CN116444474A - 一种胺基烷氧基修饰的黄酮化合物、药物组合物及应用 - Google Patents

一种胺基烷氧基修饰的黄酮化合物、药物组合物及应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种胺基烷氧基修饰的黄酮化合物，具有式Ⅰ所示结构或其盐。本发明在不改变黄酮自身母核的基础上，主要使用胺基烷氧基修饰黄酮的侧链，合成了一系列以黄酮化合物为骨架的小分子化合物，相较于其母核本身，该系列化合物保留了黄酮对正常细胞毒性较低的这一优势，同时抗肿瘤活性得到明显的提高，并且显著提高其溶解性。

Description

一种胺基烷氧基修饰的黄酮化合物、药物组合物及应用
技术领域
本发明涉及药物技术领域，尤其涉及一种胺基烷氧基修饰的黄酮化合物、药物组合物及应用。
背景技术
根据世界卫生组织的报道，全球罹患癌症人数迅速增长，亚洲地区尤甚。与此同时，癌症的治疗手段在不断地推陈出新，各种抗肿瘤药物也在蓬勃发展，但在治疗的过程中，大多数化疗药物都具有较强的毒副作用，且会产生耐药性，于是人们便不断地探求新的抗肿瘤药物。在这其中，很多具有抗肿瘤活性的天然产物获得了越来越多的关注，黄酮化合物就是一种典型的，倍受关注的小分子。
黄酮化合物是指两个苯环(A环与B环)通过中央三碳原子相互连结而成的一系列化合物，其基本母核为2-苯基色原酮。
根据B环的取代位置以及C环的氧化态，黄酮类化合物可以分为黄酮，异黄酮，黄烷酮，黄酮醇，新黄酮，儿茶酚以及花青素等。黄酮化合物广泛存在于各种植物中，并在各种生命活动中有着各种重要作用。在植物体中的合成过程中，黄烷酮类化合物由于查尔酮异构酶(CHI)的作用皆为S构型。天然的黄酮化合物大多数与糖相互作用，形成O-糖基化黄酮或C-糖基化黄酮。黄酮化合物具有一定的抗氧化、抗菌和抗肿瘤活性，例如，橙皮素(4'-甲氧基-3,5,7-三羟基黄烷酮)对人宫颈癌细胞Hela的IC50为106μM，柚皮素(4',5,7-三羟基二氢黄酮)对人肝癌细胞HepG2的IC50为107μM，金雀异黄酮(4',5,7-三羟基异黄酮)对人乳腺癌细胞MCF-7的IC50为119μM，但大多数黄酮化合物的抗肿瘤活性不高，而且其溶解性很差，难以入药。
鉴于此，对黄酮化合物的改造是十分必要的。在常见的黄酮化合物改造方法中，包括使用黄酮化合物的糖苷或者直接使用某些天然产物的提取物来提高活体内的药物浓度水平；使用更先进的给药方式，比如用聚合物或者纳米颗粒包裹黄酮化合物来给药。这些改造在本质上并没有改变黄酮化合物的结构，也就并没有解决其抗肿瘤活性不够强的问题。在黄酮分子的衍生化过程中，包括对酮羰基进行衍生化；对B环衍生化，进一步扩大了黄酮化合物的共轭体系。在这些衍生化过程中或多或少改变了黄酮自身的母核结构，影响了黄酮自身对正常细胞的毒副作用较低这一优势。也有一些衍生化过程是将黄酮化合物与另一个药物的活性基团相连，虽然保留了黄酮化合物的母核结构，但实际上起作用的是另一个药物的活性基团，并没有提高黄酮的抗肿瘤活性。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种胺基烷氧基修饰的黄酮化合物、药物组合物及应用，在不改变黄酮化合物母核结构的基础上提高其抗肿瘤活性。
本发明提供了一种胺基烷氧基修饰的黄酮化合物，具有式Ⅰ所示结构或其盐：
其中，R1-R4独立的选自H、取代或非取代的C1～C20烷基，且R1、R2不同时为H，R3、R4不同时为H；
或者R1、R2和相连的N原子，R3、R4和相连的N原子分别形成取代或非取代的含N杂环基团；
t为1～5的整数；
s为1～4的整数，q为0或1，s+q≤4；
m、n独立的选自1～6的整数。
上述化合物分子的母核是不同结构的黄酮化合物，结构式中的虚线表示该化学键可以有或没有，即虚线位置可以为单键或双键。侧链是不同的胺基烷氧基在黄酮的A环和B环不同位置的取代。
