UA65615C2 - Спосіб одержання 4-карбоксіаміно-2-заміщеного-1,2,3,4-тетрагідрохіноліну - Google Patents
Спосіб одержання 4-карбоксіаміно-2-заміщеного-1,2,3,4-тетрагідрохіноліну Download PDFInfo
- Publication number
- UA65615C2 UA65615C2 UA2000116782A UA2000116782A UA65615C2 UA 65615 C2 UA65615 C2 UA 65615C2 UA 2000116782 A UA2000116782 A UA 2000116782A UA 2000116782 A UA2000116782 A UA 2000116782A UA 65615 C2 UA65615 C2 UA 65615C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- ethyl
- trifluoromethyl
- dihydro
- quinoline
- carboxylic acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 29
- -1 4-carboxyamino-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical class 0.000 title claims description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 29
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims description 22
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 20
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 11
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims description 7
- LDWLIXZSDPXYDR-UHFFFAOYSA-N 3,5-bis(trifluoromethyl)benzaldehyde Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C=O)=CC(C(F)(F)F)=C1 LDWLIXZSDPXYDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 claims description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- HVOAACKKZXUIKP-UHFFFAOYSA-N n-[1-(benzotriazol-1-yl)propyl]-4-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound N1=NC2=CC=CC=C2N1C(CC)NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 HVOAACKKZXUIKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SHNMAZJVVFUXAQ-UHFFFAOYSA-N 2h-quinoline-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)O)CC=CC2=C1 SHNMAZJVVFUXAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- QOTDBJKZKHHPCY-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-ethyl-6-(trifluoromethyl)-3,4-dihydro-2h-quinoline-1-carboxylic acid Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C2N(C(O)=O)C(CC)CC(N)C2=C1 QOTDBJKZKHHPCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical group OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 claims 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims 1
- 239000003354 cholesterol ester transfer protein inhibitor Substances 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 34
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical group CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 4
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 4
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010062497 VLDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- SEOOKEGLNJJGDG-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;4-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CCOCC.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 SEOOKEGLNJJGDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 4
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 3
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 3
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 3
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- ODGIMMLDVSWADK-UHFFFAOYSA-N 4-trifluoromethylaniline Chemical compound NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 ODGIMMLDVSWADK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000563 Hyperlipoproteinemia Type II Diseases 0.000 description 2
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102100031545 Microsomal triglyceride transfer protein large subunit Human genes 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 2
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N butyric aldehyde Natural products CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 150000001840 cholesterol esters Chemical class 0.000 description 2
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001386 familial hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 2
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 2
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 2
- 108010038232 microsomal triglyceride transfer protein Proteins 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 2
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCQAXYHNMWVLRH-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibenzoyl-2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical class C=1C=CC=CC=1C(=O)C(O)(C(O)=O)C(O)(C(=O)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OCQAXYHNMWVLRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQSGWFMVGDLSSR-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)-3,4-dihydro-2h-quinoline-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)O)C(C(F)(F)F)CCC2=C1 CQSGWFMVGDLSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical compound CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 102000018616 Apolipoproteins B Human genes 0.000 description 1
- 108010027006 Apolipoproteins B Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- 101000809436 Candida albicans Sterol O-acyltransferase 2 Proteins 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 206010049993 Cardiac death Diseases 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 229940122502 Cholesterol absorption inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940123239 Cholesterol synthesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010004103 Chylomicrons Proteins 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011906 Death Diseases 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- 101000677891 Homo sapiens Iron-sulfur clusters transporter ABCB7, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010021024 Hypolipidaemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102100021504 Iron-sulfur clusters transporter ABCB7, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 102100024640 Low-density lipoprotein receptor Human genes 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 229940123934 Reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 1
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 description 1
- 206010045261 Type IIa hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- GRTOGORTSDXSFK-XJTZBENFSA-N ajmalicine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4[C@H](C)OC=C([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 GRTOGORTSDXSFK-XJTZBENFSA-N 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 229920000080 bile acid sequestrant Polymers 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 239000007958 cherry flavor Substances 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000012045 crude solution Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001434 dietary modification Nutrition 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- PEOHLVWFSVQRLK-UHFFFAOYSA-N ethenylcarbamic acid Chemical compound OC(=O)NC=C PEOHLVWFSVQRLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 1
- 208000029498 hypoalphalipoproteinemia Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000002262 irrigation Effects 0.000 description 1
- 238000003973 irrigation Methods 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000000207 pro-atherogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006208 topical dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003558 transferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
- C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Описуються способи одержання інгібіторів ППСЕХ.
Description
Даний винахід відноситься до інгібіторів протешу перенесення складного ефіру холестерилу (ППСЕХ) і способів отримання таких інгібіторів.
Атеросклероз і пов'язане з ним захворювання коронарних артерій (ЗКА) є однією з основних причин смертності в промислово розвиненому світі. Незважаючи на спроби модифікувати вторинні фактори ризику (паління, ожиріння, нестача фізичної активності) і лікування дисліпідемії за допомогою видозміни або модифікації харчування і лікарської терапії, коронарна або ішемічна хвороба серця (ІХС) залишається найбільш частою причиною смерті в США, де випадки смерті від серцево-судинних захворювань становлять 44905 від загальної кількості смертей, причому 53905 з них пов'язані з атеросклеротичною ішемічною хворобою серця.
Було продемонстровано, що ризик розвитку даного стану сильно корелює з певними рівнями ліпідів в плазмі. Хоч підвищений рівень ЛЛНЩ-холестерину може бути найбільш пізнаваною формою дисліпідемії, він жодним чином не є єдиним значним пов'язаним з ліпідами чинником, сприяючим ІХС. Низький рівень ЛЛВЩ-Х також є відомим чинником ризику при ІХС (Согдоп, О.9., еї аї..: "Нідн-депейу Проргоїєїп. СПпоїезієго!Ї апа
Сагаіомазсшіаг Оізеаве", Сітошайоп, (1989), 79, 8-15).
Високі рівні ЛЛНЩ-холестерину і тригліцеридів позитивно корелюються, в той час як високі рівні ЛЛВЩ- холестерину негативно корелюються з ризиком розвитку серцево-судинних захворювань. Таким чином, дисліпідемія не є одиничним профілем ризику ЇХС, і може складатися з одного або більше відхилень від нормального рівня ліпідів.
Серед багатьох чинників, контролюючих рівні плазми при даних захворюваннях, активність протешу перенесення складного ефіру холестерину (ППСЕХ) торкається всіх трьох. Роль цих 70000 дальтон глікопротеїнів плазми, знайдених у низки видів тварин, включаючи людину, складається в перенесенні складного ефіру холестерину і тригліцеридів між частками ліпопротеїнів, включаючи ліпопротеїни високої щільності (ЛІВЩ), ліпопротеїни низької щільності (ЛЛНЩ), ліпопротеїни дуже низької щільності (ЛЯДНЩ) і хіломікрони. Загальним результатом дії ППСЕХ є зниження ЛІИПВІЩ холестерину і підвищення ЛІИНЩ холестерину. Дана дія на ліпопротеїновий профіль вважається проатерогенною, особливо у пацієнтів, чий профіль ліпідів представляє підвищений ризик виникнення ІХС.
Існуючі в цей час терапії по підвищенню рівня ЛПВЩ не є повністю задовільними. Ніацин може значно підвищувати рівень ЛИВЩ, але має серйозні недоліки, пов'язані з переносністю, що знижує загальний ефект,
Фібрати і інгібітори ГВР (група-білків з високою рухливістю) СоА редуктази підвищують рівень ЛЛИВЩ-Х тільки в незначній мірі. У результаті в даний момент існує значна невирішена медична потреба в добре переносних агентах, які могли б значно підвищувати рівні ЛЛИВЩ в плазмі, таким чином, реверсуючи або сповільнюючи розвиток атеросклерозу.
У заявці на патент США, серійний Мо 09/391,152 від 7 вересня 1999, озаглавленій «4-карбоксиаміно-2- заміщені-1,2,3,4-тетрагідрохіноліни», опис якої включений сюди для зведення, описані сполуки наступної загальної формули: (в)
Кз ри в во о ок,
Кк 4 3
І 2 в Ї ве ве ій
Конкретно, описана сполука етиловий ефір (28451 4-((3,5-біс-трифтсорметилбензил)- метоксикарбоніламіно|-2-етил-б-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти. У прикладі 7 також описаний спосіб отримання даної сполуки.
Таким чином, хоч існує множина антиатеросклеротичних методів терапій, все ще є потреба і продовжуються пошуки в даній області техніки з метою отримання сполук для лікування атеросклерозу і, відповідно, способів отримання таких сполук.
Короткий опис винаходу
Одним аспектом даного винаходу є 4-толуол-сульфонат етилового ефіру /4-(3,5-біс- трифторметилбензиламіно)-2-етил-б--рифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти.
Ще одним аспектом даного винаходу є етиловий ефір (-)-(28,45)-4-(3,5-біс-трифторметилбензиламіно) -2- етил-б6-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти або його фармацевтично прийнятні солі, переважно, 4-толуолсульфонатна сіль.
Іншим аспектом даного винаходу є етиловий ефір цис-4-аміно-2-етил-б--рифторметші-За4-дигідро-2Н- хінолін-1-карбонової кислоти і його фармацевтично прийнятні солі, переважно (-)ди-бензоїл-тартратна сіль або сіль (-)ди-п-толуоїл-Ї -винної кислоти.
Іншим аспектом даного винаходу є етиловий ефір (-Х(28,45)-4-аміно-2-етил-б6-гриф|орметил-3,4-дигідро- 2Н-хінолін-1-карбонової кислоти і його фармацевтично прийнятні солі, переважно, (-)ди-бензоїл-І -тартрат або сіль (-)ди-п-толуоїл-Ї -винної-кислоти.
