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2138C3_ 五、發明説明（1 ) 本發明乃有關化合物（I )或其鹽之新穎製法，

ο ο人

(請先閲汸背面之注念事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式中R係直鍵C2 -C4 -1-烯-1-基者，其新穎開始物質 及其應用。 化合物I及其藥理許可鹽具有價值的藥理活性，尤其 是對於白三稀（leucotrienes)有顯箸的抗性。 例如在活體外，約0 . 0 0 1至約1徹莫耳/升之濃度， 對於因白三烯D 4 ( L T D 4 )引起的平滑肌收縮有抑制作用 此作用卽所謂的L T D 4抗性.可實驗證實，例如自體 重300至400克的天竺鼠切取一段回腸，預先在381之泰 勒氏溶液中之器官浴中孕靑，並通以95%氣和5¾二氣化 碳之混合氣，吊著1克的重物，利用合成的白三烯D4 (呈鉀鹽形式）引起收縮，記錄等張力之收縮。經2分 鐘預孕育後，測定試驗化合物之I C ,亦即抑制5 0 %收 縮之濃度。 化合物I及其藥理許可鹽在活體内亦具極佳的作用。 例如在標準的天竺鼠枝氣管收縮試驗中，施以含約 0 . 0 0 0 0 1至約1 %重量試驗化合物之噴霧溶液有顯著的 L T D 4抗性。在此試法中，以1 . 4克/仟克的胺基甲酸酯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公梦） 81.9.20,000

A6 BG 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 五、發明説明（2 ) 經腹膜内注人，使體重400至700克的雄性天竺鼠麻醉， 在頸靜脈中插入聚乙烯套管。另一支聚乙烯套管引入氣 管中。在食管中亦插入套管，連接著”斯達漢”（Statham) 壓力換能器，以記錄食管中之壓力。將天竺鼠放入氣密 的壓力克玻璃箱中，該箱連接箸”法萊斯管"（Fleische tube, No.OOO)和換能器（Validyne transducer MP 45 -1 )。此項組合用來測量流連。實驗的天竺鼠經外科處 理後，放置一段時間，使肺功能安定。然後依下列方式 服用試驗化合物。使實驗天竺鼠曝露於1 試驗化合物之 噴霧溶液或對照用之蒸餾水1分鐘。利用超音波噴霧裝 置（Μ ο n a g h a η 6 7 7型丨使所有的試驗化合物以1至8徹米 ,主要為了微米之顆粒大小霧化而被吸入。使剛製備之 水溶液及D M S 0 (二甲基亞ft® )/水混合液由線上藥瓶引 入噴霧裝置中。所得之噴霧裝於65毫升玻璃箱中，經由 套管連接實驗天竺鼠之食管。吸入藥物後，又利用另一 超音波噴霧裝置（亦即Μ ο n a g h a η 6 7 0型）經相同的玻璃 箱使天竺鼠吸入0.3撤克/升LTD4兩分鐘。吸入LTD4 第3分鐘，讀出柔量的下降，比較三雙實驗天竺鼠之平 均值和三隻對照天竺鼠之平均值，依下式計算柔量的抑 制率: (100 -試驗柔量）x 100 抑制率=1 〇 () - - 1 0 0 -對照柔量 <請先閲¾背面之注念事項再塡寫本頁) ----裝—-----訂------.li 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公笼） 81.9.20,000 2138C^

A6 BG ，以 殊 之炎許來肺 操産 率後 特 起發理用性 易終 制然 為 引及藥如阻 容最 抑， 頗 所敏其例梗 ，得 的豸 點 烯過及，及 程而 度 π 此 三在 I分熱 製， 濃Dfl, 白烯物成草 的體 種 1 久 抗三合性乾 宜間 每為 持 對白化活， 便中 錄標 效 能。，.之喘 率的 記座 藥 鹽候此中氣 産定 ，縱 之 可擻因劑指 高安 度 ， 鹽。許該 α 敏尤 出不 濃 f 。可要理除色過，性展生 分1®S 許重藥消角抗病變發産 ¥ 對 t' ο 成5ΙΙΓ理為其或的為疾維們免 ， 性 π 定藥頗及輕要做和纖我避 ·.原 }活7 測其上1減重來候性，能 下還 3 農 ( 的 Γ 析及療物可演用徵腫討都 如IV 明 同為分I治合，扮可的囊探大 程物 説 不準歸物在化候中如敏含入且 製合 Μ驗標回合且是徵程例過包深而 穎化 4. 試座型化而於有過鹽療，經，，新使 五 横線 ， 所的可治病 作物a)