优选的，所述R1-R4独立的选自H、取代或非取代的C1～C6烷基，且R1、R2不同时为H，R3、R4不同时为H。
更优选的，所述R1-R4独立的选自H、取代或非取代的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，且R1、R2不同时为H，R3、R4不同时为H。
优选的，所述含N杂环基团为五元或六元含N杂环基团；所述含N杂环基团中的杂原子可包括一个或多个N原子，以及一个或多个O原子、S原子、羰基等。
优选的，所述含N杂环基团的取代基选自卤素、羟基、氰基、羟基取代的烷基中的一种或多种。
优选的，所述含N杂环基团为吡咯基、四氢吡咯基、羟甲基四氢吡咯基、咪唑基或
所述X优选为H、O、S、NR5、CH2或C＝O；
所述R5优选为H或C1～C6的烷基。
优选的，所述含N杂环基团选自1-四氢吡咯基，1-吡咯基，1-咪唑基，(R)或(S)-1-脯氨醇基，1-哌啶基，1-吗啉基，1-哌嗪基，1-(4-甲基)哌嗪基等。
优选的，所述含N杂环基团选自以下任一结构：
所述t为1～5的整数，优选为1、2、3、4或5，更优选为1。
所述s为1～4的整数，优选为1、2、3或4，更优选为1。
q为0或1。
s+q≤4。
m、n独立的选自1～6的整数，优选为1、2、3、4、5或6，更优选为1、2或3。
优选的，所述胺基烷氧基修饰的黄酮化合物具有以下任一结构：
优选的，所述盐为盐酸盐，氢溴酸盐，醋酸盐，硫酸盐，柠檬酸盐，草酸盐，酒石酸盐，苹果酸盐或丙酮酸盐。
本发明提供的上述系列药物在结构设计上并没有改变黄酮化合物本身的共轭体系，只对黄酮化合物的侧链进行了修饰。
该药物具有良好的抗肿瘤活性。相较于抗肿瘤活性较弱的黄酮化合物，该药物在不同程度上抑制了人不同肿瘤细胞的生长，具有更好的药用价值。尤其是化合物1-2对MCF-7(人乳腺癌细胞)有更明显的抑制作用。
该药物对正常细胞的毒性更弱。尤其是化合物1-2虽然对MCF-7细胞有很好的抑制增殖作用，但对LO2(人肝细胞)的毒性较弱，IC50相差十六倍，保持了黄酮类化合物对人正常细胞具有低毒性的优势。
综上，本发明所合成的化合物，尤其是1-2相较于其母核柚皮素对各种癌细胞有更好的抑制作用，对乳腺癌细胞的抑制作用更甚。在保留较强的抗癌活性的同时，对正常细胞的抑制作用更弱。同时其合成路线较短，反应简单，易于合成。
本发明对上述胺基烷氧基修饰的黄酮化合物的制备方法并无特殊限定，以黄酮类化合物为原料，经二卤代烷烃取代得到以下式Ⅰ-a所示中间体：
X为卤素。
然后与氨基化合物NHR1R2、NHR3R4反应制得式Ⅰ所示胺基烷氧基修饰的黄酮化合物。
以下以芹菜素的衍生物为例对上述化合物的制备过程进一步说明。
芹菜素(5,7,4'-三羟基黄酮)具有优异的生物学活性，包括抗癌活性、抑制炎症反应、抗菌活性，在目前是一个倍受关注的黄酮化合物分子。使用3-(1-四氢吡咯基)丙基对芹菜素的7位和4'位上的羟基进行修饰，得到新的化合物分子，其分子结构如下：
上述反应的反应方程式如下：
首先在惰性气体的保护下，将芹菜素溶于有机溶剂中，再向其中加入碱性化合物和1,3-二溴丙烷，加热反应。
上述反应中，芹菜素和1，3-二溴丙烷的摩尔比优选为1:1-1:10，更优选为1:3-1:8，再优选为1:5-1:8。
上述反应中，所述有机溶剂优选为丙酮、氯仿、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺等常见的有机溶剂，更优选为乙腈和N,N-二甲基甲酰胺。
在上述反应中，所使用的碱性化合物为无机碱，优选为氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾和碳酸铯中的一种或多种。所述芹菜素和碱性化合物的摩尔比优选为1:2-1:5，更优选为1:3。
