ES2299995T3 - Derivados de 1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida con actividad agonista de receptor 5-ht4. - Google Patents

Derivados de 1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida con actividad agonista de receptor 5-ht4. Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula (I): (Ver fórmula) en la que R 1 representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono o un átomo de halógeno, R 2 representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, R 3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxi, y A representa un átomo de oxígeno o un grupo de fórmula -C(R 4 )(R 5 )- (en la que R 4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono y R 5 representa un grupo hidroxi o un grupo alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono) o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente.

Description

Derivados de 1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida con actividad agonista de receptor 5-HT_{4}.
Campo técnico
Esta invención se refiere a nuevos derivados de 1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida. Estos compuestos tienen actividad agonista de receptor 5-HT_{4} selectiva. La presente invención se refiere también a una composición farmacéutica, y a un uso, que comprende los derivados anteriores para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de estados de enfermedad mediados por la actividad del receptor 5-HT_{4}.
Técnica de antecedentes
En general, se han encontrado útiles los agonistas de receptor 5-HT_{4} para el tratamiento de una variedad de enfermedades tales como enfermedad de reflujo gastroesofágico, enfermedad gastrointestinal, trastorno de la motilidad gástrica, dispepsia no ulcerosa, dispepsia funcional, síndrome de intestino irritable (IBS), estreñimiento, dispepsia, esofagitis, enfermedad gastroesofágica, náusea, enfermedad del sistema nervioso central, enfermedad de Alzheimer, trastorno cognitivo, emesis, migraña, enfermedad neurológica, dolor, trastornos cardiovasculares tales como fallo cardíaco y arritmia del corazón, y síndrome de apnea (véase TiPs, 1992, 13, 141; Ford A.P.D.W. et al., Med. Res. Rev., 1993, 13, 633; Gullikson G.W. et al., Drug Dev. Res., 1992, 26, 405; Richard M. Eglen et al., TiPS, 1995, 16, 391; Bockaert J. et al., CNS Drugs, 1, 6; Romanelli M.N. et al., Azzheim Forsch.IDrug Res., 1993, 43, 913; Kaumann A. et al., Naunyn-Schmiedeberg's. 1991, 344, 150; y Romanelli M.N. et al., Arzheim Forsch./Drug. Res., 1993,
43, 913).
El documento WO2003/57688 describe derivados de 1-alquil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida como moduladores de receptor 5-HT_{4}. Especialmente, el compuesto representado por la siguiente fórmula se describe en el Ejemplo 4:
\vskip1.000000\baselineskip
1 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Sin embargo, este compuesto presenta débil afinidad por receptor 5-HT_{4} y baja permeabilidad frente a membrana caco2.
Por tanto, se ha deseado encontrar agonistas de receptor 5-HT_{4} que muestren actividades agonistas de receptor 5-HT_{4} más fuertes y mejor permeabilidad frente a membrana caco2 para reducir efectos secundarios.
Descripción breve de la invención
En esta invención, los inventores averiguaron que (1) la sustitución del grupo amino con un grupo alquilo, especialmente un grupo metilo o etilo, en posición 6, mejoraba mucho la permeabilidad frente a membrana caco2 conservando afinidad por receptor 5-HT_{4} y (2) la sustitución del grupo metilo con un grupo isopropilo en posición 1 mejoraba las actividades agonistas de receptor 5-HT_{4}.
Por tanto, se ha encontrado ahora sorprendentemente que compuestos de esta invención tienen actividad agonista de 5-HT_{4} selectiva más fuerte con permeabilidad de caco2 mejorada, en comparación con las técnicas anteriores, y son así útiles para el tratamiento de estados de enfermedad mediados por actividad de 5-HT_{4} tales como enfermedad de reflujo gastroesofágico, enfermedad gastrointestinal, trastorno de motilidad gástrica, dispepsia no ulcerosa, dispepsia funcional, síndrome de intestino irritable (IBS), estreñimiento, dispepsia, esofagitis, enfermedad gastroesofágica, náusea, enfermedad del sistema nervioso central, enfermedad de Alzheimer, trastorno cognitivo, emesis, migraña, enfermedad neurológica, dolor y trastornos cardiovasculares tales como fallo cardíaco y arritmia del corazón, diabetes y síndrome de apnea (especialmente causado por administración de opioides).
Los compuestos de la presente invención pueden mostrar menos toxicidad, buena absorción, distribución, buena solubilidad, baja afinidad de unión a proteínas, menos interacción fármaco-fármaco y buena estabilidad metabólica.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
La presente invención proporciona compuestos de la siguiente fórmula (I) o sales de los mismos aceptables farmacéuticamente.
2
en la que
R^{1} representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono o un átomo de halógeno,
R^{2} representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono,
R^{3} representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxi, y
A representa un átomo de oxígeno o un grupo de fórmula -C(R^{4})(R^{5})- (en la que R^{4} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono y R^{5} representa un grupo hidroxi o un grupo alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono).
También la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o su sal aceptable farmacéuticamente, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un estado mediado por actividad de receptor 5-HT_{4}.
Preferiblemente, la presente invención proporciona también el uso de un compuesto de fórmula (I) o su sal aceptable farmacéuticamente, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades seleccionadas entre enfermedad de reflujo gastroesofágico, enfermedad gastrointestinal, trastorno de motilidad gástrica, dispepsia no ulcerosa, dispepsia funcional, síndrome de intestino irritable (IBS), estreñimiento, dispepsia, esofagitis, enfermedad gastroesofágica, náusea, enfermedad del sistema nervioso central, enfermedad de Alzheimer, trastorno cognitivo, emesis, migraña, enfermedad neurológica, dolor y trastornos cardiovasculares tales como fallo cardíaco y arritmia del corazón, diabetes y síndrome de apnea.
También, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o su sal aceptable farmacéuticamente junto con un vehículo aceptable farmacéuticamente para dicho compuesto.
Descripción detallada de la invención
En los compuestos de la presente invención,
Cuando R^{1} representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, R^{2} representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, y R^{4} representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, que puede ser un grupo de cadena recta o ramificada, y sus ejemplos incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y t-butililo. De éstos, se prefieren aquellos grupos alquilo que tienen de 1 a 3 átomos de carbono, preferiblemente metilo, etilo, propilo e isopropilo, y más preferiblemente los grupos metilo y etilo.
Cuando R^{1} representa un átomo de halógeno, éste puede ser un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. De éstos, se prefieren fluoro o cloro.
Cuando R^{5} representa un grupo alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, éste representa el grupo oxi que está sustituido con un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono definido antes y puede ser un grupo de cadena recta o ramificada, y cuyos ejemplos incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y t-butoxi. De éstos, se prefieren aquellos grupos alcoxi que tienen de 1 a 3 átomos de carbono, preferiblemente metoxi, etoxi, propoxi e isopropoxi, y más preferiblemente los grupos metoxi y etoxi.
El término "tratar", según se usa aquí, se refiere a invertir, aliviar, inhibir el progreso o prevenir el trastorno o estado al que se aplica tal término, o uno o más síntomas de tal trastorno o estado. El término "tratamiento" según se usa aquí se refiere al acto de tratar, como se define tratar inmediatamente antes. Las clases preferidas de compuestos de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) y sus sales en los que:
(A)
R^{1} representa un átomo de halógeno;
(B)
R^{2} representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 2 átomos de carbono;
(C)
R^{3} representa un grupo hidroxi;
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(D)
A representa un átomo de oxígeno.
\quad
Son compuestos particularmente preferidos de la presente invención aquellos compuestos de fórmula (I) y sus sales en los que
(E)
R^{1} representa un átomo de halógeno, R^{2} representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, R^{3} representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxi y A representa un átomo de oxígeno o un grupo de fórmula -C(R^{4})(R^{5})- (en la que R^{4} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono y R^{5} representa un grupo hidroxi o un grupo alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono);
(F)
R^{1} representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono o un átomo de halógeno, R^{2} representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 2 átomos de carbono, R^{3} representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxi, y A representa un átomo de oxígeno o un grupo de fórmula -C(R^{4})(R^{5})- (en la que R^{4} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono y R^{5} representa un grupo hidroxi o un grupo alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono);
(G)
R^{1} representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono o un átomo de halógeno, R^{2} representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, R^{3} representa un grupo hidroxi, y A representa un átomo de oxígeno o un grupo de fórmula -C(R^{4})(R^{5})- (en la que R^{4} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono y R^{5} representa un grupo hidroxi o un grupo alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono);
(H)
R^{1} representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono o un átomo de halógeno, R^{2} representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, R^{3} representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxi, y A representa un átomo de oxígeno.
\quad
Las clases más preferidas de compuestos de la presente invención son aquellas en las que:
(I)
R^{1} representa un átomo de halógeno, R^{2} representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 2 átomos de carbono, R^{3} representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxi, y A representa un átomo de oxígeno o un grupo de fórmula -C(R^{4})(R^{5})- (en la que R^{4} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono y R^{5} representa un grupo hidroxi o un grupo alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono);
(J)
R^{1} representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono o un átomo de halógeno, R^{2} representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, R^{3} representa grupo hidroxi, y A representa un oxígeno;
(K)
R^{1} representa un un átomo de halógeno, R^{2} representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 2 átomos de carbono, R^{3} representa un grupo hidroxi, y A representa un átomo de oxígeno o un grupo de fórmula -C(R^{4})(R^{5})- (en la que R^{4} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono y R^{5} representa un grupo hidroxi o un grupo alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono);.
(L)
R^{1} representa un átomo de halógeno, R^{2} representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, R^{3} representa un grupo hidroxi, y A representa un oxígeno;
(M)
R^{1} representa un átomo de halógeno, R^{2} representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 2 átomos de carbono, R^{3} representa un grupo hidroxi, y A representa un oxígeno;
Los compuestos individuales más preferidos de la presente invención son
5-cloro-N-({1-[(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il}metil]piperidin-4-il}metil-1-isopropil-6-metil-2-oxo-1,2-dihi-
dropiridina-3-carboxamida;
5-cloro-6-etil-N-({1-[(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)metil]piperidin-4-il}metil-1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;
N-({1-[(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)metil]piperidin-4-il}metil-1-isopropil-5,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;
5-bromo-N-({1-[(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il}metil]piperidin-4-il}metil-1-isopropil-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;
5-fluoro-N-({1-[(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il}metil]piperidin-4-il}metil-1-isopropil-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;
5-cloro-N-{[1-(ciclohexilmetil)piperidin-4-il]metil}-1-isopropil-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-car-
boxamida;
5-cloro-N-({1-hidroxiciclohexil)metil]piperidin-4-il}metil}-1-isopropil-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-car-
boxamida;
o una sal de los mismos aceptable farmacéuticamente.
Los compuestos de la presente invención pueden existir en forma de diversos estereoisómeros, isómeros R y S, dependiendo de la presencia de átomos de carbono asimétricos. La presente invención cubre los isómeros individuales y las mezclas de ellos, incluyendo mezclas racémicas.
Los compuestos de la invención pueden absorber agua por exposición a la atmósfera para absorber agua o para producir un hidrato. La presente invención cubre tales hidratos. Adicionalmente, pueden absorberse otros ciertos disolventes por los compuestos de la presente invención para producir solvatos, que también forman parte de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención pueden formar sales. Los ejemplos de tales sales incluyen: sales con un metal alcalino, tal como sodio, potasio o litio; sales con un metal alcalinotérreo, tal como bario o calcio; sales con otro metal, tal como magnesio o aluminio; sales de amonio; sales de bases orgánicas, tales como sal con metilamina, dimetilamina, trietilamina, diisopropilamina, ciclohexilamina o diciclohexilamina; y sales con un aminoácido básico, tal como lisina o arginina.
Síntesis general
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse mediante una variedad de procedimientos muy conocidos para la preparación de compuestos de este tipo, como se muestra por ejemplo en los siguientes Procedimientos A a E.
Los siguientes Procedimientos A, C y D ilustran la preparación de compuestos de fórmula (I).
Salvo indicación en contrario, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y A en los siguientes Procedimientos se definen como antes. La expresión "grupo protector" según se usa en adelante significa un grupo protector de hidroxi o amino que se selecciona entre grupos protectores de hidroxi o amino típicos descritos en Protective Groups in Organic Synthesis, redactado por T.W. Greene et al. (John Wiley & Sons, 1999). Todos los materiales de partida en las siguientes síntesis generales pueden estar disponibles comercialmente u obtenerse por procedimientos convencionales conocidos por los expertos en la técnica.
Procedimiento A
Éste ilustra la preparación de compuestos de fórmula (Ia) en la que R^{1} es un átomo de halógeno
Esquema de reacción A
3
En las fórmulas anteriores, R^{1a} representa un átomo de halógeno; X representa un átomo de cloro o bromo; y cada uno de los R^{6} y R^{7} representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono.
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Etapa A1
En esta etapa, se prepara el compuesto piridona (IV) por condensación del compuesto enoamina (II) con el compuesto enol éter (III) en un disolvente inerte.
