478 mmol)을 원료로, 3-(5-(1,3-디옥솔란-2-일)-6,7-디플루오로벤조[d]이속사졸-3-일)테트라히드로티아졸-2-온(I-6-1)의 합성 방법에 따라 256 mg의 백색 고체를 제조하였고, 수율은 49 %이며, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.70 - 4.63 (m, 1H), 4.22 - 4.06 (m, 4H), 3.76 (dd, J = 11.2, 7.6 Hz, 1H), 3.28 (dd, J = 11.2, 3.7 Hz, 1H), 2.12 - 1.97 (m, 2H), 1.03 (t, J = 7.4 Hz, 3H)이다.
(e) (S)-3-(4-에틸-2- 옥소티아졸 -3-일)-6,7- 디플루오로벤조[d]이속사졸 -5-카르브알데히드((S)-3-(4-ethyl-2-oxothiazol-3-yl)-6,7-difluorobenzo[d]isoxazole-5-carbaldehyde)(I-7-11)
Figure 112020005326596-pct00080
중간체 I-6-11(256 mg, 0.719 mmol) 및 6 M의 염산(8 ml)을 원료로, 6,7-디플루오로-3-(2-옥소티아졸린-3-일)벤조[d]이속사졸-5-카르브알데히드(I-7-1)의 합성 방법에 따라 206 mg의 백색 고체를 제조하였고, 수율은 92 %이며, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.30 (s, 1H), 8.54 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.71 - 4.63 (m, 1H), 3.78 (dd, J = 11.2, 7.5 Hz, 1H), 3.31 (dd, J = 11.3, 3.3 Hz, 1H), 2.17 - 1.96 (m, 2H), 1.05 (t, J = 7.5 Hz, 3H)이다.
(f) 6-(( 2R,6R )-2,6-디메틸모르폴린)-3-((S)-4-에틸-2- 옥소티아졸 -3-일)-7-플루오로벤조[d] 이속사졸-5-카르브알데히드(6-((2R,6R)-2,6-dimethylmorpholine)-3-((S)-4-ethyl-2-oxothiazol-3-yl)-7-fluorobenzo[d]isoxazole-5-carbaldehyde)(I-8-11)
Figure 112020005326596-pct00081
중간체 I-7-11(220 mg, 0.705 mmol), 2R, 6R-디메틸모르폴린(0.190 ml, 1.410 mmol), N, N-디이소프로필에틸아민(0.360 ml, 2.115 mmol)을 원료로, 6-((2R,6R)-2,6-디메틸모르폴린)-7-플루오로-3-(2-옥소티아졸린-3-일)벤조[d]이속사졸-5-카르브알데히드(I-8-1)의 합성 방법에 따라 230 mg의 담황색 고체를 제조하였고, 수율은 80 %이며, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.41 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 4.69 - 4.63 (m, 1H), 4.29 - 4.22 (m, 2H), 3.76 (dd, J = 10.9, 7.5 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 3.29 (dd, J = 11.2, 3.7 Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 11.8, 5.6 Hz, 2H), 2.12 - 1.95 (m, 2H), 1.34 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.04 (t, J = 7.5 Hz, 3H)이다.
(g) (2R,4S,4aS)-8-((S)-4-에틸-2-옥소티아졸-3-일)-11-플루오로-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸[4,5-g][1,4]옥사진[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온(화합물 11)
Figure 112020005326596-pct00082
중간체 I-8-11(170 mg, 0.418 mmol) 및 바비투르산(59 mg, 0.459 mmol)을 원료로, 화합물 1의 합성 방법에 따라 135 mg의 백색 고체를 제조하였고, 수율은 62 %이며, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.84 (s, 1H), 11.51 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 4.56 (ddd, J = 11.6, 7.6, 3.7 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.87 - 3.74 (m, 2H), 3.70 - 3.59 (m, 2H), 3.38 (dd, J = 11.4, 3.9 Hz, 1H), 3.15 - 3.06 (m, 1H), 2.91 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 1.91 - 1.76 (m, 2H), 1.15 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.96 - 0.84 (m, 6H); 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 171.62, 171.39, 168.18, 153.82 (d, J = 12.9 Hz), 153.43, 149.90, 135.28, 133.76 (d, J = 239.5 Hz), 123.19, 117.98, 108.10, 72.59, 72.16, 64.84, 62.17, 56.79, 53.33, 38.91, 31.07, 24.51, 18.64, 18.60, 9.41; MS (ESI) m/z: [(M+H)+,518.2]이다.
실시예 12: (2R,4S,4aS)-8-((R)-4-에틸-2-옥소티아졸-3-일)-11-플루오로-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸[4,5-g][1,4]옥사진[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온((2R, 4S, 4aS )-8-((R)-4-ethyl-2-oxothiazol-3-yl)-11-fluoro-2,4-dimethyl-1,2,4,4a-tetra Hydro- 2'H , 6H-spiro [ isoxazole [4,5-g] [1,4] oxazine [4,3-a] quinoline -5,5'-pyrimidine]-2', 4',6'(1'H, 3'H)-trion)(화합물 12)
(a) (R)-2-((5-(1,3-디옥솔란-2-일)-6,7-디플루오로벤조[d]이속사졸-3-일)아미노)부탄올((R)-2-((5-(1,3-dioxolan-2-yl)-6,7-difluorobenzo[d]isoxazol-3-yl)amino)butanol)(I-3-12)
Figure 112020005326596-pct00083
중간체 A(500 mg, 2.024 mmol), N-클로로숙신이미드(324 mg, 2.429 mmol), (R)-2-아미노-1-부탄올((R)-2-amino-1-butanol)(0.620 ml, 6.612 mmol) 및 탄산세슘(2.640 g, 8.096 mmol)을 원료로, 중간체 I-3-1의 합성 방법에 따라 514 mg의 백색 고체를 제조하였고, 수율은 88 %이며, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.55 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.21 - 4.07 (m, 4H), 3.92 (dd, J = 12.7, 5.2 Hz, 1H), 3.82 - 3.72 (m, 2H), 2.18 (s, 1H), 1.80 - 1.71 (m, 2H), 1.04 (t, J = 7.4 Hz, 3H)이다.
(b) (R)-S-(2-((5-(1,3- 디옥솔란 -2-일)-6,7- 디플루오로벤조[d]이속사졸 -3-일)아미노)부틸)아세틸티오((R)-S-(2-((5-(1,3-dioxolan-2-yl)-6,7-difluorobenzo [d] isoxazol -3- yl ) amino) butyl) acetylthio )(I-4-12)
Figure 112020005326596-pct00084
중간체 I-3-12(491 mg, 1.563 mmol), 트리페닐포스핀(1.230 g, 4.680 mmol), 디이소프로필아조디카르복실레이트(0.900 ml, 4.680 mmol) 및 티오아세트산(0.330 ml, 4.680 mmol)을 원료로, S-(2-((5-(1,3-디옥솔란-2-일)-6,7-디플루오로벤조[d]이속사졸-3-일)아미노)에틸)아세틸티오(I-4-1)의 합성 방법에 따라 480 mg의 담황색 고체를 제조하였고, 수율은 83 %이며, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.67 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.23 - 4.08 (m, 4H), 3.87 (dd, J = 13.3, 6.7 Hz, 1H), 3.25 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.77 (dq, J = 9.4, 7.0 Hz, 2H), 1.03 (t, J = 7.4 Hz, 3H)이다.
(c) (R)-3-(5-(1,3-디옥솔란-2-일)-6,7-디플루오로벤조[d]이속사졸-3-일)-4-에틸티아졸-2-온((R)-3-(5-(1,3-dioxolan-2-yl)-6,7-difluorobenzo[d]isoxazol-3-yl)-4-ethylthiazol-2-one)(I-6-12)
Figure 112020005326596-pct00085
디티오트레이톨(208 mg, 1.344 mmol), N,N-카르보닐디이미다졸(435 mg, 2.688 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(164 mg, 1.344 mmol)을 원료로, 3-(5-(1,3-디옥솔란-2-일)-6,7-디플루오로벤조[d]이속사졸-3-일)테트라히드로티아졸-2-온(I-6-1)의 합성 방법에 따라 300 mg의 백색 고체를 제조하였고, 수율은 63 %이며, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.70 - 4.63 (m, 1H), 4.22 - 4.06 (m, 4H), 3.76 (dd, J = 11.2, 7.6 Hz, 1H), 3.28 (dd, J = 11.2, 3.7 Hz, 1H), 2.12 - 1.97 (m, 2H), 1.03 (t, J = 7.4 Hz, 3H)이다.
(d) (R)-3-(4-에틸-2- 옥소티아졸 -3-일)-6,7- 디플루오로벤조[d]이속사졸 -5-카르브알데히드((R)-3-(4-ethyl-2-oxothiazol-3-yl)-6,7-difluorobenzo[d]isoxazole-5-carbaldehyde)(I-7-12)
Figure 112020005326596-pct00086
중간체 I-6-12(270 mg, 0.758 mmol) 및 6 M의 염산(6 ml)을 원료로, 6,7-디플루오로-3-(2-옥소티아졸린-3-일)벤조[d]이속사졸-5-카르브알데히드(I-7-1)의 합성 방법에 따라 210 mg의 백색 고체를 제조하였고, 수율은 89 %이며, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.30 (s, 1H), 8.54 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.71 - 4.63 (m, 1H), 3.78 (dd, J = 11.2, 7.5 Hz, 1H), 3.31 (dd, J = 11.3, 3.3 Hz, 1H), 2.17 - 1.96 (m, 2H), 1.05 (t, J = 7.5 Hz, 3H)이다.
(e) 6-(( 2R,6R )-2,6-디메틸모르폴린)-3-((R)-4-에틸-2- 옥소티아졸 -3-일)-7-플루오로벤조[d]이속사졸-5-카르브알데히드(6-((2R, 6R)-2,6-dimethylmorpholine)-3-((R)-4-ethyl-2-oxothiazol-3-yl)-7-fluorobenzo[d]isoxazole-5-carbaldehyde)(I-8-12)
Figure 112020005326596-pct00087
중간체 I-7-12(220 mg, 0.705 mmol), 2R, 6R-디메틸모르폴린(0.190 ml, 1.410 mmol), N, N-디이소프로필에틸아민(0.360 ml, 2.115 mmol)을 원료로, 6-((2R,6R)-2,6-디메틸모르폴린)-7-플루오로-3-(2-옥소티아졸린-3-일)벤조[d]이속사졸-5-카르브알데히드(I-8-1)의 합성 방법에 따라 190 mg의 담황색 고체를 제조하였고, 수율은 66 %이며, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.40 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 4.70 - 4.62 (m, 1H), 4.31 - 4.19 (m, 2H), 3.76 (dd, J = 11.1, 7.5 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 3.29 (dd, J = 11.2, 3.5 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 11.7, 5.6 Hz, 2H), 2.10 - 1.97 (m, 2H), 1.34 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.03 (t, J = 7.4 Hz, 3H)이다.
(f) (2R,4S,4aS)-8-((R)-4-에틸-2-옥소티아졸-3-일)-11-플루오로-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸[4,5-g][1,4]옥사진[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온(화합물 11)
Figure 112020005326596-pct00088
중간체 I-8-12(140 mg, 0.342 mmol) 및 바비투르산(52 mg, 0.409 mmol)을 원료로, 화합물 1의 합성 방법에 따라 105 mg의 백색 고체를 제조하였고, 수율은 59 %이며, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.83 (s, 1H), 11.48 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.53 (ddd, J = 11.2, 7.7, 3.2 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.87 - 3.75 (m, 2H), 3.71 - 3.62 (m, 2H), 3.37 (dd, J = 10.9, 2.6 Hz, 1H), 3.14 - 3.05 (m, 1H), 2.91 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 1.95 - 1.79 (m, 2H), 1.14 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.93 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.4 Hz, 3H); 13C NMR (151 MHz, DMSO) δ 171.02, 170.93, 167.68, 153.32 (d, J = 12.8 Hz), 153.03, 149.51, 134.85, 133.36 (d, J = 239.4 Hz), 122.70, 117.57, 107.61, 72.13, 71.70, 64.36, 62.20, 56.29 (d, J = 9.3 Hz), 52.88, 38.46, 30.71, 23.85, 18.20, 18.15, 9.11; MS(ESI) m/z :[(M-1)-,516.1]이다.
실시예 13: ( 2R,4S,4aS )-11- 플루오로 -2,4-디메틸-8-((S)- 2-옥소-5-페닐티아졸-3-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸[4,5-g][1,4]옥사진[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온((2R, 4S, 4aS )-11- Fluoro -2,4-dimethyl-8-((S)-2-oxo-5-phenylgroupthiazol-3-yl)-1,2,4,4a-tetra Hydro-2'H, 6H- spiro [ isoxazole [4,5-g] [1,4] oxazine [4,3-a] quinoline -5,5'-pyrimidine]-2',4',6'(1'H, 3'H)-trion)(화합물 13)
(a) (R)-2-((5-(1,3- 디옥솔란 -2-일)-6,7- 디플루오로벤조[d]이속사졸 -3-일)아미노)-1-페닐에탄올((R)-2-((5-(1,3-dioxolan-2-yl)-6,7-difluorobenzo[d]isoxazol-3-yl)amino)-1-phenylethanol)(I-3-13)
Figure 112020005326596-pct00089
중간체 A(500 mg, 2.024 mmol), N-클로로숙신이미드(324 mg, 2.429 mmol), (R)-2-아미노-1-페닐에탄올((R)-2-amino-1-phenylethanol)(833 mg, 6.072 mmol) 및 탄산세슘(2.64 g, 8.096 mmol)을 원료로, 중간체 I-3-1의 합성 방법에 따라 505 mg의 백색 고체를 제조하였고, 수율은 69 %이며, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.04 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.36 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.27 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.59 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.95 - 4.88 (m, 1H), 4.12 - 4.01 (m, 4H), 3.44 - 3.33 (m, 2H)이다.
(b) (S)-S-(2-((5-(1,3-디옥솔란-2-일)-6,7-디플루오로벤조[d]이속사졸-3-일)아미노)-1-페닐에틸)아세틸티오((S)-S-(2-((5-(1,3-dioxolan-2-yl)-6,7-difluorobenzo[d]isoxazol-3-yl)amino)-1-phenylethyl)acetylthio)(I-4-13)
Figure 112020005326596-pct00090
중간체 I-3-13(382 mg, 1.055 mmol), 트리페닐포스핀(829 mg, 3.165 mmol), 디이소프로필아조디카르복실레이트(0.622 ml, 3.165 mmol) 및 티오아세트산(0.255 ml, 3.165 mmol)을 원료로, S-(2-((5-(1,3-디옥솔란-2-일)-6,7-디플루오로벤조[d]이속사졸-3-일)아미노)에틸)아세틸티오(I-4-1)의 합성 방법에 따라 350 mg의 담황색 고체를 제조하였고, 수율은 79 %이며, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 - 7.31 (m, 6H), 6.10 (s, 1H), 5.00 - 4.96 (m, 1H), 4.71 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 4.21 - 4.07 (m, 4H), 3.97 - 3.91 (m, 2H), 2.38 (s, 3H)이다.
(c) (S)-3-(5-(1,3-디옥솔란-2-일)-6,7-디플루오로벤조[d]이속사졸-3-일)-5-페닐티아졸-2-온((S)-3-(5-(1,3-dioxolan-2-yl)-6,7-difluorobenzo[d]isoxazol-3-yl)-5-phenylthiazol-2-one)(I-6-13)
Figure 112020005326596-pct00091
중간체 I-4-13(350 mg, 0.833 mmol), 수산화나트륨(50 mg, 1.250 mmol), 디티오트레이톨(64 mg, 0.416 mmol), N,N-카르보닐디이미다졸(269 mg, 1.666 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(102 mg, 0.833 mmol)을 원료로, 3-(5-(1,3-디옥솔란-2-일)-6,7-디플루오로벤조[d]이속사졸-3-일)테트라히드로티아졸-2-온(I-6-1)의 합성 방법에 따라 167 mg의 백색 고체를 제조하였고, 수율은 50 %이며, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.47 - 7.38 (m, 3H), 6.17 (s, 1H), 5.20 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 11.2, 7.4 Hz, 1H), 4.43 - 4.36 (m, 1H), 4.24 - 4.09 (m, 4H)이다.
(d) (S)-6,7- 디플루오로 -3- (2-옥소-5-페닐티아졸-3-일)벤조[d]이속사졸 -5-카르브알데히드((S)-6,7-difluoro-3-(2-oxo-5-phenylthiazol-3-yl)benzo[d]isoxazole-5-carbaldehyde)(I-7-13)
Figure 112020005326596-pct00092
중간체 I-6-13(160 mg, 0.396 mmol) 및 6 M의 염산(5 ml)을 원료로, 6,7-디플루오로-3-(2-옥소티아졸린-3-일)벤조[d]이속사졸-5-카르브알데히드(I-7-1)의 합성 방법에 따라 129 mg의 백색 고체를 제조하였고, 수율은 90 %이며, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.33 (s, 1H), 8.67 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.48 - 7.41 (m, 3H), 5.22 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.63 (dd, J = 11.1, 7.3 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 11.1, 8.5 Hz, 1H)이다.
(e) 6-(( 2R,6R )-2,6-디메틸모르폴린)-7- 플루오로 -3- ((S)-2-옥소-5-페닐티아 졸-3-일)벤조[d]이속사졸-5-카르브알데히드(6-((2R, 6R)-2,6-dimethylmorpholine)-7-fluoro-3-((S)-2-oxo-5-phenylthiazol-3-yl)benzo[d]isoxazole-5-carbaldehyde)(I-8-13)
Figure 112020005326596-pct00093
중간체 I-7-13(120 mg, 0.333 mmol), 2R, 6R-디메틸모르폴린(0.090 ml, 0.666 mmol), N, N-디이소프로필에틸아민(0.170 ml, 0.999 mmol)을 원료로, 6-((2R,6R)-2,6-디메틸모르폴린)-7-플루오로-3-(2-옥소티아졸린-3-일)벤조[d]이속사졸-5-카르브알데히드(I-8-1)의 합성 방법에 따라 102 mg의 담황색 고체를 제조하였고, 수율은 67 %이며, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.42 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.52 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.47 - 7.40 (m, 3H), 5.20 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 11.1, 7.4 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 11.2, 8.3 Hz, 1H), 4.29 - 4.23 (m, 2H), 3.44 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.06 (dd, J = 11.7, 5.5 Hz, 2H), 1.34 (d, J = 6.5 Hz, 6H)이다.
