CN113185505B - 一种喹诺酮基噁唑烷酮类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种具有式(HB)的喹诺酮基噁唑烷酮化合物、其溶剂化物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐，及其制备方法和用途。本发明的喹诺酮基噁唑烷酮化合物是由将3‑喹诺酮羧酸制成酰氯，然后与不同取代的噁唑烷酮缩合得到的。生物活性实验表明，本发明的喹诺酮基噁唑烷酮化合物对各种真菌均有良好的抑制活性，尤其对番茄晚疫病菌和黄瓜灰霉病菌具有显著的抑制活性，优于商品药剂噁唑菌酮，
Description
技术领域
本发明涉及植物杀菌领域，具体公开了一种含喹诺酮基噁唑烷酮类化合物及其合成方法和用途。
背景技术
喹诺酮类化合物是指一类具有喹诺酮为基本结构单元的化合物的统称，其中的喹诺酮骨架是具有重要生理活性的结构单元，广泛存在于天然产物和药物结构中。2-取代喹诺酮类化合物是重要的生物信号分子(Huse,H.；Whiteley,M.Chem.Rev.2011,111,152–159；Milot,S.；He,J.；Mindrinos,M.N.；et al.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2004,101,1339-1344)。一些该类骨架化合物具有抗疟、抗菌、抗癌、抑藻和细胞内毒性等活性等(Beteck,R.M.；Smit,F.J.；Haynes,R.K.；N’Da,D.D.,Malaria Journal 2014,13,1-10；Cho,J.Y.Biosci.,Biotechnol.,Biochem.2012,76,1452-1458；Supong,K.；Thawai,C.；Supothina,S.；Auncharoen,P.；Pittayakhajonwut,P.Phytochem.Lett.2016,12,100-106；(d)Zhang,Y.；Clark,J.A.；Connelly,M.C.；Zhu,F.；Min,J.；Guiguemde,W.A.；Pradhan,A.；Iyer,L.；Furimsky,A.；Gow,J.,J.Med.Chem.2012,55,4205-4219.。
另一方面，噁唑烷酮骨架也是噁唑烷酮类化合物中具有良好的生物活性的结构单元，含该单元的化合物的抗菌活性受到许多研究者的关注。(Pandit,N.；Singla,R.K.；andShrivastava,B.Inter J.Med.Chem.2012,159285,24page；Michalska,K.；Karpiuk,I.；Król,M.；Tyski,S.Bioorg.&Med.Chem.2013,21,577–591)利用活性基团拼接原理往往能够产生活性簇合作用，是研究新药物和新农药的重要方法之一。本发明人经过长期的研究发现，将喹诺酮结构与噁唑烷酮通过酰胺键连接，得到了新的具有高杀菌活性的喹诺酮基噁唑烷酮类农用抗菌化合物，从而完成了本发明。
发明内容
本发明的第一个目的在于提供具有良好杀菌作用的喹诺酮基噁唑烷酮类化合物、其溶剂化物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐：
其中，R为选自下述的基团：烷基、烷氧基、芳基、卤素、氰基、三氟甲基或硝基；R’为选自下述的基团：异丙基、苯基或苯甲基。
其中，所述所述烷基优选C1-C12烷基，所述烷氧基优选C1-C3烷氧基；所述芳基具有本领域中通用的含义，比如苯基、取代苯基、萘基、杂环芳基(包括呋喃基，噻吩基，吡咯基，吡啶基等)等；所述卤素指氟、氯、溴或碘。
在一些具体实施方式中，所述喹诺酮基噁唑烷酮类化合物选自：
化合物HB-1：3-(4-异丙基-2-氧代-噁唑烷-3-酰基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉，
化合物HB-2：3-(4-苯基-2-氧代-噁唑烷-3-酰基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉，
化合物HB-3：3-(4-苯甲基-2-氧代-噁唑烷-3-酰基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉，
化合物HB-4：6-甲基-3-(4-异丙基-2-氧代-噁唑烷-3-酰基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉，
化合物HB-5：6-甲基-3-(4-苯基-2-氧代-噁唑烷-3-酰基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉，
化合物HB-6：6-甲基-3-(4-苯甲基-2-氧代-噁唑烷-3-酰基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉，
化合物HB-7：6-氯-3-(4-异丙基-2-氧代-噁唑烷-3-酰基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉，
化合物HB-8：6-氯-3-(4-苯基-2-氧代-噁唑烷-3-酰基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉，
化合物HB-9：6-氯-3-(4-苯甲基-2-氧代-噁唑烷-3-酰基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉，
