JP2023085300A - ヒストンデメチラーゼ阻害剤 - Google Patents

ヒストンデメチラーゼ阻害剤 Download PDF

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Abstract

【課題】ヒストンデメチラーゼの阻害に有用であり、癌および腫瘍性疾患を処置するためのピリジン誘導体化合物を提供する。【解決手段】式１の化合物JPEG2023085300000136.jpg3462[ｎ：０、１、または２；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８：それぞれ水素等]【選択図】なし

Description

＜関連出願＞
本出願は、２０１５年１２月２８日に出願の米国仮特許出願第６２／２７１，６５４号
および２０１６年１２月２２日に出願の第６２／４３８，４３５号の優先権の利益を主張
し、これら両方は、あらゆる目的でそれら全体が引用によって本明細書に組み込まれる。
本開示はヒストンデメチラーゼ阻害剤に関する。
癌および腫瘍性疾患の有効な処置が当該技術分野で必要とされている。
本実施形態は、置換されたピリジンに少なくとも１つのヒストンデメチラーゼの阻害の
ための有用な誘導体化合物、およびこれらの化合物を含む医薬組成物を提供する。さらに
、主題の化合物および組成物は、前立腺癌、乳癌、膀胱癌、肺癌、黒色腫などの癌の処置
に有用である。本明細書に記載される置換されたピリジン誘導体化合物は、４位置でカル
ボン酸、カルボン酸エステル、またはそれらのカルボン酸生物学的等価体を有する、およ
び３位置で置換されたアミノ基を有する二置換のピリジン環に基づく。
少なくとも１つの実施形態は、式１の構造を有する化合物を提供し：
Figure 2023085300000001
式中、式１の化合物は、その異性体および薬学的に許容可能な塩を含み；ここで
ｎは、０、１、または２であり；
Ｒ４は、水素または随意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｒ６は、水素またはＸ－Ｙであり、ここで
Ｘは、単結合、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ）、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）、
または随意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、ここで
Ｒは、水素または随意に置換されたアルキルであり、および
Ｙは、随意に置換されたアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、また
はヘテロアリールであり；および
Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８はそれぞれ、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアニル、Ｎ（Ｒ
１）（Ｒ２）、または随意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキニル、Ｃ
１－Ｃ６アルケニル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ３－Ｃ７カルボシクリル、Ｃ３－Ｃ７カ
ルボシクリルオキシ、Ｃ４－Ｃ１２カルボシクリルアルキル、Ｃ４－Ｃ１２カルボシクリ
ルアルコキシ、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ６－Ｃ１０アリールオキシ、Ｃ６－Ｃ１０アリ
ール－Ｓ、Ｃ６－Ｃ１０アリール－ＳＯ２、Ｃ７－Ｃ１４アラルコキシ、ヘテロアリール
、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアル
キル、ヘテロシクリルアルコキシまたはヘテロアリール－Ｓから独立して選択され、ここ
で
Ｒ１は、水素または随意に置換されたアルキルであり、および
Ｒ２は、随意に置換されたアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シ
クロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール－ＣＯ、ヘテロアリール－ＣＯ、シク
ロアルキル－ＣＯ、またはアルキル－ＣＯである。
式１の化合物の少なくとも１つの実施形態では、ｎは０である。式１の化合物の少なく
とも１つの実施形態では、ｎは１である。式１の化合物の少なくとも１つの実施形態では
、Ｒ４はメチルである。式１の化合物の一実施形態では、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８の各々
は、水素である。
少なくとも１つの実施形態は、式１の化合物を含む組成物を提供する。少なくとも１つ
の実施形態では、組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤および式１の化
合物を含む医薬組成物である。
少なくとも１つの実施形態は、ヒストンデメチラーゼ酵素を阻害する方法を提供し、該
方法は、ヒストンデメチラーゼ酵素を式１の化合物または式１の化合物を含む組成物と接
触させる工程を含む。
少なくとも１つの実施形態は、必要としている被験体の癌を処置する方法を提供し、該
方法は、式１の化合物を含む医薬組成物を被験体に投与する工程を含む。別の実施形態は
、癌を処置するための薬剤における式１の化合物の使用を提供する。関連する実施形態は
、癌または腫瘍性疾患を処置するための薬剤の製造における化合物、組成物、または式１
の化合物を含む医薬組成物の使用を提供し、該薬剤は、それらを必要としている患者に投
与される。処置されている、または薬剤が製造される、癌または腫瘍性疾患は、前立腺癌
、乳癌、膀胱癌、肺癌、黒色腫、網膜芽細胞腫、または１型多発性内分泌新生物であり得
る。
少なくとも１つの実施形態は、式２の化合物を提供し：
Figure 2023085300000002
式中、式２の化合物は、その異性体および薬学的に許容可能な塩を含み；ここで
ｎは、０、１、または２であり；
Ｒ４は、水素または随意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり；および
Ｒ３は、Ｎ（Ｒ）（Ｒ９）、Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）または随意に置換さ
れたＣ３－Ｃ７カルボシクリル、Ｃ３－Ｃ７カルボシクリルオキシ、Ｃ４－Ｃ１２カルボ
シクリルアルキル、Ｃ４－Ｃ１２カルボシクリルアルコキシ、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ
６－Ｃ１０アリールオキシ、Ｃ６－Ｃ１０アリール－Ｓ、Ｃ６－Ｃ１０アリール－ＳＯ２
、Ｃ７－Ｃ１４アラルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル
、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルコキシまたはヘ
テロアリール－Ｓであり、ここで
Ｒは、水素または随意に置換されたアルキルであり、および
Ｒ９は、随意に置換されたＣ３－Ｃ７カルボシクリル、Ｃ３－Ｃ７カルボシクリルオ
キシ、Ｃ４－Ｃ１２カルボシクリルアルキル、Ｃ４－Ｃ１２カルボシクリルアルコキシ、
Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ６－Ｃ１０アリールオキシ、Ｃ６－Ｃ１０アリール－Ｓ、Ｃ６
－Ｃ１０アリール－ＳＯ２、Ｃ７－Ｃ１４アラルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリー
ルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシ
クリルアルコキシまたはヘテロアリール－Ｓである。
式２の化合物の少なくとも１つの実施形態では、ｎは０である。式２の化合物の少なく
とも１つの実施形態では、ｎは１である。
式２の化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ｒ４はメチルである。式２の化合物の
少なくとも１つの実施形態では、Ｒ４は水素である。
式２の化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ｒ３はＮ（Ｒ）（Ｒ９）である。Ｒ３
がＮ（Ｒ）（Ｒ９）である式２の化合物の幾つかの実施形態では、Ｒはメチルである。
Ｒ３がＮ（Ｒ）（Ｒ９）である式２の化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ９は、メチル
フェニル（「トリル」）またはイソプロピルフェニルである。式２の化合物の他の実施形
態では、Ｒ３はＮ（Ｒ）（Ｒ９）であり、ここでＲ９はトリフルオロエトキシフェニルで
ある。式２の化合物の特定の実施形態では、Ｒ３はＮ（Ｒ）（Ｒ９）であり、Ｒはメチル
であり、およびＲ９は、随意に置換されたハロフェニル、アルキルフェニル、ハロアルキ
ルフェニル、ハロ（アルキルオキシ）フェニルまたはハロアルキルオキシフェニルである
。式２の化合物の特定の実施形態では、Ｒ３はＮ（Ｒ）（Ｒ９）であり、Ｒはメチルであ
り、およびＲ９は随意に置換されたメチルフェニルである。式２の特定の実施形態では、
Ｒ３はＮ（Ｒ）（Ｒ９）であり、Ｒはメチルであり、およびＲ９はイソプロピルフェニル
である。
式２の化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ３は随意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール
である。式２の化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ３は、例えば、随意に置換されたメチ
ルフェニル（「トリル」）（２－トリル（ｏ－トリル）、または４－トリル（ｐ－トリル
）など）、ジメチルフェニル（２，６－ジメチルプロピルフェニルなど）、エチルフェニ
ル（２－または４－エチルフェニルなど）、プロピルフェニル、イソプロピルフェニル（
２－または４－イソプロピルフェニルなど）、ｎ－プロピルフェニル、ブチルフェニル、
ペンチルフェニル、プロピル－メチルフェニル、シクロプロピルフェニル、シクロプロピ
ル－メチルフェニル、シクロブチルフェニルである。
式２の化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ３は、随意に置換されたフルオロフェニル、
ジフルオロフェニル、またはフルオロ－クロロフェニルなどの、随意に置換されたハロ－
Ｃ６－Ｃ１０アリールである。幾つかの実施形態では、随意に置換されたハロ－Ｃ６－Ｃ
１０アリールは、フルオロ－メトキシフェニルなどの、ハロ－アルキルオキシフェニルで
ある。
式２の化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ３は、例えば、エチルオキシ－メチルフェニ
ル、イソプロポキシ－メチルフェニル、シクロプロピルメチルオキシ－メチルフェニルな
どの、随意に置換されたアルキルオキシ－アルキニルである。式２の化合物の幾つかの実
施形態では、Ｒ３は、ハロアルキルオキシ－メチルフェニルなどの、ハロアルキルオキシ
－アルキルフェニル、例えば、トリフルオロエトキシ－メチルフェニルである。式２の化
合物の幾つかの実施形態では、Ｒ３は、ハロアルキルオキシ－フルオロフェニルなどの、
ハロアルキルオキシ－ハロフェニル、例えば、トリフルオロエトキシ－フルオロフェニル
である。式２の化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ３は置換されたシクロアルキルオキシ
フェニルである。式２の化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ３は、シクロアルキルオキシ
メチルフェニルなどの、置換されたＣ４－Ｃ１２カルボシクリルアルコキシ、特に（シク
ロプロピルメトキシ）メチルフェニルである。
幾つかの実施形態では、Ｒ３は、チオール（ｔｈｏｉｌｅ）などの、ヘテロシクリルで
ある。
幾つかの実施形態では、Ｒ３は、随意に置換されたキノリンフェニルである。
式２の化合物の特定の実施形態では、Ｒ３は、クロロ－フェニル、ジフルオロフェニル
、クロロフルオロフェニル、（トリフルオロエチル）フェニル、（トリフルオロプロピル
）－フェニル、メチルフェニル（「トリル」）、ジメチルフェニル、エチルフェニル、プ
ロピルフェニル、ブチルフェニル、ペンチルフェニル、ヘキシルフェニル、（シクロプロ
ピルエチル）フェニル、シクロプロピルフェニル、シクロブチルフェニル、シクロペンチ
ル－フェニル、シクロヘキシルフェニル、（シクロブチルメチル）フェニル、プロポキシ
フェニル、（プロピル－メトキシ）フェニル、（トリフルオロエトキシ）フェニル、（ト
リフルオロエトキシ）フルオロフェニル、（トリフルオロエトキシ）－ジメチルフェニル
、（プロポキシ）メチルフェニル、（ジフルオロメトキシ）メチルフェニル、（キノリニ
ル）－メチルフェニル、（ジヒドロキノリニル）メチルフェニル、インドリニルフェニル
、ジメチルアミノフェニル、ピラニルフェニル、メチルジヒドロベンゾフラニル、（イン
ドリニル）メチルフェニルまたは（ピロリジニル）メチル－フェニル、あるいはチオール
から選択される。
式２の化合物の特定の実施形態では、Ｒ９は、クロロフェニル、ジフルオロフェニル、
クロロフルオロフェニル、（トリフルオロエチル）フェニル、（トリフルオロプロピル）
－フェニル、メチルフェニル（トリル）、ジメチルフェニル、エチルフェニル、プロピル
フェニル、ブチルフェニル、ペンチルフェニル、ヘキシルフェニル、（シクロプロピルエ
チル）フェニル、シクロプロピルフェニル、シクロブチルフェニル、シクロペンチルフェ
ニル、シクロヘキシルフェニル、（シクロブチルメチル）フェニル、プロポキシフェニル
、（プロピル－メトキシ）フェニル、（トリフルオロエトキシ）フェニル、（トリフルオ
ロエトキシ）フルオロフェニル、（トリフルオロエトキシ）－ジメチルフェニル、（プロ
ポキシ）メチルフェニル、（ジフルオロメトキシ）メチルフェニル、（キノリニル）メチ
ル－フェニル、（ジヒドロキノリニル）メチルフェニル、インドリニルフェニル、ジメチ
ルアミノフェニル、ピラニル－フェニル、メチルジヒドロベンゾフラニル、（インドリニ
ル）メチルフェニル、または（ピロリジニル）メチルフェニル、あるいはチオールから選
択される。
少なくとも１つの実施形態は、式２の化合物を含む組成物を提供する。少なくとも１つ
の実施形態では、組成物は医薬組成物であり、該医薬組成物は、少なくとも１つの薬学的
に許容可能な賦形剤および式２の化合物を含む。
少なくとも１つの実施形態は、ヒストンデメチラーゼ酵素を阻害する方法を提供し、該
方法は、ヒストンデメチラーゼ酵素を式２の化合物または式２の化合物を含む組成物と接
触させる工程を含む。
少なくとも１つの実施形態は、必要としている被験体の癌を処置する方法を提供し、該
方法は、式２の化合物を含む医薬組成物を被験体に投与する工程を含む。別の実施形態は
、癌または腫瘍性疾患を処置するための薬剤における式２の化合物の使用を提供する。関
連する実施形態は、癌または腫瘍性疾患を処置するための薬剤の製造における化合物、組
成物、または式２の化合物を含む医薬組成物の使用を提供し、該薬剤は、それらを必要と
している患者に投与される。処置されている、または薬剤が製造される、癌または腫瘍性
疾患は、前立腺癌、乳癌、膀胱癌、肺癌、黒色腫、網膜芽細胞腫、または１型多発性内分
泌新生物であり得る。
少なくとも１つの実施形態は、式３の構造を有する化合物を提供し：
Figure 2023085300000003
式中、式３の化合物は、その異性体および薬学的に許容可能な塩を含み；ここで
ｎは、０、１、または２であり；
Ｒ６はＸ－Ｙであり、ここで
Ｘは、単結合、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ）、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）、
または随意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、
ここでＲは、水素または随意に置換されたアルキルであり、および
Ｙは、随意に置換されたアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、また
はヘテロアリールであり；および
Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８はそれぞれ、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアニル、または
Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）、あるいは随意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキ
ニル、Ｃ１－Ｃ６アルケニル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ３－Ｃ７カルボシクリル、Ｃ３
－Ｃ７カルボシクリルオキシ、Ｃ４－Ｃ１２カルボシクリルアルキル、Ｃ４－Ｃ１２カル
ボシクリルアルコキシ、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ６－Ｃ１０アリールオキシ、Ｃ６－Ｃ
１０アリール－Ｓ、Ｃ６－Ｃ１０アリール－ＳＯ２、Ｃ７－Ｃ１４アラルコキシ、ヘテロ
アリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシク
リルアルキル、ヘテロシクリルアルコキシ、またはヘテロアリール－Ｓから独立して選択
され、ここで
Ｒ１は、水素または随意に置換されたアルキルであり、および
Ｒ２は、随意に置換されたアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シ
クロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール－ＣＯ、ヘテロアリール－ＣＯ、シク
ロアルキル－ＣＯ、またはアルキル－ＣＯである。
式３の化合物の一実施形態では、ｎは０である。式３の化合物の一実施形態では、ｎは
１である。式３の化合物の一実施形態では、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８の各々は、水素であ
る。
少なくとも１つの実施形態は、式３の化合物を含む組成物を提供する。少なくとも１つ
の実施形態では、式３の化合物を含む組成物は医薬組成物であり、該医薬組成物は、少な
くとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む。
少なくとも１つの実施形態は、ヒストンデメチラーゼ酵素を阻害する方法を提供し、該
方法は、ヒストンデメチラーゼ酵素を式３の化合物または医薬組成物であり得る式３を含
む組成物と接触させる工程を含む。
少なくとも１つの実施形態は、必要としている被験体の癌を処置する方法を提供し、該
方法は、式３の化合物を含む医薬組成物を被験体に投与する工程を含む。別の実施形態は
、癌または腫瘍性疾患を処置するための薬剤における式３の化合物の使用を提供する。関
連する実施形態は、癌または腫瘍性疾患を処置するための薬剤の製造における化合物、組
成物、または式３の化合物を含む医薬組成物の使用を提供し、該薬剤は、それらを必要と
している患者に投与される。処置されている、または薬剤が製造される、癌または腫瘍性
疾患は、前立腺癌、乳癌、膀胱癌、肺癌、黒色腫、網膜芽細胞腫、または１型多発性内分
泌新生物であり得る。
少なくとも１つの実施形態は、式４の化合物を提供し：
Figure 2023085300000004
式中、式４の化合物は、その異性体および薬学的に許容可能な塩を含み；ここで
ｎは、０、１、または２であり；および
Ｒ３は、Ｎ（Ｒ）（Ｒ９）、Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）または随意に置換さ
れたＣ３－Ｃ７カルボシクリル、Ｃ３－Ｃ７カルボシクリルオキシ、Ｃ４－Ｃ１２カルボ
シクリルアルキル、Ｃ４－Ｃ１２カルボシクリルアルコキシ、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ
６－Ｃ１０アリールオキシ、Ｃ６－Ｃ１０アリール－Ｓ、Ｃ６－Ｃ１０アリール－ＳＯ２
、Ｃ７－Ｃ１４アラルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル
、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルコキシまたはヘ
テロアリール－Ｓであり、ここで
Ｒは、水素または随意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、および
Ｒ９は、随意に置換されたＣ３－Ｃ７カルボシクリル、Ｃ３－Ｃ７カルボシクリルオ
キシ、Ｃ４－Ｃ１２カルボシクリルアルキル、Ｃ４－Ｃ１２カルボシクリルアルコキシ、
Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ６－Ｃ１０アリールオキシ、Ｃ６－Ｃ１０アリール－Ｓ－、Ｃ
７－Ｃ１４アラルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘ
テロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルコキシ、Ｃ６－Ｃ１
０アリール－ＳＯ２、またはヘテロアリール－Ｓである。
式４の化合物の一実施形態では、ｎは０である。式４の化合物の一実施形態では、ｎは
１である。式４の化合物の一実施形態では、Ｒ３はＮ（Ｒ）（Ｒ９）である。式４の化合
物の一実施形態では、Ｒはメチルである。式４の化合物の一実施形態では、Ｒ３はＮ（Ｒ
）（Ｒ９）であり、ここでＲはメチルであり、およびＲ９は、随意に置換されたアルキル
フェニルまたはハロアルキルオキシフェニルである。式４の化合物の一実施形態では、Ｒ
９は、メチルフェニル（トリル）またはイソプロピルフェニルである。式４の化合物の一
実施形態では、Ｒ３はＮ（Ｒ）（Ｒ９）であり、ここでＲはメチルであり、およびＲ９は
随意に置換されたメチルフェニルである。式４の化合物の一実施形態では、Ｒ３は、Ｎ（
Ｒ）（Ｒ９）であり、ここでＲはメチルであり、およびＲ９はイソプロピルフェニルであ
る。式４の化合物の一実施形態では、Ｒ９はトリフルオロエトキシフェニルである。式４
の化合物の一実施形態では、Ｒ３は置換されたＣ６－Ｃ１０アリールである。式４の化合
物の一実施形態では、Ｒ３は置換されたメチルフェニルである。式４の化合物の一実施形
態では、Ｒ３は置換されたシクロアルキルオキシフェニルである。式４の化合物の一実施
形態では、Ｒ３は置換されたＣ４－Ｃ１２カルボシクリルアルコキシである。式４の化合
物の一実施形態では、Ｒ３はシクロアルキルオキシメチルフェニルである。式４の化合物
の一実施形態では、Ｒ３は（シクロプロピルメトキシ）メチルフェニルである。
少なくとも１つの実施形態は、式４の化合物を含む組成物を提供する。少なくとも１つ
の実施形態では、組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤および式４の化
合物を含む医薬組成物である。
少なくとも１つの実施形態は、ヒストンデメチラーゼ酵素を阻害する方法を提供し、該
方法は、ヒストンデメチラーゼ酵素を式４の化合物または式４の化合物を含む組成物と接
触させる工程を含む。
少なくとも１つの実施形態は、必要としている被験体の癌を処置する方法を提供し、該
方法は、式４の化合物を含む医薬組成物を被験体に投与する工程を含む。別の実施形態は
、癌または腫瘍性疾患を処置するための薬剤における式４の化合物の使用を提供する。関
連する実施形態は、癌または腫瘍性疾患を処置するための薬剤の製造における化合物、組
成物、または式４の化合物を含む医薬組成物の使用を提供し、該薬剤は、それらを必要と
している患者に投与される。処置されている、または薬剤が製造される、癌または腫瘍性
疾患は、前立腺癌、乳癌、膀胱癌、肺癌、黒色腫、網膜芽細胞腫、または１型多発性内分
泌新生物であり得る。
本発明が、本明細書に記載される特定の方法論、プロトコル、および試薬に限定されず
、そのため変化し得ることが理解されるべきである。本明細書に使用される用語は、特定
の実施形態のみを記載するためにあり、本発明の範囲を限定するようには意図されておら
ず、請求項のみによって定義される。
特定されるすべての特許および他の公報は、例えば、本発明に関して使用されるかもし
れないそのような公報に記載される方法論を記載する且つ開示する目的で引用によって本
明細書に組み込まれるが、本明細書に提示される用語の定義と一致しない用語の定義を提
供するものではない。これらの公報は、本出願の出願日よりも前に開示するためだけに提
供される。この関連においていずれも、発明者が先の発明によって又はそれ以外の理由で
、そのような開示に先行することができないという承認として解釈されてはならない。こ
れらの文書の日付に関するすべての陳述または内容に関する表示は、出願人に利用可能な
情報に基づいており、これらの文書の日付または内容の正確さに関する承認を構成しない
。
本明細書および請求項において使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「
ｔｈｅ」は、文脈が明確に他に指定していない限り、複数の指示対象を含む。用語「また
は」は、修正されない限り、例えば、「いずれか」を包含する。したがって、文脈が他に
明示しない限り、用語「または」は、特定のリストのメンバー、およびそのリストのメン
バーのあらゆる随意の組み合わせを意味する。本明細書の全体にわたって、他に明示のな
い限り、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む（ｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および、「含む
こと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、排他的よりもむしろ包含的に使用され、その結果、
明示された整数または整数のグループは、１つ以上の他の明示されていない整数または整
数のグループを含み得る。
数または数値範囲に言及するときの用語「約」は、言及される数または数値範囲が、実
験的な可変性内の（または統計的実験誤差内の）概算であることを意味し、故に数または
数値範囲は変動し得る。「約」は、一般に指定値の±１％を指すが、当業者によって関連
するコンテキストにおいて受け入れられた指定値の±５％または±１０％を可能にし得る
。したがって、本明細書で使用される量または反応条件を表わす数は、反対に明示されな
い限り用語「約」によってすべての事例において修正されると理解されるべきである。範
囲が、分子量などの物理的特性、または化学式などの化学的特性のために本明細書で使用
されるとき、範囲およびその中の具体的な実施形態のすべての組み合わせ及びサブの組み
合わせが包含されるように意図される。
＜定義＞
本明細書及び添付の請求項で使用されるように、他に特段に明記されない限り、次の用
語は、以下に示される意味を有する。
「アミノ」は－ＮＨ２ラジカルを指す。
「シアノ」は－ＣＮラジカルを指す。
「ニトロ」は－ＮＯ２ラジカルを指す。
「オキサ」は－Ｏ－ラジカルを指す。
「オキソ」は＝Ｏラジカルを指す。
「チオキソ」は＝Ｓラジカルを指す。
「イミノ」は、＝Ｎ－Ｈラジカルを指す。
「オキシモ（オキシモ）」は＝Ｎ－Ｈラジカルを指す。
「ヒドラジノ」は、＝Ｎ－ＮＨ２ラジカルを指す。
「アルキル」は、炭素原子と水素原子のみから成り、不飽和を含まず、典型的に１～１
５の炭素原子（例えば、Ｃ１－Ｃ１５アルキル）を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素
鎖ラジカルを指す。特定の実施形態では、アルキルは、１～１３の炭素原子（例えばＣ１
－Ｃ１３アルキル）を含む。特定の実施形態では、アルキルは、１～８の炭素原子（例え
ばＣ１－Ｃ８アルキル）を含む。他の実施形態では、アルキルは、１～５の炭素原子（例
えばＣ１－Ｃ５アルキル）を含む。他の実施形態では、アルキルは、１～４の炭素原子（
例えばＣ１－Ｃ４アルキル）を含む。他の実施形態では、アルキルは、１～３の炭素原子
（例えばＣ１－Ｃ３アルキル）（即ち、メチル、エチル、またはプロピル）を含む。他の
実施形態では、アルキルは、１～２の炭素原子（例えばＣ１－Ｃ２アルキル）（即ち、メ
チルまたはエチル）を含む。他の実施形態では、アルキルは、１つの炭素原子（例えばＣ
１アルキル）（メチル）を含む。他の実施形態では、アルキルは、５～１５の炭素原子（
例えばＣ５－Ｃ１５アルキル）を含む。他の実施形態では、アルキルは、５～８の炭素原
子（例えばＣ５－Ｃ８アルキル）を含む。他の実施形態では、アルキルは、２～５の炭素
原子（例えばＣ２－Ｃ５アルキル）を含む。他の実施形態では、アルキルは、２～１０の
炭素原子（例えばＣ２－Ｃ１０アルキル）を含む。他の実施形態では、アルキルは、３～
５の炭素原子（例えばＣ３－Ｃ５アルキル）を含む。他の実施形態では、アルキル基は、
メチル、エチル、１－プロピル（ｎ－プロピル）、１－メチルエチル（イソ－プロピル）
、１－ブチル（ｎ－ブチル）、１－メチルプロピル（ｓｅｃ－ブチル）、２－メチルプロ
ピル（イソ－ブチル）、１，１－ジメチルエチル（ｔｅｒｔ－ブチル）、１－ペンチル（
ｎ－ペンチル）から選択される。アルキルは、単結合によって分子の残りに結合する。他
に明記のない限り、アルキル基は、以下の置換基：ハロ、シアノ、アミノ、ニトロ、オキ
ソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、ＯＲａ、ＳＲａ、ＯＣ（Ｏ）－
Ｒａ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ
）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｎ（Ｒａ）Ｓ
（Ｏ）ｔＲａ、Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ、Ｓ（Ｏ）ｔＲａ、またはＳ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２の１
つ以上によって置換され得（即ち、随意に置換され）、ここでｔはそれぞれ、独立して１
または２であり、Ｒａはそれぞれ、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カル
ボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロ
シクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルを表わす。
「アルケニル」は、炭素原子および水素原子のみから成り、少なくとも１つの炭素－炭
素二重結合（Ｃ＝Ｃ）を含み、および２～１２の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の
炭化水素鎖ラジカル基を指す。特定の実施形態では、アルケニルは、２～８の炭素原子（
即ちＣ２－Ｃ８アルケニル）を含む。他の実施形態では、アルケニルは、２～４の炭素原
子（即ちＣ２－Ｃ４アルケニル）を含む。アルケニルは、典型的に、単結合、例えば、エ
テニル（即ち、ビニル）、プロプ－１－エニル（即ちアリル）、ブタ－１－エニル、ペン
ト－１－エニル、ペンタ－１，４－ジエニルなどにより分子の残りに結合される。本明細
書で他に指定のない限り、アルケニル基は、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、
イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、ＯＲａ、ＳＲａ、ＯＣ（Ｏ）－Ｒａ、Ｎ（Ｒａ
）２、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ
ａ、ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ、
Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ、Ｓ（Ｏ）ｔＲａ、またはＳ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２の置換基の１つ以上
によって随意に置換され、ここでｔはそれぞれ、独立して１または２であり、Ｒａはそれ
ぞれ、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリル
アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロア
リール、またはヘテロアリールアルキルを表わす。
「アルキニル」は、炭素原子および水素原子のみから成り、少なくとも１つの炭素炭素
三重結合（Ｃ≡Ｃ）を含み、２～１２の炭素原子（即ちＣ２－Ｃ１２アルキニル）を有す
る、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカル基を指す。特定の実施形態では、アルキニル
は、２～８つの炭素原子（即ちＣ２－Ｃ８アルキニル）を含む。他の実施形態では、アル
キニルは、２～４の炭素原子（即ちＣ２－Ｃ４アルキニル）を含む。アルキニルは、典型
的に、単結合、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなど
によって分子の残りに結合される。本明細書で他に指定のない限り、アルキニル基は、の
置換基の１つ以上によって随意に置換され、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、
イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、ＯＲａ、ＳＲａ、ＯＣ（Ｏ）－Ｒａ、Ｎ（Ｒａ
）２、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ
ａ、ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ、
Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ、Ｓ（Ｏ）ｔＲａ、またはＳ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２の１つ以上によって
置換され、ここでｔはそれぞれ、独立して１または２であり、Ｒａはそれぞれ、独立して
、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリ
ール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、または
ヘテロアリールアルキルを表わす。
「アリール」は、環炭素原子から水素原子を取り除くことによる、芳香族の単環式また
は多環式の炭化水素環系に由来するラジカルを指す。芳香族の単環式または多環式の炭化
水素環系は、５乃至１８の炭素原子から水素および炭素のみを含み、ここで環系における
環の少なくとも１つは完全に不飽和であり、即ち、ヒュッケルの理論に従った環式の、非
局在化（４ｎ＋２）π－電子系を含む。アリール基が得られる環系は、限定されないが、
ベンゼン、フルオレン、インダン、インデン、テトラリン、およびナフタレンなどの基を
含む。本明細書で他に具体的に明記のない限り、用語「アリール」または接頭語「ａｒ－
」（「アラルキル」など）は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアル
キル、シアノ、ニトロ、または随意に置換されたアリール、アラルキル、アラルケニル、
アラルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシク
リルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル、あるいはＲｂ－ＯＲａ、
Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｒａ、Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－ＯＲａ、Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）２
、Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）２、Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｎ
（Ｒａ）２、Ｒｂ－Ｏ－Ｒｃ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ
、Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ、Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔ
Ｒａ、Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ、またはＲｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２から独立して選択
される１つ以上の置換基によって随意に置換されたアリールラジカルを含むように意図さ
れ、ここでｔはそれぞれ、独立して１または２であり、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、
アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール（随
意に１つ以上のハロ基と置換された）、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルア
ルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルを表わし、Ｒｂはそれぞれ独立
して、直接的な単結合、あるいは直鎖または分枝鎖のアルキルまたはアルケニル鎖を表わ
し、およびＲｃは、直鎖または分枝鎖のアルキルかアルキルであり、ここで上記置換基の
各々は、別段の定めのない限り置換され得る。
「アラルキル」は、式Ｒｃ－アリールのラジカルを指し、ここでＲｃは、上に定義され
るアルキル、例えば、メチル、エチレン、分枝鎖または直鎖などである。アラルキルラジ
カルのアルキル部分は、アルキル鎖について上に記載される通りに随意に置換される。ア
ラルキルラジカルのアリール部分は、アリール基について上に記載される通りに随意に置
換される。
「アラルケニル」は、式Ｒｄ－アリールのラジカルを指し、ここでＲｄは、上に定義さ
れる通りのアルケニルである。アラルケニルラジカルのアリール部分は、アリール基につ
いて上に記載される通りに随意に置換される。アラルケニルラジカルのアルケニル鎖部分
は、アルケニル基について上に定義される通りに随意に置換される。
「アラルキニル」は、式Ｒｅ－アリールのラジカルを指し、式中、Ｒｅは上に定義され
る通りのアルキニルである。アラルキニルラジカルのアリール部分は、アリール基につい
て上に記載される通りに随意に置換される。アラルキニルラジカルのアルキニル部分は、
アルキニル基について上に定義される通りに随意に置換される。
「アラルオキシ」は、式Ｏ－Ｒｃ－アリールの酸素原子を介して結合されたラジカルを
指し、ここでＲｃは、上に定義される通りのアルキル、例えば、メチル、エチル、直鎖ま
たは分枝鎖のアリール鎖などである。アラルオキシラジカルのアルキル部分は、アルキル
について上に定義される通りに随意に置換される。アラルオキシラジカルのアリール部分
は、アリール基について上に記載される通りに随意に置換される。
「カルボシクリル」は、炭素原子および水素原子のみからなる安定した非芳香族の単環
式または多環式の炭化水素ラジカルを指し、これは、３～１５の炭素原子を有する、縮合
または架橋された環系を含み得る。特定の実施形態では、カルボシクリルは３～１０の炭
素原子を含む。他の実施形態では、カルボシクリルは５～７の炭素原子を含む。カルボシ
クリルは、単結合により分子の残りに結合する。カルボシクリルは、飽和（即ち、単一の
Ｃ－Ｃ結合のみを含む）または不飽和（即ち、１以上の二重結合または三重結合を含む）
であり得る。完全に飽和したカルボシクリルラジカルは「シクロアルキル」とも呼ばれる
。単環式シクロアルキルの例は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルを含む。不飽和カルボシク
リルは「シクロアルケニル」とも呼ばれる。単環式のシクロアルケニルの例は、例えば、
シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、およびシクロオクテニルを含
む。多環式のカルボシクリルラジカルは、例えば、アダマンチル、ノルボルニル（即ち、
ビシクロ（２．２．１）ヘプタニル）、ノルボルネニル、デカリニル（ｄｅｃａｌｉｎｙ
ｌ）、７，７－ジメチル－ビシクロ（２．２．１）ヘプタニルなどを含む。本明細書で別
段の定めがない限り、「カルボシクリル」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ
、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、または随意に置換されたアリ
ール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルアル
キル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール
アルキル、あるいはＲｂ－ＯＲａ、Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｒａ、Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－ＯＲａ
、Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）２、Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）２、Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｒｂ－
Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｒｂ－Ｏ－Ｒｃ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２
、Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）
Ｓ（Ｏ）ｔＲａ、Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＲａ、Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ、またはＲｂ－Ｓ（Ｏ
）ｔＮ（Ｒａ）２から独立して選択される１つ以上の置換基によって随意に置換されるカ
ルボシクリルラジカルを含み、ここでｔはそれぞれ、独立して１または２であり、Ｒａは
それぞれ独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキ
ルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロ
アリールまたはヘテロアリールアルキルを表わし、Ｒｂはそれぞれ独立して、直接的な単
結合あるいは直鎖または分枝鎖のアルキルまたはアルケニル鎖を表わし、およびＲｃは直
鎖または分枝鎖のアルキルまたはアルケニル鎖を表わし、およびここで別段の定めのない
限り、上記の置換基の各々は置換され得る。
「カルボシクリルアルキル」は、式Ｒｃ－カルボシクリルのラジカルを指し、ここでＲ
ｃは、上に定義される通りのアルキル鎖である。アルキル鎖およびカルボシクリルラジカ
ルは、上に定義される通りに随意に置換される。
「カルボシクリルアルコキシ」は、式－Ｏ－Ｒｃ－カルボシクリルの酸素原子を介して
結合されたラジカルを指し、ここでＲｃは、上に定義される通りのアルキル鎖である。ア
ルキル鎖およびカルボシクリルラジカルは、上に定義される通りに随意に置換される。
「ハロ」または「ハロゲン」は、ブロモ、クロロ、フルオロ、またはヨードの置換基を
指す。
「フルオロアルキル」は、（上に定義される通りに１つ以上のフルオロラジカルによっ
て置換された）上に定義される通りのアルキルラジカル、例えば、トリフルオロメチル、
ジフルオロメチル、フルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、１－フルオロメ
チル－２－フルオロエチルなどを指す。フルオロアルキルラジカルのアルキル部分は、ア
ルキル基について上に定義される通りに随意に置換され得る。
「ヘテロシクリル」は、窒素、酸素、および硫黄から選択される２～１２の炭素原子お
よび１～６のヘテロ原子（即ち炭素以外の原子）を含む、安定した３～１８員の非芳香環
ラジカルを指す。別段の定めのない限り、ヘテロシクリルラジカルは、典型的に、単環式
、二環式、三環式、または四環式の環系であり、これは縮合または架橋された環系を含み
得る。ヘテロシクリルラジカルにおけるヘテロ原子は、随意に酸化され得る。１つ以上の
窒素原子は、存在する場合、随意に四級化される。ヘテロシクリルラジカルは、部分的ま
たは完全に飽和であり得る。ヘテロシクリルは、環の原子を介して分子の残りに結合され
得る。そのようなヘテロシクリルラジカルの例としては、限定されないが、ジオキソラニ
ル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダ
ゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロイ
ンドリル、オクタヒドロイソインドリル、２－オキソピペラジニル、２－オキソピペリジ
ニル、２－オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４－
ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テト
ラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロ－ピラニル、チオモルホリニル、チアモル
ホリニル、１－オキソ－チオ－モルホリニル、および１，１－ジオキソチオモルホ－リニ
ルが挙げられる。
別段の定めのない限り、用語「ヘテロシクリル」は、アルキル、アルケニル、アルキニ
ル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、随意に置換されたア
リール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルア
ルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリー
ルアルキル、またはＲｂ－ＯＲａ、Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｒａ、Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－ＯＲａ
、Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）２、Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）２、Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｒｂ－
Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｒｂ－Ｏ－ＲｃＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、
Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｓ
（Ｏ）ｔＲａ、Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＲａ、Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ、またはＲｂ－Ｓ（Ｏ）
ｔＮ（Ｒａ）２から選択される１つ以上の置換基によって随意に置換される上に定義され
る通りのヘテロシクリルラジカルを含み、ここでｔはそれぞれ独立して、１または２であ
り、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シ
クロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキ
ル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルを表わし、Ｒｂはそれぞれ独立して
、直接的な単結合、または直鎖または分枝鎖のアルキルまたはアルケニル鎖を表わし、お
よびＲｃは、直鎖または分枝鎖のアルキルかアルケニル鎖であり、およびここで別段の定
めのない限り、上記の置換基の各々は非置換である。
「Ｎ－ヘテロシクリル」または「Ｎ結合したヘテロシクリル」は、少なくとも１つの窒
素を含有している上に定義される通りのヘテロシクリルラジカルを指し、ここで分子の残
りへのヘテロシクリルラジカルの結合点は、ヘテロシクリルラジカルにおいて窒素原子を
介する。Ｎ－ヘテロシクリルラジカルは、ヘテロシクリルラジカルについて上に記載され
る通りに随意に置換される。そのようなＮ－ヘテロシクリルラジカルの例としては、１－
モルホリニル、１－ピペリジニル、１－ピペラジニル、１－ピロリジニル、ピラゾリジニ
ル、イミダゾリニル、およびイミダゾリジニルが挙げられる。
「Ｃ－ヘテロシクリル」または「Ｃ結合したヘテロシクリル」は、少なくとも１つのヘ
テロ原子を含有している上に記載される通りのヘテロシクリルラジカルを指し、ここで分
子の残りへのヘテロシクリルラジカルの結合点は、ヘテロシクリルラジカルにおいて炭素
分子を介する。Ｃ－ヘテロシクリルラジカルは、ヘテロシクリルラジカルについて上に記
載される通りに随意に置換される。そのようなＣ－ヘテロシクリルラジカルの例としては
、２－モルホリニル、２－または３－または４－ピペリ－ジニル、２－ピペラジニル、２
－または３－ピロリジニルが挙げられる。
「ヘテロシクリルアルキル」は、式Ｒｃ－ヘテロシクリルのラジカルを指し、ここでＲ
ｃは、上に定義される通りのアルキルを表わす。ヘテロシクリルは、窒素含有ヘテロシク
リルである場合、窒素原子でアルキルラジカルに随意に結合される。ヘテロシクリルアル
キルラジカルのアルキルは、アルキルについて上に定義される通りに随意に置換される。
ヘテロシクリルアルキルラジカルのヘテロシクリル部分は、ヘテロシクリル基について上
に定義される通りに随意に置換される。
「ヘテロシクリルアルコキシ」は、式Ｏ－Ｒｃ－ヘテロシクリルの酸素原子を介して結
合されたラジカルを指し、ここでＲｃは、上に定義される通りのアルキル鎖である。ヘテ
ロシクリルは、窒素含有ヘテロシクリルである場合、窒素原子でアルキルラジカルに随意
に結合される。ヘテロシクリルアルコキシラジカルのアルキルは、アルキルについて上に
定義される通りに随意に置換される。ヘテロシクリルアルコキシラジカルのヘテロシクリ
ル部分は、ヘテロシクリル基について上に定義される通りに随意に置換される。
「ヘテロアリール」は、２～１７の炭素原子および１～６のヘテロ原子、典型的に、窒
素、酸素、または硫黄を含む、３～１８員の芳香環ラジカルに由来するラジカルを指す。
ヘテロアリールラジカルは、単環式、二環式、三環式または四環式の環系であり得、ここ
で環系における環の少なくとも１つは、完全に不飽和である、即ち、ヒュッケルの理論に
従った環式の、非局在化（４ｎ＋２）π－電子系を含む。ヘテロアリールは、縮合または
架橋した環系を含む。ヘテロアリールラジカルにおけるヘテロ原子は、随意に酸化される
。１つ以上の窒素原子は、存在する場合、随意に四級化される。ヘテロアリールは、環の
原子を介して分子の残りに結合する。例となるヘテロアリールとしては、アゼピニル、ア
クリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズインドリル、１，３－ベンゾジオキソリル、ベ
ンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チア－ゾリル、ベンゾチアジアゾリル
、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、１，
４－ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソ
リル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾ－ピラノニル、ベンゾフラニル、ベ
ンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾチエノ［３，２－ｄ］
ピリミジニル、ベンゾトリア－ゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジ
ニル、カルバゾリル、シンノリニル、シクロペンタ［ｄ］ピリミジニル、６，７－ジヒド
ロ－５Ｈ－シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３－ｄ］ピリミジニル、５，６－ジヒド
ロ－ベンゾ［ｈ］キナゾリニル、５，６－ジヒドロベンゾ［ｈ］シンノリニル、６，７－
ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジニル、ジベンゾ
フラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、フロ［３，２－ｃ］ピリジニ
ル、５，６，７，８，９，１０－ヘキサ－ヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリミジニル、５，
６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリダジニル、５，６，７，８
，９，１０－ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリジニル、イソチアゾリル、イミダゾリ
ル、インダゾリル、インドリル、インダ－ゾリル、イソ－インドリル、インドリニル、イ
ソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、５，８－メタノ－
５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリニル、ナフチリジニル、１，６－ナフチリジノニ
ル、オキサジアゾリル、２－オキソアゼ－ピニル、オキサゾリル、オキシラニル、５，６
，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、１－フェ
ニル－１Ｈ－ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジ
ニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミ
ジニル、ピリジニル、ピリド［３，２－ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４－ｄ］ピリミ
ジニル（ｐｙｒｉｄｏ［３，４－ｄ］ｐｙｒ－ｉｍｉｄｉｎｙｌ）、ピラジニル、ピリミ
ジニル、ピリダジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキ
ノ－リニル、テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリニル、５
，６，７，８－テトラヒドロベンゾ－［４，５］チエノ－［２，３－ｄ］ピリミジニル、
６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３－ｄ］ピ
リミジニル、５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，５－ｃ］ピリダジニル、チアゾ
リル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チエノ－［２，３
－ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，２－ｄ］ピリミジニル、チエノ［２、３ｃ］ピリジニ
ル、およびチオフェニル（即ちチエニル）が挙げられる。本明細書で別段の定めのない限
り、用語「ヘテロアリール」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロア
ルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、随意に
置換されたアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、カルボシクリル、カル
ボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたは
ヘテロアリールアルキル、あるいはＲｂ－ＯＲａ、Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｒａ、Ｒｂ－ＯＣ
（Ｏ）－ＯＲａ、Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）２、Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）２、Ｒｂ－Ｃ（Ｏ
）Ｒａ、Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｒｂ－Ｏ－Ｒｃ－Ｃ（Ｏ
）Ｎ（Ｒａ）２、Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｒ
ｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ、Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＲａ、Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ、また
はＲｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２から選択される１つ以上の置換基によって随意に置換さ
れる上に定義される通りのヘテロアリールラジカルを含み、ここでｔはそれぞれ独立して
、１または２であり、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シ
クロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテ
ロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルを表わし、Ｒｂはそ
れぞれ独立して、直接的な単結合、または直鎖または分枝鎖のアルキルまたはアルケニル
鎖を表わし、およびＲｃは直鎖または分枝鎖のアルキルまたはアルケニルを表わし、およ
びここで別段の定めのない限り、上記の置換基の各々は置換され得る。
「Ｎ－ヘテロアリール」は、少なくとも１つの窒素を含有している上に定義される通り
のヘテロアリールラジカルを指し、分子の残りへのヘテロアリールラジカルの結合点は、
ヘテロアリールラジカルにおいて窒素原子を介する。Ｎ－ヘテロアリールラジカルは、ヘ
テロアリールラジカルについて上に記載される通りに随意に置換される。
「Ｃ－ヘテロアリール」は、上に定義される通りのヘテロアリールラジカルを指し、分
子の残りへのヘテロアリールラジカルの結合点は、ヘテロアリールラジカルにおいて炭素
分子を介する。Ｃ－ヘテロアリールラジカルは、ヘテロアリールラジカルについて上に記
載される通りに随意に置換される。
「ヘテロアリールアルキル」は、式Ｒｃ－ヘテロアリールのラジカルを指し、ここでＲ
ｃは、上に定義される通りのアルキルである。ヘテロアリールは、窒素含有ヘテロアリー
ルである場合、窒素原子でアルキルラジカルに随意に結合される。ヘテロアリールアルキ
ルラジカルのアルキルは、アルキル鎖について上に定義される通りに随意に置換される。
ヘテロアリールアルキルラジカルのヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について上
に定義される通りに随意に置換される。
「ヘテロアリールアルコキシ」は、式Ｏ－Ｒｃ－ヘテロアリールの酸素原子を介して結
合されたラジカルを指し、ここでＲｃは上に定義される通りのアルキルである。ヘテロア
リールは、Ｎ含有ヘテロアリールである場合、Ｎ原子でアルキルラジカルに随意に結合さ
れる。ヘテロアリールアルコキシラジカルのアルキルは、アルキル鎖について上に定義さ
れる通りに随意に置換される。ヘテロアリールアルコキシラジカルのヘテロアリール部分
は、ヘテロアリール基について上に定義される通りに随意に置換される。
本明細書で使用されるように、用語「カルボン酸生物学的等価体」は、カルボン酸部分
として類似の物理的、生物学的、または化学的性質を示す官能基または部分を表す。カル
ボン酸生物学的等価体の例としては、限定されないが、以下などが挙げられる：
Figure 2023085300000005
本明細書に記載される化合物（これはそれらの薬学的に許容可能な塩を含む）は、幾つ
かの事例において、１つ以上の不斉中心を含有しており、それ故、（Ｒ）または（Ｓ）と
して、絶対立体化学の点から、定義されているエナンチオマー、ジアステレオマー、およ
び他の立体異性の形態を生じさせる。本明細書に記載される化合物が、オレフィンの二重
結合または幾何学的非対称の他の中心を含有しているとき、別段の定めのない限り、これ
らの化合物は、ＥおよびＺの幾何異性体（例えば、シスまたはトランス）の両方を含み、
同様に、すべての考えられ得る異性体は、それらのラセミ化合物および光学上純粋な形態
、およびすべての互変異性型と同様に、別段の定めのない限り、本実施形態の化合物に含
まれる。用語「幾何異性体」は、アルケン二重結合のＥまたはＺの幾何異性体（例えば、
シスまたはトランス）を指す。用語「位置異性体」は、ベンゼン環のまわりのオルト－、
メタ－、およびパラ－異性体などの、中心環のまわりの構造異性体を指す。
「立体異性体」は、同じ結合によって結合された同じ原子から構成されたが、交換可能
でない異なる三次元構造を有している化合物を指す。本明細書で提供される議論は、様々
な立体異性体およびそれらの混合物を包含し、「エナンチオマー」を含み、これは、分子
構造が互いに重なることが不可能な（ｎｏｎｓｕｐｅｒｉｍｐｏｓｅａｂｌｅ）鏡像であ
る２つの立体異性体を指す。
「互変異性体」は、分子の１つの原子から同じ分子の別の原子へのプロトン移動が可能
な分子を指す。本明細書で示される化合物は、特定の実施形態において、互変異性体とし
て存在する。互変異性化が可能な状況では、互変異性体の化学平衡が存在する。互変異性
体の正確な割合は、物理的状態、温度、溶媒、およびｐＨを含む複数の因子に依存する。
互変異性平衡の幾つかの例としては、以下が挙げられる：
Figure 2023085300000006
「随意の」または「随意に」は、続いて記載される事象または状況が生じ得る又は生じ
得ないこと、および記載が事象または状況が生じるときの例および生じないときの例を含
むことを意味する。例えば、「随意に置換されたアリール」は、アリールラジカルが置換
され得る又は置換され得ないこと、および記載が置換されたアリールラジカルおよび置換
のないアリールラジカルの両方を含むことを意味する。一般に本明細書で使用されるよう
に、部分、ラジカル、または置換基のリストにおいて、「随意に置換された」の第１の事
例は、その句が各メンバーとともに繰り返されたかのようにリストのすべてのメンバーに
適用される。したがって、「随意に置換されたベンゼンまたはヒドロキノリン」は、「随
意に置換されたベンゼンまたは随意に置換されたヒドロキノリン」を意味するように理解
されるべきである。
本明細書に記載される化合物のいずれか１つの「薬学的に許容可能な塩」は、全ての薬
学的に適切な塩形態を含む。これらの薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能な酸付
加塩または薬学的に許容可能な塩基付加塩である。置換されたピリジンおよびピリダジン
の誘導体化合物の薬学的な塩の調製および選択のための標準的基準は、当該技術分野で知
られている。例えば、Ｓｔａｈｌ ＆ Ｗｅｒｍｕｔｈ， ＨＡＮＤＢＯＯＫ ＰＨＡＲＭ．
ＳＡＬＴＳ （Ｖｅｒｌａｇ Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ， Ｚｕｒｉ
ｃｈ， ２００２）； Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．， Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌ
ｔｓ， ６６ Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ． １－１９ （１９９７）を参照。
「薬学的に許容可能な酸付加塩」は、遊離塩基の望ましい生物学的効果および特性を保
持し、典型的に、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸
、亜リン酸などの無機酸により形成される。これらは、例えば、脂肪族のモノカルボン酸
およびジカルボン酸、フェニル置換のアルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸
（ａｌｋａｎｅｄｉｏｉｃ ａｃｉｄｓ）、芳香族酸、脂肪族酸および芳香族スルホン酸
などの有機酸により形成される塩を含み、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン
酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸
、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホ
ン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸などを含む。それ故、典型的な塩としては、
硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、一水素リン
酸塩（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ）、二水素リン酸塩（ｄｉｈｙｄ
ｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ）、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨ
ウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シ
ュウ酸塩、マロン酸塩、琥珀酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン
酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息
香酸塩（ｄｉｎｉｔｒｏｂｅｎｚｏａｔｅｓ）、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ト
ルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メ
タンスルホン酸塩などが挙げられる。これらの塩はまた、アルギニン酸塩（ａｒｇｉｎａ
ｔｅｓ）、グルコン酸塩、およびガラクツロン酸塩（ｇａｌａｃｔｕｒｏｎａｔｅｓ）な
どの、アミノ酸の塩を含む。塩基性化合物の酸付加塩は、当業者が周知の方法および技術
に従って、遊離塩基形態を十分な量の望ましい酸と接触させることによって調製され得る
。Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．， １９９７を参照。
「薬学的に許容可能な塩基付加塩」は、遊離塩基の望ましい生物学的効果および特性を
保持し、遊離酸への無機塩基または有機塩基の付加から調製される。薬学的に許容可能な
塩基付加塩は、アルカリおよびアルカリ性土類金属、または有機アミンなどの、金属また
はアミンにより形成され得る。無機塩基に由来する塩は、ナトリウム、カリウム、リチウ
ム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム
の塩などを含む。有機塩基由来の塩は、第一級、第二級、および第三級のアミン、自然に
生じる置換されたアミンを含む置換されたアミン、環状アミン、および塩基イオン交換樹
脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミ
ン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、２－ジメチルアミノ
エタノール、２－ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギ
ニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、Ｎ，Ｎ－ジベンジルエチレンジアミン、ク
ロロプロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアニリン、Ｎ－メチル－
グルカミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオ－ブロミン、プリン、ピペラジン、
ピペリジン、Ｎ－エチル－ピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩を含む。Ｂｅｒｇｅ ｅ
ｔ ａｌ．， １９９７を参照。
用語「処置」、「処置する」、「緩和する」、または「寛解する」は、本明細書で交換
可能に使用され、限定されないが、治療効果または予防効果を含む、有益な又は望ましい
結果を得るためのアプローチを指す。「治療効果」は、処置されている基礎疾患の根絶ま
たは寛解を意味する。また、治療効果は、患者がまた基礎障害による影響を受け得るにも
かかわらず、患者の改善が観察されるように、基礎障害に関連した生理学的症状の１つ以
上の根絶または寛解により達成される。予防効果に関して、疾患の診断が行われなくとも
、組成物は、特定の疾患を進行させる危険のある患者に、または疾患の生理学的症状の１
つ以上を報告する患者に投与され得る。
「プロドラッグ」は、生理学的条件下で、またはソルボリシスによって、本明細書に記
載される生物活性化合物に変換され得る化合物を示す。したがって、用語「プロドラッグ
」は、薬学的に許容可能である生物活性化合物の前駆体を指す。プロドラッグは、被験体
に投与されるときに不活性であり得るが、例えば加水分解により、インビボで活性化合物
に変換される。プロドラッグ化合物は、哺乳類生物体において溶解度、組織適合性、また
は遅延放出という利点を提供し得る。例えば、Ｂｕｎｄｇａｒｄ， ＤＥＳＩＧＮ ＯＦ
ＰＲＯＤＲＵＧＳ， ７－９， ２１－２４ （Ｅｌｓｅｖｉｅｒ， Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，
１９８５）； Ｈｉｇｕｃｈｉ ＆ Ｓｔｅｌｌａ， Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅ
ｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ， １４ Ａ．Ｃ．Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒ
ｉｅｓ ｉｎ ＢＩＯＲＥＶＥＲＳＩＢＬＥ ＣＡＲＲＩＥＲＳ ＩＮ ＤＲＵＧ ＤＥＳＩＧ
Ｎ （Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ， １９８７）を参照。
用語「プロドラッグ」はまた、哺乳動物の被験体に投与されるときにインビボで活性化
合物を放出する共有結合した担体を含む。活性化合物のプロドラッグは、本明細書に記載
されるように、日常的な操作またはインビボのいずれかで親の活性化合物へと開裂される
ような方法で、活性化合物中に存在する官能基を修飾することによって調製され得る。プ
ロドラッグは、活性化合物のプロドラッグが哺乳動物の被験体に投与されるときに開裂し
て、遊離ヒドロキシ、遊離アミノ、または遊離メルカプトの基を形成する基に結合される
、それぞれ、ヒドロキシ、アミノ、またはメルカプトの基を含む化合物を含む。プロドラ
ッグの例としては、活性化合物におけるアルコールまたはアミン官能基の酢酸塩、ギ酸塩