(f) ( 2R,4S,4aS )-11- 플루오로 -2,4-디메틸-8-((S)- 2-옥소-5-페닐티아졸-3-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸[4,5-g][1,4]옥사진[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온(화합물 13)
Figure 112020005326596-pct00094
중간체 I-8-13(100 mg, 0.220 mmol) 및 바비투르산(34 mg, 0.264 mmol)을 원료로, 화합물 1의 합성 방법에 따라 80 mg의 백색 고체를 제조하였고, 수율은 64 %이며, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.85 (s, 1H), 11.48 (s, 1H), 7.59 - 7.55 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.45 - 7.35 (m, 3H), 5.45 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.59 (dd, J = 10.8, 7.4 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 10.8, 8.1 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.84 - 3.75 (m, 1H), 3.72 - 3.63 (m, 2H), 3.16 - 3.08 (m, 1H), 2.93 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 1.15 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.4 Hz, 3H); 13C NMR (151 MHz, DMSO) δ 170.94, 170.37, 167.69, 153.59 (d, J = 12.8 Hz), 153.35, 149.54, 137.93, 134.92, 133.36 (d, J = 239.1 Hz), 129.03 (2), 128.53, 127.70 (2), 122.56, 118.10, 106.89, 72.12, 71.70, 64.39, 56.28 (d, J = 8.9 Hz), 55.93, 52.96, 46.22, 38.52, 18.20, 18.17; MS(ESI) m/z :[(M-1)-,564.1]이다.
실시예 14: ( 2R,4S,4aS )-11- 플루오로 -2,4-디메틸-8-((S)- 2-옥소-4-페닐티아졸-3-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸[4,5-g][1,4]옥사진[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온((2R, 4S, 4aS )-11- Fluoro -2,4-dimethyl-8-((S)-2-oxo-4-phenylthiazol-3-yl)-1,2,4,4a-tetra Hydro- 2'H , 6H-spiro [ isoxazole [4,5-g] [1,4] oxazine [4,3-a] quinoline -5,5'-pyrimidine]-2 ',4',6 '(1'H, 3'H)-trion)(화합물 14)
(a) (S)-2-((5-(1,3- 디옥솔란 -2-일)-6,7- 디플루오로벤조[d]이속사졸 -3-일)아미노)-2-페닐에탄올((S)-2-((5-(1,3-dioxolan-2-yl)-6,7-difluorobenzo [d] isoxazol-3-yl) amino)-2-phenylethanol)(I-3-14)
Figure 112020005326596-pct00095
중간체 A(500 mg, 2.024 mmol), N-클로로숙신이미드(324 mg, 2.429 mmol), (R)-2-아미노-페닐에탄올(833 mg, 6.072 mmol) 및 탄산세슘(2.64 g, 8.096 mmol)을 원료로, 중간체 I-3-1의 합성 방법에 따라 531 mg의 백색 고체를 제조하였고, 수율은 71 %이며, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.44 - 7.31 (m, 5H), 6.12 (s, 1H), 5.25 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.94 (dd, J = 10.2, 5.8 Hz, 1H), 4.20 - 4.07 (m, 5H), 3.97 (dd, J = 11.3, 5.8 Hz, 1H)이다.
(b) (S)-S-(2-((5-(1,3-디옥솔란-2-일)-6,7-디플루오로벤조[d]이속사졸-3-일)아미노)-2-페닐에틸)아세틸티오((S)-S-(2-((5-(1,3-dioxolan-2-yl)-6,7-difluorobenzo[d]isoxazol-3-yl)amino)-2-phenylethyl)acetylthio)(I-4-14)
Figure 112020005326596-pct00096
중간체 I-3-14(300 mg, 0.828 mmol), 트리페닐포스핀(651 mg, 2.485 mmol), 디이소프로필아조디카르복실레이트(0.490 ml, 2.485 mmol) 및 티오아세트산(0.180 ml, 2.485 mmol)을 원료로, S-(2-((5-(1,3-디옥솔란-2-일)-6,7-디플루오로벤조[d]이속사졸-3-일)아미노)에틸)아세틸티오(I-4-1)의 합성 방법에 따라 300 mg의 담황색 고체를 제조하였고, 수율은 86 %이며, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (dd, J = 12.8, 6.3 Hz, 3H), 7.38 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.51 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.97 - 4.92 (m, 1H), 4.24 - 4.08 (m, 4H), 3.55 (dd, J = 14.5, 9.6 Hz, 1H), 3.27 (dd, J = 14.4, 4.1 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H)이다.
(c) (S)-3-(5-(1,3-디옥솔란-2-일)-6,7-디플루오로벤조[d]이속사졸-3-일)-4-페닐티아졸-2-온((S)-3-(5-(1,3-dioxolan-2-yl)-6,7-difluorobenzo[d]isoxazol-3-yl)-4-phenylthiazol-2-one)(I-6-14)
Figure 112020005326596-pct00097
중간체 I-4-14(300 mg, 0.714 mmol), 수산화나트륨(57 mg, 1.428 mmol), 디티오트레이톨(110 mg, 0.714 mmol), N,N-카르보닐디이미다졸(231 mg, 4.428 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(88 mg, 0.714 mmol)을 원료로, 3-(5-(1,3-디옥솔란-2-일)-6,7-디플루오로벤조[d]이속사졸-3-일)테트라히드로티아졸-2-온(I-6-1)의 합성 방법에 따라 193 mg의 백색 고체를 제조하였고, 수율은 67 %이며, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 5H), 6.15 (s, 1H), 5.83 - 5.77 (m, 1H), 4.24 - 4.11 (m, 4H), 4.02 (dd, J = 11.1, 8.0 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 11.2, 5.4 Hz, 1H)이다.
(d) (S)-6,7- 디플루오로 -3- (2-옥소-4-페닐티아졸-3-일)벤조[d]이속사졸 -5-카르브알데히드((S)-6,7-difluoro-3-(2-oxo-4-phenylthiazol-3-yl)benzo[d]isoxazole-5-carbaldehyde)(I-7-14)
Figure 112020005326596-pct00098
중간체 I-6-14(170 mg, 0.421 mmol) 및 6 M의 염산(5 ml)을 원료로, 6,7-디플루오로-3-(2-옥소티아졸린-3-일)벤조[d]이속사졸-5-카르브알데히드(I-7-1)의 합성 방법에 따라 132 mg의 백색 고체를 제조하였고, 수율은 87 %이며, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.32 (s, 1H), 8.55 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.34 (m, 5H), 5.79 (dd, J = 7.8, 5.3 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 11.2, 8.0 Hz, 1H), 3.47 (dd, J = 11.3, 5.3 Hz, 1H)이다.
(e) 6-(( 2R,6R )-2,6-디메틸모르폴린)-7- 플루오로 -3- ((S)-2-옥소-4-페닐티아 졸-3-일)벤조[d]이속사졸-5-카르브알데히드(6-((2R, 6R)-2,6-dimethylmorpholine)-7-fluoro-3-((S)-2-oxo-4-phenylthiazol-3-yl)benzo[d]isoxazole-5-carbaldehyde)(I-8-14)
Figure 112020005326596-pct00099
중간체 I-7-14(130 mg, 0.361 mmol), 2R, 6R-디메틸모르폴린(0.096 ml, 0.722 mmol), N, N-디이소프로필에틸아민(0.185 ml, 1.083 mmol)을 원료로, 6-((2R,6R)-2,6-디메틸모르폴린)-7-플루오로-3-(2-옥소티아졸린-3-일)벤조[d]이속사졸-5-카르브알데히드(I-8-1)의 합성 방법에 따라 115 mg의 담황색 고체를 제조하였고, 수율은 70 %이며, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.42 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.44 - 7.34 (m, 5H), 5.81 - 5.77 (m, 1H), 4.27 - 4.20 (m, 2H), 4.02 (dd, J = 10.5, 7.5 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 11.1, 5.4 Hz, 1H), 3.39 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 3.02 (dd, J = 11.5, 6.2 Hz, 2H), 1.32 (d, J = 6.3 Hz, 6H)이다.
(f) ( 2R,4S,4aS )-11- 플루오로 -2,4-디메틸-8-((S)- 2-옥소-4-페닐티아졸-3-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸[4,5-g][1,4]옥사진[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온(화합물 14)
Figure 112020005326596-pct00100
중간체 I-8-14(100 mg, 0.220 mmol) 및 바비투르산(34 mg, 0.264 mmol)을 원료로, 화합물 1의 합성 방법에 따라 84 mg의 백색 고체를 제조하였고, 수율은 67 %이며, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.86 (s, 1H), 11.55 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.40 - 7.29 (m, 5H), 5.80 (dd, J = 7.7, 4.3 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 11.3, 7.7 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.80 - 3.70 (m, 1H), 3.69 - 3.61 (m, 2H), 3.39 (dd, J = 11.4, 4.4 Hz, 1H), 3.13 - 3.05 (m, 1H), 2.93 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 1.12 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.3 Hz, 3H); 13C NMR (151 MHz, DMSO) δ 172.21, 171.37, 168.11, 153.68 (d, J = 13.7 Hz), 153.25, 149.90, 139.36, 135.19, 133.61 (d, J = 239.4 Hz), 129.15 (2), 128.61, 126.39, 123.12, 118.05, 107.86, 72.54, 72.10, 64.81, 63.71, 56.68 (d, J = 8.7 Hz), 53.28, 38.90, 35.94, 18.59, 18.53; MS(ESI) m/z :[(M-1)-,564.1]이다.
실시예 15: (2R,4S,4aS)-8-((S)-4-벤질-2-옥소티아졸-3-일)-11-플루오로-2,4-메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸[4,5-g][1,4]옥사진[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온((2R, 4S, 4aS )-8-((S)-4-benzyl group-2- oxothiazol -3- yl )-11- fluoro -2,4-methyl-1,2,4,4a- Tetrahydro -2'H, 6H- spiro [ isoxazole [4,5-g] [1,4] oxazine [4,3-a] quinoline -5,5'-pyrimidine]-2',4',6'(1'H, 3'H)-trion)(화합물 15)
(a) (S)-2-((5-(1,3- 디옥솔란 -2-일)-6,7- 디플루오로벤조[d]이속사졸 -3-일)아미노)-3-페닐프로판올((S)-2-((5-(1,3-dioxolan-2-yl)-6,7-difluorobenzo[d]isoxazol-3-yl)amino)-3-phenylpropanol)(I-3-15)
Figure 112020005326596-pct00101
중간체 A(500 mg, 2.024 mmol), N-클로로숙신이미드(324 mg, 2.429 mmol), L-페닐알라니놀(L-phenylalaninol)(765 mg, 5.060 mmol) 및 탄산세슘(2.64 g, 8.096 mmol)을 원료로, 중간체 I-3-1의 합성 방법에 따라 544 mg의 백색 고체를 제조하였고, 수율은 71 %이며, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.36 - 7.24 (m, 5H), 6.11 (s, 1H), 4.67 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.21 - 4.06 (m, 5H), 3.90 (dd, J = 11.1, 3.6 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 11.1, 4.6 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 13.7, 6.0 Hz, 1H), 3.02 (dd, J = 13.8, 7.7 Hz, 1H)이다.
(b) (S)-S-(2-((5-(1,3-디옥솔란-2-일)-6,7-디플루오로벤조[d]이속사졸-3-일)아미노)-3-페닐프로필)아세틸티오((S)-S-(2-((5-(1,3-dioxolane-2-yl)-6,7-difluorobenzo[d]isoxazol-3-yl)amino)-3-phenylpropyl) acetylthio)(I-4-15)
Figure 112020005326596-pct00102
중간체 I-3-15(520 mg, 1.383 mmol), 트리페닐포스핀(906 mg, 3.456 mmol), 디이소프로필아조디카르복실레이트(0.680 ml, 3.456 mmol) 및 티오아세트산(0.300 ml, 4.149 mmol)을 원료로, S-(2-((5-(1,3-디옥솔란-2-일)-6,7-디플루오로벤조[d]이속사졸-3-일)아미노)에틸)아세틸티오(I-4-1)의 합성 방법에 따라 500 mg의 담황색 고체를 제조하였고, 수율은 83 %이며, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 2H), 7.27 (t, J = 6.1 Hz, 3H), 6.11 (s, 1H), 4.92 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.22 - 4.10 (m, 5H), 3.28 (dd, J = 13.9, 5.4 Hz, 1H), 3.19 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.93 (dd, J = 13.9, 7.5 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H)이다.
(c) (S)-3-(5-(1,3-디옥솔란-2-일)-6,7-디플루오로벤조[d]이속사졸-3-일)-4-벤질티아졸-2-온((S)-3-(5-(1,3-dioxolan-2-yl)-6,7-difluorobenzo[d]isoxazol-3-yl)-4-benzylthiazol-2-one)(I-6-15)
Figure 112020005326596-pct00103
중간체 I-4-15(500 mg, 1.152 mmol), 수산화나트륨(92 mg, 2.304 mmol), 디티오트레이톨(89 mg, 0.575 mmol), N,N-카르보닐디이미다졸(373 mg, 2.304 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(141 mg, 1.152 mmol)을 원료로, 3-(5-(1,3-디옥솔란-2-일)-6,7-디플루오로벤조[d]이속사졸-3-일)테트라히드로티아졸-2-온(I-6-1)의 합성 방법에 따라 450 mg의 백색 고체를 제조하였고, 수율은 93 %이며, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 5H), 6.16 (s, 1H), 4.92 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.23 - 4.08 (m, 4H), 3.64 - 3.55 (m, 2H), 3.23 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.14 - 3.07 (m, 1H)이다.
(d) (S)-3-(4- 벤질 -2- 옥소티아졸 -3-일)- 6,7- 디플루오로벤조[d]이속사졸 -5-카르브알데히드((S)-3-(4-benzyl-2-oxothiazol-3-yl)-6,7-difluorobenzo[d] isoxazole-5-carbaldehyde)(I-7-15)
Figure 112020005326596-pct00104
중간체 I-6-15(300 mg, 0.718 mmol) 및 6 M의 염산(8 ml)을 원료로, 6,7-디플루오로-3-(2-옥소티아졸린-3-일)벤조[d]이속사졸-5-카르브알데히드(I-7-1)의 합성 방법에 따라 250 mg의 백색 고체를 제조하였고, 수율은 93 %이며, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.31 (s, 1H), 8.63 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 5H), 4.95 - 4.90 (m, 1H), 3.65 - 3.55 (m, 2H), 3.25 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.11 (dd, J = 13.3, 10.3 Hz, 1H)이다.
(e) 3-((S)-4-벤질-2-옥소티아졸-3-일)-6-((2R,6R)-2,6-디메틸모르폴린)-7-플루오로벤조[d]이속사졸-5-카르브알데히드(3-((S)-4-benzyl-2-oxothiazol-3-yl)-6-((2R,6R)-2,6-dimethylmorpholine)-7-fluorobenzo[d]isoxazole-5-carbaldehyde)(I-8-15)
Figure 112020005326596-pct00105
중간체 I-7-15(200 mg, 0.535 mmol), 2R, 6R-디메틸모르폴린(0.178 ml, 1.337 mmol), N, N-디이소프로필에틸아민(0.285 ml, 1.605 mmol)을 원료로, 6-((2R,6R)-2,6-디메틸모르폴린)-7-플루오로-3-(2-옥소티아졸린-3-일)벤조[d]이속사졸-5-카르브알데히드(I-8-1)의 합성 방법에 따라 177 mg의 담황색 고체를 제조하였고, 수율은 71 %이며, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.41 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 5H), 4.91 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.64 - 3.54 (m, 2H), 3.45 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 3.23 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.13 - 3.03 (m, 3H), 1.35 (d, J = 6.4 Hz, 6H)이다.
(f) (2R,4S,4aS)-8-((S)-4-벤질-2-옥소티아졸-3-일)-11-플루오로-2,4-메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸[4,5-g][1,4]옥사진[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온(화합물 15)
Figure 112020005326596-pct00106
중간체 I-8-15(166 mg, 0.354 mmol) 및 바비투르산(54 mg, 0.425 mmol)을 원료로, 화합물 1의 합성 방법에 따라 121 mg의 백색 고체를 제조하였고, 수율은 59 %이며, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.85 (s, 1H), 11.54 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 2H), 7.29 - 7.23 (m, 3H), 4.89 - 4.81 (m, 1H), 4.11 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.84 - 3.77 (m, 1H), 3.75 - 3.62 (m, 3H), 3.29 - 3.22 (m, 2H), 3.14 - 3.03 (m, 2H), 2.91 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 1.15 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.3 Hz, 3H); 13C NMR (151 MHz, DMSO) δ 171.36 (2), 168.12, 153.89 (dd, J = 13.0, 5.0 Hz), 153.39, 149.93, 136.72, 135.19, 133.69 (d, J = 239.3 Hz), 129.84 (2), 129.05 (2), 127.32, 122.97, 118.38, 107.83, 72.56, 72.11, 64.82, 62.04, 56.71 (d, J = 9.2 Hz), 53.31, 38.94, 36.95, 31.04, 18.60, 18.56; MS(ESI) m/z :[(M-1)-,578.1]이다.
