ES2658597T3

ES2658597T3 - Inhibidores de histona desmetilasa

Info

Publication number: ES2658597T3
Application number: ES13866465.1T
Authority: ES
Inventors: Toufike Kanouni; Jeffrey Alan Stafford; James Marvin Veal; Michael Brennan Wallace
Original assignee: Celgene Quanticel Research Inc
Current assignee: Celgene Quanticel Research Inc
Priority date: 2012-12-19
Filing date: 2013-12-19
Publication date: 2018-03-12
Anticipated expiration: 2033-12-19
Also published as: DK2934145T3; JP2016503799A; AU2013361255B2; WO2014100463A1; EP2934145A1; RS56821B1; EP2934145B1; HRP20180067T1; PT2934145T; CA2895355A1; LT2934145T; PL2934145T3; EP2934145A4; US9617242B2; US20180305336A1; US10040779B2; US20170174656A1; HUE037312T2; AU2013361255A1; US8969343B2

Abstract

Un compuesto de Fórmula (IIIb), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, **(Ver fórmula)** en el que, Q es -CO2R1; X es O o NR5; R1 es hidrógeno o alquilo; cada R3 se selecciona independientemente entre hidroxi, halógeno, ciano, NH2, NHR4, N(R4)2, NHC(O)R4, NHC(O)OR4, NHC(O)NHR4, NHC(O)N(R4)2, NHS(O)2R4, NR4C(O)R4, NR4C(O)OR4, NR4C(O)NHR4, NR4C(O)N(R4)2, NR4S(O)2R4, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, arilo, ariloxi, aralquilo, carbociclilo, heterociclilo, heteroarilo, carbociclilalquilo, heterociclilalquilo o heteroarilalquilo; cada R4 se selecciona independientemente entre alquilo, arilo, aralquilo, carbociclilo, heterociclilo, heteroarilo, carbociclilalquilo, heterociclilalquilo o heteroarilalquilo; R5 es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, carbociclilo, heterociclilo, heteroarilo, carbociclilalquilo, heterociclilalquilo o heteroarilalquilo; y n es un número entero seleccionado de 0 o 1.

Description

Inhibidores de histona desmetilasa

Antecedentes

Existe una necesidad en la técnica por un tratamiento eficaz del cáncer y enfermedades neoplásicas.

El documento WO 2012/118812 A2 EPIZYME INC. describe compuestos heteroarilo bicíclicos fusionados en 6,5, sustituidos, y composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y métodos para tratar el cáncer mediante la administración de estos compuestos o composiciones.

Breve resumen de la invención

La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (IIIb) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se expone en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14.

La invención también proporciona una composición farmacéutica como se establece en la reivindicación 15.

La invención proporciona además un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de la invención para usar en el tratamiento del cáncer.

En este documento, se describen aminopiridina sustituida y compuestos derivados de aminopiridazina sustituidas y composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos. Los compuestos y las composiciones objeto son útiles para la inhibición de la histona desmetilasa. Además, los compuestos y las composiciones objeto son útiles para el tratamiento de cáncer, tales como cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de vejiga, cáncer de pulmón y/o melanoma y similares. Los compuestos derivados de aminopiridina y aminopiridazina descritos en el presente documento se basan en un anillo de piridina o piridazina disustituido que lleva en la posición 4 un ácido carboxílico, un éster de ácido carboxílico o un bioisóstero de ácido carboxílico del mismo, y en la posición 3 un grupo amino sustituido.

También se describe un compuesto de Fórmula (I) o un tautómero, estereoisómero, isómero geométrico, N-óxido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en el que, Xes O o NR5; R1 es hidrógeno o alquilo; cada R3 se selecciona independientemente entre hidroxi, halógeno, ciano, NH2, NHR4, N(R4)2, NHC(O)R4,

NHC(O)OR4, NHC(O)NHR4, NHC(O)N(R4)2, NHS(O)2R4, NR4C(O)R4, NR4C(O)OR4, NR4C(O)NHR4, NR4C(O)N(R4)2, NR4S(O)2R4, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, arilo, ariloxi, aralquilo, carbociclilo, heterociclilo, heteroarilo, carbociclilalquilo, heterociclilalquilo o heteroarilalquilo;

cada R4 se selecciona independientemente entre alquilo, arilo, aralquilo, carbociclilo, heterociclilo, heteroarilo, carbociclilalquilo, heterociclilalquilo o heteroarilalquilo; R5

es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, carbociclilo, heterociclilo, heteroarilo, carbociclilalquilo, heterociclilalquilo o heteroarilalquilo; y

n es un número entero seleccionado de 0, 1, 2, 3 o 4.

También se describe un compuesto de Fórmula (II) o un tautómero, estereoisómero, isómero geométrico, N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en el que,

Xes O o NR5;

R1 es hidrógeno o alquilo;

cada R3 se selecciona independientemente entre hidroxi, halógeno, ciano, NH2, NHR4, N(R4)2, NHC(O)R4, NHC(O)OR4, NHC(O)NHR4, NHC(O)N(R4)2, NHS(O)2R4, NR4C(O)R4, NR4C(O)OR4, NR4C(O)NHR4, NR4C(O)N(R4)2, NR4S(O)2R4, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, arilo, ariloxi, aralquilo, carbociclilo, heterociclilo, heteroarilo, carbociclilalquilo, heterociclilalquilo o heteroarilalquilo;

cada R4 se selecciona independientemente entre alquilo, arilo, aralquilo, carbociclilo, heterociclilo, heteroarilo, carbociclilalquilo, heterociclilalquilo o heteroarilalquilo;

R5

n es un número entero seleccionado de 0, 1, 2, 3 o 4.

Se describe una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II), o un tautómero, estereoisómero, isómero geométrico, N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Se describe adicionalmente un método para tratar el cáncer en un sujeto que comprende administrar al sujeto que lo necesita una composición que comprende un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II), o un tautómero, estereoisómero, isómero geométrico, N-óxido, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Descripción detallada de la invención

Como se usa en el presente documento y en las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular "un/una" "y" y "el/la" incluyen referentes en plural a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Así, por ejemplo, la referencia a "un agente" incluye una pluralidad de tales agentes, y la referencia a "la célula" incluye referencia a una

: o más células (o a una pluralidad de células) y equivalentes conocidos por los expertos en la técnica, etc. Cuando se usan aquí intervalos para propiedades físicas, tales como peso molecular, o propiedades químicas, tales como fórmulas químicas, todas las combinaciones y subcombinaciones de intervalos y realizaciones específicas en ellos están destinadas a ser incluidos. El término "aproximadamente" cuando se refiere a un número o rango numérico significa que el número o rango numérico referido es una aproximación dentro de la variabilidad experimental (o dentro del error experimental estadístico), y por lo tanto el número o rango numérico puede variar entre 1% 15% del número indicado o rango numérico. El término "que comprende" (y términos relacionados tales como "comprenden"

: o "comprende" o "que tiene" o "que incluye") no pretende excluir que en otras ciertas realizaciones, por ejemplo, una realización de cualquier composición de materia, composición, método o proceso, o similar, descritos en este documento, puede "consistir en" o "consistir esencialmente en" las características descritas.

Definiciones

Tal como se utilizan en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, a menos que se especifique lo contrario, los siguientes términos tienen el significado indicado a continuación.

"Amino" se refiere al radical -NH2.

"Ciano" se refiere al radical -CN.

"Nitro" se refiere al radical -NO2.

"Oxa" se refiere al radical -O-.

"Oxo" se refiere al radical =O.

"Tioxo" se refiere al radical =S.

"Imino" se refiere al radical =N-H.

"Oximo" se refiere al radical =N-OH.

"Hidrazino" se refiere al radical =N-NH2.

"Alquilo" se refiere a un radical de cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que no contiene insaturación, que tiene de uno a quince átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C1-C15). En ciertas realizaciones, un alquilo comprende de uno a trece átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C1-C13). En ciertas realizaciones, un alquilo comprende de uno a ocho átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C1-C8). En otras realizaciones, un alquilo comprende de uno a cinco átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C1-C5). En otras realizaciones, un alquilo comprende de uno a cuatro átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C1-C4). En otras realizaciones, un alquilo comprende de uno a tres átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C1-C3). En otras realizaciones, un alquilo comprende de uno a dos átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C1-C2). En otras realizaciones, un alquilo comprende un átomo de carbono (por ejemplo, alquilo C1). En otras realizaciones, un alquilo comprende de cinco a quince átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C5-C15). En otras realizaciones, un alquilo comprende de cinco a ocho átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C5-C8). En otras realizaciones, un alquilo comprende de dos a cinco átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C2-C5). En otras realizaciones, un alquilo comprende de tres a cinco átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C3-C5). En otras realizaciones, el grupo alquilo se selecciona de metilo, etilo, 1-propilo (n-propilo), 1-metiletilo (iso-propilo), 1-butilo (n-butilo), 1-metilpropilo (secbutilo), 2-metilpropilo (iso-butilo), 1,1-dimetiletilo (tert-butilo), 1-pentilo (n-pentilo). El alquilo está unido al resto de la molécula por un enlace simple. A menos que se indique lo contrario específicamente en la memoria descriptiva, un grupo alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes: halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, imino, oximo, trimetilsilanilo, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -OC(O)-N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (donde t es 1 o 2), -S(O)tORa (donde t es 1 o 2), -S(O)tRa (donde t es 1

o 2) y -S(O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2) donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.

"Alquenilo" se refiere a un grupo radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificado que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono, y que tiene de dos a doce átomos de carbono. En ciertas realizaciones, un alquenilo comprende de dos a ocho átomos de carbono. En otras realizaciones, un alquenilo comprende de dos a cuatro átomos de carbono. El alquenilo se une al resto de la molécula mediante un enlace simple, por ejemplo, etenilo (es decir, vinilo), prop-1-enilo (es decir, alilo), but-1-enilo, pent-1-enilo, penta-1,4-dienilo, y similares. A menos que se indique lo contrario específicamente en la memoria descriptiva, un grupo alquenilo está opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes: halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, imino, oximo, trimetilsilanilo, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -OC(O)-N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (donde t es 1 o 2), -S(O)tORa (donde t es 1 o 2), -S(O)tRa (donde t es 1 o 2) y -S(O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2) donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.

"Alquinilo" se refiere a un grupo radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificado que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono, que tiene de dos a doce átomos de carbono. En ciertas realizaciones, un alquinilo comprende de dos a ocho átomos de carbono. En otras realizaciones, un alquinilo tiene dos a cuatro átomos de carbono. El alquinilo está unido al resto de la molécula mediante un enlace sencillo, por ejemplo, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo y similares. A menos que se indique específicamente en la especificación, un grupo alquinilo está opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes: halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, imino, oximo, trimetilsilanilo, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -OC(O)-N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (donde t es 1 o 2), S(O)tORa (donde t es 1 o 2), -S(O)tRa (donde t es 1 o 2) y -S(O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2) donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.

"Alquileno" o "cadena de alquileno" se refiere a una cadena de hidrocarburo divalente lineal o ramificada que une el resto de la molécula a un grupo radical, que consiste únicamente en carbono e hidrógeno, que no contiene insaturación y que tiene de uno a doce átomos de carbono, por ejemplo, metileno, etileno, propileno, n-butileno y similares. La cadena de alquileno se une al resto de la molécula a través de un enlace simple y al grupo radical a través de un enlace simple. Los puntos de unión de la cadena alquileno al resto de la molécula y al grupo radical pueden ser a través de un carbono en la cadena alquileno o a través de dos carbonos dentro de la cadena. En ciertas realizaciones, un alquileno comprende de uno a ocho átomos de carbono (por ejemplo, alquileno C1-C8). En otras realizaciones, un alquileno comprende de uno a cinco átomos de carbono (por ejemplo, alquileno C1-C5). En otras realizaciones, un alquileno comprende de uno a cuatro átomos de carbono (por ejemplo, alquileno C1-C4). En otras realizaciones, un alquileno comprende de uno a tres átomos de carbono (por ejemplo, alquileno C1-C3). En otras realizaciones, un alquileno comprende de uno a dos átomos de carbono (por ejemplo, alquileno C1-C2). En otras realizaciones, un alquileno comprende un átomo de carbono (por ejemplo, alquileno C1). En otras realizaciones, un alquileno comprende de cinco a ocho átomos de carbono (por ejemplo, alquileno C5-C8). En otras realizaciones, un alquileno comprende de dos a cinco átomos de carbono (por ejemplo, alquileno C2-C5). En otras realizaciones, un alquileno comprende de tres a cinco átomos de carbono (por ejemplo, alquileno C3-C5). A menos que se indique lo contrario específicamente en la memoria descriptiva, una cadena de alquileno está opcionalmente

sustituida con uno o más de los siguientes sustituyentes: halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, imino, oximo, trimetilsilanilo, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -OC(O)-N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Ra, N(Ra)S(O)tRa (donde t es 1 o 2), -S(O)tORa (donde t es 1 o 2), -S(O)tRa (donde t es 1 o 2) y -S(O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2) donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.

"Arilo" se refiere a un radical derivado de un sistema de anillo de hidrocarburo aromático monocíclico o multicíclico mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono del anillo. El sistema de anillo de hidrocarburo aromático monocíclico o multicíclico contiene solo hidrógeno y carbono de cinco a dieciocho átomos de carbono, donde al menos uno de los anillos en el sistema de anillo está completamente insaturado, es decir, contiene un cíclico, deslocalizado (4n+2) π-sistema de electrones de acuerdo con la teoría de Hückel. El sistema de anillo del que se derivan los grupos arilo incluye, pero no se limita a, grupos tales como benceno, fluoreno, indano, indeno, tetralina y naftaleno. A menos que se indique específicamente en la especificación, el término "arilo" o el prefijo "ar-" (tal como en "aralquilo") incluye radicales arilo opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, fluoroalquilo, ciano, nitro, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, aralquenilo opcionalmente sustituido, aralquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, carbociclilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -RbN(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -RbN(Ra)S(O)tRa (donde t es 1 o 2), -Rb-S(O)tORa ( donde t es 1 o 2), -Rb-S(O)tORa (donde t es 1 o 2) y -Rb-S(O)tN(Ra)2

Ra

(donde t es 1 o 2), donde cada es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo (opcionalmente sustituido con uno o más grupos halo), aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, cada Rb es independientemente un enlace directo o una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada, y Rc es una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada, y en la que cada uno de los sustituyentes anteriores no está sustituido a menos que se indique lo contrario.

"Aralquilo" se refiere a un radical de la fórmula -Rc-arilo donde Rc es una cadena de alquileno como se definió anteriormente, por ejemplo, metileno, etileno y similares. La parte de cadena de alquileno del radical aralquilo está opcionalmente sustituida como se describió anteriormente para una cadena de alquileno. La parte arilo del radical aralquilo está opcionalmente sustituida como se describió anteriormente para un grupo arilo.

"Aralquenilo" se refiere a un radical de la fórmula -Rd-arilo donde Rd es una cadena de alquenileno como se definió anteriormente. La parte arilo del radical aralquenilo está opcionalmente sustituida como se describió anteriormente para un grupo arilo. La parte de cadena de alquenileno del radical aralquenilo está opcionalmente sustituida como se definió anteriormente para un grupo alquenileno.

"Aralquinilo" se refiere a un radical de la fórmula -Re-arilo, donde Re es una cadena de alquinileno como se definió anteriormente. La parte arilo del radical aralquinilo está opcionalmente sustituida como se describió anteriormente para un grupo arilo. La parte de cadena de alquinileno del radical aralquinilo está opcionalmente sustituida como se definió anteriormente para una cadena de alquinileno.

"Aralcoxi" se refiere a un radical unido a través de un átomo de oxígeno de la fórmula -O-Rc-arilo donde Rc es una cadena de alquileno como se definió anteriormente, por ejemplo, metileno, etileno y similares. La parte de cadena de alquileno del radical aralquilo está opcionalmente sustituida como se describió anteriormente para una cadena de alquileno. La parte arilo del radical aralquilo está opcionalmente sustituida como se describió anteriormente para un grupo arilo.

"Carbociclilo" se refiere a un radical de hidrocarburo monocíclico o policíclico no aromático estable que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que pueden incluir sistemas de anillos fusionados o puenteados, que tienen de tres a quince átomos de carbono. En ciertas realizaciones, un carbociclilo comprende de tres a diez átomos de carbono. En otras realizaciones, un carbociclilo comprende de cinco a siete átomos de carbono. El carbociclilo está unido al resto de la molécula por un enlace simple. El carbociclilo puede estar saturado, (es decir, que contiene solo enlaces C-C solamente) o insaturado (es decir, que contiene uno o más dobles enlaces o triples enlaces). Un radical carbociclilo totalmente saturado también se denomina "cicloalquilo". Ejemplos de cicloalquilos monocíclicos incluyen, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Un carbociclilo insaturado también se denomina "cicloalquenilo". Ejemplos de cicloalquenilos monocíclicos incluyen, por ejemplo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo. Los radicales carbociclilo policíclicos incluyen, por ejemplo, adamantilo, norbornilo (es decir, biciclo[2.2.1]heptenilo), norbornenilo, decalinilo, 7,7-dimetilbiciclo[2.2.1]heptenilo, y similares. A menos que se indique específicamente en la especificación, el término "carbociclilo" incluye radicales carbociclilo que están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, fluoroalquilo, oxo, tioxo, ciano, nitro, opcionalmente arilo sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, aralquenilo opcionalmente sustituido, aralquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, carbociclilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra,

Rb-N(Ra)S(O)tRa (donde t es 1 o 2), -Rb-S(O)tORa (donde t es 1 o 2), -Rb-S(O)tORa (donde t es 1 o 2) y -RbS(O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2), donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo,

Rb

cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, cada es independientemente un enlace directo o una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada, y Rc es una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada, y donde cada de los sustituyentes anteriores no está sustituido a menos que se indique lo contrario.

"Carbociclilalquilo" se refiere a un radical de la fórmula -Rc-carbociclilo donde Rc es una cadena de alquileno como se definió anteriormente. La cadena alquileno y el radical carbociclilo están opcionalmente sustituidos como se definió anteriormente.

"Carbociclilalcoxi" se refiere a un radical unido a través de un átomo de oxígeno de fórmula -O-Rc-carbociclilo donde Rc

es una cadena de alquileno como se definió anteriormente. La cadena alquileno y el radical carbociclilo están opcionalmente sustituidos como se definió anteriormente.

"Halo" o "halógeno" se refiere a sustituyentes bromo, cloro, fluoro o yodo.

"Fluoroalquilo" se refiere a un radical alquilo, como se definió anteriormente, que está sustituido con uno o más radicales fluoro, como se definió anteriormente, por ejemplo, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, 2,2,2trifluoroetilo, 1-fluorometilo -2-fluoroetilo, y similares. La parte alquilo del radical fluoroalquilo puede estar opcionalmente sustituida como se definió anteriormente para un grupo alquilo.

"Heterociclilo" se refiere a un radical de anillo no aromático estable de 3 a 18 miembros que comprende de dos a doce átomos de carbono y de uno a seis heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. A menos que se indique lo contrario específicamente en la memoria descriptiva, el radical heterociclilo es un sistema de anillo monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico, que puede incluir sistemas de anillo fusionados o puenteados. Los heteroátomos en el radical heterociclilo pueden estar opcionalmente oxidados. Uno o más átomos de nitrógeno, si están presentes, están opcionalmente cuaternizados. El radical heterociclilo está parcial o totalmente saturado. El heterociclilo se puede unir al resto de la molécula a través de cualquier átomo del anillo(s). Ejemplos de tales radicales heterociclilo incluyen, pero sin limitación, dioxolanilo, tienilo[1,3]ditianilo, decahidroisoquinolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, 2oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, oxazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, quinuclidinilo, tiazolidinilo, tetrahidrofurilo, tritinilo, tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo, tiamorfolinilo, 1-oxotiomorfolinilo y 1,1-dioxo-tiomorfolinilo. A menos que se indique específicamente en la especificación, el término "heterociclilo" incluye radicales heterociclilo como se han definido anteriormente que están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, fluoroalquilo, oxo, tioxo, ciano, nitro , arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, aralquenilo opcionalmente sustituido, aralquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, carbociclilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -RbOC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -RbN(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (donde t es 1 o 2), -Rb-S(O)tORa (donde t es 1 o 2), -Rb-S(O)tORa (donde t es 1 o 2) y -Rb-S(O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2), donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, cada Rb es independientemente un enlace directo o una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada, y Rc es una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada, y donde cada uno de los sustituyentes anteriores no está sustituido a menos que se indique lo contrario.

