TWI820301B - 結晶型嘧啶基－３，８－二氮雜雙環〔３．２．１〕辛烷基甲酮化合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本發明揭露((S)-2,2-二氟環丙基)((1R,5S)-3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)甲酮游離鹼的新穎結晶型、含有彼之醫藥組成物、其製劑以及其用途。
Description
本發明是關於((S)-2,2-二氟環丙基)((1R,5S)-3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)甲酮(((S)-2,2-difluorocyclopropyl)-((1R,5S)-3-(2-((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)pyrimidin-4-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]-octan-8-yl)methanone)的結晶型。本發明亦是關於包括結晶型的醫藥組成物以及製備該等結晶型的方法。本發明進一步是關於結晶型於治療各種疾病之用途及其製備方法。
((S)-2,2-二氟環丙基)((1R,5S)-3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)甲酮具有化學式C18H21F2N7O和以下的結構式：
((S)-2,2-二氟環丙基)((1R,5S)-3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)甲酮的合成是描述於共同轉讓的US9,663,526中，其內容全文藉由引用併入本案。((S)-2,2-二氟環丙基)((1R,5S)-3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)甲酮游離鹼(free base)的結晶型可用作為蛋白質激酶(例如酵素Janus激酶(Janus Kinase，JAK)的抑制劑，因此在治療上可作為免疫抑制劑，用於器官移植、異種移植、狼瘡、多發性硬化症、類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、炎症性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)、牛皮癬、第I型糖尿病以及糖尿病的併發症、癌症、氣喘、異位性皮膚炎、自體免疫性甲狀腺疾病、潰瘍性結腸炎、克隆氏症、阿茲海默氏症、白血病和其他需要免疫抑制的適應症。本發明是關於一種新穎的游離鹼形式的固體形式，其具有改良的材料性質用於製造醫藥劑型。
基於化學結構，人們無法以任何確定性的方式預測化合物是否會結晶、在什麼條件下會結晶、該化合物可能存在多少種結晶固體形式或任何這些形式的固態結構。任何結晶藥物的關鍵特徵是這種材料的多晶型行為。
通常，藥物的結晶形式優於藥物和藥物中間體的非結晶形式，部分是因為它們具有優異的穩定性。例如，在許多情況下，觀察到非結晶藥物在儲存時轉換為結晶藥物形式。因為藥物的非結晶形式和結晶形式通常具有不同的物理性質和化學性質，所以出於醫藥使用中的安全原因，可能不希望有這種相互轉換。醫藥化合物的不同固體形式表現出的不同物理性質會影響重要的醫藥參數，例如儲存、穩定性、可壓縮性、密度(在調合物和產品生產中很重要)和溶解速率(在確定生物可利用性時很重要)。穩定性差異可能是由於化學反應性的變化(例如，不同的水解或氧化作用，使得包括某種多晶型物的劑型比包括不同多晶型物的劑型變色更快)、機械變化(例如，由於動力學上有利的晶型轉換成熱力學上更穩定的晶型，錠劑在儲存時會裂碎)或兩者皆有(例如，一種多晶型物的錠劑在高濕度下更容易分解)。
在極端情況下，多晶型物之間的溶解度差異可能會導致其轉變為缺乏效力的結晶形式或導致過度暴露。此外，結晶形式的物理性質在醫藥加工中也可能是重要的。例如，特定的結晶型可能比其他結晶型更容易形成溶劑化物，或者可能更難過濾和洗滌以除去雜質(亦即，一種結晶型相對於其他形式而言，顆粒形狀和尺寸分佈可能不同)。
因為不同的物理形式具有不同的優點，因此沒有理想的藥物物理形式。尋找最穩定的形式是艱鉅的且
結果是不可預測的。因此，重要的是尋找各種獨特的藥物形式，例如鹽、多晶型物、非晶體形式，其可以用於各種調合物中。選擇用於特定調合物或治療應用的藥物形式需要考慮多種性質，並且用於特定應用的最佳形式可為具有一種特定的重要良好性質而其他性質為可接受或勉強可接受的形式。
藥物的成功開發需要滿足某些一般要求才能成為對患者有效的治療方法。這些要求分為兩類：(1)成功製造劑型的要求，以及(2)在向患者投予藥物調合物後成功遞送和處置藥物的要求。
同一化合物的不同結晶固體形式通常具有不同的固態性質，例如熔點、溶解度、溶解速率、吸濕性、粉末流動性、機械性質、化學穩定性和物理穩定性。這些固態性質可在過濾、乾燥和劑型製造單元操作中提供優勢。因此，一旦鑑定出相同化合物的不同結晶固體形式，就可確定在任何給定的一組加工和製造條件下的最佳結晶固體形式，以及每種結晶固體形式的不同固態性質。
可藉由本技藝已知的許多方法獲得分子的多晶型物。此等方法包含但不限於熔融再結晶、熔融冷卻、溶劑再結晶、去溶劑化、快速蒸發、快速冷卻、緩慢冷卻、蒸氣擴散和昇華。可使用眾所周知的技術來檢測、鑑定、分類和定性多晶型物，例如但不限於差示掃描量熱法(differential scanning calorimetry，DSC)、熱重法(thermogravimetry，TGA)、X射線粉末繞射法(X-ray powder diffractometry，
XRPD)，單晶X射線繞射法、固態核磁共振(nuclear magnetic resonance，NMR)，紅外線(infrared，IR)光譜、Raman光譜和熱台光學顯微鏡(hot-stage optical microscopy)。
本發明是關於((S)-2,2-二氟環丙基)((1R,5S)-3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)甲酮游離鹼的結晶型。本發明亦是關於組成物，其包含醫藥組成物，其含有結晶型((S)-2,2-二氟環丙基)((1R,5S)-3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)甲酮游離鹼。本發明進一步是關於製備結晶型((S)-2,2-二氟環丙基)((1R,5S)-3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)甲酮游離鹼的方法。
