CN108698997A - 组蛋白脱甲基酶抑制剂 - Google Patents

Abstract

本公开内容大体上涉及用于治疗癌症和赘生性疾病的组合物和方法。本文提供的是被取代的吡啶衍生物化合物和包含这些化合物的组合物(包括药物组合物)。主题化合物和组合物可用于抑制至少一种组蛋白脱甲基酶。此外，主题化合物和组合物可用于治疗癌症或赘生性疾病，诸如前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌、肺癌、黑色素瘤、成视网膜细胞瘤或1型多发性内分泌赘生物。

Description

组蛋白脱甲基酶抑制剂

相关申请

本申请要求2015年12月28日提交的美国临时申请号62/271,654和2016年12月22日提交的美国临时申请号62/438,435的优先权权益；这两个临时申请均通过引用以其整体并入本文用于所有目的。

发明领域

本公开内容涉及组蛋白脱甲基酶抑制剂。

背景

在本领域中存在对于有效治疗癌症和赘生性疾病(neoplastic disease)的需求。

概述

本发明实施方案提供了可用于抑制至少一种组蛋白脱甲基酶的被取代的吡啶衍生物化合物，以及包含这些化合物的药物组合物。另外，主题化合物和组合物可用于治疗癌症，诸如前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌、肺癌、黑色素瘤等。本文描述的被取代的吡啶衍生物化合物是基于在4位具有羧酸、羧酸酯、或其羧酸生物电子等排体并且在3位具有被取代的氨基基团的双取代的吡啶环。

至少一个实施方案提供了化合物，所述化合物具有式1的结构：

其中式1的化合物包括其异构体和药学上可接受的盐，并且其中：

n为0、1或2；

R⁴为氢或任选地被取代的C₁-C₆烷基；

R⁶为氢或X-Y，其中

X为键、O、S、N(R)、C(O)、N(R)C(O)、C(O)N(R)、或任选地被取

代的C₁-C₃烷基，

其中R为氢或任选地被取代的烷基，并且

Y为任选地被取代的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；并且

R⁵、R⁷、和R⁸各自独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、N(R¹)(R²)、或任选地被取代的C₁-C₆烷基、C₁-C₆炔基、C₁-C₆烯基、C₁-C₆烷氧基、C₃-C₇碳环基、C₃-C₇碳环基氧基、C₄-C₁₂碳环基烷基、C₄-C₁₂碳环基烷氧基、C₆-C₁₀芳基、C₆-C₁₀芳氧基、C₆-C₁₀芳基-S、C₆-C₁₀芳基-SO₂、C₇-C₁₄芳烷氧基、杂芳基、杂芳基氧基、杂环基、杂环基氧基、杂环基烷基、杂环基烷氧基或杂芳基-S，其中

R¹为氢或任选地被取代的烷基，并且

R²为任选地被取代的烷基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烷基烷基、芳基-CO、杂芳基-CO、环烷基-CO或烷基-CO。

在式1的化合物的至少一个实施方案中，n为0。在式1的化合物的至少一个实施方案中，n为1。在式1的化合物的至少一个实施方案中，R⁴为甲基。在式1的化合物的一个实施方案中，R⁵、R⁷和R⁸中的每个为氢。

至少一个实施方案提供了组合物，所述组合物包含式1的化合物。在至少一个实施方案中，组合物为药物组合物，所述药物组合物包含至少一种药学上可接受的赋形剂和式1的化合物。

至少一个实施方案提供了抑制组蛋白脱甲基酶(histone demethylase enzyme)的方法，所述方法包括使组蛋白脱甲基酶与式1的化合物或包含式1的化合物的组合物接触。

至少一个实施方案提供了治疗需要其的受试者中的癌症的方法，所述方法包括将包含式1的化合物的药物组合物施用至所述受试者。另一个实施方案提供了式1的化合物在用于治疗癌症的药物中的用途。相关实施方案提供了式1的化合物、包含式1的化合物的组合物或药物组合物在制造用于治疗癌症或赘生性疾病的药物中的用途，其中所述药物被施用至需要其的患者。被治疗的或药物被制造用于的癌症或赘生性疾病可以是前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌、肺癌、黑色素瘤、成视网膜细胞瘤或1型多发性内分泌赘生物。

至少一个实施方案提供了式2的化合物：

其中式2的化合物包括其异构体和药学上可接受的盐，并且其中：

n为0、1或2；

R⁴为氢或任选地被取代的C₁-C₆烷基；并且

R³为N(R)(R⁹)、N(R)C(O)、C(O)N(R)、或任选地被取代的C₃-C₇碳环基、C₃-C₇碳环基氧基、C₄-C₁₂碳环基烷基、C₄-C₁₂碳环基烷氧基、C₆-C₁₀芳基、C₆-C₁₀芳氧基、C₆-C₁₀芳基-S、C₆-C₁₀芳基-SO₂、C₇-C₁₄芳烷氧基、杂芳基、杂芳基氧基、杂环基、杂环基氧基、杂环基烷基、杂环基烷氧基或杂芳基-S，其中

R为氢或任选地被取代的烷基，并且

R⁹为任选地被取代的C₃-C₇碳环基、C₃-C₇碳环基氧基、C₄-C₁₂碳环基烷基、C₄-C₁₂碳环基烷氧基、C₆-C₁₀芳基、C₆-C₁₀芳氧基、C₆-C₁₀芳基-S、C₆-C₁₀芳基-SO₂、C₇-C₁₄芳烷氧基、杂芳基、杂芳基氧基、杂环基、杂环基氧基、杂环基烷基、杂环基烷氧基或杂芳基-S。

在式2的化合物的至少一个实施方案中，n为0。在式2的化合物的至少一个实施方案中，n为1。

在式2的化合物的至少一个实施方案中，R⁴为甲基。在式2的化合物的至少一个实施方案中，R⁴为氢。

在式2的化合物的至少一个实施方案中，R³为N(R)(R⁹)。在其中R³为N(R)(R⁹)的式2的化合物的一些实施方案中，R为甲基。

在其中R³为N(R)(R⁹)的式2的化合物的一些实施方案中，R⁹为甲基苯基(“甲苯基”)或异丙基苯基。在式2的化合物的其他实施方案中，R³为N(R)(R⁹)，其中R⁹为三氟乙氧基苯基。在式2的化合物的特定的实施方案中，R³为N(R)(R⁹)，R为甲基，并且R⁹为任选地被取代的卤代苯基、烷基苯基、卤代烷基苯基、卤代(烷基氧基)苯基(halo(alkyloxy)phenyl)或卤代烷基氧基苯基(haloalkyloxyphenyl)。在式2的化合物的特定的实施方案中，R³为N(R)(R⁹)，R为甲基，并且R⁹为任选地被取代的甲基苯基。在式2的特定的实施方案中，R³为N(R)(R⁹)，R为甲基，并且R⁹为异丙基苯基。

在式2的化合物的一些实施方案中，R³为任选地被取代的C₆-C₁₀芳基。在式2的化合物的一些实施方案中，R³为，例如，任选地被取代的甲基苯基(“甲苯基”)(诸如2-甲苯基(邻甲苯基)或4-甲苯基(对甲苯基))、二甲基苯基(诸如2,6-二甲基丙基苯基)、乙基苯基(诸如2-乙基苯基或4-乙基苯基)、丙基苯基、异丙基苯基(诸如2-异丙基苯基或4-异丙基苯基)、正丙基苯基、丁基苯基、戊基苯基、丙基-甲基苯基、环丙基苯基、环丙基-甲基苯基、环丁基苯基。

在式2的化合物的一些实施方案中，R³为任选地被取代的卤代-C₆-C₁₀芳基，诸如任选地被取代的氟苯基、二氟苯基或氟-氯苯基。在一些实施方案中，任选地被取代的卤代-C₆-C₁₀芳基为卤代-烷基氧基苯基，诸如氟-甲氧基苯基。

在式2的化合物的一些实施方案中，R³为任选地被取代的烷基氧基-炔基；诸如，例如，乙氧基-甲基苯基、异丙氧基-甲基苯基、环丙基甲基氧基-甲基苯基。在式2的化合物的一些实施方案中，R³为卤代烷基氧基-烷基苯基，诸如卤代烷基氧基-甲基苯基；例如三氟乙氧基-甲基苯基。在式2的化合物的一些实施方案中，R³为卤代烷基氧基-卤代苯基，诸如卤代烷基氧基-氟苯基；例如三氟乙氧基-氟苯基。在式2的化合物的一些实施方案中，R³为被取代的环烷基氧基苯基。在式2的化合物的一些实施方案中，R³为被取代的C₄-C₁₂碳环基烷氧基，诸如环烷基氧基甲基苯基，特别是(环丙基甲氧基)甲基苯基。

在一些实施方案中，R³为杂环基，诸如噻吩。

在一些实施方案中，R³为任选地被取代的喹啉基苯基。

在式2的化合物的特定的实施方案中，R³选自氯苯基、二氟苯基、氯氟苯基、(三氟乙基)苯基、(三氟丙基)苯基、甲基苯基(“甲苯基”)、二甲基苯基、乙基苯基、丙基苯基、丁基苯基、戊基苯基、己基苯基、(环丙基乙基)苯基、环丙基苯基、环丁基苯基、环戊基苯基、环己基苯基、(环丁基甲基)苯基、丙氧基苯基、(丙基-甲氧基)苯基、(三氟乙氧基)苯基、(三氟乙氧基)氟苯基、(三氟乙氧基)-二甲基苯基、(丙氧基)甲基苯基、(二氟甲氧基)甲基苯基、(喹啉基)-甲基苯基、(二氢喹啉基)甲基苯基、二氢吲哚基苯基、二甲基氨基苯基、吡喃基苯基、甲基二氢苯并呋喃基、(二氢吲哚基)甲基苯基、或(吡咯烷基)甲基-苯基或噻吩(thiole)。

在式2的化合物的特定的实施方案中，R⁹选自氯苯基、二氟苯基、氯氟苯基、(三氟乙基)苯基、(三氟丙基)-苯基、甲基苯基(“甲苯基”)、二甲基苯基、乙基苯基、丙基苯基、丁基苯基、戊基苯基、己基苯基、(环丙基乙基)苯基、环丙基苯基、环丁基苯基、环戊基苯基、环己基苯基、(环丁基甲基)苯基、丙氧基苯基、(丙基-甲氧基)苯基、(三氟乙氧基)苯基、(三氟乙氧基)氟苯基、(三氟乙氧基)-二甲基苯基、(丙氧基)甲基苯基、(二氟甲氧基)甲基苯基、(喹啉基)甲基-苯基、(二氢喹啉基)甲基苯基、二氢吲哚基苯基、二甲基氨基苯基、吡喃基-苯基、甲基二氢苯并呋喃基、(二氢吲哚基)甲基苯基、或(吡咯烷基)甲基苯基或噻吩。

至少一个实施方案提供了组合物，所述组合物包含式2的化合物。在至少一个实施方案中，所述组合物为药物组合物，所述药物组合物包含至少一种药学上可接受的赋形剂和式2的化合物。

至少一个实施方案提供了抑制组蛋白脱甲基酶的方法，所述方法包括使组蛋白脱甲基酶与式2的化合物或包含式2的化合物的组合物接触。

至少一个实施方案提供了治疗需要其的受试者中的癌症的方法，所述方法包括将包含式2的化合物的药物组合物施用至所述受试者。另一个实施方案提供了式2的化合物在用于治疗癌症或赘生性疾病的药物中的用途。相关实施方案提供了式2的化合物、包含式2的化合物的组合物或药物组合物在制造用于治疗癌症或赘生性疾病的药物中的用途，其中所述药物被施用至需要其的患者。被治疗或药物被制造用于的癌症或赘生性疾病可以是前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌、肺癌、黑色素瘤、成视网膜细胞瘤或1型多发性内分泌赘生物。

至少一个实施方案提供了化合物，所述化合物具有式3的结构：

其中式3的化合物包括其异构体和药学上可接受的盐，并且其中：

n为0、1或2；

R⁶为X-Y，其中

X为键、O、S、N(R)、C(O)、N(R)C(O)、C(O)N(R)、或任选地被取代的C₁-C₃烷基，

其中R为氢或任选地被取代的烷基，并且

Y为任选地被取代的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；并且

R⁵、R⁷、和R⁸各自独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、或N(R¹)(R²)，或任选地被取代的C₁-C₆烷基、C₁-C₆炔基、C₁-C₆烯基、C₁-C₆烷氧基、C₃-C₇碳环基、C₃-C₇碳环基氧基、C₄-C₁₂碳环基烷基、C₄-C₁₂碳环基烷氧基、C₆-C₁₀芳基、C₆-C₁₀芳氧基、C₆-C₁₀芳基-S、C₆-C₁₀芳基-SO₂、C₇-C₁₄芳烷氧基、杂芳基、杂芳基氧基、杂环基、杂环基氧基、杂环基烷基、杂环基烷氧基或杂芳基-S，其中

R¹为氢或任选地被取代的烷基，并且

R²为任选地被取代的烷基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烷基烷基、芳基-CO、杂芳基-CO、环烷基-CO或烷基-CO。

在式3的化合物的一个实施方案中，n为0。在式3的化合物的一个实施方案中，n为1。在式3的化合物的一个实施方案中，R⁵、R⁷和R⁸中的每个为氢。

至少一个实施方案提供了包含式3的化合物的组合物。在至少一个实施方案中，包含式3的化合物的组合物为药物组合物，所述药物组合物包含至少一种药学上可接受的赋形剂。

至少一个实施方案提供了抑制组蛋白脱甲基酶的方法，所述方法包括使组蛋白脱甲基酶与式3的化合物或包含式3的组合物接触，所述组合物可以是药物组合物。

至少一个实施方案提供了治疗需要其的受试者中的癌症的方法，所述方法包括将包含式3的化合物的药物组合物施用至所述受试者。另一个实施方案提供了式3的化合物在用于治疗癌症或赘生性疾病的药物中的用途。相关实施方案提供了式3的化合物、包含式3的化合物的组合物或药物组合物在制造用于治疗癌症或赘生性疾病的药物中的用途，其中所述药物被施用至需要其的患者。被治疗或药物被制造用于的癌症或赘生性疾病可以是前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌、肺癌、黑色素瘤、成视网膜细胞瘤或1型多发性内分泌赘生物。

至少一个实施方案提供了式4的化合物：

其中式4的化合物包括其异构体和药学上可接受的盐，并且其中：

n为0、1或2；并且

R³为N(R)(R⁹)、N(R)C(O)、C(O)N(R)、或任选地被取代的C₃-C₇碳环基、C₃-C₇碳环基氧基、C₄-C₁₂碳环基烷基、C₄-C₁₂碳环基烷氧基、C₆-C₁₀芳基、C₆-C₁₀芳氧基、C₆-C₁₀芳基-S、C₆-C₁₀芳基-SO₂、C₇-C₁₄芳烷氧基、杂芳基、杂芳基氧基、杂环基、杂环基氧基、杂环基烷基、杂环基烷氧基或杂芳基-S，其中

R为氢或任选地被取代的C₁-C₆烷基；并且

R⁹为任选地被取代的C₃-C₇碳环基、C₃-C₇碳环基氧基、C₄-C₁₂碳环基烷基、C₄-C₁₂碳环基烷氧基、C₆-C₁₀芳基、C₆-C₁₀芳氧基、C₆-C₁₀芳基-S-、C₇-C₁₄芳烷氧基、杂芳基、杂芳基氧基、杂环基、杂环基氧基、杂环基烷基、杂环基烷氧基、C₆-C₁₀芳基-SO₂、或杂芳基-S。

在式4的化合物的一个实施方案中，n为0。在式4的化合物的一个实施方案中，n为1。在式4的化合物的一个实施方案中，R³为N(R)(R⁹)。在式4的化合物的一个实施方案中，n为甲基。在式4的化合物的一个实施方案中，R³为N(R)(R⁹)，其中R为甲基，并且R⁹为任选地被取代的烷基苯基或卤代烷基氧基苯基。在式4的化合物的一个实施方案中，R⁹为甲基苯基(甲苯基)或异丙基苯基。在式4的化合物的一个实施方案中，R³为N(R)(R⁹)，其中R为甲基，并且R⁹为任选地被取代的甲基苯基。在式4的化合物的一个实施方案中，R³为N(R)(R⁹)，其中R为甲基，并且R⁹为异丙基苯基。在式4的化合物的一个实施方案中，R⁹为三氟乙氧基苯基。在式4的化合物的一个实施方案中，R³为被取代的C₆-C₁₀芳基。在式4的化合物的一个实施方案中，R³为被取代的甲基苯基。在式4的化合物的一个实施方案中，R³为被取代的环烷基氧基苯基。在式4的化合物的一个实施方案中，R³为被取代的C₄-C₁₂碳环基烷氧基。在式4的化合物的一个实施方案中，R³为环烷基氧基甲基苯基。在式4的化合物的一个实施方案中，R³为(环丙基甲氧基)甲基苯基。

至少一个实施方案提供了组合物，所述组合物包含式4的化合物。在至少一个实施方案中，所述组合物为药物组合物，所述药物组合物包含至少一种药学上可接受的赋形剂和式4的化合物。

至少一个实施方案提供了抑制组蛋白脱甲基酶的方法，所述方法包括使组蛋白脱甲基酶与式4的化合物或包含式4的化合物的组合物接触。

至少一个实施方案提供了治疗需要其的受试者中的癌症的方法，所述方法包括将包含式4的化合物的药物组合物施用至所述受试者。另一个实施方案提供了式4的化合物在用于治疗癌症或赘生性疾病的药物中的用途。相关实施方案提供了式4的化合物、包含式4的化合物的组合物或药物组合物在制造用于治疗癌症或赘生性疾病的药物中的用途，其中所述药物被施用至需要其的患者。被治疗或药物被制造用于的癌症或赘生性疾病可以是前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌、肺癌、黑色素瘤、成视网膜细胞瘤或1型多发性内分泌赘生物。

详细描述

应该理解，本发明不限于本文描述的特定方法、方案和试剂等，并且因此可以变化。本文使用的术语仅用于描述特定的实施方案的目的，并且不意图限制本发明的范围，本发明的范围仅由权利要求书界定。

所有识别的专利和其他出版物通过引用并入本文用于描述和公开例如在这样的出版物中描述的方法的目的，这些出版物可以与本发明结合使用，但不提供与本文中呈现的那些不一致的术语的定义。提供这些出版物仅为了其在本申请的提交日之前的公开内容。这方面的任何内容不应该被解释为承认发明人无权凭借在先发明或由于任何其他原因而先于这样的公开内容。所有关于日期的陈述或关于这些文献的内容的表示都是基于申请人可获得的信息，并且不构成对于这些文献的日期或内容的正确性的承认。

如在本文和在权利要求中使用的，单数形式“一(a)”、“一(an)”及“该(the)”包括复数的指示物，除非上下文另外清楚地指示。术语“或(or)”为包括性的，除非被例如“或者(either)”修饰。因此，除非上下文另外指示，否则单词“或”意指特定清单的成员以及该清单的成员的任何任选的组合。在整个本说明书中，除非另外指示，否则“包含(comprise)”、“包含(comprises)”和“包含(comprising)”包括性地使用而不是排他地使用，使得所陈述的整数或整数的组可以包括一个或更多个其他未陈述的整数或整数的组。

当提及数字或数值范围时，术语“约”意指，所提及的数字或数值范围是在实验可变性(experimental variability)内(或在统计学实验误差内)的近似值，并且因此数字或数值范围可以变化。“约”通常指的是指定值的±1％，但可以允许本领域技术人员如在相关上下文中接受的指定值的±5％或±10％。因此，除非相反地陈述，否则本文使用的表示数量或反应条件的数字应该被理解为在所有情况下均被术语“约”修饰。当范围在本文中被用于诸如分子量的物理性质或诸如化学式的化学性质时，范围的所有组合和子组合及其中的特定实施方案意图被包括。

定义

如在说明书和所附权利要求书中使用的，除非另外指明，否则以下术语具有下文指示的含义：

“氨基”指的是–NH₂基团。

“氰基”指的是-CN基团。

“硝基”指的是-NO₂基团。

“氧杂”指的是-O-基团。

“氧代”指的是＝O基团。

“硫代”指的是＝S基团。

“亚氨基”指的是＝N-H基团。

“肟基(Oximo)”指的是＝N-OH基团。

“肼基”指的是＝N-NH₂基团。

“烷基”指的是仅由碳原子和氢原子组成的、不包含不饱和度(unsaturation)的、并且典型地具有从一个至十五个碳原子的直链的或支链的烃链基团(例如，C₁-C₁₅烷基)。在某些实施方案中，烷基包含一个至十三个碳原子(例如，C₁-C₁₃烷基)。在某些实施方案中，烷基包含一个至八个碳原子(例如，C₁-C₈烷基)。在其他实施方案中，烷基包含一个至五个碳原子(例如，C₁-C₅烷基)。在其他实施方案中，烷基包含一个至四个碳原子(例如，C₁-C₄烷基)。在其他实施方案中，烷基包含一个至三个碳原子(例如，C₁-C₃烷基)(即，甲基、乙基或丙基)。在其他实施方案中，烷基包含一个至两个碳原子(例如，C₁-C₂烷基)(即，甲基或乙基)。在其他实施方案中，烷基包含一个碳原子(例如，C₁烷基)(甲基)。在其他实施方案中，烷基包含五个至十五个碳原子(例如，C₅-C₁₅烷基)。在其他实施方案中，烷基包含五个至八个碳原子(例如，C₅-C₈烷基)。在其他实施方案中，烷基包含两个至五个碳原子(例如，C₂-C₅烷基)。在其他实施方案中，烷基包含两个至十个碳原子(例如，C₂-C₁₀烷基)。在其他实施方案中，烷基包含三个至五个碳原子(例如，C₃-C₅烷基)。在其他实施方案中，烷基基团选自甲基、乙基、1-丙基(正丙基)、1-甲基乙基(异丙基)、1-丁基(正丁基)、1-甲基丙基(仲丁基)、2-甲基丙基(异丁基)、1,1-二甲基乙基(叔丁基)、1-戊基(正戊基)。烷基通过单键被附接至分子的剩余部分。除非另外陈述，否则烷基基团可以被以下取代基中的一个或更多个取代(即任选地被取代)：卤素、氰基、氨基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基甲硅烷基、OR^a、SR^a、OC(O)-R^a、N(R^a)₂、C(O)R^a、C(O)OR^a、C(O)N(R^a)₂、N(R^a)C(O)OR^a、OC(O)-N(R^a)₂、N(R^a)C(O)R^a、N(R^a)S(O)_tR^a、S(O)_tOR^a、S(O)_tR^a、或S(O)_tN(R^a)₂，其中每一个t独立地为1或2，并且每一个R^a独立地表示氢、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。

