JPH08208480A - 改良された溶解速度を持つネファゾドンの塩 - Google Patents

改良された溶解速度を持つネファゾドンの塩

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JPH08208480A
JPH08208480A JP7281241A JP28124195A JPH08208480A JP H08208480 A JPH08208480 A JP H08208480A JP 7281241 A JP7281241 A JP 7281241A JP 28124195 A JP28124195 A JP 28124195A JP H08208480 A JPH08208480 A JP H08208480A
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Terry D Wilson
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    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 抗うつ剤であるネファゾドンは、そのｐＫａ
は６．４であり、ヒト腸管内（ｐＨ５〜７）での溶解速
度が遅く、その為にその生体内利用率が悪いと考えられ
ている。 【解決手段】 ネファゾドンのＬ−リンゴ酸塩、Ｌ−酒
石酸塩、及びメタンスルホン酸塩は、ネファゾドンのそ
の他の塩と比較して、水、及びＴＨＡＭ緩衝液に対して
有意な、より速い固有の溶解速度を示した。より高いｐ
Ｈでのより速い溶解速度は、腸管内でのより良好な溶解
性、及び吸収性を示唆しているものと考えられ、経口剤
としての生体内利用率が改善されるものと考えられる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、腸管中でより高い溶解
速度、及びより速い放出速度を持つ向精神薬ネファゾド
ンの塩に関する。腸管での吸収が大きいことから、これ
らの塩は持続型、若しくは長期放出型製剤に有用であ
る。
【０００２】
【従来の技術】ネファゾドンは抗うつ剤である。その塩
酸塩は、次の化学構造式（Ａ）で示される：
【０００３】
【化１】
【０００４】ネファゾドン、及びネファゾドン塩酸塩
は、テンプル（Ｔｅｍｐｌｅ）らに付与された米国特許
第４，３３８，３１７号の実施例１、及び２にそれそれ
記載されている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】ネファゾドンのｐＫａ
は６．４であり、中性のｐＨでは水溶性は低い。絶食し
た患者について、ネファゾドンが、長期放出型製剤にし
た場合、その生体内利用率が劣っているのは、ヒトの腸
管内のｐＨのような５から７の範囲内では、その溶解速
度が遅いことによるものである。
【０００６】経口製剤で、腸管内ｐＨで、より速く溶解
するネファゾドン塩の使用は、この問題を解決する一つ
の方法である。そのような塩は、良好な生体内利用率を
示すものと考えられる長期放出型製剤を調製するのに有
用である。
【０００７】適宜な塩を究明することはそう簡単なこと
ではない。何故なら、ネファゾドンのような複雑な塩の
溶解性や、その他の物理化学的性質を予想することは困
難なことであるからである。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明は、ネファゾドン
の特定の塩に関するものであり、その他の塩と比較した
場合、塩基性ｐＨ、即ち腸管内ｐＨで、より高い溶解速
度、及びより速い放出速度を示すネファゾドンの塩に関
する。これらの塩、即ちネファゾドンのＬ−リンゴ酸
塩、メタンスルホン酸塩、及びＬ−酒石酸塩は、比較的
