CN107485613B - 毛蕊异黄酮衍生物在制备治疗脑缺血再灌注损伤药物中的应用 - Google Patents

毛蕊异黄酮衍生物在制备治疗脑缺血再灌注损伤药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种毛蕊异黄酮衍生物在制备治疗脑缺血再灌注损伤药物中的应用。申请人通过实验发现，该毛蕊异黄酮衍生物能够上调ERα和GPR30的表达水平，比毛蕊异黄酮更能降低神经功能评分，减少大脑梗死体积，减轻大脑水肿程度；还能剂量依赖性上调ERK1/2、Akt磷酸化水平，起到保护缺血再灌注损伤神经细胞的作用。所述的毛蕊异黄酮衍生物的结构如下述式(I)所示：

Description

毛蕊异黄酮衍生物在制备治疗脑缺血再灌注损伤药物中的 应用
技术领域
本发明涉及一种毛蕊异黄酮衍生物在制备治疗脑缺血再灌注损伤药物中的应用，属于医药技术领域。
背景技术
脑中风因其高发病率、高致残率、高死亡率而备受关注。脑缺血是引起脑中风的主要原因，调查研究显示，87％的中风是由于脑缺血引起。溶栓治疗的开展和推广让越来越多的患者从中得到了益处，但是随之而来的再灌损伤是公认的缺血脑组织恢复血供后的病理生理性改变，可引起细胞的损伤加重，即对神经元的二次损伤。流行病学调查表明，女性绝经期前缺血性脑中风的发生率明显低于同龄男性，且脑缺血后损害程度比男性和绝经后女性轻。研究显示雌性鼠相对于雄性鼠对脑缺血耐受性强，且发生缺血后脑梗塞面积和神经行为学症状较雄性小鼠轻，而切除卵巢的雌性鼠这种差异不存在，以上流行病学调查和动物实验提示这与雌激素(Estrogen,E2)对脑缺血性损伤的保护作用有关。
E2是一种甾体类固醇激素，其神经保护作用机制包括经典的受体依赖机制和受体非依赖机制。在脑内，E2主要通过其两种受体ERα和ERβ来发挥作用。研究表明在ERα敲除鼠中，E2的神经保护作用消失，而在ERβ敲除鼠仍有保护作用，说明雌激素对神经元的神经保护作用是通过ERα实现的。另有研究发现，E2能够通过激活G蛋白偶联受体30(G protein-coupled receptor 30，GPR30)迅速地激活MAPK及Akt通路，进而诱导cAMP反应元件结合蛋白(CREB)的磷酸化，而CREB是Bcl-2的转录因子，促进Bcl-2蛋白质的合成，抑制细胞凋亡。
E2对神经系统的保护作用已毋庸质疑，于是有研究人员建议进行E2替代治疗，将E2治疗作为预防心脑血管病的手段之一，然而E2替代治疗因用药人群、用药方式、用药时间和剂量等不同，产生了截然不同的结果；并且雌激素带来的副作用不可忽视,生理状态的雌激素信号参与乳腺上皮细胞的增殖和分化，不规则的雌激素信号可刺激细胞增殖，因而增大乳腺癌风险，在一些体内实验中也证实了E2通过磷酸化MAPK，能够激活ERα信号转导通路，协同促进乳腺癌进展的机制。研究发现子宫内膜癌的发生可能与雌激素长期作用有关，在雌激素刺激下细胞内的PI3K/Akt激酶级联被激活，从而促进内膜癌的发生，这些大大限制了其在临床上的长期应用。
植物雌激素(phytoestrogens)是一类存在于植物、水果和蔬菜中的非甾体类化合物，其化学结构与内源性雌激素极为相似。植物雌激素不仅具有雌激素样作用，它还可与雌二醇竞争性结合ER，产生雌激素拮抗作用，故具有双向性。因此一些植物雌激素与ER相互作用，产生心血管保护效应且较于内源性激素更为安全，有望成为雌激素治疗脑缺血再灌注损伤的替代品。
黄芪为豆科多年生草本植物蒙古黄芪Astragalus membranaceus(Fisch.)Bge.Var.mongholicus(Bge)Hsiao或膜荚黄芪Astragalus membranaceus(Fisch.)Bge.的干燥根。据药典记载黄芪味甘，性微温，具有补气升阳、益卫固表、改善心功能、扩张冠状动脉、利尿消肿、托疮生肌、抗菌、抗病毒、抗疲劳、抗衰老、促进造血功能、保护肝脏等功效。
