BR112020005428A2 - cristal de forma-i, cristal de forma-ii, composição farmacêutica, receptor agonístico pgi2, agente terapêutico compreendendo os referidos cristais e uso dos mesmos - Google Patents
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Abstract
A presente invenção refere-se a um novo cristal de 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazina-2-il)-N-isopropilamino]butilóxi} ácido acético (daqui em diante referido como "Composto B"). Um cristal do tipo I do composto B com o qual, em um espectro de difração de raios-X de pó obtido usando-se radiação CuKa (¿ = 1,54 Å), o ângulo de difração (2¿) apresenta picos a ângulos de difração de 6,4°, 8,1°, 9,5°, 10,9°, 13,2°, 15,7°, 17,0°, 19,5°, 20,3°, 21,0° e 22,8°. Um cristal do tipo II do composto B com o qual, em um espectro de difração de raios-X de pó obtido usando-se radiação CuKa (¿ = 1,54 Å), o ângulo de difração (2¿) apresenta picos a ângulos de difração de 9,6°, 11,4°, 11,7°, 16,3°, 17,5°, 18,5°, 18,7°, 19,9°, 20,1°, 21,0° e 24,6°.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "CRISTAL DE FORMA-, CRISTAL DE FORMA-II, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, RECEPTOR AGONÍSTICO PGI2, AGENTE
TERAPÊUTICO COMPREENDENDO OS REFERIDOS CRISTAIS E USO DOS MESMOS", Campo Técnico
[001] A presente invenção refere-se a um novo cristal de 2-(4-[N- (5,6-difenilpirazina-2-il)-N-isopropilamino]butilóxi) ácido acético (daqui em diante referido como "Composto B'"). [Fórmula química 1] Os a o O LA o, He er Antecedentes da Técnica
[002] Um produto farmacêutico precisa manter sua qualidade por um longo período de tempo mesmo sob várias condições de distribuição, armazenagem, etc. Portanto, um composto para servir como um ingrediente ativo precisa ter estabilidade físico-química. Devido a isso, como um ingrediente ativo de um produto farmacêutico, um cristal que se possa esperar que tenha alta estabilidade é geralmente adorado.
[003] Em um processo para peneirar um cristal de um ingrediente ativo de um produto farmacêutico, não apenas é difícil descobrir condições ótimas para obter o cristal, mas também, mesmo se o cristal for obtido, a existência de polimorfismo é frequentemente problemática. O problema é causado porque há uma diferença na estabilidade físico-química dependendo da forma do cristal.
[004] Além disso, se a forma do cristal a ser adotada como um ingrediente ativo de um produto farmacêutico for selecionada erroneamente, uma diminuição na pureza, uma transformação da forma do cristal, ou similar ocorre dependendo do ambiente externo durante a armazenagem, e assim torna-se difícil manter a qualidade do composto constante, e portanto, dependendo da forma do cristal, um evento inesperado tal como a diminuição na eficácia do remédio ou um efeito adverso pode ser causado. Devido a isso, quando o cristal de um composto para servir como um ingrediente ativo de um produto farmacêutico é obtido com sucesso, é necessário executar uma avaliação estrita e o exame da estabilidade físico-química do polimorfismo.
[005] Entretanto, é impossível prever a existência ou a não- existência de polimorfismo ou de uma forma de cristal estável a partir da estrutura de um composto, e além disso, existe um composto que não pode ser cristalizado em alguns casos, e é necessário estudar de maneira variada as condições para a formação de um cristal para cada composto.
[006] Por outro lado, o composto B é conhecido por ter um excelente efeito agonístico do receptor PGI2 e mostra vários efeitos medicinais tais como efeito de inibição de agregação de plaquetas, um efeito vasodilatador, um efeito dilatador do músculo liso brônquico, um efeito inibidor de deposição de lipídeos, e um efeito inibidor de ativação de leucócitos ver, por exemplo, PTL 1 a PTL 6). Entretanto, a situação atual é que não é sabido se um cristal pode ser formado ou não, muito menos de existe polimorfismo ou não, e é um objetivo importante obter um cristal ótimo para seu desenvolvimento como um produto farmacêutico. Lista de citações Literaturas de Patente
[007] [PTL 1] WO 2002/088084
[008] [PTL 2] WO 2009/157396
[009] [PTL 3] WO 2009/107736
[0010] [PTL 4] WO 2009/154246
[0011] [PTL 5] WO 2009/157397
[0012] [PTL 6] WO 2009/157398
[0013] [PTL 7] US 2014/0221397
[0014] [PTL 8] US 2011/0178103
[0015] [PTL 9] US 2011/0015211
[0016] [PTL 10] US 2011/0118254
[0017] [PTL 11] US 2011/0105518 Literatura de Não-Patente
[0018] [INPL 1] - Hepatology, 2007, Vol. 45, No. 1, pgs. 159-169
