MXPA02005354A - Cristal de 4-carboxamino-1,2,3,4-tetrahidroquinolina 2-sustituida. - Google Patents

Abstract

Se describen formas cristalinas de un inhibidor de CETP, procedimientos para preparar los cristales, procedimientos de uso de los cristales y composiciones farmaceuticas que contienen los cristales. (ver formula).

Description

CRISTAL DE 4-CARB0XAMIN0-1.2.3.4-TETRAHIDROQUINOHNA 2- SUSTITUIDA ANTECEDENTES DE LA INVENCION Esta invención se refiere a inhibidores de la proteína de transferencia de colesteril éster (CETP), a composiciones farmacéuticas que contienen tales inhibidores y al uso de tales inhibidores para elevar ciertos niveles de lípidos en plasma, incluyendo el colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (HDL), y para reducir otros niveles de lípidos en plasma, tales como el colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDL) y los triglicéridos y, por consiguiente, para tratar enfermedades afectadas por bajos niveles de colesterol HDL y/o altos niveles de colesterol LDL y triglicéridos, tales como la aterosclerosis y enfermedades cardiovasculares en ciertos mamíferos (es decir, los que tienen CETP en su plasma), incluyendo los seres humanos. Más particularmente, esta invención se refiere a cristales de inhibidores de CETP, a composiciones farmacéuticas que comprenden estos cristales, a un procedimiento para preparar estos cristales y a procedimientos de tratamiento de la aterosclerosis, la obesidad y enfermedades y/o afecciones relacionadas con los cristales. La aterosclerosis, y la enfermedad de las arterias coronarias (CAD) asociada con la misma, es la causa principal de mortalidad en el mundo industrializado. A pesar de los intentos de modificar los factores de riesgo secundarios (el hábito de fumar, obesidad y falta de ejercicio) y el tratamiento de la dislipidemia con la modificación de la dieta y la terapia con fármacos, la enfermedad cardíaca coronaria (CHD) sigue siendo la causa más común de muerte en los Estados Unidos, donde las enfermedades cardiovasculares producen un 44% de todas las muertes, estando un 53% de éstas asociadas con la enfermedad cardíaca coronaria aterosclerótica. Se ha demostrado que el riesgo de desarrollar esta afección está muy relacionado con ciertos niveles de lípidos en plasma. Aunque los niveles elevados de LDL-colesterol pueden ser la forma más reconocida de dislipidemia, de ningún modo es el único contribuyente significativo asociado con los lípidos a la CHD. Un nivel bajo de HDL-colesterol también es un factor de riesgo conocido para la CHD (Gordon, D. J., y col.; "High-density Lipoprotein Cholesterol and Cardiovascular Disease", Circulation, (1989), 79: 8-15). Los altos niveles de colesterol LDL y de triglicéridos están correlacionados positivamente, mientras que los altos niveles de colesterol HDL están correlacionados negativamente con el riesgo de desarrollar enfermedades cardiovasculares. Así pues, la dislipidemia no es un perfil de riesgo unitario para la CHD, sino que ésta puede incluir una o más aberraciones de lípidos. Entre los muchos factores que controlan los niveles en plasma de estos principios dependientes de enfermedades, la actividad de la proteína de transferencia del colesteril éster (CETP) afecta a las tres. El papel de esta glicoproteína plasmática de 70.000 daltons encontrada en varias especies animales, incluyendo los seres humanos, es la transferencia del colesteril éster y de los triglicéridos entre partículas de lipoproteínas, incluyendo las lipoproteínas de alta densidad (HDL), las lipoproteínas de baja densidad (LDL), las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y los quilomicrones. El resultado neto de la actividad CETP es una reducción del colesterol HDL y un aumento del colesterol LDL. Se cree que este efecto sobre el perfil de lipoproteínas es pro-aterogénico, especialmente en sujetos cuyo perfil de lípidos constituye un mayor riesgo de CHD. No existe ninguna terapia totalmente satisfactoria para elevar las HDL. La niacina puede aumentar significativamente las HDL, pero tiene problemas graves de tolerancia que reducen la aceptación. Los fibratos y los inhibidores de la HMG CoA reductasa elevan sólo modestamente el HDL-C ("10-12%). Como resultado, existe una necesidad médica significativa no satisfecha de un agente que demuestre una buena tolerancia y que pueda elevar significativamente los niveles de HDL en plasma, invirtiendo o ralentizando de esta forma la progresión de la aterosclerosis. La solicitud de patente de Estados Unidos, cedida comúnmente, con el número de serie 09/391.152, presentada el 7 de septiembre de 1999, titulada 4-CARBOXAMINO-1 ,2,3,4-TETRAHIDROQUINOLINAS 2-SUSTITUIDAS, cuya descripción se incorpora en el presente documento por referencia, se refiere a compuestos de la siguiente fórmula general: Específicamente, se describe el compuesto éster etílico del ácido [2R-4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico. Así pues, aunque existe una diversidad de terapias contra la aterosclerosis, sigue existiendo la necesidad de la búsqueda continua en este campo de la técnica de terapias alternativas.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Esta invención se refiere a un cristal de Fórmula I De forma alternativa, un cristal de la Fórmula I anterior recibe el nombre de éster etílico del ácido [2R,4S]4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico. Otro aspecto de esta invención se refiere a un cristal anhidro de Fórmula I. Otro aspecto de esta invención se refiere al cristal anhidro correspondiente que tiene el modelo de difracción en polvo de rayos X mostrado en la Figura 1. Otro aspecto de esta invención se refiere a un cristal de etanolato de Fórmula I. Otro aspecto de esta invención se refiere al correspondiente cristal de etanolato que tiene el modelo de difracción en polvo de rayos X mostrado en la Figura 2. Una dosis preferida es de aproximadamente 0.01 a 100 mg/kg/día de un cristal de Fórmula I. Una dosis especialmente preferida es de aproximadamente 0.1 a 10 mg/kg/día de un cristal de Fórmula I. En el texto de este documento que incluye los siguientes procedimientos, composiciones farmacéuticas, combinaciones y estuches, se hace referencia a un cristal de Fórmula I. Aunque se entiende que si el cristal esta en disolución la forma cristalina no está presente (en contraste a lo que ocurre, por ejemplo, con una formulación seca en forma de comprimidos), los siguientes procedimientos, composiciones farmacéuticas, combinaciones y estuches pretenden incluir un procedimiento o formulación resultante del uso de tal cristal (por ejemplo, mediante la administración de una cápsula de gelatina que incluya una disolución de formulación en aceite del cristal). Otro aspecto de esta invención se refiere a procedimientos para el tratamiento de la aterosclerosis, enfermedad vascular periférica, dislipidemia, hiperbetalipoproteinemia, hipoalfalipoproteinemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia familiar, trastornos cardiovasculares, angina, isquemia, isquemia cardíaca, apoplejía, infarto de miocardio, lesión de reperfusión, reestenosis angioplástica, hipertensión, complicaciones vasculares de la diabetes, obesidad o endotoxemia en un mamífero (incluyendo un ser humano, tanto hombres como mujeres) mediante la administración a un mamífero en necesidad de tal tratamiento de una cantidad para el tratamiento de la aterosclerosis, enfermedad vascular periférica, dislipidemia, hiperbetalipoproteinemia, hipoalfalipoproteinemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia familiar, trastornos cardiovasculares, angina, isquemia, isquemia cardíaca, apoplejía, infarto de miocardio, lesión de reperfusión, reestenosis angioplástica, hipertensión, complicaciones vasculares de la diabetes, obesidad o endotoxemia de un cristal de Fórmula I. Otro aspecto de esta invención se refiere a un procedimiento para el tratamiento de la aterosclerosis en un mamífero (incluyendo un ser humano) mediante la administración a un mamífero en necesidad de tal tratamiento de una cantidad para tratar la aterosclerosis de un cristal de Fórmula I. Otro aspecto de esta invención se refiere a un procedimiento para el tratamiento de una enfermedad vascular periférica en un mamífero (incluyendo un ser humano) mediante la administración a un mamífero en necesidad de tal tratamiento de una cantidad para tratar la enfermedad vascular periférica de un cristal de Fórmula I. Otro aspecto de esta invención se refiere a un procedimiento para el tratamiento de la dislipidemia en un mamífero (incluyendo un ser humano) mediante la administración a un mamífero en necesidad de tal tratamiento de una cantidad para tratar la dislipidemia de un cristal de Fórmula I. Otro aspecto de esta invención se refiere a un procedimiento para el tratamiento de la hiperbetalipoproteinemia en un mamífero (incluyendo un ser humano) mediante la administración a un mamífero en necesidad de tal tratamiento de una cantidad para tratar la hiperbetalipoproteinemia de un cristal de Fórmula I. Otro aspecto de esta invención se refiere a un procedimiento para el tratamiento de la hipoalfalipoproteinemia de un mamífero (incluyendo un ser humano) mediante la administración a un mamífero en necesidad de tal tratamiento de una cantidad para tratar la hipoalfalipoproteinemia de un cristal de Fórmula I.