由於一直尋求顯示例如提高的生物可利用性或穩定性的藥物調合物，因此持續需要新的或更純的多晶形式的藥物分子。本文所述之((S)-2,2-二氟環丙基)((1R,5S)-3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)甲酮的多晶型幫助滿足這些和其他需求。
本發明提供((S)-2,2-二氟環丙基)((1R,5S)-3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)甲酮的結晶型。
在一方面，本發明包括具有選自由以下所組
成群組中的一或多種特性之((S)-2,2-二氟環丙基)((1R,5S)-3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)甲酮的結晶型：I)粉末X射線繞射圖案包括：(a)從表1中以°2θ±0.2°2θ表示的峰組成之群組中所選擇的一個、二個、三個、四個、五個或超過五個的峰；(b)從表1中以°2θ±0.2°2θ表示的特徵峰組成之群組中所選擇的一個、二個、三個、四個、五個或超過五個的峰；或(c)與圖1所示的峰基本上相同之2 θ值的峰；II)Raman光譜包括：(a)從表2中以cm-1±2cm-1表示的值組成之群組中所選擇的一個、二個、三個、四個、五個或超過五個的波數(cm-1)值；(b)從表2中以cm-1±2cm-1表示的特徵值組成之群組中所選擇的一個、二個、三個、四個、五個或超過五個的波數(cm-1)值；或(c)與圖2所示的值基本上相同之波數(cm-1)值；III)13C固態NMR光譜(ppm)包括：(a)從表3中以ppm±0.2ppm表示的值組成之群組中所選擇的一個、二個、三個、四個、五個或超過五個的共振(ppm)值；(b)從表3中以ppm±0.2ppm表示的特徵值組成之群組中所選擇的一個、二個、三個、四個、五個或超過五個的共振(ppm)值；或(c)與圖3所示的值基本上相同之共振(ppm)值；IV)固態19F光譜(ppm)包括：(a)從表4中以ppm±0.2ppm表示的值組成之群組中所選擇的一個、二個
或三個共振(ppm)值；(b)從表3中以ppm±0.2ppm表示的特徵值；或(c)與圖3所示的值基本上相同之共振(ppm)值；以及V)上述實施態樣(I)(a)-(c)、(II)(a)-(c)、(III)(a)-(c)、或(IV)(a)-(c)中的任何二個、三個或四個的組合，只要它們彼此之間沒有矛盾。
在另一方面，根據本文所述之實施態樣中的任何一個，本發明提供從溶劑系統結晶的結晶型，該溶劑系統可包含丙酮、甲基異丁基酮、2-丙醇、甲醇、乙醇、水或四氫呋喃。
在另一方面，本發明亦提供一種醫藥組成物，其包括結晶型((S)-2,2-二氟環丙基)((1R,5S)-3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)甲酮以及醫藥上可接受的載體。
在另一方面，本發明亦提供一種治療哺乳動物之疾病的方法，其包括對於有需要的哺乳動物投予治療有效量的結晶型((S)-2,2-二氟環丙基)((1R,5S)-3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)甲酮或其醫藥上可接受的鹽或是根據本文所述之任一實施態樣的醫藥組成物，該疾病是選自類風濕關節炎、狼瘡、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、異位性皮膚炎和炎症性腸病。
[圖1]描述((S)-2,2-二氟環丙基)((1R,5S)-3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)甲酮的結晶型之粉末X射線繞射圖案。
[圖2]描述((S)-2,2-二氟環丙基)((1R,5S)-3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)甲酮的結晶型之Raman光譜。
[圖3]描述((S)-2,2-二氟環丙基)((1R,5S)-3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)甲酮的結晶型之固態13C核磁共振光譜。旋轉邊帶(spinning sideband)標記有井字記號。
[圖4]描述((S)-2,2-二氟環丙基)((1R,5S)-3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)甲酮的結晶型之固態19F核磁共振光譜。旋轉邊帶(spinning sideband)標記有井字記號。
本發明是關於((S)-2,2-二氟環丙基)((1R,5S)-3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)甲酮的結晶型。本發明亦是關於包括該結晶型的醫藥組成物以及製備該結晶型的方法。本發明進一步是關於該結晶型在各種疾病治療的用途。
固態化學領域的普通技術人士可使用許多分析方法來分析固體形式。本文所用之術語「分析」是指獲得有關固體形式的固態結構的資訊。例如，粉末X射線繞
射是用於將無定型固體形式與結晶固體型區分開並且用於定性和鑑定化合物的結晶固體形式的合適技術。粉末X射線繞射也適合用於定量混合物中一種或多種結晶固體形式的量。在X射線粉末繞射中，將X射線對準晶體粉末，測量X射線繞射強度，該強度是X射線源與樣品繞射光束之間角度的函數。可將這些繞射的X射線之強度繪製為峰圖，其中X軸是X射線源與繞射的X射線之間的夾角(稱為「2θ」角)，並且y軸是繞射的X射線之強度。此圖稱為粉末X射線繞射圖或粉末圖。不同的晶體固體形式表現出不同的粉末圖案，因為峰在x軸上的位置是晶體的固態結構性質。
這種粉末圖案或其部分可用作結晶固體形式的識別指紋。因此，可將未知樣品的粉末圖案與參考粉末圖案進行比較。正匹配(positive match)表示未知樣品與參考樣品為相同的結晶固體形式。還可藉由添加和減去已知化合物的粉末模式來分析包含固體形式混合物的未知樣品。
當選擇粉末圖案中的峰來定性結晶固體形式時，或當使用參考粉末圖案來鑑定形式時，人們會識別出在一種形式的峰或峰的集合，而該形式不存在於其他固體形式中。
本文所用之術語「定性」是指選擇一組能夠區分一種固體形式和另一種固體形式之適當的數據。粉末X射線繞射中的那組數據是一個或多個峰的位置。選擇哪
些粉末X射線繞射峰定義特定形式，以定性該形式。
本文所用之術語「識別」是指選擇固體形式的特徵數據並使用那些數據來確定樣品中是否存在該形式。在粉末X射線繞射中，那些數據是一個或多個定性上述形式的峰的x軸位置。例如，一旦確定選定數量的X射線繞射峰定性特定的固體形式，就可使用這些峰確定樣品中是否存在該形式。
