PL174102B1 - Nowe izobutylopodstawione metanosulfonyloamidy kwasów chinolilometoksyfenylo-cykloalkilooctowych - Google Patents

Nowe izobutylopodstawione metanosulfonyloamidy kwasów chinolilometoksyfenylo-cykloalkilooctowych

Info

Publication number
PL174102B1
PL174102B1 PL93300025A PL30002593A PL174102B1 PL 174102 B1 PL174102 B1 PL 174102B1 PL 93300025 A PL93300025 A PL 93300025A PL 30002593 A PL30002593 A PL 30002593A PL 174102 B1 PL174102 B1 PL 174102B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
isobutyl
acid
enantiomer
quinolin
Prior art date
Application number
PL93300025A
Other languages
English (en)
Other versions
PL300025A1 (en
Inventor
Siegfried Raddatz
Klaus-Helmut Mohrs
Michael Matzke
Romanis Fruchtmann
Reiner Müller-Peddinghaus
Armin Hatzelmann
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of PL300025A1 publication Critical patent/PL300025A1/xx
Publication of PL174102B1 publication Critical patent/PL174102B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

1. N o w e iz o b u ty lo p o d sta w io n e metanosulfonyloamidy kwasów chinolilo- m etok syfen ylo-cyk loalk ilooctow ycn o wzorze 1, w którym R 1 oznacza grupe cyk- loheksylowa, w postaci racematu i enacjome- rów, jak równiez enancjomery zwiazków o wzorze 1, w którym R 1 oznacza grupe cyklo- pentylowa oraz ich sole. W Z Ó R 1 P L 1 7 4 1 0 2 B1 PL PL PL