[0019] [INPL 2] - PubMed: Nihon Yakurigaku Zasshi, 2001, Feb, 117(2), pgs. 123-130, Abstract
[0020] [NPL 3] - International Angiology, 29, Suppl. 1 to No. 2, pgs. 49-54, 2010
[0021] [NPL 4] - Japanese Journal of Clinical Immunology, Vol. 16, No. 5, pgs. 409-414, 1993
[0022] [NPL 5] - Japanese Journal of Thrombosis and Hemostasis, Vol. 1, No. 2, pgs. 94-105, 1990, Abstract
[0023] [NPL 6] - The Journal of Rheumatology, Vol. 36, No. 10, pags. 2244-2249, 2009
[0024] [NPL 7] - The Japanese Journal of Pharmacology, Vol. 43, No. 1, pgs. 81-90, 1987
[0025] [NPL 8] - British Heart Journal, Vol. 53, No. 2, pgs. 173-179, 1985
[0026] [NPL 9] - The Lancet, 1, 4880, pt 1, pgs. 569-572, 1981
[0027] [NPL 10] - European Journal of Pharmacology, 449, pgs. 167-176, 2002
[0028] [INPL 11] - The Journal of Clinical Investigation, 117, pgs. 464-72, 2007
[0029] [INPL 12] - American Journal of Physiology Lung Cellular and Molecular Physiology, 296: L648-L656 2009 Sumário da Invenção Problema Técnico
[0030] Um objetivo da presente invenção é fornecer um cristal do Composto B que tenha excelente estabilidade físico-química e também fornecer uma composição farmacêutica que contenha o cristal como ingrediente ativo. Solução para o Problema
[0031] Um método para produzir o Composto B está descrito no Exemplo 42 da PTL 1. Entretanto, no Exemplo 42 da PTL 1, não é especificado que forma do Composto B foi obtida.
[0032] Portanto, quando o presente inventor fez uma tentativa de produzir o Composto B de acordo com o mesmo procedimento do método descrito no Exemplo 42 da PTL 1, foi descoberto que a forma é um cristal (daqui em diante referida como "cristal da forma III") (ver o Exemplo de Referência 1 mencionado abaixo). Os resultados da medição da difração de raios-X de pó, da medição IR, e da medição DSC do cristal de forma Ill estão mostrados nas FIGURA 1, FIGURA 2 e FIGURA 3, respectivamente.
[0033] Entretanto, como mostrado no Exemplo de Teste 1, foi descoberto que o cristal de forma Ill é termodinamicamente instável, e portanto o presente inventor fez estudos profundos para alcançar o objetivo acima e, como resultado, foi descoberto que existe um cristal de forma | e um cristal de forma Il, cada um dos quais é termodinamicamente mais estável, e assim a presente invenção foi completada.
[0034] A presente invenção pode incluir, por exemplo, os itens (1) a (7) a seguir.
(1) Um cristal de forma | do Composto B (daqui em diante referido como "cristal de forma | da presente invenção), que mostra picos de difração a ângulos de difração (20) de 6,4º, 8,1º, 9,5º, 10,9º, 13,2º, 15,7º, 17,0º, 19,5º, 20,3º, 21,0º, e 22,8º em um espectro de difração de raios-X de pó obtido usando-se uma radiação de Cu-Ka (2=1,54 À).
(2) Um cristal de forma | da presente invenção, que mostra picos de absorção a números de onda de 2874 em"!, 1736 cm”, 1558 cem”, 1375 cm”, 1126 cm”, e 696 cm em um espectro de absorção de infravermelho.
(3) Um cristal de forma | da presente invenção, que tem um pico endotérmico a 127ºC em calorimetria de varredura diferencial.
(4) Um cristal de forma Il do Composto B (daqui em diante referido como "cristal de forma Il da presente invenção"), que mostra picos de difração a ângulos de difração (20) de 9,6º, 11,4º, 11,7º, 16,3º, 17,5º, 18,5º, 18,7º, 19,9º, 20,1º, 21,0º e 24,6º em um espectro de difração de raios-X de pó obtido usando-se uma radiação de Cu-Ka (1=1,54 À).
(5) Um cristal de forma Il da presente invenção, que mostra picos de absorção a números de onda de 2867 cm”, 1749 cm 1, 1568 cm”, 1382 cm”, 1131 cm”, e 701 cm em um espectro de absorção de infravermelho.
(6) Um cristal de forma Il da presente invenção, que tem um pico endotérmico a 147ºC em calorimetria de varredura diferencial.
(7) Uma composição farmacêutica contendo o cristal de acordo com qualquer um dos itens (1) a (6)) como um ingrediente ativo (daqui em diante referido como "composição farmacêutica da presente invenção").
[0035] Quando se especifica um ângulo de difração (20) para um pico de difração nos Exemplos e nas reivindicações da presente invenção, deve ser entendido que um valor obtido está dentro da faixa do valor de +0,2º, preferivelmente dentro da faixa do valor de +0,1º.
[0036] Além disso, quando se especifica um pico de absorção em um espectro de absorção de infravermelho (daqui em diante referido como "espectro IR") nos Exemplos e nas reivindicações da presente invenção, deve ser entendido que o valor obtido está dentro da faixa do valor de +2 cm”, preferivelmente dentro da faixa do valor de +1 em”.