當用粉末X射線繞射定性和/或識別相同化合物的結晶固體形式時，通常不需要使用整個粉末圖案。整個粉末圖案的較小子集(subset)通常可用於進行定性和/或識別。藉由選擇將化合物的結晶固體形式與其他結晶固體形式區分開的峰的集合，人們可依賴那些峰來定性該形式和識別例如未知混合物中的形式。可添加其他數據(例如來自另一種分析技術的數據)或來自粉末圖案的其他峰，以定性和/或識別形式，例如，稍後應識別其他多晶型物。
由於儀器、樣品和樣品製備的不同，有時會在峰值之前用修飾語「約」來報告峰值。由於峰值固有的變化，這在固態化學技藝是常見的做法。粉末圖案中峰的2θx軸值的典型精度為正負0.2°2θ。因此，出現在「約9.2°2θ」處的繞射峰表示當在大多數條件下用大多數X射線繞射儀測量時，該峰可能在9.0°2θ和9.4°2θ之間。峰強度的變化是樣品晶體相對於外部X射線源如何在樣品容器中取向的結果(稱為「較佳取向(preferred orientation)」)。這種取向效
應不提供有關晶體的結構資訊。粉末X射線繞射只是可用於定性和/或識別結晶固體形式的幾種分析技術之一。諸如Raman光譜(包含顯微Raman)、紅外線和固態NMR光譜學的光譜技術可用於定性和/或識別結晶固體形式。這些技術也可用於定量混合物中一種或多種結晶固體形式的量，並且還可在峰值之前用修飾語「約」來報告峰值。與FT-Raman和FT-紅外線測量相關的峰值的典型變異性為正負2cm-1。與13C或19F化學位移相關的峰值的典型變異性在晶體材料中為正負0.2ppm。與差示掃描量熱法起始溫度相關的值的典型變異性為正負-5℃。
本文所用之術語「室溫」是指20℃至23℃的溫度範圍。
在第一方面，本發明包括具有選自由以下所組成之群組中的一或多種特性之((S)-2,2-二氟環丙基)((1R,5S)-3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)甲酮的結晶型：
I)包含使用Cu Kα1輻射(λ=1.54056Å)測量之以下2θ值的粉末X射線繞射圖：2θ在5.0、9.9和15.3°2θ±0.2°2θ。
II)包含使用Cu Kα1輻射(λ=1.54056Å)測量之以下2θ值的粉末X射線繞射圖：5.0、9.9、15.3和19.7°2θ±0.2°2θ。
III)包含使用Cu Kα1輻射(λ=1.54056Å)測量之以下2θ值的粉末X射線繞射圖：5.0、9.9、15.3、16.8和
19.7°2θ±0.2°2θ。
據此，本發明提供((S)-2,2-二氟環丙基)((1R,5S)-3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)甲酮的結晶型，其具有包括以2θ表示在5.0、9.9和15.3° 2θ±0.2°2θ處的峰之粉末X射線繞射圖案。本發明亦提供((S)-2,2-二氟環丙基)((1R,5S)-3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)甲酮的結晶型，其具有包括在5.0、9.9、15.3和19.7° 2θ±0.2° 2θ處的峰之粉末X射線繞射圖案。本發明進一步提供((S)-2,2-二氟環丙基)((1R,5S)-3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)甲酮的結晶型，其具有包括在5.0、9.9、15.3、16.8和19.7° 2θ±0.2° 2θ處的峰之粉末X射線繞射圖案。此外，本發明提供包括((S)-2,2-二氟環丙基)((1R,5S)-3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)甲酮的結晶型和醫藥上可接受之載體的醫藥組成物。在一些實施態樣中，本發明提供該醫藥組成物，其中該結晶型具有包括在5.0、9.9和15.3° 2θ±0.2° 2θ處的峰之粉末X射線繞射圖案。在其他的實施態樣中，本發明提供該醫藥組成物，其該結晶型具有包括在5.0、9.9、15.3和19.7° 2θ±0.2° 2θ處的峰之粉末X射線繞射圖案。在其他的實施態樣中，本發明提供該醫藥組成物，其中該結晶型具有包括在5.0、9.9、15.3、16.8和19.7° 2θ±0.2° 2θ處的峰之粉末X射線繞
射圖案。
根據本文所述之任一實施態樣，本發明亦提供該結晶型的醫藥組成物，其包括選自於乳膏、經皮貼片、軟膏、滴眼液、洗劑和凝膠的局部調合物。在某些實施態樣中，本發明提供該醫藥組成物，其中該局部調合物含有約0.1%至約5.0%(w/v)結晶型((S)-2,2-二氟環丙基)((1R,5S)-3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)甲酮。
此外，本發明提供治療哺乳動物中疾病的方法，其包括對於有需要的哺乳動物投予治療有效量的((S)-2,2-二氟環丙基)((1R,5S)-3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)甲酮的結晶型或其醫藥上可接受的鹽，以及醫藥上可接受的載體，其中該疾病是選自於由狼瘡(lupus)、類風濕關節炎、IBD、潰瘍性結腸炎、克隆氏症(Crohn’s Disease)、白斑病(vitiligo)、脫髮(alopecia)、牛皮癬和異位性皮膚炎(atopic dermatitis)所組成的群組。在某些實施態樣中，本發明提供該方法，其中該結晶型具有包括在5.0、9.9和15.3° 2θ±0.2° 2θ處的峰之粉末X射線繞射圖案。在某些其他實施態樣中，本發明提供該結晶型具有包括在5.0、9.9、15.3和19.7° 2θ±0.2° 2θ處的峰之粉末X射線繞射圖案。在另某些實施態樣中，本發明提供該結晶型具有包括在5.0、9.9、15.3、16.8和19.7° 2θ±0.2° 2θ處的峰之粉末X射線繞射圖案。
本發明亦提供一種局部治療哺乳動物中疾病的方法，其包括對於有需要的哺乳動物以局部投予模式投予治療有效量的((S)-2,2-二氟環丙基)((1R,5S)-3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)甲酮的結晶型或其醫藥上可接受的鹽，以及醫藥上可接受的載體，其中該疾病是選自於由白斑病(vitiligo)、脫髮(alopecia)、牛皮癬和異位性皮膚炎(atopic dermatitis)所組成的群組。在一些實施態樣中，本發明提供該方法，其中該結晶型具有包括在5.0、9.9和15.3° 2θ±0.2° 2θ處的峰之粉末X射線繞射圖案。在某些其他實施態樣中，本發明提供該方法，其中該結晶型具有包括在5.0、9.9、15.3和19.7° 2θ±0.2° 2θ處的峰之粉末X射線繞射圖案。在某些其他實施態樣中，本發明提供該方法，其中該結晶型具有包括在5.0、9.9、15.3、16.8和19.7° 2θ±0.2° 2θ處的峰之粉末X射線繞射圖案。
