CN102958926A - 作为抗组胺剂的卢帕他定盐 - Google Patents
作为抗组胺剂的卢帕他定盐 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102958926A CN102958926A CN201180030958XA CN201180030958A CN102958926A CN 102958926 A CN102958926 A CN 102958926A CN 201180030958X A CN201180030958X A CN 201180030958XA CN 201180030958 A CN201180030958 A CN 201180030958A CN 102958926 A CN102958926 A CN 102958926A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- pharmaceutical composition
- treatment
- structural formula
- rupatadine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 title claims abstract description 19
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 title claims abstract description 18
- WUZYKBABMWJHDL-UHFFFAOYSA-N rupatadine Chemical class CC1=CN=CC(CN2CCC(CC2)=C2C3=NC=CC=C3CCC3=CC(Cl)=CC=C32)=C1 WUZYKBABMWJHDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 64
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 17
- 206010027654 Allergic conditions Diseases 0.000 claims description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- 229960005328 rupatadine Drugs 0.000 claims description 9
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 claims description 8
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 claims description 8
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 claims description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 6
- 201000010435 allergic urticaria Diseases 0.000 claims description 5
- -1 and wherein Substances 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZKLPARSLTMPFCP-OAQYLSRUSA-N 2-[2-[4-[(R)-(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]acetic acid Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1[C@@H](C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZKLPARSLTMPFCP-OAQYLSRUSA-N 0.000 claims description 2
- ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N Cetirizine Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DBAKFASWICGISY-BTJKTKAUSA-N Chlorpheniramine maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 DBAKFASWICGISY-BTJKTKAUSA-N 0.000 claims description 2
- PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N Isophenergan Chemical compound C1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IJHNSHDBIRRJRN-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethyl-3-phenyl-3-(2-pyridinyl)-1-propanamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=CC=C1 IJHNSHDBIRRJRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JAUOIFJMECXRGI-UHFFFAOYSA-N Neoclaritin Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C2C=1CCC1=CC=CN=C1C2=C1CCNCC1 JAUOIFJMECXRGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229960003291 chlorphenamine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002881 clemastine Drugs 0.000 claims description 2
