CN107496428B - 毛蕊异黄酮衍生物在制备促进内皮细胞增殖药物中的应用 - Google Patents

毛蕊异黄酮衍生物在制备促进内皮细胞增殖药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种毛蕊异黄酮衍生物在制备促进内皮细胞增殖药物中的应用。申请人通过实验发现，该毛蕊异黄酮衍生物能够上调ERα和GPR30的表达水平，比毛蕊异黄酮更能促进内皮细胞增殖，并且在低浓度下(10μM)对MCF‑7细胞有抑制作用；此外，该毛蕊异黄酮衍生物还能够上调ERK1/2磷酸化水平，对去势大鼠具有很强的促子宫增殖作用，能够诱导子宫体重比的增加。所述的毛蕊异黄酮衍生物的结构如下述式(I)所示：

Description

毛蕊异黄酮衍生物在制备促进内皮细胞增殖药物中的应用
技术领域
本发明涉及一种毛蕊异黄酮衍生物在制备促进内皮细胞增殖药物中的应用，属于医药技术领域。
背景技术
随着人们对生活质量要求的提高，女性绝经后由于雌激素水平明显降低所引发的心血管事件的高发生率，正成为全世界医学研究的热点。其中内皮细胞功能紊乱是绝经后冠心病、心肌梗塞等心血管疾病的最主要原因之一。同时，内皮细胞功能障碍和死亡还是动脉粥样硬化等心血管疾病的重要病理过程。因此，临床上希望发现一种能够促进绝经后妇女内皮细胞增殖，保护其内皮细胞功能的药物。
大量研究表明，对于绝经女性给予雌激素替代治疗可有效发挥心血管保护作用，降低心血管疾病发生率和死亡率。雌激素发挥作用的机制是通过与细胞中的雌激素受体(ER)特异性结合而完成的。ER作为一种配体激活的转录因子，在全身广泛分布，已有报道证实ER在血管内皮细胞中有表达，并且雌激素能促进内皮细胞增殖，而且雌激素能发挥这些效应均与它和内皮细胞的ER结合有关。ER属于核受体超家族的成员，目前发现的有两种亚型:ERα和ERβ。雌激素效应的经典通路是通过ERα介导的基因组效应(genomic signaling)。随着研究的不断深入，雌激素是否只能通过进入细胞内结合ERα调节下游目的基因的转录引起了人们的质疑。区别于经典的基因组效应通路，许多学者提出了跨膜相关的雌激素效应通路即涉及细胞信号转导的快速非基因组通路。
G蛋白偶联受体30(G protein-coupled receptor 30，GPR30)是一种7次跨膜G蛋白偶联受体，广泛存在和表达于多种雌激素依赖性疾病。自2005年提出GPR30作为一种新型雌激素膜受体以来，有关GPR30参与雌激素快速非基因组通路的研究有很多。雌激素可以通过结合GPR30快速激活细胞信号转导通路及下游效应分子，介导雌激素的快速非基因组效应进而影响细胞周期进程或导致细胞功能的变化。GPR30参与信号转导的途径主要有MAPK途径和PI3K/Akt途径。
目前，激素疗法在绝经后妇女心血管疾病的预防和治疗中已被广泛运用。但使用天然雌激素如17β-雌二醇的激素替代疗法会增加女性患乳腺癌、子宫内膜癌的几率，使用不当还能造成内分泌失调和代谢紊乱。而很多异黄酮类化合物能作为植物雌激素与ER相互作用，产生心血管保护效应且较于内源性激素更为安全，有望成为雌激素的替代品。
黄芪为豆科多年生草本植物蒙古黄芪Astragalus membranaceus(Fisch.)Bge.Var.mongholicus(Bge)Hsiao或膜荚黄芪Astragalus membranaceus(Fisch.)Bge.的干燥根。据药典记载黄芪味甘，性微温，具有补气升阳、益卫固表、改善心功能、扩张冠状动脉、利尿消肿、托疮生肌、抗菌、抗病毒、抗疲劳、抗衰老、促进造血功能、保护肝脏等功效。
毛蕊异黄酮(calycosin)是从黄芪中提取和分离出来的一种异黄酮类化合物(马晓丰等，蒙古黄芪中黄酮类成分的研究，中草药，第36卷第9期,2005年9月，p1293-1296)，其结构式如下式所示：
