JP2007519708A - ５−ｈｔ４受容体作動活性を有する１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド誘導体 - Google Patents

５−ｈｔ４受容体作動活性を有する１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、Ｒ１が、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基またはハロゲン原子を表し、Ｒ２が、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表し、Ｒ３が、水素原子またはヒドロキシ基を表し、Ａが、酸素原子、または式−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−（ここで、Ｒ４は、水素原子、または１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表し、Ｒ５は、ヒドロキシ基、または１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基を表す）の基を表す次式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。これらの化合物は、５−ＨＴ４受容体作動活性を有し、したがって、哺乳動物、特にヒトにおける胃食道逆流疾患、非潰瘍性消化不良、機能性消化不良、過敏性腸症候群などの治療に有用である。
【化１】

Description

本発明は、新規な１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド誘導体に関する。これらの化合物は、選択的な５−ＨＴ４受容体作動活性を有する。本発明はまた、５−ＨＴ４受容体活性が介在する疾患状態を治療するための、先の誘導体を含む医薬組成物、治療法、および使用に関する。
一般に、５−ＨＴ４受容体作動薬は、胃食道逆流疾患、胃腸疾患、胃運動障害、非潰瘍性消化不良、機能性消化不良、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、便秘、消化不良、食道炎、胃食道疾患、悪心、中枢神経系疾患、アルツハイマー病、認知障害、嘔吐、片頭痛、神経疾患、痛み、ならびに心不全や心不整脈などの心血管障害、および無呼吸症候群などの、様々な疾患の治療に有用であることがわかっている（ＴｉＰｓ、１９９２年、第１３巻、１４１ページ；Ｆｏｒｄ Ａ．Ｐ．Ｄ．Ｗ．ら、Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．、１９９３年、第１３巻、６３３ページ；Ｇｕｌｌｉｋｓｏｎ Ｇ．Ｗ．ら、ＤｒｕｇＤｅｖ．Ｒｅｓ．、１９９２年、第２６巻、４０５ページ；Ｒｉｃｈａｒｄ Ｍ．Ｅｇｌｅｎら、ＴｉＰＳ、１９９５年、第１６巻、３９１ページ；Ｂｏｃｋａｅｒｔ Ｊ．ら、ＣＮＳ Ｄｒｕｇｓ、第１巻、６ページ；Ｒｏｍａｎｅｌｌｉ Ｍ．Ｎ．ら、Ａｒｚｈｅｉｍ Ｆｏｒｓｃｈ．／Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．、１９９３年、第４３巻、９１３ページ；Ｋａｕｍａｎｎ Ａ．ら、Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ、１９９１年、第３４４巻、１５０ページ；およびＲｏｍａｎｅｌｌｉ Ｍ．Ｎ．ら、Ａｒｚｈｅｉｍ Ｆｏｒｓｃｈ．／Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．、１９９３年、第４３巻、９１３ページを参照されたい）。
ＷＯ２００３／５７６８８は、１−アルキル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド誘導体を５−ＨＴ４受容体モジュレーターとして開示している。特に、次式
Figure 2007519708
 で表される化合物が実施例４で開示されている。
しかし、この化合物は、５−ＨＴ４受容体に対する親和性が弱く、ｃａｃｏ２膜に対する透過性が弱い。
したがって、副作用を低減するために、５ＨＴ４受容体作動活性がより強力であり、ｃａｃｏ２膜に対する透過性がより良好な５−ＨＴ４受容体作動薬の発見が望まれていた。
本発明で、我々は、（１）６位のアミノ基のアルキル基、特にメチル基またはエチル基による置換が、５−ＨＴ４受容体への親和性を保持したままｃａｃｏ２膜に対する透過性をはるかに向上させたこと、ならびに（２）１位のメチル基のイソプロピル基による置換が５ＨＴ４受容体作動活性を向上させたことを発見した。
したがって今回、驚くべきことに、本発明の化合物が、従来技術と比べ、ｃａｃｏ２透過性が改善されたと同時により強力な選択的５−ＨＴ４作動活性を有し、したがって、胃食道逆流疾患、胃腸疾患、胃運動障害、非潰瘍性消化不良、機能性消化不良、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、便秘、消化不良、食道炎、胃食道疾患、悪心、中枢神経系疾患、アルツハイマー病、認知障害、嘔吐、片頭痛、神経疾患、痛み、ならびに心不全や心不整脈などの心血管障害、糖尿病、および（特に、オピオイドの投与で起こる）無呼吸症候群などの５−ＨＴ４活性が介在する疾患状態の治療に有用であることがわかった。
本発明の化合物は、毒性がより低く、吸収が良好であり、分布を示し、溶解性が良好であり、タンパク質結合親和性が低く、薬物−薬物相互作用がより少なく、代謝安定性が良好であるとして差し支えない。
本発明は、次式（Ｉ）
Figure 2007519708
 ［式中、
Ｒ１は、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基またはハロゲン原子を表し、
Ｒ２は、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表し、
Ｒ３は、水素原子またはヒドロキシ基を表し、
Ａは、酸素原子、または式−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−（ここで、Ｒ４は、水素原子、または１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表し、Ｒ５は、ヒドロキシ基、または１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基を表す）の基を表す。］の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
本発明はまた、５−ＨＴ４受容体活性が介在する状態を治療するための医薬の製造への、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩の使用を提供する。
好ましくは、本発明は、胃食道逆流疾患、胃腸疾患、胃運動障害、非潰瘍性消化不良、機能性消化不良、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、便秘、消化不良、食道炎、胃食道疾患、悪心、中枢神経系疾患、アルツハイマー病、認知障害、嘔吐、片頭痛、神経疾患、痛み、ならびに心不全や心不整脈などの心血管障害、糖尿病、および無呼吸症候群から選択される疾患を治療するための医薬の製造への、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩の使用も提供する。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩と、前記化合物のための薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物も提供する。
本発明はさらに、哺乳動物対象における５−ＨＴ４受容体活性が介在する状態の治療方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法を提供する。
好ましくは、本発明は、胃食道逆流疾患、胃腸疾患、胃運動障害、非潰瘍性消化不良、機能性消化不良、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、便秘、消化不良、食道炎、胃食道疾患、悪心、中枢神経系疾患、アルツハイマー病、認知障害、嘔吐、片頭痛、神経疾患、痛み、ならびに心不全や心不整脈などの心血管障害、糖尿病、および無呼吸症候群から選択される疾患の治療方法を提供する。
本発明の化合物において、
Ｒ１が１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表す場合、Ｒ２が１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表す場合、およびＲ４が１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表す場合では、その基は直鎖状の基でも分枝鎖状の基でもよく、例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、およびｔ−ブチリルが挙げられる。これらの中で好ましいものは、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基、好ましくはメチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルの各基、より好ましくはメチル基およびエチル基である。
Ｒ１がハロゲン原子を表す場合では、その原子は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子でよい。これらの中で好ましいものは、フルオロまたはクロロである。
Ｒ５が１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基を表す場合では、その基は、先に規定した１〜４個の炭素原子を有するアルキル基で置換されているオキシ基を表し、直鎖状の基でも分枝鎖状の基でもよく、例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、およびｔ−ブトキシが挙げられる。これらの中で好ましいものは、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基、好ましくはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、およびイソプロポキシの各基、より好ましくはメトキシ基およびエトキシ基である。
用語「治療する」とは、本明細書では、この用語が適用される障害もしくは状態、あるいはそのような障害もしくは状態の１種または複数の症状を後退させ、緩和し、その進行を阻止し、またはそれを予防することを指す。用語「治療」とは、本明細書では、治療する行為を指し、「治療する」は直前で規定したものである。
本発明の化合物の好ましいクラスは、
（Ａ）Ｒ１がハロゲン原子を表し、
（Ｂ）Ｒ２が、１〜２個の炭素原子を有するアルキル基を表し、
（Ｃ）Ｒ３がヒドロキシ基を表し、
（Ｄ）Ａが酸素原子を表す
式（Ｉ）の化合物およびその塩である。
特に好ましい本発明の化合物は、
（Ｅ）Ｒ１がハロゲン原子を表し、Ｒ２が１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表し、Ｒ３が水素原子またはヒドロキシ基を表し、Ａが、酸素原子、または式−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−（ここで、Ｒ４は、水素原子、または１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表し、Ｒ５は、ヒドロキシ基、または１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基を表す）の基を表す式（Ｉ）の化合物およびその塩、
（Ｆ）Ｒ１が、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、またはハロゲン原子を表し、Ｒ２が、１〜２個の炭素原子を有するアルキル基を表し、Ｒ３が水素原子またはヒドロキシ基を表し、Ａが、酸素原子、または式−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−（ここで、Ｒ４は、水素原子、または１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表し、Ｒ５は、ヒドロキシ基、または１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基を表す）の基を表す式（Ｉ）の化合物およびその塩、
（Ｇ）Ｒ１が、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、またはハロゲン原子を表し、Ｒ２が、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表し、Ｒ３がヒドロキシ基を表し、Ａが、酸素原子、または式−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−（ここで、Ｒ４は、水素原子、または１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表し、Ｒ５は、ヒドロキシ基、または１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基を表す）の基を表す式（Ｉ）の化合物およびその塩、
（Ｈ）Ｒ１が、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、またはハロゲン原子を表し、Ｒ２が、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表し、Ｒ３が、水素原子またはヒドロキシ基を表し、Ａが酸素原子を表す式（Ｉ）の化合物およびその塩
である。
本発明の化合物のより好ましいクラスは、
（Ｉ）Ｒ１がハロゲン原子を表し、Ｒ２が、１〜２個の炭素原子を有するアルキル基を表し、Ｒ３が水素原子またはヒドロキシ基を表し、Ａが、酸素原子、または式−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−（ここで、Ｒ４は、水素原子、または１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表し、Ｒ５は、ヒドロキシ基、または１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基を表す）の基を表すもの、
（Ｊ）Ｒ１が、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、またはハロゲン原子を表し、Ｒ２が、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表し、Ｒ３がヒドロキシ基を表し、Ａが酸素を表すもの、
（Ｋ）Ｒ１がハロゲン原子を表し、Ｒ２が、１〜２個の炭素原子を有するアルキル基を表し、Ｒ３がヒドロキシ基を表し、Ａが、酸素原子、または式−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−（ここで、Ｒ４は、水素原子、または１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表し、Ｒ５は、ヒドロキシ基、または１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基を表す）の基を表すもの、
（Ｌ）Ｒ１が、ハロゲン原子を表し、Ｒ２が、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表し、Ｒ３がヒドロキシ基を表し、Ａが酸素を表すもの、
（Ｍ）Ｒ１が、ハロゲン原子を表し、Ｒ２が、１〜２個の炭素原子を有するアルキル基を表し、Ｒ３がヒドロキシ基を表し、Ａが酸素を表すもの
である。
最も好ましい個々の本発明の化合物は、
５−クロロ−Ｎ−（｛１−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−１−イソプロピル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−クロロ−６−エチル−Ｎ−（｛１−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（｛１−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−１−イソプロピル−５，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−ブロモ−Ｎ−（｛１−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−１−イソプロピル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−フルオロ−Ｎ−（｛１−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−１−イソプロピル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−クロロ−Ｎ−｛［１−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−１−イソプロピル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−クロロ−Ｎ−（｛１−［（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−１−イソプロピル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
または薬学的に許容できるこれらの塩である。
本発明の化合物は、不斉炭素原子の存在に応じて、様々な立体異性体、ＲおよびＳ異性体の形で存在することがある。本発明は、個々の異性体と、ラセミ混合物を含めたその混合物の両方を扱う。