儀器和分析方法：
經計算的粉末圖案：使用SHELXTL程式包(包含XFOG(SHELXTL,Bruker AXS,XFOG,Version 5.100,1997)和XPOW(SHELXTL,Bruker AXS,XPOW,Version 5.102,1997-2000))從單晶X射線數據計算粉末圖案。使用XCH檔案交換程式(SHELXTL,Bruker AXS,XCH,Version 5.0.4,1995-2001)增加覆蓋圖形所需的適當波長。
粉末X射線繞射：
使用配備有Cu輻射源的Bruker AXS D8
Advance繞射儀進行粉末X射線繞射分析，該繞射儀配備有利用gobel鏡的雙初級反射鏡。藉由帶有電動狹縫的LYNXEYE_EX檢測器檢測繞射輻射。初級和次級皆配有2.5焊縫狹縫。X射線管的電壓和安培數分別設定為40kV和40mA。在Theta-Theta測角計中，以3.0到40.0度2-Theta的Cu K-alpha波長以1204步的鎖定偶數掃描以每步0.50秒的掃描速度收集數據。藉由放置在低矽背景樣品架中製備樣品，並在收集過程中旋轉樣品。使用Bruker DIFFRAC Plus軟體收集數據。藉由EVA diffract plus軟體進行分析。峰值搜索之前未處理PXRD數據文件。使用EVA軟體中的峰搜索演算法，將選擇閾值為1的峰用於進行初步峰分配。為確保有效性，手動進行調整；目視檢查自動分配的輸出，並將峰位置調整為最大峰。通常選擇相對強度
2%的峰。未選擇未分辨或與噪聲一致的峰。與PXRD的峰值位置相關的典型誤差最大為±0.2°2-Theta(USP-941)。
PXRD反射分配(PXRD Reflection Assignment)：使用Eva Application 9.0軟體可視化和評估PXRD光譜。在給定反射的最大強度下分配峰值。下表中包含相對強度大於10%的所有反射。
固態NMR：在CPMAS探針上進行固態NMR(ssNMR)分析，該探針位於Bruker-BioSpin Avance IIITM500MHz(1H頻率)NMR光譜儀中。將材料包裝到用標準驅動器蓋密封的4mm轉子中。使用15.0kHz的魔角(magic angle)旋轉速率。在光譜採集過程中施加了80-90
kHz的調相質子去耦場(phase modulated proton decoupling field)。使用質子去耦交叉極化魔角旋轉(cross-polarization magic angle spinning，CPMAS)實驗收集13C ssNMR光譜。交叉極化接觸時間設置為3ms，循環延遲設置為60秒。調整掃描次數以獲得足夠的訊號與噪音比率，其中針對API收集768次掃描，針對藥品收集更多次掃描，通常
4096。在晶體金剛烷的外標上使用13C CPMAS實驗引用13C化學位移標度，將其高場共振設置為29.5ppm。
使用質子去耦魔角旋轉(magic angle spinning，MAS)實驗收集19F ssNMR光譜。循環延遲設置為60秒。調整掃描次數以獲得足夠的訊號與噪音比率，其中針對API收集64次掃描，針對藥品收集更多次掃描，通常
256次。使用質子去耦19F MAS實驗在三氟乙酸和水的外標50/50(體積/體積)上引用19F化學位移標度，並將其共振設為-76.54ppm。
使用Bruker-BioSpin TopSpinTM3.5版軟體進行自動峰提取。通常，使用5%相對強度的閾值進行初步峰選擇。目視檢查自動峰採集的輸出以確保有效性，並在必要時手動進行調整。儘管本文報告了特定的固態NMR峰值，但由於儀器、樣品和樣品製備的差異，這些峰值的確存在一定範圍。本文報導的固態NMR峰高是相對強度。固態NMR強度會根據CPMAS實驗參數的實際設置和樣品的熱歷史而變化。
本發明提供((S)-2,2-二氟環丙基)((1R,5S)-3-
(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)甲酮的結晶型，其可藉由一種或多種固態分析方法進行鑑定。表1顯示在23℃之晶型的PXRD峰列表。
強度可根據CPMAS實驗參數的實際設置和樣品的熱歷史而變化。CPMAS強度非必須定量的。
晶型的Raman光譜峰如表2所示。
晶體形式的13C固態和19F固態NMR峰列表分別顯示在表3和表4中。
據此，本發明提供包括結晶型的醫藥組成物、該晶型的製備方法、以及用於醫學和用於治療疾病的醫藥組成物，該疾病例如狼瘡(lupus)、類風濕關節炎、IBD、潰瘍性結腸炎、克隆氏症(Crohn’s Disease)、白斑病(vitiligo)、脫髮(alopecia)、牛皮癬、牛皮癬性關節炎(psoriatic arthritis)和異位性皮膚炎(atopic dermatitis)。本發明亦提供此醫藥組成物於製造用於治療疾病的藥物製造之用途，該疾病例如狼瘡(lupus)、類風濕關節炎、IBD、潰瘍性結腸炎、克隆氏症(Crohn’s Disease)、白斑病(vitiligo)、脫髮(alopecia)、牛皮癬和異位性皮膚炎(atopic dermatitis)。
本發明進一步提供((S)-2,2-二氟環丙基)((1R,5S)-3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)甲酮之結晶型，其是藉由從合適的溶劑將((S)-2,2-二氟環丙基)((1R,5S)-3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)甲酮再結晶而製備的。
本發明亦提供((S)-2,2-二氟環丙基)((1R,5S)-3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)甲酮之局部調合物，其是藉由結合其結晶型與適合用於經皮投予的賦形劑而製備的。
可以理解，本文列出的疾病和綜合症的治療方法包括向需要這種治療的個體投予治療有效量的本發明的多晶型物或包含該多晶型物的組成物。如本文所使用
的，關於疾病的術語「治療」是指預防、抑制和/或改善疾病。
如本文所使用，交替使用的術語「個體」或「病患」是指任何動物，其包含哺乳動物，較佳為小鼠、大鼠、其他囓齒動物、兔子、狗、貓、豬、牛、綿羊、山羊、馬或靈長類動物，最佳為人類。如本文所使用短語「治療有效量」是指引起研究人員、獸醫、醫生或其他臨床醫生尋求在組織、系統、動物、個體或人類中引起生物學或醫學反應的活性化合物或藥劑的量，其包含以下的一項或多項：(1)預防疾病；例如，預防可能易患該疾病、狀態或病症但尚未經歷或未表現出該疾病的病理或症狀之個體中的疾病、狀態或病症；(2)抑制疾病；例如，抑制正在經歷或表現出疾病、狀態或病症的病理或症狀之個體中的疾病、狀態或病症(亦即，阻止或減慢病理和/或症狀的進一步發展)；以及(3)改善疾病；例如，改善正在經歷或顯示出該疾病、狀態或病症的病理或症狀之個體中的疾病、狀態或病症(亦即，逆轉該病理和/或症狀)。