x2 3 Η c ο (請先閱边背面之注念事項再填寫本頁) 經濟部中央標準馬員工消費合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 213ΒΓ. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（4 或

CI

Cl (IVC), 行 進 V 物 合 化 以 接 直 就 瞪 5D 間 中 隹 離 分 不 即 亦 法’ 鍋化 單醛 依N-

ο 化 得 所 使 b

應 反 2

b) (VI 之酸之 化碩基 醯二羰 N : 氣 及V戊 原劑環 還化入 為醯引 因關為 ，有做 利亦如 有明例 別發 ， 特本用 a)是應 驟於及 步。法 是高製 的的其 異奇 ， 驚出酯 人均戊 令率環 産二 戊 環 .酸N 甲N, 鹵如 由例 乃 ， 法胺 製烷 之三 酯如 。戊 ， 驟環胺 步二在 程酸 ， 製碩酯 該二戊 及：環 用 V 酸 應質甲 之物氯 劑始如 化開 ， 醯 酯 二 -,~|· -----裝------訂------^ (請先閲龙背面之注念事項再塡寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 21Β8Γ.3

Afi ΒΓ. 五、發明説明（5 ) 甲基-N-十八烷胺之存在下，利用無機鹼，如鹼金屬氫 氣化物，例如氫氣化鈉反應。此反應較佳為在惰性溶劑 ,亦即不參與反應之溶劑中進行。 此外，化合物IV及VI a具有利的可結晶性，故不需另 做純製，例如層析等操作。 做為開始物質之化合物IV之製法如下： a 1 )使醋ϋ水解，

och3

式中之羧基以下列化合物反應而活化， ------------------{ -----裝—-----tr------.!i (請先閲龙背面之注念事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 2138ε

Af; BG 五、發明説明（6 ) 利用本新穎製程（a 1 , a 2 , a及b )有令人驚奇的優點 ,例如全産率高，而且不必分離容易分解之胺基中間體 ,故可省略昂貴的純製步驟。 化合物IV之製法亦可如下： 1 )使化合物瓜a OCH,

COOH (nia) 式中之羧基以前述之化合物Wd, IVe或IVf活化；及 2 )使所得化合物in b鹵化， OCH,

COX, anb),

式中χ2傜前述之rva, ivb或rvc;及 3 )使所得之化合物in C OCH, Ha!- CH.

COX, (IIIc), ----------------i A ----裝------.玎------壤 (請毛閲¾背面之注*.事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 素 鹵 傺 a Η 中 ， 式應 '-反 述 所 中 b 1 式 如 d I 物 合 化 和 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 五、發明説明（7 )