高いｐＨで、より速く溶解する。この事により、これら
の塩は、例えば塩酸塩のようなネファゾドンの塩よりな
る製剤よりも長期にわたって、より生体内利用率の良い
経口製剤を得ることが期待できる。
【０００９】本発明は、ヒトの腸管内のような中性に近
いｐＨの環境で、例えばより良い溶解速度を示す優れた
物理化学的性質を持つネファゾドンの塩に関する。十二
指腸内のｐＨは、約６．５であり、腸管の下部位は更に
高いものである。Ｉ．ラック（Ｒａｃｚ）著，薬物製剤
（Ｄｒｕｇ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ），ジョン ウイ
リィ アンド サンズ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓ
ｏｎｓ）出版（１９８９年）参照。
【００１０】本発明の塩を用いた組成、及び方法のみな
らずその塩、及びその製造法が、本明細書に開示されて
いる。
【００１１】本発明の塩は、市販のＬ−リンゴ酸、Ｌ−
酒石酸、及びメタンスルホン酸（即ち、メシル酸）とネ
ファゾドン塩基を適宜な条件下で接触させることにより
合成される。それから一つ又はそれ以上の得られた塩
を、ネファゾドンを目的の箇所に輸送する組成物、及び
方法に用いられる。
【００１２】特に付記しない限り、本明細書に用いられ
ている百分率は、全て、組成物全量を基準にした重量百
分率である。本明細書に引用した参考文献は、全て、参
照として本明細書中に記載されている。
【００１３】
【実施例】以下の実施例は、ネファゾドン塩基、及びそ
れからの本発明の塩の合成法が示されている。
【００１４】実施例１は、ネファゾドン塩基、及び本明
細書で述べられている塩の合成を記載する。実施例２
は、ペレット剤、及び錠剤を用いて行ったそれぞれ固有
の溶解速度試験、及び放出速度試験について詳述してい
る。
【００１５】実施例 １： ネファゾドン塩基の合成 ネファゾドン塩酸塩は、米国特許第４，３３８，３１７
号の実施例２に従って合成した。ネファゾドン塩酸塩
は、水にゆるやかに加熱（４０−４５°Ｃ）することに
よって溶解した。ネファゾドン塩酸塩からの塩酸を中和
する為に、当量のナトリウムヒドロキシド（０．１Ｎ）
を一定の速度で攪拌しながら加えた。氷を加え、溶液の
温度を下げた。ネファゾドン塩基が、速やかに粘着性の
ある物質として沈殿した。上澄液をデカントして除き、
ネファゾドン塩基を大量の水（１Ｌで２〜３回）で洗浄
した。この洗浄は、塩酸の中和によって生じた塩化ナト
リウムを除去する為であった。洗浄液は、硝酸銀で痕跡
の塩素イオンを検査した。濾過した塩基は、洗浄した水
溶液中に塩素イオンが検出されなくなるまで水洗した。
ネファゾドン塩基は、イソプロピルアルコール（ＩＰ
Ａ）に溶解し、それから結晶化した。
【００１６】ネファゾドン塩基の力価は、ネファゾドン
塩酸塩を基準物質として使用するＨＰＬＣ検定法によっ
て定量した。ＨＰＬＣ検定法は以下（方法１）に述べら
れている。
【００１７】７バッチからのネファゾドン塩基の示差走
査熱量測定法（ＤＳＣ）による融点の平均は、８２．４
±１．１°Ｃであり、融解熱は、１９．５±１．２ｃａ
ｌ／ｇであった。
【００１８】塩の合成：ネファゾドン塩基（１ｇ）を、
ゆっくり加熱しながら６〜８ｍＬのイソプロピルアルコ
ール（ＩＰＡ）に溶解した。種々の酸（１．０５ｍｏｌ
当量）を２ｍＬのＩＰＡに溶解した。この二つの溶液を
混合し、磁気攪拌機でよく攪拌した。大抵の場合は、塩
化合物は直ちに沈殿し、そしてこれを濾過し、ＩＰＡで
洗浄した。多少の過剰の酸が溶液に残っているものと考
えられた。濾過された塩中に含まれる過剰の酸は、ＩＰ
Ａで洗浄することによって除いた。
【００１９】二三の場合は、塩が容易に沈殿せず、ＩＰ
