JPS6242985A - β―ラクタム系抗生物質中間体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は１−カルバ（１−デチア）−３−セフェム−４
−カルボン酸、およびその誘導体の合成プロセス、並び
にそのプロセスにおける、価値ある新規な中間体に関す
るものである。さらにｆｌ’１くは、本発明は、１−カ
ルバ（１−デチア）−３−セフェム−４−カルボン酸の
合成に用いるキラルプロセス、−並びに、そのキラルプ
ロセスにおいて有用ηｆ】−置換−３β−（４（Ｓ）−
アリールオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４β
−スチリル（又は置換スチリル）アゼチジン−２−オン
中間体に関するものである。本発明は、他のβ−ラクタ
ム抗生物質の合成に有用な関連化合物である４−置換３
β−（４（Ｓ）−アリールオキサゾリジン−２−オン−
３−イル）アゼチジン−２−オン化合物を提供するもの
である。

■−カルバ（１−デチア）−３−セフェム−４−カルボ
ン酸Ｍ（ＵＩＪ、１−カルバセファロスポリン類と記載
する）は次式： で示される構造式の＝１．６−２項環系シスデノ・を有
している。

抗菌活性を有する１−カルバー３−セフェム−４−カル
ボン酸類の製造はＩ’：　Ｐ　１．４４７６中に記載さ
れている。この１−カルバセファ「７スポリ〉・類は、
これまで、天然起源（例えは微生物代謝物）から得られ
たことが４イかった。従ってこれらの有債ｆ、ｒ化合物
の全合成方法、特に、大規模ハ゛製造に適した全合成方
法は極めて望ましツいことである。

１−置換−３β−［４（Ｓ）−アリールオキサゾリジン
−２−オン−３−イル〕−４β−（２−アリ−ルビニル
）アー１２デシンー２−オン類は、ベンジルアミンと３
−アリニルアクロレイン（例えばシンナノ・アルデヒド
）（！：から生成したイミンと、４（Ｓ）−アリールオ
キサゾリジン−２−オン−３−イルアセデルハライドと
の環状イ・１加反応により製造される。望ましい中間体
である１−ベンジル−３β−（４（Ｓ）−フェニルオキ
サゾリジン−２−オン−３−イル）−４β−（３−メト
キシスチリル）アゼチジン−２−オンは以下に示すよう
に不斉的に変換され、１−カルバセファロスポリン類と
なる。最初に、４β−（３−メトキシスチリル）置換ア
ゼチジノンに水素添加を行って対応する４β−〔２−（
３−メトキシフェニル）エチル〕アゼチジノンを得、次
いで、これをＥ−ブチルアルコールの存在下、リチウム
−アンモニア還元に付し、３β−アミノ−４β−［２−
（５−メトキシシクロヘキサン−１，４−ジェニル）エ
チル〕アゼチジノンを得る。還元南生成物の３−アミノ
基を保護した後、このジエンを、オゾンを用いて酸化し
、そのβ−ケトエステルであるメチル５−Ｃ３β−（保
護アミン）アゼチジン−２−オン−４−イル〕−３−オ
キソペンタノエートを得る。このβ−ケトエステルにジ
アゾ基を導入して、４−ジアゾ−３−オキソペンタン酸
メチルエステルを得、これをロジウム（ＩＴ）を用いて
環化し、７β−保護アミノ−３−ヒドロキシ−１−カル
バセファロスポリン−４−カルボン酸メチルエステルヲ
得る。別法として、ジアゾβ−ケトメチルエステルをテ
トライソプロポキシドヂタニウムとベンジルアルコール
を用いてエステル交換反応を行４ｆい、より容易に除去
されるエステル（例えば、ジアゾβ−ケトベンジルエス
テル）を得る。この７−保護アミノ３−ヒドロキシ１−
力ルバセフγロスポリンを脱保護し、所望のカルボン酸
を用いてアシル化し、ジアゾメタンと反応させ、次にエ
ステルを除去して所望の７β−アシルアミノ−３−メト
キシ−１−カルバセファロスポリン−４−カルボン酸抗
生物質を得ることができる。

また、１−置換３β−（４，（Ｓ　）−丁リールオキサ
ゾリジンー２−オン−３−イル）−４β−置換アゼチジ
ン−２−オン類は、モノバクタノ、酸類のような単環系
β−ラクタム抗生物質の中間体として有用である。

本発明は１態様として、式（■）： 〔式中、Ａｒはフェニル、Ｃ１−０４アルキルフェニル
、ハロフェニル、Ｃｌ−０４アルコキシフエニル、ナフ
チル、チェニル、フリル、ベンゾチェニルまたはベンゾ
フリル、ｋはフェニル、Ｃ，−Ｃ４アルキルフェニル、
Ｃ１−Ｃ４アルコキシフェニルまたはハロフェニル、Ｙ
は、基：　−ＣｔＴ　＝　ＣＨ−または、−ＣＨ３−Ｃ
Ｈ２−、Ｒ’はフェニル、ｃ、−Ｃアルキルフェニル、
Ｃｌ−０４アルコキシフェニル、ハロフェニル、フリル
またはナフチルを表わす〕 で示される３β−（４（Ｓ）−アリールオキサゾリジン
−２−オン−３−イル）アゼチジン−２−オン中間体を
提供するものである。

Ａｒおよびｋがフェニルまたは置換フェニル、ｋ′がフ
ェニル、置換フェニルまたはフリルである式（Ｉ）で示
されるアゼチジノン類が好ましい。

このような好ましい化合物の例としては、１−ベンジル
−３β−［４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オ
ン−３−イルクー４β−スチルアゼチジン−２−オン、
１−ベンジル−３β−［４（Ｓｌ−フェニルオキサゾリ
ジン−２−オン−３−イル〕−４β−（３−メトキシス
チリル）アゼチジン−２−オンおよび１−ベンジル−３
β−Ｃ４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−
３−イル〕−４β−（２−（２−フリル）エチニル〕ア
ゼチジンー２−オンがある。

式（Ｉ）で示されるアゼチジノン類は、４（Ｓ）−アリ
ールオキサゾリジン−２−オン−３−イルアセチルハラ
イドを、ベンジルアミンと３−アリールアクロレインと
から生成したイミンとの環状付加反応に付すことにより
、得られる。この酸ノ＼ロゲン化物を系中でトリアルキ
ルアミンを用いて変換し、対応するホモキラルケトンを
得る。このホモキラルケトンとイミンとの環状付加反応
によりアゼチジノンを得る。別法として無水オキサゾリ
ジノン酢酸と無水トリフルオロ酢酸を用いるか、または
ホスホリルクロリドまたはホスホリルプロミドを用いて
、このホモキラルケトンを得ることができる。この環状
付加反応は、後述するように、１−カルバ（１−デチア
）セファロスポリン類製造に用いる本発明の不斉合成法
における重要な１段階である。

この環化で使用する４（Ｓ）−アリールオキサゾリジン
−２−オン−３−イルアセチルハライドは、式（ｌａ）
： 〔式中、Ａｒは式（Ｉ）における定義と同意義である〕 で示されるし一アリールグリシンを用いて得られる。こ
の合成方法は以下反応式で示される。

（ｌａ）−１−ａｌｋ−０−Ｃ−ＣＩ （２ａ）十ＢＨ３・（ＣｔＴ３）２Ｓ （Ｊ４０Ｈ （３ａ）−１’シ゛甲ル１ヴナ咲；つ【ム１１「」−制
式中、［ａ　ｌ　ｋ　Ｊはｃ、−ｃ４アルキル（例えは
、メチル、エチル、１１−プロピルおよび１−ブチル）
、Ｘはハロゲン、好ましくは塩素またｌｔ臭素、Ｘ′は
塩素、臭素、トリフルオロアセトキシ％式％） （式中、Ｘはハロゲンである） で示される基であり、Ａｒ７寸前の定義と同意義である
コ ４−アリールオキサゾリジノン（４ａ）の製造を行なう
には、まず、Ｌ−アリールグリシンをカルバメート（２
ａ）に転換する。Ｉ−−アリールクリシンを、その可溶
性の塩を生成するのに必要な量に少し７過剰ｆ．ｆＪａ
の塩基を用いて塩基性水溶液中に溶解する。

この溶液を約り℃〜約１０℃の間のｉ’ＡＳ度にまで冷
却し、攪拌しながら、非−化学量論量のハロホルメート
を数回に分けて加える。塩基を追加してＩ・〜アリール
グリシンを再び溶解し、攪拌しｆ．ｆがららハロポルメ
−１−を再び、分割し７て加える、化学量論（Ｕより過
剰のハ「１ホルメートが加えられ、カルバメートの４１
，成が完了するまで冷却ドにこのプＤセスを繰り返τ１
゛−ｏ　この反応（、：ｔ．できるだけ迅速に行ξｆう
のが好ましい。アルカリ金１４水酸化物の、Ｊ：うηｆ
塩基（例えは、水酸化すｌ−　１）ラムおよび゛水酸化
カリウム）が好ましい。３Ｎ水酸化ナトリウノ、を使用
するのが好ましい１３　この反応混合物を酸性にし、沈
殿したカルバメートを、水と混ざり合わ４イい溶媒（例
えはジクロ「Ｊメタンのようなハロゲン化炭化水素溶媒
）を用いて抽出しで［・−力ルバメート誘専体（２ａ）
を回収する。

［、−力ルバメ−　ｌ−　（　２　ａ　）をデトラヒド
［１フラン中、約２０’Ｃ〜約４　０　”Ｃの’ｌＡ＋
ｊ度にて、過剰ｈｉのポラン−ジメチルスルフィドを用
いて還元し、１−−　’フル：＝＋−ル（　３　ａ　）
　ヲ９ｊる，、ボランージメチルスルフイド試薬を、約
０℃に冷却したデトラヒドロフラン中のカルバメート酸
溶液ｉ／，’加え、この混合物を前記の温度範囲（約り
０℃〜約４０’Ｃ、室温が便利である）において約１０
時間〜２０時間攪拌する。過剰のボランを、この混合物
を水で冷却（クエンチング）することによって分解し、
得られた混合物を蒸留濃縮し、必要ならばその濃縮物に
さらに水を加えて希釈し、塩化メチレンのような水と混
合し得ない溶媒を用いて抽出することにより式（３ａ）
の化合物を回収する。このようにして回収した式（３ａ
）の化合物は式（４ａ）の化合物を得るための環化反応
に直接用い得る純度を有するが、使用する前に再結晶化
してさらに精製してもよい。

次に■・−アルコール（３ａ）を不活性溶媒中、ｎ−ブ
チルリチウムまたはアルカリ金属アルコキシド（例えば
エトキシドリチウムまたはエトキシドナトリウム）を用
いて環化し、（Ｓ）−４−アリールオキサゾリジン−２
−オン（４ａ）を得る。ｎ−ブチルリチウムリ好ましい
塩基であり、通常、化学量論量以下で用いる。この反応
は約り５℃〜約６５℃間の温度、好ましくは約５５℃に
て、２〜８時間行なう。適切な不活性溶媒はテトラヒド
ロフラン、１，２−ジメトキシエタンおよび類似のエー
テルである。環化が完了した後、この反応混合物を、使
用した塩基のＩけと等−Ｐｉｔの酢酸で処理し、濃縮す
る。その濃縮物を塩化メチレン、クロロホルー・またＵ
よトリクロロエタンのよう４ｆ適切な有機溶媒を用いて
抽出し、オキ→ノゾリシンー２−′Ａン（４３）を回収
する。

（Ｓ）−４−アリールオキサゾリジン−２ーオン（４．
ａ．）をハロゲン化酢酸エステルを用いてＮ−アルキル
化し、このエステルを脱ニスデル化し、得られた酸をア
シルハロゲン化物（５ａ）に転換する。

（４ａ）で示される化合物のハロゲン化酢酸エステルに
よるアルキル化反応を、ジメチルポルムアミドまたはテ
トラヒドロフラン中、水素化すトリウムを用いて行ない
、（Ｓ）−４−アリールオキサゾリジン−２ーオン−３
−イル酢酸エステルを得る。使用されるハロゲン化酢酸
エステルは前記の反応式中、式： Ｘ　−　ＣＩ−Ｉ　ＣＯＯ　ａ　Ｉ　Ｋ（式中、Ｘは塩
素または臭素、ａｌＫ　はＣ１−０４アルキルを表わす
） で示されるものである。アルキルは、【−ブチルまたは
エチルであることが好ましい。このハロゲン化酢酸エス
テルの例はブロム酢酸［−ブチル、ブロム酢酸エチル、
クロル酢酸メチル、クロル酢酸Ｅ−ブチル、ブロム酢酸
メチル、ブロム酢酸イソプロピルおよび類似のエステル
である。好ましいハロゲン化エステルはブロム酢酸ｔ−
ブチルおよびブロム酢酸エチルである。

オキサゾリジノン酢酸エステルの脱エステル化反応は標
準的な脱エステル化反応により行なう。

例えば、トリフルオロ酢酸を用いてエステルを処理する
ことによりｔ−ブチルエステル基を除去し、また、エチ
ルエステルなどの他の低級アルキルエステル類をけん化
することができる。

得られたオキサゾリジノン酢酸を酸ハロケン化物〔式（
５ａ）中、Ｘ′−ハロゲン〕、好ましくは、酸塩化物、
トリフルオロ酢酸を用いて生成される無水物〔式（５ａ
）中、Ｘ′−〇〇〇ＣＦ３〕またはハロゲン化ホスホリ
ルを用いて生成される無水物〔式（５ａ）中、ｘ’＝−
０−Ｐ（−〇）Ｘ２）に転換する。この酸ハロゲン化物
（好ましくは酸塩化物）は、次の環状付加反応において
用いるケトンの供給源として好ましい。この酸塩化物は
、例えば、ベンゼン、トルエンまたはキシレンのような
不活性溶媒中にて、塩化オキサリルを用いて得られる。

他の通常の酸ハロゲン化物形成試薬を使用してもよい。

（Ｓ）−４−アリールオキサゾリジン−２−オン＝３−
イルアセチルハロゲン化物またはその無水物は、式（■
）で示されるアゼチジノン中間体のβ−ラクタム環を形
成するために使用されるキラル補助基の機能化された形
である。

