RU2103261C1 - Изобутилзамещенные амиды метансульфонилхинолилметоксифенилциклоалкилуксусной кислоты или их фармацевтически приемлемые соли - Google Patents

Изобутилзамещенные амиды метансульфонилхинолилметоксифенилциклоалкилуксусной кислоты или их фармацевтически приемлемые соли Download PDF

Info

Publication number
RU2103261C1
RU2103261C1 RU93049257A RU93049257A RU2103261C1 RU 2103261 C1 RU2103261 C1 RU 2103261C1 RU 93049257 A RU93049257 A RU 93049257A RU 93049257 A RU93049257 A RU 93049257A RU 2103261 C1 RU2103261 C1 RU 2103261C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
acid
isobutyl
acetic acid
mol
compounds
Prior art date
Application number
RU93049257A
Other languages
English (en)
Other versions
RU93049257A (ru
Inventor
Раддатц Зигфрид
Морс Клаус-Хельмут
Матцке Михаэль
Фрухтманн Романис
Мюллер-Педдингхауз Райнер
Хатцельманн Армин
Original Assignee
Байер Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Байер Аг filed Critical Байер Аг
Publication of RU93049257A publication Critical patent/RU93049257A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2103261C1 publication Critical patent/RU2103261C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Abstract

Изобретение относится к изобутилзамещенным амидам метансульфонил-хинолилметоксифенил-циклоалкилуксусной кислоты общей формулы (I)
Figure 00000001

где в случае рацемата и энантиомеров R1 означает циклогексил, или в случае энантиомеров R1 также означает циклогептил, а также их соли. Новые соединения обладают фармакологической активностью, в частности являются ингибитором липоксигеназы. 2 табл.

Description

Изобретение относится к новым химическим веществам, в частности к амидам изобутилзамещенной метансульфонилхинолилметоксифенилциклоалкилуксусной кислоты общей формулы (I)
Figure 00000003

где в случае рацемата и энантиомеров R1 означает циклогексил или в случае энантиомеров R1 означает также циклогептил, или их фармацевтически приемлемые соли.
Физиологически переносимыми солями хинолинметоксифенилацетамидов могут быть соли соединений общей формулы I с минеральными кислотами, карбоновыми кислотами или сульфокислотами. Особенно предпочтительны, например, соли соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, метансульфокислоты, этансульфокислоты, толуолсульфокислоты, бензолсульфокислоты, нафталинсульфокислоты, уксусной кислоты, пропионовой кислоты, молочной кислоты, винной кислоты, лимонной кислоты, фумаровой кислоты, малеиновой кислоты или бензойной кислоты.
Предлагаемые соединения общей формулы (I) можно получать за счет того, что карбоновые кислоты общей формулы (II)
Figure 00000004

где R1 имеет вышеуказанное значение, В случае необходимости после предварительной активации, подвергают взаимодействию с метансульфонамидом формулы (III):
H2N-SO2CH3 (III)
в среде инертных растворителей, в присутствии основания и/или катализатора, в случае получения энантиомеров или непосредственно используют чистую энантиомерную кислоту (II) или получаемый рацемат (I) разделяют методами.
Разделение энантиомеров предпочтительно проводят колоночной хроматографией.
Предлагаемый способ иллюстрируется следующей схемой формул:
Figure 00000005