Description

Niniejszy wynalazek dotyczy nowych izobutylopodstawionych metanosulfonyloamidów kwasów chinolilometoksyfenylo-cykloalkilooctowych o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza grupę cykloheksylową, w postaci racematu i enancjomeru, jak również obydwu enancjomerów związków o wzorze 1, w którym Ri oznacza grupę cyklopentylową lub cykloheptylową oraz ich soli.
W ramach niniejszego wynalazku korzystne są sole fizjologicznie dopuszczalne. Fizjologicznie dopuszczalne sole związków według wynalazku mogą stanowić sole związków według wynalazku z kwasami mineralnymi, karboksylowymi lub sulfonowymi. Zwłaszcza korzystne są np. sole z kwasem chlorowodorowym, kwasem bromowodorowym, kwasem siarkowym, kwasem fosforowym, kwasem metanosulfonowym, kwasem etanosulfonowym, kwasem toluenosulfonowym, kwasem benzenosulfonowym, kwasem naftalenodisulfonowym, kwasem octowym, kwasem propionowym, kwasem mlekowym, kwasem winowym, kwasem cytrynowym, kwasem fumarowym, kwasem maleinowym lub kwasem benzoesowym. Solami objętymi niniejszym wynalazkiem są ponadto sole metali, korzystnie metali jednowartościowych, i sole amoniowe. Korzystne są sole metali alkalicznych, takich jak np. sód i potas, oraz sole amoniowe.
Związki o ogólnym wzorze 1 według wynalazku wytwarza się w taki sposób, że kwasy karboksylowe o ogólnym wzorze 2, w którym Ri ma wyżej podane znaczenie, ewentualnie po uprzednim zaktywowaniu, poddaje się reakcji z metanosulfonamidem o wzorze 3 w obojętnym rozpuszczalniku w obecności zasady i/lub katalizatora, przy czym w przypadku enancjomerów bądź bezpośrednio wprowadza się czyste enancjomery kwasów o wzorze 2 bądź też racematy o wzorze 1 rozdziela się typowymi metodami. Rozdzielanie enancjomerów korzystnie prowadzi się metodą chromatografii kolumnowej.
Załączony schemat przykładowo przedstawia sposób postępowania według wynalazku.
Reakcję sulfoamidowania prowadzi się na ogół w obojętnym rozpuszczalniku w obecności zasady i środka odwadniającego. Jako rozpuszczalnik nadaje się tu obojętny organiczny rozpuszczalnik nie ulegający przemianie w warunkach reakcji. Do takiej grupy rozpuszczalników należą chlorowcowane węglowodory takie jak dichlorometan, trichlorometan, tetrachlorometan, 1,2-dichloroetan, tri^hloroetan, tetrachloroetan, 1,2-dichloroetan lub trichloroetylen, węglowo174 102 dory, takiejak benzen, toluen, ksylen, heksan, cykloheksan lub frakcje z destylacji ropy naftowej, nitrometan, dimetyloformamid, acetonitryl lub heksametylotriamid kwasu fosforowego. Można też stosować mieszaninę rozpuszczalników. Zwłaszcza korzystny jest dichlorometan.
Jako zasady do reakcji sulfoamidowania nadają się typowe związki zasadowe. Do grupy takich związków należą korzystnie wodorotlenki metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych, takie jak wodorotlenek litu, wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu lub wodorotlenek baru, wodorki metali alkalicznych, takie jak wodorek sodu, węglany metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, takie jak węglan sodu lub węglan potasu, albo alkoholany metali alkalicznych, takie jak np. metanolan sodu, etanolan sodu, metanolan potasu, etanolan potasu lub tertbutanolan potasu, albo organiczne aminy, takie jak wodorotlenek benzylotrimetyloamoniowy, wodorotlenek tetrabutyloamoniowy, dimetyloaminopirydyna, pirydyna, trietyloamina lub N-metylopiperydyna.
Jako środki odwadniające nadają się karbodiimidy, takie jak np. diizopropylokarbodiimid. dicykloheksylokarbodiimid lub chlorowodorek N-(3-dimetyloaminopropylo)-N’-etylokarbodiimidu, albo związki karbonylowe, takie jak karbonylodiimidazol albo związki 1,2-oksazoliowe, takie jak 3-sulfonian 2- etylo-5-fenylo-l ,2-oksazoliowy, albo bezwodnik kwasu propanofosfonowego albo chloromrówczan izobutylu albo heksafluorofosforan benzotriazoliloksytrii^^(<^bim^t^)^doaimiKi) fosfoniowy albo amid difenylowego estru kwasu fosfonowego albo chlorek kwasu metanosulfonowego, ewentualnie w obecności zasady, takiej jak trietyloamina albo N-etylomorfolina albo N-metylopiperydyna albo dicykloheksylokarbodiimid i N-hydroksysukcynimid.
W reakcji sulfoamidowania zasadę wprowadza się na ogół w ilości 1-3 mole, korzystnie
1-1,5 mola na 1 mol kwasu karboksylowego o wzorze 2. W przypadku reakcji przez mieszany bezwodnik korzystny katalizator stanowi dimetyloaminopirydyna. Katalizator stosuje się na ogół w ilości od katalitycznej do równomolowej, korzystnie w ilości równomolowej. Reakcję sulfoamidowania prowadzi się z reguły w temperaturze od 0°C do 150°C, korzystnie od 25°C do 40°C. Reakcja sulfoamidowania przebiega na ogół pod ciśnieniem normalnym, jest jednak również możliwe prowadzenie jej pod ciśnieniem obniżonym lub pod ciśnieniem podwyższonym (np. w zakresie 0,5· 105 Pa - 5-105 Pa).