および安息香酸塩の誘導体が挙げられる。
本明細書における本実施形態の議論の全体にわたって、および請求項において、本明細
書に記載される、またはその実施形態によって提供される、式１、式２、式３、式４の化
合物に対する言及、化合物などは、この取り込みによって文脈が他に指定しない限り、薬
学的に許容可能な塩、立体異性体、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、またはそれらのＮ
－オキシドを含む。したがって、例えば、「式１の化合物」に対する言及は、文脈が他に
要求しない限り、典型的に「式１の化合物あるいはその立体異性体または薬学的に許容可
能な塩」を包含する。
＜置換されたピロロピリジン誘導体化合物＞
本明細書に記載される置換されたピリジン誘導体化合物の実施形態は、少なくとも１つ
のヒストンデメチラーゼ酵素を阻害する。これらの化合物、およびこれらの化合物を含む
組成物は、癌および腫瘍性疾患の処置に有用である。例えば、本明細書に記載される化合
物の実施形態は、前立腺癌、乳癌、膀胱癌、肺癌、または黒色腫などの処置に有用である
。
少なくとも１つの実施形態は、式１の構造を有する化合物を提供し：
Figure 2023085300000007
式中、式１の化合物は、その異性体および薬学的に許容可能な塩を含み；ここで
ｎは、０、１、または２であり；
Ｒ４は、水素または随意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｒ６は、水素またはＸ－Ｙであり、ここで
Ｘは、単結合、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ）、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）、
または随意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、
ここでＲは、水素または随意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、および
Ｙは、随意に置換されたアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、また
はヘテロアリールであり；および
Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８はそれぞれ、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアニル、Ｎ（Ｒ
１）（Ｒ２）、または随意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキニル、Ｃ
１－Ｃ６アルケニル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ３－Ｃ７カルボシクリル、Ｃ３－Ｃ７カ
ルボシクリルオキシ、Ｃ４－Ｃ１２カルボシクリルアルキル、Ｃ４－Ｃ１２カルボシクリ
ルアルコキシ、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ６－Ｃ１０アリールオキシ、Ｃ６－Ｃ１０アリ
ール－Ｓ、Ｃ６－Ｃ１０アリール－ＳＯ２、Ｃ７－Ｃ１４アラルコキシ、ヘテロアリール
、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアル
キル、ヘテロシクリルアルコキシまたはヘテロアリール－Ｓから独立して選択され、ここ
で
Ｒ１は、水素または随意に置換されたアルキルであり、および
Ｒ２は、随意に置換されたアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シ
クロアルキル、アルキルアルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ、シクロアルキルアルコ
キシ、シクロアルキルアルキル、アリール－ＣＯ、ヘテロアリール－ＣＯ、シクロアルキ
ル－ＣＯ、またはアルキル－ＣＯである。
式１の化合物の少なくとも１つの実施形態では、ｎは０である。式１の化合物の少なく
とも１つの実施形態では、ｎは１である。式１の化合物の少なくとも１つの実施形態では
、ｎは０である。式１の化合物の少なくとも１つの実施形態では、ｎは２である。
少なくとも１つの実施形態は、式１の化合物を提供し、式中、Ｒ４は随意に置換された
Ｃ１－Ｃ６アルキルである。式１の化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ｒ４はメチ
ルである。
式１の化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８の各々は、水
素である。別の実施形態は、式１の化合物を提供し、式中、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８はそ
れぞれ独立して、水素またはハロゲンである。
別の実施形態は、式１の化合物を提供し、式中、Ｘは単結合である。別の実施形態は、
式１の化合物を提供し、式中、ＸはＯである。別の実施形態は、式１の化合物を提供し、
式中、ＸはＳである。別の実施形態は、式１の化合物を提供し、式中、ＸはＮ（Ｒ）であ
る。別の実施形態は、式１の化合物を提供し、式中、ＸはＣ（Ｏ）である。別の実施形態
は、式１の化合物を提供し、式中、ＸはＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）である。別の実施形態は、式１
の化合物を提供し、式中、ＸはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）である。別の実施形態は、式１の化合物
を提供し、式中、Ｘは随意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルである。
少なくとも１つの実施形態は、式１の化合物を提供し、式中、Ｒは水素である。別の実
施形態は、式１の化合物を提供し、式中、Ｒは随意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであ
る。別の実施形態は、式１の化合物を提供し、式中、Ｒはメチルである。
別の実施形態は、式１の化合物を提供し、式中、Ｙは随意に置換されたアルキルである
。別の実施形態は、式１の化合物を提供し、式中、Ｙは随意に置換されたシクロアルキル
である。別の実施形態は、式１の化合物を提供し、式中、Ｙは随意に置換されたヘテロシ
クリルである。別の実施形態は、式１の化合物を提供し、式中、Ｙは随意に置換されたア
リールである。別の実施形態は、式１の化合物を提供し、式中、Ｙは随意に置換されたヘ
テロアリールである。
式１の化合物の少なくとも１つの実施形態では、ＹはＮ（Ｒ１）（Ｒ２）である。式１
の化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ｘは単結合であり、ＹはＮ（Ｒ１）（Ｒ２）
である。
少なくとも１つの実施形態は、式１の化合物を提供し、式中、Ｒ１は水素である。別の
実施形態は、式１の化合物を提供し、式中、Ｒ１は随意に置換されたアルキルである。別
の実施形態は、式１の化合物を提供し、式中、Ｒ１はメチルである。式１の化合物の少な
くとも１つの実施形態では、Ｘは単結合であり、ＹはＮ（Ｒ１）（Ｒ２）であり、ここで
Ｒ１はメチルであり、Ｒ２は置換されたアリールである。
式１の化合物の特定の実施形態では、ｎは０であり、Ｒ４はメチルであり、Ｒ５、Ｒ７
、およびＲ８の各々は水素である。式１の化合物の幾つかの実施形態では、ｎは１であり
、Ｒ４はメチルであり、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８の各々は水素である。式１の化合物の特
定の実施形態では、ｎは０であり；Ｒ４はメチルであり；Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８の各々
は水素であり；およびＲ６はＸ－Ｙであり、ここでＸは単結合であり、Ｙは、（ａ）Ｒが
メチルである且つＲ９が随意に置換されたアリールまたはヘテロシクリルである、Ｎ（Ｒ
）（Ｒ９）であるか、あるいは（ｂ）随意に置換されたアリール、ヘテロシクリル、アリ
ールオキシ、またはアリール－Ｓのいずれかである。Ｙが（Ｎ（Ｒ１）（Ｒ９）である特
定の実施形態では、Ｒはメチルであり、Ｒ９はトリルである。トリルは、例えば、パラ－
トリルまたはオルト－トリルであり得る。式１の化合物の特定の実施形態では、ｎは１で
あり；Ｒ４は水素であり；Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８の各々は水素であり；およびＲ６はＸ
－Ｙであり、ここでＸは単結合であり、Ｙは、（ａ）Ｒがメチルである且つＲ９が随意に
置換されたアリールまたはヘテロシクリルである、Ｎ（Ｒ）（Ｒ９）であるか、あるいは
（ｂ）随意に置換されたアリール、ヘテロシクリル、アリールオキシ、またはアリール－
Ｓのいずれかである。
本実施形態の態様は、式１の化合物を含む組成物を提供する。少なくとも１つの実施形
態では、組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤および式１の化合物を含
む医薬組成物である。
本実施形態の別の態様は、ヒストンデメチラーゼ酵素を阻害する方法を提供し、該方法
は、ヒストンデメチラーゼ酵素を式１の化合物または式１の化合物を含む組成物と接触さ
せる工程を含む。
本実施形態の別の態様は、必要としている被験体の癌を処置する方法を提供し、該方法
は、式１の化合物を含む医薬組成物を被験体に投与する工程を含む。関連する実施形態は
、必要としている被験体の癌を処置する方法を提供し、該方法は、式１の化合物を含む医
薬組成物を被験体に投与する工程を含む。
少なくとも１つの実施形態は、式２の化合物を提供し：
Figure 2023085300000008
式中、式２の化合物は、その異性体および薬学的に許容可能な塩を含み；ここで
ｎは、０、１、または２であり；
Ｒ４は、水素または随意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり；および
Ｒ３は、Ｎ（Ｒ）（Ｒ９）、Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）または随意に置換され
たＣ３－Ｃ７カルボシクリル、Ｃ３－Ｃ７カルボシクリルオキシ、Ｃ４－Ｃ１２カルボシ
クリルアルキル、Ｃ４－Ｃ１２カルボシクリルアルコキシ、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ６
－Ｃ１０アリールオキシ、Ｃ６－Ｃ１０アリール－Ｓ、Ｃ６－Ｃ１０アリール－ＳＯ２、
Ｃ７－Ｃ１４アラルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、
ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルコキシまたはヘテ
ロアリール－Ｓであり、ここで
Ｒは、水素または随意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、および
Ｒ９は、随意に置換されたＣ３－Ｃ７カルボシクリル、Ｃ３－Ｃ７カルボシクリルオキ
シ、Ｃ４－Ｃ１２カルボシクリルアルキル、Ｃ４－Ｃ１２カルボシクリルアルコキシ、Ｃ
６－Ｃ１０アリール、Ｃ６－Ｃ１０アリールオキシ、Ｃ６－Ｃ１０アリール－Ｓ、Ｃ６－
Ｃ１０アリール－ＳＯ２、Ｃ７－Ｃ１４アラルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール
オキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシク
リルアルコキシまたはヘテロアリール－Ｓである。
式２の化合物の少なくとも１つの実施形態では、ｎは０である。式２の化合物の少なく
とも１つの実施形態では、ｎは１である。
式２の化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ｒ４はメチルである。式２の化合物の
少なくとも１つの実施形態では、Ｒ４はＨである。式２の化合物の少なくとも１つの実施
形態では、Ｒ４はＣ２アルキルである。式２の化合物の少なくとも１つの実施形態では、
Ｒ４はＣ３アルキルである。式２の化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ｒ４はＣ４
アルキルである。
式２の化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ｒ３はＮ（Ｒ）（Ｒ９）である。式２
の化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ｒ３はＮ（Ｒ）（Ｒ９）であり、ＲおよびＲ
４は独立して、Ｈまたはメチルである。
式２の化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ９は、クロロフェニル、フルオロフェニル、
ジフルオロフェニル、またはフルオロクロロフェニルなどの、随意に置換されたハロアリ
ールである。これらの実施形態の幾つかでは、ＲおよびＲ４は、水素またはメチルから独
立して選択され得る。
式２の化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ９は、メチルフェニル（「トリル」）、エチ
ルフェニル（２－エチルフェニルなど）、ｎ－プロピルフェニル（４－ｎ－プロピルフェ
ニルなど）、イソプロピルフェニル（２－または４－イソプロピルフェニルなど）、ペン
チルフェニル、ヘキシルフェニル、シクロヘキシルフェニル、シクロブチルメチルフェニ
ル、またはシクロプロピルメチルフェニルなどの、随意に置換されたアルキルアリールで
ある。式２の化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ９は、随意に置換された２－トリル（ｏ
－トリル）、または４－トリル（ｐ－トリル）である。これらの実施形態の幾つかでは、
ＲおよびＲ４は、水素またはメチルから独立して選択され得る。
式２の化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ３はＮ（Ｒ）（Ｒ９）であり、ここでＲ９は
、トリフルオロエトキシフェニルなどの、随意に置換されたアルキルオキシフェニルであ
る。式２の化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ９は、トリフルオロエトキシ－メチルフェ
ニルまたは（トリフルオロエトキシ）フルオロフェニルなどの、随意に置換されたトリフ
ルオロエチルフェニルまたはトリフルオロエトキシ－フェニルである。これらの実施形態
では、ＲおよびＲ４は、水素またはメチルから独立して選択され得る。
Ｒ３がＮ（Ｒ）（Ｒ９）である幾つかの実施形態では、Ｒ９は、ピラニルフェニルなど
の、ヘテロシクリルアリールである。これらの実施形態の幾つかでは、ＲおよびＲ４は、
水素またはメチルから独立して選択され得る。
式２の化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ｒ３はＮ（Ｒ）（Ｒ９）であり、ここ
でＲはメチルであり、Ｒ９はプロピルフェニルまたはイソプロピルフェニルである。式２
の化合物の実施形態では、Ｒ３はＮ（Ｒ）（Ｒ９）であり、ここでＲはメチルであり、Ｒ
９はトリフルオロエトキシフェニルである。式２の化合物の特定の実施形態では、Ｒ３は
Ｎ（Ｒ）（Ｒ９）であり、Ｒはメチルであり、Ｒ９は随意に置換されたメチルフェニルで
ある。式２の特定の実施形態では、Ｒ３はＮ（Ｒ）（Ｒ９）であり、Ｒはメチルであり、
Ｒ９はイソプロピルフェニルである。式２の化合物の特定の実施形態では、Ｒ３はＮ（Ｒ
）（Ｒ９）であり、Ｒはメチルであり、Ｒ９は、随意に置換されたハロフェニル、アルキ
ルフェニル、ハロアルキルフェニル、ハロ（アルキルオキシ）フェニル、またはハロアル
キルオキシフェニルである。式２の化合物の実施形態では、Ｒ３はＮ（Ｒ）（Ｒ９）であ
り、Ｒはメチルであり、Ｒ９は、随意に置換されたアルキルフェニルまたはハロアルキル
オキシフェニルである。式２の化合物の実施形態では、Ｒ３はＮ（Ｒ）（Ｒ９）であり、
Ｒはメチルであり、Ｒ９はトリルである。トリルは、式２の特定の実施形態において、ｐ
－トリルまたはｏ－トリルである。これらの実施形態の幾つかでは、ＲおよびＲ４は独立
して、水素またはメチルであり得る。
少なくとも１つの実施形態では、Ｒ３は随意に置換されたアミノフェニルである。例え
ば、アミノラジカルはＮ（Ｒ）２であり得、ここでＲはメチルである。これらの実施形態
の幾つかでは、ＲおよびＲ４は独立して、水素またはメチルであり得る。
Ｒ３がＮ（Ｒ）（Ｒ９）である式２の化合物の特定の実施形態では、Ｒ９は、クロロフ
ェニル、ジフルオロフェニル、クロロフルオロフェニル、（トリフルオロエチル）フェニ
ル、（トリフルオロプロピル）フェニル、メチルフェニル（トリル）、ジメチルフェニル
、エチルフェニル、プロピルフェニル、ブチルフェニル、ペンチルフェニル、ヘキシルフ
ェニル、（シクロプロピルエチル）フェニル、シクロプロピルフェニル、シクロブチルフ
ェニル、シクロペンチルフェニル、シクロヘキシルフェニル、（シクロブチルメチル）フ
ェニル、プロポキシフェニル、（プロピルメトキシ）フェニル、（トリフルオロエトキシ
）フェニル、（トリフルオロエトキシ）フルオロフェニル、（トリフルオロエトキシ）ジ
メチルフェニル、（プロポキシ）メチルフェニル、（ジフルオロメトキシ）メチルフェニ
ル、（キノリニル）メチル－フェニル、（ジヒドロキノリニル）メチルフェニル、インド
リニルフェニル、ジメチルアミノフェニル、ピラニルフェニル、メチルジヒドロベンゾフ
ラニル、（インドリニル）メチルフェニル、（ピロリジニル）メチルフェニル、またはチ
オールから選択される。これらの実施形態の幾つかでは、ＲおよびＲ４は独立して、水素
またはメチルであり得る。
Ｒ３がＮ（Ｒ）（Ｒ９）である式２の化合物の幾つかの実施形態では、Ｒは随意に置換
されたＣ２－Ｃ４アルキルであり；例えば、Ｒは、エチル、シクロプロピルメチル、また
はトリフルオロエチルであり得る。式２の化合物のそのような実施形態では、Ｒ９は、式
２の化合物に関して本明細書に記載される通りの置換基であり得る。例えば、Ｒ３がＮ（
Ｒ）（Ｒ９）であり、Ｒがエチル、シクロプロピルメチルまたはトリフルオロエチルであ
るときに、Ｒ９はトリルであり得る。これらの実施形態の幾つかでは、Ｒ４は水素または
メチルであり得る。
式２の化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ｒ３は、随意に置換されたアリール、
アルキルフェニル、アルコキシフェニル、シクリルオキシフェニル、アリールオキシフェ
ニル、ヘテロシクリルフェニル、またはヘテロシクリルアルキルフェニルである。これら
の実施形態の幾つかでは、Ｒ４は水素またはメチルであり得る。
例えば、随意に置換されたアリールは、随意に置換されたフルオロフェニルなどの、随
意に置換されたハロアリールであり得るか、あるいは随意に置換されたメチルフェニルな
どの、アルキルアリールであり得る。式２の化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ３は置換
されたＣ６－Ｃ１０アリールである。式２の幾つかの実施形態では、Ｒ３は、随意に置換
されたモノ－、ジ－、またはトリ－ハロフェニルである。式２の幾つかの実施形態では、
Ｒ３は、随意に置換されたフルオロフェニル、ジフルオロフェニル（例えば、２，４－ジ
フルオロフェニル）、クロロフルオロフェニル、またはクロロジフルオロフェニルである
。
式２の化合物の一実施形態では、Ｒ３は（メトキシ）フルオロフェニルである。式２の幾
つかの実施形態では、Ｒ３は、（トリフルオロエチル）メチルフェニルまたは（トリフル
オロエチル）ジメチルフェニルなどの、随意に置換されたハロアルキルアリールである。
式２の一実施形態では、Ｒ３は、（トリフルオロエトキシ）メチルフェニルなどの、随意
に置換されたハロアルキルオキシアリールである。式２の一実施形態では、Ｒ３は、（ト
リフルオロエトキシ）－フルオロフェニルなどの、（トリフルオロエトキシ）－ハロフェ
ニルである。これらの実施形態の幾つかでは、Ｒ４は水素またはメチルであり得る。
式２の化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ｒ３は随意に置換されたアルキルフェ
ニルである。式２の化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ３は、随意に置換されたメチルフ
ェニル（２－または４－メチルフェニルなど）またはジメチルフェニル（２，４－ジメチ
ルフェニルなど）である。式２の化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ｒ３は、エチ
ルフェニル（２つまたは４－エチルフェニルなど）またはプロピルフェニル（２つまたは
４－イソ－またはシクロ－プロピルフェニルなど）である。式２の化合物の幾つかの実施
形態では、Ｒ３は、（イソプロピル）メチルフェニルまたは（ｎ－プロピル）－メチルフ
ェニルである。式２の化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ３は、（メトキシ）メチルフェ
ニル、（エトキシ）メチルフェニル、（プロポキシ）メチルフェニル、（イソプロポキシ
）メチルフェニル、（トリフルオロエトキシ）メチルフェニル、（フェノキシ）メチルフ
ェニル、（ピロリジン）メチルフェニルなどの、置換されたメチルフェニルである。これ
らの実施形態の幾つかでは、Ｒ４は水素またはメチルであり得る。
幾つかの実施形態では、Ｒ３は、メトキシ－イソプロピルフェニルなどの、随意に置換
されたアルキルオキシフェニルである。式２の化合物の一実施形態では、Ｒ３は随意に置
換された（シクロアルキルオキシ）フェニルである。式２の化合物の一実施形態では、Ｒ
３は、例えば、（シクロプロピルメトキシ）メチルフェニル、（シクロブチルメトキシ）
メチルフェニル、または（シクロペンチルメトキシ）メチルフェニルなどの、（シクロア
ルキルオキシ）メチルフェニルなどの、置換されたＣ４－Ｃ１２カルボシクリルアルコキ
シである。式２の化合物の一実施形態では、Ｒ３は、（メチルフェノキシ）フェニルなど
の、置換されたアルキルアリールオキシアリール（ａｌｋａｒｙｌｏｘｙａｒｙｌ）であ
る。これらの実施形態の幾つかでは、Ｒ４は水素またはメチルであり得る。
式２の幾つかの実施形態では、Ｒ３は、（ジヒドロキノリニル）メチルフェニル）また
は（ピロリジニル）メチル－フェニルなどの、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル
フェニルである。これらの実施形態では、Ｒ４は水素またはメチルであり得る。
式２の少なくとも１つの実施形態では、Ｒ３は、随意に置換されたヘテロシクリルまた
はヘテロアリールである。式２の幾つかの実施形態では、Ｒ３は、随意に置換されたチオ
フェニルまたはチオール、インドリニル、またはキノリニルである。置換されたリンドリ
ニル（ｌｉｎｄｏｌｉｎｙｌ）の例となる実施形態は、メチルインドリニルおよびビイソ
キノリニル（ｂｉｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｙｌ）である。式２の幾つかの実施形態では、
Ｒ３は、随意に置換されたジヒドロベンゾフラニルまたはメチルジヒドロベンゾフラニル
である。これらの実施形態の幾つかでは、Ｒ４は水素またはメチルであり得る。
式２の少なくとも１つの実施形態では、Ｒ３は、ハロフェノキシなどの、随意に置換さ
れたＣ６－Ｃ１０アリールオキシ、例えば、フルオロフェノキシ（例えば、２－または４
－フルオロフェノキシ）であるか、あるいはＣ６－Ｃ１０アルキルアリールオキシ、例え
ばトリルオキシである。これらの実施形態では、Ｒ４は水素またはメチルであり得る。
少なくとも１つの実施形態では、Ｒ３は、ヘテロシクリル－またはヘテロビシクリル－
メチルフェニル；例えば、キノリンメチルフェニル、特に６－（３，４－ジヒドロキノリ
ン）メチルフェニルまたは４（３，４－ジヒドロキノリン）－メチルフェニルである。少
なくとも１つの実施形態では、Ｒ３は、ヘテロシクリルオキシ－またはヘテロビシクリル
オキシ－メチルフェニル（例えばフェノキシフェニル）である。少なくとも１つの実施形
態では、Ｒ３は（ピロリジニル）メチルフェニルである。これらの実施形態の幾つかでは
、Ｒ４は水素またはメチルであり得る。
式２の少なくとも１つの実施形態では、Ｒ３は、アルキルアリール－Ｓなどの、随意に
置換されたＣ６－Ｃ１０アリール－Ｓ、例えばトリルチオ（例えば、ｐ－またはｏ－トリ
ルチオ）である。式２の少なくとも１つの実施形態では、Ｒ３は、ハロアリール－Ｓ（ｈ
ａｌｏｌａｒｙｌ－Ｓ）などの、随意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール－Ｓ、例えば、
２－または４－フルオロフェニルチオである。式２の一実施形態では、Ｒ３は、トリルチ
オ（またはトリルスルファニル）またはフルオロフェニルチオなどの、随意に置換された
Ｃ６－Ｃ１０アリールスルファニルである。これらの実施形態の幾つかでは、Ｒ４は水素
またはメチルであり得る。
式２の化合物の特定の実施形態では、Ｒ３は、クロロ－フェニル、ジフルオロフェニル
、クロロフルオロフェニル、（トリフルオロエチル）フェニル、（トリフルオロプロピル
）－フェニル、メチルフェニル（「トリル」）、ジメチルフェニル、エチルフェニル、プ
ロピルフェニル（イソプロピルフェニルなど）、ブチルフェニル、ペンチルフェニル、ヘ
キシルフェニル、シクロプロピルフェニル、シクロブチルフェニル、シクロペンチル－フ
ェニル、シクロヘキシルフェニル、（シクロプロピルエチル）フェニル、（シクロブチル
メチル）フェニル、プロポキシフェニル、（プロピルメトキシ）フェニル、（トリフルオ
ロエトキシ）フェニル、（トリフルオロエトキシ）フルオロフェニル、（トリフルオロエ
トキシ）ジメチルフェニル、（プロポキシ）メチルフェニル、（ジフルオロメトキシ）メ
チルフェニル、（キノリニル）メチルフェニル、（ジヒドロキノリニル）メチルフェニル
、インドリニルフェニル、ジメチルアミノフェニル、ピラニルフェニル、メチルジヒドロ
ベンゾフラニル、（インドリニル）メチルフェニル、（ピロリジニル）メチルフェニル、
またはチオールから選択される。これらの実施形態では、Ｒ４は水素またはメチルであり
得る。
式２の化合物の特定の実施形態では、化合物は、（Ｒ）または（Ｓ）の３－［（（６－
［メチル（４－メチルフェニル）アミノ］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリル
）メチル）アミノ］ピリジン－４－カルボン酸；（Ｒ）または（Ｓ）の３－（［（６－（
メチル［４－（メチルエチル）フェニル］アミノ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソ
キノリル）メチル］アミノ）ピリジン－４－カルボン酸；（Ｒ）または（Ｓ）の３－［（
（５－［メチル（４－メチルフェニル）アミノ］イソインドリニル）メチル）アミノ］ピ
リジン－４－カルボン酸；（Ｒ）または（Ｓ）の３－（［（６－（メチル［４－（メチル
エチル）フェニル］アミノ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリル）メチル］ア
ミノピリジン－４－カルボン酸；（Ｒ）または（Ｓ）の３－（（（２－メチル－５－（メ
チル（ｐ－トリル）アミノ）イソインドリン－１－イル）メチル）アミノ）イソニコチン
酸；（Ｒ）または（Ｓ）の３－（（（２－メチル－６－（メチル（ｐ－トリル）アミノ）
－１，２，３，４－テトラ－ヒドロイソキノリン－１－イル）メチル）アミノ）イソニコ
チン酸；（Ｒ）または（Ｓ）３－（（（６－（（４－エチルフェニル（メチル）アミノ）
－２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル）メチル）アミノ
）イソニコチン酸；（Ｒ）または（Ｓ）３－（（（６－（２－エチルフェニル）－２－メ
チル－１，２，３，４－テトラヒドロイソ－キノリン－１－イル）メチル）アミノ）イソ
ニコチン酸；（Ｒ）または（Ｓ）３－（（（２－メチル－５－（メチル（ｐ－トリル）ア
ミノ）イソインドリン－１－イル）メチル）アミノ）イソニコチン酸；（Ｒ）または（Ｓ
）の３－（（（５－（（４－エチルフェニル）（メチル）アミノ）－２－メチルイソイン
ドリン－１－イル）メチル）アミノ）イソニコチン酸；（Ｒ）または（Ｓ）の３－（（（
２－メチル－５－（メチル（４－プロピルフェニル）アミノ）イソインドリン－１－イル
）メチル）アミノ）イソニコチン酸；（Ｒ）または（Ｓ）の３－（（（２－メチル－５－
（ｏ－トリル）イソ－インドリン－１－イル）メチル）アミノ）イソニコチン酸；または
３－（（（５－（２－エチルフェニル）－２－メチルイソ－インドリン－１－イル）メチ
ル）アミノ）イソニコチン酸である。これらの実施形態では、Ｒ４は水素またはメチルで
あり得る。
式２の幾つかの実施形態では、ｎは２である。式２の幾つかの実施形態では、ｎは２で
あり、Ｒ３およびＲ４は上に記載される通りであり得る。これらの実施形態の幾つかでは
、ＲおよびＲ４は独立して、水素またはメチルであり得る。
式２の化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ｒ４はＣ２アルキル（エチル）である
。式２の化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ｒ４は、ｎ－プロピル、イソプロピル
、またはシクロプロピルなどの、Ｃ３アルキルである。式２の化合物の少なくとも１つの
実施形態では、Ｒ４は、シクロプロピルメチルなどの、Ｃ４アルキルである。Ｒ４がＣ２
－Ｃ４アルキルである実施形態では、Ｒ３は、式２の化合物に関して上に記載される通り
の置換基であり得る。特定の実施形態では、Ｒ４はエチルであり、Ｒ３はトリルまたはフ
ルオロである。特定の実施形態では、Ｒ４は、イソプロパノールまたはシクロプロピルで
あり、Ｒ３は、トリルまたはフルオロである。特定の実施形態では、Ｒ４はシクロプロピ
ルメチルであり、Ｒ３はトリルまたはフルオロである。
少なくとも１つの実施形態は、式２の化合物を含む組成物を提供する。少なくとも１つ
の実施形態では、組成物は医薬組成物であり、該医薬組成物は、少なくとも１つの薬学的
に許容可能な賦形剤および式２の化合物を含む。
少なくとも１つの実施形態は、ヒストンデメチラーゼ酵素を阻害する方法を提供し、該
方法は、ヒストンデメチラーゼ酵素を式２の化合物または式２の化合物を含む組成物と接
触させる工程を含む。
少なくとも１つの実施形態は、必要としている被験体の癌を処置する方法を提供し、該
方法は、式２の化合物を含む医薬組成物を被験体に投与する工程を含む。関連する実施形
態は、必要としている被験体の癌を処置する方法を提供し、該方法は、式２の化合物を含
む医薬組成物を被験体に投与する工程を含む。
少なくとも１つの実施形態は、式３の構造を有する化合物を提供し：
Figure 2023085300000009
式中、式２の化合物は、その異性体および薬学的に許容可能な塩を含み；ここで
ｎは、０、１、または２であり；
Ｒ６はＸ－Ｙであり、ここで
Ｘは、単結合、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ）、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）、
または随意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、
ここでＲは、水素または随意に置換されたアルキルであり、および
Ｙは、随意に置換されたアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、また
はヘテロアリールであり；および
Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８はそれぞれ、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアニル、または
Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）、あるいは随意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキ
ニル、Ｃ１－Ｃ６アルケニル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ３－Ｃ７カルボシクリル、Ｃ３
－Ｃ７カルボシクリルオキシ、Ｃ４－Ｃ１２カルボシクリルアルキル、Ｃ４－Ｃ１２カル
ボシクリルアルコキシ、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ６－Ｃ１０アリールオキシ、Ｃ６－Ｃ
１０アリール－Ｓ、Ｃ６－Ｃ１０アリール－ＳＯ２、Ｃ７－Ｃ１４アラルコキシ、ヘテロ
アリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシク
リルアルキル、ヘテロシクリルアルコキシ、またはヘテロアリール－Ｓから独立して選択
され、ここで
Ｒ１は、水素または随意に置換されたアルキルであり、および
Ｒ２は、随意に置換されたアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シ
クロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール－ＣＯ、ヘテロアリール－ＣＯ、シク
ロアルキル－ＣＯ、またはアルキル－ＣＯである。
式３の化合物の一実施形態では、ｎは０である。式３の化合物の一実施形態では、ｎは
１である。式３の化合物の一実施形態では、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８の各々は、水素であ
る。
少なくとも１つの実施形態は、式３の化合物を含む組成物を提供する。少なくとも１つ
の実施形態では、式３の化合物を含む組成物は医薬組成物であり、該医薬組成物は、少な
くとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む。
少なくとも１つの実施形態は、ヒストンデメチラーゼ酵素を阻害する方法を提供し、該
方法は、ヒストンデメチラーゼ酵素を式３の化合物または医薬組成物であり得る式３を含
む組成物と接触させる工程を含む。
少なくとも１つの実施形態は、必要としている被験体の癌を処置する方法を提供し、該
方法は、式３の化合物を含む医薬組成物を被験体に投与する工程を含む。関連する実施形
態は、必要としている被験体の癌を処置する方法を提供し、該方法は、式３の化合物を含
む医薬組成物を被験体に投与する工程を含む。
少なくとも１つの実施形態は、式４の化合物を提供し：
Figure 2023085300000010
式中、式４の化合物は、その異性体および薬学的に許容可能な塩を含み；ここで
ｎは、０、１、または２であり；および
Ｒ３は、Ｎ（Ｒ）（Ｒ９）、Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）または随意に置換さ
れたＣ３－Ｃ７カルボシクリル、Ｃ３－Ｃ７カルボシクリルオキシ、Ｃ４－Ｃ１２カルボ
シクリルアルキル、Ｃ４－Ｃ１２カルボシクリルアルコキシ、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ
６－Ｃ１０アリールオキシ、Ｃ６－Ｃ１０アリール－Ｓ、Ｃ６－Ｃ１０アリール－ＳＯ２
、Ｃ７－Ｃ１４アラルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル
、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルコキシ、または
ヘテロアリール－Ｓであり、ここで
Ｒは、水素または随意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、および
Ｒ９は、随意に置換されたＣ３－Ｃ７カルボシクリル、Ｃ３－Ｃ７カルボシクリルオ
キシ、Ｃ４－Ｃ１２カルボシクリルアルキル、Ｃ４－Ｃ１２カルボシクリルアルコキシ、
Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ６－Ｃ１０アリールオキシ、Ｃ６－Ｃ１０アリール－Ｓ－、Ｃ
７－Ｃ１４アラルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘ
テロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルコキシ、Ｃ６－Ｃ１
０アリール－ＳＯ２、またはヘテロアリール－Ｓである。
式４の化合物の一実施形態では、ｎは０である。式４の化合物の一実施形態では、ｎは
１である。式４の化合物の一実施形態では、Ｒ３はＮ（Ｒ）（Ｒ９）である。式４の化合
物の一実施形態では、Ｒはメチルである。式４の化合物の一実施形態では、Ｒ３はＮ（Ｒ
）（Ｒ９）であり、ここでＲはメチルであり、Ｒ９は、随意に置換されたアルキルフェニ
ルまたはハロアルキルオキシフェニルである。式４の化合物の一実施形態では、Ｒ９は、
メチルフェニル（トリル）またはイソプロピルフェニルである。式４の化合物の一実施形
態では、Ｒ３はＮ（Ｒ）（Ｒ９）であり、ここでＲはメチルであり、Ｒ９は、随意に置換
されたメチルフェニルである。式４の化合物の一実施形態では、Ｒ３はＮ（Ｒ）（Ｒ９）
であり、ここでＲはメチルであり、Ｒ９はイソプロピルフェニルである。式４の化合物の
一実施形態では、Ｒ９はトリフルオロエトキシフェニルである。式４の化合物の一実施形
態では、Ｒ３は置換されたＣ６－Ｃ１０アリールである。式４の化合物の一実施形態では
、Ｒ３は置換されたメチルフェニルである。式４の化合物の一実施形態では、Ｒ３は置換
されたシクロアルキルオキシフェニルである。式４の化合物の一実施形態では、Ｒ３は置
換されたＣ４－Ｃ１２カルボシクリルアルコキシである。式４の化合物の一実施形態では
、Ｒ３はシクロアルキルオキシメチルフェニルである。式４の化合物の一実施形態では、
Ｒ３は（シクロプロピルメトキシ）メチルフェニルである。別段の定めがない限り、式４
の化合物のＲ３およびＲ９の置換基は、式２に関して記載される置換基を含む。
少なくとも１つの実施形態は、式４の化合物を含む組成物を提供する。少なくとも１つ
の実施形態では、組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤および式４の化
合物を含む医薬組成物である。
少なくとも１つの実施形態は、ヒストンデメチラーゼ酵素を阻害する方法を提供し、該
方法は、ヒストンデメチラーゼ酵素を式４の化合物または式４の化合物を含む組成物と接
触させる工程を含む。少なくとも１つの実施形態は、必要としている被験体の癌を処置す
る方法を提供し、該方法は、式４の化合物を含む医薬組成物を被験体に投与する工程を含
む。関連する実施形態は、必要としている被験体の癌を処置する方法を提供し、該方法は
、式４の化合物を含む医薬組成物を被験体に投与する工程を含む。
幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるような置換されたピリジン誘導体化合物
は、表１に提供される構造を有し、ここで「実施例」は、本明細書の実施例に記載される
化学合成例を指す：
Figure 2023085300000011
Figure 2023085300000012
Figure 2023085300000013
Figure 2023085300000014
Figure 2023085300000015
Figure 2023085300000016
Figure 2023085300000017
Figure 2023085300000018
Figure 2023085300000019
Figure 2023085300000020
Figure 2023085300000021
Figure 2023085300000022
Figure 2023085300000023
Figure 2023085300000024
Figure 2023085300000025
Figure 2023085300000026
Figure 2023085300000027
Figure 2023085300000028
幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるような置換されたピリジン誘導体化合物
、またはその立体異性体または薬学的に許容可能な塩は、表２に提供される構造を有する
：
Figure 2023085300000029
Figure 2023085300000030
Figure 2023085300000031
Figure 2023085300000032
Figure 2023085300000033
Figure 2023085300000034
Figure 2023085300000035
Figure 2023085300000036
Figure 2023085300000037
Figure 2023085300000038
Figure 2023085300000039
Figure 2023085300000040
Figure 2023085300000041
Figure 2023085300000042
Figure 2023085300000043
Figure 2023085300000044
Figure 2023085300000045
＜置換されたピリジン誘導体化合物の調製＞
本明細書に記載される反応に使用される化合物は、当業者に既知の有機合成技術に従っ
て作られ、商業上利用可能な化学物質から及び／又は化学文献に記載される化合物から出
発する。商業上利用可能な化学物質は、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ （Ｐｉｔｔｓｂ
ｕｒｇｈ， ＰＡ）、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ （Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， Ｗ
Ｉ， ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｆｌｕｋａ）、Ａ
ｐｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｌｔｄ． （Ｍｉｌｔｏｎ Ｐａｒｋ， ＵＫ）、Ａｖｏ
ｃａｄｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ （Ｌａｎｃａｓｈｉｒｅ， Ｕ．Ｋ．）、ＢＤＨ Ｉｎｃ
． （Ｔｏｒｏｎｔｏ， Ｃａｎａｄａ）、Ｂｉｏｎｅｔ （Ｃｏｒｎｗａｌｌ， Ｕ．
Ｋ．）、Ｃｈｅｍｓｅｒｖｉｃｅ Ｉｎｃ． （Ｗｅｓｔ Ｃｈｅｓｔｅｒ， ＰＡ）、
Ｃｒｅｓｃｅｎｔ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ． （Ｈａｕｐｐａｕｇｅ， ＮＹ），Ｅａ
ｓｔｍａｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｅａｓｔｍａｎ Ｋｏｄａｋ Ｃｏ
． （Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ， ＮＹ）、Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏ．
（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ， ＰＡ）、Ｆｉｓｏｎｓ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ （Ｌｅｉｃｅ
ｓｔｅｒｓｈｉｒｅ， ＵＫ）、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ （Ｌｏｇａ
ｎ， ＵＴ）、ＩＣＮ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． （Ｃｏｓｔａ Ｍｅｓａ
， ＣＡ）、Ｋｅｙ Ｏｒｇａｎｉｃｓ （Ｃｏｒｎｗａｌｌ， Ｕ．Ｋ．）、Ｌａｎｃ
ａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ （Ｗｉｎｄｈａｍ， ＮＨ）、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ
Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ． Ｌｔｄ． （Ｃｏｒｎｗａｌｌ， Ｕ．Ｋ．）、Ｐａｒｉｓ
ｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ． （Ｏｒｅｍ，
ＵＴ）、Ｐｆａｌｔｚ ＆ Ｂａｕｅｒ，Ｉｎｃ．（Ｗａｔｅｒｂｕｒｙ，ＣＮ）、Ｐｏ
ｌｙｏｒｇａｎｉｘ（Ｈｏｕｓｔｏｎ，ＴＸ）、Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ
．（Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ）、Ｒｉｅｄｅｌ ｄｅ Ｈａｅｎ ＡＧ（Ｈａｎｏｖｅｒ
，Ｇｅｒｍａｎｙ）、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｑｕａｌｉｔｙ Ｐｒｏｄｕｃｔ，Ｉｎｃ．（
Ｎｅｗ Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，ＮＪ）、ＴＣＩ Ａｍｅｒｉｃａ（Ｐｏｒｔｌａｎｄ，Ｏ
Ｒ）、Ｔｒａｎｓ Ｗｏｒｌｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，
ＭＤ）、及びＷａｋｏ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ ＵＳＡ，Ｉｎｃ．（Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，Ｖ
Ａ）を含む、通常の商用供給源から得られる。
当業者に既知の方法は、様々な参考図書及びデータベースを通じて確認される。本明細
書に記載される化合物の調製に有用な反応物の合成を詳述し、又は、その調製を説明する
論説に対する言及を提供する、多数の参考図書と論文が、当業者に周知である。例えば、
ＳＹＮＴＨ． ＯＲＧ． ＣＨＥＭ． （Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎ
ｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）；Ｓａｎｄｌｅｒ ｅｔ ａｌ．， ＯＲＧ． ＦＵＮＣＴ
． ＧＲＯＵＰ ＰＲＥＰ． （２ｎｄ Ｅｄ．， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，
Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８３）；Ｈｏｕｓｅ， ＭＯＤ． ＳＹＮＴＨ． ＲＥＡＣＴ
． （２ｎｄ Ｅｄ．， Ｗ． Ａ． Ｂｅｎｊａｍｉｎ， Ｉｎｃ．， Ｍｅｎｌｏ
Ｐａｒｋ， Ｃａｌｉｆ．， １９７２）；Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ， ＨＥＴＥＲＯＣＹＣ
Ｌ． ＣＨＥＭ． （２ｎｄ Ｅｄ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅ
ｗ Ｙｏｒｋ， １９９２）；Ｍａｒｃｈ， ＡＤＶ． ＯＲＧ． ＣＨＥＭ： ＲＥＡ
ＣＴ．， ＭＥＣＨ． ＆ ＳＴＲ． （４ｔｈ Ｅｄ．， Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓ
ｃｉ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９２）；Ｆｕｈｒｈｏｐ ＆ Ｐｅｎｚｌｉｎ，
ＯＲＧ． ＳＹＮＴＨ： ＣＯＮＣＥＰＴＳ， ＭＥＴＨＳ．， ＳＴＡＲＴＩＮＧ Ｍ
ＡＴＥＲ．， ２ＮＤ， ＲＥＶＩＳ． ＆ ＥＮＬＡＲＧＥＤ ＥＤ． （Ｊｏｈｎ
Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９４）；Ｈｏｆｆｍａｎ， ＯＲＧ． ＣＨＥＭ．，
ＩＮＴＥＲＭＥＤ． ＴＥＸＴ （Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖ． Ｐｒｅｓｓ， １９９６
）；Ｌａｒｏｃｋ， ＣＯＭＰＲ． ＯＲＧ． ＴＲＡＮＳＦＯＲＭ．： ＧＵＩＤＥ
ＴＯ ＦＵＮＣＴ． ＧＲＯＵＰ ＰＲＥＰ． （２ｎｄ Ｅｄ．， Ｗｉｌｅｙ－ＶＣ
Ｈ， １９９９）；ＭＯＤ． ＣＡＲＢＯＮＹＬ ＣＨＥＭ． （Ｏｔｅｒａ， ｅｄ．
， Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ， ２０００）；Ｐａｔａｉ， ＰＡＴＡＩ’Ｓ １９９２ Ｇ
ＵＩＤＥ ＴＯ ＣＨＥＭ． ＦＵＮＣＴ． ＧＲＯＵＰＳ （Ｉｎｔｅｒｓｃｉ．，
１９９２）；Ｓｏｌｏｍｏｎｓ， ＯＲＧ． ＣＨＥＭ． （７ｔｈ Ｅｄ．， Ｊｏｈ
ｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ ２０００）；Ｓｔｏｗｅｌｌ， ＩＮＴＥＲＭＥＤ．
ＯＲＧ． ＣＨＥＭ． （２ｎｄ Ｅｄ． Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉ． １９９３
）；ＩＮＤＵＳ． ＯＲＧ． ＣＨＥＭ．： ＳＴＡＲＴＩＮＧ ＭＡＴＥＲ． ＆ Ｉ
ＮＴＥＲＭＥＤ．： ＡＮ ＵＬＬＭＡＮＮ’Ｓ ＥＮＣＹＣＬＯ．， ｉｎ ８ ｖｏ
ｌ． （Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， １９９９）；ＯＲＧ． ＲＥＡＣＴ．
， ｉｎ ｏｖｅｒ ５５ ｖｏｌ． （Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， １９
４２－２０００）；ＣＨＥＭ． ＦＵＮＣＴ． ＧＲＯＵＰＳ， ｉｎ ７３ ｖｏｌ．
（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ）を参照。
特異的且つ類似の反応物はまた、大半の公共機関及び大学図書館で、且つオンラインデ
ータベースを介して利用可能なＡｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ
（Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ， ＤＣ）のＣｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｓｅｒｖｉ
ｃｅにより調製されるものなどの、既知の化学物質の指標を介して識別され得る。既知で
はあるがカタログでは市販されていない化学物質は通常、特注の化学合成商社（ｃｕｓｔ
ｏｍ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｈｏｕｓｅｓ）によって調製されること
ができ、標準的な化学品供給商社の多くは特注の合成サービスを提供している。
例えば、模式図１－３に従い本明細書に記載されるように、本実施形態の置換されたピ
リジン誘導体化合物は一般的な合成経路により調製され得る。
Figure 2023085300000046
模式図１を参照すると、上記化合物Ａ及びアミン化合物Ｂが混合され、様々な条件下で
処理され、化合物Ｃが形成される。例えば、化合物ＡとアミンＢの混合物は、１２０℃乃
至１７２℃に及ぶ温度で、適切な溶媒中で、マイクロ波照射に晒され得る。エステル化合
物Ｅは、塩基の存在下で、ＨＡＴＵなどのカップリング試薬を使用して、化合物Ｃとアル
コールＤから調製され得る。
Figure 2023085300000047
模式図２を参照すると、上記化合物Ｆ及びアルデヒド化合物Ｇが混合され、還元的アミ
ノ化条件下で処理され、化合物Ｃが形成される。エステル化合物Ｅは、塩基の存在下で、
ＨＡＴＵなどのカップリング試薬を使用して、化合物ＣとアルコールＤから調製され得る
。
Figure 2023085300000048
模式図３を参照すると、化合物Ｈ及びアミン化合物Ｂが混合され、様々な条件下で処理
され、化合物Ｅが形成される。例えば、化合物ＨとアミンＢの混合物は、１００℃乃至１
２０℃に及ぶ温度で、適切な溶媒中で、マイクロ波照射下でＢｕｃｈｗａｌｄ反応に晒さ
れ得る。エステル化合物Ｅは、１Ｎ ａｑ．ＮａＯＨなどの塩基条件を使用して、化合物
Ｃを得るために加水分解され得る。
＜医薬組成物＞
特定の実施形態において、本明細書に記載されるような置換されたピリジン誘導体化合
物は、純粋な化学物質（即ち、化合物又はその塩）として投与されてもよい。他の実施形
態において、本明細書に記載される置換されたピリジン誘導体化合物は、選択された投与
経路及び標準の薬務に基づいて選択される、薬学的に適切又は許容可能な賦形剤又は担体
（本明細書では、生理学的に適切又は許容可能な賦形剤又は担体とも称される）と組み合
わされる。例えば、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ： ＳＣＩ． ＆ ＰＲＡＣＴ． ＰＨＡＲＭ．
（Ｇｅｎｎａｒｏ， ２１ｓｔ Ｅｄ． Ｍａｃｋ Ｐｕｂ． Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏ
ｎ， ＰＡ， ２００５）を参照。
従って、少なくとも１つの実施形態では、少なくとも１つの置換されたピリジン誘導体
化合物、或いはその立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和
物、或いはＮ－オキシドと、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、医薬
組成物が提供される。１つの実施形態では、薬学的に許容可能な賦形剤と、式１、式２、
式３、式４の化合物、或いはそれらの互変異性体、立体異性体、幾何異性体、Ｎ－オキシ
ド、又は薬学的に許容可能な塩とを含む、医薬組成物が提供される。別の実施形態では、
少なくとも１つの置換されたピリジン誘導体化合物、或いはその立体異性体、プロドラッ
グ、薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、或いはＮ－オキシドと、少なくとも１つ
の薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物が提供され、該医薬組成物は治療薬又は
予防薬などの少なくとも１つの他の活性剤を更に含む。典型的には、賦形剤は、組成物の
他の成分（例えば活性剤又は賦形剤）に適合し、且つ組成物のレシピエント（例えば被験
体又は患者）に有害でない場合に、許容可能又は適切である。
特定の実施形態において、式１、式２、式３、又は式４により記載されるような置換さ
れたピリジン誘導体化合物は、例えば化合物合成中に作られる汚染中間体又は副産物など
の他の有機小分子を約５％未満又は約１％未満、或いは約０．１％未満しか含まないとい
う点で、ほぼ純粋である。
医薬組成物は、医療分野における当業者によって決定されるような、処置（又は予防）
されるべき疾患に適切な方式で投与され得る。投与の適切な用量、及び適切な持続時間並
びに頻度は、患者の疾病、患者の疾患のタイプ及び重症度、活性成分の特定の形態、及び
投与方法などの要因によって、決定される。通常、適切な用量及び処置レジメンは、治療
的及び／又は予防的な利益（例えば、より頻繁な完全寛解又は部分寛解、又はより長い期
間にわたり疾患が無い状態及び／又は全生存、或いは症状の重症度の緩和などの、改善さ
れた臨床結果）を提供するのに十分な量で、組成物を提供する。最適な用量は一般的に、
実験モデル及び／又は臨床試験を使用して決定されてもよい。最適な用量は、患者の体質
量、重量、又は血液量に依存してもよい。
本明細書に記載されるような少なくとも１つの置換されたピリジン誘導体化合物を含む
医薬組成物の用量は、患者（例えばヒト）の状態、即ち、疾患の段階、通常の健康状態、
年齢、及び用量を決定するために医療分野における当業者が使用するであろう他の要因に
依存して、異なる場合がある。
従って、幾つかの実施形態では、式１の化合物、式２の化合物、式３の化合物、又は式
４の化合物を含む経口投薬形態が提供される。適切な経口投薬形態は、例えば、ハードゼ
ラチン又はソフトゼラチン、メチルセルロース、又は消化管にて容易に溶解する別の適切
な材料で作られた、錠剤、丸剤、サシェ剤、又はカプセル剤を含む。例えば、マンニトー
ル、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン、滑石、
セルロース、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウムなどの医薬等級を含む、適切な
無毒な固形担体が使用され得る。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，２００５を参照。
本明細書に記載される置換されたピリジン誘導体化合物に関して、経口用量は典型的に
、１日につき１～４回以上、約１．０ｍｇ～約１０００ｍｇの範囲に及ぶ。
関連する実施形態では、医薬製剤、例えば希釈された医薬組成物、或いは式１の化合物
、式２の化合物、式３の化合物、又は式４の化合物が提供され、ここで希釈剤は、希釈さ
れた医薬組成物、或いは式１の化合物、式２の化合物、式３の化合物、又は式４の化合物
の静脈注射に適している。一例の医薬製剤は、医薬組成物又は式２の化合物と、希釈剤と
して生理食塩水又はデキストロースを含む。
ヒストンデメチラーゼ
各哺乳動物細胞において、約２メートルの線形ＤＮＡは、およそ１０μｍ直径の核の内
部に適合するほど十分にしっかりと包装され、また更には、必要とされる遺伝子発現に適
切なアクセスを確保する。塩基性包装ユニット（ｂａｓｉｃ ｐａｃｋａｇｅ ｕｎｉｔ
）であるヌクレオソームは、８つのヒストンタンパク質コアの周囲で配列にＤＮＡ創傷の
セグメントを含む。これらヌクレオソームは、順に、染色体を形成する一連の連続的によ
り高次のクロマチン構造を介して折り重ねられる。ヒストンはクロマチンの主要なタンパ
ク質成分であるため、例えばメチル化、アセチル化、脱メチル化、又は脱アセチル化によ
るヒストン修飾には、クロマチン構造に対する深刻な効果がある。様々な部位でヒストン
を修飾する複数の種類の酵素が知られている。
より具体的には、ヒストンは、アセチル化、メチル化、リン酸化、又はユビキチン化に
より修飾され得る（翻訳後）。メチル化は、Ｓ－アデノシル（ａｄｅｎｙｏｓｙｌ）メチ
オニンからヒストンへとメチル基を移動させるヒストンメチルトランスフェラーゼにより
触媒される。具体的なメチル化の標的は、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、又はタン
パク質のＣ末端のカルボキシメチル化により、リジン残基におけるアミノ基、及びアルギ
ニンのグアニジノ基を含む。ヒストンメチル化は、ヘテロクロマチン形成、Ｘ染色体不活
性化、及び転写調節を含む多様な範囲の生物プロセスに関与すると知られている。ヒスト
ンメチル化は、ＤＮＡメチル化に加えて後成的なコードを提供する「ヒストンコード」の
特徴付けられた修飾である。Ｌａｃｈｎｅｒ ｅｔ ａｌ．， １１６ Ｊ． Ｃｅｌｌ
Ｓｃｉ． ２１１７ （２００３）； Ｍａｒｇｕｅｒｏｎ ｅｔ ａｌ．， １５
Ｃｕｒｒ． Ｏｐｉｎ． Ｇｅｎｅｔ． Ｄｅｖｅｌ． １６３ （２００５）を参照。
メチル化されたリジンは恐らく、ヒストンコードの最も理解されているマークであるが
、このコードは、４つの標準のヒストンがそれぞれ複数の異なる修飾により複数の異なる
部位にて同時に修飾され得るため、複雑なままである。４つのヒストンファミリーが存在
し、例えばヒストンＨ３は、独立してメチル化されると知られている１９のリジンを含み
：各々はメチル化されず、或いは、モノメチル化、ジメチル化、又はトリメチル化され得
る。ヒストンリジンメチル化のパターンは標準化されており、ヒストンファミリーである
、Ｋ（リジンの標準の略語）、メチル化された位置残基、及び加えられたメチル基の数（
例えば、「ｍｅ３」は３つのメチル基を意味する）を指し；従ってＨ３Ｋ４ｍｅ３は、ヒ
ストンＨ３の上のリジン４のトリメチル化を意味する。一般的に転写活性化と関連付けら
れるアセチル化とは異なり、ヒストンメチル化が転写の活性化又は抑圧に通じるかどうか
は、メチル化の特定の部位及びメチル化の程度（例えば、特定のヒストンリジン残基が、
モノメチル化され、ジメチル化され、又はトリメチル化されるかどうか）に依存する。一
般に、ヒストンＨ３Ｋ９、Ｈ３Ｋ２７、及びＨ４Ｋ２０のメチル化は、転写の抑圧に関連
し；反対に、Ｈ３Ｋ４の脱メチル化はゲノム領域のサイレンシングに関連している。リジ
ンＨ３Ｋ４、Ｈ３Ｋ３６、及びＨ３Ｋ７９のメチル化は一般的に、転写活性化に関連し；
及びＨ３Ｋ４のトリメチル化とジメチル化（それぞれ、Ｈ３Ｋ４ｍｅ３とＨ３Ｋ４ｍｅ２
）は一般に、活発に転写された遺伝子の転写開始部位をマークするが、一方でＨ３Ｋ４の
モノメチル化（Ｈ３Ｋ４ｍｅ）はエンハンサー配列に関連付けられている。
「デメチラーゼ」又は「タンパク質デメチラーゼ」は、本実施形態の文脈において、ヒ
ストンのアミノ酸側鎖から少なくとも１つのメチル基を取り除く酵素であり、例えばヒス
トンＨ３又はＨ４デメチラーゼとして作用する。例えば、Ｈ３デメチラーゼは、Ｈ３Ｋ４
、Ｈ３Ｋ９、Ｈ３Ｋ２７、Ｈ３Ｋ３６、又はＨ３Ｋ７９の１つ以上を脱メチル化すること
もある。代替的に、Ｈ４デメチラーゼはＨ４Ｋ２０を脱メチル化することもある。デメチ
ラーゼは、モノメチル化、ジメチル化、又はトリメチル化された基質を脱メチル化し、（
例えば細胞ベースのアッセイにおいて）メチル化されたコアヒストン基質、モノヌクレオ
ソーム基質、ジヌクレオソーム基質、又は、ヌクレオソーム基質、ペプチド基質、又はク
ロマチンに作用することができる。適切に命名されたリジン特異的デメチラーゼ１（ＬＳ
Ｄ１／ＫＤＭ１）は、発見された第１のリジン特異的ヒストンデメチラーゼであり、この
酵素は、補助因子としてフラビンを使用してモノメチル化及びジメチル化されたＨ３Ｋ４
とＨ３Ｋ９の両方を脱メチル化する。
Ｊｕｍｏｎｊｉ Ｃ（ＪｍｊＣ）ドメインを含む第２の種類のヒストンデメチラーゼが
、ホルムアルデヒド放出アッセイとＨ３Ｋ３６を使用して確認され；この種類は「Ｊｍｊ
Ｃドメイン含有ヒストンデメチラーゼ１」（ＪＨＤＭ１／ＫＤＭ２Ａ）と命名された。付
加的なＪｍｊＣドメイン含有タンパク質が後に同定され、それらは、系統発生的に７つの
サブファミリーへとクラスター化される：ＪＨＤＭ１、ＪＨＤＭ２、ＪＨＤＭ３、ＪＭＪ
Ｄ２、ＪＡＲＩＤ、ＰＨＦ２／ＰＨＦ８、ＵＴＸ／ＵＴＹ、及びＪｍｊＣのドメインのみ
。
＜ＪＭＪＤ２ファミリー＞
ＪＭＪＤ２ ｊｕｍｏｎｊｉタンパク質は、トリメチル化及びジメチル化されたＨ３Ｋ
９を脱メチル化するヒストンデメチラーゼであり、且つ第１の同定されたヒストントリメ
チルデメチラーゼであった。特に、ＪＭＪＤ２ファミリーメンバーの異所的発現は、劇的
にＨ３Ｋ９ｍｅ３とＨ３Ｋ９ｍｅ２のレベルを減少させ、Ｈ３Ｋ９ｍｅのレベルを増大さ
せ；これは、ヘテロクロマチンタンパク質１（ＨＰｌ）を非局在化し、インビボでヘテロ
クロマチンの全体的なレベルを下げる。ｊｕｍｏｎｊｉタンパク質のＪＭＪＤ２サブファ
ミリーのメンバーは、ＪＭＪＤ２ＣとそのホモログであるＪＭＪＤ２Ａ、ＪＭＪＤ２Ｂ、
ＪＭＪＤ２Ｄ、及びＪＭＪＤ２Ｅを含んでいる。ｊｕｍｏｎｊｉタンパク質のＪＭＪＤ２
サブファミリーで見られる共通の構造的特徴は、ＪｍｊＮ、ＪｍｊＣ、ＰＨＤ、及びＴｄ
ｒの配列を含む。
ＧＡＳＣ１とＫＤＭ４Ｃとしても知られるＪＭＪＤ２Ｃは、Ｈ３Ｋ９ｍｅ３とＨ３Ｋ３
６ｍｅ３を脱メチル化すると知られている。ＪＭＪＤ２Ｃによるヒストン脱メチル化は、
鉄及びα－ケトグルタル酸塩に依存するヒドロキシル化反応を介して生じ、ここで、ＪＭ
ＪＤ２Ｃによるα－ケトグルタル酸塩の酸化脱カルボキシル化は、二酸化炭素、スクシナ
ート、及びフェリルを生成し、フェリルは後に、メチル化されたリジンＨ３Ｋ９をヒドロ
キシル化して、ホルムアルデヒドを放出する。ＪＭＪＤ２Ｃは核受容体ＰＰＡＲγによる
脂肪形成の制御を調整することが知られており、胚性幹細胞中の自己複製の制御に関与す
ることが知られている。
＜ＪＡＲＩＤファミリー＞
ＪＡＲＩＤ１サブファミリー中のＪＡＲＩＤタンパク質は、ＪＡＲＩＤ１Ａ、ＪＡＲＩ
Ｄ１Ｂ、ＪＡＲＩＤ１Ｃ、及びＪＡＲＩＤ１Ｄのタンパク質、並びにＪＡＲＩＤ２サブフ
ァミリー、加えてそれらの相同体を含む。ＪＡＲＩＤタンパク質の更なる記載及び列挙は
、他の場所にも見出すことができる。Ｋｌｏｓｅ ｅｔ ａｌ．， ７ Ｎａｔ． Ｒｅ
ｖ． Ｇｅｎｅｔ． ７１５ （２００６）を参照。ＪＡＲＩＤ１ファミリータンパク質
は、様々な保存ドメインを含む：ＪｍｊＮ、ＡＲＩＤ、ＪｍｊＣ、ＰＨＤ、及びＣ５ＨＣ
２のジングフィンガー（ｚｉｎｇ ｆｉｎｇｅｒ）。
ＫＤＭ５Ａ又はＲＢＰ２とも呼ばれるＪＡＲＩＤ１Ａは、網膜芽細胞腫（Ｒｂ）タンパ
ク質の結合パートナーとして最初に見出された。ＪＡＲＩＤ１Ａは後に、Ｈ３Ｋ４ｍｅ３
及びＨ３Ｋ４ｍｅ２のデメチラーゼとして機能することが分かり、且つ細胞増殖を促進し
ながら、老化と分化を阻害することが分かっている。例えば、マウス細胞からのＪＡＲＩ
Ｄ１Ａが抑止されると、細胞増殖は阻害され、老化と分化が誘発され、インビトロで胚性
幹細胞の多能性が失われる。ＪＡＲＩＤ１Ａは胃癌で過剰発現されることが分かっており
、ＪＡＲＩＤ１Ａの喪失は、マウスの癌モデルにおいて腫瘍形成を減少させることが分か
っている。加えて、研究により、レチノブラストーマ（ｒｅｔｉｎｏｂｌａｓｔｏｍｅ）
結合タンパク質２（ＲＢＰ２）ヒストンデメチラーゼの喪失が、Ｒｂ１又はＭｅｎ１を欠
いたマウスにおける腫瘍形成を抑えることが実証され、このことは、ＲＢＰ２阻害薬が抗
癌活性を有しているかもしれないことを示している。Ｌｉｎ ｅｔ ａｌ．， １０８
ＰＮＡＳ １３３７９ （２０１１）。
ＫＤＭ５Ｂ及びＰＬＵ１とも呼ばれるＪＡＲＩＤ１Ｂは元来、ＨＥＲ２チロシンキナー
ゼによって調節された遺伝子に関する実験において見出された。一貫して、研究により、
ＪＡＲＩＤ１Ｂは乳癌細胞株において発現されることが示され、一方でＪＡＲＩＤ１Ｂの
制限は、精巣を除く通常の成人組織において見出された。一見するとＪＡＲＩＤ１Ｂは前
立腺癌においてアップレギュレートされるが、良性の前立腺では発現が更に制限されてお
り；また、膀胱癌及び肺癌（ＳＣＬＣとＮＳＣＬＣの両方）においてもアップレギュレー
トされている。加えて、侵襲性の腺管癌の９０％がＪＡＲＩＤ１Ｂを発現する。最後に、
ＪＡＲＩＤ１Ｂは、ＢＲＣＡ１、ＣＡＶ１、及び１４－３－３σなどの腫瘍抑制遺伝子を
抑制すると見出され；ＪＡＲＩＤ１Ｂのノックダウンは、これら遺伝子においてトリメチ
ル化されたＨ３Ｋ４のレベルを増大する。
ＵＴＸ／ＵＴＹファミリー
ＵＴＸ／ＵＴＹファミリーは、ＫＤＭ６Ａ、ＫＤＭ６Ｂ、及びＵＴＹを含む。ＫＤＭ６
Ａ（ＵＴＸとも呼ばれる）及びＫＤＭ６Ｂ（ＪＭＪＤ３とも呼ばれる）は、Ｈ３Ｋ２７ｍ
ｅ２とＨ３Ｋ２７ｍｅ３に作用し、発達に重要なものである一方、ＵＴＹの基質と役割は
未だに解明されていない。ＫＤＭ６Ａ（ＵＴＸ）及びＫＤＭ６Ｂ（ＪＭＪＤ３）の両方は
、腫瘍形成性のポリコーム群（ＰｃＧ）タンパク質に対するアンタゴニストとして機能す
ることにより、腫瘍を抑制する特徴を実証した。ＰｃＧタンパク質は、Ｈ３Ｋ２７のトリ
メチル化とジメチル化を触媒する、重要な抑圧的なヒストンマークである。ＰｃＧ遺伝子
は、癌において頻繁に過剰発現又は増幅される腫瘍遺伝子であると特徴付けられている。
従って、少なくとも１つの実施形態では、酵素を本明細書に開示されるような置換され
たピリジン誘導体化合物と接触させる工程を含む、ヒストンデメチラーゼ酵素を阻害する
方法が提供される。具体的な実施形態において、ヒストンデメチラーゼ酵素はＪｍｊＣド
メインを含む。別の実施形態では、酵素を本明細書に開示されるような置換されたピリジ
ン誘導体化合物と接触させる工程を含む、ヒストンデメチラーゼ酵素を阻害する方法が提
供され、ヒストンデメチラーゼ酵素はＪＡＲＩＤ１Ａ、ＪＡＲＩＤ１Ｂ、ＪＭＪＤ２Ｃ、
又はＪＭＪＤ３である。１つの実施形態において、ヒストンデメチラーゼ酵素ＪＭＪＤ３
を阻害する方法は、ＪＭＪＤ３酵素を本明細書に開示されるような置換されたピリジン誘
導体化合物と接触させる工程を含む。別の実施形態において、ヒストンデメチラーゼ酵素
ＪＭＪＤ２Ｃを阻害する方法は、ＪＭＪＤ２Ｃ酵素を本明細書に開示されるような置換さ
れたピリジン誘導体化合物と接触させる工程を含む。
＜処置方法＞
本明細書には、通常の、又は１以上の特異的な標的遺伝子に関する、細胞又は被験体に
おける脱メチル化を調節する方法が開示される。脱メチル化は、限定されないが、分化；
増殖；アポトーシス；腫瘍形成、白血病誘発、又は他の発癌性形質転換の事象；脱毛；又
は、性分化を含む様々な細胞の機能を制御するために調節することができる。例えば、本
明細書中の特定の実施形態では、ＪｍｊＣドメインを含む少なくとも１つのデメチラーゼ
の活性を調節することにより被験体におけるヒストンメチル化又は脱メチル化によって調
節される疾患を処置する方法が提供される。具体的な実施形態において、ヒストンデメチ
ラーゼ酵素はＪＨＤＭタンパク質である。
本実施形態の別の態様では、被験体に本明細書に記載される少なくとも１つの化合物を
投与する工程を含む、癌又は腫瘍性疾患を処置する方法を提供する。患者の癌を処置する
方法の更なる態様において、癌は、前立腺癌、乳癌、膀胱癌、肺癌、又は黒色腫である。
特定の実施形態において、腫瘍性疾患は１型多発性内分泌新生物である。特定の実施形態
において、癌は網膜芽細胞腫である。一実施形態では、患者に式１の化合物、或いは式１
の化合物を含む医薬組成物を投与する工程を含む、患者の癌を処置する方法が提供される
。別の実施形態では、患者に式２の化合物、或いは式２の化合物を含む医薬組成物を投与
する工程を含む、患者の癌を処置する方法が提供される。別の実施形態では、患者に式３
の化合物、或いは式３の化合物を含む医薬組成物を投与する工程を含む、患者の癌を処置
する方法が提供される。別の実施形態では、患者に式４の化合物、或いは式４の化合物を
含む医薬組成物を投与する工程を含む、患者の癌を処置する方法が提供される。
本実施形態の追加の態様において、腫瘍又は細胞を本明細書に記載される少なくとも１
つの化合物に晒す（例えば接触させる）工程を含む、腫瘍又は腫瘍細胞の増殖を阻害する
方法が提供される。特定の実施形態において、腫瘍は、網膜芽腫遺伝子（ＲＢ１）機能の
喪失を特徴とする。特定の実施形態において、腫瘍は、１型多発性内分泌新生物遺伝子（
Ｍｅｎ１）機能の喪失を特徴とする。実施形態において、腫瘍又は腫瘍細胞の増殖を阻害
する方法は、式１の化合物、式１の化合物を含む組成物、又は式１の化合物を含む医薬組
成物に腫瘍を晒す工程を含む。実施形態において、腫瘍又は腫瘍細胞の増殖を阻害する方
法は、式２の化合物、式２の化合物を含む組成物、又は式２の化合物を含む医薬組成物に
腫瘍を晒す工程を含む。実施形態において、腫瘍又は腫瘍細胞の増殖を阻害する方法は、
式３の化合物、式３の化合物を含む組成物、又は式３の化合物を含む医薬組成物に腫瘍を
晒す工程を含む。実施形態において、腫瘍又は腫瘍細胞の増殖を阻害する方法は、式４の
化合物、式４の化合物を含む組成物、又は式４の化合物を含む医薬組成物に腫瘍を晒す工
程を含む。
本実施形態の別の態様では、癌又は腫瘍性疾患を処置する薬剤としての、又はそれを製
造するための、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物の使用が提供される。薬物
を製造する対象である癌又は腫瘍性疾患は、前立腺癌、乳癌、膀胱癌、肺癌、黒色腫、網
膜芽細胞腫、又は１型多発性内分泌新生物であり得る。少なくとも１つの実施形態では、
式１の化合物、又は式１の化合物を含む組成物の使用が提供される。別の実施形態では、
式２の化合物、又は式２の化合物を含む組成物の使用が提供される。別の実施形態では、
式３の化合物、又は式３の化合物を含む組成物の使用が提供される。また別の実施形態で
は、式４の化合物、又は式４の化合物を含む組成物の使用が提供される。
他の実施形態及び使用は、本明細書に照らして当業者に明白となる。以下の実施例は、
単に様々な実施形態の実例として提供され、任意の方法で本発明を制限するようには解釈
されない。
＜Ｉ．化学合成＞
別段の定めのない限り、試薬と溶媒を、商業供給者から受け取ったものとして使用した
。無水の溶媒と炉乾燥させたガラス器具を、湿気及び／又は酸素に敏感な合成形質転換に
使用した。収率は最適化されなかった。反応時間はおよそのものであり、最適化されなか
った。別段の定めのない限り、カラムクロマトグラフィーと薄層クロマトグラフィー（Ｔ
ＬＣ）をシリカゲル上で行なった。スペクトルをｐｐｍ（δ）で与え、結合定数Ｊをヘル
ツで報告した。プロトンスペクトルについては、溶媒のピークを基準ピークとして用いた
。
共通中間体である６－ブロモ－１－［（４－メトキシカルボニル－ピリジン－３－イル
