JP6746613B2 - ウレア誘導体、またはその薬理学的に許容される塩 - Google Patents
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Description
本発明の目的は、FPRL1アゴニスト作用を有する化合物を提供することにある。
Ar2は、置換基を有しても良いフェニル基(ただし、AがA1の場合、置換基がハロゲン原子だけのものは除く)、置換基を有しても良い単環性芳香族複素環基、置換基を有しても良い原子数9個または10個からなる二環性芳香族複素環基であり;
Aは、以下のA1)、A2)、A3)、A4)およびA5)からなる群から選択される基であり;
R3は水素原子、または置換基を有しても良いC1〜C6アルキル基であり;
Xは、酸素原子または硫黄原子,またはSO2であり;
Bは、置換基を有しても良い複素環であり;
*を付された炭素原子は、不斉炭素原子を表す。]で表される化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
W1は、C−R6または窒素原子であり;
W2は、CR7R8またはN−R9であり;
W3は、CR10R11またはC=Oであり;
W4は、C−R12または窒素原子であり;
W5は、C−R13または窒素原子であり;
W6は、CR14R15、酸素原子またはC=Oであり;
W7は、CR16R17またはC=Oであり;
R4、R5、R7、R8、R10、R11、R14、R15、R16、R17は、独立して水素原子、置換基を有しても良いC1〜C6アルキル基、またはR4とR5、もしくはR7とR8、もしくはR10とR11、もしくはR14とR15、もしくはR16とR17が一緒になってC3〜C6シクロアルキル基または3〜10員ヘテロシクロアルキル基を形成してもよく;
R6、R9、R12、R13は、独立して水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、置換基を有しても良いC1〜C6アルキル基、置換基を有しても良いC1〜C6アルコキシ基、置換基を有しても良いC1〜C6アルコキシカルボニル基、置換基を有しても良いC1〜C6アシル基、置換基を有しても良いC1〜C6アルキルスルファニル基、置換基を有しても良いC1〜C6アルキルスルフィニル基、置換基を有しても良いC1〜C6アルキルスルホニル基、置換基を有しても良い複素環基、−CONR18R19または−NR18R19であり、R6、R9、R12、R13が、−CONR18R19または−NR18R19であるとき、R18は、水素原子、置換基を有しても良いC1〜C6アルキル基、置換基を有しても良いC1〜C6アシル基、置換基を有しても良いC1〜C6アルキルスルホニル基であり、R19は、水素原子、置換基を有しても良いC1〜C6アルキル基であるか、またはR18とR19が一緒になって3〜10員ヘテロシクロアルキル基を形成してもよい、
[1]に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
R3は水素原子、またはC1〜C3アルキル基であり;
R4、R5、R14、R15、R16、R17は、独立して水素原子、C1〜C6アルキル基、またはR4とR5、もしくはR14とR15、もしくはR16とR17が一緒になってC3〜C6シクロアルキル基または3〜10員ヘテロシクロアルキル基を形成してもよく;
R12、R13は、独立して水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、C1〜C3アルキル基、C1〜C6アルコキシ基、C1〜C6アルコキシカルボニル基、C1〜C6アシル基、C1〜C6アルキルスルファニル基、C1〜C6アルキルスルフィニル基、C1〜C6アルキルスルホニル基、−CONR18R19または−NR18R19であり、R12、R13が、−CONR18R19または−NR18R19であるとき、R18は、水素原子、C1〜C6アルキル基、C1〜C6アシル基、C1〜C6アルキルスルホニル基であり、R19は、水素原子、C1〜C6アルキル基であるか、またはR18とR19が一緒になって3〜10員ヘテロシクロアルキル基を形成してもよく;
Xは、酸素原子、またはSO2である、
[1]または[2]記載の化合物、又は薬理学的に許容されるその塩。
W8、W9は、一方が窒素原子であり、他方がCHまたは窒素原子であり;
W10は、酸素原子、硫黄原子またはN−R22であり;
W11は、C=O、CH2、CF2、CHOH、N−R23、酸素原子または硫黄原子であり;
R20は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、置換基を有しても良いC1〜C6アルキル基、置換基を有しても良いC1〜C6アルコキシ基、置換基を有しても良いハロC1〜C6アルコキシ基、置換基を有しても良いC1〜C6アシル基、置換基を有しても良いC1〜C6アルキルスルファニル基、置換基を有しても良いC1〜C6アルキルスルフィニル基、置換基を有しても良いC1〜C6アルキルスルホニル基、置換基を有しても良い複素環基、−CONR18R19または−NR18R19であり、R20が−CONR18R19または−NR18R19であるとき、R18は、水素原子、置換基を有しても良いC1〜C6アルキル基、置換基を有しても良いC1〜C6アシル基、置換基を有しても良いC1〜C6アルキルスルホニル基であり、R19は、水素原子、置換基を有しても良いC1〜C6アルキル基であるか、またはR18とR19が一緒になって3〜10員ヘテロシクロアルキル基を形成してもよく;
R21は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、置換基を有しても良いC1〜C6アルキル基または置換基を有しても良いC1〜C6アルコキシ基であり;
R22は、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有しても良いC1〜C6アルキル基であり;
mは0または1であり;
ただし、Ar2がB1)である場合にR20、R21及びR22の置換基の組み合わせが水素原子とハロゲン原子の場合を除く、[1]〜[3]のいずれかに記載のウレア化合物またはその薬理学的に許容される塩。
W12、W13は、一方が窒素原子であり、他方がCHまたは窒素原子であり;
W14は、酸素原子、硫黄原子、またはN−R22であり;
R23は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基を有しても良いC1〜C6アルキル基、置換基を有しても良いC1〜C6アルコキシ基、置換基を有しても良いC3〜C6シクロアルキル基、置換基を有しても良いC1〜C6アシル基、置換基を有しても良いC2〜C6アルケニル基、置換基を有しても良いC2〜C6アルキニル基、置換基を有しても良いC1〜C6アルコキシカルボニル基、置換基を有しても良いC1〜C6アルキルスルファニル基、置換基を有しても良いC1〜C6アルキルスルフィニル基、置換基を有しても良いC1〜C6アルキルスルホニル基、置換基を有しても良いアリールオキシ基、置換基を有しても良い複素環基、−CONR18R19または−NR18R19であり、
R23が−CONR18R19または−NR18R19であるとき、R18は、水素原子、置換基を有しても良いC1〜C6アルキル基、置換基を有しても良いC1〜C6アシル基、置換基を有しても良いC1〜C6アルキルスルホニル基であり、R19は、水素原子、置換基を有しても良いC1〜C6アルキル基であるか、またはR18とR19が一緒になって3〜10員ヘテロシクロアルキル基を形成してもよく;
R24は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基またはC1〜C6アルキル基である[1]〜[4]のいずれかに記載の化合物、又は薬理学的に許容されるその塩。
R20はフッ素原子、塩素原子、シアノ基、C1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基、ハロC1〜C6アルコキシ基、C1〜C6アルキルスルファニル基、C1〜C6アルキルスルフィニル基または−CONR18R19または−NR18R19であり、R20が−CONR18R19または−NR18R19であるとき、R18は、水素原子、C1〜C6アルキル基、C1〜C6アシル基、C1〜C6アルキルスルホニル基であり、R19は、水素原子、C1〜C6アルキル基であるか、またはR18とR19が一緒になって3〜10員ヘテロシクロアルキル基を形成してもよく;
R21は、水素原子またはハロゲン原子であり;
R22は、水素原子またはハロゲン原子であり;
mは0または1であり;
ただし、Ar2がB1a)である場合にR20、R21及びR22の置換基の組み合わせが水素原子とハロゲン原子の場合を除く、[1]〜[5]のいずれかに記載のウレア化合物またはその薬理学的に許容される塩。
R24は、水素原子、ハロゲン原子またはヒドロキシ基;
である[1]〜[6]のいずれかに記載の化合物、又は薬理学的に許容されるその塩。
R21は、水素原子、フッ素原子または塩素原子であり;
R22は、水素原子、フッ素原子または塩素原子である、
[1]〜[7]のいずれかに記載のウレア化合物またはその薬理学的に許容される塩。
(±)−シス−1−(4−クロロフェニル)−3−[4−(4−メトキシフェニル)テトラヒドロフラン−3−イル]ウレア、
(±)−シス−1−(3−フルオロフェニル)−3−[4−(4−メトキシフェニル)テトラヒドロフラン−3−イル]ウレア、
(±)−シス−1−(2−フルオロフェニル)−3−[4−(4−メトキシフェニル)テトラヒドロフラン−3−イル]ウレア、
(±)−シス−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−[4−(4−メトキシフェニル)テトラヒドロフラン−3−イル]ウレア、
(±)−シス−1−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−[4−(4−メトキシフェニル)テトラヒドロフラン−3−イル]ウレア、
(±)−シス−1−(4−シアノフェニル)−3−[4−(4−メトキシフェニル)テトラヒドロフラン−3−イル]ウレア、
(±)−シス−1−(5−クロロチオフェン−2−イル)−3−[4−(4−メトキシフェニル)テトラヒドロフラン−3−イル]ウレア、
(±)−シス−1−[4−(2,6−ジフルオロ−4−メトキシフェニル)テトラヒドロフラン−3−イル]−3−(4−フルオロフェニル)ウレア、
(±)−トランス−1−(4−クロロフェニル)−3−[4−(4−メトキシフェニル)テトラヒドロフラン−3−イル]ウレア、
(±)−1−(4−クロロフェニル)−3−[4−(4−メトキシフェニル)−1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル]ウレア、
(±)−トランス−1−(4−クロロフェニル)−3−[4−(4−メトキシフェニル)−2−オキソピペリジン−3−イル]ウレア、
(+)−シス−1−(4−クロロフェニル)−3−[4−(4−メトキシフェニル)テトラヒドロフラン−3−イル]ウレア、
(+)−シス−1−(4−フルオロフェニル)−3−[4−(4−メトキシフェニル)テトラヒドロフラン−3−イル]ウレア、
(+)−シス−1−(4−フルオロフェニル)3−[4−(4−メトキシフェニル)−2,2−ジメチルテトラヒドロフラン−3−イル]ウレア、
(±)−シス−1−[4−(4−クロロフェニル)テトラヒドロフラン−3−イル]−3−(4−フルオロフェニル)ウレア、
(±)−シス−1−[4−(4−フルオロフェニル)テトラヒドロフラン−3−イル]−3−(4−フルオロフェニル)ウレア、
(±)−シス−1−[4−(4−シアノフェニル)テトラヒドロフラン−3−イル]−3−(4−フルオロフェニル)ウレア、
(±)−1−(4−クロロフェニル)−3−[4−(4−メトキシフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−3−イル]ウレア、
(±)−トランス−1−(4−フルオロフェニル)−3−[3−(4−メトキシフェニル)−5−オキソピロリジン−2−イル]ウレア、
(−)−1−[(6R*,7S*)−6−(2,6−ジフルオロ−4−メトキシフェニル)−3−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,2,4]トリアゾール−7−イル]−3−(4−フルオロフェニル)ウレア、
(−)−1−[(6R*,7S*)−6−(2,6−ジフルオロ−4−メトキシフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−a]イミダゾール−7−イル]−3−(4−フルオロフェニル)ウレア、
(−)−1−(4−フルオロフェニル)−3−[(6R*,7S*)−6−(4−メトキシフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−d]テトラゾール−7−イル]ウレア、
(−)−1−[(6R*,7S*)−6−(2,6−ジフルオロ−4−メトキシフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−d]テトラゾール−7−イル]−3−(4−フルオロフェニル)ウレア、
(−)−1−[(6R*,7S*)−6−(6−フルオロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−d]テトラゾール−7−イル]−3−(4−フルオロフェニル)ウレア、
(−)−1−[(7R*,8S*)−7−(2,6−ジフルオロ−4−メトキシフェニル)−2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピリミジン−8−イル]−3−(4−フルオロフェニル)ウレア、
1−[(7R*,8S*)−7−(2,6−ジフルオロ−4−メトキシフェニル)−4,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピロロ[2,1−c][1,2,4]オキサジアジン−8−イル]3−(4−フルオロフェニル)ウレア、
(−)−1−[(7R*,8S*)−7−(2,6−ジフルオロ−4−メトキシフェニル)−4−オキソ−4,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピロロ[2,1−c][1,2,4]オキサジアジン−8−イル]−3−(4−フルオロフェニル)ウレア、
(−)−1−[(7R*,8S*)−7−(2,6−ジフルオロ−4−メトキシフェニル)−4−オキソ−2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピリミジン−8−イル]−3−(4−フルオロフェニル)ウレア、
または
1−(4−フルオロフェニル)−3−[(7R*,8S*)−7−(4−メトキシフェニル)−4−オキソ−4,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピロロ[2,1−c][1,2,4]オキサジアジン−8−イル]ウレア
である、[1]に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
[11][1]〜[9]のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するFPRL1作動薬。
[12][1]〜[9]のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩を投与する炎症性疾患、慢性気道疾患、がん、敗血症、アレルギー性症状、HIVレトロウイルス感染、循環器障害、神経炎症、神経障害、疼痛、プリオン病、アミロイド症、免疫障害の治療又は予防方法。
[13]炎症性疾患、慢性気道疾患、がん、敗血症、アレルギー性症状、HIVレトロウイルス感染、循環器障害、神経炎症、神経障害、疼痛、プリオン病、アミロイド症、免疫障害の治療又は予防のための医薬を製造するための[1]〜[9]のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩の使用。
[14]炎症性疾患、慢性気道疾患、がん、敗血症、アレルギー性症状、HIVレトロウイルス感染、循環器障害、神経炎症、神経障害、疼痛、プリオン病、アミロイド症、免疫障害の予防または治療に使用するための、[1]〜[9]のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩及び薬学的に許容されうる担体を含有する医薬組成物。
Ar2は、置換基を有しても良いフェニル基(ただし、AがA1の場合、置換基がハロゲン原子だけのものは除く)、置換基を有しても良い単環性芳香族複素環基、置換基を有しても良い原子数9個または10個からなる二環性芳香族複素環基であり;
Aは、以下のA1)、A2)、A3)、A4)およびA5)であり;
R3は水素原子、または置換基を有しても良いC1〜C6アルキル基であり;
Xは、酸素原子または硫黄原子,またはSO2であり;
Bは、置換基を有しても良い複素環であり;
*を付された炭素原子は、不斉炭素原子を表す。]で表される化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
なお、「独立して」および「独立した」とは、存在し得る2個以上の置換基の間でそれらが同一でも異なっていてもよいことを意味している。
R3は水素原子、または置換基を有しても良いC1〜C6アルキル基である。
R4、R5、R14、R15、R16、R17は、独立して水素原子、置換基を有しても良いC1〜C6アルキル基、またはR4とR5、もしくはR14とR15、もしくはR16とR17が一緒になってC3〜C6シクロアルキル基または3〜10員ヘテロシクロアルキル基を形成してもよい。
R12、R13は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、置換基を有しても良いC1〜C6アルキル基、置換基を有しても良いC1〜C6アルコキシ基、置換基を有しても良いC1〜C6アルコキシカルボニル基、置換基を有しても良いC1〜C6アシル基、置換基を有しても良いC1〜C6アルキルスルファニル基、置換基を有しても良いC1〜C6アルキルスルフィニル基、置換基を有しても良いC1〜C6アルキルスルホニル基、置換基を有しても良い複素環基、−CONR18R19または−NR18R19であり、R12、R13が、−CONR18R19または−NR18R19であるとき、R18は、水素原子、置換基を有しても良いC1〜C6アルキル基、置換基を有しても良いC1〜C6アシル基、置換基を有しても良いC1〜C6アルキルスルホニル基であり、R19は、水素原子、置換基を有しても良いC1〜C6アルキル基であるか、またはR18とR19が一緒になって3〜10員ヘテロシクロアルキル基を形成してもよい。
Xは、酸素原子または硫黄原子,またはSO2である。
R1は、好ましくはそ水素原子、C1〜C3アルキル基である。
R2は、好ましくは水素原子、C1〜C3アルキル基である。
R3は、好ましくは水素原子、C1〜C3アルキル基である。
R4は、好ましくは水素原子、C1〜C3アルキル基である。
R5は、好ましくは水素原子、C1〜C3アルキル基である。
R14は、好ましくは水素原子、C1〜C3アルキル基である。
R15は、好ましくは水素原子、C1〜C3アルキル基である。
R16は、好ましくは水素原子、C1〜C3アルキル基である。
R17は、好ましくは水素原子、C1〜C3アルキル基である。
R12は、好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基を有しても良いC1〜C6アルキル基、置換基を有しても良いC1〜C6アルコキシ基、ハロC1〜C6アルコキシ基、置換基を有しても良いC1〜C6アシル基、置換基を有しても良いC1〜C6アルキルスルファニル基、置換基を有しても良いC1〜C6アルキルスルフィニル基、−CONR18R19または−NR18R19である。
R13は、好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基を有しても良いC1〜C6アルキル基、置換基を有しても良いC1〜C6アルコキシ基、ハロC1〜C6アルコキシ基、置換基を有しても良いC1〜C6アシル基、置換基を有しても良いC1〜C6アルキルスルファニル基、置換基を有しても良いC1〜C6アルキルスルフィニル基、−CONR18R19または−NR18R19である。
Ar1は、より好ましくは、以下のC1)である。
R24は、好ましくは、水素原子、ハロゲン原子またはヒドロキシ基である。
R21は、好ましくは、水素原子またはハロゲン原子であり、特に好ましくは、水素原子、フッ素原子または塩素原子である。
R22は、好ましくは、水素原子またはハロゲン原子であり、特に好ましくは、水素原子、フッ素原子または塩素原子である。
mは、好ましくは0である。
ただし、Ar2がB1a)である場合にR20、R21及びR22の置換基の組み合わせが水素原子とハロゲン原子の場合を除く。
(±)−シス−1−(4−クロロフェニル)−3−[4−(4−メトキシフェニル)テトラヒドロフラン−3−イル]ウレア、
(±)−シス−1−(3−フルオロフェニル)−3−[4−(4−メトキシフェニル)テトラヒドロフラン−3−イル]ウレア、