“烯基”指的是仅由碳原子和氢原子组成的、包含至少一个碳-碳双键(C＝C)、并且具有从两个至十二个碳原子的直链的或支链的烃链基基团。在某些实施方案中，烯基包含两个至八个碳原子(例如，C₂-C₈烯基)。在其他实施方案中，烯基包含两个至四个碳原子(例如，C₂-C₄烯基)。烯基典型地通过单键被附接至分子的剩余部分，例如乙烯基(ethenyl)(即，乙烯基(vinyl))、丙-1-烯基(即，烯丙基)、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基等。除非本文另外指明，否则烯基基团任选地被以下取代基中的一个或更多个取代：卤素、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基甲硅烷基、OR^a、SR^a、OC(O)-R^a、N(R^a)₂、C(O)R^a、C(O)OR^a、C(O)N(R^a)₂、N(R^a)C(O)OR^a、OC(O)-N(R^a)₂、N(R^a)C(O)R^a、N(R^a)S(O)_tR^a、S(O)_tOR^a、S(O)_tR^a、或S(O)_tN(R^a)₂，其中每一个t独立地为1或2，并且每一个R^a独立地表示氢、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。

“炔基”指的是仅由碳原子和氢原子组成的、包含至少一个碳-碳三键(C≡C)的、具有从两个至十二个碳原子的直链的或支链的烃链基基团(即，C₂-C₁₂炔基)。在某些实施方案中，炔基包含两个至八个碳原子(即，C₂-C₈炔基)。在其他实施方案中，炔基具有两个至四个碳原子(即，C₂-C₄炔基)。炔基典型地通过单键被附接至分子的剩余部分，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。除非本文另外指明，否则炔基基团任选地被以下取代基中的一个或更多个取代：卤素、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基甲硅烷基、OR^a、SR^a、OC(O)-R^a、N(R^a)₂、C(O)R^a、C(O)OR^a、C(O)N(R^a)₂、N(R^a)C(O)OR^a、OC(O)-N(R^a)₂、N(R^a)C(O)R^a、N(R^a)S(O)_tR^a、S(O)_tOR^a、S(O)_tR^a、或S(O)_tN(R^a)₂，其中每一个t独立地为1或2，并且每一个R^a独立地表示氢、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。

“芳基”指的是通过从环碳原子中去除氢原子衍生自芳香族单环烃环体系或芳香族多环烃环体系的基团。芳香族单环烃环体系或芳香族多环烃环体系仅包含氢和从五个至十八个碳原子的碳，其中环体系中的环的至少一个是完全不饱和的，即根据休克尔理论(Hückel theory)，其包含环状的、离域化的(4n+2)π-电子体系。芳基基团衍生自其中的环体系包括，但不限于，基团诸如苯、芴、茚满、茚、四氢化萘和萘。除非本文另外明确陈述，否则术语“芳基”或前缀“芳(ar-)”(诸如在“芳烷基”中)意指包括任选地被一个或更多个取代基取代的芳基基团，所述一个或更多个取代基独立地选自烷基、烯基、炔基、卤素、氟烷基、氰基、硝基或任选地被取代的芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、碳环基、碳环基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基、或R^b-OR^a、R^b-OC(O)-R^a、R^b-OC(O)-OR^a、R^b-OC(O)-N(R^a)₂、R^b-N(R^a)₂、R^b-C(O)R^a、R^b-C(O)OR^a、R^b-C(O)N(R^a)₂、R^b-O-R^c-C(O)N(R^a)₂、R^b-N(R^a)C(O)OR^a、R^b-N(R^a)C(O)R^a、R^b-N(R^a)S(O)_tR^a、R^b-S(O)_tR^a、R^b-S(O)_tOR^a、或R^b-S(O)_tN(R^a)₂，其中每一个t独立地为1或2，每一个R^a独立地表示氢、烷基、氟烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基(任选地被一个或多个卤素基团取代)、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，并且每一个R^b独立地表示直接键或直链或支链烷基或烯基链，并且R^c为直链或支链烷基或者烷基，并且其中除非另外指示，否则以上取代基中的每一个可以被取代。

“芳烷基”指的是式R^c-芳基的基团，其中R^c为如上文定义的烷基，例如，甲基、乙基、支链或直链等。芳烷基基团的烷基部分如以上关于烷基链描述的任选地被取代。芳烷基基团的芳基部分如以上关于芳基基团描述的任选地被取代。

“芳烯基”指的是式R^d-芳基的基团，其中R^d为如以上定义的烯基。芳烯基基团的芳基部分如以上关于芳基基团描述的任选地被取代。芳烯基基团的烯基链部分如以上关于烯基基团定义的任选地被取代。

“芳炔基”指的是式R^e-芳基的基团，其中R^e为如以上定义的炔基。芳炔基基团的芳基部分如以上关于芳基基团描述的任选地被取代。芳炔基基团的炔基链部分如以上关于炔基基团定义的任选地被取代。

“芳烷氧基”指的是通过式O-R^c-芳基的氧原子键合的基团，其中R^c为如以上定义的烷基，例如，甲基、乙基、直链或支链芳基链等。芳烷氧基基团的烷基部分如以上关于烷基描述的任选地被取代。芳烷氧基基团的芳基部分如以上关于芳基基团描述的任选地被取代。

“碳环基”指的是仅由碳原子和氢原子组成的、可以包括稠合的或桥接的环体系的、具有从三个至十五个碳原子的、稳定的非芳香族的单环或多环的烃基基团。在某些实施方案中，碳环基包含三个至十个碳原子。在其他实施方案中，碳环基包含五个至七个碳原子。碳环基通过单键被附接至分子的剩余部分。碳环基可以是饱和的(即，仅包含C-C单键)或不饱和的(即，包含一个或更多个双键或三键)。完全饱和的碳环基基团还被称为“环烷基”。单环的环烷基的实例包括，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、以及环辛基。不饱和的碳环基还被称为“环烯基”。单环的环烯基的实例包括，例如，环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、以及环辛烯基。多环的碳环基基团包括，例如，金刚烷基、降冰片烷基(即，双环(2.2.1)庚基)、降冰片烯基、十氢萘基、7,7-二甲基-双环(2.2.1)庚基等。除非本文另外指定，否则“碳环基”包括任选地被一个或更多个取代基取代的碳环基基团，所述一个或更多个取代基独立地选自烷基、烯基、炔基、卤素、氟烷基、氧代、硫代、氰基、硝基或任选地被取代的芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、碳环基、碳环基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基、或R^b-OR^a、R^b-OC(O)-R^a、R^b-OC(O)-OR^a、R^b-OC(O)-N(R^a)₂、R^b-N(R^a)₂、R^b-C(O)R^a、R^b-C(O)OR^a、R^b-C(O)N(R^a)₂、R^b-O-R^c-C(O)N(R^a)₂、R^b-N(R^a)C(O)OR^a、R^b-N(R^a)C(O)R^a、R^b-N(R^a)S(O)_tR^a、R^b-S(O)_tR^a、R^b-S(O)_tOR^a、或R^b-S(O)_tN(R^a)₂，其中每一个t独立地为1或2，其中每一个R^a独立地表示氢、烷基、氟烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，并且其中每一个R^b独立地表示直接键或直链或支链烷基或烯基链，并且R^c为直链或支链烷基或烯基链，并且其中除非另外指示，否则以上取代基中的每一个可以被取代。

“碳环基烷基”指的是式R^c-碳环基的基团，其中R^c为如以上定义的烷基链。烷基链和碳环基基团如以上定义的任选地被取代。

“碳环基烷氧基”指的是通过式-O-R^c-碳环基的氧原子键合的基团，其中R^c为如以上定义的烷基链。烷基链和碳环基基团如以上定义的任选地被取代。

“卤素(halo)”或“卤素(halogen)”指的是溴取代基、氯取代基、氟取代基或碘取代基。

“氟烷基”指的是(被如以上定义的一个或更多个氟基团取代)的如以上定义的烷基基团，例如，三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基等。氟烷基基团的烷基部分可以如以上关于烷基基团定义的任选地被取代。

“杂环基”指的是包含两个至十二个碳原子和选自氮、氧和硫的从一个至六个杂原子(即，除了碳以外的原子)的、稳定的3元-至18元-非芳香族环基团。除非另外指定，否则杂环基基团典型地为可以包括稠合的或桥接的环体系的单环环体系、双环环体系、三环环体系或四环环体系。在杂环基基团中的杂原子可以任选地被氧化。如果存在，一个或更多个氮原子任选地被季铵化。杂环基基团可以是部分地饱和的或完全地饱和的。杂环基可以通过环中的任何原子被附接至分子的剩余部分。这样的杂环基基团的实例包括，但不限于，二氧戊环基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基(trithianyl)、四氢吡喃基、硫代吗啉基(thiomorpholinyl)、硫杂吗啉基(thiamorpholinyl)、1-氧代-硫代-吗啉基、以及1,1-二氧代硫代吗啉基。

除非另外陈述，否则术语“杂环基”包括任选地被一个或更多个取代基取代的如以上定义的杂环基基团，所述一个或更多个取代基选自烷基、烯基、炔基、卤素、氟烷基、氧代、硫代、氰基、硝基、任选地被取代的芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、碳环基、碳环基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基、或R^b-OR^a、R^b-OC(O)-R^a、R^b-OC(O)-OR^a、R^b-OC(O)-N(R^a)₂、R^b-N(R^a)₂、R^b-C(O)R^a、R^b-C(O)OR^a、R^b-C(O)N(R^a)₂、R^b-O-R^c-C(O)N(R^a)₂、R^b-N(R^a)C(O)OR^a、R^b-N(R^a)C(O)R^a、R^b-N(R^a)S(O)_tR^a、R^b-S(O)_tR^a、R^b-S(O)_tOR^a、或R^b-S(O)_tN(R^a)₂，其中每一个t独立地为1或2，其中每一个R^a独立地表示氢、烷基、氟烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，并且其中每一个R^b独立地表示直接键或直链或支链烷基或烯基链，并且其中R^c为直链或支链烷基或烯基链，并且其中除非另外指示，否则以上取代基中的每一个是未被取代的。

“N-杂环基”或“N-附接的杂环基”指的是包含至少一个氮的并且其中将杂环基基团附接至分子的剩余部分的点是通过杂环基基团中的氮原子的如以上定义的杂环基基团。N-杂环基基团如以上关于杂环基基团描述的任选地被取代。这样的N-杂环基基团的实例包括1-吗啉基、1-哌啶基、1-哌嗪基、1-吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基和咪唑烷基。

“C-杂环基”或“C-附接的杂环基”指的是包含至少一个杂原子并且其中将杂环基基团附接至分子的剩余部分的点是通过杂环基基团中的碳原子的如以上定义的杂环基基团。C-杂环基基团如以上关于杂环基基团描述的任选地被取代。这样的C-杂环基基团的实例包括2-吗啉基、2-哌啶基或3-哌啶基或4-哌啶基、2-哌嗪基、2-吡咯烷基或3-吡咯烷基等。

“杂环基烷基”指的是式R^c-杂环基的基团，其中R^c表示如以上定义的烷基。如果杂环基为含氮杂环基，则杂环基任选地在氮原子处被附接至烷基基团。杂环基烷基基团的烷基如以上关于烷基定义的任选地被取代。杂环基烷基基团的杂环基部分如以上关于杂环基基团定义的任选地被取代。

“杂环基烷氧基”指的是通过式O-R^c-杂环基的氧原子键合的基团，其中R^c为如以上定义的烷基链。如果杂环基为含氮杂环基，则杂环基任选地在氮原子处被附接至烷基基团。杂环基烷氧基基团的烷基如以上关于烷基定义的任选地被取代。杂环基烷氧基基团的杂环基部分如以上关于杂环基基团定义的任选地被取代。

“杂芳基”指的是衍生自包含两个至十七个碳原子和从一个至六个杂原子典型地氮、氧或硫的3元-至18元-芳香族环基团。杂芳基基团可以是单环环体系、双环环体系、三环环体系或四环环体系，其中在环体系中的环的至少一个为完全不饱和的，即根据休克尔理论，其包含环状的、离域化的(4n+2)π-电子体系。杂芳基包括稠合的环体系或桥接的环体系。杂芳基基团中的杂原子任选地被氧化。如果存在，一个或更多个氮原子任选地被季铵化。杂芳基通过环中的任何原子被附接至分子的剩余部分。示例性的杂芳基包括吖庚因基(azepinyl)、吖啶基、苯并咪唑基、苯并吲哚基、1,3-苯并二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噁唑基(benzooxazolyl)、苯并[d]噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二噁庚英基(benzo[b][1,4]dioxepinyl)、苯并[b][1,4]噁嗪基、1,4-苯并二氧六环基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并二噁英基(benzodioxinyl)、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(benzothienyl)(苯并噻吩基(benzothiophenyl))、苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶基、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、环戊二烯并[d]嘧啶基(cyclopenta[d]pyrimidinyl)、6,7-二氢-5H-环戊二烯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基(6,7-dihydro-5H-cyclopenta[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidinyl)、5,6-二氢苯并[h]喹唑啉基、5,6-二氢苯并[h]噌啉基、6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚三烯并-[1,2-c]哒嗪基(6,7-dihydro-5H-benzo[6,7]cyclohepta-[1,2-c]pyridazinyl)、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛间四烯并[d]嘧啶基(5,6,7,8,9,10-hexa-hydrocycloocta[d]pyrimidinyl)、5,6,7,8,9,10-六氢环辛间四烯并[d]哒嗪基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛间四烯并[d]吡啶基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲-唑基、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、吲嗪基、异噁唑基、5,8-亚甲基-5,6,7,8-四氢喹唑啉基、萘啶基、1,6-萘啶酮基(1,6-naphthyridinonyl)、噁二唑基、2-氧代吖庚因基、噁唑基、环氧乙烷基(oxiranyl)、5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氢苯并[h]喹唑啉基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、吡啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、5,6,7,8-四氢喹唑啉基、5,6,7,8-四氢苯并-[4,5]噻吩并-[2,3-d]嘧啶基、6,7,8,9-四氢-5H-环庚三烯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6,7,8-四氢吡啶并[4,5-c]哒嗪基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基、噻吩并-[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-d]嘧啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基、以及噻吩基(thiophenyl)(即，噻吩基(thienyl))。除非本文另外指定，否则术语“杂芳基”包括任选地被一个或更多个取代基取代的如以上定义的杂芳基基团，所述一个或更多个取代基选自烷基、烯基、炔基、卤素、氟烷基、卤代烯基、卤代炔基、氧代、硫代、氰基、硝基、任选地被取代的芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、碳环基、碳环基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基、或R^b-OR^a、R^b-OC(O)-R^a、R^b-OC(O)-OR^a、R^b-OC(O)-N(R^a)₂、R^b-N(R^a)₂、R^b-C(O)R^a、R^b-C(O)OR^a、R^b-C(O)N(R^a)₂、R^b-O-R^c-C(O)N(R^a)₂、R^b-N(R^a)C(O)OR^a、R^b-N(R^a)C(O)R^a、R^b-N(R^a)S(O)_tR^a、R^b-S(O)_tR^a、R^b-S(O)_tOR^a、或R^b-S(O)_tN(R^a)₂，其中每一个t独立地为1或2，其中每一个R^a独立地表示氢、烷基、氟烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，并且其中每一个R^b独立表示直接键或直链或支链烷基或烯基，并且其中R^c表示直链或支链烷基或烯基，并且其中除非另外指示，否则以上取代基中的每一个可以被取代。

“N-杂芳基”指的是包含至少一个氮并且其中将杂芳基基团附接至分子的剩余部分的点是通过杂芳基基团中的氮原子的如以上定义的杂芳基基团。N-杂芳基基团如以上关于杂芳基基团描述的任选地被取代。

“C-杂芳基”指的是如以上定义的并且其中将杂芳基基团附接至分子的剩余部分的点是通过杂芳基基团中的碳原子的杂芳基基团。C-杂芳基基团如以上关于杂芳基基团描述的任选地被取代。

“杂芳基烷基”指的是式R^c-杂芳基的基团，其中R^c为如以上定义的烷基。如果杂芳基为含氮杂芳基，则杂芳基任选地在氮原子处被附接至烷基基团。杂芳基烷基基团的烷基链如以上关于烷基链定义的任选地被取代。杂芳基烷基基团的杂芳基部分如以上关于杂芳基基团定义的任选地被取代。

“杂芳基烷氧基”指的是式O-R^c-杂芳基的通过氧原子键合的基团，其中R^c为如以上定义的烷基。如果杂芳基为含N杂芳基，则杂芳基任选地在N原子处被附接至烷基基团。杂芳基烷氧基基团的烷基如以上关于烷基链定义的任选地被取代。杂芳基烷氧基基团的杂芳基部分如以上关于杂芳基基团定义的任选地被取代。

如本文使用的，“羧酸生物电子等排体”指的是表现出与羧酸部分相似的物理性质、生物性质或化学性质的官能团或部分。羧酸生物电子等排体的实例包括但不限于，

等。

本文描述的化合物(其包括其药学上可接受的盐)，在某些情况下，包含一个或更多个不对称中心并且因此产生对映异构体、非对映异构体以及在绝对立体化学方面被定义为(R)-或(S)的其他立体异构形式。当本文描述的化合物包含烯属双键或其他几何不对称中心时，除非另外指定，否则这些化合物包括E几何异构体和Z几何异构体两者(例如，顺式或反式)；同样地，除非另外指定，否则所有可能的异构体，以及它们的外消旋和光学纯形式以及所有互变异构形式都被包括在本发明实施方案的化合物中。术语“几何异构体”指的是烯烃双键的E几何异构体或Z几何异构体(例如，顺式或反式)。术语“位置异构体”指的是围绕中心环的结构异构体，诸如围绕苯环的邻位异构体、间位异构体和对位异构体。

“立体异构体”指的是由通过相同的键结合的相同的原子构成但具有不可互换的不同的三维结构的化合物。本文提供的讨论涵盖多种立体异构体及其混合物并且包括“对映异构体”，所述对映异构体指的是其分子结构是彼此的不可重叠的镜像的两种立体异构体。

“互变异构体”指的是其中质子从分子的一个原子位移至相同分子的另一个原子是可能的分子。在某些实施方案中，本文提供的化合物可以作为互变异构体存在。在其中互变异构化是可能的情形中，互变异构体的化学平衡将存在。互变异构体的精确的比率取决于若干因素，包括物理状态、温度、溶剂、和pH。互变异构平衡的某些实例包括：

“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情形可以发生或可以不发生，并且该描述包括当该事件或情形发生时的情况和其中该事件或情形没有发生的情况。例如，“任选地被取代的芳基”意指芳基基团可以被取代或可以不被取代并且该描述包括被取代的芳基基团和不具有取代的芳基基团两者。通常，如本文使用的，在部分、基团或取代基的清单中，“任选地被取代的”的第一种情况适用于清单中的所有成员，如同该措辞与每一个成员一起重复一样。因此，“任选地被取代的苯或氢化喹啉”应该被理解为意指“任选地被取代的苯或任选地被取代的氢化喹啉”。

本文描述的化合物中的任一种的“药学上可接受的盐”包括任何以及所有的药学上合适的盐形式。这些药学上可接受的盐为药学上可接受的酸加成盐或药学上可接受的碱加成盐。用于制备和选择被取代的吡啶和哒嗪衍生物化合物的药学上的盐的标准参考文献是本领域已知的。参见，例如，Stahl&Wermuth、H_ANDBOOK P_HARM.SALTS(Verlag HelveticaChimica Acta,Zurich,2002)；Berge等人，Pharmaceutical Salts,66J.Pharm.Sci.1-19(1997)。

“药学上可接受的酸加成盐”保持游离碱的合意的生物效力和性质，并且典型地是用无机酸形成的，所述无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢碘酸、氢氟酸、亚磷酸以及类似酸。这些包括，例如，与有机酸形成的盐，所述有机酸诸如脂肪族单羧酸和脂肪族二羧酸、被苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸、链烷二酸、芳香族酸、脂肪族酸和芳香族磺酸等；并且包括，例如，乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸以及类似酸。因此，示例性的盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、一氢磷酸盐、二氢磷酸盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、甲烷磺酸盐以及类似盐。这些盐还包括氨基酸的盐，诸如精氨酸盐、葡糖酸盐和半乳糖醛酸盐。碱性化合物的酸加成盐可以根据本领技术人员熟知的方法和技术通过使游离碱形式与足够量的期望的酸接触以产生盐来制备。参见，Berge等人，1997。