La reacción se efectúa normal y preferiblemente en presencia de disolvente. No hay una restricción particular en la naturaleza del disolvente empleado, siempre que no tenga efecto adverso en la reacción o en los materiales implicados y que pueda disolver los materiales de partida, al menos en cierta medida. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno y xileno; y éteres tales como diisopropiléter, difeniléter, tetrahidrofurano y dioxano. De estos disolventes, se prefieren hidrocarburos aromáticos.
La reacción puede tener lugar en un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente, y los materiales de partida. Sin embargo, en general, se ha encontrado conveniente realizar la reacción a una temperatura de 50ºC a 250ºC, más preferiblemente de 120ºC a 200ºC. El tiempo requerido para la reacción puede variar también ampliamente, dependiendo de muchos factores, notablemente la temperatura de reacción y la naturaleza de los materiales de partida y el disolvente empleados. No obstante, siempre que la reacción se efectúe en las condiciones preferidas indicadas antes, será suficiente usualmente un período de 5 minutos a 24 horas, más preferiblemente de 60 minutos a 12 horas.
Etapa A2
En esta etapa, el compuesto de fórmula (V) se prepara halogenando el compuesto piridona (IV) preparado como se ha descrito en la Etapa A1.
Los ejemplos de agentes de halogenación adecuados incluyen: agentes de fluoración, tales como difluoruro de xenon; agentes de cloración, tales como cloro, cloruro de sulfurilo o N-clorosuccinimida; agentes de bromación, tales como bromo o N-bromosuccinimida; y agentes de yodación, tales como yodo o N-yodosuccinimida. La reacción puede realizarse según los procedimientos descritos con detalle en "The Chemistry of Heterocyclic Compounds", Vol. 48, Parte 1, págs. 348-395, publicado por John Wiley & Sons.
La reacción se efectúa normal y preferiblemente en presencia de disolvente. No hay una restricción particular en la naturaleza del disolvente empleado, siempre que no tenga efecto adverso en la reacción o en los materiales implicados y que pueda disolver los materiales de partida, al menos en cierta medida. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono y 1,2-dicloroetano; amidas, tales como N,N-dimetilformamida y N,N-dimetilacetamida; y éteres tales como diisopropiléter, difeniléter, tetrahidrofurano y dioxano. De estos disolventes, se prefieren: hidrocarburos halogenados.
La reacción puede tener lugar en un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente, y los materiales de partida. Sin embargo, en general, se ha encontrado conveniente realizar la reacción a una temperatura de 0ºC a 120ºC, más preferiblemente de 20ºC a 80ºC. El tiempo requerido para la reacción puede variar también ampliamente, dependiendo de muchos factores, notablemente la temperatura de reacción y la naturaleza de los materiales de partida y el disolvente empleados. No obstante, siempre que la reacción se efectúe en las condiciones preferidas indicadas antes, será suficiente usualmente un período de 5 minutos a 24 horas, más preferiblemente de 12 horas a 24 horas.
Etapa A3
En esta etapa, se prepara el compuesto de fórmula (V) hidrolizando la porción éster del compuesto de fórmula (IV) preparado como se ha descrito en la Etapa A2.
La reacción se efectúa normal y preferiblemente en presencia de disolvente. No hay una restricción particular en la naturaleza del disolvente empleado, siempre que no tenga efecto adverso en la reacción o en los reactivos implicados y que pueda disolver los reactivos, al menos en cierta medida. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: alcoholes, tales como metanol, etanol, propanol, 2-propanol y butanol; agua; y éteres tales como diisopropiléter, difeniléter, tetrahidrofurano y dioxano. De estos disolventes, se prefieren alcoholes.
La reacción se realiza en presencia de una base. No hay igualmente una restricción particular en la naturaleza de las bases usadas, y puede usarse igualmente aquí cualquier base usada comúnmente en reacciones de este tipo. Los ejemplos de tales bases incluyen: hidróxidos de metales alcalinos, tales como hidróxido de litio, hidróxido sódico e hidróxido potásico. De éstos, se prefieren hidróxido sódico o hidróxido potásico. La cantidad de la base requerida para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, notablemente la temperatura de reacción y la naturaleza de los materiales de partida y el disolvente empleados. No obstante, para que la reacción se efectúe en condiciones preferidas, será habitualmente suficiente una cantidad de la base como equivalente químico al material de partida de 2 a 5.
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La reacción puede tener lugar en un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente y los materiales de partida. Sin embargo, en general, se ha encontrado conveniente realizar la reacción a una temperatura de 0ºC a 120ºC, más preferiblemente de 20ºC a 80ºC. El tiempo requerido para la reacción puede variar también ampliamente, dependiendo de muchos factores, notablemente la temperatura de reacción y la naturaleza de los materiales de partida y el disolvente empleados. No obstante, siempre que la reacción se efectúe en las condiciones preferidas indicadas antes, será suficiente usualmente un período de 5 minutos a 24 horas, más preferiblemente de 60 minutos a 12 horas.
Etapa A4
En esta etapa, se prepara el compuesto de fórmula (VII) formando el haluro de acilo de la porción carboxílica del compuesto de fórmula (V) preparado como se ha descrito en la Etapa A3.
La reacción se efectúa normal y preferiblemente en presencia de disolvente. No hay una restricción particular en la naturaleza del disolvente empleado, siempre que no tenga efecto adverso en la reacción o en los reactivos implicados y que pueda disolver los reactivos, al menos en cierta medida. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono y 1,2-dicloroetano. De estos disolventes, se prefiere 1,2-dicloroetano.
Los ejemplos de reactivos adecuados incluyen: agentes de cloración, tales como cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo; y agentes de bromación, tales como bromuro de tionilo. La cantidad del reactivo requerida para la reacción puede variar también ampliamente, dependiendo de muchos factores, notablemente la temperatura de reacción y la naturaleza de los materiales de partida y el disolvente empleados. No obstante, para que la reacción se efectúe en condiciones preferidas, será habitualmente suficiente una cantidad del reactivo como equivalente químico al material de partida de 2 a 5.
La reacción puede tener lugar en un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente y los materiales de partida. Sin embargo, en general, se ha encontrado conveniente realizar la reacción a una temperatura de 0ºC a 100ºC, más preferiblemente de 0ºC a 40ºC. El tiempo requerido para la reacción puede variar también ampliamente, dependiendo de muchos factores, notablemente la temperatura de reacción y la naturaleza de los materiales de partida y el disolvente empleados. No obstante, siempre que la reacción se efectúe en las condiciones preferidas indicadas antes, será suficiente usualmente un período de 5 minutos a 10 horas, más preferiblemente de 60 minutos a 5 horas.
Etapa A5
En esta etapa, se prepara el compuesto deseado de fórmula (Ia) de la presente invención formando la amida del compuesto de fórmula (VI) preparado como se ha descrito en la Etapa A4 y el compuesto amina de fórmula (VIII).
La reacción se efectúa normal y preferiblemente en presencia de disolvente. No hay una restricción particular en la naturaleza del disolvente empleado, siempre que no tenga efecto adverso en la reacción o en los reactivos implicados y que pueda disolver los reactivos, al menos en cierta medida. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono y 1,2-dicloroetano. De estos disolventes, se prefiere diclorometano o 1,2-dicloroetano.
La reacción se realiza en presencia de una base. No hay igualmente una restricción particular en la naturaleza de las bases usadas, y puede usarse igualmente aquí cualquier base usada comúnmente en reacciones de este tipo. Los ejemplos de tales bases incluyen: aminas, tales como trietilamina, diisopropiletilamina, tributilamina, piridina, picolina y 4-(N,N-dimetilamino)piridina. De éstas, se prefieren trietilamina, diisopropiletilamina o piridina. La cantidad de la base requerida para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, notablemente la temperatura de reacción y la naturaleza de los materiales de partida y el disolvente empleados. No obstante, para que la reacción se efectúe en las condiciones preferidas, será habitualmente suficiente una cantidad de la base como equivalente químico al material de partida de 1 a 4, más preferiblemente de 1 a 1,4.
La reacción puede tener lugar en un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente y los materiales de partida. Sin embargo, en general, se ha encontrado conveniente realizar la reacción a una temperatura de 0ºC a 100ºC, más preferiblemente de 0ºC a 50ºC. El tiempo requerido para la reacción puede variar también ampliamente, dependiendo de muchos factores, notablemente la temperatura de reacción y la naturaleza de los materiales de partida y el disolvente empleados. No obstante, siempre que la reacción se efectúe en las condiciones preferidas indicadas antes, será suficiente usualmente un período de 5 minutos a 24 horas, más preferiblemente de 3 horas a 18 horas.
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Procedimiento B
Éste ilustra la preparación alternativa del compuesto de fórmula (V) en el que R^{1} es un átomo de halógeno; y R^{2} es un grupo alquilo que tiene de 2 a 4 átomos de carbono.
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Esquema de reacción B
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4 
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En las fórmulas anteriores, R^{1a} y R^{7} son como se ha definido antes; R^{8} representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono; e Y representa un átomo de halógeno.
Etapa B1
En esta etapa, el compuesto de fórmula (VIb) se prepara por alquilación del compuesto de fórmula (IVa) con el compuesto de fórmula (IX) en presencia de una base.
La reacción se efectúa normal y preferiblemente en presencia de disolvente. No hay una restricción particular en la naturaleza del disolvente empleado, siempre que no tenga efecto adverso en la reacción o en los reactivos implicados y que pueda disolver los reactivos, al menos en cierta medida. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: éteres, tales como dietiléter, diisopropiléter, tetrahidrofurano y dioxano. De estos disolventes, se prefiere tetrahidrofurano.
No hay igualmente una restricción particular en la naturaleza de las bases usadas, y puede usarse igualmente aquí cualquier base usada comúnmente en reacciones de este tipo. Los ejemplos de tales bases incluyen: amidas de metales alcalinos, tales como litio diisopropilamida, potasio diisopropilamida, sodio diisopropilamida, litio bis(trimetilsilil)amida y potasio bis(trimetilsilil)amida. De éstos, se prefieren litio diisopropilamida o litio bis(trimetilsilil)amida. La cantidad de la base requerida para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, notablemente la temperatura de reacción y la naturaleza de los materiales de partida y el disolvente empleados. No obstante, para que la reacción se efectúe en condiciones preferidas, será habitualmente suficiente una cantidad de la base como equivalente químico al material de partida de 1 a 4, más preferiblemente de 1 a 1,4.
La reacción puede tener lugar en un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente y los materiales de partida. Sin embargo, en general, se ha encontrado conveniente realizar la reacción a una temperatura de 0ºC a 120ºC, más preferiblemente de 20ºC a 80ºC. El tiempo requerido para la reacción puede variar también ampliamente, dependiendo de muchos factores, notablemente la temperatura de reacción y la naturaleza de los materiales de partida y el disolvente empleados. No obstante, siempre que la reacción se efectúe en las condiciones preferidas indicadas antes, será suficiente usualmente un período de 5 minutos a 24 horas, más preferiblemente de 60 minutos a 12 horas.
Etapa B2
En esta etapa, el compuesto de fórmula (Va) se prepara halogenando el compuesto de fórmula (IVa) preparado como se ha descrito en la Etapa B1. La reacción puede realizarse en las mismas condiciones descritas en la Etapa A2 del Procedimiento A.
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Procedimiento C
Éste ilustra la preparación del compuesto deseado de fórmula (Ib) en el que R^{1} es un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono.
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Esquema de reacción C
5
En las fórmulas anteriores, X es como se ha definido antes; R^{1b} representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono; y W representa un átomo de hidrógeno o un átomo de metal alcalino, tal como litio, sodio o potasio.
Etapa C1
En esta etapa, el compuesto de fórmula (XII) se prepara por condensación del compuesto de fórmula (X) con el compuesto de fórmula (XI) en presencia de un ácido en un disolvente inerte.
La reacción se efectúa normal y preferiblemente en presencia de disolvente. No hay una restricción particular en la naturaleza del disolvente empleado, siempre que no tenga efecto adverso en la reacción o en los reactivos implicados y que pueda disolver los reactivos, al menos en cierta medida. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: amidas, tales como N,N-dimetilformamida y N,N-dimetilacetamida; y, de estos disolventes, se prefiere N,N-dimetilformamida.