- YNNUSGIPVFPVBX-NHCUHLMSSA-N clemastine Chemical compound CN1CCC[C@@H]1CCO[C@@](C)(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNNUSGIPVFPVBX-NHCUHLMSSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001271 desloratadine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 claims description 2
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MJJALKDDGIKVBE-UHFFFAOYSA-N ebastine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC(OC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 MJJALKDDGIKVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001971 ebastine Drugs 0.000 claims description 2
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003592 fexofenadine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001508 levocetirizine Drugs 0.000 claims description 2
- JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N loratadine Chemical group C1CN(C(=O)OCC)CCC1=C1C2=NC=CC=C2CCC2=CC(Cl)=CC=C21 JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003088 loratadine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001190 pheniramine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003910 promethazine Drugs 0.000 claims description 2
- KYARBIJYVGJZLB-UHFFFAOYSA-N 7-amino-4-hydroxy-2-naphthalenesulfonic acid Chemical compound OC1=CC(S(O)(=O)=O)=CC2=CC(N)=CC=C21 KYARBIJYVGJZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 2
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- JYBLCDXVHQWMSU-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;8-chloro-11-[1-[(5-methylpyridin-3-yl)methyl]piperidin-4-ylidene]-5,6-dihydrobenzo[1,2]cyclohepta[2,4-b]pyridine Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.CC1=CN=CC(CN2CCC(CC2)=C2C3=NC=CC=C3CCC3=CC(Cl)=CC=C32)=C1 JYBLCDXVHQWMSU-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical group CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 3
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 0 Cc1c[n+](C(*)CC(O)=O)cc(CN(CC2)CCC2=C(C2NC=CC=C2CCc2c3)c2ccc3Cl)c1 Chemical compound Cc1c[n+](C(*)CC(O)=O)cc(CN(CC2)CCC2=C(C2NC=CC=C2CCc2c3)c2ccc3Cl)c1 0.000 description 2
- 239000004278 EU approved seasoning Substances 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003834 Histamine H1 Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000110 Histamine H1 Receptors Proteins 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 235000011194 food seasoning agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N mepyramine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN(CCN(C)C)C1=CC=CC=N1 YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- MEIRRNXMZYDVDW-MQQKCMAXSA-N (2E,4E)-2,4-hexadien-1-ol Chemical compound C\C=C\C=C\CO MEIRRNXMZYDVDW-MQQKCMAXSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010002199 Anaphylactic shock Diseases 0.000 description 1