“药学上可接受的碱加成盐”保持游离酸的合意的生物效力和性质，并且通过向游离酸中添加无机碱或有机碱来制备。药学上可接受的碱加成盐可以用金属或胺诸如碱金属和碱土金属或有机胺来形成。衍生自无机碱的盐包括钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐以及类似盐。衍生自有机碱的盐包括伯胺、仲胺和叔胺、包括天然存在的被取代的胺的被取代的胺、环胺以及碱性离子交换树脂的盐，例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、N,N-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、海巴胺(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、亚乙基二苯胺(ethylenedianiline)、N-甲基葡糖胺、葡萄糖胺(glycosamine)、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基-哌啶、多胺树脂等的盐。参见Berge等人，1997。

术语“治疗(treatment)”、“治疗(treating)”、“缓和(palliating)”或“改善(ameliorating)”在本文中可互换使用，并且指的是用于获得有益的或期望的结果的方法，所述结果包括但不限于治疗益处或预防益处。“治疗益处”意指被治疗的潜在的紊乱(underlying disorder)的消除或改善。此外，治疗益处以消除或改善与潜在的紊乱相关的生理学症状中的一种或更多种来实现，使得在患者中观察到改进，尽管患者可能仍受潜在的紊乱折磨。对于预防益处，组合物可以被施用至处于发展特定疾病的风险中的患者，或者被施用至报告疾病的生理学症状中的一种或更多种的患者，即使可能未曾做出该疾病的诊断。

“前药(Prodrug)”指示可以在生理学条件下或通过溶剂分解被转化为本文描述的生物活性化合物的化合物。因此，术语“前药”指的是药学上可接受的生物活性化合物的前体。前药可以在被施用至受试者时是无活性的，但在体内例如通过水解被转化为活性化合物。前药化合物可以在哺乳动物生物体中提供溶解度、组织相容性或延迟释放的优点。参见，例如，Bundgard,D_{ESIGN OF} P_RODRUGS,7-9,21-24(Elsevier,Amsterdam,1985)；Higuchi&Stella,Pro-drugs as Novel Delivery Systems,14A.C.S.Symposium Series inB_IOREVERSIBLE C_{ARRIERS IN} D_RUG D_ESIGN(Pergamon Press,1987)。

术语“前药”还包含当这样的前药被施用至哺乳动物受试者时在体内释放活性化合物的任何共价地结合的载体。如本文描述的活性化合物的前药可以通过以下来制备：以使得修饰(modification)在常规操作中或在体内被裂解成母体活性化合物的方式修饰活性化合物中存在的官能团。前药包括包含与任何基团键合的羟基、氨基或巯基基团的化合物，当活性化合物的前药被施用至哺乳动物受试者时，所述基团裂解以分别形成游离的羟基、游离的氨基或游离的巯基基团。前药的实例包括活性化合物中的醇官能团或氨官能团的乙酸酯衍生物、甲酸酯衍生物和苯甲酸酯衍生物。

除非上下文另外指定，否则在整个本说明书和权利要求书中对本发明实施方案的讨论中，提及的式1、式2、式3、式4的化合物，本文描述的化合物，或由本文实施方案提供的化合物等通过该并入包括：其药学上可接受的盐、立体异构体、前药、水合物、溶剂化物或N-氧化物。因此，例如，除非上下文另外要求，否则提及的“式1的化合物”典型地涵盖“式1的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐”。

被取代的吡啶衍生物化合物

本文描述的被取代的吡啶衍生物化合物的实施方案抑制至少一种组蛋白脱甲基酶。这些化合物以及包含这些化合物的组合物可用于治疗癌症和赘生性疾病。例如，本文描述的化合物的实施方案可用于治疗前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌、肺癌或黑色素瘤等。

至少一个实施方案提供了化合物，所述化合物具有式1的结构：

其中式1的化合物包括其异构体和药学上可接受的盐，并且其中：

n为0、1或2；

R⁴为氢或任选地被取代的C₁-C₆烷基；

R⁶为氢或X-Y，其中

X为键、O、S、N(R)、C(O)、N(R)C(O)、C(O)N(R)、或任选地被取代的C₁-C₃烷基，

其中R为氢或任选地被取代的C₁-C₆烷基，并且

Y为任选地被取代的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；并且

R⁵、R⁷、和R⁸各自独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、N(R¹)(R²)、或任选地被取代的C₁-C₆烷基、C₁-C₆炔基、C₁-C₆烯基、C₁-C₆烷氧基、C₃-C₇碳环基、C₃-C₇碳环基氧基、C₄-C₁₂碳环基烷基、C₄-C₁₂碳环基烷氧基、C₆-C₁₀芳基、C₆-C₁₀芳氧基、C₆-C₁₀芳基-S、C₆-C₁₀芳基-SO₂、C₇-C₁₄芳烷氧基、杂芳基、杂芳基氧基、杂环基、杂环基氧基、杂环基烷基、杂环基烷氧基或杂芳基-S，其中

R¹为氢或任选地被取代的烷基，并且

R²为任选地被取代的烷基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基烷氧基、杂芳基烷氧基、环烷基烷氧基、环烷基烷基、芳基-CO、杂芳基-CO、环烷基-CO或烷基-CO。

在式1的化合物的至少一个实施方案中，n为0。在式1的化合物的至少一个实施方案中，n为1。在式1的化合物的至少一个实施方案中，n为0。在式1的化合物的至少一个实施方案中，n为2。

至少一个实施方案提供了式1的化合物，其中R⁴为任选地被取代的C₁-C₆烷基。在式1的化合物的至少一个实施方案中，R⁴为甲基。

在式1的化合物的至少一个实施方案中，R⁵、R⁷和R⁸中的每一个为氢。另一个实施方案提供了式1的化合物，其中R⁵、R⁷和R⁸各自独立地为氢或卤素。

另一个实施方案提供了式1的化合物，其中X为键。另一个实施方案提供了式1的化合物，其中X为O。另一个实施方案提供了式1的化合物，其中X为S。另一个实施方案提供了式1的化合物，其中X为N(R)。另一个实施方案提供了式1的化合物，其中X为C(O)。另一个实施方案提供了式1的化合物，其中X为N(R)C(O)。另一个实施方案提供了式1的化合物，其中X为C(O)N(R)。另一个实施方案提供了式I的化合物，其中X为任选地被取代的C₁-C₃烷基。

至少一个实施方案提供了式1的化合物，其中R为氢。另一个实施方案提供了式I的化合物，其中R为任选地被取代的C₁-C₆烷基。另一个实施方案提供了式1的化合物，其中R为甲基。

另一个实施方案提供了式I的化合物，其中Y为任选地被取代的烷基。另一个实施方案提供了式I的化合物，其中Y为任选地被取代的环烷基。另一个实施方案提供了式I的化合物，其中Y为任选地被取代的杂环基。另一个实施方案提供了式I的化合物，其中Y为任选地被取代的芳基。另一个实施方案提供了式I的化合物，其中Y为任选地被取代的杂芳基。

在式1的化合物的至少一个实施方案中，Y为N(R¹)(R²)。在式1的化合物的至少一个实施方案中，X为键，且Y为N(R¹)(R²)。

至少一个实施方案提供了式1的化合物，其中R¹为氢。另一个实施方案提供了式I的化合物，其中R¹为任选地被取代的烷基。另一个实施方案提供了式1的化合物，其中R¹为甲基。在式1的化合物的至少一个实施方案中，X为键，且Y为N(R¹)(R²)，其中R¹为甲基且R²为被取代的芳基。

在式1的化合物的特定的实施方案中，n为0，R⁴为甲基，且R⁵、R⁷和R⁸中的每一个为氢。在式1的化合物的一些实施方案中，n为1，R⁴为甲基，且R⁵、R⁷和R⁸中的每一个为氢。在式1的化合物的特定的实施方案中，n为0；R⁴为甲基；R⁵、R⁷、和R⁸中的每一个为氢；且R⁶为X-Y其中X为键，且Y为(a)N(R)(R⁹)其中R为甲基且R⁹为任选地被取代的芳基或杂环基，或(b)任选地被取代的芳基、杂环基、芳氧基、或芳基-S。在其中Y为(N(R¹)(R⁹)的特定的实施方案中，R为甲基且R⁹为甲苯基。甲苯基可以是，例如，对甲苯基或邻甲苯基。在式1的化合物的其他特定的实施方案中，n为1；R⁴为氢；R⁵、R⁷和R⁸中的每一个为氢；且R⁶为X-Y，其中X为键，并且Y为(a)N(R)(R⁹)其中R¹为甲基且R⁹为任选地被取代的芳基或杂环基，或(b)任选地被取代的芳基、杂环基、芳氧基、或芳基-S。

本发明实施方案的方面提供了组合物，所述组合物包含式1的化合物。在至少一个实施方案中，组合物为药物组合物，所述药物组合物包含至少一种药学上可接受的赋形剂和式1的化合物。

本发明实施方案的另一个方面提供了抑制组蛋白脱甲基酶的方法，所述方法包括使组蛋白脱甲基酶与式1的化合物或包含式1的化合物的组合物接触。

本发明实施方案的另一个方面提供了治疗需要其的受试者中的癌症的方法，所述方法包括将包含式1的化合物的药物组合物施用至所述受试者。相关实施方案提供了治疗需要其的受试者中的癌症的方法，所述方法包括将包含式1的化合物的药物组合物施用至所述受试者。

至少一个实施方案提供了式2的化合物：

其中式2的化合物包括其异构体和药学上可接受的盐，并且其中：

n为0、1或2；

R⁴为氢或任选地被取代的C₁-C₆烷基；并且

R³为N(R)(R⁹)、N(R)C(O)、C(O)N(R)、或任选地被取代的C₃-C₇碳环基、C₃-C₇碳环基氧基、C₄-C₁₂碳环基烷基、C₄-C₁₂碳环基烷氧基、C₆-C₁₀芳基、C₆-C₁₀芳氧基、C₆-C₁₀芳基-S、C₆-C₁₀芳基-SO₂、C₇-C₁₄芳烷氧基、杂芳基、杂芳基氧基、杂环基、杂环基氧基、杂环基烷基、杂环基烷氧基或杂芳基-S，其中

R为氢或任选地被取代的C₁-C₆烷基；并且

R⁹为任选地被取代的C₃-C₇碳环基、C₃-C₇碳环基氧基、C₄-C₁₂碳环基烷基、C₄-C₁₂碳环基烷氧基、C₆-C₁₀芳基、C₆-C₁₀芳氧基、C₆-C₁₀芳基-S、C₆-C₁₀芳基-SO₂、C₇-C₁₄芳烷氧基、杂芳基、杂芳基氧基、杂环基、杂环基氧基、杂环基烷基、杂环基烷氧基或杂芳基-S。

在式2的化合物的至少一个实施方案中，n为0。在式2的化合物的至少一个实施方案中，n为1。

在式2的化合物的至少一个实施方案中，R⁴为甲基。在式2的化合物的至少一个实施方案中，R⁴为H。在式2的化合物的至少一个实施方案中，R⁴为C₂烷基。在式2的化合物的至少一个实施方案中，R⁴为C₃烷基。在式2的化合物的至少一个实施方案中，R⁴为C₄烷基。

在式2的化合物的至少一个实施方案中，R³为N(R)(R⁹)。在其中R³为N(R)(R⁹)的式2的化合物的至少一个实施方案中，R和R⁴独立地为H或甲基。

在式2的化合物的一些实施方案中，R⁹为任选地被取代的卤代芳基，诸如氯苯基、氟苯基、二氟苯基或氟氯苯基。在这些实施方案的一些中，R和R⁴可以独立地选自氢或甲基。

在式2的化合物的一些实施方案中、R⁹为任选地被取代的烷基芳基，诸如甲基苯基(“甲苯基”)、乙基苯基(诸如2-乙基苯基)、正丙基苯基(诸如4-正丙基苯基)、异丙基苯基(诸如2-异丙基苯基或4-异丙基苯基)、戊基苯基、己基苯基、环己基苯基、环丁基甲基苯基或环丙基甲基苯基。在式2的化合物的一些实施方案中，R⁹为任选地被取代的2-甲苯基(邻甲苯基)或4-甲苯基(对甲苯基)。在这些实施方案的一些中，R和R⁴可以独立地选自氢或甲基。

在式2的化合物的一些实施方案中，R³为N(R)(R⁹)，其中R⁹为任选地被取代的烷基氧基苯基(alkyloxyphenyl)，诸如三氟乙氧基苯基。在式2的化合物的一些实施方案中，R⁹为任选地被取代的三氟乙基苯基或三氟乙氧基-苯基，诸如三氟乙氧基-甲基苯基或(三氟乙氧基)氟苯基。在这些实施方案中，R和R⁴可以独立地选自氢或甲基。

在其中R³为N(R)(R⁹)的一些实施方案中，R⁹为杂环基芳基诸如吡喃基苯基。在这些实施方案的一些中，R和R⁴可以独立地选自氢或甲基。

在式2的化合物的至少一个实施方案中，R³为N(R)(R⁹)，其中R为甲基，且R⁹为丙基苯基或异丙基苯基。在式2的化合物的实施方案中，R³为N(R)(R⁹)，其中R为甲基，且R⁹为三氟乙氧基苯基。在式2的化合物的特定的实施方案中，R³为N(R)(R⁹)，R为甲基，且R⁹为任选地被取代的甲基苯基。在式2的特定的实施方案中，R³为N(R)(R⁹)，R为甲基，且R⁹为异丙基苯基。在式2的化合物的特定的实施方案中，R³为N(R)(R⁹)，R为甲基，且R⁹为任选地被取代的卤代苯基、烷基苯基、卤代烷基苯基、卤代(烷基氧基)苯基或卤代烷基氧基苯基。在式2的化合物的实施方案中，R³为N(R)(R⁹)，R为甲基，且R⁹为任选地被取代的烷基苯基或卤代烷基氧基苯基。在式2的化合物的实施方案中，R³为N(R)(R⁹)，R为甲基，且R⁹为甲苯基。在式2的特定的实施方案中，甲苯基为对甲苯基或邻甲苯基。在这些实施方案的一些中，R和R⁴可以独立地为氢或甲基。

在至少一个实施方案中，R³为任选地被取代的氨基苯基。例如，氨基基团可以是N(R)₂，其中R为甲基。在这些实施方案的一些中，R和R⁴可以独立地为氢或甲基。

在式2的化合物的特定的实施方案中，其中R³为N(R)(R⁹)，R⁹选自氯苯基、二氟苯基、氯氟苯基、(三氟乙基)苯基、(三氟丙基)苯基、甲基苯基(甲苯基)、二甲基苯基、乙基苯基、丙基苯基、丁基苯基、戊基苯基、己基苯基、(环丙基乙基)苯基、环丙基苯基、环丁基苯基、环戊基苯基、环己基苯基、(环丁基甲基)苯基、丙氧基苯基、(丙基甲氧基)苯基、(三氟乙氧基)苯基、(三氟乙氧基)氟苯基、(三氟乙氧基)二甲基苯基、(丙氧基)甲基苯基、(二氟甲氧基)甲基苯基、(喹啉基)甲基-苯基、(二氢喹啉基)甲基苯基、二氢吲哚基苯基、二甲基氨基苯基、吡喃基苯基、甲基二氢苯并呋喃基、(二氢吲哚基)甲基苯基、(吡咯烷基)甲基苯基或噻吩。在这些实施方案的一些中，R和R⁴可以独立地为氢或甲基。

在其中R³为N(R)(R⁹)的式2的化合物的一些实施方案中，R为任选地被取代的C₂-C₄烷基；例如，R可以是乙基、环丙基甲基或三氟乙基。在式2的化合物的这样的实施方案中，R⁹可以是如本文关于式2的化合物描述的任何取代基。例如，当R³为N(R)(R⁹)且R为乙基、环丙基甲基或三氟乙基时，R⁹可以是甲苯基。在这些实施方案的一些中，R⁴可以是氢或甲基。

在式2的化合物的至少一个实施方案中，R³为任选地被取代的芳基、烷基苯基、烷氧基苯基、环氧基苯基、芳氧基苯基、杂环基苯基或杂环基烷基苯基。在这些实施方案的一些中，R⁴可以是氢或甲基。

例如，任选地被取代的芳基可以是任选地被取代的卤代芳基，诸如任选地被取代的氟苯基；或者可以是烷基芳基，诸如任选地被取代的甲基苯基。在式2的化合物的一些实施方案中，R³为被取代的C₆-C₁₀芳基。在式2的一些实施方案中，R³为任选地被取代的单卤代苯基、二卤代苯基或三卤代苯基。在式2的一些实施方案中，R³为任选地被取代的氟苯基、二氟苯基(例如，2,4-二氟苯基)、氯氟苯基或氯二氟苯基。在式2的化合物的一个实施方案中，R³为(甲氧基)氟苯基。在式2的一些实施方案中，R³为任选地被取代的卤代烷基芳基，诸如(三氟乙基)甲基苯基或(三氟乙基)二甲基苯基。在式2的一个实施方案中，R³为任选地被取代的卤代烷基氧基芳基，诸如(三氟乙氧基)甲基苯基。在式2的一个实施方案中，R³为(三氟乙氧基)-卤代苯基，诸如(三氟乙氧基)氟苯基。在这些实施方案的一些中，R⁴可以是氢或甲基。

在式2的化合物的至少一个实施方案中，R³为任选地被取代的烷基苯基。在式2的化合物的一些实施方案中，R³为任选地被取代的甲基苯基(诸如2-甲基苯基或4-甲基苯基)或二甲基苯基(2,4-二甲基苯基)。在式2的化合物的至少一个实施方案中，R³为乙基苯基(诸如2-乙基苯基或4-乙基苯基)或丙基苯基(诸如2-或4-异丙基苯基或环丙基苯基)。在式2的化合物的一些实施方案中，R³为(异丙基)甲基苯基或(正丙基)-甲基苯基。在式2的化合物的一些实施方案中，R³为被取代的甲基苯基，诸如(甲氧基)甲基苯基、(乙氧基)甲基苯基、(丙氧基)甲基苯基、(异丙氧基)甲基苯基、(三氟乙氧基)甲基苯基、(苯氧基)甲基苯基、(吡咯烷基)甲基苯基。在这些实施方案的一些中，R⁴可以是氢或甲基。

在一些实施方案中，R³为任选地被取代的烷基氧基苯基，诸如甲氧基-异丙基苯基。在式2的化合物的一个实施方案中，R³为任选地被取代的(环烷基氧基)苯基。在式2的化合物的一个实施方案中，R³为被取代的C₄-C₁₂碳环基烷氧基，诸如(环烷基氧基)甲基苯基，诸如，例如，(环丙基甲氧基)甲基苯基、(环丁基甲氧基)甲基苯基或(环戊基甲氧基)甲基苯基。在式2的化合物的一个实施方案中，R³为被取代的烷芳基氧基芳基(alkaryloxyaryl)，诸如(甲基苯氧基)苯基。在这些实施方案的一些中，R⁴可以是氢或甲基。

在式2的一些实施方案中，R³为任选地被取代的杂环基烷基苯基，诸如(二氢喹啉基)甲基苯基或(吡咯烷基)甲基-苯基。在这些实施方案中，R⁴可以是氢或甲基。

在式2的至少一个实施方案中，R³为任选地被取代的杂环基或杂芳基。在式2的一些实施方案中，R³为任选地被取代的噻吩基或噻吩、二氢吲哚基或喹啉基。被取代的二氢吲哚基的示例性实施方案为甲基二氢吲哚基和双异喹啉基。在式2的一些实施方案中，R³为任选地被取代的二氢苯并呋喃基或甲基二氢苯并呋喃基。在这些实施方案的一些中，R⁴可以是氢或甲基。

在式2的至少一个实施方案中，R³为任选地被取代的C₆-C₁₀芳氧基，诸如卤代苯氧基，例如氟苯氧基(例如，2-氟苯氧基或4-氟苯氧基)；或C₆-C₁₀烷基芳氧基，例如甲苯基氧基。在这些实施方案中，R⁴可以是氢或甲基。

在至少一个实施方案中，R³为杂环基-甲基苯基或杂双环基-甲基苯基；例如喹啉甲基苯基，特别是6-(3,4-二氢喹啉基)甲基苯基、或4(3,4-二氢喹啉基)-甲基苯基。在至少一个实施方案中，R³为杂环氧基-甲基苯基或杂双环氧基-甲基苯基(例如，苯氧基苯基)。在至少一个实施方案中，R³为(吡咯烷基)甲基苯基。在这些实施方案的一些中，R⁴可以是氢或甲基。

在式2的至少一个实施方案中，R³为任选地被取代的C₆-C₁₀芳基-S，诸如烷基芳基-S，例如甲苯基硫基(tolylthio)(例如，对-甲苯基硫基或邻-甲苯基硫基)。在式2的至少一个实施方案中，R³为任选地被取代的C₆-C₁₀芳基-S，诸如卤代芳基-S，例如2-氟苯基硫基或4-氟苯基硫基。在式2的一个实施方案中，R³为任选地被取代的C₆-C₁₀芳基硫烷基，诸如甲苯基硫基(或甲苯基硫烷基)或氟苯基硫基。在这些实施方案的一些中，R⁴可以是氢或甲基。

在式2的化合物的特定的实施方案中，R³选自氯苯基、二氟苯基、氯氟苯基、(三氟乙基)苯基、(三氟丙基)-苯基、甲基苯基(“甲苯基”)、二甲基苯基、乙基苯基、丙基苯基(诸如异丙基苯基)、丁基苯基、戊基苯基、己基苯基、环丙基苯基、环丁基苯基、环戊基-苯基、环己基苯基、(环丙基乙基)苯基、(环丁基甲基)苯基、丙氧基苯基、(丙基甲氧基)苯基、(三氟乙氧基)苯基、(三氟乙氧基)氟苯基、(三氟乙氧基)二甲基苯基、(丙氧基)甲基苯基、(二氟甲氧基)甲基苯基、(喹啉基)甲基苯基、(二氢喹啉基)甲基苯基、二氢吲哚基苯基、二甲基氨基苯基、吡喃基苯基、甲基二氢苯并呋喃基、(二氢吲哚基)甲基苯基、(吡咯烷基)甲基苯基或噻吩。在这些实施方案中，R⁴可以是氢或甲基。