A6 BG 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 在本發明之範圍内，若R基含有兩個以上的磺原子， 則可呈（E )或（Z )構型，於是化合物I可呈立體異構物之 形式，例如純非對映異構物或非對映異構物混合物之形 式。式中R具立體化學構型之化合物I為本發明範圍中 較佳之産物。 化合物I之鹽尤指藥理許可鹽，如加酸鹽，例如衍生 自強無機酸，如礦物酸，例如硫酸，磷酸或氫鹵酸，強 有機羧酸，如低级烷羧酸，例如醋酸，如不飽和或飽和 二羧酸，如丙二酸，順丁烯二酸，反丁烯二酸，或羥羧 酸，如酒石酸或檸樣酸，如低级烷磺酸或未被取代或被 取代之苯磺酸，如甲磺酸或對-甲苯磺酸；或加鹾鹽， 如對應之齡金屬或鹸土金颶鹽，例如鈉、鉀或鎂鹽，藥 理許可之過渡金屬鹽，如鋅鹽或銅鹽；或和氨或有機胺 ，如環胺，例如單-、雙-或三-低级烷胺，如羥低级烷 胺例如單-、雙-或三-羥低级烷胺，羥低级烷低级烷胺 或多羥低级烷胺所形成的鹽。環胺例如是嗎啉，硫嗎啉 ,哌啶或吡咯烷。合適的單低级烷胺，如乙胺及第三丁 胺，合適的二低级烷胺如二乙胺，二異丙胺，而合適的 三低级烷胺如三甲胺及三乙胺。對應之羥低級烷胺如單 ------------------< ----裝------.玎------¾. (請也間¾背面之注6事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A 6 ΒΓ. 五、發明説明（8 ) 雙-及三-乙醇胺；羥低级烷胺例如Η, N-二甲胺乙醇 及Ν , Ν -二乙胺乙醇；合適的多羥低级烷胺例如葡糖胺 。例如為分離或純製自由化合物I及其藥理許可鹽，可 先製得藥理不許可鹽。 若無特別註明，則本鵁中以’'低级”形容基及化合物時 ,表示含至C7 ,尤指至C4。 直鍵C2 -C4 -1-稀_1_基有乙稀基，（Ζ> -丙稀-1-基， (Ε)-丙烯-1-基，（Ζ)-丁 -卜烯-1-基或（Ε)-丁 -卜烯-1- 基C, 較佳的本發明化合物化為式中R俗乙烯基，（Ζ )-丙烯 -1 -基或（Ε > -丙烯-1 -基之化合物I及其鹽。 尤佳的本發明化合物為式中R偽乙烯基或（Ζ )-丙烯-1 -基之化合物I及其鹽 特佳的本發明化合物為式中R傜乙烯基之化合物I及 其鹽。 本文中之反應可不在或通常在合適溶劑或稀釋劑或其 混合物中進行，必要時，冷卻，在室溫或加熱，例如在 -80=〇至反應介質沸騰之溫度，較佳為約-20t至約+150 r ,及必要時，在密閉容器中，於壓力下，及在惰性氣 體及/或在無水條件下進行。特別有利的反應條件如實 施例中所述。 本文中用於製造化合物及其鹽之開始物質為己知，或 可依己知方法，例如按照下述方法製備之。 -1 0 - 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公變） 81.9,20,000 ------------------f -----裝------訂------缓 (請"閲龙背面之注念事項再塡寫本頁) Αβ 叫㈡ __ 五、發明説明（9 ) {請先閲請背面之注念事項再塡寫本頁) 前面對於化合物I之鹽的詋明亦適用於本文中開始物 質之鹽。. Μ稈步驟a 1 ): 醚化羥基Xi尤指低级烷氧基，如甲氣基。 酯之水解可依已知方法，例如在鹺劑或酸劑，如無機 酸之存在下進行。合適的酸例如是硫酸，磷酸或氫鹵酸 ，或強有機羧酸，如未被取代或被取代，如鹵取代之 Ci - 4烷羧酸，例如醋酸。合適的驗例如鹼金屬氫氣 化物，氫化物，胺化物，醇鹽，碩酸鹽，三苯甲基化物 ，二低级烷胺化物，胺烷胺化物或低級烷胺化物；葉胺 ，低级烷胺，鹼性雜環，氫氣化銨及硪環胺。具體的例 子有氫氧化鋰，氫化鋰及胺化鋰，氫氧化鈉，氫化鈉及 胺化納，第三丁醇鉀，碳酸銀或鉀，三苯甲鋰，三丙胺 化鋰，3 -(胺丙基）胺化鉀，雙（三甲矽）胺化鉀，二 甲胺萊，雙-或三-乙胺及乙基雙異丙胺，N -甲基昵啶， 毗啶，氫氣化苄三甲銨，1， 5 -二吖雙環並〔4 . 3 · 0〕壬 -5 -烯（DBN)及 1, 8 -二吖雙環並[5.4.0] Η---7 -烯 (D B U ) 〇 此項水解較佳為利用氫氧化鋰。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 所用溶劑尤指惰性溶劑，亦即不參與反應之溶劑.或 其混合物，如_ ,例如四氫呋喃或二鸣烷，醇，如低级 烷醇，例如甲醇，乙醇或異丙醇，或水。 Μ稈步驟a 2 > : -1 ]- 81.9.20,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐）

