CN106957269A - 一种成人肺动脉高压治疗药物赛乐西帕的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种成人肺动脉高压治疗药物赛乐西帕的制备方法，通过起始物料5‑氯‑2,3‑二苯基吡嗪通过5步反应来制备成人肺动脉高压治疗药物赛乐西帕,本发明的目的在于避免现有方法的成本较高的不足，缩短了制备路线，提供一条反应温和，易操作且手性纯度较高的成人肺动脉高压治疗药物赛乐西帕的制备方法。

Description

一种成人肺动脉高压治疗药物赛乐西帕的制备方法

技术领域

本发明为化学药物领域，具体为一种制备2-{4-[(5,6-二苯基吡嗪-2-基)(丙烷-2-基)氨基]丁氧基}-N-(甲磺酰)乙酰胺的方法。

背景技术

随着人类生活水平的提高和生活环境、生活方式的变化，人类的疾病谱发生了显著的变化，一般性传染病逐渐被控制，而新型的病种不断增加。肺动脉高压病就是其中一种。它是指肺动脉压力升高超过一定界值的一种血流动力学和病理生理状态，可导致右心衰竭，可以是一种独立的疾病，也可以是并发症，还可以是综合征。其血流动力学诊断标准为：海平面静息状态下，右心导管检测肺动脉平均压≥25mmHg。肺动脉高压是一种常见病、多发病，且致残率和病死率均很高，应引起人们的高度重视。

肺动脉高压由多种心、肺或肺血管本身疾病所引起，表现为肺循环的压力和阻力增加，可导致右心负荷增大、右心功能不全、肺血流减少，从而引起一系列临床表现。在第4次肺动脉高压专家工作组会议将该定义中去除了运动状态下的标准。

WTO按照NYHA心功能分级的方式,进行了肺动脉高压的心功能分级。根据肺动脉高压患者的临床表现分为4级。Ⅰ级:肺动脉高压不影响体力活动，日常体力活动不会引起呼吸困难、乏力、胸痛或晕厥等；Ⅱ级：肺动脉高压导致体力活动轻度受限，安静时无症状，日常体力活动可引起呼吸困难、乏力、胸痛或晕厥等；Ⅲ级：肺动脉高压导致体力活动明显受限，安静时无症状，低于日常活动的轻微活动可引起呼吸困难、乏力、胸痛或晕厥等；Ⅳ级：肺动脉高压导致体力活动极度受限，患者有右心功能不全的症状和体征，安静时有呼吸困难和(或)乏力，任何体力活动均可使症状加重。肺动脉高压心功能Ⅰ级为正常，心功能Ⅱ级为治疗起点。无论成人或儿童治疗原则相似，除了对已知的病因进行治疗，多数包括综合治疗如强心、利尿、吸氧和抗凝等，以及根据扩血管试验反应结果而选择治疗方法。

与欧美国家相比，我国肺动脉高压的研究相对滞后。近年来，随着专家的呼吁和卫生行政管理部门的重视，我国肺动脉高压的研究正在蓬勃兴起，广大临床医师的诊断意识和水平有所提高，肺动脉高压的诊治正逐渐规范。我国多个大型学术会议均设立肺动脉高压(或肺循环)专题论坛，并深受广大临床医师的欢迎。北京、上海、广州、成都、西安等地多家医院成立了肺动脉高压(肺循环)研究中心(小组)。北京阜外心血管病医院牵头的国家十一五科技支撑计划“提高肺动脉高压诊治水平的研究”是国家对肺动脉高压研究的重大支持，该研究由全国50多家医疗中心参加，其中三个重要子课题“阿托伐他汀治疗肺动脉高压随机、双盲、安慰剂对照的多中心临床研究”、“吸入伊洛前列素治疗肺动脉高压的多中心临床研究”和“西地那非治疗肺动脉高压的多中心临床研究”将于近年揭晓研究结果，该系列研究的完成将建立有我国循证医学证据，适合我国国情的肺动脉高压治疗方案，提高我国肺动脉高压的诊治水平，为我国肺动脉高压的防治决策提供重要依据。

Selexipag(分子实体为2-{4-[(5,6-二苯基吡嗪-2-基)(丙烷-2-基)氨基]丁氧基}-N-(甲磺酰)乙酰胺,它具有优良的PGI2受体激动作用,显示出血小板凝集抑制作用,血管扩张作用,支气管肌扩张作用,脂质沉淀抑制作用,白血球活化抑制作用等各种药效。

发明内容

目前在制备2-{4-[(5,6-二苯基吡嗪-2-基)(丙烷-2-基)氨基]丁氧基}-N-(甲磺酰)乙酰胺时，用到了以下两种方法：

1.路线1中为报道合成路线：

在合成selexipag的过程中,第一步需使用中间体4-(异丙基氨基)-1-丁醇的量较大,成本较高,温度也较高,易发生危险。同时,在制备重要中间体[4-[(5,6-二苯基吡嗪基)(1-甲基乙基)氨基]丁氧基]乙酸的过程中,需萃取,干燥,浓缩等实验操作,步骤繁琐且不易固化,该条路线放大不易操作,成本较高,存在安全隐患。