"N-heterociclilo" o "heterociclilo unido a N" se refiere a un radical heterociclilo como se definió anteriormente que contiene al menos un nitrógeno y donde el punto de unión del radical heterociclilo al resto de la molécula es a través de un átomo de nitrógeno en el radical heterociclilo. Un radical N-heterociclilo está opcionalmente sustituido como se describió anteriormente para radicales heterociclilo. Ejemplos de tales radicales N-heterociclilo incluyen, pero sin limitación, 1-morfolinilo, 1-piperidinilo, 1-piperazinilo, 1-pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo e imidazolidinilo.

"C-heterociclilo" o "heterociclilo unido a C" se refiere a un radical heterociclilo como se definió anteriormente que contiene al menos un heteroátomo y donde el punto de unión del radical heterociclilo al resto de la molécula es a través de un átomo de carbono en el radical heterociclilo. Un radical C-heterociclilo está opcionalmente sustituido como se describió anteriormente para radicales heterociclilo. Ejemplos de tales radicales C-heterociclilo incluyen, pero sin limitación, 2-morfolinilo, 2-o 3-o 4-piperidinilo, 2-piperazinilo, 2-o 3-pirrolidinilo, y similares.

"Heterociclilalquilo" se refiere a un radical de la fórmula -Rc-heterociclilo donde Rc es una cadena de alquileno como se definió anteriormente. Si el heterociclilo es un heterociclilo que contiene nitrógeno, el heterociclilo está opcionalmente unido al radical alquilo en el átomo de nitrógeno. La cadena de alquileno del radical heterociclilalquilo está opcionalmente sustituida como se definió anteriormente para una cadena de alquileno. La parte heterociclilo del radical heterociclilalquilo está opcionalmente sustituida como se definió anteriormente para un grupo heterociclilo.

"Heterociclilalcoxi" se refiere a un radical unido a través de un átomo de oxígeno de fórmula -O-Rc-heterociclilo

donde Rc es una cadena de alquileno como se definió anteriormente. Si el heterociclilo es un heterociclilo que contiene nitrógeno, el heterociclilo está opcionalmente unido al radical alquilo en el átomo de nitrógeno. La cadena de alquileno del radical heterociclilalcoxi está opcionalmente sustituida como se definió anteriormente para una cadena de alquileno. La parte heterociclilo del radical heterociclilalcoxi está opcionalmente sustituida como se definió anteriormente para un grupo heterociclilo.

"Heteroarilo" se refiere a un radical derivado de un radical de anillo aromático de 3 a 18 miembros que comprende de dos a diecisiete átomos de carbono y de uno a seis heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Como se usa en este documento, el radical heteroarilo puede ser un sistema de anillo monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico, en el que al menos uno de los anillos en el sistema de anillo está completamente insaturado, es decir, contiene un sistema de electrones cíclico, deslocalizado (4n+2)π-de acuerdo con la teoría de Hückel. El heteroarilo incluye sistemas de anillo fusionados o puenteados. El heteroátomo(s) en el radical heteroarilo está opcionalmente oxidado. Uno o más átomos de nitrógeno, si están presentes, están opcionalmente cuaternizados. El heteroarilo está unido al resto de la molécula a través de cualquier átomo del anillo(s). Ejemplos de heteroarilos incluyen, pero no se limitan a, azepinilo, acridinilo, bencimidazolilo, benzindolilo, 1,3-benzodioxolilo, benzofuranilo, benzoxazolilo, benzo[d]tiazolilo, benzotiadiazolilo, benzo[b][1,4]dioxepinilo, benzo[b][1,4]oxazinil, 1,4-benzodioxanil, benzonaftofuranil, benzoxazolil, benzodioxolil, benzodioxinil, benzopiranil, benzopiranonil, benzofuranil, benzofuranonil, benzotienil (benzotiofenil), benzotieno[3,2-d]pirimidinil, benzotriazolil, benzo[4,6]imidazo[1,2a]piridinilo, carbazolilo, cinnolinilo, ciclopenta[d]pirimidinilo, 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[4,5]tieno[2,3-d]pirimidinilo, 5,6dihidrobenzo[h]quinazolinilo, 5,6-dihidrobenzo[h]cinolinilo, 6,7-dihidro-5H-benzo [6,7] ciclohepta [1,2-c] piridazinilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo, furanilo, furanonilo, furo[3,2-c]piridinilo, 5,6,7,8,9,10hexahidrocicloocta[d]pirimidinilo, 5,6,7,8,9,10-hexahidrocicloocta[d]piridazinilo, 5,6,7,8,9,10hexahidrocicloocta[d]piridinilo, isotiazolilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, indazolilo, isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, isoquinolilo, indolizinilo, isoxazolilo, 5,8-metano-5,6,7,8-tetrahidroquinazolinilo, naftiridinilo, 1,6naphtiridinonilo, oxadiazolilo, 2-oxoazepinilo, oxazolilo, oxiranilo, 5,6,6a,7,8,9,10,10a-octahidrobenzo[h]quinazolinilo, 1-fenil-1H-pirrolilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazolo[3,4-d]pirimidinilo, piridinilo, pirido[3,2-d]pirimidinilo, pirido[3,4-d]pirimidinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinazolinilo, 5,6,7,8-tetrahidrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidinilo, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[4,5]tieno[2,3-d]pirimidinilo, 5,6,7,8-tetrahidropirido[4,5-c]piridazinilo, tiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, triazinilo, tieno[2,3-d]pirimidinilo, tieno[3,2-d]pirimidinilo, tieno[2,3-c]pridinilo y tiofenilo (es decir, tienilo). A menos que se indique otra cosa específicamente en la memoria descriptiva, el término "heteroarilo" se entiende que incluye radicales heteroarilo como se definió anteriormente que están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, fluoroalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, oxo, tioxo, ciano, nitro, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, aralquenilo opcionalmente sustituido, aralquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, carbociclilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, opcionalmente sustituido, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -RbN(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -RbN(Ra)S(O)tRa (donde t es 1 o 2), -Rb-S(O)tORa (donde t es 1 o 2), -Rb-S(O)tORa (donde t es 1 o 2) y -Rb-S (O)tN(Ra)2

Ra

(donde t es 1 o 2), donde cada es dependientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, Rb

cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, cada es independientemente un enlace directo o una cadena alquileno o alquenileno lineal o ramificado, y Rc es un alquileno lineal o ramificado o alquenileno cadena, y donde cada uno de los sustituyentes anteriores no está sustituido a menos que se indique lo contrario.

"N-heteroarilo" se refiere a un radical heteroarilo como se definió anteriormente que contiene al menos un nitrógeno y donde el punto de unión del radical heteroarilo al resto de la molécula es a través de un átomo de nitrógeno en el radical heteroarilo. Un radical N-heteroarilo está opcionalmente sustituido como se describió anteriormente para radicales heteroarilo.

"C-heteroarilo" se refiere a un radical heteroarilo como se definió anteriormente y donde el punto de unión del radical heteroarilo al resto de la molécula es a través de un átomo de carbono en el radical heteroarilo. Un radical Cheteroarilo está opcionalmente sustituido como se describió anteriormente para radicales heteroarilo.

"Heteroarilalquilo" se refiere a un radical de la fórmula -Rc-heteroarilo, donde Rc es una cadena de alquileno como se definió anteriormente. Si el heteroarilo es un heteroarilo que contiene nitrógeno, el heteroarilo está opcionalmente unido al radical alquilo en el átomo de nitrógeno. La cadena alquileno del radical heteroarilalquilo está opcionalmente sustituida como se definió anteriormente para una cadena alquileno. La parte heteroarilo del radical heteroarilalquilo está opcionalmente sustituida como se definió anteriormente para un grupo heteroarilo.

"Heteroarilalcoxi" se refiere a un radical unido a través de un átomo de oxígeno de la fórmula -O-Rc-heteroarilo, donde Rc es una cadena de alquileno como se definió anteriormente. Si el heteroarilo es un heteroarilo que contiene nitrógeno, el heteroarilo está opcionalmente unido al radical alquilo en el átomo de nitrógeno. La cadena de alquileno del radical heteroarilalcoxi está opcionalmente sustituida como se definió anteriormente para una cadena de alquileno. La parte heteroarilo del radical heteroarilalcoxi está opcionalmente sustituida como se definió anteriormente para un grupo heteroarilo.

Como se usa en el presente documento, "bioisóstero de ácido carboxílico" se refiere a un grupo funcional o resto que exhibe propiedades físicas, biológicas y/o químicas similares como un resto ácido carboxílico. Ejemplos de bioisósteres de ácido carboxílico incluyen, entre otros,

y similares.

Los compuestos, o sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden contener uno o más centros asimétricos y, por lo tanto, pueden dar lugar a enantiómeros, diastereómeros y otras formas estereoisoméricas que se pueden definir, en términos de estereoquímica absoluta, como (R)-o (S)-o, como (D)-o (L)-para aminoácidos. Cuando los 10 compuestos descritos en este documento contienen dobles enlaces olefínicos u otros centros de asimetría geométrica, y a menos que se especifique lo contrario, se pretende que los compuestos incluyan ambos isómeros geométricos E y Z (por ejemplo, cis o trans). Del mismo modo, todos los isómeros posibles, así como como sus formas racémicas y ópticamente puras, y todas las formas tautoméricas también están destinadas a ser incluidas. El término "isómero geométrico" se refiere a isómeros geométricos E o Z (por ejemplo, cis o trans) de un doble enlace

15 de alqueno. El término "isómero posicional" se refiere a isómeros estructurales alrededor de un anillo central, tales como los isómeros orto, meta y para alrededor de un anillo de benceno.

Un "estereoisómero" se refiere a un compuesto formado por los mismos átomos unidos por los mismos enlaces pero que tienen diferentes estructuras tridimensionales, que no son intercambiables. Por lo tanto, se contemplan diversos estereoisómeros y mezclas de los mismos e incluyen "enantiómeros" lo que hace referencia a dos estereoisómeros

20 cuyas estructuras moleculares son imágenes especulares no superpuestas mutuamente.

Un "tautómero" se refiere a una molécula en la que es posible un cambio de protones de un átomo de una molécula a otro átomo de la misma molécula. Los compuestos presentados en la presente pueden, en ciertas realizaciones, existir como tautómeros. En circunstancias donde la tautomerización es posible, existirá un equilibrio químico de los tautómeros. La proporción exacta de los tautómeros depende de varios factores, incluidos el estado físico, la

25 temperatura, el disolvente y el pH. Algunos ejemplos de equilibrio tautomérico incluyen:

30 "Opcional" u "opcionalmente" significa que un evento o circunstancia descrito posteriormente puede o no ocurrir y que la descripción incluye instancias en las que se produce el evento o circunstancia e instancias en las que no. Por ejemplo, "arilo opcionalmente sustituido" significa que el radical arilo puede estar sustituido o no y que la descripción incluye tanto radicales arilo sustituidos como radicales arilo que no tienen sustitución.

"Sal farmacéuticamente aceptable" incluye tanto sales de adición ácida como básica. Una sal farmacéuticamente 35 aceptable de uno cualquiera de los compuestos derivados de 3-aminopiridina sustituidas o los compuestos

derivados de 3-aminopiridazina descritos en el presente documento pretende abarcar cualquiera y todas las formas de sal farmacéuticamente adecuadas. Las sales farmacéuticamente aceptables preferidas de los compuestos descritos en el presente documento son sales de adición ácidas farmacéuticamente aceptables y sales de adición básicas farmacéuticamente aceptables.

"Sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que retienen la efectividad y las propiedades biológicas de las bases libres, que no son indeseables biológicamente o de otro modo, y que se forman con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, sulfúrico ácido, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido yodhídrico, ácido fluorhídrico, ácido fosforoso y similares. También se incluyen sales que se forman con ácidos orgánicos tales como ácidos alifáticos mono-y dicarboxílicos, ácidos alcanoicos fenilsustituidos, ácidos hidroxi alcanoicos, ácidos alcanodioicos, ácidos aromáticos, alifáticos y ácidos sulfónicos aromáticos, etc., e incluyen, por ejemplo, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico y similares. Ejemplos de sales incluyen sulfatos, pirosulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, nitratos, fosfatos, monohidrogenofosfatos, dihidrogenofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloruros, bromuros, yoduros, acetatos, trifluoroacetatos, propionatos, caprilatos, isobutiratos, oxalatos, malonatos, suberatos de succinato, sebacatos, fumaratos, maleatos, mandelatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, ftalatos, bencenosulfonatos, toluenosulfonatos, fenilacetatos, citratos, lactatos, malatos, tartratos, metanosulfonatos, y similares. También se contemplan sales de aminoácidos, tales como arginatos, gluconatos y galacturonatos (véase, por ejemplo, Berge S.M. et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 66: 1-19 (1997). Se pueden preparar sales de adición ácida de compuestos básicos poniendo en contacto las formas de base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir la sal de acuerdo con métodos y técnicas con los que un experto en la materia está familiarizado.

"Sal de adición básica farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que retienen la efectividad biológica y las propiedades de los ácidos libres, que no son indeseables biológicamente o de otro modo. Estas sales se preparan a partir de la adición de una base inorgánica o una base orgánica al ácido libre. Las sales de adición básicas farmacéuticamente aceptables se pueden formar con metales o aminas, tales como metales alcalinos y alcalinotérreos o aminas orgánicas. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen, pero sin limitación, sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, zinc, cobre, manganeso, aluminio y similares. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, pero sin limitación, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas, por ejemplo, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, dietanolamina, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, N,N-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, etilendianilina, Nmetilglucamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, resinas de poliamina y similares. Ver Berge et al., Supra.

Como se usa en el presente documento, "tratamiento" o "tratar" o "aliviar" o "mejorar" se usan indistintamente en este documento. Estos términos se refieren a un enfoque para obtener resultados beneficiosos o deseados que incluyen, pero no se limitan a, beneficio terapéutico y/o un beneficio profiláctico. Por "beneficio terapéutico" se entiende la erradicación o la mejora del trastorno subyacente que se está tratando. Además, se logra un beneficio terapéutico con la erradicación o mejora de uno o más de los síntomas fisiológicos asociados con el trastorno subyacente de manera que se observa una mejoría en el paciente, a pesar de que el paciente todavía puede estar afectado por el trastorno subyacente. Para beneficio profiláctico, las composiciones pueden administrarse a un paciente con riesgo de desarrollar una enfermedad particular, o a un paciente que informa uno o más de los síntomas fisiológicos de una enfermedad, incluso aunque no se haya realizado un diagnóstico de esta enfermedad.

"Profármaco" pretende indicar un compuesto que puede convertirse en condiciones fisiológicas o mediante solvólisis en un compuesto biológicamente activo descrito en el presente documento. Por lo tanto, el término "profármaco" se refiere a un precursor de un compuesto biológicamente activo que es farmacéuticamente aceptable. Un profármaco puede ser inactivo cuando se administra a un sujeto, pero se convierte in vivo en un compuesto activo, por ejemplo, por hidrólisis. El compuesto de profármaco a menudo ofrece ventajas de solubilidad, compatibilidad de tejido o liberación retardada en un organismo de mamífero (véase, por ejemplo, Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), páginas 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam).

Se proporciona una discusión de profármacos en Higuchi, T., et al., "Pro-drug as Novel Delivery Systems", A.C.S. Symposium Series, vol. 14, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.

El término "profármaco" también incluye cualquier vehículo unido covalentemente, que libera el compuesto activo in vivo cuando dicho profármaco se administra a un sujeto mamífero. Los profármacos de un compuesto activo, como se describe en este documento, se pueden preparar modificando grupos funcionales presentes en el compuesto activo de tal manera que las modificaciones se escinden, ya sea en la manipulación de rutina o in vivo, en el compuesto activo parental. Los profármacos incluyen compuestos en los que un grupo hidroxi, amino o mercapto está unido a cualquier grupo que, cuando el profármaco del compuesto activo se administra a un sujeto mamífero,

se escinde para formar un grupo hidroxi libre, amino libre o mercapto libre, respectivamente. Ejemplos de profármacos incluyen, pero sin limitación, derivados de acetato, formiato y benzoato de grupos funcionales de alcohol o amina en los compuestos activos y similares.

Compuestos derivados de 3-aminopiridina sustituidas y compuestos derivados de 3-aminopiridazina sustituidas

Los compuestos derivados de 3-aminopiridina sustituidas y los compuestos derivados de 3-aminopiridazina sustituidas se describen en la presente invención que inhiben una enzima histona desmetilasa. Estos compuestos y las composiciones que comprenden estos compuestos son útiles para el tratamiento de cáncer y enfermedades neoplásicas. Los compuestos descritos en el presente documento pueden, por lo tanto, ser útiles para tratar cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de vejiga, cáncer de pulmón y/o melanoma y similares.

Se describe un compuesto de Fórmula (I) o un tautómero, estereoisómero, isómero geométrico, N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en el que,

Xes O o NR5;

R1 es hidrógeno o alquilo;

R5

n es un número entero seleccionado de 0, 1, 2, 3 o 4.

Otro compuesto es la Fórmula (I), en la que R1 es hidrógeno. Otro compuesto es la Fórmula (I), en la que R1 es alquilo. Otro compuesto es la Fórmula (I), en la que R5 es alquilo, carbociclilalquilo, aralquilo, heterociclilalquilo o heteroarilalquilo. Otro compuesto es la Fórmula (I), en la que X es O. Otro compuesto de la realización es la Fórmula (I), en la que X es NR5.

Otro compuesto es la Fórmula (I), donde R5 es alquilo, y el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con hidroxi, halo, ciano, alquenilo, alquinilo, alcoxi, ariloxi, (alcoxi) alcoxi, aminoalcoxi, hidroxalcoxi, NH2, NHR4, N(R4)2, NHC(O)R4, NHC(O)OR4, NHC(O)NHR4, NHC(O)N(R4)2, NHS(O)2R4, NR4C(O)R4, NR4C(O)OR4, NR4C(O)NHR4, NR4C(O)N(R4)2, NR4S(O)2R4, C(O)NHR4, C(O)N(R4)2, C(O)R4, C(O)OR4, S(O)2R4, S(O)2NHR4, S(O)2N(R4)2; y cada

R4

se selecciona independientemente entre alquilo, arilo, aralquilo, carbociclilo, heterociclilo, heteroarilo, carbociclilalquilo, heterociclilalquilo o heteroarilalquilo.

Otra descripción de un compuesto de Fórmula (I) es en la que n es 0 o 1. Otra descripción es un compuesto de Fórmula (I), en la que R3 es halógeno, alquilo o alcoxi.

Se describe un compuesto de Fórmula (II) o un tautómero, estereoisómero, isómero geométrico, N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, carbociclilo, heterociclilo, heteroarilo, carbociclilalquilo, heterociclilalquilo o heteroarilalquilo; y n es un número entero seleccionado de 0, 1, 2, 3 o 4.

Otro compuesto es la Fórmula (II), en la que X es O. Otro compuesto es la Fórmula (II), en la que X es NR5. Se describe en la presente un compuesto de Fórmula (III) o un tautómero, estereoisómero, isómero geométrico, Nóxido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en el que, Xes O o NR5; Yes COH y Z es CH; o Yes CH y Z es CH o N;y Q es -CO2R1, -C(O)N(H)CN, -C(O)N(H)OH o tetrazolilo; R1 es hidrógeno o alquilo; cada R3 se selecciona independientemente entre hidroxi, halógeno, ciano, NH2, NHR4, N(R4)2, NHC(O)R4,

es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, carbociclilo, heterociclilo, heteroarilo, carbociclilalquilo, heterociclilalquilo o heteroarilalquilo; y n es un número entero seleccionado de 0, 1, 2, 3 o 4; con la condición de que: si Y es CH, entonces Q no es -CO2R1.

Otro compuesto es la Fórmula (III), en la que Y es COH y Z es CH. Otro compuesto es la Fórmula (III), en la que Y es CH y Z es CH. Otro compuesto es la Fórmula (III), en la que Y es CH y Z es N. Otro compuesto es la Fórmula (III), en la que Q es -CO2R1. Otro compuesto es la Fórmula (III), en la que Q es-C(O)N(H)CN. Otro compuesto es la Fórmula (III), en la que Q es -C(O)N(H)OH. Otro compuesto es la Fórmula (III), en la que Q es tetrazolilo. Otro compuesto es la Fórmula (III), en el que Q es -CO2R1, Y es COH, y Z es CH. Otro compuesto es la Fórmula (III), en la que Q es -C(O)N(H)CN, Y es COH y Z es CH. Otro compuesto es la Fórmula (III), en la que Q es -C(O)N(H)CN, Y es CH y Z es CH. Otro compuesto es la Fórmula (III), en la que Q es -C(O)N(H)CN, Y es CH y Z es N. Otro compuesto es la Fórmula (III), en la que Q es -C(O)N(H)OH, Y es COH, y Z es CH. Otro compuesto es la Fórmula (III), en el que Q es -C(O)N(H)OH, Y es CH y Z es CH. Otro compuesto es la Fórmula (III), en la que Q es -C(O)N(H)OH, Y es CH y Z es N. Otro compuesto es la Fórmula (III), donde Q es tetrazolilo, Y es COH y Z es CH. Otro compuesto es la Fórmula (III), en el que Q es tetrazolilo, Y es CH y Z es CH. Otro compuesto es la Fórmula (III), en el que Q es tetrazolilo, Y es CH y Z es N.