在式2的化合物的特定的实施方案中，化合物为(R)或(S)3-[((6-[甲基(4-甲基苯基)氨基]-1,2,3,4-四氢异喹啉基)甲基)氨基]吡啶-4-羧酸；(R)或(S)3-([(6-(甲基[4-(甲基乙基)苯基]氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉基)甲基]氨基)吡啶-4-羧酸；(R)或(S)3-[((5-[甲基(4-甲基苯基)氨基]异二氢吲哚基)甲基)氨基]吡啶-4-羧酸；(R)或(S)3-([(6-(甲基[4-(甲基乙基)苯基]氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉基)甲基]氨基)吡啶-4-羧酸；(R)或(S)3-(((2-甲基-5-(甲基(对甲苯基)氨基)二氢吲哚-1-基)甲基)氨基)异烟酸；(R)或(S)3-(((2-甲基-6-(甲基(对甲苯基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)氨基)异烟酸；(R)或(S)3-(((6-((4-乙基苯基)(甲基)氨基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)氨基)异烟酸；(R)或(S)3-(((6-(2-乙基苯基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)氨基)异烟酸；(R)或(S)3-(((2-甲基-5-(甲基(对甲苯基)氨基)异二氢吲哚-1-基)甲基)氨基)异烟酸；(R)或(S)3-(((5-((4-乙基苯基)(甲基)氨基)-2-甲基异二氢吲哚-1-基)甲基)氨基)异烟酸；(R)或(S)3-(((2-甲基-5-(甲基(4-丙基苯基)氨基)异二氢吲哚-1-基)甲基)氨基)异烟酸；(R)或(S)3-(((2-甲基-5-(邻甲苯基)异-二氢吲哚-1-基)甲基)氨基)异烟酸；或者(R)或(S)3-(((5-(2-乙基苯基)-2-甲基异-二氢吲哚-1-基)甲基)氨基)异烟酸。在这些实施方案中，R⁴可以是氢或甲基。

在式2的一些实施方案中，n为2。在式2的一些实施方案中，其中n为2，R³和R⁴可以如以上描述。在这些实施方案的一些中，R和R⁴可以独立地为氢或甲基。

在式2的化合物的至少一个实施方案中，R⁴为C₂烷基(乙基)。在式2的化合物的至少一个实施方案中，R⁴为C₃烷基，诸如正丙基、异丙基或环丙基。在式2的化合物的至少一个实施方案中，R⁴为C₄烷基，诸如环丙基甲基。在其中R⁴为C₂-C₄烷基的实施方案中，R³可以是如以上关于式2的化合物描述的任何取代基。在特定的实施方案中，R⁴为乙基，且R³为甲苯基或氟。在特定的实施方案中，R⁴为异丙醇或环丙基，且R³为甲苯基或氟。在特定的实施方案中，R⁴为环丙基甲基，且R³为甲苯基或氟。

至少一个实施方案提供了组合物，所述组合物包含式2的化合物。在至少一个实施方案中，所述组合物为药物组合物，所述药物组合物包含至少一种药学上可接受的赋形剂和式2的化合物。

至少一个实施方案提供了抑制组蛋白脱甲基酶的方法，所述方法包括使组蛋白脱甲基酶与式2的化合物或包含式2的化合物的组合物接触。

至少一个实施方案提供了治疗需要其的受试者中的癌症的方法，所述方法包括将包含式2的化合物的药物组合物施用至所述受试者。相关实施方案提供了治疗需要其的受试者中的癌症的方法，所述方法包括将包含式2的化合物的药物组合物施用至所述受试者。

至少一个实施方案提供了化合物，所述化合物具有式3的结构：

其中式2的化合物包括其异构体和药学上可接受的盐，并且其中：

n为0、1或2；

R⁶为X-Y，其中

X为键、O、S、N(R)、C(O)、N(R)C(O)、C(O)N(R)、或任选地被取代的C₁-C₃烷基，

其中R为氢或任选地被取代的烷基，并且

Y为任选地被取代的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；并且

R⁵、R⁷、和R⁸各自独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、或N(R¹)(R²)，或任选地被取代的C₁-C₆烷基、C₁-C₆炔基、C₁-C₆烯基、C₁-C₆烷氧基、C₃-C₇碳环基、C₃-C₇碳环基氧基、C₄-C₁₂碳环基烷基、C₄-C₁₂碳环基烷氧基、C₆-C₁₀芳基、C₆-C₁₀芳氧基、C₆-C₁₀芳基-S、C₆-C₁₀芳基-SO₂、C₇-C₁₄芳烷氧基、杂芳基、杂芳基氧基、杂环基、杂环基氧基、杂环基烷基、杂环基烷氧基或杂芳基-S，其中

R¹为氢或任选地被取代的烷基，并且

R²为任选地被取代的烷基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烷基烷基、芳基-CO、杂芳基-CO、环烷基-CO或烷基-CO。

在式3的化合物的一个实施方案中，n为0。在式3的化合物的一个实施方案中，n为1。在式3的化合物的一个实施方案中，R⁵、R⁷和R⁸中的每一个为氢。

至少一个实施方案提供了组合物，所述组合物包含式3的化合物。在至少一个实施方案中，包含式3的化合物的组合物为药物组合物，所述药物组合物包含至少一种药学上可接受的赋形剂。

至少一个实施方案提供了抑制组蛋白脱甲基酶的方法，所述方法包括使组蛋白脱甲基酶与式3的化合物或包含式3的组合物接触，所述组合物可以是药物组合物。

至少一个实施方案提供了治疗需要其的受试者中的癌症的方法，所述方法包括将包含式3的化合物的药物组合物施用至所述受试者。相关实施方案提供了治疗需要其的受试者中的癌症的方法，所述方法包括将包含式3的化合物的药物组合物施用至所述受试者。

至少一个实施方案提供了式4的化合物：

其中式4的化合物包括其异构体和药学上可接受的盐，并且其中：

n为0、1或2；并且

R³为N(R)(R⁹)、N(R)C(O)、C(O)N(R)、或任选地被取代的C₃-C₇碳环基、C₃-C₇碳环基氧基、C₄-C₁₂碳环基烷基、C₄-C₁₂碳环基烷氧基、C₆-C₁₀芳基、C₆-C₁₀芳氧基、C₆-C₁₀芳基-S、C₆-C₁₀芳基-SO₂、C₇-C₁₄芳烷氧基、杂芳基、杂芳基氧基、杂环基、杂环基氧基、杂环基烷基、杂环基烷氧基或杂芳基-S，其中

R为氢或任选地被取代的C₁-C₆烷基；并且

R⁹为任选地被取代的C₃-C₇碳环基、C₃-C₇碳环基氧基、C₄-C₁₂碳环基烷基、C₄-C₁₂碳环基烷氧基、C₆-C₁₀芳基、C₆-C₁₀芳氧基、C₆-C₁₀芳基-S-、C₇-C₁₄芳烷氧基、杂芳基、杂芳基氧基、杂环基、杂环基氧基、杂环基烷基、杂环基烷氧基、C₆-C₁₀芳基-SO₂、或杂芳基-S。

在式4的化合物的一个实施方案中，n为0。在式4的化合物的一个实施方案中，n为1。在式4的化合物的一个实施方案中，R³为N(R)(R⁹)。在式4的化合物的一个实施方案中，R为甲基。在式4的化合物的一个实施方案中，R³为N(R)(R⁹)，其中R为甲基，且R⁹为任选地被取代的烷基苯基或卤代烷基氧基苯基。在式4的化合物的一个实施方案中，R⁹为甲基苯基(甲苯基)或异丙基苯基。在式4的化合物的一个实施方案中，R³为N(R)(R⁹)，其中R为甲基，且R⁹为任选地被取代的甲基苯基。在式4的化合物的一个实施方案中，R³为N(R)(R⁹)，其中R为甲基，且R⁹为异丙基苯基。在式4的化合物的一个实施方案中，R⁹为三氟乙氧基苯基。在式4的化合物的一个实施方案中，R³为被取代的C₆-C₁₀芳基。在式4的化合物的一个实施方案中，R³为被取代的甲基苯基。在式4的化合物的一个实施方案中，R³为被取代的环烷基氧基苯基。在式4的化合物的一个实施方案中，R³为被取代的C₄-C₁₂碳环基烷氧基。在式4的化合物的一个实施方案中，R³为环烷基氧基甲基苯基。在式4的化合物的一个实施方案中，R³为(环丙基甲氧基)甲基苯基。除非另外指定，否则式4的化合物的R³和R⁹取代基包括关于式2描述的那些。

至少一个实施方案提供了组合物，所述组合物包含式4的化合物。在至少一个实施方案中，所述组合物为药物组合物，所述药物组合物包含至少一种药学上可接受的赋形剂和式4的化合物。

至少一个实施方案提供了抑制组蛋白脱甲基酶的方法，所述方法包括使组蛋白脱甲基酶与式4的化合物或包含式4的化合物的组合物接触。

至少一个实施方案提供了治疗需要其的受试者中的癌症的方法，所述方法包括将包含式4的化合物的药物组合物施用至所述受试者。相关实施方案提供了治疗需要其的受试者中的癌症的方法，所述方法包括将包含式4的化合物的药物组合物施用至所述受试者。

在一些实施方案中，如本文描述的被取代的吡啶衍生物化合物具有表1中提供的结构，其中“实施例”指的是在本文实施例中描述的化学合成实施例：

在某些实施方案中，如本文描述的被取代的吡啶衍生物化合物、或其立体异构体或药学上可接受的盐具有表2中提供的结构：

被取代的吡啶衍生物化合物的制备

用于本文描述的反应中的化合物根据本领域技术人员已知的有机合成技术、从可商购获得的化学品和/或从化学文献中描述的化合物开始来制备。可商购获得的化学品由标准的商业来源获得，所述标准的商业来源包括Acros Organics(Pittsburgh,PA)、Aldrich Chemical(Milwaukee,WI,包括Sigma Chemical和Fluka)、Apin Chemicals Ltd.(Milton Park,UK)、Avocado Research(Lancashire,U.K.)、BDH Inc.(Toronto,Canada)、Bionet(Cornwall,U.K.)、Chemservice Inc.(West Chester,PA)、Crescent Chemical Co.(Hauppauge,NY)、Eastman Organic Chemicals、Eastman Kodak Co.(Rochester,NY)、Fisher Scientific Co.(Pittsburgh,PA)、Fisons Chemicals(Leicestershire,UK)、Frontier Scientific(Logan,UT)、ICN Biomedicals,Inc.(Costa Mesa,CA)、KeyOrganics(Cornwall,U.K.)、Lancaster Synthesis(Windham,NH)、Maybridge ChemicalCo.(Cornwall,U.K.)、Parish Chemical Co.(Orem,UT)、Pfaltz&Bauer,Inc.(Waterbury,CN)、Polyorganix(Houston,TX)、Pierce Chemical Co.(Rockford,IL)、Riedel de HaenAG(Hanover,Germany)、Spectrum Quality Product,Inc.(New Brunswick,NJ)、TCIAmerica(Portland,OR)、Trans World Chemicals,Inc.(Rockville,MD)和Wako ChemicalsUSA,Inc.(Richmond,VA)。

本领域普通技术人员已知的方法通过多种参考书和数据库来识别。详细描述可用于制备本文描述的化合物的反应物的合成、或提供对描述该制备的文章的引用的许多合适的参考书和论文是本领域技术人员熟知的。参见，例如，S_YNTH.O_RG.C_HEM.(John Wiley&Sons,Inc.,New York)；Sandler等人,O_RG.F_UNCT.G_ROUP P_REP.(第2版,Academic Press,New York,1983)；House,M_OD.S_YNTH.R_EACT.(第2版,W.A.Benjamin,Inc.,Menlo Park,Calif.,1972)；Gilchrist,H_ETEROCYCL.C_HEM.(第2版,John Wiley&Sons,New York,1992)；March,A_DV.O_RG.C_HEM:R_EACT.,M_ECH.&S_TR.(第4版,Wiley-Intersci.,New York,1992)；Fuhrhop&Penzlin,ORG.S_YNTH:C_ONCEPTS,M_ETHS.,S_TARTING M_ATER.,第2版,R_EVIS.&E_NLARGED编著(John Wiley&Sons,1994)；Hoffman,O_RG.C_HEM.,I_NTERMED.T_EXT(Oxford Univ.Press,1996)；Larock,C_OMPR.O_RG.T_RANSFORM.:G_{UIDE TO}F_UNCT.G_ROUP P_REP.(第2版,Wiley-VCH,1999)；M_OD.Carbonyl C_HEM.(Otera,编著,Wiley-VCH,2000)；Patai,P_ATAI’S 1992G_{UIDE TO} C_HEM.F_UNCT.G_ROUPS(Intersci.,1992)；Solomons,O_RG.C_HEM.(第7版,John Wiley&Sons 2000)；Stowell,I_NTERMED.O_RG.C_HEM.(第2版Wiley-Intersci.1993)；I_NDUS.O_RG.C_HEM.:S_TARTING M_ATER.&I_NTERMED.:A_N U_LLMANN’_S E_NCYCLO.,在第8卷中(John Wiley&Sons,1999)；O_RG._REACT.,在整个第55卷中(John Wiley&Sons,1942-2000)；C_HEM.F_UNCT.G_ROUPS,在第73卷中(John Wiley&Sons)。

特定的和类似的反应物还可以通过已知化学品的索引以及通过在线数据库来识别，所述索引诸如由美国化学学会(American Chemical Society)的化学文摘服务处(Chemical Abstract Service)(Washington,DC)准备的那些，所述索引可在大部分公共图书馆和大学图书馆中获得。已知的但不是目录中可商购获得的化学品通常可以通过定制化学合成机构来制备，并且许多标准化学品供应机构提供定制合成服务。

本发明实施方案的被取代的吡啶衍生物化合物可以通过一般合成途径来制备，例如，如本文根据方案1-3描述的。

方案1

参考以上方案1，化合物A和胺化合物B被混合并且在多种条件下被处理以形成化合物C。例如，化合物A和胺B的混合物可以在从120℃至172℃的范围内的温度在适当的溶剂中经受微波辐照。酯化合物E可以在碱的存在下使用偶联试剂诸如HATU由化合物C和醇D来制备。

方案2

参考以上方案2，化合物F和醛化合物G被混合并且在还原胺化条件下被处理以形成化合物C。酯化合物E可以在碱的存在下使用偶联试剂诸如HATU由化合物C和醇D来制备。

方案3

参考方案3，化合物H和胺化合物B被混合并且在多种条件下被处理以形成化合物E。例如，化合物H和胺B的混合物可以在从100℃至120℃的范围内的温度、在适当的溶剂中、在微波辐照下经受Buchwald反应。酯化合物E可以使用碱性条件诸如1N含水的NaOH来水解以给出化合物C。

药物组合物

在某些实施方案中，如本文描述的被取代的吡啶衍生物化合物可以作为纯的化学品(即，化合物或其盐)被施用。在其他实施方案中，本文描述的被取代的吡啶衍生物化合物与基于选择的施用途径和标准药学实践选择的药学上合适的或可接受的赋形剂或载体(在本文中也被称为生理学上合适的或可接受的赋形剂或载体)组合。参见，例如，R_EMINGTON:S_CI.&P_RACT.P_HARM.(Gennaro,第21版Mack Pub.Co.,Easton,PA,2005)。

因此，至少一个实施方案提供了药物组合物，所述药物组合物包含至少一种被取代的吡啶衍生物化合物、或其立体异构体、前药、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或N-氧化物，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。一个实施方案提供了药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的赋形剂和式1、式2、式3、式4的化合物或这些化合物的互变异构体、立体异构体、几何异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐。另一个实施方案提供了药物组合物，所述药物组合物包含至少一种被取代的吡啶衍生物化合物、或其立体异构体、前药、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或N-氧化物，以及至少一种药学上可接受的赋形剂，并且还包含至少一种其他活性剂，诸如治疗剂或预防剂。典型地，如果赋形剂与组合物的其他组分(例如，活性剂或赋形剂)相容并且对组合物的接收者(例如，受试者或患者)是无害的，则赋形剂是可接受的或合适的。

在某些实施方案中，如由式1、式2、式3、或式4描述的被取代的吡啶衍生物化合物是基本上纯的，因为它包含少于约5％、或少于约1％、或少于约0.1％的其他有机小分子，诸如例如在化合物合成期间产生的污染性的中间体或副产物。

药物组合物可以以如由医学领域技术人员确定的、适合于待被治疗(或预防)的疾病的方式被施用。施用的适当的剂量和合适的持续时间及频率将由诸如以下的因素来确定：患者的状况、患者的疾病的类型和严重程度、活性成分的特定形式、以及施用方法。通常，适当的剂量和治疗方案以足以提供治疗益处和/或预防益处(例如，改进的临床结果，诸如更频繁的完全的或部分的缓解、或更长的无疾病和/或总体存活率、或症状严重程度的减轻)的量提供组合物。最佳剂量通常可以使用实验模型和/或临床试验来确定。最佳剂量可以取决于患者的身体质量、体重、或血容量。

包含如本文描述的至少一种被取代的吡啶衍生物化合物的药物组合物的剂量可以不同，取决于患者(例如，人类)的状况；即，疾病的阶段、一般健康状态、年龄、以及医学领域的医师或其他技术人员将用于确定剂量的其他因素。

因此，一些实施方案提供了口服剂型，所述口服剂型包含式1的化合物、式2的化合物、式3的化合物或式4的化合物。合适的口服剂型包括，例如，片剂、丸剂、小袋(sachet)、或硬明胶或软明胶的胶囊、甲基纤维素的胶囊或容易地溶解在消化道中的另一种合适的材料的胶囊。可以使用合适的无毒的固体载体，其包括，例如药物级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁等。参见，例如，Remington，2005。

对于本文描述的被取代的吡啶衍生物化合物，口服剂量典型地在从约1.0mg至约1000mg的范围内、每天一次至四次或更多次。

相关实施方案提供了药物制剂，例如药物组合物或式1的化合物、式2的化合物、式3的化合物或式4的化合物的稀释形式，其中稀释剂适用于静脉内输注稀释的药物组合物或式1的化合物、式2的化合物、式3的化合物或式4的化合物。示例性的药物制剂包含药物组合物或式2的化合物和作为稀释剂的盐水或右旋糖。

组蛋白脱甲基酶

在每一个哺乳动物细胞中，约2米的线性DNA被紧密地包装足以安装在大约10μm直径的细胞核内，但仍确保适当获得所需的基因表达。基本包装单元种核小体包含围绕八个组蛋白蛋白核心顺序缠绕的DNA区段。这些核小体进而通过形成染色体的一系列连续的更高级的染色质结构被折叠。因为组蛋白为染色质的主要蛋白组分，因此组蛋白修饰，例如，通过甲基化、乙酰化、脱甲基化或脱乙酰化，对染色质结构具有深远的影响。在多个位点处修饰组蛋白的若干类别的酶是已知的。

更具体地，组蛋白可以通过乙酰化、甲基化、磷酸化或泛素化来修饰(翻译后)。甲基化由组蛋白甲基转移酶催化，该组蛋白甲基转移酶将甲基基团从S-腺苷甲硫氨酸转移至组蛋白。特定的甲基化靶包括赖氨酸残基中的氨基基团和精氨酸的胍基基团，通过天冬氨酸、谷氨酸或蛋白C末端的羧甲基化。已知组蛋白甲基化参与各种各样的生物过程，包括异染色质形成、X-染色体失活、以及转录调节。组蛋白甲基化因此是“组蛋白密码(code)”的特征修饰，其与DNA甲基化一起提供表观遗传密码。参见Lachner等人,116J.Cell Sci.2117(2003)；Margueron等人,15Curr.Opin.Genet.Devel.163(2005)。

甲基化赖氨酸可能是组蛋白密码的最好理解的标志物，但该密码仍然是复杂的，因为四种标准组蛋白中的每一种均可以在多个不同位点被多种(multiple)不同的修饰同时修饰。存在四种组蛋白家族，并且例如组蛋白H3包含已知被独立地甲基化的十九个赖氨酸：每一个可以是非甲基化的、单甲基化的、二甲基化的或三甲基化的。组蛋白赖氨酸甲基化的模式已经被标准化，并且指的是组蛋白家族，K(赖氨酸的标准缩写)，甲基化的位置残基和添加的甲基基团的数目(例如，“me3”意指三个甲基基团)；因此H3K4me3意指组蛋白H3上赖氨酸4的三甲基化。与通常与转录激活相关联的乙酰化不同，组蛋白甲基化是导致转录激活还是转录阻遏取决于甲基化的特定位点和甲基化的程度(例如，特定的组蛋白赖氨酸残基是被单甲基化、二甲基化还是三甲基化)。通常，组蛋白H3K9、H3K27和H4K20的甲基化与转录阻遏相关；相反地，H3K4的脱甲基化与基因组区域的沉默相关。赖氨酸H3K4、H3K36和H3K79的甲基化通常与转导激活相关；并且H3K4的三甲基化和二甲基化(分别为H3K4me3和H3K4me2)通常标记活跃转录基因的转录起始位点，而H3K4的单甲基化(H3K4me)与增强子序列相关。