(±)−シス−1−(2−フルオロフェニル)−3−[4−(4−メトキシフェニル)テトラヒドロフラン−3−イル]ウレア、
(±)−シス−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−[4−(4−メトキシフェニル)テトラヒドロフラン−3−イル]ウレア、
(±)−シス−1−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−[4−(4−メトキシフェニル)テトラヒドロフラン−3−イル]ウレア、
(±)−シス−1−(4−シアノフェニル)−3−[4−(4−メトキシフェニル)テトラヒドロフラン−3−イル]ウレア、
(±)−シス−1−(5−クロロチオフェン−2−イル)−3−[4−(4−メトキシフェニル)テトラヒドロフラン−3−イル]ウレア、
(±)−シス−1−[4−(2,6−ジフルオロ−4−メトキシフェニル)テトラヒドロフラン−3−イル]−3−(4−フルオロフェニル)ウレア、
(±)−トランス−1−(4−クロロフェニル)−3−[4−(4−メトキシフェニル)テトラヒドロフラン−3−イル]ウレア、
(±)−1−(4−クロロフェニル)−3−[4−(4−メトキシフェニル)−1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル]ウレア、
(±)−トランス−1−(4−クロロフェニル)−3−[4−(4−メトキシフェニル)−2−オキソピペリジン−3−イル]ウレア、
(+)−シス−1−(4−クロロフェニル)−3−[4−(4−メトキシフェニル)テトラヒドロフラン−3−イル]ウレア、
(+)−シス−1−(4−フルオロフェニル)−3−[4−(4−メトキシフェニル)テトラヒドロフラン−3−イル]ウレア、
(+)−シス−1−(4−フルオロフェニル)−3−[4−(4−メトキシフェニル)−2,2−ジメチルテトラヒドロフラン−3−イル]ウレア、
(±)−シス−1−[4−(4−クロロフェニル)テトラヒドロフラン−3−イル]−3−(4−フルオロフェニル)ウレア、
(±)−シス−1−[4−(4−フルオロフェニル)テトラヒドロフラン−3−イル]−3−(4−フルオロフェニル)ウレア、
(±)−シス−1−[4−(4−シアノフェニル)テトラヒドロフラン−3−イル]−3−(4−フルオロフェニル)ウレア、
(±)−1−(4−クロロフェニル)−3−[4−(4−メトキシフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−3−イル]ウレア、
(±)−トランス−1−(4−フルオロフェニル)−3−[3−(4−メトキシフェニル)−5−オキソピロリジン−2−イル]ウレア、
(−)−1−[(6R*,7S*)−6−(2,6−ジフルオロ−4−メトキシフェニル)−3−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,2,4]トリアゾール−7−イル]−3−(4−フルオロフェニル)ウレア、
(−)−1−[(6R*,7S*)−6−(2,6−ジフルオロ−4−メトキシフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−a]イミダゾール−7−イル]−3−(4−フルオロフェニル)ウレア、
(−)−1−(4−フルオロフェニル)−3−[(6R*,7S*)−6−(4−メトキシフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−d]テトラゾール−7−イル]ウレア、
(−)−1−[(6R*,7S*)−6−(2,6−ジフルオロ−4−メトキシフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−d]テトラゾール−7−イル]−3−(4−フルオロフェニル)ウレア、
(−)−1−[(6R*,7S*)−6−(6−フルオロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−d]テトラゾール−7−イル]−3−(4−フルオロフェニル)ウレア、
(−)−1−[(7R*,8S*)−7−(2,6−ジフルオロ−4−メトキシフェニル)−2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピリミジン−8−イル]−3−(4−フルオロフェニル)ウレア、
1−[(7R*,8S*)−7−(2,6−ジフルオロ−4−メトキシフェニル)−4,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピロロ[2,1−c][1,2,4]オキサジアジン−8−イル]−3−(4−フルオロフェニル)ウレア、
(−)−1−[(7R*,8S*)−7−(2,6−ジフルオロ−4−メトキシフェニル)−4−オキソ−4,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピロロ[2,1−c][1,2,4]オキサジアジン−8−イル]−3−(4−フルオロフェニル)ウレア、
(−)−1−[(7R*,8S*)−7−(2,6−ジフルオロ−4−メトキシフェニル)−4−オキソ−2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピリミジン−8−イル]−3−(4−フルオロフェニル)ウレア、
または
1−(4−フルオロフェニル)−3−[(7R*,8S*)−7−(4−メトキシフェニル)−4−オキソ−4,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピロロ[2,1−c][1,2,4]オキサジアジン−8−イル]ウレア
本実施形態の化合物(I)、またはその薬理学的に許容される塩は、例えば、FPRL1過剰発現細胞内へのカルシウム流入試験において、強力なアゴニスト活性を示す。その結果、本実施形態の化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩は、炎症性疾患、慢性気道疾患、がん、敗血症、アレルギー性症状、HIVレトロウイルス感染、循環器障害、神経炎症、神経障害、疼痛、プリオン病、アミロイド症、免疫障害等の治療薬またはその予防薬として有用であると理解できる。
本実施形態の化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩は、例えば、以下のスキーム1〜17に詳述する方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
本実施形態の化合物(I)は、スキーム1に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれに準じた方法に従って製造することができる。
本工程は、化合物(1)と化合物(2)を反応させて化合物(I)を製造する工程である。化合物(I)は、例えば、化合物(1)を溶媒中、塩基の存在下あるいは非存在下で化合物(2)と反応させることにより製造することができる。化合物(2)の使用量は、化合物(1)1モルに対して約0.5〜10モル当量であり、好ましくは約1〜2モル当量程度である。
本工程は、化合物(3)と化合物(4)を反応させて化合物(I)を製造する工程である。化合物(I)は、例えば、化合物(3)に溶媒中、塩基の存在下あるいは非存在下でジフェニルリン酸アジド(DPPA)等を作用させた後、得られた生成物に化合物(4)を反応させることにより製造することができる。
本実施形態の化合物(1)のうち、Aが以下の式(1a)により表される化合物(以下、化合物(1a)ともいう)は、例えば、化合物(5)からスキーム2に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
本工程は、化合物(5)と化合物(6)を反応させて化合物(7)を製造する工程である。化合物(7)は、例えば、化合物(5)を溶媒中、ルイス酸もしくは金属塩存在下で化合物(6)と反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、それらの混合溶媒等を挙げることができる。用いられるルイス酸としては、例えば、三フッ化ホウ素等を挙げることができる。用いられる金属塩としては、例えば、ヨウ化銅等を挙げることができる。反応温度は、通常−78℃〜溶媒還流温度で実施でき、−78℃〜30℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度等により異なるが、通常30分〜3日間である。また、本工程で用いられる化合物(5)および化合物(6)は、市販品を用いることができるほか、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することもできる。
本工程は、化合物(7)と化合物(8)を反応させて化合物(9)を製造する工程である。化合物(9)は、例えば、化合物(7)を溶媒中、光延反応に用いられる試薬の存在下で化合物(8)と反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン等を挙げることができる。光延反応に用いられる試薬としては、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ビス(2−メトキシエチル)、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等を挙げることができる。反応温度は、通常−78℃〜溶媒還流温度で実施でき、0℃〜30℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度等により異なるが、通常30分〜3日間である。
本工程は、化合物(9)のフタロイル基を脱保護して化合物(1a)を製造する工程である。化合物(1a)は、例えば、化合物(9)を溶媒中、アミノ基を有する化合物、酸、塩基のいずれかと反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、水、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、酢酸等を挙げることができる。アミノ基を有する化合物としては、ヒドラジン、メチルアミン等を挙げることができる。用いられる酸としては、塩化水素、臭化水素等を挙げることができる。用いられる塩基としては、水酸化ナトリウム等を挙げることができる。反応温度は、通常−78℃〜溶媒還流温度で実施でき、0℃〜30℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度等により異なるが、通常30分〜3日間である。
化合物(1)のうち、以下の式(1b)により表される化合物(以下、化合物(1b)ともいう)は、例えば、化合物(10)からスキーム3に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
本工程は、化合物(10)のTHP基を除去することで化合物(11)を製造する工程である。化合物(11)は、例えば、化合物(10)を溶媒中、酸の存在下で反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、メタノール、エタノール、水、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンそれらの混合溶媒等を挙げることができる。用いられる酸としては、塩酸、p−トルエンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等を挙げられる。反応温度は、通常0℃〜溶媒還流温度で実施でき、20℃〜溶媒還流温度で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度等により異なるが、通常30分〜3日間である。
本工程で用いられる化合物(10)は、スキーム2の工程2−1、および工程2−2に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
本工程は、化合物(11)のヒドロキシ基をトリフルオロメタンスルホニル化することにより、化合物(12)を製造する工程である。化合物(12)は、例えば、溶媒中、化合物(11)とトリフルオロメタンスルホニル化剤を塩基の存在下で反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、ピリジン、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、1,4−ジオキサン、アセトニトリル、ジエチルエーテル、それらの混合溶媒等を挙げることができる。用いられるトリフルオロメタンスルホニル化剤としては、N-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)、トリフルオロメタンスルホン酸無水物等を挙げることができる。用いられる塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、リン酸カリウム、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、2,6−ルチジン等を挙げることができる。反応温度は、通常−78℃〜溶媒還流温度で実施でき、−20℃〜30℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常30分〜3日間である。
本工程は、化合物(12)から化合物(13)を製造する工程である。化合物(13)は、例えば、化合物(12)とシアン化亜鉛(Zn(CN)2)を溶媒中、パラジウム試薬を触媒として反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、1,4−ジオキサン、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド,それらの混合溶媒等を挙げることができる。用いられるパラジウム試薬としては、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(Pd(PPh3)4)等を挙げることができる。反応温度は、通常20℃〜溶媒還流温度で実施でき、60℃〜100℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度等により異なるが、通常30分〜3日間である。
本工程は、化合物(13)から化合物(1b)を製造する工程である。化合物(1b)は、スキーム2の工程2−3に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物(1)のうち、Aが以下の式(1c)により表される化合物(以下、化合物(1c)ともいう)は、例えば、化合物(14)からスキーム4に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
本工程は、化合物(14)から化合物(1c)を製造する工程である。化合物(1c)は、例えば、化合物(14)を溶媒中、塩基の存在下でO−(4−ニトロベンゾイル)ヒドロキシルアミンと反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、1,4−ジオキサン等を挙げることができる。用いられる塩基としては、例えば、水素化ナトリウム(NaH)等を挙げることができる。反応温度は、通常20℃〜溶媒還流温度で実施でき、50℃〜70℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度等により異なるが、通常30分〜3日間である。
化合物(1)のうち、Aが以下の式(1d)により表される化合物(以下、化合物(1d)ともいう)は、例えば、化合物(15)からスキーム5に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
本工程は、化合物(15)と化合物(16)を反応させて化合物(17)を製造する工程である。化合物(17)は、例えば、化合物(15)を溶媒中、塩基の存在下で化合物(16)と反応させることによって製造することができる。用いられる溶媒としては、メタノール、エタノール等を挙げることができる。用いられる塩基としては、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等を挙げることができる。反応温度は、通常0℃〜溶媒還流温度で実施でき、70℃〜90℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。
本工程は、化合物(17)のエステル部位を加水分解することにより、化合物(18)を製造する工程である。化合物(18)は、例えば、溶媒中、化合物(17)を塩基の存在下で反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、水、メタノール、エタノール、プロパノール、2−プロパノール、ブタノール、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒等を挙げることができる。用いられる塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を挙げることができる。反応温度は、通常0℃〜溶媒還流温度で実施でき、10℃〜70℃が好ましい。反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度等により異なるが、通常30分〜3日間である。
本工程は、化合物(18)とアンモニア水を反応させて化合物(19)を製造する工程である。化合物(19)は、例えば溶媒中、縮合剤の存在下において、化合物(18)をアンモニア水と反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、N,N−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒等を挙げることができる。用いられる縮合剤としては、例えば、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDCI)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート メタナミニウム(HATU)等が挙げられる。また、必要に応じて、N,N−ジメチルアミノピリジン、ピリジン、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)等を反応促進剤として用いることもできる。反応温度は、通常0℃〜溶媒還流温度で実施でき、0℃〜30℃で行うのが好ましい。
本工程は、化合物(19)から化合物(20)を製造する工程である。化合物(20)は、例えば、化合物(19)にt-ブタノール中、ピリジンおよび(ビス(トリフルオロアセトキシ)ヨード)ベンゼンを反応させることによって製造することができる。反応温度は、通常0℃〜100℃で実施でき、70℃〜90℃で行うのが好ましい。反応時間は通常30分〜3日間である。
本工程は、化合物(20)のメトキシフェニル基を除去して化合物(21)を製造する工程である。化合物(21)は、例えば溶媒中、化合物(20)に硝酸セリウム(IV)アンモニウムを反応させることにより製造することができる。溶媒としては、アセトニトリル等を挙げることができる。反応温度は、通常−78℃〜溶媒還流温度で実施でき、−10℃〜10℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。
本工程は、化合物(21)のtert−ブトキシカルボニル(Boc)基を脱保護して化合物(1d)を製造する工程である。化合物(1d)は、例えば溶媒中、化合物(21)にトリフルオロ酢酸(TFA)や塩化水素等の酸と反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、ジオキサン、酢酸エチル、メタノール、水、それらの混合溶媒等を挙げることができる。反応温度は、通常0℃〜溶媒還流温度で実施でき、0℃〜60℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度等により異なるが、通常30分〜3日間である。
化合物(3)のうち、Aが以下の式(3a,3b)により表される化合物(以下、化合物(3a,3b)ともいう)は、例えば、化合物(22)からスキーム6に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
本工程は、化合物(22)をトリフルオロメタンスルホニル化することにより、化合物(23)を製造する工程である。化合物(23)は、例えば、溶媒中、化合物(22)とトリフルオロメタンスルホニル化剤を塩基の存在下で反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、ピリジン、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、1,4−ジオキサン、アセトニトリル、ジエチルエーテル、それらの混合溶媒等を挙げることができる。用いられるトリフルオロメタンスルホニル化剤としては、N-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)、トリフルオロメタンスルホン酸無水物等を挙げることができる。用いられる塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、リン酸カリウム、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、2,6−ルチジン等を挙げることができる。反応温度は、通常−78℃〜溶媒還流温度で実施でき、−20℃〜30℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常30分〜3日間である。また、本工程で用いられる化合物(22)は、市販品を用いることができるほか、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することもできる。
