UA126928C2 - Кристалічна форма 2-{4-[n-(5,6-дифенілпіразин-2-іл)-n-ізопропіламіно]бутилоксі}оцтової кислоти - Google Patents
Кристалічна форма 2-{4-[n-(5,6-дифенілпіразин-2-іл)-n-ізопропіламіно]бутилоксі}оцтової кислоти Download PDFInfo
- Publication number
- UA126928C2 UA126928C2 UAA202002567A UAA202002567A UA126928C2 UA 126928 C2 UA126928 C2 UA 126928C2 UA A202002567 A UAA202002567 A UA A202002567A UA A202002567 A UAA202002567 A UA A202002567A UA 126928 C2 UA126928 C2 UA 126928C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- shi
- crystalline form
- proposed
- crystal
- diffraction
- Prior art date
Links
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title abstract description 41
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims abstract description 15
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims abstract description 13
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims abstract description 9
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 9
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 claims description 6
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 claims description 5
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 claims description 5
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 claims description 4
- 229910018598 Si-Co Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910008453 Si—Co Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 2
- 208000031104 Arterial Occlusive disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 claims description 2
- 206010012665 Diabetic gangrene Diseases 0.000 claims description 2
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010022562 Intermittent claudication Diseases 0.000 claims description 2
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010048302 Tubulointerstitial nephritis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000021328 arterial occlusion Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000021156 intermittent vascular claudication Diseases 0.000 claims description 2
- 201000006334 interstitial nephritis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 2
- 235000009051 Ambrosia paniculata var. peruviana Nutrition 0.000 claims 1
- 235000003097 Artemisia absinthium Nutrition 0.000 claims 1
- 240000001851 Artemisia dracunculus Species 0.000 claims 1
- 235000017731 Artemisia dracunculus ssp. dracunculus Nutrition 0.000 claims 1
- 235000003261 Artemisia vulgaris Nutrition 0.000 claims 1
- 239000001138 artemisia absinthium Substances 0.000 claims 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 claims 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 claims 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 claims 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 26
- OJQMKCBWYCWFPU-UHFFFAOYSA-N ACT-333679 Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=NC(N(CCCCOCC(O)=O)C(C)C)=CN=C1C1=CC=CC=C1 OJQMKCBWYCWFPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 16
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 15
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 230000008859 change Effects 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- -1 elixir Substances 0.000 description 6
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 6
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 208000032544 Cicatrix Diseases 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N Meloxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004210 Pressure Ulcer Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 2
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 2
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 2
- 229960001929 meloxicam Drugs 0.000 description 2
- 230000014040 negative regulation of leukocyte activation Effects 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 2
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 2
- 230000037387 scars Effects 0.000 description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 208000005198 spinal stenosis Diseases 0.000 description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 description 2
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 2
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecan-1-ol Chemical class CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCO WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 1
- 208000027496 Behcet disease Diseases 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010008132 Cerebral thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010008313 Cervical spinal stenosis Diseases 0.000 description 1
- 208000000668 Chronic Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010009895 Colitis ischaemic Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010019799 Hepatitis viral Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000004044 Hypesthesia Diseases 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010022714 Intestinal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 201000001429 Intracranial Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 208000010038 Ischemic Optic Neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 208000002260 Keloid Diseases 0.000 description 1
- 206010023330 Keloid scar Diseases 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000003250 Mixed connective tissue disease Diseases 0.000 description 1
- 206010028594 Myocardial fibrosis Diseases 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030924 Optic ischaemic neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 206010031264 Osteonecrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- UULYVBBLIYLRCU-UHFFFAOYSA-N Palmitinsaeure-n-tetradecylester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCC UULYVBBLIYLRCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033649 Pancreatitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 206010061340 Peripheral embolism Diseases 0.000 description 1
- 208000031848 Peritonitis sclerosing Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 206010052005 Psychogenic erectile dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- 208000003782 Raynaud disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 1
- 206010038563 Reocclusion Diseases 0.000 description 1
- 201000007527 Retinal artery occlusion Diseases 0.000 description 1
- 206010040030 Sensory loss Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007718 Stable Angina Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010061373 Sudden Hearing Loss Diseases 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 1
- 206010046798 Uterine leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 201000007058 anterior ischemic optic neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000018631 connective tissue disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001969 hypertrophic effect Effects 0.000 description 1
- 208000034783 hypoesthesia Diseases 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 201000008267 intestinal tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 201000008222 ischemic colitis Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001117 keloid Anatomy 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 206010028537 myelofibrosis Diseases 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 231100000862 numbness Toxicity 0.000 description 1
- 208000036236 obstetric disease Diseases 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N oxaprozin Chemical compound O1C(CCC(=O)O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002739 oxaprozin Drugs 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 208000003476 primary myelofibrosis Diseases 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 201000004240 prostatic hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003340 retarding agent Substances 0.000 description 1
- 208000004644 retinal vein occlusion Diseases 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 239000011265 semifinished product Substances 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002893 slag Substances 0.000 description 1
- 238000002791 soaking Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000002834 transmittance Methods 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000003156 vasculitic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 201000001862 viral hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D241/20—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/14—Antitussive agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D241/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Analysing Materials By The Use Of Radiation (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
Основною задачею даного винаходу є створення нового кристала 2-{4-[N-(5,6-дифенілпіразин-2-іл)-N-ізопропіламіно]бутилоксі}оцтової кислоти (далі - сполуки B)). Кристалічна Форма-I сполуки B, яка демонструє піки дифракції при кутах дифракції (2() 6,46, 8,18, 9,55, 10,91, 13,21, 15,71, 17,01, 19,55, 20,32, 21,02 й 22,8 у вигляді спектра рентгенівської порошкової дифракції, отриманої з використанням Cu-Kу-випромінювання (в=1,54 Å). Кристалічна Форма-II сполуки B, яка демонструє піки дифракції при кутах дифракції (2() 9,69, 11,41, 11,71, 16,31, 17,55, 18,55, 18,71, 19,91, 20,12, 21,02 і 24,6 у вигляді спектра рентгенівської порошкової дифракції, отриманої з використанням Cu-Kу-випромінювання (в=1,54 Å). 2
Description
Основною задачею даного винаходу є створення нового кристала 2-(4-(М-(5,6-дифенілпіразин- 2-іл)-М-ізопропіламіно|бутилоксіюцтової кислоти (далі - сполуки В)).
Кристалічна Форма-! сполуки В, яка демонструє піки дифракції при кутах дифракції (26) 6,42, 8,12, 9,52, 10,92, 13,22, 15,72, 17,02, 19,52, 20,92, 21,02 й 22,8 7 у вигляді спектра рентгенівської порошкової дифракції, отриманої з використанням Си-Ко-випромінювання (Х-1,54 А).
Кристалічна Форма-і! сполуки В, яка демонструє піки дифракції при кутах дифракції (29) 9,67, 11,42, 11,72, 16,32, 17,52, 18,52, 18,72, 19,92, 20,12, 21,02 і 24,6 7 у вигляді спектра рентгенівської порошкової дифракції, отриманої з використанням Си-Ко-випромінювання (Х-1,54 А).
Даний винахід відноситься до нового кристалу 2-(4-(М-(5,6-дифенілпіразин-2-іл)-М- ізопропіламіно|Їбутилокси)оцтової кислоти (далі - Сполука В).