本発明の化合物は、大気にさらされると水を取り込んで、吸水しまたは水和物となる場合もある。本発明はそのような水和物を扱う。さらに、他のある種の溶媒は、本発明の化合物によって取り込まれて溶媒和化合物となる場合もあるが、これも本発明の一部である。
本発明の化合物は、塩を形成し得る。そのような塩の例には、ナトリウム、カリウム、リチウムなどのアルカリ金属との塩；バリウムやカルシウムなどのアルカリ土類金属との塩；マグネシウムやアルミニウムなどの他の金属との塩；アンモニウム塩；メチルアミン、ジメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミンとの塩などの有機塩基塩；およびリシンやアルギニンなどの塩基性アミノ酸との塩が含まれる。
一般合成
本発明の化合物は、例えば以下の方法Ａ〜Ｅで示すような、この種の化合物の調製についてよく知られている様々な方法によって調製することができる。
以下の方法Ａ、Ｃ、およびＤは、式（Ｉ）の化合物の調製を例示するものである。
別段の指摘がない限り、以下の方法のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＡは、先に規定したとおりである。用語「保護基」とは、以下では、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら編「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９９年）に記載されている典型的なヒドロキシ保護基またはアミノ保護基から選択されるヒドロキシ保護基またはアミノ保護基を意味する。以下の一般合成の出発材料はすべて、市販品として入手できることもあり、または当業者に知られている従来の方法によって得ることもできる。
方法Ａ
この方法は、Ｒ１がハロゲン原子である式（Ｉａ）の化合物の調製を例示するものである。
Figure 2007519708
 上式で、Ｒ１ａはハロゲン原子を表し、Ｘは塩素原子または臭素原子を表し、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表す。
ステップＡ１
このステップでは、不活性溶媒中でエナミン化合物（ＩＩ）とエノールエーテル化合物（ＩＩＩ）を縮合させて、ピリドン化合物（ＩＶ）を調製する。
この反応は、溶媒の存在下で実施することが普通であり好ましい。反応または含まれる材料にそれが有害な作用を及ぼさず、出発材料を少なくともある程度溶解し得るならば、使用する溶媒の性質に特に制限はない。適切な溶媒の例には、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、およびジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテルが含まれる。これらの溶媒の中でも、芳香族炭化水素が好ましい。
この反応は、広い範囲の温度で実施することができ、厳密な反応温度は本発明にとって重大ではない。好ましい反応温度は、溶媒の性質や出発材料といった要素に応じて決められよう。しかし、一般に、５０℃〜２５０℃、より好ましくは１２０℃〜２００℃の温度で反応を実施することが好都合であると判明している。反応に要する時間も、多くの要素、特に反応温度、ならびに使用する出発材料および溶媒の性質に応じて様々に変わり得る。しかし、先に概略を述べた好ましい条件下で反応が行われるならば、５分間〜２４時間、より好ましくは６０分間〜１２時間で通常は十分であろう。
ステップＡ２
このステップでは、ステップＡ１で述べたとおりに調製したピリドン化合物（ＩＶ）をハロゲン化して、式（Ｖ）の化合物を調製する。
適切なハロゲン化剤の例には、二フッ化キセノンなどのフッ素化剤；塩素、塩化スルフリル、Ｎ−クロロスクシンイミドなどの塩素化剤；臭素やＮ−ブロモスクシンイミドなどの臭素化剤；およびヨウ素やＮ−ヨードスクシンイミドなどのヨウ素化剤が含まれる。反応は、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ社発行の「Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」、第４８巻第１部、３４８〜３９５ページに詳述されている方法に従って実施することができる。
この反応は、溶媒の存在下で実施することが普通であり好ましい。それが反応または含まれる材料に有害な作用を及ぼさず、出発材料を少なくともある程度溶解し得るならば、使用する溶媒の性質に特に制限はない。適切な溶媒の例には、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドやＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド；およびジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテルが含まれる。これらの溶媒の中でも、ハロゲン化炭化水素が好ましい。
この反応は、広い範囲の温度で実施することができ、厳密な反応温度は本発明にとって重大ではない。好ましい反応温度は、溶媒の性質や出発材料といった要素に応じて決められよう。しかし、一般に、０℃〜１２０℃、より好ましくは２０℃〜８０℃の温度で反応を実施することが好都合であると判明している。反応に要する時間も、多くの要素、特に反応温度、ならびに使用する出発材料および溶媒の性質に応じて様々に変わり得る。しかし、先に概略を述べた好ましい条件下で反応が実施されるならば、５分間〜２４時間、より好ましくは１２時間〜２４時間で通常は十分であろう。
ステップＡ３
このステップでは、ステップＡ２で述べたとおりに調製した式（Ｖ）の化合物のエステル部分を加水分解して、式（ＶＩ）の化合物を調製する。
この反応は、溶媒の存在下で実施することが普通であり好ましい。それが反応または含まれる試薬に有害な作用を及ぼさず、試薬を少なくともある程度溶解し得るならば、使用する溶媒の性質に特に制限はない。適切な溶媒の例には、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノールなどのアルコール；水；およびジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、およびジオキサンなどのエーテルが含まれる。これらの溶媒の中でも、アルコールが好ましい。
この反応は、塩基の存在下で実施する。使用する塩基の性質には同じく特に制限がなく、この種の反応で一般に使用されるいかなる塩基も、ここで等しく使用することができる。そのような塩基の例には、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物が含まれる。これらの中でも、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムが好ましい。反応に必要な塩基の量も、多くの要素、特に反応温度、ならびに使用する出発材料および溶媒の性質に応じて様々に変わり得る。しかし、好ましい条件下で反応が実施されるならば、出発材料に対する化学当量として２〜５の塩基の量で通常は十分であろう。
この反応は、広い範囲の温度で実施することができ、厳密な反応温度は本発明にとって重大ではない。好ましい反応温度は、溶媒の性質や出発材料といった要素に応じて決められよう。しかし、一般に、０℃〜１２０℃、より好ましくは２０℃〜８０℃の温度で反応を実施することが好都合であると判明している。反応に要する時間も、多くの要素、特に反応温度、ならびに使用する出発材料および溶媒の性質に応じて様々に変わり得る。しかし、先に概略を述べた好ましい条件下で反応が実施されるならば、５分間〜２４時間、より好ましくは６０分間〜１２時間で通常は十分であろう。
ステップＡ４
このステップでは、ステップＡ３で述べたとおりに調製した式（Ｖ）の化合物のカルボキシル部分からハロゲン化アシルを生成して、式（ＶＩＩ）の化合物を調製する。
この反応は、溶媒の存在下で実施することが普通であり好ましい。関与する反応または試薬にそれが有害な作用を及ぼさず、試薬を少なくともある程度溶解し得るならば、使用する溶媒の性質に特に制限はない。適切な溶媒の例には、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素が含まれる。これらの溶媒の中でも、１，２−ジクロロエタンが好ましい。
適切な試薬の例には、塩化オキサリルや塩化チオニルなどの塩素化剤、および臭化チオニルなどの臭素化剤が含まれる。反応に必要な試薬の量も、多くの要素、特に反応温度、ならびに使用する出発材料および溶媒の性質に応じて様々に変わり得る。しかし、好ましい条件下で反応が実施されるならば、出発材料に対する化学当量として２〜５の試薬の量で通常は十分であろう。
この反応は、広い範囲の温度で実施することができ、厳密な反応温度は本発明にとって重大ではない。好ましい反応温度は、溶媒の性質や出発材料といった要素に応じて決められよう。しかし、一般に、０℃〜１００℃、より好ましくは０℃〜４０℃の温度で反応を実施することが好都合であると判明している。反応に要する時間も、多くの要素、特に反応温度、ならびに使用する出発材料および溶媒の性質に応じて様々に変わり得る。しかし、先に概略を述べた好ましい条件下で反応を行うならば、５分間〜１０時間、より好ましくは６０分間〜５時間で通常は十分であろう。
ステップＡ５
このステップでは、ステップＡ４で述べたとおりに調製した式（ＶＩＩ）の化合物と式（ＶＩＩＩ）のアミン化合物とからアミドを生成して、所望の本発明の式（Ｉａ）の化合物を調製する。
この反応は、溶媒の存在下で行うことが普通であり好ましい。それが反応または含まれる試薬に有害な作用を及ぼさず、試薬を少なくともある程度溶解し得るならば、使用する溶媒の性質に特に制限はない。適切な溶媒の例には、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素が含まれる。これらの溶媒の中でも、ジクロロメタンまたは１，２−ジクロロエタンが好ましい。
この反応は、塩基の存在下で実施する。使用する塩基の性質には同じく特に制限がなく、この種の反応で一般に使用されるいかなる塩基も、ここで等しく使用することができる。そのような塩基の例には、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、ピコリン、および４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンなどのアミンが含まれる。これらの中でも、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、またはピリジンが好ましい。反応に必要な塩基の量も、多くの要素、特に反応温度、ならびに使用する出発材料および溶媒の性質に応じて様々に変わり得る。しかし、好ましい条件下で反応が実施されるならば、出発材料に対する化学当量として１〜４、より好ましくは１〜１．４の塩基の量で通常は十分であろう。
この反応は、広い範囲の温度で実施することができ、厳密な反応温度は本発明にとって重大ではない。好ましい反応温度は、溶媒の性質や出発材料といった要素に応じて決められよう。しかし、一般に、０℃〜１００℃、より好ましくは０℃〜５０℃の温度で反応を実施することが好都合であると判明している。反応に要する時間も、多くの要素、特に反応温度、ならびに使用する出発材料および溶媒の性質に応じて様々に変わり得る。しかし、先に概略を述べた好ましい条件下で反応を行うならば、５分間〜２４時間、より好ましくは３時間〜１８時間で通常は十分であろう。
方法Ｂ
この方法は、Ｒ１がハロゲン原子であり、Ｒ２が、２〜４個の炭素原子を有するアルキル基である式（Ｖ）の化合物の代替の調製を例示するものである。
Figure 2007519708
 上式で、Ｒ１ａおよびＲ７は、先に規定したとおりであり、Ｒ８は、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を表し、Ｙはハロゲン原子を表す。
ステップＢ１
このステップでは、塩基の存在下、式（ＩＶａ）の化合物を式（ＩＸ）の化合物でアルキル化して、式（ＶＩｂ）の化合物を調製する。
この反応は、溶媒の存在下で行うことが普通であり好ましい。それが反応または含まれる試薬に有害な作用を及ぼさず、試薬を少なくともある程度溶解し得るならば、使用する溶媒の性質に特に制限はない。適切な溶媒の例には、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテルが含まれる。これらの溶媒の中でも、テトラヒドロフランが好ましい。
使用する塩基の性質には同じく特に制限がなく、この種の反応で一般に使用されるいかなる塩基も、ここで等しく使用することができる。そのような塩基の例には、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドなどのアルカリ金属アミドが含まれる。これらの中でも、リチウムジイソプロピルアミドまたはリチウムビス（トリメチルシリル）アミドが好ましい。反応に必要な塩基の量も、多くの要素、特に反応温度、ならびに使用する出発材料および溶媒の性質に応じて様々に変わり得る。しかし、好ましい条件下で反応が実施されるならば、出発材料に対する化学当量として１〜４、より好ましくは１〜１．４の塩基の量で通常は十分であろう。
この反応は、広い範囲の温度で実施することができ、厳密な反応温度は本発明にとって重大ではない。好ましい反応温度は、溶媒の性質や出発材料といった要素に応じて決められよう。しかし、一般に、０℃〜１２０℃、より好ましくは２０℃〜８０℃の温度で反応を実施することが好都合であると判明している。反応に要する時間も、多くの要素、特に反応温度、ならびに使用する出発材料および溶媒の性質に応じて様々に変わり得る。しかし、先に概略を述べた好ましい条件下で反応を行うならば、５分間〜２４時間、より好ましくは６０分間〜１２時間で通常は十分であろう。
ステップＢ２
このステップでは、ステップＢ１で述べたとおりに調製した式（ＩＶｂ）の化合物をハロゲン化して、式（Ｖａ）の化合物を調製する。この反応は、方法ＡのステップＡ２に記載のものと同じ条件下で実施することができる。
方法Ｃ
この方法は、Ｒ１が、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基である所望の式（Ｉｂ）の化合物の調製を例示するものである。
Figure 2007519708
 上式で、Ｘは先に規定したとおりであり、Ｒ１ｂは、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表し、Ｗは、水素原子、またはリチウム、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属原子を表す。
ステップＣ１
このステップでは、酸の存在下、不活性溶媒中で式（Ｘ）の化合物を式（ＸＩ）の化合物と縮合させて、式（ＸＩＩ）の化合物を調製する。
この反応は、溶媒の存在下で行うことが普通であり好ましい。それが反応または含まれる試薬に有害な作用を及ぼさず、試薬を少なくともある程度溶解し得るならば、使用する溶媒の性質に特に制限はない。適切な溶媒の例には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドやＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミドが含まれる。これらの溶媒の中でも、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが好ましい。
使用する酸の性質には同じく特に制限がなく、この種の反応で一般に使用されるいかなる酸も、ここで等しく使用することができる。そのような酸の例には、酢酸、プロピオン酸、安息香酸などのカルボン酸が含まれる。これらの酸の中でも、酢酸が好ましい。反応に必要な酸の量も、多くの要素、特に反応温度、ならびに使用する出発材料および溶媒の性質に応じて様々に変わり得る。しかし、好ましい条件下で反応が実施されるならば、出発材料に対する化学当量として１〜４、より好ましくは１〜１．６の酸の量で通常は十分であろう。
この反応は、塩基の存在下で実施する。使用する塩基の性質には同じく特に制限がなく、この種の反応で一般に使用されるいかなる塩基も、ここで等しく使用することができる。そのような塩基の例には、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、ピペリジン、ピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンなどのアミンが含まれる。これらの中でも、ジエチルアミンまたはピペリジンが好ましい。反応に必要な塩基の量も、多くの要素、特に反応温度、ならびに使用する出発材料および溶媒の性質に応じて様々に変わり得る。しかし、好ましい条件下で反応が実施されるならば、出発材料に対する化学当量として０．０１〜１、より好ましくは０．０５〜０．４の塩基の量で通常は十分であろう。
この反応は、広い範囲の温度で実施することができ、厳密な反応温度は本発明にとって重大ではない。好ましい反応温度は、溶媒の性質や出発材料といった要素に応じて決められよう。しかし、一般に、０℃〜１００℃、より好ましくは０℃〜５０℃の温度で反応を実施することが好都合であると判明している。反応に要する時間も、多くの要素、特に反応温度、ならびに使用する出発材料および溶媒の性質に応じて様々に変わり得る。しかし、先に概略を述べた好ましい条件下で反応を行うならば、５分間〜２４時間、より好ましくは３時間〜２４時間で通常は十分であろう。
ステップＣ２
このステップでは、不活性溶媒中で式（ＸＩＩ）の化合物を加水分解して、式（ＶＩａ）の化合物を調製する。
この反応は、溶媒の存在下で行うことが普通であり好ましい。それが反応または含まれる試薬に有害な作用を及ぼさず、試薬を少なくともある程度溶解し得るならば、使用する溶媒の性質に特に制限はない。適切な溶媒の例には、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル；ベンゼン、トルエン、ニトロベンゼンなどの芳香族炭化水素；メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノールなどのアルコール；および水が含まれる。これらの溶媒の中でも、水とアルコールの混合物が好ましい。
