PT2370440E

PT2370440E - Anidrato de 8-cloro-3-pentil-3,7-di-hidro-1h-purino-2,6- diona 2-amino-2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol para o tratamento de doenças

Info

Publication number: PT2370440E
Application number: PT98324213T
Authority: PT
Original assignee: Glaxosmithkline Llc
Priority date: 2008-12-08
Filing date: 2009-12-07
Publication date: 2015-01-14
Also published as: CA2746316A1; US20170027945A1; US20150366870A1; PL2370440T3; CY1116032T1; JP2012511028A; SMT201500012B; MX2011006022A; HRP20150026T1; ZA201103397B; IL213032A; EA020037B1; AU2009324811A1; AU2009324811B2; EP2370440A1; IL213032A0; RS53777B1; DK2370440T3; EA201170783A1; CN102245606A

Description

DESCRIÇÃO "ANIDRATO DE 8-CLORO-3-PENTIL-3,7-DI-HIDRO-1H-PURINO-2, 6-DIONA 2—AMINO—2—(HIDROXIMETIL)—1,3—PROPANODIOL PARA O TRATAMENTO DE DOENÇAS" A presente invenção refere-se a um novo sal particular de 8-cloro-3-pentil-3,7-di-hidro-lH-purino-2,6- diona.

Em particular, a presente invenção refere-se a um sal de tris-hidroximetilaminometano (tris) de 8-cloro-3-pentil-3,7-di-hidro-lH-purino-2,6-diona (isto é, também definido como 8-cloro-3-pentil-3,7-di-hidro-lH-purino-2,6-diona tris-hidroximetilaminometano (isto é, CAS), ou 8-cloro-3-pentil-3,7-di-hidro-lH-purino-2,6-diona 2-amino-2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol (isto é, IUPAC)), aqui referido como o composto da Fórmula (IA), formulações farmacêuticas compreendendo o referido composto, processos para sua preparação e usos dos mesmos.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A Publicação de Patente Internacional PCT W02005/077950 (SmithKline Beecham Corporation) descreve o compostos de xantina terapeuticamente ativos da Fórmula (I) :

processos de fabricação correspondentes dos referidos compostos, formulações farmacêuticas contendo os referidos compostos ativos e o uso dos compostos na terapia, particularmente no tratamento de doenças onde a sub-ativação do receptor HM74A contribui para a doença ou onde a ativação do receptor será benéfica. 0 composto 8-cloro-3-pentil-3,7-di-hidro-lH-puri-no-2,6-diona (isto é, a forma de ácido livre) é descrito no Exemplo 12 como Fórmula (A) na Publicação do Pedido de Patente Internacional PCT No. W02005/077950: n

A presente invenção agora identifica um novo sal de tris de 8-cloro-3-pentil-3,7-di-hidro-lH-purino-2, 6-diona ("Fórmula (A)" como identificado acima), também conhecido como 8-cloro-3-pentil-3,7-di-hidro-lH-purino-2,6-diona tris-hidroximetilaminometano (isto é, CAS) ou 8-

cloro-8-cloro-3-pentil-3,7-di-hidro-lH-purino-2, 6-diona 2-amino-2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol (isto é, IUPAC)) (isto é, onde o termo tris é uma abreviatura do composto orgânico conhecido como tris-hidroximetilaminometano, com a Fórmula (HOCH2) 3CNH2) . 0 sal de tris de 8-cloro-3-pentil-3,7-di-hidro-lH-purino-2,6-diona (Fórmula (A)) é aqui referido como Fórmula (IA),

0 sal de tris (Fórmula (IA)) é superior ao ácido livre (Fórmula (A)) como definido acima. Em particular, o sal de tris mostrou exibir estabilidade fisica realçada particularmente quando comparado com a forma de ácido livre. Pelo termo "estabilidade fisica realçada" é entendido que o sal de tris permanecerá em sua forma original e não facilmente se converterá (ou parcialmente converterá) noutra forma por hidratação durante os processos de fabricação essenciais. Em contraste, descobriu-se que o ácido livre facilmente se converte para uma forma hidratada durante as etapas de processamento de base aquosa, por exemplo, durante granulação húmida.

Adicionalmente, o sal de tris tem uma solubilidade maior do que o ácido livre, com um Cmax aumentado e Tmax diminuída, que indica absorção mais rápida.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Em um aspecto, a invenção refere-se a um sal de tris de 8-cloro-3-pentil-3,7-di-hidro-lH-purino-2,6-diona como um anidrato na forma cristalina, isto é, também conhecido como 8-cloro-3-pentil-3,7-di-hidro-lH-purino-2,6-diona tris-hidroximetilaminometano (isto é, CAS) ou 8-cloro-3-pentil-3,7-di-hidro-lH-purino-2,6-diona-2-amino-2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol (isto é, IUPAC) (Fórmula (IA)).

Neste contexto, a palavra anidrato significa a ausência de água na rede cristalina.

Em um aspecto, o composto da Fórmula (IA) como um anidrato na forma cristalina é caracterizado por um padrão de difração de pó de raios X (XRPD) compreendendo os seguintes picos:

Em outro aspecto, o composto da Fórmula (IA) como

um anidrato na forma cristalina é caracterizado por um padrão de XRPD compreendendo os seguintes picos:

Em outro aspecto, o composto da Fórmula (IA) como um anidrato na forma cristalina é caracterizado por um padrão de XRPD que é substancialmente como mostrado na Figura 2.

Em um aspecto, o composto da Fórmula (IA) como um anidrato na forma cristalina é caracterizado por uma endotérmica de fusão com uma temperatura de fusão inicial de 212 ± 2°C como determinado por Calorimetria de Varrimento Diferencial (DSC). Adequadamente utilizando-se uma panela de alumínio, levemente frisada sem selagem e utilizando uma taxa de aquecimento de 10°C min-1.