Ще один аспект даного винаходу пов'язаний зі способом отримання етилового ефіру (-) -(28,45)-4-((3,5- біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно|-2-етил-б6-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти, який включає об'єднання етилового ефіру (-)-(28,45)-4-(3,5-біс-трифторметил-бензиламіно)-2-етил-6б-
трифторіметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти, 4-толуолсульфонату і карбонату натрію в тетрагідрофурані при температурі від близько 207С до близько 25"С в присутності метилхлорформіату.
Іншим аспектом даного винаходу є спосіб отримання 4-толуолсульфонату етилового ефіру (-)-(28,45)-4- (3,5-біс-трифторметилбензиламіно)-2-етил-б6--рифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти, що включає а) об'єднання етилового ефіру 4-аміно-2-етил-б-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти і (-)ди-бензоїл-І -винної кислоти (безводної) або (-)ди-п-толуоїл-І -винної кислоти з отриманням його солі (-)удибензоїл-І -винної кислоти або солі ди-п-толуоїл-Ї -винної кислоти;
Б) об'єднання отриманої солі, 1,2-дихлоретану і водної основи з 3,5-біс(трифторметил)бензальдегідом з подальшим доданням триацетоксиборгідриду натрію; і с) додання моногідрату 4-толуолсульфокислоти.
Переважно використовують (-) дибензоїл-Ї -винну кислоту (безводну).
Іншим аспектом даного винаходу є спосіб отримання етилового ефіру 4-аміно-2-етил-б--рифторметил-3,4- дигідро-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти, що включає: об'єднання етилового ефіру цис-4-бензилоксикарбоніламіно-2-етил-б-трифторметил-3,4-дигідро-2Н- хінолін-1-карбонової кислоти і форміату амонію в метанолі з паладієм на вугіллі з отриманням суспензії і нагрівання отриманої суспензії при температурі від близько 35"С до близько 60"С протягом від близько 30 хвилин до близько З годин.
Іншим аспектом даного винаходу є спосіб отримання В'-ефіру цис-(2-етил-б-трифторметил-1,2,3,4- тетрагідро-хінолін-4-ил)-карбамінової кислоти, де В' є бензилом, трет-бутилом або Сі-Са4(алкілом), який включає: об'єднання вінілкарбамінової кислоти- В", (1-бегоотриазол-1-ил-пропіл)-(4-трифтометилфеніл) аміну і моногідрату 4-толуолсульфокислоти в толуолі при температурі від близько 50"С до близько 90"с.
Переважно, процес включає додаткову стадію об'єднання отриманого В'-ефіру цис-(2-етил-б-трифторметил- 1,2,3,4-тетрагідрохінолін-4-ил)-карбамінової кислоти з піридином і етилом-хлорформіатом в дихлорметані з отриманням етилового ефіру цис-4-В!-оксикарбоніламіно-2-етил-б-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1- карбонової кислоти.
Іншим аспектом даного винаходу є спосіб отримання етилового ефіру (-)-(28,45)-4-|(3,5-біс-трифторметил- бензил)|-метоксикарбоніламіно|-2-етил-б6--рифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти, що включає а) об'єднання вінілкарбамінової кислоти-В!, де В! є бензилом, (1-бензотриазол-1-ил-пропіл)-(4- трифторметилфеніл)аміну і моногідрату 4-толуолсульфокислоти в толуолі при температурі від близько 50" до близько 90"С з о отриманням РБ'-ефіру / цис-(2-етил-б-трифторметил-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-4- ил)карбамінової кислоти, де В! є бензилом;
Б) об'єднання отриманого В'-ефіру цис-(2-етил-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-4- ил)карбамінової кислоти з пірідином і етилхлорформіатом в дихлорметані з отриманням етилового ефіру цис- 4-В!-оксикарбоніламіно-етіл-б-тріфторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти; с) об'єднання етилового ефіру цис-4-В!-оксикарбоніламіно-2-етил-б-трифторметил-3,4-дигідро-2Н -хінолін- 1-карбонової кислоти і формиату амонію в метанолі з паладієм на вугіллі з отриманням суспензії і нагрівання отриманої суспензії при температурі від близько 35"С до близько 60"С протягом від близько 30 хвилин до близько З годин з отриманням етилового ефіру 4-аміно-2-етил-б-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1- карбонової кислоти;
Я) об'єднання етилового ефіру 4-аміно-2-етил-б6--рифтор-метил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти і (-)дибензоїл-І-винної кислоти або (-)ди-п-толуоїл-І-винної кислоти з отриманням його солі з (- )дибензоїл-І -винною кислотою або солі з ди-п-толуоїл-Ї -винною кислотою; е) об'єднання отриманої солі, 1,2-дихлоретану і водної основи з 3,5-біс(трифторметил)бензальдегідом з подальшим додаванням триацетосиборгідриду натрію з отриманням продукту;
У) об'єднання вказаного продукту і моногідрату 4-толуолсульфокислоти з отриманням 4-толуолсульфонату етилового ефіру /(-)-(28,45)-4-(3,5-біс-трифторметилбензиламіно)-2-етил-б-трифторметил-3,4-дигідро-2Н- хінолін-1-карбонової кислоти; і 9) об'єднання тозилатної солі етилового ефіру (-)-(28,45)-4-(3,5-біс-трифторметилбензиламіно)-2-етил-6- трифтор-метил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти, метилхлорформіату і карбонату натрію в тетрагідрофурані при температурі від близько 207С до близько 25"С в присутності метилхлорформіату.
У протилежність способу, описаному в прикладі 7 заявки на патент США Ме09/391,152, чотири проміжних сполуки, ЇЇ, М, МІ і МІЇ легко виділяються і очищаються у вигляді кристалічного матеріалу. Утворення сполуки дає більш чистий продукт, оскільки реакцію проводять з чистою початковою речовиною ІІ. Розділення за допомогою утворення класичної діастереомерної солі є більш легким для приведення до певного масштабу, чим використання хіральної хроматографії. Подальша кристалізація кінцевих продуктів (наприклад, безводної форми, етанолятної форми) полегшується за рахунок більш високої чистоти сполуки формули МІ.
У даному описі термін «ссавці» відноситься до всіх ссавців, які містять в своїй плазмі ППСЕХ, наприклад, до кроликів і приматів, таких як мавпи і люди. Деякі види інших ссавців, наприклад, собаки, кішки, велика рогата худоба, кози, вівці і коні не містять в плазмі ППСЕХ і тому не включені в дане визначення.
Термін «етанолят» відноситься до етанолу сольватації.
Під «фармацевтично прийнятним» мається на увазі носій, розріджувач, розчинник, наповнювачі, ексципієнти і/або солі, які повинні бути сумісні з іншими інгредієнтами препаративної форми і не завдавати шкоди реципієнту.
У даному описі вираз «реакційно-інертний розчинник» і «інертний розчинник» відносяться до розчинника або суміші розчинників, які не взаємодіють з початковими матеріалами, реагентами, проміжними сполуками або продуктами, що яким-небудь чином негативно впливають на вихід бажаного продукту.
Інші особливості і переваги даного винаходу будуть зрозумілі з опису і формули винаходу.
Докладний опис винаходу
В цілому сполука даного винаходу, етиловий ефір (28,4514-І((3,5-біс-трифторметилбензил)- метоксикарбоніламіно|-2-етил-б6-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти, може бути отримана за допомогою способу, який включає аналогічні методики, відомі в області хімії, особливо в світлі даного опису. Деякі способи отримання сполуки даного винаходу представлені як додаткові особливості даного винаходу і описані нижче, включаючи експериментальну частину.
СХЕМА Й Й
ОО іх С5 -ЖЙ- й -- 5 - Я Ж й Мн, Ії о о ри т рач т, в НИ о ву не 2) ше оби І ГоФи ІІЇ ! р в кв їх т М пою сх о ОВ іо он шана:
М ря тло ОВе 1 о ОМ й ель Свв! в нм ст.
Ку М ------ р ОМ Тато ом : -твон. ву "юЕСОоН
Згідно з представленою вище схемою, амін формули ІЇ може бути отриманий об'єднанням бензотриазолу, 4-(трифторметил) аніліну (І) і пропіональдегіду в неполярному розчиннику, такому як толуол, при температурі навколишнього середовища (від близько 207С до близько 30"С) протягом від близько 0,5 до близько З годин.
Складний ефір формули ІІЇ може бути отриманий об'єднанням В' ефіру вінілкарбамінової кислоти (де В' є бензилом, трет-бутилом або (С1-Са) алкілом), аміну формули ІІ і моногідрату п-толуолсульфокислоти. в інертному розчиннику, такому як толуол, при підвищеній температурі (від близько 507"С до близько 907) протягом від близько 0,5 до близько З годин. Переважно, В! є бензилом.
Сполука формули ІМ може бути отримана об'єднанням складного ефіру формули І, етилхлорформіату і амінової основи, такої як піридин, в інертному, ненуклеофільному розчиннику, такому як сухий дихлорметан, що дає в результаті екзотермічну реакцію.
Сполука формули М може бути отримана обробкою продукту попередньої реакції форміатом амонію, паладієм на вугіллі в полярному, протонному розчиннику, такому як метанол, при температурі від близько 35"С до близько 60"С протягом від близько 0,5 годин до близько З годин.
Послідовність реакції включає утворення класичної діастереомерної солі шляхом об'єднання етилового ефіру 4-аміно-2-етил-б6-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти і (-)дибензоїл-І -винної кислоти (безводної) з подальшим доданням спиртового розчинника, такого як етанол, при температурі навколишнього середовища (наприклад, від близько 207С до близько 30"С) протягом від близько 1 до близько 24 годин з отриманням його солі (-)дибензоїл-І -винної кислоти. Альтернативно замість (-)дибензоїл-Ї -винної кислоти може бути використана (-)ди-п-толуоїл-І -винна-кислота.