Ａを室温で除去し、塩を回収した。このような場合は、
ネファゾドンの塩から過剰の酸の除去は行わなかった。
【００２０】塩は、全て５０°Ｃのオーブン中で一夜乾
燥した。融点、及び融解熱は、ＤＳＣで測定した。
【００２１】ネファゾドン塩合成の一般合成スキームを
次に示す。
【００２２】
【数１】
【００２３】Ｌ−リンゴ酸（Ｌ−ｍａｌｉｃ ａｃｉ
ｄ）はまた、ヒドロキシブタンジカルボン酸として知ら
れている。これは天然に存在するリンゴ酸の異性体であ
り、リンゴ及びその他の植物中に見られるものである。
この酸は、メルクインデックス（Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ
Ｉｎｄｅｘ）第１０版（１９８３年）に化合物番号＃５
５２９（８１４頁）、“リンゴ酸（ａｐｐｌｅ ａｃｉ
ｄ）”として記載されている。この酸は、フルカ ケミ
カ（Ｆｌｕｋａ Ｃｈｅｍｉｋａ）より市販されてい
る。
【００２４】Ｌ−酒石酸、Ｌ−２，３−ジヒドロキシブ
タンジカルボン酸、或いは天然酒石酸は、果実酸であ
り、広く天然に存在する。これは、メルクインデックス
（Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ）第１０版（１９８
３年）中の化合物番号＃８９４５（１３０３頁）の化合
物である。このものはシグマ ケミカルス社（Ｓｉｇｍ
ａ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）から購入できる。
【００２５】メタンスルホン酸、或いはメシル酸は、三
酸化硫黄及びメタンから、或いはジメチルジスルフィド
の酸化によって合成される重要な試薬である。これは、
メルクインデックス（Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅ
ｘ）第１０版（１９８３年）中の化合物番号＃５８１３
（８５３頁）の化合物である。シグマ ケミカルス社が
その供給会社である。
【００２６】Ｌ−リンゴ酸塩のような色々な塩を合成す
る為に採用された合成法は、ネファゾドンの塩酸塩を合
成する際に行われたと同様な方法であった。ネファゾド
ン塩基を溶解する為にＩＰＡを５０−６０°Ｃに温め、
これに酸のＩＰＡ溶液を加え、そして冷却して塩を沈殿
させた。クエン酸のような酸では、塩は白濁溶液とな
り、これは冷蔵庫中で４８−７２時間冷却して固化し
た。しかしクエン酸塩は室温で溶解するので濾過するこ
とは出来なかった。
【００２７】幾つかの塩は、冷蔵庫で冷却した後であっ
ても沈殿しなかった。そのような場合（例えば、酢酸
塩、Ｌ−乳酸塩、及びエタンスルホン酸塩）、塩のＩＰ
Ａ溶液は、濃縮して粘稠な溶液とすると、僅かな量の固
体の塩が生成した。
【００２８】ネファゾドンのアジピン酸塩、リン酸塩の
合成の場合は、暗褐色の溶液が得られた。それらはＩＰ
Ａを蒸発させた後であっても結晶化しなかった。更に努
力してこの二つの塩を合成することは断念した。
【００２９】ネファゾドンのＤＬ−乳酸塩は、合成の間
結晶はしなかったので更には研究を進めなかった。得ら
れた酢酸塩は明褐色であり、その他の塩は白色であっ
た。
【００３０】手頃な量で得られた塩は、２％の水を含ん
だＩＰＡから再結晶した。塩の溶解度は、純粋なＩＰＡ
における溶解度と比較して、２％の水を含むＩＰＡの場
合の方がより高いことが判明した。ネファゾドンの塩酸
塩、及びリンゴ酸塩を溶解するに必要な２％の水を含む
ＩＰＡの量は、それぞれ２３ｍＬ／ｇ、及び２０ｍＬ／
ｇであった。Ｌ−酒石酸塩は、２％含水ＩＰＡに０．０
３６ｇ／ｍＬ以上には溶解しなかったので、この塩の再
結晶は行わなかった。
【００３１】純粋のＩＰＡをネファゾドンのメシル酸
塩、即ちメタンスルホン酸塩を再結晶するのに用いた。
