CN115109072A - 一种gpr84拮抗剂及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种GPR84拮抗剂及其制备方法和用途。本发明公开了一种式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药；所述式I所示化合物具有明显的GPR84拮抗作用，成药性好，安全性高；
其中，R1为任选地被一个或多个R11取代的环Cy；R2为选自下列的取代基：C1‑C5烷基、3‑10元环烷基、4‑10元杂环烷基或5‑10元杂芳基；R3、R4、R5、R6、L1、L2、L3的定义如说明书中所述。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，具体地，本发明涉及到一种GPR84拮抗剂及其制备方法和用途。
背景技术
G蛋白偶联受体84(GPR84)是一种G蛋白偶联受体，与百日咳毒素敏感的Gi/o通路偶联，当其与配体结合被激活后，可以通过Gi蛋白抑制腺苷酸环化酶活性，从而降低细胞内cAMP的水平。GPR84属于脂肪酸受体，主要在骨髓中表达，其次是在外周白细胞和肺中，能够被中链饱和脂肪酸激活，其中癸酸(C10)、十一酸(C11)、月桂酸(C12)激动活性最好。除内源性配体中链脂肪酸外，研究人员还发现了一些活性更好的外源性激动剂如二吲哚甲烷(DIM)、6-正辛基氨基尿嘧啶(6-OAU)、恩贝酸(embelin)等。
正常生理状态下，免疫细胞中GPR84表达量较低，在LPS存在的条件下，中链脂肪酸及二吲哚甲烷可以通过激活GPR84上调IL-12P40亚基的分泌，促进炎症的发生。研究表明外源性激动剂6-OAU通过激活GPR84导致趋化反应，上调AKT、ERK和核因子κB(NFκB)信号通路，引起炎性介质TNFα、IL-6、IL-12B、CCL2、CCL5和CXCL1的表达水平升高，增强细胞因子(IL-8、IL-12)和肿瘤坏死因子α(TNF-α)的释放，从而放大炎症部位的巨噬细胞炎症反应，加剧炎症发生，引发多种炎症性疾病(Carlota Recio et al，2018)。
有研究表明，在纤维化条件下，成纤维细胞、足细胞、近端小管上皮细胞和巨噬细胞中观察到更高水平的GPR84 mRNA表达(Gagnon et al，2018；Grouix et al，2018；Li etal，2018)。在特发性肺纤维化模型中，GPR84拮抗剂(口服，30mg/kg，每天两次)连续2周，从7天开始极大地降低了Ashcroft评分(Edward Jenner，2020)。在内毒素血症的小鼠模型中，急性炎症期间观察到GPR84 mRNA的表达上调。此外，在糖尿病和动脉粥样硬化等慢性炎症模型中也观察到GPR84表达上调(Recio et al，2018)。有报道称GPR84在炎症性肠病(IBD)患者的结肠组织和血液样本中表达增加(Arijs et al，2011；Planell et al，2017)。非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患者的肝活检组织中GPR84 mRNA转录也有增加(Puengel et al，2020)。此外，GPR84上调的观察结果不仅限于外周疾病，而且在神经炎性环境中也得到了证实。早期研究报道GPR84在健康成年小鼠的大脑中低水平表达(Bouchard et al，2007)，但炎症刺激诱导中枢神经系统(CNS)小胶质细胞显著上调，例如在内毒素休克模型中(Audoy-Remus et al，2015)。肿瘤坏死因子α和白细胞介素-1被认为在GPR84上调中起关键作用，因为缺乏这些分子的小鼠大脑皮层中GPR84的表达降低。据报道，在其他影响中枢神经系统的动物疾病模型中也有较高水平的GPR84mRNA表达，这些疾病包括实验性自身免疫性脑脊髓炎，一种多发性硬化症模型(Bouchard et al，2007)，Cuprizone诱导的脱髓鞘和轴突切断(Bedard et al，2007)以及阿尔茨海默病的小鼠模型(APP-PS1)(Audoy-Remus et al，2015)。
特发性肺纤维化(IPF)是一种原因不明的慢性，进行性纤维化间质性肺疾病，其特征是局限于肺部间质空间的进行性瘢痕形成或纤维化，导致肺功能丧失并最终死亡。IPF具有快速发展和死亡的高风险，通常被认为是一种罕见病。IPF患者的临床预后较差，诊断时的中位生存期约为3年。监管机构已批准吡非尼酮和Inetedanib用于治疗IPF。吡非尼酮和Inttedanib可以减缓IPF患者肺功能下降的速度，然而，两种药物都没有改善肺功能，尽管接受了治疗，但大多数患者的病情仍在继续发展。此外，这些疗法的不良反应包括腹泻、服用Inetedanib后肝功能检查异常、吡非尼酮引起的恶心和皮疹。因此，仍有大量未得到满足的医疗需求，IPF仍然是发病率和死亡率的主要原因，非常需要有效的治疗方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种GPR84拮抗剂，所述GPR84拮抗剂包括本发明所述的式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药。其可用于预防和/或治疗GPR84相关的疾病；或者制备作为GPR84拮抗剂、预防和/或治疗GPR84相关的疾病的药物、药物组合物或制剂。
在本发明第一方面，提供了一种式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药：
其中，
L1为-NRd-、-O-或-S-；
Rd为氢或为未取代或被卤素取代的C1-C5烷基；
L2不存在或为C1-C5亚烷基；
所述C1-C5亚烷基任选地被一个或多个Ra取代；所述Ra为选自下列的取代基：卤素、羟基、氨基、3-6元环烷基、4-6元杂环烷基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基；当取代基为多个时，所述Ra相同或不同；
或者，所述C1-C5烷基被Rb、Rc取代，所述Rb、Rc与它们共同连接的C原子一起形成3-6元环烷基或4-6元杂环烷基；
R1为任选地被一个或多个R11取代的环Cy；
所述R11为羟基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基；当取代基为多个时，所述R11相同或不同；
所述环Cy为
Z1不存在或为-O-；
Z2不存在或为C1-C3亚烷基；
Z3不存在或为-O-、C1-C2亚烷基；
环A为苯基、5-6元杂芳基、3-6元环烷基或4-6元杂环烷基；
L3不存在或L3为C1-C4亚烷基、具有一个双键的C2-C4亚烯基或具有一个三键的C2-C4亚炔基；
R2为选自下列的取代基：C1-C5烷基、3-10元环烷基、4-10元杂环烷基或5-10元杂芳基；
所述C1-C5烷基、3-10元环烷基、4-10元杂环烷基或5-10元杂芳基任选地被一个或多个R21取代；所述R21为选自下列的取代基：羟基、氰基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基；当取代基为多个时，所述R21为不同或不同的取代基；
R3、R4、R5、R6分别独立地为氢、卤素或C1-C4烷基；所述C1-C4烷基任选地被一个或多个R31取代；所述R31为选自下列的取代基：卤素、羟基、氨基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基氨基；当取代基为多个时，所述R31相同或不同；
或者R4、R5与它们共同连接的C原子一起形成3-6元环烷基或4-6元杂环烷基。
在本发明一优选实施方式中，所述5-6元杂芳基或4-6元杂环烷基任选地含有1、2或3个选自N、O和S的杂原子；当杂原子为2或3个时，所述杂原子相同或不同。
在本发明一优选实施方式中，所述4-10元杂环烷基或5-10元杂芳基任选地含有1、2或3个选自N、O和S的杂原子；当杂原子为2或3个时，所述杂原子相同或不同。
在本发明一优选实施方式中，L1为-NRd-、-O-；
Rd为氢或为未取代或被卤素取代的C1-C5烷基；较佳地，Rd为氢或为未取代或被卤素取代的C1-C3烷基；较佳地，所述卤素为氟或氯；
较佳地，L1为-O-。
在本发明一优选实施方式中，L2不存在或L2为-CH2-或-CH2CH2-；较佳地，L2为-CH2-；所述-CH2-或-CH2CH2-任选地被一个或多个Ra取代；所述Ra为选自下列的取代基：卤素、羟基、氨基、3-6元环烷基、4-6元杂环烷基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基；当取代基为多个时，所述Ra相同或不同；
或者，所述-CH2-或-CH2CH2-被Rb、Rc取代，所述Rb、Rc与它们共同连接的C原子一起形成3-6元环烷基。
在本发明一优选实施方式中，R1为任选地被一个或多个R11取代的环Cy；所述R11为羟基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基；当取代基为多个时，所述R11相同或不同；
所述环Cy为
Z1不存在或为-O-；
Z2不存在或为-CH2-；
Z3不存在或为-O-、-CH2-；
环A为苯基、5-6元杂芳基、3-6元环烷基或4-6元杂环烷基；
所述5-6元杂芳基或4-6元杂环烷基任选地含有1、2或3个选自N、O和S的杂原子；当杂原子为2或3个时，所述杂原子相同或不同。
在本发明一优选实施方式中，R1为任选地被1或2个R11取代的环Cy；所述环Cy为
较佳地，所述环Cy为
环A为苯基或含有1个或2个选自O或N(较佳地为O)原子的5-6元