７−１ｒｆ−ルハロゲン化物（５ａ）を、ベンジルアミ
ンと３−アリールアクロレインとから生成したイミンと
反応させると、１−ベンジル−３β−〔（Ｓ）−４−ア
リルオキサゾリジン−２−オン−３−イル〕−４β−（
２−アリールビニル）アゼチジノン（式（Ｉ）中、■は
−ＣＨ＝　ＣＨ）を生成することができる。この環状付
加反応生成物の異性体も少量生成する。この環状付加反
応は以下の反応式で示される。

（１、Ｙ　＝　　ＣＨ＝ＣＪ−１−） 〔上記式中、Ｒ，Ｒ’およびＡｒは、式（Ｉ）における
定義と同意義である〕 この反応は約−７８℃〜約２５℃の温度範囲において、
塩化メチレン、クロロホルム、トルエン、ジクロロメタ
ンまたはトリクロロメタンのような不活性有機溶媒中、
トＩＪ　−（Ｃ，−Ｃ４アルキル）アミンの存在下で行
うことができる。トリー（Ｃ７−Ｃ４アルキル）アミン
を化学量論量より過剰掛金む不活性溶媒中の式（５ａ）
で示される化合物の溶液に、イミン（６ａ）の溶液を加
えることにより、この反応を遂行することができる。

イミン（６ａ）を加える前にトリ＝（ｃ、−ｃ４アルキ
ル）アミンを、式（５ａ）で示される化合物の溶液に加
えておかねばならない。同一系中でケテンを形成するた
めに、式（５ａ）で示される酸誘導体とトリ＝（Ｃ，、
、−Ｃ４アルキルアミンとを約−８０℃〜約−５０℃の
温度において混合することが好ましい。次いで、イミン
（６ａ）を加えて、式（Ｉ）で示されるアゼチジノンを
生成させる。このイミンの溶媒は、後述の方法てイミン
を製造するのに用いた溶媒が便利である。ベンゼン、ト
ルエンおよびキシレン類のような溶媒が適している。イ
ミンを加えた後、反応混合物を加温し、２〜４時間、約
Ｏ℃に保つのが好ましい。次に、主要な異性体（式（Ｉ
）と副（微量）異性体との混合物を、この反応混合物か
ら以下に示すようにして回収することができる。反応混
合物を、塩化メチレンまたはクロロホルムのような水と
混合し得ない有機溶媒を用いて希釈し、まず、酒石酸ま
たはクエン酸のよう４ａ弱酸で洗浄し、次に、重炭酸ア
ルカリ金属の飽和水溶液で洗浄する。乾燥後、ｂ（−浄
した混合物を蒸発乾固する。たいていの場合、残留物か
ら式（Ｄで示される主要な異性体を、酢酸エヂルーヘキ
サン類（約３０容量％のヘキサン類）から結晶化するこ
とができる。別法古して、段階的ｆ、ｆ溶離または勾配
（グラディエンド）溶離によるシリカゲルクロマトグラ
フィーによって主要４ｖ異性体を副異性体から分離する
ことができる。酢酸エチルを約２０容計％の割合から用
いる酢酸エチル−塩化メチレンによる段階別溶離を行（
２つと、一般に式（Ｉ）で示される化合物が溶離し、極
性が増加する（酢酸エチルの割合が約４０容搦％〜５０
容量％）（！：副異性体が溶離してくる。クロマトグラ
フィーを行なった後、式（Ｉ）で示される化合物を再結
晶化して、その純度を高めることができる。

環状付加反応で使用されるイミン（６ａ）は、適切ｒ、
ｘ　Ｓ　媒中で、３−アリールアクロレインさ、ベンジ
ルアミンまたは置換ベンジルアミンとを縮合さぜるこ（
Ｉ−ｉ、’ｉｍより得る。この反応のｊ際に生成する水
を、乾燥剤を川Ｇ）るか、またＣ、↑共沸蒸留を行４ｆ
うかのどぢらかの方法で除去する。３−アリルアクロレ
インを化学計論［計よりも少し過剰ｈ１用いるのが好ま
しい。硫酸マクネジウドまたはモレキュラーシーブのよ
うな乾燥剤が適している。ジエヂルエーテル、また（オ
芳香族炭化水素（例えば、ベンゼンまたはトルエン）の
ような有機溶媒を用いるこ吉ができる。イミン（６ａ）
を生成する縮合反応は、乾燥剤を用いて、または共？Ｊ
１）蒸留により水を除去することにより、約２５℃〜６
５℃間の温度において迅速に進行する。用い得る３−ア
リールアクロレイン類（ま、例えば、式： ％式％ Ｃ式中、Ｒ’　はフェニル、Ｃ，−Ｃ４アルキルフエニ
）Ｌ、、Ｃ，Ｃ４アルコ４゛ジフエニル、ハロフェニル
、フリルまたはナフチルを表わす］で示されるものであ
る。このようｆ、ｆアルデヒド類の例は、シンナムアル
デヒド、４−メチルシンナムアルデヒド、３−エチルシ
ンナムアルデヒド、４−エトキシシンナムアルデヒド、
３−メトキシシンナムアルデヒド、３−（−ブチルオキ
シシンナムアルデヒド、３−エトキシシンナムアルデヒ
ド、３−プロモシンナムアルデヒｌ’、２−（２−フリ
ル）アクロレイン、２−（２−ナフチル）アクロレイン
および類似のアルデヒド類である。

イミン（６ａ）の生成に有用なベンジルアミン類の例は
、ベンジルアミン、およびＣ１−Ｃ４アルキル置換、Ｃ
，Ｃ４アルコキシ置換、ハロゲン置換ベンジルアミン類
（例えば、４−メチルベンジルアミン、３−クロロベン
ジルアミン、３．４−ジクロロベンジルアミン、４−メ
トキシベンジルアミン、２−ブロモベンジルアミン、３
−エチルベンジルアミン、３，４−ジメチルベンジルア
ミン、２．４−ジメチルベンジルアミン、４−クロロ−
３−メチルベンジルアミン、４−イソプロピルベンジル
アミン、４−【−ブチルベンジルアミンなど）である。

イミン（６ａ）は、事前に単離せずに、環状付加反応に
用いることができる。例えば、その中でイミンを製造し
た反応混合物を、直接、環状付加反応に使用し、式（Ｔ
）で示される化合物を得ることができる。

アゼチジノン（式（Ｉ）中、Ｙ　＝＝　−ＣＩｌ　＝　
ｃｒｔ　−であって、Ｒ，’　＝　ｍ−アルコキシフェ
ニル基）　ｉ、、ｔ、本発明が提供する１−カルバセフ
ァロスポリン類の不斉合成プロセス中の、貴＠ｆ、に中
間体である。さらに詳しくは、そのプロセスは１−カル
バ−３−ヒドロキシ−３−セフェム−４−カルボン酸エ
ステル類の製造を含んでいる。

このプロセスに従って、（Ｓ）−４−アイリールオキサ
ゾリジン−２−オン〜３−イルアセチルハロゲン化物（
５ａ）を、ベンジルアミンとｒｎ−アルコキシシンナム
アルデヒドとから生成したイミン（（３ａ）と前記の如
（環状付加反応させ、アゼチジノン（式（Ｉ）中、Ｙ＝
　　ＣＩＩ＝ＣＩＴ−１Ｒ’＝ｍ−Ｃ１−０４アルコキ
シフェニル基）を得る。この式（Ｉ）で示されるアゼチ
ジノンを水素添加して、対応する４β−（２−（ｍ−ア
ルコキシフェニル）エチルターアゼチジノンを得、これ
をフェニル環を還元し、キラル補助基および１−ベンジ
ル基を除去するために、ｔ−ブチルアルコールの存在下
、アンモニアリチウムを用いて還元し、３β−アミノ−
４β−［２−（５−アルコキシシクロヘキサン−１，４
−ジェニル）エチル］アゼチジノンを得る。このアゼチ
ジノンの３−アミン基を通常のアミノ保護基で保護し、
その３β−保護−アミノアゼチジノンをオゾン分解して
、そのβ−ケトエステルであるｃ、−Ｃ４アルキル５−
〔３β−（保護アミン）アゼチジン−２−オン−４β−
イルクー３−オキソペンタノエートを得る。

このβ−ケトエステルであるオゾン分解の生成物をα−
ジアゾ誘導体に転換し、そのジアゾ誘導体をロジウム（
Ｉｆ）を用いて環化して、３−ヒドロキシ−１−力ルバ
セファロスポリンエステルヲ得る。

このプロセスの特殊な例を以下の反応式で示す。

ただしこの場合、「ａｌｋＪ　　はＣ１−０４アルキル
である。

前記の反応式に関して、このプロセス中、イミン（６ａ
）が構造選択性を有していることが理解されるであろう
。イミン（６ａ）のｍ−アルコキシフェニル基は、順次
、式（Ｔ）で示される化合物（Ｙ−−ＣＪ−１２−ＣＩ
−Ｔ２−　）ヲ、アンモニア中ノリチウムを用いて還元
し、得られた５−アルコキシシクロヘキサン−１，４−
ジエン（８ａ）をオゾン分解することにより、究極的に
は、アルキルβ−ケトエステル（９ａ）を与える。

このプロセスに従って、式（Ｉ）で示されるアゼチジノ
ン（Ｙ　−−ＣＨ−ＣｆＬ　）を、保持されたパラジウ
ム（例えは、５％または１０％パラジウム／炭素、炭酸
バリウムまたは他の適した保持体）触媒上で水素添加す
る。この還元は、大気圧下または幾分高められた圧力下
において、不活性溶媒中、室温にて行なうことができる
。塩化メチレン、ジクロロエタン、トリクロロエタン、
テトラヒドロフラン、メチルアルコール、エチルアルコ
ールまたは酢酸エチルのような不活性溶媒を用いるこ吉
ができる。

（６ａ）の化合物を水素添加して得ら２１１た４β、−
（２−（ｍ−−アル−」キシフェニル）エチル１アゼデ
ジノンを、ｔ−ブチルアルコールを含むアンモニア液中
のリヂウムを用いて還元し、３β−アミノ−４β−［２
−（５−アル１キシシクロヘキサン−１，４−ジェニル
）エチル〕アセチジンー２−オン（７ａ）を得る。この
還元にｔ約−３０’Ｃ〜約−９０℃の間の温度（好まし
くは約−７０℃〜約−８０℃の間の温度）で行なう。リ
チウトを液体アンモニア中に溶解し、その溶液を約−５
０℃〜約−９０℃の範囲まで冷却して、この還元を行４
Ｃう。

ｔ−ブチルアルコールを過剰に加え、次に不活性溶Ａｔ
Ｈ＋のアゼチジノンの溶液を加える。このアセチジノン
溶液は１−ブチルアルコールを共溶媒さして含んでいて
もよい。このアゼチジノンに適切ｆｉ　溶媒１しては、
テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンＣｆどの溶媒が
ある。

このアゼチジノン溶液を加えた後、この連光２Ｍ！合物
を約３０分間攪拌時間の間攪拌する３、実験室での小規
模の反応の場合は、この還元を行ａうにｉ＝を冷却下、
約３０分間攪拌す、（−１はよいか、−・方、Ｔ場にお
（Ｊる大患ＩＥ　ｒ−ｉ還ＪＬの場合ｔへ′６．ｔ、式
（７ａ）で示さ：Ｉｑ７．．ジエンを得る寸で完全に還
元を行プＣうために６１、多少長いユ１゛、”ｉ　７１
１１．’ｊ間が必要であろう。

この還元にＪこって、式（６ａ）で小さＡ］る化合物の
扉付化の際に９人さ（−１かキラル捕助部分が除去され
、３−アミ７基が妖、る。また、この１嘆光（Ｃよって
、１−ベン・シルｈ（、またＩＪ　１．−７而１′小カ
ベンシル基も除尤される３、 式（７ａ）で示される３−アミノアゼ−ｆン゛ノンをそ
の遠足混合物から分離し７、反応経路中に示（−２人−
扛に、アミノＪ、（を保護１−７だ後、次のステーツブ
に使用することかできる３、別法とし、で、式（７ａ）
で示される化合物を、ｌ［１柑゛７反応容器中でアシル
化しで、アシル化さイまたアミ、ノアゼチジノン（８ａ
）を寄るのが本プロセスの場合、−？１ましい。先に示
した反応経路にはアシルアミノ基（式：　Ｒ’Ｃ０ＮＩ
Ｎ　　）を生成するアシル化のみが示されているが、本
分野における専門家ｉ；ｔ、式（７ａ）で嶺さねる化合
物の中間体の；３β−アミノ基ｉｔ、ｔ−７トキシカル
ボニルなどのような通常のアミン保護基でも保護しうる
こ吉を直ちに理解するであろう。式（７ａ、）および（
８ａ）で示されるタイプの中間体は新規、であり、従っ
て本発明のもう１つの目的は式（ＩＶ）：（ＩＶ） 〔式中、Ｒ５はアミン保護基で保護され′Ｃいるこ吉も
あるアミンであるか、または次式：％式％ （式中、］（１は前の定義と同意義である）で示される
アシルアミノ基である〕 で示される化合物を提供することである。

この還元の後、その反応混合物の青色が脱色するまで反
応混合物を、ベンゼンを充分用いて処理する。酢酸アン
モニウムをその混合物に加え、大部分のアンモニアを蒸
留して除く。溶媒および残存アンモニアを蒸発させる３
、その残留物である式（７ａ）の化合物を、テトラヒド
ロフランのよう（１’水吉混合１−７うる有機溶媒を用
いて処理し２、その混合物ずｆ、ｆわち溶液を酸性化し
て、Ｉ）ｔＩを約７〜約９の間にする。次に、式（７ａ
）の化合物の溶液をアシル化試薬を用いて処理し、３β
一つ′シルアミノー４β−［２−（５−アルコキシシク
ロへｔサン−１，４−ジェニル）エチル１アゼデジノン
（８ａ）を得る。この３β−アミン基を保護（ッで、本
プロセス中の次のオゾン分解のステップの間、その完全
さを保護する。