已有的研究表明，毛蕊异黄酮具有抗氧化应激、抗病毒和调节细胞凋亡等作用，但其不足之处在于其有效浓度较大，靶点不明确。低浓度毛蕊异黄酮(<16μM)能够促进ER阳性乳腺癌细胞MCF-7增殖；虽然高浓度毛蕊异黄酮(>20μM)能够抑制ER阳性乳腺癌细胞MCF-7及T47D增殖，但是其对ER阴性乳腺癌细胞的增殖无影响(周黎明、陈健，不同浓度的毛蕊异黄酮对ER阳性乳腺癌细胞的作用及其机制研究，中国药理学会第十一届全国化疗药理学术研讨会论文集，2012年7月1日，p322-323)。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种结构新颖的毛蕊异黄酮衍生物在制备促进内皮细胞增殖药物中的应用。
本发明的技术方案为：下述式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐在制备促进内皮细胞增殖药物中的应用；
本发明技术方案中涉及的式(I)所示化合物的化学名称为：3-(4-甲氧基-3-(2-吗啉代乙氧基)苯基)-7-(2-吗啉代乙氧基)-4H-苯并吡喃-4-酮，分子量为510.6。该式(I)所示化合物可自行设计路线进行合成，具体可按以下合成路线进行合成：
其中，化合物1的化学名称为：7-羟基-3-(3-羟基-4-甲氧基)-4H-苯并吡喃-4-酮，化合物2的化学名称为：1,2-二溴乙烷，中间产物3的化学名称为：7-(2-溴乙氧基)-3-(3-(2-溴乙氧基)-4-甲氧基苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮，化合物4的化学名称为：吗啉；化合物5的化学名称为：3-(4-甲氧基-3-(2-吗啉代乙氧基)苯基)-7-(2-吗啉代乙氧基)-4H-苯并吡喃-4-酮。
具体的合成方法为：
1)取7-羟基-3-(3-羟基-4-甲氧基)-4H-苯并吡喃-4-酮(300mg)和1,2-二溴乙烷按1：8的摩尔比溶解于13mL丙酮中，然后用三乙胺调节体系的pH＝10，室温条件下反应8h，待反应结束后，旋干，向所得残渣中加入200ml乙酸乙酯,用300mL*3的水洗三次，之后用无水硫酸钠干燥，上硅胶柱纯化(洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚＝1：4，体积比)，得到中间产物3(收率60％)；
2)取中间产物3(100mg)和吗啉按1：1的摩尔比溶解于10mL丙酮中用三乙胺调节体系的pH＝10，室温条件下反应6h，待反应结束后，旋干，向所得残渣中加入150ml乙酸乙酯，用200mL*3的水洗三次，用无水硫酸钠干燥，上硅胶柱纯化上硅胶柱纯化(洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚＝1：3，体积比)，得到黄色固体产物即目标产物(收率55％)。
本发明还提供一种促进内皮细胞增殖的药物，该药物含有治疗上有效剂量的下述式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐；
本发明所述促进内皮细胞增殖的药物的剂型可以是药学上可接受的任意剂型，具体可以是颗粒剂、片剂、丸剂、胶囊或注射剂等常规剂型。
申请人通过实验发现，上述式(I)所示化合物能够上调ERα和GPR30的表达水平，比毛蕊异黄酮更能促进内皮细胞增殖，并且在低浓度下(10μM)对MCF-7细胞有抑制作用，因此，式(I)所示化合物比毛蕊异黄酮更有希望成为雌激素的替代品；此外，申请人的实验还表明，式(I)所示化合物能够上调ERK1/2磷酸化水平，对去势大鼠具有很强的促子宫增殖作用，能够诱导子宫体重比的增加。
附图说明
图1为用不同浓度的式(I)所示化合物及其毛蕊异黄酮作用内皮细胞HUVECs及乳腺癌细胞MCF-7量效曲线图，*p＜0.05vs control，@p＜0.05vs10μM式(I)所示化合物；
图2为式(I)所示化合物与ERα抑制剂MPP、GPR30抑制剂G15共同作用HUVECs柱状图，*p＜0.05vs control，@p＜0.05vs 10μM式(I)所示化合物；
