CN104744242B - 一种（-）-丹参素钠的不对称合成方法及其应用 - Google Patents

一种（-）-丹参素钠的不对称合成方法及其应用 Download PDF

Info

Publication number
CN104744242B
CN104744242B CN201310721650.0A CN201310721650A CN104744242B CN 104744242 B CN104744242 B CN 104744242B CN 201310721650 A CN201310721650 A CN 201310721650A CN 104744242 B CN104744242 B CN 104744242B
Authority
CN
China
Prior art keywords
phenyl
formula
propanoic acid
diacetyl
hydroxy propanoic
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201310721650.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN104744242A (zh
Inventor
闫建辉
姚子俭
陈媛
杨丽娜
王翠翠
孟二辉
郝梦安
杨青瑞
卢会刚
安堃
粱辰
唐思文
张彦芬
朱慧明
王海荣
王宏涛
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hainan Yiling Pharmaceutical Co ltd
Original Assignee
Hebei Yiling Pharmaceutical Research Institute Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hebei Yiling Pharmaceutical Research Institute Co Ltd filed Critical Hebei Yiling Pharmaceutical Research Institute Co Ltd
Priority to CN201310721650.0A priority Critical patent/CN104744242B/zh
Publication of CN104744242A publication Critical patent/CN104744242A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104744242B publication Critical patent/CN104744242B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/41—Preparation of salts of carboxylic acids
    • C07C51/412—Preparation of salts of carboxylic acids by conversion of the acids, their salts, esters or anhydrides with the same carboxylic acid part
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
    • C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/377—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/28—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the hydroxylic moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/29—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the hydroxylic moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by introduction of oxygen-containing functional groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明公开了一种（‑）‑丹参素钠的不对称合成方法及其应用，属于医药化工领域，具体步骤如下：A、以式Ⅰ所示的左旋多巴为原料，经羟基乙酰化得到式Ⅱ所示的S‑3‑（3,4二乙酰基苯基）‑2‑氨基丙酸盐酸盐；B、将步骤A所得S‑3‑（3,4二乙酰基苯基）‑2‑氨基丙酸盐酸盐经过重氮化反应得到式ⅢS‑3‑（3,4二乙酰基苯基）‑2‑羟基丙酸；C、将步骤B所得S‑3‑（3,4二乙酰基苯基）‑2‑羟基丙酸水解得到式ⅣS‑3‑（3,4‑二羟基苯基）‑2‑羟基丙酸；D、向步骤C所得S‑3‑（3,4‑二羟基苯基）‑2‑羟基丙酸的乙醇溶液中滴加碳酸氢钠饱和溶液反应成钠盐得到式Ⅴ（‑）‑丹参素钠。本发明的方法原料易得、操作简单，治疗心肌缺血和心肌梗塞效果好。

