BR112012028919B1 - Sal da rupatadina como um agente anti-histamínico - Google Patents
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Abstract
sal da rupatadina como um agente anti-histamínico. a presente invenção refere-se ao composto ii que é um agente anti-histamínico com uma alta solubilidade em água. a invenção também refere-se às formulações farmacêuticas do mesmo e a processos para a preparação das mesmas.
Description
A presente invenção refere-se a novos anti-histamínicos e a composições farmacêuticas dos mesmos.
A rupatadina (I) é um agente anti-histamínico autorizado e tem um nome IUPAC de 8-Cloro-6,11-di-hidro-11-[1-[(5-metil-3-piridinil)metil]-4- piperidinilideno]-5/-/-benzo[5,6]ciclo-hepta[1,2-b]piridina; número CAS 158876- 82-5 para a base livre e a fórmula química que se segue:
A rupatadina está descrita na EP 0 577 85. A rupatadina é atu-almente comercializada em comprimidos de 10 mg como o fumarato de ru-patadina para o tratamento da rinite alérgica e urticária em adultos e em jovens. O fumarato de rupatadina foi primeiro divulgado no pedido de patente Espanhola ES 2087818.
É sempre desejável a provisão de novos compostos que inibam o receptor H1 da histamina, isto é, agentes anti-histamínicos. Além do mais é sempre desejável a provisão de novos compostos com propriedades que tomam aos mesmos adequados com relação a diferentes formas de dosagem farmacêutica.
O fumarato de rupatadina tem uma baixa solubilidade em água (2,9 mg/ml) e é desejável serem providos agentes anti-histamínicos com uma alta solubilidade com a finalidade de preparar com facilidade formulações líquidas para o tratamento e doenças que podem ser tratadas com um agente anti-histamínico.
A presente invenção está direcionada a um composto da fórmula estrutural II:
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Outra modalidade da presente invenção é um composto da fó mula II ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso em terapia.
Outra modalidade da presente invenção é um composto da fórmula II ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento de um distúrbio alérgico.
Outra modalidade da presente invenção é um composto da fór mula II ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para o uso no tra-tamento da rinite alérgica ou da urticária.
Outra modalidade da presente invenção é um composto da fórmula II ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um ou mais ex cipientes farmaceuticamente aceitáveis.
Outra modalidade da presente invenção é um método para o tra-tamento de um distúrbio alérgico que compreende a administração a um sujeito que esteja necessitando da mesma de uma quantidade de um composto da fórmula II ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo efetivo para o tratamento do referido distúrbio.
Outra modalidade da presente invenção é o uso de composto da fórmula II ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para o tratamento de um distúrbio alérgico.
Uma outra modalidade da presente invenção é um processo pa- ra a preparação do composto da fórmula II que compreende a reação de um composto da fórmula I com um composto da fórmula III, na qual O LG é um grupo de substituição. Em uma modalidade de preferência, a reação é executada em um solvente:
Uma outra modalidade da presente invenção é um processo pa- ra a preparação do composto da fórmula II que compreende a reação de umcomposto da fórmula I com ácido fumárico em condições ácidas.
A invenção refere-se a um composto da fórmula II ou a um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. O composto da fórmula II é um a- 10 gente anti-histamínico (ver o Exemplo 2).
O composto II pode estar presente em uma forma tautomérica, isto é, com um átomo de hidrogênio em uma posição diferente como mos-trado abaixo. Todas as formas tautoméricas de um composto da fórmula IIestão incluídas aqui.
Além disso, os inventores também descobriram que o composto II exibe uma solubilidade elevada em água (> 50 g/l), que é uma característica muito desejável com relação a um fármaco porque ela permite a facilidade de preparação de formulações líquidas aquosas.
Sendo um agente anti-histamínico, o composto II é útil para o tratamento de doenças mediadas através da histamina tais como os distúrbios alérgicos (como por exemplo, rinite alérgica, conjuntivite, prurido, urticá- ria, dermatites) asma e choque anafilático.
Outra modalidade da presente invenção é um composto da fórmula II ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso em terapia.
Outra modalidade da presente invenção é um composto da fórmula II ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para ser usado no tratamento de um distúrbio alérgico. Em outra modalidade, o distúrbio alérgico é a rinite alérgica ou a urticária.