Em um aspecto, o composto da Fórmula (IA)escopoé caracterizado pelos seguintes picos de absorção em um espetro de infravermelhos de reflexão total Atenuado (ATR-IR) do produto sólido: 3370, 3041, 2946, 2858, 1680, 1656, 1528, 1266, 1243, 1078, 1068, 1049 ± 1 cm-1.

Em outro aspecto, o composto da Fórmula (IA) como um anidrato na forma cristalina é caracterizado por ter um espetro de ATR-IR que é substancialmente como mostrado na Figura 6.

Como discutido e ilustrado em todo o documento, a presente invenção inclui certas formas cristalinas de estado sólido. Vários métodos para caracterizar tais formas existem, e a invenção não deve estar limitada pelos métodos escolhidos ou pela instrumentação utilizada na caracterização dos compostos da presente invenção. Por exemplo, com respeito aos padrões de difração de raios X, as intensidades do pico de difração nos padrões experimentais podem variar, como é conhecido na técnica, principalmente devido a orientação preferida (orientação não aleatória dos cristais) na amostra preparada. Como tal, o âmbito da presente invenção deve ser considerado levando em conta a variabilidade da caracterização que é apreciada por aqueles versados na técnica.

Em um aspecto, a presente invenção refere-se a composições farmacêuticas compreendendo o composto da Fórmula (IA) como um anidrato na forma cristalina.

Em um aspecto, a presente invenção refere-se ao uso do composto da Fórmula (IA) como um anidrato na forma cristalina na terapia.

Em outro aspecto, a presente invenção refere-se ao composto da Fórmula (IA) como um anidrato na forma cristalina para uso no tratamento de doenças onde a sub-ativação do receptor de HM74A contribui para a doença ou onde a ativação do receptor for benéfica, em particular dislipidemia, hiperlipoproteinemia, dislipidemia diabética, dislipidemia mista, inuficiência cardíaca, hipercoles-teremia, doença cardiovascular, aterosclerose, arteriosclerose, hipertrigliceridemia, diabete mellitus Tipo II, diabete Tipo I, resistência à insulina, hiperlipidemia, anorexia nervosa, obesidade, doença da artéria coronária, trombose, angina, insuficiência renal crónica, doença vascular periférica, ou acidente vascular cerebral.

Em outro aspecto, a presente invenção refere-se ao uso do composto da Fórmula (IA) como um anidrato na forma cristalina na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de doenças onde a sub-ativação do receptor de HM74A contribui com a doença ou onde a ativação do receptor for benéfica, em particular, dislipidemia, hiperlipopro-teinemia, dislipidemia diabética, dislipidemia mista, insuficiência cardiaca, hipercolesteremia, doença cardiovascular, aterosclerose, arteriosclerose, hipertrigliceri-demia, diabetes mellitus Tipo II, diabetes Tipo I, resistência à insulina, hiperlipidemia, anorexia nervosa, obesidade, doença da artéria coronária, trombose, angina, insuficiência renal crónica, doença vascular periférica ou acidente vascular cerebral.

Em outro aspecto, a presente invenção refere-se aos métodos de tratamento de doenças onde a sub-ativação do receptor de HM74A contribui com a doença ou onde a ativação do receptor for benéfica, em particular dislipidemia, hiperlipoproteinemia, dislipidemia diabética, dislipidemia mista, insuficiência cardiaca, hipercolesteremia, doença cardiovascular, aterosclerose, arteriosclerose, hipertri-gliceridemia, diabetes mellitus Tipo II, diabetes Tipo I, resistência à insulina, hiperlipidemia, anorexia nervosa, obesidade, doença da artéria coronária, trombose, angina, insuficiência renal crónica, doença vascular periférica ou acidente vascular cerebral, compreendendo administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto da Fórmula (IA) como um anidrato na forma cristalina.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

Fig. 1 mostra um Espetro IR da forma de anidrato do sal de tris de 8-cloro-3-pentil- 3,7-di-hidro-l H-purino-2,6-diona (Fórmula (IA)).

Fig 2 mostra uma difração de pó de raios X da forma de anidrato do sal de tris de 8-cloro- 3-pentil-3,7-di-hidro-1 H-purino-2,6-diona (Fórmula (IA)).

Fig. 3 mostra um Espetro de RMN da forma de anidrato do sal de tris de 8-cloro-3- pentil-3,7-di-hidro-l H-purino-2,6-diona (Fórmula (IA)).

Fig. 4 mostra um Espetro de RMN 13C da forma de anidrato do sal de tris de 8-cloro-3-pentil-3,7-di-hidro-lH-purino-2,6-diona (Fórmula (IA)).

Fig. 5 mostra o Espetro de Ionização de Eletro-pulverização da forma de anidrato do sal de tris de 8-cloro-3-pentil-3,7-di-hidro-lH-purino-2,6-diona (Fórmula (IA)).

Fig. 6 mostra um Espetro de infravermelhos de reflexão total atenuada (ATR) da forma de anidrato do sal de tris de 8-cloro-3-pentil-3,7-di-hidro-lH-purino-2,6-diona (Fórmula (IA)).

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Em toda a presente especificação e nas reivindicações acompanhantes a palavra "compreender" e variações tais como "compreende", "compreendendo" devem ser interpretadas inclusivamente. Isto é, estas palavras são pretendidas conduzirem possível inclusão de outros elementos ou números inteiros não especificamente recitados, onde o contexto permita.

Como utilizado aqui, o termo "quantidade terapeu-ticamente eficaz" significa que a quantidade de um fármaco ou agente farmacêutico que produzirá a resposta médica ou biológica de um tecido, sistema, animal ou humano que está sendo procurado, por exemplo, por um pesquisador ou médico. Além disso, o termo "quantidade terapeuticamente eficaz" significa qualquer quantidade que, quando comparada com um paciente correspondente que não tenha recebido tal quantidade, resulta em tratamento melhorado, cura, prevenção ou melhora de uma doença, distúrbio, ou efeito colateral, ou uma diminuição na taxa de avanço de uma doença ou distúrbio. 0 termo também inclui em seu âmbito quantidades eficazes para realçar a função fisiológica normal.