本發明亦包含利用一種或多種本發明結晶型以及一種或多種醫藥上可接受的載體、賦形劑、媒介物等
的醫藥組成物。
本發明的結晶型以有效治療本文所述狀態的量投予，或是可以本身以結晶化合物的形式或以醫藥上可接受的鹽的形式投予。為了投予和給藥目的，結晶化合物本身或其醫藥上可接受的鹽將簡單地稱為本發明的化合物。
藉由任何合適的途徑以適合於該途徑的醫藥組成物的形式，並且以對於預期治療有效的劑量來投予本發明的化合物。可以口服、直腸、陰道、腸胃外或局部投予本發明的化合物。
可口服投予本發明的化合物。口服給藥可能涉及吞嚥，從而使化合物進入胃腸道，或者可藉由頰或舌下投予使化合物直接從口腔進入血流。
在另一實施態樣中，本發明的化合物亦可直接投予到血液、肌肉或內部器官中。腸胃外投予的合適方式包含靜脈內、動脈內、腹膜內、鞘內、心室內、尿道內、胸骨內、顱內、肌內和皮下投予。腸胃外投予的合適裝置包含針頭(包括微針頭)注射器、無針頭注射器和輸注技術。
在另一實施態樣中，本發明的化合物亦可局部投予皮膚或黏膜，亦即經皮或穿皮投予。在另一實施態樣中，本發明的化合物亦可以鼻內或藉由吸入投予。在另一實施態樣中，本發明的化合物可經直腸或陰道投予。在另一實施態樣中，本發明的化合物亦可直接投予眼睛或耳
朵。
本發明的化合物和/或含有該化合物的組成物的劑量方案基於多種因素，包含病患的類型、年齡、體重、性別和醫療狀態；以及狀態嚴重程度；投予途徑；以及所用特定化合物的活性。因此，劑量方案可能差異很大。在一實施態樣中，本發明的化合物之每日總劑量通常為約0.01至約100mg/kg(亦即，每公斤體重本發明的化合物mg)用於治療本文所述之狀態。在另一實施態樣中，本發明的化合物的每日總劑量是從約0.1至約50mg/kg，在另一實施態樣中，是約0.5至約30mg/kg。
關對於口服投予，可用包含0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、75.0、100、125、150、175、200、250和500毫克活性成分的錠劑形式提供組成物，可根據病患症狀調整劑量。藥物通常包含約0.01mg至約500mg的活性成分，或在另一實施態樣中，包含約1mg至約100mg的活性成分。在恆定速率輸注期間，靜脈內劑量範圍可為約0.01至約10mg/kg/分鐘。
根據本發明，合適的個體包含哺乳動物個體。根據本發明，哺乳動物包含犬、貓、牛、山羊、馬、綿羊、豬、囓齒動物、兔形動物、靈長類動物等，並且包括子宮內的哺乳動物。在一實施態樣中，人類為合適的個體。人類個體可為任何性別且可處於任何發育階段。
在另一實施態樣中，本發明包括醫藥組成
物。此醫藥組成物包括與醫藥上可接受的載體一起提供之本發明的化合物。亦可存在其他醫藥上活性物質。如本文所使用，「醫藥上可接受的載體」包含任何與所有溶劑、分散介質、塗料、抗菌和抗真菌劑、等滲劑和吸收延遲劑、以及生理上相容的類似物。醫藥上可接受的載體之實例包含水、鹽水、磷酸鹽緩衝鹽水、右旋糖、甘油、乙醇等及其組合中的一種或多種，並且組成物中可包含等滲劑，例如糖、氯化鈉或多元醇，例如甘露醇或山梨醇。醫藥上可接受的物質(例如潤濕劑)或少量輔助物質(例如潤濕劑或乳化劑、防腐劑或緩衝液)，其促進抗體或抗體部分的保質期或有效性。
本發明的組成物可為各種形式。這些形式包含例如液體、半固體和固體劑型形式，例如液體溶液(例如，可注射和可輸注的溶液)、分散劑或混懸劑、錠劑、丸劑、粉末、脂質體和栓劑。形式取決於預期的投予方式和治療應用。
典型的組成物為可注射或可輸注溶液的形式，例如類似於通常用於用抗體被動免疫人的那些組成物。一種投予方式是腸胃外(例如，靜脈內、皮下、腹膜內、肌內)。在另一實施態樣中，藉由靜脈內輸注或注射來投予抗體。在另一實施態樣中，藉由肌內或皮下注射投予抗體。
固體劑型的口服投予可以例如以離散單位存在，例如硬或軟膠囊、丸劑、扁囊劑、口含錠(lozenge)或
錠劑，每個均包含預定量的至少一種本發明的化合物。在另一實施態樣中，口服投予可為粉末或是顆粒形式。在另一實施態樣中，口服劑型為舌下的，例如口含錠。在此固體劑型中，結晶型化合物通常與一或多種佐劑組合。此膠囊或錠劑可包含釋控調合物。在膠囊、錠劑與丸劑的例子中，劑型亦可包括緩衝劑或是用腸溶衣製備。
在另一實施態樣中，口服投予可為劑體劑型。用於口服投予的液體劑型包含例如醫藥上可接受的乳液、溶液、懸浮液、糖漿、和含有本領域常用的惰性稀釋劑(例如，水)的酏劑(elixir)。此等組成物亦可包括佐劑，例如潤濕劑、乳化劑、懸浮劑、調味劑(例如，甜味劑)和/或加香劑。
在另一實施態樣中，本發明包括腸胃外劑型。「腸胃外投予」包含例如皮下注射、靜脈內注射、腹膜內、肌肉內注射、胸骨內注射和輸注。可以根據已知技術使用合適的分散劑、濕潤劑和/或懸浮劑來調配可注射製劑(亦即，無菌可注射水性或油性懸浮液)。
在另一實施態樣中，本發明包括局部劑型。「局部投予」包含例如穿皮投予，例如經由穿皮貼片或是離子電滲療法裝置、眼內投予或鼻內或吸入投予。用於局部投予的組成物亦包含例如局部凝膠、噴劑、膏劑與乳膏(cream)。局部調合物可包含結晶型化合物，其增強活性成分穿過皮膚或其他受影響區域的吸收或滲透。當本發明的結晶型化合物藉由穿皮裝置投予時，將使用貯器
(reservoir)和多孔膜類型或固體基質種類的貼片來完成投予。用於此目的之局部調合物包含凝膠、水膠、洗劑、溶液、乳霜、膏劑、除塵粉、敷料、泡沫、薄膜、皮膚貼片、薄片(wafer)、植入物、海綿、纖維、繃帶和微乳液。亦可使用脂質體。典型的載體包含酒精、水、礦物油、液體凡士林、白凡士林、甘油、聚乙二醇和丙二醇。可併入滲透促進劑-參見例如B.C.Finnin and T.M.Morgan,J.Pharm.Sci.,vol.88,pp.955-958,1999。
據此，可使用包括所有習知的整個身體表面和包括上皮在內的身體通道內層和黏膜組織(包含穿皮、表皮、頰、肺、眼科、鼻內、陰道和直腸投予方式的此製備來投予((S)-2,2-二氟環丙基)((1R,5S)-3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)甲酮之目前揭露的結晶型之局部調合物。典型的載體包括醇、水、礦物油、液體凡士林、白凡士林、甘油、聚乙二醇和丙二醇。此局部調合物可以與另外的醫藥上可接受的賦形劑組合製備。對於臨床療效必不可少的賦形劑是一種或多種滲透促進劑，例如一種或多種飽和或順式不飽和的C10-C18脂肪醇。此脂肪醇包含C16-C18脂肪醇，最佳是C18脂肪醇。順式不飽和C16-C18脂肪醇的實例包含油醇、亞油醇、γ-亞麻烯醇和亞麻烯醇。用作滲透促進劑的飽和C10-C18脂肪醇包含癸醇、月桂醇、肉荳蔻醇、鯨蠟醇和硬脂醇。或者，可用於製備局部調合物的其他滲透促進劑包含C10-C18脂肪酸，當飽和時可包含癸酸、月桂