- 241001550224 Apha Species 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000000543 Histamine Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010002059 Histamine Receptors Proteins 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical class CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- QQWGVQWAEANRTK-UHFFFAOYSA-N bromosuccinic acid Chemical compound OC(=O)CC(Br)C(O)=O QQWGVQWAEANRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N cycloheptane Chemical compound C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 230000004992 fission Effects 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-UHFFFAOYSA-N hydron Chemical compound [H+] GPRLSGONYQIRFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
本发明涉及化合物II,其是在水中具有高溶解度的抗组胺剂。本发明也涉及它的药物制剂和制备它的方法。
Description
技术领域
本发明涉及新的抗组胺剂及其药物组合物。
背景技术
卢帕他定(Rupatadine)(I)是经认可的抗组胺剂,其游离碱的IUPAC(国际理论化学和应用化学联合会)命名为:8-氯-6,11-二氢-11-[1-[(5-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶亚基]-5H-苯并[5,6]环庚烷并[1,2-b]吡啶,CAS号(美国化学摘要服务社制定的物质的登记号)为158876-82-5,并且具有如下化学结构式:
卢帕他定在EP0577957中被公开。目前卢帕他定以富马酸卢帕他定的10mg片剂在市场上销售,用于治疗成人和青少年的过敏性鼻炎和荨麻疹。富马酸卢帕他定在西班牙专利申请ES2087818中被首次公开。
始终期待提供新的抑制H1组胺受体的化合物,即抗组胺剂。此外,始终期待提供新的化合物,具有使它们适用于不同药物剂型的性能。
富马酸卢帕他定在水中具有低溶解度(2.9mg/mL),期待能够提供高溶解度的抗组胺剂,以便容易制备液体制剂,用于治疗能够用抗组胺剂治疗的疾病。
发明内容
本发明针对结构式II的化合物:
或其药学上可接受的盐。
本发明的另一个具体实施方式是,用于治疗的化学式II的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的另一个具体实施方式是,用于治疗过敏性病症的化学式II的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的另一个具体实施方式是,用于治疗过敏性鼻炎或荨麻疹的化学式II的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的另一个具体实施方式是,一种药物组合物包括结构式II的化合物或其药学上可接受的盐,以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
本发明的另一个具体实施方式是,一种诊治过敏性病症的方法,其包括对需要其的对象给药治疗所述病症的有效量的化学式II的化合物或其药学上可接受的盐病症。
本发明的另一个具体实施方式是,化学式II的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗过敏性病症的应用。
本发明的又一个具体实施方式是,一种制备该结构式II的化合物的方法,其包括将结构式I的化合物与结构式III的化合物反应,其中,LG为离去基团。在一个优选实施方式中,该反应在溶剂中进行。
本发明的又一个具体实施方式是,一种制备该化学式II的化合物的方法,其包括在酸性条件下将化学式I的化合物与富马酸反应。
具体实施方式
本发明涉及化学式II的化合物或其药学上可接受的盐。结构式II的化合物是抗组胺剂(参见实施例2)。
化合物II能够以互变异构形式存在,即如下面描述的在不同的位置有氢原子。此处包括结构式II的化合物的所有互变异构形式。
此外,发明人也已经发现化合物II在水中具有高溶解度(>50g/L),这是对于药物非常期待的特征,因为这可让含水液态制剂容易制备。
作为抗组胺剂,化合物II对治疗由组胺介导的疾病是有用的,例如过敏性病症(例如过敏性鼻炎,结膜炎,瘙痒,荨麻疹,皮炎),哮喘和变应性休克。
本发明的另一个具体实施方式是,用于治疗的结构式II的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的另一个具体实施方式是,用于治疗过敏性病症的结构式II的化合物或其药学上可接受的盐。在另一个具体实施方式中,过敏性病症为过敏性鼻炎或荨麻疹。
本发明的另一个具体实施方式是,一种诊治过敏性病症的方法,其包括对需要其的对象,尤其是人,给药治疗所述病症的有效量的结构式II的化合物或其药学上可接受的盐。在另一个具体实施方式中,过敏性病症为荨麻疹或过敏性鼻炎。
本发明的另一个具体实施方式是,结构式II的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗过敏性病症的应用。在另一个具体实施方式中,过敏性病症是过敏性鼻炎或荨麻疹。
本说明书全篇,术语“治疗”或“诊治”的意思是消除、减少或改善病因或病症的影响。为了本发明的目的,治疗包括但不限于减轻、改善或消除病症的一种或多种症状;降低病症的程度;稳定(即不恶化)病症的状态;延迟或减缓病症的进程;改善或缓和病症的状态;以及缓解病症(部分或全部)。
术语“药学上可接受的盐”指那些如下盐:根据医学判断适合用于与人和其它哺乳动物的组织接触使用,而没有过度毒性、刺激、变态反应等等。药学上可接受的盐是本领域公知的。