Como utilizado aqui, o termo "farmaceuticamente aceitável" significa um composto que é adequado para uso farmacêutico. Os solvatos do composto da Fórmula (IA) que são adequados para uso em remédio são aqueles onde o contraião ou solvente associado é farmaceuticamente aceitável.

Como utilizado aqui, os termos "tratando" ou "tratamento" significam o alivio dos sintomas e/ou o retardamento da progressão da doença, e pode incluir a supressão da recorrência do sintoma em um paciente assin- tomático.

Aqueles versados na técnica de quimica orgânica apreciarão que muitos compostos orgânicos podem formar complexos com solventes nos quais eles são feitos reagir ou dos quais eles são precipitados ou cristalizados.

Por causa de seu uso potencial na medicina, em um aspecto o sal de tris de 8-cloro-3-pentil-3,7-di-hidro-lH-purino-2,6-diona (Fórmula (IA)) como um anidrato na forma cristalina será farmaceuticamente aceitável. A invenção inclui em seu âmbito todas as possíveis formas estequiométricas e não estequiométricas do composto da Fórmula (IA) como um anidrato na forma cristalina.

Num aspecto, a presente invenção refere-se à forma de sal de tris de 8-cloro-3-pentil-3,7-di-hidro-lH-purino-2,6-diona (Fórmula (IA)) como um anidrato na forma cristalina.

Nesse sentido é fornecido como um aspecto adicional da presente invenção o uso do composto da Fórmula (IA) como um anidrato na forma cristalina, na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de dislipidemia, hiperlipoproteinemia, dislipidemia diabética, dislipidemia mista, insuficiência cardiaca, hipercolesteremia, doença cardiovascular, aterosclerose, arteriosclerose, hipertri-gliceridemia, diabetes mellitus Tipo II, diabetes Tipo I, resistência à insulina, hiperlipidemia, anorexia nervosa e obesidade. Como tal, os compostos são também fornecidos para uso no tratamento de doença da artéria coronária, trombose, angina, insuficiência renal crónica, doença vascular periférica ou acidente vascular cerebral.

Adicionalmente, a presente invenção proporciona o uso do composto da Fórmula (IA) como um anidrato na forma cristalina, na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de doenças ou condições inflamatórias da articulação, particularmente artrite (por exemplo, artrite reumatóride, osteoartrite, falha da articulação protética), ou do trato gastrointestinal (por exemplo, colite ulcera-tiva, doença de Crohn, e outras doenças inflamatórias do intestino e gastrointestinais, gastrite e inflamação mucosal resultante de infecção, a enteropatia provocada por fármacos anti-inflamatórios não esteroidais), do pulmão (por exemplo, sindrome da angústia respiratória do adulto, asma, fibrose cistica, ou doença pulmonar obstrutiva crónica), do coração (por exemplo, miocardite), do tecido nervoso (por exemplo, esclerose múltipla) , do pâncreas, (por exemplo, inflamação associada com a diabete melito e complicações da mesma, do rim (por exemplo, glomerulone-frite), da pele (por exemplo, dermatite, psoríase, eczema, urticária, lesão de queimadura), dos olhos (por exemplo, glaucoma) bem como de órgãos transplantados (por exemplo, rejeição) e doenças de multi-órgão (por exemplo, lúpus eritematoso sistémico, sépsis) e sequelas inflamatórias de infecções virais ou bacterianas e condições inflamatórias associadas com aterosclerose e em seguida a insultos isquémicos ou hipóxicos (com ou sem reperfusão), por exemplo, no cérebro ou doença cardiaca isquémica. É também revelado um método para o tratamento de um paciente humano com uma condição onde a sub-ativação do receptor HM74A contribui com a condição ou onde a ativação do receptor for benéfica, cujo método compreende administrar ao referido paciente humano uma quantidade eficaz do composto da Fórmula (IA) como um anidrato na forma cristalina. É também revelado um método para o tratamento de dislipidemia, hiperlipoproteinemia, dislipidemia diabética, dislipidemia mista, insuficiência cardiaca, hipercoles-teremia, doença cardiovascular, aterosclerose, arteriosclerose, hipertrigliceridemia, diabetes mellitus Tipo II, diabetes Tipo I, resistência à insulina, hiperlipidemia, anorexia nervosa ou obesidade, em um paciente humano em necessidade do mesmo, cujo método compreende administrar ao referido paciente humano uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (IA) como um anidrato na forma cristalina.

Como tal, estes compostos podem também encontrar facilitação em métodos para o tratamento de doença da artéria coronária, trombose, angina, insuficiência renal crónica, doença vascular periférica ou acidente vascular cerebral, cujos métodos compreendem administrar ao referido paciente humano uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto da Fórmula (IA) como um anidrato na forma cristalina. A quantidade do composto da Fórmula (IA) como um anidrato na forma cristalina que é requerida para obter o efeito biológico desejado, certamente, dependerá de vários fatores, por exemplo, o modo de administração e da condição clinica exata do recipiente. Em geral, a dose diária será na gama de 1 mg a 500 mg, tipicamente 5 mg a 250 mg ou 5 mg a 200 mg. Por exemplo, 7,35 mg, 36,75 mg, 73,5 mg ou 147 mg (equiv a 5 mg, 25 mg, 50 mg e 100 mg de ácido livre) . Uma dose intravenosa pode, por exemplo, estar na gama de 0,01 mg a 0,1 g, tipicamente 0,01 mg a 10 mg, que pode convenientemente ser administrada como uma infusão de 0,1 pg a 1 mg, por minuto. Os fluidos de infusão adequados para este propósito podem conter, por exemplo, de 0,01 pg a 0,1 mg, por mililitro. As doses unitárias podem conter, por exemplo, de 0,01 pg a 1 g de sal de tris. Desse modo as ampolas para injeção podem conter, por exemplo, de 0,01 pg a 0,1 g e as formulações de dose unitária oralmente administrável, tais como comprimidos ou cápsulas, podem conter, por exemplo, de 0,1 mg a 1 g. Nenhum efeito tóxico é indicado/esperado quando um composto da invenção é administrado na gama de dosagem mencionada acima.

COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS

Embora seja possivel que, para uso nos métodos da invenção, o composto da Fórmula (IA) como um anidrato na forma cristalina possa ser administrado como a substância bruta, é preferível apresentar o ingrediente ativo em uma formulação farmacêutica, por exemplo, onde o agente está na mistura com pelo menos um suporte farmaceuticamente aceitável selecionado com relação à via pretendida de administração e prática farmacêutica padrão. A invenção, portanto, fornece uma composição farmacêutica compreendendo o composto da Fórmula (IA) como um anidrato na forma cristalina, em associação com um ou mais suporte (s), diluente(s) e/ou excipiente(s) farmaceuti-camente aceitável. O suporte, diluente e/ou excipiente deve ser "aceitável" no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da composição e não prejudicial para o seu recipiente.

Consequentemente, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo a) o composto da Fórmula (IA) como um anidrato na forma cristalina e b) um ou mais suportes farmaceuticamente aceitáveis. 0 termo "suporte" refere-se a um diluente, excipiente e/ou veículo com o qual um composto ativo é administrado. As composições farmacêuticas da invenção podem conter combinações de mais do que um suporte. Tais suportes farmacêuticos podem ser líquidos estéreis, tais como água, soluções salinas, soluções de dextrose aquosas, soluções de glicerol aquosas, e óleos, incluindo aquelas de origem de petróleo, animal, vegetal ou sintética, tal como óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral, óleo de gergelim e similares. Água ou soluções salinas em solução aquosa e soluções aquosas de glicerol e dextrose são preferivelmente empregadas como suportes, particularmente para soluções injetáveis. Os suportes farmacêuticos adequados são descritos em "Remington's Pharmaceutical Sciences" por E. W. Martin, 18- Edição. A escolha de suporte farmacêutico pode ser selecionada com relação à via pretendida de administração e prática farmacêutica padrão. As composições farmacêuticas podem compreender como, além do suporte qualquer aglutinante (s), lubrificante (s), agente(s) de suspensão, agente (s) de revestimento, e/ou agente(s) solubilizante adequado.

As formulações incluem aquelas adequadas para administração oral, retal, tópica, bucal (por exemplo, sublingual) e parentérica (por exemplo, subcutânea, intramuscular, intradérmica ou intravenosa). A forma mais preferida de administração é a oral.

As formulações adequadas para administração oral podem estar presente em unidades discretas, tais como cápsulas, hóstias, pastilhas, ou comprimidos, cada contendo uma quantidade predeterminada do composto da Fórmula (IA) como um anidrato na forma cristalina; como um pó ou grânulos; como uma solução ou uma suspensão em um líquido aquoso ou não aquoso; ou como uma emulsão de óleo em água ou água em óleo. Em geral, as formulações são preparadas uniformemente e intimamente misturando-se o composto ativo da Fórmula (IA) como um anidrato na forma cristalina com um suporte líquido ou sólido finamente dividido, ou ambos, e em seguida, se necessário, enformando o produto. Por exemplo, um comprimido pode ser preparado comprimindo-se ou moldando-se um pó ou grânulos do composto da Fórmula (IA) como um anidrato na forma cristalina opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Os comprimidos prensados podem ser preparados comprimindo-se, em uma máquina adequada, o composto em uma forma de fluxo livre, tal como um pó ou grânulos opcionalmente misturados com um aglutinante, lubrificante, diluente inerte e/ou agente(s) tensoativos/dispersntes. Os comprimidos moldados podem ser feitos por moldagem, em uma máquina adequada, do composto em pó hhumedecido com um diluente líquido inerte.

Os comprimidos e cápsulas para administração oral podem conter excipientes convencionais tais como agentes aglutinantes, por exemplo, xarope, acácia, gelatina, sorbitol, tragacanto, mucilagem de amido ou polivinilpirro-lidona; cargas, por exemplo, lactose, celulose microcris- talina, açúcar, amido de milho, fosfato de cálcio, ou sorbitol; lubrificantes, por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico, talco, polietilenoglicol ou sílica; desintegrantes, por exemplo, amido de batata, croscarmelose sódica ou amidoglicolato de sódio; ou agentes humedectes tais como laurilsulfato de sódio. Os comprimidos podem ser revestidos de acordo com os métodos bem conhecidos na técnica. As preparações liquidas orais podem estar na forma de, por exemplo, elixires, xaropes, emulsões, soluções, ou suspensões aquosas ou oleosas, ou podem estar presentes como um produto seco para constituição com água ou outro veiculo adequado antes do uso. Tais preparações liquidas podem conter aditivos convencionais tais como agentes de suspensão, por exemplo, xarope de sorbitol, metilcelulose, xarope de glicose/açúcar, gelatina, hidroximetilcelulose, carboximetilcelulose, gel de estearato de aluminio ou gorduras comestíveis hidrogenadas; agentes emulsificantes, por exemplo, lecitina, mono-oleato de sorbitano ou acácia; veículos não aquosos (que podem incluir óleos comestíveis), por exemplo, óleo de amêndoa, óleo de coco fracionado, ésteres oleosos, propilenoglicol ou álcool etílico; ou conservantes, por exemplo, p-hidroxibenzoatos de metilo ou propilo ou ácido sórbico. As preparações podem também conter sais tampão, agentes aromatizantes, e/ou adoçantes (por exemplo, manitol) quando apropriado.

As formulações adequadas para administração bucal (sub-lingual) incluem pastilhas compreendendo o composto da Fórmula (IA) como um anidrato na forma cristalina em uma base de sabor, geralmente sacarose e acácia ou tragacanto, e pastilhas compreendendo o composto da Fórmula (IA) como um anidrato na forma cristalina em uma base inerte tal como gelatina e glicerina ou sacarose e acácia.