杂芳基；较佳地，环A为苯基；
R所述R11为羟基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基；较佳地，R11为卤素、C1-C4烷基；更佳地，R11为氟、氯、甲基、乙基或丙基；当取代基为多个时，R11相同或不同。
在本发明一优选实施方式中，R1为任选地被1、2或3个R11取代的基团
所述R11为羟基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基；较佳地，R11为卤素、C1-C4烷基；更佳地，R11为氟、氯、甲基、乙基或丙基；当取代基为多个时，R11相同或不同。
在本发明一优选实施方式中，R1为选自下列的取代基：
其中，R11为氟、氯、甲基、乙基或丙基；较佳地，R11为甲基。
在本发明一优选实施方式中，L3不存在或L3为-CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-；较佳地，L3不存在或L3为-C≡C-。
在本发明一优选实施方式中，R2为选自下列的取代基：C1-C5烷基、3-6元环烷基、4-6元杂环烷基或5-6元杂芳基；所述4-6元杂环烷基或5-6元杂芳基任选地含有1、2或3个选自N、O和S的杂原子；当杂原子为2或3个时，所述杂原子相同或不同；
所述C1-C5烷基、3-6元环烷基、4-6元杂环烷基或5-6元杂芳基任选地被一个或多个R21取代；所述R21为选自下列的取代基：羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；当取代基为多个时，所述R21为不同或不同的取代基。
在本发明一优选实施方式中，R2为选自下列的取代基：C1-C5烷基、3-6元环烷基、4-6元杂环烷基或5-6元杂芳基；所述4-6元杂环烷基具有1或2个O杂原子；所述5-6元杂芳基具有1、2或3个N杂原子；所述C1-C5烷基、3-6元环烷基、4-6元杂环烷基或5-6元杂芳基任选地被一个或多个R21取代；所述R21为选自下列的取代基：羟基、C1-C6烷基；当取代基为多个时，所述R21为不同或不同的取代基；
较佳地，R2为选自下列的取代基：甲基、
在本发明一优选实施方式中，-L3-R2为选自下列的取代基：
在本发明一优选实施方式中，R3、R4、R5、R6分别独立地为氢、甲基、乙基、丙基、氟或氯；较佳地，R3、R4、R5、R6分别独立地为氢或选自下列的取代基：甲基、乙基、丙基、氟或氯；更佳地，R3、R4、R5、R6为氢。
在本发明一优选实施方式中，R4、R5与它们共同连接的C原子一起形成4-7元环烷基或4-7元杂环烷基；
较佳地，R4、R5与它们共同连接的C原子一起形成4-6元环烷基；
较佳地，所述4-6元杂环烷基任选地含有1或2个选自N、O和S的杂原子；当杂原子为2个时，所述杂原子相同或不同。
在本发明一优选实施方式中，R3、R6为氢。
在本发明一优选实施方式中，所述式I所示化合物包括：
在本发明第二方面，提供了一种中间体B，具有结构
其中，R1、R3、R4、R5、R6、L1、L2的定义如本发明第一方面中所述；
X选自：-OTf、-OTs、-OMs、氟、氯、溴或碘；较佳地，X为溴或碘。
在本发明一优选实施方式中，在所述中间体B中，L1为-NRd-、-O-或-S-；
Rd为氢或为未取代或被卤素取代的C1-C5烷基；
L2不存在或为C1-C5亚烷基；
所述C1-C5亚烷基任选地被一个或多个Ra取代；所述Ra为选自下列的取代基：卤素、羟基、氨基、3-6元环烷基、4-6元杂环烷基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基；当取代基为多个时，所述Ra相同或不同；
或者，所述C1-C5烷基被Rb、Rc取代，所述Rb、Rc与它们共同连接的C原子一起形成3-6元环烷基或4-6元杂环烷基；
R1为任选地被一个或多个R11取代的环Cy；
所述R11为羟基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基；当取代基为多个时，所述R11相同或不同；
所述环Cy为
Z1不存在或为-O-；
Z2不存在或为C1-C3亚烷基；
Z3不存在或为-O-、C1-C2亚烷基；
环A为苯基、5-6元杂芳基、3-6元环烷基或4-6元杂环烷基；
R3、R4、R5、R6分别独立地为氢、卤素或C1-C4烷基；所述C1-C4烷基任选地被一个或多个R31取代；所述R31为选自下列的取代基：卤素、羟基、氨基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基氨基；当取代基为多个时，所述R31相同或不同；
或者R4、R5与它们共同连接的C原子一起形成3-6元环烷基或4-6元杂环烷基。
在本发明一优选实施方式中，所述5-6元杂芳基或4-6元杂环烷基任选地含有1、2或3个选自N、O和S的杂原子；当杂原子为2或3个时，所述杂原子相同或不同。
在本发明一优选实施方式中，L1为-NRd-、-O-；Rd为氢或为未取代或被卤素取代的C1-C5烷基；较佳地，Rd为氢或为未取代或被卤素取代的C1-C3烷基；较佳地，所述卤素为氟或氯；较佳地，L1为-O-。
在本发明一优选实施方式中，L2不存在或L2为-CH2-或-CH2CH2-；较佳地，L2为-CH2-；所述-CH2-或-CH2CH2-任选地被一个或多个Ra取代；所述Ra为选自下列的取代基：卤素、羟基、氨基、3-6元环烷基、4-6元杂环烷基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基；当取代基为多个时，所述Ra相同或不同；
或者，所述-CH2-或-CH2CH2-被Rb、Rc取代，所述Rb、Rc与它们共同连接的C原子一起形成3-6元环烷基。
在本发明一优选实施方式中，R1为任选地被一个或多个R11取代的环Cy；所述R11为羟基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基；当取代基为多个时，所述R11相同或不同；
所述环Cy为
Z1不存在或为-O-；
Z2不存在或为-CH2-；
Z3不存在或为-O-、-CH2-；
环A为苯基、5-6元杂芳基、3-6元环烷基或4-6元杂环烷基；
较佳地，所述5-6元杂芳基或4-6元杂环烷基任选地含有1、2或3个选自N、O和S的杂原子；当杂原子为2或3个时，所述杂原子相同或不同。
在本发明一优选实施方式中，R1为任选地被1、2或3个R11取代的环Cy；较佳地，R1为任选地被1或2个R11取代的环Cy；
所述环Cy为
更佳地，所述环Cy为
环A为苯基或含有1个或2个选自O或N(较佳地为O)原子的5-6元杂芳基；较佳地，环A为苯基；
所述R11为羟基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基；较佳地，R11为卤素、C1-C4烷基；更佳地，R11为氟、氯、甲基、乙基或丙基；当取代基为多个时，R11相同或不同。
在本发明一优选实施方式中，R1为任选地被1、2或3个R11取代的基团
R11为羟基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基；较佳地，R11为卤素、C1-C4烷基；更佳地，R11为氟、氯、甲基、乙基或丙基；当取代基为多个时，R11相同或不同。
在本发明一优选实施方式中，R1为选自下列的取代基：
其中，R11为氟、氯、甲基、乙基或丙基；较佳地，R11为甲基。
在本发明一优选实施方式中，R3、R4、R5、R6分别独立地为氢、甲基、乙基、丙基、氟或氯；较佳地，R3、R4、R5、R6分别独立地为氢或选自下列的取代基：甲基、乙基、丙基、氟或氯；更佳地，R3、R4、R5、R6为氢。
在本发明一优选实施方式中，所述中间体B包括：
在本发明第三方面，提供了一种如本发明第一方面所述式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药的制备方法，所述方法包括步骤：1)如本发明第二方面所述的中间体B与化合物H-L3-R2反应，得到式I所示的化合物。
在本发明一优选实施方式中，所述方法还包括：
2)所述中间体B与化合物H-L3-R2在催化剂存在下反应；和/或
3)所述中间体B与化合物H-L3-R2在惰性气体保护下反应；和/或
4)所述中间体B与化合物H-L3-R2在碱性条件下反应；
较佳地，所述催化剂为钯催化剂和/或铜催化剂；
较佳地，所述钯催化剂包括：Pd(PPh3)2Cl2、Pd(OAc)2、Pd(TFA)2、PdCl2、Pd(PPh3)4、Pd(dba)3；更佳地，所述钯催化剂为Pd(PPh3)2Cl2、Pd(OAc)2；
较佳地，所述铜催化剂为一价铜催化剂；更佳地，所述铜催化剂为CuI；
较佳地，所述惰性气体为氮气、氦气、氖气或氩气。
在本发明一优选实施方式中，化合物H-L3-R2中，L3不存在或L3为C1-C4亚烷基、具有一个双键的C2-C4亚烯基或具有一个三键的C2-C4亚炔基；
R2为选自下列的取代基：C1-C5烷基、3-10元环烷基、4-10元杂环烷基或5-10元杂芳基；
所述C1-C5烷基、3-10元环烷基、4-10元杂环烷基或5-10元杂芳基任选地被一个或多个R21取代；所述R21为选自下列的取代基：羟基、氰基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基；当取代基为多个时，所述R21为不同或不同的取代基。
在本发明一优选实施方式中，所述4-10元杂环烷基或5-10元杂芳基任选地含有1、2或3个选自N、O和S的杂原子；当杂原子为2或3个时，所述杂原子相同或不同。