所述反应的温度优选为室温-120℃，更优选为50-80℃，再优选为60-70℃。所述反应的时间优选为10-48h，更优选为15-24h，再优选为15-18h。
然后将化合物2-1溶解于溶剂后，再向其中加入碱和四氢吡咯，加热反应。
在上述反应中，化合物2-1和四氢吡咯的摩尔比优选为1:2-1:8，更优选为1:3-1:5，再优选为1:3。
在上述反应中，可选择使用的溶剂优选为丙酮、氯仿、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺等常见的有机溶剂，优选为乙腈和N,N-二甲基甲酰胺。
在上述反应中，所使用的碱为无机碱，优选为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯中的一种或多种。所述芹菜素和碱的摩尔比优选为1:2-1:5，更优选为1:3。
所述反应的温度优选为室温-120℃，优选为50-80℃，再优为60-70℃。反应的时间优选为10-48h，更优选为15-24h，再优选为15-18h。
本发明提供了一种组合物，包括上述胺基烷氧基修饰的黄酮化合物和药学上可接受的辅剂。
本发明提供了上述胺基烷氧基修饰的黄酮化合物或上述组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
优选的，所述肿瘤为乳腺癌、肝癌和宫颈癌细胞中的一种或多种。
与现有技术相比，本发明提供了一种胺基烷氧基修饰的黄酮化合物，具有式Ⅰ所示结构或其盐。本发明在不改变黄酮自身母核的基础上，主要使用胺基烷氧基修饰黄酮的侧链，合成了一系列以黄酮化合物为骨架的小分子化合物，相较于其母核本身，该系列化合物保留了黄酮对正常细胞毒性较低的这一优势，同时抗肿瘤活性得到明显的提高，并且显著提高其溶解性。
附图说明
图1为化合物1-2对肿瘤细胞和正常细胞的抑制率柱形图；
图2为化合物1-3对肿瘤细胞和正常细胞的抑制率柱形图；
图3为化合物1-4对肿瘤细胞和正常细胞的抑制率柱形图；
图4为化合物1-5对肿瘤细胞和正常细胞的抑制率柱形图；
图5为化合物1-6对肿瘤细胞和正常细胞的抑制率柱形图；
图6为化合物1-7对肿瘤细胞和正常细胞的抑制率柱形图；
图7为化合物2-2对肿瘤细胞和正常细胞的抑制率柱形图；
图8为化合物2-3对肿瘤细胞和正常细胞的抑制率柱形图；
图9为化合物3-2对肿瘤细胞和正常细胞的抑制率柱形图；
图10为化合物3-3对肿瘤细胞和正常细胞的抑制率柱形图。
具体实施方式
为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的胺基烷氧基修饰的黄酮化合物及其制备方法进行详细描述。
以下实施例的反应方程式如下：
实施例1：
在氮气保护下，向柚皮素(2.722g，10mmol)的乙腈溶液中加入碳酸钾(4.2g，30mmol)，再加入1,3-二溴丙烷(8.0ml，80mmol)，65℃下反应14h。反应结束后，直接用二氯甲烷稀释反应体系，用水洗涤后，再用饱和氯化钠溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥，过滤。柱色谱分离提纯，洗脱剂为PE/EtOAc(30/1)，得到黄色液体，产率为35％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ12.01(s,1H),7.38(d,J＝8.7Hz,2H),6.96(d,J＝8.7Hz,2H),6.07(d,J＝2.3Hz,1H),6.04(d,J＝2.3Hz,1H),5.37(dd,J＝13.0,2.9Hz,1H),4.13(dt,J＝8.4,5.8Hz,4H),3.61(t,J＝6.4Hz,2H),3.56(t,J＝6.3Hz,2H),3.10(dd,J＝17.1,13.0Hz,1H),2.80(dd,J＝17.1,3.0Hz,1H),2.32(m,J＝14.3Hz,4H).