アシル化試薬６−１．そのアシル残基が本プ狛セスの次
のオゾン分解において安定であるどのようなカルボン酸
を用いても牛成しつる。そのカルボン酸は、例えば、酢
酸、プロピオン酸、酪酸ＣＩ′どのようなアルキルカル
ボン酸であり、安息香酸、ナフタレン酸４ｆどのような
アリールカルボン酸（所望ｆ、ｆらば、低級アルキル、
低級アルコキシ、またはハロゲンで置換され′Ｃいても
よい）であるか、フェニル酢酸、フェノキシ酢酸、フェ
ニルチオ酢酸のようなアリール酢酸および所望により置
換されたこれらの酸である。このアシル化に用いるのに
望ましいカルボン酸を、酸塩化物、酸無水物まｆ、：、
（ｉｃ、−Ｃ４アルキルクロロホルメート（例えば、エ
チルクロロホルメートおよびイソ−ブチルクロロホルメ
ート）のようなハロゲン化ホルメートを用いて生成した
無水物のような活性誘導体に転換する。アシル化剤は、
ベンジルオキシカルボニルクロリドまたはＰ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルクロリドの様なアリールオキシ
カルボニルハライドであってもよい。

好ましいアシル化試薬は次式： ％式％ 〔式中、ｋ　はｃ、−Ｃ６アルキル、次式：（式中、ａ
およびａ′は独立して水素、Ｃ１−Ｃアルキル、Ｃ，−
Ｃ４アルコキシまたはハロゲンである） で示されるフェニル基、次式： （式中、Ｚは０またはＳ、ｍは０または１、ａおよびａ
′は前の定義と同意義である）で示される基、または次
式： （式中、１（１はｃ、−ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シク
ロアルキル、ベンジル、ニトロベンジル、メトキシベン
ジルまたはハロペンシルである）で示される基、Ｗは塩
素、臭素または次式：％式％ （式中、Ｒ１は前の定義と同意義である）で示される無
水物形成基である〕 で示される化合物である。

上記の式で示されるアシルハロゲン化物の例としては、
塩化アセチル、臭化アセチル、塩化ブチリル、塩化プロ
ピオニル、塩化ベンゾイル、塩化４−クロロベンゾイル
、塩化４−メチルベンゾイル、塩化フェノキシアセチル
、塩化４−クロロフェノキシアセチル、塩化フェニルア
セチル、臭化３−エチルフェニルアセチル、塩化フェニ
ルメルカプトアセチル、塩化４−クロロフェニルメルカ
プトアセチル、塩化ベンジルオキシカルボニル、塩化シ
クロへキシルオキシカルボニル、塩化シクロペンチルオ
キシカルボニル、ｌエトキシカルボニルなどがある。

上記の式で示される無水物の例としては、無水安息香酸
、無水フェノキシ酢酸、無水フェニル酢酸、無水Ｐ−ク
ロロフェノキシ酢酸、無水フェニルメルカプト酢酸、ジ
ーｔ−プチルジカルボネート、ジベンジルジカルボネー
ト、ジー（ｐ−＝）ロベンジル）ジカルボネート、ジー
エチルジカルボネート、ジ−シクロへキシルジカルボネ
−１−ｑどの無水物がある。

式（８ａ）で示されるＮ−アシル化された還元生成物は
、抽出により混合物から回収し、シリカゲルクロマトグ
ラフィーを行ない、精製する。

式（Ｉ）で示される化合物（Ｙ−−ＣＩ−１２ＣＩＩ２
−）を式（８ａ）で示される化合物に転換する」二記の
好ましいワン・ポット（ｏｎｅ　−ｐｏｔ　）転換法に
対する別法では、式（Ｉ）で示される化合物を［−ブチ
ルアルコールを加えず、液体アンモニア中のリチウムを
用いて還元し、次式： で示される３−アミノアゼチジノンを得る。

その３β−アミノ基を、望ましいカルボン酸を用いてま
たはアミノ保護基を用いてアシル化し、その後、過剰の
【−ブチルアルコールの存在下、液体アンモニア中のリ
チウムを用いて還元し、５−アルコキジシクロヘキザン
−１，４−ジエン（８ａ）を得る。

上記のアンモニア中のリチウムを用いる還元の別法では
、【−ブチルアルコールを過剰に用いるよりもむしろ、
その約３当量のみを用いて行なう方が望ましい。【−ブ
チルアルコールを３当）〒１用いて、短い反応時間で、
この還元を行４イう場合、芳香性のフェニル環は無傷の
ままであり、一方、キラル補助基およびＮ−ベンジル基
は除去される。

」１記のようにｔ−ブチルアルコールを加えずに、還元
を行なうと、１−ベンジル基およびキラル補助基の除去
が不完全になることがある。

どぢらかの方法で得た３−アシルアミノアゼチジノン（
８ａ）を、次にオゾン分解により、β−ケトエステル（
９ａ）にする。このオゾン分解は、ジクロロメタン中の
５０％メチルアルコール中、マたは他の適切な溶媒混合
物中、約−５℃〜約−８０℃間の温度にて行なうのが望
ましい。オゾンを、式（８ａ）で示されるジエンの溶液
中に、反応が完了するまで通ず。このオゾン６１通常の
、空気流中のオゾン発生器から得るのが便利である。こ
のオゾン分解の完了（・オソルベント・レッド〔スダン
（Ｓｕｄａｎ　）　Ｔｌｒ　、−ｆルドリツヒ費ケミカ
ル−カンパニー（Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅ＋ｎ１ｃａｌ
　　Ｃｏ＋ｒ＋ｐａｎγ）〕　のようなジエン指示薬を
用いて調べ≠ることかできる。

オゾン分解の完了後、オシニドおよび過剰のオゾンを冷
却■、ジメチルスルフイドまたは卯硫酸塩や亜りん酸塩
のよ’＞　／：１：他の適切な還兄剤を用いで分解し、
その混合物から生成物である式（９ａ）で示される化合
物を回収する。例えに１、その反応混合物を室温まで加
温して、食塩水に注き゛入れ、生成物を、塩化メチレン
のような水と混和しろｆい溶媒を用いて抽出する。β−
ケトニスデル（９ａ）８１、シリカゲルクロマトグラフ
ィーにより、さらに精製してもよい。

次に、β−ケトエステル（９ａ　）ｉまジアソ化合物（
］、　Ｏａ　）を経由し、そのジアゾエステルをロジウ
ム（ＩＩ）ヲ用いてｆｆ化して、１−カルバセファロス
ポリンへ転換する方法により、７−アシルアミノ−１−
カルバ（１−デチア）−３−ヒドロキシ−３−セフェム
エステル（ｌｌａ）にＥ　換ｔ　る。

（９ａ） β−ケトエステル（９ａ）はアセトニトリル、ジクロロ
メタン、トリクロロエタンなどのようｔｆ不活性溶媒中
、ｐ−トルエンスルホニルアジド（トシルアジド）を用
いて、立体障害を有する第四級アミン（例えば、ジイソ
プロピルエチルアミン）の存在下でジアゾエステル（１
０ａ）に転換するのが最もよい。この反応は室温で行う
のが便利である。一般にトシルアジドは、化学尾論星よ
りも過剰滑を使用し、一方、アミンは化学Ｍ゛論り十の
約１／４の量を用いる。ジアゾエステル（１０ａ）は、
その反応混合物から、塩化メチレンのよう４ｆ水に混和
しｆ、ｆい溶媒と酒石酸また６、ｆクエン酸を含む食塩
水との間に分配することにより回収しつる。シリカゲル
クロマ）・グラフィーおよび再結晶化を行なうと、その
抽出液から、式（１，Ｏａ　）のジアゾエステルを精製
された形で得る。式（１０ａ）中のエステル基「ａｌｋ
Ｊ　は、反応経路中で示すように、環化により、１−力
ルバセファロスポリン（１］、　ａ　）のエステル基に
ｆ、ｆる。低級ｌ］−アルキル基（例えば、メチルおよ
びエチル）のようなエステル基は、他の基に比べてカル
ボキシ官能基から除去されにくい。合成の見地から考え
ると、式中のエステル基が、メチルまたはエチルよりも
より除去されやすい通常のカルボキシ−保護基である式
（］、　１　ａ　）テ示される１−力ルバセファロスボ
リンを生成するのが望ましいかもしれない。本発明の１
つの態様はさらに、以下に示すように、式（１０ａ）中
のエステル基（ａｌｋ）　　をエステル交換反応により
、ジアゾエステル（１０ｂ）に転換する方法を提供する
ものである。

〔」−記式中、ｋｌおよびａｌｋ　　は前の定義と同意
義であり、Ｒ２はアリル、２，２．２−１−ジクロロエ
チル、２，２．２−トリブロモエチル、β−トリ（Ｃ，
−Ｃ４アルキル）シリルエチル、ベンジル、Ｃ１−Ｃア
ルキルベンジル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシベアリル、ニト
ロベンジルまたはクロロベンジルである〕。

セファロスポリン類の４−カルボン酸官能基を保護する
ために用いるのに便利な他のエステル基を、同様に、式
（１，０１）　）で示される化合物中に導入することが
できる。

アルコール（Ｒ，２０Ｈ）の過剰量をテトライソプロポ
キシドチタニウム吉混合し、イソプロピルアルコールを
蒸発により除去して、この反応を行なう。ジアゾエステ
ル（１０ａ）を、過剰量のアルコールおよび必要に応じ
て、不活性溶媒中の、Ｔｉ（ＯＲ２）４の溶液に加え、
この溶液を、エステル交換反応が完了するまで、約り５
℃〜約４５℃間の温度に保つ。

用いてもよい不活性溶媒は、例えは、塩化メチレン、ジ
クロロエタン、トリクロロエタン、クロロホルム、アセ
トニトリル、テトラヒドロフランまたはジオキサンであ
る。本プロセス中、ベンジルアルコールを用いてエステ
ル基（Ｒ）を生成スる場合には、そのベンジルアルコー
ルが本プロセスの溶媒として役立つ。

式（９ａ）、（１０ａ）および（１０ｂ）　で示される
中間体の中の３β−アミノ基は、基（式：Ｒ］ＧＯ）に
より保護されていることを示しているが、この場合にも
、本分野における専門家は、ｔ−ブトキシカルボニルの
ようなその他の通常のアミン保護基も同様に用いうろこ
とが理解されよう。この様に、本発明の１つの態様は、
さらに、次式（Ｖ）：〔式中、ｋ　は通常のアミン保護
基または次式二ＩＣ０ （式中、ｋｌは前の定義と同意義である）で示される基
である〕 で示される化合物を提供するものである。

エステル交換反応により得られるジアゾエステル（１０
ａ）またはジアゾエステル（ｌ　Ｑ　ｂ　）は、次に、
ロジウム（Ｉｆ）　　塩、好ましくはロジウム（Ｉｆ）
の酢酸塩を用い、また好ましくはクロロホルム中、還流
温度において、環化を行ない、式（ｌｌａ）で示される
型の１−カルバセファロスポリン（又はそのＲ２誘導体
）を得る。この反応は約１５分〜約１時間加熱すれば完
了しうる。典型的な反応温度としては０〜１００℃間を
採りうる。７−アシルアミノ−３−ヒドロキシ−１−カ
ルバ（１−ブチ７　）　−３−セフェム−カルボン酸ニ
ステルハ反応混合物からそのまま回収してもよいが、誘
導体に変換し、それを分離してもよい。

７−アミノ基がＲ２Ｃｏ　　基で置換されている３−ヒ
ドロキシカルバセフェム誘導体の合成ニツイてのみ反応
経路は例示しているが、既述した様に、７−アミン基は
他の通常のアミノ保護基によっても保護しうろこと（１
いうまでもｔ。１′Ｇ）。

３−ヒドロ」ニジ］−カルバセファロスポリンエステル
は、その反応混合物から、最初、そのｆ″庁合物を水ま
たは食塩水を用いて拓釈し、その化１合物を酸性にし、
次にその混合物を、酢酸エチルまたは塩化メヂレン４（
どの溶媒を用いで抽出することにより回収してもよい。

その抽出液を洗浄し、乾燥し、蒸発しＣ１生成物を得る
。得られた生成物をクロマトグラフィーおよび再結晶に
より、さらに精製してもよい。

」−記の式（ｌｌａ）で示される型のシス型エナンチオ
マーは新規のものであり、従って本発明のもう１つの目
的は、次式（Ｘ）： 〔式中、ｋ６は水素、通常のアミン保護基、“よた目次
式゛ 　Ｉ　ＣＯ （式中、Ｒ’　ｊ７ｆｃ、　　Ｃ６−Ｊ”ル４ル、次式
：（式中、・ミおよびｉｉ’４；ｉ独立しで水Ｊ八ｃ、
−〇　アルキル、（−１−（二４　アルコキシマタハハ
Ｕ１ゲンを表わす） で示されるフェニル基、次式： （式中、ｙは０またはＳ、ｍは０または１、コ饗および
ｉｌ’は［）汀の定義、！＝同意義である）で示される
基、または次式： （式中、ｋ　はＣ−Ｃアルキル、Ｃ５−０７シクロアル
キル、ベンジル、ニトロベンジル、メトキシベンジルま
たはハロペンシルを表わす）で示される基を表わす） で示される基、ｋ　は通常のカルボキシ保護基である〕 で示される化合物またはその酸付加塩を提供することで
ある。

前記の（Ｉｌａ）で示される型の化合物のキラル型は、
これのエナンチオマーであり、このエナンチオマーのみ
がＥＴ’１４４７６（アメリカ合衆国特許出願第７６１
，６４７号参照）に示される型の薬理学上有用４ｆ抗生
物質へと転換しうるので、特に価値がある。

本プロセスの好ましい具体例では、■−４−フェニルグ
リシン（Ａｒがフェニルである式（Ｉ　Ｘｌ　）で示さ
れる化合物）は、エチルクロロホルメ−１・を用いてエ
チルカルバメートに転換され、そのカルバメート酸をボ
ラン−ジメチルスルフィドを用いて還元すると、［、−
１−エトキシカルボニルアミノ−１−フェニルエタノー
ル（ａｌｋカニチルでアル式（３ａ）で示される化合物
）を得、このフーＬニルエタノールをｎ−プチルリチウ
ノ・を用いて環化しテ、（Ｓ）−４−フェニルオキサゾ
リジン−２−オン（４ａ）を得る。この式（４ａ）で示
される化合物を、臭化酢酸エチルを用いでアルキル化し
、けん化し、その酸を塩化オキーリーリルを用いて処理
して、式（５ａ）の化合物に転換する。