Сполука формули МІ! може бути отримана обробкою солі формули МІ, 1,2-дихлоретана і водної основи, такої як гідроксид натрію, 3,5-біс(трифторметил) бензальдегідом Кк! наступним доданням триацетоксиборгідриду натрію при температурі навколишнього середовища (тобто від близько 207С до близько 307С) протягом від близько 71 години до близько 24 годин. Далі додають моногідрат 4- толуолсульфокислоти при температурі навколишнього середовища (тобто від близько 207С до близько 30").
Сполука формули МІ може бути отримана об'єднанням етилового ефіру (-)-(28,45)-4-(3,5-біс- трифторметилбензиламіно)-2-етил-б--рифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти і карбонату натрію в тетрагідрофурані при температурі навколишнього середовища (тобто від близько 207С до близько 25"С) в присутності метилхлорформіату. Кристалічна форма етаноляту вказаної вище сполуки може бути отримана з аморфної сполуки перекристалізацією з етанолу/води при температурі від близько 207 до близько 25 "С, переважно, при температурі навколишнього середовища, протягом від близько 0,5 години до близько 18 годин. Звичайно співвідношення складає від близько 390 до близько 1095 етанолу і від близько 9095 до близько 9795 води. Переважне співвідношення етанол/вода складає приблизно від 1095 до 9095.
Альтернативно кристалічна форма етаноляту може бути отримана з використанням прийомів, аналогічних описаним вище, але з використанням одного етанолу. Відфільтровані матеріали звичайно гранулюють протягом від близько 2 годин до близько 24 годин з подальшою повітряною сушкою.
Аморфну форму етилового ефіру (2Н8,4514-І((3,5-біс-трифторметилбензил)-метоксикарбоніламіно|-2-етил- б-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти отримують, як описано в прикладі 10 нижче.
Безводна кристалічна форма вказаної вище сполуки може бути отримана з аморфної сполуки за допомогою перекристалізації з гексанів (розчинника, що містить ізомери гексану (тобто н-гексан, циклогексан, метилпентан і т.д.)) при температурі від близько 40"С до близько 80"С, переважно, 60"С, з подальшим гранулюванням відфільтрованого матеріалу протягом від близько 2 до близько 24 годин і подальшою повітряною сушкою.
Альтернативно безводні кристали можуть бути отримані з. кристалічного етаноляту (описаний нижче) з використанням прийомів, аналогічних попереднім. Крім того, вихід при використанні даної методики може бути збільшений з допомогою азеотропної відгонки етанолу з гексанів.
Зазначено, що, оскільки безводна форма і кристали етаноляту мають різні рівні енергії, затравкою, безводною сполукою або етанолятом можна визначати виділену кристалічну форму, що виходить. Як відомо в даній області техніки, присутність затравкових кристалів в повітрі в лабораторії може бути достатньою «затравкою». У одному з варіантів безводні кристали можуть бути отримані з використанням гексанів, і отримані безводні кристали можуть використовуватися як затравка для подальшого отримання безводних кристалів з етанолу.
Переважне дозування складає від близько 0,1 до близько 100мг/кг/день сполуки, отриманої за способом даного винаходу, переважно у вигляді безводних кристалів. Особливо переважне дозування складає від близько 0,1 до 1Омг/кг/день.
Сполука даного винаходу може використовуватися для лікування атеросклерозу, захворювань периферичної судинної системи, дисліпідемії, гіпербеталіпопротеїнемії, гіпоальфаліпопротеїнемії, гіперхолестеринемії, гіпертригліцеридемії, сімейної гіперхолестерінемії, серцево-судинних розладів, ангіни, ішемії, ішемічної хвороби серця, удару, інфаркту міокарда, реперфузійних пошкоджень, ангіопластичного рестенозу, гіпертензії, судинних ускладнень при діабеті, ожиріння або ендотоксинемії у ссавців (включаючи людину чоловічої або жіночої статі).
Сполука даного винаходу також може використовуватися в поєднанні з ще однією сполукою. Другою сполукою може бути інгібітор НМОа-СоА редуктази, інгібітор секреції протеїну перенесення мікросомних тригліцеридів (МТР) Аро В, активатор РРАБН, інгібітор повторного захоплення жовчної кислоти, інгібітор абсорбції холестерину, інгібітор синтезу холестерину, фібрат, ніацин, іонообмінна смола, антиоксидант, інгібітор АСАТ або секвестрант жовчної кислоти.
Дозування сполуки даного винаходу, що вводиться, звичайно варіюється згідно з принципами, добре відомими в даній області техніки, з урахуванням тяжкості стану, що піддається лікуванню і способу введення.
Звичайно сполуки вводять теплокровній тварині (таким як людина, худоба або домашні тварини) таким чином, щоб пацієнт отримував ефективну дозу, звичайно щоденну дозу, що вводиться однією або роздільними порціями, наприклад, в інтервалі від близько 0,01 до близько 100мг/кг ваги тіла/день, переважно від близько 0,1 до близько 10мг/кг ваги тіла/день. Вказане вище дозування є прикладом середньої дози, звичайно, можуть бути індивідуальні випадки, в яких застосовуються більш високі або більш низькі дози, і такі відхилення входять в об'єм даного винаходу.
Сполуки даного винаходу вводять перорально і відповідно, використовують в поєднанні з фармацевтично прийнятним носієм, наповнювачем або розріджувачем, придатним для пероральних дозованих форм.
Відповідні фармацевтично прийнятні носії включають інертні тверді наповнювачі або розріджувачі і стерильні водні або органічні розчини. Активна сполука присутня в таких фармацевтичних композиціях в кількостях, достатніх для забезпечення бажаної дози у вказаних вище інтервалах. Так, для перорального введення сполука може комбінуватися з відповідним твердим або рідким носієм, наповнювачем або розріджувачем з утворенням капсул, таблеток, порошків, сиропів, розчинів, суспензій і так далі. Фармацевтичні композиції можуть, при бажанні, містити додаткові компоненти, такі як смакові добавки, підсолоджувачі, наповнювачі і так далі.
Таблетки, пілюлі, капсули і т.д. можуть також містити зв'язуючі агенти, такі як камедь траганта, аравійська камедь, кукурудзяний крохмаль або желатин; наповнювачі або ексципієенти, такі як дикальційфосфат; розрихлювачі, такі як кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль, альгінова кислота; змащуючі агенти, такі як стеарат магнію; і підсолоджувачі, такі як сахароза, лактоза або сахарин. Якщо дозована препаративна форма являє собою капсулу, наприклад, желатинову капсулу, вона може містити, в доповнення до або замість вказаних вище матеріалів, рідкий носій, такий як жирний гліцерид або суміші рідких гліцеридів, такі як оливкова олія, або гліцериди Мідісоу! "м або Сарти! "М,
Також можуть бути присутніми і різні інші матеріали, такі як покриття або агенти, що модифікують фізичну форму одиничної дозованої форми. Наприклад, таблетки можуть бути покриті оболонкою на основі шеллаку, цукру або обох. Сироп або еліксир може містити, в доповнення до активного інгредієнту, сахарозу в якості підсолоджувана, метил і пропілпарабени як консерванти, барвники і смакові добавки, такі як добавки зі смаком вишні або апельсина.
Сполука даного винаходу також може вводитися парентерально. Для парентерального введення сполука може комбінуватися зі стерильним водним або органічним середовищем з отриманням ін'єкованого розчину або суспензій. Ін'єковані розчини, приготовані таким чином, можуть потім вводитися внутрішньовенно, внутрішньочеревно, підшкірно або внутрішньом'язово.
Фармацевтичні форми, придатні для ін'єкцій, можуть включати стерильні розчини або дисперсії і стерильні порошки для приготування експромтом стерильних розчинів або дисперсій. У всіх випадках препаративна форма повинна бути стерильною і повинна бути досить текучою для легкого введення через шприц. Вона повинна бути стабільною в умовах виробництва і зберігання і повинна бути збережена від забруднення мікроорганізмами, такими як бактерії і грибки. Вони можуть стерилізуватися, наприклад, фільтруванням через уловлюючий бактерії фільтр, включенням стерилізуючих агентів в композиції або опроміненням або нагріванням композицій, якщо таке нагрівання і опромінення прийнятне і сумісне з лікарською формою.
Додаткові фармацевтичні препаративні форми можуть, включати, серед інших, супозиторії, під'язичні таблетки, місцеві дозовані форми і аналогічні, такі форми можуть вироблятися за способами, звичайно прийнятими в даній області техніки.
Приклади
Температури плавлення визначалися за допомогою апарату для визначення температури плавлення
Тпотавз Ноомег або апарату ДСК (диференціальної скануючої калориметрії). Якщо не вказано інакше, для
ЯМР спектрів використовують СОСІз. Мікроаналіз проводився в лабораторії мікроаналізу ЗспмагаКорі. Всі реагенти і розчинники закуповувалися і використовувалися без очищення.