この反応は、塩基の存在下で実施する。使用する塩基の性質には同じく特に制限がなく、この種の反応で一般に使用されるいかなる塩基も、ここで等しく使用することができる。そのような塩基の例には、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物が含まれる。これらの中でも、水素化ナトリウムまたは水酸化カリウムが好ましい。反応に必要な塩基の量も、多くの要素、特に反応温度、ならびに使用する出発材料および溶媒の性質に応じて様々に変わり得る。しかし、好ましい条件下で反応が実施されるならば、出発材料に対する化学当量として１〜５の塩基の量で通常は十分であろう。
この反応は、広い範囲の温度で実施することができ、厳密な反応温度は本発明にとって重大ではない。好ましい反応温度は、溶媒の性質や出発材料といった要素に応じて決められよう。しかし、一般に、０℃〜１２０℃、より好ましくは２０℃〜８０℃の温度で反応を実施することが好都合であると判明している。反応に要する時間も、多くの要素、特に反応温度、ならびに使用する出発材料および溶媒の性質に応じて様々に変わり得る。しかし、先に概略を述べた好ましい条件下で反応を実施するならば、５分間〜２４時間、より好ましくは６０分間〜１２時間で通常は十分であろう。
ステップＣ３
このステップでは、ステップＣ２で述べたとおりに調製した式（ＶＩａ）の化合物のカルボキシル部分からハロゲン化アシルを生成して、式（ＶＩＩａ）の化合物を調製する。この反応は、方法ＡのステップＡ４に記載のものと同じ条件下で実施することができる。
ステップＣ４
このステップでは、ステップＣ３で述べたとおりに調製した式（ＶＩＩａ）の化合物からアミドを生成して、所望の本発明の式（Ｉｂ）の化合物を調製する。この反応は、方法ＡのステップＡ５に記載のものと同じ条件下で実施することができる。
方法Ｄ
この方法は、所望の式（Ｉｃ）および（Ｉｄ）の化合物の代替の調製を例示するものである。
Figure 2007519708
 上式で、Ｒ９はアミノ保護基を表す。
用語「アミノ保護基」とは、本明細書では、水素化分解、加水分解、電気分解、光分解などの化学的手段によって切断されることが可能な保護基を意味し、そのようなアミノ保護基は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら編「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９９年）に記載されている。典型的なアミノ保護基には、ベンジル、Ｃ２Ｈ５Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、ＣＨ３（Ｃ＝Ｏ）−、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、ベンジルオキシカルボニル、およびｔ−ブトキシカルボニルが含まれる。これらの中でも、ｔ−ブトキシカルボニルが好ましい。
ステップＤ１
このステップでは、例えば、方法Ａまたは方法Ｃに記載のものと同じ方法で調製した式（ＸＩＩＩ）の化合物を脱保護して、ピペリジン化合物（ＸＩＶ）を調製する。この方法は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅらの「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、４９４〜６５３ページ（１９９９年）に詳細に記載されており、この開示を参照により本明細書に援用する。以下は、保護基をｔ−ブトキシカルボニルとする典型的な方法である。
この反応は、溶媒の存在下で行うことが普通であり好ましい。それが反応または含まれる試薬に有害な作用を及ぼさず、試薬を少なくともある程度溶解し得るならば、使用する溶媒の性質に特に制限はない。適切な溶媒の例には、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素、およびメタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノールなどのアルコールが含まれる。これらの溶媒の中でも、アルコールが好ましい。
この反応は、過剰量の酸の存在下で実施する。使用する酸の性質には同じく特に制限がなく、この種の反応で一般に使用されるいかなる酸も、ここで等しく使用することができる。そのような酸の例には、塩酸やトリフルオロ酢酸などの酸が含まれる。これらの中でも塩酸が好ましい。
この反応は、広い範囲の温度で実施することができ、厳密な反応温度は本発明にとって重大ではない。好ましい反応温度は、溶媒の性質や出発材料といった要素に応じて決められよう。しかし、一般に、０℃〜１００℃、より好ましくは０℃〜５０℃の温度で反応を実施することが好都合であると判明している。反応に要する時間も、多くの要素、特に反応温度、ならびに使用する出発材料および溶媒の性質に応じて様々に変わり得る。しかし、先に概略を述べた好ましい条件下で反応を行うならば、５分間〜２４時間、より好ましくは３時間〜２４時間で通常は十分であろう。
ステップＤ２
このステップでは、ステップＤ１に記載のとおりに調製した式（ＸＩＶ）の化合物を、エポキシ開環を経て置換して、所望の式（Ｉｃ）の化合物を調製する。
この反応は、溶媒の存在下で行うことが普通であり好ましい。それが反応または含まれる試薬に有害な作用を及ぼさず、試薬を少なくともある程度溶解し得るならば、使用する溶媒の性質に特に制限はない。適切な溶媒の例には、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル、およびメタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノールなどのアルコールが含まれる。これらの溶媒の中でも、アルコールが好ましい。
この反応は、広い範囲の温度で行うことができ、厳密な反応温度は本発明にとって重大ではない。好ましい反応温度は、溶媒の性質や出発材料といった要素に応じて決められよう。しかし、一般に、０℃〜１２０℃、より好ましくは２０℃〜８０℃の温度で反応を実施することが好都合であると判明している。反応に要する時間も、多くの要素、特に反応温度、ならびに使用する出発材料および溶媒の性質に応じて様々に変わり得る。しかし、先に概略を述べた好ましい条件下で反応を行うならば、５分間〜２４時間、より好ましくは３時間〜２４時間で通常は十分であろう。
ステップＤ３
このステップでは、ステップＤ１に記載のとおりに調製した式（ＸＩＶ）の化合物の還元アミノ化によって、所望の式（Ｉｄ）の化合物を調製する。
この反応は、溶媒の存在下で行うことが普通であり好ましい。それが反応または含まれる試薬に有害な作用を及ぼさず、試薬を少なくともある程度溶解し得るならば、使用する溶媒の性質に特に制限はない。適切な溶媒の例には、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル；メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノールなどのアルコール；酢酸；および水が含まれる。これらの溶媒の中でも、ハロゲン化炭化水素が好ましい。
この反応は、還元試薬の存在下で実施する。使用する還元試薬の性質には同じく特に制限がなく、この種の反応で一般に使用されるいかなる還元試薬も、ここで等しく使用することができる。そのような還元試薬の例には、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムが含まれる。これらの中でも、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムが好ましい。反応に必要な還元試薬の量も、多くの要素、特に反応温度、ならびに使用する出発材料および溶媒の性質に応じて様々に変わり得る。しかし、好ましい条件下で反応が実施されるならば、出発材料に対する化学当量として１〜３の還元試薬の量で通常は十分であろう。
この反応は、広い範囲の温度で行うことができ、厳密な反応温度は本発明にとって重大ではない。好ましい反応温度は、溶媒の性質や出発材料といった要素に応じて決められよう。しかし、一般に、−２０℃〜６０℃、より好ましくは０℃〜５０℃の温度で反応を実施することが好都合であると判明している。反応に要する時間も、多くの要素、特に反応温度、ならびに使用する出発材料および溶媒の性質に応じて様々に変わり得る。しかし、先に概略を述べた好ましい条件下で反応を行うならば、５分間〜２４時間、より好ましくは１時間〜１２時間で通常は十分であろう。
方法Ｅ
この方法は、式（ＶＩＩＩ）の化合物の調製を例示するものである。
Figure 2007519708
 上式で、Ｒ１０はアミノ保護基を表す。
ステップＥ１
このステップでは、式（ＸＶＩＩ）の化合物を、エポキシ開環を経て置換して、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を調製する。この反応は、方法ＤのステップＤ２に記載のものと同じ条件下で実施することができる。
ステップＥ２
このステップでは、式（ＸＶＩＩ）の化合物の還元アミノ化によって式（ＸＩＸ）の化合物を調製する。この反応は、方法ＤのステップＤ３に記載のものと同じ条件下で実施することができる。
ステップＥ３
このステップでは、ステップＥ１またはＥ２に記載のとおりに調製した式（ＸＶＩＩＩ）または（ＸＩＸ）の化合物を脱保護して、式（ＶＩＩＩ）の化合物を調製する。この反応は、方法ＤのステップＤ１に記載のものと同じ条件下で実施することができる。
式（Ｉ）の化合物、および上述の調製法の中間体は、蒸留、再結晶、クロマトグラフィー精製などの従来の手順によって単離し、精製することができる。
光学活性のある本発明の化合物は、いくつかの方法によって調製することができる。例えば、最終化合物から、クロマトグラフィーによる分離、酵素による分割、または分別結晶化によって、光学活性のある本発明の化合物を得ることができる。
本発明のいくつかの化合物は、不斉中心を有する。すなわち、そうした化合物は、光学活性のある（＋）および（−）の別々の形態、ならびにそのラセミの形態で存在し得る。本発明は、その範囲にそのようなすべての形態を含む。個々の異性体は、最終生成物またはその中間体の調製の際に、光学的に選択性の反応やクロマトグラフィーによる分離などの既知の方法によって得ることができる。
本発明は、１個または複数の原子が、自然界で通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で置換されていること以外は式（Ｉ）で列挙されるものと同一である、同位体標識された化合物も含む。本発明の化合物に組み込むことのできる同位体の例には、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌなどの、それぞれ水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体が含まれる。前述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含む、本発明の化合物、そのプロドラッグ、前記化合物の薬学的に許容できるエステル、および前記化合物、前記エステル、または前記プロドラッグの薬学的に許容できる塩は、本発明の範囲内である。例えば３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれた、ある種の同位体標識された本発明の化合物は、薬物および／または基質の組織分布アッセイで有用である。三重水素、すなわち３Ｈ、および炭素１４、すなわち１４Ｃの同位体は、呈示および検出が容易であるので特に好ましい。さらに、重水素、すなわち２Ｈなどのより重い同位体で置換すると、より高い代謝安定性のために生じる治療上の利点、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の延長または投与必要量の縮小がもたらされることがあり、したがって、状況によっては好ましい場合もある。同位体標識された本発明の式（Ｉ）の化合物およびそのプロドラッグは、一般に、同位体標識されていない試薬の代わりに容易に入手できる同位体標識試薬を使用することにより、先に開示したスキームおよび／または実施例、ならびに以下の調製例で開示される手順を実施して調製することができる。
本発明は、得られた式（Ｉ）の化合物の塩の形を含む。
ある種の本発明の化合物は、薬学的に許容できる無毒のカチオンになる場合がある。
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる無毒のカチオンは、従来の技術によって、例えば、水、またはエタノール、イソプロパノール、もしくはこれらの混合物などの適切な有機溶媒中で、前記化合物を化学量論量の適切なアルカリ金属またはアルカリ土類金属（ナトリウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウム）の水酸化物またはアルコキシドと接触させることによって調製できる。
式（Ｉ）の本発明の酸性化合物の薬学的に許容できる塩基付加塩の調製に使用される塩基は、アデニン、アルギニン、シトシン、リシン、ベネタミン（すなわち、Ｎ−ベンジル−２−フェニルエチルアミン）、ベンザチン（すなわち、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン）、コリン、ジオールアミン（すなわち、ジエタノールアミン）、エチレンジアミン、グルコサミン、グリシン、グアニジン、グアニン、メグルミン（すなわち、Ｎ−メチルグルカミン）、ニコチンアミド、オールアミン（すなわち、エタノールアミン）、オルニチン、プロカイン、プロリン、ピリドキシン、セリン、チロシン、バリン、およびトロメタミン（すなわち、トリスまたはトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン）などの、無毒の塩基付加塩すなわち薬学的に許容できるカチオンを含む塩を形成するものである。塩基付加塩は、従来の手順によって調製することができる。
本発明のある化合物が塩基性の化合物である限り、様々な無機酸および有機酸と広範な種類の異なる塩を形成することができる。
式（Ｉ）の本発明の塩基性化合物の薬学的に許容できる酸付加塩の調製に使用される酸は、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸塩または重硫酸塩、リン酸塩または酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩または酸性クエン酸塩、酒石酸塩または重酒石酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカラート、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、カムシル酸塩、エジシラート（すなわち、１，２−エタンジスルホン酸塩）、エストラート（すなわち、ラウリル硫酸塩）、グルセプタート（すなわち、グルコヘプトン酸）、グルコン酸塩、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩、キシオノホアート（すなわち、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩）、イセチオン酸塩、（すなわち、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩）、粘液酸塩（すなわち、ガラクタル酸塩）、２−ナフシラート（すなわち、ナフタレンスルホン酸塩、ステアリン酸塩、コール酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、馬尿酸塩、ラクトビオン酸塩、リシン酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、ナパジシル酸塩、ニカチン酸塩（ｎｉｃａｔｉｎａｔｅ）、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、スルホサリチル酸塩、タンニン酸塩、トリプトファナート、ホウ酸塩、炭酸塩、オレイン酸塩、フタル酸塩、およびパモ酸塩（すなわち、１．１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩）などの無毒の酸付加塩、すなわち薬学的に許容できるアニオンを含む塩を形成するものである。酸付加塩は、従来の手順によって調製することができる。
適切な塩の総説については、Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、第６６巻、１〜１９ページ、１９７７年を参照されたい。
式（Ｉ）の化合物のバイオプレカーサー（プロドラッグとも呼ばれる）も、本発明の範囲内に含まれる。式（Ｉ）の化合物のバイオプレカーサーは、生物系において容易に変換されて式（Ｉ）の親化合物に戻るその化学的誘導体である。詳細には、式（Ｉ）の化合物のバイオプレカーサーは、哺乳動物対象、例えばヒト対象に投与され、吸収された後に変換されて式（Ｉ）の親化合物に戻る。例えば、ヒドロキシ基のエステルを作ることによって、ＬおよびＷの一方または両方がヒドロキシ基を含む式（Ｉ）の化合物のバイオプレカーサーを製することが可能である。ＬおよびＷの一方のみがヒドロキシ基を含むとき、モノエステルしか考えられない。ＬおよびＷの両方がヒドロキシを含むとき、モノエステルおよびジエステル（同じでも異なるものでもよい）となり得る。典型的なエステルは、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステルなどの単純なアルカン酸エステルである。また、ＬまたはＷがヒドロキシ基を含むとき、ヒドロキシ基をハロゲン化アシルオキシメチル（例えば、塩化ピバロイルオキシメチル）と反応させてアシルオキシメチル誘導体（例えば、ピバロイルオキシメチル誘導体）に変換することによってバイオプレカーサーを製してもよい。
本発明の式（Ｉ）の化合物が水和物などの溶媒和化合物を形成し得るとき、そのような溶媒和化合物は本発明の範囲内に含まれる。
生物活性の評価法：
本発明の化合物の５−ＨＴ４受容体結合親和性は、以下の手順によって測定する。
ヒト５−ＨＴ４結合