실시예 16: (2R,4S,4aS)-8-((R)-5-에틸-2-옥소티아졸-3-일)-11-플루오로-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸[4,5-g][1,4]옥사진[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온((2R, 4S, 4aS )-8-((R)-5-ethyl-2-oxothiazol-3-yl)-11-fluoro-2,4-dimethyl-1,2,4,4a-tetra Hydro- 2'H , 6H-spiro [ isoxazole [4,5-g] [1,4] oxazine [4,3-a] quinoline -5,5'-pyrimidine]-2 ',4',6'(1'H, 3'H)-trion)(화합물 16)
(a) (S)-1-((5-(1,3- 디옥솔란 -2-일)-6,7- 디플루오로벤조[d]이속사졸 -3-일)아미노)sec-부탄올(S)-1-((5-(1,3-Dioxolane-2-yl)-6,7-difluorobenzo[d] isoxazol-3-yl)amino)sec-butanol)(I-3-16)
Figure 112020005326596-pct00107
중간체 A(600 mg, 2.429 mmol), N-클로로숙신이미드(389 mg, 2.914 mmol), (S)-1-아미노-2-부탄올(476 mg, 5.344 mmol) 및 탄산세슘(3.957 g, 12.145 mmol)을 원료로, 중간체 I-3-1의 합성 방법에 따라 403 mg의 백색 고체를 제조하였고, 수율은 53 %이며, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49 (dd, J = 5.4, 1.3 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.20 - 4.08 (m, 4H), 3.95 - 3.87 (m, 1H), 3.61 (ddd, J = 13.4, 7.0, 3.1 Hz, 1H), 3.29 (ddd, J = 13.2, 8.3, 4.6 Hz, 1H), 1.65 - 1.56 (m, 2H), 1.04 (t, J = 7.5 Hz, 3H)이다.
(b) (R)-S-(1-((5-(1,3-디옥솔란-2-일)-6,7-디플루오로벤조[d]이속사졸-3-일)아미노)2-부틸)아세틸티오((R)-S-(1-((5-(1,3-dioxolan-2-yl)-6,7-difluorobenzo[d]isoxazol-3-yl)amino)2-butyl)acetylthio)(I-4-16)
Figure 112020005326596-pct00108
중간체 I-3-16(385 mg, 1.226 mmol), 트리페닐포스핀(964 mg, 3.677 mmol), 디이소프로필아조디카르복실레이트(0.722 ml, 3.677 mmol) 및 티오아세트산(0.262 ml, 3.677 mmol)을 원료로, 중간체 I-4-1의 합성 방법에 따라 400 mg의 백색 고체를 제조하였고, 수율은 88 %이며, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.86 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.21 - 4.11 (m, 4H), 3.78 - 3.69 (m, 2H), 3.59 - 3.51 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.88 - 1.80 (m, 1H), 1.75 - 1.66 (m, 1H), 1.07 (t, J = 7.4 Hz, 3H)이다.
(c) (R)-3-(5-(디옥솔란-2-일)-6,7-디플루오로벤조[d]이속사졸-3-일)-5-에틸티아졸-2-온((R)-3-(5-(dioxolan-2-yl)-6,7-difluorobenzo[d]isoxazol-3-yl)-5-ethylthiazol-2-one)(I-6-16)
Figure 112020005326596-pct00109
중간체 I-4-16(400 mg, 1.075 mmol), 수산화나트륨(86 mg, 2.150 mmol), 디티오트레이톨(166 mg, 1.075 mmol), N,N-카르보닐디이미다졸(349 mg, 2.150 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(131 mg, 1.075 mmol)을 원료로, 중간체 I-6-1의 합성 방법에 따라 214 mg의 백색 고체를 제조하였고, 수율은 56 %이며, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.41 (dd, J = 10.8, 7.1 Hz, 1H), 4.23 - 4.08 (m, 4H), 4.04 (dd, J = 10.9, 6.5 Hz, 1H), 3.97 - 3.89 (m, 1H), 2.02 - 1.88 (m, 2H), 1.12 (t, J = 7.4 Hz, 3H)이다.
(d) (R)-3-(5-에틸-2- 옥소티아졸 -3-일)-6,7- 디플루오로벤조[d]이속사졸 -5-카르브알데히드((R)-3-(5-ethyl-2-oxothiazol-3-yl)-6,7-difluorobenzo[d]isoxazole-5-carbaldehyde)(I-7-16)
Figure 112020005326596-pct00110
중간체 I-6-16(200 mg, 0.562 mmol) 및 6 M의 염산(5 ml)을 원료로, 중간체 I-7-1의 합성 방법에 따라 170 mg의 백색 고체를 제조하였고, 수율은 97 %이며, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.30 (s, 1H), 8.64 (dd, J = 5.8, 1.8 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 10.9, 7.0 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 10.9, 6.5 Hz, 1H), 4.00 - 3.92 (m, 1H), 2.02 - 1.91 (m, 2H), 1.13 (t, J = 7.4 Hz, 3H)이다.
(e) 6-(( 2R,6R )-2,6-디메틸모르폴린)-3-((R)-5-에틸-2- 옥소티아졸 -3-일)-7-플루오로벤조[d]이속사졸-5-카르브알데히드(6-((2R, 6R)-2,6-dimethylmorpholine)-3-((R)-5-ethyl-2-oxothiazol-3-yl)-7-fluorobenzo[d]isoxazole-5-carbaldehyde)(I-8-16)
Figure 112020005326596-pct00111
중간체 I-7-16(170 mg, 0.545 mmol), 2R, 6R-디메틸모르폴린(0.182 ml, 1.362 mmol), N, N-디이소프로필에틸아민(0.280 ml, 1.635 mmol)을 원료로, 중간체 I-8-1의 합성 방법에 따라 154 mg의 황백색 고체를 제조하였고, 수율은 69 %이며, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.40 (s, 1H), 8.50 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 10.9, 7.0 Hz, 1H), 4.29 - 4.21 (m, 2H), 4.02 (dd, J = 10.9, 6.5 Hz, 1H), 3.98 - 3.90 (m, 1H), 3.43 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 3.05 (dd, J = 11.9, 4.7 Hz, 2H), 2.00 - 1.88 (m, 2H), 1.34 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.12 (t, J = 7.4 Hz, 3H)이다.
(f) (2R,4S,4aS)-8-((R)-5-에틸-2-옥소티아졸-3-일)-11-플루오로-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸[4,5-g][1,4]옥사진[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온(화합물 16)
Figure 112020005326596-pct00112
중간체 I-8-16(150 mg, 0.368 mmol) 및 바비투르산(57 mg, 0.442 mmol)을 원료로, 화합물 1의 합성 방법에 따라 130 mg의 백색 고체를 제조하였고, 수율은 68 %이며, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.73 (s, 2H), 7.41 (s, 1H), 4.35 (dd, J = 10.4, 6.7 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.04 - 3.99 (m, 1H), 3.98 - 3.90 (m, 2H), 3.86 - 3.73 (m, 1H), 3.70 - 3.61 (m, 2H), 3.15 - 3.00 (m, 1H), 2.89 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 1.89 - 1.84 (m, 1H), 1.82 - 1.71 (m, 1H), 1.13 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.97 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.3 Hz, 3H); 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 171.39, 171.21, 168.15, 154.05, 153.95, 149.94, 135.25, 133.75 (d, J = 239.0 Hz), 122.81, 118.59, 107.33, 72.60, 72.13, 64.82, 56.75 (d, J = 9.2 Hz), 54.64, 53.31, 45.30, 38.98, 28.49, 18.64, 18.60, 11.82; MS (ESI) m/z: [(M-1)-,516.1]이다.
실시예 17: N-(((S)-3-((2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-1,1',2,3',4,4a,4',6'-옥타히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸[4,5-g][1,4]옥사진[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-일)-2-옥소티아졸-5-일)메틸)아세트아미드(N-(((S)-3-((2R, 4S, 4aS )-11- fluoro -2,4- dimethyl -2',4',6'- trioxo -1,1',2,3', 4,4a,4',6'-octahydro-2'H, 6H- spiro [ isoxazole [4,5-g] [1,4] oxazine [4,3-a] quinoline-5, 5'- pyrimidin ]-8- yl )-2- oxothiazol -5- yl ) methyl) acetamide )(화합물 17)
(a) (2R,4S,4aS)-8-((S)-5-(아미노메틸)-2-옥소티아졸-3-일)-11-플루오로-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸[4,5-g][1,4]옥사진[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온((2R, 4S, 4aS )-8-((S)-5-(aminomethyl)-2-oxothiazol-3-yl)-11-fluoro-2,4-dimethyl-1,2,4, 4a- tetrahydro -2'H, 6H- spiro [ isoxazole [4,5-g] [1,4] oxazine [4,3-a] quinoline -5,5'-pyrimidine]-2',4',6' (1'H, 3'H)-trion)(I-3-17)
Figure 112020005326596-pct00113
실온 하에서, (2R,4S,4aS)-8-((R)-5-(아지도메틸)-2-옥소티아졸-3-일)-11-플루오로-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸[4,5-g][1,4]옥사진[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온(화합물 10)(50 mg, 0.092)을 5 ml의 테트라히드로푸란과 1 ml의 물의 혼합 용매에 넣고, 트리페닐포스핀(29 mg, 0.110 mmol)을 넣어 실온에서 12시간 동안 교반하며, TLC로 완전히 반응되는 것을 모니터링하고, 물 및 에틸아세테이트를 넣어 추출하며, 유기층을 합병하여 물로 세척하고, 포화식염수로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축하여 칼럼 크로마토그래피[디클로로메탄:메탄올 = 10:1]에 의해 35 mg의 백색 고체를 얻으며, 수율은 74 %이고, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.43 (s, 1H), 4.29 (dd, J = 10.4, 7.0 Hz, 1H), 4.15 - 4.02 (m, 3H), 3.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.83　- 3.74 (s, 1H), 3.71 - 3.59 (m, 2H), 3.15 - 3.07 (m, 1H), 3.01 (dd, J = 13.0, 6.3 Hz, 1H), 2.95 - 2.84 (m, 2H), 1.14 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.4 Hz, 3H)이다.
(b) N-(((S)-3-((2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-2',4',6'-트리옥소-1,1',2,3',4,4a,4',6'-옥타히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸[4,5-g][1,4]옥사진[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-8-일)-2-옥소티아졸-5-일)메틸)아세트아미드(화합물 17)
Figure 112020005326596-pct00114
실온 하에서, 중간체 I-3-17 (35 mg, 0.067 mmol)을 5 ml의 테트라히드로푸란에 넣고, 교반하여 용해시키며, N, N-디이소프로필에틸아민(0.018 ml, 0.101 mmol)과 아세트산 무수물(0.007 ml, 0.074 mmol)을 순차적으로 넣고, 1시간 후, TLC로 완전히 반응되는 것을 모니터링하며, 물 및 에틸아세테이트를 넣어 추출하고, 유기층을 합병하여 물로 세척하며, 포화식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하며, 감압 농축하여 칼럼 크로마토그래피[디클로로메탄:메탄올 = 10:1]에 의해 30 mg의 황색 고체를 얻고, 수율은 80 %이며, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.82 (s, 1H), 11.50 (s, 1H), 8.30 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 4.30 (dd, J = 10.7, 7.1 Hz, 1H), 4.16 - 4.03 (m, 3H), 3.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.83 - 3.75 (m, 1H), 3.71 - 3.59 (m, 2H), 3.44 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.15 - 3.05 (m, 1H), 2.91 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 1.82 (s, 3H), 1.15 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.4 Hz, 3H); 13C NMR (151 MHz, DMSO) δ 171.40, 171.00, 170.34, 168.16, 153.99 (d, J = 13.0 Hz), 153.92, 149.98, 135.24, 133.72 (d, J = 239.1 Hz), 122.86, 118.70, 107.32, 72.59, 72.14, 64.84, 56.73 (d, J = 8.9 Hz), 53.34, 52.57, 43.06, 42.42, 38.97, 22.94, 18.65, 18.62; MS(EI) m/z :[M+,560]이다.
실시예 18: (2R,4S,4aS)-2,4-디메틸-8-((S)-5-메틸-2-옥소티아졸-3-일)-2',4',6'-트리옥소-1,1',2,3',4,4a,4',6'-옥타히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸[4,5-g][1,4]옥사진[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-11-니트릴((2R, 4S, 4aS )-2,4-dimethyl-8-((S)-5-methyl-2-oxothiazol-3-yl)-2',4',6'-trioxo-1, 1',2,3',4,4a, 4',6'-octahydro-2'H, 6H- spiro [ isoxazole [4,5-g] [1,4] oxazine [4,3-a] quinoline-5,5'-pyrimidine]-11-nitrile)(화합물 18)
(a) 2,6- 디플루오로 -3- 시아노벤즈알데히드 (2,6- difluoro -3-cyanobenzaldehyde)(I-1-18)
Figure 112020005326596-pct00115
실온 하에서, 2 M의 리튬디이소프로필아미드의 테트라히드로푸란 용액(14 ml, 28.04 mmol)을 20 ml의 건조한 테트라히드로푸란에 넣고, 아르곤 가스 보호 하에서, -80 ℃까지 냉각시키며, 2,6-디플루오로벤조니트릴(3.00 g, 21.57 mmol)의 테트라히드로푸란 용액을 천천히 적가하고, 5분 후, N,N-디메틸포름아미드(5.00 ml, 64.71 mmol)를 천천지 적가하며, 5분 후, TLC로 완전히 반응되는 것을 모니터링하고, 포화 염화암모늄을 넣어 반응을 퀀칭시키며, 실온까지 승온시키고, 물 및 에틸아세테이트를 넣어 추출하며, 유기층을 합병하여 물로 세척하고, 포화식염수로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축하여 칼럼 크로마토그래피[석유에테르:에틸아세테이트 = 2:1]에 의해 1.72 g의 무색 오일상 물질을 얻으며, 수율은 48 %이며, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.32 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.20 (ddd, J = 8.9, 7.8, 6.2 Hz, 1H), 7.27 - 7.22 (m, 1H)이다.
(b) 3-(1,3- 디옥솔란 -2-일)-2,6- 디플루오로벤조니트릴 (3-(1,3- dioxolan -2-yl)-2,6-difluorobenzonitrile)(I-2-18)
Figure 112020005326596-pct00116
실온 하에서, 중간체 I-1-18(2.00 g, 11.97 mmol)을 15 ml의 톨루엔에 넣고, 교반하여 용해시키며, 에틸렌글리콜(2.00 ml, 35.92 mmol)과 P-톨루엔술폰산 일수화물(227 mg, 1.197 mmol)을 넣고, 워터 트랩(water trap)을 장착하며, 110 ℃까지 승온시켜 3시간 동안 반응시키고, TLC로 완전히 반응되는 것을 모니터링하며, 실온까지 냉각시키고, 물 및 에틸아세테이트를 넣어 추출하며, 유기층을 합병하여 물로 세척하고, 포화식염수로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축하여 칼럼 크로마토그래피[석유에테르:에틸아세테이트 = 4:1]에 의해 1.92 g의 무색 오일상 물질을 얻으며, 수율은 76 %이고, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 - 7.79 (m, 1H), 7.12 - 7.06 (m, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.18 - 4.07 (m, 4H)이다.
(c) 3-(1,3- 디옥솔란 -2-일)-2,6- 디플루오로 -5- 포르밀벤조니트릴 (3-(1,3-dioxolane-2-yl)-2,6-difluoro-5-formylbenzonitrile)(I-3-18)
Figure 112020005326596-pct00117
실온 하에서, 2 M의 리튬디이소프로필아미드의 테트라히드로푸란 용액(7.7 ml, 15.41 mmol)을 15 ml의 건조한 테트라히드로푸란에 넣고, 아르곤 가스 보호 하에서, -80 ℃까지 냉각시키며,중간체 I-2-18(2.71 g, 12.84 mmol)의 테트라히드로푸란 용액을 천천히 적가하고, 30분 후, N,N-디메틸포름아미드(2.97 ml, 38.52 mmol)를 천천히 적가하며, 30분 후, TLC로 완전히 반응되는 것을 모니터링하고, 포화 염화암모늄을 넣어 반응을 퀀칭하며, 실온까지 냉각시키고, 물 및 에틸아세테이트를 넣어 추출하며, 유기층을 합병하여 물로 세척하고, 포화식염수로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축하여 칼럼 크로마토그래피[석유에테르:에틸아세테이트 = 5:1]에 의해 1.95 g의 무색 오일상 물질을 얻으며, 수율은 64 %이고, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.31 (s, 1H), 8.36 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.21 - 4.06 (m, 4H)이다.
(d) 3-(1,3- 디옥솔란 -2-일)-2,6- 디플루오로 -5-(( 옥심 ) 메틸 )벤조니트릴(3-(1,3-dioxolane-2-yl)-2,6-difluoro-5-((oxime)methyl)benzonitrile)(I-4-18)
Figure 112020005326596-pct00118
아이스 배스 조건 하에서, 중간체 I-3-18(700 mg, 2.929 mmol)을 20 ml의 메탄올에 넣고, 교반하여 용해시키며, 히드록실아민히드로클로라이드(224 mg, 3.222 mmol)와 피리딘(0.31 ml, 3.808 mmol)을 순차적으로 넣고, 실온까지 승온시켜 1시간 동안 교반하며, TLC로 완전히 반응되는 것을 모니터링하고, 물 및 에틸아세테이트를 넣어 추출하며, 유기층을 합병하여 물로 세척하고, 포화식염수로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축하여 칼럼 크로마토그래피[석유에테르: 에틸아세테이트 = 2:1]에 의해 720 mg의 백색 고체를 얻으며, 수율은 96 %이고, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (s, 1H), 8.23 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.17 - 4.05 (m, 4H)이다.