Хім. 1
С Ї
Щі М мити он ніс сн»
Рівень техніки
Фармацевтичні продукти повинні зберігати свої якості протягом тривалого періоду часу, навіть за різних умов транспортування, зберігання тощо. Таким чином, сполуки, які є активними інгредієнтами, повинні мати високу фізико - хімічну стабільність. З огляду на це, діюча речовина фармацевтичного продукту зазвичай має кристалічну форму, яка, як можна очікувати, має високу стабільність.
У процесі скринінгу кристала діючої речовини фармацевтичного продукту не тільки важко знайти оптимальні умови для отримання кристала, але також, навіть якщо кристал отриманий, поширеною проблемою залишається його поліморфізм. Проблема спричинена тим, що залежно від форми кристалів існує різниця у їх фізико-хімічній стійкості.
Крім того, якщо кристалічна форма, яка повинна виконувати роль активного інгредієнта лікарського препарату, обрана неправильно, під впливом зовнішнього навколишнього середовища, залежно від умов зберігання, може відбуватися зменшення ступеня чистоти кристалічної форми, її трансформація або щось подібне, і, таким чином, стає важко підтримувати постійною якість сполуки, а тому, залежно від типу кристалічної форми, можуть несподівано виникати негативні наслідки, такі як зниження ефективності лікарського засобу або його невідповідний вплив. У зв'язку з цим, при правильному виборі кристалічної форми сполуки, яка повинна виконувати роль активного інгредієнта лікарського препарату, необхідно проводити сувору оцінку та експертизу фізико-хімічної стабільності поліморфізму.
Однак неможливо передбачити існування або відсутність поліморфізму або стійкість кристалічних форм сполук, виходячи з їх структури, і, крім того, існують сполуки, які в деяких випадках не можуть бути кристалізованими, і необхідно у різний спосіб вивчати умови формування кристалів для кожної із сполук.
З іншого боку, відомо, що Сполука В має сильний агоністичний вплив на рецептор РОЇ2 і демонструє різні лікарські ефекти, такі як інгібуючий вплив на агрегацію тромбоцитів,
Зо судинорозширювальний ефект, розслаблення бронхіальної гладкої мускулатури, інгібування осадження ліпідів та ефект інгібування активації лейкоцитів (див, наприклад, РТІ 1 до РТІ 6).
Однак актуальною проблемою є те, що невідомо, чи може утворюватися кристалічна форма сполуки і, тим більше, чи існує її поліморфізм, а також важливим моментом є отримання оптимального кристала для застосування його у фармацевтичному продукті.
Список посилань
Патентна
Джерела інформації:
ІРТІ 11 УМО 2002/088084
ІРТІ 21 УМО 2009/157396
ІРТІ ЗІ УМО 2009/107736
ІРТІ 41 МО 2009/154246
ІРТІ 51 УМО 2009/157397
ІРТІ 6 МО 2009/157398
ІРТІ 7Я 05 2014/0221397
ІРТІ 81 05 2011/0178103
ІРТІ 9) 05 2011/0015211
ІРТІ 191 05 2011/0118254
ІРТІ 111 05 2011/0105518
Непатентна
Джерела інформації:
ІМРІ. 1| Нерайіоду, 2007, Мої. 45, Мо. 1, рр. 159-169
ІМР'І. 2) РирМед: Міпоп МаКкигідаКи 7авзвзпі, 2001, Рер, 117(2), рр. 123-130, АБвігасі
ІМР'. З) Іпіегпайіопаї! Апдіоіоду, 29, Зиррі. 1 ю Мо. 2, рр. 49-54, 2010
ІМР'. 4Ї дарапезе доишгтпаї ої Сіїіпіса! Іттипоіоау, Мої. 16, Мо. 5, рр. 409-414, 1993
ІМРІ 51 Чарапезе Уошгпа! ої Тпготбров5і5 апа Нетобвіавіб5, Мої. 1, Мо. 2, рр. 94-105, 1990,
Арвігасі
ІМРІ. 6) Те уЧоштаї ої Апештапоіоду, Мої. 36, Мо. 10, рр. 2244-2249, 2009
ІМР'І. 7| Те Чарапезе уоишгпаї! ої Рпаптасо!оду, Мої. 43, Мо. 1, рр. 81-90, 1987
ІМР'І. 8) Виівп Неап доштпаї, Мої. 53, Мо. 2, рр. 173-179, 1985
ІМР'І. 9| Те І апсеї, 1, 4880, рі 1, рр. 569-572, 1981
ІМРІ. 190) Єитореап уошттаї ої Рпаптасоіоду, 449, рр. 167-176, 2002
ІМРІ. 11) Те уоштпаї ої Сіїіпіса! Іпмевіїдайіоп, 117, рр. 464-72, 2007
ІМРІ. 12) Атетісап дошттаї ої Рпузіооду Гипду Сеїшаг апа Моїесшіаг Рпузіоіоду, 296: І 648-
І 656 2009
Короткий опис винаходу
Технічна проблема
Завданням даного винаходу є створення кристалічної форми Сполуки В, яка б мала високу фізико-хімічну стійкість, а також створення фармацевтичної композиції, яка містить активний інгредієнт у формі кристала.
Вирішення проблеми
Спосіб отримання Сполуки В розкрито в Прикладі 42 РТІ 1. Однак у Прикладі 42 РТІ 1 не вказано, яку форму Сполуки В отримували.
Таким чином, коли винахідники здійснили спробу отримання Сполуки В згідно описаної у
Прикладі 42 РТІ 1 процедури, було встановлено, що отримана форма є кристалом (далі - кристалічна Форма-ЇІІ) (див. нижче згаданий Довідковий Приклад 1). Результати вимірювання порошкової рентгенівської дифракції, ІЧ - вимірювань і вимірювань ДСК для кристалічної
Форми-!ІІ- показані на Фіг. 1, Фіг. 2, та на Фіг. 3, відповідно.
Однак, як показано в наступному Дослідному Прикладі 1, було виявлено, що кристалічна
Форма-ІІЇ є термодинамічно нестійкою, і, отже, для досягнення сформульованої вище мети, автор даного винаходу провів інтенсивні дослідження, в ході яких було встановлено, що існує кристалічна Форма-! і кристалічна Форма-іІ, кожна з яких є термодинамічно більш стійкою, і таким чином, було здійснено даний винахід.