在本发明一优选实施方式中，化合物H-L3-R2中，L3不存在或L3为-CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-；较佳地，L3不存在或L3为-C≡C-。
在本发明一优选实施方式中，化合物H-L3-R2中，R2为选自下列的取代基：C1-C5烷基、3-6元环烷基、4-6元杂环烷基或5-6元杂芳基；较佳地，所述4-6元杂环烷基或5-6元杂芳基任选地含有1、2或3个选自N、O和S的杂原子；当杂原子为2或3个时，所述杂原子相同或不同；
所述C1-C5烷基、3-6元环烷基、4-6元杂环烷基或5-6元杂芳基任选地被一个或多个R21取代；所述R21为选自下列的取代基：羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；当取代基为多个时，所述R21为不同或不同的取代基。
在本发明一优选实施方式中，化合物H-L3-R2中，R2为选自下列的取代基：C1-C5烷基、3-6元环烷基、4-6元杂环烷基或5-6元杂芳基；所述4-6元杂环烷基具有1或2个O杂原子；所述5-6元杂芳基具有1、2或3个N杂原子；所述C1-C5烷基、3-6元环烷基、4-6元杂环烷基或5-6元杂芳基任选地被一个或多个R21取代；所述R21为选自下列的取代基：羟基、C1-C6烷基；当取代基为多个时，所述R21为不同或不同的取代基；
较佳地，R2为选自下列的取代基：甲基、
在本发明一优选实施方式中，化合物H-L3-R2中，-L3-R2为选自下列的取代基：
在本发明一优选实施方式中，在上述制备方法中，根据化合物中各个基团的不同，可以根据本发明所述的实施方式选择不同的反应条件和中间体，当取代基中存在活性基团(例如羧基、氨基、羟基等)时，可以根据需要将活性基团通过保护基进行保护后再参与反应，在反应完成后，去保护所述保护基。其中一个或多个反应性位点被一个或多个保护基团(也称为保护基团)封闭的那些化合物为本发明所述式I化合物的“受保护的衍生物”。例如，合适的羧基部分保护基包括苄基，叔丁基、同位素等。合适的氨基和酰氨基保护基包括乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基等。合适的羟基保护基包括苄基等。其他合适的保护基团是本领域普通技术人员所熟知的。
在本发明一优选实施方式中，在上述制备方法中，各步反应优选地在惰性溶剂中进行，根据具体情况可选择合适的惰性溶剂，所述惰性溶剂包括但不限于：甲苯、苯、水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、四氢呋喃二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二氧六环，或其组合物。
在本发明第四方面，提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括：如本发明第一方面中所述的式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药；和药学上可接受的载体。
另外还提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括如本发明第一方面中任一所述的式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药；和至少一种其他药理学活性拮抗剂和/或抑制剂；
较佳地，所述其他药理学活性拮抗剂为GPR84拮抗剂；
较佳地，所述其他药理学活性抑制剂为GPR84抑制剂。
在本发明第五方面，提供了一种如本发明第一方面所述的式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药的用途，或本发明第四方面所述的药物组合物的用途，所述用途包括：
作为GPR84拮抗剂；
和/或，预防和/或治疗GPR84相关的疾病；
和/或，制备作为GPR84拮抗剂，和/或预防和/或治疗GPR84相关的疾病的药物、药物组合物或制剂。
在本发明一优选实施方式中，所述的式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药的用量为有效治疗量。
在本发明一优选实施方式中，所述GPR84相关的疾病包括：炎性疾病、类风湿性关节炎、血管炎、肺病、神经炎性疾病、感染性疾病、自身免疫性疾病、内分泌和/或代谢性疾病和/或与免疫功能受损相关的疾病。
进一步地，所述肺病包括慢性阻塞性肺病(COPD)和肺间质疾病；所述肺间质疾病包括先天性肺纤维化(IPF)；所述炎性疾病包括炎症性肠病(IBD)。
更具体地，所述GPR84相关的疾病优选为：内毒素血症、糖尿病、动脉粥样硬化、炎症性肠病、非酒精性脂肪肝、哮喘、银屑病、特发性肺纤维化、实验性自身免疫性脑脊髓炎、多发性硬化症、阿尔茨海默症。
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
术语和定义
除非另有说明，本申请说明书和权利要求书中记载的基团和术语定义，包括其作为实例的定义、示例性的定义、优选的定义、表格中记载的定义、实施例中具体化合物的定义等，可以彼此之间任意组合和结合。这样的组合和结合后的基团定义及化合物结构，应当属于本申请说明书记载的范围内。
除非另有定义，否则本文所有科技术语具有的涵义与权利要求主题所属领域技术人员通常理解的涵义相同。除非另有说明，本文全文引用的所有专利、专利申请、公开材料通过引用方式整体并入本文。如果本文对术语有多个定义，以本章的定义为准。
应理解，上述简述和下文的详述为示例性且仅用于解释，而不对本发明主题作任何限制。在本申请中，除非另有具体说明，否则使用单数时也包括复数。必须注意，除非文中另有清楚的说明，否则在本说明书和权利要求书中所用的单数形式包括所指事物的复数形式。还应注意，除非另有说明，否则所用“或”、“或者”表示“和/或”。此外，所用术语“包括”以及其它形式，例如“包含”、“含”和“含有”并非限制性。
可在参考文献(包括Carey and Sundberg"ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY4THED."Vols.A(2000)and B(2001),Plenum Press,New York)中找到对标准化学术语的定义。除非另有说明，否则采用本领域技术范围内的常规方法，如质谱、NMR、IR和UV/VIS光谱法和药理学方法。除非提出具体定义，否则本文在分析化学、有机合成化学以及药物和药物化学的有关描述中采用的术语是本领域已知的。可在化学合成、化学分析、药物制备、制剂和递送，以及对患者的治疗中使用标准技术。例如，可利用厂商对试剂盒的使用说明，或者按照本领域公知的方式或本发明的说明来实施反应和进行纯化。通常可根据本说明书中引用和讨论的多个概要性和较具体的文献中的描述，按照本领域熟知的常规方法实施上述技术和方法。在本说明书中，可由本领域技术人员选择基团及其取代基以提供稳定的结构部分和化合物。
当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。举例而言，CH2O等同于OCH2。如本文所用，
表示基团的连接位点。如本文所用，“R1”、“R1”和“R1”的含义相同，可相互替换。对于R2等其它其他符号，类似定义的含义相同。
本文所用的章节标题仅用于组织文章的目的，而不应被解释为对所述主题的限制。本申请中引用的所有文献或文献部分包括但不限于专利、专利申请、文章、书籍、操作手册和论文，均通过引用方式整体并入本文。
除前述以外，当用于本申请的说明书及权利要求书中时，除非另外特别指明，否则以下术语具有如下所示的含义。
本申请说明书和权利要求书记载的数值范围，当该数值范围被理解为“整数”时，应当理解为记载了该范围的两个端点以及该范围内的每一个整数。例如，“0～5的整数”应当理解为记载了0、1、2、3、4和5的每一个整数。
在本申请中，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“卤素”是指氟、氯、溴、碘。
如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语"氨基"表示-NH2。
如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语"硝基"表示-NO2。
如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语"氰基"表示-CN。
如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“烷基”意指仅由碳原子和氢原子组成、不含不饱和键、具有例如1至6个碳原子且通过单键与分子的其余部分连接的直链或支链的烃链基团。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基，叔丁基，戊基，异戊基，新戊基和己基。烷基可以是未取代的或被一个或多个合适的取代基取代。烷基也可以是富含碳和/或氢的同位素(即氘或氚)的天然丰度烷基的同位素异构体。如本文所用，术语“烯基”表示无支链或支链的单价烃链，其含有一个或多个碳-碳双键。如本文所用，术语“炔基”是指无支链或支链的一价烃链，其含有一个或多个碳-碳三键。
在单独或作为其他取代基一部分时，术语“C1-C5烷基”应理解为表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链饱和一价烃基。所述烷基是例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基等或它们的异构体。术语“C1-C5烷基”应理解为表示具有1、2、3或5个碳原子的直链或支链饱和一价烃基。特别地，所述基团具有1、2或3个碳原子(“C1-C3烷基”)，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。