Kwasy karboksylowe o ogólnym wzorze 2, z wyjątkiem przypadku gdy R1 oznacza grupę cykloheptylową, są jako konkretni przedstawiciele takiej grupy substancji, zwłaszcza w postaci czystych enancjomerów, związkami nowymi; można je na przykład wytworzyć w taki sposób, że związek o ogólnym wzorze 4 lub 4a, w którym Ri ma wyżej podane znaczenie, T i T’ mają takie samo lub różne znaczenie i oznaczają grupę chroniącą grupę hydroksylową, taką jak grupa benzylowa albo tert-butylowa oraz R2 i R” mają takie samo lub różne znaczenie i oznaczają grupę C i-C4-alkilową, po odszczepieniu grupy ochronnej przeprowadza się za pomocą 2-chlorowcometylochinoliny o wzorze 5, w którym V oznacza atom chlorowca, korzystnie atom chloru lub bromu, w obojętnym rozpuszczalniku na drodze przeeteryfikowania w związek o ogólnym wzorze 6 lub 6a, w którym R\ R” i R2 mają wyżej podane znaczenia, a w przypadku związku o ogólnym wzorze 6a poddaje go w drugim etapie w obojętnym rozpuszczalniku reakcji alkilowania za pomocą związku o ogólnym wzorze 7, w którym Ri ma wyżej podane znaczenie i W oznacza atom chloru, bromu lub-jodu, i wreszcie zmydla ester w typowy sposób, a w przypadku enancjomeru rozdziela się w typowy sposób racemiczny kwas na chiralne kwasy metodą chromatografii kolumnowej.
Odszczepianie grup ochronnych z odpowiednich eterów o wzorach 4 i 4a prowadzi się w typowy sposób, na przykład na drodze hydrogenolitycznego odszczepiania wodorem w postaci gazu, eteru benzylowego we wspomnianych wyżej obojętnych rozpuszczalnikach w obecności katalizatora.
Reakcję przeeteryfikowania można prowadzić w obojętnym organicznym rozpuszczalniku, ewentualnie w obecności · zasady. Jako rozpuszczalnik w reakcji przeeteryfikowania może służyć obojętny organiczny rozpuszczalnik, nie ulegający przemianie w warunkach reakcji. Do grupy takich rozpuszczalników korzystnie należą etery, takie jak na przykład dioksan, tetrahydrofuran lub eter dietylowy, chlorowcowane węglowodory, takie jak np. dichlorometan, trichlorometan, tetrachlorometan, 1,2-dichloroetan lub trichloroetylen, węglowodory, takie jak
174 102 benzen, ksylen, toluen, heksan, cykloheksan lub frakcje z destylacji ropy naftowej, nitrometan, dimetyloformamid, acetonitryl, aceton albo heksametylotriamid kwasu fosforowego. Można też stosować mieszaninę rozpuszczalników.
Jako zasady w reakcji przeeteryfikowania można stosować zasady nieorganiczne albo organiczne. Należą do nich korzystnie wodorotlenki metali alkalicznych, jak np. wodorotlenek sodu lub wodorotlenek potasu, wodorotlenki metali ziem alkalicznych, jak np. wodorotlenek baru, węglany metali alkalicznych, takie jak węglan sodu lub węglan potasu, węglany metali ziem alkalicznych, takie jak węglan wapnia, albo organiczne aminy [tri(C1-C6)alkiloaminy], takie jak trietyloamina, albo aminy heterocykliczne, takie jak pirydyna, metylopiperydyna, piperydyna lub morfolina. Można też jako zasadę stosować metal alkaliczny, taki jak sód, lub wodorek metalu alkalicznego, taki jak wodorek sodu.
Reakcję przeeteryfikowania prowadzi się na ogół w temperaturze od 0°C do +150°C, korzystnie od +10°C do +100°C.
Reakcja przeeteryfikowania przebiega zwykle pod ciśnieniem normalnym. Można ją jednak również prowadzić pod ciśnieniem obniżonym lub podwyższonym (np. w zakresie 0,5·105 Pa - 510'Pa).
Na ogół stosuje się 0,5-5 moli, korzystnie 1-2 mole związku chlorowcowego o wzorze 5 na 1 mol współreagenta. Ilość zasady w przeliczeniu na związek chlorowcowy wynosi 0,5 - 5 moli, korzystnie 1 -3 mole.
Związki o ogólnych wzorach 4 i 4a są znane lub mogą być wytworzone według znanych sposobów. Podobnie znane są związki o ogólnym wzorze 5 oraz sposób ich wytwarzania.
Jako rozpuszczalniki w sposobie według wynalazku i w reakcji alkilowania nadają się typowe rozpuszczalniki organiczne nie ulegające przemianom w warunkach reakcji. Do tej grupy rozpuszczalników korzystnie należą etery, takie jak eter dietylowy, dioksan, tetrahydrofuran, eter dimetylowy glikolu etylenowego, albo węglowodory, takie jak benzen, toluen, ksylen, heksan, cykloheksan lub frakcje z destylacji ropy naftowej, albo chlorowcowęglowodory, takie jak dichlorometan, trichlorometan, tetrachlorometan, dichloroetylen, trichloroetylen lub chlorobenzen, albo octan etylu, albo trietyloamina, pirydyna, sulfotlenek dimetylowy, dimetyloformamid, heksametylotriamid kwasu fosforowego, acetonitryl, aceton albo nitrometan. Można też stosować mieszaninę wyżej wymienionych rozpuszczalników. Korzystny rozpuszczalnik stanowi dichlorometan.
Reakcje alkilowania prowadzi się w powyższych rozpuszczalnikach w temperaturze od 0°C do +150°C, korzystnie w zakresie od temperatury pokojowej do +100°C, pod ciśnieniem normalnym.
Związki o ogólnym wzorze 3 są znane.
Związki o ogólnym wzorze 6, jako konkretni przedstawiciele takiej grupy związków, są po części nowe i mogą być wytworzone w wyżej opisany sposób.
Racematy rozdziela się na drodze chromatografii kolumnowej, na ogół w chiralnych kolumnach do cieczowej chromatografii ciśnieniowej (HPLC) za pomocą mieszaniny rozpuszczalników, takiej jak na przykład mieszanina n-heptan/2-propanol, lub też poprzez diastereomeryczny ester.
NoweN-metanosulfonyloamidy kwasów 2-[3-izobutylo-4-(chinolin-2-ylo-metoksy)fenylo]-2-cykloalkilooctowych według wynalazku mogą być stosowane jako substancja czynna w lekach. Związki te mogą hamować reakcje enzymatyczne w ramach procesów wymiany materii z udziałem kwasu arachidonowego, zwłaszcza wobec lipooksygenazy. Nadają się więc one korzystnie do leczenia i zapobiegania w przypadku chorób dróg oddechowych, takich jak astma na podłożu alergicznym, zapalenie oskrzeli, rozedma, wstrząs płuc i nadciśnienie płucne, gościec w stanie zapalnym, obrzęki, zakrzepice i zakrzepice zatorowe, niedokrwienia (obwodowe, sercowe i mózgowe zakłócenie przepływu krwi), zawały serca i mózgu, dusznica bolesna, stwardnienie tętnic, podczas transplantacji tkanek, w razie dermatoz, takich jak łuszczyca lub dermatoza w stanie zapalnym oraz do ochrony cytologicznej w przewodzie żołądkowo-jelitowym.