Даний винахід може включати, наприклад, наступні п. (1)-(7). (1) кристалічну Форму-І Сполуки В (далі - кристалічна Форма-І запропонована даним винаходом), яка демонструє піки дифракції при кутах дифракції (2 8) 6,42, 8,12, 9, 52, 10,92, 15,22, 15.72, 17,02, 19. 59, 20,92, 21,02 й 22,8 г в вигляді спектра порошкової рентгенівської дифрактограми, отриманого з використанням Си-Ка випромінювання (А - 1,54 А). (2) кристалічну Форму-І запропоновану даним винаходом, яка демонструє піки поглинання при значеннях хвильового числа 2874 см", 1736 см", 1558 см", 1375 см", 1126 см" і 696 см" в інфрачервоному спектрі поглинання. (3) кристалічну Форму-І запропоновану даним винаходом, яка демонструє ендотермічний пік диференціальної скануючої калориметрії при 12726. (4) кристалічну Форму-ІЇ сполуки В (далі - кристалічна Форма-І! запропонована даним винаходом), яка демонструє піки дифракції при кутах дифракції (2 6) 9,62, 11,42, 11,72, 16,92, 17,52, 18,52, 18,72, 19,92, 20,12, 21,02, і 24,62 в вигляді спектра порошкової рентгенівської дифрактограми, отриманої з використанням Си-Ка випромінювання (А - 1,54 А). (5) кристалічну Форму-ІЇ запропоновану даним винаходом, яка демонструє піки поглинання при хвильових числах 2867 см", 1749 см", 1568 см", 1382 см", 1131 см", і 701 см" в інфрачервоному спектрі поглинання. (6) кристалічну Форму-Ії запропоновану даним винаходом, яка демонструє ендотермічний пік диференціальної скануючої калориметрії при 147 76. (7) фармацевтична композиція, в якій активним інгредієнтом є кристалічна форма за будь- яким із пунктів (1) - (6) (далі - "фармацевтична композиція запропонована даним винаходом").
Коли указується кут дифракції (2 9) для піку дифракції в Прикладах і Формулі даного винаходу, слід розуміти, що отримане значення знаходиться в межах діапазону - 0,22 від вказаного значення, бажано, в межах діапазону -- 0,12 від вказаного значення.
Крім того, при визначенні піку поглинання в інфрачервоному спектрі поглинання (який надалі називається "ІЧ - спектром") в Прикладах і Формулі даного винаходу, слід розуміти, що отримане значення знаходиться в межах діапазону - 2 см" від вказаного значення, бажано, в межах діапазону - 1 см" від вказаного значення.
Крім того, при визначенні ендотермічного піку за допомогою диференціальної скануючої бо калориметії (надалі "ДСК") в Прикладах і Формулі даного винаходу, слід розуміти, що отримане значення знаходиться в межах діапазону - 3? від вказаного значення, бажано, в межах діапазону - 22 від вказаного значення.
Короткий опис креслень
На Фіг. 1 представлена рентгенівська порошкова дифрактограма спектру кристалічної
Форми-ПШ. Вертикальна вісь відображає інтенсивність піку (ср), а горизонтальна вісь відображає кут дифракції (2 8 І").
На Фіг. 2 показана діаграма ІЧ-спектра кристалічної Форми-ІІІ. Вертикальна вісь відображає коефіцієнт пропускання (95), а горизонтальна вісь відображає хвильове число (см).
На Фіг. З показана діаграма вимірювання ДСК, коли температуру кристалічної форми-І збільшували на 10 С за хвилину. Вертикальна вісь на рисунку є екзотермічною величиною (мВт) (у випадку негативного значення, дана величина є ендотермічною), а горизонтальна вісь відображає температуру (СС).
На Фіг. 4 представлена рентгенівська порошкова дифрактограма спектру кристалічної
Форми-І запропонованої даним винаходом. Вертикальна вісь відображає інтенсивність піку (ср), а горизонтальна вісь відображає кут дифракції (2 8 (71).
На Фіг. 5 представлена рентгенівська порошкова дифрактограма спектру кристалічної
Форми-Ії запропонованої даним винаходом. Вертикальна вісь відображає інтенсивність піку (ср), а горизонтальна вісь відображає кут дифракції (2 8 (Р).
На Фіг. б показана діаграма ІЧ-спектра кристалічної Форми-І запропонованої даним винаходом. Вертикальна вісь відображає коефіцієнт пропускання (95), а горизонтальна вісь відображає хвильове число (см.
На Фіг. 7 показана діаграма ІЧ-спектра кристалічної Форми-ІЇ запропонованої даним винаходом. Вертикальна вісь відображає коефіцієнт пропускання (95), а горизонтальна вісь відображає хвильове число (см.
На Фіг. 8 показана діаграма вимірювання ДСК, коли температуру кристалічної Форми-1 запропонованої даним винаходом збільшували на 10"С за хвилину. Вертикальна вісь відображає екзотермічну величину (мВт) за секунду (у випадку негативного значення, дана величина є ендотермічною), а горизонтальна вісь відображає температуру (20).
На Фіг. 9 показана діаграма вимірювання ДСК, коли температуру кристала формич-Ї
Зо збільшували на 10 С за хвилину. Вертикальна вісь на рисунку є екзотермічною величиною (мВт) (у випадку негативного значення, дана величина є ендотермічною), а горизонтальна вісь відображає температуру (СС).
Опис варіантів здійснення винаходу
А. Кристалічна форма І запропонована даним винаходом
Кристалічна Форма-І запропонована даним винаходом відрізняється тим, що вона демонструє піки дифракції при кутах дифракції (2 8) 6,42, 8,12, 9, 52, 10,92, 15,22, 15,72, 17,05, 19,52, 20,32, 21,02, й 22,8 ? в спектрі порошкової рентгенівської дифракції, отриманому з використанням Си-Ка випромінювання (А - 1,54 А). Крім того, вона бажано характеризується тим, що демонструє піки дифракції при 15,82, 17,22, 21,92, 23,72, 24,52, 25,52, 25,82, 28,9 2 ії 32,02, крім вищезазначених дифракційних піків.
Крім того, кристалічна форма запропонована даним винаходом характеризується тим, що вона демонструє піки поглинання при хвильових числах 2874 см", 1736 см", 1558 см", 1375 см" 1, 1126 см", і 696 см" в ІЧ-спектрі (метод КВГІ).
Крім того, кристалічна Форма-! запропонована даним винаходом характеризується тим, що вона демонструє ендотермічний пік диференціальної скануючої калориметрії при 127 76.
Кристалічна Форма-І запропонована даним винаходом може бути отримана, наприклад, способом, описаним в зазначеному нижче Прикладі 1.
В. Кристалічна Форма-їЇ запропонована даним винаходом
Кристалічна Форма-І! запропонована даним винаходом характеризується тим, що вона демонструє піки дифракції при кутах дифракції (2 8) від 9,62, 11,42, 11,72, 16,32, 17, 52, 18, 52, 18,72, 19,92, 20.12, 21,0 2 їі 24,6 7 в спектрі порошкової рентгенівської дифракції, отриманому за допомогою випромінювання Си-Ка (А - 1,54 А). Крім того, вона бажано характеризується тим, що демонструє піки дифракції при 19,42, 20,62, 21,12, 21,72, 22,72, 26,62, 26,77, 28,82 і 30,8 2 додатково до зазначених вище дифракційних піків.
Крім того, кристалічна Форма-їІЇ запропонована даним винаходом характеризується тим, що вона демонструє піки поглинання при хвильових числах 2867 см", 1749 см", 1568 см", 1382 см" 1, 1131 см", і 701 см" в ІЧ-спектрі (метод КВІ).
Крім того, кристалічна Форма-ЇЇ запропонована даним винаходом характеризується тим, що вона демонструє ендотермічний пік диференціальної скануючої калориметрії при 147 "С. бо Кристалічна Форма-їЇ запропонована даним винаходом може бути отримана, наприклад,
способом, описаним в зазначеному нижче Прикладі 2.
