JPH05201975A - 置換インドールの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 本発明は、式Ｉの化合物： 【化１】 （上式中、Ｒは直鎖Ｃ₂ −Ｃ₄ アルカ−１−エン−１−
イルである）およびその塩の新規製造方法、新規出発物
質および利用に関する。 【効果】 この新規製法を使うことにより、例えば、全
収率が高く、たやすく分解するアミノ中間体の単離（こ
れは高価な精製段階を必要とする）を不必要にするとい
う驚くべき利点が得られる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、式Ｉの化合物：

【化１６】 （上式中、Ｒは直鎖Ｃ₂ −Ｃ₄ アルカ−１−エン−１−
イルである）またはその塩の新規製造方法、並びに新規
出発物質およびその利用に関する。

【０００２】式Ｉの化合物およびそれらの医薬上許容さ
れる塩は、価値ある薬理性質、特にロイコトリエンに関
する顕著な拮抗作用を有する。例えば、試験管内では、
約0.001 〜約１μモル／Ｌの濃度範囲において、それら
はロイコトリエンＤ₄ (LTD₄)により誘導される平滑筋収
縮を阻害する。LTD₄−拮抗作用と呼ばれるこの作用は、
例えば、300 〜400 g の体重を有するモルモットの回腸
から切除しそしてタイロード溶液の入った有機浴中で38
℃でインキュベートした切片において、１g の重量で95
％酸素と5 ％二酸化炭素の混合物を通気させながら合成
ロイコトリエンＤ₄ （カリウム塩の形）を使って収縮を
誘導し、そしてそれらの収縮を均等緊張的に記録するこ
とにより、実験的に確かめることができる。試験化合物
により収縮が阻害される程度は、２分間の予備インキュ
ベーション後にIC₅₀の形で決定される。IC₅₀は試験収縮
が50％減少される濃度である。

【０００３】式Ｉの化合物およびそれらの医薬上許容さ
れる塩は生体内でも優れた作用を有する。例えば、モル
モットでの標準的気管支収縮試験において、約0.00001
〜約１重量％の試験化合物を含むエアゾール溶液を投与
すると、顕著なLTD₄−拮抗作用が観察される。この試験
モデルでは、400 〜700 g の体重を有する雄のモルモッ
トを1.4 g/kgのウレタンで腹腔内麻酔し、頸静脈中にポ
リエチレンカニューレを挿入する。二本目のポリエチレ
ンカニューレを気管に挿入する。食道に挿入しそしてSt
atham 変圧器に接続したカニューレを使って、食道の圧
力を記録する。動物をプレキシガラス室に入れ、このプ
レキシガラス室は気密方式で密閉することができ、Flei
sch チューブNo.000とValidyne変換器MP 45-1 に接続さ
れている。この配置を使って流れを測定する。実験動物
を外科準備後、肺機能が安定し得るまで或る期間経過さ
せておく。次いで次のプロトコールに従って試験化合物
を投与する。実験動物を試験化合物の１％（重量／容
量）エアロゾール溶液にまたは蒸留水に（対照目的で）
１分間暴露する。粒径が１〜８ミクロンであり主部分は
３ミクロンを有するMonaghan超音波噴霧装置（670 型）
を、吸入により投与される全ての試験化合物に用いる。
水溶液およびDMSO／水混合物をそれぞれ新たに調製し、
オンストリーム薬剤バイアルを使って噴霧装置のチャン
バーに導入する。製造した噴霧液を、65 ml の容量を有
しカニューレによって気管に接続されているガラスチャ
ンバーを経由して実験動物に投与する。処理時間が経過
した時、第二のMonaghan超音波噴霧装置（670 型）を使
ってそして同じガラスチャンバーを経由してLTD₄ (0.3
μg/ml) を２分間に渡り投与する。LTD₄投与後の３分目
にコンプライアンスの減少を読み取り、３匹の動物の平
均値を３匹の対照動物の平均値と比較し、次の式に従っ
てコンプライアンスの阻害率（％阻害）を算出する。

【０００４】

【数１】

【０００５】異なる濃度の活性成分を試験する場合、各
濃度について阻害率を記録し、縦座標の「阻害率」に対
して横座標に「log 濃度」を入れる。次いで直線回帰分
析によってIC₅₀を決定する。