实施例2：
向1-1(140mg,0.27mmol)的乙腈溶液中加入碳酸钾(348mg,2.52mmol)和四氢吡咯(67μL,0.81mmol)，65℃下反应14h。待反应完成后，将反应体系蒸干后，再用二氯甲烷溶解。先用水萃取，再用饱和氯化钠溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥，过滤。柱色谱分离提纯，洗脱剂为DCM/MeOH(10:1)。得到黄色油状液体，产率为20％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ11.99(s,1H),7.35(d,J＝8.7Hz,2H),6.94(d,J＝8.7Hz,2H),6.04(dd,J＝12.1,2.2Hz,2H),5.35(dd,J＝12.9,2.9Hz,1H),4.04(dt,J＝8.7,6.3Hz,4H),3.08(dd,J＝17.1,13.0Hz,1H),2.77(dd,J＝17.1,3.0Hz,1H),2.73–2.67(m,2H),2.61(dd,J＝22.0,15.1Hz,10H),2.10–1.97(m,4H),1.88–1.76(m,8H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.32,149.44,146.82,145.86,143.04,119.88,117.70,107.37,98.03,92.02,91.20,78.71,77.16,68.95,68.57,58.89,58.29,58.04,57.81,38.22,38.12,34.32.ESI-HRMS:m/z 495.28474([C29H38N2O5+H]+calcd for495.28590).
实施例3：
向1-1(512mg,1mmol)的乙腈溶液中加入碳酸钾(0.5mg,3.5mmol)和吗啉(260μL,3mmol)，65℃下反应13h。待反应完成后，将反应体系蒸干后，再用二氯甲烷溶解。先用水萃取，再用饱和氯化钠溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥，过滤。柱色谱分离提纯，洗脱剂为DCM/MeOH(10:1)。得到黄色油状液体，产率为25％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ12.00(s,1H),7.36(d,J＝8.7Hz,2H),6.94(d,J＝8.7Hz,2H),6.06(d,J＝2.3Hz,1H),6.03(d,J＝2.3Hz,1H),5.35(dd,J＝12.9,2.9Hz,1H),4.04(dd,J＝11.5,6.2Hz,4H),3.76–3.68(m,8H),3.09(dd,J＝17.1,13.0Hz,1H),2.78(dd,J＝17.1,3.0Hz,1H),2.55–2.41(m,12H),2.03–1.91(m,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.31,149.47,146.83,145.85,143.12,119.84,117.55,107.38,98.02,91.99,91.21,78.74,77.16,69.12,68.82,68.52,59.93,59.70,58.55,58.29,36.65,36.42.ESI-HRMS:m/z 527.27388([C29H38N2O7+H]+calcd for 527.27573).