Приклад 1 (1-Бензотриазол-1-илпропіл)-4-трифторметилфеніл)-амін
У дволітрову чотирьохгорлу колбу в атмосфері азоту завантажують бензотриазол (36,96г, З10ммоль, 1,0еквів.) і сухий толуол (400мл). Протягом однієї хвилини додають розчин 4-(трифторметил)аніліну при кімнатній температурі (39, мл, З'Оммоль, 1,Оеквів.) і ЗХОмл толуолу. Потім протягом 20 хвилин додають розчин пропіональдегіду при кімнатній температурі (24,6бмл, 341ммоль, 1,1еквів.) і ЗХОмл толуолу. Під час даного додання спостерігалася екзотермія від 237С до 30"С. Після перемішування протягом 24 год. Додають н-гептан. (5Бб0Омл) і суспензію перемішують протягом ще год. Суспензію фільтрують, тверді речовини промивають н- гептаном (їх10Омл, потім їх 200мл) і сушать. (1-бензотриазол-1-ил-пропіл)-(4-трифторметилфеніл)-амін виділяють у вигляді блискучих білих голок (81,3г, 82905). Через 24 год. з фільтрату виділяють другий збір (8,7тг, 995). Т. пл. 130-132"С; ІН ЯМР (ДМСО-а6, 400МГц) б 0,82 (т, ЗН, 9-7,5Гц), 2,25 (м, 2Н), 6,49 (м, 1), 6,80 (д, 2Н,
У-8,7ГЦ), 7,35 (м, ЗН), 7,50 (м, 1Н), 7,88 (д, 1Н, У-8,3ГЦ), 7,99 (м, 1), 8,09 (д, 1Н, уУ-8,5Гу); ЗС ЯМР (ДМСО-аб6, 10О0МГуц) б 149,32, 146,19, 131,46, 127,73, 126,8, 125,33 (кв, 9У-270ГЦц), 124,44, 119,88, 118,27 (кв, 9-31,7Гу), 112,91, 111,56, 71,03, 28,08, 10,29; спектр ОЕРТ: четвертичні вуглеці б 149,32, 146,19, 131,46, 125,33, 118,27;
СН вуглеці б 127,73, 126,8, 124,44, 119,88, 112,91, 111,56, 71,03; СН» вуглець б 28,08; СНз вуглець б 10,29; 14 (відхилення) 3292 (с), 3038 (м), 2975 МУ, 1621 (с), 1331 (с), 1320 (с), 1114 (обт.с); Анал. обчислено для
СтівНізМаЕз: С, 59,99; Н, 4,72, М 17,49. Знайдено (перший збір): С, 60,16; Н, 4,74; М, 17,86. Знайдено (другий збір): С, 59,97; Н, 4,66; М, 17,63.
Приклад 2
Бензиловий ефір цис-(2-етил-б-трифторметил-1,2,3,4-тетра-гідрохінолін-4-ил)-карбамінової кислоти
В однолітрову чотирьохгорлу колбу в атмосфері азоту завантажують бензиловий ефір М-вінілкарбамінової кислоти (27,66г, 156бммоль, 1,0еквів.) і сухий толуол (500мл). Додають (1-бензотриазол-1-ил-пропіл)-(4- трифторметилфеніл)-амін (50,0г, 15бммоль, 1 Оеквів.) і моногідрат п-толуолсульфокислоти (297мг, 1,5бммоль,
О,О1еквів.) і суміш нагрівають до температури 707С. Через 2 год. суміш охолоджують до кімнатної температури і переносять в ділильну лійку. Додають етилацетат (500мл). Суміш промивають 1х200мл ІМ Ммаон, 1х200мл
НгО, 1х200мл сольовим розчином і сушать (Ма5О54). Суміш фільтрують і тверді речовини промивають 1х50мл етилацетатом. Фільтрат концентрують до приблизно 250мл. Додають 500мл толуолу і суміш концентрують до приблизно 500 мл. Додають 500 мл н-гептану і суспензію перемішують протягом 1 год., фільтрують через лійку
Бюхнера і сушать. Бензиловий ефір цис-(2-етил-б-трифторметил-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-4-ил)-карбамінової кислоти виділяють у вигляді білого порошку (45,04г, 7695): т. пл. 155-1572С; "Н ЯМР (ДМСО-а6, 400МГц) б 0,92 (т, ЗН, 9-7,5ГЦ), 1,5 (м, ЗН), 2,00 (м, 1Н), 3,35 (м, 1Н), 4,77 (м, 1Н), 5,07 (д, 1Н, 9-2,5Гц), 5,15 (д, 1Н, У-12,5Гц), 6,35 (с, 1Н), 6,61 (д, 1Н, 9У-8,5Гц), 7,12 (с, 1Н), 7,18 (дд, 1Н, 9-1,9, 8,5Гц), 7,4 (м, 5Н), 7,70 (д, 1Н, 929,1Гц); С
ЯМР (ДМСО-аб, 100МГц) 6 157,03, 149,02, 137,79, 128,82, 128,23, 128,03, 125,9. (кв, У-270Гу), 125,06, 123,50, 121,73, 115,2 (кв, 9-31,7ГЦ), 113,33, 65,85, 52,09, 47,83, 34,02, 28,68, 9,93; спектр ОЕРТ: четвертичні вуглеці б 157,03, 149,02, 137,79, 125,9, 121,73, 115,2; СН вуглеці б 128,82, 128,23, 128,03, 125,06, 123,50, 113,33, 52,09, 47,83; СН» вуглеці 6 65,85, 34,02, 28,68; СН» вуглець б 9,93; ІЧ (відключення) 3430 (м), 3303 (с), 2951 (м), 1686 (обт.с), 1542 (обтс), 1088 (обт.с); МС (АРС1Тю) т/2 (відн. інтенсивність) 379 (МН, 53), 228 (100); Анал. обчислено для СгоНгіМ2гО» з: С, 63,48; Н, 5,59; М, 7,40. Знайдено: С, 63,69; Н, 6,06; М, 7,36.
Приклад З
Етиловий ефір цис-4-бензилоксикарбоніламіно-2-етил-б-три-фторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1- карбонової кислоти
У трилітрову чотирьохгорлу колбу в атмосфері азоту завантажують бензиловий ефір цис-(2-етил-6- трифторметил-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-4-ил)у-карбамінової кислоти (96,0г, 254ммоль, 1,0еквів.), сухий дихлорметан (720мл), і сухий піридин (10З3мл, 1,27моль, 5,0еквів-). Повільно додають розчин етилхлорформіату (121мл, 1,27моль, 5,0еквів.) в сухому дихлорметані (240мл) протягом 4 годин. Додання є екзотермічним і вимагає парціального конденсатора гарячого зрошування. Як тільки додання хлорформіату буде завершене, реакційну суміш охолоджують на крижаній бані і додають 1350мл ІМ Маон. Суміш перемішують протягом 15хв., потім переносять в ділильну лійку. Шари розділяють, і водний шар екстрагують 1х1л дихлорметаном. Об'єднані дихлорметанові шари промивають 1х1350мл ІМ НОСІ, 1х1л насиченим водним
МансСОз, їхїл сольовим розчином і сушать (Маг25О4). Суміш фільтрують, і фільтрат концентрують до оранжевого масла. Додають 570мл абсолютного етанолу і розчин концентрують. Тверді речовини розчиняють в 1370 мл абсолютного етанолу. По краплях додають 570 мл НгО протягом 45хв. Отриману густу суспензію перемішують протягом 18год. і фільтрують. Тверді речовини промивають холодною сумішшю 7:3 абсолютний етанол/вода (їх 250мл, потім 1х10Омл) і сушать (вакуумна піч, 45"С) з отриманням етилового ефіру цис-4- бензилоксикарбоніламіно-2-етил-б-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти у вигляді білої кристалічної твердої речовини (94,54г, 8395): т. пл. 92-962С; "Н ЯМР (СОСІз,400МГц) б 0,84 (т, ЗН, 9У-7,4Гц), 1,28 (т, ЗН, 9У-7,0Гу), 1,4 (м, 2Н), 1,62 (м, 1Н), 2,53 (м, 1Н), 4,23 (м, 2Н), 4,47 (м, 1Н), 4,79 (м, 1Н), 5,01 (д, 1Н, 99,2ГЦ), 5,18 (м, 2Н), 7,4 (м, 5Н), 7,5 (м, 2Н), 7,57 (м, 1Н); ЗС ЯМР (СОСІз, 100МГЦ) б 155,97, 154,43, 139,44, 136,21, 134,33, 128,61, 128,33, 128,22, 126,32 (кв, У-31,7Гц), 126,18, 124,22, 124,19, 124,12 (кв, У-273Гу),
120,74, 120,70, 67,22, 62,24, 53,47, 46,79, 37,75, 28,25, 14,38, 9,78; спектр ОЕРТ: четвертичні вуглеці б 155,97, 154,43, 139,44, 136,21, 134,33, 126,32, 124,12; СН вуглеці б 128,61, 128,33, 128,22, 126,18, 124,22, 124.19, 120,74,120,70, 53,47,46,79; СН» вуглеці 6 67,22, 62,24, 37,75, 28,25; СНз вуглеці б 14,38, 9,78; ІЧ (відхилення) 3304 (с), 3067 (м), 3033 (м), 2982 (м), 2932 (м), 1723 (із), 1693 (із), 1545 (3); МС (АРСІ1ю) т/л (відн. інтенсивність) 451 (Ма-НУ, 2), 300 (100); Анал. Обчислено для Сг2зН25М2гОалЕз: С, 61,33; Н, 5,60; М 6,22. Знайдено:
С, 61,07; Н, 5,69: М, 6,22.
Приклад 4
Етиловий ефір цис-4-аміно-2-етил-б-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти
В однолітрову чотирьохгорлу колбу в атмосфері азоту завантажують етиловий ефір цис-4- бензилоксикарбоніламіно-2-етил-б-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти (40 1г, 89ммоль, 1, Оеків.), метанол (400мл) і форміат амонію (14,0г, 223ммоль, 2,5еквів.). Додають 1095 Ра/С, 5090 змочений водою (4,0г) і суспензію нагрівають до температури 40"С протягом 1 год. Через 1,5год. суміш охолоджують до кімнатної температури і фільтрують через целіт. Лепежку промивають 2х100мл метанолом.
Фільтрат концентрують до приблизно 75мл, переносять в ділильну лійку і розбавляють 400мл етилацетату.
Суміш промивають 1х125мл. насиченим водним МансСоОз, 1х100мл сольовим розчином і сушать (Ма2504).