毛蕊异黄酮(calycosin)是从黄芪中提取和分离出来的一种异黄酮类植物雌激素马晓丰等，蒙古黄芪中黄酮类成分的研究，中草药，第36卷第9期,2005年9月，p1293-1296)，其结构式如下式所示：
已有的研究表明，毛蕊异黄酮能通过ER受体对脑缺血大鼠的神经细胞有明确的保护作用；同时毛蕊异黄酮能够通过上调SOD及GSH-Px活性，降低ROS及MDA水平，对局灶性脑缺血再灌注损伤的大鼠产生保护作用。但是，毛蕊异黄酮对脑缺血再灌注损伤保护作用的研究目前还停留在初步的药效学阶段，所用药物的浓度较大，缺乏明确的靶点，结果往往出现不一致的现象。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种结构新颖的毛蕊异黄酮衍生物在制备治疗脑缺血再灌注损伤药物中的应用。
本发明的技术方案为：下述式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗脑缺血再灌注损伤药物中的应用；
本发明技术方案中涉及的式(I)所示化合物的化学名称为：3-(4-甲氧基-3-(2-吗啉代乙氧基)苯基)-7-(2-吗啉代乙氧基)-4H-苯并吡喃-4-酮，分子量为510.6。该式(I)所示化合物可自行设计路线进行合成，具体可按以下合成路线进行合成：
其中，化合物1的化学名称为：7-羟基-3-(3-羟基-4-甲氧基)-4H-苯并吡喃-4-酮，化合物2的化学名称为：1,2-二溴乙烷，中间产物3的化学名称为：7-(2-溴乙氧基)-3-(3-(2-溴乙氧基)-4-甲氧基苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮，化合物4的化学名称为：吗啉；化合物5的化学名称为：3-(4-甲氧基-3-(2-吗啉代乙氧基)苯基)-7-(2-吗啉代乙氧基)-4H-苯并吡喃-4-酮。
具体的合成方法为：
1)取7-羟基-3-(3-羟基-4-甲氧基)-4H-苯并吡喃-4-酮(300mg)和1,2-二溴乙烷按1：8的摩尔比溶解于13mL丙酮中，然后用三乙胺调节体系的pH＝10，室温条件下反应8h，待反应结束后，旋干，向所得残渣中加入200ml乙酸乙酯,用300mL*3的水洗三次，之后用无水硫酸钠干燥，上硅胶柱纯化(洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚＝1：4，体积比)，得到中间产物3(收率60％)；
2)取中间产物3(100mg)和吗啉按1：1的摩尔比溶解于10mL丙酮中用三乙胺调节体系的pH＝10，室温条件下反应6h，待反应结束后，旋干，向所得残渣中加入150ml乙酸乙酯，用200mL*3的水洗三次，用无水硫酸钠干燥，上硅胶柱纯化上硅胶柱纯化(洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚＝1：3，体积比)，得到黄色固体产物即目标产物(收率55％)。
本发明还提供一种治疗脑缺血再灌注损伤药物中的药物，该药物含有治疗上有效剂量的下述式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐；
本发明所述促进内皮细胞增殖的药物的剂型可以是药学上可接受的任意剂型，具体可以是颗粒剂、片剂、丸剂、胶囊或注射剂等常规剂型。
申请人通过实验发现，式(I)所示化合物能够上调ERα和GPR30的表达水平，比毛蕊异黄酮更能降低神经功能评分，减少大脑梗死体积，减轻大脑水肿程度；还能剂量依赖性上调ERK1/2、Akt磷酸化水平，起到保护缺血再灌注损伤神经细胞的作用。
附图说明
图1为式(I)所示化合物影响缺血脑组织中ERα基因表达柱状图，*p＜0.05vscontrol；#p＜0.05vs式(I)所示化合物60mg/kg；
