CN108276373A - 一种黄酮类化合物及其在抗癌症药物中的应用 - Google Patents

一种黄酮类化合物及其在抗癌症药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种黄酮类化合物及其在抗癌症药物中的应用，该化合物具有如下通式(I)结构：其中，m为1～10；R1和R2分别选自氢、羟基和未取代或由一个或多个第一取代基取代的芳基、杂芳基；X选自氢、羟基、硝基、卤素、氨基或氰基；R3选自氢、羟基、‑O(CH2)nN(R4R5)，其中，n为2～10，R4和R5分别选自氢、未取代或由一个或多个第二取代基取代的C1‑C10烷基、C2‑C12链烯基、C1‑C10卤代烷基、C2‑C12卤代烯基、C2‑C14杂烷基、C2‑C12烯氧基、C1‑C6炔氧基、氨基、C1‑C10烷基氨基、C1‑C10氨基烷基、C1‑C10烷基羰基、C1‑C10烷氧羰基、C1‑C10烷基氨基羰基、C1‑C10烷基羰基或C5‑C12芳基羰基。

Description

一种黄酮类化合物及其在抗癌症药物中的应用
技术领域
本发明涉及药物领域，更具体地，涉及一种黄酮类化合物及其在抗癌症药物中的应用。
背景技术
真核生物的DNA缠绕于组蛋白上形成核小体，核小体进一步缠绕形成染色质，组蛋白的修饰对基因的转录、DNA复制和修复起到重要的调节作用，包括甲基化、磷酸化、乙酰化等。其中，组蛋白的乙酰化状态由一堆功能活跃的组蛋白乙酰转移酶和组蛋白去乙酰化酶(HDAC)催化进行，近年来，发现一些有机物分子能竞争性抑制HDACs而影响组蛋白的乙酰化状态，从而发挥治疗肿瘤、心脏病等作用。HDACs由此而成为药物作用的热门靶标。目前研究较多的HDACs抑制剂(HDACIs)按结构主要分为四类：1)羟肟酸类，如SAHA(辛二酰苯胺异羟肟酸)；2)环状多肽类，如Romidepsin(罗米地辛)；3)苯甲酰胺类，如西达本胺；4)脂肪酸类，如Valproic acid(丙戊酸)；
尽管HDACIs的抗肿瘤作用已经得到证实，但是HDACIs也存在着易产生耐药性，且单一用药时对实体瘤的作用并不理想的缺点。最近有文献报道(Zeng et al.,2016,CancerCell 30,459 473)，在实体瘤细胞中，SAHA对HDAC的抑制作用会增加LTFR(白血病抑制因子)基因启动子乙酰化水平，促进BRD4(含溴结构域蛋白质4)介导的LTFR的转录共激活。上调后的LTFR的表达激活JAK-p-STAT3(两面神激酶-磷酸化信号传导及转录激活因子)信号通路，促进下游抗凋亡蛋白BCL-2(B淋巴细胞瘤-2基因)和MCL-1的表达，进而使肿瘤细胞产生抗凋亡能力。在此研究中，研究者使用BRD4和JAK抑制剂与SAHA联用，可以明显的抑制MDA-MB-231(人乳腺癌细胞)细胞在小鼠体内的增殖以及在PDX模型(肿瘤移植模型)中抑制人源肿瘤组织的增殖。这些结果表明SAHA耐药性的产生主要是由于其他促生存信号通路(如JAK-p-STAT3信号通路)的激活所引起的，因此同时联用旁路信号通路的抑制剂可以明显增加SAHA抗实体瘤效果。
黄酮类化合物是自然界存在的一类植物和真菌的次级代谢产物，具有保护心血管、抗菌抗病毒、抗肿瘤、抗氧化自由基、抗炎镇痛、保肝等多种生物活性。近年来有研究表明(Anticancer Res.2014,2869-82)天然黄酮化合物芹菜素能够抑制HER阳性(阳性乳腺癌)的实体瘤细胞的STAT3(信号传导及转录激活因子)通路，发挥抗肿瘤作用。此外，在前期的研究中，我们发现天然黄酮类化合物白杨素和芹菜素能够在实体瘤细胞中降低SAHA引起的磷酸化STAT3的表达，因此，将黄酮类化合物作为的结构修饰的母核，有望克服现有HDACIs由于激活STAT3通路所导致的对实体瘤疗效不佳的缺点，开发出对肿瘤尤其是实体瘤的疗效更好的新型HDACIs。
发明内容
为解决以上问题，本发明提供了一种黄酮类化合物，具有如下通式(I)结构：
其中，m为1～10；
R1和R2分别选自氢、羟基和未取代或由一个或多个第一取代基取代的芳基、杂芳基；
X选自氢、羟基、硝基、卤素、氨基或氰基；
R3选自氢、羟基、-O(CH2)nN(R4R5)，其中，n为2～10，R4和R5分别选自氢、未取代或由一个或多个第二取代基取代的C1-C10烷基、C2-C12链烯基、C1-C10卤代烷基、C2-C12卤代烯基、C2-C14杂烷基、C2-C12烯氧基、C1-C6炔氧基、氨基、C1-C10烷基氨基、C1-C10氨基烷基、C1-C10烷基羰基、C1-C10烷氧羰基、C1-C10烷基氨基羰基、C1-C10烷基羰基或C5-C12芳基羰基。
在以上黄酮类化合物中，所述第一取代基包括卤素、三氟甲基、烷基、羟基、羟烷基、氨基、氨基烷基、烷基氨基、羰基或烷氧基。
在以上黄酮类化合物中，所述第二取代基包括卤素、＝O、＝S、-CF3、-OCF3、C1-C10烷基、C2-C12链烯基、C1-C6链炔基、羟基、C1-C10羟烷基、C1-C10烷氧基、C2-C12烯氧基、C1-C6炔氧基、氨基或C1-C10烷基氨基。
在以上黄酮类化合物中，R4、R5和N原子形成环状结构。
在以上黄酮类化合物中，所述环状结构为3-9元环。
在以上黄酮类化合物中，所述环状结构上具有一个或多个第三取代基，所述第三取代基包括氢、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基或杂环烷基。
在以上黄酮类化合物中，所述黄酮类化合物为：
本发明还提供了一种黄酮类化合物及其在药学可接受的盐在制备抗癌症的药物中的应用。
在以上应用中，所述黄酮类化合物为组蛋白去乙酰化酶抑制剂。
在以上应用中，所述癌症包括实体瘤
本发明通过对天然黄酮进行结构改造，提供了可以用于抑制组蛋白去乙酰化酶的一类黄酮类化合物，研究表明，本发明提供的黄酮类化合物可有效抑制组蛋白去乙酰化酶活性，并且具有较高抗癌活性，有望应用于抗癌药物。
具体实施方式
下面的实施例可以使本领域技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
本发明提供了一种黄酮类化合物，具有如下通式(I)结构：
其中，m为1～10；
R1和R2分别选自氢、羟基和未取代或由一个或多个第一取代基取代的芳基、杂芳基；
X选自氢、羟基、硝基、卤素、氨基或氰基；
R3选自氢、羟基、-O(CH2)nN(R4R5)，其中，n为2～10，R4和R5分别选自氢、未取代或由一个或多个第二取代基取代的C1-C10烷基、C2-C12链烯基、C1-C10卤代烷基、C2-C12卤代烯基、C2-C14杂烷基、C2-C12烯氧基、C1-C6炔氧基、氨基、C1-C10烷基氨基、C1-C10氨基烷基、C1-C10烷基羰基、C1-C10烷氧羰基、C1-C10烷基氨基羰基、C1-C10烷基羰基或C5-C12芳基羰基。
在一些实施例中，所述黄酮类化合物为：在以上黄酮类化合物中，所述黄酮类化合物为：
在一些实施例中，X为羟基，R1为氢，R2选自羟基和其中，R6为氨基，R7和R8选自氢、卤素、烷基，R3选自氢和羟基。
在一些实施例中，X为羟基，R3优选为-O(CH2)nN(R4R5)，其中，n为2～10，R4和R5分别选自氢、未取代或由一个或多个第二取代基取代的C1-C10烷基、C2-C12链烯基、C1-C10卤代烷基、C2-C12卤代烯基、C2-C14杂烷基、C2-C12烯氧基、C1-C6炔氧基、氨基、C1-C10烷基氨基、C1-C10氨基烷基、C1-C10烷基羰基、C1-C10烷氧羰基、C1-C10烷基氨基羰基、C1-C10烷基羰基或C5-C12芳基羰基；在进一步实施例中，R4和R5为甲基；R4、R5和N原子形成吡咯环、哌啶环和吗啉环，m为1～7，n为2～3。