Outra modalidade da presente invenção é um método para o tra-tamento de um distúrbio alérgico que compreende a administração a um sujeito que esteja necessitando da mesma, particularmente um ser humano, de uma quantidade de um composto da fórmula II ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo eficaz para o tratamento do referido distúrbio. Em outra modalidade o distúrbio alérgico é a urticária ou a rinite alérgica.
Outra modalidade da apresente invenção é o uso de um com posto da fórmula II ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para o tratamento de um distúrbio alérgico. Em outra modalidade, o distúrbio alérgico é a rinite alérgica ou a urticária.
Através do presente relatório, pelo termo "tratamento" ou "tratar" é significada a eliminação, redução ou melhora da causa ou dos efeitos de um distúrbio. Para a finalidade desta invenção, tratamento inclui, porém não está limitado a alívio, melhora ou eliminação de um ou mais sintomas do distúrbio; diminuição do grau do distúrbio, estado estabilizado do distúrbio estabilizado (isto é, não agravamento), atraso ou abrandamento da progressão do distúrbio; melhora ou alívio do estado do distúrbio; e remissão do distúrbio (quer seja parcial ou total).
A expressão "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se a aqueles sais que são, de acordo com o julgamento médico, adequados para serem usado em contato com os tecidos de seres humanos e outros mamíferos sem induzir toxidez, irritação, resposta alérgica e os semelhantes. Os sais farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na técnica.
Outra modalidade da presente invenção é uma composição far-macêutica que compreende o composto da fórmula II ou um sal farmaceuti-camente aceitável do mesmo e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Esse excipiente tem que ser "aceitável" no sentido de sendo compatível com os outros ingredientes da composição e não prejudicial com relação aos recebedores do mesmo. Os excipientes farmaceuticamente a- ceitáveis são bem conhecidos na técnica. Ver, por exemplo, Handbook of pharmaceutical excipients, APhA Publications 5th edition 2005, edited by Raymond C. Rowe, Paul J. Sheskey, Siân C. Owen, ISBN-10:1582120587.
O composto da presente invenção pode ser administrado na forma de qualquer formulação farmacêutica, a natureza da qual, como é bem conhecido, irá depender da natureza do composto ativo e a via de administração do mesmo. Qualquer via de administração pode ser usada, por e- xemplo, a administração oral, parenteral, nasal, ocular e tópica.
As composições sólidas para a administração oral incluem com-primidos e cápsulas. Em qualquer caso o método de fabricação é baseado em uma mistura simples, granulação seca ou granulação úmida do composto ativo com os excipientes. Esses excipientes podem ser, por exemplo, di- luentes, tais como a lactose, celulose micro cristalina, manitol ou fosfato de cálcio hidrogênio; agentes de ligação tais como, por exemplo, amido, gelatina, ou povidona; agentes de desintegração tais como amido de carboximetil de sódio ou croscarmelose de sócio; e agentes de lubrificação tais como, por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Os comprimidos podem ser adicionalmente revestidos com excipientes adequados através da utilização de técnicas conhecidas com a finalidade de retardar a desintegração e a absorção dos mesmos no trato gastrintestinal e por meio disso prover uma ação retardada durante um período de tempo mais longo, ou simplesmente para melhorar as propriedades organolépticas ou a estabilidade dos mesmos. O composto ativo também pode ser incorporado através de revestimento sobre péletes inertes com a utilização de agentes de formação de película naturais ou sintéticos. Cápsulas de gelatina macia também são possíveis, nas quais o composto ativo é misturado com água ou com qualquer meio oleoso, por exemplo, óleo de coco ou óleo de oliva.
Os pós e os grânulos para a preparação de suspensões orais a- través da adição de água podem ser obtidos através da mistura do composto ativo com agentes de dispersão ou de umidificação; agentes de suspensão e conservantes. Outros excipientes também podem ser adicionados, por e- xemplo, adoçantes, agentes de aromatização e agentes de coloração.
As formas líquidas para a administração oral incluem emulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires que contém diluentes inertes co- mumente usados, tais como a água purificada, etanol, sorbitol, glicerol polie- tileno glicóis (macrogols). As referidas composições também podem conter coadjuvantes tais como agentes de umedecimento, suspensão, adoçamento, aromatização, conservantes e tampões.