Otro aspecto de esta invención se refiere a un procedimiento para el tratamiento de la hipercolesterolemia en un mamífero (incluyendo un ser humano) mediante la administración a un mamífero en necesidad de tal tratamiento de una cantidad para tratar la hipercolesterolemia de un cristal de Fórmula I. Otro aspecto de esta invención se refiere a un procedimiento para el tratamiento de la hipertrigliceridemia en un mamífero (incluyendo un ser humano) mediante la administración a un mamífero en necesidad de tal tratamiento de una cantidad para tratar la hipertrigliceridemia de un cristal de Fórmula I. Otro aspecto de esta invención se refiere a un procedimiento para el tratamiento de la hipercolesterolemia familiar en un mamífero (incluyendo un ser humano) mediante la administración a un mamífero en necesidad de tal tratamiento de una cantidad para tratar la hipercolesterolemia familiar de un cristal de Fórmula I. Otro aspecto de esta invención se refiere a un procedimiento para el tratamiento de trastornos cardiovasculares en un mamífero (incluyendo un ser humano) mediante la administración a un mamífero en necesidad de tal tratamiento de una cantidad para tratar trastornos cardiovasculares de un cristal de Fórmula I. Otro aspecto de esta invención se refiere a un procedimiento para el tratamiento de la angina en un mamífero (incluyendo un ser humano) mediante la administración a un mamífero en necesidad de tal tratamiento de una cantidad para tratar la angina de un cristal de Fórmula I. Otro aspecto de esta invención se refiere a un procedimiento para el tratamiento de la isquemia en un mamífero (incluyendo un ser humano) mediante la administración a un mamífero en necesidad de tal tratamiento de una cantidad para tratar la enfermedad isquémica de un cristal de Fórmula I. Otro aspecto de esta invención se refiere a un procedimiento para el tratamiento de la isquemia cardíaca en un mamífero (incluyendo un ser humano) mediante la administración a un mamífero en necesidad de tal tratamiento de una cantidad para tratar la isquemia cardíaca de un cristal de Fórmula I. Otro aspecto de esta invención se refiere a un procedimiento para el tratamiento de la apoplejía en un mamífero (incluyendo un ser humano) mediante la administración a un mamífero en necesidad de tal tratamiento de una cantidad para tratar la apoplejía de un cristal de Fórmula I. Otro aspecto de esta invención se refiere a un procedimiento para el tratamiento del infarto de miocardio en un mamífero (incluyendo un ser humano) mediante la administración a un mamífero en necesidad de tal tratamiento de una cantidad para tratar el infarto de miocardio de un cristal de Fórmula I. Otro aspecto de esta invención se refiere a un procedimiento para el tratamiento de la lesión de reperfusión en un mamífero (incluyendo un ser humano) mediante la administración a un mamífero en necesidad de tal tratamiento de una cantidad para tratar la lesión de reperfusión de un cristal de Fórmula I. Otro aspecto de esta invención se refiere a un procedimiento para el tratamiento de la reestenosis angioplástica en un mamífero (incluyendo un ser humano) mediante la administración a un mamífero en necesidad de tal tratamiento de una cantidad para tratar la reestenosis angioplástica de un cristal de Fórmula I. Otro aspecto de esta invención se refiere a un procedimiento para el tratamiento de la hipertensión en un mamífero (incluyendo un ser humano) mediante la administración a un mamífero en necesidad de tal tratamiento de una cantidad para tratar la hipertensión de un cristal de Fórmula I. Otro aspecto de esta invención se refiere a un procedimiento para el tratamiento de las complicaciones vasculares de la diabetes en un mamífero (incluyendo un ser humano) mediante la administración a un mamífero en necesidad de tal tratamiento de una cantidad para tratar las complicaciones vasculares de la diabetes de un cristal de Fórmula I. Otro aspecto de esta invención se refiere a un procedimiento para el tratamiento de la obesidad en un mamífero (incluyendo un ser humano) mediante la administración a un mamífero en necesidad de tal tratamiento de una cantidad para tratar la obesidad de un cristal de Fórmula I.