(e) (R)-3-시아노-5-(1,3-디옥솔란-2-일)-2,4-디플루오로-N'-히드록시-N-(2-히드록시프로필)벤즈아미딘((R)-3-cyano-5-(1,3-dioxolane-2-yl)-2,4-difluoro-N'-hydroxy-N-(2-hydroxypropyl) benzamidine)(I-9-18)
Figure 112020005326596-pct00119
실온 하에서, 중간체 I-4-18(800 mg, 3.149 mmol)을 20 ml의 N,N-디메틸포름아미드에 넣고, 교반하여 용해시키며, N-클로로숙신이미드(463 mg, 3.464 mmol)를 넣고, 40 ℃까시 승온시켜 30분 동안 반응시키며, TLC로 완전히 반응되는 것을 모니터링하고, 반응액을 0 ℃까지 냉각시키며, (R)-(-)-1-아미노-2-프로판올(0.545 ml, 6.928 mmol)을 천천히 적가하고, 10분 후, TLC로 완전히 반응되는 것을 모니터링하며, 물 및 에틸아세테이트를 넣어 추출하고, 유기층을 합병하여 물로 세척하며, 포화식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하며, 감압 농축하여 칼럼 크로마토그래피[석유에테르:에틸아세테이트 = 1:3]에 의해 456 mg의 황색 분말을 얻고, 수율은 44 %이며, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.77 (s, 1H), 4.18 - 4.05 (m, 4H), 3.82 - 3.75 (m, 1H), 2.97 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 2.87 - 2.80 (m, 1H), 1.11 (d, J = 6.3 Hz, 3H)이다.
(f) (R)-6- 플루오로 -5- 포르밀 -3-((2-히드록시프로필)아미노)벤조[d]이속사졸-7-니트릴((R)-6-fluoro-5-formyl-3-((2-hydroxypropyl)amino)benzo[d]isoxazole-7-nitrile)(I-11-18)
Figure 112020005326596-pct00120
실온 하에서, 중간체 I-9-18(443 mg, 1.354 mmol)을 30 ml의 1,4-디옥산에 넣고, 6 M의 염산(8 ml)을 넣으며, 35 ℃까지 승온시켜 2시간 동안 교반하고, TLC로 완전히 반응되는 것을 모니터링하며, 반응액을 0 ℃까지 냉각시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 넣어 pH 값을 9로 조절하며, 30분 동안 교반하고, TLC로 완전히 반응되는 것을 모니터링하, 물 및 에틸아세테이트를 넣어 추출하며, 유기층을 합병하여 물로 세척하며, 포화식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하며, 감압 농축하여 칼럼 크로마토그래피[석유에테르:에틸아세테이트 = 1:3]에 의해 150 mg의 황색 분말을 얻고, 수율은 42 %이며, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.17 (s, 1H), 8.90 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.97 - 3.87 (m, 1H), 3.17 (td, J = 6.0, 2.2 Hz, 2H), 1.13 (d, J = 6.2 Hz, 3H)이다.
(g) 6-(( 2R,6R )-2,6-디메틸모르폴린)-5- 포르밀 -3- (((R)-2-히드록시프로필) 아미노)벤조[d]이속사졸-7-니트릴(6-((2R, 6R)-2,6- dimethylmorpholine )-5- formyl -3-(((R)-2-hydroxypropyl)amino)benzo[d]isoxazole-7-nitrile)(I-12-18)
Figure 112020005326596-pct00121
실온 하에서, 중간체 I-11-18(150 mg, 0.570 mmol)을 20 ml의 아세토니트릴에 넣고, 2R, 6R-디메틸모르폴린(0.090 ml, 0.684 mmol)과 N, N-디이소프로필에틸아민(0.200 ml, 1.140 mmol)을 넣으며, 40 ℃까지 승온시켜 2시간 동안 교반하고, TLC로 완전히 반응되는 것을 모니터링하며, 실온까지 냉각시키고, 직접 교반된샘플 칼럼 크로마토그래피[석유에테르:에틸아세테이트 = 2:3]에 의해 162 mg의 담황색 고체를 얻으며, 수율은 79 %이고, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.18 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 5.28 - 5.24 (m, 1H), 4.36 - 4.28 (m, 2H), 4.24 - 4.16 (m, 1H), 3.75 (dd, J = 12.3, 3.0 Hz, 2H), 3.60 - 3.54 (m, 1H), 3.32 - 3.22 (m, 3H), 1.33 (d, J = 6.4 Hz, 9H)이다.
(h) S-((S)-1-((7- 시아노 -6-(( 2R,6R )-2,6-디메틸모르폴린)-5- 포르밀벤조[d] 이속사졸-3-일)아미노)프로판-2-일)아세틸티오(S-((S)-1-((7-cyano-6-((2R, 6R)-2,6-dimethylmorpholine)-5-formylbenzo[d]isoxazole-3-yl)amino)propan-2-yl) acetylthio)(I-13-18)
Figure 112020005326596-pct00122
중간체 I-12-18(368 mg, 1.027 mmol), 트리페닐포스핀(808 mg, 3.082 mmol), 디이소프로필아조디카르복실레이트(0.610 ml, 3.082 mmol) 및 티오아세트산(0.220 ml, 3.082 mmol)을 원료로, S-(2-((5-(1,3-디옥솔란-2-일)-6,7-디플루오로벤조[d]이속사졸-3-일)아미노)에틸)아세틸티오(I-4-1)의 합성 방법에 따라 150 mg의 담황색 고체를 제조하였고, 수율은 35 %이며, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.19 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 5.14 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.36 - 4.28 (m, 2H), 3.95 - 3.86 (m, 1H), 3.75 (dd, J = 12.2, 2.7 Hz, 2H), 3.72 - 3.65 (m, 1H), 3.55 - 3.45 (m, 1H), 3.25 (dd, J = 12.4, 5.8 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.43 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.33 (d, J = 6.4 Hz, 6H)이다.
(i) 6-(( 2R,6R )-2,6-디메틸모르폴린)-5- 포르밀 -3- ((S)-5-메틸-2-옥소티아졸- 3-일)벤조[d]이속사졸-7-니트릴(6-((2R, 6R)-2,6- dimethylmorpholine )-5- formyl -3-((S)-5-methyl-2-oxothiazol-3-yl)benzo[d]isoxazole-7-nitrile)(I-15-18)
Figure 112020005326596-pct00123
중간체 I-13-18(150 mg, 0.360 mmol), 수산화나트륨(29 mg, 0.720 mmol), 디티오트레이톨(28 mg, 0.180 mmol), N,N-카르보닐디이미다졸(117 mg, 0.720 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(44 mg, 0.360 mmol)을 원료로, 3-(5-(1,3-디옥솔란-2-일)-6,7-디플루오로벤조[d]이속사졸-3-일)테트라히드로티아졸-2-온(I-6-1)의 합성 방법에 따라 52 mg의 백색 고체를 제조하였고, 수율은 62 %이며, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.06 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 4.42 (dd, J = 10.9, 6.9 Hz, 1H), 4.38 - 4.32 (m, 2H), 4.15 - 4.09 (m, 1H), 3.96 (dd, J = 10.8, 6.5 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 12.9, 3.0 Hz, 2H), 3.22 (dd, J = 12.6, 5.8 Hz, 2H), 1.65 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.32 (d, J = 6.4 Hz, 6H)이다.
(j) (2R,4S,4aS)-2,4-디메틸-8-((S)-5-메틸-2-옥소티아졸-3-일)-2',4',6'-트리옥소-1,1',2,3',4,4a,4',6'-옥타히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸[4,5-g][1,4]옥사진[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-11-니트릴(화합물 18)
Figure 112020005326596-pct00124
중간체 I-15-18(66 mg, 0.165 mmol) 및 바비투르산(25 mg, 0.198 mmol)을 원료로, 화합물 1의 합성 방법에 따라 52 mg의 담황색 고체를 제조하였고, 수율은 62 %이며, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.82 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 4.56 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 10.6, 7.0 Hz, 1H), 4.20 (dt, J = 13.5, 6.7 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.94 - 3.80 (m, 2H), 3.77 - 3.71 (m, 1H), 3.66 (dq, J = 12.6, 6.2 Hz, 1H), 3.27 (dd, J = 14.6, 10.3 Hz, 1H), 2.86 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.50 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.19 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.3 Hz, 3H); 13C NMR (151 MHz, DMSO) δ 171.28, 170.54, 167.69, 166.16, 153.64, 150.99, 149.47, 127.39, 121.17, 115.08, 104.49, 75.88, 72.40, 72.23, 65.45, 56.01, 55.96, 52.20, 38.52, 37.76, 20.18, 18.09, 17.71; MS(ESI) m/z :[(M-1)-,509.2]이다.
실시예 19: (2R,4S,4aS)-8-((S)-5-에틸-2-옥소티아졸-3-일)-11-플루오로-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸[4,5-g][1,4]옥사진[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온 ((2R, 4S, 4aS )-8-((S)-5-ethyl-2-oxothiazol-3-yl)-11-fluoro-2,4-dimethyl-1,2,4,4a-tetra Hydro- 2'H , 6H-spiro [ isoxazole [4,5-g] [1,4] oxazine [4,3-a] quinoline -5,5'-pyrimidine]-2 ',4',6'(1'H, 3'H)-trion)(화합물 19)
(a) (R)-1-((5-(1,3-디옥솔란-2-일)-6,7-디플루오로벤조[d]이속사졸-3-일)아미노)sec-부탄올((R)-1-((5-(1,3-dioxolan-2-yl)-6,7-difluorobenzo[d]isoxazol-3-yl) amino)sec-butanol)(I-3-1)
Figure 112020005326596-pct00125
중간체 A(500 mg, 2.024 mmol), N-클로로숙신이미드(324 mg, 2.429 mmol), (R)-1-아미노-2-부탄올((R)-1-amino-2-butanol)(540 mg, 6.072 mmol) 및 탄산세슘(2.64 g, 8.096 mmol)을 원료로, 중간체 I-3-1의 합성 방법에 따라 292 mg의 백색 고체를 제조하였고, 수율은 46 %이며, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49 (dd, J = 5.4, 1.3 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.20 - 4.08 (m, 4H), 3.95 - 3.87 (m, 1H), 3.61 (ddd, J = 13.4, 7.0, 3.1 Hz, 1H), 3.29 (ddd, J = 13.2, 8.3, 4.6 Hz, 1H), 1.65 - 1.56 (m, 2H), 1.04 (t, J = 7.5 Hz, 3H)이다.
(b) (S)-S-(1-((5-(1,3-디옥솔란-2-일)-6,7-디플루오로벤조[d]이속사졸-3-일)아미노)2-부틸)아세틸티오((S)-S-(1-((5-(1,3-dioxolan-2-yl)-6,7-difluorobenzo[d]isoxazol-3-yl)amino)2-butyl)acetylthio)(I-4-19)
Figure 112020005326596-pct00126
중간체 I-3-19(280 mg, 0.891 mmol), 트리페닐포스핀(701 mg, 2.674 mmol), 디이소프로필아조디카르복실레이트(0.530 ml, 2.674 mmol) 및 티오아세트산(0.190 ml, 2.674 mmol)을 원료로, S-(2-((5-(1,3-디옥솔란-2-일)-6,7-디플루오로벤조[d]이속사졸-3-일)아미노)에틸)아세틸티오(I-4-1)의 합성 방법에 따라 282 mg의 백색 고체를 제조하였고, 수율은 85 %이며, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.02 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.18 - 4.06 (m, 4H), 3.75 - 3.63 (m, 2H), 3.54 - 3.46 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.82 - 1.76 (m, 1H), 1.70 - 1.61 (m, 1H), 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H)이다.
(c) (S)-3-(5-( 디옥솔란 -2-일)- 6,7-디플루오로벤조[d]이속사졸-3-일)-5-에틸티아졸-2-온((S)-3-(5-(dioxolan-2-yl)-6,7-difluorobenzo[d]isoxazol-3-yl)-5-ethylthiazol-2-one)(I-6-19)
Figure 112020005326596-pct00127
중간체 I-4-19(330 mg, 0.891 mmol), 수산화나트륨(71 mg, 1.782 mmol), 디티오트레이톨(137 mg, 0.891 mmol), N,N-카르보닐디이미다졸(289 mg, 1.782 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(109 mg, 0.891 mmol)을 원료로, 3-(5-(1,3-디옥솔란-2-일)-6,7-디플루오로벤조[d]이속사졸-3-일)테트라히드로티아졸-2-온(I-6-1)의 합성 방법에 따라 180 mg의 백색 고체를 제조하였고, 수율은 57 %이며, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 (dd, J = 5.9, 1.8 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.40 (dd, J = 10.9, 7.1 Hz, 1H), 4.22 - 4.08 (m, 4H), 4.04 (dd, J = 10.9, 6.5 Hz, 1H), 3.93 (dt, J = 13.4, 6.5 Hz, 1H), 2.02 - 1.89 (m, 2H), 1.12 (t, J = 7.4 Hz, 3H)이다.
(d) (S)-3-(5-에틸-2- 옥소티아졸 -3-일)-6,7- 디플루오로벤조[d]이속사졸 -5-카르브알데히드((S)-3-(5-ethyl-2-oxothiazol-3-yl)-6,7-difluorobenzo[d]isoxazole-5-carbaldehyde)(I-7-19)
Figure 112020005326596-pct00128
중간체 I-6-19(125 mg, 0.351 mmol) 및 6 M의 염산(3 ml)을 원료로, 6,7-디플루오로-3-(2-옥소티아졸린-3-일)벤조[d]이속사졸-5-카르브알데히드(I-7-1)의 합성 방법에 따라 100 mg의 백색 고체를 제조하였고, 수율은 91 %이며, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.30 (s, 1H), 8.63 (dd, J = 5.8, 1.8 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 10.9, 7.0 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 10.9, 6.5 Hz, 1H), 3.96 (dt, J = 13.3, 6.5 Hz, 1H), 2.03 - 1.89 (m, 2H), 1.13 (t, J = 7.4 Hz, 3H)이다.
(e) 6-(( 2R,6R )-2,6-디메틸모르폴린)-3-((S)-5-에틸-2- 옥소티아졸 -3-일)-7-플루오로벤조[d]이속사졸-5-카르브알데히드(6-((2R, 6R)-2,6-dimethylmorpholine)-3-((S)-5-ethyl-2-oxothiazol-3-yl)-7-fluorobenzo[d]isoxazole-5-carbaldehyde)(I-8-19)
Figure 112020005326596-pct00129
중간체 I-7-19(100 mg, 0.320 mmol), 2R, 6R-디메틸모르폴린(0.110 ml, 0.800 mmol), N, N-디이소프로필에틸아민(0.164 ml, 0.960 mmol)을 원료로, 6-((2R,6R)-2,6-디메틸모르폴린)-7-플루오로-3-(2-옥소티아졸린-3-일)벤조[d]이속사졸-5-카르브알데히드(I-8-1)의 합성 방법에 따라 80 mg의 황백색 고체를 제조하였으며, 수율은 61 %이며, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.40 (s, 1H), 8.50 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 10.8, 7.0 Hz, 1H), 4.29 - 4.21 (m, 2H), 4.02 (dd, J = 10.8, 6.6 Hz, 1H), 3.94 (dt, J = 13.4, 6.5 Hz, 1H), 3.44 (dt, J = 5.3, 2.4 Hz, 2H), 3.05 (dd, J = 11.4, 5.0 Hz, 2H), 2.02 - 1.90 (m, 2H), 1.34 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.12 (t, J = 7.4 Hz, 3H)이다.
(f) (2R,4S,4aS)-8-((S)-5-에틸-2-옥소티아졸-3-일)-11-플루오로-2,4-디메틸-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸[4,5-g][1,4]옥사진[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온(화합물 19)
Figure 112020005326596-pct00130
중간체 I-8-19(75 mg, 0.184 mmol) 및 바비투르산(28 mg, 0.221 mmol)을 원료로, 화합물 1의 합성 방법에 따라 63 mg의 담황색 고체를 제조하였고, 수율은 66 %이며, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.69 (s, 2H), 7.41 (s, 1H), 4.34 (dd, J = 10.6, 7.0 Hz, 1H), 4.11 - 4.03 (m, 2H), 3.95 (dd, J = 11.3, 7.6 Hz, 2H), 3.82 - 3.74 (m, 1H), 3.70 - 3.59 (m, 2H), 3.15 - 3.06 (m, 1H), 2.90 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 1.88 (dd, J = 7.4, 6.1 Hz, 1H), 1.83 - 1.72 (m, 1H), 1.14 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.97 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.3 Hz, 3H); 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 171.40, 171.17, 168.13, 154.00 (d, J = 13.0 Hz), 153.90, 149.98, 135.25, 133.76 (d, J = 239.1 Hz), 122.85, 118.62, 107.33, 72.57, 72.13, 64.83, 56.73 (d, J = 9.3 Hz), 54.80, 53.37, 45.52, 38.98, 28.05, 18.63, 18.59, 11.93; MS (ESI) m/z: [(M-1)-,516.1]이다.
실시예 20: (2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-((R)-5-((메틸술포닐)메틸)-2-옥소티아졸-3-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸[4,5-g][1,4]옥사진[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온((2R, 4S, 4aS)-11-Fluoro-2,4-dimethyl-8-((R)-5-((methylsulfonyl) methyl)-2- oxothiazol -3-yl)-1, 2,4,4a- tetrahydro - 2'H , 6H- spiro [ isoxazole [4,5-g] [1,4] oxazine [4,3-a] quinoline-5,5'-pyrimidine]-2',4',6'(1'H, 3'H )- trion )(화합물 20)
(a) (R)-(3-(5-(1,3-디옥솔란-2-일)-6,7-디플루오로벤조[d]이속사졸-3-일)-2-옥소티아졸-5-일)메틸메실레이트((R)-(3-(5-(1,3-Dioxolane-2-yl)-6,7-difluorobenzo[d]isoxazol-3-yl)-2-oxothiazole-5-yl)mesylate)(I-1-20)
Figure 112020005326596-pct00131
중간체 I-8-6(462 mg, 1.290 mmol), 메탄술포닐클로라이드(0.150 ml, 1.94 mmol) 및 N, N-디이소프로필에틸아민(0.427 ml, 2.580 mmol)을 원료로, 중간체 I-3-10의 합성 방법에 따라 540 mg의 무색 오일상 물질을 제조하였고, 수율은 96 %이며, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (dd, J = 5.9, 1.6 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.53 - 4.41 (m, 3H), 4.34 (dd, J = 11.7, 3.0 Hz, 1H), 4.26 - 4.22 (m, 1H), 4.22 - 4.09 (m, 4H), 3.12 (s, 3H)이다.