No hay igualmente una restricción particular en la naturaleza de los ácidos usados, y puede usarse igualmente aquí cualquier base usada comúnmente en reacciones de este tipo. Los ejemplos de tales ácidos incluyen: ácidos carboxílicos, tales como ácido acético, ácido propiónico o ácido benzoico. De estos ácidos, se prefiere ácido acético. La cantidad del ácido requerida para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, notablemente la temperatura de reacción y la naturaleza de los materiales de partida y el disolvente empleados. No obstante, para que la reacción se efectúe en condiciones preferidas, será habitualmente suficiente una cantidad del ácido como equivalente químico al material de partida de 1 a 4, más preferiblemente de 1 a 1,6
La reacción se realiza en presencia de una base. No hay igualmente una restricción particular en la naturaleza de las bases usadas, y puede usarse igualmente aquí cualquier base usada comúnmente en reacciones de este tipo. Los ejemplos de tales bases incluyen: aminas, tales como dietilamina, trietilamina, diisopropiletilamina, tributilamina, piperidina, piridina, picolina y 4-(N,N-dimetilamino)piridina. De éstas, se prefieren dietilamina o piperidina. La cantidad de la base requerida para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, notablemente la temperatura de reacción y la naturaleza de los materiales de partida y el disolvente empleados. No obstante, para que la reacción se efectúe en condiciones preferidas, será habitualmente suficiente una cantidad de la base como equivalente químico al material de partida de 0,01 a 1, más preferiblemente de 0,05 a 0,4.
La reacción puede tener lugar en un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente y los materiales de partida. Sin embargo, en general, se ha encontrado conveniente realizar la reacción a una temperatura de 0ºC a 100ºC, más preferiblemente de 0ºC a 50ºC. El tiempo requerido para la reacción puede variar también ampliamente, dependiendo de muchos factores, notablemente la temperatura de reacción y la naturaleza de los materiales de partida y el disolvente empleados. No obstante, siempre que la reacción se efectúe en las condiciones preferidas indicadas antes, será suficiente usualmente un período de 5 minutos a 24 horas, más preferiblemente de 3 horas a 24 horas.
Etapa C2
En esta etapa, se prepara el compuesto de fórmula (VIa) por hidrólisis del compuesto de fórmula (XII) en un disolvente inerte.
La reacción se efectúa normal y preferiblemente en presencia de disolvente. No hay una restricción particular en la naturaleza del disolvente empleado, siempre que no tenga efecto adverso en la reacción o en los reactivos implicados y que pueda disolver los reactivos, al menos en cierta medida. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: éteres, tales como dietiléter, diisopropiléter, tetrahidrofurano y dioxano; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno y nitrobenceno; alcoholes, tales como metanol, etanol, propanol, 2-propanol y butanol; y agua. De estos disolventes, se prefiere la mezcla de agua y alcoholes.
La reacción se realiza en presencia de una base. No hay igualmente una restricción particular en la naturaleza de las bases usadas, y puede usarse igualmente aquí cualquier base usada comúnmente en reacciones de este tipo. Los ejemplos de tales bases incluyen: hidróxidos de metales alcalinos, tales como hidróxido de litio, hidróxido sódico e hidróxido potásico. De éstos, se prefieren hidróxido sódico o hidróxido potásico. La cantidad de la base requerida para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, notablemente la temperatura de reacción y la naturaleza de los materiales de partida y el disolvente empleados. No obstante, para que la reacción se efectúe en las condiciones preferidas, será habitualmente suficiente una cantidad de la base como equivalente químico al material de partida de 1 a 5.
La reacción puede tener lugar en un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente y los materiales de partida. Sin embargo, en general, se ha encontrado conveniente realizar la reacción a una temperatura de 0ºC a 120ºC, más preferiblemente de 20ºC a 80ºC. El tiempo requerido para la reacción puede variar también ampliamente, dependiendo de muchos factores, notablemente la temperatura de reacción y la naturaleza de los materiales de partida y el disolvente empleados. No obstante, siempre que la reacción se efectúe en las condiciones preferidas indicadas antes, será suficiente usualmente un período de 5 minutos a 24 horas, más preferiblemente de 60 minutos a 12 horas.
Etapa C3
En esta etapa, el compuesto de fórmula (VIIa) se prepara formando haluro de acilo a partir de la porción carboxílica del compuesto de fórmula (VIa) preparado como se ha descrito en la Etapa C2. La reacción puede realizarse en las mismas condiciones descritas en la Etapa A4 del Procedimiento A.
Etapa C4
En esta etapa, se prepara el compuesto deseado de fórmula (Ib) de la presente invención formando amida a partir del compuesto de fórmula (VIIa) preparado como se ha descrito en la Etapa C3. La reacción puede realizarse en las mismas condiciones descritas en la Etapa A5 del Procedimiento A.
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Procedimiento D
Éste ilustra la preparación alternativa de los compuestos deseados de fórmulas (Ic) y (Id).
Esquema de reacción D
6
En las fórmulas anteriores, R^{9} representa un grupo protector de amino.
La expresión "grupo protector de amino", según se usa aquí, significa un grupo protector capaz de ser dividido por medios químicos, tales como hidrogenólisis, hidrólisis, electrólisis o fotólisis, y tales grupos protectores de amino se describen en Protective Groups in Organic Synthesis, redactado por T.W. Greene et al. (John Wiley & Sons, 1999). Los grupos protectores de amino típicos incluyen bencilo, C_{2}H_{5}O(C=O)-, CH_{3}(C=O)-, t-butildimetilsililo, t-butildifenilsililo, benciloxicarbonilo y t-butoxicarbonilo. De estos grupos, se prefiere t-butoxicarbonilo.
Etapa D1
En esta etapa, el compuesto piperidina (XIV) se prepara por desprotección del compuesto de fórmula (XIII) que puede haberse preparado, por ejemplo, por el mismo procedimiento descrito en el Procedimiento A o el Procedimiento C. Este procedimiento se describe con detalle por T.W. Greene et al. [Protective Groups in Organic Synthesis, 494-653, (1999)], cuyas descripciones se incorporan aquí como referencia. El siguiente es un procedimiento típico, con la condición de que el grupo protector sea t-butoxicarbonilo.
La reacción se efectúa normal y preferiblemente en presencia de disolvente. No hay una restricción particular en la naturaleza del disolvente empleado, siempre que no tenga efecto adverso en la reacción o en los reactivos implicados y que pueda disolver los reactivos, al menos en cierta medida. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono y 1,2-dicloroetano; y alcoholes, tales como metanol, etanol, propanol, 2-propanol y butanol. De estos disolventes, se prefieren alcoholes.
La reacción se realiza en presencia de una cantidad en exceso de un ácido. No hay restricción particular igualmente en la naturaleza de los ácidos usados, y puede usarse igualmente aquí cualquier ácido usado comúnmente en reacciones de este tipo. Los ejemplos de tales ácidos incluyen: ácidos, tales como ácido clorhídrico o ácido trifluoroacético. De éstos, se prefiere ácido clorhídrico.
La reacción puede tener lugar en un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente y los materiales de partida. Sin embargo, en general, se ha encontrado conveniente realizar la reacción a una temperatura de 0ºC a 100ºC, más preferiblemente de 0ºC a 50ºC. El tiempo requerido para la reacción puede variar también ampliamente, dependiendo de muchos factores, notablemente la temperatura de reacción y la naturaleza de los materiales de partida y el disolvente empleados. No obstante, siempre que la reacción se efectúe en las condiciones preferidas indicadas antes, será suficiente usualmente un período de 5 minutos a 24 horas, más preferiblemente de 3 horas a 24 horas.
Etapa D2
En esta etapa, el compuesto deseado de fórmula (Ic) se prepara por sustitución con apertura de epoxi del compuesto de fórmula (XIV) preparado como se ha descrito en la Etapa D1.
La reacción se efectúa normal y preferiblemente en presencia de disolvente. No hay una restricción particular en la naturaleza del disolvente empleado, siempre que no tenga efecto adverso en la reacción o en los reactivos implicados y que pueda disolver los reactivos, al menos en cierta medida. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: éteres, tales como dietiléter, diisopropiléter, tetrahidrofurano y dioxano; y alcoholes, tales como metanol, etanol, propanol, 2-propanol y butanol. De estos disolventes, se prefiere la mezcla de agua y alcoholes. De estos disolventes, se prefieren alcoholes.
La reacción puede tener lugar en un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente y los materiales de partida. Sin embargo, en general, se ha encontrado conveniente realizar la reacción a una temperatura de 0ºC a 120ºC, más preferiblemente de 20ºC a 80ºC. El tiempo requerido para la reacción puede variar también ampliamente, dependiendo de muchos factores, notablemente la temperatura de reacción y la naturaleza de los materiales de partida y el disolvente empleados. No obstante, siempre que la reacción se efectúe en las condiciones preferidas indicadas antes, será suficiente usualmente un período de 5 minutos a 24 horas, más preferiblemente de 3 horas a 24 horas.
Etapa D3
En esta etapa, se prepara el compuesto deseado de fórmula (Id) mediante aminación reductora del compuesto de fórmula (XIV) preparado como se ha descrito en la Etapa D1.
La reacción se efectúa normal y preferiblemente en presencia de disolvente. No hay una restricción particular en la naturaleza del disolvente empleado, siempre que no tenga efecto adverso en la reacción o en los reactivos implicados y que pueda disolver los reactivos, al menos en cierta medida. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono y 1,2-dicloroetano; éteres, tales como dietiléter, diisopropiléter, dimetoxietano, tetrahidrofurano y dioxano; alcoholes, tales como metanol, etanol, propanol, 2-propanol y butanol; ácido acético; y agua. De estos disolventes, se prefieren hidrocarburos
halogenados.
La reacción se realiza en presencia de un reactivo reductor. No hay igualmente restricción particular en la naturaleza de los reactivos reductores usados, y puede usarse aquí igualmente cualquier reactivo reductor usado comúnmente en reacciones de este tipo. Los ejemplos de tal reactivo reductor incluyen: borohidruro sódico, cianoborohidruro sódico y triacetoxiborohidruro sódico. De éstos, se prefiere triacetoxiborohidruro sódico. La cantidad del reactivo reductor requerida para la reacción puede variar también ampliamente, dependiendo de muchos factores, notablemente la temperatura de reacción y la naturaleza de los materiales de partida y el disolvente empleados. No obstante, para que la reacción se efectúe en las condiciones preferidas, será habitualmente suficiente una cantidad del reactivo reductor como equivalente químico al material de partida de 1 a 3.
La reacción puede tener lugar en un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente y los materiales de partida. Sin embargo, en general, se ha encontrado conveniente realizar la reacción a una temperatura de -20ºC a 60ºC, más preferiblemente de 0ºC a 50ºC. El tiempo requerido para la reacción puede variar también ampliamente, dependiendo de muchos factores, notablemente la temperatura de reacción y la naturaleza de los materiales de partida y el disolvente empleados. No obstante, siempre que la reacción se efectúe en las condiciones preferidas indicadas antes, será suficiente usualmente un período de 5 minutos a 24 horas, más preferiblemente de 1 hora a 12 horas.
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Procedimiento E
Éste ilustra la preparación del compuesto de fórmula (VIII).
Esquema de reacción E
7
En las fórmulas anteriores, R^{10} representa un grupo protector de amino.
Etapa E1
En esta etapa, se prepara el compuesto de fórmula (XVIII) por sustitución con apertura de epoxi del compuesto de fórmula (XVII). La reacción puede realizarse en las mismas condiciones descritas en la Etapa D2 del Procedimiento D.
Etapa E2
En esta etapa, se prepara el compuesto de fórmula (XIX) por aminación reductora del compuesto de fórmula (XVII). La reacción puede realizarse en las mismas condiciones descritas en la Etapa D3 del Procedimiento D.
Etapa E3
En esta etapa, el compuesto de fórmula (VIII) se prepara por desprotección del compuesto de fórmula (XVIII) o (XIX) preparado como se ha descrito en la Etapa E1 o E2. La reacción puede realizarse en las mismas condiciones descritas en la Etapa D1 del Procedimiento D.
Los compuestos de fórmula (I), y los procedimientos de preparación intermedios mencionados antes, pueden aislarse y purificarse por procedimientos convencionales, tales como destilación, recristalización o purificación cromatográfica.
Los compuestos activos ópticamente de esta invención pueden prepararse por varios procedimientos. Por ejemplo, los compuestos activos ópticamente de esta invención pueden obtenerse por separación cromatográfica, resolución enzimática o cristalización fraccionada de los compuestos finales.
Varios compuestos de esta invención poseen un centro asimétrico. Por ello, los compuestos pueden existir en formas activas ópticamente (+) y (-) separadas, así como en una racémica de ellos. La presente invención incluye la totalidad de tales formas dentro de su alcance. Pueden obtenerse isómeros individuales por procedimientos conocidos, tales como reacción selectiva ópticamente o separación cromatográfica en la preparación del producto final o su compuesto intermedio.