如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“亚烷基”表示从饱和的直链或支链烃基中去掉两个氢原子所得到的饱和的二价烃基基团。亚烷基基团的实例包括亚甲基(-CH2-)，亚乙基(包括-CH2CH2-或-CH(CH3)-)，亚异丙基(包括-CH(CH3)CH2-或-C(CH3)2-)等等。
在单独或作为其他取代基一部分时，术语“C1-C6烷氧基”应理解为表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链饱和一价烃基和氧原子组成，或者表示为C1-C6烷基-O-C1-C6烷基的定义如本说明书中所述，氧原子可以连接在C1-C6烷基的直链或直链的任何一个碳原子上。包括但不限于：甲氧基(CH3-O-)、乙氧基(C2H5-O-)、丙氧基(C3H7-O-)、丁氧基(C4H9-O-)。
在单独或作为其他取代基一部分时，术语“环烷基”或“碳环基”是指一种环状烷基。术语“m-n元环烷基”或者“Cm-Cn环烷基”应理解为表示具有m至n个原子的饱和、不饱和或部分饱和的碳环。例如，“3-10元环烷基”或者“C3-C10环烷基”是指含有3至10个碳原子的环状烷基，它可能包含1至3个环。所述环状烷基包括单环、二环、三环、螺环或桥环。未取代的环烷基的实例包括但不限于环丙基，环丁基，环戊基，环己基和金刚烷基，或者是双环烃基如十氢化萘环。环烷基可以被一个或多个取代基取代。在一些实施方案中，环烷基可以是与芳基或杂芳基稠合的环烷基。
在单独或作为其他取代基一部分时，术语“杂环烷基”或“杂环基”是指其中一个或多个(在一些实施方案中为1至3个)碳原子被杂原子取代的环烷基，所述杂原子例如但不限于N、O、S和P。术语“m-n元杂环烷基”或者“Cm-Cn杂环烷基”应理解为表示具有m至n个原子的饱和、不饱和或部分饱和的环。例如，术语“4-10元杂环烷基”应理解为表示具有4至10个原子的饱和、不饱和或部分饱和的环。在一些实施方案中，杂环烷基可以是与芳基或杂芳基稠合的杂环烷基。当诸如3-8元的前缀用于表示杂环烷基时，碳的数目也意味着包括杂原子。包括单环、二环、三环、螺环或桥环。
在单独或作为其他取代基一部分时，术语“杂芳基”可与术语“杂芳环”或“杂芳族基”互换使用，是指单环或多环芳环系统，在某些实施方案中，环系统中1至3个原子是杂原子，即除碳以外的元素，包括但不限于N，O、S或P。例如呋喃基，咪唑基，二氢吲哚基，吡咯烷基，嘧啶基，四唑基，噻吩基，吡啶基，吡咯基，N-甲基吡咯基，喹啉基和异喹啉基。杂芳基可任选与苯环稠合，也可以是包括单环、二环、三环、螺环或桥环。
在单独或作为其他取代基一部分时，术语“5-10元杂芳基”应理解为具有5～10个环原子且包含选自N、O和S的杂原子的一价单环、双环或三环芳族环基团，应理解为具有5、6、7、8、9或10个环原子——特别是5或6或9或10个碳原子——且其包含1-5个，优选1-3个——独立选自N、O和S的杂原子的一价单环、双环或三环芳族环基团，并且，另外在每一种情况下可为苯并稠合的。“5-8元杂芳基”则应理解为具有5-8个环原子——特别是5或6个碳原子——且包含1-5个独立选自N、O和S的杂原子的一价单环、双环或三环芳族环基团。优选1-3个——独立选自N、O和S的杂原子的一价单环、双环或三环芳族环基团，并且，另外在每一种情况下可为苯并稠合的。杂芳基的实例包括但不限于：噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基等以及它们的苯并衍生物，例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基等；或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，以及它们的苯并衍生物，例如喹啉基、喹唑啉基、异喹啉基等；或吖辛因基、吲嗪基、嘌呤基等以及它们的苯并衍生物；或噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基等。
在单独或作为其他取代基一部分时，术语“卤代”可与术语“卤素取代”互换使用。“卤代烷基”或“卤素取代的烷基”指包括具有特定数目的碳原子、被一或多个卤素取代的支链和直链的饱和脂族烃基(如-CvFw，其中v＝1至3，w＝1至(2v+1))。卤代烷基的实例包括，但不限于三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2,2,2-三氟乙基、七氟丙基和七氯丙基。
在单独或作为其他取代基一部分时，术语“螺环”指单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：
也包含单螺环烷基与杂环烷基共用螺原子的螺环烷基，非限制性实例包括：
术语“桥环”是指化合物中的任意两个环共用两不直接相连的碳原子的环烃,根据组成环的数目分为二环烃、三环烃、四环烃等。非限制性实例包括：
在单独或作为其他取代基一部分时，术语“C2-C4烯基”应理解为表示直连或支链的一价烃基，其包含一个或多个双键并且具有例如2、3或4个碳原子，或具有2或3个碳原子。应理解，在所述烯基包含多于一个双键的情况下，所述双键可相互分离或者共轭。所述烯基是例如乙烯基、烯丙基、(E)-2-甲基乙烯基、(Z)-2-甲基乙烯基。
在单独或作为其他取代基一部分时，术语“C2-C4亚烯基”表示从直连或支链的烃基去掉多个氢原子所得到的二价烃基基团，其包含一个或多个双键并且具有例如2、3或4个碳原子，或具有2或3个碳原子。所述亚烯基是例如-CH＝CH-、-CH2-CH＝CH-、-CH2-CH2-CH＝CH-、-CH2-CH＝CH-CH2-或-CH＝CH-CH＝CH2-等等。
在单独或作为其他取代基一部分时，术语“C2-C4炔基”应理解为表示直连或支链的一价烃基，其包含一个或多个三键并且具有例如2、3或4个碳原子，或具有2或3个碳原子。所述炔基是例如乙炔基、甲基取代的乙炔基、乙基取代的乙炔基。
在单独或作为其他取代基一部分时，术语“C2-C4亚炔基”表示从直连或支链的烃基去掉多个氢原子所得到的二价烃基基团，其包含一个或多个三键并且具有例如2、3或4个碳原子，或具有2或3个碳原子。所述亚炔基是例如-C≡C-、-CH2-C≡C-、-CH2-CH2-C≡C-、-CH2-C≡C-CH2-或-C≡C-C≡C-等等。
术语“惰性溶剂”包括但不限于：甲苯、苯、水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、四氢呋喃二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二氧六环，或其组合物。
本文提供的化合物，包括可用于制备本文提供的化合物的中间体，其含有反应性官能团(例如但不限于羧基，羟基和氨基部分)，还包括其保护的衍生物。“受保护的衍生物”是其中一个或多个反应性位点被一个或多个保护基团(也称为保护基团)封闭的那些化合物。合适的羧基部分保护基包括苄基，叔丁基等，以及同位素等。合适的氨基和酰氨基保护基包括乙酰基，三氟乙酰基，叔丁氧基羰基，苄氧基羰基等。合适的羟基保护基包括苄基等。其他合适的保护基团是本领域普通技术人员所熟知的。
在本申请中，“任选的”或“任选地”表示随后描述的事件或状况可能发生也可能不发生，且该描述同时包括该事件或状况发生和不发生的情况。例如，“任选地被取代的芳基”表示芳基被取代或未被取代，且该描述同时包括被取代的芳基与未被取代的芳基。
在本申请中，术语“盐”或“药学上可接受的盐”，包括药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
“药学上可接受的酸加成盐”是指能够保留游离碱的生物有效性而无其它副作用的，与无机酸或有机酸所形成的盐。“药学上可接受的碱加成盐”是指能够保持游离酸的生物有效性而无其它副作用的、与无机碱或有机碱所形成的盐。除了药学可接受的盐外，本发明还考虑其他盐。它们可以在化合物纯化中或在制备其它药学上课接受的盐中充当中间体或可用于本发明化合物的鉴别、表征或纯化。
术语“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体、非对应异构体和构象异构体。
依据原料和方法的选择，本发明化合物可以以可能的异构体中的一个或它们的混合物的形式存在，例如作为纯旋光异构体，或作为异构体混合物，如作为外消旋和非对映异构体混合物，这取决于不对称碳原子的数量。当描述具有光学活性的化合物时，使用前缀D和L或R和S来表示就分子中的手性中心(或多个手性中心)而言分子的绝对构型。前缀D和L或(+)和(–)是用于指定化合物所致平面偏振光旋转的符号，其中(–)或L表示化合物是左旋的。前缀为(+)或D的化合物是右旋的。
当将本发明式中与手性碳的键描写直成线时，应当理解为，手性碳的(R)和(S)两种构型和由此产生的其对映体纯的化合物和混合物两者包括在该通式范围内。本文中消旋体或者对映体纯的化合物的图示法来自Maehr，J.Chem.Ed.1985,62:114-120。用楔形键和虚线键表示一个立体中心的绝对构型。