该黄酮类化合物可以用于制备组蛋白去乙酰化酶抑制剂，可用于制备抗癌症的药物。
在一些实施例中，癌症包括实体瘤。
在进一步实施例中，癌症包括：妇科癌类，例如：卵巢癌、子宫颈癌、阴道癌、阴部癌、子宫/子宫内膜癌、妊娠滋养细胞肿瘤、输卵管癌、子宫肉瘤；内分泌癌类，例如：肾上腺皮质癌、脑垂体癌、胰癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、胸腺癌、多发性内分泌肿瘤；骨癌类，例如：骨肉瘤、尤因肉瘤、软骨肉瘤等；肺癌类，例如：小细胞肺癌、非小细胞肺癌；脑和CNS肿瘤，例如：神经母细胞瘤、听神经瘤、神经胶瘤和其他脑肿瘤，脊髓肿瘤、乳癌、结肠直肠癌、晚期结肠直肠腺癌；胃肠癌类，例如：肝癌、肝外胆管癌、胃肠类癌性肿瘤、胆囊癌、胃癌、食道癌、小肠癌；泌尿生殖器癌类，例如：阴茎癌、翠丸癌、前列腺癌；头和颈部肿瘤类，例如：鼻癌、鼻窦癌、鼻咽癌、口腔癌、唇癌、唾腺癌、喉头癌、下咽癌、正咽癌；淋巴癌类，例如：霍奇金病、非霍奇金氏淋巴瘤、周围T-细胞林巴瘤、皮肤型T-细胞淋巴瘤、AIDS相关性淋巴瘤；眼癌类，包括：视网膜母细胞瘤、葡萄膜黑色素瘤；皮肤癌类，例如：黑色素瘤、非黑色素瘤皮肤癌、梅克尔细胞癌；软组织肉瘤类，例如：卡波希肉瘤、儿童软组织肉瘤、成人软组织肉瘤、泌尿系统癌症，例如：肾癌维尔姆斯肿瘤、膀肤癌、尿道癌和转移性细胞癌。
在一些实施例中，癌症包括乳腺癌、结直肠癌和肺癌。
在一些实施例中，该黄酮类化合物的可药用盐包括无机酸盐或有机酸盐，其中，无机酸盐选自氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、碳酸盐，硼酸盐、亚硒酸盐、磷钼酸盐、亚磷酸盐、亚硫酸盐，所述有机酸盐选自柠檬酸盐、马来酸盐、D-苹果酸盐、L-苹果酸盐、DL-苹果酸盐、L-乳酸盐、D-乳酸盐、DL-酸盐、草酸盐、甲磺酸盐、戊酸盐、油酸盐、月桂酸盐、对甲基苯磺酸盐、1-萘磺酸盐、2-萘磺酸盐、酞酸盐、酒石酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、富马酸盐、乙醇酸盐、硫醇酸盐、甘氨酸盐、肌氨酸盐、磺酸盐、烟酸盐、甲基吡啶酸盐、异烟酸盐、苯甲酸盐或取代苯甲酸盐。
下列实施例仅用于举例说明本发明，但不以任何方式限制本发明。
实施例1：化合物1的制备
具体制备方法为：
1)化合物(1-1)的制备：
将白杨素(400.0mg,1.21mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(12mL)中，依次向上述混合体系中加入碳酸钾(335m g,1.84mmol)、二溴乙酸乙酯(243mg,1.45mmol)，体系加热至80℃反应6小时，1N HCl洗涤(20mL×3)，乙酸乙酯萃取(20ml×2)，有机相用饱和食盐水洗涤(20mL)，干燥浓缩，柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)得到化合物(1-1)(淡黄色固体，380.0mg，产率：73％)；
化合物(1-1)的核磁测试结果为：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ12.74(s,1H),7.92–7.83(m,2H),7.59–7.47(m,3H),6.67(s,1H),6.51(d,J＝2.3Hz,1H),6.36(d,J＝2.3Hz,1H),4.69(s,2H),4.30(q,J＝7.1Hz,2H),1.32(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ182.60,168.00,164.30,163.69,162.46,132.05,131.30,129.23,126.44,106.05,98.59,93.62,65.42,61.86,14.29.HRMS(ESI)calculated for C19H16O6Na+:340.0947,found 340.0945。
2)化合物1的制备：在0℃下，将盐酸羟胺(4.67g，67.2mol)加到甲醇(38ml)中，然后加入氢氧化钾(5.61g，99.98mmol)，搅拌0.5h，抽滤得羟胺的甲醇溶液；之后，将步骤1)得到化合物(1-1)(300.0mg,0.88mmol)溶解在羟胺的甲醇溶液(25.7mL)中，室温搅拌0.5h，反应完全，过滤得化合物1(淡黄色固体，280mg，产率：97％)。
化合物1的核磁测试结果为：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.82(s,1H),11.00(s,1H),10.12(s,1H),8.15–8.05(m,2H),7.69–7.56(m,3H),7.06(s,1H),6.83(d,J＝2.2Hz,1H),6.45(d,J＝2.2Hz,1H),4.64(s,2H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ182.49,167.88,164.19,163.57,162.34,157.65,131.93,131.18,129.11,126.32,106.28,105.93,98.47,93.50,61.74.HRMS(ESI)calculated for C19H13NO6Na+:327.0743,found 327.0745。
实施例2：化合物2的制备
具体制备方法为：
1)化合物(2-1)的制备：
与化合物(1-1)的制备方法类似，不同的是，所使用的原料之一为4-溴乙酸甲酯，等摩尔代替化合物(1-1)的制备方法中的二溴乙酸乙酯。
化合物(2-1)的核磁测试结果为：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ12.69(s,1H),7.86(dd,J＝7.4,1.9Hz,2H),7.51(d,J＝7.6Hz,3H),6.64(s,1H),6.47(d,J＝2.2Hz,1H),6.33(d,J＝2.2Hz,1H),4.08(t,J＝6.1Hz,2H),3.70(s,3H),2.54(t,J＝7.2Hz,2H),2.15(t,J＝6.7Hz,2H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ182.55,173.49,164.90,164.07,162.27,157.88,131.94,131.42,129.19,126.38,105.97,98.75,93.15,67.48,51.85,30.48,24.46.HRMS(ESI)calculated forC20H18O6Na+:354.1103,found 354.1106。
2)化合物2的制备：
与化合物1的制备方法类似，不同的是，所使用的原料之一为化合物(2-1)，等摩尔代替化合物1的制备方法中的化合物(1-1)。