Сульфоамидирование обычно проводят в среде инертных растворителей в присутствии основания и средства дегидратизации.
В качестве растворителей пригодны инертные органические растворители, не меняющиеся в условиях реакции. К ним принадлежат галогенированные углеводороды, такие как, например, дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан, 1,2-дихлорэтан, трихлорэтан, тетрахлорэтилен, дихлорэтилен или трихлорэтилен, углеводороды, такие как, например, бензол, толуол, ксилол, гексан, циклогексан, или нефтяные фракции, нитрометан, диметилформамид, триамид гексаметилфосфорной кислоты, ацетонитрил. Кроме того, можно также использовать смеси упомянутых растворителей. Предпочтительно используют дихлорметан.
В качестве оснований для осуществления сульфоамидирования можно применять обычные основные соединения. К ним относятся предпочтительно гидроокиси щелочных и щелочноземельных металлов, например, гидроокиси натрия или калия, гидроокиси лития и бария, карбонаты щелочных и щелочноземельных металлов, например, карбонат натрия или калия, гидриды щелочных металлов, например, гидрид натрия, алкоголяты щелочных металлов, например, метилат или этилат калия, трет.бутилат калия или органические амины, например, гидроксид бензилтриметил-аммония, гидроксид тетрабутиламмония, пиридин, диметиламинопиридин, триэтиламин или N-метилпиперидин.
В качестве агента дегидратации применимы карбодиимиды, например, диизопропилкарбодиимид, дициклогексилкарбодиимид или гидрохлорид N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида или карбонильные соединения, например, карбонил-диимидазол или соединения 1,2-оксазоля, например, 2-этил-5-фенил-1,2-оксазолий-3-сульфонат, или ангидрид пропанфосфоновой кислоты, или изобутилхлорформат, или гексафторфосфат бензотриазолилокси-трис-(диметиламино)фосфония или амид сложного дифенилового эфира фосфоновой кислоты, или хлорангидрид метансульфокислоты, при необходимости в присутствии оснований, например, триэтиламина или N-этилморфолина, или N-метилпиперидина, или дициклогексилкарбодиимида и N-гидроксисукцинимида.
При осуществлении сульфоамидирования применяют основание обычно в количестве 1 - 3 моль, предпочтительно 1 - 1,5 моль, на 1 моль карбоновой кислоты (II).
В случае взаимодействия через смешанный ангидрид в качестве катализатора предпочтительно используют диметиламинопиридин.
Катализатор обычно используют в количествах от каталитического до эквимолярного, предпочтительно в эквимолярном количестве.
В общем случае сульфоамидирование осуществляют при температуре от 0 до 150oC, предпочтительно от 25 до 40oC. В общем случае его осуществляют при атмосферном давлении, но можно работать также при пониженном или при повышенном давлении (от 0,5 до 5 бар).
За исключением R1 = циклогептил, карбоновые кислоты общей формулы (II), в частности в энантиомерном виде, являются новыми. Их можно получать, например, за счет того, что соединение общей формулы (IV) или (IV,a)
Figure 00000006

где R1 имеет вышеуказанное значение,
T и T' - одинаковы или различны и означают группу для защиты гидроксила, как, например, бензил или трет.бутил,
R2 и R2′ одинаковы или различны и означают алкил с 1 - 4 атомами углерода, после снятия защитной группы подвергают этерификации 2-галогенметилхинолином формулы (V)
Figure 00000007

где V - галоген, предпочтительно хлор или бром,
в среде инертных растворителей с получением соединений общих формул (VI) или (VI,a)
Figure 00000008

