CN102958926B - 抗组胺剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及化合物II，其是在水中具有高溶解度的抗组胺剂。本发明也涉及它的药物制剂和制备它的方法。

Description

抗组胺剂
技术领域
本发明涉及新的抗组胺剂及其药物组合物。 
背景技术
卢帕他定（Rupatadine）（I）是经认可的抗组胺剂，其游离碱的IUPAC（国际理论化学和应用化学联合会）命名为：8-氯-6,11-二氢-11-[1-[(5-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶亚基]-5H-苯并[5,6]环庚烷并[1,2-b]吡啶，CAS号（美国化学摘要服务社制定的物质的登记号）为158876-82-5，并且具有如下化学结构式： 
Figure DEST_PATH_GDA00002632422500011
卢帕他定在EP0577957中被公开。目前卢帕他定以富马酸卢帕他定的10mg片剂在市场上销售，用于治疗成人和青少年的过敏性鼻炎和荨麻疹。富马酸卢帕他定在西班牙专利申请ES2087818中被首次公开。 
始终期待提供新的抑制H1组胺受体的化合物，即抗组胺剂。此外，始终期待提供新的化合物，具有使它们适用于不同药物剂型的性能。 
富马酸卢帕他定在水中具有低溶解度（2.9mg/mL），期待能够提供高溶解度的抗组胺剂，以便容易制备液体制剂，用于治疗能够用抗组胺剂治疗的疾病。 
发明内容
本发明针对结构式II的化合物： 
Figure BDA00002632421900021
或其药学上可接受的盐。 
本发明的另一个具体实施方式是，用于治疗的化学式II的化合物或其药学上可接受的盐。 
本发明的另一个具体实施方式是，用于治疗过敏性病症的化学式II的化合物或其药学上可接受的盐。 
本发明的另一个具体实施方式是，用于治疗过敏性鼻炎或荨麻疹的化学式II的化合物或其药学上可接受的盐。 
本发明的另一个具体实施方式是，一种药物组合物包括结构式II的化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。 
本发明的另一个具体实施方式是，一种诊治过敏性病症的方法，其包括对需要其的对象给药治疗所述病症的有效量的化学式II的化合物或其药学上可接受的盐病症。 
本发明的另一个具体实施方式是，化学式II的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗过敏性病症的应用。 
本发明的又一个具体实施方式是，一种制备该结构式II的化合物的方法，其包括将结构式I的化合物与结构式III的化合物反应，其中，LG为离去基团。在一个优选实施方式中，该反应在溶剂中进行。 
本发明的又一个具体实施方式是，一种制备该化学式II的化合物的方法，其包括在酸性条件下将化学式I的化合物与富马酸反应。 
Figure BDA00002632421900032
具体实施方式
本发明涉及化学式II的化合物或其药学上可接受的盐。结构式II的化合物是抗组胺剂（参见实施例2）。 
Figure BDA00002632421900033
化合物II能够以互变异构形式存在，即如下面描述的在不同的位置有氢原子。此处包括结构式II的化合物的所有互变异构形式。 
此外，发明人也已经发现化合物II在水中具有高溶解度（>50g/L），这是对于药物非常期待的特征，因为这可让含水液态制剂容易制备。 
作为抗组胺剂，化合物II对治疗由组胺介导的疾病是有用的，例如过敏性病症（例如过敏性鼻炎，结膜炎，瘙痒，荨麻疹，皮炎），哮喘和变应性休克。 
本发明的另一个具体实施方式是，用于治疗的结构式II的化合物或其药学上可接受的盐。 
本发明的另一个具体实施方式是，用于治疗过敏性病症的结构式II的化合物或其药学上可接受的盐。在另一个具体实施方式中，过敏性病症为过敏性鼻炎或荨麻疹。 