As preparações injetáveis de acordo com a presente invenção para a administração parenteral compreendem soluções, suspensões ou emulsões estéreis, em um solvente aquoso ou não aquoso tais como o pro- pileno glicol, polietileno glicol ou óleos vegetais. Essas composições também podem conter coadjuvantes, tais como agentes de umedecimento, emulsifi- cação, dispersão e conservantes. Elas podem ser esterilizadas através de qualquer método conhecido ou preparadas como composições estéreis sólidas que serão dissolvidas em água ou qualquer outro meio injetável estéril imediatamente antes de serem utilizadas. Também é possível a iniciação através de materiais estéreis e mantendo os mesmos sob essas condições através de todo o processo de fabricação.
O composto da invenção também pode ser formulado para a sua aplicação tópica para o tratamento de patologias que estejam ocorrendo em zonas ou órgãos acessíveis através dessa via, tais como os olhos, pele e o trato intestinal. As formulações incluem cremes, loções, géis, pós, soluções e adesivos dérmicos nos quais a composição é dispersa ou dissolvida em excipientes adequados.
Para a administração nasal ou para a inalação, o composto pode ser formulado como um aerossol e ele pode ser liberado de forma conveniente com a utilização de propelentes adequados.
A dosagem e a frequência das doses irão depender da natureza e da gravidade da doença a ser tratada, da idade, da condição geral e do peso corporal do paciente, bem como da via de administração, entre outros fatores. Um exemplo representativo de uma faixa de dosagem adequada é a partir de cerca de 0,01 mg/kg até cerca de 100 mg/kg por dia, que pode ser administrada como uma dose única ou em doses divididas.
Outra modalidade da presente invenção é uma composição far-macêutica líquida aquosa que compreende o composto da fórmula II ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, a referida composição farmacêutica líquida aquosa compreende a partir de 0,01 g/l até 10 g/l do composto da fórmula II. Em outra modalidade a composição farmacêutica líquida aquosa é destinada ao uso oral.
Outra modalidade da presente invenção é uma composição far-macêutica que compreende um composto da fórmula II ou um sal farmaceu-ticamente aceitável do mesmo que ainda compreende um segundo agente anti-histamínico. Um agente anti-histamínico é um composto que inibe o re- ceptor H1 da histamina. Qualquer agente anti-histamínico conhecido na literatura pode ser usado como o segundo agente anti-histamínico. Em uma modalidade de preferência, o segundo agente anti-histamínico é selecionado a partir de loratadina, desloratadina, rupatadina, clemastina, difenilídramina, fexofenadina, feniramina, cetirizina, ebastina, prometazina, clorofemiramina e lovocetirizina, ou um sal farmaceuticamente aceitável das mesmas. Em outra modalidade de preferência, o segundo agente anti-histamínico e a rupatadina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, especificamente o fumarato de rupatadina.
Uma outra modalidade da presente invenção, é um processo para a preparação do composto da fórmula II que compreende a reação de um composto da fórmula I com um composto da fórmula III, no qual LG é um grupo de substituição em um solvente:
De preferência o solvente é selecionado a partir de álcool, água,misturas de álcool e de água e misturas de água e .um solvente aprótico po-lar. Um solvente aprótico polar é um solvente que exibe uma separação de carga na sua molécula e que pode não mudar um íon hidrogênio com outro composto. Qualquer solvente aprótico polar pode ser usado. Em uma moda-lidade de preferência, o solvente aprótico polar é a acetonitrila, DMSO, DMF, dioxano, THF, acetona e semelhantes. Qualquer álcool líquido na temperatu-ra de reação pode ser usado. Em uma modalidade, o álcool é o metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, butanol, pentanol, hexanol e semelhantes. Em uma modalidade, a reação é realizada com a utilização de um álcool como o solvente. A reação pode ser realizada em uma temperatura a partir da temperatura ambiente até o ponto de ebulição do solvente.
Como indicado acima, o LC é um grupo de substituição. Um grupo de substituição é uma parte de uma molécula que em uma divagem de uma ligação heterolítica mantém dois elétrons. Qualquer grupo de substi-tuição descrito na literatura pode, em princípio, ser usado. Os grupos de substituição adequados incluem átomos de halogênio (Cl, Br ou I); -O- SO2R1, em que R1 é CF3, metil, tolil ou F, e semelhantes. Outros grupos de substituição estão descritos em Smith, March. Advanced Organic Chemistry 6th ed. (pg. 501-502).
Uma outra modalidade da. presente invenção é um processo pa-ra a preparação do composto da fórmula II que compreende a reação de um composto da fórmula I com ácido fumárico em condições ácidas.
Os exemplos que se seguem ilustram o âmbito da invenção. Exemplos Exemplo 1: Preparação do composto II.