где R1, R2 и R2′ имеют вышеуказанное соединение, и в случае получения соединения общей формулы (VI, a) его подвергают алкилированию соединением общей формулы (VII)
R1-W,
где R1 имеет вышеуказанное значение,
W - хлор, бром или йод,
в среде инертных растворителей, и затем получаемый сложный эфир подвергают омылению известными методами, и в случае получения энантиомеров рацемические кислоты разделяют хроматографией на хиральных колонках известными приемами.
Снятие защитных групп в соответствующих простых эфирах (IV) и (IV,a) проводят известными приемами, например, путем гидрогенолитического расщепления простых бензиловых эфиров водородным газом в среде вышеуказанных инертных растворителей в присутствии катализатора.
Этерификацию можно осуществлять в среде инертных органических растворителей, при необходимости в присутствии основания. Можно применять любые инертные органические растворители, которые в условиях реакции остаются неизменными. К таким веществам относятся простые эфиры, например, диоксан, тетрагидрофуран или диэтиловый эфир, галогенуглеводороды, например, дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан, 1,2-дихлорэтан или трихлорэтилен, углеводороды, например, бензол, ксилол, толуол, гексан, циклогексан или нефтяные фракции, нитрометан, диметилформамид, ацетонитрил, ацетон или триамид гексаметилфосфорной кислоты. Можно также применять смеси растворителей.
В качестве основания для осуществления этерификации можно использовать неорганические и органические основания. К ним предпочтительно принадлежат гидроокислы щелочных металлов, как, например, гидроокись натрия или гидрооксь калия, гидроокислы щелочноземельных металлов, такие как, например, гидроокись бария, карбонаты щелочных металлов, как, например, карбонат натрия или калия, карбонаты щелочноземельных металлов, как, например, карбонат кальция, или органические амины (триалкиламины с 1 - 6 атомами углерода в алкильной части), как, например, триэтиламин, или гетероциклы, как, например, пиридин, метилпиперидин, пиперидин или морфолин. Кроме того, в качестве оснований можно также использовать щелочные металлы, как, например, натрий или их гидриды, как например, гидрид натрия.
Этерификацию обычно проводят при температуре от 0 до 150oC, предпочтительно от 10 до 100oC. Его обычно проводят при атмосферном давлении. Однако его можно осуществлять при повышенном или пониженном давлении (например, 0,5 - 5 бар).
Обычно используют 0,5 - 5 моль, предпочтительно 1 - 2 моль галогенида (V), в пересчете на 1 моль соединения (IV) или (IV,a). Основание обычно используют в количестве 0,5 - 5 моль, предпочтительно 1 - 3 моль, в пересчете на галогенид.
Соединения общих формул (IV) и (IV,a) известны или их можно получать известными методами. Кроме того, соединения общей формулы (V) и их получение известны.
В качестве растворителя для осуществления вышеприведенного способа и алкилирования можно применять обычные органические растворители, которые в условиях реакции остаются неизменными. К таким веществам относятся простые эфиры, например, диоксан, тетрагидрофуран, гликольдиметиловый эфир или диэтиловый эфир, галогенуглеводороды, например, дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан, дихлорэтилен или трихлорэтилен, или хлорбензол, или этилацетат, или триэтиламин, пиридин, диметилсульфоксид, углеводороды, например, бензол, ксилол, толуол, гексан, циклогексан или нефтяные фракции, нитрометан, диметилформамид, ацетонитрил или триамид гексаметилфосфорной кислоты. Можно также применять смеси растворителей. Предпочтителен дихлорметан.
Алкилирование в среде вышеуказанных растворителей осуществляют при температуре от 0 до 150oC, предпочтительно при температурах от комнатной до 100oC, и атмосферном давлении.
Соединения общей формулы (III) известны. Соединения общей формулы (VI) являются частично новыми и их можно получать описанными выше методами.
Разделение рацематов проводят колоночной хроматографией обычно на хиральных колонках жидкофазной хроматографии с применением в качестве растворителей, например, смеси н-гептана и 2-пропанола, или через диастереомерные сложные эфиры.
Соединения общей формулы (I) могут применяться как активное начало в лекарственных средствах. Эти соединения действуют как ингибиторы ферментативных реакций в рамках обмена веществ арахидоновой кислоты, в частности, липоксигеназы. Поэтому они могут с успехом применяться для лечения и профилактики заболеваний дыхательных путей, например, аллергии/астмы, бронхита, эмфиземы, шока легких, легочной гипертемии, воспаления/ревматизма или отеков, тромбоза и тромбоэмболии, ишемии (периферийных, кардиальных и церебральных нарушений кровообращения), инсультов и инфарктов, аритмии сердца, стенокардии, атериосклероза, при трансплантациях тканей, дерматозах, например, псориазе, воспалительных дерматозах и для цитозащиты в желудочно-кишечном тракте. Соединения общей формулы (I) можно применять и в медицине, и в ветеринарии.
Терапевтическое действие соединений по изобретению определяют по следующей методике: Для оценки ингибирования липоксигеназы определяют содержание свободного лейкотриена B4 в полиморфно-ядерных лейкоцитах человека после введения вещества и Ca-ионофора посредством обратнофазной жидкостной хроматографии по П.Боргету и др., Proc. Nat. Acad. Sci. 76, 2148 - 2152 (1979).
В табл. 1 приведены полученные в этом испытании результаты для некоторых соединений согласно изобретению. Указана концентрация соединений, необходимая для 50%-ного торможения липоксигеназы (KT50).
Предлагаемые соединения относятся к категории от нетоксичных до малотоксичных веществ.
Соединения общей формулы I содержатся в традиционных фармацевтических препаратах в концентрации 0,1 до 99,5 мас.%, предпочтительно от 0,5 до 95 мас.% от массы всей смеси.
Кроме соединений формулы (I) фармацевтические препараты могут содержать и другие фармацевтически активные вещества, а также обычные инертные, нетоксичные, фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества и носители.
В общем оказалось предпочтительным для достижения необходимого эффекта употреблять одно или несколько активных веществ формулы (I) в целом в количестве примерно 0,01 - 100 мг/кг, предпочтительно суммарно примерно 1 - 50 мг//кг веса тела в сутки, при необходимости в виде нескольких отдельных дозировок.
Однако при необходимости можно и отказаться от указанных количеств, а именно в зависимости от состояния и веса тела пациента, от индивидуального восприятия медикаментов, виде и степени тяжести заболевания, рабочей формы лекарства и формы употребления, а также времени и интервалов употребления.
Нижеследующие примеры иллюстрируют получение исходных соединений для получения целевых продуктов формулы (I). Приведенные в экспериментальной части показатели вращения были определены при температуре 20oC.
Пример I. Сложный метиловый эфир 2-[3-изобутил-4-(хинолин-2-ил-метокси)фенил]-2-циклогексил-уксусной кислоты
Figure 00000009