ヒト５−ＨＴ４（ｄ）を形質移入したＨＥＫ２９３細胞を社内で調製し、増殖させた。収集した細胞を、プロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ、１０００分の１希釈）を補充した５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（４℃でｐＨ７．４）に懸濁させ、全出力にセットしたハンディタイプのＰｏｌｙｔｒｏｎ ＰＴ１２００粉砕装置を使用して氷上で３０秒間ホモジナイズした。ホモジネートを４℃で３０分間、４００００×ｇでの遠心分離にかけた。次いで、ペレットを５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（４℃でｐＨ７．４）に再懸濁し、もう一度同じようにして遠心分離にかけた。最終ペレットを適切な体積の５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（２５℃でｐＨ７．４）に再懸濁し、ホモジナイズし、等分し、使用するまで−８０℃で保管した。一定分量の膜画分を使用して、ＢＣＡタンパク質アッセイキット（ＰＩＥＲＣＥ）およびＡＲＶＯｓｘプレートリーダー（Ｗａｌｌａｃ）を使用するタンパク質濃度測定を行った。
結合実験では、２５μｌの試験化合物を、２５μｌの［３Ｈ］−ＧＲ１１３８０８（Ａｍｅｒｓｈａｍ、最終０．２ｎＭ）、１５０μｌの膜ホモジネート、およびＷＧＡ−ＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）懸濁溶液（１０μｇのタンパク質および１ｍｇのＳＰＡビーズ／ウェル）と共に室温で６０分間インキュベートした。非特異的結合を、１μＭのＧＲ１１３８０８（Ｔｏｃｒｉｓ）によって最終濃度で測定した。１０００ｒｐｍでの遠心分離によってインキュベートを終わらせた。ＭｉｃｒｏＢｅｔａプレート計数器（Ｗａｌｌａｃ）で計数して、受容体によって結合された放射能を定量化した。
結果を表１に示す。
Figure 2007519708
化合物Ａは、次の化合物
Figure 2007519708
 であり、上述のＷＯ２００３／５７６８８で開示されている。
この試験で、本発明の化合物は、ヒト５ＨＴ４を選択する優秀な結合活性を示した。
ヒト５−ＨＴ４（ｄ）を形質移入したＨＥＫ２９３細胞における、作動薬誘発型のｃＡＭＰ上昇
ヒト５−ＨＴ４（ｄ）を形質移入したＨＥＫ２９３細胞を社内で樹立させた。３７℃の５％ＣＯ２雰囲気において、１０％のＦＣＳ、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、２００μｇ／ｍｌのヒグロマイシンＢ（Ｇｉｂｃｏ）、１００単位／ｍｌのペニシリン、および１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシンを補充したＤＭＥＭ中で細胞を増殖させた。
細胞は、６０〜８０％の集密度に増殖させた。化合物による処理より前の日に、標準の代わりに透析ＦＣＳ（Ｇｉｂｃｏ）を用い、細胞を終夜インキュベートした。
９６ウェルプレート（１２．５μｌ／ウェル）中に化合物を準備した。細胞をＰＢＳ／１ｍＭ ＥＤＴＡと共に収集し、遠心分離にかけ、ＰＢＳで洗浄した。アッセイの始めに、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０μＭのパルギリン（Ｓｉｇｍａ）、および１ｍＭの３−イソブチル−１−メチルキサンチン（Ｓｉｇｍａ）を補充したＤＭＥＭに１．６×１０５細胞／ｍｌの濃度で細胞ペレットを再懸濁し、室温で１５分間放置した。細胞をプレートに加えて（１２．５μｌ／ウェル）反応を開始した。室温で１５分間インキュベートした後、１％のＴｒｉｔｏｎＸ−１００を加えて反応を停止し（２５μｌ／ウェル）、室温で３０分間プレートを放置した。均質な時間分解蛍光ｃＡＭＰ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）の検出を製造者の説明書に従って行った。ＡＲＶＯｓｘ多重標識計数器（Ｗａｌｌａｃ）を使用して、ＨＴＲＦ（励起３２０ｎｍ、発光６６５ｎｍ／６２０ｎｍ、遅延時間５０μｓ、空白時間４００μｓ）を測定した。
ｃＡＭＰ標準曲線を使用してｃＡＭＰを定量化した後、各ウェルの６２０ｎｍと６６５ｎｍでの蛍光強度の比に基づいてデータを分析した。各化合物によって誘発されたｃＡＭＰ産生の増大を、１０００ｎＭのセロトニン（Ｓｉｇｍａ）によるｃＡＭＰ産生量と比較した。
実施例のすべての化合物が５ＨＴ４受容体作動活性を示した。
ヒトドフェチリド結合
ヒトＨＥＲＧを形質移入したＨＥＫ２９３Ｓ細胞を社内で調製し、増殖させた。収集した細胞を５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（４℃でｐＨ７．４）に懸濁させ、全出力にセットしたハンディタイプのＰｏｌｙｔｒｏｎ ＰＴ１２００粉砕装置を使用して氷上で２０秒間ホモジナイズした。ホモジネートを４℃で２０分間、４８０００×ｇでの遠心分離にかけた。次いで、ペレットを再懸濁し、ホモジナイズし、もう一度同じようにして遠心分離にかけた。最終ペレットを、適切な体積の５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１０ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＭｇＣｌ２（４℃でｐＨ７．４）に再懸濁し、ホモジナイズし、等分し、使用するまで−８０℃で保管した。一定分量の膜画分を使用して、ＢＣＡタンパク質アッセイキット（ＰＩＥＲＣＥ）およびＡＲＶＯｓｘプレートリーダー（Ｗａｌｌａｃ）を使用するタンパク質濃度測定を行った。
結合アッセイは、９６ウェルプレート中で合計体積を２００μｌにして実施した。２０μｌの試験化合物を、２０μｌの［３Ｈ］−ドフェチリド（Ａｍｅｒｓｈａｍ、最終５ｎＭ）および１６０μｌの膜ホモジネート（２５μｇのタンパク質）と共に室温で６０分間インキュベートした。非特異的結合を、１０μＭのドフェチリドによって最終濃度で測定した。５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、１０ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＭｇＣｌ２、４℃でｐＨ７．４を用い、Ｓｋａｔｒｏｎ細胞収集装置を使用する０．５％予浸ＧＦ／Ｂ Ｂｅｔａｐｌａｔｅフィルターでの急速真空濾過にかけて、インキュベートを終わらせた。フィルターを乾燥させ、サンプルを袋に入れ、Ｂｅｔａｐｌａｔｅ Ｓｃｉｎｔで満たした。フィルターに結合した放射能をＷａｌｌａｃ Ｂｅｔａｐｌａｔｅ計数器で計数した。
Ｃａｃｏ−２透過性
Ｃａｔｏ−２透過性は、Ｓｈｉｙｉｎ Ｙｅｅ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、第７６３巻（１９９７年）に記載の方法に従って測定した。
Ｃａｃｏ−２細胞をフィルター担体（Ｆａｌｃｏｎ ＨＴＳマルチウェル挿入システム）上で１４日間増殖させた。上部および側方基底部区画の培地を除去し、単層を、５０サイクル／分の振とう水浴中で、余熱した０．３ｍｌの上部用緩衝液および１．０ｍｌの側方基底部用緩衝液と共に、３７℃で０．５時間プレインキュベートした。上部用緩衝液は、ハンクス液、２５ｍＭのＤ−グルコース一水和物、２０ｍＭのＭＥＳ生物緩衝液、１．２５ｍＭのＣａＣｌ２、および０．５ｍＭのＭｇＣｌ２（ｐＨ６．５）からなるものであった。側方基底部用緩衝液は、ハンクス液、２５ｍＭのＤ−グルコース一水和物、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ生物緩衝液、１．２５ｍＭのＣａＣｌ２、および０．５ｍＭのＭｇＣｌ２（ｐＨ７．４）からなるものであった。プレインキュベートの終わりに、培地を除去し、上部区画に、試験化合物を緩衝液に溶かした溶液（１０μＭ）を加えた。１時間目に挿入物を新鮮な側方基底部用緩衝液を含むウェルに移した。ＬＣ／ＭＳ分析によって緩衝液中の薬物濃度を測定した。
透過速度（Ｆ、質量／時間）は、受容側での基質の累積的な出現の傾きから算出し、見かけの透過係数（Ｐａｐｐ）は、以下の式、
Ｐａｐｐ（ｃｍ／秒）＝（Ｆ＊ＶＤ）／（ＳＡ＊ＭＤ）
［ここで、ＳＡは輸送表面積（０．３ｃｍ２）であり、ＶＤはドナー体積（０．３ｍｌ）であり、ＭＤは、ｔ＝０での供与側薬物の合計量である。］から算出した。データはすべて、２挿入物の平均を表す。単層の完全性は、Ｌｕｃｉｆｅｒ Ｙｅｌｌｏｗの輸送によって判定した。
結果を表２に示す。
Figure 2007519708
この試験で、本発明の化合物は、優秀なｃａｃｏ２透過性を示した。
本発明の式（Ｉ）の化合物は、経口、非経口、または局所のいずれかの経路で哺乳動物に投与することができる。一般に、これらの化合物は、１日０．３ｍｇ〜７５０ｍｇ、好ましくは１日０．３ｍｇ〜５００ｍｇの範囲の用量でヒトに投与することが最も望ましいが、治療を受ける対象の体重および体調、治療する疾患の状態、および選択される特定の投与経路に応じて必然的に変動が生じる。しかし、例えば、胃食道逆流疾患の治療には、体重１ｋｇあたり１日０．００４ｍｇ〜７ｍｇの範囲の投与量レベルを用いることが最も望ましい。
本発明の化合物は、単独で、または薬学的に許容できる担体もしくは希釈剤と組み合わせて、予め指示された上記経路のいずれかによって投与することができ、そのような投与を１回で実施しても、または複数回で実施してもよい。特に、本発明の新規な治療薬は、広範な種類の異なる剤形にして投与できること、すなわち、錠剤、カプセル剤、ロゼンジ、トローチ剤、ハードキャンディー、粉末、スプレー、クリーム、膏薬、坐剤、ゼリー、ゲル、ペースト、ローション、軟膏、水性懸濁液、注射溶液、エリキシル、およびシロップなどの形で、薬学的に許容できる様々な不活性担体と組み合わせて投与できることがより好ましい。そのような担体としては、固体の希釈剤または充填剤、無菌水性媒質、および様々な無毒の有機溶媒などが挙げられる。また、経口医薬組成物には、適切に甘味および／または風味を付けることができる。一般に、本発明の治療に有効な化合物は、そのような剤形中に５重量％〜７０重量％、好ましくは１０重量％〜５０重量％の範囲の濃度レベルで存在する。
経口投与では、微結晶性セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カリウム、およびグリシンなどの様々な賦形剤を含有する錠剤を、デンプン、好ましくはトウモロコシ、ジャガイモ、またはタピオカデンプン、アルギン酸、およびある種の複合ケイ酸塩などの様々な崩壊剤、ならびにポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン、およびアカシアのような造粒結合剤と共に用いることができる。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびタルクなどの滑沢剤も、打錠する目的のためにしばしば非常に有用である。同様の種類の固体組成物は、ゼラチンカプセルの充填剤として使用してもよく、これに関して好ましい材料には、ラクトース、すなわち乳糖、および高分子量ポリエチレングリコールも含まれる。経口投与のために水性懸濁液および／またはエリキシルが所望されるとき、活性成分は、様々な甘味剤または着香剤、着色物質または色素、および所望されるならばさらに乳化剤および／または懸濁化剤、ならびに水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、およびこれらの様々な同類混合物などの希釈剤と組み合わせることができる。
非経口投与では、本発明の化合物のゴマ油もしくはラッカセイ油またはプロピレングリコール水溶液に溶かした溶液を使用することができる。水溶液は、必要ならば適切に緩衝剤処理すべきであり（好ましくはｐＨ＞８）、液体希釈剤をまず等張性にすべきである。こうした水溶液は、静脈内注射の目的に適する。油溶液は、関節内、筋肉内、および皮下注射の目的に適する。これらすべての溶液の無菌条件下での調製は、当業者によく知られている標準の製薬技術によって容易に実現される。さらに、皮膚の炎症状態を治療するときに本発明の化合物を局所投与することも可能であり、これは、標準的な医薬の取扱いに従って、クリーム、ゼリー、ゲル、ペースト、軟膏などによって行うことが好ましい。
本発明を以下の非限定的な実施例の中で説明する。実施例では、別段の記述がない限り、すべての操作は、室温または周囲温度、すなわち１８〜２５℃の範囲で実施した。溶媒の蒸発は、減圧下でロータリーエバポレーターを最高６０℃の浴温度で使用しながら実施した。反応は薄層クロマトグラフィー（ｔｌｃ）によってモニターしており、反応時間は例示のために示すにすぎない。示した融点（ｍ．ｐ．）は補正していない（多形のために融点が異なる場合もある）。単離されたすべての化合物の構造および純度は、次の技術、すなわち、ｔｌｃ（Ｍｅｒｃｋ製シリカゲル６０Ｆ２５４プレコートＴＬＣプレートまたはＭｅｒｃｋ製ＮＨ２Ｆ２５４ｓプレコートＨＰＴＬＣプレート）、質量分析、核磁気共鳴（ＮＭＲ）、赤外吸収スペクトル（ＩＲ）、または微量分析のうちの少なくとも１つによって確実なものにした。収率は、例示のために示すにすぎない。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋ製シリカゲル６０（２３０〜４００メッシュＡＳＴＭ）または富士シリシア製クロマトレックス（登録商標）ＤＵ３０５０（アミノ型、３０〜５０μｍ）を使用して実施した。低分解能質量スペクトルデータ（ＥＩ）は、Ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ（Ｗａｔｅｒｓ）質量分析計またはＡｕｔｏｍａｓｓ１２０（ＪＥＯＬ）質量分析計で得た。低分解能質量スペクトルデータ（ＥＳＩ）は、ＺＭＤ２（Ｗａｔｅｒｓ）質量分析計またはＱｕａｔｔｒｏＩＩ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）質量分析計で得た。ＮＭＲデータは、別段の指摘がない限り重水素化したクロロホルム（９９．８％Ｄ）またはジメチルスルホキシド（９９．９％Ｄ）を溶媒として使用し、百万分率（ｐｐｍ）で内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を基準として、２７０ＭＨｚ（ＪＥＯＬ ＪＮＭ−ＬＡ２７０分光計）または３００ＭＨｚ（ＪＥＯＬ ＪＮＭ−ＬＡ３００）で測定した。使用した従来の略語は、ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｍ＝多重項、ｂｒ．＝ブロードなどである。ＩＲスペクトルは、島津製作所製赤外分光計（ＩＲ−４７０）によって測定した。旋光は、ＪＡＳＣＯ ＤＩＰ−３７０デジタル旋光計（日本分光株式会社）を使用して測定した。化学記号は、その通常の意味を有する。ｂ．ｐ．（沸点）、ｍ．ｐ．（融点）、ｌ（リットル）、ｍＬ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ．（当量）。
（実施例１）
５−クロロ−Ｎ−（｛１−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−１−イロプロピル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドおよびその塩酸塩
１（１）ベンジル（｛１−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−カルバマート
Figure 2007519708
 ベンジル（ピペリジン−４−イルメチル）カルバマート（７．７７ｇ、３１．３ｍｍｏｌ、Ｂｏｓｅ，Ｄ．Ｓｕｂｈａｓら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ、１９９０年、第３１巻、６９０３ページに従って調製）および１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタン（４．２９ｇ、３７．６ｍｍｏｌ、Ｓａｔｙａｍｕｒｔｈｙ、Ｎａｇｉｃｈｅｔｔｉａｒら、Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ Ｓｕｌｆｕｒ、１９８４年、第１９巻、１１３ページに従って調製）のメタノール（９３ｍＬ）中混合物を、室温で２０時間攪拌した。次いで、この混合物を８時間還流させた。室温に冷却した後、真空中で溶媒を除去した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ＝２０／１）を溶離液とするシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにかけて、表題化合物５．６０ｇ（４９％）を無色の油として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：７．４０〜７．３０（５Ｈ，ｍ）、５．０９（２Ｈ，ｓ）、４．８５（１Ｈ，ｂｒ．）、３．８５〜３．７２（４Ｈ，ｍ）、３．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、２．８８〜２．８３（２Ｈ，ｍ）、２．６１（１Ｈ，ｓ）、２．３６〜２．３０（４Ｈ，ｍ）、１．７７〜１．１９（９Ｈ，ｍ）。
１（２）４−｛［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール
Figure 2007519708
 １（１）で調製される（｛１−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）カルバミン酸ベンジル（５．６０ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）およびパラジウム担持活性炭（１０重量％、１．２０ｇ）のメタノール（２５０ｍＬ）中混合物を、室温で２０時間かけて水素化した。次いで、混合物をＣｅｌｉｔｅパッドで濾過し、濾液を真空中で濃縮して、表題化合物３．３０ｇ（９４％）をわずかに黄色の油として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：３．７０〜３．８１（４Ｈ，ｍ）、２．８５〜２．９０（２Ｈ，ｍ）、２．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、２．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ）、２．３２（２Ｈ，ｓ）、１．６５〜１．７１（２Ｈ，ｍ）、１．４４〜１．６３（８Ｈ，ｍ）、１．１９〜１．２８（２Ｈ，ｍ）。