La invención sujeto incluye también compuestos marcados isotópicamente, que son idénticos a los referidos en la fórmula (I), salvo por el hecho de que uno o más átomos están sustituidos con un átomo que tiene una masa átomica o número de masa diferentes de la masa atómica o número de masa encontrados habitualmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como ^{2}H, ^{3}H, ^{13}C, ^{14}C, ^{15}N, ^{18}O, ^{17}O, ^{31}P, ^{32}P, ^{35}S, ^{18}F y ^{36}Cl, respectivamente. Los compuestos de la presente invención, sus profármacos, los ésteres aceptables farmacéuticamente de dichos compuestos y las sales aceptables farmacéuticamente de dichos compuestos, de dichos ésteres o de dichos profármacos, que contengan los isótopos antedichos y/u otros isótopos de otros átomos, están dentro del alcance de esta invención. Ciertos compuestos de la presente invención marcados isotópicamente, por ejemplo aquellos en los que se incorporan isótopos radioactivos tales como ^{3}H y ^{14}C, son útiles en ensayos de distribución en tejidos de fármaco y/o sustrato. Son particularmente preferidos isótopos tritiados, es decir, ^{3}H, y de carbono-14, es decir, ^{14}C, por su facilidad de presentación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir, ^{2}H, puede proporcionar ventaja terapéutica resultante de mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, vida media in vivo aumentada o requisito de dosificación reducido, y, por ello, puede preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos de fórmula (I) marcados isotópicamente de esta invención y sus profármacos pueden prepararse generalmente realizando el procedimiento descrito en los Esquemas descritos antes y/o los Ejemplos y Preparaciones siguientes, sometiendo un reactivo marcado isotópicamente disponible fácilmente por un reactivo no marcado isotópicamente.
La presente invención incluye formas de sal de los compuestos (I) como se obtienen.
Ciertos compuestos de la presente invención pueden ser capaces de formar cationes no tóxicos aceptables farmacéuticamente. Pueden prepararse cationes no tóxicos aceptables farmacéuticamente de compuestos de fórmula (I) mediante técnicas convencionales, poniendo en contacto, por ejemplo, dicho compuesto con una cantidad estequiométrica de un hidróxido o alcóxido de metal alcalino o alcalinotérreo apropiado (sodio, potadio, calcio y magnesio) apropiado en agua o un disolvente orgánico apropiado tal como etanol, isopropanol, mezclas de ellos o similares.
Las bases que se usan para preparar las sales de adición de base aceptables farmacéuticamente de los compuestos ácidos de esta invención de fórmula (I) son aquellas que forman sales de adición de base no tóxicas, es decir, sales que contienen cationes aceptables farmacéuticamente, tales como adenina, arginina, citosina, lisina, benetamina (es decir, N-bencil-2-feniletilamina), benzatina (es decir, N,N-dibenciletilendiamina), colina, diolamina (es decir, dietanolamina), etilendiamina, glucosamina, glicina, guanidina, guanina, meglumina (es decir, N-metilglucamina), nicotinamida, olamina (es decir, etanolamina), ornitina, procaína, prolina, piridoxina, serina, tirosina, valina y trometamina (es decir, tris o tris(hidroximetil)aminometano). Las sales de adición de base pueden prepararse por procedimientos convencionales.
En la medida en que ciertos compuestos de esta invención son compuestos básicos, son capaces de formar una amplia variedad de diferentes sales con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos.
Los ácidos que se usan para preparar las sales de adición de ácido aceptables farmacéuticamente de los compuestos básicos de esta invención de fórmula (I) son aquellos que forman sales de adición de ácido no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones aceptables farmacéuticamente, tales como el cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, sulfato o bisulfato, fosfato o fosfato ácido, acetato, lactato, citrato o citrato ácido, tartrato o bitartrato, succinato, malato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato, adipato, aspartato camsilato, edisilato (es decir, 1,2-etanodisulfonato), estolato (es decir, laurilsulfato), gluceptato (es decir, gluscoheptonato), gluconato, 3-hidroxi-2-naftoato, xionofoato (es decir, 1-hidroxi-2-naftoato), isetionato (es decir, 2-hidroxietanolsulfonato), mucato (es decir, galactarato), 2-nafsilato (es decir, naftalenosulfonato), estearato, colato, glucuronato, glutamato, hipurato, lactobionato, lisinato, maleato, mandelato, napadisilato, nicatinato, poligalacturonato, salicilato, sulfosalicilato, tanato, triptofanato, borato, carbonato, oleato, ftalato y pamoato (es decir, 1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato). Las sales de adición de ácido pueden prepararse por procedimientos convencionales.
Para tener un examen de sales adecuadas, véase Berge et al., J. Pharm. Sci., 66, 1-19, 1977.
También están incluidos dentro del alcance de esta invención bioprecursores (también denominados profármacos) de los compuestos de fórmula (I). Un bioprecursor de un compuesto de fórmula (I) es un derivado químico del mismo que se retroconvierte fácilmente en el compuesto progenitor de fórmula (I) en sistemas biológicos. En particular, un bioprecursor de un compuesto de fórmula (I) se retroconvierte en el compuesto progenitor de fórmula (I) después de administrar el bioprecursor a, y absorberse por, un sujeto mamífero, por ejemplo, un sujeto humano. Por ejemplo, es posible preparar un bioprecursor de los compuestos de fórmula (I) en el que uno o ambos de L y W incluyan grupos hidroxi produciendo un éster del grupo hidroxi. Cuando sólo uno de L y W incluye grupo hidroxi, sólo es posible un monoéster. Cuando ambos L y W incluyen hidroxi, pueden producirse mono y diésteres (que pueden ser iguales o diferentes). Son ésteres típicos ésteres alcanoatos simples, tales como acetato, propionato, butirato, etc. Además, cuando L o W incluyen un grupo hidroxi, pueden producirse bioprecursores convirtiendo el grupo hidroxi en un derivado aciloximetilo (por ejemplo, un derivado de pivaloiloximetilo) por reacción con un haluro de aciloximetilo (por ejemplo, cloruro de pivaloiloximetilo).
Cuando los compuestos de fórmula (I) de esta invención pueden formar solvatos tales como hidratos, tales solvatos están incluidos dentro del alcance de esta invención.
Procedimiento para valorar actividades biológicas
Las afinidades de unión a receptor 5-HT_{4} de los compuestos de esta invención se determinan mediante los siguientes procedimientos.
Unión a 5-HT_{4} humano
Se prepararon y desarrollaron en las instalaciones propias células HEK293 transfectadas con 5-HT_{4(d)} humano. Las células recogidas se suspendieron en HEPES 50 mM (pH 7,4 a 4ºC) suplementado con cóctel inhibidor de proteasa (Boehringer, dilución 1:1000) y se homogeneizaron usando un disruptor Polytron PT 1200 de mano ajustado a potencia total durante 30 s en hielo. Los homogenados se centrifugaron a 40.000 x g a 4ºC durante 30 min. Se resuspendieron después los glóbulos en HEPES 50 mM (pH 7,4 a 4ºC) y se centrifugaron una vez más de la misma manera. Los glóbulos finales se resuspendieron en un volumen apropiado de HEPES 50 mM (pH 7,4 a 25ºC), se homogeneizaron, se dividieron en partes alícuotas y se guardaron a -80ºC hasta usarlos. Se usó una parte alícuota de las fracciones de membrana para determinación de la concentración de proteína usando un juego de ensayo de proteína BCA (PIERCE) y un lector de placas ARVOsx (Wallac).
Para los experimentos de unión, se incubaron 25 \mul de compuestos de ensayo con 25 \mul de [^{3}H]-GR113808 (Amersham, 0,2 nM final) y 150 \mul de soluciones de suspensión de homogenado de membrana y perlas de WGA-SPA (Amersham) (10 \mug de proteína y 1 mg de perlas SPA/pocillo) durante 60 minutos a temperatura ambiente. Se determinó la unión no específica por GR113808 1 \muM (Tocris) a la concentración final. Se terminó la incubación por centrifugación a 1.000 rpm. La radioactividad unida a receptor se cuantificó contando con contador de placas MicroBeta (Wallac).
Los resultados se muestran en la Tabla 1.
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TABLA 1
800 
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El Compuesto A es el siguiente compuesto
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8 
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que se describe en el documento WO2003/57688 mencionado antes.
En este ensayo, el compuesto de la presente invención mostró una excelente actividad de unión, selectiva para 5HT4 humano.
Elevación de cAMP inducida por agonista en células HEK293 transfectadas con 5-HT_{4(d)}
Se establecieron en las instalaciones propias células HEK293 transfectadas con 5-HT_{4(d)} humano. Las células se desarrollaron a 37ºC y 5% de CO_{2} en DMEM suplementado con 10% de FCS, HEPES 20 mM (pH 7,4), 200 \mug/ml de higromicina B (Gibco), 100 unidades/ml de penicilina y 100 \mug/ml de estreptomicina.
Las células se desarrollaron hasta 60-80% de confluencia, El día anterior al tratamiento con FCS (Gibco) dializado con compuestos, se sustituyó por normal y se incubaron las células durante la noche.
Se prepararon compuestos en placas de 96 pocillos (12,5 \mul/pocillo). Se cosecharon las células con PBS/EDTA 1 mM, se centrifugaron y se lavaron con PBS. Al comienzo del ensayo, el glóbulo de células se resuspendió en DMEM suplementado con HEPES 20 mM, parglina (Sigma) 10 \muM y 3-isobutil-1-metilxantina (Sigma) 1 mM con una concentración de 1,6 x 10^{5} células/ml y se dejaron durante 15 minutos a temperatura ambiente. La reacción se inició por la adición de las células a placas (12,5 \mul/pocillo). Después de incubar durante 15 minutos a temperatura ambiente, se añadió 1% de Triton X-100 para detener la reacción (25 \mul/pocillo) y se dejaron las placas durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se hizo una detección con cAMP (Schering) basada en fluorescencia resuelta con el tiempo homogénea según la instrucción del fabricante. Se usó un contador de multimarcas ARVOsx (Wallac) para medir HTRF (excitación 320 nm, emisión 665 nm/620 nm, tiempo de retardo 50 \mus, tiempo de ventana 400 \mus).
Los datos se analizaron en base a la relación de intensidad de fluorescencia de cada pocillo a 620 nm y 665 nm, seguido por cuantificación de cAMP usando curva estándar de cAMP. El aumento de la producción de cAMP obtenido por cada compuesto se normalizó a la cantidad de cAMP producido por serotonina 1.000 nM (Sigma).
Todos los compuestos de los Ejemplos mostraron actividad agonista de receptor 5HT_{4}.
Unión a dofetilida humana
Se prepararon y desarrollaron en las instalaciones propias células HEK293S transfectadas con HERG humana. Las células recogidas se suspendieron en Tris-HCl 50 mM (pH 7,4 a 4ºC) y se homogeneizaron usando un disruptor Polytron PT 1200 de mano ajustado a potencia total durante 20 s en hielo. Los homogenados se centrifugaron a 48.000 x g a 4ºC durante 20 min. Se resuspendieron después los glóbulos, se homogeneizaron y se centrifugaron una vez más de la misma manera. Los glóbulos finales se resuspendieron en un volumen apropiado de Tris-HCl 50 mM, KCl 10 mM, MgCl_{2} 1 mM (pH 7,4 a 4ºC), se homogeneizaron, se dividieron en partes alícuotas y se guardaron a -80ºC hasta usarlos. Se usó una parte alícuota de las fracciones de membrana para determinación de la concentración de proteína usando un juego de ensayo de proteína BCA (PIERCE) y un lector de placas ARVOsx (Wallac).
Los ensayos de unión se realizaron en un volumen total de 200 \mul en placas de 96 pocillos. Se incubaron veinte \mul de compuestos de ensayo con 20 \mul de [^{3}H]-difetilida (Amersham, 5 nM final) y 160 \mul de homogenado de membrana (25 \mug de proteína) durante 60 minutos a temperatura ambiente. La unión no específica se determinó por dofetilida 10 \muM a la concentración final. La incubación se terminó por filtración bajo vacío rápida sobre filtro GF/B Betaplate preempapado al 0,5% usando cosechador de células Skatron con Tris-HCl 50 mM, KCl 10 mM, MgCl_{2} 1 mM, pH 7,4 a 4ºC. Los filtros se secaron, se pusieron en bolsas de muestras y se llenaron con Betaplate Scint. La radioactividad unida a filtro se contó con el contador Wallac Betaplate.
Permeabilidad de caco-2
La permeabilidad de caco-2 se midió según el procedimiento descrito en Shiyin Yee, Pharmaceutical Research, 763 (1997).
Se desarrollaron células de caco-2 en soportes de filtro (Sistema de inserto de multipocillos Falcon HTS) durante 14 días. Se separó el medio de cultivo de los compartimentos apical y basolateral y se preincubaron las monocapas con 0,3 ml de tampón apical y 1,0 ml de tampón basolateral precalentados durante 0,5 horas a 37ºC en un baño de agua sacudidor a 50 ciclos/min. El tampón apical consistía en Solución de Sal Equilibrada de Hanks, D-glucosa monohidrato 25 mM, Tampón Biológico MES 20 mM, CaCl_{2} 1,25 mM y MgCl_{2} 0,5 mM (pH 6,5). El tampón basolateral consistía en Solución de Sal Equilibrada de Hanks, D-glucosa monohidrato 25 mM, Tampón Biológico HEES 20 mM, CaCl_{2} 1,25 mM y MgCl_{2} 0,5 mM (pH 7,4). Al final de la preincubación, se separaron los medios y se añadió solución de compuesto de ensayo (10 \muM) en tampón al compartimiento apical. Los insertos se movieron a pocillos que contenían tampón basolateral reciente en 1 h. La concentración de fármaco en el tampón se midió por análisis de LC/MS.