本发明的另一个具体实施方式是,一种药物组合物包括结构式II的化合物或其药学上可接受的盐,以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。该赋形剂必须从与组合物其它成分可配伍和不会对其接受者有害的意义上是“可接受的”。药学上可接受的赋形剂是本领域公知的。参见例如《药物赋形剂手册》,美国药学协会出版,2005年第5版,由雷蒙德C.罗,保罗J.谢斯吉,希安C.欧文编辑,国际标准图书编号-10:1582120587(Handbook of pharmaceuticalexcipients,APhA Publications 5th edition 2005,edited by Raymond C.Rowe,PaulJ.Sheskey,C.Owen,ISBN-10:1582120587)。
本发明的化合物能够以任何药物制剂的形式给药,如公知的,其性质依赖于活性化合物的性质和给药的途径。可以使用任意的给药途径,例如口服、肠胃外、鼻部、眼部、以及局部给药。
口服给药的固体组合物包括片剂、颗粒剂和胶囊剂。在任何情况下,制造方法都是基于活性化合物与赋形剂的单纯合剂,干法制粒或湿法制粒。这些赋形剂可以是例如稀释剂,诸如乳糖、微晶纤维素、甘露醇或磷酸氢钙;粘合剂,例如诸如淀粉、明胶或聚烯吡酮(povidone);崩解剂,诸如羧甲基淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠;以及润滑剂,例如诸如硬脂酸镁,硬脂酸或滑石。片剂可以另外通过用已知的技术包衣有适当的赋形剂,其目的是延迟它们在胃肠道的崩解和吸收,从而提供较长时期的持续作用,或仅仅改善它们的感官性能或它们的稳定性。该活性化合物也可以通过使用天然或合成薄膜包衣剂包衣到惰性颗粒上的方式加入。软胶胶囊的方式也是可能的,在其中活性化合物与水或者诸如椰子油、矿物油或橄榄油的油性介质混合。
用于通过添加水制成口服悬浮液的散剂和颗粒剂,可以通过将活性化合物与分散剂或润湿剂,悬浮剂和防腐剂混合得到。也可以加入其它赋形剂,例如甜味剂、调味剂和着色剂。
口服给药的液态形式包括乳剂、溶液、悬浮液、糖浆剂和酏剂,包含有常规使用的惰性稀释剂,诸如纯净水,乙醇,山梨醇,丙三醇,聚乙二醇(聚乙二醇(macrogols))和丙二醇。所述组合物也可以含有辅佐剂,诸如润湿剂,悬浮剂,甜味剂,调味剂,防腐剂和缓冲剂。
根据本发明的肠胃外给药的注射剂,包括在诸如丙二醇,聚乙二醇或植物油的含水或非水溶剂中的无菌溶液,悬浮液或乳剂,含水或非水溶剂。这些组合物也可以含有辅佐剂,诸如润湿剂,乳化剂,分散剂和防腐剂。这些组合物可以通过已知方法灭菌,或者制备成无菌固体组合物,其将在使用前直接溶解在水或其它任何无菌可注射介质中。它也可从无菌材料开始,且在整个制造过程中将它们保持在这些条件下。
本发明的化合物也可以为其局部应用而配制,用于治疗在容易经由这个途径的区域或器官出现的病理,例如眼、皮肤和肠道。制剂包括霜剂、洗剂、凝胶、散剂、溶液剂和贴剂,其中化合物分散或溶解在适当的赋形剂中。
为了鼻部给药或为了吸入,化合物可以按照气雾剂配制,且其可以使用适当的推进剂方便的释放。
除其它因素外,剂量和剂量的频率将依赖于要治疗的疾病的性质和严重程度,年龄,全身状态和病人的体重,以及给药途径等等因素。适当剂量范围的代表实施例是每天从约0.01mg/kg到约100mg/kg,可以按照单次剂量或分次剂量给药。
本发明的另一个实施方式是一种含水液态药物组合物,包括结构式II的化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方式中,所述含水液态药物组合物包括0.01g/L到10g/L的结构式II的化合物。在另一个实施方式中,含水液态药物组合物是用于口服使用的。
本发明的另一个实施方式是一种药物组合物,包括结构式II的化合物或其药学上可接受的盐,且进一步包括第二抗组胺剂。抗组胺剂是抑制组胺H1受体的化合物。任何文献中已知的抗组胺剂都可以用作第二抗组胺剂。在优选的实施方式中,该第二抗组胺剂选自氯雷他定,地氯雷他定,卢帕他定,氯马斯汀,苯海拉明,非索非那定,非尼拉敏,西替立嗪,依巴斯汀,异丙嗪,氯苯那敏和左西替利嗪,或它们药学上可接受的盐。在进一步优选实施方式中,第二抗组胺剂是卢帕他定或其药学上可接受的盐,尤其是富马酸卢帕他定。
本发明的又一个实施方式是制备结构式II的化合物的方法,其包括在溶剂中将结构式I的化合物与结构式III的化合物反应,其中,LG是离去基团。
优选的,溶剂选自醇,水,醇和水的混合物,以及水和极性非质子溶剂的混合物。极性非质子溶剂是在其分子中表现出电荷分离的溶剂,且其不能与另外一种化合物交换氢离子。任何极性非质子溶剂都可以使用。在一个优选的实施方式中,极性非质子溶剂是乙腈,二甲基亚砜,二甲基甲酰胺,二噁烷,四氢呋喃,丙酮等。在反应温度下任何液态醇都可以使用。在一个实施方式中,醇是甲醇,乙醇,丙醇,异丙醇,丁醇,戊醇,己醇等。在一个实施方式中,使用醇作为溶剂发生反应。该反应可以在从室温到溶剂沸点的温度下发生。
如上面表明的,LG是离去基团。离去基团是分子的一部分,其在异裂中持有两个电子。任何文献中公开的离去基团原则上可以使用。合适的离去基团包括卤素原子(Cl,Br或I);-O-SO2R1,其中,R1是CF3,甲基,甲苯基或F等。另外的离去基团在史密斯所著的,三月出版的高等有机化学的第6版的第501-502页(Smith,March.Advanced Organic Chemistry 6th ed.(pg.501-502))中公开。
本发明又一个实施方式是制备结构式II的化合物的方法,其包括在酸性条件中将结构式I的化合物与富马酸反应。
下面的实施例说明了本发明的范围。
实施例
实施例1:化合物II的制备
在1000ml的烧瓶中,将35g(0.084mol)的卢帕他定溶解在260ml的乙醇中。在该溶液中加入16.1g(0.087mol)的溴代丁二酸,且让混合物在室温下反应整夜。将该混合物浓缩到体积的一半,并在室温下反应5天。
将溶剂真空中除去,将固体用乙醇和乙醇:水:氨的混合物洗涤。然后,使用乙醇:氨:水为9:1:1的混合物通过快速色谱法将固体纯化。
最后得到4.51g(0.0085mol,9.7%产率)的目标产品(II)。
1H-NMR(1H-核磁)(300MHz,CD3OD):8.71(宽峰信号(wide signal),2H),8.31(m,2H),7.63(d,J=.31Hz,1H),7.18(m,4H),5.48(dd,J=3.29Hz,J=11.70Hz,1H),3.69(s,2H),3.41(m,3H),3.11(dd,J=11.7Hz,J=17.2Hz,1H),2.8(m,4H),2.54(s,3H),2.45(m,2H),2.26(m,4H).
