CN115197216A - 一种二氢嘧啶并异喹啉酮类衍生物及用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种二氢嘧啶并异喹啉酮类衍生物及用途，具体公开了一种式I所示二氢嘧啶并异喹啉酮类衍生物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药；其具有明显的GPR84拮抗作用，成药性好，安全性高；其中，L1为‑NH‑、‑N(C1‑C5烷基)‑或‑S‑；V为不存在或为‑O‑；L2不存在或L2为C1‑C5亚烷基、具有一个双键的C2‑C4亚烯基或具有一个三键的C2‑C4亚炔基；R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8的定义如说明书中所述。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，具体地，本发明涉及到一种二氢嘧啶并异喹啉酮类衍生物及用途。
背景技术
G蛋白偶联受体84(GPR84)是一种G蛋白偶联受体，与百日咳毒素敏感的Gi/o通路偶联，当其与配体结合被激活后，可以通过Gi蛋白抑制腺苷酸环化酶活性，从而降低细胞内cAMP的水平。GPR84属于脂肪酸受体，主要在骨髓中表达，其次是在外周白细胞和肺中，能够被中链饱和脂肪酸激活，其中癸酸(C10)、十一酸(C11)、月桂酸(C12)激动活性最好。除内源性配体中链脂肪酸外，研宄人员还发现了一些活性更好的外源性激动剂如二吲哚甲烷(DIM)、6-正辛基氨基尿嘧啶(6-OAU)、恩贝酸(embelin)等。
正常生理状态下，免疫细胞中GPR84表达量较低，在LPS存在的条件下，中链脂肪酸及二吲哚甲烷可以通过激活GPR84上调IL-12P40亚基的分泌，促进炎症的发生。研究表明外源性激动剂6-OAU通过激活GPR84导致趋化反应，上调AKT、ERK和核因子κB(NFκB)信号通路，引起炎性介质TNFα、IL-6、IL-12B、CCL2、CCL5和CXCL1的表达水平升高，增强细胞因子(IL-8、IL-12)和肿瘤坏死因子α(TNF-α)的释放，从而放大炎症部位的巨噬细胞炎症反应，加剧炎症发生，引发多种炎症性疾病(Carlota Recio et al，2018)。
有研究表明，在纤维化条件下，成纤维细胞、足细胞、近端小管上皮细胞和巨噬细胞中观察到更高水平的GPR84 mRNA表达(Gagnon et al，2018；Grouix et al，2018；Li etal，2018)。在特发性肺纤维化模型中，GPR84拮抗剂(口服，30mg/kg，每天两次)连续2周，从7天开始极大地降低了Ashcroft评分(Edward Jenner，2020)。在内毒素血症的小鼠模型中，急性炎症期间观察到GPR84 mRNA的表达上调。此外，在糖尿病和动脉粥样硬化等慢性炎症模型中也观察到GPR84表达上调(Recio et al，2018)。有报道称GPR84在炎症性肠病(IBD)患者的结肠组织和血液样本中表达增加(Arijs et al，2011；Planell et al，2017)。非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患者的肝活检组织中GPR84 mRNA转录也有增加(Puengel et al，2020)。此外，GPR84上调的观察结果不仅限于外周疾病，而且在神经炎性环境中也得到了证实。早期研究报道GPR84在健康成年小鼠的大脑中低水平表达(Bouchard et al，2007)，但炎症刺激诱导中枢神经系统(CNS)小胶质细胞显著上调，例如在内毒素休克模型中(Audoy-Remus et al，2015)。肿瘤坏死因子α和白细胞介素-1被认为在GPR84上调中起关键作用，因为缺乏这些分子的小鼠大脑皮层中GPR84的表达降低。据报道，在其他影响中枢神经系统的动物疾病模型中也有较高水平的GPR84mRNA表达，这些疾病包括实验性自身免疫性脑脊髓炎，一种多发性硬化症模型(Bouchard et al，2007)，Cuprizone诱导的脱髓鞘和轴突切断(Bedard et al，2007)以及阿尔茨海默病的小鼠模型(APP-PS1)(Audoy-Remus et al，2015)。
特发性肺纤维化(IPF)是一种原因不明的慢性，进行性纤维化间质性肺疾病，其特征是局限于肺部间质空间的进行性瘢痕形成或纤维化，导致肺功能丧失并最终死亡。IPF具有快速发展和死亡的高风险，通常被认为是一种罕见病。IPF患者的临床预后较差，诊断时的中位生存期约为3年。监管机构已批准吡非尼酮和Inetedanib用于治疗IPF。吡非尼酮和Inttedanib可以减缓IPF患者肺功能下降的速度，然而，两种药物都没有改善肺功能，尽管接受了治疗，但大多数患者的病情仍在继续发展。此外，这些疗法的不良反应包括腹泻、服用Inetedanib后肝功能检查异常、吡非尼酮引起的恶心和皮疹。因此，仍有大量未得到满足的医疗需求，IPF仍然是发病率和死亡率的主要原因，非常需要有效的治疗方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种二氢嘧啶并异喹啉酮类衍生物，所述二氢嘧啶并异喹啉酮类衍生物包括如本发明所述的式I所示二氢嘧啶并异喹啉酮类衍生物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，可用于预防和/或治疗GPR84相关的疾病；或者制备作为GPR84拮抗剂、预防和/或治疗GPR84相关的疾病的药物、药物组合物或制剂。
本发明第一方面，提供了一种式I所示二氢嘧啶并异喹啉酮类衍生物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药：
其中，L1为-NH-、-N(C1-C5烷基)-或-S-；
V为不存在或为-O-；
L2不存在或L2为C1-C5亚烷基、具有一个双键的C2-C4亚烯基或具有一个三键的C2-C4亚炔基；
R2为选自下列的取代基：C1-C5烷基、3-10元环烷基、4-10元杂环烷基或5-10元杂芳基；
所述C1-C5烷基、3-10元环烷基、4-10元杂环烷基或5-10元杂芳基任选地被一个或多个R21取代；所述R21为选自下列的取代基：羟基、氰基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基；当取代基为多个时，所述R21为相同或不同的取代基；
R3、R4、R5、R6、R7、R8分别独立地为氢、卤素或C1-C5烷基；所述C1-C5烷基任选地被R31取代；所述R31为选自下列的取代基：卤素、羟基、氨基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基氨基；
或者，R3、R4、R5、R6分别独立地为氢、卤素、C1-C5烷基或C1-C5卤代烷基；R7、R8与它们共同连接的C原子一起形成3-6元环烷基或4-6元杂环烷基。
在本发明一优选实施方式中，L1为-N(C1-C5烷基)-中，R2为C1-C5烷基、被一个或多个R21取代的C1-C5烷基里的C1-C5烷基中，R3、R4、R5、R6、R7、R8分别独立地为C1-C5烷基、被R31取代的C1-C5烷基里的C1-C5烷基中，所述的C1-C5烷基优选为C1-C3烷基，例如甲基。
在本发明一优选实施方式中，L2为C1-C5亚烷基中，所述的C1-C5亚烷基优选为C1-C3亚烷基，例如-CH2-或-CH2CH2-。
在本发明一优选实施方式中，L2为具有一个双键的C2-C4亚烯基中，所述的C2-C4亚烯基优选为-CH＝CH-。
在本发明一优选实施方式中，L2为具有一个三键的C2-C4亚炔基中，所述的C2-C4亚炔基优选为-C≡C-。
在本发明一优选实施方式中，R2为3-10元环烷基、被一个或多个R21取代的3-10元环烷基里的3-10元环烷基中，所述的3-10元环烷基优选为3-6元环烷基，例如环丙基。