图3为式(I)所示化合物影响HUVECs中GPR30基因表达的柱状图，*p＜0.05vscontrol；
图4为式(I)所示化合物影响HUVECs中ERα基因表达柱状图，*p＜0.05vs control；
图5为式(I)所示化合物影响HUVECs中GPR30蛋白表达的WB图；
图6为式(I)所示化合物影响HUVECs中GPR30蛋白表达的柱状图，*p＜0.05vscontrol；
图7为式(I)所示化合物影响HUVECs中ERα蛋白表达的WB图；
图8为式(I)所示化合物影响HUVECs中ERα蛋白表达的柱状图，*p＜0.05vscontrol；
图9为式(I)所示化合物影响HUVECs中ERK1/2的磷酸化的WB图；
图10为式(I)所示化合物影响HUVECs中ERK1/2的磷酸化的柱状图，*p＜0.05vscontrol，@p＜0.05vs 10μM式(I)所示化合物；
图11为式(I)所示化合物促进去势大鼠子宫增殖，提高子宫比系数的柱状图，*p＜0.05vs control，@p＜0.05vs 10μM式(I)所示化合物。
具体实施方式
实施例1：本申请以下各实验例中用到的式(I)所示化合物的合成：
具体按以下合成路线合成得到：
其中，化合物1的化学名称为：7-羟基-3-(3-羟基-4-甲氧基)-4H-苯并吡喃-4-酮，化合物2的化学名称为：1,2-二溴乙烷，中间产物3的化学名称为：7-(2-溴乙氧基)-3-(3-(2-溴乙氧基)-4-甲氧基苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮，化合物4的化学名称为：吗啉；化合物5的化学名称为：3-(4-甲氧基-3-(2-吗啉代乙氧基)苯基)-7-(2-吗啉代乙氧基)-4H-苯并吡喃-4-酮。
具体的合成方法为：
1)取7-羟基-3-(3-羟基-4-甲氧基)-4H-苯并吡喃-4-酮(300mg)和1,2-二溴乙烷按1：8的摩尔比溶解于13mL丙酮中，然后用三乙胺调节体系的pH＝10，室温条件下反应8h，待反应结束后，旋干，向所得残渣中加入200ml乙酸乙酯,用300mL*3的水洗三次，之后用无水硫酸钠干燥，上硅胶柱纯化(洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚＝1：4，体积比)，得到中间产物3(收率60％)；
2)取中间产物3(100mg)和吗啉按1：1的摩尔比溶解于10mL丙酮中用三乙胺调节体系的pH＝10，室温条件下反应6h，待反应结束后，旋干，向所得残渣中加入150ml乙酸乙酯，用200mL*3的水洗三次，用无水硫酸钠干燥，上硅胶柱纯化上硅胶柱纯化(洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚＝1：3，体积比)，得到黄色固体产物(收率55％)。
对本实施例所得黄色固体产物采用核磁共振进行表征，其氢谱和碳谱如下：
1H NMR(400MHz,dmso)δ8.43(s,1H),7.98(d,J＝8.9Hz,1H),7.17(d,J＝9.9Hz,2H),7.12(d,J＝8.4Hz,1H),7.05(d,J＝9.0Hz,1H),6.97(d,J＝8.5Hz,1H),4.21(t,J＝5.6Hz,2H),4.06(t,J＝5.8Hz,2H),3.75(s,4H),3.54(d,J＝4.2Hz,10H),2.77–2.61(m,5H),2.46(d,J＝1.5Hz,17H).
13C NMR(151MHz,DMSO)δ174.43(s),162.73(s),157.19(s),153.54(s),148.75(s),147.33(s),126.77(s),124.20(s),123.19(s),121.42(s),117.43(s),114.98(s),114.15(s),111.71(s),100.97(s),66.40–65.74(m),56.73(d,J＝45.7Hz),55.50(s),54.74(s),53.45(d,J＝15.0Hz).