本工程は、化合物(23)と化合物(24)を反応させて化合物(25)を製造する工程である。化合物(25)は、例えば、化合物(23)と化合物(24)を溶媒中、パラジウム試薬を触媒として、塩基存在下において反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、エタノール、プロパノール、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、水それらの混合溶媒等を挙げることができる。用いられるパラジウム触媒としては、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム等が挙げられる。用いられる塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6−ジメチルピリジン、2,4,6−トリメチルピリジン等が挙げられる。反応温度は、通常0℃〜溶媒還流温度で実施でき、50℃〜溶媒還流温度で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。また、本工程で用いられる化合物(24)は、市販品を用いることができるほか、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することもできる。
本工程は、化合物(25)から化合物(26)を製造する工程である。化合物(26)は、スキーム5の工程5−2に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
本工程は、化合物(26)から化合物(3a)を製造する工程である。化合物(3a)は、例えば、溶媒中、10%パラジウムカーボン(10%Pd−C)等の触媒の存在下において、化合物(26)に水素添加させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、それらの混合溶媒等を挙げることができる。反応温度は、通常0℃〜溶媒還流温度で実施でき、10℃〜40℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常30分〜3日間である。
本工程は、化合物(25)から化合物(27)を製造する工程である。化合物(27)は、スキーム6の工程6−4に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
本工程は、化合物(27)を異性化することで化合物(28)を製造する工程である。化合物(28)は、例えば、溶媒中、化合物(27)を塩基の存在下で反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、メタノール等を挙げることができる。用いられる塩基としては、例えば、ナトリウムメトキシド等を挙げることができる。反応温度は、通常0℃〜溶媒還流温度で実施でき、0℃〜40℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常30分〜3日間である。
本工程は、化合物(28)から化合物(3b)を製造する工程である。化合物(3b)は、スキーム5の工程5−2に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物(3)のうち、Aが以下の式(3c)により表される化合物(以下、化合物(3c)ともいう)は、例えば、化合物(29)からスキーム7に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
本工程は、化合物(29)から化合物(30)を製造する工程である。化合物(30)は、スキーム6の工程6−1に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
本工程は、化合物(30)と化合物(24)を反応させて化合物(31)を製造する工程である。化合物(31)は、スキーム6の工程6−2に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
本工程は、化合物(31)から化合物(32)を製造する工程である。化合物(32)は、スキーム6の工程6−5に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
本工程は、化合物(32)を酸化させて化合物(33)を製造する工程である。化合物(33)は、例えば、化合物(32)を溶媒中、酸化剤と反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、アセトニトリル、水、それらの混合溶媒等を挙げることができる。用いられる酸化剤としては、例えば、メタクロロ過安息香酸、過酸化水素等を挙げることができる。反応温度は、通常−78℃〜溶媒還流温度で実施でき、−78℃〜30℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度等により異なるが、通常30分〜3日間である。
本工程は、化合物(33)のエステル部位を加水分解することにより、化合物(3c)を製造する工程である。化合物(3c)は、スキーム5の工程5−2に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物(3)のうち、Aが以下の式(3d)により表される化合物(以下、化合物(3d)ともいう)は、例えば、化合物(34)からスキーム8に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
本工程は、化合物(34)と化合物(35)を反応させて化合物(36)を製造する工程である。化合物(36)は、例えば、化合物(34)を溶媒中、塩基の存在下で化合物(35)と反応させることによって製造することができる。用いられる溶媒としては、メタノール、ベンゼン、トルエン、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド、それらの混合溶媒等を挙げることができる。用いられる塩基としては、ナトリウムメトキシド等を挙げることができる。反応温度は、通常0℃〜溶媒還流温度で実施でき、70℃〜90℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。
本工程は、化合物(36)から化合物(37)を製造する工程である。化合物(37)は、例えば、化合物(36)に溶媒中、ニッケル(II)クロライド6水和物(NiCl2・6H2O)存在下で水素化ホウ素ナトリウム(NaBH4)を作用させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、メチルtert−ブチルエーテル等を挙げることができる。反応温度は、通常−30℃〜溶媒還流温度で実施でき、0℃〜80℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度等により異なるが、通常30分〜3日間である。
本工程は、化合物(37)のエステル部位を加水分解することにより、化合物(3d)を製造する工程である。化合物(3d)は、スキーム5の工程5−2に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物(1)は、例えば、化合物(38)からスキーム9に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
本工程は、化合物(38)のベンジルオキシカルボニル(Cbz)基を脱保護して化合物(1)を製造する工程である。化合物(1)は、例えば、溶媒中、10%パラジウムカーボン(10%Pd−C)等の触媒存在下において、化合物(38)に水素添加させることにより製造することができる。溶媒としては、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸、それらの混合溶媒等を挙げることができる。反応温度は、通常−78℃〜溶媒還流温度で実施でき、20℃〜40℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。
化合物(38)のうち、Aが以下の式(38a,38b,38c)により表される化合物(以下、化合物(38a,38b,38c)ともいう)は、例えば、化合物(39)からスキーム10に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
本工程は、化合物(39)から化合物(40)を製造する工程である。化合物(40)は、例えば、化合物(39)に溶媒中、トリエチルオキソニウムヘキサフルオルホスファート(Et3OPF6)を反応させることによって製造することができる。溶媒としては、ジクロロメタン等を挙げることができる。反応温度は、通常−78℃〜溶媒還流温度で実施でき、20℃〜40℃で行うのが好ましい。反応時間は通常30分〜3日間である。
本工程は、化合物(40)から化合物(41)を製造する工程である。化合物(41)は、例えば、化合物(40)に溶媒中、塩化アンモニウム存在下あるいは非存在下でヒドラジン一水和物を反応させることによって製造することができる。溶媒としては、エタノール等を挙げることができる。反応温度は、通常0℃〜溶媒還流温度で実施でき、20℃〜40℃で行うのが好ましい。反応時間は通常30分〜3日間である。
本工程は、化合物(41)と化合物(42)を反応させて化合物(43)を製造する工程である。化合物(43)は、例えば溶媒中、化合物(41)に化合物(42)を反応させることによって製造することができる。化合物(42)は市販品を用いることができるほか、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することもできる。溶媒としては、エタノール等を挙げることができる。反応温度は、通常20℃〜溶媒還流温度で実施でき、60℃〜90℃で行うのが好ましい。反応時間は通常30分〜3日間である。
本工程は、化合物(43)から化合物(38a)を製造する工程である。化合物(38a)は、例えば、化合物(43)に溶媒中、酸を反応させることによって製造することができる。溶媒としては、トルエン等を挙げることができる。用いられる酸としては、例えば塩化水素、p−トルエンスルホン酸等が挙げられる。反応温度は、通常0℃〜溶媒還流温度で実施でき、80℃〜110℃で行うのが好ましい。反応時間は通常30分〜3日間である。
本工程は、化合物(40)と化合物(44)を反応させて化合物(45)を製造する工程である。化合物(45)は、例えば、化合物(40)に溶媒中、酸または塩基存在下あるいは非存在下で化合物(44)を反応させることによって製造することができる。化合物(44)は、市販品を用いることができるほか、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することもできる。用いられる溶媒としては、例えば、メタノールや、エタノール、トルエン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジオキサンやそれらの混合溶媒等を挙げることができる。用いられる酸としては、例えば塩化水素、塩化アンモニウム等が挙げられる。また、塩基としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、N−メチルモルホリン等が挙げられる。反応温度は、通常0℃〜溶媒還流温度で実施でき、20℃〜40℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常10分〜3日間である。
本工程は、化合物(45)から化合物(38b)を製造する工程である。化合物(38b)は、例えば、化合物(45)に溶媒中、酸を反応させることによって製造することができる。溶媒としては、水等を挙げることができる。用いられる酸としては、例えば塩化水素等が挙げられる。反応温度は、通常0℃〜溶媒還流温度で実施でき、70℃〜90℃で行うのが好ましい。反応時間は通常30分〜3日間である。
本工程は、化合物(40)から化合物(38c)を製造する工程である。化合物(38c)は、例えば、化合物(40)に溶媒中、酢酸存在下でアジ化ナトリウムを反応させることによって製造することができる。溶媒としては、酢酸等を挙げることができる。反応温度は、通常0℃〜溶媒還流温度で実施でき、50℃〜70℃で行うのが好ましい。反応時間は通常30分〜3日間である。
化合物(38)のうち、Aが以下の式(38d,38e)により表される化合物(以下、化合物(38d,38e)ともいう)は、例えば、化合物(40)からスキーム11に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
本工程は、化合物(40)と化合物(46)を反応させて化合物(38d)を製造する工程である。化合物(38d)は、例えば、化合物(40)に溶媒中、塩化アンモニウム存在下あるいは非存在下で化合物(46)を反応させた後、炭酸カリウム存在下で反応させることによって製造することができる。化合物(46)は、市販品を用いることができるほか、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することもできる。溶媒としては、エタノール等を挙げることができる。反応温度は、通常20℃〜溶媒還流温度で実施でき、10℃〜40℃で行うのが好ましい。反応時間は通常30分〜3日間である。
本工程は、化合物(40)と化合物(47)を反応させて化合物(48)を製造する工程である。化合物(47)は、市販品を用いることができるほか、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することもできる。化合物(48)は、スキーム10の工程10−5に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
本工程は、化合物(48)から化合物(49)を製造する工程である。Xがヨウ素原子で表される化合物(49)は、例えば、化合物(48)に溶媒中、イミダゾール、トリフェニルホスフィン存在下でヨウ素を反応させることによって製造することができる。溶媒としては、テトラヒドロフラン等を挙げることができる。反応温度は、通常0℃〜溶媒還流温度で実施でき、10℃〜40℃で行うのが好ましい。反応時間は通常30分〜3日間である。
本工程は、化合物(49)から化合物(38e)を製造する工程である。化合物(38e)は、例えば、化合物(49)に溶媒中、塩基を反応させることによって製造することができる。溶媒としては、N、N−ジメチルホルムアミド等を挙げることができる。用いられる塩基としては、例えばtert-ブトキシカリウム等が挙げられる。反応温度は、通常0℃〜溶媒還流温度で実施でき、20℃〜40℃で行うのが好ましい。反応時間は通常30分〜3日間である。
化合物(I)のうち、Aが以下の式(Ia)により表される化合物(以下、化合物(Ia)ともいう)は、例えば、化合物(40)からスキーム12に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
本工程は、化合物(40)と化合物(50)を反応させて化合物(51)を製造する工程である。化合物(50)は、市販品を用いることができるほか、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することもできる。化合物(51)は、スキーム10の工程10−5に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
本工程は、化合物(51)のCbz基を脱保護して化合物(52)を製造する工程である。化合物(52)は、スキーム9に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
本工程は、化合物(52)と化合物(2)を反応させて化合物(53)を製造する工程である。化合物(53)は、スキーム1の工程1−1に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
本工程は、化合物(53)から化合物(Ia)を製造する工程である。化合物(Ia)は、例えば、化合物(53)に溶媒中、塩基を反応させることによって製造することができる。溶媒としては、N、N−ジメチルホルムアミド等を挙げることができる。用いられる塩基としては、例えば炭酸カリウムや炭酸セシウム等が挙げられる。反応温度は、通常0℃〜溶媒還流温度で実施でき、20℃〜40℃で行うのが好ましい。反応時間は通常30分〜3日間である。
化合物(I)のうち、Aが以下の式(Ib)により表される化合物(以下、化合物(Ib)ともいう)は、例えば、化合物(40)からスキーム13に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
本工程は、化合物(40)と化合物(54)を反応させて化合物(55)を製造する工程である。化合物(54)は、市販品を用いることができるほか、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することもできる。化合物(55)は、スキーム10の工程10−5に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
本工程は、化合物(55)のCbz基を脱保護して化合物(56)を製造する工程である。化合物(56)は、スキーム9に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
本工程は、化合物(56)と化合物(2)を反応させて化合物(57)を製造する工程である。化合物(57)は、スキーム1の工程1−1に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
本工程は、化合物(57)のtert−ブチルジメチルシリル(TBS)基を脱保護して化合物(58)を製造する工程である。化合物(58)は、例えば、化合物(57)に水−ジオキサンの混合溶媒中、トリフルオロ酢酸(TFA)や塩化水素等の酸と反応させることにより製造することができる。反応温度は、通常−20℃〜溶媒還流温度で実施でき、0℃〜30℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度等により異なるが、通常30分〜3日間である。
本工程は、化合物(58)と化合物(59)を反応させて化合物(Ib)を製造する工程である。化合物(Ib)は、例えば、化合物(58)に溶媒中、塩基存在下で化合物(59)を反応させることによって製造することができる。化合物(59)は、市販品を用いることができるほか、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することもできる。用いられる溶媒としては、N、N−ジメチルホルムアミド等を挙げることができる。塩基としては、例えば炭酸カリウムや炭酸セシウム等が挙げられる。反応温度は、通常0℃〜溶媒還流温度で実施でき、20℃〜40℃で行うのが好ましい。反応時間は通常30分〜3日間である。
化合物(Ib)は、例えば、化合物(40)からスキーム14に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することもできる。
本工程は、化合物(40)と化合物(60)を反応させて化合物(61)を製造する工程である。化合物(60)は、市販品を用いることができるほか、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することもできる。化合物(61)は、スキーム10の工程10−5に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
本工程は、化合物(61)のCbz基を脱保護して化合物(62)を製造する工程である。化合物(62)は、スキーム9に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
本工程は、化合物(62)と化合物(2)を反応させ、同時に分子内で環化することで化合物(Ib)を製造する工程である。化合物(Ib)は、スキーム1の工程1−1に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物(39)は、例えば、化合物(63)からスキーム15に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することもできる。