实施例4：
向1-1(642mg,1.20mmol)的乙腈溶液中加入碳酸钾(580mg,4.20mmol)和D-脯氨醇(352μL,3.60mmol)，在65℃下反应14h。待反应完全后，过滤整个反应体系，滤出不溶物并用二氯甲烷清洗滤饼，将滤液减压蒸馏。再向其中加入大量二氯甲烷溶解，反复用水洗涤三次，无水硫酸钠干燥。最后使用硅胶柱分离，在DCM/MeOH＝15:1时分离出产物。得133mg黄色油状液体，产率为20％。其核磁为：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ11.99(s,1H),7.37(d,J＝8.7Hz,2H),6.93(d,J＝8.7Hz,2H),6.04(d,J＝2.3Hz,1H),6.01(d,J＝2.3Hz,1H),5.36(dd,J＝12.9,2.9Hz,1H),4.12–4.03(m,4H),3.90–3.74(m,3H),3.68-3.63(m 4H),3.27(s,2H),3.08(dd,J＝17.1,12.9Hz,2H),2.79(dd,J＝17.1,3.0Hz,2H),2.65-2.55(m 3H),2.10–1.73(m,12H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ＝196.09,167.03,164.20,163.04,159.12,130.84,127.91,114.86,103.38,95.68,94.55,79.02,77.16,66.03,65.55,61.60,61.48,54.56,54.54,52.91,52.36,43.26,27.17,27.08,23.95,23.90。MALDI-MS:m/z 595.3([C31H42N2O7+Na+H2O]+calcd for 595.3)。
实施例5:
向1-1(590mg,1.10mmol)的乙腈溶液中加入碳酸钾(530mg,3.85mmol)和L-脯氨醇(326μL,3.30mmol)，在65℃下反应14h。待反应完全后，过滤整个反应体系，滤出不溶物并用二氯甲烷清洗滤饼，将滤液减压蒸馏。再向其中加入大量二氯甲烷溶解，反复用水洗涤三次，无水硫酸钠干燥。最后使用硅胶柱分离，在DCM/MeOH＝15:1时分离出产物。得133mg黄色油状液体，产率为20％。其核磁为：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ11.99(s,1H),7.37(d,J＝8.7Hz,2H),6.93(d,J＝8.7Hz,2H),6.04(d,J＝2.3Hz,1H),6.02(d,J＝2.3Hz,1H),5.36(dd,J＝12.9,2.9Hz,1H),4.08(ddd,J＝15.6,8.8,3.6Hz,4H),3.79(dd,J＝29.1,12.0Hz,3H),3.70–3.40(m,6H),3.08(dd,J＝17.1,12.9Hz,2H),2.79(dd,J＝17.1,3.0Hz,2H),2.74–2.47(m,5H),2.05–1.82(m,10H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ＝196.12,167.19,164.24,163.07,159.25,130.78,127.91,114.89,103.37,95.69,94.61,79.08,77.16,66.21,65.75,61.85,61.75,54.51,52.38,51.88,43.31,27.66,27.38,27.30,23.92,23.88。MALDI-MS:m/z 595.3([C31H42N2O7+Na+H2O]+calcd for 595.3)。
实施例6：
向1-1(206mg,0.400mmol)的乙腈溶液中加入碳酸钾(193mg,1.40mmol)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯盐酸盐(267mg,1.20mmol)，在65℃下反应14h。待反应完全后，过滤整个反应体系，滤出不溶物并用二氯甲烷清洗滤饼，将滤液减压蒸馏。再向其中加入大量二氯甲烷溶解，反复用水洗涤三次，无水硫酸钠干燥。最后使用硅胶柱分离，在DCM/MeOH＝20:1时分离出中间产物。中间产物的核磁：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ12.00(s,1H),7.36(d,J＝8.7Hz,2H),6.94(d,J＝8.7Hz,2H),6.04(dd,J＝15.3,2.3Hz,2H),5.35(dd,J＝13.0,2.9Hz,1H),4.04(dd,J＝11.5,6.2Hz,4H),3.47–3.37(m,8H),3.09(dd,J＝17.1,13.0Hz,1H),2.78(dd,J＝17.1,3.0Hz,1H),2.51(dt,J＝25.0,7.1Hz,4H),2.45–2.33(m,8H),2.02-1.90(m,4H),1.46(d,J＝2.3Hz,18H)。再将该中间体溶解于4M的氯化氢甲醇溶液中，室温下反应9h。待反应完成后，直接将溶液蒸干即可得到产物。得133mg白色固体，两步总产率为50％。其核磁为：1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.10(s,1H),11.80(s,2H),9.55(s,4H),7.46(d,J＝8.8Hz,2H),7.00(d,J＝8.7Hz,2H),6.12(dd,J＝10.9,2.2Hz,2H),5.57(dd,J＝12.6,2.9Hz,1H),4.12(dt,J＝19.2,5.9Hz,4H),3.83–3.18(m,21H),2.78(dd,J＝17.1,3.0Hz,1H),2.18(s,4H)。13C NMR(101MHz,DMSO)δ＝196.80,166.32,163.13,162.73,158.47,130.71,128.29,114.48,102.72,95.17,94.22,78.31,65.59,64.93,53.02,52.78,47.75,42.00,39.52,23.15,22.93。ESI-HRMS:m/z 525.30584([C29H40N4O5+H]+calcd for 525.30770)。