本发明的另一个具体实施方式是，一种诊治过敏性病症的方法，其包括对需要其的对象，尤其是人，给药治疗所述病症的有效量的结构式II的化合物或其药学上可接受的盐。在另一个具体实施方式中，过敏性病症为荨麻疹或过敏性鼻炎。 
本发明的另一个具体实施方式是，结构式II的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗过敏性病症的应用。在另一个具体实施方式中，过敏性病症是过敏性鼻炎或荨麻疹。 
本说明书全篇，术语“治疗”或“诊治”的意思是消除、减少或改善病因或病症的影响。为了本发明的目的，治疗包括但不限于减轻、改善或消除病症的一种或多种症状；降低病症的程度；稳定（即不恶化）病症的状态；延迟或减缓病症的进程；改善或缓和病症的状态；以及缓解病症（部分或全部）。 
术语“药学上可接受的盐”指那些如下盐：根据医学判断适合用于与人和其 它哺乳动物的组织接触使用，而没有过度毒性、刺激、变态反应等等。药学上可接受的盐是本领域公知的。 
本发明的另一个具体实施方式是，一种药物组合物包括结构式II的化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。该赋形剂必须从与组合物其它成分可配伍和不会对其接受者有害的意义上是“可接受的”。药学上可接受的赋形剂是本领域公知的。参见例如《药物赋形剂手册》，美国药学协会出版，2005年第5版，由雷蒙德C.罗，保罗J.谢斯吉，希安C.欧文编辑，国际标准图书编号-10：1582120587（Handbook of pharmaceuticalexcipients,APhA Publications 5th edition 2005,edited by Raymond C.Rowe,PaulJ.Sheskey,
Figure BDA00002632421900051
C.Owen,ISBN-10:1582120587）。 
本发明的化合物能够以任何药物制剂的形式给药，如公知的，其性质依赖于活性化合物的性质和给药的途径。可以使用任意的给药途径，例如口服、肠胃外、鼻部、眼部、以及局部给药。 
口服给药的固体组合物包括片剂、颗粒剂和胶囊剂。在任何情况下，制造方法都是基于活性化合物与赋形剂的单纯合剂，干法制粒或湿法制粒。这些赋形剂可以是例如稀释剂，诸如乳糖、微晶纤维素、甘露醇或磷酸氢钙；粘合剂，例如诸如淀粉、明胶或聚烯吡酮（povidone）；崩解剂，诸如羧甲基淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠；以及润滑剂，例如诸如硬脂酸镁，硬脂酸或滑石。片剂可以另外通过用已知的技术包衣有适当的赋形剂，其目的是延迟它们在胃肠道的崩解和吸收，从而提供较长时期的持续作用，或仅仅改善它们的感官性能或它们的稳定性。该活性化合物也可以通过使用天然或合成薄膜包衣剂包衣到惰性颗粒上的方式加入。软胶胶囊的方式也是可能的，在其中活性化合物与水或者诸如椰子油、矿物油或橄榄油的油性介质混合。 
用于通过添加水制成口服悬浮液的散剂和颗粒剂，可以通过将活性化合物与分散剂或润湿剂，悬浮剂和防腐剂混合得到。也可以加入其它赋形剂，例如甜味剂、调味剂和着色剂。 
口服给药的液态形式包括乳剂、溶液、悬浮液、糖浆剂和酏剂，包含有常规使用的惰性稀释剂，诸如纯净水，乙醇，山梨醇，丙三醇，聚乙二醇（聚乙二醇（macrogols））和丙二醇。所述组合物也可以含有辅佐剂，诸如润湿剂， 悬浮剂，甜味剂，调味剂，防腐剂和缓冲剂。 
根据本发明的肠胃外给药的注射剂，包括在诸如丙二醇，聚乙二醇或植物油的含水或非水溶剂中的无菌溶液，悬浮液或乳剂，含水或非水溶剂。这些组合物也可以含有辅佐剂，诸如润湿剂，乳化剂，分散剂和防腐剂。这些组合物可以通过已知方法灭菌，或者制备成无菌固体组合物，其将在使用前直接溶解在水或其它任何无菌可注射介质中。它也可从无菌材料开始，且在整个制造过程中将它们保持在这些条件下。 
本发明的化合物也可以为其局部应用而配制，用于治疗在容易经由这个途径的区域或器官出现的病理，例如眼、皮肤和肠道。制剂包括霜剂、洗剂、凝胶、散剂、溶液剂和贴剂，其中化合物分散或溶解在适当的赋形剂中。 