在本发明实施方案的上下文中，“脱甲基酶”或“蛋白脱甲基酶”为从组蛋白的氨基酸侧链去除至少一个甲基基团的酶，例如，充当组蛋白H3或H4脱甲基酶。例如，H3脱甲基酶可以使H3K4、H3K9、H3K27、H3K36或H3K79中的一种或更多种脱甲基化。可选地，H4脱甲基酶可以使H4K20脱甲基化。脱甲基酶可以使单甲基化底物、二甲基化底物或三甲基化底物脱甲基化，并且可以作用于甲基化的核心组蛋白底物、单核小体底物、双核小体底物或核小体底物、肽底物和/或染色质(例如，在基于细胞的测定中)。适当地命名的，赖氨酸特异性脱甲基酶1(LSD1/KDM1)为发现的第一种赖氨酸特异性组蛋白脱甲基酶，并且该酶使用黄素作为辅因子使单甲基化的和二甲基化的H3K4和H3K9脱甲基化。

包含Jumonji C(JmjC)结构域的第二类别的组蛋白脱甲基酶使用甲醛释放测定和H3K36来确认；该类别被命名为“包含JmjC结构域的组蛋白脱甲基酶1”(JHDM1/KDM2A)。另外的包含JmjC结构域的蛋白随后被识别并且它们可以在系统发生学上被分类为七个亚家族：JHDM1、JHDM2、JHDM3、JMJD2、JARID、PHF2/PHF8、UTX/UTY、以及仅JmjC结构域。JMJD2家族

JMJD2jumonji蛋白是使三甲基化的H3K9和二甲基化的H3K9脱甲基化的组蛋白-脱甲基酶，并且是首先被鉴定的组蛋白三甲基脱甲基酶。特别地，JMJD2家族成员的异位表达急剧地减少H3K9me3和H3K9me2的水平，并且增加H3K9me的水平；这使异染色质蛋白1(HPl)离域化并且降低体内异染色质的总体水平。jumonji蛋白的JMJD2亚家族的成员包括JMJD2C及其同源物JMJD2A、JMJD2B、JMJD2D和JMJD2E。在Jumonji蛋白的JMJD2亚家族中发现的共同的结构特征包括JmjN、JmjC、PHD和Tdr序列。

JMJD2C，还被称为GASC1和KDM4C，已知使H3K9me3和H3K36me3脱甲基化。通过JMJD2C的组蛋白脱甲基化经由依赖于铁和α-酮戊二酸(α-ketoglutarate)的羟基化反应而发生，其中通过JMJD2C的α-酮戊二酸的氧化脱羧产生二氧化碳、琥珀酸盐和高价铁(ferryl)并且高价铁随后使甲基化的赖氨酸H3K9羟基化，释放甲醛。已知JMJD2C通过核受体PPARγ来调制脂肪生成的调节，并且已知JMJD2C参与胚胎干细胞中的自我更新的调节。

JARID家族

JARID1亚家族中的JARID蛋白包括JARID1A蛋白、JARID1B蛋白、JARID1C蛋白和JARID1D蛋白以及JARID2亚家族，以及其同源物。JARID蛋白的另外的描述和清单可以在别处发现。参见Klose等人,7Nat.Rev.Genet.715(2006)。JARID1家族蛋白包含若干保守结构域(conserved domain)：JmjN、ARID、JmjC、PHD和C5HC2锌指。

JARID1A，也被称为KDM5A或RBP2，最初作为成视网膜细胞瘤(Rb)蛋白的结合配偶体(binding partner)被发现。JARID1A随后被发现用作H3K4me3和H3K4me2的脱甲基酶，并且已经被发现促进细胞生长，同时抑制衰老和分化。例如，从小鼠细胞消除JARID1A抑制细胞生长，诱导衰老和分化，并且引起体外胚胎干细胞的多能性的损失。已经发现JARID1A在胃癌中过度表达并且已经发现JARID1A的损失在小鼠癌症模型中降低肿瘤发生。另外，研究已经证实，成视网膜细胞瘤结合蛋白2(RBP2)组蛋白脱甲基酶的损失抑制在缺乏Rb1或Men1的小鼠中的肿瘤发生，表明RBP2-抑制性药物可以具有抗癌活性。Lin等人，108PNAS 13379(2011)。

JARID1B，也被称为KDM5B和PLU1，最初在关于由HER2酪氨酸激酶调节的基因的实验中被发现。一致地，研究已经表明JARID1B在乳腺癌细胞系中被表达，而JARID1B的限制已经在正常成人组织(除了睾丸)中发现。JARID1B在前列腺癌中也被明显上调，但在良性前列腺中具有更受限的表达；并且在膀胱癌和肺癌(SCLC和NSCLC两者)中也被上调。另外，90％的侵入性导管癌表达JARID1B。最后，已经发现JARID1B阻遏肿瘤抑制基因诸如BRCA1、CAV1和14-3-3σ；并且JARID1B的敲除增加三甲基化的H3K4在这些基因处的水平。

UTX/UTY家族

UTX/UTY家族包括KDM6A、KDM6B和UTY。KDM6A(也被称为UTX)和KDM6B(也被称为JMJD3)作用于H3K27me2和H3K27me3并且对于发育是重要的，而UTY的底物和作用仍待阐明。KDM6A(UTX)和KDM6B(JMJD3)两者已经通过用作针对致癌的多梳(polycomb)基团(PcG)蛋白的拮抗剂证实了肿瘤抑制特性。PcG蛋白为催化H3K27的三甲基化和二甲基化的重要的抑制性组蛋白标志物。PcG基因已经被表征为在癌症中频繁地被过度表达或扩增(amplify)的致癌基因。

因此，至少一个实施方案提供了用于抑制组蛋白-脱甲基酶酶的方法，所述方法包括使该酶与如本文公开的被取代的吡啶衍生物化合物接触。在具体的实施方案中，组蛋白-脱甲基酶包含JmjC结构域。另一个实施方案提供了用于抑制组蛋白-脱甲基酶的方法，包括使该酶与如本文公开的被取代的吡啶衍生物化合物接触，其中组蛋白-脱甲基酶为JARID1A、JARID1B、JMJD2C或JMJD3。在一个实施方案中，用于抑制组蛋白-脱甲基酶JMJD3的方法包括使该JMJD3酶与如本文公开的被取代的吡啶衍生物化合物接触。在另一个实施方案中，用于抑制组蛋白-脱甲基酶JMJD2C的方法包括使该JMJD2C酶与如本文公开的被取代的吡啶衍生物化合物接触。

治疗的方法

本文公开的是通常或关于一种或更多种特定的靶基因来调制细胞中或受试者中的脱甲基化的方法。脱甲基化可以被调制以控制多种细胞功能，包括而不限于：分化；增殖；凋亡；肿瘤发生、白血病生成或其他致癌性转化事件；脱发；或性别分化。例如，本文特定的实施方案提供了通过调制包含JmjC结构域的至少一种脱甲基酶的活性来治疗有相应需要的受试者中由组蛋白甲基化或脱甲基化调节的疾病的方法。在具体的实施方案中，组蛋白脱甲基酶为JHDM蛋白。

本发明实施方案的另一个方面提供了治疗癌症或赘生性疾病的方法，所述方法包括将本文描述的至少一种化合物施用至需要其的患者。在用于治疗患者中的癌症的方法的另外的方面中，癌症为前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌、肺癌或黑色素瘤。在特定的实施方案中，赘生性疾病为1型多发性内分泌赘生物。在特定的实施方案中，癌症为成视网膜细胞瘤。实施方案提供了治疗需要其的患者中的癌症的方法，所述方法包括将式1的化合物或包含式1的化合物的药物组合物施用至所述患者。另一个实施方案提供了治疗需要其的患者中的癌症的方法，所述方法包括将式2的化合物或包含式2的化合物的药物组合物施用至所述患者。另一个实施方案提供了治疗需要其的患者中的癌症的方法，所述方法包括将式3的化合物或包含式3的化合物的药物组合物施用至所述患者。另一个实施方案提供了治疗需要其的患者中的癌症的方法，所述方法包括将式4的化合物或包含式4的化合物的药物组合物施用至所述患者。

在本发明实施方案的另外的方面中，提供了抑制肿瘤或肿瘤细胞或赘生性细胞(atumor or tumor or neoplastic cells)的生长的方法，所述方法包括使肿瘤或细胞暴露于(例如，接触)本文描述的至少一种化合物。在特定的实施方案中，肿瘤的特征在于成视网膜细胞瘤基因(RB1)功能的损失。在特定的实施方案中，肿瘤的特征在于1型多发性内分泌赘生物基因(Men1)功能的损失。在实施方案中，用于抑制肿瘤或肿瘤细胞的生长的方法包括将肿瘤暴露于式1的化合物、包含式1的化合物的组合物、或包含式1的化合物的药物组合物。在实施方案中，用于抑制肿瘤或肿瘤细胞的生长的方法包括将肿瘤暴露于式2的化合物、包含式2的化合物的组合物、或包含式2的化合物的药物组合物。在实施方案中，用于抑制肿瘤或肿瘤细胞的生长的方法包括将肿瘤暴露于式3的化合物、包含式3的化合物的组合物、或包含式3的化合物的药物组合物。在实施方案中，用于抑制肿瘤或肿瘤细胞的生长的方法包括将肿瘤暴露于式4的化合物、包含式4的化合物的组合物、或包含式4的化合物的药物组合物。

本发明实施方案的另一个方面提供了本文描述的至少一种化合物作为药物或用于制造用于治疗癌症或赘生性疾病的药物的用途。药物被制造用于的癌症或赘生性疾病可以是前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌、肺癌、黑色素瘤、成视网膜细胞瘤或1型多发性内分泌赘生物。至少一个实施方案提供了式1的化合物或包含式1的化合物的组合物的用途。另一个实施方案提供了式2的化合物或包含式2的化合物的组合物的用途。另一个实施方案提供了式3的化合物或包含式3的化合物的组合物的用途。又另一个实施方案提供了式4的化合物或包含式4的化合物的组合物的用途。

根据本说明书，其他实施方案和用途对本领域技术人员将是明显的。以下实施例仅作为各种实施方案的说明被提供并且不应当被解释为以任何方式限制本发明。

实施例

I.化学合成

除非另外注明，否则使用如从商业供应商接收的试剂和溶剂。无水溶剂和烘箱干燥的玻璃器皿被用于对水分和/或氧气敏感的合成转化。收率未被优化。反应时间是近似的并且未被优化。除非另外注明，否则柱色谱法和薄层色谱法(TLC)在硅胶上进行。光谱以ppm(δ)给出并且耦合常数，J以赫兹报告。对于质子光谱，溶剂峰被用作参考峰。

根据以下概述进行常用中间体6-溴-1-[(4-甲氧基羰基-吡啶-3-基氨基)-甲基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔基丁酯的制备：

步骤A：2-(6-溴-3,4-二氢-异喹啉-1-基甲基)-异吲哚-1,3-二酮

向在CH₃CN(25mL)中的(1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-乙酸(1g,4.87mmol)的溶液中添加2-(3-溴-苯基)-乙胺(1.08g,5.36mmol)和POCl₃(3.0g,19.8mmol)。使反应混合物回流过夜。将溶液在真空中浓缩，并且将残余物用含水NaHCO₃中和。将水相用DCM提取并且将有机层用Na₂SO₄干燥并且在真空中浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(EA:PE＝1:1)纯化，以获得标题化合物(0.6g,35％)。

步骤B：2-(6-溴-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基甲基)-异吲哚-1,3-二酮

在0℃，向在AcOH(10mL)中的2-(6-溴-3,4-二氢-异喹啉-1-基甲基)-异吲哚-1,3-二酮(400mg,1.08mmol)的混合物中分批(portionwise)添加NaBH₄(85mg,2.16mmol)(9.5g,61.4mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌过夜。将反应混合物用含水NaHCO₃中和并且用DCM提取。将有机层用Na₂SO₄干燥并且在真空中浓缩，以提供粗制的标题化合物(400mg,100％)，其被直接用于下一个步骤而无需进一步纯化。

步骤C：6-溴-1-(1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基甲基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁基酯

向在DCM(50mL)中的2-(6-溴-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基甲基)-异吲哚-1,3-二酮(8.0g,21.6mmol)的溶液中添加(Boc)₂O(5.7g,25.9mmol)和DIEA(5.9g,43.2mmol)。将反应混合物在环境温度(“temp”)搅拌持续2小时。添加含水NH₄Cl，并且收集有机层并在真空中浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(EA:PE＝1:1)纯化，以提供标题化合物(4.5g,45％)。

步骤D：1-氨基甲基-6-溴-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁基酯

向在CH₃CN(50mL)中的6-溴-1-(1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基甲基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁基酯(4.5g,9.6mmol)的溶液中添加H₂NNH₂·H₂O(2.7g,96mmol)，并且将反应混合物回流过夜。在反应完成后，将混合物在真空中浓缩。将产生的残余物吸收(taken up)在DCM中并且将有机层依次用水和盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并且在真空中浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(DCM:MeOH＝1:1)纯化，以提供标题化合物(2.5g,76％)。

步骤E：6-溴-1-[(4-甲氧基羰基-吡啶-3-基氨基)-甲基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁基酯

在N₂气氛下，向在甲苯中的1-氨基甲基-6-溴-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁基酯(2.5g,7.35mmol)的溶液中添加3-溴-异烟酸甲酯(1.98g,8.82mmol)、Pd₂(dba)₃(340mg,0.37mmol)、Xant-phos(260mg,0.45mmol)和Cs₂CO₃(3.36g,10.3mmol)。使反应混合物回流过夜。在完成后，将反应混合物过滤，并且将滤液在真空中浓缩。将产生的残余物通过快速柱色谱法(EA:PE＝1:4)纯化，以提供标题化合物(1.8g,51.4％)。

步骤R：(R)-6-溴-1-[(4-甲氧基羰基-吡啶-3-基氨基)-甲基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁基酯和(S)-6-溴-1-[(4-甲氧基羰基-吡啶-3-基氨基)-甲基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁基酯

在N₂气氛下，向在甲苯中的1-氨基甲基-6-溴-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁基酯(2.5g,7.35mmol)的溶液中添加3-溴-异烟酸甲酯(1.98g,8.82mmol)、Pd₂(dba)₃(340mg,0.37mmol)、Xant-phos(260mg,0.45mmol)和Cs₂CO₃(3.36g,10.3mmol)。使反应混合物回流过夜。在完成后，将反应混合物过滤，并且将滤液在真空中浓缩。将产生的残余物通过快速柱色谱法(EA:PE＝1:4)纯化，以提供标题化合物(1.8g,51.4％)。NMR(400MHz,CDCl₃):δ1.34-1.49(d,9H),2.74-2.31(m,2H),3.21-3.37(m,1H),3.52-3.66(m,2H),3.89(s,3H),3.96-4.28(m,1H),5.31-5.47(m,1H),7.06(d,J＝10.8Hz,1H),7.34-7.37(m,2H),7.61-7.67(m,2H),7.93-7.97(m,1H),8.34-8.64(m,1H)。[M+H]对于C₂₂H₂₆BrN₃O₄计算的：476；实测：476。任选地，使外消旋化合物经受手性分离：柱，超级手性S-OD,0.46cm I.D.*25cm L；相：CO₂/IPA/DE,A＝75/25/0.05；F:2.5mL/min；W:UV 245nm；T):35℃；RT:4.014min,4.241min。

步骤S：(R)-1-(((4-(甲氧基羰基)吡啶-3-基)氨基)甲基)-6-(邻甲苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁基酯和(S)-1-(((4-(甲氧基羰基)吡啶-3-基)氨基)甲基)-6-(邻甲苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁基酯

对映异构体的Suzuki偶联如下进行：在N₂下，向在甲苯(30mL)中的(R)-6-溴-1-[(4-甲氧基羰基-吡啶-3-基氨基)-甲基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁基酯或(S)-6-溴-1-[(4-甲氧基羰基-吡啶-3-基氨基)-甲基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁基酯(350mg,0.74mmol)的溶液中添加2-甲基苯基硼酸(150mg,1.1mmol)、Pd(PPh₃)₄(43mg,0.04mmol)和Cs₂CO₃(720mg,2.2mmol)。使反应混合物回流过夜。在完成后，将反应混合物吸收在EA中并且将合并的有机层依次用水、盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并且在真空中浓缩。将产生的残余物通过快速柱色谱法(EA:PE＝1:3)纯化，以提供标题化合物(350mg,83％)。[M+H]对于C₂₉H₃₃N₃O₄计算的：488；实测：488。

实施例1A和实施例1B：3-[({(1S)-6-[甲基(4-甲基苯基)氨基]-1,2,3,4-四氢异喹啉基}甲基)氨基]吡啶-4-羧酸；和3-[({(1R)-6-[甲基(4-甲基苯基)氨基]-1,2,3,4-四氢异喹啉基}甲基)氨基]吡啶-4-羧酸

步骤F：1-[(4-甲氧基羰基-吡啶-3-基氨基)-甲基]-6-(甲基-对甲苯基-氨基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁基酯

在N₂气氛下，向在甲苯(30mL)中的6-溴-1-[(4-甲氧基羰基-吡啶-3-基氨基)-甲基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁基酯(110mg,0.23mmol)的溶液中添加N-甲基-对甲苯基-胺(34mg,0.28mmol)、Pd₂(dba)₃(11mg,0.012mmol)、Xant-phos(20mg,0.035mmol)和Cs₂CO₃(105mg,0.32mmol)。使反应混合物回流过夜。在完成后，将反应混合物吸收在EA中并且将合并的有机层依次用水和盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并且在真空中浓缩。将产生的残余物通过快速柱色谱法(EA:PE＝1:4)纯化，以提供(90mg,75％)标题化合物。使用制备型HPLC(Chiralpak IA 5μm 4.6*250mm,相:Hex:IPA＝70:30；F:1.0mL/min；W:230nm；T:30℃)的手性分离提供两种光学上的活性的化合物：

3-[({(1S)-6-[甲基(4-甲苯基)氨基]-1,2,3,4-四氢异喹啉基}甲基)氨基]吡啶-4-羧酸；和3-[({(1R)-6-[甲基(4-甲苯基)氨基]-1,2,3,4-四氢异喹啉基}甲基)氨基]吡啶-4-羧酸：

每一种对映异构体的Boc的水解和脱保护如下进行：向在THF/H₂O(1:1,10mL)中的1-[(4-甲氧基羰基-吡啶-3-基氨基)-甲基]-6-(甲基-对甲苯基-氨基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁基酯(80mg,0.155mmol)的溶液中添加LiOH·H₂O(16mg,0.62mmol)。将混合物在环境温度搅拌过夜。在完成后，将反应混合物在真空中浓缩，并且将残余物用HCl(2N)调整至pH 3。将水层用EA提取(三次)并且将合并的有机层用Na₂SO₄干燥并且在真空中浓缩。将残余物溶解在DCM(10mL)中，随后溶解在TFA(1mL)中。将反应混合物搅拌持续2小时，并且在真空中浓缩，提供标题化合物(65％至80％收率)。对于两种对映异构体的分析数据是相同的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄):δ2.32(s,3H),3.00-3.07(m,2H),3.29(s,3H),3.33-3.39(m,1H),3.57-3.64(m,1H),3.85-3.93(m,1H),4.04-4.10(m,1H),4.78-4.81(m,1H),6.68-6.75(m,2H),7.02(d,J＝10.8Hz,2H),7.16-7.22(m,3H),8.02(d,J＝7.6Hz,1H),8.12(d,J＝7.6Hz,1H),8.43(s,1H)。[M+H]对于C₂₄H₂₆N₄O₂计算的：403；实测：403。

实施例2A和实施例2B：3-[({(1S)-6-[2-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-1,2,3,4-四氢异喹啉基}甲基)氨基]吡啶-4-羧酸；和3-[({(1R)-6-[2-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-1,2,3,4-四氢异喹啉基}甲基)氨基]吡啶-4-羧酸

步骤G：1-[(4-甲氧基羰基-吡啶-3-基氨基)-甲基]-6-[2-甲基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁基酯

在N₂气氛下，向在甲苯(30mL)中的6-溴-1-[(4-甲氧基羰基-吡啶-3-基氨基)-甲基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁基酯(400mg,0.84mmol)的溶液中添加2,2,2-三氟-1-[3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基(1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基))苯氧基]乙烷(400mg,1.26mmol)、Pd(PPh₃)₄(50mg,0.043mmol)和Cs₂CO₃(825mg,2.53mmol)。允许反应混合物回流过夜。在完成后，将反应混合物吸收在EA中并且将合并的有机层依次用水和盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并且在真空中浓缩。将产生的残余物通过快速柱色谱法(EA:PE＝1:4)纯化，以提供标题化合物(380mg,78％)。使用制备型HPLC(Chiralpak IA 5μm4.6*250mm,相:Hex:EtOH＝80:20,F:1.0mL/min,W:230nm,T:30℃)的手性分离提供两种光学上的活性的化合物：

根据实施例1A的程序以85％至88％的收率制备标题化合物。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄):δ2.23(s,3H),3.17-3.23(m,2H),3.29-3.31(m,1H),3.43-3.52(m,1H),3.67-3.73(m,1H),4.14-4.20(m,1H),4.50-4.59(m,2H),4.98-5.02(m,1H),6.87-6.95(m,2H),7.14(d,J＝10.8Hz,1H),7.25-7.28(m,2H),7.51(d,J＝10.8Hz,1H),7.97-8.00(m,2H),8.44(s,1H)。[M+H]对于C₂₅H₂₄F₃N₃O₃计算的：472；实测：472。

实施例3A和实施例3B：3-{[((1S)-6-{甲基[4-(甲基乙基)苯基]氨基}-1,2,3,4-四氢异喹啉基)甲基]氨基}吡啶-4-羧酸；和3-{[((1R)-6-{甲基[4-(甲基乙基)苯基]氨基}-1,2,3,4-四氢异喹啉基)甲基]氨基}吡啶-4-羧酸