At； BC 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（l〇)ο 較佳為引入基X 2 = ——O-N^) (IVa) ,使羧基活化 Ο 〇 化合物I之羧基之活化乃在縮合劑存在下，和對應之 羥基化合物，亦即前述化合物IVd, IVe或IVf反應。 合適的縮合劑例如是硪化二亞胺，如二乙基-或二環 己基-磺化二亞胺，或若在反應中用2, 4, 5 -三氣酚， 則亦可為鹼，如二低级烷胺吡啶，例如二甲胺吡啶。 此反應較佳為在醚，如四氫呋喃或二鸣烷，鹵化烴， 如氣仿或四氮化碩，酯，如醋酸乙酷，或醯胺，如二甲 基甲醯胺中進行。 靱稈步驟a ): 此項還是在活化羧基存在下，利用氫化劑促進硝基之 還原。合適的還原法尤其是在氫化觸媒如”林達勒觸媒’ (Lindlar's Catalyst)或耙/炭存在下，以氫氣進行氫 化。 利用化合物V之N -醯化不必利用會幫肋Μ -醯化之鹼。 所用溶劑例如是_，如四氫呋喃，醯胺，如二甲基甲 醯胺，或酯，如醋酸乙酯。 Μ稈步驟h ): 形成碳醯胺之反應例如是在促進縮合的鹼存在下進行 。合適的齡例如是1 , 8 -二卩丫雙環並〔5 . 4 . 0〕十一 -7 - -12- 本紙張;^度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20 000 ------------------1 -----裝-------訂------線 (請也閲-脊面之注念事項再塡寫本頁) A6 Β(ϊ