С. Медичне застосування Фармацевтичної композиції запропонованої даним винаходом
Сполука В запропонована даним винаходом, має сильний агоністичний вплив на рецептор
РОЇ2 і демонструє різні лікарські ефекти, такі як інгібуючий вплив на агрегацію тромбоцитів, судинорозширювальний ефект, розслаблення бронхіальної гладкої мускулатури, інгібування осадження ліпідів та ефект інгібування активації лейкоцитів (дивись, наприклад, РТ. 1).
Таким чином, кристалічна Форма-! запропонована даним винаходом, кристалічна Форма-Її! запропонована даним винаходом (які надалі називаються "кристалічними формами запропонованими даним винаходом"), або фармацевтична композиція запропонована даним винаходом є корисними як профілактичні або терапевтичні агенти при транзиторних ішемічних атаках (ТІА), діабетичній нейропатії (дивись, наприклад, МРІ. 1), діабетичній гангрені (дивись, наприклад, МРІ. 1), порушення периферійного кровообігу Інаприклад, хронічній артеріальній оклюзії (дивись, наприклад, МРІ 2), переміжній кульгавості (дивись, наприклад, МРІ 3), периферійній емболії, синдромі вібрації, або хворобі Рейно)! (дивись, наприклад, МРІ. 4 і МРІ. 5), захворюваннях сполучної тканини (наприклад, системному червоному вовчаку, склеродермії (дивись, наприклад, РТ 7 і МРІ б), змішаному захворюванні сполучної тканини або в васкулітному синдромії, реокклюзії/рестенозі після черезшкірної транслюмінальної коронарної ангіопластики (РТСА), артеріосклерозі, тромбозі (наприклад, гострофазовому церебральному тромбозі або емболії легеневої артерії) (дивись, наприклад, МРІ 5 і МРІ 7), гіпертензії, легеневої гіпертензії, ішемічній хворобі (наприклад, церебральному інфаркті або інфаркті міокарда (дивись, наприклад, МРІ 8)), стенокардії (наприклад, стабільній стенокардії або нестабільній стенокардії) (дивись, наприклад, МРІ. 9), гломерулонефриті (дивись, наприклад,
МРІ. 10), діабетичній нефропатії (дивись, наприклад, МРІ. 1), хронічній нирковій недостатності (дивись, наприклад, РТІ. 8), алергії, бронхіальній астмі (дивись, наприклад, МРІ. 11), виразці, виразках тиску (пролежнях), рестенозі після коронарного втручання, такого як атеректомія або імплантація стента, тромбоцитопенії шляхом діалізу, захворювання, при якому задіяний фіброгенез в органі або тканині (наприклад, захворювання нирок «наприклад, тубулоінтерстиціальний нефрит (дивись, наприклад, РТІ 9)), респіраторному захворюванні
Інаприклад, інтерстиціальній пневмонії (наприклад, легеневому фіброзі) (дивись, наприклад,
Зо РТІ. 9), хронічній обструктивній хворобі легень (дивись, наприклад, МРІ. 12)), захворюваннях травної системи (наприклад, цирозі печінки, вірусному гепатиті, хронічному панкреатиті або скірозному ракові шлунка), серцево - судинних захворюваннях (наприклад, фіброзі міокарда), захворюваннях кісток або суглобів (наприклад, фіброзі кісткового мозку або ревматоїдному артриті), захворюваннях шкіри (наприклад, післяопераційних рубцях, опіках, келоїдних або гіпертрофічних рубцях), акушерських захворюваннях (наприклад, фібромі матки), захворюваннях сечовивідної системи (наприклад, гіпертрофії передміхурової залози), інших захворюваннях (наприклад, хворобі Альцгеймера, склерозуючому перитоніті, діабеті І типу і післяопераційній адгезії органу))!, еректильній дисфункції (наприклад, діабетичній еректильній дисфункції, психогенній еректильній дисфункції, психотичній еректильній дисфункції, еректильній дисфункції внаслідок хронічної ниркової недостатності, еректильній дисфункції після тазової операції з резекції простати, або судинній еректильній дисфункції, пов'язаній зі старінням або артеріосклерозом), запальному захворюванні кишківника (наприклад, неспецифічному виразковому коліті, хворобі Крона, туберкульозі кишківника, ішемічному коліті, або кишкових виразках, пов'язаних з хворобою Бехчета) (див, наприклад, РТІ. 10), гастриті, виразці шлунка, ішемічній хворобі очей (наприклад, оклюзії артерії сітківки, оклюзії вен сітківки, або ішемічній невропатії зорового нерву), раптовій втраті слуху, аваскулярному некрозі кісток, пошкодженнях кишківника, спричиненому введенням нестероїдних протизапальних агентів (М5ЗА!ІЮ) (наприклад, диклофенак, »мелоксикам, оксапрозін, мелоксикам, індометацин, ібупрофен, кетопрофен, напроксен або целекоксиб) (немає особливих обмежень якщо мова йде про пошкодження, наприклад, дванадцятипалої кишки, тонкого або товстого кишківника, проте є для, наприклад, пошкоджень слизової оболонки, таких як ерозія або виразки дванадцятипалої кишки, тонкої або товстої кишки) або симптомах (наприклад, параліч, пригнічення сенсорного сприйняття, біль, оніміння або порушення здатності ходити), пов'язаних з стенозом хребетного каналу (наприклад, стенозом шийного відділу хребетного каналу, стенозом грудного відділу хребетного каналу, стенозом поперекового відділу хребетного каналу, поєднанням стенозу шийного і поперекового відділу хребетного каналу, або стенозом крижового відділу хребетного каналу) (дивись РТІ 11).
Крім того, кристалічні форми запропоновані даним винаходом або фармацевтична композиція запропонована даним винаходом також можуть бути корисними як прискорюючий бо засіб для генної терапії або ангіогенної терапії, наприклад аутологічної трансплантації кісткового мозку, або прискорюючий агент для ангіогенезу для відновлення периферійних артерій або ангіогенної терапії.
Коли кристалічні форми запропоновані даним винаходом вводять як фармацевтичний препарат, її застосовують як таку, або вводять у фармацевтично прийнятному нетоксичному інертному носії в кількості, яка знаходиться в межах, наприклад, від 0,1 95 до 99,5 95, бажано в межах діапазону від 0,5 95 до 90 95.
Приклади носіїв включають тверді, напівтверді, або рідкі розчинники, наповнювачі та інші допоміжні агенти для фармацевтичного препарату. Серед них можна використовувати один тип, два типи або більше типів.
Фармацевтична композиція запропонована даним винаходом може мати форму будь-якого препарату для перорального введення, такого як порошок, капсули, таблетки, пігулки з солодким покриттям, гранули, порошковий препарат, суспензія, рідина, сироп, еліксир, пастилки, а також парентеральних препаратів, таких, як ін'єкції чи супозиторії у в твердій або рідкій дозованої формі. Вона може мати форму препарату для тривалого вивільнення. Серед таких найкращими є, зокрема, препарати для перорального введення, такі як таблетки.
Порошок може бути отриманий шляхом подрібнення запропонованого даним винаходом кристала до відповідного ступеню помелу.