アミノ）－メチル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ
－ブチルエステルの調製を、以下の概説に従い行った：
Figure 2023085300000049
工程Ａ：２－（６－ブロモ－３，４－ジヒドロ－イソキノリン－１－イルメチル）－イソ
インドール－１，３－ジオン
Figure 2023085300000050
ＣＨ３ＣＮ（２５ｍＬ）中の（１，３－ジオキソ－１，３－ジヒドロ－イソインドール
－２－イル）－酢酸（１ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、２－（３－ブロモ－フェニル
）－エチルアミン（１．０８ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）及びＰＯＣｌ３（３．０ｇ、１９．
８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩中還流させた。溶液を真空内で濃縮し、残留物
をＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。水相をＤＣＭで抽出し、有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾
燥させ、真空内で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ
＝１：１）により精製して、表題化合物（０．６ｇ、３５％）を得た。
工程Ｂ：２－（６－ブロモ－１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－１－イルメ
チル）－イソインドール－１，３－ジオン
Figure 2023085300000051
ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中の２－（６－ブロモ－３，４－ジヒドロ－イソキノリン－１－
イルメチル）－イソインドール－１，３－ジオン（４００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の混
合物に、において、ＮａＢＨ４（８５ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ加えた
（９．５ｇ、６１．４ｍｍｏｌ）。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を
ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ＤＣＭで抽出した。有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真
空内で濃縮して、表題の粗製化合物（４００ｍｇ、１００％）を得て、これを更に精製す
ることなく次の工程に直接使用した。
工程Ｃ：６－ブロモ－１－（１，３－ジオキソ－１，３－ジヒドロ－イソインドール－２
－イルメチル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブ
チルエステル
Figure 2023085300000052
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の２－（６－ブロモ－１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノ
リン－１－イルメチル）－イソインドール－１，３－ジオン（８．０ｇ、２１．６ｍｍｏ
ｌ））の溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（５．７ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（５．９
ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度（「ｔｅｍｐ」）で２時間撹拌
した。ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、有機質層を集め、真空内で濃縮した。残留物をフラッシ
ュカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：１）により精製して、表題化合物（４．
５ｇ、４５％）を得た。
工程Ｄ：１－アミノメチル－６－ブロモ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－
カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
Figure 2023085300000053
ＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）中の６－ブロモ－１－（１，３－ジオキソ－１，３－ジヒドロ
－イソインドール－２－イルメチル）－３，４－ジ－ヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－
カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（４．５ｇ、９．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２ＮＮ
Ｈ２・Ｈ２Ｏ（２．７ｇ、９６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一晩還流した。反応の完
了後、混合物を真空内で濃縮した。結果として生じる残留物をＤＣＭにおいて得て、有機
質層を水とブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残留
物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１：１）により精製して
、表題化合物（２．５ｇ、７６％）を得た。
工程Ｅ：６－ブロモ－１－［（４－メトキシカルボニル－ピリジン－３－イルアミノ）－
メチル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエ
ステル
Figure 2023085300000054
Ｎ２雰囲気下のトルエン中の１－アミノメチル－６－ブロモ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ
－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（２．５ｇ、７．３５ｍｍｏ
ｌ）の溶液に、３－ブロモ－イソニコチン酸メチルエステル（１．９８ｇ、８．８２ｍｍ
ｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３４０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、キサントホス（２６０
ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（３．３６ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を加え
た。反応混合物を一晩中還流させた。完了後、反応混合物を濾過し、濾液を真空内で濃縮
した。結果として生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１
：４）により精製して、表題化合物（１．８ｇ、５１．４％）を得た。
工程Ｒ：（Ｒ）－６－ブロモ－１－［（４－メトキシカルボニル－ピリジン－３－イルア
ミノ）－メチル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－
ブチルエステル及び（Ｓ）－６－ブロモ－１－［（４－メトキシ－カルボニル－ピリジン
－３－イルアミノ）－メチル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン
酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
Figure 2023085300000055
Ｎ２雰囲気下のトルエン中の１－アミノメチル－６－ブロモ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ
－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（２．５ｇ、７．３５ｍｍｏ
ｌ）の溶液に、３－ブロモ－イソニコチン酸メチルエステル（１．９８ｇ、８．８２ｍｍ
ｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３４０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、キサントホス（２６０
ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（３．３６ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を加え
た。反応混合物を一晩中還流させた。完了後、反応混合物を濾過し、濾液を真空内で濃縮
した。結果として生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１
：４）により精製して、表題化合物（１．８ｇ、５１．４％）を得た。ＮＭＲ（４００Ｍ
Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １．３４－１．４９ （ｄ， ９Ｈ）， ２．７４ ２．３１
（ｍ， ２Ｈ）， ３．２１－３．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．５２－３．６６ （
ｍ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９６－４．２８ （ｍ， １Ｈ），
５．３１ ５．４７ （ｍ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ
， １Ｈ）， ７．３４－７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６１－７．６７ （ｍ，
２Ｈ）， ７．９３－７．９７ （ｍ， １Ｈ）， ８．３４－８．６４ （ｍ， １Ｈ
）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２６ＢｒＮ３Ｏ４：４７６；Ｆｏｕｎ
ｄ：４７６。随意に、ラセミ化合物をキラル分離に晒した：カラム、Ｓｕｐｅｒｃｈｉｒ
ａｌ Ｓ ＯＤ、０．４６ｃｍ Ｉ．Ｄ．＊２５ｃｍ Ｌ；相：ＣＯ２／ＩＰＡ／ＤＥ、
Ａ＝７５／２５／０．０５；Ｆ：２．５ｍｌ／分；Ｗ：ＵＶ２４５ｎｍ；Ｔ）：３５℃；
ＲＴ：４．０１４分、４．２４１分。
工程Ｓ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－１－（（（４－（メトキシカルボニル）ピリジン－３
－イル）アミノ）メチル）－６－（ｏ－トリル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（
１Ｈ）－カルボキシラート及びｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１－（（（４－（メトキシカル
ボニル）ピリジン－３－イル）アミノ）メチル）－６－（ｏ－トリル）－３，４－ジヒド
ロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシラート
Figure 2023085300000056
エナンチオマーのスズキカップリングを以下のように行った：Ｎ２の下のトルエン（３
０ｍＬ）中の、（Ｒ）－６－ブロモ－１－［（４－メトキシカルボニル－ピリジン－３－
イルアミノ）－メチル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅ
ｒｔ－ブチルエステル又は（Ｓ）－６－ブロモ－１－［（４－メトキシカルボニル－ピリ
ジン－３－イルアミノ）－メチル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カル
ボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（３５０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、２－メチ
ルフェニルボロン酸（１５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４３ｍｇ、
０．０４ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（７２０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応
混合物を一晩中還流させた。完了後、反応混合物をＥＡにおいて取り上げ、組み合わせた
有機質層を水とブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。
結果として生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：３）
により精製して、表題化合物（３５０ｍｇ、８３％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ
ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ３３Ｎ３Ｏ４：４８８；Ｆｏｕｎｄ：４８８。
実施例１Ａ及び実施例１Ｂ：３－［（｛（１Ｓ）－６－［メチル（４－メチルフェニル）
アミノ］－１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリル｝メチル）アミノ］ピリジン－
４－カルボン酸；及び３－［（｛（１Ｒ）－６－［メチル（４－メチルフェニル）アミノ
］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリル｝メチル）アミノ］ピリジン－４－カル
ボン酸
工程Ｆ：１－［（４－メトキシカルボニル－ピリジン－３－イルアミノ）－メチル］－６
－（メチル－ｐ－トリル－アミノ）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カル
ボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
Figure 2023085300000057
Ｎ２雰囲気下のトルエン（３０ｍＬ）中の６－ブロモ－１－［（４－メトキシカルボニ
ル－ピリジン－３－イルアミノ）－メチル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－
２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（１１０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、
Ｎ－メチル－ｐ－トリル－アミン（３４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３
（１１ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、キサントホス（２０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、
及びＣｓ２ＣＯ３（１０５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩中還流
させた。完了後、反応混合物をＥＡにおいて取り上げ、組み合わせた有機質層を水とブラ
インで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。結果として生じる残
留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：４）により精製して、表
題化合物（９０ｍｇ、７５％）を得た。分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ５μ
ｍ ４．６＊２５０ｍｍ、相：Ｈｅｘ：ＩＰＡ＝７０：３０；Ｆ：１．０ｍＬ／ｍｉｎ；
Ｗ：２３０ｎｍ；Ｔ：３０℃）を使用するキラル分離により、以下の２つの光学的に活性
な化合物を得た：
３－［（｛（１Ｓ）－６－［メチル（４－トリル）アミノ］－１，２，３，４－テトラヒ
ドロイソキノリル｝メチル）アミノ］ピリジン－４－カルボン酸；及び３－［（｛（１Ｒ
）－６－［メチル（４－トリル）アミノ］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリル
｝メチル）アミノ］ピリジン－４－カルボン酸：
Figure 2023085300000058
エナンチオマーの各々のＢｏｃの加水分解と脱保護を、以下のように実行した：ＴＨＦ
／Ｈ２Ｏ（１：１、１０ｍＬ）中の１－［（４－メトキシカルボニル－ピリジン－３－イ
ルアミノ）－メチル］－６－（メチル－ｐ－トリル－アミノ）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ
－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（８０ｍｇ、０．１５５のｍ
ｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物
を周囲温度で一晩撹拌した。完了後、反応混合物を真空内で濃縮し、残留物をＨＣｌ（２
Ｎ）でｐＨ３に調整した。水層をＥＡで抽出し（３回）、組み合わせた有機質層をＮａ２
ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮した。残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解して、その後
ＴＦＡ（１ｍＬ）に溶解した。反応混合物を２時間撹拌し、真空内で濃縮して、表題化合
物（６５％～８０％の収率）を得た。２つのエナンチオマーの分析データは同一である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）：δ ２．３２ （ｓ， ３Ｈ），
３．００－３．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３３－３．
３９ （ｍ， １Ｈ）， ３．５７－３．６４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５－３．９３
（ｍ， １Ｈ）， ４．０４－４．１０ （ｍ， １Ｈ）， ４．７８－４．８１ （
ｍ， １Ｈ）， ６．６８－６．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０２（ｄ， Ｊ ＝ １
０．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１６ ７．２２ （ｍ， ３Ｈ）， ８．０２ （ｄ，
Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １
Ｈ）， ８．４３ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２６
Ｎ４Ｏ２：４０３；Ｆｏｕｎｄ：４０３。
実施例２Ａ及び実施例２Ｂ：３－［（｛（１Ｓ）－６－［２－メチル－４－（２，２，２
－トリフルオロエトキシ）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリル｝メ
チル）アミノ］ピリジン－４－カルボン酸；及び３－［（｛（１Ｒ）－６－［２－メチル
－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒド
ロイソキノリル｝メチル）アミノ］ピリジン－４－カルボン酸
工程Ｇ：１－［（４－メトキシカルボニル－ピリジン－３－イルアミノ）－メチル］－６
－［２－メチル－４－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－フェニル］－３，４－
ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
Figure 2023085300000059
Ｎ２雰囲気下のトルエン（３０ｍＬ）中の６－ブロモ－１－［（４－メトキシカルボニ
ル－ピリジン－３－イルアミノ）－メチル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－
２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（４００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、
２，２，２－トリフルオロ－１－［３－メチル－（４，４，５，５－テトラメチル（１，
３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ］エタン（４００ｍｇ、１．２６ｍｍ
ｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（８
２５ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を混合して一晩還流させた。完了後、反
応混合物をＥＡにおいて取り上げ、組み合わせた有機質層を水とブラインで連続して洗浄
し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。結果として生じる残留物をフラッシュカ
ラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：４）により精製して、表題化合物（３８０ｍ
ｇ、７８％）を得た。分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ５μｍ ４．６＊２５
０ｍｍ、相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝８０：２０，Ｆ：１．０ｍＬ／ｍｉｎ；Ｗ：２３０ｎｍ
；Ｔ：３０℃）を使用するキラル分離により、以下の２つの光学的に活性な化合物を得た
：
Figure 2023085300000060
表題化合物を、実施例１Ａの手順に従い、８５～８８％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭ
Ｒ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）：δ ２．２３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１７－
３．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２９－３．３１ （ｍ， １Ｈ）， ３．４３－３．
５２ （ｍ， １Ｈ）， ３．６７－３．７３ （ｍ， １Ｈ）， ４．１４－４．２０
（ｍ， １Ｈ）， ４．５０－４．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９８－５．０２ （
ｍ， １Ｈ）， ６．８７－６．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１４（ｄ， Ｊ ＝ １
０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５－７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５１ （ｄ，
Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７－８．００ （ｍ， ２Ｈ）， ８．
４４ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ２４Ｆ３Ｎ３Ｏ３
：４７２；Ｆｏｕｎｄ：４７２。
実施例３Ａ及び実施例３Ｂ：３－｛［（（１Ｓ）－６－｛メチル［４－（メチルエチル）
フェニル］アミノ｝－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリル）メチル］アミノ｝ピ
リジン－４－カルボン酸；及び３－｛［（（１Ｒ）－６－｛メチル［４－（メチルエチル
）フェニル］アミノ｝－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリル－１－メチル］アミ
ノ｝ピリジン－４－カルボン酸
Figure 2023085300000061
表題化合物を、実施例１Ａの手順に従い、８０％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４
００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）：δ １．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ６
Ｈ）， ２．８７－３．０６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３
４－３．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．５９－３．６５ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１－
３．８７ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２－４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ４．７９ ４．
８５ （ｍ， １Ｈ）， ６．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．
７６－６．７９ （ｍ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ
）， ７．２１ ７．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈ
ｚ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３４ （
ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ３０Ｎ４Ｏ２：４３１；Ｆ
ｏｕｎｄ：４３１
実施例４Ａ及び実施例４Ｂ：３－［（｛（１Ｓ）－６－［４－（シクロプロピルメトキシ
）－２－メチルフェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリル｝メチル）アミ
ノ］ピリジン－４－カルボン酸；及び３－［（｛（１Ｒ）－６－［４－（シクロプロピル
メトキシ）－２－メチルフェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリル｝メチ
ル）アミノ］ピリジン－４－カルボン酸
Figure 2023085300000062
表題化合物を、実施例１Ａの手順に従い、７２～７５％の収率で調製した。ＮＭＲ（４
００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）：δ ０．３４－０．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．５
９－０．６５ （ｍ， ２Ｈ）， １．２３－１．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０
（ｓ， ３Ｈ）， ３．１６－３．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４２－３．５０ （ｍ
， １Ｈ）， ３．６７－３．７２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ４
．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９０－３．９８ （ｍ ，１Ｈ）， ４．１２－４．１８
（ｍ， １Ｈ）， ４．９２－５．００ （ｍ， １Ｈ）， ６．７６－６．８２ （
ｍ， ２Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３－
７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ），
７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９ （Ｊ ＝ ７．２
Ｈｚ， １Ｈ ）， ８．４１ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ
Ｃ２７Ｈ２９Ｎ３Ｏ３， ４４４；Ｆｏｕｎｄ，４４４。
以下の概説に従う、共通の中間体であるメチル３－［（｛（１Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ
－ブチル）オキシカルボニル］－５－ブロモイソインドリニル｝メチル）アミノ］ピリジ
ン－４－カルボキシラート、及びメチル３－［（｛（１Ｒ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブチル
）オキシカルボニル］－５－ブロモイソインドリニル｝メチル）アミノ］ピリジン－４－
カルボキシラートの調製：
Figure 2023085300000063
工程Ａ：５－ブロモ－１－オキソ－１，３－ジヒドロ－イソインドール－２－カルボン酸
ｔｅｒｔ－ブチルエステル
Figure 2023085300000064
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の５－ブロモ－２，３－ジヒドロ－イソインドール－１－オン
（１０．０ｇ、４７．４ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（２０．６ｇ、９４．５ｍ
ｍｏｌ）の溶液、及びＤＭＡＰ（０．５７ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を
周囲温度で一晩撹拌した。完了後、反応混合物を真空内で濃縮し、残留物をフラッシュカ
ラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：１０）により精製して、表題化合物（１３ｇ
、８８％）を得た。
工程Ｂ：５－ブロモ－１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロ－イソインドール－２－カルボ
ン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
Figure 2023085300000065
アルゴンの下の７８℃の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５－ブロモ－１－オキソ－１，３
－ジヒドロ－イソインドール－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（５．０ｇ、１
６．０ｍｍｏｌ）の溶液に、液滴でヘキサン（１６ｍＬ、２４．０ｍｍｏｌ）中の水素化
ジイソブチルアルミニウムの１．５Ｍ溶液を加えた。反応混合物を７８℃で２時間撹拌し
た。反応物を飽和酢酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）でクエンチして、室温に暖めた。ジ
エチルエーテルと飽和塩化アンモニウム水溶液（３２０ｍＬ）の３：１の混合物を加え、
懸濁液が生じるまで、結果として生じる混合物を室温で撹拌した。固形物を減圧下で濾過
し、ジエチルエーテル（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機質層を集め、水層をジエチルエー
テル（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層を水（５０ｍＬ）とブライン
（５０ｍＬ）で連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。
粗製の固形物を、更に精製することなく次の工程で使用した。
工程Ｃ：５－ブロモ－１－メトキシ－１，３－ジヒドロ－イソインドール－２－カルボン
酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
Figure 2023085300000066
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の５－ブロモ－１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロ－イソイン
ドール－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルの溶液に、ピリジニウムｐ－トルエン
スルホナート（５００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌
し、次にトリエチルアミン（２．４ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）でクエンチした。反応物を真
空内で集めて表題化合物を得て、それを更に精製することなく次の工程に使用した。
工程Ｄ：５－ブロモ－１－シアノ－１，３－ジヒドロ－イソインドール－２－カルボン酸
ｔｅｒｔ－ブチルエステル
Figure 2023085300000067
無水ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の粗製の５－ブロモ－１－メトキシ－１，３－ジヒド
ロ－イソインドール－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルの溶液に、アルゴンの下
、７８℃で、トリメチルシリルシアニド（ＴＭＳＣＮ、３．０ｍＬ、２４．１ｍｍｏｌ）
、及び三フッ化ホウ素－ジエチルエーテラート（３．０ｍＬ、２４．１ｍｍｏｌ）を加え
た。反応混合物を７８℃で１時間撹拌し、次に飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）でクエンチ
した。結果として生じる混合物を室温に暖め、２時間撹拌した。二相性の溶液を分割し、
水相をＣＨ２Ｃｌ２（３×４０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層を硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。結果として生じる残留物をフラッシュクロマ
トグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：３０）により精製して、白色固形物として表題化合物（
３ｇ、５８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １．５７ （
ｓ， ９Ｈ）， ４．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ５．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．２９
－７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０－７．５４ （ｍ， ２Ｈ）。
工程Ｅ：１－アミノメチル－５－ブロモ－１，３－ジヒドロ－イソインドール－２－カル
ボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
Figure 2023085300000068
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の５－ブロモ－１－シアノ－１，３－ジヒドロ－イソインドー
ル－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（１．２ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、
ラネーＮｉ（２ｍＬの水中で１００ｍｇ）を加えた。反応混合物を周囲温度で一晩、Ｈ２
雰囲気下で撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を真空内で濃縮して、
表題化合物（１．２ｇ、１００％）を得た。
工程Ｆ：５－ブロモ－１－［（２－メトキシカルボニル－フェニルアミノ）－メチル］－