Otro aspecto de esta invención se refiere a un procedimiento para el tratamiento de la endotoxemia en un mamífero (incluyendo un ser humano) mediante la administración a un mamífero en necesidad de tal tratamiento de una cantidad para tratar la endotoxemia de un cristal de Fórmula I. Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un cristal de Fórmula I y un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la aterosclerosis, enfermedad vascular periférica dislipidemia, hiperbetalipoproteinemia, hipoalfalipoproteinemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia familiar, trastornos cardiovasculares, angina, isquemia, isquemia cardíaca, apoplejía, infarto de miocardio, lesión de reperfusión, reestenosis angioplástica, hipertensión, complicaciones vasculares de la diabetes, obesidad o endotoxemia en un mamífero (incluyendo un ser humano), que comprenden una cantidad eficaz de un cristal de Fórmula I y un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la aterosclerosis en un mamífero (incluyendo un ser humano), que comprenden una cantidad para tratar la aterosclerosis de un cristal de Fórmula I y un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la enfermedad vascular periférica en un mamífero (incluyendo un ser humano), que comprenden una cantidad para tratar la enfermedad vascular periférica de un cristal de Fórmula I y un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la dislipidemia en un mamífero (incluyendo un ser humano), que comprenden una cantidad para tratar la dislipidemia de un cristal de Fórmula I y un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la hiperbetalipoproteinemia en un mamífero (incluyendo un ser humano), que comprenden una cantidad para tratar la hiperbetalipoproteinemia de un cristal de Fórmula I y un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la hipoalfalipoproteinemia en un mamífero (incluyendo un ser humano), que comprenden una cantidad para tratar la hipoalfalipoproteinemia de un cristal de Fórmula I y un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la hipercolesterolemia en un mamífero (incluyendo un ser humano), que comprenden una cantidad para tratar la hipercolesterolemia de un cristal de Fórmula I y un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la hipertrigliceridemia en un mamífero (incluyendo un ser humano), que comprenden una cantidad para tratar la hipertrigliceridemia de un cristal de Fórmula I y un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la hipercolesterolemia familiar en un mamífero (incluyendo un ser humano), que comprenden una cantidad para tratar la hipercolesterolemia familiar de un cristal de Fórmula I y un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la angina en un mamífero (incluyendo un ser humano), que comprenden una cantidad para tratar la angina de un cristal de Fórmula I y un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la isquemia en un mamífero (incluyendo un ser humano), que comprenden una cantidad para tratar la isquemia de un cristal de Fórmula I y un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la isquemia cardíaca en un mamífero (incluyendo un ser humano), que comprenden una cantidad para tratar la isquemia cardíaca de un cristal de Fórmula I y un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la apoplejía en un mamífero (incluyendo un ser humano), que comprenden una cantidad para tratar la apoplejía de un cristal de Fórmula I y un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas para el tratamiento del infarto de miocardio en un mamífero (incluyendo un ser humano), que comprenden una cantidad para tratar el infarto de miocardio de un cristal de Fórmula I y un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la lesión de reperfusión en un mamífero (incluyendo un ser humano), que comprenden una cantidad para tratar la lesión de reperfusión de un cristal de Fórmula I y un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la reestenosis angioplástica en un mamífero (incluyendo un ser humano), que comprenden una cantidad para tratar la reestenosis angioplástica de un cristal de Fórmula I y un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la hipertensión en un mamífero (incluyendo un ser humano), que comprenden una cantidad para tratar la hipertensión de un cristal de Fórmula I y un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de las complicaciones vasculares de la diabetes en un mamífero (incluyendo un ser humano), que comprenden una cantidad para tratar las complicaciones vasculares de la diabetes de un cristal de Fórmula I y un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la obesidad en un mamífero (incluyendo un ser humano), que comprenden una cantidad para tratar la obesidad de un cristal de Fórmula I y un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la endotoxemia en un mamífero (incluyendo un ser humano), que comprenden una cantidad para tratar la endotoxemia de un cristal de Fórmula I y un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Esta invención también se refiere a una composición farmacéutica de combinación que comprende: una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende 6 un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto un cristal de Fórmula I; un segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, un inhibidor de la secreción de la proteína de transferencia de triglicéridos microsomales (MTP) /ApoB, un activador de PPAR, un inhibidor de la recaptación de ácidos biliares, un inhibidor de la absorción de colesterol, un inhibidor de la síntesis de colesterol, un fibrato, niacina, una resina de intercambio iónico, un antioxidante, un inhibidor de ACAT o un secuestrante de ácidos biliares; y/u, opcionalmente, un excipiente, vehículo o diluyente farmacéutico. Entre los segundos compuestos se prefiere un inhibidor de la HMG-CoA reductasa y un inhibidor de la secreción de MTP/Apo B. Un inhibidor particularmente preferido de la HMG-CoA reductasa es la lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina o rivastatina. Otro aspecto de esta invención es un procedimiento para el tratamiento de la aterosclerosis en un mamífero, que comprende administrar a un mamífero que padece aterosclerosis un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto un cristal de Fórmula I; y un segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, un inhibidor de la secreción MTP/ApoB, un inhibidor de la absorción de colesterol, un fibrato, niacina, una resina de intercambio iónico, un antioxidante, un inhibidor de ACAT o un secuestrante de ácidos biliares, donde las cantidades del primer y el segundo compuesto producen un efecto terapéutico. Un aspecto preferido del procedimiento anterior es aquel en el que el segundo compuesto es un inhibidor de la HMG-CoA reductasa o un inhibidor de la secreción MTP/Apo B. Un aspecto particularmente preferido del procedimiento anterior es aquel en el que el inhibidor de la HMG-CoA reductasa es lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina o rivastatina. Otro aspecto de esta invención es un estuche que comprende: a. un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto un cristal de Fórmula I y un excipiente farmacéuticamente aceptable, en una primera forma de dosificación unitaria; b. un segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto un inhibidor de la HMG CoA reductasa, un inhibidor de la secreción MTP/Apo B, un inhibidor de la absorción de colesterol, un inhibidor de la síntesis de colesterol, un fibrato, niacina, una resina de intercambio iónico, un antioxidante, un inhibidor de ACAT o un secuestrante de ácidos biliares, y un vehículo farmacéuticamente aceptable en una segunda forma de dosificación unitaria; y c. medios para contener dichas primera y segunda formas de dosificación unitarias, donde las cantidades del primer y del segundo compuesto proporcionan un efecto terapéutico.

Un segundo compuesto preferido es un inhibidor de la HMG-CoA reductasa o un inhibidor de la secreción de MTP/Apo B. Un inhibidor de la HMG-CoA reductasa particularmente preferido es la lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina o rivastatina. La presente invención también se refiere a procedimientos para preparar éster etílico del ácido [2R-4S]4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico anhidro cristalino mediante la disolución o mezcla de éster etílico del ácido [2R-4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1 -carboxílico en presencia de un disolvente orgánico adecuado, preferiblemente hexanos. Otro aspecto de esta invención se refiere a un procedimiento para preparar éster etílico del ácido [2R-4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1 -carboxílico en forma de etanolato cristalino mediante la disolución o mezcla de éster etílico del ácido [2R-4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1 -carboxílico en etanol/agua, a temperatura ambiente, durante un período de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 18 horas. Preferiblemente, el etanol se usa sin agua. Esta invención también se refiere a un procedimiento para preparar éster etílico del ácido [2R-4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)- metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico anhidro cristalino, que comprende disolver o mezclar el éster etílico del ácido [2R-4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico en etanol, a temperatura ambiente, durante un período de aproximadamente 2 a aproximadamente 24 horas. Debe indicarse que como los cristales anhidros y de etanolato tienen diferentes niveles de energía, la siembra con los cristales anhidros o de etanolato puede determinar la forma cristalina aislada resultante. Como se sabe en la técnica, la presencia de cristales seminales en el aire de un laboratorio puede ser una "siembra" suficiente. En una realización, pueden obtenerse cristales anhidros usando hexanos, y los cristales anhidros resultantes pueden usarse para sembrar la producción de más cristales anhidros en etanol. Como se usa este documento, se entiende que el término mamíferos se refiere a todos los mamíferos que contienen CETP en su plasma, por ejemplo, conejos y primates tales como los monos y los seres humanos. Ciertos mamíferos distintos, por ejemplo, perros, gatos, vacas, cabras, ovejas y caballos no contienen CETP en su plasma y, por lo tanto, no se incluyen en esta invención. El término etanolato se refiere a un etanol de solvatación.

El término "tratamiento" o "tratar", como se usa en este documento, incluye el tratamiento preventivo (por ejemplo, profiláctico) y paliativo. Por "farmacéuticamente aceptable" se entiende el soporte, vehículo, diluyente, excipientes y/o sales tienen que ser compatibles con los demás ingredientes de la formulación y no perjudiciales para el receptor de los mismos. Como se usan en este documento, las expresiones "disolvente inerte a la reacción" y "disolvente inerte" se refieren a un disolvente o mezcla de disolventes que no interaccionan con los materiales de partida, reactivos, intermedios o productos de una manera que afecte adversamente al rendimiento del producto deseado. Se reconocerá que el compuesto de esta invención puede existir en forma marcada con radioisótopos, es decir, dicho compuesto puede contener uno o más átomos que contienen una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico encontrado habitualmente en la naturaleza. Los radioisótopos de hidrógeno, carbono, fósforo, flúor y cloro incluyen 3H, 14C, 32P, 18F y 36CI, respectivamente. El compuesto de esta invención que contiene estos radioisótopos y/u otros radioisótopos de otros átomos, está dentro del alcance de esta invención. Son particularmente preferidos los radioisótopos tritiados, es decir, 3H y de carbono-14, es decir, 14C, por su fácil preparación y detectabilidad. Un compuesto marcado con radioisótopos de esta invención puede prepararse generalmente por procedimientos bien conocidos por los especialistas en la técnica. Convenientemente, tales compuestos marcados con radioisótopos pueden prepararse realizando los procedimientos descritos en los Ejemplos presentados más adelante, mediante la sustitución de un reactivo no marcado con radioisótopos por un reactivo marcado con radioisótopos fácilmente adquirible. En la memoria descriptiva y las reivindicaciones que describen la invención se harán evidentes otras características y ventajas.

BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS La FIG. 1 es un modelo de difracción en polvo de rayos X característico que demuestra que el éster etílico del ácido [2R-4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico anhidro es cristalino. (Eje Vertical: Intensidad (CPS); Eje Horizontal: Dos Theta (grados)). La FIG. 2 es el modelo de difracción en polvo de rayos X característico del éster etílico del ácido [2R-4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico en forma de etanolato cristalino. Eje Vertical: Intensidad (CPS); Eje Horizontal: Dos Theta (grados)).