Otro compuesto es la Fórmula (III), en la que R1 es hidrógeno. Otro compuesto es la Fórmula (III), en la que R1 es alquilo. Otro compuesto es la Fórmula (III), en la que R5 es alquilo, carbociclilalquilo, aralquilo, heterociclilalquilo o heteroarilalquilo. Otro compuesto es la Fórmula (III), en la que X es O. Otro compuesto es la Fórmula (III), en la que X es NR5.

Otro compuesto es la Fórmula (III), en el que R5 es alquilo, y el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con hidroxi, halo, ciano, alquenilo, alquinilo, alcoxi, ariloxi, (alcoxi)alcoxi, aminoalcoxi, hidroxalcoxi, NH2, NHR4, N(R4)2, NHC(O)R4, NHC(O)OR4, NHC(O)NHR4, NHC(O)N(R4)2, NHS(O)2R4, NR4C(O)R4, NR4C(O)OR4, NR4C(O)NHR4, NR4C(O)N(R4)2, NR4S(O)2R4, C(O)NHR4, C(O)N(R4)2, C(O)R4, C(O)OR4, S(O)2R4, S(O)2NHR4, S(O)2N(R4)2; y cada

R4

Otro compuesto es la Fórmula (III), en la que n es 0 o 1. Otro compuesto es la Fórmula (III), en la que R3 es halógeno, alquilo o alcoxi.

Se describe en la presente un compuesto de Fórmula (IIIa) o un tautómero, estereoisómero, isómero geométrico, Nóxido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en el que,

Xes O o NR5;

Yes CH y Z es CH o N;y

Q es -C(O)N(H)CN, -C(O)N(H)OH o tetrazolilo;

R5

n es un número entero seleccionado de 0, 1, 2, 3 o 4.

Otro compuesto es la Fórmula (IIIa), en la que Y es CH y Z es CH. Otro compuesto es la Fórmula (IIIa), en la que Y es CH y Z es N. Otro compuesto es la Fórmula (IIIa), en la que Q es-C(O)N(H)CN. Otro compuesto es la Fórmula (IIIa), en la que Q es -C(O)N(H)OH. Otro compuesto es la Fórmula (IIIa), en la que Q es tetrazolilo. Otro compuesto es la Fórmula (IIIa), en la que Q es -C(O)N(H)CN, Y es CH y Z es CH. Otro compuesto es la Fórmula (IIIa), en la que Q es -C(O)N(H)CN, Y es CH y Z es N. Otro compuesto es la Fórmula (IIIa), en el que Q es -C(O)N(H)OH, Y es CH y Z es CH. Otro compuesto es la Fórmula (IIIa), en la que Q es -C(O)N(H)OH, Y es CH y Z es N. Otro compuesto es la Fórmula (IIIa), donde Q es tetrazolilo, Y es CH y Z es CH. Otro compuesto es la Fórmula (IIIa), en la que Q es

tetrazolilo, Y es CH y Z es N.

Otro compuesto es la Fórmula (IIIa), en la que R5 es alquilo, carbociclilalquilo, aralquilo, heterociclilalquilo o heteroarilalquilo. Otro compuesto es la Fórmula (IIIa), en la que X es O. Otro compuesto es la Fórmula (IIIa), en la que X es NR5.

Otro compuesto es la Fórmula (IIIa), en el que R5 es alquilo, y el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con hidroxi, halo, ciano, alquenilo, alquinilo, alcoxi, ariloxi, (alcoxi)alcoxi, aminoalcoxi, hidroxalcoxi, NH2, NHR4, N(R4)2, NHC(O)R4, NHC(O)OR4, NHC(O)NHR4, NHC(O)N(R4)2, NHS(O)2R4, NR4C(O)R4, NR4C(O)OR4, NR4C(O)NHR4, NR4C(O)N(R4)2, NR4S(O)2R4, C(O)NHR4, C(O)N(R4)2, C(O)R4, C(O)OR4, S(O)2R4, S(O)2NHR4, S(O)2N(R4)2; y cada

R4

Otro compuesto es la Fórmula (IIIa), en la que n es 0 o 1. Otro compuesto es la Fórmula (IIIa), en la que R3 es halógeno, alquilo o alcoxi.

Descrito en la presente es un compuesto de Fórmula (IIIb), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en el que,

Q es -CO2R1, -C(O)N(H)CN, -C(O)N(H)OH o tetrazolilo;

Xes O o NR5;

R1 es hidrógeno o alquilo;

R5

n es un número entero seleccionado de 0, 1, 2, 3 o 4.

Otro compuesto es la Fórmula (IIIb), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Q es -CO2R1. Otro compuesto es la Fórmula (IIIb), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Q es -C(O)N(H)CN. Otro compuesto es la Fórmula (IIIb), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Q es -C(O)N(H)OH. Otro compuesto es la Fórmula (IIIb), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Q es tetrazolilo. Otro compuesto es la Fórmula (IIIb), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que X es

O. Otro compuesto es la Fórmula (IIIb), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que X es NR5. Otro compuesto es la Fórmula (IIIb), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1 es hidrógeno. Otro compuesto es la Fórmula (IIIb), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 es alquilo. Otro compuesto es la Fórmula (IIIb), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R5 es alquilo, carbociclilalquilo, aralquilo, heterociclilalquilo o heteroarilalquilo. Otro compuesto es la Fórmula (IIIb), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R5 es alquilo, y el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con hidroxi, halo, ciano, alquenilo, alquinilo, alcoxi, ariloxi, (alcoxi) alcoxi, aminoalcoxi, hidroxalcoxi, NH2, NHR4, N(R4)2, NHC(O)R4, NHC(O)OR4, NHC(O)NHR4, NHC(O)N(R4)2, NHS(O)2R4, NR4C(O)R4, NR4C(O)OR4, NR4C(O)NHR4, NR4C(O)N(R4)2, NR4S(O)2R4, C(O)NHR4, C(O)N(R4)2, C(O)R4, C(O)OR4, S(O)2R4, S(O)2NHR4, S(O)2N(R4)2; y cada

R4

se selecciona independientemente entre alquilo, arilo, aralquilo, carbociclilo, heterociclilo, heteroarilo, carbociclilalquilo, heterociclilalquilo o heteroarilalquilo. Otro compuesto es la Fórmula (IIIb), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R5 es alquilo, y el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con hidroxi, halo, -N(R4)2, alcoxi C1-C3, -OCH2CH2-N(R4)2; y cada R4 es hidrógeno o alquilo C1-C3. Otro compuesto es la Fórmula (IIIb), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R5 es carbociclilalquilo, aralquilo,

heterociclilalquilo o heteroarilalquilo. Otro compuesto es la Fórmula (IIIb), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R5 es alquenilo o alquinilo.

Otro compuesto es la Fórmula (IIIb), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R5 es carbociclilo. Otro compuesto es la Fórmula (IIIb), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R5 es heterociclilo. 5 Otro compuesto es la Fórmula (IIIb), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R5 es arilo. Otro compuesto es la Fórmula (IIIb), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R5 es heteroarilo.

Otro compuesto es la Fórmula (IIIb), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que n es 0 o 1. Otro compuesto es la Fórmula (IIIb), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que n es 2, 3 o 4. Otro compuesto es la Fórmula (IIIb), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R3 es halógeno, alquilo

10 o alcoxi.

Se describe en la presente un compuesto de Fórmula (IV), o un tautómero, estereoisómero, isómero geométrico, Nóxido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en el que, 15 R1 es hidrógeno o alquilo; y

R2 es heteroarilo;

con la disposición de que R2 no se selecciona del grupo que consiste en:

Otro compuesto es la Fórmula (IV), en el que el heteroarilo es pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo o benzoxazolilo. Otro 20 compuesto es la Fórmula (IV), en el que el heteroarilo está opcionalmente sustituido con alquilo o aralquilo.

Otro compuesto es la Fórmula (IV), en el que el heteroarilo es

en donde cada R3 se selecciona independientemente de hidroxi, halógeno, ciano, NH2, NHR4, N(R4)2, NHC(O)R4, NHC(O)OR4, NHC(O)NHR4, NHC(O)N(R4)2, NHS(O)2R4, NR4C(O)R4, NR4C(O)OR4, NR4C(O)NHR4, NR4C(O)N(R4)2, 5

NR4S(O)2R4, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, arilo, ariloxi, aralquilo, carbociclilo, heterociclilo, heteroarilo, carbociclilalquilo, heterociclilalquilo o heteroarilalquilo;

R5

n es un número entero seleccionado de 0, 1, 2, 3 o 4.

Otro compuesto es la Fórmula (IV), en el que el heteroarilo es

en donde cada R3 se selecciona independientemente de hidroxi, halógeno, ciano, NH2, NHR4, N(R4)2, NHC(O)R4, NHC(O)OR4, NHC(O)NHR4, NHC(O)N(R4)2, NHS(O)2R4, NR4C(O)R4, NR4C(O)OR4, NR4C(O)NHR4, NR4C(O)N(R4)2, NR4S(O)2R4, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, arilo, ariloxi, aralquilo, carbociclilo, heterociclilo, heteroarilo, carbociclilalquilo, heterociclilalquilo o heteroarilalquilo;

R5

n es un número entero seleccionado de 0, 1, 2, 3 o 4.

Se describe en la presente un compuesto de Fórmula (V) o un tautómero, estereoisómero, isómero geométrico, Nóxido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en el que, R1 es hidrógeno o alquilo; y R2 es carbociclilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo; con la condición de que: si el arilo es fenilo, entonces el fenilo está sustituido con al menos un sustituyente seleccionado independientemente

de alquilo C2-C8, hidroxi, halógeno, ciano, alcoxi, arilo, ariloxi, aralquilo, carbociclilo, heterociclilo, heteroarilo, carbociclilalquilo, heterociclilalquilo, heteroarilalquilo, NH2, NHC(O)R4, NHC(O)OR4, NHC(O)NHR4, NHC(O)N(R4)2, NHS(O)2R4, NR4C(O)R4, NR4C(O)OR4, NR4C(O)NHR4, NR4C(O)N(R4)2, o

NR4S(O)2R4; o dos sustituyentes adyacentes juntos forman un anillo carbocíclico, heterocíclico, arílico o

heteroarílico; y cada R4 se selecciona independientemente entre alquilo, arilo, aralquilo, carbociclilo, heterociclilo, heteroarilo, carbociclilalquilo, heterociclilalquilo o heteroarilalquilo.

Otro compuesto es la Fórmula (V), en el que R2 es heteroarilo y el heteroarilo es

R5

Otro compuesto es la Fórmula (V), en el que el heteroarilo es

R5

n es un número entero seleccionado de 0, 1, 2, 3 o 4.

Se describe en la presente un compuesto de Fórmula (VI) o un tautómero, estereoisómero, isómero geométrico, Nóxido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en el que, X es NR5; Yes CH y Z es CH o N;y Q es -C(O)N(H)CN, -C(O)N(H)OH o tetrazolilo; cada R3 se selecciona independientemente entre hidroxi, halógeno, ciano, NH2, NHR4, N(R4)2, NHC(O)R4,

R5

n es un número entero seleccionado de 0, 1, 2, 3 o 4.

Otro compuesto es la Fórmula (VI), en la que Y es CH y Z es CH. Otro compuesto es la Fórmula (VI), en la que Y es

5 CH y Z es N. Otro compuesto es la Fórmula (VI), en la que Q es-C(O)N(H)CN. Otro compuesto es la Fórmula (VI), en la que Q es -C(O)N(H)OH. Otro compuesto es la Fórmula (VI), en la que Q es tetrazolilo. Otro compuesto es la Fórmula (VI), en la que Q es -C(O)N(H)CN, Y es CH y Z es CH. Otro compuesto es la Fórmula (VI), en la que Q es -C(O)N(H)CN, Y es CH y Z es N. Otro compuesto es la Fórmula (VI), donde Q es -C(O)N(H)OH, Y es CH y Z es CH. Otro compuesto es la Fórmula (VI), en la que Q es -C(O)N(H)OH, Y es CH y Z es N. Otro compuesto es la Fórmula

10 (VI), donde Q es tetrazolilo, Y es CH y Z es CH. Otro compuesto es la Fórmula (VI), en el que Q es tetrazolilo, Y es CH y Z es N.

Otro compuesto es la Fórmula (VI), en la que R5 es alquilo, carbociclilalquilo, aralquilo, heterociclilalquilo o heteroarilalquilo.

Otro compuesto es la Fórmula (VI), en la que R5 es alquilo, y el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con

15 hidroxi, halo, ciano, alquenilo, alquinilo, alcoxi, ariloxi, (alcoxi)alcoxi, aminoalcoxi, hidroxalcoxi, NH2, NHR4, N(R4)2, NHC(O)R4, NHC(O)OR4, NHC(O)NHR4, NHC(O)N(R4)2, NHS(O)2R4, NR4C(O)R4, NR4C(O)OR4, NR4C(O)NHR4, NR4C(O)N(R4)2, NR4S(O)2R4, C(O)NHR4, C(O)N(R4)2, C(O)R4, C(O)OR4, S(O)2R4, S(O)2NHR4, S(O)2N(R4)2; y cada

R4

20 Otro compuesto es la Fórmula (VI), en la que n es 0 o 1. Otra realización proporciona un compuesto de Fórmula (VI), en la que R3 es halógeno, alquilo o alcoxi.

Un compuesto derivado de aminopiridina sustituida como se describe en este documento, tiene la estructura proporcionada a continuación:

Un compuesto derivado de aminopiridina sustituida como se describe en el presente documento, o un éster de ácido carboxílico, o un bioisóstero de ácido carboxílico del mismo, tiene la estructura proporcionada en la Tabla 1.

Tabla 1

Ejemplo de síntesis química: Estructura Nombre

1: Ácido 3-[(1-metil-1H-indazol-3-il)amino]piridin-4carboxílico

2: Ácido 3-[(2-metil-2H-indazol-3-il)amino]piridin-4carboxílico

Ejemplo de síntesis química: Estructura Nombre

3: Ácido 3-(1,2-benzoxazol-3-ilamino]piridin-4carboxílico

4: Ácido 3-[(5-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)amino]piridin4-carboxílico

5: Ácido 3-[(1,6-dimetil-1H-indazol-3-il)amino]piridin-4carboxílico

6: Ácido 3-[(6-fluoro-1-metil-1H-indazol-3il)amino]piridin-4-carboxílico

7: Ácido 3-[(5-fluoro-1-metil-1H-indazol-3il)amino]piridin-4-carboxílico

8: Ácido 3-[(6-metoxi-1-metil-1H-indazol-3il)amino]piridin-4-carboxílico

9: Ácido 3-[(1-propil-1H-indazol-3-il)amino]piridin-4carboxílico

Ejemplo de síntesis química: Estructura Nombre

10: Ácido 3-{[1-(2-metoxietil)-1H-indazol-3il]amino}piridin-4-carboxílico

11: Ácido 3-[(1-{2-[2-(dimetilamino)etoxi]etil}-1H-indazol3-il)amino]piridin-4-carboxílico

12: Ácido 3-[(1,5-dimetil-1H-indazol-3-il)amino]piridin-4carboxílico

13: Ácido 3-[(4-fluoro-1-metil-1H-indazol-3il)amino]piridin-4-carboxílico

14: Ácido 3-[(5-trifluorometil-1-metil-1H-indazol-3il)amino]piridin-4-carboxílico

15: Ácido 3-[(5-fluoro-1-propil-1H-indazol-3il)amino]piridin-4-carboxílico

Ejemplo de síntesis química: Estructura Nombre

16: Ácido 3-{[1-(ciclopropilmetil)-5-fluoro-1H-indazol-3il]amino}piridin-4-carboxílico

17: Ácido 3-{[5-fluoro-1-(metoxipropil)-1H-indazol-3il]amino}piridin-4-carboxílico

18: Ácido 3-[(5-fluoro-1-pentil-1H-indazol-3il)amino]piridin-4-carboxílico

19: Ácido 3-{[5-fluoro-1-(2-fenetil)-1H-indazol-3il]amino}piridin-4-carboxílico

20: Ácido 3-[(7-fluoro-1-propil-1H-indazol-3il)amino]piridin-4-carboxílico

21: Ácido 3-{[5-fluoro-1-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-1Hindazol-3-il]amino}piridin-4-carboxílico

Ejemplo de síntesis química: Estructura Nombre

22: Ácido 3-({1-[2-(dimetilamino)pentil]-5-fluoro-1Hindazol-3-il}amino)piridin-4-carboxílico

23: Ácido 3-{[5-fluoro-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3il]amino}piridin-4-carboxílico

24: Ácido 3-[(1-bencil)5-fluoro-1H-indazol-3il)amino]piridin-4-carboxílico

25: Ácido 3-{[5-fluoro-1-(2-metilpropil)-1H-indazol-3il]amino}piridin-4-carboxílico

26: Ácido 3-{[5-fluoro-1-(butan-2-il)-1H-indazol-3il]amino}piridin-4-carboxílico

Ejemplo de síntesis química: Estructura Nombre

27: Ácido 3-[(1-{2-[2-(dimetilamino)etoxi]etil}-5-fluoro-1Hindazol-3-il)amino]piridin-4-carboxílico

28: Ácido 3-{[1-(ciclobutilmetil)-5-fluoro-1H-indazol-3il]amino}piridin-4-carboxílico

29: Ácido 3-[(1-ciclopentil-5-fluoro-1H-indazol-3il)amino]piridin-4-carboxílico

30: Ácido 3-{[1-(ciclopentilmetil)-5-fluoro-1H-indazol-3il]amino}piridin-4-carboxílico

31: Ácido 3-{[1-(ciclopropiletil)-5-fluoro-1H-indazol-3il]amino}piridin-4-carboxílico

Ejemplo de síntesis química: Estructura Nombre

32: Ácido 3-{[5-fluoro-1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-indazol3-il]amino}piridin-4-carboxílico

33: Ácido 3-[(5-cloro-1-propil-1H-indazol-3il)amino]piridin-4-carboxílico

34: Ácido 3-{[5-cloro-1-(ciclopropilmetil)-1H-indazol-3il]amino}piridin-4-carboxílico

35: Ácido 3-{[5-cloro-1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-indazol-3il]amino}piridin-4-carboxílico

36: Ácido 3-[(1-etil-5-metil-1H-indazol-3-il)amino]piridin-4carboxílico

Ejemplo de síntesis química: Estructura Nombre

37: Ácido 3-{[1-(ciclopropilmetil)-5-metil-1H-indazol-3il]amino}piridin-4-carboxílico

38: Ácido 3-[(5-metil-1-propil-1H-indazol-3il)amino]piridin-4-carboxílico

39: Ácido 3-{[5-metil-1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-indazol-3il]amino}piridin-4-carboxílico

40: Ácido 3-[(1-{2-[2-(dimetilamino)etoxi]etil}-5-cloro-1Hindazol-3-il)amino]piridin-4-carboxílico

41: Ácido 3-({5-fluoro-1-{2-(1-metilpiperidin-4-il)etil]-1Hindazol-3-il]amino)piridin-4-carboxílico

Ejemplo de síntesis química: Estructura Nombre

42: Ácido 3-{[5-fluoro-1-(3-hidroxipropil)-1H-indazol-3il]amino}piridin-4-carboxílico

43: Ácido 3-({1-[4-(dimetilamino)butil]-5-fluoro-1H-indazol3-il}amino)piridin-4-carboxílico

44: Ácido 3-{[5-fluoro-1-(5-hidroxipentil)-1H-indazol-3il]amino}piridin-4-carboxílico

45: Ácido 3-[(5-metil-1-propil-1H-indazol-3il)amino]piridin-4-carboxílico

46: Ácido 3-({5-fluoro-1-[5-(metilamino)pentil]-1H-indazol3-il}amino)piridin-4-carboxílico

Ejemplo de síntesis química: Estructura Nombre

47: Ácido 3-({5-fluoro-1-[2-(piperidin-3-il)etil]-1H-indazol3-il}amino)piridin-4-carboxílico

48: Ácido 3-{[1-(2,3-dihidroxipropil)-5-fluoro-1H-indazol-3il]amino}piridin-4-carboxílico

49: Ácido 3-({1-[4-(dimetilamino)but-2-in-1-il]-5-fluoro-1Hindazol-3-il}amino)piridin-4-carboxílico

50: Ácido 3-({5-fluoro-1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-indazol3-il}amino)piridin-4-carboxílico