酸、肉荳蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸和花生酸。或者，滲透促進劑可以有用地是順式不飽和脂肪酸，例如棕櫚油酸(順式-9-十六碳烯酸)、油酸(順式-9-十八烯酸)、順式-庚酸(順式-11-十八烯酸)、亞油酸(順式-9,12-十八碳烯酸)、γ-亞麻酸(順式-6,9,12-十八碳三烯酸)、亞麻酸(順式-9,12,15-十八碳三烯酸)和花生四烯酸(順式-5,8,11,14-二十碳四烯酸)。滲透增強劑(例如選自C10-C18脂肪醇的一種)以約0.1至約5%(w/v)，較佳為1至約4%，更佳為1至約3%(w/v)的量使用。
局部調合物含有治療有效量的((S)-2,2-二氟環丙基)((1R,5S)-3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)甲酮，可以每天一次或每天兩次給有需要的患者服用。這些量的範圍從約0.1%至約5.0%(w/v)，較佳是約0.1%至約3.0(w/v)。增強這些調合物穩定性的其他賦形劑包含醛清除劑(如甘油和丙二醇)和抗氧化劑(如羥基苯甲醚丁酯(BHA)、丁基羥基甲苯(BHT)、沒食子酸丙酯、抗壞血酸(維生素C)、多酚、生育酚(維生素E)及其衍生物)。
適用於局部投予眼睛的調合物包含例如滴眼劑，其中本發明的化合物溶解或懸浮在合適的載體中。適用於眼或耳部投予的典型調合物可以是在等滲的、pH調節的無菌鹽水中的微化懸浮液或溶液的滴劑形式。適用於眼和耳部投予的其他調合物包含軟膏、生物可降解的(亦即，可吸收的凝膠海綿、膠原蛋白)和生物不可降解的(亦
即，聚矽氧(silicone))植入物、薄片、晶狀體(lens)和微粒或囊泡系統(vesicular system)，例如類脂囊泡(niosome)或脂質體。可以將聚合物(例如交聯的聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明質酸)、纖維素聚合物(例如羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素或甲基纖維素)或雜多醣聚合物(例如甘膠)與防腐劑(例如苯扎氯銨(benzalkonium chloride))一起摻入。也可藉由離子電滲療法遞送此調合物。
對於鼻內投予或藉由吸入投予，本發明的結晶型化合物以溶液或懸浮液的形式方便地由患者擠壓或泵送的泵噴霧容器中遞送，或以氣霧劑形式從加壓容器或霧化器使用合適的推進劑遞送。適用於鼻內投予的調合物通常以乾粉形式(單獨、作為混合物，例如與乳糖的乾混物或作為混合成分顆粒，例如與磷脂(例如磷脂醯膽鹼)混合)而投予，使用乾粉吸入器或以加壓容器、泵、噴霧器、霧化器(較佳是使用電動流體力學產生細霧的霧化器)或噴霧器的氣霧劑形式使用或不使用合適的推進劑(例如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)。對於鼻內使用，粉末可包括生物黏附劑，例如殼聚醣(chitosan)或環糊精(cyclodextrin)。
在另一實施態樣中，本發明包括直腸劑型。此直腸劑型可為例如栓劑的形式。可可脂是傳統的栓劑基質，但可酌情使用各種合適的替代品。
亦可使用醫藥技藝中已知的其他載體材料和投予方式。本發明的醫藥組成物可藉由任何眾所周知的藥
學技術(例如有效的調合物和給藥程序)來製備。關於有效調合物和投予程序的上述考慮是本技藝眾所周知的，並描述在標準教科書中。藥物的調合物描述在例如Hoover,John E.,Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania,1975；Liberman et al.,Eds.,Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980；和Kibbe et al.,Eds.,Handbook of Pharmaceutical Excipients(3rd Ed.),American Pharmaceutical Association,Washington,1999。
本發明的結晶型化合物可單獨使用或和其他治療劑組合使用。本發明提供了本文定義的任何用途、方法或組成物，其中本文的結晶型化合物或該化合物之醫藥上可接受的溶劑化物與本文所述的一種或多種其他治療劑組合使用。
二種或更多種化合物「組合」投予是指所有化合物的投予時間應足夠接近，以至於一種化合物的存在會改變任何其他化合物的生物學效應。二種或多種化合物可以同步、同時或依次投予。此外，同步投予可藉由在投予前混合化合物或在相同的時間點以相同的劑量但在相同或不同的投予部位以分開的劑型投予來進行。
用語「同時投予」、「共同投予」、「同步投予」和「同步地投予」是指化合物組合投予。
在另一實施態樣中，本發明提供治療方法，其包含投予本發明的結晶型化合物組合一種或多種其他的
試劑，其中該一種或多種其他的試劑可選自於本文所討論的試劑。
這些試劑和本發明的結晶型化合物可與醫藥上可接受的載體(例如鹽水、林格氏溶液、右旋糖溶液等)混合。特定的劑量方案(亦即，劑量、時間和重複劑量)將取決於特定個體以及該個體的病史。
可接受的載體、賦形劑或穩定劑在使用的劑量和濃度下對接受者無毒，並且可包括緩衝液(例如，磷酸鹽、檸檬酸鹽、和其他有機酸)；鹽(例如，氯化鈉)；抗氧化劑(包含抗壞血酸和甲硫胺酸)；防腐劑(例如，十八烷基二甲基苄基氯化銨；六甲基氯化銨、苯扎氯銨、苄索氯銨；苯酚、丁醇或苯甲醇；對羥基苯甲酸烷基酯，例如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯；兒茶酚；間苯二酚；環己醇；3-戊醇和間甲酚(m-cresol))；低分子量(少於約10個殘基)多肽；蛋白質，例如血清白蛋白、明膠或Ig；親水性聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮；胺基酸，例如甘胺酸，麩醯胺酸，天冬醯胺、組胺酸、精胺酸或離胺酸；單醣、二糖和其他碳水化合物(包含葡萄糖，甘露糖或糊精)；螯合劑(例如EDTA)；糖(例如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨糖醇)；成鹽的抗衡離子(例如鈉)；金屬錯合物(例如鋅-蛋白質錯合物)；和/或非離子表面活性劑(例如TWEENTM、PLURONICSTM或聚乙二醇(PEG))。
含有這些試劑和/或本發明的化合物之脂質體是藉由本技藝已知的方法製備的，例如在美國專利第