經濟部中央標準局員工消費合作?i印製 烯 (DBU ), 1 . 5 - 二 雙 環.， 並 [4 .3 .0 ]壬- 5 - 烯 IDBN ), 驗 金 屬 醇 鹽 » 如 甲 醇 鈉 或 第 三 丁 醇 鉀 ， 氫 氧 化 苄 三 甲 銨 ( Tr it on B ) 或強鹼栏 巨胺， 如二低級烷胺吡啶， 例$1 ] 二 甲 胺 吡 啶 〇 較 佳 為 以 D B U為鹼。 所 用 的 溶 劑 例 如 是 醚 如 四 氫 呋 喃 1 合 適 的 腈 » 如 乙 腈 t m 胺 » 如 二 甲 基 甲 m 胺 » 或 鹵 化 烴 t 如 四 氯 化 碩 〇 製 稃 步 驟 1 ) 羧 酸 之 活 化 較 佳 為 依 製 程 步 驟 a 2 )所述的方法進行。 m 直 步 驟 2) : 鹵 化 可 依 己 知 方 法 i 例 如 利 用 N- 齒 琥 珀 醯 亞 胺 ， 如 N- 溴 琥 珀 醯 亞 胺 進 行 之 〇 所 用 溶 劑 例 如 是 鹵 化 烴 > 如 四 氯 化 磺 〇 農 步 驟 3 ) : 利. 用 ψ 鹵 I c使吲卩$衍生物m d烷 化 可 依 己 知 方 法 » 例 如 在 磺 酸 銀 存 在 下 » 採 用 例 如 甲 苯 為 溶 劑 進 行 之 〇 本 發 明 亦 有 關 直 接 以 製 程 任 一 階 段 所 得 之 中 間 體 為 開 始 物 質 * 而 進 行 其 餘 步 驟 > 或 開 始 物 質 呈 衍 生 物 或 鹽 之 形 式 t 尤 其 是 在 反 應 條 件 下 現 場 形 成 之 體 % 〇 Η 以 非 限 制 本 發 明 範 圍 之 實 施 例 說 明 〇 例 中 溫 度 以 攝 氏 °C 表 示 〇 例 1 ( m 稃 步 驟 Jl) 在 室 溫 及 氬 氣 下 1 於 10 .0 克 4- C 5 - ( 環 戊 氣 羰 胺 ) - 1 - .甲 基 吲 -3 -基甲基〕 - 3- 甲 氯 苯 酸 N - 琥 珀 酿 亞 胺 酯 和 -13- 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公笼） 81.9.20,000 -----------------1 ------裝I —----tr (請先閲功背面之注念事項再塡.其本頁) ί.广， ΒΓ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（12 ). 4.1克2 -乙烯氧苯磺醒胺/150毫升乙腈懸浮液中，既拌 加入9.0毫升1, 8 -二吖雙環並〔5.4.0〕十一 -7-烯（DBU) 。在室溫攪拌所得溶液1 . 5小時後，以9 0毫升1 N氳氯酸 (pH 4)酸化。在10Ί0及11陶爾蒸餾除去乙腈。以2X250 毫升醋酸乙酯萃取水懸浮液。收集有機相，以2 X 5 0毫 升，2X50毫升鹽水洗，以硫酸鎂乾燥，在40¾及11陶 爾蒸發濃縮。使殘餘物在5 0 0克矽膠急驟層析，以己烷 /醋酸乙酯/乙腈15/5/3洗提。由甲醇中再結晶，得2-乙烯氧苯磺酸N-〔4- (5 -環戊氣羰胺-1-甲基吲呤-3-基 甲基）-3 -甲氧苯醯〕醯胺。産率61%,為白色結晶， 熔點 1 8 5 - 1 8 8 C。 開始物質之製法如下： 製程步驟al):在3.7升四氫呋喃及700毫升甲醇中加熱 溶解367.0克3 -甲氣-4- ( 1-甲基-5-硝基吲- 3-基甲基 )苯酸甲酯。冷卻所得溶液至室溫，攪拌加入1 5 5 . 0克 氫氣化鋰單水合物/ 1 . 3升水溶液。加人1 . 0升甲醇使所 得懸浮液溶解。在室溫攪拌所得混濁褐色溶液1 5小時， 加入活性炭，過濾。在4010及真空蒸發橙色濾液，使殘 似物溶於2 . 0升水中。在水溶液中加入3 5 0毫升3 7 %氫氯 酸，過濾析出之結晶。使殘餘物懸浮於1 . 5升水中，過 滹。以5 0 0毫升甲醇洗殘餘物，在0 . 0 1陶爾及5 0 1C乾燥 1 5小時。得4 - ( 1 -甲基-5 -硝基Β引Ρ朵-3 -基甲基）-3 -甲 氣苯酸，熔點263-265 °C。産率99%。 -1 4- -裝——----#------{ (請;1閲-背面之注念事項再塡寫本茛) 本紙張尺·度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公發） 81.9.20,000 213BC9