术语“互变异构体”是指因分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体。本发明化合物可表现出互变异构现象。互变异构的化合物可以存在两种或多种可相互转化的种类。质子移变互变异构体来自两个原子之间共价键合的氢原子的迁移。互变异构体一般以平衡形式存在，尝试分离单一互变异构体时通常产生一种混合物，其理化性质与化合物的混合物是一致的。平衡的位置取决于分子内的化学特性。例如，在很多脂族醛和酮如乙醛中，酮型占优势；而在酚中，烯醇型占优势。本发明包含化合物的所有互变异构形式。
在本申请中，“药物组合物”是指本发明化合物与本领域通常接受的用于将生物活性化合物输送至哺乳动物(例如人)的介质的制剂。该介质包括药学上可接受的载体。药物组合物的目的是促进生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
在本申请中，“药学上可接受的载体”包括但不限于任何被相关的政府管理部门许可为可接受供人类或家畜使用的佐剂、载体、赋形剂、助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。
在本申请中，术语“溶剂化物”指本发明化合物或其盐包括以分子间非共价力结合的化学计量或非化学计量的溶剂，当溶剂为水时，则为水合物。
在本申请中，术语“前药”是指可以在生理条件下或者通过溶剂解转化为具有生物活性的本发明化合物。本发明的前药通过修饰在该化合物中的功能基团来制备，该修饰可以按常规的操作或者在体内被除去，而得到母体化合物。前药包括本发明化合物中的一个羟基或者氨基连接到任何基团上所形成的化合物，当本发明化合物的前药被施予哺乳动物个体时，前药被割裂而分别形成游离的羟基、游离的氨基。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氘(2H)，氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
在本申请中，术语“辅料”是指可药用惰性成分。术语“赋形剂”的种类实例非限制性地包括粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、稳定剂、填充剂和稀释剂等。赋形剂能增强药物制剂的操作特性，即通过增加流动性和/或粘着性使制剂更适于直接压缩。
本文所用的术语“治疗”和其它类似的同义词包括以下含义：
(i)预防疾病或病症在哺乳动物中出现，特别是当这类哺乳动物易患有该疾病或病症，但尚未被诊断为已患有该疾病或病症时；
(ii)抑制疾病或病症，即遏制其发展；
(iii)缓解疾病或病症，即，使该疾病或病症的状态消退；或者
(iv)减轻该疾病或病症所造成的症状。
各步骤的反应，反应温度可因溶剂、起始原料、试剂等适宜选择，反应时间也可因反应温度、溶剂、起始原料、试剂等适宜选择。各步骤反应结束后，目标化合物可按常用方法自反应体系中进行分离、提纯等步骤，如过滤、萃取、重结晶、洗涤、硅胶柱层析等方法。在不影响下一步反应的情况下，目标化合物也可不经过分离、纯化直接进入下一步反应。本发明各步反应优选地在惰性溶剂中进行，所述惰性溶剂包括但不限于：甲苯、苯、水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、四氢呋喃二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二氧六环，或其组合物。
有益效果
本发明人经过广泛而深入地研究，意外地开发了一种式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，所述式I化合物含噻吩并环的母核结构，具有明显的GPR84拮抗作用；本发明化合物在小鼠口服暴露量高，在人血浆中的游离分数高，代谢慢，半衰期长，成药性好；药物相互作用风险小，安全性好。
本发明所述化合物可以作为GPR84拮抗剂，预防和/或治疗GPR84相关的疾病；制备用于作为GPR84拮抗剂的药物、药物组合物或制剂，以及制备用于预防和/或治疗GPR84相关的疾病的药物、药物组合物或制剂。所述GPR84相关的疾病实例包括但不限于：内毒素血症、糖尿病、动脉粥样硬化、炎症性肠病、非酒精性脂肪肝、特发性肺纤维化、实验性自身免疫性脑脊髓炎、多发性硬化症、阿尔茨海默症。
另一方面，本发明提供了一种中间体B，以及制备式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药的方法，所述方法操作简单、收率高，得到的产物纯度高。
具体实施方式
以下结合具体实施例，进一步说明本发明。需理解，以下的描述仅为本发明的最优选实施方式，而不应当被认为是对于本发明保护范围的限制。在充分理解本发明的基础上，下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件，本领域技术人员可以对本发明的技术方案作出非本质的改动，这样的改动应当被视为包括于本发明的保护范围之中的。
本申请具有如下定义：
符号或单位：
IC50：半数抑制浓度，指达到最大抑制效果一半时的浓度
M：mol/L，例如正丁基锂(14.56mL，29.1mmol，2.5M的正己烷溶液)表示摩尔浓度为2.5mol/L的正丁基锂的正己烷溶液
N：当量浓度，例如2N盐酸表示2mol/L盐酸溶液
试剂：
DCM：二氯甲烷
DIPEA：也可写为DIEA，二异丙基乙胺，亦即N,N-二异丙基乙胺
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
DMSO：二甲基亚砜
EA：乙酸乙酯
Et3N：三乙胺
MeOH：甲醇
PE：石油醚
THF：四氢呋喃
实施例1：化合物I-1的制备
(S)-9-(((1,4-二氧六环-2-基)甲氧基)-2-(环丙基乙炔基)-4,5-二氢-7H-噻吩并[2',3':3,4]吡啶并[1,2-c]嘧啶-7-酮
化合物I-1的合成路线如下所示：
第一步：2-(5-溴噻吩-3-基)乙腈(B1-2)的合成
在500mL三颈瓶中加入对甲基苯磺酰甲基异腈(TosMIC,20.4g,105mmol)和四氢呋喃(50mL),氮气保护。将温度降至-20℃，滴加叔丁醇钾的四氢呋喃溶液(209mmol,1M),搅拌1小时。缓慢滴加5-溴噻吩-3-甲醛(B1-1)(10.0g，52.3mmol),滴加完毕后搅拌两小时。点板检测，待原料完全消失后，滴加甲醇(50mL)，80℃回流两小时。将反应混合液浓缩干，滴加乙酸(2mL)，然后用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机层，用饱和食盐水(50mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品。用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝50:1-10:1)得到2-(5-溴噻吩-3-基)乙腈(B1-2)(黄色油状物，4.5g，产率42.5％)。
第二步：2-(5-溴噻吩-3-基)乙-1-胺(B1-3)的合成
将2-(5-溴噻吩-3-基)乙腈(B1-2)(4.5g，22.3mmol)置于500mL单口瓶中加入无水四氢呋喃(50mL)，冰浴条件下滴加硼烷四氢呋喃络合物(66.8mmol,1M)，滴加完毕后室温过夜搅拌。点板检测，待反应结束后，缓慢滴加甲醇(50mL)，淬灭反应。浓缩干溶剂，得到粗品2-(5-溴噻吩-3-基)乙-1-胺(B1-3)(4.3g)，直接投入下一步反应。
第三步：1-(2-(5-溴噻吩-3-基)乙基)脲(B1-4)的合成
将2-(5-溴噻吩-3-基)乙-1-胺(B1-3)(4.3g)和脲(1a)加入100mL单口瓶中，加入醋酸(2mL)，盐酸(1mL)，120℃回流48小时。点板检测，待原料完全反应后，将反应冷却至室温，用二氯甲烷(100mL×2)萃取，合并有机层，用饱和食盐水(50mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品1-(2-(5-溴噻吩-3-基)乙基)脲(B1-4)(4.5g)。将粗品直接投入下一步反应。
第四步：1-(2-(5-溴噻吩-3-基)乙基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮(B1-5)的合成
将乙醇(50mL)置于反应瓶中，分批加入钠(1.19g，51.8mmol)。室温下搅拌半小时，加入丙二酸二乙酯(1b)(5.53g，34.5mmol)，75℃回流1小时。缓慢加入1-(2-(5-溴噻吩-3-基)乙基)脲(B1-4)(4.3g)，过夜回流。点板检测，待原料完全反应后加入1M稀盐酸淬灭反应，除去多余乙醇，用二氯甲烷(100mL×2)萃取，合并有机层，用饱和食盐水(50mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品1-(2-(5-溴噻吩-3-基)乙基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮(B1-5)(4.0g)。将粗品直接投入下一步反应。
第五步：(2-溴-9-氯-4,5-二氢-7H-噻吩并[2',3':3,4]吡啶并[1,2-c]嘧啶-7-酮(B1-6)的合成
将1-(2-(5-溴噻吩-3-基)乙基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮(B1-5)(4g)和三氯氧磷(10mL)置于单口瓶中，50℃回流72小时。点板检测，待原料完全反应后，除去三氯氧磷。加入水(100mL)稀释反应液，加入饱和碳酸氢钠(5mL)调节pH至3。用二氯甲烷(100mL×2)萃取，合并有机层，用饱和食盐水(50mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品(2-溴-9-氯-4,5-二氢-7H-噻吩并[2',3':3,4]吡啶并[1,2-c]嘧啶-7-酮(B1-6)(4.8g)。将粗品直接投入下一步反应。