Суміш фільтрують, і фільтрат концентрують до прозорого масла. Масло кристалізують з 100мл н-гептану з отриманням етилового ефіру цис-4-аміно-2-етил-б-трифторметил-3,-дигідро-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти у вигляді білої кристалічної твердої речовини (26,05г, 9390): т. пл. 61,5-63,57С; Н ЯМР (СОСІ», 400МГц) б 0,79 (т,
ЗН, 9У-7,5ГЦ), 1,24 (м, 4Н), 1,42 (м, 1Н), 1,51 (шс, 2Н), 1,62 (м, 1Н), 2,46 (м, 1Н), 3,73 (м, 1Н), 4,17 (м, 2Н), 4,36 (м, 1Н), 7,44 (м, 2Н), 7,66 (м, 1Н); ЗС ЯМР (СОСІз, 100МГц) б 154,6, 139,3, 138,9, 126,3 (кв, 9-32Гц), 125,7, 124,3 (кв, У-271ГЦ), 123.5, 119,8, 61,96, 54,16,46,91,41,50, 28,85, 14,38, 9,60; спектр ОЕРТ: четвертичні вуглеці б 154.6, 139,3, 138,9, 126,3, 124,3; СН вуглеці б 125,7, 123,5, 119,8, 54,16, 46,91; СН» вуглеці б 61,96, 41,50, 28,85; СНз вуглеці б 14,38, 9,60; ІЧ (відхилення) 3350 (с), 3293 (м), 2972 (с), 1697 (обт.с); МС (Е5-к) т/а (відн. інтенсивність) 358 (МАН-АСНЗСНМ", 55), 317 (МаіН", 7), 300 (100); Анал. обчислено для Сі5НіоМ2ОгЕз: С, 56,96;
Н, 6,06; М 8,86. Знайдено: С, 56,86; Н, 6,28; М, 8,82.
Приклад 5
Напів(-)дибензоїл-І -тартрат етилового ефіру (-Х28,45)-4-аміно-2-етил-б--рифторметил-3,4-дигідро-2Н- хінолін-1-карбонової кислоти
В однолітрову колбу в атмосфері азоту завантажують етиловий ефір цис-4-бензилоксикарбоніламіно-2- етил-б6-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти (24,0г, 75,9ммоль, 1,Обеквів.) і (-"дибензоїл-
Ї-винну кислоту (безводну) (27,19г, 75,9ммоль, 1, беквів.). Додають З00мл приблизно 9795 етанолу (отриманого доданням 10,5мл НгО до 500мл абсолютного етанолу, змішуванням і відділенням порції З0О0мл). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 18год., потім фільтрують. Тверді речовини промивають
Іхівмл приблизно 9795 етанолу і сушать з отриманням напів-(-)-дибензоїл-І -тгартрату етилового ефіру(-
Х2ВІ,45)-4-аміно-2-етил-б--рифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти у вигляді білої кристалічної твердої речовини (14,77г, 3995): т.пл. 189,5491, 520 (розкл.); "Н ЯМР (ДМСО-а6, 400МГЦ) б 0,62 (т,
ЗН, 9У-7,3Гц), 1,16 (т, ЗН, 9У-7,1Гц), 1,3 (м, ЗН), 2,5 (м, 1Н), 4,1 (м, 4Н), 5,63 (с, 1Н, протон метину в ДВТА), 7,47 (м, 2Н, ароматичні Н ДВТА), 7,6 (м, ЗН, ароматичні Н ДВТА), 7,68 (с, 1Н), 7,95 (м, 2Н), 8,2 (шс, МНз-, не інтегрувався); С ЯМР (ДМСО-ав6, 100МГц) б 169,85, 165,53, 154,10, 140,14, 134,59, 133,51, 130,74, 129,69, 128,98, 126,74, 124,82 (кв, У-31,7Гц), 124,69 (кв, У-271Гц), 124,50, 120,90, 74,49, 62,14, 53,51, 45,94, 38,81, 28,23, 14,63, 9,58; спектр ОЕРТ: четвертичні вуглеці б 169, 85, 165,53, 154,10, 140,14, 134,59, 130,74, 124,82, 124,69; СН вуглеці б 133,51, 129,69, 128,98, 126,74, 124,50, 120,90, 74,49, 53,51, 45,94; СН» вуглеці б 62,14, 38,81, 28,23; СНз вуглеці б 14,63, 9,58; ІЧ (відхилення) 3278 (м), 2400-3100 (широке, 1703 (обт.с); М5 (Еб-») т/27 (відн. інтенсивність) 358 (МаА-АНАСНзСМ", 55), 317 (МН, 7), 300 (100); Анал. обчислено для
Сі5НіоМ2О»2Ез.СеН?7Ог: С, 58,18; Н, 5,29; М 5,65. Знайдено: С, 57,99; Н, 5,15; М, 5,64; хіральна РХВР: рухома фаза 950:50:2 н-гексан: 2- пропанол:НОАс, швидкість потоку 1,50 мл/хв, температура колонки 40"С, СпігаІраск
Ар 4,6х250мм, концентрація зразка приблизно 0,5мг/мл в приблизно 1:1 н-гексані:2-пропанолі. Аутентичний рацемат демонструє час утримання 7,5хв. і 10,Охв. Напів-(-)-дибензоїл-І -тартрат етилового ефіру (-) (28,45)-4- аміно-2-етил-б-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти: 10,Охв., 88,995, 7,5х8в. ««190, 2,0хв. (фронт розчинника) 11,195; (сДо--153 (с-1,07, СНЗОН).
Приклад 6
Тозилат етилового ефіру (-)-(28,45)-4-(3,5-біс-трифторметилбензиламіно)-2-етил-б--рифторметил-3,4- дигідро-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти
Напів-(-)-дибензоїл-І -тартрат етилового ефіру (-Х28,45)-4-аміно-2-етил-б-трифторметил-3,4-дигідро-2Н- хінолін-1-карбонової кислоти (13,0г, 26,2ммоль, 1,0еквів.) суспендують в 1,2-дихлоретані (260мл) в 500мл ділильній лійці. Суміш промивають їхб5мл ІМ МаонН, їхб5мл сольовим розчином і сушать (Мо5О4). Суміш фільтрують, концентрують до приблизно 8ЗОмл, і переносять в 250мл трьохгорлу колбу. Додають 3,5- біс(трифторметил)бензальдегід (4,53мл, 27,5ммоль, 1,05еквів.) і суміш перемішують протягом год. при кімнатній температурі в атмосфері азоту. Однією порцією додають триацетоксиборгідрид натрію (11,1г, 52,4ммоль, 2,Обеквів.) і білу суспензію перемішують протягом 18год. Додають 50мл 1,2-дихлоретану і ЗХО0мл 2М
Маон і водний шар екстрагують 2х5О0мл. 1,2-дихлоретаном. Об'єднані органічні екстракти промивають 1х31мл
ІМ НС, 1х50мл. насиченим водним Мансо»з, 1х50мл сольовим розчином і сушать (Маг2504). Суміш фільтрують і концентрують до прозорого масла. Масло розчиняють в метанолі (/їмл). Додають моногідрат п- толуолсульфокислоти (5,23г, 27,5ммоль, 1,05еквів.). Через 5хв. додають 284мл ізопропілового ефіру. Розчин концентрують до приблизно З5мл, переносять в 500мл трьохгорлу колбу (з механічною мішалкою) і розбавляють 284мл ізопропілового ефіру. Через 10хв. утвориться густа біла суспензія. Після перемішування протягом Згод. суспензію фільтрують і коржик промивають 2х7Омл ізопропіловим ефіром. Після сушки виділяють тозилат етилового ефіру (-)-(28,45)-4-(3,5-біс-трифторметилбензиламіно)-2-етил-б6-трифторметил- 3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти у вигляді білого порошку (16,18г, 86905 загальний вихід): т.пл. 191- 192202; "Н ЯМР (ДМСО-а6, 400МГц) б 0,78 (т, ЗН, 957,5ГЦ), 1,21 (т, ЗН, "9-7,0ГЦ), 1,5 (м, ЗН), 2,24 (с, ЗН), 3, 08
(м, 1Н), 4,17 (м, 2Н), 4,41 (м, 1Н), 4,50 (м, 2Н), 4,79 (м, 1Н), 7,04 (д, 2Н, 9-7,9Гц), 7,42 (д, 2Н, 9-7,9ГЦ), 7,7 (м, 2Н), 7,81 (с, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 8,35 (с, 28), 9,58 (шс, 1Н), 9,83 (шс, 1Н); С ЯМР (ДМСО-аб6, 100МГцу) б 154,00, 145,46, 140,21, 138,39, 135,33, 132-, 51, 131,62, 130,79 (кв, У-33,2Гц), 128,49, 127,40, 125,82, 125,36, 124,99 (кв, 9щ31,7Гу), 124,59 (кв, У-271Гц), 123,69 (кв, 9У-273ГЦ), 123,44, 120,33, 62,32, 53,99, 53,79, 47,98, 33,30, 28,61, 21,13, 14,63, 9,58; спектр ОЕРТ: четвертичні вуглеці б 154,00, 145,46, 14-0,21, 138,39, 135,33, 130,79, 124,99, 124,59, 123,69; СН вуглеці б 132,51, 131,62, 128,49, 127,40, 125,82, 125,3-6, 123,44, 120,3-3, 53,99, 53,79; СНео вуглеці б 62,32, 47,98, 33,30,28,61; СНз вуглеці б 21,13, 14,63, 9,58; ІЧ (відхилення) 2300-3100 (широке), 2974 (м), 2731 (м), 2620 (м), 2455 (м), 1714 (с), 1621 (м), 1283 (обт.с), 1169 (обт.с), 1126 (обт.с); МС: (Е5-) т/з (відн. інтенсивність) 584 (М-Н-СНзСМ», 100), 543 (Ма-НУ, 80); Анал. обчислено для Сг24НгзМ2ОгіБе.С7НаеОзо: С, 52,11;
Н, 4,37; М 3,92. Знайдено: С, 52,15; Н, 4,22; М, 3,69; (сЧо--77,9 (с-1,05, СНЗОН).