As formulações da presente invenção adequadas para administração parentérica convenientemente compreendem preparações aquosas estéreis do composto da Fórmula (IA) como um anidrato na forma cristalina a formulação podendo ser isotónica com o sangue do recipiente pretendido. Estas preparações podem ser administradas intravenosamente, embora a administração possa também ser realizada por meios de injeção subcutânea, intramuscular, ou intradérmica. Tais preparações podem convenientemente ser preparadas misturando-se o composto da Fórmula (IA) como um anidrato na forma cristalina com água e tornando a solução resultante estéril e isotónica com o sangue. As composições injetáveis de acordo com a invenção geralmente conterão de 0,1 a 5% em peso/peso do composto da Fórmula (IA)) como um anidrato na forma cristalina.

Desse modo, as formulações da presente invenção adequadas para administração parentérica compreendendo um composto de acordo com a invenção podem ser formuladas para administração parentérica por injeção de bolos ou infusão continua e podem estar presente na forma de dose unitária, por exemplo, como ampolas, frascos, infusões de volume pequeno ou seringas pré-cheias, ou em recipientes de multi-dose com um conservante adicionado. As composições podem tomar tais formas como soluções, suspensões, ou emulsões em veículos aquosos ou não aquosos, e podem conter agentes de formulação tais como anti-oxidantes, tampões, agentes antimicrobianos e/ou agentes de ajuste de toxicidade. Alternativamente, o ingrediente ativo pode estar na forma de pó para constituição com um veiculo adequado, por exemplo, água estéril, livre de pirogénio, antes do uso. A apresentação de sólido seco pode ser preparada por enchimento de um pó estéril assepticamente em recipientes estéreis individuais ou enchimento de uma solução estéril assepticamente em cada recipiente e secagem por congelação.

As formulações adequadas para administração retal podem estar presentes como supositórios de dose unitária. Estes podem ser preparados misturando-se o composto da Fórmula (IA)) como um anidrato na forma cristalina com um ou mais suportes sólidos convencionais, por exemplo, manteiga de cacau ou glicerideos e em seguida moldando a mistura resultante.

As formulações adequadas para aplicação tópica à pele podem tomar a forma de um unguento, creme, loção, pasta, gel, pulverização, aerossol, ou óleo. Os suportes que podem ser utilizados incluem vaselina, lanolina, polietilenoglicóis, álcoois, e combinações de dois ou mais dos mesmos. 0 composto da Fórmula (IA)) como um anidrato na forma cristalina está geralmente presente em uma concentração de 0,1 a 15% em peso/peso da composição, por exemplo, de 0,5 a 2%.

Por administração tópica como utilizado aqui, nós incluímos administração por insuflação e inalação. Os exemplos de vários tipos de preparação para administração tópica incluem unguentos, cremes, loções, pós, pessários, pulverizações, aerossóis, cápsulas ou cartuchos para uso em um inalador ou insuflador ou gotas (por exemplo, colirios ou gotas nasais).

Os unguentos e cremes podem, por exemplo, ser formulados com uma base aquosa ou oleosa com a adição de solventes e/ou agentes espessantes e/ou de gelificação adequados. Tais bases podem desse modo, por exemplo, incluir água e/ou um óleo tal como parafina liquida ou um óleo vegetal tal como óleo de amendoim ou óleo de ricino ou um solvente tal como um polietilenoglicol. Os agentes espessantes que podem ser utilizados incluem parafina mole, estearato de aluminio, álcool cetostearilico, polietileno-glicóis, cera microcristalina e cera de abelha.

As loções podem ser formuladas com uma base aquosa ou oleosa e em geral também conterão um ou mais agentes emulsificantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspensão ou agentes espessantes.

Os pós para aplicação externa podem ser formados com a ajuda de qualquer base em pó adequada, por exemplo, talco, lactose ou amido. As gotas podem ser formuladas com uma base aquosa ou não aquosa também compreendendo um ou mais agentes dispersantes, agentes solubilizantes ou agentes de suspensão.

As composições de pulverização podem ser formuladas, por exemplo, como soluções ou suspensões aquosas ou como aerossóis libertados de embalagens pressurizadas, com o uso de um propelente adequado, por exemplo, diclorodi-fluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroeta-no, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano, 1,1,1,2- tetrafluoro-etano, dióxido de carbono ou outro gás adequado. Cápsulas e cartuchos para uso em um inalador ou insuflador, por exemplo, gelatina, podem ser formulados contendo uma mistura de pó de um composto da invenção e uma base em pó adequada tal com lactose ou amido.

As composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem também ser utilizadas em combinação com outros agentes terapeuticamente ativos, por exemplo, em combinação com outras classes de fármacos dislipidémicos (por exemplo, estatinas, fibratos, resinas de ligação de ácido da bile ou ácido nicotinico). 0 composto da Fórmula (IA) como um anidrato na forma cristalina pode ser utilizado em combinação com um ou mais outros agentes terapeuticamente ativos, por exemplo, em combinação com outras classes de fármacos dislipidémicos, por exemplo, inibidores de 3-hidróxi-3-metilglu-taril-coenzima A redutase (estatinas) ou fibratos ou resinas de ligação de ácido da bile ou ácido nicotinico.

Em um aspecto, a presente invenção fornece uma combinação compreendendo a) um composto da Fórmula (IA) como um anidrato na forma cristalina e b) um ou mais agentes terapeuticamente ativos. A invenção desse modo fornece, em um outro aspecto, o uso de uma tal combinação no tratamento de doenças onde a sub-ativação do receptor HM74A contribui com a doença ou onde a ativação do receptor será benéfica e o uso do composto da Fórmula (IA) como um anidrato na forma cristalina na fabricação de um medicamento para a terapia de combinação de dislipidemia, hiperlipoproteinemia, disli-pidemia diabética, dislipidemia mista, insuficiência cardiaca, hipercolesteremia, doença cardiovascular, ateros-clerose, arteriosclerose, e hipertrigliceridemia, diabetes mellitus Tipo II, diabetes Tipo I, resistência à insulina, hiperlipidemia, anorexia nervosa ou obesidade.