第六步：(S)-9-((1,4-二氧六环-2-基)甲氧基)-2-溴-4,5-二氢-7H-噻吩并[2',3':3,4]吡啶并[1,2-c]嘧啶-7-酮(B1-7)的合成
在氮气保护下把氢化钠(0.435g，10.9mmol，含量60％)悬浮在无水二氯甲烷(10mL)中，然后滴加(R)-(1,4-二恶烷-2-基)甲醇(1c)(1.28g，10.9mmol)，滴加完毕后在0℃下搅拌30分钟，然后把(2-溴-9-氯-4,5-二氢-7H-噻吩并[2',3':3,4]吡啶并[1,2-c]嘧啶-7-酮(B1-6)(4.8g)加入到反应液中，10分钟后移至室温下过夜反应。点板检测，当原料完全消耗完后，将反应混合物用饱和氯化铵(20mL)淬灭反应，然后用二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机层，用饱和食盐水(50mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品。用硅胶柱分离纯化(二氯甲烷:甲醇(V/V)＝50:1-10:1)得到(S)-9-((1,4-二氧六环-2-基)甲氧基)-2-溴-4,5-二氢-7H-噻吩并[2',3':3,4]吡啶并[1,2-c]嘧啶-7-酮(B1-7)(黄色油状物，400mg)。
第七步：(S)-9-((1,4-二氧六环-2-基)甲氧基)-2-(环丙炔基)-4,5-二氢-7H-噻吩并[2',3':3,4]吡啶并[1,2-c]嘧啶-7-酮(I-1)的合成
将Pd(PPh3)2Cl2(10.55mg，0.015mmol)，CuI(11.45mg，0.06mmol)置于分封管中，氮气保护。将(S)-9-((1,4-二氧六环-2-基)甲氧基)-2-溴-4,5-二氢-7H-噻吩并[2',3':3,4]吡啶并[1,2-c]嘧啶-7-酮(B1-7)(120mg，0.3mmol)，环丙乙炔(99mg，1.5mmol)和三乙胺(76mg，0.75mmol)溶于无水DMF中，加入到封管中50℃过夜搅拌。点板检测，待原料完全反应后。除去DMF，浓缩得到粗品，用硅胶柱分离纯化(二氯甲烷:甲醇(V/V)＝50:1-10:1)得化合物(S)-9-((1,4-二氧六环-2-基)甲氧基)-2-(环丙炔基)-4,5-二氢-7H-噻吩并[2',3':3,4]吡啶并[1,2-c]嘧啶-7-酮(化合物I-1)(淡黄色固体，22mg，产率19％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.14(s,1H),6.06(s,1H),4.22–4.12(m,2H),4.02–3.95(m,2H),3.81–3.74(m,1H),3.73–3.66(m,2H),3.63–3.49(m,2H),3.47–3.38(m,1H),2.89(t,J＝6.9Hz,2H),1.97–1.85(m,1H),1.59(ddd,J＝13.3,8.3,5.0Hz,1H),0.94–0.85(m,2H),0.78–0.71(m,2H)。
LC-MS,M/Z(ESI):385.1[M+H]+。
实施例2：目标化合物I-2的制备
将Pd(PPh3)2Cl2(10.55mg，0.015mmol)，CuI(11.45mg，0.06mmol)置于分封管中，氮气保护。将(S)-9-((1,4-二氧六环-2-基)甲氧基)-2-溴-4,5-二氢-7H-噻吩并[2',3':3,4]吡啶并[1,2-c]嘧啶-7-酮(B1-7)(120mg，0.3mmol)，1-乙炔基-1-甲基环丙烷(120mg，1.5mmol)和三乙胺(76mg，0.75mmol)溶于无水DMF中，加入到封管中50℃过夜搅拌。点板检测，待原料完全反应后，除去DMF，浓缩得到粗品，用硅胶柱分离纯化(二氯甲烷:甲醇(V/V)＝50:1-10:1)得化合物(S)-9-((1,4-二氧六环-2-基)甲氧基)-2-((1-甲基环丙基)乙炔基)-4,5-二氢-7H-噻吩并[2',3':3,4]吡啶并[1,2-c]嘧啶-7-酮(化合物I-2)(淡黄色固体，22mg，产率18％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.17(s,1H),6.10(s,1H),4.25–4.15(m,2H),4.10–4.00(m,2H),3.85–3.78(m,1H),3.77–3.69(m,2H),3.67–3.59(m,2H),3.57–3.53(m,1H),3.50–3.45(m,1H),2.92(t,J＝6.9Hz,2H),1.30(s,3H),0.88–0.73(m,4H).
LC-MS,M/Z(ESI):399.2[M+H]+。
实施例3：化合物I-3的制备
将Pd(PPh3)2Cl2(10.55mg，0.015mmol)，CuI(11.45mg，0.06mmol)置于分封管中，氮气保护。将(S)-9-((1,4-二氧六环-2-基)甲氧基)-2-溴-4,5-二氢-7H-噻吩并[2',3':3,4]吡啶并[1,2-c]嘧啶-7-酮(B1-7)(120mg，0.3mmol)，3-乙炔基-3-甲基氧杂环丁烷(144.1mg，1.5mmol)和三乙胺(76mg，0.75mmol)溶于无水DMF中，加入到封管中50℃过夜搅拌。点板检测，待原料完全反应后，除去DMF，浓缩得到粗品，用硅胶柱分离纯化(二氯甲烷:甲醇(V/V)＝50:1-10:1)得化合物(S)-9-((1,4-二氧六环-2-基)甲氧基)-2-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)乙炔基)-4,5-二氢-7H-噻吩并[2',3':3,4]吡啶并[1,2-c]嘧啶-7-酮(化合物I-3)(白色固体，22mg，产率17％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.26(s,1H),6.13(s,1H),4.70(d,J＝5.6Hz,2H),4.41(d,J＝5.6Hz,2H),4.26–4.14(m,2H),4.04(t,J＝6.9Hz,2H),3.83–3.67(m,3H),3.60–3.51(m,2H),3.48–3.40(m,1H),2.93(t,J＝6.9Hz,2H),2.00–1.91(m,1H),1.60(s,3H).
LC-MS,M/Z(ESI):415.1[M+H]+。
实施例4：化合物I-4的制备
将Pd(PPh3)2Cl2(10.55mg，0.015mmol)，CuI(11.45mg，0.06mmol)置于分封管中，氮气保护。将(S)-9-((1,4-二氧六环-2-基)甲氧基)-2-溴-4,5-二氢-7H-噻吩并[2',3':3,4]吡啶并[1,2-c]嘧啶-7-酮(B1-7)(120mg，0.3mmol)，丙炔(6.0mg，1.5mmol)和三乙胺(76mg，0.75mmol)溶于无水DMF中，加入到封管中50℃过夜搅拌。点板检测，待原料完全反应后。除去DMF，浓缩得到粗品，用硅胶柱分离纯化(二氯甲烷:甲醇(V/V)＝50:1-10:1)得化合物(S)-9-((1,4-二氧六环-2-基)甲氧基)-2-(丙-1-炔-1-基)-4,5-二氢-7H-噻吩并[2',3':3,4]吡啶并[1,2-c]嘧啶-7-酮(化合物I-4)(白色固体，30mg，产率28％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.20(s,1H),6.11(s,1H),4.24–4.16(m,2H),4.05(t,J＝6.9Hz,2H),3.84–3.77(m,1H),3.77–3.70(m,2H),3.66–3.59(m,1H),3.58–3.53(m,1H),3.43–3.30(m,1H),2.94(t,J＝6.9Hz,2H),2.11(s,3H),2.01–1.92(m,1H).
LC-MS,M/Z(ESI):359.1[M+H]+。
实施例5：化合物I-5的制备
将Pd(PPh3)2Cl2(10.55mg，0.015mmol)，CuI(11.45mg，0.06mmol)置于分封管中，氮气保护。将(S)-9-((1,4-二氧六环-2-基)甲氧基)-2-溴-4,5-二氢-7H-噻吩并[2',3':3,4]吡啶并[1,2-c]嘧啶-7-酮(B1-7)(120mg，0.3mmol)，2-甲基-3-丁炔-2-醇(126mg，1.5mmol)和三乙胺(76mg，0.75mmol)溶于无水DMF中，加入到封管中50℃过夜搅拌。点板检测，待原料完全反应后，除去DMF，浓缩得到粗品，用硅胶柱分离纯化(二氯甲烷:甲醇(V/V)＝50:1-10:1)得化合物(S)-9-((1,4-二氧六环-2-基)甲氧基)-2-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-4,5-二氢-7H-噻吩并[2',3':3,4]吡啶并[1,2-c]嘧啶-7-酮(化合物I-5)(白色固体，35mg，产率29％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.24(s,1H),6.15(s,1H),5.65(s,1H),4.23–4.16(m,1H),4.05(t,J＝6.9Hz,2H),3.85–3.78(m,1H),3.77–3.68(m,2H),3.66–3.52(m,3H),3.51–3.42(m,1H),2.94(t,J＝6.9Hz,2H),2.01–1.93(m,1H),1.44(s,6H).