Description

一种（-）-丹参素钠的不对称合成方法及其应用
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体涉及一种物质的合成方法及其应用。
背景技术
天然丹参素（tanshinol）为唇形科植物丹参（Saivia miltiorrhiza Bge.）的主要水溶性成分，化学名为D-(+)-β-(3,4-二羟基苯基)乳酸。在治疗心血管方面的疾病中，显示出独特的疗效。近几年的研究还表现出更为广泛的药理作用。开发前景良好。目前丹参素主要来源于植物，其在丹参中的含量仅为千分之五，原植物的来源又非常有限，加之提取分离步骤繁琐，纯化困难，限制了丹参素的大规模的应用，因此有机化学家一直在探索用人工合成的方法来解决这些问题。
目前，外消旋丹参素的合成方法已有报道。它的传统的合成方法是经过噁唑酮，丙烯酸，丙酮酸的制备，最后经Clemmensen 还原得到产物。该方法的缺点在于反应时用时长，反应不均一，产率低。以3,4-二羟基苯甲醛为起始原料，经过苄基保护，Darzens反应，Lewis酸选择性开环，硼氢化钠还原，水解，氢化6步反应得到丹参素。由于丹参素结构中有两个极易被氧化的酚羟基，因此，难以对外消旋丹参素进行手性拆分。对天然丹参素D-（+）-β-（3,4二羟基苯基）乳酸的合成也有较多报道。但所使用的路线均较长而且其中有些化学试剂较为昂贵。
由于丹参素在自然界中不稳定，故通常做成钠盐，功效和丹参素一样。
发明内容
本发明目的是提供一种原料易得、操作简单的非天然（-）-丹参素钠的合成方法及其应用。
本发明所采用的技术方案是：
一种（-）-丹参素钠的不对称合成方法，具体步骤如下：
A、以式Ⅰ所示的左旋多巴为原料，经羟基乙酰化得到式Ⅱ所示的S-3-（3,4二乙酰基苯基）-2-氨基丙酸盐酸盐
；
B、将步骤A所得S-3-（3,4二乙酰基苯基）-2-氨基丙酸盐酸盐经过重氮化反应得到式ⅢS-3-（3,4二乙酰基苯基）-2-羟基丙酸
；
C、将步骤B所得S-3-（3,4二乙酰基苯基）-2-羟基丙酸水解得到式ⅣS-3-（3,4-二羟基苯基）-2-羟基丙酸
；
D、向步骤C所得S-3-（3,4-二羟基苯基）-2-羟基丙酸的乙醇溶液中滴加碳酸氢钠饱和溶液反应成钠盐得到式Ⅴ（-）-丹参素钠
。
优选的，所述步骤A中乙酰化反应的温度为50℃，乙酰氯与左旋多巴的体积质量比为0.75：1。
优选的，所述步骤B中S-3-（3,4二乙酰基苯基）-2-氨基丙酸盐酸盐与亚硝酸钠的质量比为1.5-2:1。
优选的，所述步骤C中反应是在氮气保护下进行。
所述步骤D中S-3-（3,4-二羟基苯基）-2-羟基丙酸与碳酸氢钠饱和溶液质量体积比为1:1。
优选方法的步骤如下：
A、以式Ⅰ所示的左旋多巴为原料，加入乙酰氯，乙酰氯与左旋多巴的体积质量比为0.75：1，反应的温度为50℃，经羟基乙酰化得到式Ⅱ所示的S-3-（3,4二乙酰基苯基）-2-氨基丙酸盐酸盐
；
B、将步骤A所得S-3-（3,4二乙酰基苯基）-2-氨基丙酸盐酸盐与亚硝酸钠进行重氮化反应，S-3-（3,4二乙酰基苯基）-2-氨基丙酸盐酸盐与亚硝酸钠的质量比为1.5-2:1，反应得到式ⅢS-3-（3,4二乙酰基苯基）-2-羟基丙酸
；
C、将步骤B所得S-3-（3,4二乙酰基苯基）-2-羟基丙酸在氮气保护下进行水解得到式ⅣS-3-（3,4-二羟基苯基）-2-羟基丙酸
；
D、向步骤C所得S-3-（3,4-二羟基苯基）-2-羟基丙酸的乙醇溶液中滴加碳酸氢钠饱和溶液反应成钠盐得到式Ⅴ（-）-丹参素钠，S-3-（3,4-二羟基苯基）-2-羟基丙酸与碳酸氢钠饱和溶液质量体积比为1:1
。
所述（-）-丹参素钠在制备治疗心肌缺血和心肌梗塞药物中的应用。
实验例
本发明物对大鼠急性心肌缺血的保护作用
1. 材料与方法
1.1分组与给药：大鼠随机分为：模型对照组、发明药物组、阳性对照组，每组15只，另设假手术组，假手术组不结扎。本发明药物由石家庄以岭药业股份有限公司提供，按本发明药物临床用量的8倍，即12mg/kg/d溶于0.5%CMC-Na，于分组后灌胃给药，阳性对照组给予盐酸地尔硫片，由天津田边制药有限公司生产，给药剂量为24mg/kg，为临床剂量的8倍。模型对照组和假手术组大鼠在相同时间点给予等量0.5%CMC-Na。连续给药7天，末次给药后复制心肌缺血模型。