51: Ácido 3-{[5-fluoro-1-(2-hidroxipropil)-1H-indazol-3il]amino}piridin-4-carboxílico

Ejemplo de síntesis química: Estructura Nombre

52: Ácido 3-[(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3il)amino]piridin-4-carboxílico

53: Ácido 3-[(5-ciano-1H-indol-3-il)amino]piridin-4carboxílico

54: Ácido 3-{[5-fluoro-1-(tetrahidrofuran-3-il)-1H-indazol3-il]amino}piridin-4-carboxílico

55: Ácido 3-{[5-fluoro-1-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-1Hindazol-3-il]amino}piridin-4-carboxílico

56: Ácido 3-({5-fluoro-1-[2-(morfolin-1-il)etil]-1H-indazol-3il}amino)piridin-4-carboxílico

Ejemplo de síntesis química: Estructura Nombre

57: Ácido 3-[(5-fluoro-1-propil-1H-indol-3-il)amino]piridin4-carboxílico

58: Ácido 3-({5-fluoro-1-[2-(4-metilmorfolin-2-il)etil]-1Hindazol-3-il}amino)piridin-4-carboxílico

59: Ácido 3-{[5-cloro-1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-indol-3il]amino}piridin-4-carboxílico

60: Ácido 3-({5-fluoro-1-[(3S)-pirrolidin-3-il]-1H-indazol-3il}amino)piridin-4-carboxílico

61: Ácido 3-({5-fluoro-1-[(3R)-pirrolidin-3-il]-1H-indazol-3il}amino)piridin-4-carboxílico

Ejemplo de síntesis química: Estructura Nombre

62: Ácido 3-{[5-fluoro-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1Hindazol-3-il]amino}piridin-4-carboxílico

63: Ácido 3-{[5-fluoro-1-(tetrahidro-2H-piran-3-il)-1Hindazol-3-il]amino}piridin-4-carboxílico

64: Ácido 3-{[1-(4,4-difluorociclohexil)-5-fluoro-1Hindazol-3-il]amino}piridin-4-carboxílico

65: Ácido 3-{[1-(tetrahidrofuran-3-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1Hindazol-3-il]amino}piridin-4-carboxílico

66: Ácido 3-({5-fluoro-1-[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]-1Hindazol-3-il}amino)piridin-4-carboxílico

Ejemplo de síntesis química: Estructura Nombre

67: Ácido 3-({5-fluoro-1-[(3R)-tetrahidrofuran-3-il]-1Hindazol-3-il}amino)piridin-4-carboxílico

68: Ácido 3-{[5-fluoro-1-(tetrahidrofuran-3-il)-1H-indol-3il]amino}piridin-4-carboxílico

69: Ácido 3-{[5-cloro-1-(tetrahidrofuran-3-il)-1H-indazol-3il]amino}piridin-4-carboxílico

70: N-ciano-3-({5-fluoro-1-[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]-1Hindazol-3-il}amino)piridin-4-carboxamida

71: Ácido 3-({1-[2-(3,3-difluoropirrolidin-1il)etil]-5-fluoro1H-indazol-3-il}amino)piridin-4-carboxílico

Ejemplo de síntesis química: Estructura Nombre

72: N-ciano-3-({1-[2-(3,3-difluoropirrolidin-1il)etil]-5-fluoro1H-indazol-3-il}amino)piridin-4-carboxamida

73: Ácido 3-({1-[2-(4,4-difluoropiperidin-1il)etil]-5-fluoro1H-indazol-3-il}amino)piridin-4-carboxílico

74: N-ciano-3-({1-[2-(4,4-difluoropiperidin-1il)etil]-5-fluoro1H-indazol-3-il}amino)piridin-4-carboxamida

75: N-ciano-3-{[5-fluoro-1-(2-metilpropil)-1H-indazol-3il]amino}piridin-4-carboxamida

Ejemplo de síntesis química: Estructura Nombre

76: N-ciano-3-({1-[4-(dimetilamino)butil]-5-fluoro-1Hindazol-3-il}amino)piridin-4-carboxamida

77: N-ciano-3-({5-fluoro-1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1Hindazol-3-il}amino)piridin-4-carboxamida

78: Ácido 3-({5-cloro-1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-indazol-3il}amino)piridin-4-carboxílico

79: N-ciano-3-({5-cloro-1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-indazol3-il}amino)piridin-4-carboxamida

Un compuesto derivado de aminopiridina sustituida como se describe en el presente documento, o un éster de ácido carboxílico, o un bioisóstero de ácido carboxílico del mismo, tiene la estructura proporcionada en la Tabla 2.

Tabla 2 5

Ácido 3-{[1-(2,2-dimetilpropil)-5-fluoro-1H-indazol-3il]amino}piridin-4-carboxílico: Ácido 3-{[5-cloro-1-(2,2-dimetilpropil)-1H-indazol-3il]amino}piridin-4-carboxílico

Ácido 3-[(1-ciclobutil-5-fluoro-1H-indazol-3-il)amino] piridin-4-carboxílico: Ácido 3-[(5-cloro-1-ciclobutil-1H-indazol-3-il) amino]piridin-4-carboxílico

Ácido 3-[(1-ciclopropil-5-fluoro-1H-indazol-3-il)amino] piridin-4-carboxílico: Ácido 3-[5-cloro-(1-ciclopropil-1H-indazol-3-il) amino]piridin-4-carboxílico

Ácido 3-{[1-(2-ciclopentiletil)-5-fluoro-1H-indazol-3il]amino}piridin-4-carboxílico: Ácido 3-{5-cloro-[1-(2-ciclopentiletil)-1H-indazol-3il]amino}piridin-4-carboxílico

Ácido 3-{[5-fluoro-1(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1Hindazol-3-il] amino}piridin-4-carboxílico: Ácido 3-{[5-cloro-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1Hindazol-3-il]amino}piridin-4-carboxílico

Ácido 3-{[5-etinil-1(tetrahidrofuran-3-il)-1H-indazol-3il]amino} piridin-4-carboxílico: Ácido 3-{[5-etinil-1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-indazol-3il]amino}piridin-4-carboxílico

Preparación de compuestos derivados de 3-aminopiridina sustituida y compuestos derivados de 3-aminopiridazina sustituida

Los compuestos usados en las reacciones descritas en el presente documento se preparan de acuerdo con técnicas de síntesis orgánica conocidas por los expertos en la técnica, partiendo de productos químicos disponibles comercialmente y/o de compuestos descritos en la bibliografía química. Los "productos químicos disponibles comercialmente" se obtienen a partir de fuentes comerciales estándar que incluyen Acros Organics (Pittsburgh, PA), Aldrich Chemical (Milwaukee, WI, que incluye Sigma Chemical y Fluka), Apin Chemicals Ltd. (Milton Park, UK), Avocado Research (Lancashire, UK), BDH Inc. (Toronto, Canadá), Bionet (Cornwall, Reino Unido), Chemservice Inc. (West Chester, PA), Crescent Chemical Co. (Hauppauge, NY), Eastman Organic Chemicals, Eastman Kodak Company (Rochester, NY), Fisher Scientific Co. (Pittsburgh, PA), Fisons Chemicals (Leicestershire, RU), Frontier Scientific (Logan, UT), ICN Biomedicals, Inc. (Costa Mesa, CA), Key Organics (Cornwall, Reino Unido), Lancaster Synthesis (Windham, NH), Maybridge Chemical Co. Ltd. (Cornwall, Reino Unido), Parish Chemical Co. (Orem, UT), Pfaltz & Bauer, Inc. (Waterbury, CN), Polyorganix (Houston, TX), Pierce Chemical Co. (Rockford, IL), Riedel de Haen AG (Hannover, Alemania), Spectrum Quality Product, Inc. (Nuevo Brunswick, NJ), TCI America (Portland, OR), Trans World Chemical s, Inc. (Rockville, MD), y Wako Chemicals USA, Inc. (Richmond, VA).

Los métodos conocidos por los expertos en la técnica se identifican a través de varios libros y bases de datos de referencia. Libros de referencia y tratados adecuados que detallan la síntesis de reactivos útiles en la preparación de compuestos descritos en este documento, o proporcionan referencias a artículos que describen la preparación, incluyen, por ejemplo, "Synthetic Organic Chemistry", John Wiley & Sons, Inc., Nueva York; S. R. Sandler et al., "Organic Functional Group Preparations", 2nd ed., Academic Press, Nueva York, 1983; H. O. House, "Modern Synthetic Reactions", 2nd Ed., W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972; T. L. Gilchrist, "Heterocyclic Chemistry", 2nd Ed., John Wiley & Sons, Nueva York, 1992; J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4th Ed., Wiley-Interscience, Nueva York, 1992. Libros de referencia y tratados adicionales adecuados que detallan la síntesis de reactivos útiles en la preparación de compuestos descritos en este documento, o proporcione referencias a artículos que describan la preparación, incluya por ejemplo, Fuhrhop, J. y Penzlin G. "Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials", Second, Revised and Enlarged Edition (1994) John Wiley & Sons ISBN: 3 -527-29074-5; Hoffman, R.V. "Organic Chemistry, An Intermediate Text" (1996) Oxford University Press, ISBN 18-5; Larock, R. C. " Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations" 2nd Edition (1999) Wiley-VCH, ISBN: 0-471-19031-4; March, J. "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4ª Edición (1992) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-60180-2; Otera, J. (editor) "Modern Carbonyl Chemistry" (2000) Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871-1; Patai, S. "1992 Patai’s

Guide for chemistry of Functional Groups " (1992) Interscience ISBN: 0-471-93022-9; Solomons, T. W. G. "Organic Chemistry" 7ª Edición (2000) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-19095-0; Stowell, J.C., "Intermediate Organic Chemistry" 2ª Edición (1993) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-57456-2; " Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann's Enciclopedia " (1999) John Wiley & Sons, ISBN: 3-527-29645-X, en 8

5 volúmenes; "Organic Reactions" (1942-2000) John Wiley & Sons, en más de 55 volúmenes; y " Chemistry of Functional Groups " John Wiley & Sons, en 73 volúmenes.

Reactivos específicos y análogos también pueden identificarse mediante los índices de sustancias químicas conocidas preparadas por el Chemical Abstract Service de la American Chemical Society, que están disponibles en la mayoría de las bibliotecas públicas y universitarias, así como a través de bases de datos en línea (American 10 Chemical Society, Washington, DC, quizás contactado para más detalles). Los productos químicos que son conocidos pero no están disponibles comercialmente en los catálogos pueden prepararse mediante casas de síntesis química personalizadas, donde muchas de las casas de suministro de productos químicos estándar (por ejemplo, las enumeradas anteriormente) proporcionan servicios de síntesis personalizados. Una referencia para la preparación y selección de sales farmacéuticas de los compuestos derivados de 3-aminopiridina sustituida y los

15 compuestos derivados de 3-aminopiridazina sustituida descritos en el presente documento es P. H. Stahl & C. G. Wermuth "Handbook of Pharmaceutical Salts", Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002.

Los compuestos derivados de 3-aminopiridina sustituidas y los compuestos derivados de 3-aminopiridazina sustituidas se preparan por las rutas sintéticas generales descritas a continuación en los Esquemas 1-6.

20 Con referencia al Esquema 1, el compuesto A y un compuesto amino B se mezclan y se tratan bajo una variedad de condiciones para formar el compuesto C. Por ejemplo, el compuesto A se puede agregar a una mezcla de anilina B y una base apropiada, tal como LiHMDS, en un disolvente apropiado, a temperaturas que varían de -78°C a 0°C. El compuesto de éster E puede prepararse a partir del compuesto C y un alcohol D usando un reactivo de acoplamiento, tal como HATU, en presencia de una base.

Con referencia al Esquema 2, el compuesto F y el electrófilo X-G (G) se mezclan y se tratan en una variedad de condiciones para producir el compuesto C. Por ejemplo, el compuesto de haluro de arilo G se puede agregar a una solución de F y LiHMDS en un disolvente apropiado, en temperaturas que varían desde -78°C a 0°C. El compuesto de éster E puede prepararse a partir del compuesto C y un alcohol D usando un reactivo de acoplamiento, tal como

30 HATU, en presencia de una base.

Con referencia al Esquema 3, el compuesto H y el compuesto amino B se mezclan y se tratan bajo una variedad de

condiciones para formar el compuesto E. Por ejemplo, la mezcla de compuesto H y anilina B puede someterse a una reacción de Buchwald bajo irradiación de microondas en un disolvente, a temperaturas que oscilan entre 100°C y 120°C. El compuesto de éster E se puede hidrolizar para dar el compuesto C, usando condiciones básicas tales como NaOH acuoso 1N.

Con referencia al Esquema 4, el compuesto J y el electrófilo X-G (K) se mezclan y se tratan en una variedad de condiciones para formar el compuesto E. Por ejemplo, la mezcla de compuesto J y un haluro de arilo K puede someterse a una reacción de Buchwald bajo irradiación de microondas en un solvente apropiado, a temperaturas que varían de 100°C a 120°C. El compuesto de éster E se puede hidrolizar para dar el compuesto C, usando

10 condiciones básicas tales como NaOH acuoso 1N.

Los métodos para preparar los compuestos L y M se proporcionan en el Esquema 5. El tratamiento del compuesto ácido C con hidrocloruro de hidroxilamina en presencia de un reactivo de acoplamiento, tal como HATU, en un disolvente, tal como DMF, a temperatura ambiente durante 1 a 24 horas proporciona Compuesto L. El Compuesto C

15 también se puede usar para preparar N-acilcianamidas tales como el compuesto M. Tratamiento del compuesto C con cianamida en presencia de un reactivo de acoplamiento ácido, tal como HATU, en un disolvente, tal como DMF, a temperatura ambiente para 1 a 24 horas proporciona el compuesto M.

Un método para preparar compuestos Q se proporciona en el Esquema 6. El tratamiento del compuesto ácido C con

20 carbonato de amonio en presencia de un reactivo de acoplamiento, tal como EDCI, en un disolvente, tal como THF, a temperatura ambiente durante 1 a 24 horas proporciona compuesto N. La deshidratación con amidas, con reactivos tales como silano y TBAF, proporciona nitrilo P. El tratamiento del nitrilo P con azida sódica y cloruro de amonio en DMF seguido de calentamiento a 90°C durante 2 a 24 horas proporciona el compuesto de tetrazol Q deseado.

En cada uno de los procedimientos o esquemas de reacción anteriores, los diversos sustituyentes se pueden 25 seleccionar de entre los diversos sustituyentes que se enseñan de otro modo en este documento.

Composiciones farmacéuticas

Un compuesto derivado de 3-aminopiridina sustituida o un compuesto derivado de 3-aminopiridazina sustituida como se describe en este documento se administra como un producto químico puro. El compuesto derivado de 3aminopiridina sustituida o el compuesto derivado de 3-aminopiridazina sustituida como se describe en el presente documento se combina con un vehículo farmacéuticamente adecuado o aceptable (también denominado en la presente excipiente farmacéuticamente adecuado (o aceptable), fisiológicamente adecuado (o aceptable), o vehículo fisiológicamente adecuado (o aceptable) seleccionado sobre la base de una ruta de administración elegida y práctica farmacéutica estándar como se describe, por ejemplo, en Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21ª Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005)).

De acuerdo con esto, se describe en el presente documento una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto derivado de 3-aminopiridina sustituida o compuesto derivado de 3-aminopiridazina sustituida,

o un estereoisómero, sal, hidrato, solvato o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables y, opcionalmente, otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos. Los vehículos (o excipientes) son aceptables o adecuados si el vehículo es compatible con los otros ingredientes de la composición y no es perjudicial para el receptor (es decir, el sujeto) de la composición.

Una composición farmacéutica descrita en este documento comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IIIa), Fórmula (IIIb), Fórmula (IV), Fórmula (V), o Fórmula (VI) o un tautómero, estereoisómero, isómero geométrico, N-óxido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Una composición farmacéutica descrita en este documento comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto que tiene la estructura de un compuesto proporcionado en la Tabla 1 o Tabla 2, o un derivado de éster alquílico del mismo, o un tautómero, estereoisómero, isómero geométrico, N-óxido, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

El compuesto derivado de 3-aminopiridina sustituida o el compuesto derivado de 3-aminopiridazina sustituida como se describe en el presente documento es sustancialmente puro, ya que contiene menos de aproximadamente 5%, o menos de aproximadamente 1%, o menos de aproximadamente 0.1%, de otras moléculas orgánicas pequeñas, tales como productos intermedios contaminantes o subproductos que se crean, por ejemplo, en uno o más de los pasos de un método de síntesis.

Formas de dosificación oral adecuadas incluyen, por ejemplo, tabletas, píldoras, bolsitas o cápsulas de gelatina dura

o blanda, metilcelulosa o de otro material adecuado fácilmente disuelto en el tracto digestivo. Se pueden usar vehículos sólidos no tóxicos adecuados que incluyen, por ejemplo, calidades farmacéuticas de manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina sódica, talco, celulosa, glucosa, sacarosa, carbonato de magnesio y similares. (Véase, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21ª Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005)).

La dosis de la composición que comprende al menos un compuesto derivado de 3-aminopiridina sustituida o compuesto derivado de 3-aminopiridazina sustituida como se describe en el presente documento puede diferir, dependiendo de la condición del paciente (por ejemplo, humano), es decir, etapa de la enfermedad, estado general de salud, edad y otros factores que una persona experta en la técnica médica utilizará para determinar la dosis.

Las composiciones farmacéuticas se pueden administrar de una manera apropiada a la enfermedad por tratar (o prevenir) según lo determinen los expertos en la técnica médica. Una dosis apropiada y una duración y frecuencia de administración adecuadas se determinarán por factores tales como la condición del paciente, el tipo y la gravedad de la enfermedad del paciente, la forma particular del ingrediente activo y el método de administración. En general, una dosis apropiada y un régimen de tratamiento proporcionan las composiciones en una cantidad suficiente para proporcionar un beneficio terapéutico y/o profiláctico (por ejemplo, un resultado clínico mejorado, como remisiones completas o parciales más frecuentes, o una supervivencia general más prolongada y/o libre de la enfermedad, o una disminución de la severidad de los síntomas. Generalmente, las dosis óptimas pueden determinarse usando modelos experimentales y/o ensayos clínicos. La dosis óptima puede depender de la masa corporal, el peso o el volumen sanguíneo del paciente.

Las dosis orales pueden oscilar típicamente de aproximadamente 1.0 mg a aproximadamente 1000 mg, de una a cuatro veces, o más, por día.

Histona desmetilasa

La cromatina es el complejo de ADN y proteína que compone los cromosomas. Las histonas son el principal componente de la proteína de la cromatina, actuando como carretes alrededor de los cuales se enrolla el ADN. Los cambios en la estructura de la cromatina se ven afectados por las modificaciones covalentes de las proteínas de las histonas y por las proteínas que no se unen a las histonas. Se conocen varias clases de enzimas que pueden modificar covalentemente las histonas en varios sitios.

Las proteínas pueden modificarse postraducción por metilación en grupos amino de lisinas y grupos guanidino de argininas o carboximetilados en aspartato, glutamato o en el extremo C de la proteína. La metilación de la proteína

postraducción se ha implicado en una variedad de procesos celulares tales como el procesamiento de ARN, la señalización mediada por receptor y la diferenciación celular. La metilación de la proteína postraducción es ampliamente conocida en las histonas, conocidas tales reacciones por ser catalizadas por las histona metiltransferasas, que transfieren los grupos metilo de la S-adenosil metionina (SAM) a las histonas. Se sabe que la metilación de la histona participa en una amplia gama de procesos biológicos que incluyen la formación de heterocromatina, la inactivación del cromosoma X y la regulación transcripcional (Lachner et al., (2003) J. Cell Sci.

116: 2117-2124; Margueron et al., (2005) Curr. Opin. Genet. Dev. 15: 163 -176).

A diferencia de la acetilación, que generalmente se correlaciona con la activación transcripcional, si la metilación de histonas conduce a la activación o represión de la transcripción depende del sitio particular de metilación y el grado de metilación (por ejemplo, si un residuo lisina particular de histona es mono-, di, o trimetilado). Sin embargo, en general, la metilación en H3K9, H3K27 y H4K20 está relacionada con el silenciamiento génico, mientras que la metilación en H3K4, H3K36 y H3K79 generalmente se asocia con la expresión génica activa. Además, la tri-y dimetilación de H3K4 generalmente marca los sitios de inicio transcripcional de los genes activamente transcritos, mientras que la monometilación de H3K4 se asocia con secuencias potenciadoras.