LC-MS,M/Z(ESI):403.1[M+H]+。
实施例6：化合物I-6的制备
将Pd(OAc)2(10.68mg，0.048mmol)，正丁基二(1-金刚烷基)膦(cataCXiumA，34.1mg，0.95mmol)置于分封管中，氮气保护。将(S)-9-((1,4-二氧六环-2-基)甲氧基)-2-溴-4,5-二氢-7H-噻吩并[2',3':3,4]吡啶并[1,2-c]嘧啶-7-酮(B1-7)(190mg，0.47mmol)，环丙基硼酸(205mg，2.4mmol)和碳酸铯(465mg，1.43mmol)溶于无水甲苯中，加入到封管中110℃过夜搅拌。点板检测，待原料完全反应后，除去甲苯，浓缩得到粗品，用硅胶柱分离纯化(二氯甲烷:甲醇(V/V)＝50:1-10:1)得化合物(S)-9-((1,4-二氧六环-2-基)甲氧基)-2-环丙基-4,5-二氢-7H-噻吩并[2',3':3,4]吡啶并[1,2-c]嘧啶-7-酮(化合物I-6)(白色固体，40mg，产率23％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.78(s,1H),5.88(s,1H),4.23–4.07(m,2H),4.02–3.93(m,2H),3.80–3.66(m,3H),3.64–3.47(m,2H),3.46–3.38(m,1H),2.84(t,J＝6.9Hz,2H),2.15(ddd,J＝13.2,8.4,5.0Hz,1H),2.00–1.82(m,1H),1.10–0.95(m,2H),0.76–0.61(m,2H).
LC-MS,M/Z(ESI):361.1[M+H]+。
实施例7：化合物I-7的制备
将Pd(PPh3)2Cl2(10.55mg，0.015mmol)，CuI(11.45mg，0.06mmol)置于分封管中，氮气保护。将(S)-9-((1,4-二氧六环-2-基)甲氧基)-2-溴-4,5-二氢-7H-噻吩并[2',3':3,4]吡啶并[1,2-c]嘧啶-7-酮(B1-7)(120mg，0.3mmol)，环丁基乙炔(120mg，1.5mmol)和三乙胺(76mg，0.75mmol)溶于无水DMF中，加入到封管中50℃过夜搅拌。点板检测，待原料完全反应后。除去DMF，浓缩得到粗品，用硅胶柱分离纯化(二氯甲烷:甲醇(V/V)＝50:1-10:1)得化合物(S)-9-((1,4-二氧六环-2-基)甲氧基)-2-(环丁基乙炔基)-4,5-二氢-7H-噻吩并[2',3':3,4]吡啶并[1,2-c]嘧啶-7-酮(化合物I-7)(白色固体，5mg，产率4.2％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.20(s,1H),6.11(s,1H),4.30–4.16(m,2H),4.05(t,J＝6.9Hz,2H),3.85–3.69(m,3H),3.66–3.54(m,2H),3.50–3.40(m,1H),3.40–3.38(m,1H),2.93(t,J＝6.9Hz,2H),2.37–2.23(m,2H),2.21–2.06(m,2H),2.04–1.76(m,3H).
LC-MS,M/Z(ESI):399.1[M+H]+。
实施例8：化合物I-8的制备
将Pd(PPh3)2Cl2(10.55mg，0.015mmol)，CuI(11.45mg，0.06mmol)置于分封管中，氮气保护。将(S)-9-((1,4-二氧六环-2-基)甲氧基)-2-溴-4,5-二氢-7H-噻吩并[2',3':3,4]吡啶并[1,2-c]嘧啶-7-酮(B1-7)(120mg，0.3mmol)，N-甲基-4-炔基吡唑(159mg，1.5mmol)和三乙胺(76mg，0.75mmol)溶于无水DMF中，加入到封管中50℃过夜搅拌。点板检测，待原料完全反应后，除去DMF，浓缩得到粗品，用硅胶柱分离纯化(二氯甲烷:甲醇(V/V)＝50:1-10:1)得化合物(S)-9-((1,4-二氧六环-2-基)甲氧基)-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-4,5-二氢-7H-噻吩并[2',3':3,4]吡啶并[1,2-c]嘧啶-7-酮(化合物I-8)(黄色固体，15mg，产率11.8％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.15(s,1H),7.74(s,1H),7.30(s,1H),6.15(s,1H),4.25–4.15(m,2H),4.12–4.04(m,2H),3.84(s,3H),3.83–3.69(m,3H),3.67–3.53(m,2H),3.50–3.42(m,1H),3.38–3.33(m,1H),2.96(t,J＝6.9Hz,2H).
LC-MS,M/Z(ESI):425.1[M+H]+。
实施例9：化合物I-9的制备
化合物I-9的合成参考I-1合成方法，将第六步的(R)-(1,4-二恶烷-2-基)甲醇替换为(2-氧杂双环[2.1.1]己-1-基)甲醇，得到9-((2-氧杂双环[2.1.1]己-1-基)甲氧基)-2-(环丙基乙炔基)-4,5-二氢-7H-噻吩并[2',3':3,4]吡啶并[1,2-c]嘧啶-7-酮(化合物I-9)。
LC-MS,M/Z(ESI):381.1[M+H]+。
在本发明的测试例中，对照化合物的制备参考专利WO 2013/092791 Al中化合物122的制备方法，其结构如下：
测试例1：GPR84拮抗作用测定实验
分别测试对照化合物和本发明的化合物对GPR84拮抗作用，测定在高表达人源GPR84受体的CHO稳转细胞株中进行。稳转细胞培养至80％融合度；胰酶消化处理收集细胞，经计数后按2000个细胞每孔接种于384孔板中。用1×Stimulation Buffer制备10×化合物工作液，取1μL 10×的化合物加入至相应实验孔中，离心后放置于37℃孵育20min；然后加入4μL 2.5μM Forskolin&200nM 6-OAU溶液，离心后放置于37℃孵育30min。反应完成后，根据cAMP测试试剂盒(Perkin Elmer,Cat#TRF0263)说明书中的方法对细胞中的cAMP的含量进行定量。计算测试化合物的拮抗作用(IC50值)。
表1测试化合物对GPR84的拮抗作用
结果表明，本发明含噻吩并环结构的化合物具有较强的GPR84拮抗作用，尤其是化合物I-1。
测试例2：药代动力学实验
在本实验中，在小鼠个体上测试药代动力学参数。
小鼠药代动力学实验，使用雄性ICR小鼠，20-25g，禁食过夜。取3只小鼠，口服灌胃给药3mg/kg。在给药前和在给药后15、30分钟以及1、2、4、8、24小时采血；取另外3只小鼠，静脉注射给药3mg/kg，在给药前和在给药后15、30分钟以及1、2、4、8、24小时采血。血液样品6800g，2-8℃离心6分钟，收集血浆，于-80℃保存。取各时间点血浆，加入3-5倍量含内标的乙腈溶液混合，涡旋混合1分钟，13000转/分钟4℃离心10分钟，取上清液加入3倍量水混合，取适量混合液进行LC-MS/MS分析。主要药代动力学参数用WinNonlin 7.0软件非房室模型分析。
表2小鼠药代动力学试验口服灌胃给药结果
表3小鼠药代动力学试验静脉注射给药结果
结果表明，本发明含噻吩并环结构的化合物在小鼠口服暴露量更高，成药性好。
测试例3：肝微粒体稳定性试验
肝微粒体稳定性试验(人和小鼠)采用对照化合物和本发明的化合物与相应种属的肝微粒体体外共孵育进行检测。首先将待测化合物在DMSO溶剂中配制成10mM的储备液，随后使用乙腈将化合物稀释至0.5mM。使用PBS稀释相应种属肝微粒体(Corning)成微粒体/缓冲液溶液，并使用该溶液稀释0.5mM的化合物成为工作溶液，工作溶液中化合物浓度为1.5μM，每种肝微粒体浓度均为0.75mg/mL。取深孔板，每孔加入30μL工作溶液，然后加入15μL预热好的6mM NADPH溶液启动反应，37℃孵育。在孵育的0、5、15、30、45分钟时，加入135μL乙腈至相应的孔中终止反应。在最后45分钟时间点用乙腈终止反应后，深孔板涡旋振动10分钟(600rpm/min)，然后离心15分钟。离心后取上清，1:1加入纯化水后进行LC-MS/MS检测，获得每个时间点化合物峰面积与内标峰面积比值，将5、15、30、45分钟时化合物的峰面积比值与0分钟时的峰面积比值进行比较，计算每个时间点化合物的剩余百分比，使用Graphpad5软件计算T1/2。
表4肝微粒体稳定性试验结果
实验结果表明，本发明含噻吩并环结构的化合物代谢慢，半衰期长，成药性好。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
Claims (22)
1.式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药：
其中，
L1为-NRd-、-O-或-S-；
Rd为氢或为未取代或被卤素取代的C1-C5烷基；
L2不存在或为C1-C5亚烷基；
所述C1-C5亚烷基任选地被一个或多个Ra取代；所述Ra为选自下列的取代基：卤素、羟基、氨基、3-6元环烷基、4-6元杂环烷基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基；当取代基为多个时，所述Ra相同或不同；
或者，所述C1-C5亚烷基被Rb、Rc取代，所述Rb、Rc与它们共同连接的C原子一起形成3-6元环烷基或4-6元杂环烷基；
R1为任选地被一个或多个R11取代的环Cy；
所述R11为羟基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基；当取代基为多个时，所述R11相同或不同；
所述环Cy为
Z1不存在或为-O-；
Z2不存在或为C1-C3亚烷基；
Z3不存在或为-O-、C1-C2亚烷基；
环A为苯基、5-6元杂芳基、3-6元环烷基或4-6元杂环烷基；
L3不存在或L3为C1-C4亚烷基、具有一个双键的C2-C4亚烯基或具有一个三键的C2-C4亚炔基；
R2为选自下列的取代基：C1-C5烷基、3-10元环烷基、4-10元杂环烷基或5-10元杂芳基；
所述C1-C5烷基、3-10元环烷基、4-10元杂环烷基或5-10元杂芳基任选地被一个或多个R21取代；所述R21为选自下列的取代基：羟基、氰基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基；当取代基为多个时，所述R21为不同或不同的取代基；