Fenylopodstawione chinoliny według wynalazku można stosować zarówno w medycynie, jak i w weterynarii.
174 102
Działanie farmakologiczne związków według wynalazku ocenia się w następujący sposób: jako miarę zahamowania lipooksygenazy określa się uwalnianie leukoirienu B4 (LTB4) w wielopostaciowych jądrach ludzkich leukocytów (PMN) po dodania ocenianego związku i jonoforu Ca, stosując do tego celu metodę HPLC z odwróconą fazą według P. Borgeata i innych, Proc. Nat. Acad. Sci. 76, 2148-2152 (1979).
Zahamowanie lipooksygenazy (ludzkie PMNL)
Nr przykładu Wartość IC50 (mol/l)
XIV 5,2 10'8
XIX 5,810'8
XX 7,0-10'8
Związki według wynalazku można stosować do wytwarzania preparatów farmaceutycznych, które, oprócz obojętnych, nietoksycznych, farmaceutycznie dopuszczalnych środków pomocniczych i nośników zawierają jeden lub większą liczbę związków o ogólnym wzorze 1, lub które składają się z jednej lub większej liczby substancji czynnych o wzorze 1, jak również sposób wytwarzania takich preparatów.
Stężenie substancji czynnej o wzorze 1 w tych preparatach powinno wynosić 0,1-99,5% wagowych, korzystnie 0,5-95%o wagowych w stosunku do ogólnej ilości mieszaniny. Oprócz substancji czynnej o wzorze 1 preparaty farmaceutyczne mogą również zawierać inne substancje farmaceutycznie czynne.
Opisane powyżej preparaty farmaceutyczne można wytwarzać typowymi metodami według znanych sposobów, na przykład z zastosowaniem środka lub środków pomocniczych oraz nośnika lub nośników.
Na ogół, w celu osiągnięcia pożądanych wyników, zaleca się podawanie substancji czynnej lub substancji czynnych o wzorze 1, w łącznej ilości od około 0,01 mg/kg do około 100 mg/kg, korzystnie w łącznej ilości od około 1 mg/kg do około 50 mg/kg masy ciała na 24 godziny, ewentualnie w postaci większej liczby pojedynczych dawek. Może się jednak okazać korzystne odstąpienie od powyższych ilości, a to w zależności od rodzaju leczonego obiektu i masy jego ciała, indywidualnej reakcji na lek, rodzaju i stopnia ostrości choroby, rodzaju preparatu i sposobu jego podawania, jak również czasu lub odstępów czasowych w podawaniu leku.
Poniższe przykłady I-XII ilustrują sposób otrzymywania substancji wyjściowych, a przykłady XIV-XX ilustrują sposób wytwarzania według wynalazku.
Związki wyjściowe
Przykład I. Ester metylowy kwasu 2-[3-izobutylo-4-(chinolin-2-ylo-metoksy)fenylo]-2-cykloheksylooctowego o wzorze 8
W atmosferze argonu rozpuszcza się 12 g (0,033 mola) estru metylowego kwasu 2-[3-izobutylo-4-(chinolin-2-ylo-metoksy)fenyIo]octowego i 6,52 g (0,04 mola) = 4,9 ml bromku cykloheksylu w 36 ml dimetyloformamidu (DMF) i roztwór chłodzi do 0°C. Następnie, mieszając, wkrapla się 4,88 g (0,04 mola) tert-butanolanu potasu rozpuszczonego w 80 ml DMF, po upływie około 2 godzin doprowadza się temperaturę mieszaniny do temperatury pokojowej, zakwasza układ za pomocą 2 n kwasu solnego i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość miesza się ze 100 ml dichlorometanu i 50 ml wody, oddziela fazę organiczną, odwadniają nad Na^S 04 oraz zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem do małej objętości. Pozostałość rozdziela się w' kolumnie chromatograficznej (żel krzemionkowy 60, eluent: mieszanina dichlorometan/octan etylu = 100/2). Otrzymuje się 13 g (88,4% wydajności teoretycznej) lekko żółtawego oleju.
Przykład E. Kwas 2-[3-izobutylo-4-(chinolin-2-ylo-metoksy)fenylo]-2-cykloheksylooctowy o wzorze 9
10,2 g (0,02 3(0 rnote) zwlazku z przykładu I aadaje się? 70 ml 2-propanolu i ogrzewa do wrzenia pizez noc z 50 ml 1 n wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Po ostudzeniu, układ
174 102 zobojętnia się za pomocą 50 ml 1 n kwasu solnego, odsącza wytrącony osad, przemywa go, suszy i przekrystalizowuje z eteru diizopropylowego. Otrzymuje się 9,5 g (96,3% wydajności teoretycznej) bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia (Tt) 130°C.
Przykład III i przykład IV.
Kwas (+)-2-[3-izobutylo-4-(chinolin-2-ylo-metoksy)-fenylo]-2-cykloheksylooctowy o wzorze 9 (przykład HI)
Kwas (-)-2-[3-izobutylo-4-(chinolin-2-ylo-metoksy)fenylo]-2-cykloheksylooctowy o wzorze 9 (przykład IV)
Wymienione w tytule związki otrzymuje się w wyniku rozdzielenia racematu z przykładu II na drodze rozdzielenia chromatograficznego za pomocą kolumny chiralnej.
Enancjomer (+): skręcalność właściwa = +17,96° (CHCI3) - przykład III skręcalność molowa = +77,41°
Enancjomer (-): skręcalność właściwa = -18,86° (CHCI3) - przykład IV skręcalność molowa = -81,28°
Przykład V. Ester metylowy kwasu 2-[3-izobutylo-4-(chinolin-2-ylo-metoksy)fenylo]-2-cykloheptylooctowego o wzorze 10
W sposób analogiczny jak opisany w przykładzie I 10 g (0,0275 mola) estru metylowego kwasu 2-[3-izobutylo-4-chinolin-2-ylo-metoksy)fenylo]octowego poddaje się reakcji z 10,04 g (0,055 mola) bromku cykloheptylu i 6,17 g (0,055 mola) tert-butanolanu potasu. Otrzymuje się z ilościową wydajnością wymieniony w tytule związek w postaci żółtobrązowego oleju.
Przykład VI. Kwas 2-[3-izobutylo-4-(chinolin-2-ylo-metoksy)fenylo]-2-cykloheptylooctowy o wzorze 11