ＩＰＡ中の痕跡量の水は、メシル酸塩（メタンスルホン
酸塩）のＤＳＣ分析で、１１０°Ｃで吸熱する物質を生
成した。メシル酸塩のホットステージ顕微鏡分析は、こ
の温度で、ネファゾドンのメシル酸塩の水和物の存在を
示唆する発泡現象を示した。
【００３２】ネファゾドンメシル酸塩の再結晶は、色々
な溶媒で試された。メシル酸塩は、エタノール、メタノ
ール、及びアセトニトリルのような極性溶媒から再結晶
した。ＤＳＣ法によって、１１０°Ｃで、溶融吸熱反
応、及びその温度で、ホットステージ顕微鏡法で発泡が
観察された。そのような溶媒は、多分不純物として、少
量％の水を含んでいると考えられ、その為に、明らか
に、１１０°Ｃで融解するネファゾドンメシル酸塩水和
物を形成するのであろうと考えられる。
【００３３】表１は、いろいろなネファゾドンの塩の融
点、及び融解熱を示している。
【００３４】
【表１】
【００３５】融点、及び融解熱は、示差走査熱量測定法
（ＤＳＣ）で測定した。表２は、選択された塩の熱重量
分析（ＴＧＡ）の結果が示されてをり、実測値、及び理
論値が示されている。ネファゾドンの塩酸塩、Ｌ−酒石
酸塩、Ｌ−リンゴ酸塩、及びメシル酸塩のＴＧＡは、温
度：４０〜１８０°Ｃの範囲、加熱速度：１０°Ｃ／分
（ｎ＝１）で測定された。
【００３６】ネファゾドンの塩酸塩、Ｌ−酒石酸塩、Ｌ
−リンゴ酸塩、及びメシル酸塩の力価は、ネファゾドン
塩基を標準物質とし、ＨＰＬＣ法で測定された。ＨＰＬ
Ｃ法の詳細は、以下（方法１）に纏められている。計算
をする場合、力価は、ＴＧＡ法で観察された重量パーセ
ントの減少から判定した水分（又は溶媒残渣）について
補正を行った。
【００３７】
【表２】
【００３８】Ｌ−酒石酸塩は、４．３％の重量減少（ｗ
／ｗ）を示した。若し、この重量減少が水に依るもので
あるとするならば、ネファゾドンＬ−酒石酸塩は１．５
ｍｏｌの水（塩１ｍｏｌに対して）を含むことになる。
ネファゾドンＬ−リンゴ酸塩、及びメシル酸塩はそれぞ
れ、１．１％、及び２．３％（それぞれ、塩１ｍｏｌに
対して０．４ｍｏｌ、０．７ｍｏｌに対応する）の重量
減少であった。これに対してネファゾドン塩酸塩はいか
なる重量減少も示さなかった。
【００３９】塩の力価の測定の際、ネファゾドン塩基
は、対照物質として使用された。この様に、それぞれの
塩の分子量に従って、理論値は、ＴＧＡ分析による重量
％の減少に基づいて補正された。実測値、及び理論値は
よく対応してをり、これらの塩が良い純度であることを
示していた。
【００４０】実施例 ２： 溶解、及び放出試験 ペレットの調製： 塩のペレット（約５０〜１００ｍ
ｇ）は、カルバー打錠機（Ｃａｒｖｅｒ Ｐｒｅｓｓ）
Ｃ型で調製した。ネファゾドン塩酸塩ペレットを調製す
る圧力は、４，０００ｐｓｉであった。これに対してそ
の他のネファゾドンの塩のペレットの調製に必要な圧力
は、５０ｐｓｉ以下であった。より高い圧力で行うと、
ペレットは破壊される結果となった。ペレットは、ガラ
ススライド上の白ワックス中に固定した。薬剤の溶解が
上部の表面（直径：約０．２５インチ）から始まる様に
ペレットの上部を開口する予備措置を行った。
【００４１】固有の溶解速度試験は、溶解溶媒として７
５ｍＬの水を使用して行った。溶解速度試験の詳細は、
以下に要約されている。 使用したケトル： １００ｍＬの溶媒の入った二重壁の
丸底ビーカー。 温度： ３７°Ｃ インターバル毎に取り出す試料の量： １ｍＬ ビーカー中の溶液の温度は、還流水浴を使用することに
より維持した。溶媒は、１００ｒｐｍ攪拌速度（翼の深
さ：溶媒の液面から１インチ下）で米国薬局方ＩＩ翼で
攪拌された。試料は、０．４５μｍシリンジフィルター
で採取され、希釈したり、余分な処置をしないでＨＰＬ
Ｃで分析した。（方法１）