4,485,045號和第4,544,545號中所述。美國專利號5,013,556中揭露具有延長循環時間的脂質體。特別有用的脂質體可藉由反相蒸發法用包括磷脂醯膽鹼、膽固醇和PEG-衍生的磷脂醯乙醇胺(PEG-derivatized phosphatidylethanolamine，PEG-PE)的脂質組成物而產生。經由具有確定孔徑的過濾器擠出脂質體，以產生具有所需直徑的脂質體。
這些試劑和/或本發明的化合物也可包埋在例如藉由凝聚技術或通過界面聚合作用(例如，分別在膠體藥物遞送系統(例如脂質體、白蛋白微球、微乳劑、奈米顆粒和奈米膠囊)中或在巨乳劑(macroemulsion)中的羥甲基纖維素或明膠-微膠囊和聚(甲基丙烯酸甲酯)微膠囊)來製備的微膠囊中。此等技術揭露在Remington,The Science and Practice of Pharmacy,20th Ed.,Mack Publishing(2000)。
可使用緩釋製備。緩釋製備之合適的實例包含含有本發明的抗體/化合物的固體疏水性聚合物的半滲透性基質，該基質是成形製品的形式，例如薄膜或微膠囊。緩釋基質的實例包含聚酯、水膠(例如，聚(2-甲基丙烯酸羥乙酯)或聚(乙烯醇))、聚乳交酯(聚丙交酯(美國專利3,773,919)，L-麩胺酸和7-乙基-麩胺酸的共聚物、不可降解的乙烯-乙酸乙烯酯、可降解的乳酸-乙醇酸共聚物，例如用於LUPRON DEPOTTM(由乳酸-乙醇酸共聚物和乙酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)組成的可注射微球)、蔗糖乙酸異丁酸酯和聚-D-(-)-3-羥基丁酸。
用於靜脈內投予的調合物必須是無菌的。這很容易藉由例如經由無菌濾膜的過濾來完成。通常將本發明的結晶型化合物放入具有無菌進入口的容器中，例如，具有可被皮下注射針刺穿的塞子的靜脈內溶液袋或小瓶。
可使用可商購的脂肪乳劑(fat emulsion)，例如IntralipidTM、LiposynTM、InfonutrolTM、LipofundinTM和LipiphysanTM來製備合適的乳劑。活性成分可溶解在預混合的乳劑組成物中，或者可溶解在油(例如，大豆油、紅花油、棉籽油、芝麻油、玉米油或杏仁油)以及與磷脂混合後形成的乳劑(例如，雞蛋磷脂、大豆磷脂或大豆卵磷脂)和水中。應當理解，可添加其他成分，例如甘油或葡萄糖，以調節乳劑的張度(tonicity)。合適的乳劑通常將包含至多20%的油，例如5%至20%。脂肪乳劑可包括0.1至1.0μm，特別是0.1至0.5μm的脂肪滴，並且具有5.5至8.0的pH。
可藉由本技藝已知的方法製備這些教導的化合物。可以商購獲得用於製備這些教導的化合物的試劑，或者可藉由文獻中描述的標準程序來製備用於製備這些教導的化合物的試劑。例如，可根據以下實例中說明的方法來製備本發明的化合物。
本發明的描述利用本技藝之技術人士公知的各種縮寫，包含：aq.：水性的(aqueous)
CH3CN：乙腈
DCM：二氯甲烷
DMF：N,N-二甲基甲醯胺
DMSO：二甲基亞颯(Dimethylsulfoxide)
EtOAc：乙酸乙酯
EtOH：乙醇
FT-IR：傅立葉轉換紅外(Fourier Transform-Infrared)
HOAc：乙酸
MeOH：甲醇
PXRD：粉末X射線繞射
ss 13C NMR：固態13C核磁共振
THF：四氫呋喃
TLC：薄層色層分析
提出以下非限制性實例僅是為了說明本發明。技術人士將理解存在許多未例示的均等物和變異，但是其仍構成本教導的一部分。
根據美國專利第9,035,074號的實例2來製備
標題化合物。將粗物質以10體積(100毫克/毫升)的2：1乙醇/水加熱至80℃(直至完全溶解)，然後過濾，並緩慢冷卻直至產物結晶。過濾後，將材料在真空下於45-55℃乾燥。
一莫耳濃度的氫氧化鈉水溶液(1.2當量)和((S)-2,2-二氟環丙基)((1R,5S)-3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲酮(1.0當量)的對甲苯磺酸鹽合併在甲基異丁基酮(MIBK)(8mL/g)中。在固體溶解並且鹽被中和之後，使兩個液體層分離。將水層用MIBK(5mL/g)反萃取，並將合併的有機層用水(3mL/g)洗滌。將洗滌的有機溶液無斑點(speck free)過濾並濃縮以除去水。將濃縮物用MIBK稀釋(相對於游離鹼((S)-2,2-二氟環丙基)((1R,5S)-3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-嘧啶-4基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)甲酮的總體積=6.8mL/g)，加熱到75℃，然後用正庚烷進一步稀釋(相對於((S)-2,2-二氟環丙基)((1R,5S)-3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-嘧啶-4基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)甲酮為3.2mL/g)，以得到約2：1 v/v MIBK：正庚烷
溶液的游離鹼(2：1 v/v MIBK：n-heptane solution of the free base)。將該溶液稍微冷卻至65℃，並且溫暖時接種0.02mol%的游離鹼((S)-2,2-二氟環丙基)((1R,5S)-3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-嘧啶-4基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)甲酮第一型(0.02當量)。使游離鹼API在65℃下結晶約1小時，並將得到的漿料冷卻至環境溫度(在0.1℃/min下約20℃)，並在該溫度下保持14小時以完成結晶。藉由過濾收集游離鹼((S)-2,2-二氟環丙基)((1R,5S)-3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-嘧啶-4基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)甲酮，以3：7 v/v MIBK/正庚烷(0.7mL/g)洗滌，並在過濾器中乾燥，或任選地在45℃的真空烘箱中乾燥。
將無定形游離鹼((S)-2,2-二氟環丙基)((1R,5S)-3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)甲酮(100mg)和乙酸乙酯(EtOAc)(1mL)加至小瓶以形成溶液，並加熱至60℃。加入庚烷直至出現沉澱物，然後再加入EtOAc直至沉澱物再次溶解。將溶液冷卻至室溫(RT)，並在RT下攪拌過夜。透