【０００６】式Ｉの化合物およびそれらの医薬上許容さ
れる塩は、比較的長い作用持続時間を有する特異的で且
つ治療上非常に重要な利点も有する。従って、式Ｉの化
合物およびそれらの医薬上許容される塩は、ロイコトリ
エンの作用が病的状態を引き起こす全ての場合に療法的
に用いることができ、そしてそれらの状態を緩和または
排除することができる。ロイコトリエンは、特に、アレ
ルギーや炎症過程の発達において重要な役割を果たして
いる。従って、式Ｉの化合物およびそれらの医薬上許容
される塩は、例えば、アレルギー状態および疾患、例え
ば特に喘息、だけでなく嚢胞性繊維症を含む閉塞性肺疾
患および枯草熱の治療にも使われる抗アレルギー薬の有
効成分として使用することができる。

【０００７】非常に高い収率を有し且つ実施が容易であ
る経済的な方法を開発するため、更には不安定な中間体
を大部分避けながら最終生成物を得ることができる方法
を開発するため、多大な努力を行った。

【０００８】新規方法は次のようにして実施される。 a) 式IVの化合物：

【化１７】 （上式中、Ｘ₂ は

【化１８】 である）を、ワンポット操作において、即ち中間体を単
離せずに、還元し、そして同時に式Ｖの化合物：

【化１９】 によりＮ−アシル化し；そして b) こうして得られた式VIa の化合物：

【化２０】 を式VIb の化合物：

【化２１】 またはその塩と反応させる。

【０００９】製法段階a)は、特に、驚くべきことに還元
およびＮ−アシル化段階が予想外に高い収率を与えるた
め非常に有利であることが判明した。従って、本発明
は、式Ｖのアシル化試薬、ジシクロペンチルジカーボネ
ート、並びにそれの製造および利用、例えばシクロペン
チルオキシカルボニル基の導入のためのアシル化試薬と
しての利用、並びにその製法段階に関する。

【００１０】式Ｖの出発物質であるジシクロペンチルジ
カーボネートの製造は、ハロギ酸シクロペンチルエステ
ル、例えばクロロギ酸シクロペンチルエステルを、アミ
ン、例えばトリアルキルアミン、例えばＮ，Ｎ−ジメチ
ル−Ｎ−オクタデシルアミンの存在下で、無機塩基、例
えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムを
使って反応させることにより行われる。この反応は、好
ましくは不活性溶媒、即ち反応に関与しない溶媒中で行
われる。加えて、式IVおよびVIa の化合物は、追加の精
製段階、例えばクロマトグラフィーを不要にする有利な
再結晶性質を有する。

【００１１】出発物質として使用する式IVの化合物は、
次のようにして調製される。 a1) 式IIのエステル：

【化２２】 （上式中、Ｘ₁ はエーテル化されたヒドロキシである）
を加水分解し；そして a2) こうして得られた式III のカルボン酸：

【化２３】 において、次の式の化合物：

【化２４】 との反応によりカルボキシ基を活性化する。

【００１２】この新規製法順序〔製法段階a1), a2), a)
およびb)〕を使うことにより、驚くべき利点が得られ
る。例えば、全収率が高く、たやすく分解するアミノ中
間体の単離（これは高価な精製段階を必要とする）を不
必要にする。

【００１３】式IVの化合物は次のようにして得ることも
できる。 1) 式IIIaの化合物：

【化２５】 において、式IVd, IVeまたはIVf の化合物（上記参照）
との反応によりカルボキシ基を活性化し；そして 2) こうして得られた式IIIbの化合物：

【化２６】 〔上式中、Ｘ₂ は基IVa, IVbまたはIVc （上記参照）で
ある〕をハロゲン化し；そして 3) こうして得られた式IIIcの化合物：

【化２７】 （上式中、Hal はハロゲンであり、そしてＸ₂ は式IIIb
のもとで定義した通りである）を、式IIIdの化合物：

【化２８】 と反応させる。

【００１４】本発明の範囲内で、基Ｒは２以上の炭素原
子を含み、従って（Ｅ）または（Ｚ）配置を有し得る
時、式Ｉの化合物は立体異性体の形、例えば純粋なジア
ステレオマーまたはジアステレオマーの混合物の形であ
ることができる。基Ｒが例によって開示される立体化学
を有する式Ｉの化合物は本発明の範囲内で好ましい。