(b) (R)-3-(5-(1,3- 디옥솔란 -2-일)-6,7- 디플루오로벤조[d]이속사졸 -3-일)-5-((메틸티오)메틸)티아졸-2-온((R)-3-(5-(1,3-dioxolan-2-yl)-6,7-difluorobenzo [d] isoxazol-3-yl)-5-((methylthio)methyl)thiazol-2-one)(I-2-20)
Figure 112020005326596-pct00132
실온 하에서, 중간체 I-1-20(355 mg, 0.813 mmol)을 5 ml의 N,N-디메틸포름아미드에 넣고, 아이스 배스 조건 하에서, 20 %의 나트륨메틸메르캅티드 수용액(0.570 ml)을 적가하며, 실온에서 1시간 동안 교반하고, TLC로 완전히 반응되는 것을 모니터링하며, 물 및 에틸아세테이트를 넣어 추출하고, 유기층을 합병하여 물로 세척하며, 포화식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하며, 감압 농축하여 칼럼 크로마토그래피[석유에테르:에틸아세테이트 = 3:1]에 의해 139 mg의 무색 오일상 물질을 얻고, 수율은 43 %이며, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (dd, J = 5.8, 1.7 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.45 (dd, J = 11.3, 7.0 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 11.3, 4.9 Hz, 1H), 4.23 - 4.07 (m, 5H), 3.04 - 2.92 (m, 2H), 2.23 (s, 3H)이다.
(c) (R)-3-(5-(1,3- 디옥솔란 -2-일)-6,7- 디플루오로벤조[d]이속사졸 -3-일)-5-((메틸술포닐)메틸)티아졸-2-온((R)-3-(5-(1,3-dioxolan-2-yl)-6,7-difluorobenzo [d] isoxazol-3-yl)-5-((methylsulfonyl)methyl)thiazol-2-one)(I-3-20)
Figure 112020005326596-pct00133
실온 하에서, 중간체 I-2-20(139 mg, 0.358 mmol)을 4 ml의 메탄올과 1 ml의 물의 혼합액에 용해시키고, 아이스 배스 조건 하에서, 텅스텐산나트륨 수화물(12 mg, 0.036 mmol)과 과산화수소수(3 ml)를 순차적으로 넣어 30분 동안 교반하며, TLC로 완전히 반응되는 것을 모니터링하고, 과량의 티오황산나트륨을 넣어 반응을 퀀칭시키며, 물 및 에틸아세테이트를 넣어 추출하고, 유기층을 합병하여 물로 세척하며, 포화식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하며, 감압 농축하여 칼럼 크로마토그래피[석유에테르:에틸아세테이트 = 3:1]에 의해 62 mg의 무색 오일상 물질을 얻고, 수율은 41 %이며, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (dd, J = 5.8, 1.7 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.59 - 4.50 (m, 2H), 4.39 (dd, J = 10.8, 4.3 Hz, 1H), 4.20 - 4.06 (m, 4H), 3.63 (dd, J = 13.9, 7.3 Hz, 1H), 3.53 (dd, J = 13.9, 6.0 Hz, 1H), 3.06 (s, 3H)이다.
(d) (R)-6,7- 디플루오로 -3- (5-((메틸술포닐)메틸) -2- 옥소티아졸 -3-일) 벤 조[d]이속사졸-5-카르브알데히드((R)-6,7-difluoro-3-(5-((methylsulfonyl) methyl)-2-oxothiazol-3-yl)benzo[d]isoxazole-5-carbaldehyde)(I-4-20)
Figure 112020005326596-pct00134
중간체 I-3-20(60 mg, 0.143 mmol) 및 염산(2 ml)을 원료로, 중간체 I-7-1의 합성 방법에 따라 53 mg의 백색 고체를 제조하였고, 수율은 98 %이며, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.32 (s, 1H), 8.56 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.63 - 4.54 (m, 2H), 4.44 (dd, J = 9.6, 2.9 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 14.2, 7.9 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 13.8, 5.1 Hz, 1H), 3.09 (s, 3H)이다.
(e) 6-(( 2R,6R )-2,6-디메틸모르폴린)-7- 플루오로 -3- ((R)-5-((메틸술포닐)메 틸)-2-옥소티아졸-3-일)벤조[d]이속사졸-5-카르브알데히드(6-((2R, 6R)-2,6-dimethylmorpholine)-7-fluoro-3-((R)-5-((methylsulfonyl)methyl)-2-oxothiazol-3-yl )benzo[d]isoxazole-5-carbaldehyde)(I-5-20)
Figure 112020005326596-pct00135
중간체 I-5-20(50 mg, 0.133 mmol), 2R, 6R-디메틸모르폴린(0.036 ml, 0.266 mmol), N, N-디이소프로필에틸아민(0.066 ml, 0.399 mmol)을 원료로, 중간체 I-8-1의 합성 방법에 따라 42 mg의 백색 고체를 제조하였고, 수율은 67 %이며, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.41 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 4.62 - 4.52 (m, 2H), 4.42 (dd, J = 10.5, 3.5 Hz, 1H), 4.30 - 4.22 (m, 2H), 3.66 (dd, J = 13.8, 7.6 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 14.2, 5.8 Hz, 1H), 3.45 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.11 - 3.03 (m, 5H), 1.35 (d, J = 6.5 Hz, 6H)이다.
(f) (2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-((R)-5-((메틸술포닐)메틸)-2-옥소티아졸-3-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸[4,5-g][1,4]옥사진[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온(화합물 20)
Figure 112020005326596-pct00136
중간체 I-5-20(40 mg, 0.085 mmol) 및 바비투르산(12 mg, 0.093 mmol)을 원료로, 화합물 1의 합성 방법에 따라 30 mg의 담황색 고체를 제조하였고, 수율은 60 %이며, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.84 (s, 1H), 11.47 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 4.67 - 4.58 (m, 1H), 4.43 (dd, J = 11.0, 7.3 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 10.9, 7.1 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.00 - 3.92 (m, 2H), 3.77 (dd, J = 14.2, 7.6 Hz, 2H), 3.71 - 3.63 (m, 2H), 3.16 - 3.06 (m, 4H), 2.92 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 1.15 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.3 Hz, 3H); 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 171.38, 170.67, 168.12, 154.04 (d, J = 12.9 Hz), 153.78, 149.95, 135.31, 133.75 (d, J = 239.1 Hz), 122.90, 118.72, 107.23, 72.57, 72.13, 64.87, 57.14, 56.74 (d, J = 9.4 Hz), 53.82, 53.39, 41.43, 38.95, 36.97, 18.63, 18.60; MS (EI) m/z: [M+,581 ]이다.
실시예 21: (2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-((3aS,6aR)-2-옥소테트라히드로-2H-시클로펜탄[d]티아졸-3(3aH)-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸[4,5-g][1,4]옥사진[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온((2R, 4S, 4aS )-11- fluoro -2,4- dimethyl -8-(( 3aS , 6aR )-2- oxotetrahydro -2H-cyclopentane [d] thiazole -3 ( 3aH )- yl )-1,2,4,4a- tetrahydro - 2'H , 6H- spiro [isoxazole [4,5-g] [1,4] oxazine [4,3-a] quinoline - 5,5'-pyrimidine]-2',4',6 '(1'H, 3'H )- trione )(화합물 21)
(a) ( 1S,2S )-2-((5-(1,3- 디옥솔란 -2-일)- 6,7- 디플루오로벤조[d]이속사졸 -3-일)아미노))시클로펜탄올 (( 1S,2S )-2-((5-(1,3- dioxolan -2- yl )-6,7-difluorobenzo[d]isoxazol-3-yl)amino))cyclopentanol)(I-3-21)
Figure 112020005326596-pct00137
중간체 A(700 mg, 2.833 mmol), N-클로로숙신이미드(454 mg, 3.400 mmol), (1S, 2S)-2-dkalsh시클로펜탄올염산염((1S, 2S)-2-aminocyclopentanol hydrochloride)(585 mg, 4.250 mmol), 트리에틸아민(1.181 ml, 8.499 mmol) 및 탄산세슘(3.692 g, 11.332 mmol)을 원료로, 중간체 I-3-1의 합성 방법에 따라 692 mg의 백색 고체를 제조하였고, 수율은 75 %이며, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.97 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.80 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.10 - 4.00 (m, 5H), 3.68 - 3.61 (m, 1H), 2.16 - 2.05 (m, 1H), 1.90 - 1.81 (m, 1H), 1.74 - 1.65 (m, 2H), 1.59 - 1.46 (m, 2H)이다.
(b) S-((1R,2S)-2-((5-(1,3-디옥솔란-2-일)-6,7-디플루오로벤조[d]이속사졸-3-일)아미노)시클로펜틸)아세틸티오(S-((1R,2S)-2-((5-(1,3-dioxolan-2-yl)-6,7-difluorobenzo[d]isoxazol-3-yl)amino)cyclopentyl)acetylthio) (I-4-21)
Figure 112020005326596-pct00138
중간체 I-3-21(400 mg, 1.227 mmol), 트리페닐포스핀(965 mg, 3.680 mmol), 디이소프로필아조디카르복실레이트(0.720 ml, 3.680 mmol) 및 티오아세트산(0.260 ml, 3.680 mmol)을 원료로, 중간체 I-4-1의 합성 방법에 따라 470 mg의 백색 고체를 제조하였고, 수율은 99 %이며, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (dd, J = 5.3, 1.4 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.63 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.37 - 4.29 (m, 1H), 4.23 - 4.10 (m, 5H), 2.35 (s, 3H), 2.32 - 2.23 (m, 2H), 1.93 - 1.83 (m, 2H), 1.82 - 1.73 (m, 2H)이다.
(c) ( 3aS,6aR )-3-(5-(1,3- 디옥솔란 -2-일)-6,7- 디플루오로벤조[d]이속사졸 -3-일)헥사히드로-2H-시클로펜탄[d]티아졸-2-온((3aS, 6aR)-3-(5-(1,3-dioxolan-2-yl)-6,7-difluorobenzo[d]isoxazol-3-yl)hexahydro-2H-cyclopentane[d]thiazol-2-one) (I-6-21)
Figure 112020005326596-pct00139
중간체 I-4-21(470 mg, 1.224 mmol), 수산화나트륨(98 mg, 2.448 mmol), 디티오트레이톨(188 mg, 1.224 mmol), N,N-카르보닐디이미다졸(397 mg, 2.448 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(150 mg, 1.224 mmol)을 원료로, 중간체 I-6-1의 합성 방법에 따라 363 mg의 백색 고체를 제조하였고, 수율은 81 %이며, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54 (dd, J = 5.9, 1.7 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.28 - 5.23 (m, 1H), 5.02 - 4.97 (m, 1H), 4.21 - 4.08 (m, 4H), 2.31 - 2.22 (m, 2H), 1.92 - 1.80 (m, 4H)이다.
(d) 6,7-디플루오로-3-((3aS,6aR)-2-옥소테트라히드로-2H-시클로펜탄[d]티아졸-3(3aH)-일)벤조[d]이속사졸-5-카르브알데히드(6,7-difluoro-3-((3aS,6aR)-2-oxotetrahydro-2H-cyclopentane[d]thiazol-3(3aH)-yl)benzo[d]isoxazole-5-carbaldehyde)(I-7-21)
Figure 112020005326596-pct00140
중간체 I-6-21 (320 mg, 0.869 mmol) 및 6 M의 염산(6 ml)을 원료로, 중간체 I-7-1의 합성 방법에 따라 280 mg의 백색 고체를 제조하였고, 수율은 98 %이며, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.29 (s, 1H), 8.62 (dd, J = 5.8, 1.7 Hz, 1H), 5.07 - 5.00 (m, 1H), 4.38 - 4.32 (m, 1H), 2.33 - 2.18 (m, 2H), 2.11 - 1.98 (m, 3H), 1.87 - 1.78 (m, 1H)이다.
(e) 6-((2R,6R)-2,6-디메틸모르폴린)-7-플루오로-3-((3aS,6aR)-2-옥소테트라히드로-2H-시클로펜탄[d]티아졸-3(3aH)-일)벤조[d]이속사졸-5-카르브알데히드(6-((2R,6R)-2,6-dimethylmorpholine)-7-fluoro-3-((3aS,6aR)-2-oxotetrahydro-2H-cyclopentane[d]thiazole-3(3aH)-yl)benzo[d]isoxazole-5-carbaldehyde)(I-8-21)
Figure 112020005326596-pct00141
중간체 I-7-21(280 mg, 0.864 mmol), 2R, 6R-디메틸모르폴린(0.230 ml, 1.728 mmol), N, N-디이소프로필에틸아민(0.440 ml, 2.592 mmol)을 원료로, 중간체 I-8-1의 합성 방법에 따라 161 mg의 담황색 고체를 제조하였고, 수율은 45 %이며, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.40 (s, 1H), 8.47 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.06 - 5.00 (m, 1H), 4.35 - 4.30 (m, 1H), 4.29 - 4.22 (m, 2H), 3.43 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.05 (dd, J = 11.4, 5.0 Hz, 2H), 2.28 - 2.20 (m, 2H), 2.11 - 2.00 (m, 3H), 1.86 - 1.77 (m, 1H), 1.34 (d, J = 6.5 Hz, 6H)이다.
(f) (2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-((3aS,6aR)-2-옥소테트라히드로-2H-시클로펜탄[d]티아졸-3(3aH)-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸[4,5-g][1,4]옥사진[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온(화합물 21)
Figure 112020005326596-pct00142
중간체 I-8-21(143 mg, 0.341 mmol) 및 바비투르산(53 mg, 0.409 mmol)을 원료로, 화합물 1의 합성 방법에 따라 120 mg의 백색 고체를 제조하였고, 수율은 66 %이며, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.71 (s, 2H), 7.37 (s, 1H), 4.97 - 4.92 (m, 1H), 4.40 - 4.34 (m, 1H), 4.08 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.83 - 3.73 (m, 1H), 3.71 - 3.57 (m, 2H), 3.14 - 3.02 (m, 1H), 2.89 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 2.16 - 2.02 (m, 2H), 1.89 - 1.75 (m, 3H), 1.73 - 1.62 (m, 1H), 1.13 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.3 Hz, 3H); 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 171.38, 171.26, 168.15, 153.94 (d, J = 12.9 Hz), 153.66, 149.90, 135.19, 133.75 (d, J = 239.4 Hz), 122.85, 118.42, 107.85, 72.60, 72.15, 65.59, 64.82, 56.74 (d, J = 9.3 Hz), 53.31, 44.79, 38.97, 35.07, 33.12, 23.54, 18.62, 18.56; MS (ESI) m/z: [(M-1)-,528.2]이다.
실시예 22: (2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-((3aR,6aS)-2-옥소테트라히드로-2H-시클로펜탄[d]티아졸-3(3aH)-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸[4,5-g][1,4]옥사진[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온((2R, 4S, 4aS )-11- Fluoro -2,4- dimethyl -8-(( 3aR , 6aS )-2- oxotetrahydro -2H-cyclopentan [d] thiazol -3 ( 3aH )- yl )-1,2,4,4a- tetrahydro - 2'H , 6H- spiro [isoxazole [4,5-g] [1,4] oxazine [4,3-a] quinoline -5,5'-Pyrimidine]-2',4',6'(1'H, 3'H )- trione )(화합물 22)
(a) ( 1R,2R )-2-((5-(1,3- 디옥솔란 -2-일)- 6,7- 디플루오로벤조[d]이속사졸 -3-일)아미노))시클로펜탄올((1R,2R)-2-((5-(1,3-dioxolan-2-yl)-6,7-difluorobenzo [d]isoxazol-3-yl)amino))cyclopentanol)(I-3-22)
Figure 112020005326596-pct00143
중간체 A(1.2 g, 4.840 mmol), N-클로로숙신이미드(778 mg, 5.830 mmol), (1R, 2R)-2-아미노시클로펜탄올염산염((1R, 2R)-2-aminocyclopentanol hydrochloride0(1 g, 7.270 mmol), 트리에틸아민(1.681 ml, 12.100 mmol) 및 탄산세슘(7.884 g, 24.200 mmol)을 원료로, 중간체 I-3-1의 합성 방법에 따라 848 mg의 백색 고체를 제조하였고, 수율은 55 %이며, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.98 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.81 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.11 - 4.00 (m, 5H), 3.69 - 3.62 (m, 1H), 2.16 - 2.06 (m, 1H), 1.92 - 1.81 (m, 1H), 1.77 - 1.64 (m, 2H), 1.60 - 1.47 (m, 2H)이다.
(b) S-((1S,2R)-2-((5-(1,3-디옥솔란-2-일)-6,7-디플루오로벤조[d]이속사졸-3-일)아미노)시클로펜틸)아세틸티오(S-((1S,2R)-2-((5-(1,3-dioxolan-2-yl)-6,7-difluorobenzo[d]isoxazol-3-yl)amino)cyclopentyl)acetylthio)(I-4-22)
Figure 112020005326596-pct00144
중간체 I-3-22(625 mg, 1.940 mmol), 트리페닐포스핀(1.119 g, 4.270 mmol), 디이소프로필아조디카르복실레이트(0.840 ml, 4.270 mmol) 및 티오아세트산(0.303 ml, 4.270 mmol)을 원료로, 중간체 I-4-1의 합성 방법에 따라 650 mg의 담황색 고체를 제조하였고, 수율은 87 %이며, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (dd, J = 5.3, 1.4 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.63 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.37 - 4.29 (m, 1H), 4.23 - 4.10 (m, 5H), 2.35 (s, 3H), 2.32 - 2.23 (m, 2H), 1.93 - 1.83 (m, 2H), 1.82 - 1.73 (m, 2H)이다.