（Ｓ）　−４−−フェニル〕」−“リープリジン−２，
１ンー３−イルアセチルクロリドを、ベンジルアミンお
よびｎｌ−メトキシシンナムアルデヒドから生成したイ
ミン（ａ、ｌｋがメチル、Ｒがフェニルである式（６ａ
）で示されるイミン）と縮合し、で、アゼチジノン（Ａ
ｒがフェニル、ａｌｋがメチルであイ）式（Ｉ）で示さ
れるアゼデジノン）を胃る。この弐〇１で示される化合
物を、ｉ、’ｃｌ　−Ｃ（５％）を用いて触媒還元する
と、式（１）で示される化合物（ｙ　＝　−ＣＩＩ２−
ＣＩＩ２−）を得、これを、液体アン什−ア中のリチウ
ムおよび【−ブチルアルコールにて還元するさ、３−ア
ミノアゼチジノン（ａｌｋがメチルである式（７ａ）で
示される化合物）を得る。単離せずに、この３−アミノ
アゼチジノンをジー（１−ブチル）ジカルボネートを用
いてアシル化し、３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミ
ノアゼチジノン（ｋ］が【−ブチルオキシ、　ａｌｋ　
　がメチルである式（８ａ）で示される化合物）を得る
。この３−ｔ−ＢＯＣアミノ保護ジエン生成物を、ジク
ロロメタン中の５０％メチルアルコール中にて、オゾン
分解すると、そのβ−ケトメチルエステル（９ａ）を得
る。このβ−ケトメチルエステルを、アセトニトリル中
、ジイソプロピルエチルアミン存在下、トシルアジドと
反応させで、そのジアゾメチルエステル（Ｒ１がｔ−ブ
チルオキシ、ａｌｋがメチルである式（１０ａ）で示さ
れる化合物）を得る。このジアゾメチルエステルから、
その対応するベンジルエステルを得るエステル交換反応
は、過剰Ｊｉｔのベンジルアルコール中、テトラ−イン
プロポキシドチタニウムを用いて、約３６℃において４
２時間加熱して行なう。還流しているクロロホルム中、
得られたジアゾベンジルエステル、５酢酸ロジウム（Ｉ
Ｔ）とを反応させると、ベンジル７β−（（−ブチルオ
キシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−カルバ
（１−デチア）−３−セフェム−４−カルボキシレート
を得る。

本プロセスのまた別の具体例では、Ｌ−フェニルグリシ
ンは３β−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−
オン−３−イル）−４β−〔２−（ｍ−メトキシフェニ
ル）エヂル〕−１−ベンジルアゼチジン−２−オンに転
換し、これを液体アンモニア中のリチウムおよびｔ−ブ
チルアルコールを用いて還元し、得られた還元生成物で
ある３β−アミノ−４β−［２−（５−メトキシシクロ
ヘキサン−１，４−ジエン）エチル〕アゼチジンー２−
オン（ａｌｋがメチルである式（７ａ）で示される化合
物）を単離せずに無水フェノキシ酢酸を用いてアシル化
する。次に、アシル化により得られた３β−フェノキシ
アセチルアミノアゼチジノンを、ｔ−ＢＯＣアミノ保護
アゼチジノンの場合について前述した如くに転換して、
ベンジル７β−フェノキシアセチルアミノ−３−ヒドロ
キシ−１−カルバ（デチア）−３−セフェム−４−カル
ボキシレートを得る。

式（１）で示されるアゼチジノン（式（Ｉ）中、Ｙ＝−
ｃｒ−ｒ＝ｃＨ−、Ｒ’　＝フリル）もまた、１−力シ
バセファロスポリン類の合成における中間体として有用
である。よって、この中間体を、適切な溶媒中でパラジ
ウム（５％）／炭素触媒を用いて水素添加して、その対
応する３β−（２−フリルエチル）アゼチジノン（式（
Ｉ）中、ｙ−−ｃＩ］２−Ｃｆ（２，−、Ｒ’　＝フリ
ル）を得る。この水素添加生成物は以下の経路中で示す
ように１−カルバセファロスポリンに転換する。

〔上記式中、Ｒ（ま前定義と同意義、好ましくはｌ　ａ
ｌｋ　Ｊ　　であり、ｋ　はＣ，−Ｃ，フル＋ル、ベン
ジル、また（・Ｊ所望により、ＣＩ　　”Ｊ　　ア７，
７キル、（：１−Ｃ４アルコキシまたｃ２ｔハリゲン下
ＩＩ″Ｙ換されたフェニルであるＪ 水素添加生成物（寸、最初、アンモニア中のリチウムヲ
用いて、１−ブチルアルコール（約３モル当Ｑ）の存在
ドにて還ｉ［二し、３β−アミ／アゼチジノン（１２）
を得、その−ｊ′ミノ基を、ｔ−ブトキシカルボニルへ
のようｆ、１　、ｉ１ｊ常のカルボニル保護基を用いて
保護し、式（１３）の化合物を得る。

式：　Ｘ　−ＣＩＴ２（’：（’）ＯＲで７丁くさ石る
試薬を用いて、好ましくｉ、Ｊハロゲン化酢酸アルキル
（例えは臭化酢酸【−ブチル）を用いて式ｆ１３１の化
層物を、Ｎ−アルキル化し、式（１４）の化合物を得る
。式（１４］の化合物ヲオゾン分解して、２−カルボキ
シエチルＮ　−アルキル化保護アミノアゼチジノン（１
５）を得る。適切４ｆヂオフエノールまたＣ：ｔメルカ
プタンとジシクロへキシルカルボジイミドを用いで、式
（１５）の化合４１ｏヂオエステルを彫成し、次に、ヘ
キザメチルジシラザ゛ンリチウノ・また（１同様の立体
障害性のある塩基を用いて環化して、３−ヒドロキシ−
１−カルバセファロスポリンエステル（１りを得る。立
体障害性のある塩基はβ−ラクタム部分に対して非求核
的な強塩基である。

式（Ｊ６）で示される化合物は新規の化合物であり、本
発明のもう１つの目的は式（１Ｇ）の化合物を提供する
ものである。

３−ヒドロキシ−１−カルバセファロスポリンエステル
（１７）は、そのアミノ保護基を除去すると骨核エステ
ルである７β−アミノ−３−ヒドロキシ−１−カルバ（
１−デチア）−３−セフェム−４−カルボン酸エステル
が得られる。この化合物を所望のカルボン酸誘導体（例
えは、フェニルアセチルクロリドまたはフェノキシアセ
チルクロリド）を用いてアシル化し、次にジアゾメタン
と反応させて、７β−アシルアミノ−３−メトキシ−１
−カルバ（１−デチア）−３−セフェム−４−カルボン
酸エステルを得ることができる。このエステルを脱エス
テル化すると、抗生物質化合物の遊離酸を得る。

式（Ｘ１ａ）および（Ｉ７）で示される３−ヒドロキシ
−１−カルバセファロスボリン類モまｆ＝　、　米ｍ　
特許出願箱７６１，６４７号に記載の方法で、対応する
３−ハロケン誘４ｙ体に転換できる。

式（ＩＩ）で示されるアゼチジノン類（式（ｒ）中、’
ｉ’＝−ＣＨ＝ｃｏ−）もまた、その弔環系β−ラクタ
ノ・抗生物質である、３β〜〔２〜（２−アミノデアゾ
ール−４−イル）−２−（カルボキシメトキシイミーノ
）アセタミドクー３β−カルバモイルオキシメチルアゼ
チジン−２−オン−１−スルフェート（米国特許出願箱
４，５０２，９９４けに記載）の合成における有用な中
間体である。このアゼチジノンはオゾン分解により、以
下に示すように、４β−ホルミルアゼチジノンに変換さ
れる。

Ａ、ｒ この３β−ホルミルアゼチジンを硼水素化ナトリウムを
用いて還元し、次式： 〔式中、Ａｒ、Ｒ’およびｋは、式（Ｉ）における定義
と同意義である〕 で示される対応する３β−ヒドロキシメチル置換アゼチ
ジノンを得る。

この３β−ヒドロキシメチル化合物を、ｔ−ブチルアル
コール（約３当量）を含む液体アンモニア中のリチウム
を用いて還元し、次式：で示される３β−アミノ−４β
−ヒドロキシメチルアゼチジン−２−オンを得る。

そのアミノ基をベンジルオキシカルボニル基または１−
ブチルオキシカルボニル基のような通常のアミン保護基
を用いで保護し、得られた４β−ヒドロキシメチル置換
基の水酸基を、例えは、塩化アセチル、塩化クロロアセ
チルまたは、塩化トリクロロアセチルのよう４β低級ア
ルカン酸塩化物を用いてエステル化することにより保護
する。次に、そのシー保護化合物を、ピリジン中、Ｓ０
３と反応させて、次式： 〔式中、Ｐは通常のアミノ保護基、ａｃｙｌ　は低級ア
ルカン酸のアシル部分、Ｍ＋はアルカリ金属カチオンま
たはテトラブチルアンモニウムイオンのようなテトラア
ルキルアンモニウムイオンである〕 で示されるアゼチジノンを得る。

ヒドロキシ保護アシル基をアルカリ加水分解して除去し
、その生成物をインシアネートと反応させて、次式： ％式％ 〔式中、Ｐ′　は、例えば、トリクロロアセチルまたは
トリフルオロアセチルのようなアシル基である〕 で示される化合物を得る。アミン保護基Ｐ、カルバモイ
ルＮ−保護基Ｐ′を除去し、２−（２−保護−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（保護−カルボキシメトキ
シイミノ）酢酸の活性カルボキシ誘導体を用いて、その
３β−アミ７基を再びアシル化すると、ジー保護抗生物
質を得る。それらの保護基を除去すると、次式： で示されるスルフアゼシン関連抗生物質を得る。

上記の式で示される４β−ホルミルアゼチジノンもまた
、例えはアセトン中、クロミウムトリオキシドー１１□
ＳＯ４を用いるか、または酸性過マンガン酸エステルを
用いるか、または他の適切な試薬を用いて酸化すること
により、対応する４β−カルボキシアゼチジノンに転換
してもよい。このカルボキシル基をエステル化して、Ｃ
，−Ｃ４アルキルエステルを得、これを、硼水素化ナト
リウムを用いて、または水素化アルミニウムリチウムを
用いて還元すると、４β−ヒト［１キシメＦルアセチジ
ノンを得る。この１１又級アルキルーをもつ４β−カル
ボキシアゼチジノンを、【−アルキルアミンを用いてエ
ピマー化して　４　ｄ−カルボキシアゼチジノンニスプ
ルをｉ！＋　ｓ　こ、（”’Ｌ　ヲ還−Ｊ１．’：しで
、４α−１ニトロキシメチルアゼ′チ・／ノンを？畳る
。

ぞのエピマー性４−ヒドロキシメチルアゼチジノン類を
、個々に、その４−〕＼「７メチルア（バチジノン（例
えばそのブロモメチル誘導体また（、ト１　−トメチル
誘尊体）に転換中るこＪ−かでき、シＩｔを水素化アル
ミニウムリチウムを用いて還ノｉｔ１．＋で、対応する
エピマー性４−メチルアゼチジノンを得るこ吉ができる
。

このように得られた４−メチルアセチジノン類を【−ブ
チルアルコールを用いて、アンモニア中のリチウノ、で
還元すると、そのキラル補助基と１−ベンジル基が除去
されて、３β−７　ミ／　−　４．　−メチルアゼチジ
ノンを得る。これは既知の方Ｖ、により、次式ニ ー（”　示す４７．　２Ｈ、甲ｊＪ４　全Ｊｌ’ｌ、’
Ｉ物ｙｔ　−ｅ　；Ｌ　ｌ、４ツノ八ククノ、（、′転
換子゛きる。

本発明のもー５１−）ξノ）［１的（：１、次式：〔式
中、Ｉζ４（、Ｌホノ１ベル、〕Ｊルポキシ、（：ビ（
−４アルコキシカルホール、メチル、ハｉｉｌｌメチル
またはヒト［１１−シメチル、Ａｒお３Ｊ、乙ト１ζ（
丁ｔｇｉ？ｉ述の式（　ｉ　）　Ｋおける定’Ａｔｂ同
意義である１て弘さ，１１，る置換アゼチジン゛／ｈ′
４およびその４位にお（するエピマー　（たたし、１゛
．記式ｚ７Ｌ＋義中、１更　１，−１ホルミル以外のも
のである）を提供するものである。

置換アゼチジノン類の好ましい種類（↑、Ａｒがフェニ
ルまｆ．ニー１１ｍｍフェニル、ｋがフェニール、Ｉ（
４がホルミルまたはヒドロキシメチルである場合のもの
である。好ましい化合物は１−ベンジル−３β−Ｃ　（
Ｓ）−　４−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−
イル〕−４β−ヒドロキシメチルアゼチジン−２−オン
である。もう１−）の別の好ましい化合物は１−−ベン
ジル−３β−［　（Ｓ）　−　４−フェニルオキサゾリ
ジン−２ーオン−３−イル〕−４β−ホルミルアゼチジ
ン−２−オンである。

前記の式（Ｉ）で示さ４］−る、アゼチジノン類の不斉
合成において有用４１″中間体もまた、本発明の１部で
ある。４（Ｓ）−アリルオキサゾリジン−２ーオン−３
−イル酢酸、エステル、式（５＝）で示されるそのハロ
ゲン化物は、イミン（６ａ）が環化により、式（１）で
示されるアゼチジノンを生成するプロセスにおいて、キ
ラル補助生成基，しシで一有用である。そのキラル補助
基は式（１）の化合物が、所望の立体配置（Ｃ導びかイ
′ｉる合成のプロセス（・υ１−９いて機能を甲た一ｊ
ｉ″ｏ　こ４′１．、、　＋７ｐのγシルノ１０ゲン化
Ｉｉｈ、無水物および千ｔ−ｔ．らの前ｉｆ，ＩＩ物質
−ＪあるエステルＬ；よび酸にｌ′次式： ［式中、Ａｒ　ｉｔ式（Ｄでの定義と同意義、＋ｔ３Ｃ
ー↓ｊニド１１１］キシ、Ｃ，　　Ｃ４　アルコキシ、
」了請素、９素、ｈ　！Ｊフル」［］アセ１−キシまた
はＩＩ（（式：　　０−１１（＝０）Ｘ２）である］ で示される化合物である。