Quando os compostos da presente invenção são utilizados em combinação com outros agentes terapêuticos, os compostos podem ser administrados sequencialmente ou simultaneamente por qualquer via conveniente.

As combinações referidas acima podem convenientemente serem apresentadas para uso na forma de uma formulação farmacêutica e desse modo formulações farmacêuticas compreendendo uma combinação como definido acima idealmente junto com um veículo ou excipiente farmaceu-ticamente aceitável compreende um outro aspecto da invenção. Os componentes individuais de tais combinações podem ser administrados sequencialmente ou simultaneamente em formulações farmacêuticas separadas ou combinadas.

Quando combinados na mesma formulação será tido em consideração que os dois componentes devem ser estáveis e compatíveis um com o outro e com os outros componentes da formulação e podem ser formulados para administração. Quando formulados separadamente eles podem ser fornecidos em qualquer formulação conveniente, convenientemente de uma tal maneira como são conhecidos para tais compostos na técnica.

Quando em combinação com um segundo agente terapêutico ativo contra a mesma doença, a dose de cada componente pode diferir daquela quando o composto é utilizado sozinho. As doses apropriadas serão facilmente apreciadas por aqueles versados na técnica. A invenção desse modo fornece, em um outro aspecto, uma combinação compreendendo o composto da Fórmula (IA) como um anidrato na forma cristalina junto com outro agente terapeuticamente ativo. Um exemplo de outro agente terapeuticamente ativo é Niacina ou Atorvastatina sódica. A combinação referida acima pode convenientemente

ser apresentada para uso na forma de uma formulação farmacêutica e desse modo formulações farmacêuticas compreendendo uma combinação como definido acima junto com um suporte farmaceuticamente aceitável do mesmo representam um outro aspecto da invenção.

Os compostos da presente invenção têm uma duração útil de ação.

MÉTODOS DA PREPARAÇÃO A presente invenção também fornece um processo para preparar o sal de tris de 8-cloro-3-pentil-3,7-di-hidro-lH-purino-2,6-diona como mostrado no Esquema 1 abaixo.

Esquema 1:

Os passos 1, 2, 3, 4 e 5 são descritos como em W02005/077950, que está incorporado por referência por sua totalidade.

Passo 1: Alquilação de quanosina com brometo de alila Passo 2: Diazotização com nitrito de sódio seguido por hidrólise para formar a xantina

Passo 3: Cloração

Passo 4: Alquilação em N3 e/ou dialquilação em NI e N3 Passo 5: Remoção catalisada por paládio do grupo alilo.

Alternativamente, o passo 5 pode também ser realizado por desproteção com ácido dimetilbarbitúrico. O passo final na preparação do sal de tris é combinando um composto da Fórmula (A) com tris- hidroximetilaminometano como mostrado abaixo:

Os exemplos apresentados abaixo são ilustrativos da presente invenção e não são pretendidos limitar de modo algum, o âmbito da presente invenção.

EXEMPLOS

Exemplo 1: Preparação de Tris Hidroxil Metil Aminometano Sal de 8-cloro-3-pentil-3,7-Di-hidro-lH-purino-2,6-diona (isto é, também conhecido como 8-cloro-3-pentil-3,7-Di-hidro-lH-purino-2,6-diona-2-Amino-2-(Hidroximetil)-1,3-Propanodiol (isto é, IUPAC).

Uma suspensão foi formada de 1,0 gram de 8-cloro-3-pentil-3,7-di-hidro-lH-purino-2,6-diona em 10 volumes de acetonitrila ao qual 1,1 equivalentes de tris(hidroximetil ) aminometano foi adicionado em 1,2 volumes de água. A mistura de reação foi aquecida ao refluxo em aproxima-damente 75 a 77°C, que dissolveu os componentes acima mencionados. A dissolução inicial dos componentes foi seguida por formação de cristal espontânea rápida. Os cristais de sal de tris hidroxil metil aminometano de 8-cloro-3-pentil-3,7-di-hidro-lH-purino-2,6-diona foram isolados por filtração (Rendimentoo do produto: 94%).

Exemplo 2: Preparação de Sal Tris Hidroxil Metil Aminometano de 8-cloro-3-pentil-3,7-Di-hidro-lH-purino-2,6-diona

Uma suspensão foi formada de 8-cloro-3-pentil-3,7-di-hidro-lH-purino-2,6-diona (22 kg, contém aproximada-mente 16% de água) e acetona (125 L) à qual uma solução de tris(hidroximetil)aminometano (9,3 kg) em água (79,8 kg) foi adicionada em temperatura ambiente. Após aquecer a temperatura próxima do refluxo a aproximadamente 55°C, a solução foi filtrada através de um cartucho de filtro de 1,2 micron a 55°C e a temperatura de batelada foi ajustada para 61 a 63°C. Após controlo durante 30 min, a solução foi arrefecida de 53 a 57°C e semeada com cristais semente (0,0 62 kg), que foram feitos do mesmo modo de uma cristalização de água de acetona ou, como obtido tal como, ou de um procedimento do Exemplo 1 acima, como uma suspensão em acetona (2 L). No processo, a cristalização é semeada para fornecer controle de tamanho de partícula e para garantir que a forma do produto desejada foi obtida. A mistura foi agitada a 53 a 57°C durante 1 hora. A suspensão resultante foi em seguida lentamente arrefecida com agitação a 18 a 22°C e acetona (75 L) foi carregada durante 30 minutos. Após agitação de 18 a 22°C durante 30 minutos, a suspensão resultante foi arrefecida até -5 a 0°C, mantida durante 18 horas, filtrada, e lavada com acetona pré-arrefecida (-5 a 0°C) (75L) . O sal de tris hidroxil metil aminometano de 8-cloro-3-pentil-3,7-di-hidro-lH-purino-2, 6-diona foi seco a 45 a 50°C em vácuo. Produção: 18,2 kg (67% de rendimento).