[0037] Além disso, quando se especifica o pico endotérmico por calorimetria de varredura diferencial (daqui em diante referida como "DSC") nos Exemplos e nas reivindicações da presente invenção, deve ser entendido que um valor obtido está dentro da faixa do valor de +3ºC, preferivelmente dentro da faixa do valor de +2ºC. Breve descrição dos desenhos
[0038] [FIGURA 1] - A FIGURA 1 mostra um gráfico de espectro de difração de raios-X de pó de um cristal da forma Ill. O eixo vertical representa a intensidade de pico (cps) e o eixo horizontal representa o ângulo de difração (26 [*]).
[0039] [FIGURA 2] - A FIGURA 2 mostra um gráfico de espectro de IR do cristal de forma Ill. O eixo vertical representa a transmitância (%) e o eixo horizontal representa o número de ondas (cm”).
[0040] [FIGURA 3] - A FIGURA 3 mostra um gráfico de medição DSC quando a temperatura do cristal de forma Ill foi aumentado em 10ºC por minuto. O eixo vertical no desenho representa a quantidade exotérmica (MW) (no caso de um valor negative, o valor representa a quantidade endotérmica) e o eixo horizontal representa a temperatura (ºC).
[0041] [FIGURA 4] - A FIGURA 4 mostra um gráfico de espectro de difração de raios-X de pó do cristal de forma | da presente invenção. O eixo vertical representa a intensidade de pico (cps) e o eixo horizontal representa o ângulo de difração (260 [*]).
[0042] [FIGURA 5] - A FIGURA 5 mostra um gráfico de espectro de difração de raios-X de pó do cristal de forma Il da presente invenção. O eixo vertical representa a intensidade de pico (cps) e o eixo horizontal representa o ângulo de difração (260 [*]).
[0043] [FIGURA 6] - A FIGURA 6 mostra um gráfico de espectro de IR do cristal de forma | da presente invenção. O eixo vertical representa a transmitância (%) e o eixo horizontal representa o número de ondas (cm).
[0044] [FIGURA 7] - A FIGURA 7 mostra um gráfico de espectro de IR do cristal de forma Il da presente invenção. O eixo vertical representa a transmitância (%) e o eixo horizontal representa o úmero de ondas (cm”). [FIGURA 8] - A FIGURA 8 mostra um gráfico de medição de DSC quando a temperatura do cristal de forma | da presente invenção foi aumentada em 10ºC por minuto. O eixo vertical representa a quantidade exotérmica (MW) por segundo (no caso de um valor negative, o valor representa a quantidade endotérmica) e o eixo horizontal representa a temperatura (ºC).
[0045] [FIGURA 9] - A FIGURA 9 mostra um gráfico de medição de DSC quando a temperatura do cristal de forma Il da presente invenção foi aumentada em 10ºC por minuto. O eixo vertical no desenho representa a quantidade exotérmica (MW) (no caso de um valor negative, o valor representa a quantidade endotérmica) e o eixo horizontal representa a temperatura (ºC). Descrição de Modalidades A. Cristal de forma | da presente invenção
[0046] O cristal de forma | da presente invenção é caracterizado pelo fato de que ele apresenta picos de difração nos ângulos de difração (20) de 6,4º, 8,1º, 9,5º, 10,9º, 13,2º, 15,7º, 17,0º, 19,5º, 20,3º, 21,0º, e 22,8º em um espectro de difração de raios-X de pó usando-se uma radiação de Cu-Ka (2=1,54 À). Além disso, é preferivelmente caracterizado pelo fato de que ele mostra picos de difração a 15,8º, 17,2º, 21,9º, 23,7º, 24,5º, 25,5º, 25,8º, 28,9º, e 32,0º em adição aos picos de difração mencionados acima.
[0047] Além disso, o cristal de forma | da presente invenção é caracterizado pelo fato de que ele mostra picos de absorção a números de onda de 2874 cm", 1736 cm", 1558 cm”!, 1375 ecm*!, 1126 cm”, e 696 cm” em um espectro de IR (método KBr).
[0048] Além disso, o cristal de forma | da presente invenção é caracterizado pelo fato de que ele tem um pico endotérmico a 127ºC em calorimetria de varredura diferencial.
[0049] O cristal de forma | da presente invenção pode ser obtido, por exemplo, pelo método descrito no Exemplo 1 mencionado abaixo. B. Cristal de forma Il da presente invenção
[0050] Além disso, o cristal de forma Il da presente invenção é caracterizado pelo fato de que ele apresenta picos de absorção a números de onda de 2867 cm”, 1749 cm!, 1568 cm”, 1382 cm!, 1131 cm”, e 701 cm” em um espectro de IR (método KBr).
[0051] Além disso, o cristal de forma Il da presente invenção é caracterizado pelo fato de que ele tem um pico endotérmico a 147ºC na calorimetria de varredura diferencial.