W sposób analogiczny jak opisany w przykładzie Π, w wyniku reakcji związku z przykładu V i 30 ml 1 n wodnego roztworu wodorotlenku sodu oraz następnego zakwaszenia otrzymuje się
11,3 g (92,3% wydajności teoretycznej) wymienionego w tytule związku w postaci bezbarwnych kryształów o Tt = 112°C.
Przykład VII i przykład VIII.
Kwas (+)-2-[3-izobutylo-4-(chinolin-2-ylo-metoksy)-fenylo]-2-cykloheptylooctowy o wzorze 11 (przykład VII)
Kwas (-)-2-[3-izobutylo-4-(chinolin-2-ylo-metoksy)fenylo]-2-cykloheptylooctowy o wzorze 11 (przykład VIII)
Wymienione w tytule związki otrzymuje się w wyniku chromatograficznego rozdzielenia racematu z przykładu VI na HPLC-H 1050-Chiralpak AS, stosując układ rozpuszczalników zawierający 96% n-heptanu i 4% mieszaniny złożonej z 2-propanolu, 1 % wody oraz 0,2% kwasu trifluoroocto wego.
Enancjomer (+): skręcalność właściwa = +15,72° (rozpuszczalnik CHCI3) - przykład VII skręcalność molowa = +69,96°
Enancjomer (-): skręcalność właściwa = -18,7° (rozpuszczalnik CHCI3) - przykład VIII skręcalność molowa = -86,19°
Przykład IX. Ester molowy kasu 2-[3-izobutylo-4-(chinolin-2-ylo-metoksy)fenylo]2-cyklopentylooctowego o wzorze 12
W sposób analogiczny jak w przykładach I i V, z 10 g (0,0275 mola) estru metylowego kwasu 2-[3-izobutylo-4-(chionoIin-2-ylo-metoksy)fenylo]-octowego, 8,2 g (0,055 mola) bromku cyklopentylu i 6,17 g (0,055 mola) tert-butanolanu potasu otrzymuje się z ilościową wydajnością wymieniony w tytule związek w postaci żółtobrązowego oleju.
Przykład X. Kwas 2-[3-izobutylo-4-(chinolin-2-ylo-metoksy)fenylo]-2-cyklopentylooctowy o wzorze 13
W sposób analogiczny jak w przykładach II i VI związek z przykładu IX poddaje się zmydleniu za pomocą 30ml wodnego roztworu wodorotlenku sodu i następnemu zakwaszeniu. Otrzymuje się 10,5 g (91,5% wydajności teoretycznej) wymienionego w tytule związku w postaci lekko żółtawych kryształów o Tt = 120°C.
174'i 02
Przykład XI i przykład XB.
Kwas (+)-2-[3-izobutylo-4-(chinolin-2-ylo-metoksy )-ienylo]-2-cyklopentylooctowy o wzorze 13 (przykład XI'
Kwas (-)-2-[3-izobutylo-4-(chinolin-2-y lo-metoksy)fenylo]-2-cyklopentylooctowy o wzorze 13 (przykład XII)
W sposób analogiczny jak w przykładach VII i VIII wymienione w tytule związki otrzymuje się w wyniku chromatograficznego rozdzielenia związku z przykładu X.
Enancjomer (+): skręcalność właściwa = +44,56° (THF) - przykład XI skręcalność molowa = +185,84°
Enancjomer (-): skręcalność właściwa = -41,07° (THF) - przykład XII skręcalność molowa = -171,28°
Przykłady wytwarzania
Przykład XIII. N-metanosulfonyloamid kwasu 2-[3-izobutylo-4-(chinolin-2-ylo-metoksy)fenylo]-2-cykloheptylooctowego o wzorze 14
W atmosferze argonu sporządza się zawiesinę 2 g (0,0045 mola) związku z przykładu VI w 20 ml odwodnionego THF i zadaje ją 1,82 g (0,018 mola) trietyloaminy (o gęstości 0,73), uzyskując klarowny roztwór. Roztwór chłodzi się w łaźni lodowej, wkrapla 1,14 g (0,01 mola) chlorku mesylu (o gęstości 1,48), miesza w tej temperaturze jeszcze w ciągu 15 minut i, ciągle mieszając, wkrapla 1,52 g (0,016 mola) metanosulfonamidu oraz 1,1 g (0,009 mola) dimetyloaminopirydyny rozpuszczonych w 10 ml bezwodnego THF. Całość pozostawia się do przereagowania w ciągu nocy, przy czym temperatura wzrasta do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wlewa się następnie do toluenu oraz ekstrahuje wodą i rozcieńczonym kwasem octowym. Fazę organiczną oddziela się, odwadniają nad Na2SO4 i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem do małej objętości. Pozostałość (2,42 g) w postaci jasnobrązowego oleju poddaje się chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy 60; eluent: mieszanina toluen/octan etylu/lodowaty kwas octowy = 8/2/1). Otrzymuje się 1,75 g (74,6% wydajności teoretycznej) bezbarwnego amorficznego produktu.
Przykład XIV. N metanosulfonyloamid kwasu 2-[3-izobutylo-4-(chinolin-2-ylo-metoksy)fenylo]-2-cykloheksylooctowego o wzorze 15
Wymieniony w tytule związek wytwarza się w sposób analogiczny jak opisany w przykładzie XTn z 3,5 g (0,008 mola) związku z przykładu II, 1 g (0,008 mola) chlorku mesylu, 0,912 g metanosulfonamidu, 1,62 g (0,016 mola) trietyloaminy i 0,98 g (0,008 mola) dimetyloaminopirydyny. Otrzymuje się 3,48 g (84,9% wydajności teoretycznej) produktu w postaci bezbarwnego amorficznego proszku o Tt = 163- 170°C.
Przykład XV i przykład XVI.
N-metanosulfonyloamid kwasu (+)-2-[3-izobutylo-4-(chinolin-2-ylo-metoksy)-fenylo]2-cykloheksylooctowego o wzorze 15 (przykład XV)
N-metanosulfonyloamid kwasu (-)-2-[3-izobutylo-4-(chinolin-2-ylo-metoksy)fenylo]-2cykloheptylooctowego o wzorze 15 (przykład XVI)
Obydwa enancjomery otrzymuje się w wyniku rozdzielenia metodą chromatografii kolumnowej związku z przykładu XIV na HPLC-HP 1050 Chiracelu OD, z zastosowaniem jako środka eluującego układu zawierającego 86% n-heptanu i 14% mieszaniny złożonej z 2-propanolu, 1% wody i 0,2% kwasu trifluorooctowego.
Enancjomer (+): skręcalność właściwa = +32,15° (CHCI3) - przykład XV skręcalność molowa = +163,32°
Enancjomer (-): skręcalność właściwa = -28,96° (CHCI3) - przykład XVI skręcalność molowa = -147,12°
Przedstawione w poniższej tabeli czyste enancjomery można wytworzyć bądź w wyniku rozdzielenia racematu w sposób analogiczny jak w przykładach XV i XVI, bądź też wychodząc z czystych enancjomerów odpowiednich kwasów karboksylowych.