图2为式(I)所示化合物影响缺血脑组织中GPR30基因表达的柱状图，*p＜0.05vscontrol；#p＜0.05vs式(I)所示化合物60mg/kg；
图3为式(I)所示化合物影响缺血脑组织中ERK1/2的磷酸化的WB图；
图4为式(I)所示化合物影响缺血脑组织中ERK1/2的磷酸化的柱状图，*p＜0.05vscontrol；#p＜0.05vs式(I)所示化合物60mg/kg；
图5为式(I)所示化合物影响缺血脑组织中Akt的磷酸化的WB图；
图6为式(I)所示化合物影响缺血脑组织中Akt的磷酸化的柱状图，*p＜0.05vscontrol；#p＜0.05vs式(I)所示化合物60mg/kg。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的详述,以更好地理解本发明的内容,但本发明并不限于以下实施例。
实施例1：本申请以下各实验例中用到的式(I)所示化合物的合成：
按以下合成路线合成得到：
其中，化合物1的化学名称为：7-羟基-3-(3-羟基-4-甲氧基)-4H-苯并吡喃-4-酮，化合物2的化学名称为：1,2-二溴乙烷，中间产物3的化学名称为：7-(2-溴乙氧基)-3-(3-(2-溴乙氧基)-4-甲氧基苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮，化合物4的化学名称为：吗啉；化合物5的化学名称为：3-(4-甲氧基-3-(2-吗啉代乙氧基)苯基)-7-(2-吗啉代乙氧基)-4H-苯并吡喃-4-酮。
具体的合成方法为：
1)取7-羟基-3-(3-羟基-4-甲氧基)-4H-苯并吡喃-4-酮(300mg)和1,2-二溴乙烷按1：8的摩尔比溶解于13mL丙酮中，然后用三乙胺调节体系的pH＝10，室温条件下反应8h，待反应结束后，旋干，向所得残渣中加入200ml乙酸乙酯,用300mL*3的水洗三次，之后用无水硫酸钠干燥，上硅胶柱纯化(洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚＝1：4，体积比)，得到中间产物3(收率60％)；
2)取中间产物3(100mg)和吗啉按1：1的摩尔比溶解于10mL丙酮中用三乙胺调节体系的pH＝10，室温条件下反应6h，待反应结束后，旋干，向所得残渣中加入150ml乙酸乙酯，用200mL*3的水洗三次，用无水硫酸钠干燥，上硅胶柱纯化上硅胶柱纯化(洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚＝1：3，体积比)，得到黄色固体产物(收率55％)。
对本实施例所得黄色固体产物采用核磁共振进行表征，其氢谱和碳谱如下：
1H NMR(400MHz,dmso)δ8.43(s,1H),7.98(d,J＝8.9Hz,1H),7.17(d,J＝9.9Hz,2H),7.12(d,J＝8.4Hz,1H),7.05(d,J＝9.0Hz,1H),6.97(d,J＝8.5Hz,1H),4.21(t,J＝5.6Hz,2H),4.06(t,J＝5.8Hz,2H),3.75(s,4H),3.54(d,J＝4.2Hz,10H),2.77–2.61(m,5H),2.46(d,J＝1.5Hz,17H).
13C NMR(151MHz,DMSO)δ174.43(s),162.73(s),157.19(s),153.54(s),148.75(s),147.33(s),126.77(s),124.20(s),123.19(s),121.42(s),117.43(s),114.98(s),114.15(s),111.71(s),100.97(s),66.40–65.74(m),56.73(d,J＝45.7Hz),55.50(s),54.74(s),53.45(d,J＝15.0Hz).