Приклад 7
Моноетанолят етилового ефіру (-)-(28,45)-4-((3,5-біс-трифторметилбензил)-метоксикарбоніламіно|-2-етил- б-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти
МагСо» (с) (6,75г, 63,7ммоль, З3,5еквів.) додають при кімнатній температурі до розчину тозилату етилового ефіру (-)-(28,45)-4-(3,5-біс-трифторметилбензиламіно)-2-етил-б--рифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1- карбонової кислоти (13,0г, 18,2ммоль, 1,0еквів.) в сухому ТГФ (130мл). По краплях протягом 2хв. додають чистий метилхлорформіат (3,5їмл, 45,5ммоль, 2,5еквів.). Через 24 год. суміш концентрують до б5мл, розбавляють 260мл етилацетату і переносять в роздільну лійку. Суміш промивають 1х9Омл ІМ НОСІ (виділення
СО») 1х9бмл насиченим водним МансСоОз, їх90мл сольовим розчином і сушать (Муд5О»). Фільтрування і концентрування фільтрату дає прозоре масло, яке спільно упаривають з Зх3Змл 2ЩВ етанолу. Масло розчиняють в ЗЗмл 2В етанолу затравлюють декількома міліграмами моноетаноляту етилового ефіру (-)- (28,45)-4-((3,5-біс-трифторметилбензил)-метоксикарбоніламіно|-2-етил-б-трифторметил-3,4-дигідро-2Н- хінолін-1-карбонової кислоти. Після перемішування протягом 18год. при кімнатній температурі суспензію фільтрують і сушать з отриманням омоноеганоляту етилового ефіру /(-)-(28,45)-4-|(3,5-біс- трифторметилбензил)-метоксикарбоніламіно|-2-етил-б6-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти у вигляді білого кристалічного порошку (8,66г, 7490): т. пл. 54-582С; "Н ЯМР (СОСІз,400МГц, 552С) б 0,73 (т, ЗН, уУ-7,0Гцу), 1,20 (т, ЕЮН), 1,27 (т, ЗН, 9-7 ,1ГуЦ), 1,42 (м, 2Н), 1,66 (м, 1Н), 2,25 (шс, 1Н), 3,67 (кв,
ЕЮН), 3,79 (с, ЗН), 4,2 (м, ЗН), 4,33 (м, 1Н), 5,2 (шс, 2Н), 7,12 (с, 1Н), -7,49 (д, 1Н, 9У-8,3Гц), 7,57 (д, І, -
У8,5ГЦ), 7,73 (с, 2Н), 7,78 (с, 1Н); ЗС ЯМР (СОСІз, 400МГц) б 157,74, 154,37, 141,73, 140,05, 133,83, 132,14 (кв, 9уЕЗЗГЦ), 126,94, 124,49, 123,96 (кв, У-273Гцу), 123,13 (кв, У-273Гцу), 121,31, 119,17, 62,29, 58,28, 54,42, 53,71, 53,08, 46,67, 37,01, 29,02, 18,29, 14,32, 9,22, (примітка: четвертий квартет мабуть екранований 5 126,94 піком з
У) приблизно 32Гу); спектр ОЕРТ: четвертинні вуглеці б 157,74, 154,37, 141,73, 140,05, 133,83, 132,14, 123,96, 123,13; СН вуглеці б 126,94, 124,49, 121,31, 119,17, 54,42, 53,08; СН» вуглеці б 62,29, 58,28, 46,67, 37,01, 29,02;
СНз вуглеці б 53,71, 18,29, 14,32, 9,22; ІЧ (відхилення): 3489 (с), 2974 (с), 2884 (м), 1701 (обт.с), 1280 (обт.с), 1131 (обт.с); МС (Е5-ю) т/» (відн. інтенсивність) 601 (М.Н, 100); Анал. обчислено для СовНг5М2ОлЕе.С»НеО: С, 52,01; Н, 4,83; М 4,33. Знайдено: С, 51,84; Н, 4,54; М, 4,33; хіральна РХВР: рухлива фаза 950:50:2 н-гексан:2- пропанол:НОАс, швидкість потоку 1,О0мл/хв., 254нм, Спігаграск АЮ 4,6х250мм, температура колонки 40"С, концентрація зразка приблизно 0,5мг/мл в 90:10 н-гексані:2-пропанолі, час утримання аутентичного рацемата
З,бхв. і 4 бхв. Моноетанолят етилового ефіру (-)-(28,45)-4-І((3,5-біс-трифторметилбензил)- метоксикарбоніламіно|-2-етил-б-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти демонструє. 4 бхв., 99,19б5 і З,бхв., не детектований; (9Чо--93,3 (с-1,08, СНЗОН).
Приклад 8
Безводний етиловий ефір (-)-(28,45)-4-((3,5-бис-трифторметилбензил)-метоксикарбоніламіно|-2-етил-6- трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти
Порцію 2,6 грам етилового ефіру (-)-(28,45)-4-((3,5-біс-трифторметилбензил)-метоксикарбоніламіно|-2- етил-б6-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти (суміш переважно аморфного матеріалу зі слідами кристалічної форми етаноляту; цільову сполуку також отримують по аналогічній методиці, виходячи з чистого аморфного матеріалу або чистого етаноляту) завантажують в 13 мілілітрів гексанів і нагрівають до отримання розчину при температурі приблизно 60"С. Джерело тепла видаляють і реакційну суміш залишають охолоджуватися до температури навколишнього середовища протягом 1 години. У реакційну суміш вводять затравку безводного етилового ефіру (-)-(28,45)-4-І(3,5-біс-трифторметилбензил)-метоксикарбоніламіно|-2- етил-б6-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти і гранулюють протягом 18год. в умовах навколишнього середовища. Альтернативно, безводні кристали можуть бути отримані з гексанів без затравки.
Продукт збирають фільтруванням і сушать в повітрі.
Мікроскопія плавлення:
У маслі типу А----- розчинення при 5070.
Сухий---- прозорий розплав при 867
Зовнішній вигляд: вільно текучий білий порошок.
Приклад 9
Моноетанолят етилового ефіру (-)-(28,45)-4-((3,5-біс-трифторметилбензил)-метоксикарбоніламіно|-2-етил- б-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолш-1-карбонової кислоти 40г етилового ефіру /(-)-(28,45)-4-І(3,5-біс-трифторметилбензил)-метоксикарбоніламіно|-2-етил-6- трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти розчиняють в 3,5мл етанолу і обробляють ультразвуком протягом 2хв. для завершення розчинення. Утвориться тверда біла речовина, до якої додають 10мл етанолу і перемішують при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Білий порошок відфільтровують і збирають на 0,22мкм фільтрувальний папір І 5 з подальшою промивкою етанолом, близько 15мл. Мікроскопія плавлення:
У маслі типу А----- плавлення і розчинення при 43"С з втратою води.
Сухий----прозорий розплав при 4370.
Зовнішній вигляд: вільно текучий білий порошок.
Приклад 10
Етиловий ефір цис-4-((3,5-біс-трифторметилбензил)-метоксикарбоніламіно|-2-етил-б--рифторметил-3,4- дигідро-2Н -хінолін-1-карбонової кислоти
Розчин етилового ефіру цис-4-(3,5-біс-трифторметилбензиламіно)-2-етил-б--рифторметил-3,4-дигідро-2Н- хінолін-1-карбонової кислоти (2,0г, 3,7ммоль) і піридин (0,58г, 7,4ммоль) в 100мл дихлорметану охолоджують на бані лід/вода з одночасним повільним доданням метилхлорформіату (0,87г, 9,2ммоль). Після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі реакційну суміш промивають двічі розчином 2М соляної кислоти, сушать над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують у вакуумі з отриманням неочищеного продукту, який очищають хроматографією на колонці з силікагелем, використовуючи 5-1095 етил-ацетат/гексани в якості елюенту з отриманням 1,8г цільового продукту. МС т/2 601 (М'--1); "Н ЯМР (об'єднана суміш конформерів, СОСІз) б 0,6-0,8 (шм, ЗН), 1,24,3 (шм, ЗН), 1,3-1,5 (шм, 2Н), 1,6-1,75 (шм, ГН), 2,1-2,3 (шм, 1Н), 3,7-3,9 (шс, ЗН), 4,0-4,4 (шм, 4Н), 5,0-5,6 (шм, 2Н), 7,1 (с, 1Н), 7,4-7,6 (шм, 1Н), 7,6-7,8 (шм,
ЗН).
Етиловий ефір (28,451-4-(3,5-біс-трифторметилбензил)-метоксикарбоніламіно|-2-етхл-б-трифторметил- 3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти отримують в оптично збагаченій формі з допомогою розділення відповідного рацемата або проміжної сполуки при його синтезі, з використанням стандартних методів.
Приклад 11
Безводний етиловий ефір (-)-(28,45)-4-((3,5-біс-трифторметилбензил)-метоксикарбоніламіно1-2-етил-6- трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти
Неочищений розчин приблизно 42г етилового ефіру (-)-(28,45)-4-((3,5-біс-трифторметилбензил)- метоксикарбоніламіно|-2-етил-б-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти в 50Омл етилацетату ( отриманий за способом прикладу 7) концентрують у вакуумі до об'єму 100-135мл. Етилацетат, що залишився витісняють Зх220мл 28 ЕН до кінцевого об'єму 100-135мл. Цей розчин затравлюють кристалами безводного етилового ефіру (-)-(28,45)-4-І((3,5-біс-трифторметилбензил)-метоксикарбоншаміно|-2- етил-б6-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти. Після перемішування протягом 18год. при кімнатній температурі суспензію фільтрують і сушать у вакуумі з отриманням 19,81г. безводного етилового ефіру (-)-(28,45)-4-І(3,5-біс-трифторметилбензил)-метоксикарбоніламіно|-2-етил-б--рифторметил-3,4-дигідро- 2Н-хінолін-1-карбонової кислоти. Поведінка, пов'язана з температурою плавлення була такою ж, як і у сполуки, отриманої в прикладі 8, що підтверджує безводну природу матеріалу.