1.2造模：大鼠，雌雄各半，180-200g，购自北京维通利华实验动物技术有限公司。大鼠用3%的戊巴比妥钠麻醉，连接呼吸机，沿左锁骨中线纵行切开皮肤约2cm，在第3、4肋间钝性分离肌层，打开胸腔，剪开心包，轻压右侧胸腔，暴露心脏，在肺动脉圆锥左缘、左心耳下缘1mm处经浅层心肌以0号线结扎左冠脉前降支（假手术组不结扎），把心脏放回胸腔，迅速缝合胸腔。
1.3 指标检测：
1.3.1 心功能指标：心肌缺血模型复制后4h，大鼠3%的戊巴比妥钠麻醉，经右颈总动脉行左心室插管，接四道生理记录仪，将插管沿颈总动脉逆行插入左心室。平稳5 min后记录左心室压峰值(LVSP)、左室舒张末期压(LVEDP)、左室内压最大上升速率(LV+dpdtmax),左室内压最大下降速率(LV-dpdtmax)。
1.3.2血清cTnT（心肌肌钙蛋白T）、cTnI（心肌肌钙蛋白I）、BNP（脑利钠肽）、NT-proBNP的含量测定：取血清，按说明书进行。
1.3.3病理形态学检测：心肌组织，置于福尔马林中固定，石蜡包埋，进行HE染色，光镜下观察心肌形态学变化。
1.3.4 心肌梗死面积计算：摘取每组剩余心脏，排出心腔内积血，冲洗并用滤纸吸去水分,剔除脂肪血管等非心肌组织，称重，然后置-4℃冷冻约1h后取出,沿房室沟从心尖到心基部平行将心室肌横切成厚约0.1cm的心肌片,用生理盐水冲洗干净后放入1%的TTC（pH7.4磷酸缓冲溶液配制）溶液中,在37℃水浴条件下染色15min,染色后立即用蒸馏水冲洗去多余的染料，分离梗死区和非梗死区并称重，计算心肌梗死面积，心肌梗死面积降低幅度百分比=（实验组心肌梗死面积-模型对照心肌梗死面积）*100/模型对照心肌梗死面积。
1.4 统计方法
所有数据用均数±标准差（±s）表示。采用SPSS统计软件包，进行T检验。
2 结果
2.1 心功能指标的变化：与假手术组比较，模型组LVEDP和－dp/dtmin明显上升，LVSP、+dp/dtmax明显下降（P<0.01）；与模型组比较，发明药物组LVEDP和－dp/dtmin明显下降，LVSP、+dp/dtmax明显上升（P<0.05，P<0.01），发明药组与阳性药组比较无明显差异（P>0.05），结果见表1。
2.2 血清cTnT、cTnI、BNP、NT-proBNP含量的变化：与假手术组比较，模型组血清cTnT、cTnI、BNP和NT-proBNP含量显著升高（P<0.01）；与模型组比较，发明药组cTnT、cTnI、BNP和NT-proBNP含量有不同程度的下降（P<0.05，P<0.01）；发明药组与阳性药组比较上述指标无明显差异（P>0.05），结果见表2。
2.3 组织病理学变化：心脏经HE染色后可见，假手术组心肌结构清晰，肌纤维排列整齐，连接紧密，横纹明显，无炎性细胞浸润，未见心肌细胞断裂和溶解，细胞质丰富均匀；模型对照组可见局部心肌纤维排列紊乱，横纹消失或不明显，细胞呈多灶性肌浆溶解，细胞间隙明显增宽，有不同程度炎性细胞浸润；与模型对照组比较，发明药物组病变程度较轻，且镜下表现梗死心脏的例数也不同，模型对照组发生梗死心脏的例数为3/3，假手术组、阳性对照组、发明药物组分别为0/3、1/3、1/3。
2.4 对大鼠心肌梗死面积的影响：与假手术组比较，模型对照组心肌梗死面积显著提高（P<0.01），与模型对照组比较，发明药物组心肌梗死面积明显降低（P<0.01），降低幅度达77.7%，结果见表3。
3 结论
采用结扎冠状动脉前降支导致大鼠急性心肌梗死，心脏收缩、舒张功能均受损，血清中cTnT、cTnI、BNP、NT-proBNP含量升高，形态学显示局部心肌纤维排列紊乱，横纹消失或不明显，细胞呈多灶性肌浆溶解，细胞间隙明显增宽，有不同程度炎性细胞浸润，心肌梗死面积也明显增加；给予本发明药治疗后可见心功能恢复，血液中cTnT、cTnI、BNP、NT-proBNP含量恢复，趋向正常，心肌组织病理形态学改善，心肌缺血面积明显降低，表明本发明药对结扎大鼠冠状动脉前降支致急性心肌缺血有保护作用，且与阳性药效果相当。
由于采用了上述技术方案，本发明取得的技术进步是：