Se calculó la velocidad de flujo (F, masa/tiempo) de la pendiente de la aparición acumulativa de sustrato en el lado receptor y se calculó el coeficiente de permeabilidad aparente (P_{ap}) a partir de la siguiente ecuación.
P_{ap} (cm/s) = (F * VD)/(SA * MD)
en la que SA es superficie específica para transporte (0,3 cm^{2}), VD es el volumen de donante (0,3 ml) y MD es la cantidad total de fármaco en el lado donante a t=0. Todos los datos representan la media de 2 insertos. La integridad de la monocapa se determinó por transporte Lucifer Yellow.
Los resultados se muestran en la Tabla 2.
TABLA 2
9
En este ensayo, el compuesto de la presente invención presentó excelente permeabilidad de caco2.
Los compuestos de fórmula (I) de esta invención pueden administrarse a mamíferos por vías oral, parenteral o tópica. En general, estos compuestos se administran más deseablemente a seres humanos en dosis variables de 0,3 mg a 750 mg por día, preferiblemente de 0,3 mg a 500 mg por día, aunque tendrán lugar necesariamente variaciones dependiendo del peso y del estado del sujeto tratado, el estado de enfermedad tratado y la vía particular de administración escogida. No obstante, por ejemplo, un nivel de dosificación que esté en el intervalo de 0,004 mg a 7 mg por kg de peso corporal y por día se emplea más deseablemente para tratamiento de enfermedad de reflujo esofágico.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse solos o en combinación con vehículos o diluyentes aceptables farmacéuticamente por alguna de las vías anteriores indicadas previamente, y tal administración puede realizarse en dosis simples o múltiples. Más particularmente, los nuevos agentes terapéuticos de la invención pueden administrarse en una amplia variedad de formas de dosificación diferentes, es decir, pueden combinarse con diversos vehículos inertes aceptables farmacéuticamente en forma de pastillas, cápsulas, grageas, comprimidos, dulces duros, polvos, pulverizaciones, cremas, bálsamos, supositorios, jaleas, geles, pastas, lociones, ungüentos, suspensiones acuosas, soluciones inyectables, elixires, jarabes y similares. Tales vehículos incluyen diluyentes sólidos o cargas, medios acuosos estériles y diversos disolventes orgánicos no tóxicos, etc. Además, puede endulzarse y/o dar sabor a composiciones farmacéuticas orales convenientemente. En general, los compuestos eficaces terapéuticamente de esta invención están presentes en tales formas de dosificación en niveles de concentración variables del 5% al 70% en peso, preferiblemente del 10% al 50% en peso.
Para administración oral, pueden emplearse pastillas que contengan diversos excipientes tales como celulosa microcristalina, citrato sódico, carbonato cálcico, fosfato dipotásico y glicina, junto con diversos desintegrantes tales como almidón y preferiblemente almidón de maíz, patata o tapioca, ácido algínico y ciertos silicatos complejos, junto con aglomerantes de granulación como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y acacia. Adicionalmente, son a menudo muy útiles agentes lubricantes tales como estearato magnésico, laurilsulfato sódico y talco con fines de formación de pastillas. También pueden emplearse composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina; los materiales preferidos a este respecto incluyen también lactosa o azúcar de leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas y/o elixires para administración oral, el ingrediente activo puede combinarse con diversos agentes edulcorantes o saporíferos, materia colorante o tintes y, si así se desea, agentes emulsionantes y/o de suspensión también, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diversas combinaciones de ellos semejantes.
Para administración parenteral, pueden emplearse soluciones de un compuesto de la presente invención en aceite de sésamo o cacahuete o en propilenglicol acuoso. Las soluciones acuosas deben tamponarse adecuadamente (preferiblemente pH > 8) si es necesario y hacerse primero isotónico el diluyente líquido. Estas soluciones acuosas son adecuadas con fines de inyección intravenosa. Las soluciones aceitosas son adecuadas con fines de inyección intra-articular, intramuscular y subcutánea. La preparación de todas estas soluciones en condiciones estériles se consigue fácilmente por técnicas farmacéuticas estándares muy conocidas por los expertos en la técnica. Adicionalmente, también es posible administrar los compuestos de la presente invención tópicamente cuando se tratan estados inflamatorios de la piel, y esto puede hacerse preferiblemente mediante cremas, jaleas, geles, pastas, ungüentos y similares, según la práctica farmacéutica estándar.
Ejemplos
La invención se ilustra en los siguientes ejemplos no limitativos en los que, salvo indicación en contrario: todas las operaciones se realizaron a temperatura ambiente, esto es, en el intervalo de 18-25ºC; la evaporación del disolvente se realizó usando un evaporador rotativo bajo presión reducida con una temperatura del baño de hasta 60ºC; las reacciones se comprobaron por cromatografía de capa fina (tlc) y los tiempos de reacción se dan sólo como ilustración; los puntos de fusión (p.f.) dados son sin corregir (el polimorfismo puede producir diferentes puntos de fusión); la estructura y pureza de todos los compuestos aislados se aseguró por al menos una de las siguientes técnicas: tlc (placas de TLC pre-revestidas con gel de sílice 60 F_{254} de Merck o placas de HTPLC pre-revestidas con NH_{2} F_{254s} de Merck), espectrometría de masas, resonancia magnética nuclear (NMR), espectros de absorción infrarroja (IR) o microanálisis. Los rendimientos se dan sólo con fines ilustrativos. La cromatografía de columna rápida se realizó usando gel de sílice Merck 60 (ASTM 63-37 \mum) o Chromatorex® Silysia de Fuji DU3050 (Amino Type, 30-50 \mum). Los datos de espectro de masas de baja resolución (EI) se obtuvieron en un espectrómetro de masas Integrity (Waters) o un espectrómetro de masas Automass 120 (JEOL). Los datos de espectro de masas de baja resolución (ESI) se obtuvieron en un espectrómetro de masas ZMD2 (Waters) o un espectrómetro de masas Quattro II (Micromass). Los datos de NMR se determinaron a 270 MHz (espectrómetro JEOL JNM-LA 270) o 300 MHz (JEOL JNM-LA300) usando cloroformo (99,8% de D) o sulfóxido de dimetilo (99,9% de D) deuterados como disolvente salvo indicación en contrario, con relación a tetrametilsilano (TMS) como patrón interno en partes por millón (ppm); las abreviaturas convencionales usadas son: s = singulete, d = doblete, t = triplete, q = cuartete, m = multiplete, a. = ancho, etc. Los espectros IR se midieron por un espectrómetro de infrarrojos Shimazu (IR-470). Las rotaciones ópticas se midieron usando un Polarímetro Digital JASCO DIP-370 (Japan Spectroscopic CO, Ltd.). Los símbolos químicos tienen sus significados habituales: p.e. (punto de ebullición), p.f. (punto de fusión), l (litro(s)), ml (mililitro(s)), g (gramo(s)), mg (miligramo(s)), mol (moles), mmol (mmoles), eq. (equivalente(s)).
Ejemplo 1 5-cloro-N-({1-[(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)metil]piperidin-4-il}metil)-1-isopropil-6-metil-2-oxo-1,2-dihidro- piridina-3-carboxamida y su hidrocloruro 1(1) ({1-[(4-Hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)metil]piperidin-4-il}metil)carbamato de bencilo
10
Una mezcla de (piperidin-4-ilmetil)carbamato de bencilo (7,77 g, 31,3 mmoles), preparado según Bose, D. Subhas et al., Tetrahedron Lett., 1990, 31, 6903) y 1,6-dioxaspiro[2.5]octano (4,29 g, 37,6 mmoles, preparado según Satyamurthy, Nagichettiar et al., Phosphorus Sulfur, 1984, 19, 113) en metanol (93 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. Después, se tuvo la mezcla a reflujo durante 8 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, se separó el disolvente bajo vacío. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice eluyendo con diclorometano/metanol (v/v = 20/1) para dar 5,60 g (49%) del compuesto del título como un aceite incoloro.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta ppm: 7,40-7,30 (5H, m), 5,09 (2H, s), 4,85 (1H, a.), 3,85-3,72 (4H, m), 3,08 (2H, t, J n = 6,4 Hz), 2,88-2,83 (2H, m), 2,61 (1H, s), 2,36-2,30 (4H, m), 1,77-1,19 (9H, m).
1(2) 4-{[4-(Aminometil)piperidin-1-il]metil}tetrahidro-2H-piran-4-ol
11
Una mezcla de ({1-[(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)metil]piperidin-4-il}metil)carbamato de bencilo como se preparó en 1(1) (5,60 g, 15,5 mmoles) y paladio sobre carbono activado (10% p, 1,20 g) en metanol (250 ml) se hidrogenó a temperatura ambiente durante 20 h. Se filtró después la mezcla a través de una almohadilla de Celite, y el filtrado se concentró bajo vacío para dar 3,30 g (94%) del compuesto del título como un aceite ligeramente amarillo.
MS (ESI) m/z: 229 (M+H)^{+}.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta ppm: 3,70-3,81 (4H, m), 2,85-2,90 (2H, m), 2,57 (2H, d, J = 5,7 Hz), 2,35 (2H, t, J = 11,0 Hz), 2,32 (2H, s), 1,65-1,71 (2H, m), 1,44-1,63 (8H, m), 1,19-1,28 (2H, m).
1(3) ({1-[(4-Hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)metil]piperidin-4-il}metil)carbamato de ter-butilo
12
A una solución agitada de (piperidin-4-ilmetil)carbamato de ter-butilo (22,3 g, 104 mmoles) en metanol (120 ml) se añadió 1,6-dioxaspiro[2.5]octano (14,2 g, 124 mmoles, preparado según Satyamurthy, Nagichettiar et al., Phosphorus Sulfur, 1984, 19, 113) a temperatura ambiente.
Se calentó después la mezcla a 60ºC durante 4 h. Los componentes volátiles se separaron por evaporación y el aceite viscoso resultante se precipitó con una mezcla de hexano y dietiléter. El precipitado se recogió por filtración y se recristalizó en una mezcla de n-hexano y 2-propanol para dar el compuesto del título, 14,2 g (42%), como un polvo incoloro.
MS (ESI) m/z: 329 (M+H)^{+}.
p.f.: 104ºC.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta ppm: 3,85-3,70 (4H, m), 3,00 (2H, t, J = 6,2 Hz), 2,88-2,83 (2H, m), 2,38-2,27 (4H, m), 1,69-1,51 (8H, m), 1,44 (9H, s), 1,31-1,23 (2H, m). No se observó una señal debida a OH.
Análisis: Calculado para C_{17}H_{32}N_{2}O_{4}: C, 62,17; H 9,82; N, 8,53. Encontrado: C, 62,07; H, 9,92; N, 8,58.
1(4) 4-{[4-(Aminometil)piperidin-1-il]metil}tetrahidro-2H-piran-4-ol
13
A una solución de ({1-[(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)metil]piperidin-4-il}metil)carbamato de ter-butilo como se preparó en 1(3) (50,28 g, 153 mmoles) en metanol (100 ml), se añadió una solución de ácido clorhídrico 4 N y dioxano (200 ml, 800 mmoles) a temperatura ambiente. Después de 4 h, los materiales volátiles se separaron por evaporación. El amorfo resultante se precipitó con dietiléter/metanol (v/v = 5/1). El precipitado se recogió y añadió gradualmente a una solución acuosa de hidróxido sódico 6 N enfriada con hielo (200 ml). La metanol (v/v 10/1, 500 ml x 4). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato magnésico y se concentraron bajo vacío para dar 24,90 g (99%) del compuesto del título como un sólido amorfo marrón pálido.
MS (ESI) m/z: 229 (M+H)^{+}.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta ppm: 3,70-3,81 (4H, m), 2,85-2,90 (2H,m), 2,57 (2H, d, J = 5,7 Hz), 2,35 (2H, t, J = 11,0 Hz), 2,32 (2H, s), 1,65-1,71 (2H, m), 1,44-1,63 (8H,m), 1,19-1,28 (2H, m).
1(5) 1-Isopropil-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxilato de etilo
14
Una mezcla de isopropil(1-metiletiliden)amina (7,94 g, 80,0 mmoles, preparada según Newcomb, Martin et al., J. Amer. Chem. Soc., 1990, 112, 5186) y (etoximetilen)malonato de dietilo (17,31 g, 80,0 mmoles) en difeniléter (48 ml) se agitó en un tubo cerrado a 180-190ºC durante 18 h. Después de enfriar, se cromatografió la mezcla en una columna de gel de sílice eluyendo con n-hexano/acetato de etilo (v/v = 1/1 \sim 1/2) para dar 12,5 g (70%) del compuesto del título como un aceite marrón.
MS (ESI) m/z: 224 (M+H)^{+}, 222 (M-H)^{-}.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta ppm: 7,93 (1H, d, J = 7,4 Hz), 5,99 (1H, d, J = 7,4 Hz), 4,48 (1H, a), 4,33 (2H, q, J = 7,1 Hz), 2,4 (3H, s), 1,63 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,34 (3H, t, J = 7,1 Hz).