化合物2的核磁测试结果为：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.79(s,1H),10.46(s,1H),8.76(s,1H),8.08(d,J＝7.4Hz,2H),7.60(dd,J＝11.3,7.1Hz,3H),7.02(s,1H),6.78(d,J＝2.2Hz,1H),6.36(d,J＝2.2Hz,1H),4.08(t,J＝6.4Hz,2H),2.14(t,J＝7.3Hz,2H),1.96(t,J＝6.9Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ182.50,168.94,165.04,163.86,161.59,157.79,132.60,131.03,129.59,126.89,105.77,105.35,98.98,93.62,68.28,29.02,24.96.HRMS(ESI)calculatedfor C20H17NO6Na+:355.1056,found 355.1053。
实施例3：化合物3的制备
具体制备方法为：
1)化合物(3-1)的制备：
与化合物(1-1)的制备方法类似，不同的是，所使用的原料之一为5-溴乙酸甲酯，等摩尔代替化合物(1-1)的制备方法中的二溴乙酸乙酯。化合物(3-1)的核磁测试结果为：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ12.70(s,1H),7.88(dt,J＝8.1,1.4Hz,2H),7.53(dt,J＝5.8,2.9Hz,3H),6.66(s,1H),6.49(d,J＝2.3Hz,1H),6.35(d,J＝2.2Hz,1H),4.05(q,J＝4.5,3.2Hz,2H),3.68(d,J＝2.9Hz,3H),2.42(t,J＝6.9Hz,2H),1.85(dtt,J＝6.7,4.9,2.4Hz,4H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ182.47,164.96,163.96,162.16,131.82,131.35,129.09,126.29,105.88,98.59,93.09,68.08,51.63,33.58,28.38,21.53.HRMS(ESI)calculated for C21H20O6Na+:368.1260,found 368.1262。
2)化合物3的制备：
与化合物1的制备方法类似，不同的是，所使用的原料之一为化合物(3-1)，等摩尔代替化合物1的制备方法中的化合物(1-1)。
化合物3的核磁测试结果为：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.80(s,1H),10.45(s,1H),10.10(s,1H),8.10(d,J＝7.3Hz,2H),7.69 7.53(m,3H),7.03(s,1H),6.81(d,J＝2.1Hz,1H),6.39(d,J＝2.1Hz,1H),4.11(t,J＝6.2Hz,2H),2.05(t,J＝7.1Hz,2H),1.70(dq,J＝26.1,7.1Hz,4H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ182.51,169.32,165.18,163.89,161.60,157.83,132.62,131.05,129.61,126.90,105.78,105.32,98.96,93.66,68.61,32.27,28.31,22.12.HRMS(ESI)calculated for C21H19NO6Na+:369.1212,found 369.1214。
实施例4：化合物4的制备
具体制备方法为：
与化合物(1-1)的制备方法类似，不同的是，所使用的原料之一为6-溴己酸甲酯，等摩尔代替化合物(1-1)的制备方法中的二溴乙酸乙酯。化合物(4-1)的核磁测试结果为：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ12.70(s,1H),7.93 7.83(m,2H),7.52(d,J＝7.4Hz,3H),6.66(s,1H),6.48(d,J＝2.1Hz,1H),6.35(d,J＝2.1Hz,1H),4.03(t,J＝6.4Hz,2H),3.68(s,3H),2.36(t,J＝7.4Hz,2H),1.83(q,J＝7.0Hz,2H),1.72(p,J＝7.5Hz,2H),1.52(td,J＝8.5,4.1Hz,2H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ182.46,173.99,165.07,163.93,162.13,157.79,131.81,131.35,129.08,126.28,105.86,98.60,93.07,68.33,51.56,33.92,28.65,25.56,24.61.HRMS(ESI)calculated for C22H22O6Na+:382.1416,found 382.1419.
2)化合物4的制备：
与化合物1的制备方法类似，不同的是，所使用的原料之一为(4-1)，等摩尔代替化合物1的制备方法中的化合物(1-1)。
化合物4的核磁测试结果为：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.80(s,1H),10.38(s,1H),8.71(s,1H),8.10(d,J＝7.4Hz,2H),7.61(dd,J＝10.9,7.1Hz,3H),7.04(s,1H),6.80(d,J＝2.1Hz,1H),6.37(d,J＝2.1Hz,1H),4.08(t,J＝6.5Hz,2H),1.98(t,J＝7.3Hz,2H),1.73(t,J＝7.4Hz,2H),1.55(q,J＝7.5Hz,2H),1.39(q,J＝8.0Hz,2H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ187.23,174.19,169.92,168.57,166.33,162.54,137.33,135.79,134.33,131.63,110.49,110.03,103.65,98.31,73.61,37.41,33.34,30.23,30.05.HRMS(ESI)calculated for C21H21NO6Na+:383.1269,found 383.1266。
实施例5：化合物5的制备
具体制备方法为：
1)化合物(5-1)的制备：
与化合物(1-1)的制备方法类似，不同的是，所使用的原料之一为7-溴庚酸乙酯，等摩尔代替化合物(1-1)的制备方法中的二溴乙酸乙酯。
化合物(5-1)的核磁测试结果为：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ12.70(s,1H),8.15 7.74(m,2H),7.52(d,J＝7.4Hz,3H),6.66(s,1H),6.48(d,J＝2.2Hz,1H),6.35(d,J＝2.2Hz,1H),4.13(q,J＝7.1Hz,2H),4.03(t,J＝6.5Hz,2H),2.32(t,J＝7.4Hz,2H),1.82(p,J＝6.7Hz,2H),1.68(dd,J＝8.8,6.0Hz,2H),1.46(dq,J＝28.2,7.6Hz,4H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ182.44,173.70,165.13,163.90,162.13,157.78,131.79,131.36,129.07,126.27,105.84,105.60,98.60,93.08,68.51,60.24,34.24,28.80,28.77,25.65,24.83,14.27.HRMS(ESI)calculated for C24H26O6Na+:410.1729,found 410.1731.