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION En general, el compuesto de esta invención puede obtenerse por procedimientos que incluyen procedimientos análogos conocidos en las técnicas químicas, particularmente a la luz de la descripción contenida en este documento. Ciertos procedimientos para la fabricación del compuesto de esta invención se proporcionan como características adicionales de la invención y se describen más adelante, incluyendo en los Ejemplos. La forma amorfa del compuesto de esta invención, éster etílico del ácido [2R-4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico, se prepara como se describe más adelante (véase el Ejemplo 1 ). A partir del compuesto amorfo, puede prepararse una forma cristalina anhidra del compuesto anterior mediante la recristalización en hexanos (disolvente compuesto de isómeros de hexano (por ejemplo, n-hexano, ciclohexano, metil pentano, etc.)), a una temperatura de aproximadamente 40°C a aproximadamente 80°C, preferiblemente de 60°C, seguido típicamente de granulación, durante un período de aproximadamente 2 a aproximadamente 24 horas, la filtración posterior del material y el secado al aire. Como alternativa, el cristal anhidro puede prepararse a partir de la forma de etanolato cristalina (descrita más adelante) utilizando procedimientos análogos al procedimiento inmediatamente anterior. Además, en este procedimiento el rendimiento puede mejorarse mediante destilación azeotrópica del etanol de los hexanos. Una forma cristalina de etanolato del compuesto anterior puede prepararse a partir del compuesto amorfo mediante recristalización en etanol/agua a una temperatura de aproximadamente 20°C a aproximadamente 25°C, preferiblemente a temperatura ambiente, durante un período de aproximadamente 0.5 horas a aproximadamente 18 horas. Típicamente, el intervalo es de aproximadamente un 3% a aproximadamente un 10% de etanol y de aproximadamente un 90% a aproximadamente un 97% de agua. Preferiblemente, la relación es de aproximadamente un 10% a aproximadamente un 90% de etanol/agua. Como alternativa, la forma etanolato cristalina puede prepararse utilizando procedimientos análogos a los descritos anteriormente, pero usando etanol solo. Los materiales filtrados típicamente se granulan durante un período de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 24 horas seguido de secado al aire. El siguiente cuadro 1 detalla propiedades importantes para tres formas del éster etílico del ácido [2R-4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico: la amorfa (A); y las dos formas de etanolato cristalino (B) y anhidro cristalino (C).

CUADRO 1 Estabilidad Térmica Cristalinidad Solubilidad Estabilidad Amorfo A Etanolato B (F¡g. 2) Anhidro C (Fig. 1 ) Se pierde algo de etanol en un frasco cerrado en condiciones ambientales, pero sigue siendo cristalino. El compuesto de la presente invención se puede administrar por vía oral y, por consiguiente, se usa en combinación con un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable y adecuado para las formas de dosificación orales. Los excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen diluyentes o cargas sólidas inertes y soluciones estériles acuosas u orgánicas. El compuesto activo estará presente en tales composiciones farmacéuticas en cantidades suficientes como para proporcionar la cantidad de dosificación deseada en el intervalo descrito más adelante. Así pues, para la administración oral, el compuesto puede combinarse con un excipiente o diluyente sólido o líquido adecuado para formar cápsulas, comprimidos, polvos, jarabes, soluciones, suspensiones y similares. Si se desea, las composiciones farmacéuticas pueden contener otros componentes tales como aromatizantes, edulcorantes, excipientes y similares. Los comprimidos, pildoras, cápsulas y similares también pueden contener un aglutinante tal como goma de tragacanto, goma arábiga, almidón de maíz o gelatina; excipientes tales como fosfato dicálcico; un agente disgregante tal como almidón de maíz, almidón de patata o ácido algínico; un lubricante tal como estearato de magnesio; y un agente edulcorante tal como sacarosa, lactosa o sacarina. Cuando una forma de dosificación unitaria es una cápsula, por ejemplo, una cápsula de gel, puede contener, además o en lugar de materiales del tipo anterior, un vehículo líquido tal como un glicérido graso o mezclas de glicéridos grasos, tal como aceite de oliva o glicéridos Miglyol™ o Capmul™. Las formas de dosificación también pueden incluir suspensiones orales. También pueden estar presentes otros materiales diversos como recubrimientos o para modificar la forma física de la unidad de dosificación. Por ejemplo, los comprimidos pueden recubrirse con goma laca, azúcar o ambas sustancias. Un. jarabe o elixir puede contener, además del ingrediente activo, sacarosa como agente edulcorante, metil y propilparabenos como conservantes, un colorante y un aromatizante tal como aroma de cereza o de naranja.

El compuesto de la presente invención también puede administrarse por vía parenteral. Para la administración parenteral, el compuesto puede combinarse con medios estériles acuosos u orgánicos para formar soluciones o suspensiones inyectables. Las soluciones inyectables preparadas de esta manera después pueden administrarse por vía intravenosa, intraperitoneal, subcutánea o intramuscular. Las formas farmacéuticas adecuadas para uso inyectable incluyen soluciones o dispersiones estériles y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la forma tiene que ser estéril y tiene que ser suficientemente fluida como para poder administrarse usando una jeringa. Tiene que ser estable en las condiciones de fabricación y almacenamiento y tiene que protegerse contra la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. Pueden esterilizarse, por ejemplo, por filtración a través de un filtro que retenga las bacterias, mediante incorporación de agentes esterilizantes en las composiciones o mediante irradiación o calentamiento de las composiciones, siendo tales procesos de irradiación o calentamiento tanto apropiados como compatibles con la formulación del fármaco. Otras formulaciones farmacéuticas pueden incluir, entre otras cosas, supositorios, comprimidos sublinguales, formas de dosificación tópica y similares, y pueden prepararse de acuerdo con procedimientos aceptados comúnmente en la técnica.

Pueden usarse composiciones orales o parenterales de liberación controlada, de liberación sostenida o de liberación retrasada. La dosis del compuesto de la presente invención que se administra, generalmente variará de acuerdo con principios bien conocidos en la técnica, teniendo en cuenta la gravedad de la afección a tratar y la vía de administración. En general, el compuesto se administrará a un animal de sangre caliente (tal como un ser humano, un animal de ganado o una mascota) de forma que se reciba una dosis eficaz, normalmente una dosis diaria administrada en porciones unitarias o divididas, por ejemplo, una dosis en el intervalo de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 100 mg/kg/día de peso corporal, preferiblemente de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10 mg/kg/día de peso corporal. Las dosis anteriores son ejemplos del caso medio; por supuesto, puede haber casos individuales en los que se requieran intervalos de dosificación superiores o inferiores y tales desviaciones están dentro del alcance de esta invención.

EJEMPLOS Los puntos de fusión se determinaron con un aparato de puntos de fusión Thomas Hoover o un aparato de DSC. A menos que se indique otra cosa, para los espectros de RMN se usó CD3CI3. El microanálisis se realizó por Schwarzkopf Microanalytical Laboratory. Todos los reactivos y disolventes se obtuvieron del mercado y se usaron sin purificación.

EJEMPLO 1 Ester etílico del ácido cis-4-f(3.5-bis-tr»fluorometil»bencil)-metoxicarbonil- aminol-2-etil-6«trifluorometil-3,4-d¡hidro-2H-quinolina-1 -carboxílico; Una disolución del éster etílico del ácido c/s-4-(3,5-trifluorometil-bencilamino)-2-etil-6-trifluorometil-3,4-d^ (2.0 g, 3.7 mmoles) y piridina (0.58 g, 7.4 mmoles) en 100 mi de diclorometano se enfrió en un baño de agua con hielo mientras se añadía lentamente cloroformiato de metilo (0.87 g, 9.2 mmoles). Después de agitar durante una noche a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se lavó dos veces con una disolución de ácido clorhídrico 2N, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío produciendo el producto bruto, que se purificó por cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo al 5-10%/hexanos como eluyente produciendo 1.8 g del producto del título. - EM m/z 601 (M+ + 1 ); H RMN (mezcla coalescente de confórmeros, CDC ) d 0.6-0.8 (m a, 3H), 1.2-1.3 (m a, 3H), 1.3-1.5 (m a, 2H), 1.6-1.75 (m a, 1 H), 2.1-2.3 (m a, 1H), 3.7-3.9 (s a, 3H), 4.0-4.4 (m a, 4H), 5.0-5.6 (m a, 2H), 7.1 (s, 1H), 7.4-7.6 (m a, 2H), 7.6-7.8 (m a, 3H). Se preparó éster etílico del ácido [2R-4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílicoen una forma enriquecida ópticamente mediante resolución del correspondiente racemato, o un intermedio de su síntesis, usando procedimientos convencionales.