В атмосфере аргона 12 г (0,33 моль) сложного метилового эфира 2-[3-изобутил-4-(хинолин-2-ил-метокси)фенилуксусной кислоты и 6,52 г (0,04 моль = 4,9 мл) циклогексилбромида растворяют в 36 мл диметилформамида и охлаждают до температуры 0oC. Перемешивая, каплями добавляют 4,88 г (0,04 моль) трет. -бутилата калия, растворенного в 80 мл диметилформамида. По истечении около двух часов реакционной смеси дают нагреваться до комнатной температуры, подкисляют 2 н. соляной кислотой и сгущают досуха в вакууме. Остаток смешивают с 100 мл дихлорметана и 50 мл воды, органическую фазу отделяют, сушат ее сульфатом натрия, сгущают в вакууме до небольшого объема и остаток разделяют колоночной хроматографией (силикагель марки 60; растворитель: смесь дихлорметана и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 100 : 2).
Выход: 13 г (88,4% теории) слегка желтоватого масла.
Пример II. 2-[3-Изобутил-4-(хинолин-2-ил-метокси)фенил]-2-циклогексил-уксусная кислота
Figure 00000010

10,2 г (0,0236 моль) соединения примера I смешивают с 70 мл 2-пропанола и нагревают в течение ночи в присутствии 50 мл 1 н. натрового щелока. После охлаждения нейтрализуют 50 мл 1 н. соляной кислоты. Получаемый осадок отсасывают, промывают, сушат и перекристаллизовывают из простого диизопропилового эфира.
Выход: 9,5 г (96,3% теории), бесцветные кристаллы. Т. пл.: 130oC.
Пример III и IV. (+)2-[3-Изобутил-4-(хинолин-2-ил-метокси)фенил]-2-циклогексил-уксусная кислота (пример III). (-)2-[3-Изобутил-4-(хинолин-2-ил-метокси)фенил]-2-циклогексил-уксусная кислота (пример IV).
Figure 00000011

Вышеуказанные соединения получают путем разделения рацемата примера II хроматографией на хиральных колонках.
(+)-энантиомер: удельное вращение: 17,96 (CHCl3) (пример III); молярное вращение: 77,41.
(-)-энантиомер: удельное вращение: 18,86 (CHCl3) (пример IV); молярное вращение: 81,28.
Пример V. Сложный метиловый эфир 2-[3-изобутил-4-(хинолин-2-ил-метокси)фенил]-2-циклопентилуксусной кислоты
Figure 00000012

Аналогично примеру I 10 г (0,0275 моль) сложного эфира 2-[3-изобутил-4-(хинолин-2-ил-метокси)фенилуксусной кислоты подвергают взаимодействию с 10,04 г (0,055 моль) трет.-бутилата калия.
Выход: количественный, желто-коричневое масло.
Пример VI. 2-[3-Изобутил-4-(хинолин-2-ил-метокси)фенил]-2-циклопентилуксусная кислота
Figure 00000013

Аналогично примеру II получают вышеуказанное соединение из соединения примера 5 и 30 мл 1 н. натрового щелока с последующим подкислением.
Выход: 11,3 г (92,3% теории), бесцветные кристаллы. Т. пл. 112oC.
Примеры VII и VIII. (+) 2-[3-Изобутил-4-(хинолин-2-ил-метокси)фенил]-2-циклогептилуксусная кислота (пример VII). (-)-2-[3-Изобутил-4-(хинолин-2-ил-метокси)фенил]-2-циклогептилуксусная кислота (пример VIII).
Figure 00000014