【００１５】式Ｉの化合物の塩は特に医薬上許容される
塩であり、例えば無機強酸、例えば鉱酸、例えば硫酸、
リン酸もしくはハロゲン化水素酸、有機強カルボン酸、
例えば低級アルカンカルボン酸、例えば酢酸、飽和もし
くは不飽和ジカルボン酸、例えばマロン酸、マレイン酸
もしくはフマル酸、またはヒドロキシカルボン酸、例え
ば酒石酸もしくはクエン酸、またはスルホン酸、例えば
低級アルカンスルホン酸または非置換もしくは置換ベン
ゼンスルホン酸、例えばメタン−もしくはｐ−トルエン
−スルホン酸と共に形成される酸付加塩、あるいは、塩
基との塩、例えば対応するアルカリ金属もしくはアルカ
リ土類金属塩、例えばナトリウム、カリウムもしくはマ
グネシウム塩、医薬上許容される遷移金属塩、例えば亜
鉛もしくは銅塩、またはアンモニアもしくは有機アミン
との塩、例えは環状アミン、例えばモノ−、ジ−もしく
はトリ−低級アルキルアミン、ヒドロキシ−低級アルキ
ルアミン、例えばモノ−、ジ−もしくはトリ−ヒドロキ
シ−低級アルキルアミン、ヒドロキシ−低級アルキル−
低級アルキルアミンまたはポリヒドロキシ−低級アルキ
ルアミンとの塩である。環状アミンは、例えば、モルホ
リン、チオモルホリン、ピペリジンまたはピロリジンで
ある。適当なモノ低級アルキルアミンは、例えば、エチ
ル−およびtert−ブチル−アミンであり、適当なジ低級
アルキルアミンは、例えば、ジエチル−およびジイソプ
ロピル−アミンであり、そして適当なトリ低級アルキル
アミンは、例えば、トリメチル−およびトリエチル−ア
ミンである。対応するヒドロキシ−低級アルキルアミン
は、例えば、モノ−、ジ−およびトリ−エタノールアミ
ンであり；ヒドロキシ−低級アルキル−低級アルキルア
ミンは、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−およびＮ，
Ｎ−ジエチルアミノ−エタノールであり；適当なポリヒ
ドロキシ−低級アルキルアミンは、例えば、グルコサミ
ンである。医薬用途に適当でない塩は、例えば遊離の化
合物Ｉおよびそれらの医薬上許容される塩の単離および
精製に使うことができるため、それらもまた包含され
る。

【００１６】上記および下記において、特記しない限
り、「低級」と呼称される基および化合物は７個以下、
特に４個以下の炭素原子を有するものとして解釈すべき
である。直鎖Ｃ₂ −Ｃ₄ アルカ−１−エン−１−イル
は、ビニル、（Ｚ）−プロペン−１−イル、（Ｅ）−プ
ロペン−１−イル、（Ｚ）−ブタ−１−エン−１−イル
または（Ｅ）−ブタ−１−エン−１−イルである。Ｒが
ビニル、（Ｚ）−プロペン−１−イルまたは（Ｅ）−プ
ロペン−１−イルである式Ｉの化合物およびそれらの塩
は本発明の範囲内で好ましい。Ｒがビニルまたは（Ｚ）
−プロペン−１−イルである式Ｉの化合物およびそれら
の塩は本発明の範囲内で特に好ましい。Ｒがビニルであ
る式Ｉの化合物およびその塩は本発明の範囲内で特に非
常に好ましい。

【００１７】上記および下記に記載の反応は、例えば、
適当な溶媒もしくは希釈剤またはそれらの混合物の不在
下でまたは通常は存在下で行われ、該反応は、必要であ
る時、冷却しながら、室温でまたは加熱しながら、例え
ば約−80℃から反応媒質の沸騰温度まで、好ましくは約
−20℃〜約＋150 ℃の温度範囲で、そして必要ならば密
閉容器中で、加圧下で、不活性ガス雰囲気中でそして／
または無水条件下で行われる。特に有利な反応条件は実
施例の中に見つけることができる。

【００１８】式Ｉの化合物およびそれらの塩の製造に使
われる上記および下記に言及される出発物質は、既知で
あるかまたはそれ自体既知の方法に従って、例えば後述
される手順に従って調製することができる。式Ｉの化合
物の塩に関連してなされた上記陳述は、上記および下記
の出発物質の塩にも同様に当てはまる。