[0052] O cristal de forma Il da presente invenção pode ser obtido, por exemplo, pelo método descrito no Exemplo 2 mencionado abaixo. C. Aplicação médica — Composição farmacêutica da presente invenção
[0053] O Composto B de acordo com a presente invenção tem um excelente efeito agonístico do receptor PGI2 e mostra vários efeitos medicinais tais como um efeito inibidor da agregação de plaquetas, um efeito vasodilatador, um efeito dilatador do músculo liso brônquico, um efeito inibidor de deposição de lipídeos, e um efeito inibidor de ativação de leucócitos (ver, por exemplo, a PTL 1).
[0054] Portanto, o cristal de forma | da presente invenção, o cristal de forma Il da presente invenção, (daqui em diante referidos coletivamente como "cristal da presente invenção"), ou a composição farmacêutica da presente invenção é útil como agente de prevenção ou como agente terapêutico para ataque isquêmico transitório (TIA), neuropatia diabética (ver, por exemplo, a NPL 1), gangrena diabética (ver, por exemplo, a NPL 1), um distúrbio circulatório periférico [por exemplo, oclusão arterial crônica (ver, por exemplo, a NPL 2), claudicação intermitente (ver, por exemplo, a NPL 3), embolismo periférico, síndrome de vibração ou doença de Raynaud] (ver, por exemplo, a NPL 4 e a NPL 5), uma doença de tecido conjuntivo [por exemplo, lúpus eritematoso sistêmico, escleroderma (ver, por exemplo, a PTL 7 e a NPL 6), uma doença de tecido conjuntivo mista, ou uma síndrome de vasculitel, reoclusão/restenose após angioplastia coronariana — transluminal — percutânea —(PTCA), arteriosclerose, trombose (por exemplo, trombose cerebral de fase aguda ou embolismo pulmonar) (ver, por exemplo, a NPL 5 e a NPL 7), hipertensão, hipertensão pulmonar, uma doença isquêmica [por exemplo, infarto cerebral ou infarto do miocárdio (ver, por exemplo, NPL 8)], angina pectoris (por exemplo, angina pectoris estável ou angina pectoris instável) (ver, por exemplo, NPL 9), glomerulonefrite (ver, por exemplo, a NPL 10), nefropatia diabética (ver, por exemplo, NPL 1), insuficiência renal crônica (ver, por exemplo, a PTL 8), alergia, asma brônquica (ver, por exemplo a NPL 11), úlcera, úlcera de pressão (escara de decúbito), restenoses após intervenção coronariana tais como aterectomia ou implantação de stent, trombocitopenia por diálise, uma doença na qual está envolvida a fibrogênese em um órgão ou tecido [por exemplo uma doença renal ípor exemplo, nefrite tubulointersticial (ver, por exemplo, a PTL9)), uma doença respiratória (por exemplo, pneumonia intersticial (por exemplo, fibrose pulmonar) (ver, por exemplo, a PTL 9), uma doença pulmonar obstrutiva crônica (ver, por exemplo, a NPL 12)), uma doença digestiva (por exemplo, hepatocirrose, hepatite viral, pancreatite crônica, ou câncer por cirrose gástrica), uma doença cardiovascular (por exemplo, fibrose de miocárdio), uma doença óssea ou articular (por exemplo, fibrose da medula óssea ou artrite reumatoide), uma doença de pele (por exemplo, cicatriz pós operatória, cicatriz de queimadura, 1queloide, ou cicatriz hipertrófica), uma doença obstétrica (por exemplo, fibroide uterina), uma doença urinária (por exemplo, hipertrofia prostática), outras doenças (por exemplo, doença de Alzheimer, peritonite esclerosante, diabetes tipo 1, e adesão de órgão pós operatória)], disfunção erétil (por exemplo, disfunção erétil diabética, disfunção erétil psicogênica, disfunção erétil psicótica, disfunção erétil devido à insuficiência renal crônica, disfunção erétil após operação pélvica para ressecção da próstata, ou disfunção erétil vascular associada com envelhecimento ou arteriosclerose), uma doença inflamatória intestinal (por exemplo, colite ulcerativa, doença de Crohn, tuberculose intestinal, colite isquêmica, ou úlcera intestinal associada com doença de Behcet) (ver, por exemplo, PTL 10), gastrite, úlcera gástrica, uma doença ocular isquêmica (por exemplo, oclusão da artéria retinal, oclusão da veia retinal, ou neuropatia ótica isquêmica), perda de audição súbita, necrose avascular de ossos, um dano intestinal causado pela administração de um agente anti-inflamatório não esteroidal (NSAD) (por exemplo, diclofenaco, meloxicam, oxaprozina, nabumetona, indometacina, ibuprofeno, cetoprofeno, naproxeno, ou celecoxib) (não há limitação particular desde que seja um dano que ocorreu, por exemplo, no duodeno, no intestino delgado ou no intestino grosso), ou sintomas (por exemplo, paralisia, apatia da percepção sensorial, dor, dormência, ou uma diminuição na capacidade de caminhar) associada com estenose do canal espinhal (por exemplo, estenose do canal espinhal cervical, estenose do canal espinhal torácico, estenose do canal espinhal lombar, estenose espinhal cervical e lombar coexistentes, ou estenose espinhal sacral) (ver PTL 11).