Вышеуказанные соединения получают из рацемата примера VI путем разделения хроматографией на HPLC-H 1050-Chiralpak AS с применением в качестве растворителя смеси, состоящей из 96% н-гептана и 4% смеси 2-пропанола, воды и трифторуксусной кислоты в соотношении: 70 : 25 : 5.
(+)-энантиомер: удельное вращение: 15,72, растворитель CHCl3, пример VII; молярное вращение: 69,96.
(-)-энантиомер: удельное вращение -18,7, растворитель CHCl3, пример VIII; молярное вращение -86,19.
Пример IX. Сложный метиловый эфир 2-[3-изобутил-4-(хинолин-2-ил- метокси)фенил]-2-циклопентилуксусной кислоты
Figure 00000015

Аналогично примерам I и V вышеуказанное соединение получают из 10 г (0,0275 моль) сложного метилового эфира 2-[3-изобутил-4-(хинолин-2-ил-метокси)-фенил] уксусной кислоты, 8,2 г (0,055 моль) циклопентилбромида и 6,17 г (0,055 моль) трет.-бутилата калия.
Выход: количественный, желто-коричневое масло.
Пример X. 2-[3-Изобутил-4-(хинолин-2-ил-метокси)фенил]-2-циклопентилуксусной кислоты
Figure 00000016

Аналогично примерам II и VI вышеприведенное соединение получают путем омыления соединения примера 9 30 мл натрового щелока и последующего подкисления.
Выход: 10,5 г (91,5% теории), слегка желтоватые кристаллы. Т. пл. 120oC.
Примеры XI и XII. (+)-2-[3-Изобутил-4-(хинолин-2-ил-метокси)фенил]-2-циклопентилуксусная кислота (пример XII)
(-)-2-[3-изобутил-4-(хинолин-2-ил-метокси)фенил] -2-цикпентилуксусной кислоты (пример XII)
Figure 00000017

Вышеприведенные соединения получают аналогично примерам VII и VIII путем разделения хроматографией соединения примера X.
(+)-энантиомер: удельное вращение: 44,56, тетрагидрофуран, пример XI; молярное вращение: 185,84
(-)-энантиомер: удельное вращение -41,07, тетрагидрофуран, пример XII; молярное вращение -171,28.
Пример XIII. Амид N-сульфонил-2-[3-изобутил-4-(хинолин-2-ил-метокси) фенил]-2-циклогептилуксусной кислоты
Figure 00000018

В атмосфере аргона 2 г (0,0045 моль) соединения примера VI суспендируют в 20 мл высушенного гидрофурана и смешивают с 1,82 г (0,018 моль) триэтиламина (d = 0,73). При этом получают прозрачный раствор. При охлаждении в ледяной ванне прикапывают 1,14 г (0,01 моль) мезилхлорида (d = 1,48), дополнительно перемешивают при этой температуре в течение 15 мин и при перемешивании прикапывают 1,52 г (0,016 моль) метансульфонамида и 1,1 г (0,009 моль) диметиламинопиридина, растворенного в 10 мл сухого тетрагидрофурана. Реакционной смеси дают дополнительно реагироваться в течение ночи, причем температура повышается до комнатной температуры. Реакционную смесь выливают на толуол и экстрагируют водой и разбавленной уксусной кислотой. Затем отделяют органическую фазу, сушат над сульфатом натрия, сгущают в вакууме до небольшого объема и оставшееся светло-коричневое масло (2,42 г) очищают колоночной хроматографией (силикагель марки 60, растворитель: смесь толуола, сложного этилового эфира уксусной кислоты и ледяной уксусной кислоты в соотношении 8 : 2 : 1). Получают 1,75 г (74,6% теории) бесцветного аморфного продукта.
Нижеследующие примеры иллюстрируют получение целевых продуктов формулы (I).
Пример 1. Амид N-метансульфонил-2-[3-изобутил-4-(хинолин-2-ил- метокси)фенил]-2-циклогексилуксусной кислоты.
Figure 00000019