【００１９】製法段階a1) ：エーテル化されたヒドロキ
シＸ₁ は特に低級アルコキシ、例えばメトキシである。
エステルの加水分解は、それ自体既知の方法で、例えば
塩基性物質または酸性物質、例えば鉱酸の存在下で行わ
れる。適当な酸は、例えば、硫酸、リン酸もしくはハロ
ゲン化水素酸、または有機強カルボン酸、例えば非置換
のもしくは置換された、例えばハロ置換された、Ｃ₁ −
Ｃ₄ アルカンカルボン酸、例えば酢酸である。適当な塩
基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、水素化物、アミ
ド、アルカノラート、炭酸塩、トリフェニルメチリド、
ジ低級アルキルアミド、アミノアルキルアミドまたは低
級アルキルシリルアミド；更には、ナフタレンアミン、
低級アルキルアミン、塩基性複素環式化合物、水酸化ア
ンモニウム、および炭素環式アミンである。例として次
のものを挙げることができる：水酸化リチウム、水素化
リチウムおよびリチウムアミド、水酸化ナトリウム、水
素化ナトリウムおよびナトリウムアミド、カリウムtert
−ブタノラート、炭酸銀および炭酸カリウム、リチウム
トリフェニルメチリド、リチウムジイソプロピルアミ
ド、カリウム３−（アミノプロピル）アミド、カリウム
ビス（トリメチルシリル）アミド、ジメチルアミノナフ
タレン、ジ−またはトリ−エチルアミン、並びにエチル
ジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジ
ン、水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム、１，５−
ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノナ−５−エン（ＤＢ
Ｎ）および１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウン
デカ−７−エン（ＤＢＵ）。

【００２０】加水分解は好ましくは水酸化リチウムを用
いて行われる。使用する溶媒は、特に不活性溶媒、即
ち、反応に関与しない溶媒、またはその混合物であり、
例えばエーテル、例えばテトラヒドロフランもしくはジ
オキサン、アルコール、例えば低級アルカノール、例え
ばメタノール、エタノールもしくはイソプロパノール、
または水である。

【００２１】製法段階 a2)：好ましくは、基Ｘ₂ ＝

【化２９】 を導入してカルボキシ基を活性化する。

【００２２】式III の化合物中のカルボキシ基の活性化
は、縮合剤の存在下で、対応するヒドロキシ化合物、即
ち式IVd, IVeまたはIVf の化合物（上記参照）との反応
により行われる。適当な縮合剤は、例えば、カルボジイ
ミド、例えばジエチル−もしくはジシクロヘキシル−カ
ルボジイミド、または該反応に２，４，５−トリクロロ
フェノールを使用する時は、更に塩基、例えばジ低級ア
ルキルアミノピリジン、例えばジメチルアミノピリジン
である。該反応は、好ましくはエーテル、例えばテトラ
ヒドロフランもしくはジオキサン、ハロゲン化炭化水
素、例えばクロロホルムもしくは四塩化炭素、エステ
ル、例えば酢酸エチル、またはアミド、例えばジメチル
ホルムアミド、中で行われる。

【００２３】製法段階a)：還元は、活性化カルボキシ基
の存在下でのニトロ基の還元を促進する水素化剤を使っ
て行われる。適当な還元方法は、特に水素化触媒、例え
ばリンドラー触媒またはパラジウム／炭素の存在下での
水素による水素化である。式Ｖの化合物によるアシル化
は、Ｎ−アシル化を助ける塩基を使わずに行われる。使
用溶媒は、例えば、エーテル、例えばテトラヒドロフラ
ン、アミド、例えばジメチルホルムアミド、またはエス
テル、例えば酢酸エチルである。

【００２４】製法段階 b) ：スルホンアミドを形成させ
る反応は、例えば、縮合を促進する塩基の存在下で行わ
れる。適当な塩基は、例えば、１，８−ジアザビシクロ
〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５
−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノナ−５−エン（ＤＢ
Ｎ）、アルカリ金属アルカノラート、例えばナトリウム
メタノラートもしくはカリウムtert−ブタノラート、水
酸化ベンジルトリメチルアンモニウム（Triton B）また
は強塩基性のアミン、例えばジ低級アルキルアミノピリ
ジン、例えばジメチルアミノピリジンである。塩基とし
てＤＢＵを使うことが好ましい。使用溶媒は、例えば、
エーテル、例えばテトラヒドロフラン、適当なニトリ
ル、例えばアセトニトリル、アミド、例えばジメチルホ
ルムアミド、またはハロゲン化炭化水素、例えば四塩化
炭素である。