前記の中間体の例占しでζ、ｔ、４（Ｓ）−フエー＝ル
オ」・ザブリジン−２−オン−３ーイル酢酸、４（Ｓ）
−　（　４−クロロ−フェニル）オーｔリゾリジンー２
ーオンー３ーイル酎酸、４−（Ｓ）−（４−メチルフェ
ニル）オキサゾリジン−２−オン−３−イルｒｉ’＋酸
、４（Ｓ）−（３−メ１−キシフェニル）第４＝サゾリ
ジン−２−オン−３−イル酢酸、４（Ｓ）−（２−ナフ
チル）オキサゾリジン−２−オン−３−イル酢酸、４（
Ｓ）−（２−チェニル）オキ→ノーシリジンー２−オン
−３−イル酢酸、４（Ｓ）−（ペンブチエン−２−イル
）オキサゾリジン−２−オン−３−イル酢酸、およびそ
れらのＣ，−Ｃ４アルキルエステル類、それのアシル塩
化物の、アシル臭化物の、トリフルオロ酢酸の、および
ホスホリルハロゲン化物の誘導体である。Ａｒがフェニ
ルまたは置換フェニル、Ｒ３が【−ブチルまたは塩素で
ある化合物が望ましい。特に好ましい化合物は、４　（
Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル酢
酸、それのエチルエステル、【−ブチルエステル類およ
びそれの酸塩化物である。

式（７ａ）および（８ａ）で示される５−アルコキシシ
クロヘキ→ノーン−１，４−ジェニル置換アゼチジノン
類もまた、新規の中間体であり、次式：〔式中、Ｒ５は
アミノまたは １−Ｃｏ− （式中、Ｒ’ｌｊ前記の式（８ａ）での定義と同意義で
ある） で示されるアシルアミノ基、ａｌｋはＣ，Ｃ４アルキル
である〕 で示される化合物である。」−記の式中、ａｌｋがメチ
ルであるものが好ましい。

ｋｌがアルコキシ基、シクロアルコキシ基またはベンジ
ルオキシ基である場合のＲＩＣＯアシル基の例は、エト
キシカルボニル、【−ブチルオキシカルボニル、シクロ
ペンチルオキシカルボニル、シクロへキシオキシカルボ
ニル、ベンジルオキシカルボニルおよびＰ−ニトロベン
ジルオキシカルボニルなどである。

式（８ａ）におけるに１がｋ　以外のものである■ 場合のＲＩＣＯＩＣ用基の例は、フェニルアセチル、フ
ェノキシアセチル、フェニルメルカプトアセチル、ベン
ゾイル、ｐ−クロロベンゾイル、２．６−シメトキシベ
ンゾイル、４−クロロフェニルメルカプトアセチル、３
，４−ジメチルフェニルアセチル、４−メトキシフェニ
ルアセチルおよび３−クロロフェノキシアセチルである
。

」１記の式で示される３β−アミノアゼチジノン類で、
Ｒ５がアミノのものは、適切な無機酸および有機酸と塩
を形成しつる。この適切な酸の例さしては、塩酸、臭化
水素酸、硫酸、リン酸、およびＣ１−Ｃ４アルキルスル
ホン酸のようなアルキルスルホン酸（例えば、メタンス
ルホン酸およびｎ−ブチルスルホン酸）およびアリール
スルボン酸（例えば、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエ
ンスルホン酸、Ｐ−クロロフェニルスルホニ／酸、Ｐ−
ブロモベンゼンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸
）がある。

以下に示す実施例は、本発明をさらに例示するものであ
る。実施例中の化合物番号は、反応経路中の化合物番号
を示している。

−２−オン 攪拌した、Ｎａ０）（水溶液（３Ｎ、６０＋＋＋Ａり中
のＬ−フェニルグリシン（２５，３ｇ、　１．６７．４
ミリモル）の０℃の溶液に、エチルクロロホルメート（
８ｍｌ）を数回に分けて加えた。Ｎ　ａ　ＯＨ水溶液（
３Ｎ、３５ｍ１）をさらに加えて、沈殿したフェニルグ
リシンを再び溶解し、その後、エチルクロロホルメ−１
−（４ｍＡ’）を加えた。ＮａＯＨ水溶液（３Ｎ、６５
ｍ１）およびエチルクロロホルメート（８ｍｌ、合計２
０−１２０９ミリモル）を用いて約１０分間かけて、こ
の操作を継続した。０℃において１時間攪拌した後、こ
の溶液をｒ−ｒ２ｓｏ４（６Ｍ）を用いて酸性にし、沈
殿したカルバメートを、ジクロロメタン中の８％インプ
ロパツール（２×３００記）中に抽出した。その有機層
を合わぜ、Ｎａ２５ｏ４で乾燥し、濃縮して、Ｎ−工１
−　ｉジカルボニルＩ、−フェニルグリシン（白色固体
、３７．３ｇ）を得た。このカルバメートを゛目ＩＦ（
１７０ｍｌ）中に溶解し、０℃にまで冷却し、ボラン−
ジメチルスルフィド（１０Ｍ溶液、３３．５ｉ）で処理
し、室温で１７時間攪拌した。渦動のボランを注意深く
、水（１００，ｎ／）を用いてクエンチングし、大部分
のＴ　Ｉ−Ｔ　Ｔ；を減圧Ｆて除去した。

得られた白色のスラリーを水（３５０ｍｌ　）を加えて
希釈し、次にジクロロメタン（２Ｘ５００ｍｌ）で抽出
した。その有機相を合わせて、Ｎ　ａ　Ｉ−Ｉ　ＣＱ　
３飽和水溶液（１００ｍ７）で洗浄し、ＮＸ１２Ｓ０４
で乾燥し、濃縮して、（Ｓ）　−２−エトキシカルボニ
ルアミノ−２−フェニルエタノール（白色固体、２７．
４ｇ）を得た。この＃ＩＩＴルコールをＴＩ−■パ（２
００ｍ７）に溶解し、０℃にまで冷却し、ヘキサン中の
ｎ−ブチルリチウム（２Ｍ溶液、６．ｎｌ）で処理した
。５５℃にて６時間加熱後、この溶液を酢酸（１ｍ１．
）で処理し、濃縮した。その残留物をジクロロメタン（
３００ｍ／）に溶解し、食塩水（１００、ｎｌ　）で洗
浄し、Ｎａ２ＳＯ４てイ１２、・繰し、訓縮し２て白色
固体を得た。トルエンからｌｉ］結晶し７て、（Ｓ）−
４−フェニルオキサゾリジン−２−オン〔１、７，１４
ｇ　（６３％　）　〕を胃だ、、、　ｎ１１’　１３２
−１３３’Ｃ：　〔ｌ、）＋　４９．５°（ｃ−２，１
、ＣＦｉ　（、；　Ｉ　３）　：　］、　Ｒ（ＣＦＩＣ
Ｉ　３）　３４６（１，３０２０，１７６０，１，５０
０。

１４８０．１４６０．１４００．１２３０□−’　：　
’ｆｌＮＭＲδ７．４．５−７．３０（Ｈ’ｌ、　５．
Ａ、ｒ）Ｉ）　、　６．４２（１，）ｒ　Ｓ。

１、、　Ｎｉｌ　）　、　４．９６（ｂｒ　ｔ、　１．
、　Ｊ　＝　７．８　Ｈｚ。

Ｏｃｔ、、ｉ　２　Ｃ３４）　、　４７２　（ｔ　、１
．Ｊ　＝＆　６１１ｚ。

＝　６．７　、８．７旧；ＯＣ只〆つ内のいずれか）。

元素分析値（Ｃ０Ｉ−１９Ｎｏ２としｒ）：　Ｃ、６６
，２４：””　＋　５．５６　ｏ　　実測値：　Ｃ，６
６，１６：　ＩＩ、５，６２゜ＴＩＩ　Ｆ　（１５ｍｅ
　）中の（Ｓ）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オ
ン（１，０７ｇ、　Ｆｉ、５４ミリモル）の攪拌した０
℃の溶液に、水素化プ用・リウム（６０％浦分散液、０
．３２ｇ、８．０ミリモル）を加えた。ガスの発生が停
止Ｊニした時（約１０分間）、臭化酢酸エチル（０，８
７ｍ６．７．８　ミＩＪモル）を加えた。０℃において
２時間経過後、この混合物をＮａ（Ｍ（水溶液（２Ｎ、
５０　ｍｌ　）で処理し、室温にて、１時間激しく攪拌
し、その後、ヘキサン（５０ｍｉ　）と水（５０ｄ）と
の間に分配した。その水相を分離し、Ｈ２ＳＯ４水溶液
（６Ｍ）を用いて酸性ニジ、ジクロロメタン（２×２０
０ｍ７りで抽出した。その有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ
４て乾燥し、濃縮して、濃厚な油を得、これを温トルエ
ン（４ｍｌ）に溶解し、結晶種を入れ、−夜、結晶化し
た。

瀘過して、（Ｓ）−４−フェニルオキサゾリジン−２−
オン−３−イル酢酸（１，３３ｇ（９２％）〕を得た。

ｍｐ１０６−１０８℃；　〔σ、１ｆ、、＋１７３゜（
ｃ　＝２．０　、　ＣＦＩ　ＣＩ　３）　；Ｉ　Ｒ（ｃ
ｒ−＋ｃ　Ｉ　３）　３５００−２５００　（ｖ、ｂｒ
）、１７６０（ｂｒ）、１４．８０゜１．４６０．　１
４３０　　、　１２３０　　ｃｍ−’　　　；　　　１
　ＩＩ　　ＮＭＲδ１１．２（ｂｒ　　ｓ、　ｌ、　Ｃ
０ＯＨ）　、　７．４７−７．２５　（ｍ、５．ＡｒＨ
）、５．０５　（ｔ＋　１．Ｊ＝　８．４Ｈｚ。

ＯＣ■■２Ｃ只）、４−７２　（ｔ、　１　、　Ｊ　＝
　８．８１−Ｔｚ　。

０ＣＩＴ２（ＪＴの内のいずれ、か）、４．３２（ｄ、
ｉ、Ｊ−１８，４”　ｚ　、Ｎ　ＣＩ　ｊ　２の内のい
ずれか）、４．１７（ｔ　、　１　、　Ｊ　−８，４Ｉ
Ｉｚ　、　ＯＣｌ−１７ＣＨの内のいずれか）、３４１
　（ｄ、１１．、Ｊ−１，ｓ、　４　”　ｚ　、　Ｎ　
Ｃ；Ｉ　７の内のいずれか）。

元素分析値（Ｃ，、ＩＴ、、Ｎｏ４　（！−１，で）　
：　ｃ：　。

５９．７２　；　Ｈ，５，０１，実測値：　Ｃ，５９，
３３：　ＩＩ。

５．００゜ 還流コンデンサ＝およびＣａ　Ｓ　Ｏ、ｉ乾燥管を備付
した丸底フラスコ（２５０ｍＪ）中に、（Ｓ）−４＝フ
ェニルオキザゾリジン−２−オン−３−イル酸　　　　
。

酸（５，３ｇ、　２３．９６ミリモル）およびトルエン
（６０ｍｌ）を入れた。この慧濁液をオキサリルクロリ
ド（３，２ｍＪ、３６．７ミリモル）で処理し、６０℃
にて、３時間攪拌しッた。この時点において気体の発生
が停市し、この反応物は均一化した。減圧下で溶媒を除
去し、濃厚な浦として、標題に示す酸クロリドを得た。

製造例４　ベンジルアミンと３−メトキシシントルエン
（４０ｒｎｌ）中の３−メトキシシンナムアルデヒド（
４，，２７ｇ、　２６．３３ミリモル）の溶液に、ベン
ジルアミン（２，７３７ｎ！、、２５．０１ミリモル）
を加えた。この溶液を約４０℃になるまで、一時的に温
めた。冷却する吉、遊離した水で白濁した。アルゴンを
吹き込んだ４Ａモレキユラーシーブ（１８ｇ、活性化し
た直後のもの）を加え、その混合物を室温で１６時間、
放置した。このイミンの溶液は、次の環化に、そのまま
使用した。

オキサゾリジノン酸塩化物をジクロロメタン（７０−）
に溶解し、−７８℃にまで冷却し、トリエチルアミン（
５，ＯｍＡ’、　３５．９　ミリモル）で処理した。１
５分後、細かい大量の沈殿が生成した。

この混合物に、カニユーレを用いて、前記のごとく製造
したイミンのトルエン溶液を加えた。イミン溶液中にあ
ったシーブをジクロロメタン（２×１０ｍ１）で洗浄し
、各々の洗浄液をその反応物に加えた。冷却浴を除去し
、反応物を温めて、２時間、０℃に保った。この混合物
をジクロロメタン（２００ｍＡり中に注ぎ入れ、酒石酸
（０，５Ｍ、５０ｒｎりおよびＮ　ａ　ＦＴ　ＣＯａ　
飽和水溶液（５０ｍＪ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥
し、濃縮して、赤茶色の油を得た。酢酸エチル中の３０
％ヘキザン（約１５０ｍ７）から結晶化して、標題の化
合物（６，８７ｇ、白色針状結晶）を得た。母液を、ジ
クロロメタン中の２０％酢酸エチルを用いて、シリカゲ
ル（１７０ｇ）クロマトグラフィーにかけて、再び標題
のアゼチジノン（１，９ｇ、合計８．７７ｇ。

８０％）を得た。ジクロロメタン中の４０％酢酸エチル
を用いてさらに溶離してその異性体（副生成物）を得、
次に、酢酸エチル中の３０％へキサンを用いて、シリカ
ゲルクロマトグラフィーにかけて精製した。