【００４２】ＴＨＡＭ中での固有の溶解速度試験 ＴＨＡＭ緩衝液（０．５Ｍ，ｐＨ７．７）は、トリ（ヒ
ドロキシメチル）アミノメタンを水に溶解することによ
って調製した。ペレットにしたネファゾドンの塩の溶解
速度は、この溶媒を用いて、上記で述べた試験法により
測定した。
【００４３】ＴＨＡＭ中の粉末溶解速度試験 本試験は、ＴＨＡＭ（０．１２５Ｍ，ｐＨ７．７）中
で、３７°Ｃで、経口用固体研究室で、米国薬局方ＩＩ
型溶解度測定装置を使用して行った。粉末（約７５〜８
０ｍｇ）を５０ｒｐｍで攪拌した９００ｍＬの溶解度測
定溶媒中に加え、そして試料は、２時間毎に採取した。
米国薬局方による方法は、攪拌翼は底から１インチにす
ることを推奨している。この試験では攪拌翼は、底から
３／４インチであった。攪拌翼の深さは、試験の間粉末
の拡散が容易になるように変化させた。試料は、ＨＰＬ
Ｃ検定法を用いて分析した。
【００４４】錠剤からの放出曲線 ネファゾドンの塩の錠剤の調製と特徴づけは、以下のよ
うにして行った：ネファゾドンの塩の錠剤に使用した成
分は、表３に掲げられている。
【００４５】
【表３】
【００４６】薬剤物質（塩）、ヒドロキシプロピルセル
ローズＥＦ、及び乳糖を１０〜１５分間混合した。ステ
アリン酸マグネシウムをこの混合物に加え、更に５分間
混合した。錠剤はマネスティ打錠機（Ｍｏｄｅｌ−Ｍａ
ｎｅｓｔｙ Ｂ３Ｂ）を用いて打錠した。錠剤の硬度は
約７ＳＣＵであった。
【００４７】溶解速度試験は、米国薬局方ＩＩ型装置を
使用し、人工胃液（米国薬局方，ｐＨ１．２）、人工腸
液（米国薬局方，ｐＨ７．５）、及びＴＨＡＭ（０．５
Ｍ，ｐＨ７．７）を用いて行った。溶解速度試験の詳細
は以下のようである： それぞれのインターバルで採取した溶媒の量： ９００
ｍＬ それぞれのインターバルで採取した試料の量： ０．７
ｍＬ 温度： ３７°Ｃ 攪拌速度： ５０ｒｐｍ 採取し、クロマトグラフを行う試料は、更に希釈した
り、処理しないで濾過した。試料は、以下に記述した方
法２の条件で、ＨＰＬＣで分析した。
【００４８】ＨＰＬＣの条件 方法１ カラム： ノバパック（Ｎｏｖａｐａｋ），Ｃ１８，
７．５ｃｍ 移動相： ＡＣＮ：水：ジエチルアミン（６００：４０
０：０．５ｖ／ｖ） 波長 ： ２５４ｎｍ 流速 ： １．２５ｍＬ／分 保持時間： ２．２分 注入量： ２０μＬ
【００４９】方法２ カラム： μボンダパック（μＢｏｎｄａｐａｋ）Ｃ１
８，１５ｃｍ 移動相： メタノール：０．０１Ｍリン酸アンモニウム
緩衝液，ｐＨ６．０（８５：１５，ｖ／ｖ） 波長 ： ２５４ｎｍ 流速 ： １．０ｍＬ／分 保持時間： ２．５分
【００５０】人造胃液（ＳＧＦ）を溶解速度測定溶液と
して使用した場合は、方法２は少し変えた。移動相のメ
タノール：緩衝液の比は、７５：２５とし、流速は、
１．２ｍＬ／分とした。ペレットを調製する為に用いた
圧力は、塩酸塩の場合は４０００ｐｓｉ、それ以外の塩
の場合は、５０ｐｓｉ以下であった。
【００５１】表４には、いろいろな塩について、３７°
Ｃでの水に対する固有の溶解速度、及び溶液の最終のｐ
Ｈ値が示されている。この表は、リンゴ酸塩、及び酒石
酸塩のＤ−、Ｌ−、及びＤＬ−異性体について一覧表に
して示されている。
【００５２】
【表４】
【００５３】ネファゾドン塩基の水に対する固有の溶解
速度（０．００２ｍｇ／分／ｃｍ2，ｐＨ７．２）は、
塩に比べて遅いものであった。ロットＩＩの塩酸塩の固
有の溶解速度は、ロットＩの溶解速度の４．４倍であっ
た。ロットＩＩ及びロットＩの溶液の最終のｐＨ値は、
それぞれ４．４、及び５．３であった。これから先の議
論では、ロットＩのネファゾドンの塩酸塩を「ネファゾ
ドン塩酸塩」と呼ぶことにする。
【００５４】Ｌ−リンゴ酸塩の固有の溶解速度は、他の
二つの立体異性体と比較してやや速く、ネファゾドン塩