【００２５】製法段階 1) ：カルボン酸の活性化は、有
利には製法段階 a2)に記載したように行われる。

【００２６】製法段階 2) ：ハロゲン化は、それ自体既
知の方法で、例えばＮ−ハロスクシンイミド、例えばＮ
−ブロモスクシンイミドを使って行われる。使用溶媒
は、例えば、ハロゲン化炭化水素、例えば四塩化炭素で
ある。

【００２７】製法段階 3) ：式IIIcのベンジルハライド
によるインドール誘導体IIIdのアルキル化は、それ自体
既知の方法で、例えば炭酸銀の存在下で、そして例えば
溶媒としてトルエンを使って行われる。

【００２８】本発明は、上記製法のいずれかの段階で中
間体として得られる化合物を出発物質として使用しそし
て残りの段階を行うか、あるいは出発物質を誘導体もし
くは塩の形で使用するかまたは特に反応条件下で形成せ
しめることによる製法の変形にも関する。次の実施例は
上述した本発明を例証するものであって、その範囲を限
定するものではない。温度は摂氏度で与えられる。

【００２９】実施例１：〔製法段階 b) 〕9.0 mlの１，
８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン
（ＤＢＵ）を、室温で、攪拌し且つアルゴンを導入しな
がら、150 mlのアセトニトリル中の10.0 gの４−〔５−
（シクロペンチルオキシカルボニルアミノ）−１−メチ
ルインドール−３−イルメチル〕−３−メトキシ安息香
酸Ｎ−スクシンイミドエステルと4.1 g の２−ビニルオ
キシベンゼンスルホン酸アミドの懸濁液に添加する。生
じた溶液を室温で1.5 時間攪拌し、次いで90 ml の１Ｎ
塩酸(pH 4)により酸性にする。11トルの下で10℃にてア
セトニトリルを留去せしめる。水性懸濁液を各回250 ml
の酢酸エチルで２回抽出する。有機相を合わせ、各回50
ml の水で２回、各回50 ml のブラインで２回洗浄し、
硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして11トルの下で40℃
にて蒸発により濃縮する。残渣を500 g のシリカゲル上
でのフラッシュクロマトグラフィーにかける〔溶離液：
ヘキサン／酢酸エチル／アセトニトリル (15/5/3) 〕。
こうして得られた２−ビニルオキシベンゼンスルホン酸
Ｎ−〔４−（５−シクロペンチルオキシカルボニルアミ
ノ−１−メチルインドール−３−イルメチル）−３−メ
トキシベンゾイル〕アミドをメタノールから再結晶す
る。収率61％、m.p. 185-188℃の白色結晶。

【００３０】出発物質は次のようにして調製する。製法
段階 a1)：367.0 g の３−メトキシ−４−（１−メチル
−５−ニトロインドール−３−イルメチル）安息香酸メ
チルエステルを、加熱しながら3.7 リットルのテトラヒ
ドロフランと700 mlのメタノールに溶かす。生じた溶液
を室温に冷却した後、1.3 リットルの水中の155.0 g の
水酸化リチウム一水和物の溶液を攪拌下で添加する。生
じた懸濁液を1.0 リットルのメタノールの添加によって
溶解させる。生じた濃密な褐色溶液を室温で15時間攪拌
し、そして活性炭の添加後、濾過する。橙色の濾液を40
℃での真空蒸発により濃縮し、残渣を2.0 リットルの水
に溶かす。この水性溶液に350 mlの37％塩酸を添加し、
分離した結晶を濾過する。残渣を1.5 リットルの水に懸
濁させ、懸濁液を濾過する。残渣を500 mlのメタノール
で洗浄し、0.01トルの下で50°において15時間乾燥す
る。得られた４−（１−メチル−５−ニトロインドール
−３−イルメチル）−３−メトキシ安息香酸は263 -265
°の融点を有する。収率99％。