[0055] Em adição, o cristal da presente invenção da composição farmacêutica da presente invenção é também útil como um agente acelerador para terapia genética ou terapia angiogênica tal como transplante autólogo de medula óssea, ou um agente acelerador para angiogênese em restauração da artéria periférica ou terapia angiogênica.
[0056] Quando o cristal da presente invenção é administrado como um fármaco, o cristal é administrado no estado, ou está contido em um veículo inerte não-tóxico farmaceuticamente aceitável em uma quantidade de, por exemplo, 0,1% a 99,5%, preferivelmente dentro da faixa de 0,5% a 90%.
[0057] Exemplos do veículo incluem diluentes sólidos, semi- sólidos ou líquidos, enchedores, e outros agentes auxiliares para formulação farmacêutica. Entre esses, um tipo ou dois ou mais tipos podem ser usados.
[0058] A composição farmacêutica da presente invenção pode estar em qualquer forma de preparação para administração oral tais como um pó, uma cápsula, um tablete, um tablete revestido com açúcar, um grânulo, uma preparação de pó, uma suspensão, um líquido, um xarope, um elixir, e um troche, e preparações parenterais tais como uma injeção e um supositório em nua unidade de dosagem solida ou líquida. Ele pode estar na forma de uma preparação de liberação prolongada. Entre essas, particularmente, preparações para administração oral tais como um tablete são preferidas.
[0059] O pó pode ser produzido pela moagem do cristal da presente invenção até uma finura adequada, e então misturando-se o cristal moído com um veículo farmacêutico similarmente moído, por exemplo, um carboidrato comestível tal como amido ou manitol. Um sabor, um conservante, um dispersante, um corante, um perfume ou similares podem ser arbitrariamente adicionados.
[0060] A cápsula pode ser produzida enchendo-se inicialmente com um pó ou uma preparação de pó formado em uma forma pulverizada como descrito acima ou de um material granulado como será descrito na seção sobre o tablete em, por exemplo, uma cápsula tal como uma cápsula de gelatina. Além, disso, a cápsula pode ser produzida misturando-se um lubrificante ou um agente de fluidização tal como sílica coloidal, talco, estearato de magnésio, estearato de cálcio, ou polietileno glicol sólido com um pó ou uma preparação de pó formado em uma forma de pó, e, portanto, executando-se uma operação de enchimento. É possível melhorar a efetividade do farmacêutico quando a cápsula é tomada se um agente de desintegração ou um agente de solubilização tal como carboximetil celulose, carboximetil celulose cálcica, hidroxipropil celulose de baixa substituição, croscamelose sódica, carboximetil amido sódica, carbonato de cálcio, ou carbonato de sódio for adicionado a ela.
[0061] Além disso, é também possível formar uma cápsula macia suspendendo-se e dispersando-se o pó fino do cristal da presente invenção em um óleo vegetal, polietileno glicol, glicerinas, ou um surfactante, e envolvendo o material resultante com uma folha de gelatina.
[0062] O tablete pode ser produzido adicionando-se um excipiente ao cristal pulverizado da presente invenção para preparar uma mistura de pó, granulando-se e escorificando-se a mistura de pó, e então adicionando-se um agente de desintegração ou um lubrificante a ele, seguido da fabricação de comprimidos.
[0063] A mistura de pó pode ser preparada misturando-se o cristal pulverizado adequadamente da presente invenção com um diluente ou uma base. Se necessário, é possível adicionar a ele um aglutinante (por exemplo, carboximetil celulose sódicay metal celulose, hidroxipropilmetil celulose, gelatina, polivinilpirrolidona, ou polivinil álcool), um agente de retardo da dissolução (por exemplo, parafina), um agente de reabsorção (por exemplo, um sal quaternário), um absorvente (por exemplo, bentonita ou caulim) ou similares.
[0064] O grânulo pode ser produzido umedecendo-se inicialmente a mistura de pó com um aglutinante, por exemplo, um xarope, uma pasta de amido, goma arábica, uma solução de celulose, ou uma solução de substância polimérica, agitando-se e misturando-se a mistura úmida, e então secando-se e triturando-se a mistura. No lugar da granulação do pó dessa maneira, é também possível formar o grânulo submetendo-se inicialmente o pó a uma máquina de produção de comprimidos, e posteriormente triturando-se a escória conforme obtida em uma forma incompleta. Adicionando-se ácido esteárico, sal estearato, talco, um óleo mineral, ou similar como um lubrificante ao grânulo assim produzido, pode ser evitado que os grânulos venham a aderir uns aos outros. Além disso, o comprimido pode também ser produzido misturando-se o cristal da presente invenção com um veículo de fluido inerte, e posteriormente produzindo-se diretamente o comprimido com a mistura resultante sem sofrer a etapa de granulação ou a escorificação como descrito acima.