化合物HB-10：6-溴-3-(4-异丙基-2-氧代-噁唑烷-3-酰基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉，
化合物HB-11：6-溴-3-(4-苯基-2-氧代-噁唑烷-3-酰基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉，
化合物HB-12：6-溴-3-(4-苯甲基-2-氧代-噁唑烷-3-酰基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉，
化合物HB-13：8-甲基-3-(4-异丙基-2-氧代-噁唑烷-3-酰基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉，
化合物HB-14：8-甲基-3-(4-苯基-2-氧代-噁唑烷-3-酰基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉，
化合物HB-15：8-甲基-3-(4-苯甲基-2-氧代-噁唑烷-3-酰基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉，
化合物HB-16：8-氯-3-(4-异丙基-2-氧代-噁唑烷-3-酰基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉，
化合物HB-17：8-氯-3-(4-苯基-2-氧代-噁唑烷-3-酰基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉，
化合物HB-18：8-氯-3-(4-苯甲基-2-氧代-噁唑烷-3-酰基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉，
化合物HB-19：8-溴-3-(4-异丙基-2-氧代-噁唑烷-3-酰基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉，
化合物HB-20：8-溴-3-(4-苯基-2-氧代-噁唑烷-3-酰基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉，
化合物HB-21：8-溴-3-(4-苯甲基-2-氧代-噁唑烷-3-酰基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉，
化合物HB-22：6-甲氧基-3-(4-异丙基-2-氧代-噁唑烷-3-酰基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉，
优选地，所述喹诺酮基噁唑烷酮化合物选自：
化合物HB-7：6-氯-3-(4-异丙基-2-氧代-噁唑烷-3-酰基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉，
化合物HB-10：6-溴-3-(4-异丙基-2-氧代-噁唑烷-3-酰基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉，
化合物HB-13：8-甲基-3-(4-异丙基-2-氧代-噁唑烷-3-酰基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉
本发明的第二个目的在于提供本发明所述化合物的制备方法，其中采用喹诺酮酰氯与噁唑烷酮反应合成含喹诺酮基噁唑烷酮类化合物。具体地，首先，将喹诺酮羧酸酯水解成相应的羧酸(式A)，然后与SOCl2反应得到酰氯(式B)，接着，在碱性条件下与噁唑烷酮反应，生成相应喹诺酮基噁唑烷酮(式HB系列)化合物，反应式如下：
其中，R和R’具有本文如所述给出的定义。
优选地，反应式如下：
其中，R为6-氯、6-溴或8-甲基。
本发明所述喹诺酮基噁唑烷酮类化合物化合物的制备方法包括如下步骤：
(1)在20～100℃的温度下，在惰性溶剂中或无溶剂条件下，使式A的化合物与氯化亚砜进行反应，得到式B的喹诺酮酰氯；
(2)在-40～100℃的温度下，在惰性溶剂中，在催化剂的存在下，使步骤(1)得到的喹诺酮酰氯与噁唑烷酮进行缩合反应，得到式(HB)的喹诺酮基噁唑烷酮。
在上述制备方法中，优选地，步骤(1)中式A的化合物与氯化亚砜的摩尔比为1:1～1:100；步骤(2)中喹诺酮酰氯与噁唑烷酮的摩尔比为1:1。
在上述制备方法中，优选地，其中步骤(2)中的催化剂为有机碱或无机碱，所述有机碱优选为三乙胺、吡啶、哌啶、二乙胺、二甲胺，所述无机碱优选为碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾，氢氧化锂；最优选的催化剂为三乙胺或碳酸钠；喹诺酮酰氯与催化剂的摩尔比为1：1～1：100；
在上述制备方法中，优选地，步骤(2)中缩合反应的惰性溶剂为四氢呋喃、甲苯、二甲苯、二苯醚、二氯甲烷、氯仿或二甲基甲酰胺，优选二氯甲烷；缩合反应温度为-40～100℃，优选为-20～20℃；缩合反应时间为1～12小时。
在上述制备方法中，优选地，步骤(1)中也可以任选地加入催化剂；任选地，在进行步骤(2)之前，可以将得到的喹诺酮酰氯溶解在惰性溶剂如二氯甲烷、乙酸乙酯中进行保存，备用。
在上述制备方法中，优选地，在步骤(2)反应结束之后，将所得到的缩合反应的混合物转移到分液漏斗中，用水洗涤两次，将有机相干燥(比如经无水硫酸钠干燥)，浓缩溶剂后，对粗产品进行柱层析，得到产物。其中，柱层析使用的洗脱剂可以是比如乙酸乙酯：石油醚＝1:1(v/v)、二氯甲烷-丙酮(4:1)、正己烷-乙酸乙酯(1:1)等，其可以由本领域技术人员根据具体产物进行选择。