Порошкоподібний препарат може бути отриманий шляхом подрібнення запропонованого даним винаходом кристала до відповідного ступеню помелу, а потім змішування розмеленого кристалу з аналогічно розмеленим фармацевтичним носієм, наприклад, харчовим вуглеводом, таким як крохмаль або маніт. Також можуть бути довільно додані до них ароматизатори, консерванти, диспергатори, барвники, віддушки тощо.
Капсули можуть бути отримані шляхом, по-перше, заповнення порошком або порошкоподібним препаратом, отриманим так, як це описано вище, або гранульованим матеріалом, як буде описано в розділі про таблетки, наприклад, оболонок капсул, таких як желатинові капсули. Крім того, капсула може бути отримана шляхом змішування змащувальної речовини або псевдозріджуючого агента, такого як колоїдний діоксид кремнію, тальк, стеарат магнію, стеарат кальцію, або твердий поліетиленгліколь з порошком або порошкоподібним препаратом, утвореного в порошок у форми, та наступного виконання операції наповнення.
Зо Можна підвищити ефективність прийому капсул фармацевтичного препарату шляхом додавання дезінтегруючого агента або солюбілізірующого агента, такого як карбоксиметилцелюлоза, карбоксиметилцелюлоза кальцію, низькозаміщена гідроксипропілцмелюлоза, кроскармелоза натрію, карбоксиметилюрохмаль натрію, карбонат кальцію або карбонат натрію.
Крім того, також можна сформувати м'яку капсулу шляхом суспендування та диспергування порошку подрібненого кристала запропонованого даним винаходом в рослинній «олії, поліеєтиленгліколі, гліцерині або поверхнево-активній речовині та загортання отриманого матеріалу в желатиновий лист.
Таблетки можуть бути отримані шляхом додавання ексципієнта до запропонованого даним винаходом порошкоподібного кристалу для приготування порошкової суміші, гранулювання або шлакування порошкової суміші, а потім додавання розпушувача або змащувальної речовини, з подальшим таблетуванням.
Порошкова суміш може бути отримана змішуванням запропонованого даним винаходом відповідного порошкоподібного кристала з розріджувачем або основою. За необхідності, можна додавати зв'язувальну речовину (наприклад, карбоксиметилцелюлозу натрію, метилцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу, желатин, полівінілпіролідон або полівініловий спирт), агент, який затримує розчинення (наприклад, парафін), реабсорбуючий агент (наприклад, четвертинна сіль), адсорбент (наприклад, бентоніт або каолін) тощо.
Гранули можуть бути отримані шляхом попереднього замочування порошкової суміші з зв'язувальною речовиною, наприклад, сиропом, крохмальною пастою, гуміарабіком, розчином целюлози або розчином полімерної речовини, струшування і перемішування вологої суміші, а потім, висушування та подрібнення суміші. Замість грануляції порошку таким способом, також можна сформувати гранули спочатку піддавши порошок таблетуванню в машині, а потім подрібнивши напівфабрикат. Додаючи стеаринову кислоту, стеаратну сіль, тальк, мінеральну олію тощо, як змащувальні речовини до отриманих у такий спосіб гранул, можна запобігти їх прилипанню одна до одної.
Крім того, таблетки можуть також бути отримані шляхом змішування запропонованого даним винаходом кристала з псевдозрідженим інертним носієм, а потім безпосереднього таблетування отриманої суміші, пропускаючи описані вище стадії грануляції або шлакування. 60 На отриману у такий спосіб таблетку можна наносити плівкове або солодке Крім того, можна використовувати прозоре або напівпрозоре захисне плівкове покриття, виготовлене з шелаку герметизуючу плівку, покривну плівку, виготовлену з цукру або полімерного матеріалу, або поліровану покривну плівку з воску.
Інші препарати для перорального введення, наприклад, рідина, сироп, пастилки або еліксир, також можуть бути приготовані у вигляді одиничної дозованої форми таким чином, що задана їх кількість містить заздалегідь визначену кількість запропонованого винаходом кристала.
Сироп може бути отриманий шляхом розчинення запропонованого даним винаходом кристала у відповідному водному ароматичному розчині. Еліксир можна отримати, використовуючи нетоксичний спиртовий носій.
Суспензії можуть бути отримані шляхом диспергування запропонованих даним винаходом кристалів в нетоксичному носії. За необхідності можна додати солюбілізуючий агент або емульгатор (наприклад, етоксильований ізостеариловий спирт або поліоксиетиленовий складний ефір сорбіту), консервант, ароматизатор (наприклад, олію перцевої м'яти або сахарин) тощо.
За необхідності лікарська форма для перорального введення може бути мікрокапсульована.
Також можливо збільшити тривалість дії або досягти пролонгованого вивільнення, покриваючи лікарську форму або поміщаючи лікарську форму в полімер, віск тощо.
Препарат для парентерального введення може мати форму рідкої дозованої одиниці для підшкірної, внутрішньом'язової або внутрішньовенної ін'єкції, наприклад, мати форму розчину або суспензії Препарат для парентерального введення можна отримувати шляхом суспендування або розчинення заздалегідь визначеної кількості запропонованого даним винаходом кристала в нетоксичному рідкому носії, який відповідає меті ін'єкції, наприклад, у водному або олійному середовищі, а потім стерилізації суспензії або розчину. Крім того, можна додати стабілізуючий агент, консервант, емульгатор тощо.
Супозиторій може бути отриманий шляхом розчинення або суспендування запропонованих даним винаходом кристалів в твердій речовині, яка має низьку температуру плавлення і є розчинним або нерозчинним у воді, як, наприклад, поліеєтиленгліколь, масло какао, напівсинтетичне масло або жир (наприклад, У/перзхої! (зареєстрована торгова марка)|, вищий складний ефір (наприклад, складний ефір міристілпальмітату), або їх суміші.
Зо Доза може бути зміненою залежно від стану пацієнта, його маси тіла або віку, способу введення, характеру і ступеню тяжкості захворювання та подібних факторів, однак придатна доза запропонованого даним винаходом кристала на добу для дорослої людини знаходиться межах від 0,001 мг до 100 мг, бажано в межах від 0,01 мг до 10 мг.
В деяких випадках може бути достатньою доза, не більша від вищевказаного діапазону, або, в інших випадках, може знадобитися доза, не менша, ніж зазначена вище. Також препарат можна вводити від одного до декількох разів на день або можна вводити з інтервалом від одного до декількох днів.
Приклади
Далі даний винахід буде описано більш докладно з посиланням на Приклади та Дослідні приклади, однак даний винахід жодним чином ними не обмежується.
Спектр порошкової рентгенівської дифракції вимірювали з використанням 5тагій ар (виробництва КідаКи Согрогаййоп) (оптична система: метод фокусування, напруга: 45 кВ, струм: 200 мА, довжина хвилі: Си-Киа, щілина просвіту: 50,07, діапазон сканування: від 4 до 402, швидкість сканування: 47,32/хв., обертання зразка: 602/хв.).
ІЧ-спектр вимірювали за допомогою ІК Айіпйу-1 (виробництва корпорації Зпітайд7и) (режим вимірювання: 96 коефіцієнт передачі, кумулятивне число: 16 разів, роздільна здатність: 2,0, діапазон хвиль: від 400 до 4000 см").