酸塩の溶解速度の６．５倍であった。ネファゾドンＬ−
酒石酸塩は、水に対する溶解速度はネファゾドン塩酸塩
よりもより速い（４．６倍）溶解速度を示した。Ｄ−、
及びＤＬ−酒石酸塩は、Ｌ−酒石酸塩と比較して、やや
速い溶解速度を示した。Ｌ−酒石酸塩は廉価であるので
更に研究をするものとして選択された。ネファゾドンの
メシル酸塩（融点１５９°Ｃ）は、最も速い固有の溶解
速度を有し、塩酸塩の１３倍であった。最終のｐＨも又
低い（ｐＨ４．０）ものであったが、試験した塩の中で
最も低いと言うものではなかった。他の塩の溶解速度
は、塩酸塩と同等か、又はそれよりも遅いものであっ
た。融点と固有の溶解速度との間には相関関係は観察さ
れなかった。固有の溶解速度がより速かったことによ
り、Ｌ−リンゴ酸塩、Ｌ−酒石酸塩、及びメシル酸塩が
さらに研究を進めるものとして選ばれた。
【００５５】ＴＨＡＭ緩衝液（０．５Ｍ，ｐＨ７．７）
中でのネファゾドンの塩の溶解速度試験で、ＨＰＬＣ分
析は、２５０ｍｇペレット（ディスク）から７５ｍＬ中
にネファゾドン塩酸塩２ｍｇ溶解していることを示し
た。しかし、ネファゾドンのＬ−リンゴ酸塩、Ｌ−酒石
酸塩、及びメシル酸塩は有意に崩壊（約３０〜４０％）
した。ネファゾドンの塩酸塩のペレットは崩壊しなかっ
た。ペレットからの粉末は、微粉末の形で分散し、その
為に溶液を濾過（Ａｃｒｏｄｉｓｃ，０．４５μｍ シ
リンジフィルター）することは必須のことであった。
【００５６】表５、及び図１は、ＴＨＡＭを用いた固有
の溶解速度試験の結果を記述している。
【００５７】
【表５】
【００５８】ペレットが崩壊する為に、ペレットの表面
は、時間と共に変化し、それ故溶解速度は、「固有の」
と呼ぶことが出来るのは、初期のときのみである。しか
し、予想されるように、ＴＨＡＭ緩衝液の初期溶解速度
は、水に対する速度と比較して遅いものであった。溶解
速度は０から１０分の間の測定値の回帰分析から計算さ
れた。メシル酸塩、及びＬ−リンゴ酸塩の初期溶解速度
は、塩酸塩の場合の１５倍であった。ネファゾドンのＬ
−酒石酸塩の初期溶解速度は、塩酸塩の２７倍であっ
た。
【００５９】図１は、０．５Ｍ ＴＨＡＭ（緩衝液の初
期ｐＨ＝７．７）中のこれらの塩の溶解曲線を示してい
る。三つの塩がｐＨ７．３で、塩酸塩と比較して有意に
より速い溶解速度を示していることは明らかである。こ
のより速い溶解速度は、一つには、塩酸塩と比較して、
これらの塩のペレットから溶媒中に薬剤が分散したこと
によるものと考えられる。この溶解曲線は、ペレットの
崩壊性を示しているのではなく、溶解溶媒が飽和に近く
なっていることを示唆している。
【００６０】図２は、０．１２５Ｍ ＴＨＡＭ緩衝液
（ｐＨ７．５）中でのネファゾドンのいろいろな塩の粉
末の溶解速度を示している。２時間後の溶解溶媒の最終
のｐＨは、７．２から７．３の間であった。ネファゾド
ンの塩を標準物質として使用し、異なった時間での得ら
れた塩の濃度は、溶解したネファゾドン塩基（ｎ＝３）
の量に換算した。図２から、Ｌ−リンゴ酸塩、Ｌ−酒石
酸塩、及びメシル酸塩が塩酸塩よりも有意により速い初
期溶解速度を示していることは明らかである。ネファゾ
ドンのＬ−酒石酸塩は、最も速い溶解速度曲線を示し
た。薬剤が腸管から継続的に吸収されるであろうから、
より速い溶解速度は、生体内利用率を向上させることが
出来るであろうと考えられる。
【００６１】錠剤からの放出曲線 人工胃液（ＳＧＦ） 図３は、米国薬局方ＩＩ装置を使用して、３７°Ｃで、
ＳＧＦ（ｐＨ１．２）中での錠剤からのいろいろな塩の
溶解速度曲線を示している。ネファゾドンの塩（メシル
酸塩、Ｌ−酒石酸塩、及びＬ−リンゴ酸塩）は、１時間
迄はやや速い初期溶解速度を示した。しかし、ネファゾ
ドンの塩酸塩は、５時間で、通算で、最も速い溶解速度