本发明所述化合物的制备方法中，式A的喹诺酮-3-羧酸化合物可以是商业可获得的，即来自市售购买的产品，或者可以采用Gould-Jacobs反应(Gould,R.G.；Jacobs,W.A.J.Am.Chem.Soc.1939,61,2890-2895.)，用取代苯胺和乙氧基甲叉丙二酸二乙酯在二苯醚中加热环化得到3-喹诺酮羧酸酯，然后在碱性条件下水解，再酸化，得到式A的化合物(喹诺酮-3-羧酸)。
在一些具体实施方式中，式A的喹诺酮-3-羧酸化合物可以按照如下反应式2，通过包括如下步骤的合成方法制备得到的：
其中，R具有本文如所述给出的定义，
(1)在有机溶剂中，在加热下，使等摩尔量的取代苯胺和乙氧基甲叉丙二酸二乙酯加热反应，减压除去溶剂，冷却后加入析晶溶剂，析出白色固体，减压过滤，得到喹诺酮-3-羧酸酯；
(2)将喹诺酮-3-羧酸酯加入氢氧化钠水溶液中，加热回流，之后冷却，酸化至pH＝4-5，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，然后用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，有机相蒸干，得到式A的喹诺酮-3-羧酸。
优选地，在上述式A的喹诺酮-3-羧酸的制备方法中，步骤(1)中，取代苯胺与乙氧基甲叉丙二酸二乙酯的摩尔比是1：1，取代苯胺与溶剂摩尔比为1:5～1:100；所述有机溶剂为高沸点惰性溶剂，优选二甲苯、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二苯醚，更优选二苯醚；所述加热温度为100-300℃，优选150-250℃，加热时间为1-24小时，优选1-10小时；所述析晶溶剂为乙醇、异丙醇、丙酮、甲苯或乙酸乙酯，优选乙酸乙酯；步骤(2)中，喹诺酮羧酸酯与氢氧化钠的摩尔比为1：1-1:20；所述加热回流的时间为5-20小时，优选地酸化至pH＝4，乙酸乙酯的萃取次数优选三次，用水洗涤次数优选两次。
在一些实施方式中，在上述式A的喹诺酮-3-羧酸化合物的合成方法中，步骤(1)合成的产物喹诺酮-3-羧酸酯可以是商业获得的，即来自市售购买的产品。因此，上述喹诺酮-3-羧酸化合物A的合成方法可以直接从步骤(2)开始合成。
本发明的第三个目的在于提供一种杀菌组合物，其包含本发明所述的喹诺酮基噁唑烷酮化合物、其溶剂化物、其立体异构体或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
本发明所提供的喹诺酮基噁唑烷酮HB、其溶剂化物、其立体异构体或其药学上可接受的盐或含有它们中任何一种的药物组合物可用于制备植物病害杀菌剂。
在一个实施方式中，本发明提供一种植物杀菌剂，其活性组分为式(HB)所示喹诺酮基噁唑烷酮类化合物、其溶剂化物、其立体异构体或其药学上可接受的盐。
本发明的第四个目的是提供本发明的喹诺酮基噁唑烷酮化合物、其溶剂化物、其立体异构体或其药学上可接受的盐或杀菌组合物在制备防治植物病害杀菌剂中的用途，即所述化合物或其溶剂化物、其立体异构体或其药学上可接受的盐或杀菌组合物作为杀菌剂用于防治比如下述九个属中至少一个属引起的植物病害：棉花立枯病菌(Rhizoctoniasolani)，油菜菌核病菌(Sclerotinia sclerotiorum)，黄瓜灰霉病菌(Botrytiscinerea)，瓜果腐霉病菌(Pythium aphanidermatum)，小麦赤霉病菌(Fusariumgraminearum)，番茄晚疫病菌(Phytophthora infestan)，稻瘟病菌(Pyriculariagrisea)，葡萄炭疽病菌(Grapevine anthracnose)，辣椒疫霉病菌(Phytophthoracapsici)。优选地，本发明的化合物对于番茄晚疫病菌和黄瓜灰霉病菌具有更强的活性。
本发明的喹诺酮基噁唑烷酮化合物、其溶剂化物、其立体异构体或其药学上可接受的盐或包含上述化合物的组合物、杀菌组合物或杀菌剂可以根据实际需要制备成本领域公知的任何可接受的合适的剂型，例如可以是悬浮剂、水乳剂、可湿性粉剂、乳油、悬浮剂、(水分散)粒剂。其中，优选剂型为乳油和可湿性粉剂。用于制备各种常规剂型的方法均为本领域已知的常规方法。
比如，列举几种剂型的配制方法如下：
悬浮剂的配制：常用配方中作为活性组分的所述化合物的含量为5％-35％。以水为介质，将药物活性成分、水分散剂、助悬剂和抗冻剂等加入磨砂机中，进行研磨，制成悬浮剂。
可湿性粉剂的配制：按配方要求，将药物活性成分、各种表面活性剂及固体稀释剂等充分混合，经超细粉碎后，即得到预定含量的可湿性粉剂产品。为制备适于喷洒用的可湿性粉剂，也可将原药和研细的固体粉末如粘土、无机硅酸盐、碳酸盐以及润湿剂、粘合剂和/或分散剂组成混合物。
乳油的配制：按配方要求，将药物活性成分溶于有机溶剂中，并添加乳化剂和其它助剂加工制成。溶剂可采用甲苯、二甲苯、甲醇等，在需要时也含有共溶剂；其它助剂，包括稳定剂、渗透剂和腐蚀抑制剂等。
在本发明中，除非特别地指出，否则在说明书和权利要求书中所使用的术语或词语具有本领域公知的常规含义。
在本发明中，除非特别地指出，否则在说明书和权利要求书中没有特别指出的反应容器、或装置、或反应条件等都是本领域常规的。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
本发明制备了生物活性优异的喹诺酮基噁唑烷酮化合物(HB系列)。
本发明的喹诺酮基噁唑烷酮的制备方法工艺简单，试剂成本低，条件温和，反应产率高达70～90％。并且，本发明的制备方法可操作性强，可作为具有重要生物活性和应用价值的喹诺酮基噁唑烷酮类化合物的合成工具。