Exemplo 3: Preparação de Tris Hidroxil Metil Aminometano Sal de 8-cloro-3-pentil-3,7-Di-hidro-l H-purino-2,6-diona 8-cloro-3-pentil-3,7-di-hidro-lH-purino-2, 6-diona (29 kg) foi dissolvida em DMSO (40 L) a uma temperatura elevada de aproximadamente 90 a 100°C e filtrada através de um filtro de 5 microns, seguido por uma lavagem em linha de DMSO (13 L) . Tris(hidroximetil)aminometano (15,1 kg) foi dissolvido em água (44L) e filtrado através de um filtro de

5 mícrons no mesmo recipiente como o ácido origem, seguido por uma lavagem em linha de água (15L) . 0 conteúdo do recipiente foi em seguida aquecido a aproximadamente 95°C para garantir que uma solução clara fosse obtida. 0 conteúdo foi arrefecido a 88°C e semeado com cristais semente, onde os cristais semente, feitos do mesmo modo a partir de uma cristalização em acetona água ou, tal como obtidos, ou a partir de um procedimento do Exemplo 1 acima. Neste processo, a cristalização é semeada para fornecer controlo do tamanho de partícula e para garantir que a forma de produto desejada foi obtida. A suspensão semeada foi mantida durante aproximadamente 30 minutos e arrefecida a 0°C. O produto foi isolado por filtração, lavado com DMSO/água a ~5°C (1:1, 58 L) e acetona a ~5°C (2 x 58 L) . O produto resultante foi seco a 50°C sob vácuo. Produção: 35,4 kg (83% de rendimento)

Exemplo 4: Preparação de Formulação de Tris Hidroxil Metil Aminometano Sal de 8-cloro-3-pentil-3.7-Di-hidro-lH-purino-2,6-diona

(continuação)

0 sal de tris, pó de manitol, povidona, crospovidona e água purificada foram granulados utilizando-se um granulador de leito fluido. 0 leito fluido foi então secado. A granulação foi em seguida misturada com celulose microcristalina, crospovidona e estearato de magnésio e comprimida em prensa de fabricação de comprimido. Os comprimidos resultantes foram em seguida cobertos em um revestimento de pelicula aquoso de Opadry e água.

Povidona (polivinilpirrolidona) é um polímero sintético consistindo em grupos l-vinil-2-pirrolidona lineares e pesos moleculares médios variando de cerca de 10.000 a cerca de 700.000 fornecido por BASF Chemicals. Povidona é utilizada como um aglutinante durante o processo de granulação.

Crospovidona é uma povidona reticulada, e é um desintegrante de comprimido insolúvel em água e agente de dissolução utilizado em 2 a 5% de concentração em comprimidos. É fornecido por BASF Chemicals.

Branco Opadry OY-S-9603 é um material de revestimento de película proprietário fornecido por Colorcon. Referência é feita ao Colorcon Drug Master File Número 721 para a fabricação e controle de Revestimento de Película Aquoso Branco Opadry OY-S-9603.

De acordo com a presente invenção, as várias formas dos compostos da presente invenção (isto é, que incluem solvatos dos mesmos) são desintegrados um do outro utilizando técnicas de caracterização ou identificação diferentes. Tais técnicas, incluem Ressonância Magnética Nuclear 13C (RMN), Ressonância Magnética Nuclear 31P (RMN), Infravermelho (IR), Raman, difração em pó de raios X, etc. e/ou outras técnicas, tais como calorimetria de varrimento diferencial (DSC) (isto é, que mede a quantidade de energia (calor) absorvido ou liberado por uma amostra quando ela é aquecida, arrefecida ou mantida em temperatura constante).

Especificamente, o sal de tris da presente invenção substancialmente como mostrado pelos dados descritos nas Figuras 1 a 6.

Os seguintes dados de caracterização foram gerados para o sal de tris hidroximetil amino metano (tris) 8-cloro-3-pentil-3,7-di-hidro-lH-purino-2, 6-diona da presente invenção (Fórmula (IA)).

Será reconhecido que os dados de espetros e difração variarão levemente de acordo com vários fatores tais como a temperatura, concentração e instrumentação utilizada.

Exemplo 5: Espetro de Absorção UV/Visível 0 espetro de absorção UV/Visível foi obtido em acetonitrilo:água, 95:5. Uma amostra de 0,02 mg/ml do sal de tris foi preparado e analisado com um comprimento de passo de 1 cm. Os espetros foram acumulados em uma taxa de varrimento de 300 nm/min em um espetrómetro Varian Cary 50.

Exemplo 6: Calorimetria de varrimento diferencial (DSC):

Ponto de Fusão O ponto de fusão ou comportamento térmico do sal de tris da presente invenção foi investigado com calorimetria de varrimento diferencial (DSC). O início da fusão é tipicamente observada a 212°C ± 2°C. 0 traço de DSC foi obtido utilizando um calo-rímetro TA Q1000. A amostra foi pesada em uma panela de aluminio, uma tampa de panela colocada em cima e levemente fixada sem selar a panela. A experiência foi conduzida utilizando uma taxa de aquecimento de 10°C min-1.