R3、R4、R5、R6分别独立地为氢、卤素或C1-C4烷基；所述C1-C4烷基任选地被一个或多个R31取代；所述R31为选自下列的取代基：卤素、羟基、氨基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基氨基；当取代基为多个时，所述R31相同或不同；
或者R4、R5与它们共同连接的C原子一起形成3-6元环烷基或4-6元杂环烷基。
2.如权利要求1所述的式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，L1为-NRd-、-O-；
Rd为氢或为未取代或被卤素取代的C1-C5烷基；较佳地，Rd为氢或为未取代或被卤素取代的C1-C3烷基；较佳地，所述卤素为氟或氯；
较佳地，L1为-O-。
3.如权利要求1所述的式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，L2不存在或L2为-CH2-或-CH2CH2-；
较佳地，L2为-CH2-；
所述-CH2-或-CH2CH2-任选地被一个或多个Ra取代；所述Ra为选自下列的取代基：卤素、羟基、氨基、3-6元环烷基、4-6元杂环烷基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基；当取代基为多个时，所述Ra相同或不同
或者，所述-CH2-或-CH2CH2-被Rb、Rc取代，所述Rb、Rc与它们共同连接的C原子一起形成3-6元环烷基。
4.如权利要求1所述的式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，R1为任选地被一个或多个R11取代的环Cy；
所述R11为羟基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基；当取代基为多个时，所述R11相同或不同；
所述环Cy为
Z1不存在或为-O-；
Z2不存在或为-CH2-；
Z3不存在或为-O-、-CH2-；
环A为苯基、5-6元杂芳基、3-6元环烷基或4-6元杂环烷基；
所述5-6元杂芳基或4-6元杂环烷基任选地含有1、2或3个选自N、O和S的杂原子；当杂原子为2或3个时，所述杂原子相同或不同。
5.如权利要求1所述的式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，R1为任选地被1或2个R11取代的环Cy；
所述环Cy为
更佳地，所述环Cy为
环A为苯基或含有1个或2个选自O或N原子的5-6元杂芳基；较佳地，环A为苯基；
所述R11为羟基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基；较佳地，R11为卤素、C1-C4烷基；更佳地，R11为氟、氯、甲基、乙基或丙基；当取代基为多个时，R11相同或不同。
6.如权利要求1所述的式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，R1为任选地被1、2或3个R11取代的基团
所述R11为羟基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基；
较佳地，R11为卤素、C1-C4烷基；
更佳地，R11为氟、氯、甲基、乙基或丙基；
当取代基为多个时，R11相同或不同。
7.权利要求1所述的式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，R1为选自下列的取代基：
其中，R11为氟、氯、甲基、乙基或丙基；较佳地，R11为甲基。
8.如权利要求1所述的式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，L3不存在或L3为-CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-；
较佳地，L3不存在或L3为-C≡C-。
9.如权利要求1所述的式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，R2为选自下列的取代基：C1-C5烷基、3-6元环烷基、4-6元杂环烷基或5-6元杂芳基；
所述4-6元杂环烷基或5-6元杂芳基任选地含有1、2或3个选自N、O和S的杂原子；当杂原子为2或3个时，所述杂原子相同或不同；
所述C1-C5烷基、3-6元环烷基、4-6元杂环烷基或5-6元杂芳基任选地被一个或多个R21取代；所述R21为选自下列的取代基：羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；当取代基为多个时，所述R21为不同或不同的取代基。
10.如权利要求1所述的式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，R2为选自下列的取代基：C1-C5烷基、3-6元环烷基、4-6元杂环烷基或5-6元杂芳基；
所述4-6元杂环烷基具有1或2个O杂原子；
所述5-6元杂芳基具有1、2或3个N杂原子；
所述C1-C5烷基、3-6元环烷基、4-6元杂环烷基或5-6元杂芳基任选地被一个或多个R21取代；所述R21为选自下列的取代基：羟基、C1-C6烷基；当取代基为多个时，所述R21为不同或不同的取代基；
较佳地，R2为选自下列的取代基：甲基、
11.如权利要求1所述的式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，-L3-R2为选自下列的取代基：
12.如权利要求1所述的式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，R3、R4、R5、R6分别独立地为氢、甲基、乙基、丙基、氟或氯；
较佳地，R3、R4、R5、R6分别独立地为氢或选自下列的取代基：甲基、乙基、丙基、氟或氯；更佳地，R3、R4、R5、R6为氢。
13.如权利要求1所述的式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，R4、R5与它们共同连接的C原子一起形成4-7元环烷基或4-7元杂环烷基；
较佳地，R4、R5与它们共同连接的C原子一起形成4-6元环烷基；
较佳地，所述4-6元杂环烷基任选地含有1或2个选自N、O和S的杂原子；当杂原子为2个时，所述杂原子相同或不同。
14.如权利要求1所述的式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述化合物包括：
15.一种中间体B，其特征在于，具有结构
其中，R1、R3、R4、R5、R6、L1、L2的定义如权利要求1所述；
X选自：-OTf、-OTs、-OMs、氟、氯、溴或碘；
较佳地，X为溴或碘；
优选地，所述的中间体B的结构为
16.如权利要求1-14任一项所述的式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：1)如权利要求15所述的中间体B与化合物H-L3-R2反应，得到式I所示的化合物；
所述化合物H-L3-R2中，L3不存在或L3为C1-C4亚烷基、具有一个双键的C2-C4亚烯基或具有一个三键的C2-C4亚炔基；
R2为选自下列的取代基：C1-C5烷基、3-10元环烷基、4-10元杂环烷基或5-10元杂芳基；
所述C1-C5烷基、3-10元环烷基、4-10元杂环烷基或5-10元杂芳基任选地被一个或多个R21取代；所述R21为选自下列的取代基：羟基、氰基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基；当取代基为多个时，所述R21为不同或不同的取代基。
17.如权利要求16所述的方法，其特征在于，所述的方法还包括：
2)所述中间体B与化合物H-L3-R2在催化剂存在下反应；和/或
3)所述中间体B与化合物H-L3-R2在惰性气体保护下反应；和/或
4)所述中间体B与化合物H-L3-R2在碱性条件下反应；
较佳地，所述催化剂为钯催化剂和/或铜催化剂；
较佳地，所述钯催化剂包括：Pd(PPh3)2Cl2、Pd(OAc)2、Pd(TFA)2、PdCl2、Pd(PPh3)4、Pd(dba)3；更佳地，所述钯催化剂为Pd(PPh3)2Cl2、Pd(OAc)2；
较佳地，所述铜催化剂为一价铜催化剂；更佳地，所述铜催化剂为CuI；
较佳地，所述惰性气体为氮气、氦气、氖气或氩气。
18.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括：如权利要求1-14中任一所述的式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药；和药学上可接受的载体。
19.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括如权利要求1-14中任一所述的式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药；和至少一种其他药理学活性拮抗剂和/或抑制剂；
较佳地，所述其他药理学活性拮抗剂为GPR84拮抗剂；
较佳地，所述其他药理学活性抑制剂为GPR84抑制剂。
20.一种如权利要求1-14中任一所述的式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药的用途，或权利要求18或19所述的药物组合物的用途，所述用途包括：
作为GPR84拮抗剂；
和/或，预防和/或治疗GPR84相关的疾病；
和/或，制备作为GPR84拮抗剂，和/或预防和/或治疗GPR84相关的疾病的药物、药物组合物或制剂。
21.如权利要求20所述的用途，其特征在于，所述GPR84相关的疾病包括：炎性疾病、类风湿性关节炎、血管炎、肺病、神经炎性疾病、感染性疾病、自身免疫性疾病、内分泌、和/或代谢性疾病、和/或与免疫功能受损相关的疾病。
22.如权利要求21所述的用途，其特征在于，所述肺病为慢性阻塞性肺病和/或肺间质疾病；所述炎性疾病为炎症性肠病；所述肺间质疾病优选为先天性肺纤维化。
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