本工程は、化合物(63)から化合物(39)を製造する工程である。化合物(39)は、例えば、化合物(63)を溶媒中、塩基存在下あるいは非存在下でジフェニルリン酸アジド(DPPA)等を作用させた後、ベンジルアルコールを反応させることによって製造することができる。溶媒としては、ベンゼンや、トルエン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジオキサンやそれらの混合溶媒等を挙げることができる。塩基としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、N−メチルモルホリン等が挙げられる。反応温度は、通常10℃〜溶媒還流温度で実施でき、20℃〜120℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。
化合物(63)のうち、R2がHである化合物(63a)は、例えば、化合物(64)からスキーム16に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
本工程は、化合物(64)と化合物(65)を反応させて化合物(66)を製造する工程である。化合物(64)および化合物(65)は、市販品を用いることができるほか、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することもできる。化合物(66)は、例えば、化合物(64)を2−ヒドロキシエチルアンモニウムホルメート(2−HEAF)中、化合物(65)と反応させることによって製造することができる。反応温度は、通常−78℃〜溶媒還流温度で実施でき、20℃〜40℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。
本工程は、化合物(66)とマロン酸エステル(35)を反応させて化合物(67)を製造する工程である。化合物(67)は、例えば、化合物(66)を溶媒中、触媒存在下で化合物(35)と反応させることによって製造することができる。溶媒としては、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、メチルt−ブチルエーテル、アセトニトリル、メタノール、エタノール、酢酸エチル等を挙げることができる。触媒としては非特許文献記載の方法に準じて調整できるニッケル(II)ビス[(S、S)−N、N’−ジベンジルシクロヘキサン−1、2−ジアミン]ブロミド、ニッケル(II)ビス[(R、R)−N、N’−ジベンジルシクロヘキサン−1、2−ジアミン]ブロミド、(±)−ニッケル(II)ビス[N、N’−ジベンジルシクロヘキサン−1、2−ジアミン]ブロミド、1−(3、5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−3−((1S、2S)−2−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)チオウレア、1−(3、5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−3−((1R、2R)−2−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)チオウレア等を挙げることができる。触媒の使用量は、化合物(66)1モルに対して、通常0.001〜0.2モルである。反応温度は、通常−78℃〜溶媒還流温度で実施でき、20℃〜40℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜7日間である。
本工程は、化合物(67)から化合物(68)を製造する工程である。化合物(68)は、例えば、化合物(67)を溶媒中、ニッケル(II)クロライド6水和物(NiCl2・6H2O)存在下で水素化ホウ素ナトリウム(NaBH4)を作用させることによって製造することができる。溶媒としては、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、メチルt−ブチルエーテル等を挙げることができる。反応温度は、通常−78℃〜溶媒還流温度で実施でき、0℃〜80℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。
本工程は、化合物(68)のエステル部位を加水分解することにより、化合物(63a)を製造する工程である。化合物(63a)は、スキーム5の工程5−2に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物(63)のうち、R1およびR2がHではない化合物(以下、化合物(63b)ともいう)は、例えば、化合物(64)からスキーム17に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
本工程は、化合物(64)と化合物(35)を反応させて化合物(69)を製造する工程である。化合物(69)は、例えば、化合物(64)を溶媒中、塩基存在下で化合物(35)と反応させることによって製造することができる。溶媒としては、ベンゼン、トルエン、ジメチルスルホキシド、N、N−ジメチルホルムアミドやそれらの混合溶媒等を挙げることができる。塩基としては、トリエチルアミン、N−メチルモルホリン、ピペリジン、ピリジン、およびそれらの酢酸塩等が挙げられる。反応温度は、通常−78℃〜溶媒還流温度で実施でき、70℃〜110℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。
本工程は、化合物(69)と化合物(70)を反応させて化合物(71)を製造する工程である。化合物(71)は、例えば、化合物(69)を溶媒中、塩基存在下で化合物(70)と反応させることによって製造することができる。溶媒としては、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、N、N−ジメチルホルムアミドやそれらの混合溶媒等を挙げることができる。用いられる塩基としては、アルミナ処理フッ化カリウム(KF−Al2O3)等を挙げることができる。反応温度は、通常−78℃〜溶媒還流温度で実施でき、20℃〜40℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。
本工程は、化合物(71)から化合物(72)を製造する工程である。本工程は、前記工程16−3に準じて行うことができる。
本工程は、化合物(72)のエステル部位を加水分解することにより、化合物(63b)を製造する工程である。化合物(63b)は、スキーム5の工程5−2に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
上述したように、FPRL1の内因性アゴニストとして報告されているLXA4やペプチドは、炎症の収束に寄与することが知られている。
本実施形態の化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬は、用法に応じ種々の剤形とすることができる。このような剤形としては、例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤、注射剤、液剤、軟膏剤、坐剤、貼付剤、舌下剤等を挙げることができ、経口または非経口的に投与される。
アルゴン雰囲気下、ジエチルエーテル(43mL)を氷冷した後に、水素化ナトリウム(746mg)を加え、次に2,2−ジメチル−4−オキソテトラヒドロフラン−3−カルボン酸メチル(2.36g)を加えて30分間攪拌した。続いて、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(2.83mL)を加えて反応液とした。反応液を氷冷下で4時間攪拌した。反応液を水に注いでジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=20:1〜 1:1)で精製することで、無色油状物として表題化合物を得た(3.43g)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.52 (6H, s), 3.84 (3H, s), 4.69 (2H, s).
2,2−ジメチル−4−オキソテトラヒドロフラン−3−カルボン酸メチルの代わりに、4−オキソテトラヒドロチオフェン−3−カルボン酸メチルを用いて参考例1−1と同様の方法に従うことで、表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.83 (3H, s), 3.94-3.99 (4H, m).
アルゴン雰囲気下、2,2−ジメチル−4−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−2,5−ジヒドロフラン−3−カルボン酸メチル(3.41g)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(62mL)に、(4−メトキシフェニル)ボロン酸(1.70g)、トリエチルアミン(4.68mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(386mg)を加えて反応液とした。反応液を100℃で3時間撹拌した。反応液に1 mol/L塩酸を加えて酸性(pH1)とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル = 20:1 〜 1:2)で精製することで、無色油状物として表題化合物を得た(2.55g)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.53 (6H, s), 3.69 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.91 (2H, s), 6.89 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.28 (2H, d, J = 9.1 Hz).
これらの構造およびスペクトルデータを表1に示した。
4−(4−メトキシフェニル)−2,2−ジメチル−2,5−ジヒドロフラン−3−カルボン酸メチル(1.00g)のメタノール溶液(7.6mL)に、2 mol/L水酸化カリウム水溶液(3.81mL)を加えて反応液とした。反応液を50℃で4時間攪拌した。反応液に1 mol/L塩酸を加えて酸性(pH1)とし、析出した固体をろ取し、水で洗浄した。得られた固体を乾燥することで、白色固体として表題化合物を得た(762mg)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.40 (6H, s), 3.76 (3H, s), 4.83 (2H, s), 6.92 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.34 (2H, d, J = 9.1 Hz), 12.64 (1H, s).
これらの構造およびスペクトルデータを表2に示した。
4−(4−メトキシフェニル)−2,2−ジメチル−2,5−ジヒドロフラン−3−カルボン酸(750mg)のエタノール溶液(10mL)に10%パラジウムカーボン(75mg)を加え、水素雰囲気下で3時間撹拌した。反応混合液をセライトろ過し、溶媒を留去した。粗生成物をジイソプロピルエーテルで洗浄することで、白色固体として表題化合物を得た( 618mg)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.26 (3H, s), 1.31 (3H, s), 3.06 (1H, d, J = 7.3 Hz), 3.70 (3H, s), 3.87-3.96 (1H, m), 4.11 (1H, t, J = 7.3 Hz), 4.28 (1H, dd, J = 10.9, 7.3 Hz), 6.83 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.5 Hz), 12.01 (1H, s).
これらの構造およびスペクトルデータを表3に示した。
4−(4−メトキシフェニル)−2,2−ジメチル−2,5−ジヒドロフラン−3−カルボン酸の代わりに、4−(4−メトキシフェニル)−2,5−ジヒドロフラン−3−カルボン酸メチルを用いて参考例4−1と同様の方法に従うことで、表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.34 (3H, s), 3.44-3.50 (1H, m), 3.66-3.71 (1H, m), 3.78 (3H, s), 4.07-4.17 (3H, m), 4.29 (1H, dd, J = 9.1, 7.3 Hz), 6.82 (2H, dt, J = 8.5, 1.8 Hz), 7.15 (2H, dt, J = 8.5, 1.8 Hz).
アルゴン雰囲気下、(±)−シス−4−(4−メトキシフェニル)テトラヒドロフラン−3−カルボン酸メチル(200mg)のメタノール溶液(4.2mL)に、ナトリウムメトキシド(20.0mg)を加え、反応液とした。反応液を室温で18時間半撹拌した。反応液に、2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(0.847mL)を加えて室温で5時間攪拌した。反応液に1 mol/L塩酸を加えて酸性(pH1)とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮することで、無色油状物として表題化合物を得た(182mg)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.04-3.13 (1H, m), 3.45-3.58 (2H, m), 3.71 (3H, s), 3.89 (1H, dd, J = 8.2, 7.0 Hz), 4.06-4.14 (2H, m), 6.87 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.5 Hz), 12.47 (1H, s).
4−(4−メトキシフェニル)−2,2−ジメチル−2,5−ジヒドロフラン−3−カルボン酸の代わりに、4−(4−メトキシフェニル)−2,5−ジヒドロチオフェン−3−カルボン酸メチルを用いて参考例4−1と同様の方法に従うことで、粗精製物の(±)−シス−4−(4−メトキシフェニル)テトラヒドロチオフェン−3−カルボン酸メチルと(±)−トランス−4−(4−メトキシフェニル)テトラヒドロチオフェン−3−カルボン酸メチルの混合物(23mg)を得た。このジクロロメタン溶液(0.9mL)に、メタクロロ過安息香酸(mCPBA)(49.4mg)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、水、および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル : ヘキサン =1:20 〜1:1)で精製することで、(±)−シス−4−(4−メトキシフェニル)テトラヒドロチオフェン−3−カルボン酸メチル−1,1−ジオキシドと(±)−トランス−4−(4−メトキシフェニル)テトラヒドロチオフェン−3−カルボン酸−1,1−ジオキシドの混合物を得た。
4−(4−メトキシフェニル)−2,2−ジメチル−2,5−ジヒドロフラン−3−カルボン酸メチルの代わりに、得られた(±)−シス−4−(4−メトキシフェニル)テトラヒドロチオフェン−3−カルボン酸メチル−1,1−ジオキシドと(±)−トランス−4−(4−メトキシフェニル)テトラヒドロチオフェン−3−カルボン酸−1,1−ジオキシドの混合物を用いて参考例3−1と同様の方法に従うことで、単一のラセミ体として表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.21-3.29 (2H, m), 3.32-3.40 (1H, m), 3.52-3.70 (3H, m), 3.72 (3H, s), 6.88 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.5 Hz), 12.77 (1H, s).
アルゴン雰囲気下マロン酸ジメチル(4.57mL)のメタノール溶液(20mL)にナトリウムメトキシド (378mg)を加え室温にて10分間攪拌した後、3−(4−メトキシフェニル)アクリロニトリル(2.9mL)を加えて反応液とした。反応液を室温で2時間攪拌した後、18時間加熱還流した。反応液を放冷後、10%塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製することで、白色固体として表題化合物を得た(2.96g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 2.84 (1H, dd, J = 16.3, 4.8 Hz), 2.90 (1H, dd, J = 16.3, 7.9 Hz), 3.54 (3H, s), 3.62-3.78 (1H, m), 3.80 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.86 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.88 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.21 (2H, d, J = 9.1 Hz).
アルゴン雰囲気下、(±)−2−[2−シアノ−1−(4−メトキシフェニル)エチル]マロン酸ジメチル(291mg)のメタノール溶液(10mL)に、ニッケル(II)クロライド6水和物(238mg)を加え、反応液とした。反応液に氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム(227mg)を数回に分けて加え、その後室温まで昇温し1時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液、および酢酸エチルを加え、室温で1時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、水、および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:2)で精製することで、白色固体として表題化合物を得た(191mg)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.79 (1H, d, J = 13.3 Hz), 1.90-2.02 (1H, m), 3,12-3.23 (2H, m), 3.24-3.30 (1H, m), 3.43 (3H, s), 3.51 (1H, d, J = 11.5 Hz), 3.71 (3H, s), 6.84 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.87 (1H, d, J = 2.4 Hz).
(±)−トランス−4−(4−メトキシフェニル)−2−オキソピペリジン−3−カルボン酸メチル(345mg)のメタノール溶液(2.6mL)に、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(2.62mL)を加え、反応液とした。反応液を50℃で1時間攪拌した。反応液に1 mol/L塩酸を加えて酸性(pH1)とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮することで、白色固体として表題化合物を得た(200mg)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.78 (1H, d, J = 13.3 Hz), 1.90-2.02 (1H, m), 3,08-3.46 (4H, m), 3.71 (3H, s), 6.85 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.78 (1H, s), 12.17 (1H, s).
アルゴン雰囲気下、1mol/Lの4−クロロフェニルマグネシウムブロミド-ジエチルエーテル(50mL)溶液に、氷冷下にてヨウ化銅(I)(476mg)を加えて反応液とした。反応液を5分間攪拌した後、3,4−エポキシテトラヒドロフラン(4.30g)のテトラヒドロフラン(50mL)溶液を加えて、氷冷下にて10分間、室温にて一晩攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=6:1〜酢酸エチル)で精製することで、無色油状物として表題化合物を得た(4.19g)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.98 (1H, d, J = 4.9 Hz), 3.26-3.32 (1H, m), 3.80 (1H, dd, J = 9.8, 3.7 Hz), 3.90 (1H, dd, J = 9.2, 5.5 Hz), 4.10 (1H, dd, J = 9.8, 5.5 Hz), 4.33 (1H, dd, J = 9.2, 7.3 Hz), 4.35-4.40 (1H, m), 7.20 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.6 Hz).