为了鼻部给药或为了吸入，化合物可以按照气雾剂配制，且其可以使用适当的推进剂方便的释放。 
除其它因素外，剂量和剂量的频率将依赖于要治疗的疾病的性质和严重程度，年龄，全身状态和病人的体重，以及给药途径等等因素。适当剂量范围的代表实施例是每天从约0.01mg/kg到约100mg/kg，可以按照单次剂量或分次剂量给药。 
本发明的另一个实施方式是一种含水液态药物组合物，包括结构式II的化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方式中，所述含水液态药物组合物包括0.01g/L到10g/L的结构式II的化合物。在另一个实施方式中，含水液态药物组合物是用于口服使用的。 
本发明的另一个实施方式是一种药物组合物，包括结构式II的化合物或其药学上可接受的盐，且进一步包括第二抗组胺剂。抗组胺剂是抑制组胺H1受体的化合物。任何文献中已知的抗组胺剂都可以用作第二抗组胺剂。在优选的实施方式中，该第二抗组胺剂选自氯雷他定，地氯雷他定，卢帕他定，氯马斯汀，苯海拉明，非索非那定，非尼拉敏，西替立嗪，依巴斯汀，异丙嗪，氯苯那敏和左西替利嗪，或它们药学上可接受的盐。在进一步优选实施方式中，第二抗组胺剂是卢帕他定或其药学上可接受的盐，尤其是富马酸卢帕他定。 
本发明的又一个实施方式是制备结构式II的化合物的方法，其包括在溶剂中将结构式I的化合物与结构式III的化合物反应，其中，LG是离去基团。 
Figure BDA00002632421900071
优选的，溶剂选自醇，水，醇和水的混合物，以及水和极性非质子溶剂的混合物。极性非质子溶剂是在其分子中表现出电荷分离的溶剂，且其不能与另外一种化合物交换氢离子。任何极性非质子溶剂都可以使用。在一个优选的实施方式中，极性非质子溶剂是乙腈，二甲基亚砜，二甲基甲酰胺，二噁烷，四氢呋喃，丙酮等。在反应温度下任何液态醇都可以使用。在一个实施方式中，醇是甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，丁醇，戊醇，己醇等。在一个实施方式中，使用醇作为溶剂发生反应。该反应可以在从室温到溶剂沸点的温度下发生。 
如上面表明的，LG是离去基团。离去基团是分子的一部分，其在异裂中持有两个电子。任何文献中公开的离去基团原则上可以使用。合适的离去基团包括卤素原子（Cl，Br或I）；-O-SO2R1，其中，R1是CF3，甲基，甲苯基或F等。另外的离去基团在史密斯所著的,三月出版的高等有机化学的第6版的第501-502页（Smith,March.Advanced Organic Chemistry 6th ed.(pg.501-502)）中公开。 
本发明又一个实施方式是制备结构式II的化合物的方法，其包括在酸性条件中将结构式I的化合物与富马酸反应。 
Figure BDA00002632421900081
下面的实施例说明了本发明的范围。 
实施例
实施例1：化合物II的制备
Figure BDA00002632421900082
在1000ml的烧瓶中，将35g(0.084mol)的卢帕他定溶解在260ml的乙醇中。在该溶液中加入16.1g(0.087mol)的溴代丁二酸，且让混合物在室温下反应整夜。将该混合物浓缩到体积的一半，并在室温下反应5天。 
将溶剂真空中除去，将固体用乙醇和乙醇：水：氨的混合物洗涤。然后，使用乙醇：氨：水为9：1：1的混合物通过快速色谱法将固体纯化。 
最后得到4.51g(0.0085mol,9.7%产率)的目标产品（II）。 
1H-NMR（1H-核磁）(300MHz,CD3OD):8.71(宽峰信号（wide signal）,2H),8.31(m,2H),7.63(d,J＝.31Hz,1H),7.18(m,4H),5.48(dd,J＝3.29Hz,J＝11.70Hz,1H),3.69(s,2H),3.41(m,3H),3.11(dd,J＝11.7Hz,J＝17.2Hz,1H),2.8(m,4H),2.54(s,3H),2.45(m,2H),2.26(m,4H). 