Вышеуказанное соединение получают аналогично примеру XIII из 3,5 г (0,008 моль) соединения примера II, 1 г (0,008 моль) мезилхлорида, 0,912 г метансульфонамида, 1,62 г (0,016 моль) триэтиламина и 0,98 г (0,008 моль) диметиламинопиридина.
Выход: 3,48 г (84,9% теории), бесцветный аморфный порошок. Т. пл. 163 - 170oC.
Примеры 2 и 3. Амид (+)-N-метансульфонил-2-[3-изобутил-4-(хинолин-2-ил-метокси)фенил]-2-циклогексилуксусной кислоты (пример 2).
Амид (-)-N-метансульфонил-2-[3-изобутил-4-(хинолин-2-ил-метокси) фенил] -2-циклогексилуксусной кислоты (пример 3).
Figure 00000020

Оба энантиомера получают путем разделения соединения примера колоночной хроматографией на HPLC-HP 1050 Chiracel OD с применением в качестве растворителя смеси, состоящей из 86% н-гептана и 14% смеси 2-пропанола, воды и трифторуксусной кислоты в соотношении 91,35 : 7,15 : 1,50.
(+)-энантиомер: удельное вращение: +32,15o, (CHCl3), пример 2; молярное вращение: +162,32o
(-)-энантиомер: удельное вращение -28,96o, (CHCl3), пример 3; молярное вращение: -147,12o
Сведенные в табл. 2 энантиомеры можно получать либо аналогично примерам 2 и 3 путем разделения рацемата, либо путем использования соответствующих энантиомерных карбоновых кислот.

Claims (1)

  1. Изобутилзамещенные амиды метансульфонилхинолилметоксифенил-циклоалкилуксусной кислоты общей формулы
    Figure 00000021

    где в случае рацемата и энантиомеров R1 циклогексил, или в случае энантиомеров R1 также циклогептил,
    или их фармацевтически приемлемые соли.
RU93049257A 1992-08-12 1993-08-11 Изобутилзамещенные амиды метансульфонилхинолилметоксифенилциклоалкилуксусной кислоты или их фармацевтически приемлемые соли RU2103261C1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4226649A DE4226649A1 (de) 1992-08-12 1992-08-12 Neue isobutylsubstituierte Methansulfonyl-chinolylmethoxyphenyl-cycloalkylessigsäureaminole
DEP4226649.1 1992-08-12

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU93049257A RU93049257A (ru) 1996-06-20
RU2103261C1 true RU2103261C1 (ru) 1998-01-27

Family

ID=6465373

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU93049257A RU2103261C1 (ru) 1992-08-12 1993-08-11 Изобутилзамещенные амиды метансульфонилхинолилметоксифенилциклоалкилуксусной кислоты или их фармацевтически приемлемые соли

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP0582916A1 (ru)
JP (1) JPH06157462A (ru)
KR (1) KR940003937A (ru)
CN (1) CN1039998C (ru)
AU (1) AU669913B2 (ru)
CA (1) CA2103600A1 (ru)
CZ (1) CZ282341B6 (ru)
DE (1) DE4226649A1 (ru)
FI (1) FI933529A (ru)
HU (1) HUT70171A (ru)
IL (1) IL106623A0 (ru)
MX (1) MX9304608A (ru)
MY (1) MY108716A (ru)
NO (1) NO179948C (ru)
NZ (1) NZ248350A (ru)
PL (1) PL174102B1 (ru)
RU (1) RU2103261C1 (ru)
SK (1) SK86693A3 (ru)
ZA (1) ZA935828B (ru)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4443891A1 (de) 1994-12-09 1996-06-13 Bayer Ag Heterocyclisch substituierte Oxy-phenyl-(phenyl)glycinolamide
DE4443892A1 (de) * 1994-12-09 1996-06-13 Bayer Ag 4-(Chinolin-2-yl-methoxy)-phenyl-essigsäurederivate
US5931170A (en) * 1998-10-08 1999-08-03 Addway Engineering Limited Dental flosser