(c) ( 3aR,6aS )-3-(5-(1,3- 디옥솔란 -2-일)-6,7- 디플루오로벤조[d]이속사졸 -3-일)헥사히드로-2H-시클로펜탄[d]티아졸-2-온((3aR, 6aS)-3-(5-(1,3-dioxolan-2-yl)-6,7-difluorobenzo[d]isoxazol-3-yl)hexahydro-2H-cyclopentane[d]thiazol-2-one)(I-6-22)
Figure 112020005326596-pct00145
중간체 I-4-22(650 mg, 1.690 mmol), 수산화나트륨(135 mg, 3.380 mmol), 디티오트레이톨(260 mg, 1.690 mmol), N,N-카르보닐디이미다졸(547 mg, 3.380 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(206 mg, 1.690 mmol)을 원료로, 중간체 I-6-1의 합성 방법에 따라 510 mg의 백색 고체를 제조하였고, 수율은 82 %이며, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.04 (td, J = 7.9, 3.6 Hz, 1H), 4.32 (td, J = 7.9, 2.8 Hz, 1H), 4.24 - 4.05 (m, 4H), 2.31 - 2.16 (m, 2H), 2.12 - 1.94 (m, 3H), 1.86 - 1.75 (m, 1H)이다.
(d) 6,7- 디플루오로 -3- ((3aR,6aS) -2- 옥소테트라히드로 -2H- 시클로펜탄[d]티 아졸-3(3aH)-일)벤조[d]이속사졸-5-카르브알데히드(6,7-difluoro-3-((3aR, 6aS)-2-oxotetrahydro-2H-cyclopentane[d]thiazol-3(3aH)-yl)benzo[d]isoxazole-5-carbaldehyde)(I-7-22)
Figure 112020005326596-pct00146
중간체 I-6-22 (500 mg, 1.360 mmol) 및 6 M의 염산(8 ml)을 원료로, 중간체 I-7-1의 합성 방법에 따라 380 mg의 백색 고체를 제조하였고, 수율은 86 %이며, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.29 (s, 1H), 8.62 (dd, J = 5.8, 1.8 Hz, 1H), 5.03 (td, J = 7.8, 3.7 Hz, 1H), 4.38 - 4.32 (m, 1H), 2.34 - 2.18 (m, 2H), 2.14 - 1.96 (m, 4H), 1.87 - 1.78 (m, 1H)이다.
(e) 6-((2R,6R)-2,6-디메틸모르폴린)-7-플루오로-3-((3aR,6aS)-2-옥소테트라히드로-2H-시클로펜탄[d]티아졸-3(3aH)-일)벤조[d]이속사졸-5-카르브알데히드(6-((2R,6R)-2,6-dimethylmorpholine)-7-fluoro-3-((3aR,6aS)-2-oxotetrahydro-2H-cyclopentane[d]thiazole-3(3aH)-yl)benzo[d]isoxazole-5-carbaldehyde)(I-8-22)
Figure 112020005326596-pct00147
중간체 I-7-22(210 mg, 0.648 mmol), 2R, 6R-디메틸모르폴린(0.130 ml, 0.971 mmol), N, N-디이소프로필에틸아민(0.320 ml, 1.941 mmol)을 원료로, 중간체 I-8-1의 합성 방법에 따라 192 mg의 담황색 고체를 제조하였고, 수율은 71 %이며, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.40 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 5.06 - 5.00 (m, 1H), 4.36 - 4.30 (m, 1H), 4.29 - 4.21 (m, 2H), 3.44 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 3.04 (dd, J = 11.3, 5.5 Hz, 2H), 2.30 - 2.17 (m, 2H), 2.12 - 1.94 (m, 3H), 1.81 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 1.34 (d, J = 6.4 Hz, 6H)이다.
(f) (2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-((3aR,6aS)-2-옥소테트라히드로-2H-시클로펜탄[d]티아졸-3(3aH)-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸[4,5-g][1,4]옥사진[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온(화합물 22)
Figure 112020005326596-pct00148
중간체 I-8-22(180 mg, 0.429 mmol) 및 바비투르산(60 mg, 0.472 mmol)을 원료로, 화합물 1의 합성 방법에 따라 120 mg의 백색 고체를 제조하였고, 수율은 53 %이며, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.84 (s, 1H), 11.52 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 4.96 - 4.89 (m, 1H), 4.47 - 4.39 (m, 1H), 4.10 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.83 - 3.73 (m, 1H), 3.71 - 3.61 (m, 2H), 3.16 - 3.06 (m, 1H), 2.90 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.18 - 2.04 (m, 2H), 1.96 - 1.78 (m, 3H), 1.74 - 1.63 (m, 1H), 1.14 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.2 Hz, 3H); 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 171.38, 171.15, 168.13, 153.90 (d, J = 12.8 Hz), 153.75, 149.94, 135.25, 133.76 (d, J = 239.1 Hz), 123.05, 118.33, 107.97, 72.58, 72.14, 65.93, 64.85, 56.74 (d, J = 9.2 Hz), 53.35, 45.21, 38.97, 34.60, 33.17, 23.47, 18.64, 18.61; MS (ESI) m/z: [(M-1)-,528.2]이다.
실시예 23: (2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-((3aS,6aR)-2-옥소헥사히드로벤조[d]티아졸-3(2H)-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸[4,5-g][1,4]옥사진[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온((2R, 4S, 4aS)-11-Fluoro-2,4-dimethyl-8-((3aS, 6aR )-2- oxohexahydrobenzo [d] thiazol -3 (2H)-yl)-1, 2,4,4a- tetrahydro - 2'H , 6H- spiro [ isoxazole [4,5-g] [1,4] oxazine [4,3-a] quinoline-5,5'-pyrimidine]-2',4',6'(1'H, 3'H )- trion )(화합물 23)
(a) ( 1S,2S )-2-((5-(1,3- 디옥솔란 -2-일)- 6,7- 디플루오로벤조[d]이속사졸 -3-일)아미노))시클로헥산올((1S,2S)-2-((5-(1,3-dioxolan-2-yl)-6,7-difluorobenzo [d]isoxazol-3-yl)amino))cyclohexanol)(I-3-23)
Figure 112020005326596-pct00149
중간체 A(500 mg, 2.024 mmol), N-클로로숙신이미드(324 mg, 2.429 mmol), (1S, 2S)-2-아미노시클로헥산올염산염((1S, 2S)-2-aminocyclohexanol hydrochloride)(399 mg, 2.631 mmol), 트리에틸아민(0.840 ml, 6.072 mmol) 및 탄산세슘(3.297 g, 10.120 mmol)을 원료로, 중간체 I-3-1의 합성 방법에 따라 377 mg의 백색 고체를 제조하였고, 수율은 55 %이며, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.01 (dd, J = 5.6, 1.1 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.71 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.12 - 4.00 (m, 4H), 3.48 - 3.41 (m, 1H), 3.30 - 3.20 (m, 1H), 2.15 - 2.06 (m, 1H), 1.97 - 1.88 (m, 1H), 1.71 - 1.59 (m, 2H), 1.34 - 1.16 (m, 4H)이다.
(b) S-((1R,2S)-2-((5-(1,3-디옥솔란-2-일)-6,7-디플루오로벤조[d]이속사졸-3-일)아미노)시클로헥실)아세틸티오(S-((1R,2S)-2-((5-(1,3-dioxolan-2-yl)-6,7-difluorobenzo[d]isoxazol-3-yl)amino)cyclohexyl)acetylthio)(I-4-23)
Figure 112020005326596-pct00150
중간체 I-3-23(350 mg, 1.029 mmol), 트리페닐포스핀(810 mg, 3.087 mmol), 디이소프로필아조디카르복실레이트(0.610 ml, 3.087 mmol) 및 티오아세트산(0.220 ml, 3.087 mmol)을 원료로, 중간체 I-4-1의 합성 방법에 따라 200 mg의 백색 고체를 제조하였고, 수율은 49 %이며, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (dd, J = 5.4, 1.0 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.74 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.31 - 4.27 (m, 1H), 4.20 - 4.09 (m, 4H), 4.04 - 3.98 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.12 - 1.93 (m, 4H), 1.80 - 1.61 (m, 4H)이다.
(c) (3aS,6aR)-3-(5-(1,3-디옥솔란-2-일)-6,7-디플루오로벤조[d]이속사졸-3-일)헥사히드로벤조[d]티아졸-2(3H)-온((3aS,6aR)-3-(5-(1,3-dioxolan-2-yl)-6,7-difluorobenzo[d]isoxazol-3-yl)hexahydrobenzo[d]thiazole-2 (3H)-one)(I-6-23)
Figure 112020005326596-pct00151
중간체 I-4-23(200 mg, 0.502 mmol), 수산화나트륨(40 mg, 1.004 mmol), 디티오트레이톨(77 mg, 0.502 mmol), N,N-카르보닐디이미다졸(163 mg, 1.004 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(61 mg, 0.502 mmol)을 원료로, 중간체 I-6-1의 합성 방법에 따라 50 mg의 무색 오일상 물질을 제조하였고, 수율은 26 %이며, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.57 - 4.51 (m, 1H), 4.40 - 4.36 (m, 1H), 4.22 - 4.07 (m, 4H), 2.49 - 2.41 (m, 1H), 2.14 - 2.08 (m, 1H), 2.04 - 1.94 (m, 2H), 1.82 - 1.62 (m, 4H)이다.
(d) 6,7-디플루오로-3-((3aS,6aR)-2-옥소헥사히드로벤조[d]티아졸-3(2H)-일)벤조[d]이속사졸-5-카르브알데히드(6,7-difluoro-3-((3aS,6aR)-2-oxohexahydrobenzo[d]thiazol-3(2H)-yl)benzo[d]isoxazole-5-carbaldehyde)(I-7-23)
Figure 112020005326596-pct00152
중간체 I-6-23(50 mg, 0.131 mmol) 및 6 M의 염산(3 ml)을 원료로, 중간체 I-7-1의 합성 방법에 따라 40 mg의 백색 고체를 제조하였고, 수율은 90 %이며, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.30 (s, 1H), 8.55 (dd, J = 6.0, 1.5 Hz, 1H), 4.59 - 4.51 (m, 1H), 4.42 - 4.38 (m, 1H), 2.52 - 2.44 (m, 1H), 2.16 - 2.09 (m, 1H), 2.06 - 1.94 (m, 2H), 1.84 - 1.66 (m, 4H)이다.
(e) 6-((2R,6R)-2,6-디메틸모르폴린)-7-플루오로-3-((3aS,6aR)-2-헥사히드로벤조[d]티아졸-3(2H)-일)벤조[d]이속사졸-5-카르브알데히드(6-((2R,6R)-2,6-dimethylmorpholine)-7-fluoro-3-((3aS,6aR)-2-hexahydrobenzo[d]thiazol-3(2H)-yl)benzo[d]isoxazole-5-carbaldehyde)(I-8-23)
Figure 112020005326596-pct00153
중간체 I-7-23(60 mg, 0.177 mmol), 2R, 6R-디메틸모르폴린(0.060 ml, 0.444 mmol), N, N-디이소프로필에틸아민(0.090 ml, 0.531 mmol)을 원료로, 중간체 I-8-1의 합성 방법에 따라 43 mg의 백색 고체를 제조하였고, 수율은 56 %이며, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.40 (s, 1H), 8.41 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.56 - 4.50 (m, 1H), 4.40 - 4.35 (m, 1H), 4.29 - 4.22 (m, 2H), 3.43 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.04 (dd, J = 11.3, 5.3 Hz, 2H), 2.46 - 2.41 (m, 1H), 2.13 - 1.96 (m, 4H), 1.77 - 1.65 (m, 3H), 1.34 (d, J = 6.5 Hz, 6H)이다.
(f) (2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-((3aS,6aR)-2-옥소헥사히드로벤조[d]티아졸-3(2H)-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸[4,5-g][1,4]옥사진[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온(화합물 23)
Figure 112020005326596-pct00154
중간체 I-8-23(40 mg, 0.091 mmol) 및 바비투르산(14 mg, 0.111 mmol)을 원료로, 화합물 1의 합성 방법에 따라 32 mg의 백색 고체를 제조하였고, 수율은 64 %이며, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.65 (s, 2H), 7.32 (s, 1H), 4.53 - 4.46 (m, 1H), 4.40 (dd, J = 9.7, 4.7 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.83 - 3.74 (m, 1H), 3.69 - 3.60 (m, 2H), 3.13 - 3.05 (m, 1H), 2.88 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 2.19 - 2.10 (m, 1H), 1.99 - 1.92 (m, 2H), 1.88 - 1.77 (m, 1H), 1.57 - 1.47 (m, 3H), 1.36 - 1.26 (m, 1H), 1.13 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.3 Hz, 3H); 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 171.53, 171.47, 168.24, 153.77 (d, J = 13.0 Hz), 153.40, 150.03, 135.28, 133.73 (d, J = 239.3 Hz), 123.21, 117.90, 108.07, 72.61, 72.14, 64.88, 61.83, 56.76 (d, J = 9.3 Hz), 53.27, 45.39, 38.95, 27.53, 26.06, 21.75, 20.97, 18.64, 18.60; MS (ESI) m/z: [(M-1)-,542.2]이다.
실시예 24: (2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-((3aR,6aS)-2-옥소헥사히드로벤조[d]티아졸-3(2H)-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸[4,5-g][1,4]옥사진[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온((2R, 4S, 4aS)-11-Fluoro-2,4-dimethyl-8-((3aR, 6aS )-2- oxohexahydrobenzo [d] thiazol -3 (2H)-yl)-1, 2,4,4a- tetrahydro - 2'H , 6H- spiro [ isoxazole [4,5-g] [1,4] oxazine [4,3-a] quinoline-5,5'-pyrimidine]-2',4',6'(1'H, 3'H)-trion)(화합물 24)
(a) ( 1R,2R )-2-((5-(1,3- 디옥솔란 -2-일)- 6,7- 디플루오로벤조[d]이속사졸 -3-일)아미노))시클로헥산올((1R,2R)-2-((5-(1,3-dioxolan-2-yl)-6,7-difluorobenzo [d]isoxazol-3-yl)amino))cyclohexanol)(I-3-24)
Figure 112020005326596-pct00155
중간체 A(1.100 g, 4.450 mmol), N-클로로숙신이미드(713 mg, 5.340 mmol), (1R, 2R)-2-아미노시클로헥산올염산염((1R, 2R)-2-aminocyclohexanol hydrochloride)(1.000 g, 6.550 mmol), 트리에틸아민(1.547 ml, 11.130 mmol) 및 탄산세슘(7.260 g, 22.26 mmol)을 원료로, 중간체 I-3-1의 합성 방법에 따라 1.000 g의 백색 고체를 제조하였고, 수율은 66 %이며, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.01 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.71 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.12 - 4.00 (m, 4H), 3.44 (td, J = 9.2, 4.9 Hz, 1H), 3.30 - 3.20 (m, 1H), 2.15 - 2.06 (m, 1H), 1.97 - 1.88 (m, 1H), 1.71 - 1.59 (m, 2H), 1.34 - 1.16 (m,4H)이다.
(b) S-(( 1S,2R )-2-((5-(1,3- 디옥솔란 -2-일)-6,7- 디플루오로벤조[d]이속사졸 -3-일)아미노)시클로헥실)아세틸티오(S-((1S, 2R)-2-((5-(1,3- dioxolan -2- yl )-6,7-difluorobenzo[d]isoxazol-3-yl)amino)cyclohexyl)acetylthio)(I-4-24)
Figure 112020005326596-pct00156
중간체 I-3-24(1.000 g, 2.940 mmol), 트리페닐포스핀(1.696 g, 6.460 mmol), 디이소프로필아조디카르복실레이트(1.273 ml, 6.460 mmol) 및 티오아세트산(0.460 ml, 6.460 mmol)을 원료로, 중간체 I-4-1의 합성 방법에 따라 195 mg의 백색 고체를 제조하였고, 수율은 17 %이며, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (dd, J = 5.4, 1.0 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.74 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.31 - 4.27 (m, 1H), 4.20 - 4.09 (m, 4H), 4.04 - 3.98 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.12 - 1.93 (m, 4H), 1.80 - 1.61 (m, 4H)이다.
(c) (3aR,6aS)-3-(5-(1,3-디옥솔란-2-일)-6,7-디플루오로벤조[d]이속사졸-3-일)헥사히드로벤조[d]티아졸-2(3H)-온((3aR,6aS)-3-(5-(1,3-dioxolane-2-yl)-6,7-difluorobenzo[d]isoxazol-3-yl)hexahydrobenzo[d]thiazole-2(3H)-one)(I-6-24)
Figure 112020005326596-pct00157
중간체 I-4-24(93 mg, 0.233 mmol), 수산화나트륨(18 mg, 0.466 mmol), 디티오트레이톨(36 mg, 0.233 mmol), N,N-카르보닐디이미다졸(75 mg, 0.466 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(28 mg, 0.233 mmol)을 원료로, 중간체 I-6-1의 합성 방법에 따라 55 mg의 무색 오일상 물질을 제조하였고, 수율은 62 %이며, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (dd, J = 5.9, 1.7 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.57 - 4.50 (m, 1H), 4.38 (dd, J = 8.9, 4.5 Hz, 1H), 4.23 - 4.06 (m, 4H), 2.45 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.14 - 1.91 (m, 4H), 1.83 - 1.61 (m, 4H), 1.38 - 1.32 (m, 2H)이다.