Exemplos 7 e 8: Espetros de Ressonância Magnética Nuclear XH e 13C

Os espetros de XH RMN foram adquiridos em um espetrómetro 400 MHz Varian a 298 K. A amostra foi dissolvida em DMSO-d6 e mudanças quimicas foram reportadas em ppm relativo ao sinal de tetrametilsilano (TMS) em 0 ppm. As constantes de acoplamento (J) são em unidades de hertz (Hz). Os padrões de divisão descrevem multiplicidades aparentes e são designados como s (singleto), d (dupleto), t (tripleto), q (quarteto), dd (dupleto de dupletos), dt (dupleto de tripletos), m (multipleto), br (largo). RMN (400 MHz, DMSOdg) δ ppm: 10,07-5,41 (br, 7H) , 3,80 (t, 2H) , 3,52 (s, 6H) , 1,61 (m, 2H) , 1,29 (m, 1 H) , 1,28 (m, 2H) , 0,86 (t, 3H)

Os espetros de 13C RMN foram adquiridos em um espetrómetro 100 MHz Varian a 298 K. A amostra foi dissolvida em DMSO-d6 e mudanças quimicas foram reportadas relativo ao sinal de TMS em 0 ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSOdg, 25 mg/mL 25°C) δ ppm: 157,0, 151,0, 150,9, 142,8, 115,2, 61,0, 59,4, 42,0, 28,4, 27,3, 22,0, 13,9

Exemplo 9: Espetro de Massa de Ionização de Eletropul-verização de Ião Positivo

Os espetros de massa foram coletados em um Q-TOF

Premier LC-MS. As amostras foram dissolvidas em acetoni- trilo/água e ionizados por ionização de Eletropulverização. A temperatura de gás de dessolvatação foi a 350°C e o caudal de gás de dessolvatação foi 600 L/hr. A voltagem de pulverização foi 3,5 kV e a temperatura da fonte foi mantida a 120 °C. O caudal do gás de colisão foi 0,5 ml/min. A massa exata da molécula protonada foi medida em 257,0804 Da. A massa calculada deste ião é 257,0805 Da. MS (m/z): 257,0804 Da [M+H]+: 187, 170, 144 (me dido de acordo com a composição elementar deste ião com um erro de 0,3 ppm)

Exemplo 10: Espetro de infravermelhos (IR)

Espetro de infravermelhos ATR: Número de onda pico (cm-1) 3370, 3041, 2946, 2858, 1680, 1656, 1528, 1266, 1243, 1078, 1068, 1049. 0 Espetro de infravermelhos DATR foi adquirido após 128 varrimentos em 4 cm-1 de resolução em um DATR IR SenslR Travei.

Exemplo 11 : Difração de Pó de Raios X (XRPD) 0 sal de tris de 8-cloro-3-pentil-3,7-di-hidro-lH-purino-2,6-diona da presente invenção é cristalino como indicado pelos dados de difração de pó de raios X indicados (XRPD) e é como mostrado na Figura 2. 0 difractograma de pó de raios X (XRPD) mostrado na Figura 2 foi obtido em um difratômetro de pó PANalytical X'Pert Pro equipado com um detector X'Celerator e utilizando uma fenda de divergência fixa. As condições da aquisição foram: radiação: Cu Ka, tensão do gerador: 40 kV, corrente do gerador 40 mA, ângulo inicial: 2,O°20, ângulo final 40°2θ, tamanho da etapa 0,017°2θ. A amostra foi centrifu-gada durante a aquisição dos dados. Os ângulos de XRPD ca-racteristicos e espaçamentos d são registrados na Tabela 1.

Tabela 1: Espaçamentos d e ângulos picos de XRPD caracteristicos A pessoa versada reconhecerá que as posições de pico XRPD são afetadas por diferenças na altura da amostra. As posições do pico citadas aqui são desse modo submetidas a uma variação de +/- 0,2 graus 2-teta.

Exemplo 12: Análise Elementar A estequiometria do (tris) sal de trometamina é confirmada pelos dados de análise elementares apresentados, que está de acordo com os valores teóricos para a fórmula molecular correspondente.

Lisboa, 7 de janeiro de 2015

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Um composto, que é anidrato cristalino de 8-cloro-3-pentil-3,7-di-hidro-lH-purino-2,6-diona tris(hidro-ximetil)aminometano (Fórmula (IA):
2. Um composto, de acordo com a reivindicação 1, em que a forma cristalina do composto possui um padrão de XRPD compreendendo os seguintes picos:

(continuação)
3. Um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 2, em que a forma cristalina do composto possui um padrão de XRPD que é substancialmente como mostrado na Figura 2.
4. Um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, em que a forma cristalina do composto possui uma endotérmica de fusão com uma temperatura de fusão inicial de 212 ± 2°C em um termograma de DSC.
5. Um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, em que a forma cristalina do composto possui os seguintes picos de absorção em um espetro de ATR-IR do produto sólido: 3370, 3041 , 2946, 2858, 1680, 1656, 1528, 1266, 1243, 1078, 1068, 1049 ± 1 cm-1.
6. Um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, em que a forma cristalina do composto tem um espetro de infravermelhos ATR que é substancialmente como mostrado na Figura 6.
7. Uma combinação, que compreende a) um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 6 e b) um ou mais agentes terapeuticamente ativos.
8. Um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 6, para uso em terapia.
9. Um composto, como definido na reivindicação de 8, para uso no tratamento de dislipidemia mista, dislipidemia diabética ou hiperlipoproteinemia.
10. Um composto, como definido na reivindicação de 8, para uso no tratamento de diabetes mellitus Tipo II.
11. Um composto, como definido na reivindicação de 8, para uso no tratamento de dislipidemia diabética, dislipidemia mista, insuficiência cardíaca, hipercoleste-remia, doença cardiovascular, aterosclerose, arteriosclero

se, hipertrigliceridemia, diabetes mellitus Tipo II, diabetes Tipo I, resistência à insulina, hiperlipidemia, anorexia nervosa, obesidade, doença da artéria coronária, trombose, angina, insuficiência renal crónica, doença vascular periférica ou acidente vascular cerebral.
12. Um composto, como definido na reivindicação de 8, para uso no tratamento de esclerose múltipla.
13. Uma formulação farmacêutica, que compreende: a) um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 6 e b) um ou mais suportes farmaceuticamente aceitáveis.
14. Um método para a preparação de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que o referido método compreende um passo de mistura de um composto da Fórmula (A)

com tris(hidroximetil)aminometano. Lisboa, 7 de janeiro de 2015