[0065] O comprimido assim produzido pode ser submetido o revestimento com película ou ao revestimento com açúcar. É também possível usar uma película de revestimento protetora transparente ou semi-transparente feita de uma película de revestimento de vedação de laca, uma película de revestimento feita de um açúcar ou um material polimérico, ou uma película de revestimento polido feita de uma cera.
[0066] Outra preparação para administração oral, por exemplo, um líquido, um xarope, um troche, ou um elixir pode também ser formulado em uma unidade de dosagem de forma tal que uma quantidade predeterminada do mesmo contenha uma quantidade predeterminada de cristais da presente invenção.
[0067] O xarope pode ser produzido dissolvendo-se o cristal da presente invenção em uma solução de sabor aquosa adequada. O elixir pode ser produzido usando-se como veículos um álcool não tóxico.
[0068] A suspensão pode ser produzida dispersando-se o cristal da presente invenção em um transporte não tóxico. Se necessário é possível adicionar a ele um agente de solubilização ou um emulsificante (por exemplo, um álcool isoestearílico etoxilado ou um éster de polioxietileno sorbitol)) um conservante, um agente transmissor de sabor, (por exemplo, óleo de hortelã-pimenta ou sacarina) ou similares.
[0069] E necessário, a unidade de dosagem da formulação para administração oral pode ser microencapsulada. É também possível prolongar a duração da ação ou alcançar a liberação prolongada pelo revestimento da formulação ou embutindo-se a mesma em um polímero, uma cera, ou similar.
[0070] A preparação para administração parenteral pode ser em uma unidade de dosagem na forma líquida para injeção subcutânea, intramuscular ou intravenosa, por exemplo, na forma de uma solução ou de uma suspensão. A preparação para administração parenteral pode ser produzida suspendendo-se ou dissolvendo-se a quantidade predeterminada do cristal da presente invenção em um veículo líquido não-tóxico atingindo o propósito da injeção, por exemplo, um meio aquoso ou oleoso, e então esterilizando-se a suspensão ou solução. É também possível adicionar a ela o agente estabilizador, um conservador, um emulsificante, ou similares.
[0071] O supositório pode ser produzido dissolvendo-se ou suspendendo-se o cristal da presente invenção em um sólido que tenha um baixo ponto de fusão e seja solúvel ou insolúvel em água, por exemplo, polietileno glicol, manteiga de cacau, um óleo ou gordura semi-sintético [por exemplo, Witepsol (marca registrada)], um éster superior (por exemplo, éster de palmitato de miristila), ou uma mistura dos mesmos.
[0072] A dosagem varia dependendo do estado de um paciente tal como peso corporal ou idade, a via de administração, a natureza e a severidade de uma doença, ou similares; entretanto, a dosagem como a quantidade de cristais da presente invenção por dia por adulto está adequadamente na faixa de 0,001 mg a 100 mg, preferivelmente na faixa de 0,01 mg a 10 mg.
[0073] Em alguns casos, uma dose não superior à faixa acima pode ser suficiente ou, por outro lado, uma dose não inferior que a faixa acima pode ser necessária. Além disso, o preparado pode ser administrado uma vez ou várias vezes ao dia ou pode ser administrado com um intervalo de um ou mais dias. Exemplos
[0074] Daqui em diante a presente invenção será descrita em maiores detalhes em relação aos Exemplos e aos Exemplos de Teste, entretanto a presente invenção não é, de modo algum, limitada pelos mesmos.
[0075] O espectro de difração de raios-X de pó foi medido usando- se SmartLab (produzido por Rigaku Corporation) (sistema ótico: método de focagem, voltagem: 45 kV, corrente 200 mA, comprimento de onda: Cu-Ka, corte solar: 5,0º, faixa de varredura: 4 a 40º, velocidade de varredura: 47,3º/min, rotação da amostra: 60º/min).
[0076] O espectro IR foi medido usando-se IR Affinity-1 (produzido por Shimadzu Corporation) (modo de medição: % Transmitância, número cumulativo: 16 vezes, resolução: 2,0, faixa de comprimentos de onda: 400 a 4000 cm”).
[0077] A DSC foi medida usando-se DSC-50 (produzido por Shimadzu Corporation) (cel: alumina (aberta), gás: nitrogênio (20,0 ml/min), taxa de aquecimento: 10ºC/min, temperatura de retenção: 250ºC, tempo de retenção: O min). Exemplo de Referência 1: Produção do Cristal da Forma-lll
[0078] Após 2-(4-[ N-(5,6-difenil pirazina-2-il)-N-isopropilamino] butiloxi) acetato de tert-butila (ver, por exemplo, PTL 1) (13,15 g) ser dissolvido em metanol (179,7 ml), uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1N (41,47 ml) foi adicionada ao mesmo. Após a mistura resultante ter sido aquecida sob refluxo por uma hora, o solvente foi destilado sob pressão reduzida, e foi adicionado água ao resíduo para dissolução do resíduo. Após a lavagem ser executada com dietil éter, a camada aquosa obtida foi neutralizada com 1 N ácido clorídrico (44 ml), e a extração foi executada com etil acetato. A camada de etil acetato obtida foi secada sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida, e então foi adicionado diisopropil éter ao resíduo para efeito de cristalização. O cristal resultante foi filtrado e lavado com uma quantidade adequada de diisopropil éter. O cristal foi secado a 40ºC sob pressão reduzida, com o que um cristal de forma III (9,88 g) foi obtido.