13C-NMR（13C-核磁）(75.43MHz,CD3OD):176.35,172.20,158.73,147.00, 144.65,143.31,143.26,141.15,140.03,139.69,139.47,138.65,138.62,135.85,134.06,133.72,131.91,130.33,127.01,124.08,75.81,59.36,55.47,55.42,42.30,32.75,32.03,31.81,31.77,18.38. 
IR（红外光谱）(KBr):3412,1587,1474,1437,1379,1176,1086,992,874,829,663cm-1. 
EA（元素分析）:计算的(C30H30ClN3O4·NH3·H2O):C 63.54;H 6.22;N9.88 
测得值:C 63.47;H 6.41;N 9.61 
实施例2化合物II的组胺H1受体抑制能力的测量。
采用标准H1结合分析法测定化合物II的抗H1活性。该试验是遵循基于Smit等(英国，药理学期刊1996117(6),1071-1080)的方案进行：在表达人的H1受体的HEK-293重组细胞上进行结合。参考化合物是1nM的[3H]-吡拉明。在不同浓度化合物II存在下，从细胞膜得到的重组HEK-293用[3H]-吡拉明在22℃培养60分钟。采用闪烁计数进行测量。 
在该测定中，化合物II显示出0.37μM的半抑制浓度（IC50）值。 
实施例3：化合物II的液态制剂
Figure BDA00002632421900091
所述制剂通过将化合物II溶解在丙二醇中制备而成；这是“活性溶液”。其它的赋形剂溶解在水中，这是“赋形剂溶液”。当两种溶液完全溶解时，将它们混合，然后加入水到目标体积。 

Claims (17)

1.结构式II的化合物
Figure FDA0000438845880000011
或其药学上可接受的盐。
2.一种药物组合物，包括权利要求1的化合物，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其是含水液态药物组合物。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其包括0.01g/L到10g/L的权利要求1的化合物。
5.根据权利要求2-4任一项所述的药物组合物，其用于口服使用。
6.根据权利要求2-4任一项所述的药物组合物，其包括第二抗组胺剂。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中所述第二抗组胺剂选自氯雷他定，地氯雷他定，卢帕他定，氯马斯汀，苯海拉明，非索非那定，非尼拉敏，西替立嗪，依巴斯汀，异丙嗪，氯苯那敏和左西替利嗪，或它们药学上可接受的盐。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其中所述第二抗组胺剂是卢帕他定或其药学上可接受的盐。
9.一种制备权利要求1的化合物的方法，其包括将结构式I的化合物与结构式III的化合物在溶剂中反应，其中，LG是离去基团，
Figure FDA0000438845880000021
10.根据权利要求9的方法，其中溶剂选自醇，水，醇和水的混合物，以及水和极性非质子溶剂的混合物。
11.根据权利要求10的方法，其中所述溶剂是醇。
12.权利要求1所述的化合物用于制备治疗过敏性病症用的药物的应用。
13.权利要求12所述的应用，其中过敏性病症是荨麻疹。
14.权利要求12所述的应用，其中过敏性病症是过敏性鼻炎。
15.权利要求2-8任一项所述的药物组合物在制备治疗过敏性病症的药物中的应用。
16.根据权利要求15所述的应用，其中过敏性病症是荨麻疹。
17.根据权利要求15所述的应用，其中过敏性病症是过敏性鼻炎。
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