Claims (4)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Nowe izobutylopodstawione metanosulfonyloamidy kwasów chinolilometoksyfenylocykloalkilooctowych o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę cykloheksylową, w postaci racematu i enacjomerów, jak również enancjomery związków o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę cyklopentylową oraz ich sole.
  2. 2. Racemat, enancjomer (+) i enancjomer (-) związku o wzorze 19 oraz ich sole.
  3. 3. Enancjomer (+) i enancjomer (-) związku o wzorze 20 oraz ich sole.
  4. 4. Enancjomer (+) i enancjomer (-) związku o wzorze 21 oraz ich sole.
    Wynalazek dotyczy nowych izobutylopodstawionych metanosulfonyloamidów kwasów chinolilometoksyfenylo-cykloalkilooctowych, stosowanych do wytwarzania leków.
    Podstawione pochodne kwasu 4-(chinolin-2-ylo-metoksy)fenylooctowego i α-podstawione pochodne kwasu 4-(chinolin-:2-yk)mt^t(o^^s^0fenylooctowego są znane z europejskiego opisu patentowego nr EP 344 519 (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr US 4 970 215) i europejskiego opisu patentowego nr EP 339 416.
PL93300025A 1992-08-12 1993-08-10 Nowe izobutylopodstawione metanosulfonyloamidy kwasów chinolilometoksyfenylo-cykloalkilooctowych PL174102B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4226649A DE4226649A1 (de) 1992-08-12 1992-08-12 Neue isobutylsubstituierte Methansulfonyl-chinolylmethoxyphenyl-cycloalkylessigsäureaminole