在本发明一优选实施方式中，R2为4-10元杂环烷基、被一个或多个R21取代的4-10元杂环烷基里的4-10元杂环烷基中，所述的4-10元杂环烷基优选为4-6元杂环烷基，例如哌啶基、哌嗪基或吡咯烷基。
在本发明一优选实施方式中，R2为5-10元杂芳基、被一个或多个R21取代的5-10元杂芳基里的5-10元杂芳基中，所述的5-10元杂芳基优选为5-6元杂芳基，例如
在本发明一优选实施方式中，R21、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R31分别独立地为卤素中，所述的卤素优选为氟、氯、溴或碘，例如氟。
在本发明一优选实施方式中，R21为C1-C6烷基中，所述的C1-C6烷基优选为C1-C3烷基，例如甲基或乙基。
在本发明一优选实施方式中，R21为C1-C6烷氧基中，所述的C1-C6烷氧基优选为C1-C3烷氧基，例如甲氧基或乙氧基。
在本发明一优选实施方式中，R21为C3-C6环烷基中，所述的C3-C6环烷基优选为环丙基、环丁基或环戊基。
在本发明一优选实施方式中，R21为C1-C6卤代烷基中，所述的C1-C6卤代烷基优选为C1-C3卤代烷基，例如三氟甲基。
在本发明一优选实施方式中，R21为C1-C6卤代烷氧基中，所述的C1-C6卤代烷氧基优选为C1-C3卤代烷氧基，例如-OCF3。
在本发明一优选实施方式中，R31为C1-C3烷氧基中，所述的C1-C3烷氧基优选为甲氧基或乙氧基。
在本发明一优选实施方式中，R31为C1-C3烷基氨基中，所述的C1-C3烷基氨基优选为CH3NH-或CH3CH2NH-。
在本发明一优选实施方式中，R3、R4、R5、R6分别独立地为C1-C5卤代烷基中，所述的C1-C5卤代烷基优选为C1-C3卤代烷基，例如三氟甲基。
在本发明一优选实施方式中，R7、R8与它们共同连接的C原子一起形成3-6元环烷基里的3-6元环烷基中，所述的3-6元环烷基优选为环丙基、环丁基或环戊基。
在本发明一优选实施方式中，R7、R8与它们共同连接的C原子一起形成4-6元杂环烷基中，所述的4-6元杂环烷基优选为哌啶基、哌嗪基或吡咯烷基。
在本发明一优选实施方式中，L1为-NH-、-N(CH3)-或-S-。
在本发明一优选实施方式中，L2为C1-C5亚烷基或具有一个三键的C2-C4亚炔基，较佳地，L2为-CH2-或-C≡C-。
在本发明一优选实施方式中，V为不存在时，L2为具有一个双键的C2-C4亚烯基或具有一个三键的C2-C4亚炔基；V为-O-时，L2为C1-C5亚烷基。
在本发明一优选实施方式中，V为不存在时，L2为-CH＝CH-或-C≡C-；V为-O-时，L2为-CH2-或-CH2CH2-。
在本发明一优选实施方式中，V为不存在时，L2为-CH＝CH-；V为-O-时，L2为-CH2-。
在本发明一优选实施方式中，V为不存在时，L2为-C≡C-；V为-O-时，L2为-CH2-。
在本发明一优选实施方式中，L1为-S-，V为不存在，L2为具有一个双键的C2-C4亚烯基；较佳地，L2为-CH＝CH-。
在本发明一优选实施方式中，L1为-S-，V为不存在，L2为具有一个三键的C2-C4亚炔基；较佳地，L2为-C≡C-。
在本发明一优选实施方式中，L1为-NH-或-N(CH3)-，V为不存在或为-O-，L2为C1-C5亚烷基、具有一个双键的C2-C4亚烯基或具有一个三键的C2-C4亚炔基；较佳地，L2为-CH2-、-CH2CH2-。
在本发明一优选实施方式中，L1为-NH-或-N(CH3)-，V为不存在或为-O-，L2为C1-C5亚烷基或具有一个三键的C2-C4亚炔基；较佳地，L2为-CH2-或-C≡C-。
在本发明一优选实施方式中，R2为C1-C5烷基、3-6元环烷基、4-6元杂环烷基或5-6元杂芳基；所述C1-C5烷基、3-6元环烷基、4-6元杂环烷基或5-6元杂芳基任选地被一个或多个R21取代；所述R21为选自下列的取代基：羟基、氰基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基；当取代基为多个时，所述R21为相同或不同的取代基；
较佳地，所述R21为选自下列的取代基：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基；
更佳地，所述R21为选自下列的取代基：卤素、C1-C6烷基；较佳地，所述卤素为氟。
在本发明一优选实施方式中，R2为C1-C5烷基、3-10元环烷基、4-10元杂环烷基或5-10元杂芳基；所述C1-C5烷基、3-10元环烷基、4-10元杂环烷基或5-10元杂芳基任选地被一个或多个R21取代；所述R21为选自下列的取代基：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基；当取代基为多个时，所述R21为相同或不同；
较佳地，所述R21为选自下列的取代基：卤素、C1-C6烷基；
所述卤素较佳地为氟。
在本发明一优选实施方式中，R2为C1-C5烷基、3-6元环烷基或5-6元杂芳基；所述5-6元杂芳基含有1、2或3个选自N或O的杂原子；当杂原子为多个时，所述杂原子相同或不同；所述C1-C5烷基、3-6元环烷基或5-6元杂芳基任选地被一个或多个R21取代；所述R21为选自下列的取代基：卤素、C1-C6烷基；所述卤素较佳地为氟。
在本发明一优选实施方式中，R2为C1-C5烷基、3-6元环烷基或5-6元杂芳基；其中，所述C1-C5烷基任选地被一个或多个卤素取代；所述3-6元环烷基任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、C1-C5烷基、C1-C5卤代烷基；所述5-6元杂芳基含有1、2或3个选自N或O的杂原子；当杂原子为多个时，所述杂原子相同或不同；
较佳地，R2为环丙基、-CF3或
在本发明一优选实施方式中，基团-V-L2-R2为
在本发明一优选实施方式中，R3、R4、R5、R6、R7、R8分别独立地为氢、卤素、C1-C5烷基或C1-C5卤代烷基；较佳地，R3、R4、R5、R6、R7、R8为氢。
在本发明一优选实施方式中，所述的如式I所示二氢嘧啶并异喹啉酮类衍生物为如式Ia所示的化合物或如式Ib所示的化合物；
其中，L1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、V、L2和R2的定义如本发明所定义。
在本发明一优选实施方式中，L1为-NH-、-N(CH3)-或-S-；
V为不存在或为-O-；
L2为C1-C5亚烷基或具有一个三键的C2-C4亚炔基；
R2为选自下列的取代基：C1-C5烷基、3-10元环烷基或5-10元杂芳基；所述C1-C5烷基、5-10元杂芳基任选地被一个或多个R21取代；所述R21为卤素或C1-C5烷基；
R3、R4、R5、R6、R7、R8分别独立地为氢。
在本发明一优选实施方式中，L1为-NH-、-N(CH3)-或-S-；
V为不存在或为-O-；
L2为-CH2-或-C≡C-；
R2为环丙基、-CF3或
R3、R4、R5、R6、R7、R8分别独立地为氢。
在本发明一优选实施方式中，所述二氢嘧啶并异喹啉酮类衍生物包括：
在本发明第二方面，提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括：如本发明第一方面中所述的式I所示二氢嘧啶并异喹啉酮类衍生物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药；和药学上可接受的载体。
另外还提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括如本发明第一方面中所述的式I所示二氢嘧啶并异喹啉酮类衍生物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药；和至少一种其他药理学活性拮抗剂和/或抑制剂。
在本发明第三方面，提供了一种如本发明第一方面所述的式I所示二氢嘧啶并异喹啉酮类衍生物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药的用途，或本发明第四方面所述的药物组合物的用途，所述用途包括：
作为GPR84拮抗剂；
和/或，预防和/或治疗GPR84相关的疾病；
和/或，制备GPR84拮抗剂，和/或预防和/或治疗GPR84相关的疾病的药物、药物组合物或制剂。
在本发明一优选实施方式中，所述GPR84相关的疾病包括：器官纤维化疾病、炎性疾病、肺病、神经炎性疾病、感染性疾病、自身免疫性疾病、内分泌、代谢性疾病、或与免疫功能受损相关的疾病。
较佳地，所述肺病包括慢性阻塞性肺病(COPD)和肺间质疾病；所述肺间质疾病包括先天性肺纤维化(IPF)。
较佳地，所述炎性疾病包括血管炎、炎症性肠病(IBD)。
较佳地，所述自身免疫性疾病包括类风湿性关节炎。
较佳地，所述器官纤维化疾病包括消化器官、呼吸器官、循环器官、泌尿生殖器官、运动器官、脑神经系统、内分泌器官、或皮肤的纤维化疾病；较佳地包括肝纤维化、肺纤维化、肾纤维化、心纤维化；较佳地，所述肺纤维化包括特发性肺纤维化、先天性肺纤维化。
更具体地，所述GPR84相关的疾病优选为：内毒素血症、糖尿病、动脉粥样硬化、炎症性肠病、非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、哮喘、银屑病、特发性肺纤维化、先天性肺纤维化、实验性自身免疫性脑脊髓炎、多发性硬化症、阿尔茨海默症。
在本发明的第四方面，提供了一种如上所述的式I所示的二氢嘧啶并异喹啉酮类衍生物的制备方法，所述制备方法为如下方案一或方案二：
方案一包括下述步骤：在有机溶剂中，在钯催化剂、CuI和碱的存在下，将式II所示的化合物与环丙乙炔进行如下所示的偶联反应，得到所述的式I所示的二氢嘧啶并异喹啉酮类衍生物；
方案二包括下述步骤：在有机溶剂中，在碱存在下，将式II所示的化合物与式IV所示的化合物进行如下所示的取代反应，得到所述的如式式I所示二氢嘧啶并异喹啉酮类衍生物；
其中，X为羟基、-OTf、-OTs或-OMs，Y为卤素，L1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8的定义如前所述。
在本发明一优选实施方式中，当X为羟基时，所述的式II所示的化合物的制备方法包括如下步骤：在有机溶剂中，在钯催化剂和碱存在下，将式III所示的化合物进行如下所示的反应，得到所述的如式II所示的化合物即可；
其中，L1、R3、R4、R5、R6、R7和R8的定义如前所述。
在本发明的第五方面，提供了一种所述的式II所示的化合物或所述的式III所示的化合物，
其中，X为羟基、-OTf、-OTs或-OMs，L1、R3、R4、R5、R6、R7和R8的定义如前所述。较佳地，L1为-NH-、-N(CH3)-或-S-。较佳地，R3、R4、R5、R6、R7、R8为氢。
在本发明一优选实施方式中，所述式II所示的化合物为式IIa所示的化合物或式IIb所示的化合物；
其中，X为羟基、-OTf、-OTs或-OMs，L1、R3、R4、R5、R6、R7和R8的定义如本发明所定义。
在本发明一优选实施方式中，所述式III所示的化合物为式IIIa所示的化合物或式IIIb所示的化合物；
其中，L1、R3、R4、R5、R6、R7和R8的定义如本发明所定义。
在本发明一优选实施方式中，所述式II所示的化合物为：
在本发明一优选实施方式中，所述式III所示的化合物为：
在本发明一优选实施方式中，所述的化合物中，所有原子的同位素丰度与其自然丰度相同。
在本发明一优选实施方式中，环状烷基、杂环烷基为单环。
在本发明一优选实施方式中，5-10元杂芳基为单环或双环。
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
术语和定义
除非另有说明，本申请说明书和权利要求书中记载的基团和术语定义，包括其作为实例的定义、示例性的定义、优选的定义、表格中记载的定义、实施例中具体化合物的定义等，可以彼此之间任意组合和结合。这样的组合和结合后的基团定义及化合物结构，应当属于本申请说明书记载的范围内。
除非另有定义，否则本文所有科技术语具有的涵义与权利要求主题所属领域技术人员通常理解的涵义相同。除非另有说明，本文全文引用的所有专利、专利申请、公开材料通过引用方式整体并入本文。如果本文对术语有多个定义，以本章的定义为准。
应理解，上述简述和下文的详述为示例性且仅用于解释，而不对本发明主题作任何限制。在本申请中，除非另有具体说明，否则使用单数时也包括复数。必须注意，除非文中另有清楚的说明，否则在本说明书和权利要求书中所用的单数形式包括所指事物的复数形式。还应注意，除非另有说明，否则所用“或”、“或者”表示“和/或”。此外，所用术语“包括”以及其它形式，例如“包含”、“含”和“含有”并非限制性。
可在参考文献(包括Carey and Sundberg"ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY4THED."Vols.A(2000)and B(2001),Plenum Press,New York)中找到对标准化学术语的定义。除非另有说明，否则采用本领域技术范围内的常规方法，如质谱、NMR、IR和UV/VIS光谱法和药理学方法。除非提出具体定义，否则本文在分析化学、有机合成化学以及药物和药物化学的有关描述中采用的术语是本领域已知的。可在化学合成、化学分析、药物制备、制剂和递送，以及对患者的治疗中使用标准技术。例如，可利用厂商对试剂盒的使用说明，或者按照本领域公知的方式或本发明的说明来实施反应和进行纯化。通常可根据本说明书中引用和讨论的多个概要性和较具体的文献中的描述，按照本领域熟知的常规方法实施上述技术和方法。在本说明书中，可由本领域技术人员选择基团及其取代基以提供稳定的结构部分和化合物。
当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。举例而言，CH2O等同于OCH2。如本文所用，
表示基团的连接位点。如本文所用，“R1”、“R1”和“R1”的含义相同，可相互替换。对于R2等其它其他符号，类似定义的含义相同。
本文所用的章节标题仅用于组织文章的目的，而不应被解释为对所述主题的限制。本申请中引用的所有文献或文献部分包括但不限于专利、专利申请、文章、书籍、操作手册和论文，均通过引用方式整体并入本文。
除前述以外，当用于本申请的说明书及权利要求书中时，除非另外特别指明，否则以下术语具有如下所示的含义。
本申请说明书和权利要求书记载的数值范围，当该数值范围被理解为“整数”时，应当理解为记载了该范围的两个端点以及该范围内的每一个整数。例如，“0～5的整数”应当理解为记载了0、1、2、3、4和5的每一个整数。
在本申请中，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“卤素”是指氟、氯、溴、碘。
如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语"氨基"表示-NH2。
如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语"硝基"表示-NO2。
如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语"氰基"表示-CN。
如本文所用，“任选的”或“任选地”表示随后描述的事件或状况可能发生也可能不发生，且该描述同时包括该事件或状况发生和不发生的情况。例如，“任选地被取代的芳基”表示芳基被取代或未被取代，且该描述同时包括被取代的芳基与未被取代的芳基。
如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“烷基”意指仅由碳原子和氢原子组成、不含不饱和键、具有例如1至6个碳原子且通过单键与分子的其余部分连接的直链或支链的烃链基团。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基，叔丁基，戊基，异戊基，新戊基和己基。烷基也可以是富含碳和/或氢的同位素(即氘或氚)的天然丰度烷基的同位素异构体。如本文所用，术语“烯基”表示无支链或支链的单价烃链，其含有一个或多个碳-碳双键。如本文所用，术语“炔基”是指无支链或支链的一价烃链，其含有一个或多个碳-碳三键。
在单独或作为其他取代基一部分时，术语“C1-C6烷基”应理解为表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链饱和一价烃基。所述烷基是例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基等或它们的异构体。术语“C1-C5烷基”应理解为表示具有1、2、3或5个碳原子的直链或支链饱和一价烃基。特别地，所述基团具有1、2或3个碳原子(“C1-C3烷基”)，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。
在单独或作为其他取代基一部分时，术语“C1-C6烷氧基”应理解为表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链饱和一价烃基和氧原子组成，或者表示为C1-C6烷基-O-C1-C6烷基的定义如本说明书中所述，氧原子可以连接在C1-C6烷基的直链或直链的任何一个碳原子上。包括但不限于：甲氧基(CH3-O-)、乙氧基(C2H5-O-)、丙氧基(C3H7-O-)、丁氧基(C4H9-O-)。
术语“亚烷基”表示从饱和的直链或支链烃基中去掉两个氢原子所得到的饱和的二价烃基基团；即烷基中的一个氢被取代，烷基的定义如上所述。亚烷基基团的实例包括亚甲基(-CH2-)，亚乙基{包括-CH2CH2-或-CH(CH3)-}，亚异丙基{包括-CH(CH3)CH2-或-C(CH3)2-}等等。
在单独或作为其他取代基一部分时，术语“C1-C3烷基氨基”应理解为表示具有1、2或3个碳原子的直链或支链饱和一价烃基和氨基组成。包括但不限于：CH3NH-、CH3CH2NH-。
在单独或作为其他取代基一部分时，术语“环烷基”或“碳环基”是指一种环状烷基。术语“m-n元环烷基”或者“Cm-Cn环烷基”应理解为表示具有m至n个原子的饱和、不饱和或部分饱和的碳环。例如，“3-10元环烷基”或者“C3-C10环烷基”是指含有3至10个碳原子的环状烷基，它可能包含1至3个环。所述环状烷基包括单环、二环、三环、螺环或桥环。未取代的环烷基的实例包括但不限于环丙基，环丁基，环戊基，环己基和金刚烷基，或者是双环烃基如十氢化萘环。
在单独或作为其他取代基一部分时，术语“杂环烷基”或“杂环基”是指其中一个或多个(在一些实施方案中为1至3个)碳原子被杂原子取代的环烷基，所述杂原子例如但不限于N、O、S和P。术语“m-n元杂环烷基”或者“Cm-Cn杂环烷基”应理解为表示具有m至n个原子的饱和、不饱和或部分饱和的环。例如，术语“4-10元杂环烷基”应理解为表示具有4至10个原子的饱和、不饱和或部分饱和的环。在一些实施方案中，杂环烷基可以是与芳基或杂芳基稠合的杂环烷基。当诸如3-8元的前缀用于表示杂环烷基时，碳的数目也意味着包括杂原子。包括单环、二环、三环、螺环或桥环。
在单独或作为其他取代基一部分时，术语“杂芳基”可与术语“杂芳环”或“杂芳族基”互换使用，是指单环或多环芳环系统，在某些实施方案中，环系统中1至3个原子是杂原子，即除碳以外的元素，包括但不限于N，O、S或P。例如呋喃基，咪唑基，二氢吲哚基，吡咯烷基，嘧啶基，四唑基，噻吩基，吡啶基，吡咯基，N-甲基吡咯基，喹啉基和异喹啉基。
在单独或作为其他取代基一部分时，术语“5-10元杂芳基”应理解为具有5-10个环原子且包含选自N、O和S的杂原子的一价单环、双环或三环芳族环基团，应理解为具有5、6、7、8、9或10个环原子——特别是5或6或9或10个碳原子——且其包含1-5个，优选1-3个——独立选自N、O和S的杂原子的一价单环、双环或三环芳族环基团，并且，另外在每一种情况下可为苯并稠合的。“5-8元杂芳基”则应理解为具有5-8个环原子——特别是5或6个碳原子——且包含1-5个独立选自N、O和S的杂原子的一价单环、双环或三环芳族环基团。优选1-3个——独立选自N、O和S的杂原子的一价单环、双环或三环芳族环基团，并且，另外在每一种情况下可为苯并稠合的。杂芳基的实例包括但不限于：噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基等以及它们的苯并衍生物，例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基等；或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，以及它们的苯并衍生物，例如喹啉基、喹唑啉基、异喹啉基等；或吖辛因基、吲嗪基、嘌呤基等以及它们的苯并衍生物；或噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基等。
在单独或作为其他取代基一部分时，术语“卤代”可与术语“卤素取代”互换使用。“卤代烷基”或“卤素取代的烷基”指包括具有特定数目的碳原子、被一或多个卤素取代的支链和直链的饱和脂族烃基(如-CvFw，其中v＝1至3，w＝1至(2v+1))。卤代烷基的实例包括，但不限于三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2,2,2-三氟乙基、七氟丙基和七氯丙基。
在单独或作为其他取代基一部分时，术语“螺环”指单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：
也包含单螺环烷基与杂环烷基共用螺原子的螺环烷基，非限制性实例包括：
术语“桥环”是指化合物中的任意两个环共用两不直接相连的碳原子的环烃,根据组成环的数目分为二环烃、三环烃、四环烃等。非限制性实例包括：
在单独或作为其他取代基一部分时，术语“C2-C4烯基”应理解为表示直连或支链的一价烃基，其包含一个或多个双键并且具有例如2、3或4个碳原子，或具有2或3个碳原子。应理解，在所述烯基包含多于一个双键的情况下，所述双键可相互分离或者共轭。所述烯基是例如乙烯基、烯丙基、(E)-2-甲基乙烯基、(Z)-2-甲基乙烯基。
在单独或作为其他取代基一部分时，术语“C2-C4炔基”应理解为表示直连或支链的一价烃基，其包含一个或多个三键并且具有例如2、3或4个碳原子，或具有2或3个碳原子。所述炔基是例如乙炔基、甲基取代的乙炔基、乙基取代的乙炔基。
术语“亚烯基”是指具有特定碳原子数的、含有一个或多个碳碳双键并且没有碳碳三键的直链或支链的烯烃消除两个氢后形成的取代基。其中碳碳双键可以位于亚烯基内的任何位置，消除的两个氢可以在同一个碳原子上，也可以在不同的碳原子上(例如消除的两个氢分别在两端的碳原子上)。由此，C2亚烯基(即亚乙烯基)包括但不限于-CH＝CH-，C3亚烯基包括但不限于-CH2-CH＝CH-、
和-C(CH3)＝CH-，C4亚烯基包括但不限于-CH2-CH＝CH-CH2-、
-CH2＝CH-CH2-CH2-和-CH2-CH-CH2＝CH2-。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“亚炔基”是指具有特定碳原子数的、含有一个或多个碳碳三键的直链或支链的烯烃消除两个氢后形成的取代基。其中碳碳三键可以位于亚炔基内的任何位置，消除的两个氢可以在同一个碳原子上，也可以在不同的碳原子上(例如消除的两个氢分别在两端的碳原子上)。由此，C2亚炔基(即亚乙炔基)包括但不限于
C3亚炔基包括但不限于
C4亚炔基包括但不限于
本文提供的化合物，包括可用于制备本文提供的化合物的中间体，其含有反应性官能团(例如但不限于羧基，羟基和氨基部分)，还包括其保护的衍生物。“受保护的衍生物”是其中一个或多个反应性位点被一个或多个保护基团(也称为保护基团)封闭的那些化合物。合适的羧基部分保护基包括苄基，叔丁基等，以及同位素等。合适的氨基和酰氨基保护基包括乙酰基，三氟乙酰基，叔丁氧基羰基，苄氧基羰基等。合适的羟基保护基包括苄基等。其他合适的保护基团是本领域普通技术人员所熟知的。
在本申请中，术语“盐”或“药学上可接受的盐”，包括药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
“药学上可接受的酸加成盐”是指能够保留游离碱的生物有效性而无其它副作用的，与无机酸或有机酸所形成的盐。“药学上可接受的碱加成盐”是指能够保持游离酸的生物有效性而无其它副作用的、与无机碱或有机碱所形成的盐。除了药学可接受的盐外，本发明还考虑其他盐。它们可以在化合物纯化中或在制备其它药学上课接受的盐中充当中间体或可用于本发明化合物的鉴别、表征或纯化。
术语“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体、非对应异构体和构象异构体。
依据原料和方法的选择，本发明化合物可以以可能的异构体中的一个或它们的混合物的形式存在，例如作为纯旋光异构体，或作为异构体混合物，如作为外消旋和非对映异构体混合物，这取决于不对称碳原子的数量。当描述具有光学活性的化合物时，使用前缀D和L或R和S来表示就分子中的手性中心(或多个手性中心)而言分子的绝对构型。前缀D和L或(+)和(–)是用于指定化合物所致平面偏振光旋转的符号，其中(–)或L表示化合物是左旋的。前缀为(+)或D的化合物是右旋的。
当将本发明式中与手性碳的键描写直成线时，应当理解为，手性碳的(R)和(S)两种构型和由此产生的其对映体纯的化合物和混合物两者包括在该通式范围内。用楔形键和虚线键表示一个立体中心的绝对构型。
术语“互变异构体”是指因分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体。本发明化合物可表现出互变异构现象。互变异构的化合物可以存在两种或多种可相互转化的种类。质子移变互变异构体来自两个原子之间共价键合的氢原子的迁移。互变异构体一般以平衡形式存在，尝试分离单一互变异构体时通常产生一种混合物，其理化性质与化合物的混合物是一致的。平衡的位置取决于分子内的化学特性。例如，在很多脂族醛和酮如乙醛中，酮型占优势；而在酚中，烯醇型占优势。本发明包含化合物的所有互变异构形式。
在本申请中，“药物组合物”是指本发明化合物与本领域通常接受的用于将生物活性化合物输送至哺乳动物(例如人)的介质的制剂。该介质包括药学上可接受的载体。药物组合物的目的是促进生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
在本申请中，“药学上可接受的载体”包括但不限于任何被相关的政府管理部门许可为可接受供人类或家畜使用的佐剂、载体、赋形剂、助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。
在本申请中，术语“溶剂化物”指本发明化合物或其盐包括以分子间非共价力结合的化学计量或非化学计量的溶剂，当溶剂为水时，则为水合物。
在本申请中，术语“前药”是指可以在生理条件下或者通过溶剂解转化为具有生物活性的本发明化合物。本发明的前药通过修饰在该化合物中的功能基团来制备，该修饰可以按常规的操作或者在体内被除去，而得到母体化合物。前药包括本发明化合物中的一个羟基或者氨基连接到任何基团上所形成的化合物，当本发明化合物的前药被施予哺乳动物个体时，前药被割裂而分别形成游离的羟基、游离的氨基。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氘(2H)、氚(3H)、碘-125(125I)或C-14(14C)。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
在本申请中，术语“辅料”是指可药用惰性成分。术语“赋形剂”的种类实例非限制性地包括粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、稳定剂、填充剂和稀释剂等。赋形剂能增强药物制剂的操作特性，即通过增加流动性和/或粘着性使制剂更适于直接压缩。
本文所用的术语“治疗”和其它类似的同义词包括以下含义：
(i)预防疾病或病症在哺乳动物中出现，特别是当这类哺乳动物易患有该疾病或病症，但尚未被诊断为已患有该疾病或病症时；
(ii)抑制疾病或病症，即遏制其发展；
(iii)缓解疾病或病症，即，使该疾病或病症的状态消退；
(iv)减轻该疾病或病症所造成的症状。
本发明的积极进步效果在于：本发明人经过广泛而深入地研究，意外地开发了一种式I所示二氢嘧啶并异喹啉酮类衍生物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其具有明显的GPR84拮抗作用；本发明化合物在小鼠口服暴露量高，在人血浆中的游离分数高，成药性好；药物相互作用风险小，安全性好。
本发明所述式I所示二氢嘧啶并异喹啉酮类衍生物可以作为GPR84拮抗剂，预防和/或治疗GPR84相关的疾病；制备用于作为GPR84拮抗剂的药物、药物组合物或制剂，以及制备用于预防和/或治疗GPR84相关的疾病的药物、药物组合物或制剂。所述GPR84相关的疾病实例包括但不限于：内毒素血症、糖尿病、动脉粥样硬化、炎症性肠病、非酒精性脂肪肝、特发性肺纤维化、实验性自身免疫性脑脊髓炎、多发性硬化症、阿尔茨海默症。
具体实施方式
以下结合具体实施例，进一步说明本发明。需理解，以下的描述仅为本发明的最优选实施方式，而不应当被认为是对于本发明保护范围的限制。在充分理解本发明的基础上，下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件，本领域技术人员可以对本发明的技术方案作出非本质的改动，这样的改动应当被视为包括于本发明的保护范围之中的。
本申请具有如下定义：
符号或单位：
IC50：半数抑制浓度，指达到最大抑制效果一半时的浓度
M：mol/L，例如正丁基锂(14.56mL，29.1mmol，2.5M的正己烷溶液)表示摩尔浓度为2.5mol/L的正丁基锂的正己烷溶液
N：当量浓度，例如2N盐酸表示2mol/L盐酸溶液
试剂：
DCM：二氯甲烷
DIPEA：也可写为DIEA，二异丙基乙胺，亦即N,N-二异丙基乙胺
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
DMSO：二甲基亚砜
EA：乙酸乙酯
Et3N：三乙胺
MeOH：甲醇
PE：石油醚
THF：四氢呋喃
实施例1：化合物I-1的制备
化合物I-1的合成路线如下所示：
第一步：(R)-2-(((1,4-二氧六环-2-基)甲基)氨基)-9-(烯丙氧基)-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮(化合物B1-3)的合成
将9-(烯丙氧基)-2-氯-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮(化合物B1-1,1.7g，5.89mmol)置于100mL单口瓶中加入无水DCM(50mL)，室温下加入(R)-(1,4-二氧六环-2-基)甲胺盐酸盐(化合物B1-2,0.995g,6.48mmol)和DIEA(3.13mL,17.7mmol)，室温过夜搅拌。点板检测，待反应结束后，浓缩干溶剂，得到粗品用硅胶柱分离纯化(DCM:MeOH(V/V)＝50:1-20:1)得(R)-2-(((1,4-二氧六环-2-基)甲基)氨基)-9-(烯丙氧基)-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮(化合物B1-3)(黄色固体，1.3g,产率59.8％)。
LC-MS,M/Z(ESI):370.2[M+H]+。
第二步：(R)-2-(((1,4-二氧六环-2-基)甲基)氨基)-9-羟基-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮(化合物B1-4)的合成
将(R)-2-(((1,4-二氧六环-2-基)甲基)氨基)-9-(烯丙氧基)-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮(化合物B1-3)(1.3g,3.52mmol)置于100mL单口瓶中加入DCM/MeOH(20mL/20mL)，室温下加入K2CO3(0.973g,7.04mmol)和Pd(PPh3)4(0.203g,7.04mmol)，室温过夜搅拌。点板检测，待反应结束后，浓缩干溶剂，得到粗品用EA(20mL)稀释，有机相用水萃取三次(20mL),合并水相，然后调节pH＝4，水相再用DCM萃取三次(20mL),合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤一次(20mL)，然后干燥过滤浓缩得粗品(R)-2-(((1,4-二氧六环-2-基)甲基)氨基)-9-羟基-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮(化合物B1-4，黄色固体，0.6g,产率51.8％)。
LC-MS,M/Z(ESI):330.0[M+H]+。
第三步：(R)-2-(((1,4-二氧六环-2-基)甲基)氨基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基三氟甲磺酸酯(化合物B1-5)的合成
将粗品(R)-2-(((1,4-二氧六环-2-基)甲基)氨基)-9-羟基-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮(化合物B1-4)(0.6g,1.82mmol)溶于DCM(10mL)中，加入1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺酰基)甲磺酰胺(0.716g,2.01mmol)和三乙胺(0.46mL,3.3mmol),然后室温下搅拌5小时,浓缩干溶剂，得到粗品用硅胶柱分离纯化(DCM:MeOH(V/V)＝50:1-20:1)得(R)-2-(((1,4-二氧六环-2-基)甲基)氨基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基三氟甲磺酸酯(化合物B1-5)(黄色固体，0.55g，产率65.4％)。
LC-MS,M/Z(ESI):461.9[M+H]+。
第四步：(R)-2-(((1,4-二氧六环-2-基)甲基)氨基)-9-(环丙基乙炔基)-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮(化合物I-1)的合成
将Pd(PPh3)2Cl2(0.042g,0.06mmol),CuI(0.045g,0.238mmol)和(R)-2-(((1,4-二氧六环-2-基)甲基)氨基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基三氟甲磺酸酯(化合物B1-5,0.55g,1.19mmol)置于封管中，氮气保护。将环丙乙炔(0.394g,5.96mmol)和三乙胺(0.63g,5.96mmol)溶于无水DMF(10mL)中，加入到封管中50℃过夜搅拌。点板检测，待原料完全反应后。除去DMF浓缩得到粗品，用硅胶柱分离纯化(DCM:MeOH(V/V)＝50:1-10:1)得(R)-2-(((1,4-二氧六环-2-基)甲基)氨基)-9-(环丙基乙炔基)-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮(化合物I-1)(淡黄色固体，269mg，产率59.8％)。
LC-MS,M/Z(ESI):378.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63–7.47(m,1H),7.32(d,J＝8.0Hz,1H),7.27(s,1H),6.00(s,1H),5.35(s,1H),4.15(dd,J＝13.4,7.1Hz,2H),3.91–3.68(m,6H),3.65–3.56(m,1H),3.36(dd,J＝14.0,7.5Hz,2H),2.92(t,J＝6.3Hz,2H),1.47(tt,J＝8.2,5.1Hz,1H),0.95–0.88(m,2H),0.86–0.80(m,2H)。
实施例2：化合物I-2的制备
合成路线如下所示：
化合物I-2的合成参考I-1合成方法。将9-(烯丙氧基)-2-氯-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮(化合物B1-1,1.7g，5.89mmol)置于100mL单口瓶中加入无水DCM(50mL)，室温下加入1-(1,4-二氧六环-2-基)-N-甲基甲胺盐酸盐(化合物B2-2,1.08g,6.48mmol)和DIEA(3.13mL,17.7mmol)，室温过夜搅拌。点板检测，待反应结束后，浓缩干溶剂，得到粗品用硅胶柱分离纯化(DCM:MeOH(V/V)＝50:1-20:1)得2-(((1,4-二氧六环-2-基)甲基)(甲基)氨基)-9-(烯丙氧基)-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮(化合物B2-3)(黄色固体，1.2g,产率58.1％)。
LC-MS,M/Z(ESI):384.2[M+H]+。
参考I-1合成方法，经过三步反应得到2-(((1,4-二氧六环-2-基)甲基)(甲基)氨基)-9-(环丙基乙炔基)-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮(化合物I-2)(淡黄色固体，12.1mg，产率29.1％)。
LC-MS,M/Z(ESI):392.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.62(d,J＝7.6Hz,1H),7.33-7.31(m,1H),7.28(s,1H),6.19(s,1H),4.15(t,J＝6.3Hz,2H),3.89(s,2H),3.77–3.51(m,5H),3.33(s,1H),3.21(s,3H),2.96-2.85(m,2H),1.52-1.43(m,2H),0.95–0.87(m,2H),0.87–0.80(m,2H)。
实施例3：化合物I-3的制备
合成路线如下所示：
化合物I-3的合成参考I-1合成方法。将9-(烯丙氧基)-2-氯-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮(化合物B1-1,1.7g，5.89mmol)置于100mL单口瓶中加入无水DCM(50mL)，室温下加入(S)-(1,4-二氧六环-2-基)甲胺盐酸盐(化合物B3-2,0.96g,6.48mmol)和DIEA(3.13mL,17.7mmol)，室温过夜搅拌。点板检测，待反应结束后，浓缩干溶剂，得到粗品用硅胶柱分离纯化(DCM:MeOH(V/V)＝50:1-20:1)得(S)-2-(((1,4-二氧六环-2-基)甲基)氨基)-9-(烯丙氧基)-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮(化合物B3-3)(黄色固体，1.25g,产率58.8％)。
LC-MS,M/Z(ESI):370.2[M+H]+。
参考I-1合成方法，经过三步反应得到(S)-2-(((1,4-二氧六环-2-基)甲基)氨基)-9-(环丙基乙炔基)-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮(化合物I-3)(淡黄色固体，26.7mg，产率16.3％)。
LC-MS,M/Z(ESI):378.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63–7.47(m,1H),7.37(s,1H),7.27(d,J＝7.3Hz,1H),6.37(s,1H),4.13(s,2H),3.91–3.68(m,6H),3.65–3.56(m,1H),3.42(s,2Hz,2H),2.95(d,J＝7.0Hz,2H),1.48(dd,J＝8.4,5.1Hz,1H),0.95–0.88(m,2H),0.86–0.80(m,2H)。
实施例4：化合物I-4的制备
合成路线如下所示：
将(R)-2-(((1,4-二氧六环-2-基)甲基)氨基)-9-羟基-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮(化合物B1-4,0.1g，0.31mmol)置于100mL单口瓶中加入无水DMF(2mL)，室温下加入一溴三氟乙烷(0.1g,0.61mmol)和碳酸钾(85mg,0.61mmol)，室温过夜搅拌。点板检测，待反应结束后，浓缩干溶剂，得到粗品分离纯化(DCM:MeOH(V/V)＝50:1-20:1)得(R)-2-(((1,4-二氧六环-2-基)甲基)氨基)-9-(2,2,2-三氟乙氧基)-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮(化合物I-4)(黄色固体，39mg,产率30.6％)。
LC-MS,M/Z(ESI):412.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.64(s,1H),6.96(d,J＝23.9Hz,1H),6.84(s,1H),5.98(s,1H),4.41(q,J＝7.8Hz,2H),4.15(t,J＝6.4Hz,2H),3.93–3.67(m,6H),3.61(dd,J＝15.3,7.1Hz,1H),3.35(dd,J＝13.5,7.4Hz,2H),2.96(s,2H)。
实施例5：化合物I-5的制备
合成路线如下所示：
将(R)-2-(((1,4-二氧六环-2-基)甲基)氨基)-9-羟基-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮(化合物B1-4,0.1g，0.31mmol)置于100mL单口瓶中加入无水DMF(2mL)，室温下加入3-甲基-5-(氯甲基)-1,2,4-噁二唑(0.081g,0.61mmol)和碳酸钾(85mg,0.61mmol)，室温过夜搅拌。点板检测，待反应结束后，浓缩干溶剂，得到粗品，经过纯化反应得到(R)-2-(((1,4-二氧六环-2-基)甲基)氨基)-9-((3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)-6,7-二氢-4H-嘧啶[6,1-a]异喹啉-4-酮(化合物I-5)(淡黄色固体，48.6mg，产率37.6％)。
LC-MS,M/Z(ESI):426.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.62(d,J＝8.2Hz,1H),6.96(d,J＝8.3Hz,1H),6.87(s,1H),5.94(s,1H),5.32(s,2H),4.15(t,J＝6.4Hz,2H),3.90–3.68(m,6H),3.60(td,J＝11.4,3.2Hz,1H),3.35(dd,J＝13.5,7.2Hz,2H),2.95(t,J＝6.3Hz,2H),2.44(s,3H)。
实施例6：化合物I-6的制备
合成路线如下所示：
将(R)-2-(((1,4-二氧六环-2-基)甲基)氨基)-9-羟基-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮(化合物B1-4,0.2g，0.61mmol)置于100mL单口瓶中加入无水DMF(2mL)，室温下加入(溴甲基)环丙烷(0.1g,0.73mmol)和碳酸钾(130mg,0.91mmol)，室温过夜搅拌。点板检测，待反应结束后，浓缩干溶剂，得到粗品，经过纯化反应得到(R)-2-(((1,4-二氧六环-2-基)甲基)氨基)-9-(环丙基甲氧基)-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮(化合物I-6)(淡黄色固体，48.6mg，产率20.1％)。
LC-MS,M/Z(ESI):384.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58(d,J＝8.9Hz,1H),6.86(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),6.76(d,J＝2.4Hz,1H),5.91(s,1H),5.22(s,1H),4.19–4.11(m,2H),3.94–3.66(m,8H),3.64–3.54(m,1H),3.41–3.31(m,2H),2.92(t,J＝6.4Hz,2H),1.32–1.24(m,1H),0.71–0.64(m,2H),0.37(q,J＝4.9Hz,2H)。
实施例7：化合物I-7的制备
化合物I-7的合成路线如下所示：
化合物I-7的合成参考I-1合成方法。将9-(烯丙氧基)-2-氯-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉
-4-酮(化合物B1-1,1.7g，5.89mmol)置于100mL单口瓶中加入无水DCM(50mL)，室温下加入(S)-(1,4-二氧六环-2-基)甲硫醇(化合物B7-2,0.96g,6.48mmol)和DIEA(3.13mL,17.7mmol)，室温过夜搅拌。点板检测，待反应结束后，浓缩干溶剂，得到粗品用硅胶柱分离纯化(DCM:MeOH(V/V)＝50:1-20:1)得(S)-2-(((1,4-二氧六环-2-基)甲基)硫代)-9-(烯丙氧基)-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮(化合物B7-3)(黄色固体，1.3g,产率59.6％)。
LC-MS,M/Z(ESI):387.1M+H]+。
参考I-1合成方法，经过三步反应得到(S)-2-(((1,4-二氧六环-2-基)甲基)硫基)-9-(环丙基乙炔基)-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮(化合物I-7)。
LC-MS,M/Z(ESI):395.2[M+H]+。
在本发明的测试例中，对照化合物的制备参考专利WO 2013/092791 Al中化合物122的制备方法，其结构如下：
对照化合物
测试例1：GPR84拮抗作用测定实验
测试化合物I-1对GPR84拮抗作用，测定在高表达人源GPR84受体的CHO稳转细胞株中进行。稳转细胞培养至80％融合度；胰酶消化处理收集细胞，经计数后按2000个细胞每孔接种于384孔板中。用1×Stimulation Buffer制备10×化合物工作液，取1μL 10×的化合物加入至相应实验孔中,离心后放置于37℃孵育20min；然后加入4μL 2.5μM Forskolin&200nM 6-OAU溶液，离心后放置于37℃孵育30min。反应完成后，根据cAMP测试试剂盒(Perkin Elmer,Cat#TRF0263)说明书中的方法对细胞中的cAMP的含量进行定量。计算测试化合物的拮抗作用(IC50值)。
表1测试化合物对GPR84的拮抗作用
| 测试化合物 | IC<sub>50</sub>(nM) |
| 对照化合物 | 76.46 |
| I-1 | 28.39 |
| I-3 | 4959 |
| I-4 | 189.2 |
| I-6 | 299.3 |
结果表明：本发明化合物具有较强的GPR84拮抗作用。
测试例2：药代动力学实验
在本实验中，分别在小鼠和大鼠个体上测试化合物I-1的药代动力学参数。