2)化合物5的制备：
与化合物1的制备方法类似，不同的是，所使用的原料之一为(5-1)，等摩尔代替化合物1的制备方法中的化合物(1-1)。
化合物5的核磁测试结果为：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.77(s,1H),10.36(s,1H),8.69(s,1H),8.07(d,J＝7.4Hz,2H),7.78 7.34(m,3H),7.00(s,1H),6.76(d,J＝2.1Hz,1H),6.34(d,J＝2.1Hz,1H),4.05(t,J＝6.5Hz,2H),1.96(t,J＝7.3Hz,2H),1.71(p,J＝7.4,7.0Hz,2H),1.51(p,J＝7.4Hz,2H),1.39(p,J＝7.7Hz,2H),1.30(q,J＝7.5Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ182.04,169.14,164.77,163.42,161.17,157.37,132.15,130.61,129.15,126.45,105.31,104.86,98.48,93.15,68.47,32.24,28.30,25.14,25.08.HRMS(ESI)calculated forC22H23NO6Na+:397.1525,found 397.1528
实施例6：化合物6的制备
1)化合物(6-1)的制备：
与化合物(1-1)的制备方法类似，不同的是，所使用的原料之一为8-溴辛酸甲酯，等摩尔代替化合物(1-1)的制备方法中的二溴乙酸乙酯。
化合物(6-1)的核磁测试结果为：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ12.68(s,1H),8.06 7.79(m,2H),7.67 7.42(m,3H),6.63(s,1H),6.46(d,J＝2.2Hz,1H),6.33(d,J＝2.2Hz,1H),4.00(t,J＝6.5Hz,2H),3.67(s,3H),2.32(t,J＝7.5Hz,2H),1.84 1.75(m,2H),1.65(p,J＝7.3Hz,2H),1.51 1.44(m,2H),1.42 1.33(m,4H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ182.37,174.20,165.13,163.82,162.06,157.72,131.77,131.28,129.03,126.22,105.74,105.53,98.59,93.01,68.58,51.47,34.02,29.01,28.95,28.87,25.76,24.84.HRMS(ESI)calculated forC24H26O6Na+:410.1729,found 410.1731.
2)化合物6的制备：
与化合物1的制备方法类似，不同的是，所使用的原料之一为化合物(6-1)，等摩尔代替化合物1的制备方法中的化合物(1-1)。
化合物6的核磁测试结果为：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.77(s,1H),10.36(s,1H),8.07(d,J＝7.4Hz,2H),7.58(dt,J＝14.4,6.9Hz,3H),7.00(s,1H),6.75(d,J＝2.1Hz,1H),6.33(d,J＝2.2Hz,1H),4.04(t,J＝6.5Hz,2H),1.95(t,J＝7.3Hz,2H),1.70(p,J＝6.7Hz,2H),1.50(p,J＝7.3Hz,2H),1.44 1.15(m,6H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ182.46,169.56,165.19,163.81,161.60,157.78,132.55,131.05,129.56,126.86,105.74,105.27,98.88,93.55,68.92,32.71,28.99,28.88,28.81,25.74,25.54.HRMS(ESI)calculated for C22H23NO6Na+:397.1525,found 397.1528
实施例7：化合物7的制备
具体制备方法为：
1)化合物(7-1)的制备
将芹菜素(400.0mg,1.48mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(14mL)中，依次向上述混合体系中加入碳酸钾(410mg,2.96mmol),6-溴己酸甲酯(371mg,1.78mmol)，体系加热至80℃回流反应6小时，1NHCl洗涤(20mL×3)，乙酸乙酯萃取(20mL×2)，有机相用饱和食盐水洗(20mL)，干燥浓缩，柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝125:1)得化合物(7-1)(淡黄色固体，600.0mg，产率：20％)。
2)化合物7的制备：在0℃下，将盐酸羟胺(4.67g，67.2mol)加到甲醇(38ml)中，然后加入氢氧化钾(5.61g，99.98mmol)，搅拌0.5h，抽滤得羟胺的甲醇溶液；之后，将步骤1)得到的化合物(7-1)(56.0mg,0.14mmol)溶解在羟胺的甲醇溶液(0.8mL)中，室温搅拌0.5h，反应完全，过滤得化合物7(淡黄色固体，46mg，产率：82％)
化合物7的核磁测试结果为：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.96(s,1H),10.42(d,J＝27.3Hz,2H),8.70(s,1H),7.97(d,J＝7.9Hz,2H),6.95(d,J＝7.8Hz,2H),6.86(d,J＝2.4Hz,1H),6.78(s,1H),6.36(s,1H),4.09(s,2H),1.97(d,J＝8.6Hz,2H),1.74(s,2H),1.56(s,2H),1.40(s,2H).13CNMR(101MHz,DMSO-d6)δ182.15,169.96,165.32,163.61,161.02,158.02,129.26,122.97,115.83,104.53,103.46,98.12,92.93,68.71,32.65,29.84,25.63,24.87.HRMS(ESI)calculated for C21H21NO7Na+:399.1383,found399.1386
实施例8：化合物8的制备
具体制备方法为：
1)化合物(8-1)的制备
与化合物(7-1)的制备方法类似，不同的是，所使用的原料之一为7-溴庚酸乙酯，等摩尔代替化合物(7-1)的制备方法中的6-溴己酸甲酯。
化合物(8-1)的核磁测试结果为：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.92(s,1H),10.39(s,1H),7.93(d,J＝8.3Hz,2H),6.92(d,J＝8.3Hz,2H),6.81(s,1H),6.69(s,1H),6.30(s,1H),4.02(t,J＝6.9Hz,4H),2.27(t,J＝7.5Hz,2H),1.69(q,J＝7.1Hz,2H),1.53(p,J＝7.6Hz,2H),1.35(dq,J＝24.4,8.4,8.0Hz,4H),1.16(t,J＝7.3Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ182.12,173.10,165.32,163.67,161.03,158.35,129.23,123.08,115.79,104.51,104.10,98.12,92.91,68.73,61.29,33.09,29.78,25.62,25.00,14.12.HRMS(ESI)calculated for C24H26O7Na+:426.1279,found426.1277
2)化合物8的制备：
与化合物7的制备方法类似，不同的是，所使用的原料之一为化合物(8-1)，等摩尔代替化合物7的制备方法中的化合物(7-1)。
化合物8的核磁测试结果为：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.95(s,1H),10.45(s,1H),10.36(s,1H),8.68(d,J＝1.7Hz,1H),7.97(d,J＝8.9Hz,2H),6.94(d,J＝8.7Hz,2H),6.86(s,1H),6.78(d,J＝2.2Hz,1H),6.36(d,J＝2.2Hz,1H),4.09(t,J＝6.5Hz,2H),1.95(t,J＝7.3Hz,2H),1.73(t,J＝7.3Hz,2H),1.59 1.45(m,2H),1.34(tq,J＝19.2,17.1,7.8Hz,4H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ1823.19,169.90,165.28,122.74,161.03,158.05,129.21,122.77,115.81,105.10,103.25,98.12,92.92,68.75,32.56,19.59,28.63,25.79.HRMS(ESI)calculated forC22H23NO7Na+:413.1475,found 413.1477