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL300025A1 PL300025A1 (en) 1994-03-21
PL174102B1 true PL174102B1 (pl) 1998-06-30

Family

ID=6465373

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL93300025A PL174102B1 (pl) 1992-08-12 1993-08-10 Nowe izobutylopodstawione metanosulfonyloamidy kwasów chinolilometoksyfenylo-cykloalkilooctowych

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP0582916A1 (pl)
JP (1) JPH06157462A (pl)
KR (1) KR940003937A (pl)
CN (1) CN1039998C (pl)
AU (1) AU669913B2 (pl)
CA (1) CA2103600A1 (pl)
CZ (1) CZ282341B6 (pl)
DE (1) DE4226649A1 (pl)
FI (1) FI933529A7 (pl)
HU (1) HUT70171A (pl)
IL (1) IL106623A0 (pl)
MX (1) MX9304608A (pl)
MY (1) MY108716A (pl)
NO (1) NO179948C (pl)
NZ (1) NZ248350A (pl)
PL (1) PL174102B1 (pl)
RU (1) RU2103261C1 (pl)
SK (1) SK86693A3 (pl)
ZA (1) ZA935828B (pl)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4443891A1 (de) 1994-12-09 1996-06-13 Bayer Ag Heterocyclisch substituierte Oxy-phenyl-(phenyl)glycinolamide
DE4443892A1 (de) * 1994-12-09 1996-06-13 Bayer Ag 4-(Chinolin-2-yl-methoxy)-phenyl-essigsäurederivate
US5931170A (en) * 1998-10-08 1999-08-03 Addway Engineering Limited Dental flosser
US6441176B1 (en) * 1999-10-29 2002-08-27 Pfizer Inc. Method for preparing sodium-hydrogen exchanger type 1 inhibitor