【００３１】製法段階 a2)：12.0リットルのテトラヒド
ロフラン中の340.0 g の４−（１−メチル−５−ニトロ
インドール−３−イルメチル）−３−メトキシ安息香酸
の懸濁液を窒素雰囲気中で攪拌しながら沸点まで加熱す
る。生じた溶液を室温に冷却し、攪拌下でこれに123.0
g のＮ−ヒドロキシスクシンイミドと238.0 g のＮ，
Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミドを添加する。生
じた懸濁液を室温で15時間攪拌し、次いで濾過する。残
渣（Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシル尿素）を200 mlのテト
ラヒドロフランで洗浄し、そして合わせた濾液を40°に
て真空中で濃縮して乾固せしめる。黄色の結晶残渣を2.
0 リットルの酢酸エチルに懸濁し、この懸濁液を5 °で
15時間放置しておき、次いで濾過する。残渣を200 mlの
酢酸エチルで洗浄する。得られた３−メトキシ−４−
（１−メチル−５−ニトロインドール−３−イルメチ
ル）安息香酸Ｎ−スクシンイミドエステルは204-208 °
の融点を有する黄色結晶である。収率95％。

【００３２】製法段階 a) ：5.0 g のパラジウム／炭素
触媒（10％）の添加後、1.2 リットルのテトラヒドロフ
ラン中の87.5 gの３−メトキシ−４−（１−メチル−５
−ニトロインドール−３−イルメチル）安息香酸Ｎ−ス
クシンイミドエステルと70.0gのジシクロペンチルジカ
ーボネートの溶液を常圧下で室温にて水素化する。４時
間後、水素の吸収が静まる。Hyflo Super Cel の層を通
した濾過によって触媒を分離し、次いで濾過残渣を200
mlのテトラヒドロフランで洗浄する。濾液を11トルの下
で40°にて蒸発により濃縮する。灰色がかった結晶質を
200 mlのジエチルエーテルに懸濁する。この懸濁液を吸
引濾過し、残渣を100 mlのジエチルエーテルで洗浄し、
0.01トルの下で40°にて15時間乾燥する。得られた４−
〔５−（シクロペンチルオキシカルボニルアミノ）−１
−メチルインドール−３−イルメチル〕−３−メトキシ
安息香酸Ｎ−スクシンイミドエステルは190-193 °の融
点を有する。収率93％。

【００３３】ジシクロペンチルジカーボネートの調製：
2.0 リットルの水中の132.0 g の水酸化ナトリウムの溶
液を、迅速に攪拌しながら30分間に渡り、4.0 リットル
のジクロロメタン中の547.0 g のクロロギ酸シクロペン
チルエステルと1.0 mlのＮ，Ｎ−ジメチルオクタデシル
アミンの溶液に滴下添加する。次いで混合物を20-25°
で20分間攪拌する。水相を分離し、700 mlのジクロロメ
タンで抽出する。合わせた有機相を1.0 リットルの水で
洗浄し、塩化カルシウム上で乾燥し、そして30°にて真
空中で濃縮して乾固せしめる。褐色液体残渣をフラッシ
ュ蒸留装置（グラファイトワイパー、ターボポンプ）中
で蒸留する。ジシクロペンチルジカーボネートは無色液
体の形である。b.p. 80 °/0.01 トル。収率84％。

【００３４】あるいは、３−メトキシ−４−（１−メチ
ル−５−ニトロインドール−３−イルメチル）安息香酸
Ｎ−スクシンイミドエステル〔製法段階 a2)〕を次のよ
うにして調製することもできる。製法段階 1) ：2.9 g
のＮ−ヒドロキシスクシンイミドと5.6 g のジシクロヘ
キシルカルボジイミドをアルゴン下で、攪拌しながら、
100 mlのテトラヒドロフラン中の3.93 gの３−メトキシ
−４−メチル安息香酸の溶液に添加する。混合物を室温
で18時間攪拌する。白色懸濁液を濾過し、次いで40 ml
のテトラヒドロフランで洗浄する。濾液を11トルの下で
40°にて蒸発により濃縮して乾固せしめる。残渣を30 m
l の熱酢酸エチルに溶解する。この溶液を冷却しそして
10 ml のエーテルを加えた後、３−メトキシ−４−メチ
ル安息香酸Ｎ−スクシンイミドエステルが晶出する。収
率75.2％。134-135 ℃の白色結晶。