实施例9：化合物9的制备
具体制备方法为：
1)化合物(9-1)的制备
与化合物(7-1)的制备方法类似，不同的是，所使用的原料之一为8-溴辛酸甲酯，等摩尔代替化合物(7-1)的制备方法中的6-溴己酸甲酯。
2)化合物9的制备
与化合物7的制备方法类似，不同的是，所使用的原料之一为化合物(9-1)，代替化合物7的制备方法中的化合物(7-1)。
化合物9的核磁测试结果为：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.95(s,1H),10.45(s,1H),10.37(s,1H),8.68(s,1H),7.97(d,J＝8.7Hz,2H),6.94(d,J＝8.7Hz,2H),6.86(s,1H),6.78(d,J＝2.2Hz,1H),6.36(d,J＝2.1Hz,1H),4.08(t,J＝6.5Hz,2H),1.96(t,J＝7.3Hz,3H),1.74(q,J＝7.1Hz,3H),1.52(p,J＝7.4Hz,2H),1.41(t,J＝7.6Hz,2H),1.36 1.26(m,4H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ182.30,169.95,165.32,163.58,1621.08,158.77,129.31,122.88,115.79,104.55,103.87,98.22,92.79,68.76,32.58,28.90,28.68,25.87,25.62.HRMS(ESI)calculated for C23H25NO7Na+:427.1631,found 427.1633
实施例10：化合物10的制备
具体制备方法为：
1)化合物(10-1)的制备
将二甲氨基氯乙烷盐酸盐(14.4g,100mmol)加到丙酮(100ml)中，冰浴下依次加入碳酸钾，反应0.5h，抽滤得二甲氨基氯乙烷的丙酮溶液；之后，将实施例7中制备的化合物(7-1)(200.0mg,0.5mmol)溶解在二甲氨基氯乙烷的丙酮溶液(10ml)中，依次向上述混合体系中加入碳酸钾(138mg,1mmol)，体系加热回流反应8小时，旋干，柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇(V:V)＝20:1)得化合物(10-1)(淡黄色固体，165mg，产率：70％)。
2)化合物10的制备：在0℃下，将盐酸羟胺(4.67g，67.2mol)加到甲醇(38mL)中，然后加入氢氧化钾(5.61g，99.98mmol)，搅拌0.5h，抽滤得羟胺的甲醇溶液；之后将步骤1)得到的化合物(10-1)(56.0mg,0.12mmol)溶解在羟胺的甲醇溶液(0.7mL)中，室温搅拌0.5h，反应完全，过滤得化合物10(淡黄色固体，46mg，产率：82％)；
化合物10的核磁测试结果为：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.89(s,1H),10.95(s,1H),10.45(s,1H),8.21 8.03(m,2H),7.29 7.14(m,2H),6.98(d,J＝2.4Hz,1H),6.80(s,1H),6.37(s,1H),4.50(d,J＝5.3Hz,2H),4.08(d,J＝6.9Hz,2H),3.58 3.42(m,2H),2.85(t,J＝3.4Hz,6H),1.99(t,J＝7.4Hz,2H),1.73(q,J＝7.3Hz,2H),1.57(p,J＝7.5Hz,2H),1.39(p,J＝7.6Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ182.41,169.42,165.06,163.81,161.60,161.07,157.72,128.87,123.92,115.75,105.13,104.40,98.86,93.58,68.85,63.13,55.43,32.65,28.59,25.49,25.29..HRMS(ESI)calculated for C25H30N2O7Na+:470.2953,found:470.2955
实施例11：化合物11的制备
具体制备方法为：
1)化合物(11-1)的制备
与化合物(10-1)的制备方法类似，不同的是，所使用的原料之一为实施例8中制备的化合物(8-1)，代替化合物(10-1)的制备方法中的化合物(7-1)。
2)化合物11的制备
与化合物10的制备方法类似，不同的是，所使用的原料之一为化合物(11-1)，等摩尔代替化合物10的制备方法中的化合物(10-1)。
化合物11的核磁测试结果为：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.91(s,1H),10.35(s,1H),8.68(s,1H),8.06(d,J＝8.7Hz,2H),7.13(d,J＝8.7Hz,2H),6.94(s,1H),6.81(d,J＝2.2Hz,1H),6.37(d,J＝2.2Hz,1H),4.17(t,J＝5.8Hz,2H),4.09(t,J＝6.5Hz,2H),2.65(t,J＝5.7Hz,2H),2.23(s,6H),1.96(t,J＝7.3Hz,2H),1.73(t,J＝7.3Hz,2H),1.52(p,J＝7.4Hz,2H),1.41(p,J＝7.3Hz,2H),1.31(q,J＝7.6Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ182.41,169.51,165.05,164.04,161.61,157.73,128.85,123.09,115.51,105.10,104.10,99.99,98.82,93.56,68.87,66.65,58.00,46.02,32.66,28.74,25.59,25.52.HRMS(ESI)calculated forC26H32N2O7Na+:484.2210,found:484.2212
实施例12：化合物12的制备
具体制备方法为：
1)化合物(12-1)的制备
与化合物(10-1)的制备方法类似，不同的是，所使用的原料之一为实施例9中制备的化合物(9-1)，等摩尔代替化合物(10-1)的制备方法中的化合物(7-1)。
2)化合物12的制备
与化合物10的制备方法类似，不同的是，所使用的原料之一为化合物(12-1)，等摩尔代替化合物10的制备方法中的化合物(10-1)。
化合物12的核磁测试结果为：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.02(d,J＝8.6Hz,2H),7.12(d,J＝8.6Hz,2H),6.85(s,1H),6.65(s,1H),6.26(d,J＝2.3Hz,1H),4.15(t,J＝5.7Hz,2H),4.05(t,J＝6.5Hz,2H),2.65(t,J＝5.7Hz,2H),2.23(s,6H),1.94(t,J＝7.3Hz,2H),1.71(q,J＝6.9Hz,2H),1.57 1.44(m,2H),1.44 1.27(m,6H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ181.95,169.35,164.87,163.37,161.99,158.04,128.67,123.24,115.45,105.72,104.36,99.08,92.46,68.67,66.61,58.00,46.01,32.77,29.00,28.88,28.85,25.76,25.59.HRMS(ESI)calculated forC27H34N2O7Na+:493.2366,found:493.2364
实施例13：化合物13的制备
具体制备方法为：
1)化合物(13-1)的制备
与化合物(10-1)的制备方法类似，不同的是，所使用的原料之一为实施例7中制备的化合物(7-1)，等摩尔代替化合物(10-1)的制备方法中的化合物(7-1)。
化合物(13-1)的核磁测试结果为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.76(s,1H),7.78(d,J＝8.5Hz,2H),6.96(d,J＝8.5Hz,2H),6.51(s,1H),6.42(s,1H),6.29(s,1H),4.10(t,J＝6.1Hz,2H),4.00(t,J＝6.4Hz,2H),3.66(s,3H),2.73(t,J＝7.4Hz,2H),2.46(s,6H),2.34(t,J＝7.4Hz,2H),2.13(t,J＝7.2Hz,2H),1.81(p,J＝6.8Hz,2H),1.70(p,J＝7.6Hz,2H),1.50(q,J＝8.2Hz,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ182.43,174.07,164.93,163.91,162.10,161.77,157.70,128.07,123.68,114.97,105.49,104.34,98.53,93.00,68.36,66.02,56.06,51.65,44.76,33.99,28.73,26.45,25.63,24.68.HRMS(ESI)calculated for C27H33NO7Na+[M+Na]+:506.2155,found:506.2155.