Una "desmetilasa" o "proteína desmetilasa", como se denomina aquí, se refiere a una enzima que elimina al menos un grupo metilo de una cadena lateral de aminoácido. Algunas desmetilasas actúan sobre las histonas, por ejemplo, actúan como una histona H3 o H4 desmetilasa. Por ejemplo, una desmetilasa H3 puede desmetilar uno o más de H3K4, H3K9, H3K27, H3K36 y/o H3K79. Alternativamente, una desmetilasa H4 puede desmetilar la histona H4K20. Se conocen desmetilasas que pueden desmetilar un sustrato mono-, di-y/o trimetilado. Además, las histona desmetilasas pueden actuar sobre un sustrato de histona núcleo metilado, un sustrato mononucleosómico, un sustrato de dinucleosoma y/o un sustrato de oligonucleosoma, sustrato peptídico y/o cromatina (por ejemplo, en un ensayo basado en células).

La primera lisina desmetilasa descubierta fue la desmetilasa específica de lisina 1 (LSD1/KDM1), que desmetila tanto H3K4 como H3K9 mono y dimetilado, usando flavina como cofactor. Se predijo una segunda clase de dominio Jumonji C (JmjC) que contenía histonas desmilasas, y se confirmó cuando se encontró una desmetilasa H3K36 usando un ensayo de liberación de formaldehído, que se denominó dominio JmjC que contiene histona desmetilasa 1 (JHDM1/KDM2A).

Se identificaron posteriormente más proteínas que contienen el dominio JmjC y se pueden agrupar filogenéticamente en siete subfamilias: solo JHDM1, JHDM2, JHDM3, JMJD2, JARID, PHF2/PHF8, UTX/UTY y JmjC.

Familia JMJD2

La familia de proteínas JMJD2 es una familia de histonas-desmetilasas conocidas para desmetilizar H3-K9 tri-y dimetilado, y fueron las primeras histonas trimetil desmetiladas identificadas. En particular, se descubrió que la expresión ectópica de los miembros de la familia JMJD2 disminuía drásticamente los niveles de H3-K9 tri-y dimetilado, mientras que aumentaba los niveles de H3-K9 mono-metilado, que deslocalizaba la proteína 1 de heterocromatina y reducía los niveles generales de heterocromatina in vivo. Los miembros de la subfamilia JMJD2 de proteínas jumonji incluyen JMJD2C y sus homólogos JMJD2A, JMJD2B, JMJD2D y JMJD2E. Las características estructurales comunes que se encuentran en la subfamilia JMJD2 de proteínas Jumonji incluyen las secuencias JmjN, JmjC, PHD y Tdr.

Se sabe que JMJD2C, también conocido como GASC1 y KDM4C, desmetiliza H3K9 trimetilado y H3K36. La desmetilación de histonas por JMJD2C ocurre a través de una reacción de hidroxilación dependiente de hierro y αcetoglutarato, en el que la descarboxilación oxidativa de α-cetoglutarato por JMJD2C produce dióxido de carbono, succinato y ferrilo y el ferrilo posteriormente hidroxila un grupo metilo de lisina H3K9, liberando formaldehído. Se sabe que JMJD2C modula la regulación de la adipogénesis por el receptor nuclear PPARγ y se sabe que está implicado en la regulación de la autorrenovación en células madre embrionarias.

Familia JARID

Como se usa en este documento, una "proteína JARID" incluye proteínas en la subfamilia JARID1 (por ejemplo, proteínas JARID1A, JARID1B, JARID1C y JARID1D) y la subfamilia JARID2, así como sus homólogos. Se puede encontrar una descripción más detallada y una lista de las proteínas JARID en Klose et al. (2006) Nature Reviews / Genetics 7: 715-727. La familia JARID1 contiene varios dominios conservados: JmjN, ARID, JmjC, PHD y un dedo de zinc C5HC2.

JARID1A, también llamado KDM5A o RBP2, se encontró inicialmente como un asociado de unión de la proteína de retinoblastoma (Rb). Posteriormente se descubrió que JARID1A funciona como una desmetilasa de H3K4 tri-y dimetilado, y se ha encontrado que promueve el crecimiento celular, mientras que inhibe la senescencia y la diferenciación. Por ejemplo, la abrogación de JARID1A de las células de ratón inhibe el crecimiento celular, induce la senescencia y la diferenciación, y causa la pérdida de la pluripotencia de las células madre embrionarias in vitro. Se ha encontrado que JARID1A se sobreexpresa en el cáncer gástrico y se ha descubierto que la pérdida de JARID1A reduce la tumorogénesis en un modelo de cáncer de ratón. Además, los estudios han demostrado que la pérdida de

la histona desmetilasa de la proteína 2 de unión a retinoblastoma (RBP2) suprime la tumorogénesis en ratones que carecen de Rb1 o Men1 (Lin et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 16 de agosto de 2011, 108(33), 13379-86; doi: 10.1073/pnas. 1110104108) y los autores del estudio concluyeron que los fármacos inhibidores de RBP2 tendrían actividad anticancerígena.

JARID1B, también denominado KDM5B y PLU1, se encontró originalmente en experimentos para descubrir genes regulados por la tirosina quinasa HER2. Se ha encontrado que JARID1B se expresa constantemente en líneas celulares de cáncer de mama, aunque se ha encontrado restricción de JARID1B en tejidos adultos normales, con la excepción del testículo. Además, se ha encontrado que el 90% de los carcinomas ductales invasivos expresan JARID1B. Además, se ha encontrado que JARID1B está regulado positivamente en los cánceres de próstata, mientras que tiene una expresión más limitada en la próstata benigna, y también se ha observado que está regulado por incremento en cáncer de vejiga y cáncer de pulmón (tanto SCLC como NSCLC). También se ha descubierto que JARID1B reprime genes supresores de tumores como BRCA1, CAV1 y 14-3-3σ, y se descubrió que la caída de JARID1B aumenta los niveles de H3K4 trimetilado en estos genes.

Se describe en la presente un método para inhibir la histona desmetilasa que comprende el uso de un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IIIa), Fórmula (IIIb), Fórmula (IV), Fórmula (V), o Fórmula (VI), o un tautómero, estereoisómero, isómero geométrico, N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Métodos de tratamiento

Aquí se describen métodos para modular la desmetilación en una célula o en un sujeto, generalmente o con respecto a uno o más genes diana específicos. La desmetilación se puede modular para controlar una variedad de funciones celulares, que incluyen sin limitación: diferenciación; proliferación; apoptosis; tumorogénesis, leucemogénesis u otros eventos de transformación oncogénica; pérdida de cabello; o diferenciación sexual. Por ejemplo, en realizaciones particulares, la invención proporciona un método para tratar una enfermedad regulada por metilación y/o desmetilación de histonas en un sujeto que lo necesita modulando la actividad de una desmetilasa que comprende un dominio JmjC (por ejemplo, una histona desmetilasa tal como Proteína(s) JHDM).

Se describe un método para tratar el cáncer en un sujeto que comprende administrar al sujeto que lo necesita una composición que comprende un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IIIa), Fórmula (IIIb) , Fórmula (IV), Fórmula (V) o Fórmula (VI), o un tautómero, estereoisómero, isómero geométrico, N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. También se describe un método para tratar cáncer en un sujeto que comprende administrar al sujeto que lo necesita una composición que comprende un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IIIa), Fórmula (IIIb), Fórmula (IV), Fórmula (V) o Fórmula (VI), o un tautómero, estereoisómero, isómero geométrico, N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Se describe adicionalmente un método para tratar el cáncer en un sujeto que comprende administrar al sujeto que lo necesita una composición que comprende un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IIIa), Fórmula (IIIb), Fórmula (IV), Fórmula (V) o Fórmula (VI), o un tautómero, estereoisómero, isómero geométrico, N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el compuesto de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula ( III), Fórmula (IIIa), Fórmula (IIIb), Fórmula (IV), Fórmula (V) o Fórmula (VI), se seleccionan de la Tabla 1 o la Tabla 2, como se proporciona en el presente documento.

En una descripción adicional, está el método para tratar el cáncer en un sujeto en el que el cáncer se selecciona de cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de vejiga, cáncer de pulmón o melanoma.

En una descripción adicional, está un método para inhibir el crecimiento de un tumor que comprende administrar una composición que comprende un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IIIa), Fórmula (IIIb), Fórmula (IV), Fórmula (V) o Fórmula (VI), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que el tumor se caracteriza por la pérdida de la función del gen del retinoblastoma (RB1).

En una descripción adicional, está un método para inhibir el crecimiento de un tumor que comprende administrar una composición que comprende un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IIIa), Fórmula (IIIb), Fórmula (IV), Fórmula (V) o Fórmula (VI), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que el tumor se caracteriza por la pérdida de la función del gen 1 de neoplasia endocrina múltiple (Men1).

Ejemplos

I. Síntesis Química

A menos que se indique lo contrario, se usaron reactivos y solventes tal como se recibieron de proveedores comerciales. Se usaron solventes anhidros y material de vidrio secado al horno para transformaciones sintéticas sensibles a la humedad y/o al oxígeno. Los rendimientos no fueron optimizados. Los tiempos de reacción son aproximados y no fueron optimizados. La cromatografía en columna y la cromatografía en capa fina (TLC) se realizaron en gel de sílice a menos que se indique lo contrario. Los espectros se dan en ppm (δ) y las constantes de acoplamiento J se reportan en Hertz. Para los espectros de protones, se usó el pico de disolvente como pico de referencia.

Los espectros de 1H RMN se registraron en Bruker Avance III más 400 MHz y se usó TMS como patrón interno.

Se tomó LCMS en un espectrómetro de masas cuadrupolar en la serie Agilent LC/MSD 1200 (columna: Welchrom XB-C18 (50 × 4.6 mm, 5 µm) que funciona en modo de ionización ES (+) o (-); T = 30°C; velocidad flujo = 1.5 mL/min.

La HPLC preparativa se realizó en condiciones: (Flash: Welchrom C18, 150 x 20 mm); Longitud de onda 220 nm; Fase móvil: A MeCN (0.1% TFA); B agua (TFA al 0,1%); Velocidad de flujo: 25 mL/min; Volumen de inyección: 2 mL; Tiempo de ejecución: 30 min; Equilibrio: 5 min

Preparación 1A y 1B: 3-yodo-1-metil-1H-indazol y 3-yodo-2-metil-2H-indazol

Se agitó 3-yodo-indazol (2.0 g, 8.2 mmol) en THF (20 mL) a 0°C bajo N2. Se añadió NaH (60%, 394 mg, 9.8 mmol) y la reacción se agitó durante 30 minutos. Se añadió yodometano (1.4 g, 9.8 mmol) y la reacción se agitó durante la noche mientras se calentaba a temperatura ambiente. La solución se inactivó con agua y se extrajo con EtOAc. Los productos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (10%-40% de EtOAc/hexanos dio dos isómeros:

Se aisló 3-yodo-1-metil-1H-indazol (1.2 g, 57%) ya que el isómero principal se eluyó primero.

1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 4.10 (3H, s), 7.18-7.22 (1H, m), 7.35 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.42-7.46 (2H, m).

Se aisló 3-yodo-2-metil-2H-indazol (300 mg, 14%) como el isómero menor eluyendo en segundo lugar. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 4.26 (3H, s), 7.12 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.31 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.38 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7,65 (1H, d, J =

8.8 Hz).

Preparación 1C: 3-[(1-metil-1H-indazol-3-il)amino]piridin-4-carboxilato de metilo

A una suspensión del compuesto Preparación 1A (100 mg, 0.39 mmol), metil-3-aminoisonicotinato (83 mg, 0.54 mmol), Cs2CO3 (176 mg, 0,54 mmol) y Xantphos (68 mg, 0.12 mmol) en dioxano (10 mL) se añadió Pd2(dba)3 (36 mg, 0.039 mmol) en N2 a temperatura ambiente. La suspensión se calentó a 110°C durante la noche. La reacción se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía en gel de sílice (20%-60% de EtOAc/hexanos) dio 75 mg (69%) del compuesto del título como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.97 (3H, s), 4.00 (3H, s),

7.13 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.43 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.69 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.79 (1H, s ancho), 8,18 (1H, ancho), 9.76 (1H, s), 10.16 (1H, s). [M+H] calculado para C15H14N4O2, 283; encontrado 283.

Ejemplo 1: ácido 3-[(1-metil-1H-indazol-3-il)amino]piridin-4-carboxílico

La preparación 1C (75 mg, 0.27 mmol) se agitó en MeOH (2 mL) con NaOH 2N (2 mL) a 50ºC durante 30 minutos. La solución se enfrió y se acidificó con HCl 1N a pH 5, y luego se filtró para dar 50 mg (69%) del compuesto del título como un sólido naranja. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.00 (3H, s), 7.16 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.45-7.49 (1H, m), 7.59-7.63 (2H, m), 7.80 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.17 (1H, d, J = 4.8 Hz), 9.68 (1H, s), 10.54 (1H, s ancho). [M+H] calculado para C14H12N4O2, 269; encontrado, 269.

Ejemplo 2: ácido 3-[(2-metil-2H-indazol-3-il)amino]piridin-4-carboxílico

El compuesto del título se preparó con 20% de rendimiento a partir de la Preparación 1B y 3-aminoisonicotinato de metilo de acuerdo con el procedimiento para la Preparación 1C, seguido de hidrólisis según el Ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.00 (3H, s), 6.97-7.01 (1H, m), 7.23-7.27 (1H, m), 7.32 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.59 (1H, d, J =

5 8.4 Hz), 7.72-7.75 (2H, m), 8.07 (1H, d, J = 7.2 Hz), 9.26 (1H, s), 13.90 (1H, s ancho). [M+H] calculado para C14H12N4O2, 268; encontrado, 269.

Ejemplo 3: ácido 3-(1,2-benzoxazol-3-ilamino)piridin-4-carboxílico

El compuesto del título se preparó con 2% de rendimiento a partir de 1,2-benzoxazol-3-amina y 3-aminoisonicotinato

10 de metilo de acuerdo con el procedimiento para la Preparación 1C, seguido de hidrólisis según el Ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.49 (1H, s), 7.73-7.90 (4H, m), 8.38 (1H, s), 9.62 (1H, s), 11.32 (1H s ancho). [M+H] calculado para C13H9N3O3, 256; encontrado 256.

Preparación 4A y 4B: 5-cloro-3-yodo-1-metil-1H-indazol y 5-cloro-3-yodo-2-metil-2H-indazol

15 Se agitó 5-cloro-3-yodo-indazol (1.0 g, 3.6 mmol) en DMF (8 mL) a 0ºC bajo N2. Se añadió NaH (60%, 159 mg, 3.96 mmol) y la reacción se agitó durante 45 minutos. Se añadió yodometano (260 µL, 4.14 mmol) y la reacción se agitó durante 45 minutos mientras se calentaba a temperatura ambiente. La solución se inactivó con MeOH y se concentró. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 10%-40%/ hexanos dio dos isómeros: se aisló 5-cloro-3-yodo-1-metil-1H-indazol (740 mg, 70%) como el principal isómero que se eluyó primero. 1H RMN (400

20 MHz, CDCl3): δ 4.09 (3H, s), 7.30 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 8.9, 1.6 Hz), 7.47 (1H, d, J = 1.6 Hz). [M+H] calculado para C8H6ClIN2, 293, 295; encontrado 293, 295.

Se aisló 5-cloro-3-yodo-2-metil-2H-indazol (268 mg, 25%) como el isómero menor eluyendo en segundo lugar. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 4.24 (3H, s), 7.24 (1H, dd, J = 9.1, 2.0 Hz), 7.38 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 7.59 (1H, d, J = 9.1 Hz). [M+H] calculado para C8H6ClIN2, 293, 295; encontrado 293, 295.

25 Preparación 4C: metil 3-[(5-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)amino]piridin-4-carboxilato

El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 25% a partir de 3-aminoisonicotinato de metilo y la Preparación 4A de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 1C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ

4.00 (3H, s), 4.02 (3H, s), 7.26 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 8.8, 1.8 Hz ), 7.67 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.80 (1H,

30 d, J = 5.2 Hz), 8.18 (1H, d, J = 5.2 Hz), 9.74 (1H, s), 1015 (1H, br) s). [M+H] calculado para C15H13ClN4O2, 317, 319; encontrado 317, 319.

Ejemplo 4: ácido 3-[(5-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)amino]piridin-4-carboxílico

El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 82% a partir de la Preparación 4C de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.00 (3H, s), 7.47 (1H, dd, J = 8.9, 1,9 Hz), 7.63 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.67 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.78 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.17 (1H, d, J = 5.1 Hz) , 9.56 (1H, s), 10.52 (1H, s ancho), 14.22 (1H, ancho). [M+H] calculado para C14H11ClN4O2, 303, 305; encontrado 303, 305.

Preparación 5A y 5B: 3-yodo-1,6-dimetil-1H-indazol y 3-yodo-1,6-dimetil-1H-indazol

Los compuestos del título se prepararon a partir de 3-yodo-6-metil-indazol de acuerdo con el procedimiento para la Preparación 4A y 4B.

Se aisló 3-yodo-1,6-dimetil-1H-indazol (78%) como el principal isómero que eluyó primero. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 2.51 (3H, s), 4.05 (3H, s), 7.02 (1H, dd, J = 8.3, 0.8 Hz), 7.13 (1H, s), 7.33 (1H, s), J = 8.3 Hz). [M+H] calculado para C9H9IN2, 273; encontrado 273. Se aisló 3-yodo-1,6-dimetil-1H-indazol (11%) como el isómero menor eluyendo en segundo lugar. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 2.45 (3H, s), 4.21 (3H, s), 6.95 (1H, dd, J = 8.6, 0.9 Hz),

7.26 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.39 (1H, s). [M+H] calculado para C9H9IN2, 273; encontrado 273

Ejemplo 5: ácido 3-[(1,6-dimetil-1H-indazol-3-il)amino]piridin-4-carboxílico

El compuesto del título se preparó con 18% de rendimiento a partir de 3-aminoisonicotinato de metilo y la Preparación 5A de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 1A, seguido de hidrólisis según el Ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.47 (3H, s), 3.95 (3H, s), 6.98 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.37 (1H, s), 7.49 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.78 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.15 (1H, d, J = 5.0 Hz), 9.67 (1H, s), 10.68 (1H, s ancho), 14,16 (1H, ancho). [M+H] calculado para C15H14N4O2, 283; encontrado 283.

Ejemplo 6: ácido 3-[(6-fluoro-1-metil-1H-indazol-3-il)amino]piridin-4-carboxílico

A una suspensión de 3-bromoisonicotinato de metilo (220 mg, 1.02 mmol), 3-amino-6-fluoro-1-metil-indazol (220 mg,

1.33 mmol), Cs2CO3 (500 mg, 1.53 mmol) y Xantphos (89 mg, 0.15 mmol) en dioxano (5 mL) se añadió Pd2(dba)3 (47 mg, 0.051 mmol) en atmósfera de N2 a temperatura ambiente. La suspensión se calentó a 116°C en un microondas durante 90 min. La reacción se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 10%-40%/DCM) dio 228 mg (75%) del éster intermedio como un sólido amarillo.

El éster se hidrolizó en NaOH 1N (1 mL) en MeOH (5 mL) a 35°C durante 1 h. La solución se neutralizó con HOAc y se concentró. El residuo se recogió en agua, se sometió a sonicación y el sólido se recogió por filtración. El sólido se recogió en MeOH y se recogió por filtración para dar 148 mg (71%) del compuesto del título como un sólido amarillo.1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.96 (3H, s), 7.02 (1H, td, J = 8.9, 1.6 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.63 (1H, dd , J = 8.7, 5,0 Hz), 7.79 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.18 (1H, d, J = 5.0 Hz), 9.67 (1H, s), 10.59 (1H, s ancho), 14.20 (1H, br s). [M+H] calculado para C14H11FN4O2, 287; encontrado 287.

Ejemplo 7: ácido 3-[(5-fluoro-1-metil-1H-indazol-3-il)amino]piridin-4-carboxílico

El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 23% a partir de 3-bromoisonicotinato de metilo y 3-amino5-fluoro-1-metil-indazol de acuerdo con el procedimiento general para el Ejemplo 6. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ

4.01 (3H, s), 7.31-7.41 (2H, m), 7.67 (1H, dd, J = 9.1, 4.1 Hz), 7.78 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.16 (1H, d, J = 5.0 Hz), 9.49 (1H, s), 10.33 (1H, s ancho). [M+H] calculado para C14H11FN4O2, 287; encontrado 287.

Preparación 8A y 8B: 3-yodo-6-metoxi-1-metil-1H-indazol y 3-yodo-6-metoxi-2-metil-2H-indazol

Los compuestos del título se prepararon a partir de 3-yodo-6-metoxi-indazol de acuerdo con el procedimiento para la Preparación 4A y 4B.

10 Se aisló 3-yodo-6-metoxi-1-metil-1H-indazol (68%) como el principal isómero que eluyó primero. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 3.90 (3H, s), 4.03 (3H, s), 6.67 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.84 (1H, dd, J = 8.9, 2.0 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.9 Hz). [M+H] calculado para C9H9IN2O, 289; encontrado 289.