A6 EG 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（13) 製稈步驟a 2 ): 在氪氣下，攪拌加熱340.0克4- (1-甲基-5-硝基吲吟 -3 -基甲基）-3 -甲氧苯酸/ 1 2 . 0升四氫呋喃懸浮液至沸 點。冷卻所得溶液至室溫，掇拌加入1 2 3 . 0克N -羥琥珀 醯亞胺及238.0克Ν, Ν’-二環己基硝化二亞胺。在室溫 攪拌所得懸浮液1 5小時，過濾。以2 0 0毫升四氫呋喃洗 殘餘之（Ν , Η ’ -二環己脲），收集濾液，在4 0 1C真空蒸 發至乾固。使黃色結晶殘餘物懸浮於2 . 0升醋酸乙酯， 在5 0 f放置懸浮液1 5小時，過濾。以2 0 0毫升醋酸乙酯 洗殘餘物，得3 -甲氧-4 - ( 1 -甲基-5 -硝基吲Βί - 3 -基甲 基）苯酸Ν -琥珀醯亞胺，熔點204-20810,為黃色結晶 ，産率95%。 製稈步驟a ) ·· 在87. 5克3 -甲氧-4- ( 1-甲基-5-硝基吲B朵-3-基甲基 )苯酸N -琥珀醯亞胺及70.0克二磺酸二環戊醯/1.2升 四氫呋喃溶液中加入5 . 0克1 0 %把/炭後，於室溫及常 壓氫化4小時後，氫氣停止吸收。經矽藻土 （ H y f 1 〇 super Cel)層過濾除去觸媒。然後以200毫升四氫呋喃 洗殘餘物。在4 0 1C及1 1陶爾蒸發濃縮濾液。使殘餘灰色 結晶懸浮於2 0 0毫升二乙醚中。抽吸過濾懸浮液，以1 〇 0 毫升二乙醚洗殘餘物，在40C及0.0]陶爾號乾燥15小時 ，得4 -〔 5 -(環戊氧羰胺）-1 -甲基吲呤-3 -基甲基]-3 -甲氧苯酸N -琥珀醯亞胺，熔點1 9 0 - ] 9 3 °C ,産率9 3 %。 -15- 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20 000 ------------------{ ----裝-------訂------ (請先閲^背面之注念事項再塡寫本頁) 213 A6 ΒΓ) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 五、發明説明（14 ) 二磺酸二琛戊酯之製法： 在547.0克氛甲酸環戊酯及1.0毫升N, N-二甲基十八 烷胺/4.0升二氮甲烷溶液中滴入132.0克氫氣化鈉/ 2.0升水溶液歴30分鐘，同時迅速攪拌。然後在20-25¾ 攪拌混合物20分鐘。分離水相，以700毫升二氯甲烷萃 取。收集有機相，以1 . 0升水洗，以氯化鈣乾燥，在3 0 C真空濃縮至乾固使殘餘褐色液體在閃蒸裝置（石墨擦 具，葉輪泵）蒸餾。得二碩酸二環戊酯，為無色液體。 沸點80<〇/0.01陶爾，産率84%。7}1-»^1?(200 忖1^，〇〇(：13/: ^(ppb)=5.2(m. 2H) ； 1.5-2.0 (n, 16H) 〇 3 -甲氣-4- (1-甲基-5 -硝基吲B朵-3-基甲基）苯酸N- 琥珀醯亞胺酯（製程步驟a2)之另一製法如下： 靱稈步驟1 ): 在氫氣下，於3. 93克3 -甲氧-4-甲苯酸/100毫升四氫 呋喃溶液中攪拌加2 . 9克N -羥琥珀醯亞胺及5 . 6克二環己 基磺化二胺。在室溫掇拌混合物1 8小時。過濾白色懸浮 液，然後以40毫升四氫呋喃洗。在401C及11陶爾蒸發濃 縮濾液至乾固。在3 0毫升熱醋酸乙酯溶解殘餘物。冷卻 溶液後，加入1 0毫升醚，結晶析出3 -甲氣-4 -甲苯酸N -琥珀醯亞胺酯，産率75.2%,為白色結晶，熔點134-135亡 〇 開始化合物之製法例如如下： 在300毫升甲醇中溶解36.0克3 -甲氣-4 -甲苯酸甲酯。 在所得溶液中滴入2 . 5毫升3 0 %氫氧化鈉溶液。在室溫 -16- -裝——----.ΤΓ (請先閲为背面之注念事項再瑣努本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公货） 81.9.20,000