13C-NMR(13C-核磁)(75.43MHz,CD3OD):176.35,172.20,158.73,147.00,144.65,143.31,143.26,141.15,140.03,139.69,139.47,138.65,138.62,135.85,134.06,133.72,131.91,130.33,127.01,124.08,75.81,59.36,55.47,55.42,42.30,32.75,32.03,31.81,31.77,18.38.
IR(红外光谱)(KBr):3412,1587,1474,1437,1379,1176,1086,992,874,829,663cm-1.
EA(元素分析):计算的(C30H30ClN3O4·NH3·H2O):C 63.54;H 6.22;N9.88
测得值:C 63.47;H 6.41;N 9.61
实施例2化合物II的组胺H1受体抑制能力的测量。
采用标准H1结合分析法测定化合物II的抗H1活性。该试验是遵循基于Smit等(英国,药理学期刊1996117(6),1071-1080)的方案进行:在表达人的H1受体的HEK-293重组细胞上进行结合。参考化合物是1nM的[3H]-吡拉明。在不同浓度化合物II存在下,从细胞膜得到的重组HEK-293用[3H]-吡拉明在22℃培养60分钟。采用闪烁计数进行测量。
在该测定中,化合物II显示出0.37μM的半抑制浓度(IC50)值。
实施例3:化合物II的液态制剂
所述制剂通过将化合物II溶解在丙二醇中制备而成;这是“活性溶液”。其它的赋形剂溶解在水中,这是“赋形剂溶液”。当两种溶液完全溶解时,将它们混合,然后加入水到目标体积。
Claims (18)
2.权利要求1所述的化合物用于治疗。
3.权利要求1所述的化合物用于治疗过敏性病症。
4.权利要求1所述的化合物用于治疗过敏性鼻炎或荨麻疹。
5.一种药物组合物,包括权利要求1的化合物,以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
6.根据权利要求5所述的药物组合物,其是含水液态药物组合物。
7.根据权利要求6所述的药物组合物,其包括0.01g/L到10g/L的权利要求1的化合物。
8.根据权利要求5-7任一项所述的药物组合物,其用于口服使用。
9.根据权利要求5-8任一项所述的药物组合物,其包括第二抗组胺剂。
10.根据权利要求9所述的药物组合物,其中所述第二抗组胺剂选自氯雷他定,地氯雷他定,卢帕他定,氯马斯汀,苯海拉明,非索非那定,非尼拉敏,西替立嗪,依巴斯汀,异丙嗪,氯苯那敏和左西替利嗪,或它们药学上可接受的盐。
11.根据权利要求10所述的药物组合物,其中所述第二抗组胺剂是卢帕他定或其药学上可接受的盐。
13.根据权利要求12的方法,其中溶剂选自醇,水,醇和水的混合物,以及水和极性非质子溶剂的混合物。
14.根据权利要求13的方法,其中所述溶剂是醇。
15.一种制备权利要求1的化合物的方法,其包括在酸性条件中将结构式I的化合物与富马酸反应。
16.一种治疗过敏性病症的方法,其包括对需要其的对象给药治疗所述病症有效量的权利要求1的化合物。
17.根据权利要求16的方法,其中所述过敏性病症是荨麻疹。
18.根据权利要求16的方法,其中所述过敏性病症是过敏性鼻炎。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP10382183 | 2010-06-30 | ||
EP10382183.1 | 2010-06-30 | ||
US36498510P | 2010-07-16 | 2010-07-16 | |
US61/364,985 | 2010-07-16 | ||
PCT/EP2011/061035 WO2012001120A1 (en) | 2010-06-30 | 2011-06-30 | Rupatadine salt as an antihistaminic agent |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN102958926A true CN102958926A (zh) | 2013-03-06 |
CN102958926B CN102958926B (zh) | 2014-04-23 |
Family
ID=44310054
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201180030958.XA Active CN102958926B (zh) | 2010-06-30 | 2011-06-30 | 抗组胺剂 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP2588472B1 (zh) |
JP (1) | JP5726301B2 (zh) |
CN (1) | CN102958926B (zh) |
BR (1) | BR112012028919B1 (zh) |
ES (1) | ES2471840T3 (zh) |
PL (1) | PL2588472T3 (zh) |
PT (1) | PT2588472E (zh) |
WO (1) | WO2012001120A1 (zh) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN108508117A (zh) * | 2017-02-24 | 2018-09-07 | 扬子江药业集团江苏紫龙药业有限公司 | 富马酸卢帕他定片有关物质控制方法 |
CN109535127A (zh) * | 2018-12-05 | 2019-03-29 | 杭州澳医保灵药业有限公司 | 富马酸卢帕他定衍生物、其制备方法及中间体和用途 |
CN110123739A (zh) * | 2019-05-14 | 2019-08-16 | 扬子江药业集团江苏紫龙药业有限公司 | 一种富马酸卢帕他定前非离子体凝胶制剂及其制备方法 |