EJEMPLO 2 (1 -Benzotriazol-1 -il-propil -(4-tr¡fluorometil»fenil »amina En un matraz de dos litros y cuatro bocas en atmósfera de nitrógeno se pusieron benzotriazol (36.96 g, 310 mmoles, 1.0 equiv.) y tolueno seco (400 mi). Se añadió durante un minuto una disolución a temperatura ambiente de 4-(trifluorometil)anilina (39.1 mi, 310 mmoles, 1.0 equiv.) y 50 mi de tolueno. Después se añadió durante 20 minutos una disolución a temperatura ambiente de propionaldehído (24.6 mi, 341 mmoles, 1.1 equiv.) y 50 mi de tolueno. Durante esta adición se produjo una exotermia de 23°C a 30°C. Después de agitar durante 24 h, se añadió n-heptano (500 mi) y la suspensión se agitó durante 1 h más. La suspensión se filtró, los sólidos se lavaron con n-heptano (1 x 100 mi y después 1 x 200 mi) y se secaron. Se aisló (1 -benzotriazol-1 -il-propil)-(4-trifluorometil-fenil)-amina en forma de agujas blancas brillantes (81.3 g, 82%). Después de 24 horas, se aisló un segundo lote a partir del filtrado (8.7 g, 9%). p.f. 130-132°C; H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 0.82 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 2.25 (m, 2H), 6.49 (m, 1H), 6.80 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.35 (m, 3H), 7.50 (m, 1 H), 7.88 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 7.99 (m, 1H), 8.09 (d, 1 H, J = 8.5 Hz); 13C RMN (DMSO-d6, 100 ???) d 149.32, 146.19, 131.46, 127.73, 126.8, 125.33 (d, J = 270 Hz), 124.44, 119.88, 118.27 (q, J = 31.7 Hz), 112.91 , 111.56, 71.03, 28.08, 10.29; espectro DEPT: carbonos cuaternarios d 149.32, 146.19, 131.46, 125.33, 118.27; carbonos CH d 127.73, 126.8, 124.44, 119.88, 112.91 , 111.56, 71.03; carbono CH3 d 28.08; carbono CH3 d 10.29; IR (dispersiones) 3292 (s), 3038 (m), 2975 (m), 1621 (s, 1331 (s), 1320 (s), 1114 (vs); Análisis Calculado para C16H15N4F3: C, 59.99; H, 4.72; N, 17.49. Encontrado (primer lote): C, 60.16; H, 4.74; N, 17.86. Encontrado (segundo lote): C, 59.97; H, 4.66; N, 17.63.

EJEMPLO 3 Ester bencílico del ácido cis-(2-etil-6-trifluorometil-1,2,3,4»tetrahidro- quinolin-4-iD-carbámico En un matraz de un litro y de cuatro bocas en atmósfera de nitrógeno se pusieron éster bencílico del ácido N-vinil-carbámico (27.66 g, 156 mmoles, 1.0 equiv.) y tolueno seco (500 mi). Se añadieron (1-benzotriazol-1-il-propil)-(4-trifluorometil-fenil)-amina (50.0 g, 156 mmoles, 1.0 equiv.) y ácido p-toluenosulfónico monohidrato (297 mg, 1.56 mmoles, 0.01 equiv.) y la mezcla se calentó a 70°C. Después de 2 h, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se transfirió a un embudo de decantación. Se añadió acetato de etilo (500 mi). La mezcla se lavó una vez con 200 mi de NaOH 1 N, una vez con 200 mi de H2O y una vez con 200 mi de salmuera y se secó (MgSO4). La mezcla se filtró y los sólidos se lavaron una vez con 50 mi de acetato de etilo. El filtrado se concentró a aproximadamente 250 mi. Se añadieron 500 mi tolueno y la mezcla se concentró a aproximadamente 500 mi. Se añadieron 500 mi de n-heptano, la suspensión se agitó durante 1 h, se filtró a través de un embudo Buchner y se secó. El éster bencílico del ácido cis-(2-etil-6-trifluorometil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il)-carbámico se aisló en forma de un polvo blanco (45.04 g, 76%): p.f. 155-157°C H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 0.92 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 1.5 (m, 3H), 2.00 (m, 1 H), 3.35 (m, 1 H), 4.77 (m, 1 H), 5.07 (d, 1 H, J = 12.5 Hz), 5.15 (d, 1 H, J = 12.5 Hz), 6.35 (s, 1 H), 6.61 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.12 (s, 1 H), 7.18 (dd, 1 H, J = 1.9, 8.5 Hz), 7.4 (m, 5H), 7.70 (d, 1H, J = 9.1 Hz); 13C RMN (DMSO-d6, 100 MHz) d 157.03, 149.02, 137.79, 128.82, 128.23, 128.03, 125.9 (q, J = 270 Hz), 125.06, 123.50, 121.73, 115.2 (q, J = 31.7 Hz), 113.33, 65.85, 52.09, 47.83, 34.02, 28.68, 9.93; espectro DEPT: carbonos cuaternarios d 157.03, 149.02, 137.79, 125.9, 121.73, 115.2 ; carbonos CH d 128.82, 128.23, 128.03, 125.06, 123.50, 113. 33, 52.09, 47.83; carbonos CH2 d 65.85, 34.02, 26.68; carbono CH3 d 9.93; IR (dispersiortes) 3430 (m), 3303 (s), 2951 (m), 1686 (vs), 1542 (vs), 1088 (vs); EM (APCI+) m/z (intensidad relativa) 379 (M+H\ 53), 228 (100); Análisis Calculado para C20H21N2O2F3: C, 63.48; H, 5.59; N, 7.40; Encontrado: C, 63.69; H, 6.06; N, 7.36.

EJEMPLO 4 Ester etílico del ácido cis-4-benciloxicarbonilamino-2-etii-6-trifluorometil 3,4-dihidro-2H-quinolina-1»carboxílico En un matraz de tres litros y cuatro bocas en atmósfera de nitrógeno se pusieron éster bencílico del ácido cis-(2-etil-6-trifluorometil- 1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il)-carbámico (96.0 g, 254 mmoles, 1.0 equiv.), diclorometano seco (720 ml) y piridina seca (103 ml, 1.27 moles, 5.0 equiv.). Se añadió lentamente durante 4 h una disolución de cloroformiato de etilo (121 ml, 1.27 moles, 5.0 equiv.) en diclorometano seco (240 ml). La adición fue exotérmica y fue preciso un condensador de reflujo. Una vez completada la adición del cloroformiato, la reacción se enfrió en un baño de hielo y se añadieron 1350 ml de NaOH 1N. La mezcla se agitó durante 15 minutos y después se transfirió a un embudo de decantación. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo una vez con 1 ml de diclorometano. Las capas de diclorometano reunidas se lavaron una vez con 1350 ml de HCI 1 N, una vez con 1 I de NaHC03 acuoso saturado y una vez con 1 I de salmuera, y se secaron (Na2S04). La mezcla se filtró y el filtrado se concentró hasta que se obtuvo un aceite naranja. Se añadieron 570 mi de etanol absoluto y la disolución se concentró. Los solidos se disolvieron en 1370 mi de etanol absoluto. Se añadieron gota a gota 570 mi de H20 durante 45 minutos. La suspensión espesa resultante se agitó durante 18 h y se filtró. Los sólidos se lavaron con una mezcla 7:3 de etanol absoluto/agua (1 x 250 mi y después 1 x 100 mi) y se secaron (estufa al vacío, 45°C), dando el éster etílico del ácido cis-4-benciloxicarbonilamino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1- carboxílico en forma de un sólido cristalino blanco (94.54 g, 83%): p.f. 92-96°C; 7.4 Hz), 1.28 (t, 3H, 3 (m, 2H), 4.47 (m, 1 H), 4.79 (m, 1 H), 5.01 (d, 1 H, J = 9.2 Hz), 5.18 (m, 2H), 7.4 (m, 5H), 7.5 (m, 2H), 7.57 (m, 1 H); 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) d 155.97, 154.43, 139.44, 136.21 , 134.33, 128.61 , 128.33, 128.22, 126.32 (q, J = 31.7 Hz), 126.18, 124.22, 124.19, 124.12 (q, J = 273 Hz), 120.74, 120.70, 67.22, 62.24, 53.47, 46.79, 37.75, 28.25, 14.38, 9.78 espectro DEPT; carbonos cuaternarios d 155.97, 154.43, 139.44, 136.21 , 134.33, 126.32, 124.12; carbonos CH d 128.61 , 128.33, 128.22, 126.18, 124.22, 124.19, 120.74, 120.70, 53.47, 46.79; carbonos CH2 d 67.22, 62.24, 37.75, 28.25; carbonos CH3 d 14.38, 9.78; IR (dispersiones) 3304 (s), 3067 (m), 3033 (m), 2982 (m), 2932 (m), 1723 (s), 1693 (s), 1545 (s); EM (APCI+) m/z (intensidad relativa) 451 (M+H+, 2), 300 (100); Análisis Calculado para C23H25N2O4F3: C, 61.33; H, 5.60; N, 6.22. Encontrado: C, 61.07; H, 5.69; N, 6.22.