主生成物である異性体、標題の化合物：ｍＰ１４２−１
４３℃：　［ａ）Ｄ””　−１−４６，４°（ｃ＝１．
ｏ。

（Ｊ（ＣＩ　　３　）　　　：　　　　１Ｒ（ＣＩ（Ｃ
１３）　　　３０２０　　、　　１，７６０　　。

１６００．１４１０　ｃｏｒｎ　　　、Ｉ−Ｉ　ＮＭＲ
（ＣＤ　ＣＩ　３）δ　７．４５−６．７５　（ｍ、　
１４．　Ａｒ１−Ｉ　）　、６．４５（ｄ。

１、　　Ｊ　＝　　ｌ　５　ｉ（ｚ、　　ＡｒＣＪ−Ｉ
　＝　ＣＩ（）　、　５．８１（ｄｄ。

１、　　Ｊ　＝　１６．８，９　、Ｈｚ　、　　Ａ、ｒ
ＣＨ＝　ＣＩ−■）、　４，８８　　（ｄｄ、１．Ｊ−
８，９，７，４Ｈ１，０ＣＨ２Ｃ県）。

４．６１　（ｔ　、　１．　Ｊ　＝　８．９ｉ（ｚ　、
　ＱＣす。ＣＩ−Ｔの内のいずれか）、４．５５　（ｄ
、１．　Ｊ　＝５１１ｚ　、　ＣａＨ）　。

４．５３　（ｄ、１　、Ｊ−１４−７Ｈｚ　、Ａ　ｒ　
ＣＨ２）内ノイずれか）、４．２３−４−１２　（ｍ、
３．Ａ　ｒ　ＣＩＩ　２　）内ノイずれか、ＯＣす。Ｃ
ＨＯ内のいずれか、Ｃ４ＩＩ）、３．８２（Ｓ、３，０
ＣＨ３）。

元素分析値（Ｃ２８Ｈ２６Ｎ２０４として）：　Ｃ９７
３，９９；　Ｈ，５，７７ｏ実測値：Ｃ，７４，０６：
Ｈ、５，７４。

実施例２ ベンジルアミンとシンナムアルデヒドとから製造したイ
ミンを、実施例１に記載の方法を用いて、４　（Ｓ）−
フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イルアセチル
クロリドと反応させて１−ベンジル−３β−［：　４　
（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル
クー４β−スチリルアゼチジン−２−オンを製造した。

ｍｐ　　１８６．５−１８７．５℃；　〔α〕。　−十
５６．９°（ｃ−１，、７、ＣＨＣＩ　ａ　）：　ＩＲ
（ＣＯＣｌ２）３０１０．１７６０，１５００　。

１４６０．１４１０　ｒ：ｔｎ　　　、ＨＮＭＲ（ＣＤ
　ＣＩ　ａ　）δ７．４５−７．１０　（ｍ、　１５　
、Ａ、ｒｒ（）　、　６．４８（ｄ　。

ｌ　ｌＪ　＝　１５Ｈｚ、　ＣＨ＝ＣＨ−Ａｒ　）　、
　５．８７　（ｄｄ、　ｌ、　Ｊ　＝　９．１５Ｈｚ、
　ＣＩ（＝　ＣＨ−Ａｒ）、４８８　（ｄｄ、１　、Ｊ
−７，４、＆　９　Ｈｚ　、　ＯＣＨ２Ｃ見１４．６１
（ｔ、１．Ｊ＝８．９．ＱＣ見２ＣＨＯ内のいずれか）
、４．５５　（ｄ　、　ｌ　、　Ｊ　＝　１６　Ｈｚ　
、　Ａ　ｒ　Ｃｌ−１２）内のいずれか）、４．５４　
（ｄ　、　１　、　Ｊ　＝４，７Ｔ−１ｚ。

Ｃ−３Ｈ，４，５５における２重結合と重なる）、４゜
２１　（ｄｄ、　１．　Ｊ　＝　４．７．９．Ｑｌ（ｚ
、　Ｃ−４Ｈ）。

４．１７（ｄｄ、　Ｊ　＝７．４．８．９Ｈｚ、ＱＣす
。ＣＨＯ内のいずれか）、４．１４．（ｄ、１．Ｊ＝１
６Ｈ２゜Ａ、　ｒ　Ｃ見２の内のいずれか）。

元素分析値（Ｃ２７■］２４Ｎ２０３　　として）二　
Ｃ９７６．３９；Ｈ，５，７０゜実測値：　Ｃ，７６５
３：　ｊｌ。

５．６９　。

実施例３ ベンジルアミンと３−（２−フリル）アク［７レインと
から製造したイミンを、実施例１に記載の方法を用いて
、４（Ｓ）−フェニルオキ→Ｊ−シリジンー２−オン−
３−イルアセチルクロリド占縮合Ｕ２′Ｃ１１−ベンジ
ル−３β−［、（Ｓ）−７エニルオキザゾリジンー２−
、オン−３−イル〕−４β−〔２〜（２〜フリル）エデ
ニル〕アゼチジンー２−オンを得た。ｒ月）１８１−１
８２℃゛；〔α〕１）′。−−Ｌ４３．６℃（ｃ　＝　
　１．６　、　ＣＦＩ　ＣＩ　３）、　目（（Ｃ１ＴＣ
＋　３）３０２０，１，７６０，１６６０，１５００，
１４６０゜１４　］−０Ｃ１ｌ＋　”−’　；１１−Ｔ
　ＮＭＩ’−（ＣＩ’＞Ｃ］　３）δ７．４５−７．０
７（ｍ、１１．、ＡｒＩ−Ｉ）、６．３ｇ（ｄｄ、ｉ、
Ｊ　＝１．８　、　３．３１（ｖ　、　０ＣＩ−にｃｒ
−＜　）　、　６．２７　（ｄ　、　１　。

Ｊ　　＝　ｌ　（ｄＩｚ、Ｎ−ＣＨ−Ｃ１１＝　ＣＨ）
、　６２５　（（１、Ｊ−３，３ｔＴｚ、　０−Ｃ＝Ｃ
ｔｉ　）　、　５．７５（ｄｄ、　　ｌ。

Ｊ　＝１５，８，９１Ｔｚ、Ｎ−ＣｆＴ−ＣＬＴ＝。（
：ｒＴ）、４−９１　（ｄ（１，１，Ｊ　＝８−８．７
．４　ＩＩ　ｚ　、ＯＣｒ　１２　Ｃｕ　）。

４．６５　（ｂ　、　１　、　Ｊ　−８，９１Ｔｚ　、
　（−）ＣＩ１２（：ＩＩ内内、りいす、ｊｌか）、４
．６１　（（１、］、　、　Ｊ　＝　１５１１ｚ、　Ａ
ｒＣｒ１Ｑ（７）内のいずれか）、　　４．５５　（”
　、　１　、　Ｊ−４，，８１１ｚ、Ｃ−３０）、４２
０　（（１（ｂ、　１．　、　Ｊ　−、、、７，、ｉ。

８８Ｈｚ　、　ＱＣ見、　Ｃ１ｌの内のいすイＩが）、
４．１１．　（（Ｉｄ、１．１＝４．８．８．９１１ｚ
、　Ｃ−４１■）、　４，０２（ｄ　、　ｌ　、　Ｊ　
＝　１５１１１．　ＡｒＣｒ１Ｑ　　の内のいす、！１
か）６．７１本分仇値（Ｃ２，ＩＴ２２Ｎ２ｏ、、５　
（、で）・に。

７２．４４．　：Ｉｌ、５．３５Ｉ）実１ｌ１１１ｆＩ
：　Ｃ，７２，４４：　ＩＩ。

！’１４１　］−１） 実施例１　（Ｉｃ記叔のｈ′法Ｔ″装造した３−〆ｊ・
＋シスヂリル置換アゼデジノン（０，５５２ｇ、　　１
．２２ミリモル）をジク「１１コメタン（２０ｍｌ）中
、５９６ｐｄ（ｏ、ｏｓ２ｇ）／′炭素触媒上で、室温
＋ｒｃ　ｒ　３　＃４ｊ間、水素添加した〔風船圧ド〕
。セライトを通しで沖過し、減圧下で溶媒を除去（−２
で、対応する４β−［２−（３−メトキシフェニル）エ
ヂル〕アゼチジノン〔式（８）の化合物、０．５５５ｇ
（１００％〕、白色固体〕を得た。ヘキザンー酢酸エチ
ルから再結晶して、長針状結晶を得た。Ｉｆ月〕１３４
−１３５　℃　　：　　〔α都”３　　）３８．６　　
°　　（ｃ＝２．２゜ＣｌＩＣｌ５）；　ＩＲ（ＣＨＣ
Ｂ）３０１０，１７５５　。

１．６０５，１５９０．１４１０ｃｍ　　　、Ｔ−ＴＮ
Ｍ’Ｒ−δ７．４４−６．４２（ｍ、１．４　、ＡｒＩ
−■）　、　４．９７−４．８４（ｂｒ　ｔ、１，０Ｃ
Ｈ２Ｃす）、４．６８（ｔ、１．、Ｊ＝９ｆ？ｚ、０Ｃ
Ｈ２の内のいずれか）、４．６４−４．５９（ｂ　ｒ　
ｄ　、ｌ　、　Ｃａ　Ｔ　Ｉ　）　、　４．３２　（ｓ
　、２　、　Ａ　ｒ　ＣＩＩ２　）、４、２７　（ｄｄ
、１　、Ｊ−６，４，９，０Ｈｚ　、　ＯＣＵＴ　２　
　の内のいずれか）、３−７７　（ｓ　、３　、ＯＣｔ
Ｔ　３）、３．５７（”　、］］１．Ｔ−６．６．４−
９　ＦＩｚ　、　Ｃ４Ｈ）　、　２．３６１．４４（ｂ
ｒ　ｑ、ｌ、ＡｒＣ１す２ＣＦＩ２）。

元素分析値（Ｃ２ｏＩＩ２４Ｎ４０６として）：　Ｃ９
？３．６６　：　Ｈ，６，１８ｏ実測値：　Ｃ，７３４
ｓ　；　ｏ。

６．１ キシカルボニル′γミノ）アゼデシン−２−−Ａン−リ
チウム線（０，５４−８ｇ、７９ミリモル）を−７８℃
において、アンモニア（５５ｍｌ　）に加工、この混合
物を一時的に／１１＾め′Ｃ１ぞの金属溶液を調製（−
２、次に、アルゴン圧力下にて、１ちび一７８℃にまで
冷却した。この暗青色の溶液を、最初、【−ブタノール
（１２□、／）で処理した。次に、′［旧Ｆ：【−ブタ
ノール（３：１の混合液、２４　ｍｌ　）中の１−ベン
ジル−３β−（４−フェニルオキサゾリジン−２−オン
−３−イル）−４β−〔２−（３−メトキシフェニル）
エチル〕アゼデシンー２−オン（２，３６ｇ、　５．１
．７ミリモル）の溶液を、カニユーレを通して、５分間
かけＣ加えた７、正確に３０分間、さらに攪拌した後、
乾燥したヘンゼン（２ｎＮｌ）を加えた。その青色は、
約１分後（Ｃ消滅した。酢酸アンモニウム（６，０８ｇ
、７９ミリモル）を加え、冷却浴を除去し、大部分のア
ンモニアを、水銀バブラーに、Ｌつで留去した。溶媒お
よび残留アンモニアを、減圧下、４０℃において除去し
た。残存しでいる白色固体をＴＨＦ　：　Ｈ，，０（１
：１．５０−）中にｊ靜何し、Ｈ（，１（３Ｎ）を用い
て酸性にし、ジーＬ−プチルジカルポネート（１，８ｍ
／、　７．８　ミＩＪモル）で処理した。この２相の混
合物を１２時間、激しく攪拌し、次に、ジクロロメタン
（２００ｍＡ’）と■］２０　（５０，ｎｌ）の間に分
配した。その水相をジクロロメタン（５０ｍｌ）で再び
抽出し、有機相を合わせて、Ｎ　ａ　ＴＴ　ＣＯａ　飽
和水溶液（５０づ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、
濃縮した。その残留物を、酢酸エチル中の４０％ヘキサ
ンを用いて、シリカゲル（１１，０ｇ　）クロマトグラ
フィーを行ない、不完全に精製されたジヒドロ芳香族３
β−Ｌ−ブチルオキシカルボニルアミノ−４β−（２−
（５−メトキシシクロヘキサン−１，４−ジエン）エチ
ル〕アゼチジノンー２−オン（１，２３ｇ、ろう伏の固
体）を得た。

このジエン生成物をジクロロメタン中の５０％メタノー
ル（２５ｍＡ’）中に溶解し、ピリジン（１滴）および
スダン（５ｕｄａｎ　）　ＩＩＩ染料〔アルドリツヒ・
ケミ力／ｌ／　（Ａｌｄｒｉｃｈ　ＣｌｉｅｍＣ１１ｅ
　）　Ｃｏ、　〕（約１　ｍｇ　）を用いて処理し、そ
の赤色が消失するまで、−７８℃においてオゾン分解を
行なった。ジメチルスルフィド（３ｍｌ）を加え、冷却
浴を除去し、その反応混合物を室温にて、５時間攪拌し
た。

得られた薄いオレンジ色の溶液を、食塩水（１００ｍｌ
　）中に注ぎ入れ、ジクロロメタン（ＩＸ２００ｄ、ｉ
　Ｘ　５０　ｍｌ　）で抽出した。その有機相を合わせ
、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。その残留物を、ジ
クロロメタン中の７％インプロパツールを用いて、シリ
カゲル（６５ｇ）クロマトグラフィーを行ない、メチル
５−〔３β−（１−ブチルオキシカルボニルアミノ）ア
ゼチジン−２−オン−４β−イル〕−３−オキソペンタ
ノニー１−　（０，９７ｇ、式（８）の化合物からの収
率、６０％、粗製の白色固体）を得た。トルエンから再
結晶して、無色の針状結晶を得た。ｍＰｌ、２２−１２
３℃：〔α〕＋４８．６°（ｃ−ｉ、４　、　ＣＨＣｌ
　ａ　）　；Ｉ　Ｒ（ＣＨＣＢ）３４３０．３４２０．
３３４０（ｂ）ｒ）。

３０２０．２９９０，１，７７０，１７２０，１５１０
゜−１，１ １３７０，１２５０，１１６０印　、ＨＮＭＲ（ＣＤＣ
１３）δ６５１（ｂ）　ｒ　ｓ　、　１　、　　β−ラ
クタムのＮＨ）　、５．５Ｑ（ｂｒ　ｄ　、ｌ　、Ｂｏ
ｃＮＨ）、５．０５−４．９８　（ｍ、　１　、　Ｃ−
３Ｈ）　、　３．８３−３．７１．　（ｍ、　ＬＣ４Ｈ
）　、３．７５　（ｓ　、３　、ＯＣＨａ　）　、　３
．４８　（ｓ。