根据实施例1A的程序以80％的收率制备标题化合物。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄):δ1.25(d,J＝7.2Hz,6H),2.87-3.06(m,3H),3.29(s,3H),3.34-3.40(m,1H),3.59-3.65(m,1H),3.81-3.87(m,1H),4.02-4.07(m,1H),4.79-4.85(m,1H),6.70(d,J＝2.4Hz,1H),6.76-6.79(m,1H),7.06(d,J＝8.4Hz,2H),7.21-7.25(m,3H),7.90(d,J＝4.8Hz,1H),7.97(d,J＝3.2Hz,1H),8.34(s,1H)。--[M+H]对于C₂₆H₃₀N₄O₂计算的：431；实测：431。

实施例4A和实施例4B：3-[({(1S)-6-[4-(环丙基甲氧基)-2-甲基苯基]-1,2,3,4-四氢异喹啉基}甲基)氨基]吡啶-4-羧酸；和3-[({(1R)-6-[4-(环丙基甲氧基)-2-甲基苯基]-1,2,3,4-四氢异喹啉基}甲基)氨基]吡啶-4-羧酸

根据实施例1A的程序以72％至75％的收率制备标题化合物。NMR(400MHz,甲醇-d₄):δ0.34-0.38(m,2H),0.59-0.65(m,2H),1.23-1.29(m,1H),2.20(s,3H),3.16-3.30(m,2H),3.42-3.50(m,1H),3.67-3.72(m,1H),3.81(d,J＝4.8Hz,2H),3.90-3.98(m,1H),4.12-4.18(m,1H),4.92-5.00(m,1H),6.76-6.82(m,2H),7.07(d,J＝10.4Hz,1H),7.23-7.29(m,2H),7.49(d,J＝10.4Hz,1H),7.90(d,J＝6.8Hz,1H),7.99(J＝7.2Hz,1H),8.41(s,1H)。[M+H]对于C₂₇H₂₉N₃O₃计算的，444；实测，444。

遵循以下概述制备常用中间体3-[({(1S)-2-[(叔丁基)氧基羰基]-5-溴异二氢吲哚基}甲基)氨基]吡啶-4-羧酸甲酯和3-[({(1R)-2-[(叔丁基)氧基羰基]-5-溴异二氢吲哚基}甲基)氨基]吡啶-4-羧酸甲酯：

步骤A：5-溴-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-羧酸叔丁基酯

向在THF(100mL)中的5-溴-2,3-二氢-异吲哚-1-酮(10.0g,47.4mmol)的溶液中添加(Boc)₂O(20.6g,94.5mmol)和DMAP(0.57g,4.6mmol)的溶液。将反应混合物在环境温度搅拌过夜。在完成后，将反应混合物在真空中浓缩，并且将残余物通过快速柱色谱法(EA:PE＝1:10)纯化，以提供标题化合物(13g,88％)。

步骤B：5-溴-1-羟基-1,3-二氢-异吲哚-2-羧酸叔丁基酯

在-78℃，在氩气下，向在无水THF(10mL)中的5-溴-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁基酯(5.0g,16.0mmol)的溶液中逐滴添加在己烷(16mL,24.0mmol中的二异丁基氢化铝的1.5M溶液。将反应混合物在-78℃搅拌持续2小时。将反应用饱和的含水乙酸钠(50mL)猝灭并且允许加温至室温。添加二乙醚和饱和的含水氯化铵(320mL)的3:1混合物，并且将产生的混合物在室温搅拌直到形成悬浮液。将固体在减压下过滤，并且用二乙醚(2×50mL)洗涤。收集有机层，并且将水层用二乙醚(3×100mL)提取。将合并的有机层依次用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且在真空中浓缩。粗制的固体被用于下一个步骤而无需进一步纯化。

步骤C：5-溴-1-甲氧基-1,3-二氢-异吲哚-2-羧酸叔丁基酯

向在MeOH(50mL)中的5-溴-1-羟基-1,3-二氢-异吲哚-2-羧酸叔丁基酯的溶液中添加对甲苯磺酸吡啶鎓盐(500mg,1.9mmol)。将反应混合物在室温搅拌持续2小时，并且然后用三乙胺(2.4g,23.7mmol)猝灭。将反应物在真空中浓缩，以给出标题化合物，其被用于下一个步骤而无需进一步纯化。

步骤D：5-溴-1-氰基-1,3-二氢-异吲哚-2-羧酸叔丁基酯

在-78℃在氩气下，向在无水CH₂Cl₂(50mL)中的粗制的5-溴-1-甲氧基-1,3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁基酯的溶液中添加三甲基甲硅烷基氰化物(TMSCN,3.0mL,24.1mmol)和三氟化硼-二乙基醚合物(diethyl etherate)(3.0mL,24.1mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌持续1小时，并且然后用饱和的NaHCO₃(50mL)猝灭。允许所得混合物加温至室温并且搅拌持续2小时。分离(partitioned)两相溶液并且将水相用CH₂Cl₂(3×40mL)提取。将合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并且在真空中浓缩。将产生的残余物通过快速色谱法(EA:PE＝1:30)纯化，以提供作为白色固体的标题化合物(3g,58％)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ1.57(s,9H),4.72(s,2H),5.70(s,1H),7.29-7.37(m,1H),7.50-7.54(m,2H)。

步骤E：1-氨基甲基-5-溴-1,3-二氢-异吲哚-2-羧酸叔丁基酯

向在EtOH(20mL)中的5-溴-1-氰基-1,3-二氢-异吲哚-2-羧酸叔丁基酯(1.2g,3.7mmol)的溶液中添加Raney Ni(在2mL水中的100mg)。将反应混合物在H₂气氛下在环境温度搅拌过夜。将反应混合物通过硅藻土(Celite)过滤，并且将滤液在真空下浓缩，以提供标题化合物(1.2g,100％)。

步骤F：5-溴-1-[(2-甲氧基羰基-苯基氨基)-甲基]-1,3-二氢-异吲哚-2-羧酸叔丁基酯

在N₂气氛下，向在甲苯中的1-氨基甲基-5-溴-1,3-二氢-异吲哚-2-羧酸叔丁基酯(1.2g,3.68mmol)的溶液中添加3-溴-异烟酸甲酯(0.87g,4.02mmol)、Pd₂(dba)₃(169mg,0.18mmol)、Xant-phos(319mg,0.55mmol)和Cs₂CO₃(1.68g,5.15mmol)。将反应混合物在回流下搅拌过夜。在完成后，将反应物在真空中浓缩，并且将残余物通过快速色谱法(EA:PE＝1:2)纯化，以提供标题化合物(0.4g,19％)。

步骤G：3-[({(1S)-2-[(叔丁基)氧基羰基]-5-溴异二氢吲哚基}甲基)氨基]吡啶-4-羧酸甲酯和3-[({(1R)-2-[(叔丁基)氧基羰基]-5-溴异二氢吲哚基}甲基)氨基]吡啶-4-羧酸甲酯

使用制备型SFC(超手性S-OZ 5μl 4.6*250mm,CO₂:IPA:DEA＝60:40:0.05,F:2.5mL/min,W:254nm,T:35℃)的手性分离提供两种光学上的活性的化合物(RT:2.46min和3.13min)。

实施例5A和实施例5B：3-[({(1S)-5-[甲基(4-甲基苯基)氨基]异二氢吲哚基}甲基)氨基]吡啶-4-羧酸；和3-[({(1R)-5-[甲基(4-甲基苯基)氨基]异二氢吲哚基}甲基)氨基]吡啶-4-羧酸

在N₂下，向在甲苯(10mL)中的3-[({2-[(叔丁基)氧基羰基]-5-溴异二氢吲哚基}甲基)氨基]吡啶-4-羧酸甲酯(50mg,0.11mmol)的溶液中添加N-甲基-对甲苯基-胺(26mg,0.21mmol)、Pd₂(dba)₃(5mg,0.005mmol)、Xant-phos(9mg,0.015mmol)和Cs₂CO₃(49mg,0.15mmol)。使反应混合物回流过夜。在完成后，将反应混合物吸收在EA中并且依次用水和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并且在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法(EA:PE＝1:2)纯化，以提供作为油状物的3-[({2-[(叔丁基)氧基羰基]-5-[甲基(4-甲基苯基)氨基]异二氢吲哚基}甲基)氨基]吡啶-4-羧酸甲酯(50mg,92％)。

向在THF/H₂O(1:1,10mL)中的3-[({2-[(叔丁基)氧基羰基]-5-[甲基(4-甲基-苯基)氨基]异二氢吲哚基}甲基)氨基]吡啶-4-羧酸甲酯(50mg,0.099mmol)的溶液中添加LiOH·H₂O(16mg,0.62mmol)。将混合物在环境温度搅拌过夜。将反应物在真空中浓缩，并且将pH用HCl(2N)调整至～pH 3。将水层用EA提取(三次)并且将合并的有机层用Na₂SO₄干燥并且在真空中浓缩。将残余物溶解在DCM(10mL)中随后逐滴添加TFA(1mL)并且在环境温度搅拌持续2小时。在完成后，将反应混合物在真空中浓缩，以提供标题化合物(68％至84％)。对于两种对映异构体的分析数据是相同的。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄):δ2.33(s,3H),3.25(s,3H),3.84-3.91(m,1H),4.02-4.08(m,1H),4.46-4.62(m,2H),5.19-5.22(m,1H),6.78-6.81(m,2H),7.01(d,J＝8.4Hz,2H),7.18(d,J＝8.1Hz,2H),7.27(d,J＝8.1Hz,1H),7.97-8.07(m,2H),8.38(s,1H)。[M+H]对于C₂₃H₂₄N₄O₂计算的：403；实测：403。

实施例6A和实施例6B：3-{[((1S)-5-{甲基[4-(甲基乙基)苯基]氨基}-异-二氢吲哚基)甲基]氨基}吡啶-4-羧酸；和3-{[((1R)-5-{甲基[4-(甲基乙基)苯基]氨基}异二氢吲哚基)甲基]氨基}吡啶-4-羧酸

根据实施例5A的程序以44％至58％的收率制备标题化合物。¹H NMR(300MHz,甲醇-d₄):δ1.25(d,J＝6.6Hz,6H),2.88-2.92(m,1H),3.26(s,3H),3.85-3.88(m,1H),4.00-4.02(m,1H),4.45-4.57(m,2H),5.17-5.20(m,1H),6.80-6.83(m,2H),7.05(d,J＝8.4Hz,2H),7.22-7.30(m,3H),7.93-7.95(m,2H),8.33(s,1H)。[M+H]对于C₂₅H₂₈N₄O₂计算的，416；实测，416。

实施例7A和实施例7B：3-[({(1S)-5-[2-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]异二氢吲哚基}甲基)氨基]吡啶-4-羧酸；和3-[({(1R)-5-[2-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]异二氢吲哚基}甲基)氨基]吡啶-4-羧酸

在N₂气氛下，向在甲苯(10mL)中的3-[({2-[(叔丁基)氧基羰基]-5-溴异二氢吲哚基}甲基)氨基]吡啶-4-羧酸甲酯(50mg,0.11mmol)的溶液中添加2,2,2-三氟-1-[3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基(1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基))苯氧基]乙烷(68mg,0.21mmol)、Pd(PPh₃)₄(12mg,0.01mmol)和Cs₂CO₃(106mg,0.32mmol)。反应混合物回流过夜。在完成后，将反应混合物吸收在EA中并且依次用水和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并且在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法(EA:PE＝1:2)纯化，以提供作为油状物的3-[({(2-[(叔丁基)氧基羰基]-5-[2-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-苯基]异二氢吲哚基}甲基)氨基]吡啶-4-羧酸甲酯(80％)。

向在THF/H₂O(1:1,10mL)中的3-[({2-[(叔丁基)氧基羰基]-5-[2-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]异二氢吲哚基}甲基)氨基]吡啶-4-羧酸甲酯(50mg,0.087mmol)的溶液中添加LiOH·H₂O(16mg,0.62mmol)。将混合物在环境温度搅拌过夜。将反应物在真空中浓缩，并且将pH用HCl(2N)调整至～pH 3。将水层用EA提取(三次)并且将合并的有机层用Na₂SO₄干燥并且在真空中浓缩。将残余物溶解在DCM(10mL)中随后逐滴添加TFA(1mL)并且将反应混合物在环境温度搅拌持续2小时。在完成后，将反应混合物在真空中浓缩，以提供标题化合物(66％至76％)。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄):δ2.20(s,3H),4.00-4.02(m,1H),4.13-4.15(m,1H),4.50-4.56(m,2H),4.64-4.74(m,2H),5.37-5.40(m,1H),6.88-6.95(m,2H),7.13(d,J＝8.4Hz,1H),7.34-7.37(m,2H),7.58(d,J＝9.9Hz,1H),7.97-8.04(m,2H),8.43(s,1H)。[M+H]对于C₂₄H₂₂F₃N₃O₃计算的，457；实测，457。

实施例8A和实施例8B：(R)-3-(((6-(邻甲苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)氨基)异烟酸和(S)-3-(((6-(邻甲苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)氨基)异烟酸

每一种对映异构体的Boc的水解和脱保护如下进行：向在THF/H₂O(1:1,10mL)中的(R)-1-(((4-(甲氧基羰基)吡啶-3-基)氨基)甲基)-6-(邻甲苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁基酯或(S)-1-(((4-(甲氧基羰基)吡啶-3-基)氨基)甲基)-6-(邻甲苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁基酯(90mg,0.18mmol)的溶液中添加LiOH·H₂O(24mg,0.55mmol)。将混合物在环境温度搅拌过夜。在完成后，将反应混合物在真空中浓缩，并且将残余物用HCl(2N)调整至～pH 3。将水层用EA(3×5mL)提取并且将合并的有机层用Na₂SO₄干燥并且在真空中浓缩。将残余物溶解在DCM(10mL)中，随后溶解在TFA(1mL)中。将反应混合物搅拌持续2小时，并且在真空中浓缩，提供标题化合物(70mg,75％)。NMR(400MHz,甲醇-d₄):δ2.23(s,3H),3.18-3.24(m,2H),3.47-3.60(m,1H),3.69-3.74(m,1H),3.97-4.03(m,1H),4.16-4.20(m,1H),5.01-5.03(m,1H),7.15-7.30(m,6H),7.53(d,J＝10.8Hz,1H),8.04-8.07(m,2H),8.49(s,1H)。[M+H]对于C₂₃H₂₃N₃O₂计算的：374；实测：374。

实施例9A和实施例9B：(R)-3-(((6-(2-乙基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)氨基)异烟酸和(S)-3-(((6-(2-乙基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)氨基)异烟酸

根据实施例8A和实施例8B的程序来制备每一种标题化合物，多达80％收率。NMR(400MHz,甲醇-d₄):δ1.05(t,J＝7.6Hz,3H),2.57(q,J＝7.6Hz,2H),3.15-3.23(m,2H),3.45-3.52(m,1H),3.69-3.75(m,1H),3.99-4.05(m,1H),4.18-4.23(m,1H),5.03-5.06(m,1H),7.11-7.32(m,6H),7.52(d,J＝8.4Hz,1H),8.06(d,J＝5.2Hz,1H),8.16(d,J＝5.2Hz,1H),8.54(s,1H)。[M+H]对于C₂₄H₂₅N₃O₂计算的：388；实测：388。

步骤T：(R)-6-((4-乙基苯基)(甲基)氨基)-1-(((4-(甲氧基羰基)吡啶-3-基)氨基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁基酯；和(S)-6-((4-乙基苯基)(甲基)氨基)-1-(((4-(甲氧基羰基)吡啶-3-基)氨基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁基酯

对映异构体的Buchwald反应如下进行：在N₂下，向在甲苯(30mL)中的(R)-6-溴-1-[(4-甲氧基羰基-吡啶-3-基氨基)-甲基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁基酯(80mg,0.17mmol)的溶液中添加4-乙基-N-甲基苯胺(27mg,0.20mmol)、Pd₂(dba)₃(8mg,0.01mmol)、Xant-phos(6mg,0.01mmol)和Cs₂CO₃(80mg,0.24mmol)。使反应混合物回流过夜。在完成后，将反应混合物吸收在EA中并且将合并的有机层依次用水和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并且在真空中浓缩。将产生的残余物通过快速柱色谱法(EA:PE＝1:3)纯化，以提供(40mg,44％)标题化合物。[M+H]对于C₃₁H₃₈N₄O₄计算的：531；实测：531。

实施例10A和实施例10B：(R)-3-(((6-((4-乙基苯基)(甲基)氨基)-1,2,3,4-四-氢异喹啉-1-基)甲基)氨基)异烟酸和(S)-3-(((6-((4-乙基苯基)(甲基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)氨基)异烟酸。

根据实施例8A和实施例8B的程序来制备每一种标题化合物，多达50％收率。NMR(400MHz,甲醇-d₄):δ1.24(t,J＝7.2Hz,3H),2.65(q,J＝7.2Hz,2H),2.96-3.12(m,2H),3.29(s,3H),3.34-3.41(m,1H),3.59-3.65(m,1H),3.85-3.91(m,1H),4.05-4.09(m,1H),4.82-4.93(m,1H),6.69-6.77(m,2H),7.04(d,J＝8.4Hz,2H),7.20-7.22(m,3H),8.01-8.10(m,2H),8.42-8.50(m,1H)。[M+H]对于C₂₅H₂₈N₄O₂计算的：417；实测：417。

步骤U：(R)-2-(6-溴-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基甲基)-异吲哚-1,3-二酮和(S)-2-(6-溴-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基甲基)-异吲哚-1,3-二酮

在室温，向在DMF(500mL)中的2-(6-溴-3,4-二氢-异喹啉-1-基甲基)-异吲哚-1,3-二酮(111.1g,301mmol)的溶液中添加RuCl(对伞花烃)[(R,R)-Ts-DPEN]或RuCl(对伞花烃)[(S,S)-Ts-DPEN](19.2g,30.1mmol)。在0℃，逐滴添加HCO₂H(100mL)和TEA(40mL)的混合物。将混合物在环境温度搅拌持续4小时。在完成后，将溶液用H₂O稀释，并且将pH用Na₂CO₃调整至～pH 10。将溶液用DCM(3×800mL)提取。将有机层依次用H₂O、盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并且在真空中浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(EA:PE＝1:4至1:1)纯化，以提供作为白色固体的标题化合物(82.0g,73.4％)。[M+H]对于C₁₈H₁₅BrN₂O₂计算的：371；实测：371。

步骤V：(R)-6-溴-1-(1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基甲基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁基酯和(S)-6-溴-1-(1,3-二氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基甲基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁基酯

向在DCM(800mL)中的2-(6-溴-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基甲基)-异吲哚-1,3-二酮(82.0g,221mmol)的溶液中添加(Boc)₂O(57.8g,265mmol)和DIEA(57.0g,442mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌持续6小时。添加含水NH₄Cl，并且将有机层在真空中浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(EA:PE＝1:10至1:5)纯化，以提供作为白色固体的标题化合物(93g,93.6％)。[M+H]对于C₂₃H₂₃BrN₂O₄计算的：471；实测：471。

步骤W：(R)-1-氨基甲基-6-溴-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁基酯和(S)-1-氨基甲基-6-溴-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁基酯

向在CH₃CN(500mL)中的(R)-6-溴-1-(1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基甲基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁基酯或(S)-6-溴-1-(1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基甲基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁基酯(55g,117mmol)的溶液中添加H₂NNH₂·H₂O(117g,2.34mol)；将反应混合物回流持续6小时。在反应完成后，将混合物在真空中浓缩。将产生的残余物溶解在DCM中并且依次用水、盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并且在真空中浓缩，以提供作为粉红色油状物的标题化合物(39.7g,100％)。[M+H]对于C₁₅H₂₁BrN₂O₂计算的：341；实测：341。

步骤X：(R)-6-溴-1-[(4-甲氧基羰基-吡啶-3-基氨基)-甲基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁基酯；和(S)-6-溴-1-[(4-甲氧基羰基-吡啶-3-基氨基)-甲基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁基酯

将在甲苯(300mL)中的(R)-1-氨基甲基-6-溴-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁基酯或(S)-1-氨基甲基-6-溴-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁基酯(39.7g,117mmol)、3-溴-异烟酸甲酯(30.3g,140mmol)、Pd₂(dba)₃(5.38g,5.84mmol)、Xant-phos(4.05g,7.01mmol)和Cs₂CO₃(53.3g,163mmol)的混合物在120℃在N₂下搅拌过夜。在完成后，将反应混合物过滤，并且将滤液在真空中浓缩。将产生的残余物通过快速柱色谱法(EA:PE＝1:20至1:4)纯化，以提供作为黄色固体的标题化合物(28.0g,50.1％)。[M+H]对于C₂₂H₂₆BrN₃O₄计算的：476；实测：476。

步骤Y：(R)-1-[(4-甲氧基羰基-吡啶-3-基氨基)-甲基]-6-(甲基-对甲苯基-氨基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁基酯和(S)-1-[(4-甲氧基-羰基-吡啶-3-基氨基)-甲基]-6-(甲基-对甲苯基-氨基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁基酯

将在甲苯(80mL)中的(R)-6-溴-1-[(4-甲氧基羰基-吡啶-3-基氨基)-甲基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁基酯或(S)-6-溴-1-[(4-甲氧基-羰基-吡啶-3-基氨基)-甲基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁基酯(4.0g,8.40mmol)、N-甲基-对甲苯基-胺(1.22g,10.1mmol)、Pd₂(dba)₃(387mg,0.42mmol)、Xant-phos(729mg,1.26mmol)和Cs₂CO₃(3.83g,11.8mmol)的混合物在120℃在N₂气氛下搅拌过夜。在完成后，将反应混合物过滤，并且将滤液在真空中浓缩。将产生的残余物通过快速柱色谱法(EA:PE＝1:10至1:5)纯化，以提供作为黄色油状物的标题化合物(3.16g,72.8％)。[M+H]对于C₃₀H₃₆N₄O₄计算的：517；实测：517。