EJEMPLO 5 Ester etílico del ácido cis-4-amino-2-etil-6-trifluorometiU3.4-dihidro-2H- quinolina-1 -carboxílico En un matraz de un litro y cuatro bocas en atmósfera de nitrógeno se pusieron éster etílico del ácido cis-4-benciloxicarbonilamino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-qu¡nolina-1 -carboxílico (40.1 g, 89 mmoles, 1.0 equiv.), metanol (400 mi) y formiato amónico (14.0 g, 223 mmoles, 2.5 equiv.). Se añadió Pd al 10%/C humedecido con agua al 50% (4.0 g) y la suspensión se calentó a 40°C durante 1 hora. Después de 1.5 h, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de Celite®. La torta se lavó dos veces con 100 mi de metanol. El filtrado se concentró a aproximadamente 75 mi, se transfirió a un embudo de decantación y se diluyó con 400 mi de acetato de etilo. La mezcla se lavó una vez con 125 mi de NaHC03 ac. saturado y una vez con 100 mi de salmuera y se secó (Na2S04). La mezcla se filtró y el filtrado se concentró hasta que se obtuvo un aceite transparente. El aceite se cristalizó en 100 mi de n-heptano dando éster etílico del ácido cis-4-amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico en forma de un sólido cristalino blanco (26.05 g, 93%): p.f. 61.5-63.5°C; H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 0.79 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 1.24 (m, 4H), 1.42 (m, 1H), 1.51 (s a, 2H), 1.62 (m, 1H), 2.46 (m, 1 H), 3.73 (m, 1H), 4.17 (m, 2H), 4.36 (m, 1 H), 7.44 (m, 2H), 7.66 (m, 1H); 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) d 154.6, 139.3, 138.9, 126.3 (q, J = 32 Hz), 125.7, 124.3 (q, J = 271 Hz), 123.5, 119.8, 61.96, 54.16, 46.91 , 41.50, 28.85, 14.38, 9.60; espectro DEPT: carbonos cuaternarios d 154.6, 139.3, 138.9, 126.3, 124.3; carbonos CH d 125.7, 123.5, 119.8, 54.16, 46.91 ; carbonos CH2 d 61.96, 41.50, 28.85; carbonos CH3 d 14.38, 9.60; IR (dispersiones) 3350 (s), 3293 (m), 2972 (s), 1697 (vs); EM (ES+) m/z (intensidad relativa) 358 (M+H+CH3CN+, 55), 317 (M+H+, 7), 300 (100); Análisis Calculado para C15H19N202F3; C, 56.96; H, 6.06; N, 8.86. Encontrado: C, 56.86; H, 6.28; N, 8.82.

EJEMPLO 6 Sal hemi' -dibenzoil-L-tartrato del éster etílico del ácido (-) (2R.4S - amino-2^til-6-trifluorometil-3,4-dihidro»2H-quinolina-1-carboxílico En un matraz de un litro en atmósfera de nitrógeno se pusieron éster etílico del ácido cis-4-benciloxicarbonilamino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico (24.0 g, 75.9 mmoles, 1.0 equiv.) y ácido (-) dibenzoil-L-tartárico (anhidro) (27.19 g, 75.9 mmoles, 1.0 equiv.). Se añadieron 300 mi de etanol aproximadamente al 97% (preparado mediante la adición de 10.5 mi de H20 a 500 mi de etanol absoluto, mezcla y medición de 300 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h y después se filtró. Los sólidos se lavaron una vez con 48 mi de etanol a aproximadamente el 97% y se secaron, dando sal hemi-(-)-dibenzoil-L-tartrato del éster etílico del ácido (-) (2R,4S)-4-amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico en forma de un sólido cristalino blanco (14.77 g 39%): p.f. 189.5-191.5°C (desc); 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 0.62 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 1.16 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 1.3 (m, 3H), 2.5 (m, 1 H), 4.1 (m, 4H), 5.63 (s, 1 H, protón de metino en DBTA), 7.47 (m, 2H), H aromáticos DBTA), 7.6 (m, 3H, H aromáticos DBTA), 7.68 (s, 1 H), 7.95 (m, 2H), 8.2 (s a NH3+, no integrado); 13C RMN (DMSO-d6, 100 MHz) d 169.85, 165.53, 154.10, 140.14. 139.59, 133.51 , 130.74, 129.69, 128.98, 126.74, 124.82 (q, J = 31.7 ??), 124.69 (q, J = 271 ??), 124.50, 120.90, 74.49, 62.14, 53.51 , 45.94, 38.81 , 28.23, 14.63, 9.58; espectro DEPT: carbonos cuaternarios d 169.85, 165.53, 154.10, 140.14, 134.59, 130.74, 124.82 124.69; carbonos CH d 133.51, 129.69, 128.98, 126.74, 124.50, 120.90, 74.49, 53.51 , 45.94; carbonos CH2 d 62.14, 38.81 , 28.23; carbonos CH3 d 14.63, 9.58; IR (dispersiones) 3278 (m), 2400-3100 (ancho), 1703 (vs); EM (ES+) m/z (intensidad relativa) 358 (M+H+CH3CN+, 55), 317 (M+H+, 7), 300 (100); Análisis Calculado para ?^?^?^^.?T^?.!: C, 58.18; H, 5.29; N, 5.65. Encontrado: C, 57.99; H, 5.15; N, 5.64; HPLC quiral: fase móvil mezcla 950:50:2 de n-hexano: 2-propanol:HOAc, caudal 1.50 ml/min., temperatura de la columna 40°C, chiralpak™ AD 4.6 x 250 mm, concentración de la muestra aproximadamente 0.5 mg/ml en una mezcla aproximadamente 1 :1 de n-hexano:2-propanol. El racemato auténtico muestra tiempos de retención de 7.5 min. y 10.0 min. Sal hemi-(-)-dibenzoil-L-tartrato del éster etílico del ácido (-) (2R,4S)-4-amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico: 10.0 min., 88.9%, 7.5 min « 1%, 2.0 min. (frente de disolvente) 11.1%; [a]D = - 153 (c = 1.07, CH3OH).