を示した。他の三つの塩のｔ50% 値は、塩酸塩と比較し
てより低いものであった（図３）。ｔ50% は、錠剤から
薬剤の５０％を放出するに必要な時間を意味する。
【００６２】人口腸液（ＳＩＦ） 図４には、いろいろな塩のＳＩＦ（ｐＨ７．５）中での
錠剤からの溶解速度曲線が示されている。メシル酸塩は
最も速い溶解速度を示し、その他の三つの塩は同じ様な
曲線を示した。試験した塩は、人工腸液中で溶解速度の
遅いリン酸塩になり、それで同じような溶解速度を示し
たものと考えられる。
【００６３】ＴＨＡＭ緩衝液（ｐＨ７．５） ネファゾドンの塩酸塩は、ＴＨＡＭ緩衝液（０．５Ｍ，
ｐＨ７．５）中で、錠剤からの溶出が最も遅いことを示
した（図５）。ネファゾドンのメシル酸塩は、中性ｐＨ
で最も速い溶解速度であり、最終濃度が０．０１ｍｇ／
ｍＬであった。前述したように、ＳＩＦ中では、塩は全
てリン酸塩に変化し、それらのリン酸塩の溶解速度曲線
を示しているものと考えられた。もし、ＴＨＡＭがネフ
ァゾドンと化学的な反応、例えば塩の形成、又は付加生
成物の形成などを起こさないものでありさえすれば、溶
解剤としてＴＨＡＭ緩衝液は、ＳＩＦよりもより良いも
のであると考えられた。
【００６４】本発明は、経口摂取投与型のネファゾドン
塩に関する。経口剤の形態としては、錠剤、カプセル
剤、カプレット剤、ロゼンジ剤、散剤、分散剤、及びシ
ロップ剤などが適宜な形態である。錠剤の使用が好まし
い。適宜な経口製剤は、約５から約７ＳＣＵの硬度をも
つ錠剤中に、一つ又はそれ以上のネファゾドンの塩を含
むものである。錠剤の硬度は、７ＳＣＵが最も好まし
い。
【００６５】経口用組成は、それぞれの機能に対して適
宜な量の、通常の、薬理学的に許容される色々な賦形剤
を含んでいても良い。そうであるから、適宜な量の、次
のような通常の賦形剤が有用である： ポリマー状マト
リックス（例えば、キトサン、ヒドロキシアルキルセル
ロース）、結合補助剤（例えば、シロップ、アラビアゴ
ム、ジェラチン、ソルビトール、トラガカンタ、或いは
ポリビニールピロリドン）、充填剤（例えば、ラクトー
ス、砂糖、トウモロコシ澱粉、リン酸カルシウム、ソル
ビトール、又はグリシン）、滑剤（例えば、ステアリン
酸マグネシウム、セルロース、タルク、ポリエチレング
リコール、又はシリカ）、崩壊剤（例えば、澱粉）、湿
潤剤（例えば、ロウリル硫酸ナトリウム）、着色剤（例
えば、酸化鉄）など。これらの混合物もまた使用するこ
とが出来る。
【００６６】通常、本発明の組成物は、約２０重量％か
ら約４０重量％の一つ又はそれ以上のネファゾドンの塩
を活性成分として含み、また約８０重量％から約６０重
量％の薬理学的に許容できる担体、例えば放出補助剤、
及び他の賦形剤を含んでいるものである。
【００６７】ネファゾドン塩の効果的な投与量は、約
０．０１ｍｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ体重であると考えられ
る。特定の疾病に対しては、約１５ｍｇ〜約９０ｍｇ／
投与量、好ましくは約３０ｍｇ〜６０ｍｇ／投与量が推
奨される。一般的には、１日に付き約２００ｍｇ〜約３
００ｍｇが投与される。投与用量は、対象物（例えば、
ヒト患者、又は他の宿主）の治療の必要度によっていろ
いろに変化してもよい。いかなる場合でも、最良の投与
量を決定する場合に、例えば免許を持つ医師によって思
考されるような、健全な医学的判断がなされるべきであ
る。
【００６８】本明細書で述べた組成物、及び投与形態
は、一つ、又はそれ以上のネファゾドンの塩の抗うつ性
を発揮する効果的な量を、動物に、好ましくはヒト患者
に投与するように考えられている。熟練した当業者によ
ってなされる合理的な変形は、本発明の範囲から外れる
ことなく本明細書で行うことが出来る。