(d) 6,7-디플루오로-3-((3aR,6aS)-2-옥소헥사히드로벤조d]티아졸-3(2H)-일)벤조[d]이속사졸-5-카르브알데히드(6,7-difluoro-3-((3aR,6aS)-2-oxohexahydrobenzod]thiazol-3(2H)-yl)benzo[d]isoxazole-5-carbaldehyde)(I-7-24)
Figure 112020005326596-pct00158
중간체 I-6-24(50 mg, 0.131 mmol) 및 6 M의 염산(3 ml)을 원료로, 중간체 I-7-1의 합성 방법에 따라 44 mg의 백색 고체를 제조하였고, 수율은 99 %이며, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.30 (s, 1H), 8.55 (dd, J = 5.8, 1.8 Hz, 1H), 4.58 - 4.52 (m, 1H), 4.40 (dd, J = 8.7, 4.9 Hz, 1H), 2.51 - 2.43 (m, 1H), 2.16 - 2.08 (m, 1H), 2.07 - 1.92 (m, 2H), 1.84 - 1.76 (m, 1H), 1.76 - 1.63 (m, 2H), 1.39 - 1.32 (m, 2H)이다.
(e) 6-((2R,6R)-2,6-디메틸모르폴린)-7-플루오로-3-((3aR,6aS)-2-헥사히드로벤조[d]티아졸-3(2H)-일)벤조[d]이속사졸-5-카르브알데히드(6-((2R,6R)-2,6-dimethylmorpholine)-7-fluoro-3-((3aR,6aS)-2-hexahydrobenzo[d]thiazol-3(2H)-yl)benzo[d]isoxazole-5-carbaldehyde)(I-8-24)
Figure 112020005326596-pct00159
중간체 I-7-24(65 mg, 0.192 mmol), 2R, 6R-디메틸모르폴린(0.039 ml, 0.288 mmol), N, N-디이소프로필에틸아민(0.095 ml, 0.576 mmol)을 원료로, 중간체 I-8-1의 합성 방법에 따라 44 mg의 백색 고체를 제조하였고, 수율은 53 %이며, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.41 (s, 1H), 8.42 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.56 - 4.50 (m, 1H), 4.39 - 4.34 (m, 1H), 4.29 - 4.20 (m, 2H), 3.43 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 3.05 (dd, J = 12.7, 5.0 Hz, 2H), 2.46 - 2.38 (m, 1H), 2.15 - 1.92 (m, 3H), 1.81 - 1.63 (m, 3H), 1.40 - 1.36 (m, 1H), 1.34 (d, J = 6.4 Hz, 6H)이다.
(f) (2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-((3aR,6aS)-2-옥소헥사히드로벤조[d]티아졸-3(2H)-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸[4,5-g][1,4]옥사진[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온(화합물 24)
Figure 112020005326596-pct00160
중간체 I-8-24(40 mg, 0.091 mmol) 및 바비투르산(14 mg, 0.111 mmol)을 원료로, 화합물 1의 합성 방법에 따라 30 mg의 백색 고체를 제조하였고, 수율은 60 %이며, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.85 (s, 1H), 11.48 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 4.52 - 4.43 (m, 2H), 4.10 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.84 - 3.74 (m, 1H), 3.71 - 3.61 (m, 2H), 3.16 - 3.06 (m, 1H), 2.92 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 2.29 - 2.19 (m, 1H), 1.99 - 1.88 (m, 2H), 1.87 - 1.74 (m, 1H), 1.64 - 1.45 (m, 3H), 1.36 - 1.27 (m, 1H), 1.14 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.3 Hz, 3H); 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 171.37, 171.35, 168.11, 153.72 (d, J = 12.9 Hz), 153.51, 149.93, 135.36, 133.88 (d, J = 239.4 Hz), 123.17, 117.91, 108.08, 72.57, 72.16, 64.83, 62.13, 56.77 (d, J = 9.6 Hz), 53.39, 45.57, 38.93, 27.12, 26.09, 21.97, 20.68, 18.64, 18.60; MS (ESI) m/z: [(M-1)-,542.2]이다.
실시예 25: (2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(5-메틸렌-2-옥소티아졸리딘-3-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸[4,5-g][1,4]옥사진[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온((2R, 4S, 4aS )-11- fluoro -2,4-dimethyl-8-(5-methylene-2-oxothiazolidin-3-yl)-1,2,4,4a-tetra Hydrogen-2'H, 6H- spiro [ isoxazole [4,5-g] [1,4] oxazine [4,3-a] quinoline -5,5'-pyrimidine]-2',4',6'(1'H, 3'H)-trione)(화합물 25)
(a)(R)-3-(5-(1,3- 디옥솔란 -2-일)-6,7- 디플루오로벤조[d]이속사졸 -3-일)-5-(요오도메틸)티아졸-2-온((R)-3-(5-(1,3-dioxolan-2-yl)-6,7-difluorobenzo[d] isoxazol-3-yl)-5-(iodomethyl)thiazole 2-one)(I-1-25)
Figure 112020005326596-pct00161
실온 하에서, 중간체 I-1-20(100 mg, 0.229 mmol)을 3 ml의 N,N-디메틸포름아미드에 넣고, 아르곤 가스 보호 하에서, 요오드화나트륨(343 mg, 2.291 mmol)을 넣으며, 60 ℃까지 승온시켜 8시간 동안 반응시키고, TLC로 완전히 반응되는 것을 모니터링하며, 물 및 에틸아세테이트를 넣어 추출하고, 유기층을 합병하여 물로 세척하며, 포화식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하며, 감압 농축하여 칼럼 크로마토그래피[석유에테르:에틸아세테이트 = 5:1]에 의해 105 mg의 무색 오일상 물질을 얻고, 수율은 98 %이며, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (dd, J = 5.9, 1.5 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.45 (dd, J = 11.5, 7.0 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 11.5, 4.0 Hz, 1H), 4.22 - 4.04 (m, 5H), 3.60 - 3.48 (m, 2H)이다.
(b) 3-(5-(1,3-디옥솔란-2-일)-6,7-디플루오로벤조[d]이속사졸-3-일)-5-메틸렌티아졸-2-온(3-(5-(1,3-dioxolan-2-yl)-6,7-difluorobenzo[d]isoxazol-3-yl)-5-methylenethiazol-2-one)(I-2-25)
Figure 112020005326596-pct00162
실온 하에서, 중간체 I-1-25(105 mg, 0.229 mmol)를 THF에 용해시키고, 1,8-디아자비시클로운데크-7-엔(0.171 ml, 1.146 mmol)을 넣으며, 아르곤 가스 보호 하에서, 5분 동안 초음파 반응시키고, TLC로 완전히 반응되는 것을 모니터링하며, 직접 감압 농축하여 칼럼 크로마토그래피[석유에테르:에틸아세테이트 = 5:1]에 의해 65 mg의 백색 고체를 얻고, 수율은 83 %이며, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (dd, J = 6.0, 1.8 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.48 (q, J = 2.2 Hz, 1H), 5.34 (q, J = 2.4 Hz, 1H), 4.96 (t, J = 2.3 Hz, 2H), 4.24 - 4.06 (m, 4H)이다.
(c) 6,7-플루오로-3-(5-메틸렌-2-옥소티아졸-3-일)벤조[d]이속사졸-5-카르브알데히드(6,7-fluoro-3-(5-methylene-2-oxothiazol-3-yl)benzo[d]isoxazole-5-carbaldehyde)(I-3-25)
Figure 112020005326596-pct00163
중간체 I-2-25(110 mg, 0.323 mmol) 및 6 M의 염산(3 ml)을 원료로, 중간체 I-7-1의 합성 방법에 따라 77 mg의 백색 고체를 제조하였고, 수율은 80 %이며, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.31 (s, 1H), 8.75 (dd, J = 5.8, 1.8 Hz, 1H), 5.51 (dd, J = 4.4, 2.2 Hz, 1H), 5.37 (dd, J = 4.7, 2.3 Hz, 1H), 4.97 (t, J = 2.3 Hz, 2H)이다.
(d) 6-((2R,6R)-2,6-디메틸모르폴린)-7-플루오로-3-(5-메틸렌-2-옥소티아졸-3-일)벤조[d]이속사졸-5-카르브알데히드(6-((2R,6R)-2,6-dimethylmorpholine)-7-fluoro-3-(5-methylene-2-oxothiazol-3-yl)benzo[d]isoxazole-5-carbaldehyde)(I-4-25)
Figure 112020005326596-pct00164
중간체 I-3-25(72 mg, 0.243 mmol), 2R, 6R-디메틸모르폴린(0.045 ml, 0.362 mmol), N, N-디이소프로필에틸아민(0.120 ml, 0.729 mmol)을 원료로, 중간체 I-8-1의 합성 방법에 따라 73 mg의 백색 고체를 제조하였고, 수율은 77 %이며, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.39 (s, 1H), 8.59 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 5.49 (q, J = 2.1 Hz, 1H), 5.35 (dd, J = 4.7, 2.4 Hz, 1H), 4.95 (t, J = 2.3 Hz, 2H), 4.30 - 4.21 (m, 2H), 3.44 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.06 (dd, J = 11.4, 5.2 Hz, 2H), 1.34 (d, J = 6.4 Hz, 6H)이다.
(e) (2R,4S,4aS)-11-플루오로-2,4-디메틸-8-(5-메틸렌-2-옥소티아졸리딘-3-일)-1,2,4,4a-테트라히드로-2'H,6H-스피로[이속사졸[4,5-g][1,4]옥사진[4,3-a]퀴놀린-5,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온(화합물 25)
Figure 112020005326596-pct00165
중간체 I-4-25(69 mg, 0.176 mmol) 및 바비투르산(25 mg, 0.194 mmol)을 원료로, 화합물 1의 합성 방법에 따라 10 mg의 백색 고체를 제조하였고, 수율은 11 %이며, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.84 (s, 1H), 11.48 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 5.55 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.02 - 4.91 (m, 2H), 4.11 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.84 - 3.75 (m, 1H), 3.72 - 3.62 (m, 2H), 3.16 - 3.06 (m, 1H), 2.92 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 1.15 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.3 Hz, 3H); 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 171.37, 168.66, 168.12, 154.17 (d, J = 13.0 Hz), 153.09, 149.94, 135.32, 133.91, 133.72 (d, J = 239.1 Hz), 122.92, 118.72, 109.39, 106.96, 72.59, 72.13, 64.85, 56.73 (d, J = 9.5 Hz), 55.08, 53.33, 39.00, 18.63, 18.60; MS(EI) m/z :[M+,501]이다.
실시예 26
체외 항균 활성 측정
1. 실험 균주
체외 항균 활성 선별은 임상적으로 분리된 5개의 메티실린(methicillin) 약물 내성 황색포도상구균 MRSA, 5개의 메티실린 민감성 황색포도상구균 MSSA, 5개의 메티실린 약물 내성 표피포도구균(staphylococcus epidermidis)MRSE, 5개의 메티실린 민감성 표피포도구균 MSSE, 3개의 페니실린(penicillin) 약물 내성 폐렴연쇄상구균(streptococcus pneumoniae) PRSP, 3개의 화농연쇄상구균(Streptococcus pyogenes)을 선택하여 사용하였다.
이상의 균주는 모두 2015년 12월에 쓰촨 및 베이징 지역에서 수집된 임상적으로 분리된 병원성균이다. 수집 단위에서 VITEK-60 자동 미생물 감식기로 감식 후 실험실에서 사용되는 통상적인 방법에 따라 다시 감식하였다. 실험 전, 한천 플레이트에 단일 콜로니로 각 균을 정제하고, 37 ℃의 온도 하에서 하룻밤 신선하게 배양한 균체를 적절히 희석하여 실험에 사용하였다. 품질 관리 균주: 황색포도상구균 ATCC25923이다. 중국 보건부 임상 시험 센터에서 구입하였다.
2. 배지 및 배양 조건
배지: MH(Mueller-Hinton, 카세인 가수분해물)육즙배지(OXOID);
배양 조건: 35 ~ 37 ℃의 온도에서 16 ~ 18시간 동안 인큐베이션하였다.
3. 시험 방법
미국 임상 및 실험실 표준 협회(Clinical and Laboratory Standards Institute,CLSI)항균제 민감성 시험 조작 규정[(Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing; Twenty-Third Informational Supplement)M02-A11, M07- A9 및 M11-A8 , 2013]에서 권장하는 마이크로 브로스 희석법을 사용하여 테스트된 균주에 대한 각 시료의 MIC 값을 측정하였다.
MH 육즙배지로 각 시료의 상이한 농도로 각각 배가희석한 후, 각각 100 μl의 각각 다른 농도의 시료를 취하여 멸균된 96웰 폴리스티렌 플레이트에 용해시켰다. 제1 웰 내지 제 12웰에 약물을 첨가하고, 각 웰의 약물의 농도는 각각 64 mg/L, 32 mg/L, 16 mg/L, 8 mg/L, 4 mg/L, 2 mg/L, 1 mg/L, 0.5 mg/L, 0.25 mg/L, 0.125 mg/L, 0.06 mg/L, 0.03 mg/L이다. 이 외에 약물과 균을 첨가하지 않은 것을 블랭크 대조군(blank control)으로 설정하였다.
생리 식염수를 사용하여 테스트될 박테리아 용액을 0.5 Maier의 탁도 표준에 해당하는 박테리아 현탁액으로 조절하고, MH육즙으로 1: 100로 희석한 후, 박테리아 용액의 최종 농도가 약 104 CFU/ml가 되도록 약물에 넣으며; 다음 100 μl의 박테리아 용액을 각각 취하여 상기 웰에 넣고(각 웰의 총 부피는 200 μl임), 밀봉 후 35 ~ 37 ℃의 인부베이터에 넣어 18 ~ 20시간 동안 배양하여 결과를 판단하였다. ELIASA로 OD600 값을 측정하고, 작은 웰에서 박테리아의 성장을 완전히 억제하는 최소 약물 농도가 이의 최소 저지 농도(Minimal Inhibitory Concentration, MIC)이다. 폐렴연쇄상구균을 테스트할 때, 콜롬비아 육즙 배지에 최종 농도가 5 %인 무균 탈섬유소 양 혈액으로 5 %의 CO2, 35 ~ 37 ℃인 인큐베이터에서 18 ~ 20시간 동안 배양하였다.
체외 항균 활성 결과는 표 1에 나타낸 바와 같다.
화합물
번호		 MIC(μg/ ml)
MRSAa
(5)		 MSSAb
(5)		 MRSEc
(5)		 MSSEd
(5)		 PRSPe
(3)		 Spyf
(3)
1 ＜ 0.03 ~ 0.06 ＜ 0.03 ＜ 0.03 ＜ 0.03 ＜ 0.03 ＜ 0.03
2 ＜ 0.03 ~ 0.25 ＜ 0.03 ~ 0.06 ＜ 0.03 ＜ 0.03 ＜ 0.03 ＜ 0.03
3 0.03 ~ 0.25 ＜ 0.03 ~ 0.125 0.03 ~ 0.06 ＜ 0.03 ~ 0.06 ＜ 0.03 ~ 0.03 ＜ 0.03
4 0.03 ~ 0.5 0.25 ~ 0.5 0.03 ~ 0.125 0.03 ~ 0.125 0.25 ~ 1 0.125 ~ 0.25
5 0.03 ~ 0.25 0.25 ~ 0.5 0.06 ~ 0.25 0.03 ~ 0.125 0.125 ~ 1 0.125 ~ 0.25
6 ＜ 0.03 ~ 1 0.06 ~ 0.125 ＜ 0.03 ~ 0.06 ＜ 0.03 0.06 ~ 0.25 ＜ 0.03 ~ 0.06
8 0.03 ~ 0.5 0.03 ~ 0.25 ＜ 0.03 ~ 0.03 ＜ 0.03 ~ 0.125 ＜ 0.03 ~ 0.5 0.25 ~ 0.5
10 0.25 ~ 0.5 0.06 ~ 0.25 0.03 ~ 0.125 0.03 ~ 0.25 0.125 0.125 ~ 1
16 ＜ 0.03 ~ 0.06 ＜ 0.03 ~ 0.06 ＜ 0.03 ＜ 0.03 ＜ 0.03 ~ 0.06 ＜ 0.03
19 ＜ 0.03 ＜ 0.03 ＜ 0.03 ＜ 0.03 ~ 0.06 ＜ 0.03 ~ 0.06 ＜ 0.03
21 ＜ 0.03 ~ 0.125 ＜ 0.03 ~ 0.125 ＜ 0.03 ~ 0.06 ＜ 0.03 ~ 0.125 ＜ 0.03 ~ 0.125 ＜ 0.03 ~ 0.125
25 ＜ 0.03 ＜ 0.03 ＜ 0.03 ＜ 0.03 ＜ 0.03 ＜ 0.03
AZD0914 0.06 ~ 1 0.125 ~ 0.25 0.06 ~ 0.25 0.06 ~ 0.25 0.25 ~ 1 0.25 ~ 0.5
레보플록사신(levofloxacin) 16 ~ ＞64 4 ~ ＞64 4 ~ ＞64 0.5 ~ 4 1 0.5 ~ 1
a메티실린 내성 황색포도상구균(aMethicillin resistant S.aureus). b메티실린 민감성 황색포도상구균(bMethicillin sensitive S. aureus). c메티실린 내성 표피포도상구균(cMethicillin resistant S.epidermidis). d메티실린 민감성 표피포도상구균(dMethicillin sensitive S.epidermidis). e페니실린 내성 폐렴연쇄상구균(ePenicillin resistant S.pneumoniae). f화농연쇄상구균(f S. pyogenes).
[표 1. 본 발명의 부분 화합물의 체외 항균 활성 실험 결과]
표 1에서, 본 발명의 대표적인 화합물은 아주 우수한 체외항균 활성이 있고, 기존 양성 대조 약물 AZD0914보다 훨씬 우수하며, AZD0914 항균 활성의 단점을 극복한 것을 알 수 있다.