1(6) 5-Cloro-1-isopropil-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxilato de etilo
15 
\newpage
Una mezcla de 1-isopropil-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxilato de etilo como se preparó en 1(5) (3,0 g, 13,44 mmoles) y N-clorosuccinimida (1,79 g, 13,44 mmoles) en N,N-dimetilformamida (27 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, y el disolvente se separó bajo vacío. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice eluyendo con n-hexano/acetato de etilo (v/v = 2/1 \sim 1/1) para dar 3,19 g (92%) del compuesto del título como un aceite marrón.
MS (ESI) m/z: 258 (M+H)^{+}, 256 (M-H)^{-}.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta ppm: 8,02 (1H, s), 4,72 (1H, a), 4,32 (2H, q, J = 7,2 Hz), 2,56 (3H, s), 1,62 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7,2 Hz).
1(7) Ácido 5-cloro-1-isopropil-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxílico
16
A una solución agitada de 5-cloro-1-isopropil-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxilato de etilo como se preparó en 1(6) (203 mg, 0,79 mmoles) en tetrahidrofurano (2 ml) y metanol (2 ml) se añadió solución acuosa de hidróxido sódico 2 N (2 ml) a temperatura ambiente, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 h. Se separó después el disolvente bajo vacío. El residuo se diluyó con agua (30 ml), se acidificó con solución acuosa de ácido clorhídrico 2 N (pH \sim 2) y se extrajo con diclorometano (50 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato magnésico y se concentraron bajo vacío para dar 171 mg (94%) del compuesto del título como un sólido blanco.
MS (ESI) m/z: 230 (M+H)^{+}, 228 (M-H)^{-}.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta ppm: 14,16 (1H, s), 8,42 (1H, s), 4,74 (1H, a), 2,67 (3H, s), 1,68 (6H, d, J = 6,8 Hz).
1(8) 5-Cloro-N-({1-[(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)metil]piperidin-4-il]metil)-1-isopropil-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida e hidrocloruro del mismo
17
A una solución de ácido 5-cloro-1-isopropil-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxílico como se preparó en 1(7) (171 mg, 0,745 mmoles) en diclorometano (3 ml) se añadieron cloruro de oxalilo (284 mg, 2,24 mmoles) y una gota de N,N-dimetilformamida a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente y las cantidades en exceso de cloruro de oxalilo se separaron bajo vacío. El residuo se disolvió en diclorometano (2 ml). Se añadieron a la solución resultante 4-{[4-(aminometil)piperidin-1-il]metil}tetrahidro-2H-piran-4-ol como se preparó en 1(2) y 1(4) (255 mg, 1,12 mmoles), N,N-diisopropiletilamina (144 mg, 1,12 mmoles) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h.
Se apagó después la mezcla con solución acuosa saturada de carbonato de hidrógeno y sodio (50 ml) y se extrajo con diclorometano (50 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato magnésico y se concentraron bajo vacío. El residuo se purificó con TLC de placa eluyendo con diclorometano/metanol (v/v = 20/1 \sim 15/1) para dar el compuesto del título en forma exenta de sal.
Éste se trató con cloruro de hidrógeno al 10% en metanol, y el disolvente se separó bajo vacío. El residuo se cristalizó en 2-propanol para dar 187 mg (53%) del compuesto del título como un sólido blanco.
MS (ESI) m/z: 440 (M+H)^{+}.
p.f.: 283ºC (descomposición).
IR (KBr) \nu: 3321, 2858, 2529, 1674, 1618, 1533, 1439, 1350, 1304, 1254, 1169, 1142, 1105, 1022, 991, 945, 899, 856, 799, 698, 606, 548 cm^{-1}.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 9,67 (1H, a), 8,15 (1H, s), 4,77 (1H, a), 3,60-3,55 (5H, m), 3,33 (3H, s), 3,30-2,93 (9H, m), 1,74-1,52 (13H, m). No se observó una señal debida a OH.
Análisis: Calculado para C_{22}H_{34}N_{3}O_{4}Cl\cdotHCl\cdot0,1H_{2}O: C, 55,25; H 7,42; N, 8,79. Encontrado: C, 54,96; H, 7,49; N, 8,79.
Ejemplo 2 5-cloro-6-etil-N-({1-[(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)metil]piperidin-4-il}metil)-1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidro- piridina-3-carboxamida y etanodioato del mismo 2(1) 6-Etil-1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxilato de etilo
18
A una solución agitada de 1-Isopropil-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxilato de etilo como se preparó en el Ejemplo 1(5) (515 mg, 2,0 mmoles) en tetrahidrofurano (3 ml) se añadió gota a gota una solución de litio diisopropilamida (2,0 M, 1,0 ml, 1,0 mmoles) a -30ºC durante 40 min. Después de la adición, se agitó la mezcla a 0ºC durante 3 h. Se añadió después yoduro de metilo (426 mg, 3,0 mmoles) a 0ºC, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 h. Se apagó la mezcla con agua (5,0 ml) y se extrajo con diclorometano (30 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato magnésico y se concentraron bajo vacío. El residuo se purificó con TLC de placa eluyendo con n-hexano/acetato de etilo (v/v = 2/1) para dar 110 mg (23%) del compuesto del título como un aceite amarillo.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta ppm: 7,95 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,00 (1H, d, J = 7,4 Hz), 4,45 (1H, a), 4,32 (2H, q, J = 7,1 Hz), 2,67 (2H, q, J = 7,4 Hz), 1,64 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,33 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,26 (3H, t, J = 7,4 Hz).
2(2) 5-Cloro-6-etil-1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxilato de etilo
19
El compuesto del título se preparó según el procedimiento del Ejemplo 1(6), pero usando 6-etil-1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxilato de etilo como se preparó en 2(1) en lugar de 1-isopropil-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxilato de etilo.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta ppm: 7,97 (1H, s), 4,44 (1H, a), 4,31 (2H, q, J = 7,1 Hz), 2,88 (2H, q, J = 7,4 Hz), 1,63 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,32 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,22 (3H, t, J = 7,4 Hz).
2(3) Ácido 5-cloro-6-etil-1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxílico
20
El compuesto del título se preparó según el procedimiento del Ejemplo 1(7), pero usando 5-cloro-6-etil-1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxilato de etilo como se preparó en 2(2) en lugar de 5-cloro-1-isopropil-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxilato de etilo.
MS (ESI) m/z: 244 (M+H)^{+}, 242 (M-H)^{-}.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta ppm: 14,52 (1H, a), 8,37 (1H, s), 4,64 (1H, a), 3,00 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,68 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,28 (3H, t, J = 7,5 Hz).
2(4) 5-Cloro-6-etil-N-({1-[(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)metil]piperidin-4-il}metil)-1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida y etanodioato del mismo 
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21 
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A una solución de ácido 5-cloro-6-etil-1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxílico como se preparó en 2(3) (75 mg, 0,308 mmoles) en diclorometano (2 ml) se añadieron cloruro de oxalilo (117 mg, 0,923 mmoles) y una gota de N,N-dimetilformamida a temperatura ambiente, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente y las cantidades en exceso de cloruro de oxalilo se separaron bajo vacío. El residuo se disolvió en diclorometano (2 ml). Se añadieron a la solución resultante 4-{[4-(aminometil)piperidin-1-il]metil}tetrahidro-2H-piran-4-ol como se preparó en el Ejemplo 1(2) y 1(4) (105 mg, 0,462 mmoles), N,N-diisopropiletilamina (60 mg, 0,462 mmoles) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Después, se apagó la mezcla con solución acuosa saturada de carbonato de hidrógeno y sodio (30 ml), y se extrajo con diclorometano (30 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato magnésico y se concentraron bajo vacío. El residuo se purificó con TLC de placa eluyendo con diclorometano/metanol/hidróxido amónico del 25% (v/v/v = 10/1/0,2) para dar 122 mg (87%) del compuesto del título como una forma libre de sal. Éste se trató con ácido oxálico en 2-propanol, y se recristalizó para dar 87 mg (52%) del compuesto del título como un sólido blanco.
MS (ESI) m/z: 454 (M+H)^{+}, 452 (M-H)^{-}.
p.f.: 123ºC (descomposición).
IR (KBr) \nu: 3254, 2939, 2860, 2415, 1767, 1668, 1616, 1526, 1454, 1356, 1167, 1097, 1061, 1020, 982, 949, 845, 800, 718, 673, 613 cm^{-1}.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 9,67 (1H, a), 8,16 (1H, s), 4,68 (1H, a), 3,60-3,58 (4H, m), 3,41-3,37 (2H, m), 3,24-3,21 (2H, m), 2,99-2,77 (6H, m), 1,73-1,45 (9H, m), 1,66 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,16 (3H, t, J = 7,1 Hz). No se observó una señal debida a OH.
Análisis: Calculado para C_{23}H_{36}N_{3}O_{4}Cl\cdotC_{2}H_{2}O_{4}\cdot1,0C_{3}H_{8}O(2-propanol)+1,0H_{2}O: C, 54,05; H 7,78; N, 6,75. Encontrado: C, 54,11; H, 7,66; N, 6,80.
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Ejemplo 3 N-({1-[(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)metil]piperidin-4-il}metil)-1-isopropil-5,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida y etanodiato del mismo 3(1) 1-Isopropil-5,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carbonitrilo 
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22 
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A una solución agitada de sal sódica de 2-metil-3-oxobutanal (2,73 g, 22,4 mmoles, preparado según Paine, John B et al., J. Heterocycl. Chem., 1987, 24, 351) y 2-ciano-N-isopropilacetamida (2,17 g, 17,2 mmoles, preparado según Wuerthner, Frank et al., J. Amer. Chem. Soc., 2002, 32, 9431) en N,N-dimetilformamida (17,2 ml) se añadieron piperidina (292 mg, 3,43 mmoles) y ácido acético (1,34 g, 22,4 mmoles) sucesivamente a temperatura ambiente, y se agitó la mezcla a 135ºC durante 7 horas. Después de enfriar, la mezcla se apagó con agua (100 ml) y se extrajo con diclorometano (50 ml x 4). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato magnésico y se concentraron bajo vacío. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice eluyendo con n-hexano/acetato de etilo (v/v = 2/1 \sim 1/1) para dar 840 mg (26%) del compuesto del título como un sólido de color naranja.
MS (ESI) m/z: 191 (M+H)^{+}, 189 (M-H)^{-}.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta ppm: 7,48 (1H, s), 4,71 (1H, a), 2,36 (3H, s), 2,06 (3H, s), 1,54 (6H, d, J = 6,8 Hz).
3(2) Ácido 1-isopropil-5,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxílico 
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23 
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Una mezcla de 1-Isopropil-5,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carbonitrilo como se preparó en 3(1) (840 mg, 4,42 mmoles), hidróxido potásico (1,84 g, 32,7 mmoles), etanol (12 ml) y agua (3 ml) se tuvo a reflujo durante 16 h. Después de enfriar, la mezcla se concentró bajo vacío. El residuo acuoso se diluyó con agua (80 ml), se lavó con acetato de etilo (80 ml) y se acidificó con solución acuosa de ácido clorhídrico 2 N (pH \sim 5) a 0ºC. La suspensión acuosa se extrajo con diclorometano (50 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato magnésico y se concentraron bajo vacío para dar 838 mg (91%) del compuesto del título como un sólido blanco.
MS (ESI) m/z: 210 (M+H)^{+}, 208 (M-H)^{-}.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta ppm: 14,96 (1H, s), 8,25 (1H, s), 4,70 (1H, a), 2,46 (3H, s), 2,20 (3H, s), 1,65 (6H, d, J = 6,8 Hz).
3(3)N-({1-{[4-Hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)metil]piperidin-4-il}metil)-1-isopropil-5,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida y etanodioato del mismo 
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24 
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El compuesto del título se preparó según el procedimiento del Ejemplo 2(4), pero usando ácido 1-isopropil-5,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxílico como se preparó en 3(2) en lugar de ácido 5-cloro-6-etil-1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxílico.
MS (ESI) m/z: 420 (M+H)^{+}, 418 (M-H)^{-}.
p.f.: 178ºC (descomposición).
IR (KBr) \nu: 3209, 2922, 2872, 2536, 1665, 1609, 1537, 1450, 1362, 1306, 1221, 1186, 1099, 1018, 951, 851, 800, 719, 617 cm^{-1}.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 9,92 (1H, a), 8,08 (1H, s), 4,32 (1H, a), 3,60-3,58 (4H, m), 3,41-3,37 (2H, m), 3,23-3,19 (2H, m), 2,94-2,84 (4H, m), 2,40 (3H, s), 2,12 (3H, s), 1,74-1,45 (9H, m), 1,62 (6H, d, J = 6,8 Hz). No se observó una señal debida a OH.
Análisis: Calculado para C_{23}H_{37}N_{3}O_{4}\cdotC_{2}H_{2}O_{4}\cdot1,1H_{2}O: C, 56,72; H 7,84; N, 7,94. Encontrado: C, 56,43; H, 8,09; N, 7,67.