生物活性实验表明，本发明的喹诺酮基噁唑烷酮化合物(HB系列)具有良好的抑制植物病菌的生物活性，对各种真菌均有一定的抑制作用，尤其是HB-7、HB-10和HB-13对番茄晚疫和黄瓜灰霉病菌抑制活性高于对照药剂噁唑菌酮或与对照药剂噁唑菌酮相当。因此，在农业上有潜在广阔的应用前景。
具体实施方式
下面结合具体实施方式进一步对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，应当理解，此处的实施方式仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的保护范围的限制。
一般合成方法
本发明的化合物可以使用以下一般合成方法和使用实施例中详细描述的方法来制备。所涉及的反应条件是说明性的而非限制性的，本领域技术人员也可以按照本申请中所述的方法步骤，对其反应条件进行常规调整，按照类似的方法制备。
首先，将3-喹诺酮羧酸酯碱性条件下水解为喹诺酮羧酸A，然后与SOCl2反应生成酰氯B，接着，在碱性条件下。与噁唑烷酮反应，生成相应的喹诺酮基噁唑烷酮HB系列化合物。其反应产率高(75～95％)。本发明含喹诺酮基噁唑烷酮类化合物的合成方法参见反应式I。
优选地，按照如下所述方法合成本发明含喹诺酮基噁唑烷酮类化合物：
喹诺酮-3-羧酸化合物的合成
在到圆底烧瓶中，将等摩尔量的取代苯胺与乙氧基甲叉丙二酸二乙酯加入溶剂二苯醚中，在100-300℃(优选200℃)下，加热1-24小时(优选10小时)，减压除去溶剂，冷却后加入乙酸乙酯，析出白色固体，减压过滤，得到喹诺酮-3-羧酸酯；接着，将喹诺酮-3-羧酸酯以摩尔比1：5加入氢氧化钠水溶液中，加热回流5-20小时，冷却，加盐酸酸化至pH＝4-5，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，然后水洗涤两次，经无水硫酸钠干燥，有机相蒸干，得到式A的喹诺酮-3-羧酸。
含喹诺酮基噁唑烷酮类化合物HB的合成
(1)室温下，将式A的化合物加入到烧瓶中，再加入氯化亚砜和两滴DMF，连接冷凝管，在80℃下加热回流1h，然后将氯化亚砜通过旋转蒸发蒸馏除去，得到喹诺酮酰氯B，溶解在二氯甲烷中备用。
(2)室温下，在烧瓶中加入噁唑烷酮，二氯甲烷和三乙胺。然后将反应瓶冰浴冷却至0℃，将上一步所得喹诺酮酰氯B的二氯甲烷溶液缓慢滴加到反应体系中，然后升至室温反应3-6h。其中，优选地，喹诺酮酰氯：噁唑烷酮：三乙胺的摩尔比例为1：1：10。溶剂用量为1mmol噁唑烷酮使用2mL～20mL的二氯甲烷。
优选地，反应结束后，将反应混合物移入分液漏斗中，用水洗涤二氯甲烷两次，经无水硫酸钠干燥有机相，浓缩除去溶剂后，对粗产品进行柱层析(优选地，乙酸乙酯：石油醚＝1:1，v/v)纯化，得到产物。
按照上述一般合成方法，合成了本申请的喹诺酮基噁唑烷酮化合物，具体结构如下表1所示，所述化合物的相应氢谱数据如下表2所示：
表1合成的喹诺酮基噁唑烷酮化合物HB数据表
注：油状物是指该物质在室温下是油状物。
表2合成的喹诺酮基噁唑烷酮化合物氢谱数据表
如下选取了几个代表性的化合物，对其制备方法进行了更详细的描述：实施例1
HB-1：3-(4-异丙基-2-氧代-噁唑烷-3-酰基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉的合成
在室温下，将化合物A1(1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸)(2mmol)加入到50mL烧瓶中，再加入10mL氯化亚砜和两滴DMF，回流加热1h，然后，将氯化亚砜减压蒸馏除去，得到酰氯B1(1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸酰氯)，用20mL二氯甲烷溶解备用。
在100mL烧瓶中加入4-异丙基-噁唑烷-2-酮(2mmol)，二氯甲烷15mL，三乙胺27.6mL。将反应瓶置于冰浴中搅拌。将上一步所得酰氯B1的二氯甲烷溶液缓慢滴加到反应体系中，然后升至室温下，反应3h。
反应结束后，用水洗涤二氯甲烷两次，经无水硫酸钠干燥有机相。减压除去溶剂后，进行柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1:1，v/v)纯化，得到产物HB-1，3-(4-异丙基-2-氧代-噁唑烷-3-酰基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉。
黄色油状物0.48g，80％收率。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.76(s,1H),8.28(d,J＝8.4Hz,1H),8.15(d,J＝8.4Hz,1H),7.81(d,J＝8.0Hz,1H),7.75–7.65(m,1H),4.76–4.64(m,1H),4.39(dd,J＝20.7,11.5Hz,2H),2.71–2.54(m,1H),1.04(t,J＝7.4Hz,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ164.92,152.73,148.68,146.74,139.68,131.49,129.73,128.48,127.63,125.44,124.59,63.84,58.77,28.65,18.06,15.03.HRMS calcd.for C16H16N2O4[M-H]-299.1032,found 299.1037.