步骤Z：(R)-3-(((6-(甲基(对甲苯基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)氨基)异烟酸甲酯和(S)-3-(((6-(甲基(对甲苯基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)氨基)异烟酸甲酯

在环境温度，向在DCM(30mL)中的(R)-1-[(4-甲氧基羰基-吡啶-3-基氨基)-甲基]-6-(甲基-对甲苯基-氨基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁基酯或(S)-1-[(4-甲氧基羰基-吡啶-3-基氨基)-甲基]-6-(甲基-对甲苯基-氨基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁基酯(3.16g,6.11mmol)的溶液中添加TFA(10mL)，并且搅拌持续2小时。在完成后，将产生的溶液在真空中浓缩。将残余物用饱和的NaHCO₃中和，并且用EA(3×100mL)提取。将有机层依次用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并且在真空中浓缩，以提供作为黄色油状物的标题化合物(2.54g,99.6％)。[M+H]对于C₂₅H₂₈N₄O₂计算的：417；实测：417。

步骤A：(R)-3-(((2-甲基-6-(甲基(对甲苯基)氨基)-1,2,3,4-四氢异-喹啉-1-基)甲基)氨基)异烟酸甲酯和(S)-3-(((2-甲基-6-(甲基(对甲苯基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)氨基)异烟酸甲酯

向在DMSO中的(R)-3-{[6-(甲基-对甲苯基-氨基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基甲基]-氨基}-异烟酸甲酯或(S)-3-{[6-(甲基-对甲苯基-氨基)-1,2,3,4-四-氢-异喹啉-1-基甲基]-氨基}-异烟酸甲酯(2.54g,6.11mmol)和DIEA(1.58g,12.2mmol)的溶液中逐滴添加在DMSO(50mL)中的CH₃I(865mg,6.11mmol)的溶液。将混合物在环境温度搅拌持续2小时。在完成后，将溶液用H₂O稀释并且用DCM(100mL)提取。将有机层依次用H₂O(三次，以80mL)、盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并且在真空中浓缩。将产生的残余物通过快速柱色谱法(MeOH:DCM＝1:40)纯化，以提供作为黄色油状物的标题化合物(1.4g,53.2％)。[M+H]对于C₂₆H₃₀N₄O₂计算的：431；实测：431。

实施例11A和实施例11B：(R)-3-(((2-甲基-6-(甲基(对甲苯基)氨基)-1,2,3,4-四-氢异喹啉-1-基)甲基)氨基)异烟酸和(S)-3-(((2-甲基-6-(甲基(对甲苯基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)氨基)异烟酸

将在THF/H₂O(20mL)中的(R)-3-{[2-甲基-6-(甲基-对甲苯基-氨基)-1,2,3,4-四氢-异-喹啉-1-基甲基]-氨基}-异烟酸甲酯或(S)-3-{[2-甲基-6-(甲基-对甲苯基-氨基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基甲基]-氨基}-异烟酸甲酯(1.4g,3.25mmol)和LiOH·H₂O(410mg,9.74mmol)的混合物在室温搅拌过夜。在完成后，将反应混合物的体积在真空中减小(reduced)，并且将pH用HCl(1N)调整至～pH 7。将沉淀物过滤，并且将滤饼在真空中干燥，以提供作为黄色固体的标题化合物(1.05g,77.8％)。[M+H]对于C₂₅H₂₈N₄O₂计算的：417；实测：417。NMR(400MHz,CD₃OD):δ8.07(s,1H),7.82(d,J＝4.8Hz,1H),7.69(d,J＝4.8Hz,1H),7.15-7.12(m,3H),7.00-6.97(m,2H),6.74(d,J＝8.4Hz,1H),6.65(s,1H),4.41(t,J＝5.6Hz,1H),3.76(d,J＝6.0Hz,2H),3.67-3.63(m,1H),3.24-3.18(m,4H),3.01-2.98(m,2H),2.87(s,3H),2.31(s,3H)。

步骤B1.(R)-1-(((4-(甲氧基羰基)吡啶-3-基)氨基)甲基)-6-(邻甲苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁基酯；和(S)-1-(((4-(甲氧基羰基)吡啶-3-基)氨基)甲基)-6-(邻甲苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁基酯

对映异构体的Suzuki偶联如下进行：将在甲苯(40mL)中的(R)-6-溴-1-[(4-甲氧基羰基-吡啶-3-基氨基)-甲基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁基酯或(S)-6-溴-1-[(4-甲氧基羰基-吡啶-3-基氨基)-甲基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁基酯(900mg,1.89mmol)、2-甲基-苯基硼酸(311mg,2.29mmol)、Pd(PPh₃)₄(108mg,0.095mmol)和Cs₂CO₃(1.85g,5.67mmol)的混合物在120℃在N₂气氛下搅拌过夜。在完成后，将反应混合物过滤，并且将滤液在真空中浓缩。将产生的残余物通过快速柱色谱法(EA:PE＝1:10至1:5)纯化，以提供作为黄色油状物的标题化合物(921mg,99.8％)。[M+H]对于C₂₉H₃₃N₃O₄计算的：488；实测：488。

实施例12A和实施例12B：(R)-3-(((2-甲基-6-(邻甲苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)氨基)异烟酸和(S)-3-(((2-甲基-6-(邻甲苯基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基)甲基)氨基)异烟酸

根据实施例8A和实施例8B的程序来制备每一种标题化合物。NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.26(s,1H),7.77(d,J＝5.2Hz,1H,),7.49(d,J＝4.8Hz,1H),7.35(d,J＝8.0Hz,1H),7.27-7.19(m,3H),7.16-7.10(m,1H),7.08(d,J＝1.6Hz,1H),7.05(s,1H),3.82-3.81(m,1H),3.71-3.61(m,2H),3.16-3.11(m,1H),2.88-2.82(m,2H),2.70-2.65(m,1H),2.50(s,3H),2.19(s,3H)。[M+H]对于C₂₄H₂₅N₃O₂计算的：388；实测：388。

实施例13A和实施例13B：(R)-3-(((6-((4-乙基苯基)(甲基)氨基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)氨基)异烟酸和(S)-3-(((6-((4-乙基苯基)(甲基)氨基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)氨基)异烟酸。

根据用于实施例11A和实施例11B的程序以86％的收率来制备每一种标题化合物。NMR(400MHz,CD₃OD):δ8.06(s,1H),7.81(d,J＝4.8Hz,1H),7.69(d,J＝4.8Hz,1H),7.17-7.12(m,3H),7.01-6.99(m,2H),6.75(d,J＝8.4Hz,1H),6.66(s,1H),4.42-4.39(m,1H),3.77(d,J＝5.2Hz,2H),3.66-3.62(m,1H),3.26-3.18(m,4H),3.00-2.98(m,2H),2.86(s,3H),2.62(q,J＝7.6Hz,2H),1.22(t,J＝7.6Hz,3H)。[M+H]对于C₂₆H₃₀N₄O₂计算的：431；实测：431。

实施例14A和实施例14B：(R)-3-(((2-甲基-6-(甲基(4-丙基苯基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)氨基)异烟酸和(S)-3-(((2-甲基-6-(甲基(4-丙基苯基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)氨基)异烟酸

根据用于实施例11A和实施例11B的程序来制备每一种标题化合物。NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.10(s,1H),7.86(d,J＝5.2Hz,1H),7.70(d,J＝4.8Hz,1H),7.17-7.14(m,3H),7.02(d,J＝8.0Hz,2H),6.78-6.75(m,1H),6.68(d,J＝2.0Hz,1H),4.57-4.54(m,1H),3.82-3.81(m,2H),3.76-3.73(m,1H),3.33-3.30(m,1H),3.25(s,3H),3.06-3.03(m,2H),2.94(s,3H),2.59-2.55(m,2H),1.67-1.61(m,2H),0.97-0.93(m,2H)。[M+H]对于C₂₇H₃₂N₄O₂计算的：445；实测：445。

实施例15A和实施例15B：(R)-3-(((6-((2-乙基苯基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢异-喹啉-1-基)甲基)氨基)异烟酸和(S)-3-(((6-((2-乙基苯基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)氨基)异烟酸

根据用于实施例12A和实施例12B的程序来制备每一种标题化合物，多达66％收率。NMR(400MHz,CD₃OD):δ8.22(s,1H),7.75(d,J＝4.8Hz,1H),7.49(d,J＝4.8Hz,1H),7.36-7.26(m,3H),7.23-7.18(m,1H),7.11(d,J＝7.2Hz,1H),7.05(d,J＝8.0Hz,1H),7.01(s,1H),3.80(t,J＝4.0Hz,1H),3.66-3.61(m,2H),3.16-3.10(m,1H),2.88-2.81(m,2H),2.69-2.64(m,1H),2.53-2.48(m,2H),2.48(s,3H),1.01(t,J＝7.6Hz,3H)。LCMS：[M+H]对于C₂₅H₂₇N₃O₂计算的：402；实测：402。

实施例16A和实施例16B：(R)-3-(((6-(2-异丙基苯基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)氨基)异烟酸和(S)-3-(((6-(2-异丙基苯基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)氨基)异烟酸

根据用于实施例12A和实施例12B的程序来制备每一种标题化合物，多达42％收率。NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.25(s,1H),7.75(d,J＝5.2Hz,1H),7.48(d,J＝4.8Hz,1H),7.40-7.29(m,3H),7.18(m,1H),7.08(d,J＝6.4Hz,1H),7.01(m,2H),3.80(t,J＝4.0Hz,1H),3.67-3.65(m,2H),3.14-3.11(m,1H),2.94-2.81(m,3H),2.67-2.66(m,1H),2.51(s,3H),1.08(m,6H)。LCMS：[M+H]对于C₂₆H₂₉N₃O₂计算的：416；实测：416。

实施例17A和实施例17B：(R)-3-(((6-(2,6-二甲基苯基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基)甲基)氨基)异烟酸和(S)-3-(((6-(2,6-二甲基苯基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)氨基)异烟酸

根据用于实施例12A和实施例12B的程序来制备每一种标题化合物。NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.25(s,1H),7.74(d,J＝4.8Hz,1H),7.45(d,J＝5.2Hz,1H),7.35(d,J＝7.6Hz,1H),7.15-7.05(m,3H),6.86-6.84(m,2H),3.81(s,1H),3.70-3.66(m,2H),3.12-3.09(m,1H),2.86-2.78(m,2H),2.67-2.65(m,1H),2.50(s,3H),1.96(s,3H),1.84(s,3H)。[M+H]对于C₂₅H₂₇N₃O₂计算的：402；实测：402。

步骤C1：(R)-5-溴-1-(((4-(甲氧基羰基)吡啶-3-基)氨基)甲基)异二氢吲哚-2-羧酸叔丁基酯；和(S)-5-溴-1-(((4-(甲氧基羰基)吡啶-3-基)氨基)甲基)异二氢吲哚-2-羧酸叔丁基酯

使用制备型SFC(超手性S-OZ 5μl 4.6*250mm,CO₂:IPA:DEA＝60:40:0.05,F:2.5mL/min,W:254nm,T:35℃)的手性分离提供两种光学上的活性的化合物(RT:2.46min和3.13min)。NMR(CDCl3,400MHz):δ8.44(s,1H),7.95-7.88(m,1H),7.62-7.55(m,1H),747-7.36(m,3H),7.20-7.10(m,1H),5.29-5.19(m,1H),4.85-4.48(m,2H),3.92-3.90(m,4H),3.80-3.77(m,1H),1.54(s,9H,)。LCMS：[M+H]对于C₂₁H₂₄BrN₃O₄计算的：462；实测：462。

步骤D1：3-[({(1S)-5-[甲基(4-甲基苯基)氨基]异二氢吲哚基}甲基)氨基]吡啶-4-羧酸和3-[({(1R)-5-[甲基(4-甲基苯基)氨基]异二氢吲哚基}甲基)氨基]吡啶-4-羧酸

在N₂气氛下，向在甲苯(100mL)中的3-[({2-[(叔丁基)氧基羰基]-5-溴异二氢吲哚基}甲基)氨基]吡啶-4-羧酸甲酯(4.5g,9.72mmol)的溶液中添加N-甲基-对甲苯基-胺(1.4g,11.66mmol)、Pd₂(dba)₃(450mg,0.5mmol)、Xant-phos(840mg,1.5mmol)和Cs₂CO₃(4.5g,13.6mmol)。使反应混合物回流过夜。在完成后，将反应混合物吸收在EA中并且依次用水和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并且在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法(EA:PE＝1:4)纯化，以提供作为油状物的3-[({2-[(叔丁基)氧基羰基]-5-[甲基(4-甲基苯基)氨基]异二氢吲哚基}甲基)氨基]吡啶-4-羧酸甲酯(2.6g,54％)。LCMS：[M+H]对于C₂₉H₃₄N₄O₄计算的：503；实测：503。

实施例18A和实施例18B：(R)-3-(((2-甲基-5-(甲基(对甲苯基)氨基)异二氢吲哚-1-基)甲基)氨基)异烟酸和(S)-3-(((2-甲基-5-(甲基(对甲苯基)氨基)-异二氢吲哚-1-基)甲基)氨基)异烟酸

根据用于实施例11A和实施例11B的程序来制备每一种标题化合物，多达65％收率。NMR(400MHz,CD3OD):δ8.49(s,1H),8.30(d,J＝6.0Hz,1H),8.06(d,J＝6.0Hz,1H),7.27-7.19(m,3H),7.04(d,J＝8.4Hz,2H),6.83-6.79(m,2H),5.10-5.09(m,1H),4.94-4.89(m,1H),4.45-4.42(m,1H),4.17-4.00(m,2H),3.27(s,3H),3.14(s,3H),2.33(s,3H)。LCMS：[M+H]对于C₂₄H₂₆N₄O₂计算的：403；实测：403。

实施例19A和实施例19B：(R)-3-(((5-((4-乙基苯基)(甲基)氨基)-2-甲基异-二氢吲哚-1-基)甲基)氨基)异烟酸和(S)-3-(((5-((4-乙基苯基)(甲基)氨基)-2-甲基异-二氢吲哚-1-基)甲基)氨基)异烟酸。

根据用于实施例18A和实施例18B的程序来制备每一种标题化合物，多达87％收率。NMR(400MHz,CD3OD):δ8.35(s,1H),8.01-7.97(m,2H),7.28-7.21(m,3H),7.06(d,J＝8.4Hz,2H),6.85-6.78(m,2H),5.07-5.05(m,1H),4.90-4.85(m,1H),4.47-4.41(m,1H),4.14-4.09(m,1H),3.98-3.95(m,1H),3.27(s,3H),3.14(s,3H),2.64(q,J＝7.2Hz,1H),1.24(t,J＝7.2Hz,3H)。LCMS：[M+H]对于C₂₅H₂₈N₄O₂计算的：417；实测：417。

实施例20A和实施例20B：(R)-3-(((2-甲基-5-(甲基(4-丙基苯基)氨基)异二氢吲哚-1-基)甲基)氨基)异烟酸和(S)-3-(((2-甲基-5-(甲基(4-丙基苯基)氨基)-异二氢吲哚-1-基)甲基)氨基)异烟酸

根据用于实施例18A和实施例18B的程序来制备每一种标题化合物，多达60％收率。NMR(400MHz,CD3OD):δ8.34(s,1H),8.02-7.97(m,2H),7.27-7.19(m,3H),7.06-7.03(m,2H),6.84-6.78(m,2H),5.07-5.04(m,1H),4.90-4.85(m,1H),4.44-4.40(m,1H),4.13-4.09(m,1H),3.98-3.93(m,1H),3.27(s,3H),3.13(s,3H),2.58(t,J＝7.2Hz,2H),1.69-1.59(m,2H),0.95(t,J＝7.2Hz,3H)。LCMS：[M+H]对于C₂₆H₃₀N₄O₂计算的：431；实测：431。

步骤E1.(R)-1-(((4-(甲氧基羰基)吡啶-3-基)氨基)甲基)-5-(邻甲苯基)异二氢吲哚-2-羧酸叔丁基酯；和(S)-1-(((4-(甲氧基羰基)吡啶-3-基)氨基)甲基)-5-(邻甲苯基)异二氢吲哚-2-羧酸叔丁基酯

将在甲苯(40mL)中的(1R)-5-溴-1-({[4-(甲氧基羰基)(3-吡啶基)]氨基}甲基)异二氢吲哚-2-羧酸叔丁基酯(200mg,0.43mmol)、2-甲基苯基硼酸(118mg,0.86mmol)、Pd(PPh₃)₄(25mg,0.02mmol)和Cs₂CO₃(420mg,1.29mmol)的混合物在120℃在N₂气氛下搅拌过夜。在完成后，将反应混合物过滤，并且将滤液在真空中浓缩。将产生的残余物通过快速柱色谱法(EA:PE＝1:3)纯化，以提供作为黄色油状物的标题化合物(130mg,65％)。[M+H]对于C₂₈H₃₁N₃O₄计算的：474；实测：474。

实施例21A和实施例21B：(R)-3-(((2-甲基-5-(邻甲苯基)异二氢吲哚-1-基)甲基)氨基)异烟酸；和(S)-3-(((2-甲基-5-(邻甲苯基)异二氢吲哚-1-基)甲基)氨基)异烟酸

根据用于实施例12A和实施例12B的程序来制备每一种标题化合物，多达60％收率。NMR(400MHz,CD3OD):δ8.19(s,1H),8.80(d,J＝5.2Hz,1H),7.71(d,J＝4.8Hz,1H),7.55(d,J＝7.6Hz,1H),7.30-7.12(m,6H),5.07-5.04(m,1H),4.90-4.85(m,1H),4.28-4.25(m,1H),4.11-4.07(m,1H),3.96-3.92(m,1H),3.01(s,3H),2.18(s,3H)。LCMS：[M+H]对于C₂₃H₂₃N₃O₂计算的：374；实测：374。

实施例22A和实施例22B：(R)-3-(((5-(2-乙基苯基)-2-甲基异二氢吲哚-1-基)甲基)氨基)异烟酸；和(S)-3-(((5-(2-乙基苯基)-2-甲基异二氢吲哚-1-基)甲基)氨基)异烟酸

根据用于实施例21A和实施例21B的程序来制备每一种标题化合物，多达47％收率。NMR(400MHz,CD₃OD):δ8.25(s,1H),7.86(d,J＝5.2Hz,1H),7.77(d,J＝5.2Hz,1H),7.57(d,J＝7.6Hz,1H),7.34-7.29(m,4H),7.23-7.20(m,1H),7.11(d,J＝7.6Hz,1H),5.10-5.03(m,2H),4.44(d,J＝14.4Hz,1H),4.18-4.14(m,1H),4.04-3.99(m,1H),3.11(s,3H),2.53(q,J＝7.6Hz,2H),1.03(t,J＝7.6Hz,3H)。LCMS：[M+H]对于C₂₄H₂₅N₃O₂计算的：388；实测：388。

式2的化合物的另外的实施方案示于表3中(“实施例”指的是根据如以上描述的“实施例制备”实施例制备的化学合成实施例)：

II.生物学评价

实施例1A：对JMJD2C活性的体外酶抑制测定

该测定确定测试化合物抑制JMJD2C脱甲基酶活性的能力。杆状病毒表达的JMJD2C(GenBank登录号BC143571,AA 2-372)购自BPS Bioscience(目录号50105)。

JMJD2C测定

测试化合物抑制JMJD2C的活性的能力以384-孔板格式(384-well plate format)在以下反应条件下确定：0.3nM JMJD2C、300nM H3K9me3-生物素标记的肽(Anaspec目录号64360)、2μMα-酮戊二酸，在50mM HEPES，pH 7.3、0.005％Brij35、0.5mM TCEP、0.2mg/mlBSA、50μM L-抗坏血酸钠、和2μM硫酸亚铁(II)铵的测定缓冲液中。在LANCE检测缓冲液(PerkinElmer)中的5mM EDTA的存在下将检测试剂Phycolink链霉抗生物素蛋白-别藻蓝素(Streptavidin-allophycocyanin)(Prozyme)和铕-抗-二甲基化的组蛋白H3赖氨酸9(H3K9me2)抗体(PerkinElmer)分别以50nM和1nM的最终浓度添加之后，通过TR-FRET定量地确定反应产物。

测定反应通过以下引发：将900nM H3K9me3-生物素标记的肽和6μMα-酮戊二酸的2μl的混合物以及2μl的在3％DMSO中的11-点连续稀释的抑制剂(11-point serial dilutedinhibitor)添加至板的每一个孔，随后添加2μl的0.9nM JMJD2C以引发反应。将反应混合物在室温孵育持续30min，并且通过添加6μl的在包含100nM Phycolink链霉抗生物素蛋白-别藻蓝素和2nM铕-抗-H3K9me2抗体的LANCE检测缓冲液中的5mM EDTA来终止。在室温1小时孵育之后，通过TR-FRET模式(在320nm处激发，在615nm和665nm处发射)的EnVision多标记读板仪来读取板。对于每一个孔，比率被计算(665/615)并且被拟合以确定抑制常数(IC₅₀)。

实施例1B：对JMJD3活性的体外酶抑制测定

该测定确定测试化合物抑制JMJD3脱甲基酶活性的能力。杆状病毒表达的JMJD3(GenBank登录号NM—001080424,AA1043-末端)购自BPS Bioscience(目录号50115)。