Afi B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（I5 ) m拌混合物1 6小時，在4 0 °C 3小時，在5 0 υ及1 1陶爾蒸 發濃縮.，使殘餘物溶於5 0 0毫升水，以濃氳氣酸使溶液 酸化至ρ Η 1。過濾析出之白色結晶，以4 0毫升水洗，在 9 0 及0 . 1陶爾乾燥1 5小時，得3 -甲氣-4 -甲苯酸，熔點 157-158^0,産率 9696。 勒稈步驟2 : 在室溫氮氣下，14.05克3 -甲氣-4-甲苯酸N -琥珀醯亞 胺酯/160毫升四氯甲烷懸浮液中，攪拌加入10.95克N-溴琥珀醯亞胺及0 . 5克偁氮異丁腈（A I B N) c加熱回流混 合物2 4小時，冷卻至室溫，過濾。在5 0 t及1 1陶爾號蒸 發濃縮濾液。使殘餘物由100毫升醋酸乙酯及200毫升己 院混合物中結晶，得4 -溴甲基-3 -甲氣苯酸H -琥珀醯亞 胺酯.熔點124-1251，為黃棕色結晶，産率74.8%。 製稈步驟3 ): 在氬氣下，於100毫升甲苯中懸浮箸2.85克N -甲基- 5-硝基吲呤及7 . 5克碩酸銀。加熱回流懸浮液1 8小時後， 冷卻至55f ,攪拌滴入5. 4克4-溴甲基-3-甲氣苯酸N-琥 拍醯亞胺酯。在5 5 - 6 0 攪拌混合物5天，冷卻至室溫 ，過濾.，然後以3 0毫升洗殘留物。在5 0 1C及1 ]陶爾蒸發 濃縮濾液。在1 0 0 0克矽膠中壓液相層析殘餘物，以醋酸 乙酯/己烷3 : 2洗提：，使所得3 -甲氧-4 - ( 1 -甲基-5 -硝 基吲P朵-3-基甲基）苯酸N -琥珀醯亞胺酯由醋酸乙酯中 再結晶，産率3 7 % ,為黃色結晶，熔點2 1 5 - 2 1 6它c, -]7 - (諳先閲"背面之注念事項再塡寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公發） 81.9.20,000

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（16) 例P, f剪稈步驟b )] 仿例1 ,由4 - [ 5 -(環戊氧羰胺）-甲基P引P朵-3 -基甲 基]-3 -甲氧苯酸2, 4, 5 -三氯苯酯和2 -乙烯氧苯磺醯 胺，可得2 -乙烯氣苯酸N-〔 4- (5 -環戊氣羰胺-1-甲基 P引II朵-3 -基甲基）-3 -甲氧苯醯〕醯胺，産率6 2 % 開始物質之製法如下： 勒稃步驟a2 : 在氮氣下，於2. 38克4- (1-甲基-5-硝基吲卩$ - 3-基甲 基）-3 -甲氧苯酸（例1 ,製程步驟al) , 1.48克2. 4 ,5 -三氛酚及1.0克4 -二甲胺吡啶/140毫升四氫呋喃混 合物中攪拌加入6 6克二環己基碳化亞胺。在室溫攪拌 反應混合物1 5小時後，過濾。在5 0它真空蒸發濃縮濾液 ，在4 0 0毫升氣仿中加熱溶解殘餘物。在室溫以5 0毫升 氫氛酸和50毫升水洗有機相，以硫酸鎂乾燥，在4010及 1 1陶爾濃縮溶液至乾固。在3 5 0克矽膠層析殘餘物，以 二氛甲烷洗提。使所得3 -甲氣-4 - ( 1 -甲基-5 -硝基吲H呆 -3 -基甲基）苯酸2 , 4 , 5 -三氣苯酯懸浮於5 0毫升醚， 過濾分離.為黃色結晶，熔點235-236TC,産率67%。 製程步驟a ): 在1.04克3 -甲氧-4- ( 1-甲基-5-硝基吲卩$ - 3-基甲基 )苯酸-2, 4, 5 -三氯苯酯，0.6克二碳酸二環戊酯及 1.0克1, 2 -二氛苯/60毫升四氫呋喃懸浮液中加入0.4 克1 0 %钯/炭後，在室溫氫化2 5小時。又加入0 . 8克觸 _ 1 8 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 (諳先間洁背面之注念事項再塡寫本頁) ---------訂------；