实施例2HB-7：6-氯-3-(4-异丙基-2-氧代-噁唑烷-3-酰基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉的合成
将化合物A7(6-氯-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸)(2mmol)加入到50mL烧瓶中，再加入1mL氯化亚砜和10mLCCl4，室温搅拌10h，然后减压蒸馏除去溶剂和SOCl2，得到酰氯B7(6-氯-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸酰氯)，用20mL二氯甲烷溶解备用。
在100mL烧瓶中加入4-异丙基-噁唑烷-2-酮(2mmol)，二氯甲烷20mL，三乙胺0.276mL。将反应瓶置于室温搅拌。将上一步所得到的酰氯B7(6-氯-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸酰氯)的二氯甲烷溶液缓慢滴加到反应体系中，然后在室温下反应5h。
反应结束后，用水洗涤二氯甲烷两次，经无水硫酸钠干燥有机相。除去溶剂后，进行柱层析(二氯甲烷：丙酮＝4:1，v/v)纯化，得到产物HB-7，6-氯-3-(4-异丙基-2-氧代-噁唑烷-3-酰基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉。
白色固体0.50g，75％收率。m.p.133-135℃。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.72(s,1H),8.24(d,J＝2.2Hz,1H),8.07(d,J＝9.0Hz,1H),7.74(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),4.69(dt,J＝8.2,3.6Hz,1H),4.41(t,J＝8.7Hz,1H),4.31(dd,J＝9.2,3.4Hz,1H),2.61(dtd,J＝13.9,7.0,4.1Hz,1H),1.03(dd,J＝6.8,5.8Hz,6H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ164.24,152.38,146.88,146.75,137.91,134.33,131.93,131.19,128.09,125.83,123.13,63.60,58.40,28.31,17.66,14.68.HRMS：计算值C16H15ClN2O4[M+H]+335.0793，测定值335.0798.实施例3HB-10：6-溴-3-(4-异丙基-2-氧代-噁唑烷-3-酰基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉的合成
℃将化合物A10(6-溴-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸)(2mmol)加入到50mL烧瓶中，再加入2mL氯化亚砜和15mL甲苯，100℃加热1h，然后将溶剂和氯化亚砜减压蒸馏出去，得到酰氯B10(6-溴-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸酰氯)，用10mL乙酸乙酯溶解备用。
在100mL烧瓶中加入4-异丙基-噁唑烷-2-酮(2mmol)，乙酸乙酯15mL，吡啶1mL。将反应瓶置于-20℃中搅拌。将上一步所得到的酰氯B10(6-溴-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸酰氯)的乙酸乙酯溶液缓慢滴加到反应体系中，然后在-20℃下反应6h。
反应结束后，用水洗涤乙酸乙酯两次，经无水硫酸钠干燥有机相。除去溶剂后，进行柱层析(乙酸乙酯：正己烷＝1:1，v/v)纯化，得到产物HB-10，6-溴-3-(4-异丙基-2-氧代-噁唑烷-3-酰基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉。
黄色固体0.53g；70％收率.m.p.157-159℃。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.75(s,1H),8.43(d,J＝2.1Hz,1H),8.02(d,J＝8.9Hz,1H),7.87(d,J＝2.1Hz,1H),4.76–4.63(m,1H),4.40(dd,J＝20.0,11.6Hz,2H),2.71–2.53(m,1H),1.04(dd,J＝6.9,5.6Hz,6H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ164.12,152.35,146.87,146.73,138.07,134.64,131.01,128.09,126.49,126.26,122.64,63.60,58.42,28.31,17.69,14.69.HRMS计算值C16H15BrN2O4[M+H]+379.0288，测定值379.0293。
实施例4HB-13：8-甲基-3-(4-异丙基-2-氧代-噁唑烷-3-酰基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉的合成
将化合物A13(8-甲基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸)(3mmol)加入到50mL烧瓶中，再加入10mL氯化亚砜和两滴DMF，回流加热1h，然后将氯化亚砜减压蒸馏除去，得到酰氯B13(8-甲基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸酰氯)，用20mL二氯甲烷溶解备用。