CN110200915A (zh) * | 2019-05-14 | 2019-09-06 | 扬子江药业集团江苏紫龙药业有限公司 | 一种富马酸卢帕他定乳剂型鼻腔喷雾剂及其制备方法 |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TWI825013B (zh) | 2017-04-19 | 2023-12-11 | 日商帝國製藥股份有限公司 | 含有盧帕他定(rupatadine)之貼附劑 |
CN115960135A (zh) * | 2022-07-21 | 2023-04-14 | 华创合成制药股份有限公司 | 抗组胺类化合物及其制备方法和用途 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0577957A1 (en) * | 1992-05-22 | 1994-01-12 | J. URIACH & CIA. S.A. | 8-Chloro-11-[1-[(5-methyl-3-pyridyl)methyl]-4-piperidyliden]-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridine |
ES2087818A1 (es) * | 1993-11-24 | 1996-07-16 | Uriach & Cia Sa J | 8-cloro-11-(1-((5-metil-3-piridil)metil)-4-piperidiliden)-6,11-dihidro-5h-benzo-(5,6)cicloheptal(1,2-b)piridina, fumarato. |
-
2011
- 2011-06-30 PL PL11728293T patent/PL2588472T3/pl unknown
- 2011-06-30 BR BR112012028919-5A patent/BR112012028919B1/pt active IP Right Grant
- 2011-06-30 WO PCT/EP2011/061035 patent/WO2012001120A1/en active Application Filing
- 2011-06-30 ES ES11728293.9T patent/ES2471840T3/es active Active
- 2011-06-30 JP JP2013517304A patent/JP5726301B2/ja active Active
- 2011-06-30 EP EP11728293.9A patent/EP2588472B1/en active Active
- 2011-06-30 CN CN201180030958.XA patent/CN102958926B/zh active Active
- 2011-06-30 PT PT117282939T patent/PT2588472E/pt unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0577957A1 (en) * | 1992-05-22 | 1994-01-12 | J. URIACH & CIA. S.A. | 8-Chloro-11-[1-[(5-methyl-3-pyridyl)methyl]-4-piperidyliden]-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridine |
ES2087818A1 (es) * | 1993-11-24 | 1996-07-16 | Uriach & Cia Sa J | 8-cloro-11-(1-((5-metil-3-piridil)metil)-4-piperidiliden)-6,11-dihidro-5h-benzo-(5,6)cicloheptal(1,2-b)piridina, fumarato. |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
MANUEL MERLOS ET AL.: "Rupatadine, a New Potent, Orally Active Dual Antagonist of Histamine and Platelet-Activating Factor(PAF)", 《THE JOURNAL OF PHARMACOLOGY AND EXPERIMENTAL THERAPEUTICS》, vol. 280, no. 1, 13 September 1996 (1996-09-13), pages 114 - 121, XP007919175, DOI: doi:0022-3565/97/2801-0114 * |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN108508117A (zh) * | 2017-02-24 | 2018-09-07 | 扬子江药业集团江苏紫龙药业有限公司 | 富马酸卢帕他定片有关物质控制方法 |
CN109535127A (zh) * | 2018-12-05 | 2019-03-29 | 杭州澳医保灵药业有限公司 | 富马酸卢帕他定衍生物、其制备方法及中间体和用途 |
CN110123739A (zh) * | 2019-05-14 | 2019-08-16 | 扬子江药业集团江苏紫龙药业有限公司 | 一种富马酸卢帕他定前非离子体凝胶制剂及其制备方法 |
CN110200915A (zh) * | 2019-05-14 | 2019-09-06 | 扬子江药业集团江苏紫龙药业有限公司 | 一种富马酸卢帕他定乳剂型鼻腔喷雾剂及其制备方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
BR112012028919A2 (pt) | 2016-08-16 |
EP2588472A1 (en) | 2013-05-08 |
PT2588472E (pt) | 2014-06-24 |