因此，可以确定本实施例所得黄色固体产物即为式(I)所示化合物，其结构式如下述式(I)所示：
下面结合实验进一步说明式(I)所示化合物在制备促进内皮细胞增殖的药物中的应用。
以下各实验例中所有数据用mean±SEM表示，统计学比较采用单因素方差分析并用Tukey’s test进行组间比较。
试验药物：按本发明实施例1所述方法制得的式(I)所示化合物(下面以CAG002作为其简称)，溶于DMSO中制成浓度为100mM的储备液，储于4℃备用。
试剂：Kaighn’s modification of Ham’s F12medium(F-12K)，小牛血清(FBS)，活性炭/葡聚糖处理的小牛血清(CS-FBS)，磷酸盐缓冲液(PBS)，青霉素-链霉素(P/S)和0.25％(W/V)胰蛋白酶/1mM EDTA(Trypsin-EDTA)购于Invitrogen(USA)。内皮细胞生长素(ECGS)，肝素，ERα特异性抑制剂(MPP)，GPR30抑制剂G15均购于Sigma(St Louis，MO)。MTT检测试剂盒由Roche(Mennheim，Germany)提供。GPR30、ERα、磷酸化ERK1/2抗体，ERK1/2抗体及辣根过氧化酶(HRP)标记的抗兔IgG二抗均从Cell Signaling Technology(Beverly，MA)购得。
细胞培养：人脐静脉内皮细胞(HUVECs，ATCC，Manassas)采用F-12K培养，其中含2mM的L-谷氨酸、100U/ml青霉素、100μg/ml链霉素、100μg/ml肝素、30μg/mlECGS和10％FBS，于37℃、5％CO2培养箱中进行培养，乳腺癌细胞MCF-7用1640培养基(含10％胎牛血清、100U/ml青霉素和100μg/ml链霉素)，于37℃、5％CO2培养箱中进行培养。实验前一天换为含1％CS-FBS无酚红的去激素培养基，实验均在去激素培养基中进行。
实验例1：MTT法检测内皮细胞增殖
取长至90％融合的HUVECs、MCF-7，清洗、消化后制成细胞悬液。计数后，按1x104/孔接种于96孔板。培养24h待细胞完全贴壁后，移去上层培养液，每孔加入100μl低血清去激素培养液(0.5％CS-FBS)培养24h，以同步细胞状态。实验组设不同浓度的CAG002(1μM～25μM)加药组别，每组9个复孔，按200μl/孔加入含药低血清培养液。同时设置两组对照，空白对照组为0.1％DMSO的培养液，阳性对照为10μM的毛蕊异黄酮。
MTT结果显示，CAG002能够剂量依赖的促进HUVECs的增殖。其中药物浓度为10μM时，增殖效果最为明显，与空白对照相比增殖率达50.67％(p<0.05)，相同浓度下对MCF-7有抑制作用，抑制率为9.64％，而阳性组增殖率为25.74％。不同浓度的CAG002对HUVECs、MCF-7增殖的影响如图1所示。
在抑制剂实验中，HUVECs用ERα抑制剂MPP及GPR30抑制剂G15(100nM)预处理1h，移去含抑制剂培养液，再加入含药培养液(10μM)，继续培养48h，MTT检测结果。CAG002与ERα抑制剂MPP、GPR30抑制剂G15共同作用HUVECs的柱状图如图2所示。由图2可知，10μM CAG002能够明显促进HUVECs的增殖，增殖率达48.65％；100nM MPP及G15均能够明显减少10μMCAG002诱导的HUVECs增殖。与给药组相比，G15组的细胞增殖率降低了29.38％(p＜0.05)，MPP组的细胞增殖率降低了22.54％。此结果说明，CAG002介导的HUVECs增殖与ERα、GPR30有关。
实验例2：实时定量PCR检测GPR30、ERα基因表达
HUVECs培养在25cm2培养瓶中至90％融合，换用低血清去激素培养液(0.5％CS-FBS)培养24h。移去原培养液后，用含10μM CAG002的培养液处理48h，同时0.1％DMSO为空白对照。参照TRIZOL reagent的说明书提取细胞总RNA，核酸定量仪测定RNA浓度。按试剂盒(RevertAidTM First Strand cDNA Synthesis Kit)说明进行逆转录，合成cDNA模板。置-20℃保存。加入目的基因引物(GPR30、ERα)，使用Premix Ex TaqTM试剂盒和LightCycler PCR扩增仪(Roche)进行荧光扩增；求出CT值。
CAG002影响HUVECs中GPR30和ERα基因表达量的柱状图分别如图3和图4所示。结果显示，10μM CAG002能上调HUVECs的GPR30、ERα基因水平，上调比例分别为对照组的3.764及3.175倍。
实施例3：免疫印记杂交(Western Blot)检测GPR30、ERα、ERK1/2蛋白激酶