これらの構造およびスペクトルデータを表4に示した。
アルゴン雰囲気下、(±)−トランス−4−(4−クロロフェニル)テトラヒドロフラン−3−オール(4.00g)のテトラヒドロフラン溶液(66mL)に、氷冷下にてフタルイミド(3.56g)およびトリフェニルホスフィン(6.34g)を加えて反応液とした。反応液を5分間攪拌した後、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(4.67mL)を加えて、氷冷下にて10分間、室温にて一晩攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製することで、白色固体として表題化合物を得た(4.33g)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.76 (1H, td, J = 9.8, 7.3 Hz), 4.29-4.37 (2H, m), 4.51-4.61 (2H, m), 5.22 (1H, td, J = 8.6, 5.5 Hz), 7.05-7.12 (4H, m), 7.63-7.67 (2H, m), 7.67-7.70 (2H, m).
これらの構造およびスペクトルデータを表5に示した。
アルゴン雰囲気下、(±)−シス−2−(4−{4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ]フェニル}テトラヒドロフラン−3−イル)イソインドリン−1,3−ジオン(3.22g)のメタノール溶液(33mL)に、氷冷下にてp−トルエンスルホン酸(1.56g)を加え、反応液とした。反応液を室温にて1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製することで、白色固体として表題化合物を得た(2.38g)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.60-3.70 (1H, m), 4.13 (1H, t, J = 7.6 Hz), 4.20 (1H, dd, J = 9.5, 8.3 Hz), 4.28-4.36 (2H, m), 5.05 (1H, td, J = 8.7, 4.7 Hz), 6.46 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.68-7.76 (4H, m), 9.10 (1H, s).
アルゴン雰囲気下、(±)−シス−2−[4−(4−ヒドロキシフェニル)テトラヒドロフラン−3−イル]イソインドリン−1,3−ジオン(1.58g)の塩化メチレン(7.7mL)溶液に、氷冷下にてピリジン(4.12mL)、およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物(1.29mL)の塩化メチレン溶液(2.6mL)を加え、反応液とした。反応液を氷冷下にて2時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製することで、白色固体として表題化合物を得た(2.2g)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.76-3.87 (1H, m), 4.28-4.36 (2H, m), 4.56-4.63 (2H, m), 5.25 (1H, td, J = 9.2, 5.5 Hz), 7.01 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.60-7.68 (4H, m).
アルゴン雰囲気下、(±)−シス−2−{[4−(4−トリフルオロメタンスルホニルオキシ)フェニル]テトラヒドロフラン−3−イル}イソインドリン−1,3−ジオン(1.20g)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(10mL)に、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(316mg)およびシアン化亜鉛(1.27g)を加え、反応液とした。反応液を100℃にて3時間攪拌した。反応液をセライトろ過した後、ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製することで、白色固体として表題化合物を得た(510mg)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.83 (1H, dd, J = 16.5, 9.2 Hz), 4.30-4.37 (2H, m), 4.55 (1H, dd, J = 9.2, 5.5 Hz), 4.63 (1H, t, J = 9.2 Hz), 5.28 (1H, td, J = 8.9, 5.7 Hz), 7.26 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.42 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.64-7.70 (4H, m).
アルゴン雰囲気下、(±)−シス−2−[4−(4−クロロフェニル)テトラヒドロフラン−3−イル]イソインドリン−1,3−ジオン(1.00g)のエタノール溶液(15mL)に、ヒドラジン一水和物(1.48mL)を加え、反応液とした。反応液を3時間加熱還流した。反応液に氷冷下で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮することで、無色油状物として表題化合物を得た(608mg)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.42 (1H, q, J = 6.7 Hz), 3.62 (1H, dd, J = 9.1, 4.2 Hz), 3.78 (1H, td, J = 6.1, 4.8 Hz), 4.08-4.22 (3H, m), 7.20 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.5 Hz).
これらの構造およびスペクトルデータを表6に示した。
アルゴン雰囲気下、4−(4−メトキシフェニル)オキサゾリジン−2−オン(300mg)のジオキサン 溶液(8mL)に水素化ナトリウム(65mg)を加え、反応液とした。反応液を60℃にて1時間攪拌した。反応液にO−(4−ニトロベンゾイル)ヒドロキシルアミン(311mg)を加え室温にて2時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:4)で精製することで、白色固体として表題化合物を得た(194mg)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.74 (3H, s), 3.95 (1H, dd, J = 8.5, 6.7 Hz), 4.61 (1H, t, J = 8.5 Hz), 4.86 (1H, dd, 8.5, 6.7 Hz), 6.94 (2H, d, J = 9.1), 7.25 (2H, d, J = 9.2), 8.09 (2H, s).
エタノール(7mL)にナトリウム(172mg)を加えて15分間撹拌したのち、2−[(4−メトキシフェニル)アミノ]マロン酸ジエチル(2.0g)の エタノール溶液 (35mL)を室温で加えて反応液とした。反応液を15分間撹拌した後、エチル4−メトキシ桂皮酸(2.20g)を加えて16時間還流した。反応液に氷冷下で酢酸(1.0mL)を加え、減圧濃縮した後、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮した後、得られた残渣にジメチルスルホキシド(7.0mL)、水(0.26mL)、塩化ナトリウム(420mg)を順次加え、2時間還流した。反応液を放冷後、氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製することで、白色固体として表題化合物を得た(633mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.20 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 17.0, 4.2 Hz), 3.15 (1H, dd, J = 17.0, 9.1 Hz),3.54-3.60 (1H, m), 3.79 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.14-4.24 (2H, m), 4.54 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.86-6.92 (4H, m), 7.22 (2H, d, J = 11.5 Hz), 7.32 (2H, d, J = 9.1 Hz).
(±)−トランス−1,3−ビス(4−メトキシフェニル)−5−オキソピロリジン−2−カルボン酸エチル(570mg)の メタノール溶液 (7.7mL)に、室温で2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液 (1.5mL)mL) を加え、反応液とした。反応液を室温で4日間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、水、および2 mol/L塩酸を加えて酸性(pH1)とした。析出した固体をろ取し、水で洗浄したのち乾燥させることで、白色固体として表題化合物を得た(516mg)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:2.53 (1H, dd, J = 17.0, 6.7 Hz), 2.95 (1H, dd, J = 17.0, 9.1 Hz), 3.54-3.62 (1H, m), 3.73 (3H, s), 3.73 (3H, s), 4.64 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.88-6.94 (4H, m), 7.28 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.36 (2H, d, J = 9.1 Hz), 13.11(1H, br s).
(±)−トランス−1,3−ビス(4−メトキシフェニル)−5−オキソピロリジン−2−カルボン酸(155mg)の無水N,N−ジメチルホルムアミド溶液 (7.4mL)に、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(245mg)、および1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(308mg)を加え、反応液とした。反応液を室温で1時間撹拌した後、アンモニア水溶液(1.1mL)を加え、室温で2日間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=20:1)で精製することで、白色固体として表題化合物を得た(408mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.71 (1H, dd, J = 17.0, 5.5 Hz), 3.15 (1H, dd, J = 17.0, 9.1 Hz), 3.60-3.70 (1H, m), 3.79 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.45 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.42 (1H, br s), 5.64 (1H, br s), 6.87-6.93 (4H, m), 7.23 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.39 (2H, d, J = 9.1 Hz).
(±)−トランス−1,3−ビス(4−メトキシフェニル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキサミド (155mg)の tert−ブタノール溶液 (1.2mL)に室温でピリジン(1.2mL) を加えた後、室温で [ビス(トリフルオロアセトキシ)ヨード]ベンゼン (293mg)を加え、反応液とした。反応液を90℃で 4時間撹拌した。反応液を放冷後、氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1〜1:1)で精製することで、白色固体として表題化合物を得た(94mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.30 (9H, s), 2.70 (1H, dd, J = 17.1, 7.9 Hz), 3.07 (1H, dd, J = 17.1, 8.6 Hz), 3.30-3.39 (1H, m), 3.79 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.80-4.94 (1H, m), 5.60-5.73 (1H, m), 6.90 (4H, d, J = 7.9 Hz), 7.22-7.33 (4H, m).
(±)−トランス−(1,3−ビス(4−メトキシフェニル)−5−オキソピロリジン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル(71.0mg) の アセトニトリル溶液(3.5 mL)に氷冷下で硝酸セリウム(IV)アンモニウム (189mg)の水溶液(3.5mL)を加え、反応液とした。反応液を氷冷下で3時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=6:1〜3:1)で精製することで、白色固体として表題化合物を得た(29mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.43 (9H, s), 2.49 (1H, dd, J = 17.1, 7.9 Hz), 2.84 (1H, dd, J = 17.7, 9.2 Hz), 3.20 (1H, td, J = 7.9, 6.4 Hz), 3.80 (3H, s), 4.97-5.11 (1H, m), 5.19-5.29 (1H, m), 6.06-6.21 (1H, m), 6.89 (2H, d, J = 8. 6 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8. 6 Hz).
アルゴン雰囲気下、2,6−ジフルオロ−4−メトキシベンズアルデヒド(14.7g)の酢酸溶液(85mL)に、酢酸アンモニウム(11.2g)および、ニトロメタン(22.9mL)を加え、反応液とした。反応液を100℃で6時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、水を加えて析出した固体をろ取し、水で洗浄した。得られた固体を乾燥することで、黄色固体として表題化合物を得た(17.5g)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.87 (3H, s), 6.54-6.59 (2H, m), 7.77 (1H, d, J = 13.4 Hz), 8.11 (1H, d, J = 13.4 Hz).
2,6−ジフルオロ−4−メトキシベンズアルデヒドの代わりに、6−フルオロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−カルバルデヒドを用いて参考例23−1と同様の方法に従うことで、表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.23 (2H, t, J = 8.9 Hz), 4.72 (2H, t, J = 8.9 Hz), 6.60 (1H, d, J = 11.6 Hz) 7.30 (1H, d, J = 6.7 Hz), 7.62 (1H, d, J = 13.4 Hz), 8.03 (1H, d, J = 13.4 Hz).
アルゴン雰囲気下、(E)−1−メトキシ−4−(2−ニトロビニル)ベンゼン(500mg)のトルエン溶液(2.8mL)に、マロン酸ジメチル(0.36mL)および、 ニッケル(II)ビス[(S、S)−N、N’−ジベンジルシクロヘキサン−1、2−ジアミン]ブロミド(68mg)を加え、反応液とした。反応液を室温で6時間攪拌した。溶媒を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル : ヘキサン = 4 : 1)で精製することで、無色液体として表題化合物を得た(865mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.57 (3H, s), 3.76 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.83 (1H, d, J = 9.1 Hz), 4.16-4.22 (1H, m), 4.83 (1H, dd, J = 12.7, 9.1 Hz), 4.89 (1H, dd, J = 12.7, 5.1 Hz), 6.84 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.14 (2H, d, J = 9.1 Hz).
[α]D 25 -20 (c 0.26, EtOH)
これらの構造およびスペクトルデータを表7に示した。
アルゴン雰囲気下、(R*)−2−[1−(4−メトキシフェニル)−2−ニトロエチル]マロン酸ジメチル(1.7g)のメタノール溶液(110mL)に、ニッケル(II)クロライド6水和物(1.3g)を加え、反応液とした。反応液に、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム(1.03g)を数回に分けて加え、その後室温まで昇温し2時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液、および酢酸エチルを加え、室温で1時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、水、および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮した後、粗生成物をエタノール−ジイソプロピルエーテルで洗浄することで、白色固体として表題化合物を得た( 840mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.40 (1H, t, J = 9.1 Hz), 3.53 (1H, d, J = 9.7 Hz), 3.76-3.81 (1H, m), 3.78 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.08 (1H, q, J = 8.9 Hz), 5.85 (1H, brs), 6.88 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.5 Hz).
[α]D 25 -96 (c 0.19, EtOH)
これらの構造およびスペクトルデータを表8に示した。
(−)−(3S*,4R*)−4−(4−メトキシフェニル)−2−オキソピロリジン−3−カルボン酸メチル(130mg)のメタノール溶液(2.6mL)に、2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(0.52mL)を加え、反応液とした。反応液を60℃で1時間攪拌した。反応液に1 mol/L塩酸を加えて酸性(pH1)とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮した後、粗生成物を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルで洗浄することで、白色固体として表題化合物を得た(112mg)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.16 (1H, t, J = 9.4 Hz), 3.42 (1H, d, J = 10.9 Hz), 3.55 (1H, t, J = 8.2 Hz), 3.72 (3H, s), 3.79 (1H, q, J = 9.5 Hz), 6.88 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.03 (1H, s), 12.54 (1H, brs).
[α]D 27 -68 (c 0.15, EtOH)
これらの構造およびスペクトルデータを表9に示した。
(−)−(3S*,4R*)−4−(4−メトキシフェニル)−2−オキソピロリジン−3−カルボン酸(6.04g)のトルエン溶液(128mL)に、トリエチルアミン(3.95mL)、およびジフェニルリン酸アジド(6.2mL)を加え、反応液とした。反応液を室温で4.5時間撹拌した。反応液について温度を80℃に昇温して30分間撹拌した後、ベンジルアルコール(13.3mL)を加え、120℃で5時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル〜酢酸エチル:メタノール=10:1)で精製することで、白色固体として表題化合物を得た(6.3g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.36 (1H, t, J = 9.1 Hz), 3.49-3.70 (2H, m), 3.80 (3H, s), 4.42 (1H, dd, J = 11.5, 8.5 Hz), 5.07 (2H, s), 5.16 (1H, brs), 5.98 (1H, brs), 6.89 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.22 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.20-7.40 (5H, m).
[α]D 27 -79 (c 0.17, EtOH)
これらの構造およびスペクトルデータを表10に示した。
(−)−[(3S*,4R*)−4−(2,6−ジフルオロ−4−メトキシフェニル)−2−オキソピロリジン−3−イル]カルバミン酸ベンジル(605mg)のジクロロメタン懸濁液(8mL)に、トリエチルオキソニウムヘキサフルオロホスフェート(595mg)を加え、反応液とした。反応液を室温で20時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて室温で30分間撹拌した後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下濃縮することで中間体である[(3S*,4R*)−5−エトキシ−3−(2,6−ジフルオロ−4−メトキシフェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ−4−イル]カルバミン酸ベンジルを黄色油状物として得た。[(3R*,4S*)−5−エトキシ−3−(2,6−ジフルオロ−4−メトキシフェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ−4−イル]カルバミン酸ベンジル(40mg)のエタノール溶液(0.7mL)に、塩化アンモニウム(0.5mg)、およびヒドラジン一水和物(23μL)を加え、反応液とした。反応液を室温で18時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣のエタノール溶液(0.8mL)にオルト酢酸エチル(28μL)を加えて3時間加熱還流した。溶媒を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル : ヘキサン =1:1)で精製することで、無色油状物として表題化合物を得た(27mg)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.30 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.06 (3H, s), 3.52-3.72 (3H, m), 3.77 (3H, s), 4.12 (2H, q, J = 7.3 Hz), 5.02 (2H, s), 5.09 (1H, dd, J = 10.4, 7.3 Hz), 5.24 (1H, s), 5.62 (1H, s), 6.40-6.49 (2H, m), 7.30 (5H, s).