35 g (0,084 mol) de rupatadina (I) foram dissolvidos em 250 ml de etanol em um frasco de 1000ml. Àquela solução foram adicionados 16,1 15 g (0,087 mol) de ácido bromo succínico e a mistura foi deixada reagir de um dia para o outro em temperatura ambiente. A mistura foi concentrada para a metade do volume e deixada reagir em temperatura ambiente durante 5 dias. O solvente foi removido in vácuo e 0 sólido foi lavado com etanol e com uma mistura de etanol: água e amónio. Em seguida, ele foi purificado através de cromatografia de cintilação com a utilização de uma mistura de 9:1:1 de etanol, amónio e água. Finalmente foram obtidos 4,51 g (0,0085 mol, 9,7% de rendimen-to) do produto (II) desejado. 1H-RMN (300 HHz, CD3OD): 8,71 (sinal amplo, 2H) 8,31 (m, 2H), 7,63 (d, J= 7,31 Hz, 1H), 7,18 (m, 4H), 5,48 (dd, J= 3,29 Hz, 1H), 3,69 (s, 2H), 3m41 (m, 3H), 3,11 (dd, J= 11,7 Hz, J-17,2 Hz, 1H) 2,8 (m, 4H), 2m54 (s, 3H), 2,45 (m, 2H), 2,26 (m, 4H). 13C-RMN (75,43 MHz, CD3OD): 176,35, 172,20, 158,73, 147,00, 144,55, 143,31, 143,26, 141,15, 140,03, 139,69, 139,47, 138,65, 134,06, 133,72, 131,91, 130,33, 127,01, 124,08, 75,81, 59,36, 55,47, 55,42, 42,30, 32,75, 32,03, 31,81,31,77, 18,38. IR (KBr): 3412, 1587, 1474, 1437, 1379, 1176, 1086, 992, 874, 829, 663 cm’1. EA: Calculado: (C30H30 CIN3U4.NH3.H2O): C 63,54; H 6,22; N 9,88Encontrado: C 63.47; H 6,41; N 9,61
A atividade anti-H1 do composto II foi avaliada com a utilização de uma analise padrão de ligação a H1. O teste foi realizado seguindo um protocolo com base em Smit et al. (Brit. J. Pharmacol. 1996 117(6), 1071- 1080): a ligação foi realizada em células HEK-293 recombinantes que expressam o receptor H1 humano. O composto de referencia foi [3H]-pirilamina a 1 nM. As membranas derivadas das HEK-293 recombinantes foram incubadas a 22°C durante 60 minutos com [3H]-piriloamina na presença de concentrações diferentes do composto II. As medições foram realizadas com a utilização de contagem por cintilação.O composto II exibiu um valor IC50 de 0,37 μM nessa análise. Exemplo 3: Formulações líquidas do composto II.
A referida formulação foi preparada através da dissolução do Composto II em propileno glicol; esta é a "solução ativa". Os outros excipien-tes foram dissolvidos em água, esta é a "solução de excipientes". Quando ambas as soluções ficaram completamente dissolvidas, elas foram mistura-das e mais água foi adicionada até o volume desejado.
Claims (16)
1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmulaII:
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o composto como definido na reivindicação 1, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
3. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que é uma composição farmacêutica líquida aquosa.
4. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que compreende a partir de 0,01 g/l até 10 g/l do composto como definido na reivindicação 1.
5. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 4, caracterizada pelo fato de que é destinada para uso oral.
6. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 5, caracterizada pelo fato de que compreende um segundo agente anti-histamínico.
7. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que o segundo agente anti-histamínico é rupatadina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
8. Processo para a preparação do composto como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende a reação de um composto da fórmula I com um composto da fórmula III no qual o LG é um grupo de substituição, em um solvent
9. Processo, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o solvente é selecionado a partir de um álcool, água, misturas de um álcool com água e misturas de água e um solvente aprótico polar.
10. Processo, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo 5 fato de que o solvente é um álcool.
11. Uso de um composto como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio alérgico.
12. Uso, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo 10 fato de que o distúrbio alérgico é urticária.
13. Uso, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o distúrbio alérgico é rinite alérgica.
14. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 7, caracterizada pelo fato de ser para uso na preparação 15 de um medicamento para o tratamento de um distúrbio alérgico.
15. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que o distúrbio alérgico é urticária.
16. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que o distúrbio alérgico é rinite alérgica.
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