因此，可以确定本实施例所得黄色固体产物即为式(I)所示化合物，其结构式如下述式(I)所示：
下面结合实验进一步说明式(I)所示化合物在制备治疗脑缺血再灌注损伤药物中的应用。
以下各实验例中所有数据用mean±SEM表示，统计学比较采用单因素方差分析并用Tukey’s test进行组间比较。
试验药物：按本发明实施例1所述方法制得的式(I)所示化合物(下面以CAG002作为其简称)，储于4℃备用。
试剂：氯化三苯四氮唑(triphenyltetrazolium chloride，TTC)：10g/瓶，批号060414，由北京化学试剂公司提供。PCR逆转录试剂盒购于Sigma(St Louis，MO)。GPR30、磷酸化ERK1/2抗体，ERK1/2抗体，磷酸化Akt抗体，Akt抗体及辣根过氧化酶(HRP)标记的抗兔IgG二抗均从Cell Signaling Technology(Beverly，MA)购得。
动物模型制作：不同处理方法大鼠又分为对照组、15mg/kg CAG002、30mg/kgCAG002、60mg/kg CAG002及60mg/kg毛蕊异黄酮。分组后腹腔注射给药或生理盐水，每日1次，共7次。第7天给药后1小时将大鼠麻醉，颈正中切口，分离颈总动脉，结扎近心端，向上分离颈外动脉与颈内动脉，结扎颈外动脉，夹住颈内动脉，放臵丝线，在颈总动脉剪一小口，插入己制备好的栓线头端，收紧线结，松去血管夹，顺颈内动脉将栓线送至颅内，遇阻力而止，栓线阻断了大脑中动脉的血流。缝合切口，留臵线头于体外，120分钟后拔出栓线后再给药一次。
实验例1：神经功能评分
术后麻醉清醒按Bederson的方法对动物的行为缺陷进行评分。0分:未观察到神经症状；1分:提尾悬空时,动物手术对侧前肢表现为腕肘屈曲,肘外展,紧贴胸壁；2分:将动物置于光滑平面上,推手术侧肩向对侧移动时,阻力降低；3分:动物自由行走时向手术对侧环转或转圈；4分：软瘫,肢体无自发活动。分值越高，行为障碍越严重。剔除造模不成功者
结果显示，CAG002能够剂量依赖的减少脑缺血再灌注损伤大鼠评分，。其中药物浓度为60mg/kg时，效果最为明显。同时与阳性组比较，CAG002也明显好于毛蕊异黄酮组(p<0.05)。不同浓度的CAG002对脑缺血再灌注损伤大鼠行为评分的影响如表1所示。
表1不同浓度CAG002及毛蕊异黄酮对脑缺血再灌注损伤大鼠行为评分的影响
*p＜0.05vs control；#p＜0.05vs CAG002 60mg/kg
实验例2：TCC检测脑梗塞面积
脑缺血2h再灌注24h后断头取脑，将大脑作连续2mm冠状切片，共5片，然后将脑片放入2％TTC磷酸盐缓冲液中37℃恒温孵育30min，正常脑组织染为红色，梗死灶呈白色。计算脑片中梗死部分的质量百分比，以此反映梗死体积比。
结果显示，CAG002能够剂量依赖的减少脑缺血再灌注损伤大鼠脑梗死体积。其中药物浓度为60mg/kg时，效果最为明显，同时与阳性组比较，CAG002也明显好于毛蕊异黄酮组(p<0.05)，如表2所示。
表2不同浓度CAG002及毛蕊异黄酮对脑缺血再灌注损伤脑梗死体积的影响
*p＜0.05vs control；#p＜0.05vs CAG002 60mg/kg
实验例3：干湿法检测脑含水量
于脑缺血2h再灌注24h后，快速断头取脑。将缺血侧大脑半球用滤纸吸去表面残血，在电子天平上称湿重，然后置105℃烘箱烤干至恒重，再秤干重。脑组织含水量(％)＝(脑组织湿重-脑组织干重)/脑组织湿重×100％。
结果显示，CAG002能够剂量依赖的减少脑缺血再灌注损伤大鼠脑水肿程度。其中药物浓度为60mg/kg时，效果最为明显，同时与阳性组比较，CAG002也明显好于毛蕊异黄酮组(p<0.05)，如表3所示。
表3不同浓度CAG002及毛蕊异黄酮对脑缺血再灌注损伤脑水肿率的影响