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3814504A1 (de) * 1988-04-29 1989-11-09 Bayer Ag (alpha)-substituierte 4-(chinolin-2-yl-methoxy)phenylessigsaeuren und -ester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
DE3900261A1 (de) * 1988-05-31 1989-12-07 Bayer Ag Substituierte 4-(chinolin-2-yl-methoxy) phenyl-essigsaeure-derivate
DE3916663A1 (de) * 1989-05-23 1990-11-29 Bayer Ag Substituierte (chinolin-2-yl-methoxy)phenyl-acyl-sulfonamide und -cyanamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
DE4105551A1 (de) * 1991-02-22 1992-08-27 Bayer Ag 2-substituierte chinoline, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln
DE4112533A1 (de) * 1991-04-17 1992-10-22 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von enantiomerenreinen substituierten (chinolin-2-yl-methoxy)phenyl-essigsaeuren

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
EP, патент, 399291, кл. C 07 D 215/14, 1990 . Proc. Nat. Asad. Sci, 76, p. 2148 - 2152, 1979. *

Also Published As

Publication number Publication date
IL106623A0 (en) 1993-12-08
AU669913B2 (en) 1996-06-27
FI933529A (fi) 1994-02-13
KR940003937A (ko) 1994-03-14
NO179948C (no) 1997-01-15
NZ248350A (en) 1994-12-22
HU9302320D0 (en) 1993-10-28
PL174102B1 (pl) 1998-06-30
EP0582916A1 (de) 1994-02-16
FI933529A0 (fi) 1993-08-10
MX9304608A (es) 1994-02-28
CA2103600A1 (en) 1994-02-13
NO932731L (no) 1994-02-14
NO179948B (no) 1996-10-07
PL300025A1 (en) 1994-03-21
ZA935828B (en) 1994-03-10
AU4425593A (en) 1994-02-17
JPH06157462A (ja) 1994-06-03
CN1087084A (zh) 1994-05-25
NO932731D0 (no) 1993-07-29
SK86693A3 (en) 1994-09-07
CZ282341B6 (cs) 1997-07-16
CZ163693A3 (en) 1994-03-16
HUT70171A (en) 1995-09-28
MY108716A (en) 1996-11-30
DE4226649A1 (de) 1994-02-17
CN1039998C (zh) 1998-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2693576B2 (ja) 置換された４―（キノリン―２―イル―メトキシ）フエニル酢酸誘導体及びその塩の製造方法
CN1134411C (zh) 双环氨基衍生物及含有此类化合物的前列腺素d2拮抗剂
RU2155187C2 (ru) Производные индола, их таутомеры, смеси их изомеров или отдельные изомеры и фармацевтически приемлемые соли, фармацевтическая композиция с антиопухолевой или ингибирующей протеин-тирозинкиназу активностью и способ торможения зависящего от протеин-тирозинкиназы заболевания или борьбы с аберрантным ростом клеток млекопитающего или человека.
JP3004678B2 (ja) 置換（キノリン―２―イル―メトキシ）フエニル―アシル―スルホンアミド類及び―シアナミド類
EA012786B1 (ru) Соединения 3-аминокарбазола, фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения, и способ их получения
JP3353301B2 (ja) Ｐｌａ▲下２▼阻害剤としてのエステル類およびアミド類
JPH0592957A (ja) ２−置換キノリン類、それらの製造方法、並びに薬剤におけるそれらの使用
US5266578A (en) Heterocyclically substituted quinolylmethoxy-phenylacetamides
RU2103261C1 (ru) Изобутилзамещенные амиды метансульфонилхинолилметоксифенилциклоалкилуксусной кислоты или их фармацевтически приемлемые соли
RU2066315C1 (ru) Замещенные производные миндальной кислоты и способ их получения
JPS61249951A (ja) シクロペンチルエ−テル類、それらの製法および医薬組成物
SK86593A3 (en) Substituted quinol-2-yl-methoxy-phenylacetic acid derivatives
JP3714978B2 (ja) ホスホリパーゼａ２阻害活性を有する新規カルボン酸誘導体
US5310744A (en) Quinolylmethoxyphenyl-acetamides
JPH02273661A (ja) 置換（キノリン―２―イル―メトキシ）フエニル―ｎ，ｎ’―スルホニル尿素類、それらの調製方法および薬物におけるそれらの使用
JPH09249628A (ja) フェノール誘導体
JPH05262736A (ja) フェノキシ酢酸誘導体
JPH05201975A (ja) 置換インドールの製造方法
AU6469696A (en) Esters and amides as pla2 inhibitors
BE869191A (fr) Nouvelles imidazo-isoquinoleine-diones, procedes pour leur preparation et leur utilisation en tant que medicaments