2)化合物13的制备
与化合物10的制备方法类似，不同的是，所使用的原料之一为化合物(13-1)，等摩尔代替化合物10的制备方法中的化合物(10-1)。
化合物13的核磁测试结果为：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.01(s,1H),10.99(s,1H),10.45(s,1H),8.07(d,J＝8.5Hz,2H),7.15(d,J＝8.5Hz,2H),6.94(s,1H),6.79(s,1H),6.35(s,1H),4.19(d,J＝6.3Hz,2H),4.08(d,J＝6.7Hz,2H),3.25 3.15(m,2H),2.76(s,6H),2.20(t,J＝7.6Hz,2H),2.03 1.94(m,2H),1.73(t,J＝7.4Hz,2H),1.55(p,J＝7.9,7.5Hz,2H),1.43 1.32(m,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ181.92,169.02,164.56,163.43,161.41,161.13,157.24,128.38,122.90,115.04,104.65,103.71,98.36,93.16,68.40,65.38,53.78,41.97,32.20,28.17,25.05,24.88,23.73.HRMS(ESI)calculated for C26H32N2O7Na+[M+Na]+:507.2107,found:507.2106.
实施例14：化合物14的制备
具体制备方法为：
1)化合物(14-1)的制备
将以上实施例7中制备的化合物(7-1)(200.0mg,0.5mmol)和1,2-二溴乙烷(1.7ml,20mmol)溶解在丙酮溶液(10mL)中，依次向上述混合体系中加入碳酸钾(138mg,1mmol)，体系加热回流反应6小时，旋干，柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝150:1)得化合物14-1(淡黄色固体，298mg，产率：59％)。
2)化合物(14-2)的制备
将步骤1)得到的化合物(14-1)(150.0mg,0.30mmol)和四氢吡咯(0.3ml,3.6mmol)溶解在丙酮溶液(3mL)中，依次向上述混合体系中加入碳酸钾(82.93mg,0.60mmol)，体系加热回流反应6小时，旋干，柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝40:1)得化合物14-2(淡黄色固体，45mg，产率：30％)。
2)化合物14的制备
与化合物10的制备方法类似，不同的是，所使用的原料之一为化合物(14-2)，等摩尔代替化合物10的制备方法中的化合物(10-1)。
化合物14的核磁测试结果为：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.89(s,1H),10.95(s,1H),10.45(s,1H),8.21 8.03(m,2H),7.29 7.12(m,2H),6.98(d,J＝2.4Hz,1H),6.80(s,1H),6.37(s,1H),4.50(d,J＝5.3Hz,2H),4.08(d,J＝6.9Hz,2H),3.58 3.42(m,2H),2.85-2.64(m,4H),1.99(t,J＝7.4Hz,2H),1.73(q,J＝7.3Hz,2H),1.57-1.39(m,4H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ182.41,169.42,165.06,163.81,161.60,161.07,157.72,128.87,123.91,115.75,105.13,104.40,98.86,93.58,68.85,63.13,50.41,32.65,28.59,26.01,25.49,25.29..HRMS(ESI)calculated for C25H30N2O7Na+:519.2107,found:519.2104.
实施例15：化合物15的制备
具体制备方法为：
1)化合物(15-1)的制备
与化合物(14-2)的制备方法类似，不同的是，所使用的原料之一为吗啉，等摩尔代替化合物(14-2)的制备方法中的四氢吡咯。
2)化合物15的制备
与化合物10的制备方法类似，不同的是，所使用的原料之一为化合物(15-1)，等摩尔代替化合物10的制备方法中的化合物(10-1)。
化合物15的核磁测试结果为：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.89(s,1H),10.95(s,1H),10.45(s,1H),8.21 8.03(m,2H),7.29 7.14(m,2H),6.96(d,J＝2.4Hz,1H),6.80(s,1H),6.37(s,1H),4.50(d,J＝5.3Hz,2H),4.08(d,J＝6.9Hz,2H),3.58 3.42(m,2H),2.85(t,J＝3.4Hz,6H),1.99(t,J＝7.4Hz,2H),1.73(q,J＝7.3Hz,2H),1.57(p,J＝7.5Hz,2H),1.37(p,J＝7.6Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ182.41,169.42,165.06,163.81,161.60,161.07,157.72,128.87,123.92,115.72,105.13,104.30,98.86,93.58,68.85,63.13,47.43,32.65,28.59,27.01,25.49,25.29.HRMS(ESI)calculated for C25H30N2O7H+:513.2237,found:513.2232.
实施例16：化合物16的制备
具体制备方法为：
1)化合物(16-1)的制备
将以上实施例4中制备的化合物(4-1)(191mg,0.5mmol)和氢氧化锂(120mg,5mmol)溶解在5mL THF:H2O(V/V)＝1:1混合溶液中，室温搅拌16h，用1N HCl(盐酸)调溶液pH为1～2，乙酸乙酯萃取，有机相干燥浓缩得到化合物(16-1)(白色固体，163mg，产率：88％)。
2)化合物16的制备
将以上步骤1)中制备的化合物(16-1)(150mg,0.42mmol)、DCC(N,N’-二环己基碳酰亚胺)(130mg,0.63mmol),HOBt(1-羟基苯并三唑)(28mg,0.021mmol)和1,2-苯二胺(82mg,0.76mmol)加入到1mL THF(四氢呋喃)中，室温搅拌16h。柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)得化合物16(黄色固体，111mg，产率：58％)；
化合物16的核磁测试结果为：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),9.88(s,1H),7.97(d,J＝8.9Hz,1H),7.30(d,J＝8.2Hz,2H),6.96(m,6H),6.69(d,J＝8.0Hz,1H),6.52(t,J＝7.6Hz,1H),4.62(s,2H),3.99(t,J＝7.4Hz,2H),2.35(t,J＝3.4Hz,2H)1.77-1.63(m,6H),.13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ179.21,163.22,159.72,159.06,156.87,155.13,142.15,131.42,127.33,126.93,125.46,123.26,121.08,121.03,116.06,115.92,115.74,113.41,102.37,68.74,28.91,25.62,38.30.HRMS(ESI)calculated for C23H18N2O5H+[M+H]+:459.1920,found 459.1923。
实施例17：化合物17的制备
具体制备方法为：
与化合物16的制备方法类似，不同的是，所使用的原料之一为4-氟-1,2-苯二胺，等摩尔代替化合16的制备方法中的1,2-苯二胺。