【００３５】出発化合物は例えば次のように調製するこ
とができる。36.0 gの３−メトキシ−４−メチル安息香
酸メチルエステルを300 mlのメタノールに溶かす。この
溶液に25 ml の30％水酸化ナトリウム溶液を滴下添加す
る。混合物を室温で16時間、40°で３時間攪拌し、次い
で11トルの下で50°にて蒸発により濃縮する。残渣を50
0 mlの水に溶解し、濃塩酸(pH 1)を使って溶液を酸性に
する。析出した白色結晶を濾過により単離し、40 ml の
水で洗浄し、0.1 トルのもとで90°にて15時間乾燥す
る。得られた３−メトキシ−４−メチル安息香酸は157-
158 °の融点を有する。収率96％。

【００３６】製法段階 2) ：10.95 g のＮ−ブロモスク
シンイミドと0.5 g のアゾイソブチロニトリル(AIBN)
を、室温で、攪拌しながら且つ窒素雰囲気下で、160 ml
のテトラクロロメタン中の14.05 g の３−メトキシ−４
−メチル安息香酸Ｎ−スクシンイミドエステルの懸濁液
に添加する。混合物を還流させながら24時間加熱し、室
温に冷却し、濾過する。濾液を11トルの下で50°での蒸
発により濃縮する。残渣を100 mlの酢酸エチルと200 ml
のヘキサンの混合物から結晶化させる。得られた４−ブ
ロモメチル−３−メトキシ安息香酸Ｎ−スクシンイミド
エステルは124-125 °の融点を有する。ベージュ色の結
晶。収率74.8％。

【００３７】製法段階 3) ：2.85 gのＮ−メチル−５−
ニトロインドールと7.5 g の炭酸銀を、攪拌しながらア
ルゴン雰囲気中で100 mlのトルエンに懸濁する。この懸
濁液を還流させながら18時間加熱し、次いで55°に冷却
し、そして5.4 g の４−ブロモメチル−３−メトキシ安
息香酸Ｎ−スクシンイミドエステルの溶液を攪拌下で滴
下添加する。混合物を55-60 °で５日間攪拌し、室温に
冷却し、濾過する。次いで残渣を30 ml のトルエンで洗
浄する。濾液を11トルのもとで50°にて蒸発により濃縮
する。MPLCカラムを使った1000 gのシリカゲル上でのク
ロマトグラフィーにより残渣を精製する（溶離液：酢酸
エチル／ヘキサン 3:2）。こうして得られた３−メトキ
シ−４−（１−メチル−５−ニトロインドール−３−イ
ルメチル）安息香酸Ｎ−スクシンイミドエステルを酢酸
エチルから再結晶する。収率37％。m.p. 215-216°の黄
色結晶。

【００３８】実施例２：〔製法段階 b) 〕実施例１と同
様にして、４−〔５−（シクロペンチルオキシカルボニ
ルアミノ）−１−メチルインドール−３−イルメチル〕
−３−メトキシ安息香酸２，４，５−トリクロロフェニ
ルエステルと２−ビニルオキシベンゼンスルホン酸アミ
ドから、２−ビニルオキシベンゼンスルホン酸Ｎ−〔４
−（５−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−１−
メチルインドール−３−イルメチル）−３−メトキシベ
ンゾイル〕アミドが62％の収率で得られる。

【００３９】出発物質は次のようにして調製する。製法
段階 a2)：1.66 gのジシクロヘキシルカルボジイミド
を、室温において、攪拌しながら且つ窒素雰囲気下で、
140 mlのテトラヒドロフラン中の2.38 gの４−（１−メ
チル−５−ニトロインドール−３−イルメチル）−３−
メトキシ安息香酸〔実施例１、製法段階 a1)〕、1.48 g
の２，４，５−トリクロロフェノールおよび1.0 g の４
−ジメチルアミノピリジンの混合物に添加する。この反
応混合物を室温で15時間攪拌し、次いで濾過する。濾液
を50°において真空中での蒸発により濃縮し、残渣を40
0 mlのクロロホルムに加熱下で溶解させる。有機相を室
温で50 ml の２Ｎ塩酸と50 ml の水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、溶液を11トルの下で40°にて濃縮
して乾固せしめる。残渣を350 g のシリカゲル上でのク
ロマトグラフィーにより精製する（溶離液：ジクロロメ
タン）。こうして得られた３−メトキシ−４−（１−メ
チル−５−ニトロインドール−３−イルメチル）安息香
酸２，４，５−トリクロロフェニルエステルを50 ml の
エーテル中に懸濁し、そして濾過により単離する。収率
67％。m.p. 235-236°の黄色結晶。