ДСК вимірювали за допомогою 050-50 (виробництва корпорації Зпітаали) (комірка: оксид алюмінію (відкрита), газ: азот (20,0 мл/хв.), швидкість нагрівання: 10 "С/хв., температура утримування: 250 "С, час затримки: 0 хв.).
Довідковий Приклад 1: отримання кристалічної Форми-ПІ
Після розчинення трет-бутил 2-14-ІМ-(5,6-дифенілпіразин-2-іл)-М- ізопропіламіно|Їбутилокси)оцтової кислоти (дивись, наприклад, РТ. 1) (13,1 5г) в метанолі (179,7 мл) до неї додавали 1 М водний розчин гідроксиду натрію (41,47 мл). Після того, як отриману суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 1 години, розчинник відганяли за зниженого тиску, і до залишку додавали воду для розчинення залишку. Після промивання діетиловим ефіром, отриманий водний шар нейтралізували 1 М соляною кислотою (44 мл) і проводили екстракцію етилацетатом. Отриманий етилацетатний шар сушили над безводним сульфатом магнію, і розчинник відганяли за зниженого тиску, а потім до залишку додавали бо диіїзопропіловий ефір для здійснення кристалізації. Отримані кристали відфільтровували і промивали відповідною кількістю диіїзопропілового ефіру. Кристали сушили при 40 "С за зниженого тиску, в результаті чого отримували кристалічну Форму-ПІ (9,88 г).
Результати вимірювання порошкової рентгенівської дифракції, вимірювання іЧ та вимірювання ДСК кристалічної Форми-1ІЇ показані на Фіг. 1, Фіг. 2, та на Фіг. З, відповідно.
Дифракційні кути (2 8): 8,42, 12,62, 13,42, 14,32, 14,62, 15,92, 16,92, 18,02, 18,82, 19,42, 20,92, 20,62, 21,62, 21,72, 22,32, 22, 52, 23,92, 23,72, 23,92, 27,02, 29,62, 1 30,8 2
ІЧ пік поглинання: 2867 см", 1747 см", 1558 см", 1380 см", 1131 см" і 701 см"
Ендотермічний пік ДСК: 1187
Довідковий приклад 2: Отримання сполуки В
До суспензії 2-1А-ЇМ-(5,6-дифенілпіразин-2-іл)-М-ізопропіламіно|бутилокси)-М- (метилсульфоніл)ацетаміду (дивись, наприклад, РТ. 1) (300 г) в ізопропіловому спирті (142 5мл) додавали водний розчин гідроксиду натрію (розчин, отриманий розчиненням гідроксиду натрію (120,8 г) у воді (570 мл). Після перемішування при 100 "С протягом 11 годин, отриману суміш охолоджували до 10 "С або нижче. Після додавання краплями концентрованої соляної кислоти проводили перемішування при 109Сб або нижче протягом 1 години, отриманий осад відфільтровували і промивали відповідною кількістю 50 95-ного водного розчину ізопропілового спирту, води і ацетонітрилу. Осад сушили при 652С за зниженого тиску, в результаті чого отримували цільову сполуку (208,3 г).
Приклад 1: отримання запропонованої даним винаходом кристалічної Форми-
Сполуку В (63 г), отриману в Довідковому Прикладі 2, розчиняли в ацетонітрилі (315 мл) при 907С ї перемішували за тієї ж температури протягом 30 хвилин. Розчин відфільтровували, промивали з 5 мл ацетонітрилу і знову проводили нагрівання при перемішуванні. Для стимуляції до нього додавали невелику кількість сполуки В, отриманої в Довідковому Прикладі 2, з подальшим поступовим охолодженням, і перемішували при 10 "С або нижче протягом 1 години, а потім, відфільтровували кристали і промивали відповідною кількістю ацетонітрилу. Кристал сушили при 65"С за зниженого тиску, внаслідок чого отримували запропоновану даним винаходом кристалічну Форму-1 (59,5 г).
Результати вимірювання порошкової рентгенівської дифракції, вимірювання іч та вимірювання ДСК запропонованої даним винаходом кристалічної формич-1| показані на Фіг. 4, Фіг. 6 та на Фіг. 8, відповідно.
Дифракційні кути (2 6): 6,42, 8,12, 9,52, 10,92, 15,22, 15,72, 15,82, 17,02, 17,22, 19,52, 20,92, 21,02, 21,92, 22,82, 23,72, 24,52, 25,52, 25,82, 28,92 і 32,09
ІЧ пік поглинання: 2874 см", 1736 см", 1558 см", 1375 см", 1126 см", і 696 см"
Ендотермічний пік ДСК: 127 "С
Приклад 2: Отримання запропонованої даним винаходом кристалічної Формич-ЇЇ
Сполуку В (0, 5г), отриману в Довідковому Прикладі 2, розчиняли в ізопропіловому спирті (2,5 мл) і в 8 9о-ному водному розчині гідроксиду натрію (1,5 мл) при 80 "С і перемішували за тієї ж температури протягом 30 хвилин. Розчин поступово охолоджували до кімнатної температури, і доводили рН розчину до 5-6 за допомогою 4 М водного розчину соляної кислоти за кімнатної температури, а потім перемішували при 10 С або нижче протягом 1 години. Після цього кристали відфільтровували і промивали відповідною кількістю води. Кристали висушували при 6 5"С за зниженого тиску, внаслідок чого отримували запропоновану даним винаходом кристалічну Форму-1ІЇ (0,45 г).
Результати вимірювання порошкової рентгенівської дифракції, вимірювання іЧ та вимірювання ДСК запропонованої даним винаходом кристалічної Форми-ІІЇ показані на Фіг. 5,
Фіг. 7 та на Фіг. 9, відповідно.
Дифракційні кути (2 8): 9,62, 11,42, 11,72, 16,92, 17,52, 18,52, 18,72, 19,42, 19,92, 20,12, 20,62, 21,02, 21,12, 21,72, 22,72, 24,62, 26,62, 26,72, 28,82 і 30,82
ІЧ пік поглинання: 2867 см", 1749 см", 1568 см", 1382 см", 1131 см", і 701 см"
Ендотермічний пік ДСК: 147 "С
Приклад тесту 1: Тест на стабільність
Різні кристалічні форми сполуки В, поміщали у відповідні скляні пляшки, скляні пляшки герметично закривали і зберігали за температури 90 "С. Зразки виймали через 1 день, 5 днів та 14 днів, і розчиняли в метанолі при концентрації 1 мг/мл для визначення споріднених речовин за допомогою ВЕРХ. Щодо кристалів, то їх кристалічну форму перевіряли через 14 днів.
Результати наведені в Таблиці 1.
Таблиця 1
Формач-і Форма-ії!
Умови зберігання Зовнішній Площа Зовнішній Площа Зовнішній Площа
ВЕРХ ВЕРХ о вигляд о/; вигляд ор вигляд ВЕРХ (95) . Білий Жовтий Жовтий 90С,черезідобу | Беззмін | 99.8 | Беззмін | 100 | Беззмін | 999 Ю 90 С,через5днів | Беззмін | 99.8 | Беззмін | 100 / Беззмін | 99.9 « 90 С,через'4 днів | Беззмін | 99.6 )| Беззмін | 99.9 | Беззмін | 99.7
Кристалічна форма Формач-Ї Форма І! Форма І! через 14 днів Форма-Ї!