明的油滴在小瓶的底部，因此將混合物加熱至60℃，然後在環境條件下冷卻。添加根據美國專利號第9,035,074號製備的外消旋體晶種(racemate crystal seed)，並將混合物在室溫攪拌過夜。將混合物(外消旋體的晶種仍不溶解，但未發生其他沉澱)在35℃加熱~64小時。將得到的沉澱物過濾為結晶型游離鹼((S)-2,2-二氟環丙基)((1R,5S)-3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)甲酮第一型。
在室溫下將一和0.72莫耳的外消旋體((S)-2,2-二氟環丙基)((1R,5S)-3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)甲酮、1莫耳的(S)-2,2-二氟環丙烷-1-羧酸、2.06莫耳的HATU(1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑並[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸鹽(1-[Bis(dimethylamino)methylene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium 3-oxido hexafluoro-phosphate)、N-[(二甲基胺基)-1H-1,2,3-三唑-[4,5-b]吡啶-1-基亞甲基]-N-甲基甲基六氟磷酸N-氧化物(N-[(Dimethylamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]pyridin-1-ylmethylene]-N-methylmethanaminium
hexafluorophosphate N-oxide)和8mL的二氯甲烷加入燒瓶中，而後加入6.88mmol的DIEA(N,N-二異丙基乙胺)。將反應在室溫攪拌6小時。除去溶劑，並使用矽膠色層分析法純化所得到的反應粗物質，並用30%乙酸乙酯70%庚烷至100%乙酸乙酯洗提(elute)。用8%甲醇(MeOH)和92%二氯甲烷(DCM)的矽膠色層分析法進一步純化。將樣品溶解在DCM中，並用氯化銨(NH4Cl)飽和的水洗滌3次。將有機層濃縮成膠(gum)。將殘餘物置於燒瓶中，加入3mL的EtOAc並加熱至60℃，然後加入庚烷直至出現沉澱物，然後再加入EtOAc直至沉澱再次溶解。將溶液冷卻至室溫，並在室溫攪拌過夜。將得到的沉澱物用以下參數進行兩次溫度循環：在60℃保持2小時，然後冷卻至20℃，再保持18小時。將固體過濾並在真空下乾燥。PXRD顯示此固體為結晶型。
在不脫離本教導的精神和基本特徵的情況下，本技藝技術人士將想到本文所描述的內容之變化、修飾和其他實施方式。據此，本教導的範圍不是由前面的說明性描述來定義，而是由所附的申請專利範圍來定義，並且在申請專利範圍之均等物的意義和範圍與範圍內的所有改變都應包含在其中。
在本說明書中描述或引用的每個公開內容，包括但不限於專利、專利申請案、書籍、技術論文、商業出版物和期刊文章，藉由全文引用並出於所有目的併入本文。
Claims (16)
- 一種((S)-2,2-二氟環丙基)((1R,5S)-3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)甲酮的結晶型，其特徵在於粉末X射線繞射圖包含以2θ表示在5.0、9.9、15.3、16.8和19.7°2θ±0.2° 2θ處的峰。
- 如請求項1的結晶型，其中該結晶型是非吸濕性且無水的。
- 如請求項1的結晶型，其中該結晶型實質上是純的。
- 如請求項1的結晶型，其特徵在於固態13C核磁共振化學位移選自由54.6、129.8和124.9ppm±0.2ppm所組成的群組。
- 如請求項1的結晶型，其特徵在於在1578、1605和1566cm-1±2cm-1的一組Raman譜帶。
- 如請求項1的結晶型，其特徵在於固態13C核磁共振化學位移選自由54.6和129.8ppm±0.2ppm所組成的群組。
- 如請求項1的結晶型，其特徵在於在1578cm-1±2cm-1的一組Raman譜帶。
- 如請求項1的結晶型，其特徵在於在1578cm-1±2cm-1的一組Raman譜帶以及固態13C核磁共振化學位移選自由54.6和129.8ppm±0.2ppm所組成的群組。
- 一種醫藥組成物，其包括請求項1至8中 任一項的結晶型；以及醫藥上可接受的載體。
- 如請求項9的醫藥組成物，其包括選自乳膏(cream)、經皮貼片、軟膏(ointment)、滴眼劑、洗劑(lotion)和凝膠的局部調合物。
- 如請求項10的醫藥組成物，其中該局部調合物含有約0.1%至約5.0%(w/v)結晶型((S)-2,2-二氟環丙基)((1R,5S)-3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)甲酮。
- 如請求項9至11中任一項的醫藥組成物，其用於治療選自由狼瘡(lupus)、類風濕關節炎、炎症性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)、潰瘍性結腸炎、克隆氏症(Crohn’s Disease)、白斑病(vitiligo)、脫髮(alopecia)、牛皮癬、牛皮癬性關節炎(psoriatic arthritis)和異位性皮膚炎(atopic dermatitis)所組成的組群之病症。
- 如請求項1至8中任一項的結晶型，係用於作為藥物。
- 如請求項1至8中任一項的結晶型，係用於治療選自由狼瘡(lupus)、類風濕關節炎、IBD、潰瘍性結腸炎、克隆氏症(Crohn’s Disease)、白斑病(vitiligo)、脫髮(alopecia)、牛皮癬、牛皮癬性關節炎(psoriatic arthritis)和異位性皮膚炎(atopic dermatitis)所組成的組群之病症。
- 一種如請求項1至8中任一項的結晶型於製備用於治療選自由狼瘡(lupus)、類風濕關節炎、IBD、潰瘍性結腸炎、克隆氏症(Crohn’s Disease)、白斑病 (vitiligo)、脫髮(alopecia)、牛皮癬、牛皮癬性關節炎(psoriatic arthritis)和異位性皮膚炎(atopic dermatitis)所組成組群之病症的藥物之用途。
- 一種((S)-2,2-二氟環丙基)((1R,5S)-3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)甲酮的局部調合物，其是藉由組合如請求項1至8中任一項的結晶型與適用於經皮投予的賦形劑而製備的。
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