在100mL烧瓶中加入4-异丙基-噁唑烷-2-酮(3mmol)，二氯甲烷20mL，加入0.212gNa2CO3。将反应瓶置于冰浴中搅拌。将上一步所得到的酰氯B13(8-甲基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸酰氯)的二氯甲烷溶液缓慢滴加到反应体系中，然后升至室温下反应1h。
反应结束后，用水洗涤二氯甲烷两次，经无水硫酸钠干燥有机相。减压除去溶剂后，进行柱层析(二氯甲烷：丙酮＝4:1，v/v)纯化，得到产物HB-13，8-甲基-3-(4-异丙基-2-氧代-噁唑烷-3-酰基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉。
黄色油状物0.66g；70％收率。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.77(s,1H),8.12(d,J＝8.4Hz,1H),7.69–7.49(m,2H),4.71(d,J＝3.5Hz,1H),4.39(t,J＝8.8Hz,1H),4.29(dd,J＝9.2,3.3Hz,1H),2.81(s,3H),2.69–2.53(m,1H),1.02(dd,J＝12.3,7.0Hz,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ165.13,152.78,147.82,145.48,139.77,137.79,131.71,128.15,127.38,125.44,122.49,63.83,58.73,28.64,18.35,18.03,15.01.HRMS：计算值C17H18N2O4[M-H]-313.1188，测定值313.1193.
实施例5HB-22：6-甲氧基-3-(4-异丙基-2-氧代-噁唑烷-3-酰基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉的合成
将化合物A22(6-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸)(1mmol)加入到50mL烧瓶中，再加入5mL氯化亚砜，回流加热1h，然后减压蒸馏将氯化亚砜除去，所得酰氯B22(6-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸酰氯)用10mL二氯甲烷溶解备用。
在100mL烧瓶中加入4-异丙基-噁唑烷-2-酮(1mmol)，二氯甲烷10mL，加入2mL二乙胺。将反应瓶置于冰浴中搅拌。将上一步所得到的酰氯B22(6-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸酰氯)的二氯甲烷溶液缓慢滴加到反应体系中，然后在室温下反应2h。
反应结束后，用水洗涤二氯甲烷两次，经无水硫酸钠干燥有机相。减压蒸馏除去溶剂后，进行柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1:1，v/v)纯化，得到产物HB-22，6-甲氧基-3-(4-异丙基-2-氧代-噁唑烷-3-酰基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉。
黄色油状物0.23g，70％收率。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.61(s,1H),8.06–8.01(m,1H),7.46(dd,J＝11.8,2.8Hz,2H),4.70(dd,J＝4.7,3.8Hz,1H),4.41(d,J＝3.1Hz,1H),4.31(dd,J＝9.2,3.3Hz,1H),3.96(s,3H),2.67–2.58(m,1H),1.04(dd,J＝11.2,7.0Hz,6H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ165.14,160.46,159.34,152.76,144.97,144.19,131.33,127.91,126.58,124.26,101.96,63.85,58.72,55.75,28.65,17.57,15.01.HRMS：计算值C17H18N2O5[M+H]+331.1294，测定值331.1296。
实施例6杀菌活性测定
测试对象：本申请的喹诺酮基噁唑烷酮化合物，噁唑菌酮(Famoxadone)(购自中国农科院植物保护所)为对照药剂。
采用菌丝生长速率法，在无菌超净台上，将直径5mm的打孔器用酒精灯灭菌，将活化好的各种病原菌(均由中国农业科学院植物保护所提供)，用打孔器打孔。用酒精灯对接菌刀灭菌消毒，冷却后，将菌饼接种于带药培养基(本发明化合物和对照药剂的浓度相同)平板的中央，每皿放1个，菌丝朝向培养基，盖皿盖。接菌完毕后做好标记，倒置放置于25℃恒温培养箱中黑暗培养。进行三个平行试验，结果取平均值。
调查和计算：
以空白对照培养皿中菌落的生长为基准，待菌落生长充分，采用十字交叉法测量各组培养皿的菌落直径。
菌丝生长抑制率计算公式：
菌丝生长抑制率(％)＝(对照菌落生长直径－本发明化合物处理菌落生长直径)/对照菌落增长直径×100％。
该杀菌活性测定是以噁唑菌酮作为对照药剂，在50mg/L浓度下，测定了本申请的化合物对九种病原菌的离体杀菌活性。结果见表3。
表3：本申请的化合物在50mg/L浓度下对植物病原菌的抑制率(％))
RS,棉花立枯；SS,油菜菌核；BC,黄瓜灰霉；PA，瓜果腐霉；FG,小麦赤霉；PI,番茄晚疫；PG,稻瘟；GA,葡萄炭疽；PC,辣椒疫霉。
从表3可以看出，本申请的部分化合物的抑制率高于对照药剂噁唑菌酮。
在50mg/L浓度下，对于番茄晚疫HB-7、HB-10、HB-13和HB-22的活性均显著好于噁唑菌酮。对于黄瓜灰霉，HB-7、HB-10的抑制活性高于或与对照药剂相当。对于葡萄炭疽，HB-7、HB-10、HB-13的抑制活性同样显著好于对照药剂。