Наведені вище результати свідчать, що хімічна стабільність кожної з кристалічних форм є дуже високою, проте, форма-І і Форма-П, поступово трансформуються у Форму-іЇ, яка є термодинамічно стабільною.
Приклад тесту 2: дослідження суспендування запропонованої даним винаходом кристалічної Форми-!| в різних розчинниках
Кристалічну Форму-І запропоновану даним винаходом змішували з різними розчинниками і перемішували за кімнатної температури протягом 30 хвилин. Утворені кристали відділялися фільтруванням, після чого були визначені кристалічні форми. Результати наведені в таблиці 2.
Таблиця 2
Кристалічна форма через 30 хвилин за кімнатної температури
Форма І х Форма ІІ (1:1)
Форма | хз Форма ЇЇ (1011)
Форма | хз Форма ЇЇ (1:10)
Форма | хз Форма Ії (1021)
Як описано вище, запропонована даним винаходом кристалічна Форма-! частково трансформувався у запропоновану даним винаходом кристалічну Форму-ІІ при суспендуванні у всіх розчинниках. Отримані результати свідчать, що запропонована даним винаходом кристалічна Форма-І є термодинамічно стійкою при суспендуванні в різних розчинниках за кімнатної температури.
Claims (1)
- ФОРМУЛА ВИНАХОДУ1. Кристалічна Форма І 2-4-І(М-(5,6-дифенілпіразин-2-іл)-М-ізопропіламіно|бутилоксіюцтової кислоти, яка демонструє піки дифракції при кутах дифракції (26) 9,62, 11,42, 11,72, 16,92, 17,52, 18,52, 18,72, 19,92, 20,12, 21,02 ї 24,67 у вигляді спектра рентгенівської порошкової дифракції, отриманої з використанням Си-Ко-випромінювання (Х-1,54 А).2. Кристалічна Форма І 2-4-ІЇМ-(5,6-дифенілпіразин-2-іл)-М-ізопропіламіно|бутилоксіюцтової кислоти за п. 1, яка демонструє піки поглинання при хвильових числах 2867, 1749, 1568, 1382, 1131 ії 701 см" в інфрачервоному спектрі поглинання.3. Кристалічна Форма І! 2-14-(М-(5,6-дифенілпіразин-2-іл)-М-ізопропіламіно|бутилоксіюцтової кислоти за п. 1, яка демонструє пік ендотермічної диференціальної скануючої калориметрії при 147 76.4. Кристалічна Форма І 2-4-ІЇМ-(5,6-дифенілпіразин-2-іл)-М-ізопропіламіно|бутилоксіюцтової кислоти за п. 1 для лікування симптомів, пов'язаних з діабетичною невропатією, діабетичною гангреною, порушенням периферійного кровообігу, хронічною артеріальною оклюзією, переміжною кульгавістю, склеродермією, тромбозом, легеневою гіпертензією, інфарктом міокарда, стенокардією, гломерулонефритом, діабетичною нефропатією, хронічною нирковою недостатністю, бронхіальною астмою, інтерстиціальною пневмонією (фіброзом легень), хронічною обструктивною хворобою легень, тубулоінтерстиціальниим нефритом, запальним захворюванням кишечнику або стенозом хребетного каналу.оовенюві Зеноов-ї ! : Ї | | і ' КЕ її, : ЇЇ : а па ці : ' о я З доФЕ.1 Дт : : : ; ЩІ. . І ! : ГЕ: ! нн | г М тя 1 7 т і : дет полжоний 7 ї в! . щу у і і : : пи ! Ї | ГЕН й т) І В |і : ! Є тю ня їк І Ко Е п їм: їх: я : тн Ов ИН 4 : В ІІ не , : ЧР : і ге ЩЕ ще | : бо : | | ші шшин : 1 : я, : | : ! | | шини ши 7 : : : з ї ух о ! ! Я і ! : : : ' М КЕ: : : 54 Її ! ! ши ше ще щ ше і й фунт фону рт ет кетрея реретятрняктуттинянння 4000 З500 з000 2500 2000 1500 1000 500Фіг.2 лез ми ДН : КИТ т ' 1; : ої Що є її І ! Г ! Ще і П-10.00-Фіг. З тбБеноцвя | ! і Н зоенхжо- й нн ЩІ шщ те ши Я ШО ЧТ і Ї | ' Ї і те БО і ЕН оп | ї І й З , 4 КОЛО, | 1 ОЇ; КИ ув і Ї де с ПИШИ, и | ДАМ колки то 29 За нн ЩитФіг. 4 здебві тТ ідеюві . / Бовюгя | ЩО З ! 1 І І | К що ВИ "ше ни і ж А ії кі ПІЦ: ЯМ кій Ї НА - бобових тт в сн А, М і Мамі і і у у Ми що ль р КІ днк ян ил лють 2 За 40Фіг. 5 тт ; | | | | | | ї і | ши і и полин нини не пи по КИ і : : НИ ЧИ І і іі ще кі КИ З : ! ори м ух. У БІ 4 вжьйннь І! я но рень - : Я БР ООВЯ ще З орі . піди о. чі : р ин нн п он п м ен фонттртнттрттртттттветтрттнтриттритт ут етнтрнттритт рентні френттртттртттвтнтвнтттрттттртттфнттнттрттттмнрння ролет : і 1 х з З ! 4000 3500 3000 2500 2000 1500 Д 1000 500 фіг. 6 АНА ой я м ГА ні : АК тв ше ти М | І. . ія г. ши на ще 4 : ОН -к 1, ; Ще І Я і 4 : я Еш І ше: о. ІА ї : у ШЕ НШНН ! ! Й | | | || і І. ! | | | щі ПН | ; : ! ши щеЕН. пт пон нан и и нн он они -к ЕК инк кр 4000 00 з500 ЗО 002500 2000 1505 1000 5ОЙФіг. 7 ї й ! нм і її -2 і Й-к.00; В . і ї -600; І і ЩІ . -воо ши 0000 Ї ТВО шиФіг. 8. | панна нн р ря і бод я тШ : Її ' я і й -500- | | і І " ' | !10.00. ! : где жене фкччретенюеннКттттнттттттидтттттитттттттв тити стттлонафкдадкннклкначюлк ії 13100.00 200.00Фіг. 98
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2017187296 | 2017-09-28 | ||
| PCT/JP2018/035828 WO2019065792A1 (ja) | 2017-09-28 | 2018-09-27 | 結晶 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA126928C2 true UA126928C2 (uk) | 2023-02-22 |
Family
ID=65902864
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA202002567A UA126928C2 (uk) | 2017-09-28 | 2018-09-27 | Кристалічна форма 2-{4-[n-(5,6-дифенілпіразин-2-іл)-n-ізопропіламіно]бутилоксі}оцтової кислоти |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US10906879B2 (uk) |
| EP (2) | EP3689854A4 (uk) |
| JP (3) | JP7160043B2 (uk) |
| KR (2) | KR20200060393A (uk) |
| CN (2) | CN117510418A (uk) |
| AR (1) | AR112842A1 (uk) |
| AU (2) | AU2018338856B2 (uk) |
| BR (1) | BR112020005428A2 (uk) |
| CA (1) | CA3076877A1 (uk) |