Ejemplo 4 5-bromo-N-({1-[(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)metil]piperidin-4-il}metil)-1-isopropil-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida y etanodioato del mismo 4(1) 5-Bromo-1-isopropil-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxilato de etilo
25
Una mezcla de 1-isopropil-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxilato de etilo como se preparó en el Ejemplo 1(5) (1,12 g, 5,00 mmoles) y N-bromosuccinimida (890 mg, 5,00 mmoles) en N,N-dimetilformamida (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, y se separó después el disolvente bajo vacío. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice eluyendo con n-hexano/acetato de etilo (v/v = 2/1 \sim 1/1) para dar 1,34 g (91%) del compuesto del título como un sólido amarillo.
MS (ESI) m/z: 302 (M+H)^{+}, 300 (M-H)^{-}.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta ppm: 8,14 (1H, s), 4,72 (1H, a), 4,35 (2H, q, J = 7,2 Hz), 2,62 (3H, s), 1,63 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7,2 Hz).
4(2) Ácido 5-bromo-1-isopropil-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxílico
26
El compuesto del título se preparó según el procedimiento del Ejemplo 1(7), pero usando 5-bromo-1-isopropil-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxilato de etilo como se preparó en 4(1) en lugar de 5-cloro-1-isopropil-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxilato de etilo.
MS (ESI) m/z: 274 (M+H)^{+}, 272 (M-H)^{-}.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta ppm: 14,43 (1H, s), 8,54 (1H, s), 4,77 (1H, a), 2,72 (3H, s), 1,67 (6H, d, J = 6,9 Hz).
4(3) 5-Bromo-N-({1-[(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)metil]piperidin-4-il}metil)-1-isopropil-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida y etanodioato del mismo
27
El compuesto del título se preparó según el procedimiento del Ejemplo 2(4), pero usando ácido 5-bromo-1-isopropil-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxílico como se preparó en 4(2) en lugar de ácido 5-cloro-6-etil-1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxílico.
MS (ESI) m/z: 484 (M+H)^{+}, 482 (M-H)^{-}.
p.f.: 205ºC (descomposición).
IR (KBr) \nu: 3271, 2936, 2864, 2353, 1767, 1614, 1529, 1454, 1344, 1248, 1204, 1167, 1099, 1022, 982, 949, 847, 800, 689, 613 cm^{-1}.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 9,68 (1H, a), 8,27 (1H, s), 4,78 (1H, a), 3,65-3,57 (4H, m), 3,46-3,37 (2H, m), 3,27-3,21 (2H, m), 3,00-2,83 (4H, m), 2,67 (3H, s), 1,75-1,48 (9H, m), 1,65 (6H, d, J = 3,3 Hz). No se observó una señal debida a OH.
Análisis: Calculado para C_{22}H_{34}N_{3}O_{4}Br\cdotC_{2}H_{2}O_{4}\cdot0,5H_{2}O: C, 49,40; H 6,39; N, 7,20. Encontrado: C, 49,06; H, 6,33; N, 6,91.
Ejemplo 5 5-fluoro-N-({1-[(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)metil]piperidin-4-il}metil)-1-isopropil-6-metil-2-oxo-1,2-dihiropiridina-3-carboxamida 5(1) 5-Fluoro-1-isopropil-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxilato de etilo
28
Una mezcla de 1-isopropil-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxilato de etilo como se preparó en el Ejemplo 1(5) (2,23 g, 10,0 mmoles) y bis(tetrafluoroborato) de 1-(clorometil)-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2.2.2]octano (3,76 g, 10,6 mmoles) en acetonitrilo (80 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se apagó con agua (300 ml) y se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 4). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (100 ml x 6) y salmuera (100 ml), se secaron sobre sulfato magnésico y se concentraron bajo vacío. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice eluyendo con n-hexano/acetato de etilo (v/v = 2/1 \sim 1/1) para dar 572 mg (24%) del compuesto del título como un sólido amarillo.
MS (ESI) m/z: 242 (M+H)^{+}.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta ppm: 7,91 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,50 (1H, a), 4,29 (2H, q, J = 7,2 Hz), 2,36 (3H, d, J = 3,1 Hz), 1,58 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,31 (3H, t, J = 7,0 Hz).
5(2) Ácido 5-fluoro-1-isopropil-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxílico
29
El compuesto del título se preparó según el procedimiento del Ejemplo 1(7), pero usando 5-fluoro-1-isopropil-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxilato de etilo como se preparó en 5(1) en lugar de 5-cloro-1-isopropil-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxilato de etilo.
MS (ESI) m/z: 214 (M+H)^{+}, 212 (M-H)^{-}.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta ppm: 14,77 (1H, s), 8,30 (1H, d, J = 8,1 Hz), 4,65 (1H, a), 2,52 (3H, d, J = 3,1 Hz), 1,68 (6H, d, J = 6,9 Hz).
5(3) 5-Fluoro-N-({1-[(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)metil]piperidin-4-il}metil)-1-isopropil-6-metil-2-oxo- 1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
30
A una solución de ácido 5-fluoro-1-isopropil-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxílico como se preparó en 5(2) (213 mg, 1,0 mmoles) en diclorometano (10 ml) se añadieron cloruro de oxalilo (381 mg, 3,0 mmoles) y una gota de N,N-dimetilformamida a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente y las cantidades en exceso de cloruro de oxalilo se separaron bajo vacío. El residuo se disolvió en diclorometano (7 ml). Se añadieron a la solución resultante 4-{[4-(aminometil)piperidin-1-il]metil}tetrahidro-2H-piran-4-ol como se preparó en el Ejemplo 1(2) y 1(4) (342 mg, 1,50 mmoles), N,N-diisopropiletilamina (194 mg, 1,50 mmoles) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Se apagó después la mezcla con solución acuosa saturada de carbonato de hidrógeno y sodio (30 ml) y se extrajo con diclorometano (50 ml x 4). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato magnésico y se concentraron bajo vacío. El residuo se purificó con TLC de placa eluyendo con diclorometano/metanol (20/1) para dar 275 mg (65%) del compuesto del título como un sólido blanco.
MS (ESI) m/z: 424 (M+H)^{+}, 422 (M-H)^{-}.
p.f.: 133ºC (descomposición).
IR (KBr) \nu: 2870, 1676, 1624, 1551, 1448, 1371, 1348, 1225, 1200, 1155, 1107, 1065, 1011, 935, 889, 841, 797, 710 cm^{-1}.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta ppm: 9,91 (1H, a), 8,32 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,55 (1H, a), 3,81-3,68 (4H, m), 3,29 (2H, t, J = 6,2 Hz), 2,86-2,83 (2H, m), 2,41-2,32 (4H, m), 2,28 (3H, s), 1,72-1,23 (9H, m), 1,62 (6H, d, J = 6,8 Hz). No se observó una señal debida a OH.
Análisis: Calculado para C_{22}H_{34}N_{3}O_{4}F\cdot0,03H_{2}O: C, 62,31; H 8,10; N, 9,91. Encontrado: C, 61,91; H, 8,13; N, 9,98.
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Ejemplo 6 5-cloro-N-{[1-(ciclohexilmetil)piperidin-4-il]metil}-1-isopropil-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida 6(1) 4(-{[(5-Cloro-1-isopropil-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)carbonil]amino}metil)piperidina-1-carboxilato de ter-butilo 
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31 
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A una solución de ácido 5-cloro-1-isopropil-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxílico como se preparó en el Ejemplo 1(7) (2,66 g, 11,6 mmoles) en diclorometano (30 ml) se añadieron cloruro de oxalilo (4,41 g, 34,8 mmoles) y una gota de N,Ndimetilformamida a temperatura ambiente, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente y las cantidades en exceso de cloruro de oxalilo se separaron bajo vacío. El residuo se disolvió en diclorometano (80 ml). Se añadieron a la solución resultante 4-(aminometil)piperidina-1-carboxilato de ter-butilo (3,72 g, 17,4 mmoles) preparado según Carceller, Elena et al., J. Med. Chem., 1996, 39, 487) y N,N-diisopropiletilamina (2,25 g, 17,4 mmoles) a temperatura ambiente, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 18 h. Se apagó después la mezcla con solución acuosa saturada de carbonato de hidrógeno y sodio (100 ml) y se extrajo con diclorometano (100 ml x 4). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato magnésico y se concentraron bajo vacío.
El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice eluyendo con n-hexano/acetato de etilo (v/v = 1/1) para dar 5,27 g (99%) del compuesto del título como un sólido blanco.
MS (ESI) m/z: 426 (M+H)^{+}, 424 (M-H)^{-}.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta ppm: 9,81 (1H, a), 8,41 (1H, s), 4,73 (1H, a), 4,13-4,06 (2H, m), 3,33-3,29 (2H, m), 2,72-2,64 (2H, m), 2,59 (3H, s), 1,75-1,71 (3H, m), 1,63 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,44 (9H, s), 1,25-1,11 (2H, m).
6(2) 5-Cloro-1-isopropil-6-metil-2-oxo-N-(piperidin-4-ilmetil)-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida 
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32 
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Una mezcla de 4(-{[(5-cloro-1-isopropil-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)carbonil]amino}metil)piperidina-1-carboxilato de ter-butilo como se preparó en 6(1) (4,77 g, 11,2 mmoles) en solución en metanol de ácido clorhídrico al 10% (30 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se concentró bajo vacío. El residuo se disolvió en metanol (15 ml) y tetrahidrofurano (15 ml). Se añadió a la solución resultante carbonato potásico (3,0 g, 21,7 mmoles) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Se filtró después la mezcla a través de una almohadilla de Celite, se lavó con metanol/tetrahidrofurano (v/v, 1/1, 200 ml). El filtrado se concentró bajo vacío. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice eluyendo con diclorometano/metanol/hidróxido amónico al 25% (v/v/v = 10/1/0,2) para dar 3,43 g (94%) del compuesto del título como un sólido blanco.
MS (ESI) m/z: 326 (M+H)^{+}, 324 (M-H)^{-}.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta ppm: 9,98 (1H, a), 8,41 (1H, s), 4,67 (1H, a), 3,20 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,10-3,06 (2H, m), 2,62-2,54 (5H, m), 1,77-1,12 (5H, m), 1,62 (6H, d, J = 6,8 Hz). No se observó una señal debida a NH.
6(3) 5-Cloro-N-{[1-(ciclohexilmetil)piperidin-4-il]metil}-1-isopropil-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida 
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33 
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A una solución agitada de 5-cloro-1-isopropil-6-metil-2-oxo-N-(piperidin-4-ilmetil)-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida como se preparó en 6(2) (228 mg, 0,70 mmoles) y ciclohexanocarboxaldehído (94 mg, 0,84 mmoles) en diclorometano (11 ml), se añadió triacetoxiborohidruro sódico (312 mg, 1,40 mmoles) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla se apagó con solución acuosa saturada de carbonato de hidrógeno y sodio (80 ml) y se extrajo con diclorometano (50 ml x 4). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato magnésico y se concentraron bajo vacío. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice eluyendo con diclorometano/metanol (v/v = 20/1) para dar 213 mg (72%) del compuesto del título como un sólido blanco.
MS (ESI) m/z: 422 (M+H)^{+}, 420 (M-H)^{-}.
p.f.: 168ºC (descomposición).
IR (KBr) \nu: 3215, 2922, 2847, 1672, 1618, 1535, 1443, 1348, 1298, 1263, 1151, 1136, 1105, 1053, 1036, 988, 972, 945, 799, 694, 606, 536 cm^{-1}.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta ppm: 9,77 (1H, a), 8,41 (1H, s), 4,72 (1H, a), 3,81 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,89-2,85 (2H, m), 2,58 (3H, s), 2,11-2,08 (2H, m), 1,91-1,11 (16H, m), 1,63 (6H, d, J = 6,9 Hz), 0,91-0,79 (2H, m).
Análisis: Calculado para C_{23}H_{36}N_{3}O_{2}Cl: C, 65,46; H 8,60; N, 9,96. Encontrado: C, 65,10; H, 8,67; N, 9,79.
Ejemplo 7 5-cloro-N-({1-[(1-hidroxiciclohexil)metil]piperidin-4-il}metil)-1-isopropil-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-car- boxamida
34
Una mezcla de 5-cloro-1-isopropil-6-metil-2-oxo-N-(piperidin-4-ilmetil)-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida como se preparó en el Ejemplo 6(2) (484 mg, 1,49 mmoles) y 1-oxaspiro[2.5]octano (200 mg, 1,78 mmoles, preparado según Blake, Alexander J et al., J. Chem. Soc. Dalton Trans., 1998, 14, 2335) en metanol (5 ml) se agitó a 50ºC durante 16 h. Se separó después el disolvente bajo vacío. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice eluyendo con diclorometano/metanol (v/v = 20/1) para dar 751 mg (99%) del compuesto del título como un sólido blanco.
MS (ESI) m/z: 438 (M+H)^{+}, 436 (M-H)^{-}.
p.f.: 187ºC (descomposición).