１（３）（｛１−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）カルバミン酸ｔ−ブチル
Figure 2007519708
 （ピペリジン−４−イルメチル）カルバミン酸ｔ−ブチル（２２．３ｇ、１０４ｍｍｏｌ）のメタノール（１２０ｍＬ）溶液を攪拌したものに、室温で１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタン（１４．２ｇ、１２４ｍｍｏｌ、Ｓａｔｙａｍｕｒｔｈｙ、Ｎａｇｉｃｈｅｔｔｉａｒら、Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ Ｓｕｌｆｕｒ、１９８４年、第１９巻、１１３ページに従って調製）を加えた。次いで、混合物を６０℃で４時間加熱した。揮発性成分を蒸発によって除去し、得られる粘性の油を、ヘキサンとジエチルエーテルの混合物によって沈殿させた。沈殿を濾過によって収集し、ｎ−ヘキサンと２−プロパノールの混合物から再結晶させて、表題化合物１４．２ｇ（４２％）を無色の粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｍ．ｐ．：１０４℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：３．８５〜３．７０（４Ｈ，ｍ）、３．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、２．８８〜２．８３（２Ｈ，ｍ）、２．３８〜２．２７（４Ｈ，ｍ）、１．６９〜１．５１（８Ｈ，ｍ）、１．４４（９Ｈ，ｓ）、１．３１〜１．２３（２Ｈ，ｍ）。ＯＨによるシグナルは観察されなかった。
元素分析Ｃ１７Ｈ３２Ｎ２Ｏ４の計算値：Ｃ，６２．１７；Ｈ，９．８２；Ｎ，８．５３。実測値：Ｃ，６２．０７；Ｈ，９．９２；Ｎ，８．５８。
１（４）４−｛［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール
Figure 2007519708
 １（３）で調製される（｛１−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）カルバミン酸ｔ−ブチル（５０．２８ｇ、１５３ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に、室温で塩酸の４Ｎジオキサン溶液（２００ｍＬ、８００ｍｍｏｌ）を加えた。４時間後、揮発性材料を蒸発によって除去した。得られる非晶質物をジエチルエーテル／メタノール（ｖ／ｖ＝５／１）によって沈殿させた。沈殿を収集し、６Ｎの氷冷水酸化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）に徐々に加えた。混合物をジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ＝１０／１、５００ｍＬ×４）での抽出にかけた。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物２４．９０ｇ（９９％）を淡褐色の非晶質固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：３．７０〜３．８１（４Ｈ，ｍ）、２．８５〜２．９０（２Ｈ，ｍ）、２．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、２．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ）、２．３２（２Ｈ，ｓ）、１．６５〜１．７１（２Ｈ，ｍ）、１．４４〜１．６３（８Ｈ，ｍ）、１．１９〜１．２８（２Ｈ，ｍ）。
１（５）１−イソプロピル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル
Figure 2007519708
 イソプロピル（１−メチルエチリデン）アミン（７．９４ｇ、８０．０ｍｍｏｌ、Ｎｅｗｃｏｍｂ、Ｍａｒｔｉｎら、Ｊ Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９９０年、第１１２巻、５１８６ページに従って調製）および（エトキシメチレン）マロン酸ジエチル（１７．３１ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）のビフェニルエーテル（４８ｍＬ）中混合物を１８０〜１９０℃の密閉管中で１８時間攪拌した。冷却した後、この混合物を、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（ｖ／ｖ＝１／１〜１／２）を溶離液とするシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにかけて、表題化合物１２．５ｇ（７０％）を褐色の油として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２４（Ｍ＋Ｈ）＋、２２２（Ｍ−Ｈ）−。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、５．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、４．４８（１Ｈ，ｂｒ．）、４．３３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．４１（３Ｈ，ｓ）、１．６３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
１（６）５−クロロ−１−イソプロピル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル
Figure 2007519708
 １（５）で調製される１−イソプロピル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル（３．０ｇ、１３．４４ｍｍｏｌ）およびＮ−クロロスクシンイミド（１．７９ｇ、１３．４４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２７ｍＬ）中混合物を室温で１６時間攪拌し、真空中で溶媒を除去した。残渣を、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（ｖ／ｖ＝２／１〜１／１）を溶離液とするシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにかけて、表題化合物３．１９ｇ（９２％）を褐色の油として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５８（Ｍ＋Ｈ）＋、２５６（Ｍ−Ｈ）−。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：８．０２（１Ｈ，ｓ）、４．７２（１Ｈ，ｂｒ．）、４．３４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．５６（３Ｈ，ｓ）、１．６２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
１（７）５−クロロ−１−イソプロピル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
Figure 2007519708
 １（６）で調製される５−クロロ−１−イソプロピル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル（２０３ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）に溶かした溶液を攪拌したものに、室温で２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。次いで、真空中で溶媒を除去した。残渣を水（３０ｍＬ）で希釈し、２Ｎの塩酸水溶液で酸性化し（ｐＨ約２）、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）での抽出にかけた。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物１７１ｍｇ（９４％）を白色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３０（Ｍ＋Ｈ）＋、２２８（Ｍ−Ｈ）−。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１４．１６（１Ｈ，ｓ）、８．４２（１Ｈ，ｓ）、４．７４（１Ｈ，ｂｒ．）、２．６７（３Ｈ，ｓ）、１．６８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
１（８）５−クロロ−Ｎ−（｛１−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−１−イソプロピル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドおよびその塩酸塩
Figure 2007519708
 １（７）で調製される５−クロロ−１−イソプロピル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（１７１ｍｇ、０．７４５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、室温で塩化オキサリル（２８４ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）および１滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加え、混合物を室温で２時間攪拌した。真空中で溶媒および過剰量の塩化オキサリルを除去した。残渣をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させた。得られる溶液に、１（２）および１（４）で調製される４−｛［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（２５５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４４ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を室温で１８時間攪拌した。次いで、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で失活させ、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）での抽出にかけた。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ＝２０／１〜１５／１）を溶離液とするプレートＴＬＣによって残渣を精製して、表題化合物を、塩を含まない形として得た。これを１０％のメタノール中塩化水素で処理し、真空中で溶媒を除去した。残渣を２−プロパノール中で結晶化して、表題化合物１８７ｍｇ（５３％）を白色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｍ．ｐ．：２８３℃（分解）。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３２１、２８５８、２５２９、１６７４、１６１８、１５３３、１４３９、１３５０、１３０４、１２５４、１１６９、１１４２、１１０５、１０２２、９９１、９４５、８９９、８５６、７９９、６９８、６０６、５４８ｃｍ−１。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：９．６７（１Ｈ，ｂｒ．）、８．１５（１Ｈ，ｓ）、４．７７（１Ｈ，ｂｒ．）、３．６０〜３．５５（５Ｈ，ｍ）、３．３３（３Ｈ，ｓ）、３．３０〜２．９３（９Ｈ，ｍ）、１．７４〜１．５２（１３Ｈ，ｍ）。ＯＨによるシグナルは観察されなかった。
元素分析Ｃ２２Ｈ３４Ｎ３Ｏ４Ｃｌ・ＨＣｌ・０．１Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５５．２５；Ｈ，７．４２；Ｎ，８．７９。実測値：Ｃ，５４．９６；Ｈ，７．４９；Ｎ，８．７９。
（実施例２）
５−クロロ−６−エチル−Ｎ−（｛１−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドおよびそのエタンジオン酸エステル
２（１）６−エチル−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル
Figure 2007519708
 実施例１（５）で調製される１−イソプロピル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル（５１５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液を攪拌したものに、リチウムジイソプロピルアミドの溶液（２．０Ｍ、１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を−３０℃で４０分間かけて滴下した。加えた後、混合物を０℃で３時間攪拌した。次いで、０℃でヨウ化メチル（４２６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物を水（５．０ｍＬ）で失活させ、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）での抽出にかけた。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（ｖ／ｖ＝２／１）を溶離液とするプレートＴＬＣによって残渣を精製して、表題化合物１１０ｍｇ（２３％）を黄色の油として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、４．４５（１Ｈ，ｂｒ．）、４．３２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．６７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．６４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）。
２（２）５−クロロ−６−エチル−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル
Figure 2007519708
 表題化合物は、１−イソプロピル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチルの代わりに、２（１）で調製される６−エチル−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチルを使用しながら、実施例１（６）の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：７．９７（１Ｈ，ｓ）、４．４４（１Ｈ，ｂｒ．）、４．３１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．８８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．６３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）。
２（３）５−クロロ−６−エチル−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
Figure 2007519708
 表題化合物は、５−クロロ−１−イソプロピル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチルの代わりに、２（２）で調製される５−クロロ−６−エチル−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチルを使用しながら、実施例１（７）の手順に従って調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４４（Ｍ＋Ｈ）＋、２４２（Ｍ−Ｈ）−。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１４．５２（１Ｈ，ｂｒ．）、８．３７（１Ｈ，ｓ）、４．６４（１Ｈ，ｂｒ．）、３．００（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．６８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
２（４）５−クロロ−６−エチル−Ｎ−（｛１−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドおよびそのエタンジオン酸エステル
Figure 2007519708