本发明原料易得、操作简单，合成过程中无毒害污染物质产生，得到的产品纯度高；另外，采用本发明的合成方法可以有效解决日益增大的药品需求与原植物资源匮乏和生态系统的破坏之间的矛盾。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明做进一步详细说明：
实施例1
步骤A：合成S-3-（3,4二乙酰基苯基）-2-氨基丙酸盐酸盐
在1000ml的三口瓶中加入左旋多巴40克，醋酸400ml，在室温下搅拌，溶液呈混旋状态，通入干燥的氯化氢气体，搅拌1小时。将反应温度提升至50℃，再加入乙酰氯30ml，继续通入干燥的盐酸气直至溶液变为澄清状态，然后终止反应，并将反应体系慢慢冷却到室温，有大量的白色固体析出，抽滤，冰水洗涤，干燥得白色固体为S-3-（3,4二乙酰基苯基）-2-氨基丙酸盐酸盐。产率约为90%。
步骤B：合成S-3-（3,4二乙酰基苯基）-2-羟基丙酸
向1000ml的三口瓶中加入步骤A所得的S-3-（3,4二乙酰基苯基）-2-氨基丙酸盐酸盐16.2克，加入100ml冰醋酸和375ml水的混合溶液，在室温下搅拌溶解，并在冰盐浴下逐渐冷却到零度以下，再向反应溶液中缓慢滴加亚硝酸钠水溶液（10.6克溶解于100ml水中），滴加完毕后，在零度下继续搅拌30min，将反应温度升到室温，继续反应17个小时。TLC检测反应完全后，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥。经过硅胶柱层析得到S-3-（3,4二乙酰基苯基）-2-羟基丙酸约6克，产率约为40%。
步骤C：合成S-3-（3,4-二羟基苯基）-2-羟基丙酸
向250ml的烧瓶中加入步骤B所得的6克S-3-（3,4二乙酰基苯基）-2-羟基丙酸，加入60ml甲醇和2.6克氢氧化钠水溶液10ml，在氮气保护下搅拌12小时，TLC检测反应完毕后，在冰浴下滴加6N的盐酸至pH=2。用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，真空挥干溶剂得粗品。
步骤D：合成（-）-丹参素钠
用20ml无水乙醇溶解步骤C得到的粗品，在室温下缓慢滴加碳酸氢钠饱和溶液约5ml左右，在氮气氛围中搅拌过夜，有淡黄色沉淀析出，抽滤得淡黄色固体（-）-丹参素钠2克。收率40%。
实施例2
步骤A：合成S-3-（3,4二乙酰基苯基）-2-氨基丙酸盐酸盐
在1000ml的三口瓶中加入左旋多巴50克，醋酸400ml，在室温下搅拌，溶液呈混旋状态，通入干燥的氯化氢气体，搅拌1小时。将反应温度提升至50℃，再加入乙酰氯50ml，继续通入干燥的盐酸气直至溶液变为澄清状态，然后终止反应，并将反应体系慢慢冷却到室温，有大量的白色固体析出，抽滤，冰水洗涤，干燥得白色固体20g。
步骤B：合成S-3-（3,4二乙酰基苯基）-2-羟基丙酸
向1000ml的三口瓶中加入步骤A所得的S-3-（3,4二乙酰基苯基）-2-氨基丙酸盐酸盐20克，加入100ml冰醋酸和375ml水的混合溶液，在室温下搅拌溶解，并在冰盐浴下逐渐冷却到零度以下，再向反应溶液中缓慢滴加亚硝酸钠水溶液（10.6克溶解于100ml水中），滴加完毕后，在零度下继续搅拌30min，将反应温度升到室温，继续反应17个小时。TLC检测反应完全后，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥。经过硅胶柱层析得到S-3-（3,4二乙酰基苯基）-2-羟基丙酸。
步骤C：合成S-3-（3,4-二羟基苯基）-2-羟基丙酸
向250ml的烧瓶中加入步骤B所得的S-3-（3,4二乙酰基苯基）-2-羟基丙酸，加入60ml甲醇和2.6克氢氧化钠水溶液10ml，在氮气保护下搅拌12小时，TLC检测反应完毕后，在冰浴下滴加6N的盐酸至pH=2。用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，真空挥干溶剂得S-3-（3,4-二羟基苯基）-2-羟基丙酸粗品。
步骤D：合成（-）-丹参素钠
用20ml无水乙醇溶解步骤C得到的S-3-（3,4-二羟基苯基）-2-羟基丙酸粗品，在室温下缓慢滴加碳酸氢钠饱和溶液约7ml左右，在氮气氛围中搅拌过夜，有淡黄色沉淀析出，抽滤得淡黄色固体（-）-丹参素钠3g。