| CO (1) | CO2020003424A2 (uk) |
| IL (1) | IL273430A (uk) |
| MX (2) | MX2020007315A (uk) |
| PH (1) | PH12020550149A1 (uk) |
| RU (1) | RU2020112117A (uk) |
| SG (1) | SG11202002443QA (uk) |
| TW (1) | TWI801421B (uk) |
| UA (1) | UA126928C2 (uk) |
| WO (1) | WO2019065792A1 (uk) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA3076877A1 (en) * | 2017-09-28 | 2019-04-04 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Crystal |
| WO2021023271A1 (zh) * | 2019-08-06 | 2021-02-11 | 南京明德新药研发有限公司 | 作为前列环素受体激动剂的化合物的晶型及其制备方法 |
| CA3151831A1 (en) * | 2019-08-19 | 2021-02-25 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Salt |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI316055B (uk) * | 2001-04-26 | 2009-10-21 | Nippon Shinyaku Co Ltd | |
| PL2246336T3 (pl) | 2008-02-28 | 2020-12-14 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Inhibitor zwłóknienia |
| WO2009154246A1 (ja) | 2008-06-19 | 2009-12-23 | 日本新薬株式会社 | 勃起不全治療剤 |
| CA2728161C (en) | 2008-06-23 | 2017-06-06 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Therapeutic agent for inflammatory bowel disease |
| WO2009157397A1 (ja) | 2008-06-23 | 2009-12-30 | 日本新薬株式会社 | 非ステロイド性抗炎症剤投与に伴う腸管傷害治療剤 |
| CN105168218A (zh) | 2008-06-23 | 2015-12-23 | 日本新药株式会社 | 椎管狭窄症治疗剂 |
| WO2010010909A1 (ja) | 2008-07-23 | 2010-01-28 | 東レ株式会社 | 慢性腎不全処置剤 |
| US8791122B2 (en) * | 2009-06-26 | 2014-07-29 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Form-I crystal of 2-{4-[N-(5,6-diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]butyloxy}-N-(methylsulfonyl)acetamide and method for producing the same |
| CN106279047B (zh) * | 2015-05-13 | 2019-05-03 | 普济生物科技（台州）有限公司 | 一种前列环素受体激动剂的制备方法 |
| WO2017042828A2 (en) | 2015-09-10 | 2017-03-16 | Megafine Pharma (P) Ltd. | Process for the preparation of selexipag and intermediates thereof |
| WO2017060827A1 (en) | 2015-10-07 | 2017-04-13 | Lupin Limited | An imrpoved process for the preparation of selexipag or its pharmaceutically acceptable salts |
| US10544107B2 (en) * | 2016-07-05 | 2020-01-28 | Maithri Drugs Private Limited | Process for the preparation of 2-{4-[(5,6-diphenyl pyrazin-2-yl)(isopropyl)amino]butoxy}-N-(methylsulfonyl)acetamide and novel polymorphs thereof |
| CN106957269A (zh) | 2016-12-21 | 2017-07-18 | 南京艾德凯腾生物医药有限责任公司 | 一种成人肺动脉高压治疗药物赛乐西帕的制备方法 |
| CN107365275B (zh) * | 2017-06-14 | 2020-07-03 | 杭州华东医药集团新药研究院有限公司 | 高纯度的赛乐西帕 |
| CA3076877A1 (en) * | 2017-09-28 | 2019-04-04 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Crystal |
-
2018
- 2018-09-27 CA CA3076877A patent/CA3076877A1/en active Pending
- 2018-09-27 EP EP18860498.7A patent/EP3689854A4/en active Pending
- 2018-09-27 EP EP24159703.8A patent/EP4371617A2/en active Pending
- 2018-09-27 KR KR1020207008812A patent/KR20200060393A/ko active IP Right Grant
- 2018-09-27 KR KR1020247009414A patent/KR20240042215A/ko not_active Application Discontinuation
- 2018-09-27 BR BR112020005428-3A patent/BR112020005428A2/pt unknown
- 2018-09-27 US US16/650,390 patent/US10906879B2/en active Active
- 2018-09-27 CN CN202311466995.6A patent/CN117510418A/zh active Pending
- 2018-09-27 TW TW107134006A patent/TWI801421B/zh active
- 2018-09-27 WO PCT/JP2018/035828 patent/WO2019065792A1/ja unknown
- 2018-09-27 MX MX2020007315A patent/MX2020007315A/es unknown
- 2018-09-27 CN CN201880063158.XA patent/CN111263754A/zh active Pending
- 2018-09-27 AU AU2018338856A patent/AU2018338856B2/en active Active
- 2018-09-27 AR ARP180102776A patent/AR112842A1/es unknown
- 2018-09-27 SG SG11202002443QA patent/SG11202002443QA/en unknown
- 2018-09-27 RU RU2020112117A patent/RU2020112117A/ru unknown
- 2018-09-27 UA UAA202002567A patent/UA126928C2/uk unknown
- 2018-09-27 JP JP2019545594A patent/JP7160043B2/ja active Active
-
2020
- 2020-03-19 IL IL273430A patent/IL273430A/en unknown
- 2020-03-24 CO CONC2020/0003424A patent/CO2020003424A2/es unknown
- 2020-03-26 PH PH12020550149A patent/PH12020550149A1/en unknown
- 2020-07-13 MX MX2023004668A patent/MX2023004668A/es unknown
- 2020-12-28 US US17/134,796 patent/US11655218B2/en active Active
-
2022
- 2022-09-27 JP JP2022154085A patent/JP7485738B2/ja active Active
-
2023
- 2023-04-12 US US18/133,666 patent/US20230303500A1/en active Pending
- 2023-11-29 AU AU2023274142A patent/AU2023274142A1/en active Pending
-
2024
- 2024-02-21 JP JP2024024462A patent/JP2024045685A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK2447254T3 (en) | CRYSTALS | |
| WO2011024874A1 (ja) | 塩基付加塩 | |
| US11655218B2 (en) | Crystalline substituted pyrazines as PGI2 receptor agonists | |
| EA018704B1 (ru) | НОВЫЕ ФОРМЫ МЕТИЛОВОГО ЭФИРА 2-ЦИАНО-3,12-ДИОКСООЛЕАН-1,9(11)-ДИЕН-28-ОВОЙ КИСЛОТЫ (CDDO-Me) | |
| JP2013063999A (ja) | 抗核形成剤を含有する医薬組成物 | |
| JPH08208480A (ja) | 改良された溶解速度を持つネファゾドンの塩 | |
| WO2021033702A1 (en) | Salt | |
| TWI834536B (zh) | 結晶 | |
| EP4171233A1 (en) | Crystal forms of 2-[4-[(2,3,4-trimethoxyphenyl)methyl]piperazin -1-yl]ethyl pyridine-3-carboxylate and methods of synthesis | |
| KR102669213B1 (ko) | 결정 | |
| JPWO2015186747A1 (ja) | ４−置換安息香酸誘導体の固体分散体、その製造方法およびそれを含む医薬組成物 | |
| MX2008000247A (es) | Cristal de la sal de colina del compuesto azuleno. |