 ２（３）で調製される５−クロロ−６−エチル−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（７５ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、室温で塩化オキサリル（１１７ｍｇ、０．９２３ｍｍｏｌ）および１滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加え、混合物を室温で２時間攪拌した。真空中で溶媒および過剰量の塩化オキサリルを除去した。残渣をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させた。得られる溶液に、実施例１（２）および１（４）で調製される４−｛［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（１０５ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６０ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を室温で１８時間攪拌した。次いで、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で失活させ、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）での抽出にかけた。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。ジクロロメタン／メタノール／２５％水酸化アンモニウム（ｖ／ｖ／ｖ＝１０／１／０．２）を溶離液とするプレートＴＬＣによって残渣を精製して、表題化合物１２２ｍｇ（８７％）を、塩を含まない形として得た。これを、２−プロパノール中シュウ酸で処理し、再結晶させて、表題化合物８７ｍｇ（５２％）を白色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５４（Ｍ＋Ｈ）＋、４５２（Ｍ−Ｈ）−。
ｍ．ｐ．：１２３℃（分解）。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３２５４、２９３９、２８６０、２４１５、１７６７、１６６８、１６１６、１５２６、１４５４、１３５６、１１６７、１０９７、１０６１、１０２０、９８２、９４９、８４５、８００、７１８、６７３、６１３ｃｍ−１。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：９．６７（１Ｈ，ｂｒ．）、８．１６（１Ｈ，ｓ）、４．６８（１Ｈ，ｂｒ．）、３．６０〜３．５８（４Ｈ，ｍ）、３．４１〜３．３７（２Ｈ，ｍ）、３．２４〜３．２１（２Ｈ，ｍ）、２．９９〜２．７７（６Ｈ，ｍ）、１．７３〜１．４５（９Ｈ，ｍ）、１．６６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．１６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。ＯＨによるシグナルは観察されなかった。
元素分析Ｃ２３Ｈ３６Ｎ３Ｏ４Ｃｌ・Ｃ２Ｈ２Ｏ４・１．０Ｃ３Ｈ８Ｏ（２−プロパノール）＋１．０Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５４．０５；Ｈ，７．７８；Ｎ，６．７５。実測値：Ｃ，５４．１１；Ｈ，７．６６；Ｎ，６．８０。
（実施例３）
Ｎ−（｛１−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−１−イソプロピル−５，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドおよびそのエタンジオン酸エステル
３（１）１−イソプロピル−５，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル
Figure 2007519708
 ２−メチル−３−オキソブタナールナトリウム塩（２．７３ｇ、２２．４ｍｍｏｌ、Ｐａｉｎｅ、Ｊｏｈｎ Ｂら、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．、１９８７年、第２４巻３５１ページに従って調製）、２−シアノ−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（２．１７ｇ、１７．２ｍｍｏｌ、Ｗｕｅｒｔｈｎｅｒ，Ｆｒａｎｋら、Ｊ．Ａｍｅｒ，Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、２００２年、第３２巻、９４３１ページに従って調製）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１７．２ｍＬ）溶液を攪拌したものに、室温でピペリジン（２９２ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）および酢酸（１．３４ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）を順次加え、混合物を１３５℃で７時間攪拌した。冷却した後、混合物を水（１００ｍＬ）で失活させ、ジクロロメタン（５０ｍＬ×４）での抽出にかけた。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（ｖ／ｖ＝２／１〜１／１）を溶離液とするシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにかけて、表題化合物８４０ｍｇ（２６％）を橙色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９１（Ｍ＋Ｈ）＋、１８９（Ｍ−Ｈ）−。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：７．４８（１Ｈ，ｓ）、４．７１（１Ｈ，ｂｒ．）、２．３６（３Ｈ，ｓ）、２．０６（３Ｈ，ｓ）、１．５４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
３（２）１−イソプロピル−５，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
Figure 2007519708
 ３（１）で調製される１−イソプロピル−５，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（８４０ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（１．８４ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）、エタノール（１２ｍＬ）、および水（３ｍＬ）からなる混合物を１６時間還流させた。冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。水性残渣を水（８０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（８０ｍＬ）で洗浄し、２Ｎの塩酸水溶液を用い０℃で酸性化した（ｐＨ約５）。水性懸濁液をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）での抽出にかけた。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物８３８ｍｇ（９１％）を白色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１０（Ｍ＋Ｈ）＋、２０８（Ｍ−Ｈ）−。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１４．９６（１Ｈ，ｓ）、８．２５（１Ｈ，ｓ）、４．７０（１Ｈ，ｂｒ．）、２．４６（３Ｈ，ｓ）、２．２０（３Ｈ，ｓ）、１．６５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
３（３）Ｎ−（｛１−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−１−イソプロピル−５，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドおよびそのエタンジオン酸エステル
Figure 2007519708
 表題化合物は、５−クロロ−６−エチル−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の代わりに、３（２）で調製される１−イソプロピル−５，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸を使用しながら、実施例２（４）の手順に従って調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２０（Ｍ＋Ｈ）＋、４１８（Ｍ−Ｈ）−。
ｍ．ｐ．：１７８℃（分解）。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３２０９、２９２２、２８７２、２５３６、１６６５、１６０９、１５３７、１４５０、１３６２、１３０６、１２２１、１１８６、１０９９、１０１８、９５１、８５１、８００、７１９、６１７ｃｍ−１。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：９．９２（１Ｈ，ｂｒ．）、８．０８（１Ｈ，ｓ）、４．３２（１Ｈ，ｂｒ．）、３．６０〜３．５８（４Ｈ，ｍ）、３．４１〜３．３７（２Ｈ，ｍ）、３．２３〜３．１９（２Ｈ，ｍ）、２．９４〜２．８４（４Ｈ，ｍ）、２．４０（３Ｈ，ｓ）、２．１２（３Ｈ，ｓ）、１．７４〜１．４５（９Ｈ，ｍ）、１．６２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。ＯＨによるシグナルは観察されなかった。
元素分析Ｃ２３Ｈ３７Ｎ３Ｏ４・Ｃ２Ｈ２Ｏ４・１．１Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５６．７２；Ｈ，７．８４；Ｎ，７．９４。実測値：Ｃ，５６．４３；Ｈ，８．０９；Ｎ，７．６７。
（実施例４）
５−ブロモ−Ｎ−（｛１−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−１−イソプロピル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドおよびそのエタンジオン酸エステル
４（１）５−ブロモ−１−イソプロピル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル
Figure 2007519708
 実施例１（５）で調製される１−イソプロピル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル（１．１２ｇ、５．００ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（８９０ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで真空中で溶媒を除去した。残渣を、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（ｖ／ｖ＝２／１〜１／１）を溶離液とするシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにかけて、表題化合物１．３４ｇ（９１％）を黄色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０２（Ｍ＋Ｈ）＋、３００（Ｍ−Ｈ）−。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：８．１４（１Ｈ，ｓ）、４．７２（１Ｈ，ｂｒ．）、４．３５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．６２（３Ｈ，ｓ）、１．６３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．３７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
４（２）５−ブロモ−１−イソプロピル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
Figure 2007519708
 表題化合物は、５−クロロ−１−イソプロピル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチルの代わりに、４（１）で調製される５−ブロモ−１−イソプロピル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチルを使用しながら、実施例１（７）の手順に従って調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７４（Ｍ＋Ｈ）＋、２７２（Ｍ−Ｈ）−。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１４．４３（１Ｈ，ｓ）、８．５４（１Ｈ，ｓ）、４．７７（１Ｈ，ｂｒ．）、２．７２（３Ｈ，ｓ）、１．６７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
４（３）５−ブロモ−Ｎ−（｛１−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−１−イソプロピル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドおよびそのエタンジオン酸エステル
Figure 2007519708
 表題化合物は、５−クロロ−６−エチル−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の代わりに、４（２）で調製される５−ブロモ−１−イソプロピル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸を使用しながら、実施例２（４）の手順に従って調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８４（Ｍ＋Ｈ）＋、４８２（Ｍ−Ｈ）−。
ｍ．ｐ．：２０５℃（分解）。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３２７１、２９３６、２８６４、２３５３、１７６７、１６１４、１５２９、１４５４、１３４４、１２４８、１２０４、１１６７、１０９９、１０２２、９８２、９４９、８４７、８００、６８９、６１３ｃｍ−１。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：９．６８（１Ｈ，ｂｒ．）、８．２７（１Ｈ，ｓ）、４．７８（１Ｈ，ｂｒ．）、３．６５〜３．５７（４Ｈ，ｍ）、３．４６〜３．３７（２Ｈ，ｍ）、３．２７〜３．２１（２Ｈ，ｍ）、３．００〜２．８３（４Ｈ，ｍ）、２．６７（３Ｈ，ｓ）、１．７５〜１．４８（９Ｈ，ｍ）、１．６５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ）。ＯＨによるシグナルは観察されなかった。
元素分析Ｃ２２Ｈ３４Ｎ３Ｏ４Ｂｒ・Ｃ２Ｈ２Ｏ４・０．５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，４９．４０；Ｈ，６．３９；Ｎ，７．２０。実測値：Ｃ，４９．０６；Ｈ，６．３３；Ｎ，６．９１。
（実施例５）
５−フルオロ−Ｎ−（｛１−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−１−イソプロピル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
５（１）５−フルオロ−１−イソプロピル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル
Figure 2007519708
 実施例１（５）で調製される１−イソプロピル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル（２．２３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）および１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン ビス（テトラフルオロボラート）（３．７６ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８０ｍＬ）中混合物を室温で１６時間攪拌した。この混合物を水（３００ｍＬ）で失活させ、酢酸エチル（１００ｍＬ×４）での抽出にかけた。有機層を合わせて水（１００ｍＬ×６）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（ｖ／ｖ＝２／１〜１／１）を溶離液とするシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにかけて、表題化合物５７２ｍｇ（２４％）を黄色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．５０（１Ｈ，ｂｒ．）、４．２９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．３６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ）、１．５８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
５（２）５−フルオロ−１−イソプロピル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
Figure 2007519708
 表題化合物は、５−クロロ−１−イソプロピル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチルの代わりに、５（１）で調製される５−フルオロ−１−イソプロピル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチルを使用しながら、実施例１（７）の手順に従って調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１４（Ｍ＋Ｈ）＋、２１２（Ｍ−Ｈ）−。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１４．７７（１Ｈ，ｓ）、８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、４．６５（１Ｈ，ｂｒ．）、２．５２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ）、１．６８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