Claims (6)

1.一种（-）-丹参素钠的不对称合成方法，其特征在于，所述方法的步骤如下：
A、以式Ⅰ所示的左旋多巴为原料，经羟基乙酰化得到式Ⅱ所示的S-3-（3,4二乙酰基苯基）-2-氨基丙酸盐酸盐
；
B、将步骤A所得S-3-（3,4二乙酰基苯基）-2-氨基丙酸盐酸盐经过重氮化反应得到式ⅢS-3-（3,4二乙酰基苯基）-2-羟基丙酸
；
C、将步骤B所得S-3-（3,4二乙酰基苯基）-2-羟基丙酸水解得到式ⅣS-3-（3,4-二羟基苯基）-2-羟基丙酸
；
D、向步骤C所得S-3-（3,4-二羟基苯基）-2-羟基丙酸的乙醇溶液中滴加碳酸氢钠饱和溶液反应成钠盐得到式Ⅴ（-）-丹参素钠
。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤A中乙酰化反应的温度为50℃，乙酰氯与左旋多巴的体积质量比为0.75：1。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤B中S-3-（3,4二乙酰基苯基）-2-氨基丙酸盐酸盐与亚硝酸钠的质量比为1.5-2:1。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤C中反应是在氮气保护下进行。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤D中S-3-（3,4-二羟基苯基）-2-羟基丙酸与碳酸氢钠饱和溶液质量体积比为1:1。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述方法的步骤如下：
A、以式Ⅰ所示的左旋多巴为原料，加入乙酰氯，乙酰氯与左旋多巴的体积质量比为0.75：1，反应的温度为50℃，经羟基乙酰化得到式Ⅱ所示的S-3-（3,4二乙酰基苯基）-2-氨基丙酸盐酸盐
；
B、将步骤A所得S-3-（3,4二乙酰基苯基）-2-氨基丙酸盐酸盐与亚硝酸钠进行重氮化反应，S-3-（3,4二乙酰基苯基）-2-氨基丙酸盐酸盐与亚硝酸钠的质量比为1.5-2:1，反应得到式ⅢS-3-（3,4二乙酰基苯基）-2-羟基丙酸
；
C、将步骤B所得S-3-（3,4二乙酰基苯基）-2-羟基丙酸在氮气保护下进行水解得到式ⅣS-3-（3,4-二羟基苯基）-2-羟基丙酸
；
D、向步骤C所得S-3-（3,4-二羟基苯基）-2-羟基丙酸的乙醇溶液中滴加碳酸氢钠饱和溶液反应成钠盐得到式Ⅴ（-）-丹参素钠，S-3-（3,4-二羟基苯基）-2-羟基丙酸与碳酸氢钠饱和溶液质量体积比为1:1
。
CN201310721650.0A 2013-12-25 2013-12-25 一种（-）-丹参素钠的不对称合成方法及其应用 Active CN104744242B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310721650.0A CN104744242B (zh) 2013-12-25 2013-12-25 一种（-）-丹参素钠的不对称合成方法及其应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310721650.0A CN104744242B (zh) 2013-12-25 2013-12-25 一种（-）-丹参素钠的不对称合成方法及其应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104744242A CN104744242A (zh) 2015-07-01
CN104744242B true CN104744242B (zh) 2019-01-04