Se aisló 3-yodo-6-metoxi-2-metil-2H-indazol (18%) como el isómero menor eluyendo en segundo lugar. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 3.86 (3H, s), 4.18 (3H, s), 6.80 (1H, dd, J = 9.1, 2.0 Hz), 6.90 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.23 (1H, d, J = 9.1

15 Hz). [M+H] calculado para C9H9IN2O, 289; encontrado 289.

Ejemplo 8: ácido 3-[(6-metoxi-1-metil-1H-indazol-3-il)amino]piridin-4-carboxílico

El compuesto del título se preparó con 21% de rendimiento a partir de 3-aminoisonicotinato de metilo y la Preparación 8A de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 1A, seguido de hidrólisis según el 20 Ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.86 (3H, s), 3.90 (3H, s), 6.71 (1H, dd, J = 8.7, 2.0 Hz), 6.99 (1H, d, J =

1.9 Hz), 7.46 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.75 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.02 (1H, d, J = 4.8 Hz), 9.60 (1H, s), 12.29 (1H, s ancho). [M+H] calculado para C15H14N4O3, 299; encontrado 299.

Preparación 9A: 3-yodo-1-propil-1H-indazol

25 Se añadió NaH (60%, 197 mg, 4.92 mmol) a una solución de 3-yodoindazol (1.0 g, 4.1 mmol) en THF (20 mL) a 0ºC, y la reacción se agitó adicionalmente durante 30 minutos. Se añadió bromopropano (605 mg, 4.9 mmol) a la reacción a 0°C. La solución se calentó a reflujo y se agitó durante la noche. Luego se enfrió, se diluyó con agua, se extrajo con EtOAc (3x30 mL), y los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron. La purificación por cromatografía en gel de sílice (10%-30% de EtOAc/hexanos) dio 650 mg (56%) del

30 compuesto del título como un sólido amarillo. El isómero menor no fue aislado ni caracterizado. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 0.93 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.93-1.98 (2H, m), 4.35 (2H, t, J = 7.2 Hz), 7.20 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.36-7.49 (3H, m).

Ejemplo 9: ácido 3-[(1-propil-1H-indazol-3-il)amino]piridin-4-carboxílico

A una suspensión de 3-yodo-1-propil-1H-indazol (500 mg, 1.8 mmol), 3-aminoisonicotinato de metilo (372 mg, 2.5 mmol), Cs2CO3 (1.14 g, 3.5 mmol) y Xantphos (152 mg, 0.26 mmol) en dioxano (20 mL) se añadió Pd2(dba)3 (80 mg,

0.088 mmol) bajo N2 a temperatura ambiente. La suspensión se calentó a 110°C durante la noche. La reacción se

5 filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 30%-60%/hexanos) para dar un éster semipuro intermedio. El intermedio se añadió a NaOH 2N (5 mL) y se agitó a 50ºC durante 30 minutos, se acidificó con HCl 1N a pH 5 y se recogió por filtración a 200 mg (39%) del compuesto del título como un sólido naranja. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.86 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.83-1.90 (2H, m), 4.32 (2H, t, J = 6.6 Hz), 7.15 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.45 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.42-7.47 (2H, m), 7.79 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.16 (1H, d, J = 5.1 Hz), 9.69

10 (1H, s), 10.55 (1H, s ancho). [M+H] calculado para C16H16N4O2, 297; encontrado 297.

Preparación 9B: metil 3-[(1-propil-1H-indazol-3-il)amino]piridin-4-carboxilato

A una suspensión del compuesto del Ejemplo 9 (50 mg, 0,17 mmol) se agregó 1N CH2N2 (2 mL) en éter a temperatura ambiente. La reacción se agitó adicionalmente durante 10 minutos, y luego se filtró y se concentró para 15 dar 30 mg (57%) del compuesto del título como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.87 (3H, t, J =

7.2 Hz), 1.84-1.90 (2H, m), 3.96 (3H, s), 4.33 (2H, t, J = 6.8 Hz ), 7.16 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.46 (1H, t, J = 6.8 Hz), 7.65-7.67 (2H, m), 7.77 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.17 (1H) , d, J = 5.2 Hz), 9.64 (1H, s), 10.03 (1H, s ancho). [M+H] calculado para C17H18N4O2, 311; encontrado, 311.

Preparación 10A: 3-yodo-1-(3-metoxi-etil)-1H-indazol

Se añadió carbonato de potasio (791 mg, 5.7 mmol) a una solución de 3-yodoindazol (700 mg, 2.9 mmol) y 2cloroetil metil éter (406 mg, 4.3 mmol) en ACN (20 mL) a temperatura ambiente. La reacción se calentó a reflujo durante la noche, y luego se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (15%50% de EtOAc/hexanos) para dar 530 mg (63%) del compuesto del título como un aceite amarillo claro. 1H RMN 25 (400 MHz, CDCl3): δ 3.28 (3H, s), 3.82 (2H, t, J = 5.6 Hz), 4.55 (2H, t, J = 5.6 Hz), 7.19 (1H, td, J = 1.2, 7.6 Hz), 7.43

– 7.47 (3H, m).

Ejemplo 10: ácido 3-{[1-(2-metoxietil)-1H-indazol-3-il]amino}piridin-4-carboxílico

El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 37% usando la Preparación 10A en el procedimiento 30 general para la preparación del Ejemplo 9. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.17 (3H, s), 3.78 (2H, t, J = 5.1 Hz),

4.52 (2H, t, J = 5.4 Hz), 7.16 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.46 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.60-7.65 (2H, m), 7.79 (1H, d, J = 4.8 Hz),

8.17 (1H, d, J = 5.1 Hz), 9.71 (1H, s), 10.59 (1H, s ancho). [M + H] calculado para C16H16N4O3, 312; encontrado, 313.

Preparación 10B: ácido metil 3-{[1-(2-metoxietil)-1H-indazol-3-il]amino}piridin-4-carboxílico

A una suspensión del compuesto del ejemplo 10 (100 mg, 0.32 mmol) en éter (5 mL) se añadió CH2N2 1N (5 mL) en éter a temperatura ambiente. La reacción se agitó adicionalmente durante 10 minutos, se filtró y se concentró para dar 50 mg (48%) del compuesto del título como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.21 (3H, s),

3.78 (2H, t, J = 5.2 Hz), 3.96 (3H, s), 4.52 (2H, t, J = 5.2 Hz), 7.16 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.45 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.63

7.67 (2H, m), 7.77 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.18 (1H, d, J = 5.2 Hz), 9.66 (1H, s), 10.05 (1H, s). [M+H] Calculado para C17H18N4O3, 326; encontrado, 327.

Preparación 11A: 1-[2-(2-cloroetoxi)etil]-3-yodo-1H-indazol

10 Se añadió carbonato de potasio (1.1 g, 8.2 mmol) a una solución de 3-yodoindazol (1.0 g, 4.1 mmol) y éter de bis(2cloroetilo) (1.5 g, 10.3 mmol) en ACN (20 mL) a temperatura ambiente. La reacción se calentó a reflujo durante la noche, y se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar 800 mg (56%) del compuesto del título como un aceite amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 3.47 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.60 (2H, t, J =

5.6 Hz), 3.94 (2H, t, J = 5.2 Hz), 4.58 (2H, t, J = 5.6 Hz), 7.20 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.41-7.49 (3H, m). El isómero menor 15 no fue aislado ni caracterizado.

Preparación 11B: 2-[2-(3-yodo-1H-indazol-1-il)etoxi]-N,N-dimetietanamina

Se añadieron carbonato de potasio (5.6 g, 40.6 mmol) y yoduro de potasio (1.3 g, 8.1 mmol) a una solución de la Preparación 11A (700 mg, 2.0 mmol) y clorhidrato de dimetilamina (2.5 g, 30.5 mmol) en THF (10 mL) a temperatura

20 ambiente. La reacción se calentó a 90°C durante la noche en un tubo sellado y luego se dejó enfriar a temperatura ambiente. La reacción se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía en gel de sílice dio 650 mg (89%) del compuesto del título como un aceite amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 2.38 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.45 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.89 (2H, t, J = 5.6 Hz), 4.57 (2H, t, J = 5.6 Hz), 7.18 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.40-7.49 (3H, m).

Ejemplo 11: ácido 3-[(1-{2-[2-(dimetilamino)etoxi]etil}-1H-indazol-3-il)amino] piridin-4-carboxílico

El compuesto del título se preparó con 30% de rendimiento usando la Preparación 11B en el procedimiento general para la preparación del Ejemplo 9. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.58 (6H, s), 3.12 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.69 (2H, t, J = 5.2 Hz), 3.92 (2H, t, J = 4.8 Hz), 4.51 (2H, t, J = 5.2 Hz), 7.09 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.39 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.56

7.63 (2H, m), 7.75 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.03 (1H, d, J = 4.8 Hz), 9.63 (1H, s), 12.80 (1H, s ancho). [M+H] calculado 30 para C19H23N5O3, 370; encontrado, 370.

Preparación 11C: 3-[(1-{2-[2-(dimetilamino)etoxi]etil}-1H-indazol-3-il)amino] piridin-4-carboxilato de metilo

El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 19% del Ejemplo 11 de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 9B. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.69 (6H, s), 3.22 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.73 (2H, t, J = 5.2 Hz), 4.04 (2H, t, J = 4.8 Hz), 4.06 (3H, s), 4.61 (2H, t, J = 5.2 Hz), 7.21 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.49 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.58 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.71 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.07 (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.19 (1H, d, J = 5.6 Hz), 9.78 (1H, s). [M+H] calculado para C20H25N5O3, 384; encontrado, 384.

Preparación 12A y 12B: 3-yodo-1,5-dimetil-1H-indazol y 3-yodo-2,5-dimetil-2H-indazol

Los compuestos del título se prepararon a partir de 3-yodo-5-metil-indazol de acuerdo con el procedimiento para la 10 Preparación 4A y 4B.

Se aisló 3-yodo-1,5-dimetil-1H-indazol (78%) como el principal isómero que eluyó primero. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 2.47 (3H, s), 4.05 (3H, s), 7.21-7.27 (3H, m). [M+H] calculado para C9H9IN2, 273; encontrado 273.

Se aisló 3-yodo-2,5-dimetil-2H-indazol (11%) como el isómero menor eluyendo en segundo lugar. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 2.43 (3H, s), 4.22 (3H, s), 7.11-7.26 (2H, m), 7.55 (d, 1H, J = 8.8 Hz). [M+H] calculado para C9H9IN2, 273; 15 encontrado 273.

Ejemplo 12: ácido 3-[(1,5-dimetil-1H-indazol-3-il)amino]piridin-4-carboxílico

El compuesto del título se preparó con 22% de rendimiento a partir de 3-aminoisonicotinato de metilo y la Preparación 12A de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 1A, seguido de hidrólisis según el

20 Ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.45 (3H, s), 3.97 (3H, s), 7.30 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.36 (1H, s), 7.50 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.78 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.15 (1H, d, J = 5.0 Hz), 9.61 (1H, s), 10.49 (1H, s ancho), 14.19 (1H, ancho). [M+H] calculado para C15H14N4O2, 283; encontrado 283.

Ejemplo 13: ácido 3-[(4-fluoro-1-metil-1H-indazol-3-il)amino]piridin-4-carboxílico

25 El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 34% a partir de 3-bromoisonicotinato de metilo y 3-amino4-fluoro-1-metil-indazol de acuerdo con el procedimiento general para el ejemplo 6. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ

4.00 (3H, s), 6.84-6.89 (1H, m), 7.39-7.42 (2H, m), 7.80 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.21 (1H, d, J = 5.0 Hz), 9.90 (1H, s),

10.88 (1H, s ancho), 14.22 (1H, ancho). [M+H] calculado para C14H11FN4O2, 287; encontrado 287.

Ejemplo 14: ácido 3-[(5-trifluorometil-1-metil-1H-indazol-3-il)amino]piridin-4-carboxílico

El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 44% a partir de 3-bromoisonicotinato de metilo y 3-amino5-trifluorometil-1-metil-indazol de acuerdo con el procedimiento general para el Ejemplo 6. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.05 (3H, s), 7.72-7.83 (3H, m), 7.99 (1H, s), 8.21 (1H, d, J = 5.0 Hz), 9.64 (1H, s), 10.69 (1H, s ancho), 14,12 (1H, br s). [M+H] calculado para C15H11F3N4O2, 337; encontrado 337.

Preparación 15A y 15B: 5-fluoro-3-yodo-1-propil-1H-indazol y 5-fluoro-3-yodo-2-propil-2H-indazol

Los compuestos del título se prepararon a partir de 3-yodo-5-fluoro-indazol de acuerdo con el procedimiento para la Preparación 4A y 4B.

10 Se aisló 5-fluoro-3-yodo-1-propil-1H-indazol (62%) como el principal isómero que se eluyó en primer lugar. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 0.91 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.91-1.99 (2H, m), 4.33 (2H, t, J = 7.1 Hz), 7.09-7.21 (2H, m ), 7.30-7.35 (1H, m). [M+H] calculado para C10H10FIN2, 305; encontrado 305.

Se aisló 5-fluoro-3-yodo-2-propil-2H-indazol (11%) como el isómero menor eluyendo en segundo lugar. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 0.95 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.95-2.05 (2H, m), 4.44 (2H, t, J = 7.1 Hz), 6.97-7.12 (2H, m ), 7.62-7.67 (1H,

15 m). [M+H] calculado para C10H10FIN2, 305; encontrado 305.

Ejemplo 15C: 3-[(5-fluoro-1-propil-1H-indazol-3-il)amino]piridin-4-carboxilato de metilo

El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 70% a partir de 3-aminoisonicotinato de metilo y la Preparación 15A de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 1A. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ

20 0.95 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.94-2.00 (2H, m), 4.00 (3H, s), 4.25 (2H, t, J = 7.0 Hz), 7.17-7.21 (1H, m), 7.29-7.33 (2H, m),

7.75 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.15 (1H, d, J = 5.1 Hz), 9.61 (1H, s), 10.00 (1H, s) [M+H] calculado para C17H17FN4O2, 329; encontrado 329.

Ejemplo 15: ácido 3-[(5-fluoro-1-propil-1H-indazol-3-il)amino]piridin-4-carboxílico

25 El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 92% a partir de la Preparación 15C de acuerdo con el procedimiento de hidrólisis general para el Ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.86 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.83

1.89 (2H, m), 4.32 (2H, t, J = 6.8 Hz), 7.32-7.39 (2H, m), 7.70-7.78 (2H, m), 8.15 (1H, d, J = 5.0 Hz), 9.48 (1H, s),

10.23 (1H, s), 14.10 (1H, s). [M+H] calculado para C16H15FN4O2, 315; encontrado 315.

Preparación 16A y 16B: 1-(ciclopropilmetil)-5-fluoro-3-yodo-1H-indazol y 2-(ciclopropilmetil)-5-fluoro-3-yodo-2H30 indazol

Los compuestos del título se prepararon a partir de 3-yodo-5-fluoro-indazol de acuerdo con el procedimiento para la

Preparación 4A y 4B.

Se aisló 1-(ciclopropilmetil)-5-fluoro-3-yodo-1H-indazol (47%) como el isómero principal se eluyó en primer lugar. 1H 5 RMN (400 MHz, CDCl3): δ 0.60 (6H, m), 1.30-1.36 (1H, m), 4.25 (2H, d, J = 6.8 Hz), 7.09-7.22 (2H, m), 7.33-7.37 (1H, m) [M+H] calculado para C11H10FIN2, 317; encontrado 317.

Se aisló 2-(ciclopropilmetil)-5-fluoro-3-yodo-2H-indazol (20%) como el isómero menor eluyendo en segundo lugar. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 0.55-0.64 (6H, m), 1.46-1.49 (1H, m), 4.36 (2H, d, J = 7.2 Hz), 6.99-7.13 (2H, m), 7.64 7,68 (1H, m). [M+H] calculado para C11H10FIN2, 317; encontrado 317.

10 Ejemplo 16C: 3-{[1-(ciclopropilmetil)-5-fluoro-1H-indazol-3-il]amino} piridin-4-carboxilato de metiló

El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 65% a partir de 3-aminoisonicotinato de metilo y la Preparación 16A de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 1A. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 0.43-0.46 (2H, m), 0.57-0.61 (2H, m), 1.32-1.36 (1H, m), 3.99 (3H, s), 4.17 (2H, d, J = 6.8 Hz), 7.16-7.20 (1H, m),

15 7.28-7.33 (2H, m), 7.74 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.15 (1H, s, J = 5.1 Hz), 9.64 (1H, s), 10.01 (1H, s). [M+H] calculado para C18H17FN4O2, 341; encontrado 341.

Ejemplo 16: ácido 3-{[1-(ciclopropilmetil)-5-fluoro-1H-indazol-3-il] amino} piridin-4-carboxílico

El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 81% a partir de la Preparación 16C de acuerdo con el

20 procedimiento de hidrólisis general para el Ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.42-0.52 (4H, m), 1.33-1.37 (1H, m), 4.26 (2H, d, J = 6.5 Hz), 7.32-7.38 (2H, m), 7.73-7.78 (2H, m), 8.16 (1H, s, J = 5.1 Hz), 9.53 (1H, s), 10.21 (1H, s), 14.16 (1H, s ancho). [M+H] calculado para C17H15FN4O2, 327; encontrado 327.

Preparación 17A y 17B: 5-fluoro-3-yodo-1-(metoxipropil)-1H-indazol y 5-fluoro-3-yodo-2-(metoxipropil)-2H-indazol

25 Los compuestos del título se prepararon a partir de 5-fluoro-3-yodo-indazol y 1-bromo-3-metoxipropano según el procedimiento para la Preparación 4A y 4B. Se aisló 5-fluoro-3-yodo-1-(metoxipropil)-1H-indazol (47%) ya que el isómero principal se eluyó primero. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): d 2.12-2.19 (2H, m), 3.23-3.33 (5H, m), 4.48 (2H, t, J = 6.6 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 8.3, 2,3 Hz), 7,18 (1H, td, J = 8,9, 2,4 Hz), 7,38 (1H, dd, J = 9,1, 4,0 Hz). [M+H] calculado para C11H12FIN2O, 335; encontrado 335.

30 Se aisló 5-fluoro-3-yodo-2-(metoxipropil)-2H-indazol (17%) como el isómero menor eluyendo en segundo lugar. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 2.21-2.28 (2H, m), 3.34-3.39 (5H, m), 4.60 (2H, t, J = 7.0 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 8.7, 2.4

Hz), 7.10 (1H, td, J = 9.1, 2.4 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 9.2, 4.5 Hz). [M+H] calculado para C11H12FIN2O, 335; encontrado

335. Ejemplo 17C: 3-{[5-fluoro-1-(metoxipropil)-1H-indazol-3-il]amino}piridin-4-carboxilato de metilo

El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 38% a partir de 3-aminoisonicotinato de metilo y la Preparación 17A de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 1A. [M+H] calculado para C18H19FN4O3, 359; encontrado 359.

Ejemplo 17: ácido 3-{[5-fluoro-1-(metoxipropil)-1H-indazol-3-il]amino}piridin-4-carboxílico

10 El compuesto del título se preparó con 78% de rendimiento a partir de la Preparación 17C de acuerdo con el procedimiento de hidrólisis general para el Ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.06 (2H, m), 3.25 (3H, s),

3.28 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.40 (2H, d, J = 6.7 Hz), 7.32-7.40 (2H, m), 7.65 (1H, dd, J = 9.1, 4.0 Hz), 7.78 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.16 (1H, d, J = 5.0 Hz), 9.51 (1H, s), 10.44 (1H, s), 14.19 (1H, s ancho). [M+H] calculado para C17H17FN4O3, 345; encontrado 345.

15 Preparación 18A y 18B: 5-fluoro-3-yodo-1-pentil-1H-indazol y 5-fluoro-3-yodo-2-pentil-2H-indazol

Los compuestos del título se prepararon a partir de 5-fluoro-3-yodo-indazol y 1-bromopentano de acuerdo con el procedimiento para la Preparación 4A y 4B. Se aisló 5-fluoro-3-yodo-1-pentil-1H-indazol (54%) ya que el isómero principal se eluyó en primer lugar. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 0.88 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.27-1.38 (4H, m), 1.87-1.95 20 (2H, m), 4.36 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 8.4, 2.3 Hz), 7.19 (1H, td, J = 8.9, 2.4 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 9.1,

4.0 Hz). [M+H] calculado para C12H14FIN2, 333; encontrado 333.

Se aisló 5-fluoro-3-yodo-2-pentil-2H-indazol (15%) como el isómero menor eluyendo en segundo lugar. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 0.92 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.32-1.42 (4H, m), 1.94-2.01 (2H, m), 4.47 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 7.09 (1H, td, J = 9.2, 2.4 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 9.3, 4.5 Hz). [M+H] calculado para C12H14FIN2, 333;

25 encontrado 333.