[0079] Os resultados da medição da difração de raios-X de pó, da medição do IR, e da medição da DSC do cristal de forma-lll estão mostrados nas FIGURA 1, FIGURA 2, e FIGURA 3, respectivamente.
[0080] Ângulos de difração (20): 8,4º, 12,6º, 13,4º, 14,3º, 14,6º, 15,9º, 16,9º, 18,0º, 18,8º, 19,4º, 20,3º, 20,6º, 21,6º, 21,7º, 22,3º, 22,5º, 23,3º, 23,7º, 23,9º, 27,0º, 29,6º, e 30,8º
[0081] Picos de absorção de IR: 2867 cm, 1747 cm”, 1558 cm”, 1380 cm”, 1131 cm!, e 701 cm”
[0082] Pico endotérmico DSC: 118ºC Exemplo de Referência 2: Produção do Composto B
[0083] A uma suspensão de 2-(4-[N-(5,6-difenilpirazina-2-il)-N- isopropilamino]butilóxi)-N-(metilsulfonil)acetamida (ver, por exemplo, PTL 1) (300 g) em álcool isopropílico (1425 ml), foi adicionada uma solução aquosa de hidróxido de sódio (uma solução obtida dissolvendo-se hidróxido de sódio (120,8 g) em água (570 ml)). Após a agitação ser executada a 100ºC por 11 horas, a mistura resultante foi resfriada até 10ºC ou menos. Após o resfriamento, ácido clorídrico concentrado foi adicionado gota a gota ao mesmo, a agitação foi executada a 10ºC ou menos por uma hora, o precipitado resultante foi filtrado e lavado com uma quantidade adequada de uma solução aquosa de álcool isopropílico a 50%, água e acetonitrila. O precipitado foi secado a 65ºC sob pressão reduzida, com o que foi obtido o composto almejado (208,3 9). Exemplo 1: Produção de Cristal da Forma-l| da presente invenção
[0084] Picos de absorção de IR: 2874 cem”, 1736 cm”, 1558 cm”, 1375 cm”, 1126 cm”', e 696 cm”
[0085] Picos endotérmicos na DSC: 127ºC Exemplo 2: Produção do Cristal de Forma-ll da presente invenção
[0086] O Composto B (0,5 g) produzido no Exemplo de Referência 2 foi dissolvido em álcool isopropílico (2,5 ml) e uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 8% (1,5 ml) a 80ºC, e a agitação foi executada à mesma temperatura por 30 minutos. A solução foi resfriada gradativamente até a temperatura ambiente, e o pH da solução foi ajustado para 5 a 6 com uma solução aquosa de ácido clorídrico 4 N à temperatura ambiente, e então a agitação foi executada a 10ºC ou menos por uma hora. Posteriormente, o cristal foi filtrado e lavado com uma quantidade adequada de água. O cristal foi secado a 65ºC sob pressão reduzida, com o que foi obtido o cristal de forma-ll da presente invenção (0,45 g).
[0087] Os resultados da medição de difração de raios-X de pó, da medição do IR, e da medição da DSC do cristal de forma-ll da presente invenção estão mostrados nas FIGURA 5, FIGURA 7, e FIGURA 9, respectivamente.
[0088] Ângulos de difração (20): 9,6º, 11,4º, 11,7º, 16,3º, 17,5º, 18,5º, 18,7º, 19,4º, 19,9º, 20,1º, 20,6º, 21,0º, 21,1º, 21,7º, 22,7º, 24,6º, 26,6º, 26,7º, 28,8º, e 30,8º
[0089] Picos de absorção de IR: 2867 cm”, 1749 cm”, 1568 cm”, 1382 cm”, 1131 em”, e 701 cm”
[0090] Pico endotérmico da DSC: 147ºC Exemplo de Teste 1: Teste de estabilidade
[0091] Diferentes formas de cristal do Composto B foram colocadas em garrafas de vidro, respectivamente, e as garrafas de vidro foram seladas hermeticamente e armazenadas a 90ºC. Foram retiradas amostras após 1 dia, 5 dias, e 14 dias, e dissolvidas em metanol a uma concentração de 1 mg/ml para determinar as substâncias relatadas por HPLC. Em relação aos cristais após 14 dias, a forma do cristal foi verificada. Os resultados estão mostrados na Tabela 1. [Tabela 1]
EEE armazenagem | Aparência | HPLC | Aparência | HPLC | Aparência | HPLC (%) (%) (%) Antes da Cristal Cristal Cristal [sorasengm | ema | 9º É arame | 9 | rumo [69º] 905C, após 1 Sem Sem Sem [e | nuas | 9º | moema | 9º frase 9º] 905C, após 5 Sem Sem Sem REPARAR: [am nuas | 9º | moema | 9º frase dias mudanças mudanças mudanças Forma do cristal
[0092] Dos resultados acima, foi revelado que, em qualquer uma das formas de cristal, a estabilidade química é muito alta, entretanto, a forma | e a forma Il são gradativamente transformadas em forma |l que é termodinamicamente estável. Exemplo de Teste 2: Teste de suspensão de solvente do cristal da Forma-l da presente invenção em diferentes solventes
[0093] O cristal da forma-l| da presente invenção foi misturado com diferentes solventes, e a agitação foi executada à temperatura ambiente por 30 minutos. Os cristais formados foram obtidos por filtração, e foi determinada a forma dos cristais. Os resultados estão mostrados na Tabela 2. [Tabela 2] Forma do cristal após 30 minutos à temperatura ambiente Forma-l + Forma-ll (1:1) Forma-l + Forma-ll (10:1) 2-propanol Forma-l + Forma-ll (1:10) Forma-l + Forma-ll (10:1)
[0094] Como descrito acima, o cristal de forma-l da presente invenção foi parcialmente transformado no cristal da forma-ll da presente invenção quando suspenso em todos os solventes. Desses resultados foi revelado que o cristal de forma-ll da presente invenção é termodinamicamente estável quando suspenso em vários solventes à temperatura ambiente.