实施例7：
向1-1(575mg,1.10mmol)的乙腈溶液中加入碳酸钾(532mg,3.85mmol)和哌啶(326μL,3.30mmol)，在65℃下反应15h。待反应完全后，过滤整个反应体系，滤出不溶物并用二氯甲烷清洗滤饼，将滤液减压蒸馏。再向其中加入大量二氯甲烷溶解，反复用水洗涤三次，无水硫酸钠干燥。最后使用硅胶柱分离，在DCM/MeOH＝20:1时分离出产物。得172mg黄色油状液体，产率为30％。其核磁为：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ12.00(s,1H),7.36(d,J＝8.7Hz,2H),6.94(d,J＝8.7Hz,2H),6.05(dd,J＝12.8,2.2Hz,2H),5.35(dd,J＝13.0,2.9Hz,1H),4.03(dt,J＝8.2,6.4Hz,4H),3.09(dd,J＝17.1,13.0Hz,1H),2.78(dd,J＝17.1,3.0Hz,1H),2.54-2.43(m,12H),2.03-1.98(m,4H),1.62(s,8H),1.46(s,4H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ196.12,167.61,164.25,163.06,159.61,130.54,127.85,114.96,103.25,95.75,94.74,79.13,77.18,67.10,66.66,56.02,55.77,54.72,43.36,26.65,26.51,25.92,25.80,24.43。ESI-HRMS:m/z563.30971([C29H40N4O5+Na+H2O]+calcd for 563.34625)。
实施例8：
在氮气的保护下，将碳酸钾(4.1g,30mmol)加入到芹菜素(2.702g,10.00mmol)的乙腈溶液中，再向其中加入1,3-二溴丙烷(8.010ml,80.00mmol)，在65℃下反应24h。待反应完成后，直接用二氯甲烷稀释反应体系，用水洗涤后，再用饱和氯化钠溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥，过滤。柱色谱分离提纯，洗脱剂为PE/EtOAc(30/1)，得到黄色油状液体，产率为30％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝12.80(s,1H),7.84(d,J＝8.9,2H),7.03(d,J＝8.9,2H),6.59(s,1H),6.50(d,J＝2.3,1H),6.37(d,J＝2.2,1H),4.20(td,J＝5.8,3.2,4H),3.62(dt,J＝7.7,6.4,4H),2.36(dtd,J＝12.1,6.1,3.3,4H)。
实施例9：
向2-1(667mg,1.30mmol)的乙腈溶液中加入碳酸钾(629mg,4.55mmol)和四氢吡咯(320μL,3.90mmol)，在65℃下反应14h。待反应完成后，将反应体系蒸干后，再用二氯甲烷溶解。先用水萃取，再用饱和氯化钠溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥，过滤。柱色谱分离提纯，洗脱剂为DCM/MeOH(15:1)。得到黄色油状液体，产率为20％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝12.78(s,1H),7.82(d,J＝8.9,2H),7.01(d,J＝8.9,2H),6.56(s,1H),6.49(d,J＝2.2,1H),6.35(d,J＝2.2,1H),4.12(td,J＝6.3,3.5,4H),2.77–2.54(m,12H),2.09(td,J＝12.9,6.4,4H),1.84(s,8H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ＝161.48,147.41,146.74,145.22,145.16,141.71,117.94,114.32,107.61,107.46,99.96,98.99,94.43,89.93,77.16,69.06,68.81,58.93,57.94,57.86,38.29,38.21,34.33。ESI-HRMS:m/z493.26881([C29H36N2O5+H]+calcd for 493.27025)。
实施例10：