而反应原料A1和4-异丙基-噁唑烷-2-酮的对各种植物病菌的抑制活性普遍都很低，说明本发明将这二者通过酰胺键拼接后得到的化合物能够显著提高其杀菌活性。
我们选择几个高活性化合物HB-7、HB-10、HB-13进一步进行了精密毒力实验。
表4.化合物对植物病原菌的精密毒力实验(mg/L)
如表4所示，HB-7、HB-10和HB-13对番茄晚疫的EC50值分别为11.78，12.37和11.76mg/L，活性显著高于对照药剂噁唑菌酮；HB-22对番茄晚疫的EC50值为13.47，略高于对照药剂噁唑菌酮。HB-7和HB-10对黄瓜灰霉的EC50值为12.76和22.39mg/L，活性明显高于对照药剂。化合物HB-7、HB-10和HB-13对葡萄炭疽的抑制活性同样大大高于对照药剂噁唑菌酮。
这些实施例仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应该以权利要求的保护范围为准。
Claims (17)
1.一种具有式(HB)的喹诺酮基噁唑烷酮化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐：
其中，R选自下述的基团：C1-C12烷基、C1-C3烷氧基、卤素、氰基、三氟甲基或硝基；
R’为选自下述的基团：异丙基、苯基或苯甲基。
2.根据权利要求1所述的喹诺酮基噁唑烷酮化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中所述喹诺酮基噁唑烷酮化合物选自：
化合物HB-4：6-甲基-3-(4-异丙基-2-氧代-噁唑烷-3-酰基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉，
化合物HB-5：6-甲基-3-(4-苯基-2-氧代-噁唑烷-3-酰基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉，
化合物HB-6：6-甲基-3-(4-苯甲基-2-氧代-噁唑烷-3-酰基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉，
化合物HB-7：6-氯-3-(4-异丙基-2-氧代-噁唑烷-3-酰基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉，
化合物HB-8：6-氯-3-(4-苯基-2-氧代-噁唑烷-3-酰基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉，
化合物HB-9：6-氯-3-(4-苯甲基-2-氧代-噁唑烷-3-酰基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉，
化合物HB-10：6-溴-3-(4-异丙基-2-氧代-噁唑烷-3-酰基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉，
化合物HB-11：6-溴-3-(4-苯基-2-氧代-噁唑烷-3-酰基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉，
化合物HB-12：6-溴-3-(4-苯甲基-2-氧代-噁唑烷-3-酰基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉，
化合物HB-13：8-甲基-3-(4-异丙基-2-氧代-噁唑烷-3-酰基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉，
化合物HB-14：8-甲基-3-(4-苯基-2-氧代-噁唑烷-3-酰基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉，
化合物HB-15：8-甲基-3-(4-苯甲基-2-氧代-噁唑烷-3-酰基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉，
化合物HB-16：8-氯-3-(4-异丙基-2-氧代-噁唑烷-3-酰基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉，
化合物HB-17：8-氯-3-(4-苯基-2-氧代-噁唑烷-3-酰基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉，
化合物HB-18：8-氯-3-(4-苯甲基-2-氧代-噁唑烷-3-酰基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉，
化合物HB-19：8-溴-3-(4-异丙基-2-氧代-噁唑烷-3-酰基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉化合物HB-20：8-溴-3-(4-苯基-2-氧代-噁唑烷-3-酰基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉，
化合物HB-21：8-溴-3-(4-苯甲基-2-氧代-噁唑烷-3-酰基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉，
化合物HB-22：6-甲氧基-3-(4-异丙基-2-氧代-噁唑烷-3-酰基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉，
3.根据权利要求2所述的喹诺酮基噁唑烷酮化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中所述喹诺酮基噁唑烷酮化合物选自：
化合物HB-7：6-氯-3-(4-异丙基-2-氧代-噁唑烷-3-酰基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉，