【００４０】製法段階 a) ：0.4 g のパラジウム／炭素
触媒（10％）の添加後、60 ml のテトラヒドロフラン中
の1.04 gの３−メトキシ−４−（１−メチル−５−ニト
ロインドール−３−イルメチル）安息香酸２，４，５−
トリクロロフェニルエステル、0.6 g のジシクロペンチ
ルジカーボネートおよび1.0 g の１，２−ジクロロベン
ゼンの懸濁液を室温にて25時間水素化する。更に0.8 g
の触媒と0.5 g の１，２−ジクロロベンゼンを添加し、
該バッチを更に45時間水素化する。触媒を除去するため
に混合物を濾過し、次いで残渣を50 ml のテトラヒドロ
フランで洗浄する。濾液を真空中での蒸発により濃縮し
て乾固せしめ、残渣を100 mlの石油エーテルで粉砕し、
濾過により単離し、MPLCカラムを使った190 g のシリカ
ゲル上でのクロマトグラフィーにより精製する（溶離
液：ジクロロメタン）。得られた４−〔５−（シクロペ
ンチルオキシカルボニルアミノ）−１−メチルインドー
ル−３−イルメチル〕−３−メトキシ安息香酸２，４，
５−トリクロロフェニルエステルをエーテル／石油エー
テルから再結晶する。収率35％。m.p. 134-136°の無色
結晶。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 69/96 Ｚ 9279−4Ｈ

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式Ｉの化合物： 【化１】 （上式中、Ｒは直鎖Ｃ₂ −Ｃ₄ アルカ−１−エン−１−
   イルである）またはその塩の製造方法であって、 a) 式IVの化合物： 【化２】 （上式中、Ｘ₂ は 【化３】 である）を、ワンポット操作において、即ち中間体を単
   離せずに、還元し、そして同時に式Ｖの化合物： 【化４】 によりＮ−アシル化し；そして b) こうして得られた式VIa の化合物： 【化５】 を式VIb の化合物： 【化６】 またはその塩と反応させることを含んで成る方法。
2. 【請求項２】 請求項１において出発物質として使用す
   る式IVの化合物の製造方法であって、 a1) 式IIのエステル： 【化７】 （上式中、Ｘ₁ はエーテル化されたヒドロキシである）
   を加水分解し；そして a2) こうして得られた式III のカルボン酸： 【化８】 において、次の式の化合物： 【化９】 との反応によりカルボキシ基を活性化することを含んで
   成る、請求項１に記載の方法。
3. 【請求項３】 請求項１において出発物質として使用す
   る式IVの化合物の製造方法であって、 1) 式IIIaの化合物： 【化１０】 において、次の式の化合物： 【化１１】 との反応によりカルボキシ基を活性化し；そして 2) こうして得られた式IIIbの化合物： 【化１２】 （上式中、Ｘ₂ は 【化１３】 である）をハロゲン化し；そして 3) こうして得られた式IIIcの化合物： 【化１４】 （上式中、Hal はハロゲンであり、そしてＸ₂ は式IIIb
   のもとで定義した通りである）を、式IIIdの化合物： 【化１５】 と反応させることを含んで成る、請求項１に記載の方
   法。
4. 【請求項４】 式VIa の化合物による式VIb のＮ−アシ
   ル化〔製法段階b)〕が、１，８−ジアザビシクロ〔５．
   ４．０〕ウンデカ−７−エン、１，５−ジアザビシクロ
   〔４．３．０〕ノナ−５−エン、アルカリ金属アルコラ
   ートおよび水酸化ベンジルトリメチルアンモニウムから
   成る群から選択された塩基の存在下で行われる、請求項
   １〜３のいずれか一項に記載の方法。
5. 【請求項５】 式VIa の化合物による式VIb のＮ−アシ
   ル化〔製法段階b)〕が、１，８−ジアザビシクロ〔５．
   ４．０〕ウンデカ−７−エンの存在下で行われる、請求
   項４に記載の方法。
6. 【請求項６】 Ｒがビニルである式Ｉの化合物またはそ
   の塩が製造される、請求項１〜５のいずれか一項に記載
   の方法。
7. 【請求項７】 ジシクロペンチルジカーボネート。
8. 【請求項８】 シクロペンチルオキシカルボニル基を導
   入するためのアシル化剤として使われるジシクロペンチ
   ルジカーボネート。