2.路线2中为报道合成路线：

在本条合成工艺中,2-氯-N-(甲磺酰)乙酰胺与4-[(5,6-二苯基吡嗪-2-基)(丙烷-2-基)氨基]丁烷-1-醇反应中产率太低,且2-氯-N-(甲磺酰)乙酰胺价格高昂,不适合放大生产,对产业化没有指导意义。

本发明综合以上两条工艺路线,取长补短,设计出了如下的工艺路线,并且对各反应条件进行了优化。具体路线()中,我们对5-碘-2,3-二苯基吡嗪的制备方法进行了优化,使得产率比原文献提升了1倍。该工艺能够高效的获得最终产品，而且，合成路线简单，提纯容易，降低了生产成本。

具体实施方式

以下通过实施例形式，对本发明涉及的合成方法作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例，凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

实施例1化合物1的制备

配置2-丁酮/水混合液(2-丁酮360mL，水22mL)，向混合液中加入碘化钠28g，搅拌均匀后加入起始物料一22g，加热至回流，平稳后，加入HI溶液8mL，回流过夜(由于原料与产物极性相差不大，TLC无法跟踪监测)，液相跟踪监测至原料约5％左右(间隔1h取反应液检测已不再降低)将反应液过滤，滤渣用2-丁酮4mL洗涤，合并滤液，旋蒸去除溶剂，加入含NaHSO₃ 0.7g的水溶液40mL，搅拌均匀，此时溶液呈酸性，边搅拌边加入NaOH固体，直至溶液呈强碱性，搅拌至碱性不再变化，过滤，滤饼用甲醇重结晶，得化合物1暗黄色固体17.8g，产率60.1％，纯度97.74％。

实施例2化合物2的制备

将化合物1 17.8g，与4-(异丙基氨基)-1-丁醇16.4g(2.5d)混合，固体状态下加热至100℃，此时固体已呈流体状，混合均匀后升温至190℃，此间TLC跟踪监测，8h后反应基本结束且副产物较少，将反应液降温至100℃，加入70mL水，溶液由褐色变黄，搅拌均匀，加入乙酸乙酯90mL，分液，水相用10mL乙酸乙酯洗涤(5mL*2)，分液，合并有机相，用无水硫酸钠干燥,过滤除去硫酸钠,5mL乙酸乙酯洗涤至白色,开始浓缩，浓缩至还剩10mL左右，冷却析晶，过滤，烘干，得化合物2共11.5g，产率65.1％，纯度大于90％。

实施例3化合物3的制备

将化合物2 11.5g溶于80mL甲苯中，温度控制在0-5℃，再加入四丁基硫酸氢铵5.4g，搅拌10min，加入40％KOH水溶液80mL，加毕，搅拌10min，在此温度下继续滴加溴乙酸叔丁酯35g，反应过夜，TLC跟踪反应至原料不再减少，有机相用饱和食盐水洗3遍，分液，用无水硫酸钠干燥，3h后，抽滤，滤液旋蒸去甲苯，得化合物3的粗品红棕色胶状物25g,直接投入下一步反应。

实施例4化合物4的制备

将化合物3粗品25g溶于225mL甲醇中，升温至40°，开始滴加1M NaOH，共滴加125mL，升温至回流，TLC跟踪水解完毕，浓缩至无液体滴出，得胶状物14.2g，将此胶状物溶解在2.8L水中，滴加稀盐酸至淡黄色固体全部析出，此时pH约为5-6.过滤，烘干，用乙醇重结晶，得黄色粉末状固体(中四)7.1g，液相检测纯度为91.5％。

实施例5化合物selexipag的制备

将化合物4 7.1g溶于THF120mL中，加入CDI 8.15g，升温至回流1h，开始降至室温0-5℃，加入DBU 7.65mL，保持温度稳定，加入甲基磺酰胺5g，反应过夜，TLC跟踪至产物点不再变化。向反应液中倒入30mL 4M盐酸，再加入40mL乙酸乙酯，搅拌均匀后静置分液，有机相用水洗3遍(30mL*3)，分液，无水硫酸钠干燥有机相，3h后，过滤出硫酸钠，浓缩有机相至无液体滴出，得油状物粗品10.3g，用乙醇重结晶5次，甲醇1次得合格品4.33g，纯度99.74％,产率52％。

Claims (4)

1.在反应制备5-碘-2,3-二苯基吡嗪时,所用的溶剂为酮类试剂,优选甲基乙基酮。

2.在制备4-[(5,6-二苯基吡嗪)(丙烷-2-基)氨基]丁烷-1-醇时,4-(异丙基)-氨基-1-丁醇的反应当量应为1-5倍,优选2.5当量。所用温度为150℃到250℃,优选180℃。

3.在生成化合物4的水解反应中,每100L水中前一步产物粗品的溶解质量应在400g-1000g范围内进行,优选500g。

4.在生成最终产物selexipag,即2-{4-[(5,6-二苯基吡嗪-2-基)(丙烷-2-基)氨基]丁氧基}-N-(甲磺酰)乙酰胺的过程中，加入羰基二咪唑后的回流时间应为0.5h-5h,优选1h。