化合物17的核磁测试结果为：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.19(s,1H),7.86 7.79(m,2H),7.58 7.47(m,4H),7.02(dd,J＝7.9,2.3Hz,1H),6.88(td,J＝8.2,2.2Hz,1H),6.63(s,1H),6.43(dd,J＝13.3,2.1Hz,2H),4.91(s,2H),4.01(t,J＝6.1Hz,2H),2.34(t,J＝7.1Hz,2H),1.74 1.60(m,4H),1.45(q,J＝6.9Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ182.03,173.11,165.00,162.70,161.95,160.23,158.21,157.52,140.98,140.92,131.64,131.04,129.06,126.59,124.47,124.45,122.59,122.52,105.75,105.59,104.68,104.02,102.89,102.73,98.59,95.03,68.59,36.93,29.04,25.46,24.45.HRMS(ESI)calculated for C23H18N2O5H+[M+H]+:477.1826,found 459.1823。
实施例18：化合物18的制备
具体制备方法为：
与化合物16的制备方法类似，不同的是，所使用的原料之一为4,5-二甲基邻苯二胺，等摩尔代替化合16的制备方法中的1,2-苯二胺。
化合物18的核磁测试结果为：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.23(s,0H),7.86 7.78(m,1H),7.61 7.51(m,1H),7.54 7.47(m,1H),6.62(d,J＝11.1Hz,1H),6.47 6.40(m,1H),4.71(s,1H),4.01(t,J＝6.1Hz,1H),2.33(t,J＝7.0Hz,1H),2.25(s,1H),2.19(s,1H),1.74 1.65(m,1H),1.66 1.56(m,1H),1.51 1.42(m,1H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ182.01,173.12,165.00,162.70,161.92,157.66,136.62,133.83,131.79,131.02,129.96,129.06,128.81,126.59,120.42,116.90,104.67,104.02,98.58,95.04,68.59,36.93,29.04,25.46,24.43,19.99,19.96.HRMS(ESI)calculated for C23H18N2O5H+[M+H]+:487.2233,found 487.2234。
实施例19：化合物19的制备
具体制备方法为：
1)化合物(19-1)的制备
将实施例10中制备的化合物(10-1)(235mg,0.5mmol)和氢氧化锂(120mg,5mmol)溶解在5mL THF:H2O(V/V)＝1:1混合溶液中，室温搅拌16h，用1N HCl调溶液pH为1～2，EA萃取，有机相干燥浓缩得到化合物(19-1)(白色固体，157mg，产率：69％)；
2)化合物19的制备
与化合物16的制备方法类似，不同的是，所使用的原料之一为化合物(19-1)，等摩尔代替化合物16的制备方法中的化合物(16-1)。
化合物19的核磁测试结果为：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.88 7.81(m,1H),7.01 6.95(m,1H),6.59(s,0H),6.32(dd,J＝19.2,2.2Hz,1H),4.13(t,J＝6.5Hz,1H),4.01(t,J＝6.0Hz,1H),2.85(t,J＝6.4Hz,1H),2.41(s,2H),2.30(t,J＝6.9Hz,1H),1.74 1.65(m,1H),1.54(pd,J＝6.8,0.9Hz,1H),1.50 1.41(m,1H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ182.03,177.62,165.10,163.90,162.23,159.47,157.78,128.73,123.58,115.81,104.10,103.74,98.62,95.03,68.58,65.86,58.23,45.11,34.28,29.05,25.76,24.76.HRMS(ESI)calculated forC23H18N2O5H+[M+H]+:546.2604,found 546.2602。
实施例20：化合物20的制备
具体制备方法为：
与化合物19的制备方法类似，不同的是，所使用的原料之一为4-氟-1,2-苯二胺，等摩尔代替化合16的制备方法中的1,2-苯二胺。
化合物20的核磁测试结果为：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.39(s,1H),7.88 7.81(m,2H),7.52(dd,J＝8.4,5.0Hz,1H),7.01 6.95(m,2H),6.82(dd,J＝8.0,2.2Hz,1H),6.60(s,1H),6.51(td,J＝8.2,2.2Hz,1H),6.45(d,J＝2.0Hz,1H),6.39(d,J＝2.2Hz,1H),4.63(s,2H),4.12(t,J＝6.5Hz,2H),3.97(t,J＝6.0Hz,2H),2.84(t,J＝6.4Hz,2H),2.41(s,5H),2.34(t,J＝7.0Hz,2H),1.74 1.58(m,4H),1.511.41(m,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ182.01,173.11,165.00,163.91,162.04,160.59,159.64,158.58,157.71,140.99,140.92,128.79,124.44,124.41,123.75,122.36,122.30,115.83,105.79,105.63,104.05,103.60,102.71,102.55,98.59,95.05,68.59,66.02,58.23,45.01,36.98,29.04,25.46,24.43.HRMS(ESI)calculated forC23H18N2O5H+[M+H]+:564.2510,found 546.2513。
实施例21：化合物21的制备
具体制备方法为：
与化合物19的制备方法类似，不同的是，所使用的原料之一为4,5-二甲基邻苯二胺，等摩尔代替化合19的制备方法中的1,2-苯二胺。
化合物21的核磁测试结果为：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.35(s,1H),7.88 7.81(m,2H),7.59(s,1H),7.016.97(m,2H),6.65(d,J＝0.7Hz,1H),6.60(s,1H),6.45(d,J＝2.2Hz,1H),6.39(d,J＝2.2Hz,1H),4.68(d,J＝7.0Hz,1H),4.61(d,J＝7.1Hz,1H),4.12(t,J＝6.5Hz,2H),3.98(t,J＝6.1Hz,2H),2.84(t,J＝6.4Hz,2H),2.41(s,5H),2.33(t,J＝7.0Hz,2H),2.26(s,2H),2.19(s,2H),1.66(dp,J＝31.7,6.7Hz,4H),1.47(q,J＝7.0Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ181.97,173.11,165.00,163.91,162.04,159.61,157.79,136.59,133.80,129.89,128.82,128.72,123.75,120.44,116.90,115.83,103.96,103.62,98.59,95.02,68.59,66.02,58.23,45.01,36.98,29.04,25.46,24.43,19.98,19.96.HRMS(ESI)calculated forC23H18N2O5H+[M+H]+:574.2917,found 574.2916。
实施例22：化合物1～21对组蛋白去乙酰化酶(HDAC)活性抑制测试
采用本领域常用的HDAC荧光分析方法(两步法)检测化合物对细胞中总HDAC活性的抑制作用