５（３）５−フルオロ−Ｎ−（｛１−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−１−イソプロピル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
Figure 2007519708
 ５（２）で調製される５−フルオロ−１−イソプロピル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（２１３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、室温で塩化オキサリル（３８１ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）および１滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。真空中で溶媒および過剰量の塩化オキサリルを除去した。残渣をジクロロメタン（７ｍＬ）に溶解させた。得られる溶液に、実施例１（２）および１（４）で調製される４−｛［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（３４２ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１９４ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を室温で１８時間攪拌した。次いで、この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で失活させ、ジクロロメタン（５０ｍＬ×４）での抽出にかけた。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。ジクロロメタン／メタノール（２０／１）を溶離液とするプレートＴＬＣによって残渣を精製して、表題化合物２７５ｍｇ（６５％）を白色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２４（Ｍ＋Ｈ）＋、４２２（Ｍ−Ｈ）−。
ｍ．ｐ．：１３３℃（分解）。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：２８７０、１６７６、１６２４、１５５１、１４４８、１３７１、１３４８、１２２５、１２００、１１５５、１１０７、１０６５、１０１１、９３５、８８９、８４１、７９７、７１０ｃｍ−１。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：９．９１（１Ｈ，ｂｒ．）、８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、４．５５（１Ｈ，ｂｒ．）、３．８１〜３．６８（４Ｈ，ｍ）、３．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、２．８６〜２．８３（２Ｈ，ｍ）、２．４１〜２．３２（４Ｈ，ｍ）、２．２８（３Ｈ，ｓ）、１．７２〜１．２３（９Ｈ，ｍ）、１．６２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。ＯＨによるシグナルは観察されなかった。
元素分析Ｃ２２Ｈ３４Ｎ３Ｏ４Ｆ・０．０３Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６２．３１；Ｈ，８．１０；Ｎ，９．９１。実測値：Ｃ，６１．９１；Ｈ，８．１３；Ｎ，９．９８。
（実施例６）
５−クロロ−Ｎ−｛［１−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−１−イソプロピル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
６（１）４−（｛［（５−クロロ−１−イソプロピル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
Figure 2007519708
 実施例１（７）で調製される５−クロロ−１−イソプロピル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（２．６６ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、室温で塩化オキサリル（４．４１ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）および１滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加え、混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒および過剰量の塩化オキサリルを真空中で除去した。残渣をジクロロメタン（８０ｍＬ）に溶解させた。得られる溶液に、４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（３．７２ｇ、１７．４ｍｍｏｌ；Ｃａｒｃｅｌｌｅｒ，Ｅｌｅｎａら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９６年、第３９巻、４８７ページに従って調製）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．２５ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を室温で１８時間攪拌した。次いで、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で失活させ、ジクロロメタン（１００ｍＬ×４）での抽出にかけた。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（ｖ／ｖ＝１／１）を溶離液とするシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにかけて、表題化合物５．２７ｇ（９９％）を白色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２６（Ｍ＋Ｈ）＋、４２４（Ｍ−Ｈ）−。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：９．８１（１Ｈ，ｂｒ．）、８．４１（１Ｈ，ｓ）、４．７３（１Ｈ，ｂｒ．）、４．１３〜４．０６（２Ｈ，ｍ）、３．３３〜３．２９（２Ｈ，ｍ）、２．７２〜２．６４（２Ｈ，ｍ）、２．５９（３Ｈ，ｓ）、１．７５〜１．７１（３Ｈ，ｍ）、１．６３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．４４（９Ｈ，ｓ）、１．２５〜１．１１（２Ｈ，ｍ）。
６（２）５−クロロ−１−イソプロピル−６−メチル−２−オキソ−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
Figure 2007519708
 ６（１）で調製される４−（｛［（５−クロロ−１−イソプロピル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（４．７７ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を塩酸の１０％メタノール溶液（３０ｍＬ）に混ぜた混合物を、室温で１８時間攪拌した。この混合物を真空中で濃縮した。残渣をメタノール（１５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解させた。得られる溶液に、室温で炭酸カリウム（３．０ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間攪拌した。次いで、混合物をＣｅｌｉｔｅパッドで濾過し、メタノール／テトラヒドロフラン（ｖ／ｖ＝１／１、２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール／２５％水酸化アンモニウム（ｖ／ｖ／ｖ＝１０／１／０．２）を溶離液とするシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにかけて、表題化合物３．４３ｇ（９４％）を白色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２６（Ｍ＋Ｈ）＋、３２４（Ｍ−Ｈ）−。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：９．９８（１Ｈ，ｂｒ．）、８．４１（１Ｈ，ｓ）、４．６７（１Ｈ，ｂｒ．）、３．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．１０〜３．０６（２Ｈ，ｍ）、２．６２〜２．５４（５Ｈ，ｍ）、１．７７〜１．１２（５Ｈ，ｍ）、１．６２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。ＮＨによるシグナルは観察されなかった。
６（３）５−クロロ−Ｎ−｛［１−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−１−イソプロピル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
Figure 2007519708
 ６（２）で調製される５−クロロ−１−イソプロピル−６−メチル−２−オキソ−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（２２８ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、シクロヘキサンカルボキシアルデヒド（９４ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１１ｍＬ）溶液を攪拌したものに、室温でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３１２ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で４時間攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（８０ｍＬ）で失活させ、ジクロロメタン（５０ｍＬ×４）での抽出にかけた。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ＝２０／１）を溶離液とするシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにかけて、表題化合物２１３ｍｇ（７２％）を白色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２２（Ｍ＋Ｈ）＋、４２０（Ｍ−Ｈ）−。
ｍ．ｐ．：１６８℃（分解）。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３２１５、２９２２、２８４７、１６７２、１６１８、１５３５、１４４３、１３４８、１２９８、１２６３、１１５１、１１３６、１１０５、１０５３、１０３６、９８８、９７２、９４５、７９９、６９４、６０６、５３６ｃｍ−１。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：９．７７（１Ｈ，ｂｒ．）、８．４１（１Ｈ，ｓ）、４．７２（１Ｈ，ｂｒ．）、３．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、２．８９〜２．８５（２Ｈ，ｍ）、２．５８（３Ｈ，ｓ）、２．１１〜２．０８（２Ｈ，ｍ）、１．９１〜１．１１（１６Ｈ，ｍ）、１．６３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、０．９１〜０．７９（２Ｈ，ｍ）。
元素分析Ｃ２３Ｈ３６Ｎ３Ｏ２Ｃｌの計算値：Ｃ，６５．４６；Ｈ，８．６０；Ｎ，９．９６。実測値：Ｃ，６５．１０；Ｈ，８．６７；Ｎ，９．７９。
（実施例７）
５−クロロ−Ｎ−（｛１−［（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−１−イソプロピル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
Figure 2007519708
 実施例６（２）で調製される５−クロロ−１−イソプロピル−６−メチル−２−オキソ−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（４８４ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）および１−オキサスピロ［２．５］オクタン（２００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、Ｂｌａｋｅ、Ａｌｅｘａｎｄｅｒ Ｊら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｄａｌｔｏｎ Ｔｒａｎｓ．、１９９８年、第１４巻、２３３５ページに従って調製）のメタノール（５ｍＬ）中混合物を５０℃で１６時間攪拌した。次いで、真空中で溶媒を除去した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ＝２０／１）を溶離液とするシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにかけて、表題化合物７５１ｍｇ（９９％）を白色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３８（Ｍ＋Ｈ）＋、４３６（Ｍ−Ｈ）−。
ｍ．ｐ．：１８７℃（分解）。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３２１５、２９２２、２８５３、２７５８、１６７２、１６２０、１５３７、１４３９、１３５０、１３００、１２７５、１１６９、１１４０、１１１５、１０８２、１０５３、１０３６、９７２、９４５、８７８、７９９、７０２ｃｍ−１。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：９．７８（１Ｈ，ｂｒ．）、８．４１（１Ｈ，ｓ）、４．７０（１Ｈ，ｂｒ．）、３．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、２．８９〜２．８５（２Ｈ，ｍ）、２．５８（３Ｈ，ｓ）、２．３４〜２．２８（４Ｈ，ｍ）、１．７２〜１．２２（１５Ｈ，ｍ）、１．６２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。ＯＨによるシグナルは観察されなかった。
元素分析Ｃ２３Ｈ３６Ｎ３Ｏ３Ｃｌ・０．３Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６２．３０；Ｈ，８．３２；Ｎ，９．４８。実測値：Ｃ，６２．３９；Ｈ，８．２７；Ｎ，９．３５。
（実施例８）
５−クロロ−Ｎ−（｛１−［（シス−１−ヒドロキシ−４−メトキシシクロヘキシル）メチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−１−イソプロピル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
８（１）６−メトキシ−１−オキサスピロ［２．５］オクタン
Figure 2007519708
 水素化ナトリウム（鉱油中に６０％、１．２０ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１９ｍＬ）懸濁液を攪拌したものに、室温でヨウ化トリメチルスルホキソニウム（６．８９ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。この混合物に、４−メトキシシクロヘキサン（３．５３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ；Ｓｈｖｉｌｙ、Ｒｏｎｉｔら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．２、１９９７年、第６巻、１２２１ページに従って調製）のジメチルスルホキシド（９５ｍＬ）溶液を室温で滴下し、混合物を室温で２０時間攪拌した。次いで、この混合物を水（１．０Ｌ）で希釈し、ジエチルエーテル（２００ｍＬ×６）での抽出にかけた。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（ｖ／ｖ＝１５／１〜１０／１）を溶離液とするシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにかけて、表題化合物３３８ｍｇ（９％、シス）および２０４ｍｇ（５％、トランス）をそれぞれ無色の油として得た。
（ｃｉｓ）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．３７（３Ｈ，ｓ）、３．３６〜３．２８（１Ｈ，ｍ）、２．６５（２Ｈ，ｓ）、１．９５〜１．８８（２Ｈ，ｍ）、１．８１〜１．５５（６Ｈ，ｍ）。
（トランス）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．４６〜３．４０（１Ｈ，ｍ）、３．３６（３Ｈ，ｓ）、２．６４（２Ｈ，ｓ）、１．９９〜１．９１（２Ｈ，ｍ）、１．８５〜１．６７（４Ｈ，ｍ）、１．４８〜１．３９（２Ｈ，ｍ）。
８（２）５−クロロ−Ｎ−（｛１−［（シス−１−ヒドロキシ−４−メトキシシクロヘキシル）メチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−１−イソプロピル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
Figure 2007519708