向2-1(667mg,1.30mmol)的乙腈溶液中加入碳酸钾(629mg,4.55mmol)和四氢吡咯(320μL,3.90mmol)，在65℃下反应14h。待反应完成后，将反应体系蒸干后，再用二氯甲烷溶解。先用水萃取，再用饱和氯化钠溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥，过滤。柱色谱分离提纯，洗脱剂为DCM/MeOH(15:1)。得到黄色油状液体，产率为20％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝12.78(s,1H),7.82(d,J＝8.9,2H),7.01(d,J＝8.9,2H),6.56(s,1H),6.49(d,J＝2.2,1H),6.35(d,J＝2.2,1H),4.12(td,J＝6.3,3.5,4H),2.77–2.54(m,12H),2.09(td,J＝12.9,6.4,4H),1.84(s,8H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ＝161.48,147.41,146.74,145.22,145.16,141.71,117.94,114.32,107.61,107.46,99.96,98.99,94.43,89.93,77.16,69.06,68.81,58.93,57.94,57.86,38.29,38.21,34.33。ESI-HRMS:m/z493.26881([C29H36N2O5+H]+calcdfor 493.27025)。
实施例11:
在氮气保护下，向金雀异黄酮(2.702g,10mmol)的乙腈溶液中加入碳酸钾(5.528g,40mmol)和碘化钾(166mg,1mmol)，再加入1,3-二溴丙烷(4.000mL,40mmol)，65℃下反应14h。待反应完成后，直接用二氯甲烷稀释反应体系，用水洗涤后，再用饱和氯化钠溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥，过滤。柱色谱分离提纯，洗脱剂为PE/EtOAc(30/1)，得到白色固体，产率为37％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ12.84(s,1H),7.87(s,1H),7.46(d,J＝8.8Hz,2H),6.99(d,J＝8.8Hz,2H),6.42(d,J＝2.2Hz,1H),6.38(d,J＝2.3Hz,1H),4.17(dt,J＝18.3,5.8Hz,4H),3.61(dd,J＝12.0,6.3Hz,4H),2.35(dq,J＝12.3,6.1Hz,4H).
实施例12：
向3-1(551mg,1.1mmol)的乙腈溶液中加入碳酸钾(539mg,3.9mmol)和四氢吡咯(271μL,3.3mmol)，65℃下反应14h。待反应完成后，将反应体系蒸干后，再用二氯甲烷溶解。先用水萃取，再用饱和氯化钠溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥，过滤。柱色谱分离提纯，洗脱剂为DCM/MeOH(10:1)。得到淡黄色固体，产率为23％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ12.82(s,1H),7.86(s,1H),7.44(d,J＝8.7Hz,2H),6.96(d,J＝8.7Hz,2H),6.41(d,J＝2.2Hz,1H),6.37(d,J＝2.2Hz,1H),4.10(dt,J＝16.7,6.2Hz,4H),2.74(dd,J＝40.4,33.6Hz,12H),2.20–2.07(m,4H),1.89(d,J＝20.1Hz,8H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ180.98,165.13,162.90,159.38,158.12,152.77,130.25,123.83,123.09,114.85,106.39,98.77,93.02,77.16,67.09,66.87,66.32,55.65,55.37,53.88,26.50,26.27.ESI-HRMS:m/z 493.26794([C29H36N2O5+H]+calcd for 493.27025).
实施例13：
向3-1(660mg,1.3mmol)的乙腈溶液中加入碳酸钾(629mg,4.55mmol)和吗啉(340μL,3.9mmol)，65℃下反应24h。待反应完成后，将反应体系蒸干后，再用二氯甲烷溶解。先用水萃取，再用饱和氯化钠溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥，过滤。柱色谱分离提纯，洗脱剂为DCM/MeOH(30:1)。得到淡黄色固体，产率为23％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ12.84(s,1H),7.86(s,1H),7.45(d,J＝8.7Hz,2H),6.97(d,J＝8.7Hz,2H),6.41(d,J＝2.2Hz,1H),6.38(d,J＝2.2Hz,1H),4.09(dt,J＝19.2,6.3Hz,4H),3.74(s,8H),2.53–2.49(m,12H),2.01(s,4H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ180.81,164.73,162.69,158.89,157.97,152.72,130.16,123.62,123.23,114.64,106.34,98.73,92.77,77.02,66.53,65.72,63.49,54.11,54.05,53.15,53.05,52.89,27.57,27.36,23.47.ESI-HRMS:m/z527.25788([C29H36N2O7+H]+calcd for525.26008).