특히, MRSA, MSSA, MRSE, MSSE, PRSP 및 Spy에 대한 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 16, 화합물 19 및 화합물 25의 체외 항균 활성은 기존 약물 AZD0914보다 훨씬 우수할 뿐만 아니라, AZD0914의 8 배 정도이고, 화합물 6, 화합물 8, 화합물 10 및 화합물 21의 체외 항균 활성은 AZD0914의 2 ~ 4 배 정도이다.
본 발명의 대표적인 화합물은 레보플록사신 에 대한 약물 냉성인 황색포도상구균과 표피포도구균에 대하여 여전히 아주 강한 항균 활성을 유지하며, 이는 본 발명의 화합물이 플루오로퀴놀론계 화합물과 교차-약물 내성이 없는 것을 나타낸다.
실시예 27
마우스 체내 약동학 시험
건강한 암컷 CD-1 마우스를 각각 3마리씩 5개의 그룹으로 무작위로 나누고, 피시험 화합물을 경구 투여하였으며, 구체적인 배정은 하기 표 2와 같다.
그룹 별 동물 투여 정보
암컷 시험 물질 투여량
(mg/kg)		 투여 농도*
(mg/ ml)		 투여 체적
(l/kg)		 샘플링 투여 방식 용매
G1 3마리 화합물 1 10.0 1.00 10.0 혈장 PO(경구) 100 %
(0.5 %의 나트륨메틸셀룰로오스)
G2 3마리 화합물 2 10.0 1.00 10.0 혈장 PO
G3 3마리 화합물 3 10.0 1.00 10.0 혈장 PO
G4 3마리 화합물 8 10.0 1.00 10.0 혈장 PO
G5 3마리 화합물 16 10.0 1.00 10.0 혈장 PO
G6 3마리 AZD0914 10.0 1.00 10.0 혈장 PO
[표 2. 마우스 체내 약동학 실험 투여 방안]
각각의 동물은 눈가로부터 혈액을 0.030 ml씩 취하였고, EDTAK2로 응고를 방지하였으며, 수집 시점: PO군: 시험 물질 투여 후 15분, 30분, 1 시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간 및 24시간이었다. 혈액 샘플 수집 후 얼음 상에 놓고, 30분 내에 혈장을 원심 분리 하였다(원심 분리 조건: 5000 rpm, 10분, 실온임). 분석 전에 -80 ℃의 온도에 보관하였다. 실험 결과는 표 3에 나타내었다.
t1/2
(시간)		 Tmax
(시간)		 Cmax
(ng· ml-1)		 AUC0 →t
(h·ng· ml-1)		 MRT
(시간)
화합물 1 2.90 ± 1.72 1.33 ± 0.577 1548 ± 52 (8배 정도) 7334 ± 943
(10배 정도)		 3.70 ± 0.95
화합물 2 6.20 ± 1.40 2.67 ± 1.15 2576 ± 713(14배 정도) 24241 ± 5642
(32배 정도)		 8.94 ± 2.15
화합물 3 2.70 ± 0.143 0.583 ± 0.382 2188 ± 223(12배 정도) 12034 ± 2835
(16배 정도)		 4.85 ± 0.99
화합물 8 2.51 ± 0.08 0.583 ± 0.382 2051 ± 88 (11배 정도) 8240 ± 940
(11배 정도)		 3.72 ± 0.76
화합물 16 1.59 ± 0.495 1.17 ± 0.764 2376 ± 411(13배 정도) 8057 ± 1469
(11배 정도)		 3.45 ± 0.788
AZD0914 3.41 ± 0.944 0.583 ± 0.382 183 ± 134 748 ± 215 7.06 ± 2.92
[표 3. 마우스 경구 약동학 데이터]
우수한 대사 성질은 화합물의 약물 가능성의 관건적인 지표로, 약학적 실험은 본 발명의 화합물이 이상적인 대사 특징을 갖고, 약물 노출량이 양성 대조 약물 AZD0914보다 크게 향상되었으며, 종합적인 대사 성질이 양성 대조 약물 AZD0914보다 훨씬 우수한 것을 증명하였다.
본 발명의 화합물의 최대 혈액 약물 농도 Cmax는 양성 대조 약물 AZD0914의 8 ~ 14 배이고, 약물 노출량 AUC0→t은 양성 대조 약물 AZD0914의 10 ~ 32배이다.
실시예 28
본 발명의 화합물 래트 체내 약동학 시험
SD 래트 9마리를 각각 3마리씩 3개의 그룹으로 무작위로 나누고, 구체적인 배정은 표 4에 나타내었다.
각각의 동물은 눈가로부터 혈액을 0.100 ml씩 취하였고, EDTAK2로 응고를 방지하였으며, 수집 시점: (1)PO군(10.0 mg/kg): 시험 물질 투여 후 15분, 30분, 1 시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간 및 24시간; PO군(100 mg/kg): 15분, 30분, 1 시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간, 10시간, 24시간, 36시간, 48 시간; (2)IV군: 시험 물질 투여 후 5분, 15분, 30분, 1 시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간 및 24시간이었다. 혈액 샘플 수집 후 얼음 상에 놓고, 30분 내에 혈장을 원심 분리 하였다(원심 분리 조건: 5000 rpm, 10분, 4 ℃임). 분석 전에 -80 ℃의 온도에 보관하였다. 실험 결과는 표 5에 나타내었다.
그룹 별 동물 투여 정보
웅성 시험 물질 투여량
(mg/kg)		 투여 농도*
(mg/ ml)		 투여 체적
(ml/kg)		 샘플링 투여 방식 용매
G1 3마리 화합물 2 10.0 2.00 5.00 혈장 IV 5 % DMSO(디메틸술폭시드) + 1 %의 Solutol (용해화제)+10 %의EtOH+75 %의 생리식염수
G2 3마리 10.0 0.667 15.0 혈장 PO 5 %DMSO+95 %(0.5 %나트륨메틸셀룰로오스)
G3 3마리 100 6.67 15.0 혈장 PO
[표4. 투여 방안]
Dose: IV/PO (mg/kg) 10 mg/kg 100 mg/kg
AUC0 -t(h·ng·ml- 1,PO) 46598 ± 7538 509230 ± 65872
Cmax(ng·ml- 1,PO) 4430 ± 1250 32069 ± 7934
Tmax(h,PO) 5.33 ± 1.15 5.33 ± 1.15
T1/2(h,PO) 4.38 ± 1.21 4.19 ± 0.23
MRT (h ,PO) 7.54 ± 0.773 11.1 ± 2.11
%F 52.0 ± 8.41 55.1 ± 7.1
AUC0 -t(h·ng· ml- 1,IV) 89577 ± 9072 ND
T1/2 (h ,IV) 4.93 ± 0.844 ND
Cl(ml·kg-1·min- 1,IV) 1.82 ± 0.214 ND
Vdss (L·kg- 1,IV) 0.675 ± 0.0578 ND
MRT (h, IV) 6.22 ± 0.601 ND
[표 5. SD래트에 화합물 2를 경구 투여(PO) 또는 정맥 주사(IV)한 후의 주요 약동학 파라미터]
표 5에서, 본 발명의 화합물은 각각 10 mg/kg 및 100 mg/kg의 조제량으로 투여되고, 약물 노출량은 조제량과 우수한 상관 관계를 나타내는 것을 알 수 있고, 이는 본 발명의 화합물이 잘 흡수되는 것을 나타낸다.
실시예 29
MRSA에 대한 본 발명의 화합물의 항균 활성
1. 시험 균주
체외 시험 결과에 따라 임상적으로 분리된 메티실린 내성 황색포도상구균 MRSA15-3(하기 표 6을 참조)을 체내 보호 실험을 위한 예비 시험 균주로 선택하였다.
균주 명칭 MIC( mg/L)
화합물 2 AZD0914
황색포도상구균
MRSA15-3		 < 0.03 0.125
[표 6. 황색포도상구균 MRSA15-3에 대한 본 발명의 화합물 및 대조 약물의 체외 항균 활성-MIC(mg/L)]
2. 시험 동물
건강한 4주령 정도의 쿤밍 종류의 마우스로, 체중은 18 ~ 22 g이고, 암컷 반 수컷 반이며, SPF 등급이다.
마우스 예상 사용수: 200마리
3. 체내 보호 시험 방법
3.1 박테리아 용액 배합
시험용 박테리아 감염 하루 전, 2 ~ 3개의 단일 콜로니를선택하여 2 ml의 MH 육즙에 접종하고, 37 ℃의 온도에서 6시간 동안 배양하며, 0.1 ml의 박테리아 용액을 취하여 10 ml의 MH 육즙에 옮겨 접종하고, 37 ℃의 온도에서 18시간 동안 배양하며, 이 박테리아 용액이 바로 원초적인 박테리아 용액이다. 이 박테리아 용액을 5 %의 건조시킨 효모로 배가희석하여 준비하였다(당일 새로 배합).
3.2 최소 치사량(MLD) 시험
체중이 18 ~ 22 g인 건강한 쿤밍 종류 마우스를 각각 5 ~10마리씩 암컷 반 수컷 반으로 무작위로 나누고, 상기 상이한 희석 농도의 박테리아 용액을 취하여 각각 마우스 20 g당 0.5 ml씩 복강 내로 마우스에 주사하고, 감염 후 7 ~ 14일 동안 관찰하고, 마우스 사망수를 기록하며, 마우스에서 100 %의 사망을 초래한 최저 박테리아의 양을 최소 치사량(MLD)으로 하고, 이 박테리아의 양을 체내 보호 시험의 감염 박테리아의 양으로 하였다.
3.3 약물 배합 및 투여 경로:
약물 배합: 시험은 약용 0.5 %의 나트륨카르복시메틸셀룰로오스로 배합하고 수요되는 농도로 희석한 용액을 준비하였다.
투여 경로: 비경구
투여 용량: 0.5 ml/20 gBW(BW, body weight, 체중)
3.4 그룹 별 설계
관련 문헌 자료를 참조하여, 시험 제품 조제량 범위를 20 ~ 2.5 mg/kg으로 가설하여 약물을 정확하게 칭량하고, 효능 값에 따라 유효 약물 중량으로 환산하며, 약물 사용은 모두 0.5 %의 나트륨카르복시메틸셀룰로오스로 수요되는 농도로 배합된 용액을 사용하며, 조제량 사이의 모멘트는 1: 0.5이다.
그룹 별 설계: AZD0914(20, 10, 5, 2.5 g*kg- 1)군, 화합물 2(20, 10, 5, 2.5 g*kg-1)군, 감염 대조군, 블랭크 대조군, 1-아미노벤조트리아졸(ABT) 독성 대조이다.
3.5 체내 보호 실험 방법 및 결과 통계
시험 18시간 전에 마우스의 급식 및 물 공급을 중단하고, 체중에 따라 그룹당 8마리씩 암컷 반 수컷반으로 무작위로 나누며, 감염 시험 박테리아 용액을 취하여 각각 마우스 20 g당 0.5 ml씩 복강 내로 마우스에 주사하고, 감염 후 0.5시간, 4시간 동안 설계 조제량에 따라 위내 직접 투여하며, 마우스 체중 20 g당 0.5 ml씩 위내 직접 투여하고; 마우스의 사망수를 관찰 및 기록하며, 연속 7 ~ 14일 동안 관찰하고, 마우스 사망수에 따라 Sun Ruiyuan 등이 편집한 DAS1.0 소프트웨어로 Bliss법에 따라 50 % 유효량 ED50 및 95 %의 신뢰성 한계를 계산하였다.
대조 약물 AZD0914 마우스의 대사 제거율이 너무 높고, 대사 성질이 이상적이지 않기 때문에, 대조 약물 AZD0914군은 감염 2시간 전에 반드시 50 mg/kg의 시토크롬 P450 억제제 1-아미노벤조트리아졸(ABT)을 경구 투여하고, 12시간 후 50 mg/kg의 ABT를 다시 경구 투여하여야 한다. 본 발명의 화합물은 ABT를 경구 투여할 필요가 없다.
감염 대조군: 박테리아만 감염시키고 투여하지 않으며, 박테리아 감염 후 같은 체적의 생리 식염수를 위내 직접 투여하였고; 블랭크 대조군: 박테리아를 감염시키지 않으며, 복강 내로 같은 체적의 생리 식염수를 위내 직접 투여하였다.
4. 시험 결과
전신 시스템 감염 모델의 체내 항균 활성 실험 결과는 표 7에 나타내었다.
약물 투여 경로 ED50
(95 %의 신뢰 한계)
( mg/kg)
화합물 2 i.g. (위내 직접 투여) 2.54
0.11--3.71
AZD0914 i.g. (위내 직접 투여) 11.51
7.28--25.79
[표 7. 황색포도상구균 MRSA15-3 감염 마우스에 대한 본 발명의 화합물의 보호 작용(ED50)]
표 7에서, 본 발명의 화합물 2의 경구 투여는 황색포도상구균MRSA15-3에 감염된 마우스에 대한 보호 작용이 양성 대조 약물 AZD0914보다 4배 강하고, AZD0914보다 훨씬 우수한 것을 알 수 있다.
상기 내용을 종합해보면, 본 발명의 화합물은 기존 양성 대조 약물 AZD0914보다 더욱 우수한 약물 가능성을 가지며, 보다 우수한 항균제로 될 것으로 예상된다.
본 발명에서 언급된 모든 문헌은 각각의 문헌이 개별적으로 참조된 것처럼 본원 발명에서 참조로 사용된다. 이 외에, 본 발명의 상기 교시 내용을 읽은 후, 당업자는 본 발명을 다양하게 변경 또는 수정할 수 있으며, 이러한 등가 형태 또한 본 출원의 첨부된 청구 범위에 의해 정의된 범위 내에 속한다는 것을 이해해야한다.

Claims (10)

  1. 하기 일반식 I로 표시되는 화합물; 이의 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 라세미체 또는 이의 혼합물; 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure 112021116451162-pct00166

    상기 일반식 I에서, R1은 할로겐 또는 시아노기이고;
    R2는 수소, 페닐기, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬기 또는 =CH2이며, 상기 치환은 C1-C6알콕시기, 할로겐, -N3, -S(O2)C1-C6알킬기, -NHCOC1-C6알킬기, -CONHC1-C6알킬기 및 OR4로 구성된 군으로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되는 것을 지칭하고;
    R3은 페닐, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬기 또는 수소이고, 상기 치환은 페닐기로 치환되는 것을 지칭하거나;
    또는 R2, R3은 연결된 탄소 원자와 함께 4 ~ 7원 지방족 고리를 공동으로 형성하고;
    R4는 수소, 또는 C1-C6할로알킬기이며;
    * 및 **은 각각 독립적으로 라세미, S배열 또는 R배열이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 불소, 염소 또는 시아노기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    R2는 수소, 페닐기, 치환 또는 비치환된 C1-C4알킬기 또는 =CH2이고, 상기 치환은 할로겐, -OR4, C1-C4알콕시기, -N3, -NHCOC1-C4알킬기 및 -S(O2)C1-C4알킬기로 구성된 군으로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되는 것을 지칭하며; R4는 수소 또는 C1-C4할로알킬기이고;
    R3은 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4알킬기 또는 페닐기이며, 상기 치환은 페닐기로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되는 것을 지칭하고;
    또는 R2 및 R3은 연결된 탄소 원자와 함께 5 ~ 6원 지방족 고리를 공동으로 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    R2는 수소, 페닐기, 치환 또는 비치환된 C1-C3알킬기 또는 =CH2이고, 상기 치환은 불소, 염소, -OR4, C1-C3알콕시기, -N3, -NHCOC1-C3알킬기 및 -S(O2)C1-C3알킬기로 구성된 군으로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되는 것을 지칭하며; R4는 수소 또는 트리플루오로메틸기이고;
    R3은 수소, C1-C3알킬기, 페닐기, 벤질기이며;
    또는 R2, R3은 연결된 탄소와 함께 5 ~ 6원 지방족 고리를 공동으로 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    R4는 수소 또는 트리플루오로메틸기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은,
    Figure 112020005326596-pct00167

    Figure 112020005326596-pct00168

    Figure 112020005326596-pct00169

    Figure 112020005326596-pct00170

    Figure 112020005326596-pct00171

    Figure 112020005326596-pct00172

    Figure 112020005326596-pct00173

    Figure 112020005326596-pct00174

    또는
    Figure 112020005326596-pct00175
    인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제1항에 따른 화합물; 이의 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 라세미체 또는 이의 혼합물; 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및
    약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 병원성 박테리아 감염 질환의 치료용 약학 조성물.
  8. 제1항에 따른 화합물의 제조 방법에 있어서,
    Figure 112020005326596-pct00176

    (i) 중간체 Ia가 미츠노부 반응(Mitsunobu reaction)을 거쳐 중간체 Ib를 생성하는 단계;
    (ⅱ) 중간체 Ib가 가수분해 반응을 거쳐 중간체 Ic를 생성하는 단계;
    (ⅲ) 중간체 Ic가 친핵성 치환 반응을 거쳐 중간체 Id를 생성하는 단계;
    (iv) 중간체 Id가 보호기 제거 반응을 거쳐 중간체 Ie를 생성하는 단계;
    (v) 중간체 Ie가 친핵성 치환 반응을 거쳐 중간체 If를 생성하는 단계;
    (vi) 중간체 If가 바르비투르산과 반응하여 일반식 I로 표시되는 화합물을 생성하는 단계를 포함하고,
    각 식에서, R1, R2 및 R3은 제1항 정의된 바와 같은 화합물의 제조 방법.
  9. 삭제
  10. 다음의 식 Ib, 식 Ic, 식 Id, 식 Ie 또는 식 If로 표시되는 제1항의 일반식 I 화합물의 중간체 화합물:
    Figure 112021116451162-pct00179

    각 식에서, *, **, R1, R2 및 R3은 제1항에 정의된 바와 같다.
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