Family

ID=53584602

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201310721650.0A Active CN104744242B (zh) 2013-12-25 2013-12-25 一种（-）-丹参素钠的不对称合成方法及其应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN104744242B (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105543290B (zh) * 2016-02-15 2019-07-23 江南大学 一种微生物转化的方法
CN113968781A (zh) * 2021-11-11 2022-01-25 上海吉奉生物科技有限公司 一种(s)-2-羟基-3-邻甲基丙酸的合成方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4035507A (en) * 1975-04-17 1977-07-12 Interx Research Corporation Novel, transient pro-drug forms of L-DOPA to treat Parkinson's disease
CN1315863A (zh) * 1998-05-16 2001-10-03 财团法人牧岩生命工学研究所 迷迭香酸及其衍生物用作免疫抑制剂或sh2介导过程的抑制剂
CN102863328A (zh) * 2012-05-15 2013-01-09 北京华素制药股份有限公司 一种丹参素的合成方法
CN103288630A (zh) * 2012-02-27 2013-09-11 上海交通大学 一种丹参素钠的合成方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4035507A (en) * 1975-04-17 1977-07-12 Interx Research Corporation Novel, transient pro-drug forms of L-DOPA to treat Parkinson's disease
CN1315863A (zh) * 1998-05-16 2001-10-03 财团法人牧岩生命工学研究所 迷迭香酸及其衍生物用作免疫抑制剂或sh2介导过程的抑制剂
CN103288630A (zh) * 2012-02-27 2013-09-11 上海交通大学 一种丹参素钠的合成方法
CN102863328A (zh) * 2012-05-15 2013-01-09 北京华素制药股份有限公司 一种丹参素的合成方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
一种新的丹参素制备方法;陈永红等;《中药材》;20110331;第34卷(第3期);472-474

Also Published As

Publication number Publication date
CN104744242A (zh) 2015-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN110105200A (zh) 用于治疗纤维化的经取代的芳族化合物及相关方法
CN101875616B (zh) 一种左卡尼汀化合物及其制法
CN104744242B (zh) 一种（-）-丹参素钠的不对称合成方法及其应用
CN107118250B (zh) 一种no供体型齐墩果酸衍生物及其制备方法和用途
CN110317208B (zh) 一种淫羊藿素衍生物的制备方法和医药用途
CN102875516B (zh) 具有β-受体阻断活性的异色满酮类衍生物、其制备方法及用途
CN102070592B (zh) 一种二氢槲皮素的合成方法
CN101628855B (zh) 月桂烷型倍半萜类化合物或其衍生物、及其制备方法和用途
CN107496428B (zh) 毛蕊异黄酮衍生物在制备促进内皮细胞增殖药物中的应用
CN105693812B (zh) 刺囊酸衍生物及其在制备抗肿瘤的药物中的应用
CN107056877B (zh) 一种甾体类化合物及其用途
CN105198714B (zh) 杨梅醇衍生物及其制备方法和应用
CN104095856B (zh) 闭花木酮Cleistanone的二乙胺衍生物在制备抗急性肾衰药物中的应用
CN109912590A (zh) 氨基酸和氨基正己酸修饰的咔啉羧酸苄酯,其制备,活性和应用
CN103254207B (zh) 一种具有降高血压活性的化合物及其制备方法
CN109303785B (zh) 一种党参炔苷类似化合物在制备治疗心率失常药物中的应用
CN106883282B (zh) 救必应酸衍生物在制备抗肿瘤的药物中的应用
CN106632378A (zh) 一种可抑制肥大细胞脱颗粒的化合物及其制备方法和用途
CN102816060A (zh) 高纯度克利贝特的制备方法
US11602514B2 (en) Medicament having anti-inflammatory bowel disease function, and preparation method therefor and application thereof
CN106336439B (zh) 一种二丁酰环磷酸腺苷钙的制备方法
CN104974154B (zh) 毛钩藤碱类似物及其在制备抗高血压药物中的用途
CN104341358A (zh) 一种化合物及其制备方法与应用
CN103435675B (zh) 一种甾类肌松药的精制方法
CN107753593A (zh) 一种促进中风康复的药物组合物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20231030

Address after: Room A20-92, 5th Floor, Building A, Entrepreneurship Incubation Center, No. 266 Nanhai Avenue, National High tech Industrial Development Zone, Haikou City, Hainan Province, 570000

Patentee after: Hainan Yiling Pharmaceutical Co.,Ltd.

Address before: 050035 No. 238 Tianshan Avenue, Shijiazhuang hi tech Development Zone, Hebei, China

Patentee before: HEBEI YILING MEDICINE RESEARCH INSTITUTE Co.,Ltd.

TR01 Transfer of patent right