[(6R*,7S*)−6−(2,6−ジフルオロ−4−メトキシフェニル)−3−エトキシ−3−メチル−3,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピロロ[2,1−c][1,2,4]トリアゾール−7−イル]カルバミン酸ベンジル(27mg)のトルエン溶液(1mL)に、p−トルエンスルホン酸(1mg)を加え、反応液とした。反応液を5時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=4:1)で精製することで、無色油状物として表題化合物を得た(10mg)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.45 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.98-4.09 (1H, m), 4.17-4.30 (1H, m), 4.40-4.50 (1H, m), 5.00-5.13 (2H, m), 5.39-5.48 (2H, m), 6.52 (2H, d, J = 10.4 Hz), 7.29-7.39 (5H, m).
(−)−[(3S*,4R*)−4−(4−メトキシフェニル)−2−オキソピロリジン−3−イル]カルバミン酸ベンジル(500mg)のジクロロメタン懸濁液(3.7mL)に、トリエチルオキソニウムヘキサフルオロホスフェート (446mg)を加え、反応液とした。反応液を室温で20時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて室温で30分間撹拌した後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下濃縮することで中間体である[(3R*,4S*)−5−エトキシ−3−(4−メトキシフェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ−4−イル]カルバミン酸ベンジルを黄色油状物として得た。[(3R*,4S*)−5−エトキシ−3−(4−メトキシフェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ−4−イル]カルバミン酸ベンジル(325mg)の酢酸溶液(1.2mL)にアジ化ナトリウム(177mg)を加え、反応液とした。反応液を60℃で5時間撹拌した。反応液に氷冷下で酢酸エチル、および炭酸カリウム水溶液を加えてアルカリ性(pH9)とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製することで、無色油状物として表題化合物を得た(160mg)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.75 (3H, s), 4.21-4.36 (2H, m), 4.89 (1H, dd, J = 9.7, 7.9 Hz), 5.00 (1H, d, J = 12.7 Hz), 5.05 (1H, d, J = 12.7 Hz), 5.34 (1H, m), 6.94 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.25-7.38 (5H, m), 7.42 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.14 (1H, d, J = 9.1 Hz).
これらの構造およびスペクトルデータを表11に示した。
参考例28−1の方法に従って得られた、[(3R*,4S*)−5−エトキシ−3−(2,6−ジフルオロ−4−メトキシフェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ−4−イル]カルバミン酸ベンジル(56mg)のエタノール溶液(0.7mL)に塩化アンモニウム(0.4mg)およびアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール(18μL)を加え、反応液とした。反応液を室温で18時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製することで、無色油状物として表題化合物を得た(51mg)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.40-3.62 (9H, m), 3.66-3.76 (1H, m), 3.79 (3H, s), 3.86-3.98 (1H, m), 4.54 (1H, t, J = 5.2 Hz), 4.98 (1H, d, J = 7.3 Hz), 5.04-5.16 (3H, m), 6.47 (2H, d, J = 9.8 Hz), 7.30-7.42 (5H, m).
{(3R*,4S*)−3−(2,6−ジフルオロ−4−メトキシフェニル)−5−[(2,2−ジメトキシエチル)アミノ]−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ−4−イル}カルバミン酸ベンジル(51mg)に、1 mol/L塩酸(1.1mL)を加え、反応液とした。反応液を6時間加熱還流した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮した後、残渣をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル=1:1) で精製することで、無色油状物として表題化合物を得た(13mg)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.79 (3H, s), 4.17-4.27 (1H, m), 4.27-4.35 (1H, m), 5.00-5.08 (2H, m), 5.30-5.42 (2H, m), 6.49 (2H, d, J = 9.8 Hz), 6.93 (1H, s), 7.15 (1H, s), 7.34 (5H, t, J = 14.4 Hz).
アルゴン雰囲気下、{(3S*,4R*,Z)−4−(2,6−ジフルオロ−4−メトキシフェニル)−2−[(2−ヒドロキシエトキシ)イミノ]ピロリジン−3−イル}カルバミン酸ベンジル(44mg)のテトラヒドロフラン溶液(1.0mL)に氷冷下にてイミダゾール(14mg)、トリフェニルホスフィン(53mg)およびヨウ素 (51mg)を加え、反応液とした。反応液を室温にて2時間攪拌した。反応溶液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル=2:1) で精製することで、無色油状物として表題化合物を得た(40mg)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.32-3.50 (2H, m), 3.58-3.71 (1H, m), 3.77 (3H, s), 3.97-4.05 (2H, m), 4.83-4.99 (3H, m), 6.67-6.86 (3H, m), 7.21-7.36 (5H, m), 7.70 (1H, d, J = 9.2 Hz).
アルゴン雰囲気下、{(3S*,4R*,Z)−4−(2,6−ジフルオロ−4−メトキシフェニル)−2−[(2−イオドエトキシ)イミノ]ピロリジン−3−イル}カルバミン酸ベンジル(40mg)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(1.5mL)に氷冷下にてtert−ブトキシカリウム(16.5mg)を加え、反応液とした。反応液を室温にて2時間攪拌した。反応溶液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル=1:1) で精製することで、無色油状物として表題化合物を得た(23mg)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.27-3.40 (4H, m), 3.49-3.72 (2H, m), 3.77 (3H, s), 3.82-3.90 (1H, m), 4.89-4.99 (3H, m), 6.76 (2H, d, J = 11.0 Hz), 7.22-7.35 (5H, m), 7.76 (1H, d, J = 9.2 Hz).
参考例28−1の方法に従って得られた、[(3R*,4S*)−5−エトキシ−3−(2,6−ジフルオロ−4−メトキシフェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ−4−イル]カルバミン酸ベンジル(59mg)のエタノール溶液(0.3mL)に塩化アンモニウム(1mg)および3−ブロモプロピルアミン塩化臭素酸塩(35mg)を加え、反応液とした。反応液を室温で2時間攪拌した後、炭酸カリウム(61mg)を加え、更に18時間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮した後、残渣をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル : メタノール =4:1) で精製することで、無色油状物として表題化合物を得た(27mg)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.60-1.73 (2H, m), 3.09-3.24 (4H, m), 3.32-3.44 (2H, m), 3.47-3.61 (1H, m), 3.76 (3H, s), 4.66 (1H, t, J = 9.8 Hz), 4.92 (2H, s), 6.74 (2H, d, J = 11.0 Hz), 7.22-7.35 (5H, m), 7.49 (1H, d, J = 9.2 Hz).
参考例30−1と同様の方法に従うことで得られた[(3R*,4S*)−5−エトキシ−3−(4−メトキシフェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ−4−イル]カルバミン酸ベンジルに、反応試薬としてアミノアセトアルデヒドジメチルアセタールの代わりに、O−(tert−ブチルジメチルシリル)ヒドロキシルアミンを用いて参考例31−1と同様の方法に従うことで、表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.05 (6H, s), 0.90 (9H, s), 3.18 (1H, t, J = 9.1 Hz), 3.22-3.40 (1H, m), 3.49 (1H, t, J = 8.2 Hz), 3.72 (3H, s), 4.55 (1H, t, J = 9.7 Hz), 4.91 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.03 (1H, d, J = 13.3 Hz), 6.49 (1H, s), 6.86 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.20-7.33 (7H, m), 7.58 (1H, d, J = 9.1 Hz).
[(6R*,7S*)−6−(2,6−ジフルオロ−4−メトキシフェニル)−3−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,2,4]トリアゾール−7−イル]カルバミン酸ベンジルの代わりに、((3S*,4R*,Z)−2−{[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]イミノ}−4−(4−メトキシフェニル)ピロリジン−3−イル)カルバミン酸ベンジルを用いて実施例7−1と同様の方法に従うことで、表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.04 (3H, s), 0.05 (3H, s), 0.89 (9H, s), 3.17 (1H, t, J = 8.8 Hz), 3.28-3.37 (1H, m), 3.53 (1H, t, J = 8.5 Hz), 3.71 (3H, s), 4.74 (1H, t, J = 9.1 Hz), 6.34 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.56 (1H, s), 6.86 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.00-7.04 (2H, m), 7.27 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.30-7.34 (2H, m), 8.45 (1H, s).
1−((3S*,4R*,Z)−2−{[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]イミノ}−4−(4−メトキシフェニル)ピロリジン−3−イル)−3−(4−フルオロフェニル)ウレア(290mg)の1,4−ジオキサン溶液(1.5mL)に水(1.35mL)、およびトリフルオロ酢酸(135μL)を加え、反応液とした。反応液を室温で30分間撹拌した。反応液に、氷冷下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮した後、残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄することで、白色固体として表題化合物を得た(212mg)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.19 (1H, t, J = 9.1 Hz), 3.30 (1H, q, J = 8.7 Hz), 3.55 (1H, t, J = 8.2 Hz), 3.76 (3H, s), 4.80 (1H, t, J = 9.4 Hz), 6.37 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.43 (1H, s), 6.92 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.04-7.10 (2H, m), 7.32 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.36-7.40 (2H, m), 8.49 (1H, s), 8.89 (1H, s).
MS (ESI+) m/z: 359 (MH+).
[(6R*,7S*)−6−(2,6−ジフルオロ−4−メトキシフェニル)−3−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,2,4]トリアゾール−7−イル]カルバミン酸ベンジルの代わりに、3−((Z)−{(3S*,4R*)−3−[(ベンジルオキシカルボニル)アミノ]−4−(2,6−ジフルオロ−4−メトキシフェニル)ピロリジン−2−イリデン}アミノ)プロピオン酸エチルを用いて実施例7−1と同様の方法に従うことで、表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.17 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.65 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.42-3.53 (2H, m), 3.57-3.66 (1H, m), 3.75 (3H, s), 3.86-3.93 (1H, m), 3.97-4.10 (3H, m), 5.18 (1H, t, J = 8.6 Hz), 6.70 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.77 (2H, d, J = 11.0 Hz), 7.04 (2H, t, J = 8.6 Hz), 7.33-7.37 (2H, m), 8.99 (1H, s).
アルゴン雰囲気下、(±)−シス−4−(4−メトキシフェニル)テトラヒドロフラン−3−カルボン酸(447mg)のトルエン溶液(6.7mL)に、トリエチルアミン(336μL)、およびジフェニルリン酸アジド(476μL)を加え、反応液とした。反応液を室温で2時間撹拌した後、100℃で30分間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後に4−クロロアニリン(256mg)を加え、1時間加熱還流した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル = 2:1 〜1:20)で精製して得られた粗精製物をジイソプロピルエーテルで洗浄することで、白色固体として表題化合物を得た(502mg)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.49-3.59 (2H, m), 3.70 (3H, s), 3.89 (1H, t, J = 7.9 Hz), 4.00 (1H, dd, J = 8.5, 6.1 Hz), 4.15 (1H, t, J = 8.5 Hz), 4.51-4.57 (1H, m), 5.89 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.20 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.28 (2H, d, J = 9.1 Hz), 8.43 (1H, s).
MS (ESI+) m/z: 347 (MH)+.
これらの構造およびスペクトルデータを表13〜表16に示した。
(−)−シス−1−(4−クロロフェニル)−3−[4−(4−メトキシフェニル)テトラヒドロフラン−3−イル]ウレア
実施例1−1で得られた(±)−シス−1−(4−クロロフェニル)−3−[4−(4−メトキシフェニル)テトラヒドロフラン−3−イル]ウレアを、光学異性体分離用カラム(CHIRALPAK ID)を用いて高速液体クロマトグラフィー(メチルtert−ブチルエーテル:エタノール:ヘキサン=65:3:32,流速20.0 mL)により光学分割を行うことで、保持時間26.20分の異性体A(+)、および保持時間41.76分の異性体B(−)として、それぞれ白色固体として表題化合物を得た。
異性体A(+):
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.49-3.59 (2H, m), 3.70 (3H, s), 3.89 (1H, t, J = 7.9 Hz), 4.00 (1H, dd, J = 8.5, 6.1 Hz), 4.15 (1H, t, J = 8.5 Hz), 4.51-4.57 (1H, m), 5.89 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.20 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.28 (2H, d, J = 9.1 Hz), 8.43 (1H, s).
MS (ESI+) m/z: 347 (MH)+.
[α]D 24 +130 (c 0.35, EtOH)
異性体B(−):
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.49-3.59 (2H, m), 3.70 (3H, s), 3.89 (1H, t, J = 7.9 Hz), 4.00 (1H, dd, J = 8.5, 6.1 Hz), 4.15 (1H, t, J = 8.5 Hz), 4.51-4.57 (1H, m), 5.89 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.20 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.28 (2H, d, J = 9.1 Hz), 8.43 (1H, s).
MS (ESI+) m/z: 347 (MH)+.
[α]D 24 -129 (c 0.35, EtOH)
(−)−シス−1−(4−フルオロフェニル)−3−[4−(4−メトキシフェニル)テトラヒドロフラン−3−イル]ウレア
4−クロロアニリンの代わりに、4−フルオロアニリンを用いて、実施例1−1と同様の方法に従って得られた(±)−シス−1−(4−フルオロフェニル)−3−[4−(4−メトキシフェニル)テトラヒドロフラン−3−イル]ウレアを、光学異性体分離用カラム(CHIRALPAK ID)を用いて高速液体クロマトグラフィー(メチルtert−ブチルエーテル:エタノール=95:5,流速20.0mL)により光学分割を行うことで、保持時間11.44分の異性体A(+)、および保持時間14.50分の異性体B(−)として、それぞれ白色固体として表題化合物を得た。
異性体A(+):
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.49-3.58 (2H, m), 3.70 (3H, s), 3.89 (1H, dd, J = 8.5, 7.3 Hz), 4.00 (1H, dd, J = 8.5, 6.1 Hz), 4.15 (1H, dd, J = 8.5, 7.3 Hz), 4.50-4.57 (1H, m), 5.82 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.87 (2H, d, J = 9.1 Hz), 6.96-7.03 (2H, m), 7.15 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.22-7.28 (2H, m), 8.32 (1H, s).
MS (ESI+) m/z: 331 (MH)+.
[α]D 24 +101 (c 0.35, EtOH)
異性体B(−):
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.49-3.58 (2H, m), 3.70 (3H, s), 3.89 (1H, dd, J = 8.5, 7.3 Hz), 4.00 (1H, dd, J = 8.5, 6.1 Hz), 4.15 (1H, dd, J = 8.5, 7.3 Hz), 4.50-4.57 (1H, m), 5.82 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.87 (2H, d, J = 9.1 Hz), 6.96-7.03 (2H, m), 7.15 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.22-7.28 (2H, m), 8.32 (1H, s).