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3814504A1 (de) * 1988-04-29 1989-11-09 Bayer Ag (alpha)-substituierte 4-(chinolin-2-yl-methoxy)phenylessigsaeuren und -ester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
DE3900261A1 (de) * 1988-05-31 1989-12-07 Bayer Ag Substituierte 4-(chinolin-2-yl-methoxy) phenyl-essigsaeure-derivate
DE3916663A1 (de) * 1989-05-23 1990-11-29 Bayer Ag Substituierte (chinolin-2-yl-methoxy)phenyl-acyl-sulfonamide und -cyanamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
DE4105551A1 (de) * 1991-02-22 1992-08-27 Bayer Ag 2-substituierte chinoline, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln
DE4112533A1 (de) * 1991-04-17 1992-10-22 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von enantiomerenreinen substituierten (chinolin-2-yl-methoxy)phenyl-essigsaeuren

Also Published As

Publication number Publication date
EP0582916A1 (de) 1994-02-16
MY108716A (en) 1996-11-30
DE4226649A1 (de) 1994-02-17
NO179948C (no) 1997-01-15
PL300025A1 (en) 1994-03-21
RU2103261C1 (ru) 1998-01-27
CZ163693A3 (en) 1994-03-16
HU9302320D0 (en) 1993-10-28
NO179948B (no) 1996-10-07
HUT70171A (en) 1995-09-28
IL106623A0 (en) 1993-12-08
AU4425593A (en) 1994-02-17
KR940003937A (ko) 1994-03-14
SK86693A3 (en) 1994-09-07
FI933529A0 (fi) 1993-08-10
FI933529L (fi) 1994-02-13
ZA935828B (en) 1994-03-10
CN1039998C (zh) 1998-09-30
JPH06157462A (ja) 1994-06-03
MX9304608A (es) 1994-02-28
NZ248350A (en) 1994-12-22
CZ282341B6 (cs) 1997-07-16
FI933529A7 (fi) 1994-02-13
AU669913B2 (en) 1996-06-27
NO932731D0 (no) 1993-07-29
CA2103600A1 (en) 1994-02-13
NO932731L (no) 1994-02-14
CN1087084A (zh) 1994-05-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1333802C (en) Substituted 4-(quinolin-2-yl-methoxy)phenyl-acetic acid derivatives
US7250439B2 (en) Matrix metalloproteinase inhibitors
US5091392A (en) Substituted (quinolin-2-yl-methoxy)phenyl-acyl-sulphon-amides and -cyanamides, processes for their preparation and their use in medicaments
PL171026B1 (pl) Sposób wytwarzania nowej 2-podstawionej chinoliny PL PL PL PL
US4814345A (en) 1-phenyl-2-aminocarbonylindole compounds, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
AU660742B2 (en) Thiazolyl-substituted quinolylmethoxphenylacetic acid derivatives
US5266578A (en) Heterocyclically substituted quinolylmethoxy-phenylacetamides
PL174102B1 (pl) Nowe izobutylopodstawione metanosulfonyloamidy kwasów chinolilometoksyfenylo-cykloalkilooctowych
EP0735029B1 (en) Benzothiazole derivatives
US5310744A (en) Quinolylmethoxyphenyl-acetamides
US4791114A (en) 2-Benzimidazolylalkylthio (or -sulfinyl or -sulfonyl) derivatives, their preparation and their application as medicinal products
SK86593A3 (en) Substituted quinol-2-yl-methoxy-phenylacetic acid derivatives
US5288733A (en) Quinolylmethoxyphenylacetic acid acylamides and ureas
CA2098366A1 (en) Substituted (benzothiazolyl- and quinoxalyl-methoxy) phenyl-acetic acid derivatives
US5391747A (en) Substituted (quinolin-2-yl-methoxy)phenyl-acyl-sulphon-amides and -cyanamides, processes for their preparation and their use in medicaments
US5151544A (en) Intermediates in the preparation of chiral spirofluorenehydantoins
JPH09249628A (ja) フェノール誘導体
MXPA97002446A (en) Procedure for the preparation of acids cicloalcano-indol- and pirimido- [1,2a] indol-carboxilicosanantiomeros puros and their active derivatives