*p＜0.05vs control；#p＜0.05vs CAG002 60mg/kg
实验例4：实时定量PCR检测ERα，GPR30基因表达
于脑缺血2h再灌注24h后，快速断头取脑。将缺血侧大脑参照TRIZOL reagent的说明书提取细胞总RNA，核酸定量仪测定RNA浓度。按试剂盒说明进行逆转录，合成cDNA模板。置-20℃保存。加入目的基因引物(ERα，GPR30)，使用Premix Ex TaqTM试剂盒和Light Cycler PCR扩增仪(Roche)进行荧光扩增；求出CT值。
CAG002影响HUVECs中ERα和GPR30基因表达量的柱状图分别如图1和图2所示。结果显示，CAG002能剂量依赖性的上调缺血再灌注损伤大鼠缺血侧大脑的ERα、GPR30基因水平，其中药物浓度为60mg/kg时，效果最为明显，上调比例分别为对照组的2.273及3.44倍。
实验例5：免疫印记杂交(Western Blot)检测ERK1/2、p-Akt蛋白激酶
于脑缺血2h再灌注24h后，快速断头取脑。将缺血侧大脑PBS洗涤，用含蛋白酶抑制剂的RIPA裂解液消化并裂解细胞，4℃30min，之后12000转，4℃离心20min，取上清液。用BCA蛋白测定试剂盒(Thermo)测定蛋白浓度。加入5X上样缓冲液，95℃加热5min，制备成为待测样品。SDS-PAGE电泳分离上述蛋白样品后，转至PVDF膜上。用含5％脱脂牛奶的PBST溶液室温下封闭膜1h。将膜置于含有一抗(p-ERK1/2、ERK1/2，p-Akt及Akt稀释度1∶1000)的5％脱脂牛奶PBST中，4℃孵育过夜。用PBST洗膜3次，每次10min。膜放入含HRP标记二抗的5％脱脂牛奶中(稀释度1∶2000)，室温中缓慢摇晃，孵育1h。用PBST洗膜3次，每次10min。ECL超敏发光试剂检测。
由图3-6可知，CAG002剂量依赖性的上调缺血再灌注损伤大鼠缺血侧大脑ERK1/2、Akt的磷酸化水平，而脑组织中总ERK1/2及总Akt的表达量并未有明显改变。
结论：
CAG002能产生GPR30、ERα激动剂效应。ERα被认为是经典的雌激素受体，而GPR30介导雌激素的快速非基因组效应，在神经细胞中上述两者的上调可以保护损伤神经细胞，抑制凋亡。上述实验结果显示，CAG002均能上调ERα和GPR30的表达水平，比毛蕊异黄酮更能降低神经功能评分，减少大脑梗死体积，减轻大脑水肿程度，因此，CAG002比毛蕊异黄酮更有希望成为雌激素的替代品。
实时定量PCR及免疫印记杂交的结果显示CAG002能上调HUVECs的GPR30、ERα基因、蛋白水平，激活神经细胞ERK1/2、Akt磷酸化。丝裂源活化蛋白激酶(MAPK)家族及PI3K中的ERK1/2、Akt是介导细胞增殖的一类重要信号蛋白，可通过胞浆和核中其下游的信号分子发挥调节神经细胞增殖的作用。因此本发明考察了CAG002对缺血再灌注损伤大鼠缺血侧大脑ERK1/2、Akt活性的影响，发现它能剂量依赖性上调ERK1/2、Akt磷酸化水平，起到保护缺血再灌注损伤神经细胞的作用。

Claims (4)

1.下述式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗脑缺血再灌注损伤药物中的应用；
2.一种治疗脑缺血再灌注损伤的药物，含有治疗上有效剂量的下述式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐；
3.根据权利要求2所述的药物，其特征在于：所述药物的剂型为药学上可接受的剂型。
4.根据权利要求2所述的药物，其特征在于：所述药物的剂型为颗粒剂、片剂、丸剂、胶囊或注射剂。
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