IR (KBr) \nu: 3215, 2922, 2853, 2758, 1672, 1620, 1537, 1439, 1350, 1300, 1275, 1169, 1140, 1115, 1082, 1053, 1036, 972, 945, 878, 799, 702 cm^{-1}.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta ppm: 9,78 (1H, a), 8,41 (1H, s), 4,70 (1H, a), 3,30 (2H, t, J = 6,2 Hz), 2,89-2,85 (2H, m), 2,58 (3H, s), 2,34-2,28 (4H, m), 1,72-1,22 (15H, m), 1,62 (6H, d, J = 6,8 Hz). No se observó una señal debida a OH.
Análisis: Calculado para C_{23}H_{36}N_{3}O_{3}Cl\cdot0,3H_{2}O: C, 62,30; H 8,32; N, 9,48. Encontrado: C, 62,39; H, 8,27; N, 9,35.
Ejemplo 8 5-cloro-N-({1-[(cis-1-hidroxi-4-metoxiciclohexil)metil]piperidin-4-il}metil)-1-isopropil-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida 8(1) 6-Metoxi-1-oxaspiro[2.5]octano
35
A una suspensión agitada de hidruro sódico (60% en aceite mineral, 1,20 g, 30,0 mmoles) en sulfóxido de dimetilo (19 ml) se añadió yoduro de trimetilsulfoxonio (6,89 g, 31,3 mmoles) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió gota a gota a esta mezcla una solución de 4-metoxiciclohexanona (3,53 g, 10,0 mmoles, preparada según Shvily, Ronit et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, 1997, 6, 1221) en sulfóxido de dimetilo (95 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. Se diluyó después la mezcla con agua (1,0 l) y se extrajo con dietiléter (200 ml x 6). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato magnésico y se concentraron bajo vacío. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice eluyendo con n-hexano/acetato de etilo (v/v = 15/1 \sim 10/1) para dar 338 mg (9%, cis) y 204 mg (5%, trans) del compuesto del título como un aceite incoloro respectivamente.
(cis)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta ppm: 3,37 (3H, s), 3,36-3,28 (1H, m), 2,65 (2H, s), 1,95-1,88 (2H, m), 1,81-1,55 (6H, m).
(trans)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta ppm: 3,46-3,40 (1H, m), 3,36 (3H, s), 2,64 (2H, s), 1,99-1,91 (2H, m), 1,85-1,67 (4H, m), 1,48-1,39 (2H, m).
8(2) 5-Cloro-N-({1-[(cis-1-hidroxi-4-metoxiciclohexil)metil]piperidin-4-il}metil)-1-isopropil-6-metil-2-oxo-1,2- dihidropiridina-3-carboxamida
36
Una mezcla de 5-cloro-1-isopropil-6-metil-2-oxo-N-(piperidin-4-ilmetil)-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida como se preparó en el Ejemplo 6(2) (326 mg, 1,0 mmoles) y (3s,6s)-6-metoxi-1-oxaspiro[2.5]octano (cis) como se preparó en el Ejemplo 8(1) (204 mg, 1,43 mmoles) en metanol (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 días, y se separó después el disolvente bajo vacío. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice eluyendo con diclorometano/metanol (v/v = 20/1 \sim 10/1) para dar 435 mg (93%) del compuesto del título como un sólido blanco.
MS (ESI) m/z: 468 (M+H)^{+}, 466 (M-H)^{-}.
p.f.: 165ºC (descomposición).
IR (KBr) \nu: 3481, 2912, 2804, 1670, 1537, 1448, 1375, 1350, 1288, 1229, 1171, 1105, 1055, 968, 949, 932, 887, 800, 708 cm^{-1}.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta ppm: 9,79 (1H, a), 8,42 (1H, s), 4,69 (1H, a), 3,35 (3H, s), 3,31 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,16-3,06 (1H, m), 2,89-2,85 (2H, m), 2,59 (3H, s), 2,36-2,27 (2H, m), 2,26 (2H, s), 1,86-1,55 (9H, m), 1,64 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,40-1,17 (4H, m). No se observó una señal debida a OH.
Análisis: Calculado para C_{24}H_{38}N_{3}O_{4}Cl: C, 61,59; H 8,18; N, 8,98. Encontrado: C, 61,28; H, 8,15; N, 8,87.
Ejemplo 9 5-cloro-N-({1-[(trans-1-hidroxi-4-metoxiciclohexil)metil]piperidin-4-il}metil)-1-isopropil-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
Una mezcla de 5-cloro-1-isopropil-6-metil-2-oxo-N-(piperidin-4-ilmetil)-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida como se preparó en el Ejemplo 6(2) (326 mg, 1,0 mmoles) y
37
(3R,6R)-6-metoxi-1-oxaspiro[2.5]octano (trans) como se preparó en 8(1) (204 mg, 1,43 mmoles) en metanol (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 días, y se separó después el disolvente bajo vacío. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice eluyendo con diclorometano/metanol (v/v = 20/1 \sim 10/1) para dar 425 mg (91%) del compuesto del título como un sólido blanco.
MS (ESI) m/z: 468 (M+H)^{+}, 466 (M-H)^{-}.
p.f.: 175ºC (descomposición).
IR (KBr) \nu: 3217, 2924, 1672, 1618, 1541, 1439, 1375, 1350, 1202, 1169, 1151, 1090, 1051, 982, 972, 945, 891, 799, 706 cm^{-1}.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta ppm: 9,79 (1H, a), 8,42 (1H, s), 4,68 (1H, a), 3,42-3,36 (1H, m), 3,33-3,29 (5H, m), 2,89-2,85 (2H, m), 2,59 (3H, s), 2,36-2,28 (4H, m), 1,90-1,51 (9H, m), 1,64 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,42-1,26 (4H, m). No se observó una señal debida a OH.
Análisis: Calculado para C_{24}H_{38}N_{3}O_{4}Cl\cdot0,3H_{2}O: C, 60,89; H 8,22; N, 8,88. Encontrado: C, 60,57; H, 8,27; N, 8,80
Ejemplo 10 5-cloro-N({1-[(trans-1,4-dihidroxi-4-metilciclohexil)metil]piperidin-4-il}metil)-1-isopropil-6-metil-2-oxo-1,2-dihi- dropiridina-3-carboxamida 10(1) 1-{[(3R,6R)-.6-Hidroxi-1-oxaspiro[2.5]oct-6-il]metil}piperidina-4-carboxamida 
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38 
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Una mezcla de isonipecotamida (128 mg, 1,0 mmoles) y (3R,6R)-1,7-dioxadispiro[2.2.2.2]decano (280 mg, 2,0 mmoles, preparado según Alfredo G Causa et al., J. Org. Chem., 1973, 7, 1385) en metanol (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, y se separó después el disolvente bajo vacío. El residuo se dispersó en diclorometano (10 ml) y la suspensión resultante se filtró lavando con diclorometano (10 ml). El sólido filtrado se recogió y secó bajo vacío para dar 196 mg (73%) del compuesto del título como un sólido blanco.
MS (ESI) m/z: 269 (M+H)^{+}.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 7,19 (1H, a), 6,69 (1H, a), 2,93-2,88 (2H, m), 2,56 (2H, s), 2,22 (2H, s), 2,16-1,93 (4H, m), 1,61-1,48 (8H, m), 1,27-1,24 (1H, m), 1,05-1,00 (2H, m). No se observó una señal debida a OH.
10(2)trans-1-{[4-(Aminometil)piperidin-1-il]metil}-4-metilciclohexano-1,4-diol 
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39 
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A una suspensión agitada de 1-{[(3R,6R)-.6-hidroxi-1-oxaspiro[2.5]oct-6-il]metil}piperidina-4-carboxamida como se preparó en 10(1) (196 mg, 0,73 mmoles) en tetrahidrofurano (25 ml) se añadió hidruro de litio y aluminio (83 mg, 2,19 mmoles) a 0ºC, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h y se tuvo después a reflujo durante 20 h. Se apagó la mezcla con agua (0,1 ml) a 0ºC y se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. Se añadió después solución acuosa de hidróxido sódico al 15% (0,1 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. Finalmente, se añadió agua (0,3 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite lavando con tetrahidrofurano (25 ml). Se concentró el filtrado para dar 220 mg (99%) del compuesto del título como un aceite incoloro.
MS (ESI) m/z: 257 (M+H)^{+}.
10(3) 5-Cloro-N-({1-[(trans-1,4-dihidroxi-4-metilciclohexil)metil]piperidin-4-il}metil)-1-isopropil-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida 
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40 
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A una solución de ácido 5-cloro-1-isopropil-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxílico como se preparó en 1(7) (168 mg, 0,73 mmoles) en diclorometano (5 ml) se añadieron cloruro de oxalilo (278 mg, 2,19 mmoles) y una gota de N,N-dimetilformamida a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente y las cantidades en exceso de cloruro de oxalilo se separaron bajo vacío. El residuo se disolvió en diclorometano (3 ml). Se añadieron a la solución resultante trans-1-{[4-(aminometil)piperidin-1-il]metil}-4-metilciclohexano-1,4-diol como se preparó en 10(2) (187 mg, 0,73 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (94 mg, 0,73 mmoles) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Se apagó después la mezcla con solución acuosa saturada de carbonato de hidrógeno y sodio (50 ml) y se extrajo con diclorometano (50 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato magnésico y se concentraron bajo vacío. El residuo se purificó con TLC de placa eluyendo con diclorometano/metanol/hidróxido amónico al 25% (v/v/v = 10/1/0,2) para dar 69 mg (20%) del compuesto del título como un sólido blanco.
MS (ESI) m/z: 468 (M+H)^{+}, 466 (M-H)^{-}.
p.f.: 189ºC (descomposición).
IR (KBr) \nu: 3431, 3211, 2918, 1666, 1537, 1448, 1308, 1290, 1231, 1169, 1113, 1082, 1045, 997, 957, 903, 881, 800, 710 cm^{-1}.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta ppm: 9,80 (1H, a), 8,42 (1H, s), 4,68 (1H, a), 3,31 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,91-2,87 (2H, m), 2,60 (3H, s), 2,37-2,30 (4H, m), 1,85-1,23 (16H, m), 1,64 (6H, d, J = 6,8 Hz). No se observaron dos señales debidas a OH.
Análisis: Calculado para C_{24}H_{38}N_{3}O_{4}Cl\cdot0,2H_{2}O: C, 61,12; H 8,21; N, 8,91. Encontrado: C, 61,06; H, 8,26; N, 8,53.

Claims (9)

1. Un compuesto de fórmula (I):
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41 
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en la que
R^{1} representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono o un átomo de halógeno,
R^{2} representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono,
R^{3} representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxi, y
A representa un átomo de oxígeno o un grupo de fórmula -C(R^{4})(R^{5})- (en la que R^{4} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono y R^{5} representa un grupo hidroxi o un grupo alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono)
o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente.
2. El compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{1} representa un átomo de halógeno.
3. El compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que R^{2} representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 2 átomos de carbono.
4. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R^{3} representa un grupo hidroxi.
5. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que A representa un átomo de oxígeno.
6. El compuesto de la reivindicación 1, que es
5-cloro-N-({1-[(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il}metil]piperidin-4-il}metil-1-isopropil-6-metil-2-oxo-1,2-dihi-
dropiridina-3-carboxamida;
5-cloro-6-etil-N-({1-[(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)metil]piperidin-4-il}metil-1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;
N-({1-[(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)metil]piperidin-4-il}metil-1-isopropil-5,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;
5-bromo-N-({1-[(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il}metil]piperidin-4-il}metil-1-isopropil-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;
5-fluoro-N-({1-[(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il}metil]piperidin-4-il}metil-1-isopropil-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;
5-cloro-N-{[1-(ciclohexilmetil)piperidin-4-il]metil}-1-isopropil-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-car-
boxamida;
5-cloro-N-({1-hidroxiciclohexil)metil]piperidin-4-il}metil}-1-isopropil-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-car-
boxamida;
o una de sus sales aceptable farmacéuticamente.
7. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un estado mediado por actividad de receptor 5-HT_{4}.
8. El uso según la reivindicación 7, en el que un estado mediado por actividad de receptor 5-HT_{4} representa un miembro seleccionado entre enfermedad de reflujo gastroesofágico, enfermedad gastrointestinal, trastorno de la motilidad gástrica, dispepsia no ulcerosa, dispepsia funcional, síndrome de intestino irritable (IBS), estreñimiento, dispepsia, esofagitis, enfermedad gastroesofágica, náusea, enfermedad del sistema nervioso central, enfermedad de Alzheimer, trastorno cognitivo, emesis, migraña, enfermedad neurológica, dolor, trastornos cardiovasculares tales como fallo cardíaco y arritmia del corazón, diabetes y síndrome de apnea.
9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, junto con un vehículo aceptable farmacéuticamente para dicho compuesto.
ES05702333T 2004-01-29 2005-01-18 Derivados de 1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida con actividad agonista de receptor 5-ht4. Active ES2299995T3 (es)

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