JMJD3测定

JMJD3活性的酶测定是基于时间分辨-荧光共振能量转移(Time Resolved-Fluorescence Resonance Energy Transfer)(TR-FRET)检测。测试化合物抑制JMJD3的活性的能力以384-孔板格式(384-well plate format)在以下反应条件下确定：5nM JMJD3、250nM H3K27me3-生物素标记的肽(Anaspec目录号64367)、0.4μM至2μMα-酮戊二酸，在50mMHEPES，pH 7.3、0.005％Brij35、0.5mM TCEP、0.2mg/ml BSA、50μM L-抗坏血酸钠、和5μM硫酸亚铁(II)铵的测定缓冲液中。在LANCE检测缓冲液(PerkinElmer)中的5mM EDTA的存在下将检测试剂Phycolink链霉抗生物素蛋白-别藻蓝素(Prozyme)和铕-抗-H3K27me2抗体(PerkinElmer)分别以50nM和1nM的最终浓度添加之后，通过TR-FRET定量地确定反应产物。

测定反应通过以下引发：将750nM H3K27me3-生物素标记的肽和1.2μM至6μMα-酮戊二酸的2μl的混合物以及2μL的在3％DMSO中的11-点连续稀释的抑制剂添加至板的每一个孔，随后添加2μl的15nM JMJD3以引发反应。将反应混合物在室温孵育持续30min，并且通过添加6μL的在包含100nM Phycolink链霉抗生物素蛋白-别藻蓝素和2nM铕-抗-H3K27me2抗体的LANCE检测缓冲液中的5mM EDTA来终止。在室温1小时孵育之后，通过TR-FRET模式(在320nm处激发，在615nm和665nm处发射)的EnVision多标记读板仪来读取板。对于每一个孔，来自读出器(readout)的665/615的比率被计算并且被拟合以确定抑制常数(IC₅₀)。

实施例1C：对Jarid1B活性的体外酶抑制测定

Jarid1B测定

测试化合物抑制Jarid1B的活性的能力以384-孔板格式(384-well plateformat)在以下反应条件下确定：0.8nM Jarid1B、300nM H3K4me3-生物素标记的肽(Anaspec目录号64357)、2μMα-酮戊二酸，在50mM HEPES，pH 7.3、0.005％Brij35、0.5mMTCEP、0.2mg/ml BSA、50μM L-抗坏血酸钠和2μM硫酸亚铁(II)铵的测定缓冲液中。在LANCE检测缓冲液(PerkinElmer)中的5mM EDTA的存在下将检测试剂Phycolink链霉抗生物素蛋白-别藻蓝素(Prozyme)和铕-抗-H3K4me或-H3K4me2抗体(PerkinElmer)分别以25nM和1nM的最终浓度添加之后，通过TR-FRET定量地确定反应产物。

测定反应通过以下引发：将900nM H3K4me3-生物素标记的肽和6μMα-酮戊二酸的2μl的混合物以及2μl的在3％DMSO中的11-点连续稀释的抑制剂(11-point serial dilutedinhibitor)添加至板的每一个孔，随后添加2μl的2.4nM Jarid1B以引发反应。将反应混合物在室温孵育持续30min，并且通过添加6μl的在包含50nM Phycolink链霉抗生物素蛋白-别藻蓝素和2nM铕-抗-H3K4me/H3K4me2抗体的LANCE检测缓冲液中的5mM EDTA来终止。在室温1小时孵育之后，通过TR-FRET模式(在320nm处激发，在615nm和665nm处发射)的EnVision多标记读板仪来读取板。对于每一个孔，比率被计算(665/615)并且被拟合以确定抑制常数(IC₅₀)。

本文公开的化合物抑制脱甲基酶活性的能力被定量并且相应的IC₅₀值被确定。表4和表5提供了本文公开的多种化合物的IC₅₀值(“实施例”指的是如以上的化学合成实施例)：

实施例2：体外基于细胞的测定

Jurkat(T-ALL)细胞系增殖测定(细胞-MTS测定)为评价KDM小分子抑制剂影响已建立的人类急性T细胞白血病癌细胞系Jurkat的增殖的能力的比色细胞测定。

该细胞-MTS测定是基于7天板的比色测定，所述比色测定在存在和不存在测试化合物的情况下定量新产生的NADH的量。这些NADH水平被用作用于癌细胞增殖的定量的代表。

测定方法

具有已证实的p53突变的建立的癌细胞系Jurkat购自美国典型培养物保藏中心(American Type Culture Collection)(ATCC)并且根据ATCC公布的方案来常规地传代。对于常规测定，这些细胞以10,000个细胞/96-孔的密度被接种。在平板接种(plating)之后24小时，细胞接受11点稀释的测试化合物，该测试化合物最终浓度范围从10μM至0.15nM。将细胞在37℃、5％CO₂、在化合物的存在下孵育持续168小时。在该化合物孵育期结束时，除去80μl的培养基并且添加20μL的CellTiter含水非放射性细胞增殖测定溶液(AQueousNon-Radioactive Cell Proliferation Assay solution)(Promega)。孵育细胞直到OD₄₉₀达到>0.6。IC₅₀值使用IDBS XLfit软件包来计算并且包括背景减去的OD490值以及对DMSO对照的归一化。使用Chem Biography平台上传和存档细胞增殖IC₅₀值。

表6提供了本文公开的多种化合物的细胞IC₅₀值。

表7提供了在细胞性人类食管鳞状细胞癌KYSE-150细胞中测试的本文公开的多种化合物的IC₅₀值：

实施例3：体内异种移植研究

包含0.72mg 17-β雌二醇的定时释放小丸(time release pellet)被皮下植入到nu/nu小鼠中。在5％CO₂、37℃，使MCF-7细胞在包含10％FBS的RPMI中生长。将细胞旋降下来(spin down)并且以1×10⁷个细胞/mL被重悬在50％无血清的RPMI和50％基质胶(Matrigel)中。在小丸植入后2-3天，将MCF-7细胞皮下注射(100μL/动物)在右下胁腹(right flank)上并且每两周地监测肿瘤体积(长度×宽度²/2)。当肿瘤达到～200mm³的平均体积时，动物被随机化并且开始治疗。将动物每天用媒介物或测试化合物治疗持续4周。在整个研究中，每两周地监测肿瘤体积和体重。在治疗期结束时，采取血浆样品和肿瘤样品分别用于药代动力学分析和药效学分析。

III.药物剂型的制备

实施例1：口服片剂

片剂通过混合按重量计48％的式1、式2、式3或式4的至少一种化合物；按重量计45％的微晶纤维素；按重量计5％的低取代的羟丙基纤维素；和按重量计2％的硬脂酸镁来制备。片剂通过直接压片来制备。被压制的片剂的总重量被维持在250mg-500mg。

Claims (82)

1.一种化合物，所述化合物具有式1的结构：

其中式1的化合物包括其异构体和药学上可接受的盐，并且其中：

n为0、1或2；

R⁴为氢或任选地被取代的C₁-C₆烷基；

R⁶为氢或X-Y，其中

X为键、O、S、N(R)、C(O)、N(R)C(O)、C(O)N(R)、或任选地被取代的C₁-C₃烷基，其中

R为氢或任选地被取代的烷基，并且

Y为任选地被取代的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；并且

R⁵、R⁷、和R⁸各自独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、N(R¹)(R²)、或任选地被取代的C₁-C₆烷基、C₁-C₆炔基、C₁-C₆烯基、C₁-C₆烷氧基、C₃-C₇碳环基、C₃-C₇碳环基氧基、C₄-C₁₂碳环基烷基、C₄-C₁₂碳环基烷氧基、C₆-C₁₀芳基、C₆-C₁₀芳氧基、C₆-C₁₀芳基-S、C₆-C₁₀芳基-SO₂、C₇-C₁₄芳烷氧基、杂芳基、杂芳基氧基、杂环基、杂环基氧基、杂环基烷基、杂环基烷氧基或杂芳基-S，其中

R¹为氢或任选地被取代的烷基，并且

R²为任选地被取代的烷基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烷基烷基、芳基-CO、杂芳基-CO、环烷基-CO或烷基-CO。

2.如权利要求1所述的化合物，其中n为0。

3.如权利要求1所述的化合物，其中n为1。

4.如权利要求1所述的化合物，其中R⁴为甲基。

5.如权利要求1所述的化合物，其中R⁵、R⁷和R⁸中的每一个为氢。

6.一种组合物，所述组合物包含如权利要求1所述的化合物。

7.一种药物组合物，所述药物组合物包含如权利要求1所述的化合物。

8.一种抑制组蛋白脱甲基酶的方法，所述方法包括使所述组蛋白脱甲基酶与如权利要求1所述的化合物接触。

9.一种抑制组蛋白脱甲基酶的方法，所述方法包括使所述组蛋白脱甲基酶与如权利要求6所述的组合物接触。

10.一种抑制组蛋白脱甲基酶的方法，所述方法包括使所述组蛋白脱甲基酶与如权利要求7所述的药物组合物接触。

11.如权利要求1所述的化合物在用于治疗癌症或赘生性疾病的药物中的用途。

12.一种治疗癌症或赘生性疾病的方法，所述方法包括将如权利要求7所述的药物组合物施用至需要其的患者。

13.一种式2的化合物：

其中式2的化合物包括其异构体和药学上可接受的盐，并且其中：

n为0、1或2；

R⁴为氢或任选地被取代的C₁-C₆烷基；并且

R³为N(R)(R⁹)、N(R)C(O)、C(O)N(R)、或任选地被取代的C₃-C₇碳环基、C₃-C₇碳环基氧基、C₄-C₁₂碳环基烷基、C₄-C₁₂碳环基烷氧基、C₆-C₁₀芳基、C₆-C₁₀芳氧基、C₆-C₁₀芳基-S、C₆-C₁₀芳基-SO₂、C₇-C₁₄芳烷氧基、杂芳基、杂芳基氧基、杂环基、杂环基氧基、杂环基烷基、杂环基烷氧基或杂芳基-S，其中

R为氢或任选地被取代的烷基，并且

R⁹为任选地被取代的C₃-C₇碳环基、C₃-C₇碳环基氧基、C₄-C₁₂碳环基烷基、C₄-C₁₂碳环基烷氧基、C₆-C₁₀芳基、C₆-C₁₀芳氧基、C₆-C₁₀芳基-S、C₆-C₁₀芳基-SO₂、C₇-C₁₄芳烷氧基、杂芳基、杂芳基氧基、杂环基、杂环基氧基、杂环基烷基、杂环基烷氧基或杂芳基-S。

14.如权利要求13所述的化合物，其中n为0。

15.如权利要求13所述的化合物，其中n为1。

16.如权利要求13所述的化合物，其中R⁴为甲基。

17.如权利要求16所述的化合物，其中R³为N(R)(R⁹)。

18.如权利要求17所述的化合物，其中R为甲基。

19.如权利要求17所述的化合物，其中R⁹为任选地被取代的氟苯基、甲基苯基、乙基苯基或丙基苯基。

20.如权利要求18所述的化合物，其中R⁹为甲基苯基、乙基苯基或丙基苯基。

21.如权利要求18所述的化合物，其中R⁹为任选地被取代的甲基苯基。

22.如权利要求18所述的化合物，其中R⁹为丙基苯基。

23.如权利要求17所述的化合物，R⁹为三氟乙氧基苯基。

24.如权利要求18所述的化合物，其中R⁹为任选地被取代的卤代苯基、烷基苯基、卤代烷基苯基、卤代(烷基氧基)苯基或卤代烷基氧基苯基。

25.如权利要求16所述的化合物，其中R⁹为任选地被取代的氯苯基、二氟苯基、氯氟苯基、(三氟乙基)苯基、(三氟丙基)苯基、甲基苯基(甲苯基)、二甲基苯基、乙基苯基、丙基苯基、丁基苯基、戊基苯基、己基苯基、(环丙基乙基)苯基、环丙基苯基、环丁基苯基、环戊基苯基、环己基苯基、(环丁基甲基)苯基、丙氧基苯基、(丙基甲氧基)苯基、(三氟乙氧基)苯基、(三氟乙氧基)氟苯基、(三氟乙氧基)二甲基苯基、(丙氧基)甲基苯基、(二氟甲氧基)甲基苯基、(喹啉基)甲基苯基、(二氢喹啉基)甲基苯基、二氢吲哚基苯基、二甲基氨基苯基、吡喃基苯基、甲基二氢苯并呋喃基、(二氢吲哚基)甲基苯基、(吡咯烷基)甲基苯基或噻吩。

26.如权利要求16所述的化合物，其中R³为任选地被取代的C₆-C₁₀芳基。

27.如权利要求23所述的化合物，其中R³为被取代的甲基苯基。

28.如权利要求26所述的化合物，其中R³为被取代的环烷氧基苯基。

29.如权利要求26所述的化合物，其中R³为被取代的环烷氧基甲基苯基。

30.如权利要求29所述的化合物，其中R³为(环丙基甲氧基)甲基苯基。

31.如权利要求16所述的化合物，其中R³为被取代的C₄-C₁₂碳环基烷氧基。

32.如权利要求16所述的化合物，其中R³为任选地被取代的氯苯基、二氟苯基、氯氟苯基、(三氟乙基)苯基、(三氟丙基)苯基、甲基苯基(“甲苯基”)、二甲基苯基、乙基苯基、丙基苯基、丁基苯基、戊基苯基、己基苯基、(环丙基乙基)苯基、环丙基苯基、环丁基苯基、环戊基苯基、环己基苯基、(环丁基甲基)苯基、丙氧基苯基、(丙基甲氧基)苯基、(三氟乙氧基)苯基、(三氟乙氧基)氟苯基、(三氟乙氧基)二甲基苯基、(丙氧基)甲基苯基、(二氟甲氧基)甲基苯基、(喹啉基)甲基苯基、(二氢喹啉基)甲基苯基、二氢吲哚基苯基、二甲基氨基苯基、吡喃基苯基、甲基二氢苯并呋喃基、(二氢吲哚基)甲基苯基、(吡咯烷基)甲基苯基或噻吩。

33.一种组合物，所述组合物包含如权利要求13所述的化合物。

34.一种药物组合物，所述药物组合物包含至少一种药学上可接受的赋形剂和如权利要求13所述的化合物。

35.一种治疗需要其的受试者中的癌症或赘生性疾病的方法，所述方法包括将如权利要求34所述的药物组合物施用至所述受试者。

36.一种抑制组蛋白脱甲基酶的方法，所述方法包括使所述组蛋白脱甲基酶与如权利要求13所述的化合物接触。

37.一种化合物，所述化合物具有式3的结构：

其中所述式3的化合物包括其异构体和药学上可接受的盐，并且其中：

n为0、1或2；

R⁶为X-Y，其中

X为键、O、S、N(R)、C(O)、N(R)C(O)、C(O)N(R)、或任选地被取代的C₁-C₃烷基，

其中R为氢或任选地被取代的烷基，并且

Y为任选地被取代的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；并且

R⁵、R⁷、和R⁸各自独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、或N(R¹)(R²)、或任选地被取代的C₁-C₆烷基、C₁-C₆炔基、C₁-C₆烯基、C₁-C₆烷氧基、C₃-C₇碳环基、C₃-C₇碳环基氧基、C₄-C₁₂碳环基烷基、C₄-C₁₂碳环基烷氧基、C₆-C₁₀芳基、C₆-C₁₀芳氧基、C₆-C₁₀芳基-S、C₆-C₁₀芳基-SO₂、C₇-C₁₄芳烷氧基、杂芳基、杂芳基氧基、杂环基、杂环基氧基、杂环基烷基、杂环基烷氧基或杂芳基-S，其中

R¹为氢或任选地被取代的烷基，并且

R²为任选地被取代的烷基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烷基烷基、芳基-CO、杂芳基-CO、环烷基-CO或烷基-CO。

38.如权利要求37所述的化合物，其中n为0。

39.如权利要求37所述的化合物，其中n为1。

40.如权利要求37所述的化合物，其中R⁵、R⁷和R⁸中的每一个为氢。

41.一种组合物，所述组合物包含如权利要求37所述的化合物。

42.一种药物组合物，所述药物组合物包含至少一种药学上可接受的赋形剂和如权利要求37所述的化合物。

43.一种治疗需要其的受试者中的癌症或赘生性疾病的方法，所述方法包括将如权利要求42所述的药物组合物施用至所述受试者。

44.一种抑制组蛋白脱甲基酶的方法，所述方法包括使所述组蛋白脱甲基酶与如权利要求37所述的化合物接触。

45.如权利要求37所述的化合物在用于治疗癌症或赘生性疾病的药物中的用途。

46.一种式4的化合物：

其中式4的化合物包括其异构体和药学上可接受的盐，并且其中：

n为0、1或2；并且

R³为N(R)(R⁹)、N(R)C(O)、C(O)N(R)、或任选地被取代的C₃-C₇碳环基、C₃-C₇碳环基氧基、C₄-C₁₂碳环基烷基、C₄-C₁₂碳环基烷氧基、C₆-C₁₀芳基、C₆-C₁₀芳氧基、C₆-C₁₀芳基-S、C₆-C₁₀芳基-SO₂、C₇-C₁₄芳烷氧基、杂芳基、杂芳基氧基、杂环基、杂环基氧基、杂环基烷基、杂环基烷氧基或杂芳基-S，其中

R为氢或任选地被取代的C₁-C₆烷基；并且

R⁹为任选地被取代的C₃-C₇碳环基、C₃-C₇碳环基氧基、C₄-C₁₂碳环基烷基、C₄-C₁₂碳环基烷氧基、C₆-C₁₀芳基、C₆-C₁₀芳氧基、C₆-C₁₀芳基-S-、C₇-C₁₄芳烷氧基、杂芳基、杂芳基氧基、杂环基、杂环基氧基、杂环基烷基、杂环基烷氧基、C₆-C₁₀芳基-SO₂、或杂芳基-S。

47.如权利要求46所述的化合物，其中n为0。

48.如权利要求46所述的化合物，其中n为1。

49.如权利要求46所述的化合物，其中R³为N(R)(R⁹)。

50.一种组合物，所述组合物包含如权利要求46所述的化合物。

51.一种药物组合物，所述药物组合物包含至少一种药学上可接受的赋形剂和如权利要求46所述的化合物。

52.一种治疗需要其的受试者中的癌症或赘生性疾病的方法，所述方法包括将如权利要求51所述的药物组合物施用至所述受试者。

53.一种抑制组蛋白脱甲基酶的方法，所述方法包括使所述组蛋白脱甲基酶与如权利要求46所述的化合物接触。

54.如权利要求46所述的化合物在用于治疗癌症或赘生性疾病的药物中的用途。

55.一种化合物，所述化合物具有式3的结构：

其中式3的化合物包括其异构体和药学上可接受的盐，并且其中：

n为0、1或2，

R⁶为X-Y，其中

X为键、O、S、N(R)、N(R)₂、C(O)、N(R)C(O)、C(O)N(R)、或任选地被取代的C₁-C₃烷基，其中

R独立地为氢、任选地被取代的烷基、或任选地被取代的芳基，并且

Y为N(R¹)(R²)或任选地被取代的C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₃-C₇碳环基、C₃-C₇碳环基氧基、C₄-C₁₂碳环基烷基、C₄-C₁₂碳环基烷氧基、C₁-C₆炔基、C₁-C₆烯基、C₆-C₁₀芳基、C₆-C₁₀芳氧基、C₆-C₁₀芳基-S、C₇-C₁₄芳烷氧基、杂芳基、杂芳基氧基、杂环基、杂环基氧基、杂环基烷基、杂环基烷氧基、C₆-C₁₀芳基-SO₂或杂芳基-S，其中

R¹为氢或任选地被取代的烷基，并且

R²为任选地被取代的烷基、芳基、杂芳基、任选地被取代的杂环基、环烷基、环烷基烷基、芳基-CO、杂芳基-CO、环烷基-CO或烷基-CO；并且

R⁵、R⁷、和R⁸各自独立地为氢或卤素。

56.如权利要求55所述的化合物，其中X为键。

57.如权利要求55所述的化合物，其中X为O。

58.如权利要求55所述的化合物，其中X为S。

59.如权利要求55所述的化合物，其中X为N(R)。

60.如权利要求55所述的化合物，其中X为C(O)。

61.如权利要求55所述的化合物，其中X为N(R)C(O)。

62.如权利要求55所述的化合物，其中X为C(O)N(R)。

63.如权利要求55所述的化合物，其中X为任选地被取代的C₁-C₃烷基。

64.如权利要求55所述的化合物，其中Y为任选地被取代的C₆-C₁₀芳氧基。

65.如权利要求55所述的化合物，其中Y为任选地被取代的环烷基。

66.如权利要求55所述的化合物，其中Y为任选地被取代的杂环基。

67.如权利要求55所述的化合物，其中Y为任选地被取代的芳基。

68.如权利要求55所述的化合物，其中Y为杂芳基。

69.如权利要求55所述的化合物，其中R为氢。

70.如权利要求55所述的化合物，其中R为任选地被取代的烷基。

71.如权利要求55所述的化合物，其中R为甲基。

72.如权利要求55所述的化合物，其中R⁵、R⁷和R⁸中的每一个为氢。

73.如权利要求55所述的化合物，其中n为0。

74.如权利要求55所述的化合物，其中n为1。

75.一种组合物，所述组合物包含如权利要求55所述的化合物。

76.一种药物组合物，所述药物组合物包含如权利要求55所述的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。

77.一种治疗需要其的受试者中的癌症的方法，所述方法包括将如权利要求76所述的药物组合物施用至所述受试者。

78.一种用于治疗癌症的药物，所述药物包含如权利要求13所述的化合物。

79.一种抑制组蛋白脱甲基酶的方法，所述方法包括使所述组蛋白脱甲基酶与如权利要求55所述的化合物接触的步骤。

80.如权利要求55所述的化合物在制造用于治疗癌症或赘生性疾病的药物中的用途，其中所述药物被施用至需要其的患者。

81.如权利要求13所述的化合物在制造用于治疗癌症或赘生性疾病的药物中的用途，其中所述药物被施用至需要其的患者。

82.如权利要求34所述的药物组合物在制造用于治疗癌症或赘生性疾病的药物中的用途，其中所述药物被施用至需要其的患者。