１，３－ジヒドロ－イソインドール－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
Figure 2023085300000069
Ｎ２雰囲気下のトルエン中の１－アミノメチル－５－ブロモ－１，３－ジヒドロ－イソ
インドール－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（１．２ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）
の溶液に、３－ブロモ－イソニコチン酸メチルエステル（０．８７ｇ、４．０２ｍｍｏｌ
）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１６９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、キサントホス（３１９ｍｇ
、０．５５ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１．６８ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）を加えた。
反応混合物を還流で一晩で撹拌した。完了後、反応物を真空内で濃縮し、残留物をフラッ
シュクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：２）により精製して、表題化合物（０．４ｇ
、１９％）を得た。
工程Ｇ：メチル３－［（｛（１Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブチル）オキシカルボニル］－
５－ブロモイソインドリニル｝メチル）アミノ］ピリジン－４－カルボキシラート、及び
メチル３－［（｛（１Ｒ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブチル）オキシカルボニル］－５－ブロ
モイソインドリニル｝メチル）アミノ］ピリジン－４－カルボキシラート
Figure 2023085300000070
分取－ＳＦＣ（Ｓｕｐｅｒｃｈｉｒａｌ Ｓ－ＯＺ ５μｌ ４．６＊２５０ｍｍ、Ｃ
Ｏ２：ＩＰＡ：ＤＥＡ＝６０：４０：０．０５、Ｆ：２．５ｍＬ／ｍｉｎ、Ｗ：２５４ｎ
ｍ、Ｔ：３５℃）を使用するキラル分離により、２つの光学的に活性な化合物（ＲＴ：２
．４６ｍｉｎ及び３．１３ｍｉｎ）を得た。
実施例５Ａ及び実施例５Ｂ：３－［（｛（１Ｓ）－５－［メチル（４－メチルフェニル）
アミノ］イソインドリニル｝メチル）アミノ］ピリジン－４－カルボン酸；及び３－［（
｛（１Ｒ）－５－［メチル（４－メチルフェニル）アミノ］イソインドリニル｝メチル）
アミノ］ピリジン－４－カルボン酸
Figure 2023085300000071
Ｎ２下のトルエン（１０ｍＬ）中のメチル３－［（｛２－［（ｔｅｒｔ－ブチル）オキ
シカルボニル］－５－ブロモイソインドリニル｝メチル）アミノ］ピリジン－４－カルボ
キシラート（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－メチル－ｐ－トリル－アミン
（２６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂａ）３（５ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）、
キサントホス（９ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（４９ｍｇ、０．１５
ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩中還流させた。完了後、反応混合物をＥＡにおい
て取り上げ、水とブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、真空内で濃縮し
た。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：２）により精製して、油
としてメチル３－［（｛２－［（ｔｅｒｔ－ブチル）オキシカルボニル］－５－［メチル
（４－メチルフェニル）アミノ］イソインドリニル｝メチル）アミノ］ピリジン－４－カ
ルボキシラート（５０ｍｇ、９２％）を得た。
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１，１０ｍＬ）中のメチル３－［（｛２－［（ｔｅｒｔ－ブチル
）オキシカルボニル］－５－［メチル（４－メチル－フェニル）アミノ］イソインドリニ
ル｝メチル）アミノ］ピリジン－４－カルボキシラート（５０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ
）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲
温度で一晩撹拌した。反応物を真空内で濃縮し、ｐＨをＨＣｌ（２Ｎ）で～ｐＨ３に調整
した。水層をＥＡで抽出し（３回）、組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、
真空内で濃縮した。残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解して、その後、液滴でＴＦＡ（１
ｍＬ）を加え、周囲温度で２時間撹拌した。完了後、反応混合物を真空内で濃縮して、表
題化合物（６８～８４％）を得た。２つのエナンチオマーの分析データは同一である。１
Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）：δ ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ３
．２５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８４－３．９１ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２－４．０
８ （ｍ， １Ｈ）， ４．４６－４．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１９－５．２２
（ｍ， １Ｈ）， ６．７８－６．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝
８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ），
７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７－８．０７ （ｍ，
２Ｈ）， ８．３８ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２
４Ｎ４Ｏ２：４０３；Ｆｏｕｎｄ：４０３。
実施例６Ａ及び実施例６Ｂ：３－｛［（（１Ｓ）－５－｛メチル［４－（メチルエチル）
フェニル］アミノ｝イソ－インドリニル）メチル］アミノ｝ピリジン－４－カルボン酸；
及び３－｛［（（１Ｒ）－５－｛メチル［４－（メチルエチル）フェニル］アミノ｝イソ
インドリニル）メチル］アミノ｝ピリジン－４－カルボン酸
Figure 2023085300000072
表題化合物を、実施例５Ａの手順に従い、４４～５８％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭ
Ｒ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）：δ １．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ
， ６Ｈ）， ２．８８－２．９２ （ｍ， １Ｈ）， ３．２６ （ｓ， ３Ｈ），
３．８５－３．８８ （ｍ， １Ｈ）， ４．００－４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ４．
４５－４．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１７－５．２０ （ｍ， １Ｈ）， ６．８０
－６．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ），
７．２２－７．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．９３－７．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ８
．３３ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ２８Ｎ４Ｏ２，
４１６；Ｆｏｕｎｄ，４１６。
実施例７Ａ及び７Ｂ：３－［（｛（１Ｓ）－５－［２－メチル－４－（２，２，２－トリ
フルオロエトキシ）フェニル］イソインドリニル｝メチル）アミノ］ピリジン－４－カル
ボン酸；及び３－［（｛（１Ｒ）－５－［２－メチル－４－（２，２，２－トリフルオロ
エトキシ）フェニル］イソインドリニル｝メチル）アミノ］ピリジン－４－カルボン酸
Figure 2023085300000073
Ｎ２雰囲気下のトルエン（１０ｍＬ）中のメチル３－［（｛２－［（ｔｅｒｔ－ブチル
）オキシカルボニル］－５－ブロモイソインドリニル｝メチル）アミノ］ピリジン－４－
カルボキシラート（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２，２－トリフルオロ
－１－［３－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル（１，３，２－ジオキサボロ
ラン－２－イル））フェノキシ］エタン（６８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ
３）４（１２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１０６ｍｇ、０．３２ｍｍ
ｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩還流させた。完了後、反応混合物をＥＡにおいて取り
上げ、水とブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、真空内で濃縮した。残
留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：２）により精製して、油として
メチル３－［（｛（２－［（ｔｅｒｔ－ブチル）オキシカルボニル］－５－［２－メチル
－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－フェニル］イソインドリニル｝メチル）
アミノ］ピリジン－４－カルボキシラート（８０、％）を得た。
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１，１０ｍＬ）中のメチル３－［（｛２－［（ｔｅｒｔ－ブチル
）オキシカルボニル］－５－［２－メチル－４－（２，２，２－トリ－フルオロエトキシ
）フェニル］イソインドリニル｝メチル）－アミノ］ピリジン－４－カルボキシラート（
５０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１６ｍｇ、０．６２ｍｍ
ｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応物を真空内で濃縮し、ｐＨをＨ
Ｃｌ（２Ｎ）で～ｐＨ３に調整した。水層をＥＡで抽出し（３回）、組み合わせた有機質
層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮した。残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し
て、その後、液滴でＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。
完了後、反応混合物を真空内で濃縮して、表題化合物（６６～７６％）を得た。１Ｈ Ｎ
ＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）：δ ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ４．００
－４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ４．１３－４．１５ （ｍ， １Ｈ）， ４．５０－４
．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６４－４．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３７－５．４
０ （ｍ， １Ｈ）， ６．８８－６．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ
＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４－７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５８
（ｄ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７－８．０４ （ｍ， ２Ｈ），
８．４３ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２２Ｆ３Ｎ３
Ｏ３， ４５７；Ｆｏｕｎｄ， ４５７。
実施例８Ａ及び実施例８Ｂ：（Ｒ）－３－（（（６－（ｏ－トリル）－１，２，３，４－
テトラヒドロイソキノリン－１－イル）メチル）アミノ）イソニコチン酸、及び（Ｓ）－
３－（（（６－（ｏ－トリル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル
）メチル）アミノ）イソニコチン酸
Figure 2023085300000074
エナンチオマーの各々のＢｏｃの加水分解と脱保護を、以下のように実行した：ＴＨＦ
／Ｈ２Ｏ（１：１．１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－１－（（（４－（メトキシ
カルボニル）ピリジン－３－イル）アミノ）メチル）－６－（ｏ－トリル）－３，４－ジ
ヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシラート又は（Ｓ）－１－（（（４－（メト
キシカルボニル）ピリジン－３－イル）アミノ）メチル）－６－（ｏ－トリル）－３，４
－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシラート（９０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ
）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲
温度で一晩撹拌した。完了後、反応混合物を真空内で濃縮し、残留物をＨＣｌ（２Ｎ）で
～ｐＨ３に調整した。水層をＥＡで抽出し（３×５ｍＬ）、組み合わせた有機質層をＮａ
２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮した。残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解して、その
後ＴＦＡ（１ｍＬ）に溶解した。反応混合物を２時間撹拌し、真空内で濃縮して、表題化
合物（７０ｍｇ、７５％）を得た。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）：δ ２
．２３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１８－３．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４７－３．６
０ （ｍ， １Ｈ）， ３．６９－３．７４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７－４．０３
（ｍ， １Ｈ）， ４．１６－４．２０ （ｍ， １Ｈ）， ５．０１－５．０３ （ｍ
， １Ｈ）， ７．１５－７．３０ （ｍ， ６Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ １
０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０４－８．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ８．４９（ｓ，
１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２３Ｎ３Ｏ２：３７４；Ｆｏｕｎ
ｄ：３７４。
実施例９Ａ及び実施例９Ｂ：（Ｒ）－３－（（（６－（２－エチルフェニル）－１，２，
３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル）メチル）アミノ）イソニコチン酸、及び
（Ｓ）－３－（（（６－（２－エチルフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキ
ノリン－１－イル）メチル）アミノ）イソニコチン酸
Figure 2023085300000075
表題化合物をそれぞれ、実施例８Ａと８Ｂの手順に従い、最大８０％の収率で調製した
。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）：δ １．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６
Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．５７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１５
－３．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４５－３．５２ （ｍ， １Ｈ）， ３．６９－３
．７５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９－４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ４．１８－４．２
３ （ｍ， １Ｈ）， ５．０３－５．０６ （ｍ， １Ｈ）， ７．１１－７．３２
（ｍ， ６Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６
（ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ
， １Ｈ）， ８．５４ （ｓ， １Ｈ）［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ
２５Ｎ３Ｏ２：３８８；Ｆｏｕｎｄ：３８８。
工程Ｔ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－６－（（４－エチルフェニル）（メチル）アミノ）－
１－（（（４－（メトキシカルボニル（ピリジン－３－イル）アミノ）メチル）－３，４
－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシラート；及びｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）
－６－（（４－エチルフェニル）（メチル）アミノ）－１－（（（４－（メトキシカルボ
ニル（ピリジン－３－イル）アミノ）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１
Ｈ）－カルボキシラート
Figure 2023085300000076
エナンチオマーのバックワルド反応を以下のように行った：Ｎ２下のトルエン（３０ｍ
Ｌ）中の（Ｒ）－６－ブロモ－１－［（４－メトキシカルボニル－ピリジン－３－イルア
ミノ）－メチル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－
ブチルエステル（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、４－エチル－Ｎ－メチルアニ
リン（２７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ
）、キサントホス（６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（８０ｍｇ、０．２
４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩中還流させた。完了後、反応混合物をＥＡにお
いて取り上げ、組み合わせた有機質層を水とブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で
乾燥し、真空内で濃縮した。結果として生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフ
ィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：３）により精製して、表題化合物（４０ｍｇ、４４％）を得た。
［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３８Ｎ４Ｏ４：５３１；Ｆｏｕｎｄ：５３
１。
実施例１０Ａ及び実施例１０Ｂ：（Ｒ）－３－（（（６－（（４－エチルフェニル）（メ
チル）アミノ）－１，２，３，４－テトラ－ヒドロイソキノリン－１－イル）メチル）ア
ミノ）イソニコチン酸、及び（Ｓ）－３－（（（６－（（４－エチルフェニル）（メチル
）アミノ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル）メチル）アミノ）
イソニコチン酸
Figure 2023085300000077
表題化合物をそれぞれ、実施例８Ａと８Ｂの手順に従い、最大５０％の収率で調製した
。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）：δ １．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２
Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．６５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９６
－３．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３４－３．４１ （
ｍ， １Ｈ）， ３．５９－３．６５ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５－３．９１ （ｍ，
１Ｈ）， ４．０５－４．０９ （ｍ， １Ｈ）， ４．８２－４．９３ （ｍ， １
Ｈ）， ６．６９－６．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４
Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２０－７．２２ （ｍ， ３Ｈ）， ８．０１－８．１０ （ｍ
， ２Ｈ）， ８．４２－８．５０ （ｍ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏ
ｒ Ｃ２５Ｈ２８Ｎ４Ｏ２：４１７；Ｆｏｕｎｄ：４１７。
Figure 2023085300000078
工程Ｕ：（Ｒ）－２－（６－ブロモ－１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－１
－イルメチル）－イソインドール－１，３－ジオン、及び（Ｓ）－２－（６－ブロモ－１
，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－１－イルメチル）－イソインドール－１，
３－ジオン
Figure 2023085300000079
ＤＭＦ（５００ｍＬ）中の２－（６－ブロモ－３，４－ジヒドロ－イソキノリン－１－
イルメチル）－イソインドール－１，３－ジオン（１１１．１ｇ、３０１ｍｍｏｌ）の溶
液に、ＲｕＣｌ（ｐ－シメン）［（Ｒ，Ｒ）－Ｔｓ－ＤＰＥＮ］又はＲｕＣｌ（ｐ－シメ
ン）［（Ｓ，Ｓ）－Ｔｓ－ＤＰＥＮ］（１９．２ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）を室温で加えた
。ＨＣＯ２Ｈ（１００ｍＬ）とＴＥＡ（４０ｍＬ）の混合物を０℃で液滴で加えた。混合
物を周囲温度で４時間撹拌した。完了後、溶液をＨ２Ｏで希釈し、ｐＨをＮａ２ＣＯ３で
～ｐＨ１０に調整した。溶液をＤＣＭ（３×８００ｍｌ）で抽出した。有機質層をＨ２Ｏ
とブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。残留物をフラ
ッシュカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：４～１：１）により精製して、白色
固形物として表題化合物（８２．０ｇ、７３．４％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ
ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１５ＢｒＮ２Ｏ２：３７１；Ｆｏｕｎｄ：３７１。
工程Ｖ：（Ｒ）－６－ブロモ－１－（１，３－ジオキソ－１，３－ジヒドロ－イソインド
ール－２－イルメチル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅ
ｒｔ－ブチルエステル、及び（Ｓ）－６－ブロモ－１－（１，３－ジオキソ－１，３－ジ
ヒドロイソインドール－２－イルメチル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２
－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
Figure 2023085300000080
ＤＣＭ（８００ｍＬ）中の２－（６－ブロモ－１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキ
ノリン－１－イルメチル）－イソインドール－１，３－ジオン（８２．０ｇ、２２１ｍｍ
ｏｌ）の溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（５７．８ｇ、２６５ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（５７．
０ｇ、４４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で６時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ
水溶液を加え、有機質層を真空内で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフ
ィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：１０～１：５）により精製して、白色固形物として表題化合物（
９３ｇ、９３．６％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２３ＢｒＮ
２Ｏ４：４７１；Ｆｏｕｎｄ：４７１。
工程Ｗ：（Ｒ）－１－アミノメチル－６－ブロモ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリ
ン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル、及び（Ｓ）－１－アミノメチル－６－ブ
ロモ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステ
ル
Figure 2023085300000081
ＣＨ３ＣＮ（５００ｍＬ）中の（Ｒ）－６－ブロモ－１－（１，３－ジオキソ－１，３
－ジヒドロ－イソインドール－２－イルメチル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリ
ン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル又は（Ｓ）－６－ブロモ－１－（１，３－
ジオキソ－１，３－ジヒドロ－イソインドール－２－イルメチル）－３，４－ジヒドロ－
１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（５５ｇ、１１７ｍｍｏ
ｌ）の溶液に、Ｈ２ＮＮＨ２・Ｈ２Ｏ（１１７ｇ、２．３４ｍｏｌ）を加え；反応混合物
を６時間還流した。反応の完了後、混合物を真空内で濃縮した。結果として生じる残留物
をＤＣＭに溶解し、水とブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃
縮して、ピンク色の油として表題化合物（３９．７ｇ、１００％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］
Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ２１ＢｒＮ２Ｏ２：３４１；Ｆｏｕｎｄ：３４１。
工程Ｘ：（Ｒ）－６－ブロモ－１－［（４－メトキシカルボニル－ピリジン－３－イルア
ミノ）－メチル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－
ブチルエステル；及び（Ｓ）－６－ブロモ－１－［（４－メトキシカルボニル－ピリジン
－３－イルアミノ）－メチル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン
酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
Figure 2023085300000082
トルエン（３００ｍＬ）中の（Ｒ）－１－アミノメチル－６－ブロモ－３，４－ジヒド
ロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル又は（Ｓ）－１－ア
ミノメチル－６－ブロモ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅ
ｒｔ－ブチルエステル（３９．７ｇ、１１７ｍｍｏｌ）、３－ブロモ－イソニコチン酸メ
チルエステル（３０．３ｇ、１４０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５．３８ｇ、５．
８４ｍｍｏｌ）、キサントホス（４．０５ｇ、７．０１ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（
５３．３ｇ、１６３ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２の下、１２０℃で一晩撹拌した。完了後
、反応混合物を濾過し、濾液を真空内で濃縮した。結果として生じる残留物をフラッシュ
カラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：２０～１：４）により精製して、黄色固形
物として表題化合物（２８．０ｇ、５０．１％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆ
ｏｒ Ｃ２２Ｈ２６ＢｒＮ３Ｏ４：４７６；Ｆｏｕｎｄ：４７６。
工程Ｙ：（Ｒ）－１－［（４－メトキシカルボニル－ピリジン－３－イルアミノ）－メチ
ル］－６－（メチル－ｐ－トリル－アミノ）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－
２－カルボン酸）ｔｅｒｔ－ブチルエステル、及び（Ｓ）－１－［（４－メトキシ－カル
ボニル－ピリジン－３－イルアミノ）－メチル］－６－（メチル－ｐ－トリル－アミノ）
－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
Figure 2023085300000083
トルエン（８０ｍＬ）中の（Ｒ）－６－ブロモ－１－［（４－メトキシカルボニル－ピ
リジン－３－イルアミノ）－メチル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カ
ルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル又は（Ｓ）－６－ブロモ－１－［（４－メトキシ－カ
ルボニル－ピリジン－３－イルアミノ）－メチル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノ
リン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（４．０ｇ、８．４０ｍｍｏｌ）、Ｎ－
メチル－ｐ－トリル－アミン（１．２２ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（
３８７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、キサントホス（７２９ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、及
びＣｓ２ＣＯ３（３．８３ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気の下、１２０
℃で一晩撹拌した。完了後、反応混合物を濾過し、濾液を真空内で濃縮した。結果として
生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：１０～１：５）
により精製して、黄色の油として表題化合物（３．１６ｇ、７２．８％）を得た。［Ｍ＋
Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３６Ｎ４Ｏ４：５１７；Ｆｏｕｎｄ：５１７。
工程Ｚ：メチル（Ｒ）－３－（（（６－（メチル（ｐ－トリル）アミノ）－１，２，３，
４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル）メチル）アミノ）イソニコチナート、及びメ
チル（Ｓ）－３－（（（６－（メチル（ｐ－トリル）アミノ）－１，２，３，４－テトラ
ヒドロイソキノリン－１－イル）メチル）アミノ）イソニコチナート
Figure 2023085300000084
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の（Ｒ）－１－［（４－メトキシカルボニル－ピリジン－３－イ
ルアミノ）－メチル］－６－（メチル－ｐ－トリル－アミノ）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ
－イソキノリン－２－カルボン酸）ｔｅｒｔ－ブチルエステル又は（Ｓ）－１－［（４－
メトキシカルボニル－ピリジン－３－イルアミノ）－メチル］－６－（メチル－ｐ－トリ
ル－アミノ）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチ
ルエステル（３．１６ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、周囲温度でＴＦＡ（１０ｍＬ）
を加え、２時間撹拌した。完了後、結果として生じる溶液を真空内で濃縮した。残留物を
飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、ＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機質層をブラインで
連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮して、黄色の油として表題化合物
（２．５４ｇ、９９．６％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ２８
Ｎ４Ｏ２：４１７；Ｆｏｕｎｄ：４１７。
工程Ａ１：メチル（Ｒ）－３－（（（２－メチル－６－（メチル（ｐ－トリル）アミノ）
－１，２，３，４－テトラヒドロ－キノリン－１－イル）メチル）アミノ）イソニコチナ
ート、及びメチル（Ｓ）－３－（（（２－メチル－６－（メチル（ｐ－トリル）アミノ）
－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル）メチル）アミノ）イソニコチ
ナート
Figure 2023085300000085
ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中の（Ｒ）－３－｛［６－（メチル－ｐ－トリル－アミノ）－１
，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－１－イルメチル］－アミノ｝－イソニコチ
ン酸メチルエステル又は（Ｓ）－３－｛［６－（メチル－ｐ－トリル－アミノ）－１，２
，３，４－テトラ－ヒドロ－イソキノリン－１－イルメチル］－アミノ｝－イソニコチン
酸メチルエステル（２．５４ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１．５８ｇ、１２．
２ｍｍｏｌ）の溶液に、液滴でＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中のＣＨ３Ｉ（８６５ｍｇ、６．１
１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を周囲温度で２時間撹拌した。完了後、溶液をＨ２
Ｏで希釈し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。有機質層をＨ２Ｏ（８０ｍＬで３回）と
ブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。結果として生じ
る残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：４０）により
精製して、黄色の油として表題化合物（１．４ｇ、５３．２％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ
ａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ３０Ｎ４Ｏ２：４３１；Ｆｏｕｎｄ：４３１。
実施例１１Ａ及び実施例１１Ｂ：（Ｒ）－３－（（（２－メチル－６－（メチル（ｐ－ト
リル）アミノ）－１，２，３，４－テトラ－ヒドロイソキノリン－１－イル）メチル）ア
ミノ）イソニコチン酸、及び（Ｓ）－３－（（（２－メチル－６－（メチル（ｐ－トリル
）アミノ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル）メチル）アミノ）
イソニコチン酸
Figure 2023085300000086
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）中の（Ｒ）－３－｛［２－メチル－６－（メチル－ｐ－ト
リル－アミノ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－イソ－キノリン－１－イルメチル］－
アミノ｝－イソニコチン酸メチルエステル又は（Ｓ）－３－｛［２－メチル－６－（メチ
ル－ｐ－トリル－アミノ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－１－イルメ
チル］－アミノ｝－イソニコチン酸メチルエステル（１．４ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）及び
ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４１０ｍｇ、９．７４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。
完了後、反応混合物の量を真空内で還元し、ｐＨをＨＣｌ（１Ｎ）で～ｐＨ７に調整した
。沈殿物を濾過し、濾過ケーキを真空内で乾燥して、黄色の油として表題化合物（１．０
５ｇ、７７．８％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ２８Ｎ４Ｏ２
：４１７；Ｆｏｕｎｄ：４１７。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．０７
（ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９
（ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５－７．１２ （ｍ， ３Ｈ），
７．００－６．９７ （ ｍ， ２Ｈ）， ６．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ，
１Ｈ）， ６．６５ （ｓ， １Ｈ）， ４．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ，
１Ｈ）， ３．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６７－３．６
３ （ｍ， １Ｈ）， ３．２４ ３．１８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０１－２．９８
（ｍ， ２Ｈ）， ２．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３１（ｓ， ３Ｈ）。
工程Ｂ１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－１－（（（４－（メトキシカルボニル）ピリジン－
３－イル）アミノ）メチル）－６－（ｏ－トリル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２
（１Ｈ）－カルボキシラート；及びｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１－（（（４－（メトキシ
カルボニル）ピリジン－３－イル）アミノ）メチル）－６－（ｏ－トリル）－３，４－ジ
ヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシラート
Figure 2023085300000087
エナンチオマーのスズキカップリングを以下のように行った：トルエン（４０ｍＬ）中
の（Ｒ）－６－ブロモ－１－［（４－メトキシカルボニル－ピリジン－３－イルアミノ）
－メチル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
エステル又は（Ｓ）６－ブロモ－１－［（４－メトキシカルボニル－ピリジン－３－イル
アミノ）－メチル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ
－ブチルエステル（９００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、２－メチル－フェニルボロン酸（
３１１ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１０８ｍｇ、０．０９５ｍｍｏ
ｌ）、及びＣｓ２ＣＯ（１．８５ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気の下、
１２０℃で一晩撹拌した。完了後、反応混合物を濾過し、濾液を真空内で濃縮した。結果
として生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：１０～１
：５）により精製して、黄色の油として表題化合物（９２１ｍｇ、９９．８％）を得た。
［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ３３Ｎ３Ｏ４：４８８；Ｆｏｕｎｄ：４８
８。
実施例１２Ａ及び実施例１２Ｂ：（Ｒ）－３－（（（２－メチル（６－（ｏ－トリル）－
１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル）メチル）アミノ）イソニコチン
酸、及び（Ｓ）－３－（（（２－メチル－６－（ｏ－トリル）－１，２，３，４－テトラ
ヒドロイソ－キノリン－１－イル）メチル）アミノ）イソニコチン酸
Figure 2023085300000088
表題化合物をそれぞれ、実施例８Ａと実施例８Ｂの手順に従い調製した。ＮＭＲ （４０
０ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ，
Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ，）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ，
１Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７－７．１９
（ｍ， ３Ｈ）， ７．１６－７．１０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ
＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｓ， １Ｈ）， ３．８２－３．８１ （
ｍ， １Ｈ）， ３．７１－３．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１６－３．１１ （ｍ，
１Ｈ）， ２．８８ ２．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７０－２．６５ （ｍ， １
Ｈ）， ２．５０ （ｓ， ３Ｈ ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ
ａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２５Ｎ３Ｏ２：３８８；Ｆｏｕｎｄ：３８８。
実施例１３Ａ及び実施例１３Ｂ：（Ｒ）－３－（（（６－（（４－エチルフェニル）（メ
チル）アミノ）－２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル）
メチル）アミノ）イソニコチン酸、及び（Ｓ）－３－（（（６－（（４－エチルフェニル
）（メチル）アミノ）－２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－
イル）メチル）アミノ）イソニコチン酸
Figure 2023085300000089
表題化合物をそれぞれ、実施例１１Ａと実施例１１Ｂの手順に従い、８６％の収率で調
製した。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．
８１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８
Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７－７．１２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０１－６．９９ （
ｍ， ２Ｈ）， ６．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６ （
ｓ， １Ｈ）， ４．４２－４．３９ （ｍ， １Ｈ）， ３．７７ （ｄ， Ｊ ＝
５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６６－３．６２ （ｍ， １Ｈ）， ３．２６－３．１
８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．００－２．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８６ （ｓ， ３
Ｈ）， ２．６２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２２ （ｔ， Ｊ
＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ３０Ｎ４
Ｏ２：４３１；Ｆｏｕｎｄ：４３１。
実施例１４Ａ及び実施例１４Ｂ：（Ｒ）－３－（（（２－メチル－６－（メチル（４－プ
ロピルフェニル）アミノ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル）メ
チル）アミノ）イソニコチン酸、及び（Ｓ）－３－（（（２－メチル－６－（メチル（４
－プロピルフェニル）アミノ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル
）メチル）アミノ）イソニコチン酸
Figure 2023085300000090
表題化合物をそれぞれ、実施例１１Ａと実施例１１Ｂの手順に従い調製した。ＮＭＲ
（４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ
， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ），７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １
Ｈ）， ７．１７－７．１４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０
Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７８－６．７５ （ｍ， １Ｈ）， ６．６８ （ｄ， Ｊ ＝
２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５７－４．５４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２－３．
８１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７６－３．７３ （ｍ， １Ｈ）， ３．３３－３．３０
（ｍ， １Ｈ）， ３．２５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０６－３．０３ （ｍ， ２Ｈ
）， ２．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５９－２．５５ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７
－１．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９７－０．９３ （ｍ， ２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ
ａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ３２Ｎ４Ｏ２：４４５；Ｆｏｕｎｄ：４４５。
実施例１５Ａ及び実施例１５Ｂ：（Ｒ）－３－（（（６－（２－エチルフェニル）－２－
メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソ－キノリン－１－イル）メチル）アミノ）イ
ソニコチン酸、及び（Ｓ）－３－（（（６－（２－エチルフェニル）－２－メチル－１，
２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル）メチル）アミノ）イソニコチン酸
Figure 2023085300000091
表題化合物をそれぞれ、実施例１２Ａと実施例１２Ｂの手順に従い、最大６６％の収率
で調製した。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．２２ （ｓ， １Ｈ），
７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ４
．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６－７．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２３－７．１８
（ｍ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５
（ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｓ， １Ｈ）， ３．８０
（ｔ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６６－３．６１ （ｍ， ２Ｈ），
３．１６－３．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．８８－２．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ２
．６９－２．６４ （ｍ， １Ｈ）， ２．５３－２．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４
８ （ｓ， ３Ｈ）， １．０１（ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ：
［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ２７Ｎ３Ｏ２：４０２；Ｆｏｕｎｄ：４０
２。
実施例１６Ａ及び実施例１６Ｂ：（Ｒ）－３－（（（６－（２－イソプロピルフェニル）
－２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－１－イル）メチル）アミ
ノ）イソニコチン酸、及び（Ｓ）－３－（（（６－（２－イソプロピルフェニル）－２－
メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル）メチル）アミノ）イソ
ニコチン酸
Figure 2023085300000092
表題化合物をそれぞれ、実施例１２Ａと実施例１２Ｂの手順に従い、最大４２％の収率
で調製した。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．２５ （ｓ， １Ｈ）
， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝
４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０－７．２９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１８ （ｍ
， １Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｍ
， ２Ｈ）， ３．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６７－３．
６５ （ｍ，２Ｈ）， ３．１４－３．１１（ｍ， １Ｈ）， ２．９４－２．８１ （
ｍ， ３Ｈ）， ２．６７－２．６６ （ｍ， １Ｈ）， ２．５１ （ｓ， ３Ｈ），
１．０８（ｍ， ６Ｈ）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ２
９Ｎ３Ｏ２：４１６；Ｆｏｕｎｄ：４１６。
実施例１７Ａ及び実施例１７Ｂ：（Ｒ）－３－（（（６－（２，６－ジメチルフェニル）
－２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－１－イル）メチル）アミ
ノ）イソニコチン酸、及び（Ｓ）－３－（（（６－（２，６－ジメチルフェニル）－２－
メチル－１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－１－イル）メチル）アミノ）イ
ソニコチン酸
Figure 2023085300000093
表題化合物をそれぞれ、実施例１２Ａと実施例１２Ｂの手順に従い調製した。ＮＭＲ（
４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ，
Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ），７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ
）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５－７．０５ （
ｍ， ３Ｈ）， ６．８６－６．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｓ， １Ｈ），
３．７０－３．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１２－３．０９ （ｍ， １Ｈ）， ２
．８６－２．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６７－２．６５ （ｍ， １Ｈ）， ２．５
０ （ｓ， ３Ｈ ）， １．９６ （ｓ， ３Ｈ ）， １．８４ （ｓ， ３Ｈ ）
。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ２７Ｎ３Ｏ２：４０２；Ｆｏｕｎｄ：４
０２。
工程Ｃ１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－５－ブロモ－１－（（（４－（メトキシカルボニル
）ピリジン－３－イル）アミノ）メチル）イソインドリン－２－カルボキシラート；及び
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－５－ブロモ－１－（（（４－（メトキシカルボニル）ピリジン
－３－イル）アミノ）メチル）イソインドリン－２－カルボキシラート
Figure 2023085300000094
分取－ＳＦＣ（Ｓｕｐｅｒｃｈｉｒａｌ Ｓ－ＯＺ ５μｌ ４．６＊２５０ｍｍ、Ｃ
Ｏ２：ＩＰＡ：ＤＥＡ＝６０：４０：０．０５、Ｆ：２．５ｍＬ／ｍｉｎ、Ｗ：２５４ｎ
ｍ、Ｔ：３５℃）を使用するキラル分離により、２つの光学的に活性な化合物（ＲＴ：２
．４６ｍｉｎ及び３．１３ｍｉｎ）を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ
８．４４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５－７．８８（ｍ， １Ｈ）， ７．６２－７．５
５ （ｍ， １Ｈ）， ７４７－７．３６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２０－７．１０ （
ｍ， １Ｈ）， ５．２９－５．１９ （ｍ， １Ｈ）， ４．８５ ４．４８ （ｍ，
２Ｈ）， ３．９２－３．９０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８０－３．７７ （ｍ， １
Ｈ）， １．５４ （ｓ， ９Ｈ，）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ
Ｃ２１Ｈ２４ＢｒＮ３Ｏ４：４６２；Ｆｏｕｎｄ：４６２。
工程Ｄ１：３－［（｛（１Ｓ）－５－［メチル（４－メチルフェニル）アミノ］イソイン
ドリニル｝メチル）アミノ］ピリジン－４－カルボン酸、及び３－［（｛（１Ｒ）－５－
［メチル（４－メチルフェニル）アミノ］イソインドリニル｝メチル）アミノ］ピリジン
－４－カルボン酸
Figure 2023085300000095
Ｎ２雰囲気下のトルエン（１００ｍＬ）中のメチル３－［（｛２－［（ｔｅｒｔ－ブチ
ル）オキシカルボニル］－５－ブロモイソインドリニル｝メチル）アミノ］ピリジン－４
－カルボキシラート（４．５ｇ、９．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－メチル－ｐ－トリル
－アミン（１．４ｇ、１１．６６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂａ）３（４５０ｍｇ、０．５ｍ
ｍｏｌ）、キサントホス（８４０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（４．５ｇ
、１３．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩中還流させた。完了後、反応混合物を
ＥＡにおいて取り上げ、水とブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、真空
内で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：４）により精
製して、油としてメチル３－［（｛２－［（ｔｅｒｔ－ブチル）オキシカルボニル］－５
－［メチル（４－メチルフェニル）アミノ］イソインドリニル｝メチル）アミノ］ピリジ
ン－４－カルボキシラート（２．６ｇ、５４％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌ
ｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ３４Ｎ４Ｏ４：５０３；Ｆｏｕｎｄ：５０３。
実施例１８Ａ及び実施例１８Ｂ：（Ｒ）－３－（（（２－メチル－５－（メチル（ｐ－ト
リル）アミノ）イソインドリン－１－イル）メチル）アミノ）イソニコチン酸、及び（Ｓ
）－３－（（（２－メチル－５－（メチル（ｐ－トリル）アミノ）イソインドリン－１－
イル）メチル）アミノ）イソニコチン酸
Figure 2023085300000096
表題化合物をそれぞれ、実施例１１Ａと１１Ｂの手順に従い、最大６５％の収率で調製
した。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．４９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３
０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０
Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７－７．１９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝
８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８３－６．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１０－５．
０９ （ｍ， １Ｈ）， ４．９４－４．８９ （ｍ， １Ｈ）， ４．４５－４．４２
（ｍ， １Ｈ）， ４．１７－４．００ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２７ （ｓ， ３Ｈ
）， ３．１４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］
Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２６Ｎ４Ｏ２：４０３；Ｆｏｕｎｄ：４０３。
実施例１９Ａ及び実施例１９Ｂ：（Ｒ）－３－（（（５－（（４－エチルフェニル）（メ
チル）アミノ）－２－メチルイソ－インドリン－１－イル）メチル）アミノ）イソニコチ
ン酸、及び（Ｓ）－３－（（（５－（（４－エチルフェニル）（メチル）アミノ）－２－
メチルイソ－インドリン－１－イル）メチル）アミノ）イソニコチン酸
Figure 2023085300000097
表題化合物をそれぞれ、実施例１８Ａと１８Ｂの手順に従い、最大８７％の収率で調製
した。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０
１－７．９７（ｍ， ２Ｈ）， ７．２８－７．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０６ （
ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８５－６．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ５
．０７－５．０５ （ｍ， １Ｈ）， ４．９０－４．８５ （ｍ， １Ｈ）， ４．４
７－４．４１ （ｍ， １Ｈ）， ４．１４－４．０９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８－
３．９５ （ｍ， １Ｈ）， ３．２７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１４ （ｓ， ３Ｈ）
， ２．６４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２４ （ｔ， Ｊ ＝
７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ２
８Ｎ４Ｏ２：４１７；Ｆｏｕｎｄ：４１７。
実施例２０Ａ及び実施例２０Ｂ：（Ｒ）－３－（（（２－メチル－５－（メチル（４－プ
ロピルフェニル）アミノ）イソインドリン－１－イル）メチル）アミノ）イソニコチン酸
、及び（Ｓ）－３－（（（２－メチル－５－（メチル（４－プロピル－フェニル）アミノ
）イソインドリン－１－イル）メチル）アミノ）イソニコチン酸
Figure 2023085300000098
表題化合物をそれぞれ、実施例１８Ａと１８Ｂの手順に従い、最大６０％の収率で調製
した。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ８．０
２－７．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２７－７．１９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０６－
７．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８４－６．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０７－５．
０４ （ｍ， １Ｈ）， ４．９０－４．８５ （ｍ， １Ｈ）， ４．４４－４．４０
（ｍ， １Ｈ）， ４．１３－４．０９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８－３．９３ （
ｍ， １Ｈ）， ３．２７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５８
（ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６９－１．５９ （ｍ， ２Ｈ），
０．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌ
ｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ３０Ｎ４Ｏ２：４３１；Ｆｏｕｎｄ：４３１。
工程Ｅ１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－１－（（（４－（メトキシカルボニル）ピリジン－
３－イル）アミノ）メチル）－５－（ｏ－トリル）イソインドリン－２－カルボキシラー
ト；
及びｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１－（（（４－（メトキシカルボニル）ピリジン－３－イ
ル）アミノ）メチル）－５－（ｏ－トリル）イソインドリン－２－カルボキシラート
Figure 2023085300000099
トルエン（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ）－５－ブロモ－１－（｛［４－（
メトキシカルボニル）（３－ピリジン）］アミノ｝メチル）イソインドリン－２－カルボ
キシラート（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、２－メチルフェニルボロン酸（１１８ｍ
ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、及びＣ
ｓ２ＣＯ３（４２０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気の下、１２０℃で
一晩撹拌した、完了後、反応混合物を濾過し、濾液を真空内で濃縮した。結果として生じ
る残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：３）により精製して
、黄色の油として表題化合物（１３０ｍｇ、６５％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ
ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ３１Ｎ３Ｏ４：４７４；Ｆｏｕｎｄ：４７４。
実施例２１Ａ及び実施例２１Ｂ：（Ｒ）－３－（（（２－メチル－５－（ｏ－トリル）イ
ソインドリン－１－イル）メチル）アミノ）イソニコチン酸；及び（Ｓ）－３－（（（２
－メチル－５－（ｏ－トリル）イソインドリン－１－イル）メチル）アミノ）イソニコチ
ン酸
Figure 2023085300000100
表題化合物をそれぞれ、実施例１２Ａと１２Ｂの手順に従い、最大６０％の収率で調製
した。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ８．８
０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８
Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０－
７．１２ （ｍ， ６Ｈ）， ５．０７－５．０４ （ｍ， １Ｈ）， ４．９０－４．
８５ （ｍ， １Ｈ）， ４．２８－４．２５ （ｍ， １Ｈ）， ４．１１－４．０７
（ｍ， １Ｈ）， ３．９６－３．９２ （ｍ， １Ｈ）， ３．０１ （ｓ， ３Ｈ
）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２３Ｎ３Ｏ２：３７４；Ｆｏｕ
ｎｄ：３７４。
実施例２２Ａ及び実施例２２Ｂ：（Ｒ）－３－（（（５－（２－エチルフェニル）－２－
メチルイソインドリン－１－イル）メチル）アミノ）イソニコチン酸；及び（Ｓ）－３－
（（（５－（２－エチルフェニル）－２－メチルイソインドリン－１－イル）メチル）ア
ミノ）イソニコチン酸
Figure 2023085300000101
表題化合物をそれぞれ、実施例２１Ａと２１Ｂの手順に従い、最大４７％の収率で調製
した。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８
６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２
Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４－
７．２９ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２３－７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ
， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１０－５．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．
４４ （ｄ， Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１８－４．１４ （ｍ， １
Ｈ）， ４．０４－３．９９ （ｍ， １Ｈ）， ３．１１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５
３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６
Ｈｚ， ３Ｈ）ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２５Ｎ３Ｏ２：
３８８；Ｆｏｕｎｄ：３８８。
式２の化合物の追加の実施形態を表３に示す（「実施例」は、上述のような「実施例の
調製」の例に従い調製された化学物質の合成例を指す）：
Figure 2023085300000102
Figure 2023085300000103
Figure 2023085300000104
Figure 2023085300000105
Figure 2023085300000106
Figure 2023085300000107
Figure 2023085300000108
Figure 2023085300000109
Figure 2023085300000110
Figure 2023085300000111
Figure 2023085300000112
Figure 2023085300000113
Figure 2023085300000114
Figure 2023085300000115
Figure 2023085300000116
Figure 2023085300000117
Figure 2023085300000118