MS (ESI+) m/z: 331 (MH)+.
[α]D 24 -104 (c 0.35, EtOH)
(−)−シス−1−(4−フルオロフェニル)3−[4−(4−メトキシフェニル)−2,2−ジメチルテトラヒドロフラン−3−イル]ウレア
(±)−シス−4−(4−メトキシフェニル)テトラヒドロフラン−3−カルボン酸の代わりに、(±)−シス−4−(4−メトキシフェニル)−2,2−ジメチルテトラヒドロフラン−3−カルボン酸を用いて、実施例1−1と同様の方法に従って得られた(±)−シス−1−(4−フルオロフェニル)3−[4−(4−メトキシフェニル)−2,2−ジメチルテトラヒドロフラン−3−イル]ウレアを、光学異性体分離用カラム(CHIRALPAK IA)を用いて高速液体クロマトグラフィー(エタノール:ヘキサン=20:80,流速10.0mL)により光学分割を行うことで、保持時間約12分の異性体A(+)、および保持時間約14分の異性体B(−)として、それぞれ白色固体として表題化合物を得た。
異性体A(+):
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.09 (3H, s), 1.28 (3H, s), 3.69 (3H, s), 3.73-3.81 (1H, m), 3.89 (1H, t, J = 8.8 Hz), 4.12 (1H, dd, J = 8.8, 7.3 Hz), 4.27 (1H, dd, J = 10.3, 6.7 Hz), 5.86 (1H, d, J = 10.3 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.96-7.03 (2H, m), 7.15 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.24-7.28 (2H, m), 8.32 (1H, s)
MS (FD+) m/z: 358 (M)+.
[α]D 24 +102 (c 0.33, EtOH)
異性体B(−):
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.09 (3H, s), 1.28 (3H, s), 3.69 (3H, s), 3.73-3.81 (1H, m), 3.89 (1H, t, J = 8.8 Hz), 4.12 (1H, dd, J = 8.8, 7.3 Hz), 4.27 (1H, dd, J = 10.3, 6.7 Hz), 5.86 (1H, d, J = 10.3 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.96-7.03 (2H, m), 7.15 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.24-7.28 (2H, m), 8.32 (1H, s)
MS (FD+) m/z: 358 (M)+.
[α]D 24 -103 (c 0.37, EtOH)
アルゴン雰囲気下、(±)−シス−4−(4−クロロフェニル)テトラヒドロフラン−3−アミン(200mg)のテトラヒドロフラン溶液(5mL)に、氷冷下にて4−フルオロフェニルイソシアネート(0.115mL)を加え、反応液とした。反応液を室温にて1時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル : ヘキサン =1:1)にて精製し、白色固体として表題化合物を得た(270mg)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:3.53-3.62 (2H, m), 3.91 (1H, dd, J = 8.5, 7.3 Hz), 4.02 (1H, dd, J = 8.5, 6.7 Hz), 4.16 (1H, dd, J = 8.5, 7.3 Hz), 4.55-4.64 (1H, m), 5.91 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.00 (2H, t, J = 8.5 Hz), 7.20-7.27 (4H, m), 7.36(2H, d, J = 8.5 Hz), 8.24 (1H, s).
MS (ESI+) m/z: 335 (MH)+.
これらの構造およびスペクトルデータを表17に示した。
(±)−トランス−[3−(4−メトキシフェニル)−5−オキソピロリジン−2−イル]カルバミン酸tert−ブチル(30mg)のジクロロメタン溶液(0.5mL)にトリフルオロ酢酸(0.5mL)を加え、反応液とした。反応液を氷冷下で1.5時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣に酢酸エチルおよび、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて水層のpHを9とした。2層の溶液に4−フルオロフェニルイソシアネート(20μL)を加え、室温で1時間撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル : ヘキサン =4:1〜酢酸エチル〜酢酸エチル:メタノール=95:5)で精製することで、白色固体として表題化合物を得た(26mg)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.33 (1H, dd, J = 16.5, 9.2 Hz), 2.61 (1H, dd, J = 16.5, 9.2 Hz), 3.22-3.35 (1H, m), 3.71 (3H, s), 5.24 (1H, t, J = 9.2 Hz), 6.84-6.94 (3H, m), 7.04 (2H, t, J = 8.9 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8. 6 Hz), 7.37 (2H, dd, J = 9.2, 5.5 Hz), 8.18 (1H, s), 8.52 (1H, s) .
[(6R*,7S*)−6−(2,6−ジフルオロ−4−メトキシフェニル)−3−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,2,4]トリアゾール−7−イル]カルバミン酸ベンジル(10mg)のエタノール溶液(0.5mL)に10%パラジウムカーボン(2mg)を加え、水素雰囲気下で3時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を留去して無色油状の中間体化合物(6R*,7S*)−6−(2,6−ジフルオロ−4−メトキシフェニル)−3−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,2,4]トリアゾール−7−アミンを得た。得られた(6R*,7S*)−6−(2,6−ジフルオロ−4−メトキシフェニル)−3−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,2,4]トリアゾール−7−アミン(7.3mg)のテトラヒドロフラン溶液(0.5mL)に、4−フルオロフェニルイソシアネート(2.7μL)を加えて、反応液とした。反応液を室温で20分間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1〜酢酸エチル)で精製することで、白色固体として表題化合物を得た(5.4mg)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.32 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.91 (1H, dd, J = 10.4, 8.6 Hz), 4.31-4.46 (2H, m), 5.38 (1H, t, J = 7.9 Hz), 6.79 (2H, d, J = 11.0 Hz), 6.88-6.95 (1H, m), 7.03 (2H, t, J = 9.2 Hz), 7.32-7.37 (2H, m), 8.85 (1H, s).
MS (ESI+) m/z: 418 (MH)+.
[α]D 27 -79 (c 0.20, EtOH).
これらの構造およびスペクトルデータを表18および表19に示した。
[(6R*,7S*)−6−(2,6−ジフルオロ−4−メトキシフェニル)−3−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,2,4]トリアゾール−7−イル]カルバミン酸ベンジルの代わりに、2−(((Z)−{(3S*,4R*)−3−[(ベンジルオキシカルボニル)アミノ]−4−(2,6−ジフルオロ−4−メトキシフェニル)ピロリジン−2−イリデン}アミノ)オキシ)酢酸エチルを用いて実施例7−1と同様の方法に従うことで、表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.77 (3H, s), 3.78-3.86 (2H, m), 4.06-4.18 (2H, m), 4.25-4.34 (1H, m), 5.03-5.10 (1H, m), 6.47 (2H, d, J = 10.4 Hz), 6.88-6.96 (2H, m), 7.34-7.40 (2H, m), 7.70 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.69 (1H, s).
MS (ESI+) m/z: 435 (MH+).
[α]D 25 -89 (c 0.12, EtOH).
3−((Z)−{(3S*,4R*)−4−(2,6−ジフルオロ−4−メトキシフェニル)−3−[3−(4−フルオロフェニル)ウレイド]ピロリジン−2−イリデン}アミノ)プロピオン酸エチル(12mg)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(0.3mL)に炭酸セシウム(9.8mg)を加え、室温で1日撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮した後、残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄することで、白色固体として表題化合物を得た(10mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.51-2.59 (2H, m), 3.70-3.74 (4H, m), 3.75 (3H, s), 4.12 (1H, d, J = 9.2 Hz), 5.22 (1H, s), 6.50 (2H, d, J = 10.4 Hz), 6.88-6.96 (2H, m), 7.13-7.21 (2H, m).
MS (ESI+) m/z: 433 (MH)+.
[α]D 25 -108 (c 0.10, EtOH).
(−)−1−(4−フルオロフェニル)−3−[(3S*,4R*,Z)−2−(2−ヒドロキシイミノ)−4−(4−メトキシフェニル)ピロリジン−3−イル]ウレア(84mg)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(0.6mL)に炭酸セシウム(91mg)を加え、反応液とした。反応液を室温にて30分間撹拌した後、ブロモ酢酸エチル(31μL)を加え、室温で1日撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮した後、残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄することで、白色固体として表題化合物を得た(59mg)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.44-3.58 (2H, m), 3.72 (3H, s), 4.11 (1H, m), 4.21 (1H, d, J = 15.7 Hz), 4.44 (1H, d, J = 15.7 Hz), 5.30 (1H, m), 6.64 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.91 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.03 (2H, m), 7.31-7.37 (4H, m), 8.65 (1H, s).
MS (ESI+) m/z: 399 (MH)+.
ヒトFPRL1に対するアゴニスト活性測定試験
(1−1)ヒトFPRL1発現ベクターの構築
単球性白血病細胞株THP-1(TIB-202、ATCC)由来のcDNAを鋳型とし、配列番号1に示したフォワードプライマーと配列番号2に示したリバースプライマーを使用し、KOD -plus- ver.2(KOD-211、TOYOBO)を用いたPCR反応によりヒトFPRL(配列番号3)を増幅した。増幅したPCR産物及びpCMV-script vector(212220、STRATAGENE)をHind III(1060A、TaKaRa)及びXhoI(1094A、TaKaRa)を用いて消化し、得られた消化物はLigation high ver.2(LGK-201、TOYOBO)を用いてラーゲーションさせた。ラーゲーション産物はDH5α(DNA-901、TOYOBO)に形質転換し、100 μg/mL kanamycin 含有のLB培地で培養後、HiSpeed Plasmid Maxi Kit(12662、QIAGEN)を用いて精製した。
骨髄性白血病細胞株HL-60(CCL-240、ATCC)由来のcDNAを鋳型とし、配列番号4に示したフォワードプライマーと配列番号5に示したリバースプライマーを使用し、KOD -plus- ver.2を用いたPCR反応によりヒトGα15(配列番号6)を増幅した。増幅したPCR産物及びpCMV-script vectorをHindIII及びXhoIを用いて消化し、得られた消化物はLigation high ver.2を用いてラーゲーションさせた。ラーゲーション産物はDH5αに形質転換し、100 μg/mL kanamycin含有のLB培地で培養後、HiSpeed Plasmid Maxi Kitを用いて精製した。
HEK293(JCRB9068、NIBIO)は10%FBS及び1xPenicillin-Streptomycin(15140-122、GIBCO)を含有したDMEM(11885-092、GIBCO)を用い、5%CO2かつ37oCのインキュベーター内で培養した。継代は、80-90%コンフルエントに達した細胞をPBS(-)で洗浄後、0.25% Trypsin-EDTA(25200-072、GIBCO)で剥がして遠心し、新しい培地で再懸濁した後、Collagen Type 1 Coated dish(4020-010、IWAKI)にsplit ratio = 1:8で播種した(3日間培養)。
80-90%コンフルエントに達したHEK293をPBS(-)で洗浄し、0.25% Trypsin-EDTAで剥がして遠心後、1xPenicillin-Streptomycinを除いた新しい培地で再懸濁した。5x105cells/2.5mL/well となるように、Collagen Type 1 coated 6-well plate(4810-010、IWAKI)に播種し一晩培養した。翌日、ヒトFPRL1及びGα15発現ベクターをLipofectamine 2000 transfection reagent(11668-019、Life technologies)を用いて導入した。まずヒトFPRL1及びGα15発現ベクターを2 μg/250 μL/wellに、Lipofectamine 2000 transfection reagentは4 μL/250 μL/wellとなるように、Opti-MEM I Reduced Serum Medium(31985-070、GIBCO)でそれぞれ希釈した。穏やかに拡散させ、5分間室温でインキュベーションした後に、ベクター溶液とLipofectamine 2000 transfection reagentを等量混合した。さらにベクターとLipofectamine 2000 transfection reagentの複合体を形成させるため室温で20分間インキュベーションした後、播種しておいた細胞の培地中に500 μL/well ずつ加えた。処理した細胞は24時間の培養後、Poly-D-Lysine coated 96-well plate(356640、BD Biosciences)に7x104cells/100 μL/wellの細胞数で播種し、さらに24時間培養した細胞を細胞内カルシウム動員試験測定に用いた。
はじめに各試験化合物を適量秤量し、10-2MとなるようにDimethyl sulfoxide(DMSO)を加えて溶解した。アゴニスト活性のEC50値算出のため化合物溶液をDMSOにて10倍ずつ段階希釈し、10-2Mから10-9Mの8つの濃度を作成した。作成した各濃度の化合物溶液をFluo-4 NW Calcium Assay Kit(F36206、Life technologies)に含まれているAssay bufferにて100倍希釈後、V-bottomの96-well plateへ100μLずつ分注し、分注後のplateは測定までFlexstation(Molecular Devices)にセットした。
次に、Fluo-4 NW dye mixに10mLのAssay buffer及び100 μLのプロベネシド溶液(250mM stockに1mLのAssay bufferを加えて溶解したもの)を加え、よく混合して溶解した。前日に播種した細胞の培地を除き、溶解したFluo-4 NW dye mixを90μL/wellずつ添加し、45分間37℃遮光下で反応させた。反応後の細胞と化合物添加用チップをFlexstationにセットし、化合物添加による経時的蛍光強度変化を測定した[化合物添加量=10μL(最終濃度 : 10-5Mから10-12M)、励起波長 485nm、測定波長 525nm、1.5 sec x 54 read]。相対蛍光単位の最大値から、DMSO添加時のベース値を引いた値を算出し、解析に供した。測定データは全てデータ解析ツールであるPrism4を用いて解析した。EC50値は、50%最大活性化を生じるモル濃度を算出した。得られた各試験化合物のEC50値を以下の表Iに示した。
Lipopolysaccharide誘発によるマウス肺への好中球浸潤に対する効果