２、Ｃ０ＣＨ２Ｃｏ）、　２．７４−２．５６（ｍ、２
゜ＣＨ２ＣＱｚＣＯ）　、　１．９３−１．７４（ｍ、
　２　、ＣＤ、ＣｔＴ２ＣＯ）、　１．４５（５，９，
ｔ−ブチル）。

元素分析値（Ｃ１４Ｈ２□Ｎ２０６として）：　Ｃ１５
３，４９；　Ｈ，７，０６゜実測値：Ｃ，５３，５６；
　ｆ（。

７．１ 上記の如く製造した３＋　ｔ−ＢＯＣ−アミノアゼチジ
ニルβ−ケトエステルを、次に、以下に示す実施例６の
製造法を用いて、３−ヒドロキシ−１−カルバ（１−デ
チア）−３−セフェムエステルに転換した。

シレート Ａ、ジアゾの導入 アセトニトリル（１，０ｍ１）中のβ−ケトエステル（
１，１３ｇ、３．６ミリモル）の０℃の溶液にＰ−トル
エンスルホニルアジド（ジクロロメタン中の１．５Ｍ溶
液、３．６　ｍｌ　）およびジイソプロピルエチルアミ
ン（０，１，３ｍｌ、　０．７５ミリモル）を加えた。

この反応物をホイルで被い、室温にて２時間攪拌し、次
に、ジクロロメタン（１００ｍｌ）、および酒石酸（０
，５Ｍ、　１．　Ｏｎ／　）を含む食塩水（５０ｍｔ　
）　（！：の間に分配した。その水相をジクロロメタン
（５０ｍＡ）を用いて再び抽出し、その有機相を合わせ
て、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。その残留物をジ
クロロメタン中の５％インプロパツールを用いて、シリ
カ（１ｏｏｇ）上でクロマトグラフィーにかけて、ジア
ゾケトエステル（１，、１５ｇ（９４％）、白色固体〕
を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、小針状
結晶を得た。

ｍｐ１３６−１３７℃（分解）：〔α、ＩＤ　　＋　６
５．８゜（ｃ＝０．６　、　ＣＦＩＣＢ）：　ＴＲ（Ｃ
Ｊ−ＩＣｌ３）３４４０゜３４２．０．３３６０　（ｂ
Ｔ）、３０２０，２９９０゜；１５０．１７７０，１７
２０，１６５０，１，５１０゜１４４０．１３７０，１
３２０．１１６０ｃｍ　　’　　：ＩＦ−Ｉ　ＮＭＲδ
６．４９（ｂｒ　　ｓ　、　　１　、　　β−ラクタム
のＮＨ）；５．４６（ｄ、１．Ｊ＝８．６．ＲｏｃＮｒ
ｌ）　：　５．０６（ｄｄ、　１．　Ｊ　＝４．８１Ｔ
Ｚ、　８，１　ｒＴｚ　；Ｃ３ｌＩ）　：　３．８５　
（ｓ、３．　ＱＣ”３）　：　３．８５　３．７８（ｍ
　、　１　、Ｃ４ｆｒ）　；　３．０６−２．８２　（
ｎｌ　、　２　。

０１１２Ｃ県２Ｃｏ　）　＋　２．０−１．７５　（ｍ
　、　２　、　ＣｕＩ２（’：ｌｌ２ＣＯ）：　１．４
５（Ｓ　、９．ｔ−ブチル）。

元素分析値（Ｃ１４Ｉ−Ｉ２ｏＮ４０６として）：Ｃ９
４９，４０；　ＩＩ、５．９２　ｏ　　実測値：Ｃ，４
９，４７；１−Ｉ　、　５．９３　。

ベンジルアルコール（２０ｍ１１１９３ミリモル）吉イ
ンプロポキシドチタニウム（０，７８ｍ１．２゜６２ミ
リモル）との溶液を、減圧下（１ｗＩｎｇ　）で、４５
分間攪拌して、インプロパツールを除去した。フラスコ
をホイルで被い、アルゴンを通しで、ジアゾβ−ケトメ
チルニスデル（０，９５３ｇ、２．８０ミＩＪモル）を
加えた。この溶液を３６℃において、４２時間加熱し、
ジエチルエーテル（６０ｍｌ　）で希釈し、Ｎａ２ＳＯ
４飽用水溶液（３ｍｌ）で処理した。このＭ合物を一夜
激しく攪拌し、次にセライトのパッド（、Ｉ’ａｄ）を
通しでＪｊ過しＡ二。回転エバボレークーによっで゛ニ
ーデルを除去１−７た後、クーデＪｌ／　ｏ−ル（Ｋｕ
ｇｃｌ　ｒｏｌｉｒ　）　　オーフン（１５分、５　Ｑ
　ｒ’、、　）を用いて、ペンジルアルニｌ−ルヲ蒸留
して除０た。その残留物をシリカゲル（ｉｏ。

ｇ）クロマトグラフィーにかげで、対応するジアゾβ−
ケトベンジル ９Ｋ、白色固体）を得た。ｍｐ　１．　５　２　　１　
５　３　（分子ｌ＋’？）　；　Ｃｔｔ〕，）−＋　５
５．６°（　ｃ　＝　０．７　、　ＣＤＣｌ２）　；ｉ
　Ｒ．　（　ＣＩ−Ｔ　Ｃ　ｌ　ｑ　）　３　４　５　
０　、３　４　２　０　、３　３　５　０　（　ｌ）ｒ
）　。

３０２０、２９９０，２１５０，１７７０，１７１．５
。

１６５５、１５］．０，１３７０，１３０５，］、１６
５ｃｍ＝　：　ＩＩＩ　ＮＭＲδ７．４　５　−　７−
３　（ｍ，　５　、　Ａｒｔす。

６、４　（　ｂ　ｒ　　ｓ　、　ｉ　、ＮＩ−Ｔ　βー
ラクタノ、（７）ＮＩＩ）、５、４０（ｄ，１．、　Ｊ
　＝８．６　、　１１ｏｃＮＨ）　、　５．２６（　ｓ
　。

２　、Ａ．　ｒ　Ｃ　Ｉ−１　２　）、５．０６　（　
１）ｌ−　ｄｄ，　Ｌ　Ｊ　＝　４５　１−１７。

ｓ．　５　Ｈ　７　；Ｃ　３ｒ−１　）　、　３．　７
　９　（　ｄ　ｔ　、Ｊ−４＝　５　、＆５ｒ−（　ｚ
　、　Ｃ　４１−（　）　、　３，　０　５　　２，　
８　２　（　ｔｉｌ，２　、ＣＴ　１２　Ｃｒ’ｚ　Ｃ
ｏ　）　：２、０　　１，７３（ｍ，２，Ｃｒ−Ｔ，Ｃ
Ｈ２ＣＯ）、ｌ，４５（Ｓ。

９、【−ブチル）。

元素分析値（Ｃ２ｏｌ−■２４Ｎ４０６　　として）：
Ｃ。

５７、６８：Ｈ，５．８１　ｏ実測値”　＋　５　７．
５　７　；［１。

５、７４。

アルミナを通したクロロホルム（６，、Ｊ）中のジアゾ
β−ケトベンジルエステル（　０．　１　２　ｇ．　０
．２９ミリモル）の溶液を加熱還流し、酢酸ロジウト（
ＩＴ）　　２量体（　１．　５　ｍｙ、０．００３４ミ
リモル）で処理した。２０分間加熱した後、標題の化合
物を得た。

’　ｆＩＮＭＲ　（　Ｃ　Ｄ　Ｃ　ｌ　３，　３　０　
０　ＭＨ　ｚ　）δ１１、３（ｂｒ　　ｓ，］、Ｈ，Ｏ
Ｈ　）’，７．５０　−　７．３０（ｍ，５ＬＴ。

ＡｒＨ）、５．３７　−　５．２７　（ＡＢバタ　７　
、２Ｉ−１。

ＡｒＣＨ２）、５−２０−５．０８（ｍ，２Ｈ，Ｃ７　
　ｒｉオ，ｌ：ヒＢＯｃＮＨ　）　、　３．８３　−　
３．７２（Ｉｎ，ＩＩＩ。

Ｃ６−Ｈ）　、　２．５８　−　２．４５　（ｍ，２１
１，Ｃ２　メチレンプロトン）、２。１　２　−　２．
　０　０　（　ｍ　、　Ｉ　Ｉ−（　。

Ｃ１メチレンプロトンの内のいずれか）、１．７４−　
１．５　８　（　ｍ，　ｌ−ＩＴ，Ｃ．ｌメチレンプロ
トンの内のいずれか）　、　１．４．７　（　ｓ　、　
ｇＨ　、τーブチル基）ヒリジン（２滴）およびスダン
、（　Ｓｔ．＋ｄ．ａｎ　）　］’ｌ’［染料〔アルト
リ・ンヒ・ケミカル（八Ｉｄｒｉｃｈ　ｃｈｅｍｉｃａ
ｌ）　ＣＱ．　）　（数ｍｙ　）を含むジクロロメタン
中の５０％メタノール（　ｓ　ｏ　ｍｚ　）　中の１〜
ベンジル−３β−　［　４．　（Ｓ）−フェニルオキサ
ゾリジン−２ーオン−３−イル）−４β−スチリル−ア
ゼチジン−２−オン（　３，Ｏ　ｇ，　７．０　６ミリ
モル）の溶ｌ夜を一７８℃において酸素中のオゾン希釈
混合物で処理した。

染色の赤色が消失した時、オゾン流入器を除去し、ジメ
チルスルフィド（　ｓ　ｍｉ　）を加えた。この溶ｉ（
１を室温にて３時間攪拌し、次に減圧下で濃縮した。

得られた油をエタノール（　３　５＋ｎｌ）に再ひ溶Ｈ
し、０℃に冷却し，、硼水素化ナトリウム（０．４０ｇ
、１０、６ミｌＪモル）で処理した。約１５分後、大搦
の沈殿が生成した。水（３５ｍｌ）を加え、室温に保ち
、さらに３０分間攪拌した。大部分のエタノールを減圧
下で除去し、残存したスラリーを、ジクロロメタン（２
００７ｎｌ）および水（２００ｍＡ）間に分配した。そ
の有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して白色の固体
を得た。酢酸エチル−ジクロロメタンから再結晶しく１
次晶の収量、１．８８７ｇ）、次ニ酢酸エチル−ヘキサ
ンから再結晶して（２次晶の収量、０．５０１ｇ）、■
−ベンジルー３β−Ｃ４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジ
ン−２−オン−３−イルクー４β−ヒドロキシメチルー
アゼチジン−２−オンＩ：２．３８８ｇ（９６％）、白
色針状結晶〕を得た。ｍｐ　１５９．５−１．６０．０
℃；〔α〕Ｄ”　＋　１０９．１°（ｃ　＝　２．２．
　ｃ■−ｒｃ　ｌ　ａ　）　；ＩＲ３４５０（ｂｒ）　
、　３０１０．１７６０．１５００．１４８０゜１４６
０．１．４１０　ｃｍ−”、　’　ＨＮＭＲ’　（ＣＤ
　Ｃｌ　ａ　）δ７．５０−７．００　（ｍ、１０．Ａ
ｒＨ）、５．０９（ｄｄ。

１　、　Ｊ　＝６．５　、９．ｌＨｚ、　ＡｒＣｆ（Ｃ
Ｈ２）　、　４．７４　（ｔ。

１　、Ｊ　＝９−　ＯＨｚ　、Ａ　ｒ　ＣＩ（ＣＨ２の
内のいずれか）、４．４９　、　（ｄ　、　１　、　Ｊ
　＝４．７Ｈ７，、Ｃ−３１−Ｔ）　。

４．３２−４−２６　（ｍ、３　、Ａ　ｒ　ＣＨ２Ｎの
ＡｎパターンオよびＡ、　ｒ　ＣＩ−Ｔ　ＣＴ（２の内
のいずれか）、３．７１（ｄｔ　、　１　、　Ｊ　＝５
．０　、７．２ｌ−１ｚ、　Ｃ−４Ｈ）　：　　３．５
６−３、３４−　（ＴＴＩ　、　２　、ＣＬＴ　２０ｒ
−１）　、２．３２　（ｄｄ、１１．Ｔ＝　５．１　、
６．５１−Ｔｚ　、　０ｒ−Ｔ　）。

オン ４β−ヒドロキシメチルアゼチジノン（０，４９７ｇ、
１．４１ミリモル）を加温しながら、ＴＨＦ：［−ブタ
ノール（７：１．８ｍＡ’）中に溶解し、無水アンモニ
ア（２３ｍｌ　）中のリチウム（０，０８７ｇ、１２．
６ミリモル）の−７８℃の溶液を、２分間かけて加えた
。さらに２分間攪拌した後、過剰のリチウムを、ベンゼ
ン中の５０％ｔ−ブタノール（２ｒｎりを用いてクエン
チングした。粉状の塩化アンモニウム（０，６８ｇ、　
１２．７ミリモル）を加え、そのアンモニアを蒸留して
除去した。次に、溶媒および残存アンモニアを減圧下で
除去した。その残留物を水（１５ｍＡり中に溶解し、Ｎ
　ａ　Ｉ（Ｓ　Ｏ４水溶液（ＩＮ）を用いて一時的にｐ
Ｈ３の酸性にし、次に、ＮａＯＨ水溶液（３Ｎ）を用（
，１ｐＨ８の塩基性にした。ペンジルクロロホルメ−１
−（０，４，２＋、Ｊ、３．０ミリモル）を加え、その
反応物を、水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐ　ｒ−Ｔ
を約８に保ちながら、室温にて攪拌した。３時間後、過
剰のベンジルクロロホルメートをアンモニア水溶液を用
いて分解し、その混合物をジクロロメタン（ｘｘｌｓｏ
ｒｎｌ、ｌＸ５０ｍ１）を用いて抽出した。その有機相
をＮ　ａ　２　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、濃縮した。

ジクロロメタン中の１２％インプロパツールを用いて、
シリカゲル（３５ｇ）クロマトグラフィーヲ行すい、３
β−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４β−ヒドロキ
シメチル−アゼチジン−２−オン［０，２１９ｇ（６２
％）、白色固体〕を得た。