Figure 2023085300000119
Figure 2023085300000120
Figure 2023085300000121
Figure 2023085300000122
Figure 2023085300000123
＜ＩＩ．生物学的評価＞
実施例１Ａ：ＪＭＪＤ２Ｃ活性に関するインビトロの酵素阻害アッセイ
このアッセイにより、試験化合物がＪＭＪＤ２Ｃデメチラーゼ活性を阻害する能力を判
定する。バキュロウィルス発現ＪＭＪＤ２Ｃ（ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ＃
ＢＣ１４３５７１， ＡＡ ２－３７２）を、ＢＰＳ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ（Ｃａｔ＃
５０１０５）から購入した。
ＪＭＪＤ２Ｃアッセイ
試験化合物がＪＭＪＤ２Ｃの活性を阻害する能力を、以下の反応条件下で３８４ウェル
のプレートのフォーマットにおいて判定した：０．３ｎＭのＪＭＪＤ２Ｃ、３００ｎＭの
Ｈ３Ｋ９ｍｅ３－ビオチン標識化ペプチド（Ａｎａｓｐｅｃ ｃａｔ ＃ ６４３６０）
、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．３、０．００５％のＢｒｉｊ３５、０．５ｍＭのＴＣ
ＥＰ、０．２ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ、５０μＭのＬ－アスコルビン酸ナトリウム、及び２μ
Ｍの硫酸鉄（ＩＩ）アンモニウムのアッセイバッファー中の２μＭのα－ケトグルタル酸
。それぞれ５０ｎＭと１ｎＭの終末濃度でのＬＡＮＣＥ検出バッファー（ＰｅｒｋｉｎＥ
ｌｍｅｒ）における５ｍＭのＥＤＴＡの存在下で、検出試薬であるＰｈｙｃｏｌｉｎｋ
ストレプトアビジン－アロフィコシアニン（Ｐｒｏｚｙｍｅ）とユーロピウム－抗－ジメ
チル化ヒストンＨ３リジン９（Ｈ３Ｋ９ｍｅ２）抗体（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）の追加
後、反応生成物をＴＲ－ＦＲＥＴによって定量的に判定した。
アッセイ反応を、以下により開始した：３％のＤＭＳＯ中の１１点連続希釈した２μｌ
の阻害剤を伴う、９００ｎＭのＨ３Ｋ９ｍｅ３－ビオチン標識化ペプチドと６μＭのα－
ケトグルタル酸の２μｌの混合物を、プレートの各ウェルに加え、続いて、２μｌの０．
９ｎＭ ＪＭＪＤ２Ｃを加えて、反応を生じさせた。反応混合物を室温で３０分間インキ
ュベートし、１００ｎＭのＰｈｙｃｏｌｉｎｋ ストレプトアビジン－アロフィコシアニ
ンと２ｎＭのユーロピウム－抗－Ｈ３Ｋ９ｍｅ２抗体を含有するＬＡＮＣＥ検出バッファ
ー中に６μｌの５ｍＭ ＥＤＴＡを加えることで、終了させた。室温で１時間のインキュ
ベーション後、ＴＲ－ＦＲＥＴモード（３２０ｎｍにて励起、６１５ｎｍ及び６６５ｎｍ
にて発光）のＥｎＶｉｓｉｏｎＭｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒにより、プレートを
読み取った。各ウェルについて比率を計算し（６６５／６１５）、阻害定数（ＩＣ５０）
を判定するために適合させた。
実施例１Ｂ：ＪＭＪＤ３活性に関するインビトロの酵素阻害アッセイ
このアッセイにより、試験化合物がＪＭＪＤ３デメチラーゼ活性を阻害する能力を判定
する。バキュロウィルス発現ＪＭＪＤ３（ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ＃ＮＭ
－００１０８０４２４，ＡＡ１０４３－ｅｎｄ）を、ＢＰＳ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ（Ｃ
ａｔ＃５０１１０）から購入した。
ＪＭＪＤ３アッセイ
ＪＭＪＤ３活性の酵素アッセイは、時間分解蛍光共鳴エネルギー転移（ＴＲ－ＦＲＥＴ
）の検出に基づく。試験化合物がＪＭＪＤ３の活性を阻害する能力を、以下の反応条件下
で３８４のウェルプレートのフォーマットにおいて判定した：５ｎＭのＪＭＪＤ３、２５
０ｎＭのＨ３Ｋ２７ｍｅ３－ビオチン標識化ペプチド（Ａｎａｓｐｅｃ ｃａｔ ＃６４
３６７）、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．３、０．００５％のＢｒｉｊ３５、０．５ｍ
ＭのＴＣＥＰ、０．２ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ、５０μＭのＬ－アスコルビン酸ナトリウム、
及び５μＭの硫酸鉄（ＩＩ）アンモニウムのアッセイバッファー中の０．４～２μＭのα
－ケトグルタル酸。それぞれ５０ｎＭと１ｎＭの終末濃度でのＬＡＮＣＥ検出バッファー
（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）における５ｍＭのＥＤＴＡの存在下で、検出試薬であるＰｈ
ｙｃｏｌｉｎｋ ストレプトアビジン－アロフィコシアニン（Ｐｒｏｚｙｍｅ）とユーロ
ピウム－抗－ジメチル化Ｈ３Ｋ２７ｍｅ２抗体（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）の追加後、反
応生成物をＴＲ－ＦＲＥＴによって定量的に判定した。
アッセイ反応を、以下により開始した：３％のＤＭＳＯ中の１１点連続希釈した２μＬ
の阻害剤を伴う、７５０ｎＭのＨ３Ｋ２７ｍｅ３－ビオチン標識化ペプチドと１．２～６
μＭのα－ケトグルタル酸の２μｌの混合物を、プレートの各ウェルに加え、続いて、２
μｌの１５ｎＭ ＪＭＪＤ３を加えて、反応を生じさせた。反応混合物を室温で３０分間
インキュベートし、１００ｎＭのＰｈｙｃｏｌｉｎｋ ストレプトアビジン－アロフィコ
シアニンと２ｎＭのユ－ロピウム－抗－Ｈ３Ｋ２７ｍｅ２抗体を含有するＬＡＮＣＥ検出
バッファー中に６μｌの５ｍＭ ＥＤＴＡを加えることで、終了させた。室温で１時間の
インキュベーション後、ＴＲ－ＦＲＥＴモード（３２０ｎｍにて励起、６１５ｎｍ及び６
６５ｎｍにて発光）のＥｎＶｉｓｉｏｎＭｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒにより、プ
レートを読み取った。各ウェルについて、６６５／６１５の読み取りからの比率を計算し
、阻害定数（ＩＣ５０）を判定するために適合させた。
実施例１Ｃ：Ｊａｒｉｄ１Ｂ活性に関するインビトロの酵素阻害アッセイ
Ｊａｒｉｄ１Ｂアッセイ
試験化合物がＪａｒｉｄ１Ｂの活性を阻害する能力を、以下の反応条件下で３８４ウェ
ルのプレートのフォーマットにおいて判定した：０．８ｎＭ Ｊａｒｉｄ１Ｂ、３００ｎ
Ｍ Ｈ３Ｋ４ｍｅ３－ビオチン標識化ペプチド（Ａｎａｓｐｅｃ ｃａｔ ＃ ６４３５
７）、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．３、０．００５％ Ｂｒｉｊ３５、０．５ｍＭ
ＴＣＥＰ、０．２ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ、５０μＭ Ｌ－アスコルビン酸ナトリウム、及び
２μＭの硫酸鉄（ＩＩ）アンモニウムのアッセイバッファー中の２μＭのα－ケトグルタ
ル酸。それぞれ２５ｎＭと１ｎＭの終末濃度でのＬＡＮＣＥ検出バッファー（Ｐｅｒｋｉ
ｎＥｌｍｅｒ）における５ｍＭのＥＤＴＡの存在下で、検出試薬であるＰｈｙｃｏｌｉｎ
ｋ ストレプトアビジン－アロフィコシアニン（Ｐｒｏｚｙｍｅ）とユーロピウム－抗－
ジメチル化Ｈ３Ｋ４ｍｅ又はＨ３Ｋ４ｍｅ２抗体（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）の追加後、
反応生成物をＴＲ－ＦＲＥＴによって定量的に判定した。
アッセイ反応を、以下により開始した：３％のＤＭＳＯ中の１１点連続希釈した阻害剤
を伴う、９００ｎＭのＨ３Ｋ４ｍｅ３－ビオチン標識化ペプチドと６μＭのα－ケトグル
タル酸の２μｌの混合物を、プレートの各ウェルに加え、続いて、２μｌの２．４ｎＭ
Ｊａｒｉｄ１Ｂを加えて、反応を生じさせた。反応混合物を室温で３０分間インキュベー
トし、５０ｎＭのＰｈｙｃｏｌｉｎｋ ストレプトアビジン－アロフィコシアニンと２ｎ
Ｍのユーロピウム－抗－Ｈ３Ｋ４ｍｅ／Ｈ３Ｋ４ｍｅ２抗体を含有するＬＡＮＣＥ検出バ
ッファー中に６μｌの５ｍＭ ＥＤＴＡを加えることで、終了させた。室温で１時間のイ
ンキュベーション後、ＴＲ－ＦＲＥＴモード（３２０ｎｍにて励起、６１５ｎｍ及び６６
５ｎｍにて発光）のＥｎＶｉｓｉｏｎＭｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒにより、プレ
ートを読み取った。各ウェルについて比率を計算し（６６５／６１５）、阻害定数（ＩＣ
５０）を判定するために適合させた。
本明細書に開示される化合物がデメチラーゼ活性を阻害する能力を定量化し、それぞれ
のＩＣ５０値を判定した。表４と５は、本明細書に開示された様々な化合物のＩＣ５０値
を提供する（「実施例」は、上述のような化学物質の合成例を指す）：
Figure 2023085300000124
Figure 2023085300000125
Figure 2023085300000126
Figure 2023085300000127
Figure 2023085300000128
実施例２：インビトロの細胞ベースのアッセイ
Ｊｕｒｋａｔ（Ｔ－ＡＬＬ）細胞株の増殖アッセイ（Ｃｅｌｌ－ＭＴＳアッセイ）は、
確立されたヒト急性Ｔ細胞白血病癌細胞株Ｊｕｒｋａｔの増殖をＫＤＭ小分子阻害剤が達
成する能力を評価するための比色定量の細胞アッセイである。
このＣｅｌｌ－ＭＴＳアッセイは、試験化合物の有無にかかわらず、新しく生成された
ＮＡＤＨの量を定量化する、７日間のプレートベースの比色定量アッセイである。これら
のＮＡＤＨレベルを、癌細胞増殖の定量化の代わりに使用する。
アッセイ方法
ｐ５３変異が検証されている確立された癌細胞株Ｊｕｒｋａｔを、Ａｍｅｒｉｃａｎ
Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）から購入し、ＡＴＣＣに
より公開されたプロトコルに従って慣例的に継代した。慣例的なアッセイのために、これ
らの細胞を、９６ウェル当たり１０，０００の細胞の密度で蒔いた。プレーティングの２
４時間後、細胞は、１０μＭ～０．１５ｎＭの終末濃度範囲を持つ試験化合物の１１点の
稀釈を受けた。３７℃、及び５％のＣＯ２で１６８時間、化合物の存在下で細胞をインキ
ュベートした。この化合物インキュベーション期間の終わりに、８０μＬの培地を取り除
き、２０μのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ ９６（登録商標）ＡＱｕｅｏｕｓ Ｎｏｎ－Ｒａｄｉ
ｏａｃｔｉｖｅ Ｃｅｌｌ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ Ａｓｓａｙの溶液（Ｐｒｏｍ
ｅｇａ）を加える。ＯＤ４９０が＞０．６に到達するまで、細胞をインキュベートした。
ＩＤＢＳ ＸＬｆｉｔソフトウェアパッケージを使用してＩＣ５０値を計算し、これは、
バックグラウンド減算したＯＤ４９０値、及びＤＭＳＯ対照に対する標準化を含む。細胞
増殖のＩＣ５０値をアップロードし、Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｇｒａｐｈｙ Ｐｌａｔｆｏｒｍ
を用いてアーカイブに保管する。
表６は、本明細書に開示される様々な化合物の細胞ＩＣ５０値を提供する。
Figure 2023085300000129
表７は、細胞のヒト食道扁平上皮癌ＫＹＳＥ－１５０細胞において試験された、本明細
書に開示される様々な化合物のＩＣ５０値を提供する：
Figure 2023085300000130
実施例３：インビトロの異種移植研究
０．７２ｍｇの１７－βエストラジオールを含有する時間放出ペレット剤を、ｎｕ／ｎ
ｕマウスに皮下注入する。ＭＣＦ－７細胞を、５％のＣＯ２、３７℃で、１０％のＦＢＳ
を含有するＲＰＭＩ中で増殖させる。細胞を沈降させ、１×１０７細胞／ｍＬで５０％の
無血清ＲＰＭＩ及び５０％のマトリゲルの中で再懸濁する。ペレット剤注入の２－３日後
、ＭＣＦ－７細胞を右側腹部に皮下注射し（１００μＬ／動物）、腫瘍体積（長さ×幅２
／２）を隔週毎にモニタリングする。腫瘍が最大２００ｍｍ３の平均体積に達すると、動
物を無作為化し、処置を始める。動物を４週間、ビヒクル又は試験化合物で毎日処置する
。腫瘍体積と体重を、研究の全体にわたって隔週毎にモニタリングする。処置期間の終わ
りに、血漿と腫瘍のサンプルを、薬物動態学的及び薬理学的な分析それぞれのために採取
する。
ＩＩＩ．医薬剤形の調製
実施例１：経口錠剤
４８重量％の式１、式２、式３、又は式４の化合物；４５重量％の微結晶性セルロース
；５重量％の低置換ヒドロキシプロピルセルロース；及び２重量％のステアリン酸マグネ
シウムを混合することによって、錠剤を調製する。直接圧縮によって錠剤を調製する。圧
縮錠剤の全重量を、２５０－５００ｍｇで維持する。

Claims (82)

  1. 式１の構造を有する化合物であって：
    Figure 2023085300000131
     式中、式１の化合物は、その異性体および薬学的に許容可能な塩を含み；ここで
    ｎは、０、１、または２であり；
    Ｒ４は、水素または随意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ６は、水素またはＸ－Ｙであり、ここで
    Ｘは、単結合、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ）、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）
    、または随意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、ここで
    Ｒは、水素または随意に置換されたアルキルであり、および
    Ｙは、随意に置換されたアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ま
    たはヘテロアリールであり；および
    Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８はそれぞれ、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアニル、Ｎ（
    Ｒ１）（Ｒ２）、または随意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキニル、
    Ｃ１－Ｃ６アルケニル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ３－Ｃ７カルボシクリル、Ｃ３－Ｃ７
    カルボシクリルオキシ、Ｃ４－Ｃ１２カルボシクリルアルキル、Ｃ４－Ｃ１２カルボシク
    リルアルコキシ、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ６－Ｃ１０アリールオキシ、Ｃ６－Ｃ１０ア
    リール－Ｓ、Ｃ６－Ｃ１０アリール－ＳＯ２、Ｃ７－Ｃ１４アラルコキシ、ヘテロアリー
    ル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルア
    ルキル、ヘテロシクリルアルコキシまたはヘテロアリール－Ｓから独立して選択され、こ
    こで
    Ｒ１は、水素または随意に置換されたアルキルであり、および
    Ｒ２は、随意に置換されたアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シ
    クロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール－ＣＯ、ヘテロアリール－ＣＯ、シク
    ロアルキル－ＣＯ、またはアルキル－ＣＯである、化合物。
  2. ｎが０である、請求項１に記載の化合物。
  3. ｎが１である、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ４がメチルである、請求項１に記載の化合物。
  5. Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８の各々が水素である、請求項１に記載の化合物。
  6. 請求項１の化合物を含む組成物。
  7. 請求項１の化合物を含む医薬組成物。
  8. ヒストンデメチラーゼ酵素を阻害する方法であって、該方法が、ヒストンデメチラーゼ
    酵素を請求項１の化合物と接触させる工程を含む、方法。
  9. ヒストンデメチラーゼ酵素を阻害する方法であって、該方法が、ヒストンデメチラーゼ
    酵素を請求項６の組成物と接触させる工程を含む、方法。
  10. ヒストンデメチラーゼ酵素を阻害する方法であって、該方法が、ヒストンデメチラーゼ
    酵素を請求項７の医薬組成物と接触させる工程を含む、方法。
  11. 癌または腫瘍性疾患を処置するための薬剤における請求項１の化合物の使用。
  12. 癌または腫瘍性疾患を処置する方法であって、該方法が、請求項７の医薬組成物を必要
    としている患者に投与する工程を含む、方法。
  13. 式２の化合物であって：
    Figure 2023085300000132
     式中、式２の化合物は、その異性体および薬学的に許容可能な塩を含み；ここで
    ｎは、０、１、または２であり；
    Ｒ４は、水素または随意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり；および
    Ｒ３は、Ｎ（Ｒ）（Ｒ９）、Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）、または随意に置換
    されたＣ３－Ｃ７カルボシクリル、Ｃ３－Ｃ７カルボシクリルオキシ、Ｃ４－Ｃ１２カル
    ボシクリルアルキル、Ｃ４－Ｃ１２カルボシクリルアルコキシ、Ｃ６－Ｃ１０アリール、
    Ｃ６－Ｃ１０アリールオキシ、Ｃ６－Ｃ１０アリール－Ｓ、Ｃ６－Ｃ１０アリール－ＳＯ
    ２、Ｃ７－Ｃ１４アラルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリ
    ル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルコキシまたは
    ヘテロアリール－Ｓであり、ここで
    Ｒは、水素または随意に置換されたアルキルであり、および
    Ｒ９は、随意に置換されたＣ３－Ｃ７カルボシクリル、Ｃ３－Ｃ７カルボシクリルオ
    キシ、Ｃ４－Ｃ１２カルボシクリルアルキル、Ｃ４－Ｃ１２カルボシクリルアルコキシ、
    Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ６－Ｃ１０アリールオキシ、Ｃ６－Ｃ１０アリール－Ｓ、Ｃ６
    －Ｃ１０アリール－ＳＯ２、Ｃ７－Ｃ１４アラルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリー
    ルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシ
    クリルアルコキシまたはヘテロアリール－Ｓである、化合物。
  14. ｎが０である、請求項１３に記載の化合物。
  15. ｎが１である、請求項１３に記載の化合物。
  16. Ｒ４がメチルである、請求項１３に記載の化合物。
  17. Ｒ３がＮ（Ｒ）（Ｒ９）である、請求項１６に記載の化合物。
  18. Ｒがメチルである、請求項１７に記載の化合物。
  19. Ｒ９が、随意に置換されたフルオロフェニル、メチルフェニル、エチルフェニル、また
    はプロピルフェニルである、請求項１７に記載の化合物。
  20. Ｒ９が、メチルフェニル、エチルフェニル、またはプロピルフェニルである、請求項１
    ８に記載の化合物。
  21. Ｒ９が随意に置換されたメチルフェニルである、請求項１８に記載の化合物。
  22. Ｒ９がプロピルフェニルである、請求項１８に記載の化合物。
  23. Ｒ９がトリフルオロエトキシフェニルである、請求項１７に記載の化合物。
  24. Ｒ９が、随意に置換されたハロフェニル、アルキルフェニル、ハロアルキルフェニル、
    ハロ（アルキルオキシ）フェニルまたはハロアルキルオキシフェニルである、請求項１８
    に記載の化合物。
  25. Ｒ９が、随意に置換されたクロロフェニル、ジフルオロフェニル、クロロフルオロフェ
    ニル、（トリフルオロエチル）フェニル、（トリフルオロプロピル）フェニル、メチルフ
    ェニル（トリル）、ジメチルフェニル、エチルフェニル、プロピルフェニル、ブチルフェ
    ニル、ペンチルフェニル、ヘキシルフェニル、（シクロプロピルエチル）フェニル、シク
    ロプロピルフェニル、シクロブチルフェニル、シクロペンチルフェニル、シクロヘキシル
    フェニル、（シクロブチルメチル）フェニル、プロポキシフェニル、（プロピルメトキシ
    ）フェニル、（トリフルオロエトキシ）フェニル、（トリフルオロエトキシ）フルオロフ
    ェニル、（トリフルオロエトキシ）ジメチルフェニル、（プロポキシ）メチルフェニル、
    （ジフルオロメトキシ）メチルフェニル、（キノリニル）メチルフェニル、（ジヒドロキ
    ノリニル）メチルフェニル、インドリニルフェニル、ジメチルアミノフェニル、ピラニル
    フェニル、メチルジヒドロベンゾフラニル、（インドリニル）メチルフェニル、（ピロリ
    ジニル）メチルフェニル、またはチオールである、請求項１６に記載の化合物。
  26. Ｒ３が随意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリールである、請求項１６に記載の化合物。
  27. Ｒ３が置換されたメチルフェニルである、請求項２３に記載の化合物。
  28. Ｒ３が置換されたシクロアルコキシフェニルである、請求項２６に記載の化合物。
  29. Ｒ３が置換されたシクロアルコキシメチルフェニルである、請求項２６に記載の化合物
    。
  30. Ｒ３が（シクロプロピルメトキシ）メチルフェニルである、請求項２９に記載の化合物
    。
  31. Ｒ３が置換されたＣ４－Ｃ１２カルボシクリルアルコキシである、請求項１６に記載の
    化合物。
  32. Ｒ３が、随意に置換されたクロロフェニル、ジフルオロフェニル、クロロフルオロフェ
    ニル、（トリフルオロエチル）フェニル、（トリフルオロプロピル）フェニル、メチルフ
    ェニル（「トリル」）、ジメチルフェニル、エチルフェニル、プロピルフェニル、ブチル
    フェニル、ペンチルフェニル、ヘキシルフェニル、（シクロプロピルエチル）フェニル、
    シクロプロピルフェニル、シクロブチルフェニル、シクロペンチルフェニル、シクロヘキ
    シルフェニル、（シクロブチルメチル）フェニル、プロポキシフェニル、（プロピルメト
    キシ）フェニル、（トリフルオロエトキシ）フェニル、（トリフルオロエトキシ）フルオ
    ロフェニル、（トリフルオロエトキシ）ジメチルフェニル、（プロポキシ）メチルフェニ
    ル、（ジフルオロメトキシ）メチルフェニル、（キノリニル）メチルフェニル、（ジヒド
    ロキノリニル）メチルフェニル、インドリニルフェニル、ジメチルアミノフェニル、ピラ
    ニルフェニル、メチルジヒドロベンゾフラニル、（インドリニル）メチルフェニル、（ピ
    ロリジニル）メチル－フェニル、またはチオールである、請求項１６に記載の化合物。
  33. 請求項１３の化合物を含む組成物。
  34. 少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤および請求項１３の化合物を含む医薬組成
    物。
  35. 必要としている被験体の癌または腫瘍異形成を処置する方法であって、該方法は、請求
    項３４の医薬組成物を被験体に投与する工程を含む、方法。
  36. ヒストンデメチラーゼ酵素を阻害する方法であって、該方法が、ヒストンデメチラーゼ
    酵素を請求項１３の化合物と接触させる工程を含む、方法。
  37. 式３の構造を有する化合物であって：
    Figure 2023085300000133
     式中、式３の化合物は、その異性体および薬学的に許容可能な塩を含み；ここで
    ｎは、０、１、または２であり；
    Ｒ６はＸ－Ｙであり、ここで
    Ｘは、単結合、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ）、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）
    、または随意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、
    ここでＲは、水素または随意に置換されたアルキルであり、および
    Ｙは、随意に置換されたアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ま
    たはヘテロアリールであり；および
    Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８はそれぞれ、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアニル、また
    はＮ（Ｒ１）（Ｒ２）、あるいは随意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アル
    キニル、Ｃ１－Ｃ６アルケニル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ３－Ｃ７カルボシクリル、Ｃ
    ３－Ｃ７カルボシクリルオキシ、Ｃ４－Ｃ１２カルボシクリルアルキル、Ｃ４－Ｃ１２カ
    ルボシクリルアルコキシ、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ６－Ｃ１０アリールオキシ、Ｃ６－
    Ｃ１０アリール－Ｓ、Ｃ６－Ｃ１０アリール－ＳＯ２、Ｃ７－Ｃ１４アラルコキシ、ヘテ
    ロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシ
    クリルアルキル、ヘテロシクリルアルコキシ、またはヘテロアリール－Ｓから独立して選
    択され、ここで
    Ｒ１は、水素または随意に置換されたアルキルであり、および
    Ｒ２は、随意に置換されたアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、
    シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール－ＣＯ、ヘテロアリール－ＣＯ、シ
    クロアルキル－ＣＯ、またはアルキル－ＣＯである、化合物。
  38. ｎが０である、請求項３７に記載の化合物。
  39. ｎが１である、請求項３７に記載の化合物。
  40. Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８の各々が水素である、請求項３７に記載の化合物。
  41. 請求項３７の化合物を含む組成物。
  42. 少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤および請求項３７の化合物を含む医薬組成
    物。
  43. 必要としている被験体の癌または腫瘍性疾患を処置する方法であって、該方法が、請求
    項４２の医薬組成物を被験体に投与する工程を含む、方法。
  44. ヒストンデメチラーゼ酵素を阻害する方法であって、該方法が、ヒストンデメチラーゼ
    酵素を請求項３７の化合物と接触させる工程を含む、方法。
  45. 癌または腫瘍性疾患を処置するための薬剤における請求項３７の化合物の使用。
  46. 式４の化合物であって：
    Figure 2023085300000134
     式中、式４の化合物は、その異性体および薬学的に許容可能な塩を含み；ここで
    ｎは、０、１、または２であり；および
    Ｒ３は、Ｎ（Ｒ）（Ｒ９）、Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）、または随意に置換
    されたＣ３－Ｃ７カルボシクリル、Ｃ３－Ｃ７カルボシクリルオキシ、Ｃ４－Ｃ１２カル
    ボシクリルアルキル、Ｃ４－Ｃ１２カルボシクリルアルコキシ、Ｃ６－Ｃ１０アリール、
    Ｃ６－Ｃ１０アリールオキシ、Ｃ６－Ｃ１０アリール－Ｓ、Ｃ６－Ｃ１０アリール－ＳＯ
    ２、Ｃ７－Ｃ１４アラルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリ
    ル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルコキシ、また
    はヘテロアリール－Ｓであり、ここで
    Ｒは、水素または随意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、および
    Ｒ９は、随意に置換されたＣ３－Ｃ７カルボシクリル、Ｃ３－Ｃ７カルボシクリルオ
    キシ、Ｃ４－Ｃ１２カルボシクリルアルキル、Ｃ４－Ｃ１２カルボシクリルアルコキシ、
    Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ６－Ｃ１０アリールオキシ、Ｃ６－Ｃ１０アリール－Ｓ－、Ｃ
    ７－Ｃ１４アラルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘ
    テロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルコキシ、Ｃ６－Ｃ１
    ０アリール－ＳＯ２、またはヘテロアリール－Ｓである、化合物。
  47. ｎが０である、請求項４６に記載の化合物。
  48. ｎが１である、請求項４６に記載の化合物。
  49. Ｒ３がＮ（Ｒ）（Ｒ９）である、請求項４６に記載の化合物。
  50. 請求項４６の化合物を含む組成物。
  51. 少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤および請求項４６の化合物を含む医薬組成
    物。
  52. 必要としている被験体の癌または腫瘍性疾患を処置する方法であって、該方法が、請求
    項５１の医薬組成物を被験体に投与する工程を含む、方法。
  53. ヒストンデメチラーゼ酵素を阻害する方法であって、該方法が、ヒストンデメチラーゼ
    酵素を請求項４６の化合物と接触させる工程を含む、方法。
  54. 癌または腫瘍性疾患を処置するための薬剤における請求項４６の化合物の使用。
  55. 式３の構造を有する化合物であって：
    Figure 2023085300000135
     式中、式３の化合物は、その異性体および薬学的に許容可能な塩を含み；ここで
    ｎは、０、１または２であり；
    Ｒ６はＸ－Ｙであり、ここで
    Ｘは、単結合、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ）、Ｎ（Ｒ）２、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（
    Ｏ）Ｎ（Ｒ）、または随意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、ここで
    Ｒは独立して、水素、随意に置換されたアルキル、または随意に置換されたアリー
    ルであり、および
    Ｙは、Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）または随意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６
    アルコキシ、Ｃ３－Ｃ７カルボシクリル、Ｃ３－Ｃ７カルボシクリルオキシ、Ｃ４－Ｃ１
    ２カルボシクリルアルキル、Ｃ４－Ｃ１２カルボシクリルアルコキシ、Ｃ１－Ｃ６アルキ
    ニル、Ｃ１－Ｃ６アルケニル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ６－Ｃ１０アリールオキシ、Ｃ
    ６－Ｃ１０アリール－Ｓ、Ｃ７－Ｃ１４アラルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール
    オキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシク
    リルアルコキシ、Ｃ６－Ｃ１０アリール－ＳＯ２またはヘテロアリール－Ｓであり、ここ
    で
    Ｒ１は、水素または随意に置換されたアルキルであり、および
    Ｒ２は、随意に置換されたアルキル、アリール、ヘテロアリール、随意に置換された
    ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール－ＣＯ、ヘテロア
    リール－ＣＯ、シクロアルキル－ＣＯ、またはアルキル－ＣＯであり、および
    Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８はそれぞれ独立して、水素またはハロゲンである、化合物。
  56. Ｘが単結合である、請求項５５に記載の化合物。
  57. ＸがＯである、請求項５５に記載の化合物。
  58. ＸがＳである、請求項５５に記載の化合物。
  59. ＸがＮ（Ｒ）である、請求項５５に記載の化合物。
  60. ＸがＣ（Ｏ）である、請求項５５に記載の化合物。
  61. ＸがＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）である、請求項５５に記載の化合物。
  62. ＸがＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）である、請求項５５に記載の化合物。
  63. Ｘが随意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルである、請求項５５に記載の化合物。
  64. Ｙが随意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリールオキシである、請求項５５に記載の化合物
    。
  65. Ｙが随意に置換されたシクロアルキルである、請求項５５に記載の化合物。
  66. Ｙが随意に置換されたヘテロシクリルである、請求項５５に記載の化合物。
  67. Ｙが随意に置換されたアリールである、請求項５５に記載の化合物。
  68. Ｙがヘテロアリールである、請求項５５に記載の化合物。
  69. Ｒが水素である、請求項５５に記載の化合物。
  70. Ｒが随意に置換されたアルキルである、請求項５５に記載の化合物。
  71. Ｒがメチルである、請求項５５に記載の化合物。
  72. Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８の各々が水素である、請求項５５に記載の化合物。
  73. ｎが０である、請求項５５に記載の化合物。
  74. ｎが１である、請求項５５に記載の化合物。
  75. 請求項５５の化合物を含む組成物。
  76. 請求項５５の化合物および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成
    物。
  77. 必要としている被験体の癌を処置する方法であって、該方法が、請求項７６の医薬組成
    物を被験体に投与する工程を含む、方法。
  78. 請求項１３の化合物を含む癌を処置するための薬剤。
  79. ヒストンデメチラーゼを阻害する方法であって、該方法が、ヒストンデメチラーゼを請
    求項５５の化合物と接触させる工程を含む、方法。
  80. 癌または腫瘍性疾患を処置するための薬剤の製造における請求項５５の化合物の使用で
    あって、該薬剤が、それを必要としている患者に投与される、使用。
  81. 癌または腫瘍性疾患を処置するための薬剤の製造における請求項１３の化合物の使用で
    あって、該薬剤が、それを必要としている患者に投与される、使用。
  82. 癌または腫瘍性疾患を処置するための薬剤の製造における請求項３４の医薬組成物の使
    用であって、該薬剤が、それを必要としている患者に投与される、使用。
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