Ejemplo 18C: 3-[(5-fluoro-1-pentil-1H-indazol-3-il)amino]piridin-4-carboxilato de metilo

El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 56% a partir de 3-aminoisonicotinato de metilo y la Preparación 18A de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 1A. [M+H] calculado para 30 C19H21FN4O2, 357; encontrado 357.

Ejemplo 18: ácido 3-[(5-fluoro-1-pentil-1H-indazol-3-il)amino]piridin-4-carboxílico

El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 84% a partir de la Preparación 18C de acuerdo con el procedimiento de hidrólisis general para el Ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.84 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.21

1.34 (4H, m), 1.80-1.91 (2H, m), 4.36 (2H, d, J = 6.8 Hz), 7.32-7.39 (2H, m), 7.72 (1H, dd, J = 9.0, 4.1 Hz), 7.78 (1H,

5 d, J = 5.0 Hz), 8.15 (1H, d, J = 5.0 Hz), 9.48 (1H, s), 10.30 (1H, s), 14.15 (1H, s ancho). [M+H] calculado para C18H19FN4O2, 343; encontrado 343.

Preparación 19A y 19B: 5-fluoro-3-yodo-1-(2-fenetil)-1H-indazol y 5-fluoro-3-yodo-2-(2-fenetil)-2H-indazol

Los compuestos del título se prepararon a partir de 5-fluoro-3-yodo-indazol y (2-bromoetil) benceno de acuerdo con 10 el procedimiento para la Preparación 4A y 4B.

Se aisló 5-fluoro-3-yodo-1-(2-fenetil)-1H-indazol (61%) ya que el isómero principal se eluyó primero. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 3.18 (2H, m, J = 7.4 Hz), 4.55 (2H, t, J = 7.4 Hz), 6.97-7.07 (5H, m), 7.17-7.24 (3H, m). [M+H] calculado para C15H12FIN2, 367; encontrado 367.

Se aisló 5-fluoro-3-yodo-2-(2-fenetil)-2H-indazol (17%) como el isómero menor eluyendo en segundo lugar. 1H RMN 15 (400 MHz, CDCl3): δ 3.27 (2H, m, J = 7.7 Hz), 4.70 (2H, t, J = 7.7 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 9.6, 2.4 Hz), 7.10-7.17 (3H, m), 7.24-7.32 (3H, m), 7.67 (1H, dd, J = 9.3, 4.5 Hz). [M+H] calculado para C15H12FIN2, 367; encontrado 367.

Ejemplo 19C: 3-{[5-fluoro-1-(2-fenetil)-1H-indazol-3-il]amino}piridin-4-carboxilato de metilo

El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 82% a partir de 3-aminoisonicotinato de metilo y la 20 Preparación 19A de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 1A. [M+H] calculado para C22H19FN4O2, 391; encontrado 391.

Ejemplo 19: ácido 3-{[5-fluoro-1-(2-fenetil)-1H-indazol-3-il]amino}piridin-4-carboxílico

El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 78% a partir de la Preparación 19C de acuerdo con el 25 procedimiento de hidrólisis general para el Ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.16 (2H, t, J = 6.9 Hz), 4.60

(2H, t, J = 6.9 Hz), 7.14-7.56 (7H, m), 7.55 (1H, dd, J = 8.8, 3.9 Hz), 7.77 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.16 (1H, s, J = 5.1 Hz),

9.44 (1H, s), 10.24 (1H, s), 14.09 (1H, s ancho). [M+H] calculado para C21H17FN4O2, 377; encontrado 377. Preparación 20A y 20B: 7-fluoro-3-yodo-1-propil-1H-indazol y 7-fluoro-3-yodo-2-propil-2H-indazol

5 Los compuestos del título se prepararon a partir de 7-fluoro-3-yodo-indazol y 1-bromopropano según el procedimiento para la Preparación 4A y 4B. Se aisló 7-fluoro-3-yodo-1-propil-1H-indazol (57%) ya que el isómero principal se eluyó en primer lugar. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 0.91 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.89-1.95 (2H, m), 4.49 (2H, t, J = 7.1 Hz), 7.04-7.09 (2H, m), 7.20-7.23 (1H, m). [M+H] calculado para C10H10FIN2, 305; encontrado 305.

Se aisló 7-fluoro-3-yodo-2-propil-2H-indazol (18%) como el isómero menor eluyendo en segundo lugar. 1H RMN (400

10 MHz, CDCl3): δ 0.99 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.01-2.07 (2H, m), 4.51 (2H, t, J = 7.1 Hz), 6.94-7.06 (2H, m), 7.20 (1H, d, J = 8.3 Hz). [M+H] calculado para C10H10FIN2, 305; encontrado 305.

Ejemplo 20C: 3-[(7-fluoro-1-propil-1H-indazol-3-il)amino]piridin-4-carboxilato de metilo

El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 67% a partir de 3-aminoisonicotinato de metilo y la 15 Preparación 20A de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 1A. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ

0.95 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.93-1.99 (2H, m), 4.00 (3H, s), 4.43 (2H, t, J = 7.0 Hz), 6.98-7.09 (2H, m), 7.45 (1H, d, J =

7.9 Hz), 7.76 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.17 (1H, d, J = 5.1 Hz), 9.78 (1H, s ), 10,18 (1H, s). [M+H] calculado para C17H17FN4O2, 329; encontrado 329.

Ejemplo 20: ácido 3-[(7-fluoro-1-propil-1H-indazol-3-il)amino]piridin-4-carboxílico

El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 89% a partir de la Preparación 20C de acuerdo con el procedimiento de hidrólisis general para el Ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.87 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.84

1.90 (2H, m), 4.39 (2H, t, J = 6.8 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 7.9, 4.2 Hz), 7.28-7.33 (1H, m), 7.45 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.80

(1H, d, J = 5.0 Hz), 8.18 (1H, d, J = 5.0 Hz), 9.66 (1H, s), 10.29 (1H, s), 14.12 (1H, s). [M+H] calculado para 25 C16H15FN4O2, 315; encontrado 315.

Preparación 21A y 21B: 5-fluoro-3-yodo-1-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-1H-indazol y 5-fluoro-3-yodo-2-(tetrahidrofuran-2ilmetil)-2H-indazol

Los compuestos del título se prepararon a partir de 5-fluoro-3-yodo-indazol y bromuro de tetrahidrofurfurilo de 30 acuerdo con el procedimiento para la Preparación 4A y 4B. Se aisló 5-fluoro-3-yodo-1-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-1Hindazol (55%) ya que el isómero principal se eluyó primero. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 1.67-1.87 (3H, m), 1.98

2.05 (1H, m), 3.70-3.76 (2H, m), 4.30-4.53 (3H, m), 7.08 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.19 (1H, td, J= 9.0, 2.4 Hz), 7.48

(1H, dd, J = 9.1, 4.0 Hz). [M+H] calculado para C12H12FIN2O, 347; encontrado 347.

Se aisló 5-fluoro-3-yodo-2-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-2H-indazol (19%) como el isómero menor eluyendo en segundo lugar. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 1.78-2.07 (4H, m), 3.75-3.96 (2H, m), 4.49-4.59 (3H, m), 7.00 (1H, dd, J = 8.3,

2.3 Hz), 7.10 (1H, td, J = 9.2, 2.4 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 9.3, 4.2 Hz). [M+H] calculado para C12H12FIN2O, 347; encontrado 347.

Ejemplo 21C: 3-{[5-fluoro-1-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-1H-indazol-3-il] amino}piridin-4-carboxilato de metilo

El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 60% a partir de 3-aminoisonicotinato de metilo y la Preparación 21A de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 1A. [M+H] calculado para 10 C19H19FN4O3, 371; encontrado 371.

Ejemplo 21: ácido 3-{[5-fluoro-1-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-1H-indazol-3-il]amino} piridin-4-carboxílico

El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 78% a partir de la Preparación 21C según el procedimiento de hidrólisis general para el Ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.67-2.00 (4H, m), 3.58-3.71 15 (2H, m), 4.25-4.29 (1H, m), 4.41 (2H, d, J = 5.0 Hz), 7.31-7.38 (2H, m), 7.70 (1H, dd, J = 9.2, 4.2 Hz), 7.78 (1H, d, J =

5.1 Hz), 8.16 (1H, d, J = 5.1 Hz), 9.52 (1H, s), 10.33 (1H, s), 14.16 (1H, s ancho). [M+H] calculado para C18H17FN4O3, 357; encontrado 357.

Preparación 22A y 22B: 1-(5-bromopentil)-5-fluoro-3-yodo-1H-indazol y 2-(5-bromopentil)-5-fluoro-3-yodo-2H-indazol

20 Los compuestos del título se prepararon a partir de 5-fluoro-3-yodo-indazol y 1,5-dibromopentano de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 11A. Se aisló 1-(5-bromopentil)-5-fluoro-3-yodo-1H-indazol (57%) ya que el isómero principal se eluyó en primer lugar. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 1.45-1.51 (2H, m), 1.84-1.99 (4H, m),

3.37 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.38 (2H, t, J = 7.1 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.21 (1H, td, J = 8.9, 2.4 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 9.2, 4.0 Hz). [M+H] calculado para C12H13BrFIN2, 412; encontrado 412.

25 Se aisló 2-(5-bromopentil)-5-fluoro-3-yodo-2H-indazol (14%) como el isómero menor eluyendo en segundo lugar. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 1.48-1.56 (2H, m), 1.88-2.06 (4H, m), 3.40 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.51 (2H, t, J = 7.2 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.11 (1H, td, J = 9.2, 2.4 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 9.2, 4.5 Hz). [M+H] calculado para C12H13BrFIN2, 412; encontrado 412.

Preparación 22C: 5-(5-fluoro-3-yodo-1H-indazol-1-il)-N,N-dimetilpentan-1-amina

Se añadió carbonato de potasio (4.84 g, 35 mmol) a una solución de la Preparación 22A (900 mg, 2.19 mmol) y clorhidrato de dimetilamina (1.79 g, 21.9 mmol) en THF (60 mL) a temperatura ambiente. La reacción se calentó a 90°C durante 5 h en un tubo sellado y luego se dejó enfriar a temperatura ambiente. La reacción se filtró y se 5 concentró. La purificación por cromatografía en gel de sílice (MeOH/DCM al 5% a 15%) dio 750 mg (91%) del compuesto del título como un aceite transparente. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 1.30-1.37 (2H, m), 1.46-1.54 (2H, m), 1.91-1.97 (2H, m), 2.20-2.26 (8H, m), 4.36 (2H, t, J = 7.1 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.18 (1H, td, J = 8.9,

2.4 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 9.1, 4.0 Hz). [M+H] calculado para C14H19FIN3, 376; encontrado 376.

Preparación 22D: 3-({1-[2-(dimetilamino)pentil]-5-fluoro-1H-indazol-3-il} amino)piridin-4-carboxilato de metilo

El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 64% a partir de 3-aminoisonicotinato de metilo y la Preparación 22C de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 1A. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.34-1.40 (2H, m), 1.52-1.60 (2H, m), 1.93-2.00 (2H, m), 2.22-2.32 (8H, m), 4.00 ( 3H, s), 4.28 (2H, t, J = 7.0 Hz),

7.17 (1H, td, J = 8.8, 2.3 Hz), 7.28-7.32 (2H, m), 7.74 (1H, dd, J = 5.1 Hz ), 8.15 (1H, d, J = 5.1 Hz), 9.61 (1H, s), 15 10.01 (1H, s). [M+H] calculado para C21H26FN5O2, 400; encontrado 400.

Ejemplo 22: ácido 3-({1-[2-(dimetilamino)pentil]-5-fluoro-1H-indazol-3-il}amino) piridin-4-carboxílico

La hidrólisis de la Preparación 22D (220 mg, 0.55 mmol) se llevó a cabo en MeOH (5 mL) con NaOH 1N (1.5 mL) a 40ºC durante 2 h. La solución se neutralizó con HOAc y se concentró. El residuo se disolvió en EtOH al 5%/DCM y 20 se filtró para eliminar cualquier sal inorgánica, y la solución se concentró. El residuo se precipitó en MeOH y el sólido se recogió por filtración para dar 128 mg (60%) del compuesto del título como un sólido amarillo claro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.23-1.31 (2H, m), 1.62-1.70 (2H, m), 1.83-1.87 (2H, m), 2.70 (6H, s), 2.94 (2H, t, J = 7.9 Hz),

4.29 (2H, t, J = 6.6 Hz), 7.18-7.25 (2H, m), 7.56 (1H, dd, J = 9.0, 4.0 Hz), 7.73 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.00 (1H, d, J = 4.8 Hz), 9.48 (1H, s), 10.25 (1H, s ancho), 12.93 (1H, s). [M+H] calculado para C20H24FN5O2, 386; encontrado, 386.

25 Preparación 23A: 5-fluoro-3-yodo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol

El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 46% a partir de 5-fluoro-3-yodo-indazol y 1,1,1-trifluoro-2yodoetano de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 10A. El isómero menor no fue aislado ni caracterizado. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 4.91-4.97 (2H, m), 7.17 (1H, dd, J = 2.0, 8.0 Hz), 7.30 (1H, td, J = 2.0,

30 8.4 Hz), 7.38 (1H , dd, J = 3.6, 9.2 Hz).

Ejemplo 23: ácido 3-{[5-fluoro-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-il]amino} piridin-4-carboxílico

El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 22% a partir de 3-aminoisonicotinato de metilo y la Preparación 23A de acuerdo con el procedimiento general para el Ejemplo 9. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 5.37

5.43 (2H, m), 7.41-7.51 (2H, m), 7.82-7.86 (2H, m), 8.22 (1H, d, J = 5.1 Hz), 9.64 (1H, s), 10.49 (1H, s). [M+H] calculado para C15H10F4N4O2, 355; encontrado, 355.

Preparación 24A: 1-bencil-5-fluoro-3-yodo-1H-indazol

El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 75% a partir de 5-fluoro-3-yodo-indazol y bromuro de bencilo de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 10A. El isómero menor no fue aislado ni 10 caracterizado. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 5.59 (2H, s), 7.11-7.21 (5H, m), 7.23-7.31 (3H, m).

Ejemplo 24: ácido 3-[(1-bencil-5-fluoro-1H-indazol-3-il)amino]piridin-4-carboxílico

El compuesto del título se preparó con 45% de rendimiento a partir de 3-aminoisonicotinato de metilo y la Preparación 24A de acuerdo con el procedimiento general para el Ejemplo 9. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 5.62 15 (2H, s), 7.25-7.41 (7H, m), 7.76-7.82 (2H, m), 8.17 (1H, d, J = 5.1 Hz), 9.53 (1H, s), 10.39 (1H, s). [M+H] calculado para C20H15FN4O2, 363; encontrado, 363.

Preparación 25A: 5-fluoro-3-yodo-1-(2-metilpropil)-1H-indazol

El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 70% a partir de 5-fluoro-3-yodo-indazol y 1-bromo-2

20 metilpropano de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 10A. El isómero menor no fue aislado ni caracterizado. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 0.92 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.30-2.37 (1H, m), 4.16 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 2.4, 8.8 Hz), 7.19 (1H, td, J = 2.4, 8.8 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 4.0, 8.8 Hz).

Ejemplo 25: ácido 3-{[5-fluoro-1-(2-metilpropil)-1H-indazol-3-il]amino}piridin-4-carboxílico

El compuesto del título se preparó con 34% de rendimiento a partir de 3-aminoisonicotinato de metilo y la Preparación 25A de acuerdo con el procedimiento general para el Ejemplo 9. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.88 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.20-2.30 (1H, m), 4.18 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.32-7.39 (2H, m), 7.70-7.78 (2H, m), 8.15 (1H, d, J =

5.1 Hz), 9.48 (1H, s), 10.30 (1H, s ancho). [M+H] calculado para C17H17FN4O2, 329; encontrado, 329.

Preparación 26A: 5-fluoro-3-yodo-1-(butan-2-il)-1H-indazol

El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 41% a partir de 5-fluoro-3-yodo-indazol y 2-bromobutano de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 10A. El isómero menor no fue aislado ni caracterizado.10 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 0.79 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.57 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.88-1.95 (1H, m), 2.06-2.13 (1H, m), 4.48-4.55 (1H, m), 7.13 (1H, dd, J = 2.1, 8.4 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 2.4, 9.0 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 3.9, 9.0 Hz).

Ejemplo 26: ácido 3-{[5-fluoro-1-(butan-2-il)-1H-indazol-3-il]amino}piridin-4-carboxílico

El compuesto del título se preparó con 8% de rendimiento a partir de 3-aminoisonicotinato de metilo y la Preparación

15 26A de acuerdo con el procedimiento general para el Ejemplo 9. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.72 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.47 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.81-1.98 (2H, m), 4.69-4.73 (1H, m), 7.32-7.38 (2H, m), 7.74-7.80 (2H, m), 8.15 (1H, d, J = 5.1 Hz), 9.45 (1H, s), 10.30 (1H, s ancho). [M+H] calculado para C17H17FN4O2, 329; encontrado, 329.

Preparación 27A y 27B: 1-{2-(2-cloroetoxi)etil}-5-fluoro-3-yodo-1H-indazol y 2-{2-(2-cloroetoxi)etilo}-5-fluoro-3-yodo2H-indazol

Los compuestos del título se prepararon a partir de 5-fluoro-3-yodo-indazol y bis(2-cloroetil)éter de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 11A. 1-{2-(2-cloroetoxi)etil}-5-fluoro-3-yodo-1H-indazol (69%) se aisló como el principal isómero que eluyó primero. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 3.47 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.60 (2H, t, J =

5.2 Hz), 3.92 (2H, t, J = 5.2 Hz), 4.56 (2H, t, J = 5.2 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 8.3, 2.4 Hz), 7.21 (1H, td, J = 9.0, 2.4 Hz),

25 7.47 (1H, dd, J = 9.2, 4.0 Hz). [M+H] calculado para C11H11ClFIN2O, 369, 371; encontrado 369, 371.

Se aisló 2-{2-(2-cloroetoxi)etil}-5-fluoro-3-yodo-2H-indazol (16%) como el isómero menor eluyendo en segundo lugar.1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 3.53 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.66 (2H, t, J = 5.6 Hz), 4.05 (2H, t, J = 5.8 Hz), 4.69 (2H, t, J =

5.8 Hz), 7.01 (1H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 7.12 (1H, td, J = 9.2, 2.4 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 9.3, 4.5 Hz). [M+H] calculado para C11H11ClFIN2O, 369, 371; encontrado 369, 371.

30 Preparación 27C: 2-{2-(5-fluoro-3-yodo-1H-indazol-1-il)etoxi}-N,N-dimetiletanamina

El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 89% a partir de la Preparación 27A de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 11B. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 2.73 (6H, s), 3.23 (2H, t, J = 4.7 Hz),

3.91 (2H, t, J = 4.7 Hz), 4.00 (2H, t, J = 5.1 Hz), 4.66 (2H, t, J = 5.1 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 8.2, 2.3 Hz), 7.25 (1H, td, J = 8.9, 2.4 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 9.1, 4.0 Hz). [M+H] calculado para C13H17FIN3O, 378; encontrado 378.

Preparación 27D: 3-[(1-{2-[2-(dimetilamino)etoxi]etil}-5-fluoro-1H-indazol-3-il)amino]piridin-4-carboxilato de metilo

El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 67% a partir de 3-aminoisonicotinato de metilo y la Preparación 27C de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 1A. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ

10 2.21 (6H, s), 2.44 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.50 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.91 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.00 (3H, s), 4.47 (2H, t, J = 5.6 Hz), 7.17 (1H, td, J = 9.0, 2.3 Hz), 7.28 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 9.1, 4.0 Hz), 7.75 (1H, dd, J = 5.2 Hz), 8.16 (1H, d, J = 5.2 Hz), 9.61 (1H, s), 10.01 (1H, s). [M+H] calculado para C20H24FN5O3, 402; encontrado 402.