Claims (15)
1. 4-толуолсульфонат етилового естеру 4-(3,5-біс-трифторметилбензиламіно)-2-етил-б-трифторметил-3,4- дигідро-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти.
2. Стереоізомер етилового естеру (-)-(28,45)-4-(3,5-біс-трифторметилбензиламіно)-2-етил-б-трифторметил-3,4- дигідро-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти або його солі.
3. Стереоізомер за п. 2, який відрізняється тим, що сіль являє собою 4-толуолсульфонат.
4. Сіль (-)-ди-п-толуїл-Ї -винної кислоти і етилового естеру цис-4-аміно-2-етил-б--рифторметил-3,4-дигідро-2Н- хінолін-1-карбонової кислоти.
5. (-)-ди-бензоїл-Ї-тартрат етилового естеру цис-4-аміно-2-етил-б-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1- карбонової кислоти.
6. Етиловий естер (-)-(28,45)-4-аміно-2-етил-б-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти або його солі.
7. Стереоізомер за п. 6, який відрізняється тим, що сіль являє собою (-)-ди-бензоїл-і -тартрат.
8. Стереоізомер за п. 6, який відрізняється тим, що сіль являє собою сіль (-)-ди-п-толуїл-Ї -винної кислоти.
9. Спосіб одержання етилового естеру (-)-(28,45)-4-І(3,5-біс-трифторметилбензил)-метоксикарбоніламіно|-2- етил-б-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти, що включає об'єднання тозилатної солі етилового естеру (-)-(28,45)-4-(3,5-біс-трифторметилбензиламіно)-2-етил-б-трифторметил-3,4-дигідро-2Н- хінолін-1-карбонової кислоти, карбонату натрію і метилхлорформіату в тетрагідрофурані при температурі приблизно від 202С до 2596.
10. Спосіб одержання 4-толуолсульфонату етилового естеру (-)-(28,45)-4-(3,5-біс-трифторметилбензиламіно)-2- етил-б-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти, що включає а) об'єднання етилового естеру 4-аміно-2-етил-б-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти і (-)- дибензоїл-І -винної кислоти або (-)ди-п-толуїл-І-винної кислоти з одержанням його солі (-)дибензоїл-і -винної кислоти або солі ди-п-толуїл-Ї -винної кислоти; Б) об'єднання одержаної солі, 1,2-дихлоретану і водної основи з 3,5-біс(трифторметил)бензальдегідом з подальшим додаванням триацетоксиборгідриду натрію; і с) додавання моногідрату 4-толуолсульфокислоти.
11. Спосіб за пунктом 10, який відрізняється тим, що об'єднують етиловий естер 4-аміно-2-етил-6- трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти і (-)-дибензоїл-Ї -винну кислоту (безводну).
12. Спосіб одержання етилового естеру цис-4-аміно-2-етил-б--рифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти, що включає об'єднання етилового естеру цис-4-бензилоксикарбоніламіно-2-етил-б-трифторметил-3,4- дигідро-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти і форміату амонію в метанолі з паладієм на вугіллі з одержанням суспензії і нагрівання одержаної суспензії при температурі від приблизно 35"С до приблизно 60"С протягом приблизно від 30 хвилин до З годин.
13. Спосіб одержання К!-естеру цис-(2-етил-б-трифторметил-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-4-ілу-карбамінової кислоти, де ЕК! являє собою бензил, трет-бутил або С1-Са-алкіл, що включає: об'єднання вінілкарбамінової кислоти-В!, (1- бензотриазол-1-іл-пропіл)-(4--рифтометилфеніл)-аміну і моногідрату 4-толуолсульфокислоти в толуолі при температурі від приблизно 50"7С до приблизно 907С.
14. Спосіб за п. 13, який відрізняється тим, що додатково включає стадію об'єднання одержаного К!-естеру цис- (2-етил-б6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-4-іл)-карбамінової кислоти з піридином і етилхлорформіатом в дихлорметані з одержанням етилового естеру цис-4-В!-оксикарбоніламіно-2-етил-б-трифторметил-3,4-дигідро- 2Н-хінолін-1-карбонової кислоти.
15. Спосіб одержання етилового естеру (-)-(28,45)-4-((3,5-біс-трифторметилбензил)-метоксикарбоніламіно|-2- етил-б-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти, що включає а) об'єднання вінілкарбамінової кислоти-В'; де Б! являє собою бензил, (1-бензотриазол-1-іл-пропіл)-(4- трифторметилфеніл)-аміну і моногідрату 4-толуолсульфокислоти в толуолі при температурі від приблизно 507С до приблизно 907С з одержанням ВБ'-естеру цис-(2-етил-б-трифторметил-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-4- іл)укарбамінової кислоти, де КЕ! являє собою бензил; Б) об'єднання одержаного Б'-естеру цис-(2-етил-б-трифторметил-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-4-іл)укарбамінової кислоти з піридином і етилхлорформіатом в дихлорметані з одержанням етилового естеру цис-4-В!- оксикарбоніламіно-2-етил-б-т-рифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти; с) об'єднання етилового естеру цис-4-В'-оксикарбоніламіно-2-етил-б-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1- карбонової кислоти і форміату амонію в метанолі з паладієм на вугіллі з одержанням суспензії і нагрівання одержаної суспензії при температурі від приблизно 357С до приблизно 60"С протягом від приблизно 30 хвилин до приблизно З годин з одержанням етилового естеру 4-аміно-2-етил-б-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1- карбонової кислоти; а) об'єднання етилового естеру 4-аміно-2-етил-б-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти і (-)- дибензоїл-І -винної кислоти або (-)-ди-п-толуїл-І -винної кислоти з одержанням його солі (-)-дибензоїл-Ї -винної кислоти або солі (-)-ди-п-толуїл-Ї -винної кислоти; е) об'єднання одержаної солі, 1,2-дихлоретану і водної основи з 3,5-біс(трифторметил)бензальдегідом з подальшим додаванням триацетоксиборгідриду натрію з одержанням продукту; У) об'єднання вказаного продукту і моногідрату 4-толуолсульфокислоти з одержанням 4-толуолсульфонату етилового естеру (-)-(28,45)-4-(3,5-біс-трифторметилбензиламіно)-2-етил-б-трифторметил-3,4-дигідро-2Н- хінолін-1-карбонової кислоти; і 9) об'єднання тозилату етилового естеру (-)-(28,45)-4-(3,5-біс-трифторметилбензиламіно)-2-етил-6- трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти, карбонату натрію і метилхлорформіату в тетрагідрофурані при температурі від приблизно 20"С до приблизно 2576.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US16796799P | 1999-11-30 | 1999-11-30 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA65615C2 true UA65615C2 (uk) | 2004-04-15 |
Family
ID=22609556
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2000116782A UA65615C2 (uk) | 1999-11-30 | 2000-11-28 | Спосіб одержання 4-карбоксіаміно-2-заміщеного-1,2,3,4-тетрагідрохіноліну |
Country Status (45)
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HN2000000203A (es) * | 1999-11-30 | 2001-06-13 | Pfizer Prod Inc | Procedimiento para la obtencion de 1,2,3,4-tetrahidroquinolinas 4-carboxiamino-2- sustituidas. |
| WO2003053368A2 (en) * | 2001-12-19 | 2003-07-03 | Atherogenics, Inc. | Chalcone derivatives and their use to treat diseases |
| WO2003053359A2 (en) | 2001-12-19 | 2003-07-03 | Atherogenics, Inc. | 1,3-bis-(substituted-phenyl)-2-propyn-1-ones and their use to treat disorders |
| JP4339702B2 (ja) * | 2002-04-11 | 2009-10-07 | ロアー ホールディング エルエルシー | Ｃｅｔｐ活性及び心臓病治療（剤）の効力（有効性）の生体外測定方法 |
| US20090181966A1 (en) * | 2002-10-04 | 2009-07-16 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | PGD2 receptor antagonists for the treatment of inflammatory diseases |
| JP2006508077A (ja) * | 2002-10-04 | 2006-03-09 | ミレニアム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 炎症疾患を治療するためのｐｇｄ２レセプタアンタゴニスト |
| US7504508B2 (en) * | 2002-10-04 | 2009-03-17 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | PGD2 receptor antagonists for the treatment of inflammatory diseases |
| US7223870B2 (en) * | 2002-11-01 | 2007-05-29 | Pfizer Inc. | Methods for preparing N-arylated oxazolidinones via a copper catalyzed cross coupling reaction |
| WO2004056727A2 (en) * | 2002-12-19 | 2004-07-08 | Atherogenics, Inc. | Process of making chalcone derivatives |
| US20040132771A1 (en) * | 2002-12-20 | 2004-07-08 | Pfizer Inc | Compositions of choleseteryl ester transfer protein inhibitors and HMG-CoA reductase inhibitors |
| CA2508840A1 (en) | 2002-12-20 | 2004-07-08 | Pfizer Products Inc. | Dosage forms comprising a cetp inhibitor and an hmg-coa reductase inhibitor |
| EP1601655A2 (en) * | 2003-03-04 | 2005-12-07 | Takasago International Corporation | Method for producing optically active amines |
| JP5546715B2 (ja) * | 2003-03-17 | 2014-07-09 | 日本たばこ産業株式会社 | Ｃｅｔｐ阻害剤の医薬組成物 |