Claims (10)
1. Cristal de forma-l| de 244-[N-(5,6-difenilpirazina-2-il)-N- isopropilamino]butilóxi) ácido acético, caracterizado pelo fato de que apresenta picos de difração a ângulos de difração (20) de 6,4º, 8,1º, 9,5º, 10,9º, 13,2º, 15,7º, 17,0º, 19,5º, 20,3º, 21,0º, e 22,8º em um espectro de difração de raios-X de pó obtido usando-se uma radiação Cu-Ka (2=1,54 À).
2. Cristal de forma-l de — 2-(4-[N-(5,6-difenilpirazina-2-il)-N- isopropilamino]butilóxi>)> ácido acético caracterizado pelo fato de que apresenta picos de absorção a números de onda de 2874 cm”, 1736 cm”, 1558 cm”, 1375 em!, 1126 cm”, e 696 cm” em um espectro de absorção infravermelho.
3. Cristal de forma-| de 2-(4-[N-(5,6-difenilpirazina-2-il)-N- isopropilamino]butilóxi>)> ácido acético caracterizado pelo fato de que tem um pico endotérmico a 127ºC em uma calorimetria de varredura diferencial.
4. Cristal de forma-ll de 2-(4-[N-(5,6-difenilpirazina-2-il)-N- isopropilamino]butilóxi>; ácido acético caracterizado pelo fato de que apresenta picos de difração a ângulos de difração (20) de 9,6º, 11,4º, 11,7º, 16,3º, 17,5º, 18,5º, 18,7º, 19,9º, 20,1º, 21,0º, e 24,6º em um espectro de difração de raios-X de pó obtido usando-se uma radiação Cu- Ka (1=1,54 À).
5. Cristal de forma-ll de 2-(4-[N-(5,6-difenilpirazina-2-il)-N- isopropilamino]butilóxi>)> ácido acético caracterizado pelo fato de que mostra picos de absorção a números de onda de 2867 cm”, 1749 em”, 1568 cm, 1382 cm”, 1131 cm”, e 701 cm'º em um espectro de absorção de infravermelho.
6. Cristal de forma-ll de 2H44-[N-(5,6-difenilpirazina-2-il)-N- isopropilamino]butilóxi) ácido acético caraterizado pelo fato de que tem um pico endotérmico a 1457ºC em uma calorimetria de varredura diferencial.
7. Composição farmacêutica caraterizada pelo fato de que compreende o cristal como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6 como um ingrediente ativo.
8. Receptor agonístico PGI2 caraterizado pelo fato de que compreende o cristal como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6 como um ingrediente ativo.
9. Agente terapêutico caraterizado pelo fato de que compreende um cristal, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, como um ingrediente ativo para sintomas associados com neuropatia diabética, gangrena diabética, distúrbio circulatório — periférico, oclusão arteriall crônica, claudicação intermitente, escleroderma, tromboses, hipertensão pulmonar, infarto do miocárdio, angina pectoris, glomerulonetfrite, nefropatia diabética, insuficiência renal crônica, asma brônquica, pneumonia intersticial (fibrose pulmonar), uma doença pulmonar obstrutiva crônica, nefrite tubulointersticial, doença inflamatória intestinal ou estenose do canal espinhal.
10. Uso de um cristal, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que é para fabricação de um fármaco para o tratamento de neuropatia diabética, gangrena diabética, distúrbio circulatório periférico, oclusão arterial crônica, claudicação intermitente, escleroderma, tromboses, hipertensão pulmonar, infarto do miocárdio, angina pectoris, glomerulonefrite, nefropatia diabética, insuficiência renal crônica, asma brônquica, pneumonia intersticial (fibrose pulmonar), uma doença pulmonar obstrutiva crônica, nefrite tubulointersticial, doença inflamatória intestinal ou estenose do canal espinhal.
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