实施例5：抗肿瘤活性实验
上述化合物的体外抗肿瘤药物筛选实验是以多种癌细胞和正常细胞为实验对象，通过MTT比色法检测样品体外抗肿瘤活性。其检测原理为活细胞线粒体中的琥珀脱氢酶能使外源性MTT还原为难溶于水的蓝紫色的针状甲瓒结晶并沉积在细胞中，结晶物能被二甲基亚砜溶解，用酶联免疫检测仪在490nm波长处测定其光吸收值，可间接反映细胞数量。
按细胞培养中的方法将需要测试的细胞消化处理，移除胰酶，加入1mL完全培养基重悬细胞，取10μL进行细胞计数，将细胞浓度调整至1×105个/mL。向96孔板中每孔加入1×104个细胞(100μL/孔)，置于细胞培养箱中孵育24h，吸出上清，分别加入含有不同配体浓度的完全培养基，孵育48或72h，每组样品有3个重复孔。
孵育结束后，吸出含有配体的完全培养基，加入100μL基础培养基和10μLMTT溶液，重新放入培养箱中孵育4h，轻轻吸出上清液，每孔加入150μL二甲基亚砜，震荡混匀后检测490nm波长处的OD值。
细胞存活率(％)＝(实验组平均OD490-空白组OD490)/(对照组平均OD490-空白组OD490)×100％
根据测试结果，绘制药物浓度与细胞存活率的拟合曲线，IC50代表抑制细胞死亡率为50％时对应药物的浓度。
药物分别处理人肿瘤细胞和正常细胞，其中人肿瘤细胞包括人乳腺癌细胞MCF-7，人肝癌细胞HepG2，人宫颈癌细胞Hela，人肝细胞LO2。用MTT比色法检测样品体外抗肿瘤活性。实验结果如下所示。
表1所合成的化合物对不同细胞的IC50(单位：μM)
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims (10)

1.一种胺基烷氧基修饰的黄酮化合物，具有式Ⅰ所示结构或其盐：
其中，R1-R4独立的选自H、取代或非取代的C1～C20烷基，且R1、R2不同时为H，R3、R4不同时为H；
或者R1、R2和相连的N原子，R3、R4和相连的N原子分别形成取代或非取代的含N杂环基团；
t为1～5的整数；
s为1～4的整数，q为0或1，s+q≤4；
m、n独立的选自1～6的整数。
2.根据权利要求1所述的胺基烷氧基修饰的黄酮化合物，其特征在于，所述R1-R4独立的选自H、取代或非取代的C1～C6烷基，且R1、R2不同时为H，R3、R4不同时为H。
3.根据权利要求1所述的胺基烷氧基修饰的黄酮化合物，其特征在于，所述含N杂环基团为五元或六元含N杂环基团；
所述含N杂环基团的取代基选自卤素、羟基、氰基、羟基取代的烷基中的一种或多种。
4.根据权利要求3所述的胺基烷氧基修饰的黄酮化合物，其特征在于，所述含N杂环基团为吡咯基、四氢吡咯基、羟甲基四氢吡咯基、咪唑基或
X为H、O、S、NR5、CH2或C＝O；
R5选自H或C1～C6的烷基。
5.根据权利要求4所述的胺基烷氧基修饰的黄酮化合物，其特征在于，所述含N杂环基团选自以下任一结构：
6.根据权利要求1所述的胺基烷氧基修饰的黄酮化合物，其特征在于，所述盐为盐酸盐，氢溴酸盐，醋酸盐，硫酸盐，柠檬酸盐，草酸盐，酒石酸盐，苹果酸盐或丙酮酸盐。
7.根据权利要求1所述的胺基烷氧基修饰的黄酮化合物，其特征在于，具有以下任一结构：
8.一种组合物，包括权利要求1～7任一项所述的胺基烷氧基修饰的黄酮化合物和药学上可接受的辅剂。
9.权利要求1～7任一项所述的胺基烷氧基修饰的黄酮化合物或权利要求8所述的组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述肿瘤为乳腺癌、肝癌和宫颈癌细胞中的一种或多种。
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