EJEMPLO 7 Sal tosilato del éster etílico del ácido (-)-(2R-4S)-4-(3.5-bis-trifluorometil-bencilamino)'2-etil-6-trifluorometil-3.4-dihidro-2H-quinolina-1 -carboxilico Se suspendió sal hemi-(-)-dibenzoil-L-tartrato del éster etílico del ácido (-) (2R,4S)-4-amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1 -carboxilico (13.0 g, 26.2 mmoles, 1.0 equiv.) en 1 ,2-dicloroetano (260 mi) en un embudo de decantación de 500 mi. La mezcla se lavó una vez con 65 mi de NaOH 1 N y una vez con 65 mi de salmuera y se secó (MgSO4). La mezcla se filtró, se concentró hasta aproximadamente 80 mi y se transfirió a un matraz de tres bocas de 250 mi. Se añadió 3,5-bis(trifluorometil) benzaldehído (4.53 mi, 27.5 mmoles, 1.05 equiv.) y la mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. Se añadió en una porción triacetoxiborohidruro sódico (11.1 g, 52.4 mmoles, 2.0 equiv.) y la suspensión blanca se agitó durante 18 h. Se añadieron 50 mi de 1 ,2-dicloroetano y 50 mi de NaOH 2 N y la capa acuosa se extrajo 2 veces con 50 mi de 1 ,2-dicloroetano. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron una vez con 31 mi de HC1 1 N, una vez con 50 mi de NaHCO3 saturado acuoso y una vez con 50 mi de salmuera y se secaron (Na2SO4). La mezcla se filtró y se concentró hasta que se obtuvo un aceite transparente. El aceite se disolvió en metanol (71 mi). Se añadió ácido p-toluenosulfóntco monohidrato (5.23 g, 27.5 mmoles, 1.05 equiv.). Después de 5 min., se añadieron 284 mi de éter isopropílico. La disolución se concentró hasta aproximadamente 35 mi, se transfirió a un matraz de 500 mi de tres bocas (agitador mecánico) y se diluyó con 284 mi de éter isopropílico. Se formó una suspensión blanca espesa en 10 minutos. Después de agitar durante 3 h, la suspensión se filtró y la torta se lavó dos veces con 70 mi de éter isopropílico. Después de secar, se aisló la sal tosilato del éster etílico del ácido (-)-(2R,4S)-4-(3,5-bis-trifluorometil-bencilamino)-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico en forma de un polvo blanco (16.18 g, 86% total) p.f. 191-192°C; 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz) d 0.78 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 1.21 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 1.5 (m, 3H), 2.24 (s, 3H), 3.08 (m, 1H), 4.17 (m, 2H), 4.41 (m, 1 H), 4.50 (m, 2H), 4.79 (m, 1 H), 7.04 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 7.42 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 7.7 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 8.21 (s, 1 H), 8.35 (s, 2H), 9.58 (s a, 1H), 9.83 (s a, 1 H); 13C RMN (DMSO-d6, 100 MHz) d 154.00, 145.46, 140.21 , 138.39, 135.33, 132.51 , 131.62, 130.79 (q, J = 33.2 Hz), 128.49, 127.40, 125.82, 125.36, 124.99 (q, J = 31.7 Hz), 124.59 (q, J = 271 Hz), 123.69 (q, J = 273 Hz), 123.44, 120.33, 62.32, 53.99, 53.79, 47.98, 33.30, 28.61 , 21.13, 14.63, 9.58; espectro DEPT: carbonos cuaternarios d 154.00, 145.46, 140.21 , 138.39, 135.33, 130.79, 124.99, 124.59, 123.69; carbonos CH d 132.51, 131.62, 128.49, 127.40, 125.82, 125.36, 123.44, 120.33, 53.99, 53.79; carbonos CH2 d 62.32, 47.98, 33.30, 28.61 ; carbonos CH3 d 21.13, 14.63, 9.58; IR (dispersiones) 2300-3100 (ancho), 2974 (m), 2731 (m), 2620 (m), 2455 (m), 1714 (s), 1621 (m), 1283 (vs), 1169 (vs), 1126 (vs); EM (ES+) m/z (intensidad relativa) 584 ( +H+CH3N+, 100), 543 (M+H+, 80); Análisis Calculado para C24H23N2O2F9.C7H8O3S: C, 52.11 ; H, 4.37; N, 3.92. Encontrado: C, 52.15; H, 4.22; N, 3.69; [cc]D = -77.9 (c = 105, EJEMPLO 8 Mono etanolato del éster etílico del ácido -(2R,4S)-4-r(3.5-bis- trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino1-2-etil>6-trifluorornetil-3.4- dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico Se añadió Na2C03 (s) (6.75 g, 63.7 mmoles, 3.5 equiv.) a una disolución a temperatura ambiente de sal tosilato del éster etílico del ácido (-)-(2R, 4S)-4-(3,5-bis-trifluorometil-bencilamino)-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico (13.0 g, 18.2 mmoles, 1.0 equiv.) en THF seco (130 mi). Se añadió gota a gota, durante 2 minutos, cloroformiato de metilo (3.51 mi, 45.5 mmoles, 2.5 equiv.) puro. Después de 24 horas, la mezcla se concentró hasta 65 mi, se diluyó con 260 mi de acetato de etilo y se transfirió a un embudo de decantación. La mezcla se lavó una vez con 90 mi de HCI 1 N (desprendimiento de C02), 1 vez con 90 mi de NaHC03 ac. saturado y una vez con 90 mi de salmuera y se secó (MgSO,*). La filtración y concentración del filtrado produjeron un aceite transparente, que se codestiló 3 veces con 33 mi de etanol 2B. El aceite se disolvió en 33 mi de etanol 2B y se sembró con unos pocos miligramos de mono etanolato del éster etílico del ácido (-)-(2R, 4S)-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-2-carboxílico. Después de agitar durante 18 h a temperatura ambiente, la suspensión se filtró y se secó dando mono etanolato del éster etílico del ácido (-)-(2R,4S)-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico en forma de un polvo cristalino blanco (8.66 g, 74%): p.f. 54-58°C; 1H RMN (CDCI3, 400 MHz, 55°C) d 0.73 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 1.20 (t, EtOH), 1.27 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 1.42 (m, 2H), 1.66 (m, 1 H), 2.25 (s a, 1H), 3.67 (q, EtOH), 3.79 (s, 3H), 4.2 (m, 3H), 4.33 (m, 1H), 5.2 (s a, 2H), 7.12 (s, 1 H), 7.49 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 7.57 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.73 (s, 2H), 7.78 (s, 1 H); 13C RMN (CDCI3, 400 MHz) d 157.74, 154.37, 141.73, 140.05, 133.83, 132.14 (q, J = 33 Hz), 126.94, 124.49, 123.96 (q, J = 273 Hz), 123.13 (q, J = 273 Hz), 121.31 , 119.17, 62.29, 58.28, 54.42, 53.71 , 53.08, 46.67, 37.01 , 29.02, 18.29, 14.32, 9.22 (nota: el cuarto cuadruplete parece estar oculto debajo del pico d 126.94, con un valor de J de aproximadamente 32 Hz); espectro DEPT: carbonos cuaternarios d 157.74, 154.37, 141.73, 140.05, 133.83, 132,14, 123.96, 123.13; carbonos CH d 126.94, 124.49, 121.31 , 119.17, 54.42, 53.08; carbonos ??2 d 62.29, 58.28, 46.67, 37.01 , 29.02; carbonos CH3 d 53.71 , 18.29, 14.32, 9.22; IR (dispersiones) 3489 (s), 2974 (s), 2884 (m, 1701 (vs, 1280 (vs), 1131 (vs); EM (ES+) m/z (intensidad relativa) 601 (M+H\ 100); Análisis Calculado para C26H25N2O4F9.C2H6O: C, 52.01 ; H, 4.83; N, 4.33. Encontrado: C, 51.84; H, 4.54; N, 4.33; HPLC quiral: fase móvil mezcla 950:50:2 de n-hexano:2-propanol:HOAc, caudal 1.0 ml/min., 254 nm, chiralpak AD 4.6 x 250 mm, temperatura de la columna 40°C, concentración de la muestra aproximadamente 0.5 mg/ml en una mezcla 90:10 de n-hexano:2-propanol, tiempos de retención del racemato auténtico 3.6 y 4.6 min. El mono etanolato del éster etílico del ácido (-)-(2R,4S)-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico muestra 4.6 min., 99.1% y 3.6 min., no detectado; [a]o = -93.3 (c = 1.08, CH3OH).