EP2588472B1 (en) | 2014-04-09 |
WO2012001120A1 (en) | 2012-01-05 |
PL2588472T3 (pl) | 2014-09-30 |
BR112012028919B1 (pt) | 2021-11-09 |
JP2013530998A (ja) | 2013-08-01 |
JP5726301B2 (ja) | 2015-05-27 |
ES2471840T3 (es) | 2014-06-27 |
CN102958926B (zh) | 2014-04-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN102958926B (zh) | 抗组胺剂 | |
CN101808516B (zh) | 作为mek抑制剂的包括多晶型物的n-(芳氨基)磺酰胺衍生物和组合物、其使用方法和制备方法 | |
RU2526038C2 (ru) | Тозилатная соль производного 5-пиразолил-2-пиридона, полезная в лечении copd | |
EP3269719B1 (en) | Crystal form of jak inhibitor and preparation method thereof | |
EA023374B1 (ru) | 4-(8-метокси-1-((1-метоксипропан-2-ил)-2-(тетрагидро-2н-пиран-4-ил)-1н-имидазо[4,5-c]хинолин-7-ил)-3,5-диметилизоксазол и его применение в качестве ингибитора бромодомена | |
EP3630726B1 (en) | Crystalline solid forms of salts of n-{4-[(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl) oxy]phenyl}-n'-(4-fluorphenyl) cyclopropane-1,1-dicarboxamide, processes for making, and methods of use | |
ES2879963T3 (es) | Inhibidores de fibrosis de moléculas pequeñas | |
EP3279201B1 (en) | Cdk inhibitor, eutectic crystal of mek inhibitor, and preparation method therefor | |
CN105085383A (zh) | 5-甲基-2(1h)吡啶酮衍生物及其制备方法和用途 | |
JP7453475B2 (ja) | オラパリブシュウ酸共結晶及びその医薬的使用 | |
CN112236413A (zh) | 结晶曲尼司特盐及其药物用途 | |
US20220009951A1 (en) | Torsemide phosphate prodrug, preparation method and composition thereof | |
CN101597271A (zh) | 艾拉莫德的衍生物,其制备方法和药物应用 | |
US20230303542A1 (en) | Solid forms of a parp14 inhibitor | |
CN102245606B (zh) | 新化合物 | |
CN104447682A (zh) | 比拉斯汀化合物 | |
CN113754580B (zh) | 一种吡啶吗啉类化合物、其制备方法及其应用 | |
EP3941472B1 (en) | Crystalline and amorphous forms of-(5-((4-ethylpiperazin-1-yl)methyl)pyridine-2-yl)-5-fluoro-4-(3-isopropyl-2-methyl-2 <ns1:i>h</ns1:i>?-indazol-5-yl)pyrimidin-2-amine and its salts, and preparation methods and therapeutic uses thereof | |
US11945814B2 (en) | Salt form | |
WO2012175434A1 (en) | Pharmaceutical formulations comprising vestipitant | |
RU2641001C1 (ru) | Соли 4-((2-(6-(4-метилпиперазин-1-карбонил)нафталин-2-ил)этил)амино)хиназолин-6-карбонитрила и фармацевтическая композиция | |
CN102666528B (zh) | 晶体cdc7 抑制剂盐 | |
CN105693699B (zh) | 托吡司他的晶型及其制备方法 | |
CN103864756A (zh) | 丁二磺酸达比加群酯及其制备方法和用途 | |
US11136314B2 (en) | Forms of afatinib dimaleate |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
CP01 | Change in the name or title of a patent holder | ||
CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: Barcelona, Spain Patentee after: Nukol Health Co.,Ltd. Address before: Barcelona, Spain Patentee before: J. URIACH Y COMPANIA, S.A. |