ヘキサン−酢酸エチルから再結晶して、分析用サンプル
を得た。ｍＰ　１２８．５−１２９．５℃；〔、，２３
−＋７．１°（ｃ　＝　１．０　、　ＣＨＣｌ３）　；
　ＩＲ（ＣＩ（Ｃｌ３）３４００（Ｖ　ｂｒ　）、３０
１０　ｉ　２９５０．１７６５゜１７２０．１５２０，
１３２０．１２３０．１０５０ロー１：　ＩＨＮＭＲ（
ＣＤＣｌ５）δ７．３３　（ｓ、　５．　ＡｒＨ）　。

６．９４　（Ｓ　、　１　、　ｆ／　−１ａｃｔａｍの
ＮＨ）、６．３２（ｄ、ｌ、Ｊ　＝ｌＱｒ−（ｚ、Ｃ−
３におけるＮ１−Ｔ）、５．１４（ｄｄ、１．　　Ｊ＝
４．９．１Ｑ０１（ｚ、Ｃ−３Ｈ）、５．０７　（Ｓ：
２　、　＋Ａ”：’−’２　）　、　３．８５−３．５
５　（ｍ。

４　、　Ｃ−４，Ｈ、Ｃす、ＯＨ）。

−２−オン 実施例３に記載の方法で得られた生成物（０，５ｇ）を
塩化メチレン（１０ｍｌ）中に溶解し、５％パラジウム
／炭素触媒（０，０５ｇ）の存在下、水素圧下（５０ｐ
ｓｉ）室温にて、１時間、水素添加した。その還元され
た混合物を沖過し、得られた澄明なｒ液を蒸留して、標
題の化合物を白色固体として得た。

窒素導入管、アンモニア導入管、攪拌器、温度計および
乾燥管を備イ・１した５０フラスコ（５００ｍｌ　）を
アセトン−ドライアイス浴中、窒素雰囲気下、約−７０
℃にまで冷却した。アンモニｊ′を流入し、窒素の流入
を停車し、アンモニア（約２００．７１１）をフラスコ
内に集めた。リチウｌ−線を小片に切ってリチウム（１
，６６ｇ、２４０ミリモル）を得、ベンゼン吉ジエチル
ニーアルとを用いてアルゴン雰囲気下で洗浄し、集めた
アンモニアに加えた。

［−ブチルアルコール（３，８５ｍｌ、　７２ミリモル
）を含むヴトラヒドロフラン（８０ｍｌ）中の１−ベン
ジル−３β−［４，（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−
２−オン−３−イル〕−４β−〔２−（２−フリル）エ
チルターアゼチジン−２−−４ン（１０ｇ、２４ミｌＪ
モル）の溶液を、得られた青色のリチウム−アンモニア
溶液に４．５分かげて滴加した。この反応混合物の温度
は一４６℃にまて上昇し、この混合物を約３分間、攪拌
した。この反応を１，２−ジク「７０エタン（１８，９
ｍ１）および酢酸（３，１４ｎ＋ｌ）を用いてクエンチ
ングした。この山１合ｌ吻を室温にまで加ｌ晶（２Ｃ、
アンモ！−アタ蒸留し、Ｔ１１１・を蒸留（−２て除へ
Ｕ−た３、ｌ’ｌｌ＋・・ｙ山ひ加え、蒸留し２１ニア
ンモ−丁を全て一除去（、た１、］］１を吻−３・σあ
るぞの残＊、ｌ　物ｊ、ｙ、−１’　ＩＴ　Ｉ・水溶液
を加え、次（・′Ｃジー、【−フチルジカルホネ−１〜
（１１，５８＝ｎｌ、　４８ミ＋）−ｒニル）：４す１
［１工、ソノ山！　＠　４勿を室７！＋１’＋　’Ｊ（
−（’　−゛（ｋ、、１１月′（〕シた３゜ この２相の１・４応ｔｆｔ’台物ｌを塩化メチ「・ジー
Ｃ−抽出し、−との抽出７ｒｔｔを乾ｉ’ｔ　Ｌ、、μ
、発乾固した。１その残留物をジＪ■−チノ四Ｆ−−−
−ノル中（で攪拌（−、、、、＃’、ｔらイｊか白い固
体を７′Ｌｊ過し−ζ、生成物である：３β−１．−ブ
ーノルオキシカルボご一ルアミノー４β−［２−、、（
２−。フリル）エチル１−アセ４ジニ／−２−オン（ｉ
７ｇ。

白色固体）をｔげ］４． １′、１液をエーブルを用いτトリザユレ−１・して、
さらに生成物（９００Ｍｑ、）を得た３、（１，０１） ＤＭＦ　（１，５ｍ／）中の、３β−１−ブチルオキシ
カルボニルアミノ−４β−（２−（２−フリル）エチル
〕アゼチジンー２−オン（１，２ｇ、　４．３ミリモル
）の冷溶液（−３０℃）に、ｒ　ｌ−！Ｊ　ｌ−ンＢ　
Ｊ　（］、、９４ｍｌ　）を攪拌しながら滴加した。こ
の混合物を一３０℃にて１５分間攪拌し、０℃にまで１
５分間加温し、再び一３０℃まで冷却した。

１１４Ｆ（３ｍｌ）中の臭化酢酸【−ブチルの溶液を滴
加し、その混合物を一３０℃にて１５分間攪拌し、０℃
にて１時間攪拌し、室温にて２時間攪拌した。その混合
物に冷水を加え、生成した沈殿物をρ過した。得られた
沈殿物を水で？５１−浄しで、ＤＭＦを除き、減圧下で
乾燥して、標題の化合物（１，２ｇ、７１％収率、白色
固体）を得た。

−２−オン マグネチツクスクーラー、窒素導入管オゾン導入管、重
亜硫酸ナトリウムスキューバ−および温度計を備えた丸
底フラノ１１　（１００ユＩ）の中に、塩化メチレジ：
メチルアルコール（１：１，３０ｎｌｌ）中の１−　【
−ブチルオ」−ジカルボニルメチル−３β−ｔ−ｙブチ
ルオキシカルボニル−アミノ−４β−（２−（２−フリ
ル）エチル〕アゼチジンー２−オン（１，０ｇ）の溶液
を人イ′ｉ、−７８℃にまで冷却した。スダン（５ｏｄ
ａｎ　）　ＩＩづｌテ料の結晶を少し加え、空気中のオ
ゾン流を、その赤色が消失するまで（約４０分間）、そ
の溶液中に吹へ込んだ。冷却浴を除去し１１、ジメチル
スルフィド（１，５６ｍ１）を加えた。この反応混合物
を室沼ｔにまで加ｌ：ａ　Ｏ１約５１）″を間攪拌した
。この２１４合物を小炭酸ナトリウム水溶液中に注ぎ入
イ１１、この混合物を塩化メチレン−Ｃ洗浄した。ぞの
水相を漁酸を用いて酸性にし、塩化メチレンで抽出した
。その抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸す１．１．１ウム
て乾燥（７、蒸留して、標題の化合物（４，ＯＯｍ’ｌ
、Ｋ・１木）を得た。

）アゼチジン−２−オン ＤＭＦ（］、ｍ７）を含む塩化メチレン（６ｍｚ）中の
１−−　ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル−３β−【
−ブチルオキシカルボニルアミノ−４β−（２−カルボ
キシエチル）アゼチジン−２−オン（３５０ｍ７）の冷
溶液（０℃）に、窒素大気下でジメチルアミノピリジン
（２６ｍＷ　）、チオフェノール（０，３０８ｍｌ　）
およびジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ１２１
，２ｍｇ）を加えた。この混合物を冷時、１０分間攪拌
し、室温にて１時間攪拌した。−夜放置後、この混合物
を塩化メチレン（４，０ｍｉ　）中に注ぎ入れ、この混
合物を重炭酸ナトリウム水溶液（５０％飽和）、塩酸（
０，Ｉ　Ｎ　）および重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗
浄した。

この溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固して、不
完全に結晶化した油としで、標題の化合物を得た。

シレート 実施例１４に記載の方法により製造したアゼチジノンフ
ェニルチオエステル（４，４ｇ、　　９．４７　ミリモ
ル）の乾燥したＴＩ−Ｉ　Ｆ　（１００ｍｌ　）中の溶
液に、アルゴン雰囲気下、−７８℃において、ヘキザメ
チルジシラザンリチウム（２９，５ｍｌ、　３．１２ミ
リモル）を加える。約１５分後、その混合物を、塩化ア
ンモニウム水溶液（７５０ｍｌ、５０％飽和）中に注ぎ
入れ、そのｐｒ（を塩酸（１Ｎ）を用いて３に調節する
。その酸性にした混合物を１回につき塩化メチレン５０
．ｎｌを用いて３回抽出し、その抽出液を合わせ、食塩
水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸留して濃縮す
る。その濃縮物を、最初、生成物の溶離液としてヘキザ
ンー酢酸エチル（３：ＩＶ：Ｖ）を用い、次に同じ溶媒
の混合物（１：Ｉ　　Ｖ：Ｖ）　　を用いてシリカゲル
クロマトグラフィーを行なう。その溶離液を蒸発乾固し
て、標題の化合物を得る。

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（Ｘ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ） 〔式中、Ｒ＾６は水素、通常のアミノ保護基、または次
   式： Ｒ＾１ＣＯ （式中、Ｒ＾１はＣ＿１−Ｃ＿６アルキル、次式：▲数
   式、化学式、表等があります▼ （式中、ａおよびａ′は独立して水素、Ｃ＿１−Ｃ＿４
   アルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシまたはハロゲンを
   表わす） で示されるフェニル基、次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＺはＯまたはＳ、ｍは０または１、ａおよびａ
   ′は前記の定義と同意義である） で示される基、または次式： Ｒ＾０＿１Ｏ （式中、Ｒ＾０＿１はＣ＿１−Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿５
   −Ｃ＿７シクロアルキル、ベンジル、ニトロベンジル、
   メトキシベンジルまたはハロベンジルを表わす）で示さ
   れる基を表わす） で示される基、Ｒ＾２は通常のカルボキシ保護基である
   〕 で示されるシス型エナンチオマーまたはその酸付加塩。
2. （２）第１項記載の式（Ｘ）で示される化合物の製造方
   法であつて、 Ａ）式（１０ｂ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（１０ｂ） 〔式中、Ｒ＾６は水素以外のものである〕 で示される化合物をロジウム（II）を触媒に用いて、閉
   環するか、または、 Ｂ）式（ｂ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ｂ） 〔式中、Ｒ＾６は水素以外のもの、Ｒ＾７はＣ＿１−Ｃ
   ＿６アルキル、ベンジルまたはＣ＿１−Ｃ＿４アルキル
   、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシまたはハロゲンで置換され
   ていることもあるフェニルである〕 で示される化合物を、立体障害を有する塩基と反応させ
   ることからなる方法。
3. （３）第２項記載の方法であつて、Ｒ＾６が、Ｒ＾１Ｃ
   Ｏ で示される基であり、Ａの方法を用いて、式（Ｘ）で示
   される化合物を製造する方法。
4. （４）第２項記載の方法であつて、Ｒ＾７が−Ｓ−Ｐｈ で示される基であり、立体障害を有する塩基としてヘキ
   サメチルジシラザンリチウムを用いるＢの方法を用いて
   、式（Ｘ）で示される化合物を合成する方法。
5. （５）式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ａｒはフェニル、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルフェ
   ニル、ハロフェニル、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシフェニ
   ル、ナフチル、チエニル、フリル、ベンゾチエニルまた
   はベンゾフリル、Ｒはフェニル、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキ
   ルフェニル、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシフェニルまたは
   ハロフェニル、Ｙは次式： −ＣＨ＝ＣＨ− で示されるもの、または次式： −ＣＨ＿２−ＣＨ＿２− で示されるもの、Ｒ′はフェニル、Ｃ＿１−Ｃ＿４アル
   キルフェニル、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシフェニル、ハ
   ロフェニル、フリルまたはナフチルである〕で示される
   化合物。
6. （６）第５項記載の式（ I ）で示される化合物の製造
   方法であつて、式（５ａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（５ａ） で示される化合物を、式（６ａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（６ａ） 〔上記式中、Ｘ′は塩素、臭素、トリフルオロアセトキ
   シまたは次式： −ＯＰ（＝Ｏ）Ｘ＿２ （式中、Ｘはハロゲンを表わす） で示される基であり、Ｒ、Ｒ′およびＡｒは第５項にお
   ける定義と同意義である〕 で示される化合物と反応させて、Ｙが次式：−ＣＨ＝Ｃ
   Ｈ− で示される基である式（ I ）の化合物を製造し、所望
   により、次にこれを水素添加して、Ｙが次式：−ＣＨ＿
   ２−ＣＨ＿２− で示される基である式（ I ）の化合物を製造する方法
   。
7. （７）式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、Ａｒはフェニル、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルフェ
   ニル、ハロフェニル、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシフェニ
   ル、ナフチル、チエニル、フリル、ベンゾチエニルまた
   はベンゾフリル、Ｒ＾３は水酸基、Ｃ＿１−Ｃ＿４アル
   コキシ、塩素、臭素、トリフルオロアセトキシまたは次
   式： −Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）Ｘ＿２ （式中、Ｘは塩素または臭素を表わす） で示される基である〕 で示される化合物。
8. （８）式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式中、Ａｒはフェニル、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルフェ
   ニル、ハロフェニル、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシフェニ
   ル、ナフチル、チエニル、フリル、ベンゾチエニルまた
   はベンゾフリル、Ｒはフェニル、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキ
   ルフェニル、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシフェニルまたは
   ハロフェニル、Ｒ＾４はホルミル、カルボキシ、Ｃ＿１
   −Ｃ＿４アルコキシカルボニル、メチル、ハロメチルま
   たはヒドロキシメチルである〕で示される化合物および
   Ｒ＾４がホルミル以外のものである場合はその４位にお
   けるエピマー。
9. （９）式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 〔式中、Ｒ＾５は通常のアミノ保護基で保護されている
   こともあるアミノであるか、または次式：Ｒ＾１ＣＯＮ
   Ｈ （式中、Ｒ＾１は第１項記載の定義と同意義である）で
   示されるアシルアミノ基である〕 で示される化合物。
10. （１０）式（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） 〔式中、Ｒ＾６は第１項記載の定義中、水素を除いたも
    のと同意義である〕 で示される化合物。
11. （１１）式（VI）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） 〔式中、Ｒ＾２およびＲ＾６は第１項記載の定義と同意
    義、Ｒ＾７は第２項記載の定義と同意義である〕で示さ
    れる化合物。