【図面の簡単な説明】
【図１】塩の溶解速度曲線（固有の溶解速度）であり、
トリ（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＨＡＭ）緩
衝液（０．５Ｍ，ｐＨ７．７）中での時間（分）に対す
る溶解したネファゾドン塩基の累積ｍｇが示されてい
る。（固有の溶解速度の測定）
【図２】塩の粉末を、ＴＨＡＭ（０．１２５Ｍ，ｐＨ
７．５）中に溶解したとき、放出されたネファゾドン塩
基の濃度を時間（分）に対してｍｇ／ｍＬで示されてい
る。（平衡溶解度の測定）
【図３】錠剤から人口胃液（ＳＧＦ，ｐＨ１．２）中に
放出されたネファゾドン塩の％を時間に対して示したも
のである。使用した塩が掲載されている。
【図４】塩の溶解速度曲線であり、錠剤から人口腸液
（ＳＩＦ，ｐＨ７．５）中に放出されたネファゾドンの
％を時間に対して示されている。（錠剤）
【図５】ネファゾドンの塩の溶解速度曲線であり、錠剤
からＴＨＡＭ緩衝液（０．５Ｍ，ｐＨ７．５）中に放出
されたネファゾドンの％を時間（時）に対して示されて
いる。（錠剤）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 テリー ディ ウィルソン アメリカ合衆国ニューヨーク州 12208 アルバニー オンタリオ ストリート 402 (72)発明者 ジャティン エム パテル アメリカ合衆国ニュージャージー州 08034 ボールヒース レッドストーン リッジ 17

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ネファゾドンの塩であって、水に対する
    溶解速度が、約０．０４から０．０８ｍｇ／分／ｃｍ2
    であるＬ−リンゴ酸塩、Ｌ−酒石酸塩、及びメタンスル
    ホン酸塩よりなる群より選ばれたネファゾドンの塩。
  2. 【請求項２】 ネファゾドンのＬ−リンゴ酸塩。
  3. 【請求項３】 ネファゾドンのＬ−酒石酸塩。
  4. 【請求項４】 ネファゾドンのメタンスルホン酸塩。
  5. 【請求項５】 ネファゾドン組成物であって； （ａ）ネファゾドンのＬ−リンゴ酸塩、Ｌ−酒石酸塩、
    及びメタンスルホン酸塩よりなる群より選ばれた、少な
    くとも一つの化合物の抗うつ薬として有効な量；及び
    （ｂ）薬理学的に許容される担体の適宜な量；を含む経
    口投与用抗うつ剤組成物。
  6. 【請求項６】 塩がＬ−リンゴ酸塩である請求項５記載
    の組成物。
  7. 【請求項７】 塩がＬ−酒石酸塩である請求項５記載の
    組成物。
  8. 【請求項８】 塩がメタンスルホン酸塩である請求項１
    記載の組成物。
  9. 【請求項９】 請求項５記載の組成物から製剤される経
    口用投与形態。
  10. 【請求項１０】 請求項６記載の組成物から製剤される
    経口用投与形態。
  11. 【請求項１１】 請求項７記載の組成物から製剤される
    経口用投与形態。
  12. 【請求項１２】 請求項８記載の組成物から製剤される
    経口用投与形態。
  13. 【請求項１３】 ネファゾドンのＬ−リンゴ酸塩、Ｌ−
    酒石酸塩、及びメタンスルホン酸塩よりなる群より選ば
    れた、少なくとも一つの化合物を含む投与形態からなる
    ネファゾドンの生体内利用率の改善剤。
  14. 【請求項１４】 塩がＬ−リンゴ酸塩である請求項１３
    記載の剤。
  15. 【請求項１５】 塩がＬ−酒石酸塩である請求項１３記
    載の剤。
  16. 【請求項１６】 塩がメタンスルホン酸塩である請求項
    １３記載の剤。
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