化合物HB-10：6-溴-3-(4-异丙基-2-氧代-噁唑烷-3-酰基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉，
化合物HB-13：8-甲基-3-(4-异丙基-2-氧代-噁唑烷-3-酰基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉。
4.一种喹诺酮基噁唑烷酮化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中所述喹诺酮基噁唑烷酮化合物选自：
化合物HB-1：3-(4-异丙基-2-氧代-噁唑烷-3-酰基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉，
化合物HB-2：3-(4-苯基-2-氧代-噁唑烷-3-酰基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉，或
化合物HB-3：3-(4-苯甲基-2-氧代-噁唑烷-3-酰基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉。
5.一种根据权利要求1所述的喹诺酮基噁唑烷酮化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐的制备方法，其包括以下步骤：
(1)在20～100℃的温度下，在惰性溶剂中或无溶剂条件下，使式A的化合物与氯化亚砜进行反应，得到式B的喹诺酮酰氯；
(2)在-40～100℃的温度下，在惰性溶剂中，在催化剂的存在下，使步骤(1)得到的喹诺酮酰氯与噁唑烷酮进行缩合反应，得到式(HB)的喹诺酮基噁唑烷酮；
其反应式如下：
6.根据权利要求5所述的喹诺酮基噁唑烷酮化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐的制备方法，其中步骤(1)中式A的化合物与氯化亚砜的摩尔比为1:1～1:100；
步骤(2)中喹诺酮酰氯与噁唑烷酮的摩尔比为1:1。
7.根据权利要求5所述的喹诺酮基噁唑烷酮化合物、其立体异构体的制备方法，其中：
步骤(2)中的催化剂为有机碱或无机碱；喹诺酮酰氯与催化剂的摩尔比为1:1～1：100；
步骤(2)中缩合反应的惰性溶剂为四氢呋喃、甲苯、二甲苯、二苯醚、二氯甲烷、氯仿或二甲基甲酰胺；缩合反应温度为-40～100℃；缩合反应时间为1～12小时。
8.根据权利要求7所述的喹诺酮基噁唑烷酮化合物、其立体异构体的制备方法，其中所述有机碱为三乙胺、吡啶、哌啶、二乙胺、二甲胺，所述无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂。
9.根据权利要求7所述的喹诺酮基噁唑烷酮化合物、其立体异构体的制备方法，其中步骤(2)中的催化剂为三乙胺或碳酸钠，步骤(2)中缩合反应的惰性溶剂为二氯甲烷，缩合反应温度为-20～20℃。
10.根据权利要求8所述的喹诺酮基噁唑烷酮化合物、其立体异构体的制备方法，其中步骤(2)中的催化剂为三乙胺或碳酸钠，步骤(2)中缩合反应的惰性溶剂为二氯甲烷，缩合反应温度为-20～20℃。
11.一种根据权利要求5-10中任一项所述的喹诺酮基噁唑烷酮化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐的制备方法，其中所述式A的喹诺酮-3-羧酸化合物可以通过如下步骤合成：
(1)在有机溶剂中，在加热下，使等摩尔量的取代苯胺和乙氧基甲叉丙二酸二乙酯加热反应，减压除去溶剂，冷却后加入析晶溶剂，析出白色固体，减压过滤，得到喹诺酮-3-羧酸酯；
(2)将喹诺酮-3-羧酸酯加入氢氧化钠水溶液中，加热回流，之后冷却，酸化至pH＝4-5，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，然后用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，有机相蒸干，得到式A的喹诺酮-3-羧酸。
12.根据权利要求11所述的喹诺酮基噁唑烷酮化合物的制备方法，其中
步骤(1)中，取代苯胺与乙氧基甲叉丙二酸二乙酯的摩尔比是1：1，取代苯胺与溶剂摩尔比为1:5～1:100；所述有机溶剂为高沸点惰性溶剂；所述加热温度为100-300℃，，加热时间为1-24小时；所述析晶溶剂为乙醇、异丙醇、丙酮、甲苯或乙酸乙酯；
步骤(2)中，喹诺酮羧酸酯与氢氧化钠的摩尔比为1：1-1：20；所述加热回流的时间为5-20小时，酸化至pH＝4，乙酸乙酯的萃取次数为三次，用水洗涤次数为两次。
13.根据权利要求12所述的喹诺酮基噁唑烷酮化合物的制备方法，其中步骤(1)中，所述有机溶剂为二甲苯、二甲基甲酰胺、二甲亚砜或二苯醚，所述加热温度为150-250℃，加热时间为1-10小时，所述析晶溶剂为乙酸乙酯。
14.根据权利要求13所述的喹诺酮基噁唑烷酮化合物的制备方法，其中步骤(1)中，所述有机溶剂为二苯醚。
15.一种杀菌组合物，其包含权利要求1-4中任一项所述的喹诺酮基噁唑烷酮化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
16.根据权利要求15所述的杀菌组合物，其为悬浮剂、水乳剂、可湿性粉剂、乳油或水分散性粒剂的形式。
17.根据权利要求1-4中任一项所述的喹诺酮基噁唑烷酮化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐或根据权利要求15或16所述的杀菌组合物在制备防治植物病害杀菌剂中的用途。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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