Ah η 4 _ΒΠ I i 五、發明説明（17) 媒及0 . 5克1 , 2 -二氮苯，又氫化4 5小時c.過濾混合物除 去觸媒，然後以5 0毫升四氫呋喃洗殘留物。真空蒸發濃 縮濾液至乾固，以100毫升石油_碾製殘餘物，過濾分 離，在190克矽膠中壓液相層析，以二氯甲烷洗提。使 所得4 -〔 5 -(環戊氣羰胺）-1 -甲基吲卩朵-3 -基甲基〕-3 -甲氣苯酸2, 4, 5 -三氯苯酯由乙醚/石油醚中再結晶 。産率35%,無色結晶，熔點134-136TC。 -----------------i ----裝------.玎------^ {請先閲¾背面之注&事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000

Claims (1)

1. A7 B7 C7 第 811084 LAjg ·τ Λο d Λ a 1_ r--—η 8· V號「/與代釣两丨哚之 82年8月你正） 2V诚· 1 . 一種化合物（I )或其鹽之製法

   ΟΑ Q

   OR s o:N.H

   e (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 1 -烯-1 -基） (式中R係直鐽C 2 a )使化合物還原，

   X2 〇 〇 (IV)， (式中X 2傺 一Ο-N^lava), —O-N^j^jj (IVb) Ο Ο Cl 或 Cl (IVC) 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 依單鍋法，亦即不分離中間體，就直接以化合物M進 行N-醛化， 及 (V)； -20- 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） ’Λ Α7 Β7 C7 D7 六、申請專利範圍 b >使所得化合物（VI a)和化合物CVI b)或其鹽反 庇

   (VIb) 一種作為申請專利範園第1項起始物之化合物（IV)之 製法，、 ch3 〇a 又 ^ Αγ2 (IV),

   och3 其中 al )使酯【I)水解，

   Χι (Π) (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) -裝. 訂. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 a2)使所得羧酸U)

   本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 21·诚· A7 B7 C7 D7 六、申請專利範圍 9 οΗ-Ο —N^JOVd), Η-Ο —Ν:Ο Ο 3.—種作為申誚專利範圍第1項起始物化合物（IV)之製

   CI (IVe)或 H-0—ci (IVf). Cl 法 其

   x2 \—/ (IV (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 丨裝_ 1 >使化合物UK a) OCH3 Η3〇~ιΊΐ (nia) Ιϊϊ^Ι—COOH

   式中 羧基以化合物αν d), αν e)或αν f)活化： ο ο lH-0-N^SaVd), Η-Ο-Ν^ Ο 〇 ,及 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2 )使所得化合物CM b)囪化， j 〇CH3 I (fflb), / S^JL-cox2 ί . 式中 X 2 傜基UV a). (IV b)或（IV c) -22- 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） Α7 Β7 C7 D7

   (IVb) 及 Cl 六、申請專利範圍 Ο Ο X —Ο - N I (IVa),— Ο C! Cl (IVc), 3)使所得之化合物cm c) (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁)

   (ΠΙΟ, cox2 '~α 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (式中H a 1傜鹵素，X 2如式（m b)中所述），和化合物 Cl d攸應； o2n (Hid). CH, 丨.根據申請專利範園第1項之製法，其中化 合物（VI b)以化合物(VI a)進行N -醛化（製程步驟b )之操 作偽在鹼，選自1. 8 -二吖雙璟並[5.4.0]十一-7 -烯 V- ,1, 5-二吖雙環並[4.3.0]壬-5-烯，鹼金屬醇鹽及 氫氣化苄三甲銨之存在下進行。 根據申請專利範圍第4項之製法，其中化合物CVI b)以 23 未紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 2l3bi· A7 B7 C7 D7 六、申請專利範圍 化合物（VI 9進行Η -醯化（製程步驟b )之操作俱在1 . 8 -二吖雙環並[5.4.0]-)---7 -烯存在下進行。 6. 根據申請專利範圍第1項之製法，産物為式中r係乙 烯基或其鹽的化合物（I)。 7. 二硪酸二環戊酯..icx。又人⑺·， 8. 根據申謫專利範圍第7項之二硪酸二琛戊酯，偽做為 引入琢戊氧羰基之醛化劑。 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 丨裝· 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐）