BR112021015951A2 - Composto de pirimidinil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octanilmetanona cristalina e uso do mesmo - Google Patents

Abstract

composto de pirimidinil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octanilmetanona cristalina e uso do mesmo. a presente invenção refere-se a uma forma cristalina da base livre de ((s)-2,2-difluorociclopropil)-((1r,5s)-3-(2-((1-metil-1h-pirazol-4-il)amino)-pirimidina-4-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]-octan-8-il)metanona , uma composição farmacêutica que contém a mesma, suas preparações e usos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTO DE PIRIMIDINIL-3,8-DIAZABICICLO[3.2.1]OCTANILMETANONA CRISTALINA E USO DO MESMO".

CAMPO DA INVENÇÃO

[0001] A presente invenção refere-se a uma forma cristalina de ((S)- 2,2-difluorociclopropil)-((1R,5S)-3-(2-((1-metil-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidina-4-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]-octan-8-il)metanona. A presente invenção refere-se também a composições farmacêuticas que compreendem uma forma cristalina e a métodos para preparar tais formas. A invenção refere-se também ao uso de uma forma cristalina no tratamento de várias doenças e métodos de preparação da mesma.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[0002] A ((S)-2,2-difluorociclopropil)-((1R,5S)-3-(2-((1-metil-1H- pirazol-4-il)amino)pirimidina-4-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]-octan-8- il)metanona tem a fórmula química C18H21F2N7O e a seguinte fórmula estrutural:

[0003] A síntese de ((S)-2,2-difluorociclopropil)-((1R,5S)-3-(2-((1- metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidina-4-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]-octan- 8-il)metanona é descrita no documento US 9.663.526 comumente cedido, cujo conteúdo é incorporado ao presente documento a título de referência na íntegra. A forma cristalina da base livre de ((S)-2,2- difluorociclopropil)-((1R,5S)-3-(2-((1-metil-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidina-4-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]-octan-8-il)metanona é útil como um inibidor de proteínas quinases, tal como a enzima Janus Quinase (JAK) e, como tal, é terapeuticamente útil como um agente imunossupressor para transplantes de órgãos, xenotransplante, lúpus,

esclerose múltipla, artrite reumatoide, artrite psoriática, doença inflamatória intestinal (IBD), psoríase, diabetes de tipo I e complicações de diabetes, câncer, asma, dermatite atópica, transtornos autoimunes da tireoide, colite ulcerativa, doença de Crohn, mal de Alzheimer, leucemia e outras indicações onde a imunossupressão seria desejável. A presente invenção refere-se a uma nova forma sólida da forma de base livre que possui propriedades de material aprimoradas para uso na fabricação de uma forma de dosagem farmacêutica.

[0004] Com base em uma estrutura química, não se pode prever com qualquer grau de certeza se um composto cristalizará, sob quais condições ele cristalizará, quantas formas sólidas cristalinas do composto podem existir ou a estrutura em estado sólido de qualquer uma destas formas. Uma característica-chave de qualquer fármaco cristalino é o comportamento polimórfico de tal material. Em geral, as formas cristalinas de fármacos são preferidas em relação às formas não cristalinas de fármacos e intermediários de fármacos, em parte em virtude de sua estabilidade superior. Por exemplo, em muitas situações, observa-se que um fármaco não cristalino se converte em uma forma cristalina de fármaco durante o armazenamento. Uma vez que as formas não cristalinas e cristalinas de um fármaco têm, tipicamente, diferentes propriedades físicas e propriedades químicas, tal interconversão pode ser indesejável por razões de segurança no uso farmacêutico. As diferentes propriedades físicas exibidas por diferentes formas sólidas de um composto farmacêutico podem afetar parâmetros farmacêuticos importantes, tais como armazenamento, estabilidade, compressibilidade, densidade (importante na formulação e fabricação do produto) e taxas de dissolução (importante na determinação da biodisponibilidade). As diferenças de estabilidade podem resultar de mudanças na reatividade química (por exemplo, hidrólise diferencial ou oxidação, de tal modo que uma forma de dosagem que compreende um determinado polimorfo pode descolorir mais rapidamente do que uma forma de dosagem que compreende um polimorfo diferente), mudanças mecânicas (por exemplo, os comprimidos podem desintegrar quando de armazenamento à medida que uma forma cristalina cineticamente favorecida se converte em uma forma cristalina termodinamicamente mais estável) ou ambos (por exemplo, comprimidos de um polimorfo podem ser mais suscetíveis à degradação em alta umidade).

[0005] As diferenças de solubilidade entre os polimorfos podem, em situações extremas, resultar em transições para formas cristalinas que carecem de potência ou resultam em superexposição. Além disso, as propriedades físicas de uma forma cristalina também podem ser importantes no processamento farmacêutico. Por exemplo, uma forma cristalina particular pode formar solvatos mais prontamente ou pode ser mais difícil de filtrar e eliminar impurezas do que outras formas cristalinas (isto é, o formato de partícula e a distribuição de tamanho podem ser diferentes entre uma forma cristalina em relação a outras formas).

[0006] Não há uma forma física ideal de um fármaco, uma vez que diferentes formas físicas oferecem diferentes vantagens. A busca pela forma mais estável é árdua e o resultado é imprevisível. Assim, é importante buscar uma variedade de formas de fármaco únicas, por exemplo, sais, polimorfos, formas não cristalinas, que possam ser usadas em várias formulações. A seleção de uma forma de fármaco para uma formulação específica ou aplicação terapêutica requer consideração de uma variedade de propriedades, e a melhor forma para uma aplicação particular pode ser aquela que tem uma propriedade boa importante específica, enquanto que outras propriedades podem ser aceitáveis ou marginalmente aceitáveis.

[0007] O desenvolvimento bem-sucedido de um medicamento exige que ele atenda a determinados requisitos gerais para ser um tratamento terapeuticamente eficaz para os pacientes. Estes requisitos se enquadram em duas categorias: (1) requisitos para a fabricação bem- sucedida de formas de dosagem e (2) requisitos para a distribuição e disposição bem-sucedidas do medicamento após a formulação medicamentosa ter sido administrada ao paciente.

[0008] Diferentes formas sólidas cristalinas do mesmo composto geralmente possuem diferentes propriedades em estado sólido, tais como ponto de fusão, solubilidade, taxa de dissolução, higroscopicidade, fluxo de pó, propriedades mecânicas, estabilidade química e estabilidade física. Estas propriedades em estado sólido podem oferecer vantagens nas operações de unidade de filtração, secagem e fabricação de formas farmacêuticas. Assim, uma vez que diferentes formas sólidas cristalinas do mesmo composto tenham sido identificadas, a forma sólida cristalina ideal sob qualquer dado conjunto de condições de processamento e fabricação pode ser determinada, bem como as diferentes propriedades em estado sólido de cada forma sólida cristalina.

[0009] Os polimorfos de uma molécula podem ser obtidos através de uma série de métodos conhecidos na técnica. Tais métodos incluem, porém sem limitações, recristalização por fusão, resfriamento por fusão, recristalização de solvente, dessolvatação, evaporação rápida, resfriamento rápido, resfriamento lento, difusão de vapor e sublimação. Os polimorfos podem ser detectados, identificados, classificados e caracterizados usando técnicas bem conhecidas tais como, porém sem limitações, calorimetria de varredura diferencial (DSC), termogravimetria (TGA), difratometria de pó por raios X (XRPD), difratometria de um único cristal por raios X, ressonância magnética nuclear (RMN) em estado sólido, espectroscopia de infravermelho (IR), espectroscopia de Raman e microscopia óptica de fase quente.

[0010] A presente invenção é dirigida a uma forma cristalina da base livre de ((S)-2,2-difluorociclopropil)-((1R,5S)-3-(2-((1-metil-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidina-4-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]-octan-8-il)metanona. A invenção é dirigida também a composições, incluindo composições farmacêuticas, que contêm a base livre de ((S)-2,2-difluorociclopropil)- ((1R,5S)-3-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidina-4-il)-3,8- diazabiciclo[3.2.1]-octan-8-il)metanona. A invenção é ainda dirigida a processos para a preparação da base livre de ((S)-2,2- difluorociclopropil)-((1R,5S)-3-(2-((1-metil-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidina-4-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]-octan-8-il)metanona.

[0011] Uma vez que formulações medicamentosas que apresentam, por exemplo, biodisponibilidade ou estabilidade aumentadas, são buscadas de forma consistente, há uma necessidade contínua de formas polimórficas novas ou mais puras de moléculas medicamentosas. O polimorfo de ((S)-2,2-difluorociclopropil)-((1R,5S)- 3-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidina-4-il)-3,8- diazabiciclo[3.2.1]-octan-8-il)metanona descrito no presente documento ajuda a atender a estas e outras necessidades.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0012] A presente invenção fornece uma forma cristalina de ((S)- 2,2-difluorociclopropil)-((1R,5S)-3-(2-((1-metil-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidina-4-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]-octan-8-il)metanona.

[0013] Em um aspecto, a presente invenção compreende uma forma cristalina de ((S)-2,2-difluorociclopropil)-((1R,5S)-3-(2-((1-metil- 1H-pirazol-4-il)amino)pirimidina-4-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]-octan-8- il)metanona que tem uma ou mais características selecionadas a partir do grupo que consiste em:

[0014] I) um padrão de difração de pó por raios X que compreende: (a) um, dois, três, quatro, cinco ou mais de cinco picos selecionados a partir do grupo que consiste nos picos na Tabela 1 em °2 ± 0,2 °2; (b) um, dois, três, quatro, cinco ou mais de cinco picos selecionados a partir do grupo que consiste nos picos característicos na Tabela 1 em °2 ± 0,2 °2; ou (c) picos em valores 2 essencialmente iguais àqueles mostrados na Figura 1;

[0015] II) um espectro de Raman que compreende: (a) um, dois, três, quatro, cinco ou mais de cinco valores de número de onda (cm-1) selecionados a partir do grupo que consiste nos valores da Tabela 2 em cm-1 ± 2 cm-1; (b) um, dois, três, quatro, cinco ou mais de cinco valores de número de onda (cm-1) selecionados a partir do grupo que consiste nos valores característicos da Tabela 2 em cm-1 ± 2 cm-1; ou (c) valores de número de onda (cm-1) essencialmente iguais àqueles mostrados na Figura 2; 13

[0016] III) um espectro de RMN C (ppm) em estado sólido que compreende: (a) um, dois, três, quatro, cinco ou mais de cinco valores de ressonância (ppm) selecionados a partir do grupo que consiste nos valores na Tabela 3 em ppm ± 0,2 ppm; (b) um, dois, três, quatro, cinco ou mais de cinco valores de ressonância (ppm) selecionados a partir do grupo que consiste nos valores característicos da Tabela 3 em ppm ± 0,2 ppm; ou (c) valores de ressonância (ppm) essencialmente iguais àqueles mostrados na Figura 3; 19

[0017] IV) um espectro de F (ppm) em estado sólido que compreende: (a) um, dois ou três valores de ressonância (ppm) selecionados a partir do grupo que consiste nos valores na Tabela 4 em ppm ± 0,2 ppm; (b) o valor característico na Tabela 3 em ppm ± 0,2 ppm; ou (c) valores de ressonância (ppm) essencialmente iguais àqueles mostrados na Figura 3; e

[0018] V) uma combinação de quaisquer duas, três ou quatro das modalidades (I) (a) - (c), (II) (a) - (c), (III) (a) - (c) ou ( IV) (a) - (c) anteriores, contanto que não sejam incompatíveis entre si.

[0019] Em outro aspecto, a presente invenção fornece uma forma cristalina, de acordo com qualquer uma das modalidades descritas no presente documento, cristalizada a partir de um sistema de solvente que pode incluir acetona, metil isobutil cetona, 2-propanol, metanol, etanol, água ou tetra-hidrofurano.

[0020] Em outro aspecto, a presente invenção também fornece uma composição farmacêutica que compreende ((S)-2,2-difluorociclopropil)- ((1R,5S)-3-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidina-4-il)-3,8- diazabiciclo[3.2.1]-octan-8-il)metanona e um transportador farmaceuticamente aceitável.

[0021] Em outro aspecto, a presente invenção também fornece um método de tratamento de uma doença em um mamífero que compreende administrar a um mamífero em necessidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz de ((S)-2,2-difluorociclopropil)- ((1R,5S)-3-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidina-4-il)-3,8- diazabiciclo[3.2.1]-octan-8-il)metanona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma ou uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades descritas no presente documento, a dita doença sendo selecionada a partir de artrite reumatoide, lúpus, psoríase, artrite psoriática, dermatite atópica e doença inflamatória intestinal.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0022] A Figura 1 representa um padrão de difração de pó por raios X da forma cristalina de ((S)-2,2-difluorociclopropil)-((1R,5S)-3-(2-((1- metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidina-4-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]-octan- 8-il)metanona.

[0023] A Figura 2 representa um espectro de Raman da forma cristalina de ((S)-2,2-difluorociclopropil)-((1R,5S)-3-(2-((1-metil-1H- pirazol-4-il)amino)pirimidina-4-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]-octan-8- il)metanona.

[0024] A Figura 3 representa um espectro de ressonância 13 magnética nuclear C em estado sólido da forma cristalina de ((S)-2,2-

difluorociclopropil)-((1R,5S)-3-(2-((1-metil-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidina-4-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]-octan-8-il)metanona. Bandas laterais giratórias são marcadas com um sombreado.

[0025] A Figura 4 representa um espectro de ressonância 19 magnética nuclear F em estado sólido da forma cristalina de ((S)-2,2- difluorociclopropil)-((1R,5S)-3-(2-((1-metil-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidina-4-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]-octan-8-il)metanona. As bandas laterais giratórias são marcadas com um sombreado.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0026] A presente invenção é dirigida a uma forma cristalina de ((S)- 2,2-difluorociclopropil)-((1R,5S)-3-(2-((1-metil-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidina-4-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]-octan-8-il)metanona. A presente invenção refere-se também a composições farmacêuticas que compreendem a forma cristalina e a métodos para a preparação de tais formas. A invenção é ainda dirigida ao uso da forma cristalina no tratamento de várias doenças.

[0027] Há uma série de métodos analíticos que aqueles versados na técnica de química em estado sólido podem usar para analisar formas sólidas. O termo "analisar", conforme usado no presente documento, significa obter informações sobre a estrutura em estado sólido de formas sólidas. Por exemplo, difração de pó por raios X é uma técnica adequada para diferenciar formas sólidas amorfas de formas sólidas cristalinas e caracterizar e identificar formas sólidas cristalinas de um composto. A difração de pó por raios X também é adequada para quantificar a quantidade de uma forma (ou formas) sólida cristalina em uma mistura. Na difração de pó por raios X, os raios X são direcionados sobre um pó cristalino e a intensidade dos raios X difratados é medida em função do ângulo entre a fonte de raios X e o feixe difratado pela amostra. A intensidade destes raios X difratados pode ser traçada em um gráfico como picos, com o eixo x sendo o ângulo (este é conhecido como ângulo "2θ") entre a fonte de raios X e os raios X difratados e com o eixo y sendo a intensidade dos raios X difratados. Este gráfico é denominado padrão de difração de pó por raios X ou padrão de pó. Diferentes formas sólidas cristalinas exibem diferentes padrões de pó, um vez que a localização dos picos no eixo x é uma propriedade da estrutura em estado sólido do cristal.

[0028] Estes padrões de pó, ou porções dos mesmos, podem ser usados como uma impressão digital de identificação para uma forma sólida cristalina. Assim, pode-se pegar um padrão de pó de uma amostra desconhecida e comparar este padrão de pó com um padrão de pó de referência. Uma correspondência positiva significaria que a amostra desconhecida é da mesma forma sólida cristalina que a referência. Pode-se também analisar uma amostra desconhecida que contém uma mistura de formas sólidas ao adicionar e subtrair padrões de pó de compostos conhecidos.

[0029] Ao selecionar picos em um padrão de pó para caracterizar uma forma sólida cristalina ou ao usar um padrão de pó de referência para identificar uma forma, identifica-se um pico ou coleção de picos em uma forma que não estão presentes nas outras formas sólidas.

[0030] O termo "caracterizar", conforme usado no presente documento, significa selecionar um conjunto apropriado de dados capaz de distinguir uma forma sólida de outra. Este conjunto de dados na difração de pó por raios X é a posição de um ou mais picos. Selecionar quais picos de difração de pó por raios X definem uma forma particular significa caracterizar esta forma.

[0031] O termo "identificar", conforme usado no presente documento, significa tomar uma seleção de dados característicos para uma forma sólida e usar estes dados para determinar se tal forma está presente em uma amostra. Na difração de pó por raios X, estes dados são as posições no eixo x de um ou mais picos que caracterizam a forma em questão, conforme discutido acima. Por exemplo, uma vez que se determina que um número selecionado de picos de difração de raios X caracterizam uma forma sólida particular, pode-se usar estes picos para determinar se tal forma está presente em uma amostra.

[0032] Ao caracterizar e/ou identificar formas sólidas cristalinas do mesmo composto químico através de difração de pó por raios X, muitas vezes não é necessário usar todo o padrão de pó. Um subconjunto menor de todo o padrão de pó pode frequentemente ser usado para realizar a caracterização e/ou identificação. Ao selecionar uma coleção de picos que diferenciam a forma sólida cristalina de outras formas sólidas cristalinas do composto, pode-se contar com estes picos para caracterizar a forma e identificar a forma, por exemplo, em uma mistura desconhecida. Dados adicionais podem ser adicionados, tais como provenientes de outra técnica analítica ou picos adicionais do padrão de pó, para caracterizar e/ou identificar a forma, por exemplo, polimorfos adicionais que devem ser posteriormente identificados.

[0033] Em virtude das diferenças nos instrumentos, amostras e preparação da amostra, os valores de pico, algumas vezes, são relatados com o modificador "cerca de" antes dos valores de pico. Esta é uma prática comum na técnica de química em estado sólido devido à variação inerente aos valores de pico. Uma precisão típica do valor do eixo x 2θ de um pico em um padrão de pó é da ordem de mais ou menos 0,2 °2θ. Assim, um pico de difração que aparece em "cerca de 9,2 °2θ," significa que o pico pode estar entre 9,0 °2θ e 9,4 °2θ quando medido na maioria dos difratômetros de raios X sob a maioria das condições. A variabilidade na intensidade do pico é o resultado de como os cristais individuais são orientados no recipiente da amostra em relação à fonte externa de raios X (conhecida como "orientação preferencial"). Este efeito de orientação não fornece informações estruturais sobre o cristal. A difração de pó por raios X é apenas uma das várias técnicas analíticas que podem ser usadas para caracterizar e/ou identificar formas sólidas cristalinas. Técnicas espectroscópicas, tais como Raman (incluindo Raman microscópico), infravermelho e espectroscopias de RMN em estado sólido, podem ser usadas para caracterizar e/ou identificar formas sólidas cristalinas. Estas técnicas também podem ser usadas para quantificar a quantidade de uma ou mais formas sólidas cristalinas em uma mistura e os valores de pico também podem ser relatados com o modificador "cerca de" na frente dos valores de pico. Uma variabilidade típica para um valor de pico associado a uma medição por FT-Raman e FT-infravermelho é da ordem de mais ou menos 2 cm-1. Uma variabilidade típica para um valor de pico associado a um desvio 13 19 químico de C ou F é da ordem de mais ou menos 0,2 ppm para o material cristalino. Uma variabilidade típica para um valor associado a uma temperatura de início de calorimetria de varredura diferencial é da ordem de mais ou menos 5 °C.

[0034] O termo "temperatura ambiente", conforme usado no presente documento, refere-se à faixa de temperatura de 20 °C a 23 °C.

[0035] No primeiro aspecto, a presente invenção compreende uma forma cristalina de ((S)-2,2-difluorociclopropil)-((1R,5S)-3-(2-((1-metil- 1H-pirazol-4-il)amino)pirimidina-4-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]-octan-8- il)metanona que tem uma ou mais características selecionadas a partir do grupo que consiste em:

[0036] I) um padrão de difração de pó por raios X que contém os seguintes valores 2θ medidos usando radiação Cu Kα1 (λ = 1,54056 Å): 2θ, a 5,0, 9,9 e 15,3 °2θ ± 0,2 °2θ.

[0037] II) um padrão de difração de pó por raios X que contém os seguintes valores 2θ medidos usando radiação Cu Kα1 (λ = 1,54056 Å): 5,0, 9,9, 15,3 e 19,7 °2θ ± 0,2 °2θ.

[0038] III) um padrão de difração de pó por raios X que contém os seguintes valores 2θ medidos usando radiação Cu Kα1 (λ = 1,54056 Å):

5,0, 9,9, 15,3, 16,8 e 19,7 °2θ ± 0,2 °2θ.

[0039] Consequentemente, a invenção fornece uma forma cristalina de ((S)-2,2-difluorociclopropil)-((1R,5S)-3-(2-((1-metil-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidina-4-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]-octan-8-il)metanona que tem um padrão de difração de pó por raios X que compreende picos, em termos de 2θ, a 5,0, 9,9 e 15,3 °2θ ± 0,2 °2θ. A invenção também fornece uma forma cristalina de ((S)-2,2-difluorociclopropil)-((1R,5S)-3-(2-((1-metil-1H- pirazol-4-il)amino)pirimidina-4-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]-octan-8- il)metanona que tem um padrão de difração de pó por raios X que compreende picos a 5,0, 9,9, 15,3 e 19,7 °2θ ± 0,2 °2θ. A invenção fornece ainda uma forma cristalina de ((S)-2,2-difluorociclopropil)-((1R,5S)-3-(2-((1- metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidina-4-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]-octan-8- il)metanona que tem um padrão de difração de pó por raios X que compreende picos a 5,0, 9,9, 15,3, 16,8 e 19,7 °2θ ± 0,2 °2θ . Além disso, a invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende uma forma cristalina de ((S)-2,2-difluorociclopropil)-((1R,5S)-3-(2-((1-metil-1H- pirazol-4-il)amino)pirimidina-4-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]-octan-8- il)metanona; e um transportador farmaceuticamente aceitável. Em determinadas modalidades, a invenção fornece a dita composição farmacêutica, em que a dita forma cristalina tem um padrão de difração de pó por raios X que compreende picos a 5,0, 9,9 e 15,3 °2θ ± 0,2 °2θ. Em outras modalidades, a invenção fornece a dita composição farmacêutica, em que a dita forma cristalina tem um padrão de difração de pó por raios X que compreende picos a 5,0, 9,9, 15,3 e 19,7 °2θ ± 0,2 °2θ. Em ainda outras modalidades, a invenção fornece a dita composição farmacêutica, em que a dita forma cristalina tem um padrão de difração de pó por raios X que compreende picos a 5,0, 9,9, 15,3, 16,8 e 19,7 °2θ ± 0,2 °2θ.

[0040] A invenção fornece também uma composição farmacêutica da dita forma cristalina, de acordo com qualquer uma das modalidades descritas no presente documento, que compreende uma formulação tópica selecionada a partir de um creme, adesivo transdérmico, pomada, gotas oftálmicas, loção e gel. Em determinadas modalidades, a invenção fornece a dita composição farmacêutica em que a formulação tópica contém a partir de cerca de 0,1 % a cerca de 5,0 % (p/v) de ((S)-2,2-difluorociclopropil)-((1R,5S)-3-(2-((1-metil-1H-pirazol- 4-il)amino)pirimidina-4-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]-octan-8-il)metanona cristalina.

[0041] Além disso, a invenção fornece um método de tratamento de uma doença em um mamífero que compreende administrar a um mamífero em necessidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma cristalina de ((S)-2,2-difluorociclopropil)-((1R,5S)-3-(2-((1- metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidina-4-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]-octan- 8-il)metanona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e um transportador farmaceuticamente aceitável, em que a doença é selecionada a partir do grupo que consiste em lúpus, artrite reumatoide, IBD, colite ulcerativa, doença de Crohn, vitiligo, alopecia, psoríase e dermatite atópica. Em determinadas modalidades, a invenção fornece o dito método, em que a dita forma cristalina tem um padrão de difração de pó por raios X que compreende picos a 5,0, 9,9 e 15,3 °2θ ± 0,2 °2θ. Em algumas outras modalidades, a invenção fornece a dita forma cristalina tem um padrão de difração de pó por raios X que compreende picos a 5,0, 9,9, 15,3 e 19,7 °2θ ± 0,2 °2θ. Em ainda outras modalidades, a invenção fornece a dita forma cristalina tem um padrão de difração de pó por raios X que compreende picos a 5,0, 9,9, 15,3, 16,8 e 19,7 °2θ ± 0,2 °2θ.

[0042] A invenção também fornece um método de tratamento tópico de uma doença em um mamífero que compreende administrar, através de um modo tópico de administração a um mamífero que precisa, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma cristalina de ((S)-2,2- difluorociclopropil)-((1R,5S)-3-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-

il)amino)pirimidina-4-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]-octan-8-il)metanona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e um transportador farmaceuticamente aceitável, em que a doença é selecionada a partir do grupo que consiste em vitiligo, alopecia, psoríase e dermatite atópica. Em determinadas modalidades, a invenção fornece o dito método, em que a dita forma cristalina tem um padrão de difração de pó por raios X que compreende picos a 5,0, 9,9 e 15,3 °2θ ± 0,2 °2θ. Em algumas outras modalidades, a invenção fornece o dito método, em que a dita forma cristalina tem um padrão de difração de pó por raios X que compreende picos a 5,0, 9,9, 15,3 e 19,7 °2θ ± 0,2 °2θ. Em algumas outras modalidades, a invenção fornece o dito método, em que a dita forma cristalina tem um padrão de difração de pó por raios X que compreende picos 5,0, 9,9, 15,3, 16,8 e 19,7 °2θ ± 0,2 °2θ. Instrumentos e Métodos de Análise:

[0043] Padrões de Pó Calculados: Os padrões de pó foram calculados a partir de dados de raios X de um único cristal usando o pacote de programas SHELXTL, incluindo XFOG (SHELXTL, Bruker AXS, XFOG, versão 5.100, 1997) e XPOW (SHELXTL, Bruker AXS, XPOW, versão 5.102, 1997-2000). O comprimento de onda apropriado necessário para gráficos de sobreposição foi adicionado usando o programa de troca de arquivos XCH (SHELXTL, Bruker AXS, XCH, Versão 5.0.4, 1995-2001).

[0044] Difração de Pó por Raios X: A análise de difração de pó por raios X foi conduzida usando um difratômetro Bruker AXS D8 Advance equipado com uma fonte de radiação de Cu, equipado com um primário duplo usando um espelho Gobel. A radiação difratada foi detectada por um detector LYNXEYE_EX com ranhuras motorizadas. Primário e secundário equipados com ranhuras de 2,5 Soller. A potência e amperagem do tubo de raios X foram fixadas em 40 kV e 40 mA, respectivamente. Os dados foram coletados no goniômetro Theta-Theta em uma varredura pareada bloqueada no comprimento de onda Cu K- alfa de 3,0 a 40,0 graus 2-Teta com 1204 etapas usando uma velocidade de varredura de 0,50 segundos por etapa. As amostras foram preparadas ao colocar em um suporte de amostra com base de silício e giradas durante a coleta. Os dados foram coletados usando o software Bruker DIFFRAC Plus. Análise foi realizada pelo software EVA Diffract Plus. O arquivo de dados de PXRD não foi processado antes da pesquisa de pico. Usando o algoritmo de busca de pico no software EVA, os picos selecionados com um valor limite de 1 foram usados para fazer atribuições de pico preliminares. Para assegurar a validade, os ajustes foram feitos manualmente; a saída de atribuições automatizadas foi verificada visualmente e as posições de pico foram ajustadas para o pico máximo. Picos com intensidade relativa ≥ 2 % foram geralmente escolhidos. Os picos não resolvidos ou consistentes com interferência não foram selecionados. Um erro típico associado à posição do pico de PXRD é de até ± 0,2 °2-Teta (USP-941).

[0045] Atribuições de Reflexão de PXRD: O software Eva Application 9.0 foi usado para visualizar e avaliar os espectros de PXRD. Os valores de pico foram atribuídos à intensidade máxima de uma determinada reflexão. Todas as reflexões que exibem uma intensidade relativa superior a 10 % estão incluídas nas tabelas a seguir.

[0046] RMN em Estado Sólido: A análise de RMN em estado sólido (ssNMR) foi conduzida em uma sonda CPMAS posicionada em um espectrômetro de RMN Bruker-BioSpin Avance III™ 500 MHz (frequência de 1H). O material foi embalado em um rotor de 4 mm selado com uma tampa de acionamento padrão. Foi usada uma taxa de rotação de ângulo mágico de 15,0 kHz. Um campo de desacoplamento de próton modulado em fase de 80-90 kHz foi aplicado durante a aquisição espectral. Espectro de 13C ssNMR foi coletado usando um experimento de rotação de ângulo mágico de polarização cruzada desacoplada de prótons (CPMAS). O tempo de contato de polarização cruzada foi ajustado para 3 ms e o retardo de reciclagem para 60 segundos. O número de varreduras foi ajustado para obter uma proporção de sinal/ruído adequada, com 768 varreduras sendo coletadas para o API e mais varreduras, normalmente ≥ 4096, sendo coletadas para um 13 medicamento. A escala de desvio químico em C foi referenciada 13 usando um experimento de C CPMAS em um padrão externo de adamantano cristalino, estabelecendo sua ressonância de campo ascendente para 29,5 ppm. 19

[0047] O espectro F ssNMR foi coletado usando um experimento de giro de ângulo mágico desacoplado de prótons (MAS). O atraso de reciclagem foi definido para 60 segundos. O número de varreduras foi ajustado para obter uma proporção de sinal/ruído adequada, com 64 varreduras sendo coletadas para o API e mais varreduras, normalmente ≥ 256, sendo coletadas para um medicamento. A escala de desvio 19 19 químico em F foi referenciada usando um experimento F MAS desacoplado de prótons em um padrão externo de 50/50 (volume/volume) de ácido trifluoroacético e água, definindo sua ressonância para -76,54 ppm.

[0048] A coleta automática de picos foi realizada usando o software Bruker-BioSpin TopSpin™ versão 3.5. Geralmente, um valor limite de 5 % de intensidade relativa foi usado para a seleção do pico preliminar. A saída da coleta automática de pico foi verificada visualmente para assegurar a validade e os ajustes foram feitos manualmente, se necessário. Embora valores de pico de RMN em estado sólido específicos sejam relatados no presente documento, há uma faixa para estes valores de pico em virtude de diferenças em instrumentos, amostras e preparação de amostras. As alturas dos picos de RMN em estado sólido relatadas no presente documento são intensidades relativas. As intensidades de RMN em estado sólido podem variar dependendo da configuração real dos parâmetros experimentais de CPMAS e do histórico térmico da amostra.

[0049] A presente invenção fornece uma forma cristalina de ((S)- 2,2-difluorociclopropil)-((1R,5S)-3-(2-((1-metil-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidina-4-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]-octan-8-il)metanona que pode ser identificada através de um ou mais métodos analíticos em estado sólido. A lista de picos de PXRD para a forma cristalina a 23 °C é mostrada na Tabela 1. Tabela 1: Lista de picos de PXRD para ((S)-2,2-difluorociclopropil)- ((1R,5S)-3-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidina-4-il)-3,8- diazabiciclo[3.2.1]-octan-8-il)metanona, Forma 1, preparada a partir do Exemplo 4. Picos com asterisco são característicos da Forma 1, base livre anidra. Ângulo (2 ϴ) Intensidade relativa (%) Ângulo (2 ϴ) Intensidade relativa (%) 5,0* 47,8 20,8 65,1 9,4 30,3 21,3 4,6 9,9* 29,1 22,8 20,4 12,1 6,4 23,4 21,8 12,7 9,7 23,7 15,4 14,8 26,4 24,2 12,5 15,3* 13 24,7 18 16,0 10,7 27,5 16,7 16,8* 77,8 27,9 5,2 18,3 14,7 28,2 3,8 18,7 68,2 29,8 4 19,0 100 19,3 30 19,7* 18,5 20,3 12,5 20,7 65,8

[0050] As intensidades podem variar dependendo da configuração real dos parâmetros experimentais de CPMAS e do histórico térmico da amostra. As intensidades em CPMAS não são necessariamente quantitativas.

[0051] Os picos espectrais de Raman para a forma cristalina são mostrados na Tabela 2. Tabela 2: Lista completa de picos de Raman para ((S)-2,2- difluorociclopropil)-((1R,5S)-3-(2-((1-metil-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidina-4-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]-octan-8-il)metanona, Forma 1. Os picos com asteriscos são característicos da Forma 1 (S = forte, M = médio, W = fraco). Posição do pico de Raman Intensidade (cm-1) normalizada 111 S 145 M 165 M 178 M 203 W 244 W 280 W 304 W 336 W 356 W 367 W 384 W 413 W 459 W 486 W 513 W 543 W 588 W 616 W 642 W 649 W

Posição do pico de Raman Intensidade (cm-1) normalizada 681 W 714 W 735 W 768 W 780 W 792 W 814 W 836 W 847 W 868 W 886 M 906 W 915 W 950 W 975* S 987 M 1011 W 1022 M 1032 W 1054 W 1077 W 1091 W 1115* M 1152 W 1169 W 1198 W 1220 W

Posição do pico de Raman Intensidade (cm-1) normalizada 1243 W 1259 W 1280 W 1297 W 1322 W 1346 M 1358 M 1366 M 1375 M 1387 M 1415 W 1443 W 1455 W 1481 W 1538 W 1566* M 1578* M 1605* M 1638 W 1944 W 1022 M 1032 W 1054 W 1077 W 1091 W 1115* M 1152 W

Posição do pico de Raman Intensidade (cm-1) normalizada 1169 W 1198 W 1220 W 1243 W 1259 W 1280 W 1297 W 1322 W 1346 M 1358 M 1366 M 1375 M 1387 M 1415 W 1443 W 1455 W 1481 W 1538 W 1566* M 1578* M 1605* M 1638 W 1944 W 2487 W 2705 W 2746 W 2857 W

Posição do pico de Raman Intensidade (cm-1) normalizada 2872 W 2897 W 2956 M 2969 M 2987 M 3021 S 3095 M 3107 W 3187 W 3238 W 13 19

[0052] As listas de pico de Ce F RMN em estado sólido para a forma cristalina são mostradas, respectivamente, nas Tabelas 3 e 4. 13 Tabela 3: Lista de picos de C RMN em estado sólido para ((S)-2,2- difluorociclopropil)-((1R,5S)-3-(2-((1-metil-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidina-4-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]-octan-8-il)metanona, Forma 1. Picos com asterisco são característicos da Forma 1. Desvios químicos em 13C (ppm) Intensidade relativa % 13,4 25 16,3 28 24,5 35 26,7 43 27,5 63 28,0 92 38,6* 85 49,4 36 50,4 51 51,0 100 51,5 87

Desvios químicos em 13C (ppm) Intensidade relativa % 54,6 * 84 93,3 55 93,4 55 110,4 8 114,0 9 123,5 66 124,9* 67 129,8* 60 156,2 51 159,6 77 160,8 32 165,3* 54 19 Tabela 4: Lista de picos de F RMN em estado sólido para ((S)-2,2- difluorociclopropil)-((1R,5S)-3-(2-((1-metil-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidina-4-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]-octan-8-il)metanona, Forma 1. Os picos com asterisco são característicos da Forma 1. Desvios químicos em 19F (ppm Intensidade relativa % -141,2 100 -128,1 68 -126,5 70

[0053] Consequentemente, a presente invenção fornece composições farmacêuticas que compreendem uma forma cristalina e métodos para a preparação de tais formas, bem como composições farmacêuticas para uso em medicina e para uso no tratamento de doenças tais como lúpus, artrite reumatoide, IBD, colite ulcerativa, doença de Crohn , vitiligo, alopecia, psoríase, artrite psoriática e dermatite atópica. A presente invenção também fornece o uso de tais composições farmacêuticas na fabricação de um medicamento para o tratamento de doenças tais como lúpus, artrite reumatoide, IBD, colite ulcerativa, doença de Crohn, vitiligo, alopecia, psoríase e dermatite atópica.

[0054] A presente invenção fornece ainda uma forma cristalina de ((S)-2,2-difluorociclopropil)-((1R,5S)-3-(2-((1-metil-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidina-4-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]-octan-8-il)metanona preparada por meio de recristalização de ((2,2- difluorociclopropil)((1R,5S)-3-(2-((1-metil-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidin-4-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)metanona) a partir de um solvente adequado.

[0055] A presente invenção também fornece uma formulação tópica de ((S)-2,2-difluorociclopropil)-((1R,5S)-3-(2-((1-metil-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidina-4-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]-octan-8-il)metanona preparada pela combinação de uma forma cristalina da mesma com excipientes adequados para administração transdérmica.

[0056] Métodos de tratamento das doenças e síndromes listadas no presente documento são entendidos como envolvendo administrar a um indivíduo que precisa de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz do polimorfo da invenção ou uma composição que contém o mesmo. Conforme usado no presente documento, o termo "tratar", em referência a uma doença, se destina a referir-se à prevenção, inibição e/ou melhora da doença.

[0057] Conforme usado no presente documento, o termo "indivíduo" ou "paciente", usado indistintamente, refere-se a qualquer animal, incluindo mamíferos, de preferência camundongos, ratos, outros roedores, coelhos, cães, gatos, suínos, bovinos, ovelhas, cabras, cavalos ou primatas e, mais preferivelmente, seres humanos. Conforme usado no presente documento, a frase "quantidade terapeuticamente eficaz" refere-se à quantidade de composto ativo ou agente farmacêutico que estimula a resposta biológica ou medicinal em um tecido, sistema, animal, indivíduo ou ser humano que está sendo buscada por um pesquisador, veterinário, médico ou outro clínico, incluindo um ou mais dos seguintes:

[0058] (1) prevenção da doença; por exemplo, prevenir uma doença, condição ou transtorno em um indivíduo que possa estar predisposto à doença, condição ou transtorno, mas ainda não apresenta ou apresenta a patologia ou sintomatologia da doença;

[0059] (2) inibir a doença; por exemplo, inibir uma doença, condição ou transtorno em um indivíduo que está experimentando ou exibindo a patologia ou sintomatologia da doença, condição ou transtorno (isto é, interromper ou retardar o desenvolvimento posterior da patologia e/ou sintomatologia); e

[0060] (3) melhorar a doença; por exemplo, melhorar uma doença, condição ou transtorno em um indivíduo que está experimentando ou exibindo a patologia ou sintomatologia da doença, condição ou transtorno (isto é, reverter a patologia e/ou sintomatologia). Dosagem e Formulação

[0061] A invenção também inclui composições farmacêuticas que usam uma ou mais das presentes formas cristalinas, juntamente com um ou mais transportadores, excipientes, veículos farmaceuticamente aceitáveis, etc.

[0062] A forma cristalina da invenção é administrada em uma quantidade eficaz para tratar uma condição conforme descrito no presente documento e pode ser administrada como composto cristalino per se ou, alternativamente, como um sal farmaceuticamente aceitável. Para fins de administração e dosagem, o composto cristalino per se ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo serão simplesmente denominados como os compostos da invenção.

[0063] Os compostos da invenção são administrados através de qualquer via adequada na forma de uma composição farmacêutica adaptada a tal via e em uma dose eficaz para o tratamento pretendido.

Os compostos da invenção podem ser administrados através da via oral, retal, vaginal, parentérica ou tópica.

[0064] Os compostos da invenção podem ser administrados através da via oral. A administração oral pode envolver a deglutição, de modo que o composto entre no trato gastrintestinal, ou a administração bucal ou sublingual pode ser empregada, através da qual o composto entra na corrente sanguínea diretamente pela boca.

[0065] Em outra modalidade, os compostos da invenção também podem ser administrados diretamente na corrente sanguínea, no músculo ou em um órgão interno. Meios adequados para administração parentérica incluem intravenosa, intra-arterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular intrauretral, intraesternal, intracraniana, intramuscular e subcutânea. Dispositivos adequados para administração parentérica incluem injetores de agulha (incluindo microagulha), injetores sem agulha e técnicas de infusão.

[0066] Em outra modalidade, os compostos da invenção também podem ser administrados topicamente na pele ou mucosa, isto é, dérmica ou transdermicamente. Em outra modalidade, os compostos da invenção também podem ser administrados através da via intranasal ou por inalação. Em outra modalidade, os compostos da invenção podem ser administrados através da via retal ou vaginal. Em outra modalidade, os compostos da invenção também podem ser administrados diretamente no olho ou ouvido.

[0067] O regime de dosagem para os compostos da invenção e/ou composições que contêm os ditos compostos se baseia em uma variedade de fatores, incluindo o tipo, idade, peso, sexo e condição médica do paciente; a gravidade da condição; a via de administração; e a atividade do composto usado em particular. Assim, o regime de dosagem pode variar amplamente. Em uma modalidade, a dose diária total de um composto da invenção é, tipicamente, a partir de cerca de

0,01 a cerca de 100 mg/kg (isto é, mg de composto da invenção por kg de peso corporal) para o tratamento das condições indicadas discutidas no presente documento. Em outra modalidade, a dose diária total do composto da invenção é a partir de cerca de 0,1 a cerca de 50 mg/kg e, em outra modalidade, a partir de cerca de 0,5 a cerca de 30 mg/kg.

[0068] Para administração oral, as composições podem ser fornecidas na forma de comprimidos que contêm 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 75,0, 100, 125, 150, 175, 200, 250 e 500 miligramas do princípio ativo para ajuste sintomático da dosagem ao paciente. Um medicamento contém, tipicamente, a partir de cerca de 0,01 mg a cerca de 500 mg do ingrediente ativo ou, em outra modalidade, a partir de cerca de 1 mg a cerca de 100 mg de ingrediente ativo. Para a via intravenosa, as doses podem variar a partir de cerca de 0,01 a cerca de 10 mg/kg/minuto durante uma infusão em taxa constante.

[0069] Indivíduos adequados de acordo com a invenção incluem mamíferos. Os mamíferos incluem, de acordo com a invenção, caninos, felinos, bovinos, caprinos, equinos, ovinos, suínos, roedores, lagomorfos, primatas e assim por diante, e abrangem mamíferos no útero. Em uma modalidade, seres humanos são indivíduos adequados. Os seres humanos podem ser de qualquer sexo e estar em qualquer estágio de desenvolvimento.

[0070] Em outra modalidade, a invenção compreende composições farmacêuticas. Estas composições farmacêuticas compreendem um composto da invenção apresentado com um transportador farmaceuticamente aceitável. Outras substâncias farmacologicamente ativas também podem estar presentes. Conforme usado no presente documento, "transportador farmaceuticamente aceitável" inclui todos e quaisquer solventes, meios de dispersão, revestimentos, agentes antibacterianos e antifúngicos, agentes isotônicos e para retardamento de absorção e assim por diante que são fisiologicamente compatíveis. Exemplos de transportadores farmaceuticamente aceitáveis incluem um ou mais dentre água, solução salina, solução salina tamponada com fosfato, dextrose, glicerol, etanol e assim por diante, bem como combinações dos mesmos, e podem incluir agentes isotônicos, por exemplo, açúcares, cloreto de sódio ou poliálcoois, tais como manitol ou sorbitol, na composição. Substâncias farmaceuticamente aceitáveis, tais como agentes umectantes ou pequenas quantidades de substâncias auxiliares, tais como agentes umectantes ou emulsificantes, conservantes ou tampões, que aumentam a vida útil ou a eficácia do anticorpo ou porção de anticorpo.

[0071] As composições da presente invenção podem assumir uma variedade de formas. Estas incluem, por exemplo, formas de dosagem líquidas, semissólidas e sólidas, tais como soluções líquidas (por exemplo, soluções injetáveis e infusíveis), dispersões ou suspensões, comprimidos, pílulas, pós, lipossomas e supositórios. A forma depende do modo de administração pretendido e da aplicação terapêutica.

[0072] As composições típicas estão na forma de soluções injetáveis ou infusíveis, tais como composições similares àquelas usadas para imunização passiva de seres humanos com anticorpos em geral. Um modo de administração é parentérica (por exemplo, intravenosa, subcutânea, intraperitoneal, intramuscular). Em outra modalidade, o anticorpo é administrado através de infusão ou injeção intravenosa. Em ainda outra modalidade, o anticorpo é administrado através de injeção intramuscular ou subcutânea.

[0073] A administração oral de uma forma de dosagem sólida pode ser, por exemplo, apresentada em unidades distintas, tais como cápsulas duras ou moles, pílulas, hóstias, pastilhas ou comprimidos, cada um contendo uma quantidade predeterminada de pelo menos um composto da invenção. Em outra modalidade, a administração oral pode ser na forma de pó ou grânulo. Em outra modalidade, a forma de dosagem oral é sublingual tal como, por exemplo, uma pastilha. Nestas formas de dosagem sólidas, o composto cristalino normalmente é combinado com um ou mais adjuvantes. Tais cápsulas ou comprimidos podem conter uma formulação de liberação controlada. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, as formas de dosagem também podem compreender agentes de tamponamento ou podem ser preparadas com revestimentos entéricos.

[0074] Em outra modalidade, a administração oral pode ser em uma forma de dosagem líquida. Formas de dosagem líquidas para administração oral incluem, por exemplo, emulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis que contêm diluentes inertes comumente usados na técnica (por exemplo, água). Estas composições também podem compreender adjuvantes, tais como umectantes, emulsificantes, agentes de suspensão, flavorizantes (por exemplo, adoçantes) e/ou agentes aromatizantes.

[0075] Em outra modalidade, a invenção compreende uma forma de dosagem parentérica. "Administração parentérica" inclui, por exemplo, injeções subcutâneas, injeções intravenosas, injeções intraperitoneais, injeções intramusculares, injeções intraesternais e infusão. As preparações injetáveis (isto é, suspensões aquosas ou oleaginosas injetáveis estéreis) podem ser formuladas de acordo com a técnica conhecida usando dispersantes, agentes umectantes e/ou agentes de suspensão adequados.

[0076] Em outra modalidade, a invenção compreende uma forma de dosagem tópica. "Administração tópica" inclui, por exemplo, administração transdérmica, tal como via adesivos transdérmicos ou dispositivos de iontoforese, administração intraocular ou administração intranasal ou por inalação. As composições para administração tópica também incluem, por exemplo, géis tópicos, sprays, pomadas e cremes.

Uma formulação tópica pode incluir um composto cristalino que aumenta a absorção ou penetração do ingrediente ativo através da pele ou outras áreas afetadas. Quando o composto cristalino da presente invenção é administrado através de um dispositivo transdérmico, a administração será realizada usando um adesivo do tipo reservatório e membrana porosa ou de uma variedade de matriz sólida. As formulações típicas para esta finalidade incluem géis, hidrogéis, loções, soluções, cremes, pomadas, pós para polvilhar, curativos, espumas, filmes, adesivos para a pele, wafers, implantes, esponjas, fibras, ataduras e microemulsões. Lipossomas também podem ser usados. Transportadores típicos incluem álcool, água, óleo mineral, vaselina líquida, vaselina branca, glicerina, polietileno glicol e propileno glicol. Intensificadores de penetração podem ser incorporados - consulte, por exemplo, B. C. Finnin e T. M. Morgan, J. Pharm. Sci., Vol. 88, páginas 955-958, 1999.

[0077] Consequentemente, as formulações tópicas da forma cristalina presentemente descrita de ((S)-2,2-difluorociclopropil)- ((1R,5S)-3-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidina-4-il)-3,8- diazabiciclo[3.2.1]-octan-8-il)metanona podem ser administradas usando tais preparações que abrangem todos os métodos convencionais de administração através da superfície corporal e os revestimentos internos das passagens corporais, incluindo tecidos epiteliais e mucosos, incluindo os modos de administração transdérmico, epidérmico, bucal, pulmonar, oftálmico, intranasal, vaginal e retal. Transportadores típicos incluem álcool, água, óleo mineral, vaselina líquida, vaselina branca, glicerina, polietileno glicol e propileno glicol. Ests formulações tópicas podem ser preparadas em combinação com excipientes farmaceuticamente aceitáveis adicionais. Um excipiente que pode ser essencial para a eficácia clínica é um ou mais intensificadores de penetração, tais como um ou mais C10-C18 álcoois graxos saturados ou cis-insaturados. Estes álcoois graxos incluem C16-C18 álcoois graxos e, mais preferivelmente, são um C18 álcool graxo. Exemplos de C16-C18 álcoois graxos cis-insaturados incluem álcool oleílico, álcool linoleílico, álcool γ-linolenílico e álcool linolenílico. C10-C18 álcoois graxos saturados úteis como intensificadores de penetração incluem álcool decílico, álcool laurílico, álcool miristílico, álcool cetílico e álcool estearílico. Alternativamente, outros intensificadores de penetração que podem ser usados para preparar as formulações tópicas incluem C10-C18 ácidos graxos os quais, quando saturados, podem incluir ácido cáprico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido esteárico e ácido araquídico. Alternativamente, o intensificador de penetração pode, de forma útil, ser um ácido graxo cis- insaturado, tal como ácido palmitoleico (ácido cis-9-hexadecenoico), ácido oleico (ácido cis-9-octadecenoico), ácido cis-vacênico (ácido cis- 11-octadecenoico), ácido linoleico (ácido cis-9,12-octadecadienoico), ácido γ-linolênico (ácido cis-6,9,12-octadecatrienoico), ácido linolênico (ácido cis-9,12,15-octadecatrienoico) e ácido araquidônico (ácido cis- 5,8,11,14-eicosatetraenoico). Os intensificadores de penetração, por exemplo, um selecionado dentre C10-C18 álcoois graxos, são usados em quantidades que variam a partir de cerca de 0,1 a cerca de 5 % (p/v), mais preferivelmente a partir de 1 a cerca de 4 %, ainda mais preferivelmente a partir de 1 a cerca de 3 % (p/v).

[0078] As formulações tópicas contêm ((S)-2,2-difluorociclopropil)- ((1R,5S)-3-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidina-4-il)-3,8- diazabiciclo[3.2.1]-octan-8-il)metanona em quantidades terapeuticamente eficazes que podem ser administradas em doses diárias ou duas vezes ao dia aos pacientes que precisam. Estas quantidades variam a partir de cerca de 0,1 % a cerca de 5,0 % (p/v), mais preferivelmente a partir de cerca de 0,1 % a cerca de 3,0 % (p/v). Dentre outros excipientes que aumentam a estabilidade destas formulações incluem-se sequestrantes de aldeído, tais como glicerina e propileno glicol, e antioxidantes, tais como butil hidroxianisol (BHA), butil hidroxitolueno (BHT), galato de propila, ácido ascórbico (vitamina C), polifenóis, tocoferóis (vitamina E) e derivados dos mesmos.

[0079] Formulações adequadas para administração tópica ao olho incluem, por exemplo, colírios nos quais o composto da presente invenção é dissolvido ou suspenso em um transportador adequado. Uma formulação típica adequada para administração ocular ou aural pode estar na forma de gotas de uma suspensão micronizada ou solução em solução salina estéril com pH ajustado e isotônico. Outras formulações adequadas para administração ocular e aural incluem pomadas, implantes biodegradáveis (ou seja, esponjas de gel absorvíveis, colágeno) e não biodegradáveis (ou seja, silicone), bolachas, lentes e sistemas em partículas ou vesiculares, tais como niossomas ou lipossomas. Um polímero, tal como ácido poliacrílico reticulado, álcool polivinílico, ácido hialurônico, um polímero celulósico, por exemplo, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxietilcelulose ou metilcelulose, ou um polímero de heteropolissacarídeo, por exemplo, goma gelana, pode ser incorporado juntamente com um conservante, tal como cloreto de benzalcônio. Estas formulações também podem ser administradas através de iontoforese.

[0080] Para administração intranasal ou administração por inalação, o composto cristalino da invenção é, convenientemente, distribuído na forma de uma solução ou suspensão de um recipiente de pulverização de bomba que é espremido ou bombeado pelo paciente ou como uma apresentação de pulverização de aerossol de um recipiente pressurizado ou um nebulizador, com o uso de um propelente adequado. As formulações adequadas para administração intranasal são, tipicamente, administradas na forma de um pó seco (individualmente, como uma mistura, por exemplo, em uma mistura seca com lactose, ou como uma partícula de componente misto, por exemplo, misturada com fosfolipídeos, tal como fosfatidilcolina) a partir de um inalador de pó seco ou como um spray de aerossol de um recipiente pressurizado, bomba, spray, atomizador (de preferência um atomizador usando eletro-hidrodinâmica para produzir uma névoa fina) ou nebulizador, com ou sem o uso de um propelente adequado, tal como 1,1,1,2-tetrafluoroetano ou 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano. Para uso intranasal, o pó pode compreender um agente bioadesivo, por exemplo, quitosana ou ciclodextrina.

[0081] Em outra modalidade, a invenção compreende uma forma de dosagem retal. Esta forma de dosagem retal pode estar na forma, por exemplo, de um supositório. Manteiga de cacau é uma base para supositório tradicional, mas várias alternativas podem ser usadas conforme apropriado.

[0082] Outros materiais transportadores e modos de administração conhecidos na técnica farmacêutica também podem ser usados. As composições farmacêuticas da invenção podem ser preparadas através de qualquer uma das técnicas bem conhecidas de farmácia, tais como formulação eficaz e procedimentos de administração. As considerações acima em relação a formulações e procedimentos de administração eficazes são bem conhecidas na técnica e são descritas em livros de texto padrão. A formulação medicamentosa é discutida, por exemplo, em Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pensilvânia, 1975; Liberman et al., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; e Kibbe et al., Eds., Handbook of Pharmaceutical Excipients (3ª Ed.), American Pharmaceutical Association, Washington, 1999.

[0083] O composto cristalino da invenção pode ser usado individualmente ou em combinação com outros agentes terapêuticos. A invenção fornece qualquer um dos usos, métodos ou composições conforme definidos no presente documento, em que o composto cristalino, ou solvato farmaceuticamente aceitável do dito composto, é usado em combinação com um ou mais de outros agentes terapêuticos discutidos no presente documento.

[0084] A administração de dois ou mais compostos "em combinação" significa que todos os compostos são administrados próximo o suficiente no tempo para que a presença de um altere os efeitos biológicos de qualquer/quaisquer outro(s) composto(s). Os dois ou mais compostos podem ser administrados simultânea, concorrente ou sequencialmente. Além disso, a administração simultânea pode ser realizada ao misturar os compostos antes da administração ou administrar os compostos no mesmo ponto no tempo, mas como formas de dosagem separadas no mesmo local ou em diferentes locais de administração.

[0085] As frases "administração concorrente", "coadministração", "administração simultânea" e "administrado simultaneamente" significam que os compostos são administrados em combinação.

[0086] Em outra modalidade, a invenção fornece métodos de tratamento que incluem administrar o composto cristalino da invenção em combinação com um ou mais de outros agentes farmacêuticos, em que um ou mais outros agentes farmacêuticos podem ser selecionados a partir dos agentes discutidos no presente documento.

[0087] Estes agentes e o composto cristalino da invenção podem ser combinados com transportadores farmaceuticamente aceitáveis, tais como solução salina, solução de Ringer, solução de dextrose e assim por diante. O regime de dosagem particular, ou seja, dose, tempo e repetição, dependerá do indivíduo em particular e do histórico médico deste indivíduo.

[0088] Transportadores, excipientes ou estabilizantes aceitáveis não são tóxicos para os destinatários nas dosagens e concentrações usadas e podem compreender tampões, tais como fosfato, citrato e outros ácidos orgânicos; sais, tal como cloreto de sódio; antioxidantes, incluindo ácido ascórbico e metionina; conservantes (tais como cloreto de octadecildimetilbenzilamônio; cloreto de hexametônio; cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio; fenol, álcool butílico ou benzílico; alquilparabenos, tais como metil ou propilparabeno; catecol; resorcinol; ciclo-hexanol; 3-pentanol; e m-cresol); polipeptídeos de baixo peso molecular (menos de cerca de 10 resíduos); proteínas, tais como albumina sérica, gelatina ou Igs; polímeros hidrofílicos, tal como polivinilpirrolidona; aminoácidos, tais como glicina, glutamina, asparagina, histidina, arginina ou lisina; monossacarídeos, dissacarídeos e outros carboidratos, incluindo glicose, manose ou dextrinas; agentes quelantes, tal como EDTA; açúcares, tais como sacarose, manitol, trealose ou sorbitol; contra-íons formadores de sal, tal como sódio; complexos metálicos (por exemplo, complexos de Zn- proteína); e/ou tensoativos não iônicos, tais como TWEENTM, PLURONICSTM ou polietileno glicol (PEG).

[0089] Lipossomas que contêm estes agentes e/ou compostos da invenção são preparados por meio de métodos conhecidos na técnica, tais como aqueles descritos nas Patentes Norte-Americanas Nos

4.485.045 e 4.544.545. Lipossomas com tempo de circulação aumentado são descritos na Patente Norte-Americana N° 5.013.556. Lipossomas particularmente úteis podem ser gerados por meio do método de evaporação de fase reversa com uma composição lipídica que compreende fosfatidilcolina, colesterol e fosfatidiletanolamina derivatizada com PEG (PEG-PE). Os lipossomas são extrudados através de filtros com um tamanho de poro definido para produzir lipossomas com o diâmetro desejado.

[0090] Estes agentes e/ou os compostos da invenção também podem ser retidos em microcápsulas preparadas, por exemplo, por meio de técnicas de coacervação ou polimerização interfacial, por exemplo, microcápsulas de hidroximetilcelulose ou gelatina e microcápsulas de poli-(metilmetacrilato), respectivamente, em sistemas de distribuição de fármaco coloidais (por exemplo, lipossomas, microesferas de albumina, microemulsões, nanopartículas e nanocápsulas) ou em macroemulsões. Tais técnicas são descritas em Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20ª Ed., Mack Publishing (2000).

[0091] Podem ser usadas preparações de liberação sustentada. Exemplos adequados de preparações de liberação sustentada incluem matrizes semipermeáveis de polímeros hidrofóbicos sólidos que contêm o anticorpo/composto da invenção, cujas matrizes estão na forma de artigos moldados, por exemplo, filmes ou microcápsulas. Exemplos de matrizes de liberação sustentada incluem poliésteres, hidrogéis (por exemplo, poli(2-hidroxietil-metacrilato) ou álcool (poli)vinílico, polilactídeos (Patente Norte-Americana N° 3.773.919), copolímeros não degradáveis de ácido L-glutâmico e 7 etil-L-glutamato, acetato de etileno-vinila, copolímeros degradáveis de ácido láctico-ácido glicólico, tais como aqueles usados no LUPRON DEPOTTM (microesferas injetáveis compostas de copolímero de ácido láctico-ácido glicólico e acetato de leuprolida), isobutirato de acetato de sacarose e ácido poli- D-(-)-3-hidroxibutírico.

[0092] As formulações a serem usadas para administração intravenosa devem ser estéreis. Isto é facilmente obtido, por exemplo, por meio de filtração através de membranas de filtração estéreis. O composto cristalino da invenção é, em geral, colocado em um recipiente com uma abertura de acesso estéril, por exemplo, um saco ou frasco de solução intravenosa com uma rolha perfurável por uma agulha de injeção hipodérmica.

[0093] Emulsões adequadas podem ser preparadas usando emulsões de gordura comercialmente disponíveis, tais como

IntralipidTM, LiposynTM, InfonutrolTM, LipofundinTM e LipiphysanTM. O ingrediente ativo pode ser dissolvido em uma composição de emulsão pré-misturada ou, alternativamente, pode ser dissolvido em um óleo (por exemplo, óleo de soja, óleo de cártamo, óleo de semente de algodão, óleo de gergelim, óleo de milho ou óleo de amêndoa) e uma emulsão formada após mistura com um fosfolipídio (por exemplo, fosfolipídios de ovo, fosfolipídios de soja ou lecitina de soja) e água. Será reconhecido que outros ingredientes podem ser adicionados, por exemplo, glicerol ou glicose, para ajustar a tonicidade da emulsão. Emulsões adequadas conterão, tipicamente, até 20 % de óleo, por exemplo, entre 5 e 20 %. A emulsão de gordura pode compreender gotículas de gordura entre 0,1 e 1,0 μm, particularmente 0,1 e 0,5 μm, e ter um pH na faixa de 5,5 a 8,0.

[0094] Os compostos destes ensinamentos podem ser preparados por meio de métodos conhecidos na técnica. Os reagentes usados na preparação dos compostos destes ensinamentos podem ser obtidos comercialmente ou podem ser preparados através de procedimentos padrão descritos na literatura. Por exemplo, os compostos da presente invenção podem ser preparados de acordo com os métodos ilustrados nos exemplos a seguir.

[0095] A descrição da presente invenção usa uma variedade de abreviaturas bem conhecidas por aqueles versados na técnica, incluindo o seguinte: aq.: aquoso CH3CN: acetonitrila DCM: Diclorometano DMF: N,N-Dimetilformamida DMSO: Sulfóxido de dimetila EtOAc: Acetato de etila EtOH: Etanol

FT-IR: Transformada de Fourier-Infravermelho HOAc: Ácido acético MeOH: Metanol PXRD: Difração de pó por raios X 13 13 C ssNMR: C ressonância magnética nuclear em estado sólido THF: Tetra-hidrofurano TLC: Cromatografia em Camada Fina

EXEMPLOS

[0096] O exemplo não limitativo a seguir é apresentado meramente para ilustrar a presente invenção. Aqueles versados na técnica compreenderão que há numerosos equivalentes e variações não exemplificados, mas que ainda fazem parte dos presentes ensinamentos. Exemplo 1 Preparação de ((S)-2,2-difluorociclopropil)-((1R,5S)-3-(2-((1-metil- 1H-pirazol-4-il)amino)pirimidina-4-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]-octan- 8-il)metanona

[0097] O composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo 2 da Patente Norte-Americana N° 9.035.074. O material bruto é aquecido em 10 vol. (100 mg/ml) de EtOH/água a 2:1 a 80ºC (até dissolução completa) e, então, filtrado e lentamente resfriado até que o produto cristalize. Após filtração, o material é seco sob vácuo a 45-55°C. Exemplo 2 Preparação de ((S)-2,2-difluorociclopropil)((1R,5S)-3-(2-((1-metil- 1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-3,FormaIde8- diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)metanona

[0098] Solução aquosa de hidróxido de sódio a um molar (1,2 equiv.) e sal de ácido p-toluenossulfônico de ((S)-2,2- difluorociclopropil)((1R,5S)-3-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-

pirimidin-4-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)metanona (1,0 equiv.) foram combinados em metil isobutil cetona (MIBK) (8 mL/g). Depois que os sólidos dissolvem e o sal é neutralizado, as duas camadas líquidas podem se separar.

A camada aquosa é extraída novamente com MIBK (5 mL/g) e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com água (3 mL/g). A solução orgânica lavada é filtrada sem manchas e concentrada para remover a água.

O concentrado é diluído com MIBK (volume total = 6,8 mL/g em relação à base livre de ((S)-2,2- difluorociclopropil)((1R,5S)-3-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)- pirimidin-4-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)metanona), aquecido para 75 °C, então, posteriormente diluído com n-heptano (3,2 mL/g em relação à (S)-2,2-difluorociclopropil)-((1R,5S)-3-(2-((1-metil-1H-pirazol- 4-il)amino)-pirimidin-4-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]-octan-8-il)metanona para dar uma solução aproximada de MIBK: n-heptano a 2:1 v/v da base livre.

A solução é resfriada ligeiramente para 65 °C e semeada com 0,02 % molar de base livre de ((S)-2,2-difluorociclopropil)((1R,5S)-3-(2-((1- metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8- il)metanona), Forma 1 (0,02 equiv.), enquanto quente.

O API de base livre é deixado cristalizar a 65 °C durante ~ 1 hora e a suspensão resultante é resfriada para a temperatura ambiente (~ 20 °C a 0,1 °C/min) e mantida nesta temperatura durante 14 horas para concluir a cristalização.

A base livre de ((S)-2,2-difluorociclopropil)-((1R,5S)-3-(2- ((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidn-4-il)-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-metanona) é coletada por meio de filtração, lavada com MIBK/n-heptano a 3:7 v/v (0,7 mL/g) e seca no filtro ou opcionalmente em um forno a vácuo a 45 °C.

Exemplo 3 Preparação de base livre de (S)-2,2-difluorociclopropil)((1R,5S)-3- (2-((1-methil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-3,8- diazabiciclo[3.2.1]oct-an-8-il)metanona:

[0099] A base livre amorfa de ((S)-2,2-difluorociclopropil)((1R,5S)-3- (2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)metanona) (100 mg) e acetato de etila (EtOAc) (1 mL) foram adicionados a um frasco para formar uma solução e aquecidos a 60 °C. Heptano foi adicionado até o aparecimento de um precipitado, depois EtOAc foi adicionado mais uma vez até o precipitado dissolver novamente. A solução foi resfriada para a temperatura ambiente (TA) e agitada em TA de um dia para o outro. Gotículas de óleo límpidas ficaram no fundo do frasco, de modo que a mistura foi aquecida para 60 °C e, em seguida, deixada resfriar sob condições ambiente. Semente de cristal de racemato preparada de acordo com a Patente Norte-Americana N° 9.035.074 foi adicionada e a mistura foi agitada em TA de um dia para o outro. A mistura (a semente do racemato ainda não estava dissolvida, mas nenhuma outra precipitação ocorreu) foi aquecida para 35 °C durante ~ 64 horas. O precipitado resultante foi filtrado como a base livre cristalina de ((S)-2,2- difluorociclopropil)((1R,5S)-3-(2-((1-metil-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidin-4-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-metanona), Forma 1. Exemplo 4 Preparação de Racemato: ((2,2-difluorociclopropil)((1R,5S)-3-(2- ((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)metanona)

[0100] Um e 0,72 mmol de racemato de ((2,2- difluorociclopropil)((1R,5S)-3-(2-((1-metil-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidin-4-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)metanona), 1 mol de ácido (S)-2,2-difluorociclopropano-1-carboxílico, 2,06 mol de HATU (3-óxido de hexafluorofosfato de 1-[Bis(dimetilamino)metileno]- 1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio, N-óxido de hexafluorofosfato de N- [(Dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetileno]-N-

metilmetanamínio) e 8 mL de diclorometano foram adicionados a um frasco em temperatura ambiente, seguido pela adição de 6,88 mmol de DIEA (N,N-Di-isopropiletilamina). A reação foi agitada em TA durante 6 horas. O solvente foi removido e o material bruto resultante da reação foi purificado usando cromatografia em sílica gel e eluído com acetato de etila a 30 %, heptano a 70 % a acetato de etila a 100 %. Ele foi ainda purificado por meio de cromatografia em sílica gel com metanol (MeOH) a 8 % e diclorometano (DCM) a 92 %. A amostra foi dissolvida em DCM e lavada com água saturada com cloreto de amônio (NH4Cl) três vezes. A camada orgânica foi concentrada em uma goma. O resíduo foi colocado em um frasco e 3 mL de EtOAc foram adicionados e aquecidos para 60 °C, então, heptano foi adicionado até que um precipitado aparecesse, então, EtOAc foi adicionado mais uma vez até que o precipitado dissolvesse novamente. A solução foi resfriada para a temperatura ambiente e agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. O precipitado resultante foi submetido a um ciclo de temperatura duas vezes com os seguintes parâmetros: manter a 60 °C durante 2 h, em seguida, resfriar para 20 °C e manter durante mais 18 horas. O sólido foi filtrado e seco sob vácuo. PXRD mostrou que este sólido era cristalino.

[0101] Variações, modificações e outras implementações do que é descrito no presente documento ocorrerão para aqueles versados na técnica sem se afastar do espírito e das características essenciais dos presentes ensinamentos. Consequentemente, o escopo dos presentes ensinamentos deve ser definido não pela descrição ilustrativa anterior, mas, em vez disso, pelas reivindicações a seguir, e todas as alterações que caem dentro do significado e faixa de equivalência das reivindicações se destinam a ser abrangidas nas mesmas.

[0102] Cada uma das publicações impressas, incluindo, porém sem limitações, patentes, pedidos de patentes, livros, documentos técnicos,

publicações comerciais e artigos de periódicos descritos ou citados no presente relatório descritivo, são incorporados ao presente documento a título de referência na íntegra e para todas as finalidades.

Claims (21)

REIVINDICAÇÕES

1. Forma cristalina, caracterizada pelo fato de que é de ((S)- 2,2-difluorociclopropil)-((1R,5S)-3-(2-((1-metil-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidina-4-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]-octan-8-il)metanona.

2. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que um padrão de difração de pó por raios X compreende picos, em termos de 2θ, a 5,0, 9,9 e 15,3 °2θ ± 0,2 °2θ.

3. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que um padrão de difração de pó por raios X compreende picos, em termos de 2θ, a 5,0, 9,9, 15,3 e 19,7 °2θ ± 0,2 °2θ.

4. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que um padrão de difração de pó por raios X compreende picos, em termos de 2θ, a 5,0, 9,9, 15,3, 16,8 e 19,7 °2θ ± 0,2 °2θ.

5. Forma cristalina, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que a dita forma é não higroscópica e anidra.

6. Forma cristalina, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que a dita forma é substancialmente pura.

7. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 1, 13 caracterizada pelo fato de que os desvios químicos de C ressonância magnética nuclear em estado sólido são selecionados a partir do grupo que consiste em 54,6, 129,8 e 124,9 ppm ± 0,2 ppm.

8. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que tem um conjunto de bandas de Raman a 1578, 1605 e 1566 cm-1 ± 2 cm-1.

9. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que um padrão de difração de pó por raios X compreende picos, em termos de 2θ, a 5,0, 9,9 e 15,3 °2θ ± 0,2 °2θ e 13 desvios químicos de C ressonância magnética nuclear em estado solido selecionados a partir do grupo que consiste em 54,6 e 129 ppm ± 0,2 ppm.

10. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que um padrão de difração de pó por raios X compreende picos, em termos de 2θ, a 5,0, 9,9 e 15,3 °2θ ± 0,2 °2θ e um conjunto de bandas de Raman a 1578 cm-1 ± 2 cm-1.

11. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que tem um conjunto de bandas de Raman a 1578 cm-1 ± 2 cm-1 e desvios químicos de 13 C ressonância magnética nuclear em estado sólido selecionados a partir do grupo que consiste em 54,6 e 129 ppm ± 0,2 ppm.

12. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende a forma cristalina como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 11; e um transportador farmaceuticamente aceitável.

13. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que compreende uma formulação tópica selecionada a partir de um creme, adesivo transdérmico, pomada, gotas oftálmicas, loção e gel.

14. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que a formulação tópica contém a partir de cerca de 0,1 % a cerca de 5,0 % (p/v) de ((S)-2,2- difluorociclopropil)-((1R,5S)-3-(2-((1-metil-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidina-4-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]-octan-8-il)metanona cristalina.

15. Método de tratamento de uma doença em um mamífero, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um mamífero em necessidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma cristalina como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a

11, em que a doença é selecionada a partir do grupo que consiste em lúpus, artrite reumatoide, IBD, colite ulcerativa, doença de Crohn, vitiligo, alopecia, psoríase, artrite psoriática e dermatite atópica.

16. Método de tratamento tópico de uma doença em um mamífero, caracterizado pelo fato de que compreende administrar, através de um modo tópico de administração a um mamífero em necessidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma cristalina como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, em que a doença é selecionada a partir do grupo que consiste em vitiligo, alopecia, psoríase e dermatite atópica.

17. Forma cristalina, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizada pelo fato de que é para uso como um medicamento.

18. Forma cristalina, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizada pelo fato de que é para uso no tratamento de um transtorno selecionado a partir do grupo que consiste em lúpus, artrite reumatoide, IBD, colite ulcerativa, doença de Crohn, vitiligo, alopecia, psoríase, artrite psoriática e dermatite atópica.

19. Uso da forma cristalina como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de um medicamento para o tratamento de um transtorno selecionado a partir do grupo que consiste em lúpus, artrite reumatoide, IBD, colite ulcerativa, doença de Crohn, vitiligo, alopecia, psoríase, artrite psoriática e dermatite atópica.

20. Forma cristalina de ((S)-2,2-difluorociclopropil)-((1R,5S)- 3-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidina-4-il)-3,8- diazabiciclo[3.2.1]-octan-8-il)metanona, caracterizada pelo fato de que é preparada por meio de recristalização de ((2,2-difluorociclopropil)- ((1R,5S)-3-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-pirimidin-4-il)-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)metanona) a partir de um solvente adequado.

21. Formulação tópica de ((S)-2,2- difluorociclopropil)((1R,5S)-3-(2-((1-metil-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidin-4-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)metanona, caracterizada pelo fato de que é preparada pela combinação de uma forma cristalina da mesma com excipientes adequados para administração transdérmica.