| CA2519458A1 (en) * | 2003-03-17 | 2004-09-30 | Japan Tobacco Inc. | Method for increasing the oral bioavailability of s-[2-([[1-(2-ethylbutyl)cyclohexyl]carbonyl]amino)phenyl]-2-methylpropanethioate |
| TWI393560B (zh) * | 2003-05-02 | 2013-04-21 | Japan Tobacco Inc | 包含ｓ-〔２（〔〔１-（２-乙基丁基）環己基〕羰基〕胺基）苯基〕２-甲基丙烷硫酯及ｈｍｇ輔酶ａ還原酶抑制劑之組合 |
| MXPA06003927A (es) * | 2003-10-08 | 2008-02-07 | Lilly Co Eli | Compuestos y metodos para tratar dislipidemia. |
| UA90269C2 (uk) * | 2004-04-02 | 2010-04-26 | Мицубиси Танабе Фарма Корпорейшн | Тетрагідрохінолінові похідні і спосіб їх одержання |
| JP2008504266A (ja) * | 2004-06-24 | 2008-02-14 | イーライ リリー アンド カンパニー | 異脂肪血症を治療するための化合物及び方法 |
| DOP2005000123A (es) * | 2004-07-02 | 2011-07-15 | Merck Sharp & Dohme | Inhibidores de cetp |
| WO2006033001A1 (en) * | 2004-09-23 | 2006-03-30 | Pfizer Products Inc. | Quinoline compounds |
| US7700774B2 (en) * | 2004-12-20 | 2010-04-20 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Heterocyclic compounds and their pharmaceutical compositions |
| CA2598133A1 (en) * | 2005-02-24 | 2006-08-31 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Pgd2 receptor antagonists for the treatment of inflammatory diseases |
| UY30244A1 (es) | 2006-03-30 | 2007-11-30 | Tanabe Seiyaku Co | Un proceso para preparar derivados de tetrahidroquinolina |
| EP2134169A2 (en) | 2007-03-09 | 2009-12-23 | Indigene Pharmaceuticals Inc. | Combination of metformin r-(+) lipoate and antihyperlipidemic agents for the treatment of diabetic hyperglycemia and diabetic complications |
| CN101429160B (zh) * | 2007-11-06 | 2011-10-19 | 上海药明康德新药开发有限公司 | 一种1-r-4-氨基-1,2,3,4-四氢喹啉的合成方法 |
| AR077208A1 (es) * | 2009-06-30 | 2011-08-10 | Lilly Co Eli | Derivados del acido trans-4-[[(5s)-5-[[[3,5-bis(trifluorometil) fenil] metil] (2-metil-2h-tetrazol-5-il) amino) -2,3,4,5-tetrahidro-7,9-dimetil-1h-1-benzazepin-1-il) metil)-ciclohexancarboxilico y sus formas cristalinas, composiciones farmaceuticas que los comprenden, su uso para preparar un medicam |
| WO2024009144A1 (en) | 2022-07-05 | 2024-01-11 | Newamsterdam Pharma B.V. | Salts of obicetrapib and processes for their manufacture and intermediates thereof |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR7870M (uk) * | 1968-11-08 | 1970-04-27 | ||
| US3971789A (en) | 1972-10-21 | 1976-07-27 | John Wyeth & Brother Limited | O-(4-Quinolylamino)benzamides |
| GB8432091D0 (en) | 1984-12-19 | 1985-01-30 | Wyeth John & Brother Ltd | 4-aminoquinoline derivatives |
| US4839368A (en) | 1986-05-02 | 1989-06-13 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | 1-acyl-2,3-dihydro-4(1H)-quinolinone-4-oxime derivatives |
| GB8804444D0 (en) | 1988-02-25 | 1988-03-23 | Smithkline Beckman Intercredit | Compounds |
| US5231102A (en) | 1989-03-08 | 1993-07-27 | Merck Sharp & Dohme, Ltd. | Tetrahydroquinoline derivatives useful for neurodegenerative disorders |
| PT100905A (pt) * | 1991-09-30 | 1994-02-28 | Eisai Co Ltd | Compostos heterociclicos azotados biciclicos contendo aneis de benzeno, ciclo-hexano ou piridina e de pirimidina, piridina ou imidazol substituidos e composicoes farmaceuticas que os contem |
| US6147089A (en) | 1998-09-17 | 2000-11-14 | Pfizer Inc. | Annulated 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4,-tetrahydroquinolines |
| US6197786B1 (en) | 1998-09-17 | 2001-03-06 | Pfizer Inc | 4-Carboxyamino-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines |
| US6140342A (en) | 1998-09-17 | 2000-10-31 | Pfizer Inc. | Oxy substituted 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolines |
| HN2000000203A (es) * | 1999-11-30 | 2001-06-13 | Pfizer Prod Inc | Procedimiento para la obtencion de 1,2,3,4-tetrahidroquinolinas 4-carboxiamino-2- sustituidas. |
-
2000
- 2000-09-14 HN HN2000000203A patent/HN2000000203A/es unknown
- 2000-09-27 PA PA20008503801A patent/PA8503801A1/es unknown
- 2000-09-29 OA OA1200000268A patent/OA11494A/en unknown
- 2000-10-10 US US09/684,830 patent/US6313142B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-03 GT GT200000190A patent/GT200000190A/es unknown
- 2000-11-09 CO CO00085289A patent/CO5261552A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-11-13 EP EP00310064A patent/EP1125929B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-13 DK DK00310064T patent/DK1125929T3/da active
- 2000-11-13 AT AT00310064T patent/ATE315028T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-11-13 ES ES00310064T patent/ES2254109T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-13 DE DE60025317T patent/DE60025317T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-16 YU YU71500A patent/YU71500A/sh unknown
- 2000-11-17 IS IS5715A patent/IS5715A/is unknown
- 2000-11-22 HR HR20000804A patent/HRP20000804A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2000-11-23 IL IL139849A patent/IL139849A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-11-23 AU AU71789/00A patent/AU784694B2/en not_active Ceased
- 2000-11-24 TW TW089125066A patent/TW591016B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-11-24 SK SK1779-2000A patent/SK17792000A3/sk unknown
- 2000-11-27 CZ CZ20004407A patent/CZ20004407A3/cs unknown
- 2000-11-27 ZA ZA200006947A patent/ZA200006947B/xx unknown
- 2000-11-27 ID IDP20001022D patent/ID28489A/id unknown
- 2000-11-27 UY UY26451A patent/UY26451A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-11-28 UA UA2000116782A patent/UA65615C2/uk unknown
- 2000-11-28 CN CNB001283820A patent/CN1173953C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-28 SG SG200006869A patent/SG102603A1/en unknown
- 2000-11-28 PE PE2000001266A patent/PE20010913A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-11-28 CA CA002327029A patent/CA2327029C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-29 MA MA26112A patent/MA25223A1/fr unknown
- 2000-11-29 DZ DZ000153A patent/DZ3079A1/xx active
- 2000-11-29 NO NO20006039A patent/NO20006039L/no not_active Application Discontinuation
- 2000-11-29 KR KR10-2000-0071527A patent/KR100408177B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-11-29 EA EA200001129A patent/EA003668B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-11-29 TN TNTNSN00230A patent/TNSN00230A1/fr unknown
- 2000-11-29 JP JP2000362153A patent/JP3579345B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-29 NZ NZ508509A patent/NZ508509A/en unknown
- 2000-11-29 AR ARP000106287A patent/AR029775A1/es unknown
- 2000-11-29 HU HU0004747A patent/HUP0004747A3/hu unknown
- 2000-11-30 GE GEAP20005651A patent/GEP20022798B/en unknown
- 2000-11-30 EE EEP200000659A patent/EE200000659A/xx unknown
- 2000-11-30 AP APAP/P/2000/002011A patent/AP2000002011A0/en unknown
- 2000-11-30 PL PL00344208A patent/PL344208A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-11-30 BR BR0005636-7A patent/BR0005636A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-11-30 BG BG105009A patent/BG105009A/xx unknown
-
2001
- 2001-11-12 HK HK01107936A patent/HK1038007A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-03-01 CY CY20061100287T patent/CY1104989T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA65615C2 (uk) | Спосіб одержання 4-карбоксіаміно-2-заміщеного-1,2,3,4-тетрагідрохіноліну | |
| MXPA02005354A (es) | Cristal de 4-carboxamino-1,2,3,4-tetrahidroquinolina 2-sustituida. | |
| EP0587473B1 (fr) | Dérivés condensés de la pyridine comme inhibiteurs de l'effet des radicaux libres | |
| WO2001070731A1 (en) | Decahydro-isoquinolines | |
| CN110066281B (zh) | 多靶点抗肿瘤活性的吴茱萸碱衍生物及其制备方法与应用 | |
| RU2541475C2 (ru) | 5-(3,4-дихлорфенил)-n-(2-гидроксициклогексил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамид и его соли в качестве средств, повышающих концентрацию лвп холестерина | |
| KR20170102204A (ko) | 테트라하이드로퀴놀린 유도체 제조용의 합성 중간체를 제조하기 위한 방법 | |
| JPH0311067A (ja) | 興奮性アミノ酸拮抗剤 | |
| CN1211974A (zh) | 喹啉－2－(1h)－酮 | |
| CN113185505B (zh) | 一种喹诺酮基噁唑烷酮类化合物及其制备方法和用途 | |
| CN114805263B (zh) | 3-(羟基苄基)苯酞类化合物、其制备方法和用途 | |
| NZ245327A (en) | Quinolylmethoxyphenyl-acetamides, preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
| WO2021211938A1 (en) | Solid forms of inhibitors of plasma kallikrein | |
| MXPA00011855A (en) | Method for making (-)-(2r,4s)-4- [(3,5-bis- trifluoromethyl-benzyl)- methoxycarbonylamino]- 2-ethyl-6- trifluoromethyl-3,4-dihydro- 2h-quinoline- 1-carboxylic acid ethyl ester | |
| EP3464243A2 (en) | An improved process for the synthesis of ivacaftor | |
| JPH0672867A (ja) | 抗脂血剤 |