小鼠药代动力学实验，使用雄性ICR小鼠，20-25g，禁食过夜。取3只小鼠，口服灌胃给药3mg/kg，在给药前和在给药后15、30分钟以及1、2、4、8、24小时采血。血液样品6800g，2-8℃离心6分钟，收集血浆，于-80℃保存。取各时间点血浆，加入3-5倍量含内标的乙腈溶液混合，涡旋混合1分钟，13000转/分钟4℃离心10分钟，取上清液加入3倍量水混合，取适量混合液进行LC-MS/MS分析。主要药代动力学参数用WinNonlin 7.0软件非房室模型分析。
大鼠药代动力学实验，使用雄性SD大鼠，180-240g，禁食过夜。取3只SD大鼠，口服灌胃给药2.5mg/kg，其余操作同小鼠药代动力学试验。
表2小鼠药代动力学试验结果
表3大鼠药代动力学试验结果
结果表明：本发明化合物在小鼠和大鼠上口服暴露量更高，成药性好。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
Claims (14)
1.式I所示二氢嘧啶并异喹啉酮类衍生物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药：
其中，L1为-NH-、-N(C1-C5烷基)-或-S-；
V为不存在或为-O-；
L2不存在或L2为C1-C5亚烷基、具有一个双键的C2-C4亚烯基或具有一个三键的C2-C4亚炔基；
R2为选自下列的取代基：C1-C5烷基、3-10元环烷基、4-10元杂环烷基或5-10元杂芳基；
所述C1-C5烷基、3-10元环烷基、4-10元杂环烷基或5-10元杂芳基任选地被一个或多个R21取代；所述R21为选自下列的取代基：羟基、氰基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基；当取代基为多个时，所述R21为相同或不同的取代基；
R3、R4、R5、R6、R7、R8分别独立地为氢、卤素或C1-C5烷基；所述C1-C5烷基任选地被R31取代；所述R31为选自下列的取代基：卤素、羟基、氨基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基氨基；
或者，R3、R4、R5、R6分别独立地为氢、卤素、C1-C5烷基或C1-C5卤代烷基；R7、R8与它们共同连接的C原子一起形成3-6元环烷基或4-6元杂环烷基。
2.如权利要求1所述的式I所示二氢嘧啶并异喹啉酮类衍生物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，L1为-NH-或-N(CH3)-，
V为不存在，
L2为C1-C5亚烷基、具有一个双键的C2-C4亚烯基或具有一个三键的C2-C4亚炔基；
较佳地，L1为-NH-；
较佳地，L2为-CH2-、-CH2CH2-或-C≡C-，更佳地，L2为-C≡C-。
3.如权利要求1所述的式I所示二氢嘧啶并异喹啉酮类衍生物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，R2为C1-C5烷基、3-6元环烷基或5-6元杂芳基；
其中，所述C1-C5烷基任选地被一个或多个卤素取代；所述3-6元环烷基任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、C1-C5烷基、C1-C5卤代烷基；所述5-6元杂芳基含有1、2或3个选自N或O的杂原子；当杂原子为多个时，所述杂原子相同或不同；
较佳地，R2为环丙基、-CF3或
较佳地，所述的式I所示的化合物中，所有原子的同位素丰度与其自然丰度相同。
4.如权利要求1所述的式I所示二氢嘧啶并异喹啉酮类衍生物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，V为不存在，-V-L2-R2为
5.如权利要求1所述的式I所示二氢嘧啶并异喹啉酮类衍生物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，R3、R4、R5、R6、R7、R8分别独立地为氢、卤素、C1-C5烷基或C1-C5卤代烷基；
较佳地，R3、R4、R5、R6、R7、R8为氢。
6.如权利要求1所述的式I所示二氢嘧啶并异喹啉酮类衍生物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述的如式I所示二氢嘧啶并异喹啉酮类衍生物为如式Ia所示的化合物或如式Ib所示的化合物；
7.如权利要求1所述的式I所示二氢嘧啶并异喹啉酮类衍生物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述二氢嘧啶并异喹啉酮类衍生物包括：
8.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括：如权利要求1-7中任一所述的式I所示二氢嘧啶并异喹啉酮类衍生物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药；和药学上可接受的载体。
9.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括：如权利要求1-7中任一所述的式I所示二氢嘧啶并异喹啉酮类衍生物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药；和至少一种其他药理学活性拮抗剂和/或抑制剂。
10.一种如权利要求1-7中任一所述的式I所示二氢嘧啶并异喹啉酮类衍生物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药的用途，或如权利要求8或9所述的药物组合物的用途，所述用途包括：
作为GPR84拮抗剂；
和/或，预防和/或治疗GPR84相关的疾病；
和/或，制备作为GPR84拮抗剂，和/或预防和/或治疗GPR84相关的疾病的药物、药物组合物或制剂。
11.如权利要求10所述的用途，其特征在于，所述GPR84相关的疾病包括：器官纤维化疾病、炎性疾病、肺病、神经炎性疾病、感染性疾病、自身免疫性疾病、内分泌、代谢性疾病、或与免疫功能受损相关的疾病；
较佳地，所述肺病包括慢性阻塞性肺病和肺间质疾病；
较佳地，所述肺间质疾病包括先天性肺纤维化；
较佳地，所述炎性疾病包括血管炎、炎症性肠病；
较佳地，所述自身免疫性疾病包括类风湿性关节炎；
较佳地，所述器官纤维化疾病包括消化器官、呼吸器官、循环器官、泌尿生殖器官、运动器官、脑神经系统、内分泌器官、或皮肤的纤维化疾病；较佳地包括肝纤维化、肺纤维化、肾纤维化、心纤维化；
较佳地，所述肺纤维化包括特发性肺纤维化、先天性肺纤维化。
12.一种如权利要求1-7中任一项所述的式I所示二氢嘧啶并异喹啉酮类衍生物的制备方法，所述制备方法为如下方案一或方案二：
方案一包括下述步骤：在有机溶剂中，在钯催化剂、CuI和碱的存在下，将式II所示的化合物与环丙乙炔进行如下所示的偶联反应，得到所述的式I所示的二氢嘧啶并异喹啉酮类衍生物；
方案二包括下述步骤：在有机溶剂中，在碱存在下，将式II所示的化合物与式IV所示的化合物进行如下所示的取代反应，得到所述的如式式I所示二氢嘧啶并异喹啉酮类衍生物；
其中，X为羟基、-OTf、-OTs或-OMs，Y为卤素；
例如，当X为羟基时，所述的式II所示的化合物的制备方法包括如下步骤：在有机溶剂中，在钯催化剂和碱存在下，将式III所示的化合物进行如下所示的反应，得到所述的式II所示的化合物即可；
13.一种式II所示的化合物或式III所示的化合物，
其中，X为羟基、-OTf、-OTs或-OMs，L1、R3、R4、R5、R6、R7和R8的定义如权利要求1所述；例如，所述式II所示的化合物为式IIa所示的化合物或式IIb所示的化合物；
又例如，所述式III所示的化合物为式IIIa所示的化合物或式IIIb所示的化合物；
14.如权利要求13所述的化合物，其特征在于，所述式II所示的化合物为：
所述式III所示的化合物为：
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