 実施例６（２）で調製される５−クロロ−１−イソプロピル−６−メチル−２−オキソ−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（３２６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および実施例８（１）で調製される（３ｓ，６ｓ）−６−メトキシ−１−オキサスピロ［２．５］オクタン（シス）（２０４ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）中混合物を室温で３日間攪拌し、次いで、真空中で溶媒を除去した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ＝２０／１〜１０／１）を溶離液とするシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにかけて、表題化合物４３５ｍｇ（９３％）を白色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６８（Ｍ＋Ｈ）＋、４６６（Ｍ−Ｈ）−。
ｍ．ｐ．：１６５℃（分解）。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４８１、２９１２、２８０４、１６７０、１５３７、１４４８、１３７５、１３５０、１２８８、１２２９、１１７１、１１０５、１０５５、９６８、９４９、９３２、８８７、８００、７０８ｃｍ−１。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．７９（１Ｈ，ｂｒ．）、８．４２（１Ｈ，ｓ）、４．６９（１Ｈ，ｂｒ．）、３．３５（３Ｈ，ｓ）、３．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、３．１６〜３．０６（１Ｈ，ｍ）、２．８９〜２．８５（２Ｈ，ｍ）、２．５９（３Ｈ，ｓ）、２．３６〜２．２７（２Ｈ，ｍ）、２．２６（２Ｈ，ｓ）、１．８６〜１．５５（９Ｈ，ｍ）、１．６４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．４０〜１．１７（４Ｈ，ｍ）。ＯＨによるシグナルは観察されなかった。
元素分析Ｃ２４Ｈ３８Ｎ３Ｏ４Ｃｌの計算値：Ｃ，６１．５９；Ｈ，８．１８；Ｎ，８．９８。実測値：Ｃ，６１．２８；Ｈ，８．１５；Ｎ，８．８７。
（実施例９）
５−クロロ−Ｎ−（｛１−［（トランス−１−ヒドロキシ−４−メトキシシクロヘキシル）メチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−１−イソプロピル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
Figure 2007519708
 実施例６（２）で調製される５−クロロ−１−イソプロピル−６−メチル−２−オキソ−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（３２６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および実施例８（１）で調製される（３Ｒ，６Ｒ）−６−メトキシ−１−オキサスピロ［２．５］オクタン（トランス）（２０４ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）中混合物を室温で３日間攪拌し、次いで真空中で溶媒を除去した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ＝２０／１〜１０／１）を溶離液とするシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにかけて、表題化合物４２５ｍｇ（９１％）を白色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６８（Ｍ＋Ｈ）＋、４６６（Ｍ−Ｈ）−。
ｍ．ｐ．：１７５℃（分解）。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３２１７、２９２４、１６７２、１６１８、１５４１、１４３９、１３７５、１３５０、１２０２、１１６９、１１５１、１０９０、１０５１、９８２、９７２、９４５、８９１、７９９、７０６ｃｍ−１。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．７９（１Ｈ，ｂｒ．）、８．４２（１Ｈ，ｓ）、４．６８（１Ｈ，ｂｒ．）、３．４２〜３．３６（１Ｈ，ｍ）、３．３３〜３．２９（５Ｈ，ｍ）、２．８９〜２．８５（２Ｈ，ｍ）、２．５９（３Ｈ，ｓ）、２．３６〜２．２８（４Ｈ，ｍ）、１．９０〜１．５１（９Ｈ，ｍ）、１．６４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．４２〜１．２６（４Ｈ，ｍ）。ＯＨによるシグナルは観察されなかった。
元素分析Ｃ２４Ｈ３８Ｎ３Ｏ４Ｃｌ・０．３Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６０．８９；Ｈ，８．２２；Ｎ，８．８８。実測値：Ｃ，６０．５７；Ｈ，８．２７；Ｎ，８．８０。
（実施例１０）
５−クロロ−Ｎ−（｛１−［（トランス−１，４−ジヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）メチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−１−イソプロピル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
１０（１）１−｛［（３ｒ，６ｒ）−６−ヒドロキシ−１−オキサスピロ［２．５］オクタ−６−イル］メチル｝ピペリジン−４−カルボキサミド
Figure 2007519708
 イソニペコタミド（１２８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および（３Ｒ，６Ｒ）−１，７−ジオキサジスピロ［２．２．２．２］デカン（２８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ；Ａｌｆｒｅｄｏ Ｇ．Ｃａｕｓａら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９７３年、第７巻、１３８５ページに従って調製）のメタノール（１０ｍＬ）中混合物を室温で１８時間攪拌し、次いで真空中で溶媒を除去した。残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）に分散させ、得られる懸濁液を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で洗浄しながら濾過した。濾別された固体を収集し、真空中で乾燥させて、表題化合物１９６ｍｇ（７３％）を白色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．１９（１Ｈ，ｂｒ．）、６．６９（１Ｈ，ｂｒ．）、２．９３〜２．８８（２Ｈ，ｍ）、２．５６（２Ｈ，ｓ）、２．２２（２Ｈ，ｓ）、２．１６〜１．９３（４Ｈ，ｍ）、１．６１〜１．４８（８Ｈ，ｍ）、１．２７〜１．２４（１Ｈ，ｍ）、１．０５〜１．００（２Ｈ，ｍ）。ＯＨによるシグナルは観察されなかった。
１０（２）トランス−１−｛［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−４−メチルシクロヘキサン−１，４−ジオール
Figure 2007519708
 １０（１）で調製される１−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−６−ヒドロキシ−１−オキサスピロ［２．５］オクタ−６−イル］メチル｝ピペリジン−４−カルボキサミド（１９６ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中懸濁液を攪拌したものに、０℃で水素化リチウムアルミニウム（８３ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で５時間攪拌し、次いで２０時間還流させた。混合物を０℃の水（０．１ｍＬ）で失活させ、室温で２０分間攪拌した。次いで、１５％の水酸化ナトリウム水溶液（０．１ｍＬ）を加え、室温で２０分間攪拌した。最後に、水（０．３ｍＬ）を加え、室温で２０分間攪拌した。混合物を、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）で洗浄しながらＣｅｌｉｔｅパッドで濾過した。濾液を濃縮して、表題化合物２２０ｍｇ（９９％）を無色の油として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
１０（３）５−クロロ−Ｎ−（｛１−［（トランス−１，４−ジヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）メチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−１−イソプロピル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
Figure 2007519708
 １（７）で調製される５−クロロ−１−イソプロピル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（１６８ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、室温で塩化オキサリル（２７８ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）および１滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加え、混合物を室温で２時間攪拌した。真空中で溶媒および過剰量の塩化オキサリルを除去した。残渣をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させた。得られる溶液に、１０（２）で調製されるトランス−１−｛［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−４−メチルシクロヘキサン−１，４−ジオール（１８７ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９４ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を室温で１８時間攪拌した。次いで、この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で失活させ、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）での抽出にかけた。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。ジクロロメタン／メタノール／２５％水酸化アンモニウム（ｖ／ｖ／ｖ＝１０／１／０．２）を溶離液とするプレートＴＬＣによって残渣を精製して、表題化合物６９ｍｇ（２０％）を白色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６８（Ｍ＋Ｈ）＋、４６６（Ｍ−Ｈ）−。
ｍ．ｐ．：１８９℃（分解）。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４３１、３２１１、２９１８、１６６６、１５３７、１４４８、１３０８、１２９０、１２３１、１１６９、１１１３、１０８２、１０４５、９９７、９５７、９０３、８８１、８００、７１０ｃｍ−１。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．８０（１Ｈ，ｂｒ．）、８．４２（１Ｈ，ｓ）、４．６８（１Ｈ，ｂｒ．）、３．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、２．９１〜２．８７（２Ｈ，ｍ）、２．６０（３Ｈ，ｓ）、２．３７〜２．３０（４Ｈ，ｍ）、１．８５〜１．２３（１６Ｈ，ｍ）、１．６４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。２つのＯＨによるシグナルは観察されなかった。
元素分析Ｃ２４Ｈ３８Ｎ３Ｏ４Ｃｌ・０．２Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６１．１２；Ｈ，８．２１；Ｎ，８．９１。実測値：Ｃ，６１．０６；Ｈ，８．２６；Ｎ，８．５３。

Claims (11)

  1. 次式（Ｉ）
    Figure 2007519708
     ［式中、
    Ｒ１は、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基またはハロゲン原子を表し、
    Ｒ２は、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表し、
    Ｒ３は、水素原子またはヒドロキシ基を表し、
    Ａは、酸素原子、または式−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−（ここで、Ｒ４は、水素原子、または１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表し、Ｒ５は、ヒドロキシ基、または１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基を表す）の基を表す］の化合物または薬学的に許容できるその塩。
  2. Ｒ１がハロゲン原子を表す、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ２が、１〜２個の炭素原子を有するアルキル基を表す、請求項１および２に記載の化合物。
  4. Ｒ３がヒドロキシ基を表す、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. Ａが酸素原子を表す、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. ５−クロロ−Ｎ−（｛１−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−１−イソプロピル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
    ５−クロロ−６−エチル−Ｎ−（｛１−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（｛１−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−１−イソプロピル−５，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
    ５−ブロモ−Ｎ−（｛１−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−１−イソプロピル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
    ５−フルオロ−Ｎ−（｛１−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−１−イソプロピル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
    ５−クロロ−Ｎ−｛［１−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−１−イソプロピル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
    ５−クロロ−Ｎ−（｛１−［（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−１−イソプロピル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
    または薬学的に許容できるその塩である、請求項１に記載の化合物。
  7. ５−ＨＴ４受容体活性が介在する状態を治療する医薬の製造のための、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩の使用。
  8. ５−ＨＴ４受容体活性が介在する状態が、胃食道逆流疾患、胃腸疾患、胃運動障害、非潰瘍性消化不良、機能性消化不良、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、便秘、消化不良、食道炎、胃食道疾患、悪心、中枢神経系疾患、アルツハイマー病、認知障害、嘔吐、片頭痛、神経疾患、痛み、ならびに心不全や心不整脈などの心血管障害、糖尿病、および無呼吸症候群から選択される１種の状態を表す、請求項７に記載の使用。
  9. 請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩と、前記化合物用の薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。
  10. 哺乳動物対象における５−ＨＴ４受容体活性が介在する状態の治療方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物、もしくは薬学的に許容できるその塩、または請求項９で規定した医薬組成物を治療有効量投与することを含む方法。
  11. ５−ＨＴ４受容体活性が介在する前記状態が、胃食道逆流疾患、胃腸疾患、胃運動障害、非潰瘍性消化不良、機能性消化不良、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、便秘、消化不良、食道炎、胃食道疾患、悪心、中枢神経系疾患、アルツハイマー病、認知障害、嘔吐、片頭痛、神経疾患、痛み、ならびに心不全や心不整脈などの心血管障害、糖尿病、および無呼吸症候群から選択される１種の状態である、請求項１０に記載の方法。
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