HUVECs培养在25cm2培养瓶中至90％融合，换用低血清去激素培养液(0.5％CS-FBS)培养24h。移去原培养液后，用含10μM CAG002的培养液处理48h，同时0.1％DMSO为空白对照。PBS洗涤，用含蛋白酶抑制剂的RIPA裂解液消化并裂解细胞，4℃30min，之后12000转，4℃离心20min，取上清液。用BCA蛋白测定试剂盒(Thermo)测定蛋白浓度。加入5X上样缓冲液，95℃加热5min，制备成为待测样品。SDS-PAGE电泳分离上述蛋白样品后，转至PVDF膜上。用含5％脱脂牛奶的PBST溶液室温下封闭膜1h。将膜置于含有一抗(GPR30、ERα、p-ERK1/2、ERK1/2，稀释度1∶1000)的5％脱脂牛奶PBST中，4℃孵育过夜。用PBST洗膜3次，每次10min。膜放入含HRP标记二抗的5％脱脂牛奶中(稀释度1∶2000)，室温中缓慢摇晃，孵育1h。用PBST洗膜3次，每次10min。ECL超敏发光试剂检测。
根据MTT及PCR结果，选择10μM作为实验药物浓度。CAG002激活HUVECs中GPR30、ERα蛋白表达、ERK1/2的磷酸化的WB图及柱状图分别如图5-10所示。由图5-10可知，10μMCAG002能上调HUVECs的GPR30、ERα蛋白水平，激活HUVECs中ERK1/2的磷酸化，β-actin及总ERK1/2的表达量并未有明显改变。与此同时，MPP及G15均能够明显减少10μM CAG002诱导的ERK1/2的磷酸化水平上调，说明药物对内皮细胞ERK1/2的磷酸化水平上调是通过ERα、GPR30来实现的，这与MTT的结果是一致的。
实施例4：去势动物实验
大鼠被10％水合氯醛麻醉后，行卵巢切除术或假手术。术后5天去势大鼠被随机分为5组：假手术组，模型组，CAG002组(8mg/kg/d)，CAG002+G15组，CAG002+MPP组。腹腔注射给药，连续20天。最后一次给药后1小时处死动物，称量子宫重量及计算子宫体重比。
去势大鼠模型是模拟绝经后妇女雌激素水平变化，用以检测药物在体内的拟雌激素作用。CAG002促进去势大鼠子宫增殖，提高子宫比系数的柱状图如图11所示。由图11可知，与模型组相比，8mg/kg CAG002能上调去势大鼠子宫体重比，而MPP及G15均能够明显减少CAG002对去势大鼠子宫体重比的上调水平，这与体外结果是一致的。
结论：
CAG002能产生GPR30、ERα激动剂效应。ERα被认为是经典的雌激素受体，而GPR30介导雌激素的快速非基因组效应，在血管内皮细胞中上述两者的上调可以促进细胞增殖，抑制凋亡。上述实验结果显示，CAG002均能上调ERα和GPR30的表达水平，比毛蕊异黄酮更能促进内皮细胞增殖，并且在相同浓度下表现为抑制乳腺癌细胞生长。因此，CAG002比毛蕊异黄酮更有希望成为雌激素的替代品。
MTT实验表明CAG002能促进HUVECs增殖，在10μM效果最明显；而ERα抑制剂MPP及GPR30抑制剂G15均能明显减少CAG002介导的HUVECs增殖。因此提示CAG002通过GPR30、ERα促进血管内皮细胞的增殖。
实时定量PCR及免疫印记杂交的结果显示CAG002能上调HUVECs的GPR30、ERα基因、蛋白水平，激活内皮细胞ERK1/2磷酸化。丝裂源活化蛋白激酶(MAPK)家族中的ERK1/2是介导血管新生的一类重要信号蛋白，可通过胞浆和核中其下游的信号分子发挥调节内皮细胞增殖的作用。因此本发明考察了CAG002对ERK1/2活性的影响，发现它上调ERK1/2磷酸化水平，但此作用能被ERα抑制剂MPP及GPR30抑制剂G15减少。
动物实验结果显示，CAG002对去势大鼠具有很强的促子宫增殖作用，能够诱导子宫体重比的增加，而此作用也能被ERα抑制剂MPP及GPR30抑制剂G15减少。

Claims (4)

1.下述式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐在制备促进内皮细胞增殖的药物中的应用；
2.一种促进内皮细胞增殖的药物，含有治疗上有效剂量的下述式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐；
3.根据权利要求2所述的药物，其特征在于：所述药物的剂型为药学上可接受的剂型。
4.根据权利要求2所述的药物，其特征在于：所述药物的剂型为颗粒剂、片剂、丸剂、胶囊或注射剂。
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CN105906601A (zh) * 2016-05-17 2016-08-31 施维雅(青岛)生物制药有限公司 毛蕊异黄酮衍生物及其制备方法和用途

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