マウス(BALB/c、雄)に被験化合物を経口投与し、30分後にプラスチック容器へ入れた。生理食塩液に溶解したlpopolysaccharide(0.3 mg/mL)を超音波式吸入器( NE-U17、オムロン )で霧化し、10分間マウスに噴霧した。5時間後、麻酔したマウスを脱血致死させ、気道にカニューレを挿入して0.4% sodium citrateを含む0.85% NaCl液1 mLで気管支洗浄(BAL)を行った。この操作を3回繰り返して、BAL液を得た。BAL液を4℃、5分間、×200 gで遠心し、沈渣に0.1 % BSAを含む生理食塩液に懸濁した。チュルク液を用いて顕微鏡下で白血球数を数えて、総白血球数を算出した。サイトスピン3 (サーモバイオアナリシスジャパン)を用いて、白血球をスライドガラスに固定した。ディフ・クイック (国際試薬)で染色し、顕微鏡下で白血球を数え、好中球の比率を算出した。総白血球数に好中球の比率を乗じて、総好中球数を算出した。被験化合物の効果は、コントロールの好中球数に対する抑制率を百分率(%)で示した。得られた各試験化合物の抑制率を以下の表IIに示した。
配列番号1は、ヒトFPRL1(配列番号3)のDNAを増幅するために使用されたフォワードプライマーの配列であり、HindIII認識部位を付加している。
<配列表2>
配列番号2は、ヒトFPRL1(配列番号3)のDNAを増幅するために使用されたリバースプライマーの配列であり、XhoI認識部位を付加している。
<配列表3>
配列番号3は、ヒトFPRL1のOpen Reading Frame(ORF)であり、アミノ酸に翻訳される部位のDNA配列である。
<配列番号4>
配列番号4は、ヒトGα15(配列番号6)のDNAを増幅するために使用されたフォワードプライマーの配列であり、HindIII認識部位を付加している。
<配列番号5>
配列番号5は、ヒトGα15(配列番号6)のDNAを増幅するために使用されたリバースプライマーの配列であり、XhoI認識部位を付加している。
<配列番号6>
配列番号6はヒトGα15のOpen Reading Frame(ORF)であり、アミノ酸に翻訳される部位のDNA配列である。
Claims (12)
- 一般式(I):
W 12 、W 13 は、一方が窒素原子であり、他方がCHまたは窒素原子であり;
W 14 は、酸素原子、硫黄原子、またはN−R 22 であり;
R 22 は、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有しても良いC 1 〜C 6 アルキル基であり;
mは0または1であり;
R 23 は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基を有しても良いC 1 〜C 6 アルキル基、置換基を有しても良いC 1 〜C 6 アルコキシ基、置換基を有しても良いC 3 〜C 6 シクロアルキル基、置換基を有しても良いC 1 〜C 6 アシル基、置換基を有しても良いC 2 〜C 6 アルケニル基、置換基を有しても良いアルキニル基、置換基を有しても良いC 1 〜C 6 アルコキシカルボニル基、置換基を有しても良いC 1 〜C 6 アルキルスルファニル基、置換基を有しても良いC 1 〜C 6 アルキルスルフィニル基、置換基を有しても良いC 1 〜C 6 アルキルスルホニル基、置換基を有しても良いアリールオキシ基、置換基を有しても良い複素環基、−CONR 18 R 19 または−NR 18 R 19 であり、R 23 が−CONR 18 R 19 または−NR 18 R 19 であるとき、R 18 は、水素原子、置換基を有しても良いC 1 〜C 6 アルキル基、置換基を有しても良いC 1 〜C 6 アシル基、置換基を有しても良いC 1 〜C 6 アルキルスルホニル基であり、R 19 は、水素原子、置換基を有しても良いC 1 〜C 6 アルキル基であるか、またはR 18 とR 19 が一緒になって3〜10員ヘテロシクロアルキル基を形成してもよく;
R 24 は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基またはC 1 〜C 6 アルキル基であり;
Ar2は、置換基を有しても良いフェニル基(ただし、AがA1)の場合、置換基がハロゲン原子だけのものは除く)、置換基を有しても良い単環性芳香族複素環基、置換基を有しても良い原子数9個または10個からなる二環性芳香族複素環基であり;
Aは、以下のA1)、A2)、A3)、A4)およびA5)からなる群から選択される基であり;
R3は水素原子、または置換基を有しても良いC1〜C6アルキル基であり;
Xは、酸素原子または硫黄原子,またはSO2であり;
Bは、置換基を有しても良い複素環であり;
*を付された炭素原子は、不斉炭素原子を表す。]で表される化合物、またはその薬理学的に許容される塩。 - 式(I)中、Aが、以下のA1a)、A1b)、およびA1c):
W1は、C−R6または窒素原子であり;
W2は、CR7R8またはN−R9であり;
W3は、CR10R11またはC=Oであり;
W4は、C−R12または窒素原子であり;
W5は、C−R13または窒素原子であり;
W6は、CR14R15、酸素原子またはC=Oであり;
W7は、CR16R17またはC=Oであり;
R 1 、R 2 は、それぞれ独立して水素原子、置換基を有しても良いC 1 〜C 6 アルキル基であるか、またはR 1 とR 2 が一緒になったC 2 〜C 6 アルキレン基であり;
R4、R5、R7、R8、R10、R11、R14、R15、R16、R17は、独立して水素原子、置換基を有しても良いC1〜C6アルキル基、またはR4とR5、もしくはR7とR8、もしくはR10とR11、もしくはR14とR15、もしくはR16とR17が一緒になってC3〜C6シクロアルキル基または3〜10員ヘテロシクロアルキル基を形成してもよく;
R6、R9、R12、R13は、独立して水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、置換基を有しても良いC1〜C6アルキル基、置換基を有しても良いC1〜C6アルコキシ基、置換基を有しても良いC1〜C6アルコキシカルボニル基、置換基を有しても良いC1〜C6アシル基、置換基を有しても良いC1〜C6アルキルスルファニル基、置換基を有しても良いC1〜C6アルキルスルフィニル基、置換基を有しても良いC1〜C6アルキルスルホニル基、置換基を有しても良い複素環基、−CONR18R19または−NR18R19であり、R6、R9、R12、R13が、−CONR18R19または−NR18R19であるとき、R18は、水素原子、置換基を有しても良いC1〜C6アルキル基、置換基を有しても良いC1〜C6アシル基、置換基を有しても良いC1〜C6アルキルスルホニル基であり、R19は、水素原子、置換基を有しても良いC1〜C6アルキル基であるか、またはR18とR19が一緒になって3〜10員ヘテロシクロアルキル基を形成してもよい、
請求項1に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。 - 式(I)中、Aが、以下のA1ba)、A1bb)、A1bc)、A1ca)、A1cb)、A1cc)、A1cd)、A2)、A3)、A4)、およびA5):
R1、R2は、それぞれ独立して水素原子、C1〜C3アルキル基であり;
R3は水素原子、またはC1〜C3アルキル基であり;
R4、R5、R14、R15、R16、R17は、独立して水素原子、C1〜C6アルキル基、またはR4とR5、もしくはR14とR15、もしくはR16とR17が一緒になってC3〜C6シクロアルキル基または3〜10員ヘテロシクロアルキル基を形成してもよく;
R12、R13は、独立して水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、C1〜C3アルキル基、C1〜C6アルコキシ基、C1〜C6アルコキシカルボニル基、C1〜C6アシル基、C1〜C6アルキルスルファニル基、C1〜C6アルキルスルフィニル基、C1〜C6アルキルスルホニル基、−CONR18R19または−NR18R19であり、R12、R13が、−CONR18R19または−NR18R19であるとき、R18は、水素原子、C1〜C6アルキル基、C1〜C6アシル基、C1〜C6アルキルスルホニル基であり、R19は、水素原子、C1〜C6アルキル基であるか、またはR18とR19が一緒になって3〜10員ヘテロシクロアルキル基を形成してもよく;
Xは、酸素原子、またはSO2である、
請求項1に記載の化合物、又は薬理学的に許容されるその塩。 - 式(I)中、Ar2が、以下のB1)、B2)、B3)およびB4):
W8、W9は、一方が窒素原子であり、他方がCHまたは窒素原子であり;
W10は、酸素原子、硫黄原子またはN−R22であり;
W11は、C=O、CH2、CF2、CHOH、N−R23、酸素原子または硫黄原子であり;
R20は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、置換基を有しても良いC1〜C6アルキル基、置換基を有しても良いC1〜C6アルコキシ基、置換基を有しても良いハロC1〜C6アルコキシ基、置換基を有しても良いC1〜C6アシル基、置換基を有しても良いC1〜C6アルキルスルファニル基、置換基を有しても良いC1〜C6アルキルスルフィニル基、置換基を有しても良いC1〜C6アルキルスルホニル基、置換基を有しても良い複素環基、−CONR18R19または−NR18R19であり、R20が−CONR18R19または−NR18R19であるとき、R18は、水素原子、置換基を有しても良いC1〜C6アルキル基、置換基を有しても良いC1〜C6アシル基、置換基を有しても良いC1〜C6アルキルスルホニル基であり、R19は、水素原子、置換基を有しても良いC1〜C6アルキル基であるか、またはR18とR19が一緒になって3〜10員ヘテロシクロアルキル基を形成してもよく;
R21は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、置換基を有しても良いC1〜C6アルキル基または置換基を有しても良いC1〜C6アルコキシ基であり;
R22は、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有しても良いC1〜C6アルキル基であり;
mは0または1であり;
R 23 は水素原子またはC 1 〜C 3 アルキル基であり;
ただし、AがA1)であり、Ar2がB1)である場合に、R20、R21及びR22の置換基の組み合わせが水素原子とハロゲン原子の場合を除く、請求項1〜3のいずれかに記載のウレア化合物またはその薬理学的に許容される塩。 - 式(I)中、Ar2がB1a)、B3a)またはB4a);
R20はフッ素原子、塩素原子、シアノ基、C1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基、ハロC1〜C6アルコキシ基、C1〜C6アルキルスルファニル基、C1〜C6アルキルスルフィニル基または−CONR18R19または−NR18R19であり、R20が−CONR18R19または−NR18R19であるとき、R18は、水素原子、C1〜C6アルキル基、C1〜C6アシル基、C1〜C6アルキルスルホニル基であり、R19は、水素原子、C1〜C6アルキル基であるか、またはR18とR19が一緒になって3〜10員ヘテロシクロアルキル基を形成してもよく;
R21は、水素原子またはハロゲン原子であり;
R22は、水素原子またはハロゲン原子であり;
mは0または1であり;
ただし、AがA1)であり、Ar2がB1a)である場合に、R20、R21及びR22の置換基の組み合わせが水素原子とハロゲン原子の場合を除く、請求項1〜4のいずれかに記載のウレア化合物またはその薬理学的に許容される塩。 - (±)−シス−1−(4−クロロフェニル)−3−[4−(4−メトキシフェニル)テトラヒドロフラン−3−イル]ウレア、
(±)−シス−1−(3−フルオロフェニル)−3−[4−(4−メトキシフェニル)テトラヒドロフラン−3−イル]ウレア、
(±)−シス−1−(2−フルオロフェニル)−3−[4−(4−メトキシフェニル)テトラヒドロフラン−3−イル]ウレア、
(±)−シス−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−[4−(4−メトキシフェニル)テトラヒドロフラン−3−イル]ウレア、
(±)−シス−1−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−[4−(4−メトキシフェニル)テトラヒドロフラン−3−イル]ウレア、
(±)−シス−1−(4−シアノフェニル)−3−[4−(4−メトキシフェニル)テトラヒドロフラン−3−イル]ウレア、
(±)−シス−1−(5−クロロチオフェン−2−イル)−3−[4−(4−メトキシフェニル)テトラヒドロフラン−3−イル]ウレア、
(±)−シス−1−[4−(2,6−ジフルオロ−4−メトキシフェニル)テトラヒドロフラン−3−イル]−3−(4−フルオロフェニル)ウレア、
(±)−トランス−1−(4−クロロフェニル)−3−[4−(4−メトキシフェニル)テトラヒドロフラン−3−イル]ウレア、
(±)−1−(4−クロロフェニル)−3−[4−(4−メトキシフェニル)−1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル]ウレア、
(±)−トランス−1−(4−クロロフェニル)−3−[4−(4−メトキシフェニル)−2−オキソピペリジン−3−イル]ウレア、
(+)−シス−1−(4−クロロフェニル)−3−[4−(4−メトキシフェニル)テトラヒドロフラン−3−イル]ウレア、
(+)−シス−1−(4−フルオロフェニル)−3−[4−(4−メトキシフェニル)テトラヒドロフラン−3−イル]ウレア、
(+)−シス−1−(4−フルオロフェニル)3−[4−(4−メトキシフェニル)−2,2−ジメチルテトラヒドロフラン−3−イル]ウレア、
(±)−シス−1−[4−(4−クロロフェニル)テトラヒドロフラン−3−イル]−3−(4−フルオロフェニル)ウレア、
(±)−シス−1−[4−(4−フルオロフェニル)テトラヒドロフラン−3−イル]−3−(4−フルオロフェニル)ウレア、
(±)−シス−1−[4−(4−シアノフェニル)テトラヒドロフラン−3−イル]−3−(4−フルオロフェニル)ウレア、
(±)−1−(4−クロロフェニル)−3−[4−(4−メトキシフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−3−イル]ウレア、
(±)−トランス−1−(4−フルオロフェニル)−3−[3−(4−メトキシフェニル)−5−オキソピロリジン−2−イル]ウレア、
(−)−1−[(6R*,7S*)−6−(2,6−ジフルオロ−4−メトキシフェニル)−3−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,2,4]トリアゾール−7−イル]−3−(4−フルオロフェニル)ウレア、
(−)−1−[(6R*,7S*)−6−(2,6−ジフルオロ−4−メトキシフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−a]イミダゾール−7−イル]−3−(4−フルオロフェニル)ウレア、
(−)−1−(4−フルオロフェニル)−3−[(6R*,7S*)−6−(4−メトキシフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−d]テトラゾール−7−イル]ウレア、
(−)−1−[(6R*,7S*)−6−(2,6−ジフルオロ−4−メトキシフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−d]テトラゾール−7−イル]−3−(4−フルオロフェニル)ウレア、
(−)−1−[(6R*,7S*)−6−(6−フルオロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−d]テトラゾール−7−イル]−3−(4−フルオロフェニル)ウレア、
(−)−1−[(7R*,8S*)−7−(2,6−ジフルオロ−4−メトキシフェニル)−2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピリミジン−8−イル]−3−(4−フルオロフェニル)ウレア、
1−[(7R*,8S*)−7−(2,6−ジフルオロ−4−メトキシフェニル)−4,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピロロ[2,1−c][1,2,4]オキサジアジン−8−イル]−3−(4−フルオロフェニル)ウレア、
(−)−1−[(7R*,8S*)−7−(2,6−ジフルオロ−4−メトキシフェニル)−4−オキソ−4,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピロロ[2,1−c][1,2,4]オキサジアジン−8−イル]−3−(4−フルオロフェニル)ウレア、
(−)−1−[(7R*,8S*)−7−(2,6−ジフルオロ−4−メトキシフェニル)−4−オキソ−2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピリミジン−8−イル]−3−(4−フルオロフェニル)ウレア、
または
1−(4−フルオロフェニル)−3−[(7R*,8S*)−7−(4−メトキシフェニル)−4−オキソ−4,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピロロ[2,1−c][1,2,4]オキサジアジン−8−イル]ウレア
である化合物、またはその薬理学的に許容される塩。 - 請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
- 請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するFPRL1作動薬。
- 炎症性疾患、慢性気道疾患、がん、敗血症、アレルギー性症状、HIVレトロウイルス感染、循環器障害、神経炎症、神経障害、疼痛、プリオン病、アミロイド症、免疫障害の治療又は予防のための医薬を製造するための請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩の使用。
- 炎症性疾患、慢性気道疾患、がん、敗血症、アレルギー性症状、HIVレトロウイルス感染、循環器障害、神経炎症、神経障害、疼痛、プリオン病、アミロイド症、免疫障害の予防または治療に使用するための、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩及び薬学的に許容されうる担体を含有する医薬組成物。
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