将50uL MDA-MB-231细胞悬液接种于96孔板中，密度为1*105，10h细胞贴壁后换液，加入不同浓度的抑制剂孵育24h；除去含有抑制剂的培养基，加入底物，50uL培养基中含有15mM Boc-Lys(ε-Ac)-AMC(购自上海兰浚生物科技有限公司)1uL，使得终浓度为300uM，37度孵育1h；向孔中加入50uL含25mM Tris-Cl(三羟甲基氨基甲烷,氨基丁三醇,缓血酸铵)(pH 8.0),137mM NaCl(氯化钠),2.7mM KCl(氯化钾),1mM MgCl2(氯化镁)，10mg/mL胰酶，1μM TSA(胰酪胨大豆琼脂培养基)和1％NP40(裂解液)的终止反应液，37℃下100rpm震荡避光反应30min后，在(390nm/460nm)测定荧光强度，各个化合物对HDAC活性抑制测试结果见下表1。
表1化合物1～21对组蛋白去乙酰化酶活性抑制的测试结果
化合物 IC50(uM)
1 2.599
2 87.27
3 5.508
4 0.58
5 7
6 0.58
7 1.09
8 1.67
9 100
10 0.31
11 4.3
12 12
13 2.3
14 2.8
15 0.74
16 0.65
17 0.62
18 6.051
19 3.477
20 7.62
21 32.66
从上表可以看出，化合物1～21能够不同程度在体外抑制HDAC的活性。
实施例23化合物1～23体外乙酰化H3(Acetyl-H3)蛋白质表达
本实验按如下进行蛋白质印迹分析以检测乙酰化H3的表达。MDA-MB-231细胞用相应的化合物处理24h，并在1X细胞裂解缓冲液中将细胞溶解。接着利用BCA试剂盒(购自北京索莱宝科技有限公司)检测裂解液的蛋白浓度。蛋白提取物20ug在10％SDS-PAGE(十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳)上进行电泳并转移到PVDF(聚偏氟乙烯)膜上。乙酰化H3蛋白质通过初级抗体和二级抗体进行检测，抗乙酰化H3蛋白质的多克隆抗体购自Abcam公司(艾美捷科技有限公司)，二级抗体分别为抗兔IgG和抗小鼠IgG(辣根过氧化物酶偶联抗体，购自北京索莱宝科技有限公司)。所有抗体在5％乳(milk)的TBST溶液(三羟甲基氨基甲烷-盐酸缓冲液，含0.1％吐温80)中以1:1000的稀释度使用，使用增强的化学发光(ECL)检测试剂盒(购自北京索莱宝科技有限公司)检测免疫活性蛋白质。
实验结果显示化合物4、化合物6、化合物10、化合物15、化合物16和化合物17可以促进MDA-MB-231细胞中乙酰化H3蛋白质的表达。
实施例24化合物1～21体外磷酸化STAT3(p-STAT3)的表达
按如下进行蛋白质印迹分析以检测p-STAT3的表达：MDA-MB-231细胞用相应的化合物处理24h，并在1X细胞裂解缓冲液中将细胞溶解，接着利用BCA试剂盒(购自北京索莱宝科技有限公司)检测裂解液的蛋白浓度，蛋白提取物20ug在10％SDS-PAGE上进行电泳并转移到PVDF膜上，磷酸化STAT3蛋白质通过初级抗体和二级抗体进行检测，抗磷酸化STAT3蛋白质的多克隆抗体购自Abcam公司，二级抗体分别为抗兔IgG和抗小鼠IgG(辣根过氧化物酶偶联抗体，购自北京索莱宝科技有限公司)，所有抗体在5％乳(milk)的TBST溶液中以1:1000的稀释度使用；使用增强的化学发光(ECL)检测试剂盒(购自北京索莱宝科技有限公司)检测免疫活性蛋白质。
实验结果显示随着浓度的增加，化合物4和化合物10化合物17可有效抑制MDA-MB-231细胞中磷酸化STAT3蛋白质的表达。
实施例25化合物1～21在体外对癌细胞的抑制作用
采用四甲基偶氮唑蓝(MTT)比色法检测化合物1～21对癌细胞的抑制作用：将处于对数生长期的癌细胞按照每毫升5×104细胞数的密度接种至96孔细胞培养板中，调零孔为不含细胞的正常培养基，12小时后更换含化合物1～21的不同浓度的培养基，调零孔更换正常培养基，每个浓度梯度设置5个复孔，置于37℃，5％CO2培养箱中培养，24小时后显微镜下观察细胞状态及生长变化，48小时后每孔加入四甲基偶氮唑蓝(凯基生物，5mg/mL)溶液，继续在37℃，5％CO2培养箱中培养，4小时后吸走培养基，每孔加入DMSO(二甲基亚砜)100μL，使用酶标仪在570纳米波长下测量吸光度值，使用Graphpad软件进行数据统计分析，计算半数有效浓度(IC50，单位：μM)，抑制效果见下表2。
表2化合物1～21对体外癌细胞的抑制作用测试结果
从上表2可以看出，化合物1～21在体外均能不同程度的抑制癌细胞的增殖。
实施例26化合物1～21体内抗肿瘤作用
试验对象：本试验选用动物品系为C57小鼠，雌性，18～22g，SPF级别(无特定病原体级实验动物)。
试验接种内容：B16实体瘤(黑色素瘤)。
方法使用肿瘤二次移植法，将成体肿瘤切分成小块，逐一接种到小鼠背部腋下处，待种瘤部位观察到明显瘤体后重新分组，保证瘤体大小以及体重均匀分布于各组之中，模型对照组小鼠每天给予0.1mL生理盐水，阳性对照组所用阳性药为环磷酰胺，剂量为20mg/kg，待测药品(化合物1～21在药学上的可接受的盐)的给药剂量为150mg/kg，均采用灌胃给药治疗；每天记录一次小鼠体重和肿瘤大小(V＝ab2/2，a为肿瘤长径，b为肿瘤短径)，给药两周之后解剖小鼠，固定肿瘤组织和肺脏，测试结果见下表3。
表3化合物1～21在体内对肿瘤的抑制作用
组别 小鼠平均体重变化(g) 抑瘤率(％)
生理盐水组 3.76±1.02 0
环磷酰胺组 -1.08±0.52 53.78±5.02
化合物4组 2.98±0.33 42.12±3.13
化合物7组 1.98±0.41 27.21±2.12
化合物10组 2.75±1.32 37.21±2.42
化合物15组 1.18±0.42 23.78±2.02
化合物21组 1.84±0.23 17.12±2.13
通过上表3可以看出：化合物4、7、10、15、21均对B16实体瘤有一定的抑制作用，其中，化合物4和化合物10抑制作用相对明显；同时相对于阳性药环磷酰胺组而言，所筛选的化合物4、7、10、15、21未使荷瘤小鼠体重降低。
综上，本发明提供的黄酮类化合物可有效抑制组蛋白去乙酰化酶活性，并且具有较高抗癌活性，有望应用于抗癌药物。
本领域技术人员应理解，以上实施例仅是示例性实施例，在不背离本发明的精神和范围的情况下，可以进行多种变化、替换以及改变。

Claims (10)

1.一种黄酮类化合物，具有如下通式(I)结构：
其中，m为1～10；
R1和R2分别选自氢、羟基和未取代或由一个或多个第一取代基取代的芳基、杂芳基；
X选自氢、羟基、硝基、卤素、氨基或氰基；
R3选自氢、羟基、-O(CH2)nN(R4R5)，其中，n为2～10，R4和R5分别选自氢、未取代或由一个或多个第二取代基取代的C1-C10烷基、C2-C12链烯基、C1-C10卤代烷基、C2-C12卤代烯基、C2-C14杂烷基、C2-C12烯氧基、C1-C6炔氧基、氨基、C1-C10烷基氨基、C1-C10氨基烷基、C1-C10烷基羰基、C1-C10烷氧羰基、C1-C10烷基氨基羰基、C1-C10烷基羰基或C5-C12芳基羰基。
2.根据权利要求1所述的黄酮类化合物，其中，所述第一取代基包括卤素、三氟甲基、烷基、羟基、羟烷基、氨基、氨基烷基、烷基氨基、羰基或烷氧基。
3.根据权利要求1所述的黄酮类化合物，其中，所述第二取代基包括卤素、＝O、＝S、-CF3、-OCF3、C1-C10烷基、C2-C12链烯基、C1-C6链炔基、羟基、C1-C10羟烷基、C1-C10烷氧基、C2-C12烯氧基、C1-C6炔氧基、氨基或C1-C10烷基氨基。
4.根据权利要求1所述的黄酮类化合物，其中，R4、R5和N原子形成环状结构。
5.根据权利要求4所述的黄酮类化合物，其中，所述环状结构为3-9元环。
6.根据权利要求5所述的黄酮类化合物，其中，所述环状结构上具有一个或多个第三取代基，所述第三取代基包括氢、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基或杂环烷基。
7.根据权利要求1所述的黄酮类化合物，其中，所述黄酮类化合物为：
8.一种黄酮类化合物及其在药学上可接受的盐在制备抗癌症的药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其中，所述黄酮类化合物为组蛋白去乙酰化酶抑制剂。
10.根据权利要求8所述的应用，其中，所述癌症包括实体瘤。
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