EJEMPLO 9 Ester etílico del ácido (-)-(2R.4S)-4-r(3.5-bis-trifluorometil-bencin- metoxicarbonil-amino1-2-etil-6-trifluorometil-3.4-dihidro-2H-quinolina-1- carboxílico anhidro Una porción de 2.6 g de éster etílico del ácido 4(S)-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2(R)-etil-6-trifluorometil-3,4-di 2H-quinolina-1-carboxílico (una mezcla de material predominantemente amorfo con cantidades muy pequeñas de la forma etanolato cristalina; el compuesto del título también se preparó de una forma análoga a partir del material de etanolato puro o amorfo puro) se puso en 13 mililitros de hexanos y se calentó a aproximadamente 60°C para producir una disolución. Se retiró la fuente de calor y la reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente durante un período de una hora. La reacción se sembró con éster etílico del ácido (-)-(2R,4S)-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico anhidro y se granuló durante dieciocho horas en condiciones ambientales. De forma alternativa, los cristales anhidros pueden prepararse en hexanos sin siembra. El producto se recogió por filtración y se secó al aire. El modelo de rayos X del producto aislado correspondía al modelo de polvo calculado. Densidad: 1.406 Sistema Cristalino: Trigonal Microscopía: Varillas bien formadas y cristales de las mismas dimensiones (varillas fracturadas) que demuestran una elevada birrefringencia cuando se visualizan a través del eje C. Al estar en el sistema cristalino trigonal, los cristales no demuestran birrefringencia cuando se visualizan por debajo del eje C. Los cristales demuestran un plano de escisión perpendicular al eje C. Microscopía de Fusión: En aceite de Tipo A disolución a 50°C. Seco fundido transparente a 86°C. RMN: Sin trazas de etanolato Grado de cristalinidad: Muy cristalino Higroscopicidad: No higroscópico a una humedad relativa del 100% durante 48 horas. Aspecto: Polvo blanco fluido En el cuadro 2 se proporciona la distancia interplanar d de difracción de rayos X.

CUADRO 2 Anodo: CU-Lonqitud de Onda 1: 1.54056 Longitud de Onda 2: 1.54439 flntensidad Reí: 0.500) Intervalo n° 1 - Acoplado: de 3.000 a 40.000 Tamaño de Paso; 0.040 Tiempo de Paso: 1.00 Amplitud de lanamiento: 0.300 Umbral: 1.0 EJEMPLO 10 Monoetanolato del éster etílico del ácido (-)-(2R.4S)-4-f(3,5-b¡s- trif1uorometil-bencil)-metoxicarbonil-aminol-2^t>l-6-trifluorometil-3,4- dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico Se disolvieron 4.0 gramos de éster etílico del ácido (-)-(2R,4S)-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico en 3.5 mi de etanol y la mezcla se sónico durante dos minutos para completar la disolución. Se formó un sólido blanco al que se añadieron 10 mi de etanol y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se filtró un polvo blanco y se recogió en papel de filtro LS de 0.22 µ?t? seguido de lavado con aproximadamente 15 mi de etanol. El modelo de difracción de rayos X del producto aislado correspondía al modelo de polvo calculado. Densidad: 1.402 Sistema Cristalino: ortorrómbico Microscopía: Agujas cristalinas con birrefringencia moderada. Microscopía de Fusión: En aceite de Tipo A fusión y disolución a 43°C con pérdida de agua Seco fundido transparente a 43°C. RMN: Muestra etanol de solvatación Grado de cristalinidad: Muy cristalino Higroscopicidad: No higroscópico Aspecto: Polvo blanco fluido En el cuadro 3 se proporciona la distancia interplanar d de difracción de rayos X.

CUADRO 3 Anodo: CU - Longitud de Onda 1 : 1.54056 Longitud de onda 2: 1.54439 (Intensidad Reí: 0.500) Intervalo n° 1 - Acoplado: 3.000 a 40.000 Tamaño de Paso: 0.040 Tiempo de Paso: 1.00. Amplitud de lanamiento: 0.300 Umbral: 1.0 EJEMPLO 11 Ester etílico del ácido (-)-(2R.4S)-4-rf3.5'bis-trifluorometilbencin- metoxicarbonil-amino1-2^til-6-trifluorometil-3 lihidro-2H-quínolina-1- carboxílico anhidro Una disolución en bruto de aproximadamente 42 g de éster etílico del ácido (-)-(2R,4S)-4-[(3,5-b¡s-tr¡fluorometilbencil)-metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1 -carboxílico en 500 mi de acetato de etilo (obtenido mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 8) se concentró al vacío hasta un volumen de 100-135 mi. El acetato de etilo restante se desplazó con 3 porciones de 220 mi de EtOH 2B hasta que se obtuvo un volumen final de 100-135 mi. Esta disolución se sembró con un cristal de éster etílico del ácido (-)-(2R,4S)-4-[(3,5-bis-trifluorometilbencil)-metoxicarbon¡l-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico anhidro. Después de agitar durante 18 h a temperatura ambiente, la suspensión se filtró y se secó al vacío dando 19.81 g de éster etílico del ácido (-)-(2R,4S)-4-[(3,5-bis-trifluorometilbencil)-metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1 -carboxílico anhidro. El comportamiento del punto de fusión fue el mismo que el del material preparado mediante el Ejemplo 9, lo que confirma la naturaleza anhidra del material.

Claims (15)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1.- Una forma cristalina del compuesto de fórmula I

2.- Un cristal que es el éster etílico del ácido [2R.4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dih¡dro-2H-quinolina-1 -carboxílico anhidro.

3. - Un cristal que es el etanolato del éster etílico del ácido [2R.4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1 -carboxílico.

4. - Un cristal de la reivindicación 1 que es el cristal anhidro que tiene la separación interplanar d de difracción de rayos X. Anodo: CU-Lonqitud de Onda 1 : 1.54056 Longitud de Onda 2: 1.54439 (Intensidad Reí: 0.500) Intervalo n° 1 - Acoplado: de 3.000 a 40.000 Tamaño de Paso: 0.040 Tiempo de Paso: 1.00 Amplitud de lanamiento: 0.300 Umbral: 1.0

5.- Un cristal de la reivindicación 1 que es el cristal de etanolato que tiene la separación interplanar d de difracción de rayos X. Anodo: CU -Longitud de Onda 1 : 1.54056 Longitud de onda 2: 1.54439 (Intensidad Reí: 0.500) Intervalo n° 1 - Acoplado: 3.000 a 4(?000 Tamaño de Paso: 0,040 Tiempo de Paso: 1.00. Amplitud de Aproximación: 0.300 Umbral: 1.0

6. - Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un cristal de la reivindicación 1 y un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

7. - El uso del cristal de Fórmula I como el que se reclama en la reivindicación 1 para preparar una composición farmacéutica para inhibir la CETP en un mamífero.

8.- El uso del cristal de Fórmula I para preparar una composición farmacéutica para tratar aterosclerosis, enfermedad vascular periférica, dislipidemia, hiperbetalipoproteinemia, hipoalfalipoproteinemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia familiar, trastornos cardiovasculares, angina, isquemia, isquemia cardíaca, apoplejía, infarto de miocardio, lesión de reperfusión, reestenosis angioplástica, hipertensión, complicaciones vasculares de la diabetes, obesidad o endotoxemia en un mamífero.

9.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 8, en donde la composición farmacéutica para tratar aterosclerosis provee aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10 mg/kg/día del cristal de Fórmula I el cual se disolvió en un aceite graso.

10. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 9, en donde el cristal de Fórmula I es anhidro.

11. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 9, en donde la sal de Fórmula I es el etanolato.

12. - Un procedimiento para preparar éster etílico del ácido [2R-4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico anhidro cristalino que comprende disolver o mezclar el mezclar el éster etílico del ácido [2R-4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico en hexanos, a temperatura ambiente, durante un período de aproximadamente 2 a aproximadamente 24 horas, en el que dicho precursor no es una forma cristalina anhidra.

13. - Un procedimiento para preparar éster etílico del ácido [2R-4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico en forma de etanolato cristalino, mediante la disolución o mezcla del éster etílico del ácido [2R-4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-benc!l)-metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico en etanol/agua, a temperatura ambiente, durante un período de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 18 horas, en el que dicho precursor no es una forma etanolato cristalina.

14.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque el etanol se usa sin agua.

15.- Un procedimiento para preparar éster etílico del ácido [2R-4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico anhidro cristalino, que comprende disolver o mezclar el éster etílico del ácido [2R-4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico en etanol, a temperatura ambiente, durante un período de aproximadamente 2 a aproximadamente 24 horas, en el que dicho precursor no es una forma cristalina anhidra.