Ejemplo 27: sal del ácido acético del ácido 3-[(1-{2-[2-(dimetilamino)etoxi]etil}-5-fluoro-1H-indazol-3-il)amino]piridin-4carboxílico

La hidrólisis de la Preparación 27D (200 mg, 0.50 mmol) se llevó a cabo en MeOH (5 mL) con NaOH 1N (1 mL) a 40ºC durante 1 h. La solución se enfrió, se neutralizó con HOAc y se concentró. El residuo se recogió en EtOH al 5%/DCM y se filtró para eliminar las sales inorgánicas. La solución se concentró y precipitó a partir de un 50% de DCM/hexanos. El líquido se separó por decantación, y el sólido naranja pegajoso restante se secó a vacío para dar 20 100 mg (46%) del compuesto del título como su sal de HOAc. 1H RMN (400 MHz, MeOD): δ 1.94 (3H, s), 2.67 (6H, s), 3.17 (2H, t, J = 4.9 Hz), 3.70 (2H, t, J = 4.9 Hz), 3.99 (2H, t, J = 5.0 Hz), 4.47 (2H, t, J = 5.0 Hz), 7.15 (1H, td, J = 9.0, 2.4 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 8.5, 2.2 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 9.1, 3.8 Hz), 7.90 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.02 (1H, d, J =

4.8 Hz), 9.57 (1H, s). [M+H] calculado para C19H22FN5O3, 388; encontrado, 388.

Preparación 28A y 28B: 1-(ciclobutilmetil)-5-fluoro-3-yodo-1H-indazol y 2-(ciclobutilmetil)-5-fluoro-3-yodo-2H-indazol

Los compuestos del título se prepararon a partir de 5-fluoro-3-yodo-indazol y (bromometil) ciclobutano de acuerdo con el procedimiento para la Preparación 4A y 4B. Se aisló 1-(ciclobutilmetil)-5-fluoro-3-yodo-1H-indazol (71%) ya que el isómero principal se eluyó en primer lugar. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 1.78-1.93 (4H, m), 1.98-2.06 (2H, m), 2.85-2.93 (1H, m), 4.36 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.18 (1H, J = 8.9, 2,4 Hz), 7.33 (1H, dd, J =

30 9.1, 4.0 Hz). [M+H] calculado para C12H12FIN2, 331; encontrado 331.

Se aisló 2-(ciclobutilmetil)-5-fluoro-3-yodo-2H-indazol (18%) como el isómero menor eluyendo en segundo lugar. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 1.88-1.96 (4H, m), 2.02 -2.10 (2H, m), 2.98 -3.06 (1H, m), 4.51 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 8,7, 2,3 Hz), 7,10 (1H, J = 9,2, 2,4 Hz), 7,65 (1H, dd, J = 9,3, 4,5 Hz). [M+H] calculado para C12H12FIN2,

331; encontrado 331. Ejemplo 28C: 3-{[1-(ciclobutilmetil)-5-fluoro-1H-indazol-3-il] amino} piridin-4-carboxilato de metilo

El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 74% a partir de 3-aminoisonicotinato de metilo y la 5 Preparación 28A de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 1A. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 1.87-1.94 (4H, m), 2.04-2.10 (2H, m), 2.90-2.98 (1H, m), 4.00 (3H, s), 4.29 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.17 (1H, td, J = 8.9,

2.3 Hz), 7.29-7.33 (2H, m), 7.77 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.15 (1H, d, J = 5.1 Hz), 9.63 (1H, s), 10.02 (1H, s). [M+H] calculado para C19H19FN4O2, 355; encontrado 355.

Ejemplo 28: ácido 3-{[1-(ciclobutilmetil)-5-fluoro-1H-indazol-3-il]amino}piridin-4-carboxílico

El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 70% a partir de la Preparación 28C de acuerdo con el procedimiento de hidrólisis general para el Ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.83-1.89 (4H, m), 1.96-2.01 (2H, m), 2.80-2.89 (1H, m), 4.38 (2H, d, J = 7.1 Hz), 7.31-7.38 (2H, m), 7.73-7.79 (2H, m), 8.15 (1H, d, J = 5.1 Hz),

9.51 (1H, s), 10.32 (1H, s), 14.11 (1H, s ancho). [M+H] calculado para C18H17FN4O2, 341; encontrado 341.

15 Preparación 29A: 1-ciclopentil-5-fluoro-3-yodo-1H-indazol

El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 71% a partir de 5-fluoro-3-yodo-indazol y bromociclopentano de acuerdo con el procedimiento para la Preparación 11A. El isómero menor no se aisló limpiamente. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 1.69-1.76 (2H, m), 1.92-1.98 (2H, m), 2.12-2.18 (4H, m), 4.87-4.95 (1H,

20 m), 7.08 (1H, dd, J = 8.2, 2.3 Hz), 7.17 (1H, td, J = 8.9, 2.4 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 9.1, 4.0 Hz). [M+H] calculado para C12H12FIN2, 331; encontrado 331.

Ejemplo 29B: 3-[(1-ciclopentil-5-fluoro-1H-indazol-3-il)amino]piridin-4-carboxilato de metilo

El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 50% a partir de 3-aminoisonicotinato de metilo y la

25 Preparación 29A de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 1A. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 1.71-1.77 (2H, m), 1.98-2.03 (2H, m), 2.12-2.21 (4H, m), 4.00 (3H, s), 4.86-4.94 (1H, m), 7.17 (1H, td, J = 8.9, 2.4 Hz), 7.29-7.38 (2H, m), 7.75 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.14 (1H, d, J = 5.1 Hz), 9.67 (1H, s), 10.06 (1H, s). [M+H] calculado para C19H19FN4O2, 355; encontrado 355.

Ejemplo 29: ácido 3-[(1-ciclopentil-5-fluoro-1H-indazol-3-il)amino]piridin-4-carboxílico El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 75% a partir de la Preparación 29B de acuerdo con el procedimiento de hidrólisis general para el Ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.69-1.73 (2H, m), 1.89-2.17 (6H, m), 5.11-5.19 (1H, m), 7.31-7.38 (2H, m), 7.72-7.79 (2H, m), 8.15 (1H, d, J = 5.0 Hz), 9.49 (1H, s), 10.34 (1H, s),

14.08 (1H, s ancho). [M+H] calculado para C18H17FN4O2, 341; encontrado 341.

Preparación 30A y 30B: 1-(ciclopentilmetil)-5-fluoro-3-yodo-1H-indazol y 2-(ciclopentilmetil)-5-fluoro-3-yodo-2Hindazol

Los compuestos del título se prepararon a partir de 5-fluoro-3-yodo-indazol y (bromometil) ciclopentano según el

10 procedimiento para la Preparación 10A. Se aisló 1-(ciclopentilmetil)-5-fluoro-3-yodo-1H-indazol (72%) ya que el isómero principal se eluyó en primer lugar. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 1.25-1.32 (2H, m), 1.50-1.65 (6H, m), 2.48

2.56 (1H, m), 4.27 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.18 (1H, td, J = 8.9, 2.4 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 9.1, 4.0 Hz). [M+H] calculado para C13H14FIN2, 345; encontrado 345.

Se aisló 2-(ciclopentilmetil)-5-fluoro-3-yodo-2H-indazol (18%) como el isómero menor eluyendo en segundo lugar. 1H

15 RMN (400 MHz, CDCl3): δ 1.33-1.42 (2H, m), 1.56-1.73 (6H, m), 2.62-2.70 (1H, m), 4.41 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.09 (1H, td, J = 9.2, 2.4 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 9.3, 4.5 Hz). [M+H] calculado para C13H14FIN2, 345; encontrado 345.

Ejemplo 30C: 3-{[1-(ciclopentilmetil)-5-fluoro-1H-indazol-3-il]amino}piridin-4-carboxilato de metilo

20 El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 67% a partir de 3-aminoisonicotinato de metilo y la Preparación 30A de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 1A. [M+H] calculado para C20H21FN4O2, 369; encontrado 369.

Ejemplo 30: ácido 3-{[1-(ciclopentilmetil)-5-fluoro-1H-indazol-3-il]amino}piridin-4-carboxílico

25 El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 71% a partir de la Preparación 30C de acuerdo con el procedimiento de hidrólisis general para el Ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.26-1.33 (2H, m), 1.49-1.64 (6H, m), 2.45-2.49 (1H, m), 4.29 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.32-7.38 (2H, m), 7.72-7.79 (2H, m), 8.15 (1H, d, J = 5.0 Hz),

9.50 (1H, s), 10.32 (1H, s), 14.08 (1H, s ancho). [M+H] calculado para C19H19FN4O2, 355; encontrado 355.

Preparación 31A y 31B: 1-(ciclopropiletil)-5-fluoro-3-yodo-1H-indazol y 2-(ciclopropiletil)-5-fluoro-3-yodo-2H-indazol Se combinaron 5-fluoro-3-yodo-indazol (524 mg, 2.0 mmol), 2-cipropropiletanol (344 mg, 4.0 mmol) y trifenilfosfina

(1.05 g, 4.0 mmol) en THF seco (40 mL). Se añadió azodicarboxilato de di-tert-butilo (921 mg, 4.0 mmol) y la reacción se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. La solución se concentró y purificó por cromatografía sobre

5 gel de sílice (0% a 20% de EtOAc/hexanos) para dar dos isómeros del producto: 1-(ciclopropiletil)-5-fluoro-3-yodo1H-indazol (390 mg, 59%) fue aislado como el principal isómero eluyendo primero. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 0.03-0.01 (2H, m), 0.29-0.41 (2H, m), 0.55-0.62 (1H, m), 1.76-1.82 (2H, m), 4.45 (2H, t, J = 7.0 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 8.4, 2.3 Hz), 7.19 (1H, td, J = 8.9, 2.4 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 9.1, 4.0 Hz). [M+H] calculado para C12H12FIN2, 331; encontrado 331.

10 Se aisló 2-(ciclopropiletil)-5-fluoro-3-yodo-2H-indazol (216 mg, 33%) como el isómero menor eluyendo en segundo lugar. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 0.03-0.01 (2H, m), 0.29-0.42 (2H, m), 0.61-0.69 (1H, m), 1.79-1.85 (2H, m), 4.53 (2H, t, J = 7.2 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 7.06 (1H, td, J = 9.2, 2.4 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 9.3, 4.55 Hz). [M+H] calculado para C12H12FIN2, 331; encontrado 331.

Ejemplo 31C: 3-{[1-(ciclopropiletil)-5-fluoro-1H-indazol-3-il]amino} piridin-4-carboxilato de metilo

El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 71% a partir de 3-aminoisonicotinato de metilo y la Preparación 31A de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 1A. [M+H] calculado para C19H19FN4O2, 355; encontrado 355.

Ejemplo 31: ácido 3-{[1-(ciclopropiletil)-5-fluoro-1H-indazol-3-il]amino}piridin-4-carboxílico

El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 74% a partir de la Preparación 31C de acuerdo con el procedimiento de hidrólisis general para el Ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.04-0.01 (2H, m), 0.26-0.30 (2H, m), 0.57-0.63 (1H, m), 1.70-1.76 (2H, m), 4.43 (2H, t, J = 6.6 Hz), 7.31-7.38 (2H, m), 7.72-7.79 (2H, m), 8.15 (1H, d, J= 5.0 Hz), 9.48 (1H, s), 10.30 (1H, s), 14.13 (1H, s ancho). [M+H] calculado para C18H17FN4O2, 341;

25 encontrado 341.

Preparación 32A: 5-fluoro-3-yodo-1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-indazol

El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 46% a partir de 5-fluoro-3-yodo-indazol y 1,1,1-trifluoro-3yodopropano de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 10A. El isómero menor no fue aislado ni 30 caracterizado. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 2.75-2.83 (2H, m), 4.60 (2H, t, J = 7.2 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 2.0, 8.0 Hz), 7.26 (1H, td, J = 2.4, 9.2 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 4.0, 9.2 Hz).

Ejemplo 32: ácido 3-{[5-fluoro-1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-indazol-3-il]amino} piridin-4-carboxílico

El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 32% a partir de 3-aminoisonicotinato de metilo y la Preparación 32A de acuerdo con el procedimiento general para el Ejemplo 9. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.91

2.99 (2H, m), 4.67 (2H, t, J = 6.4 Hz), 7.41-7.46 (2H, m), 7.79 (1H, dd, J = 3.6, 9.2 Hz), 8.03 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.29 (1H, d, J = 5.6 Hz), 9.56 (1H, s), 10.52 (1H, s). [M+H] calculado para C16H12F4N4O2, 369; encontrado, 369.

Preparación 33A: 5-cloro-3-yodo-1-propil-1H-indazol

El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 75% a partir de 5-cloro-3-yodo-indazol y 1-bromopropano de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 10A. El isómero menor no fue aislado ni caracterizado.10 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 0.92 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.91-1.97 (2H, m), 4.33 (2H, t, J = 7.2 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 2.0, 8.8 Hz), 7.46 (1H, d, J = 1.2 Hz).

Ejemplo 33: ácido 3-[(5-cloro-1-propil-1H-indazol-3-il)amino]piridin-4-carboxílico

El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 23% a partir de 3-aminoisonicotinato de metilo y la 15 Preparación 33A de acuerdo con el procedimiento general para el Ejemplo 9. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.85 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.82-1.90 (2H, m), 4.33 (2H, t, J = 6.8 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 2.0, 9.2 Hz), 7.63 (1H, d, J = 1.6 Hz),

7.73 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.80 (1H, d, J= 5.2 Hz), 8.17 (1H, d, J= 4.8 Hz), 9.56 (1H, s), 10.41 (1H, s ancho). [M+H] calculado para C16H15ClN4O2, 331; encontrado, 331.

Preparación 34A: 5-cloro-1-(ciclopropilmetil-3-yodo-1H-indazol

El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 69% a partir de 5-cloro-3-yodo-indazol y (bromometil) ciclopropano de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 10A. El isómero menor no fue aislado ni caracterizado. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 0.39-0.42 (2H, m), 0.57-0.62 (2H, m), 1.31-1.33 (1H, m), 4.25 (2H, d, J=

7.2 Hz), 7.32-7.39 (2H, m), 7.47 (1H, d, J = 2.0 Hz).

25 Ejemplo 34: ácido 3-{[5-cloro-1-(ciclopropilmetil)-1H-indazol-3-il]amino}piridin-4-carboxílico El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 24% a partir de 3-aminoisonicotinato de metilo y la Preparación 34A de acuerdo con el procedimiento general para el Ejemplo 9. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.40

0.44 (2H, m), 0.49-0.53 (2H, m), 1.26-1.32 (1H, m), 4.27 (2H, d, J = 6.8 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 1.6, 9.2 Hz), 7.64 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.74 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.80 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.18 (1H, d, J = 4.8 Hz), 9.60 (1H, s), 10.44 (1H, br s). [M+H] calculado para C17H15ClN4O2, 343; encontrado, 343.

Preparación 35A: 5-cloro-3-yodo-1-(3,3,3-trifluoropropil) -1H-indazol

El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 39% a partir de 5-cloro-3-yodo-indazol y 1,1,1-trifluoro-3

10 yodopropano de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 10A. El isómero menor no fue aislado ni caracterizado. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 2.73-2.85 (2H, m), 4.59 (2H, t,J = 7.2 Hz), 7.31 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 1.6, 8.4 Hz), 7.48 (1H, d, J = 1.2 Hz).

Ejemplo 35: ácido 3-{[5-cloro-1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-indazol-3-il]amino} piridin-4-carboxílico

15 El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 37% a partir de 3-aminoisonicotinato de metilo y la Preparación 35A de acuerdo con el procedimiento general para el Ejemplo 9. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.87

2.99 (2H, m), 4.65 (2H, d, J = 5.6 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 2.0, 8.8 Hz), 7.66 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.74 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.80 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.20 (1H, d, J = 4.8 Hz), 9.59 (1H, s), 10.45 (1H, s ancho). [M+H] calculado para C16H12ClF3N4O2, 385; encontrado, 385.

20 Preparación 36A y 36B: 1-etil-3-yodo-5-metil-1H-indazol y 2-etil-3-yodo-5-metil-2H-indazol

Los compuestos del título se prepararon a partir de 3-yodo-5-metil-indazol y bromoetano de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 4A y 4B. Se aisló 1-etil-3-yodo-5-metil-1H-indazol (73%) como el principal isómero que se eluyó en primer lugar. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 1.49 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.47 (3H, s), 4.40 (2H, q,

25 J = 7.2 Hz), 7.22-7.26 (3H, m). [M+H] calculado para C10H11IN2, 287; encontrado 287.

Se aisló 2-etil-3-yodo-5-metil-2H-indazol (17%) como el isómero menor eluyendo en segundo lugar. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 1.55 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.44 (3H, s), 4.54 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.13-7.17 (2H, m), 7.56 (1H, dd, J = 8.3, 3.3 Hz). [M+H] calculado para C10H11IN2, 287; encontrado 287.

Preparación 36C: 3-[(1-etil-5-metil-1H-indazol-3-il)amino]piridin-4-carboxilato de metilo

El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 82% a partir de 3-aminoisonicotinato de metilo y la Preparación 36A de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 1A. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ

1.50 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.46 (3H, s), 4.00 (3H, s), 4.33 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.24-7.27 (2H, m), 7.44 (1H, s), 7.74 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.14 (1H, d, J = 5.1 Hz), 9.70 (1H, s), 10.03 (1H, s ) [M+H] calculado para C17H18N4O2, 311; encontrado 311.

Ejemplo 36: ácido 3-[(1-etil-5-metil-1H-indazol-3-il)amino]piridin-4-carboxílico

10 El compuesto del título se preparó con 63% de rendimiento usando la Preparación 36C en el procedimiento general para la preparación del Ejemplo 9. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.39 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.43 (3H, s), 4.36 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.28 (1H, dd, J = 7.7, 1.0 Hz), 7.37 (1H, s), 7.54 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.79 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.15 (1H, d, J = 5.1 Hz), 9.63 (1H, s), 10.50 (1H, br s), 14.13 (1H, s ancho). [M+H] calculado para C16H16N4O2, 297; encontrado,

297.

15 Preparación 37A: 1-(ciclopropilmetil)-3-yodo-5-metil-1H-indazol

El compuesto del título se preparó con 66% de rendimiento a partir de 3-yodo-5-metil-indazol y (bromometil) ciclopropano de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 10A. El isómero menor no fue aislado ni caracterizado. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 0.38-0.41 (2H, m), 0.54-0.59 (2H, m), 1.31-1.34 (1H, s), 2.48 (3 H, s),

20 4.24 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.23-7.29 (3H, m).

Ejemplo 37: ácido 3-{[1-(ciclopropilmetil)-5-metil-1H-indazol-3-il]amino}piridin-4-carboxílico

El compuesto del título se preparó con 24% de rendimiento usando la Preparación 37A en el procedimiento general para la preparación del Ejemplo 9. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.39-0.42 (2H,

25 m), 0.47-0.51 (2H, m), 1.25-1.29 (1H, m), 2.43 (3H, s), 4.23 (2H, d, J = 6.8 Hz), 7.28 (1H, dd, J = 1.2, 8.4 Hz), 7.37 (1H, s), 7.57 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.80 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.16 (1H, d, J = 4.8 Hz), 9.66 (1H, s), 10.49 (1H, br s). [M+H] calculado para C18H18N4O2, 323; encontrado, 323.

Preparación 38A: 3-yodo-5-metil-1-propil-1H-indazol El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 60% a partir de 3-yodo-5-metil-indazol y 1-bromopropano de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 10A. El isómero menor no fue aislado ni caracterizado.1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 0.92 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.90-1.96 (2H, m), 4.32 (2H, t,J = 7.2 Hz), 7.22-7.28 (3H, m).

Ejemplo 38: ácido 3-[(5-metil-1-propil-1H-indazol-3-il)amino]piridin-4-carboxílico

El compuesto del título se preparó con 28% de rendimiento usando la Preparación 38A en el procedimiento general para la preparación del Ejemplo 9. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.85 (3H, t,J = 7.6 Hz), 1.83-1.88 (2H, m), 2.43 (3H, s), 4.30 (2H, t, J = 6.8 Hz), 7.26 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.38 (1H, s), 7.56 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.89 (1H, d, J = 5.2 10 Hz), 8.20 (1H, d, J = 4.8 Hz), 9.64 (1H, s), 10.52 (1H, s ancho). [M+H] calculado para C17H18N4O2, 311; encontrado,

311.

Preparación 39A: 3-yodo-5-metil-1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-indazol

El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 29% a partir de 3-yodo-5-metil-indazol y 1,1,1-trifluoro-3

15 yodopropano de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 10A. El isómero menor no fue aislado ni caracterizado. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 2.49 (3H, s), 2.72-2.83 (2H, m), 4.59 (2H, t, J= 7.2 Hz), 7.25-7.32 (3H, m).

Ejemplo 39: ácido 3-{[5-metil-1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-indazol-3-il]amino} piridin-4-carboxílico

20 El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 2% usando la Preparación 39A en el procedimiento general para la preparación del Ejemplo 9. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.43 (3H, s), 2.87-2.95 (2H, m), 4.61 (2H, d, J = 5.6 Hz), 7.32 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.39 (1H, s), 7.57 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.84 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.19 (1H, d, J = 4.8 Hz), 9.65 (1H, s), 10.55 (1H, s ancho). [M+H] calculado para C17H15F3N4O2, 365; encontrado, 365.

Preparación 40A: 1-{2-(2-cloroetoxi)etil}-5-cloro-3-yodo-1H-indazol El compuesto del título se preparó a partir de 5-cloro-3-yodo-indazol y bis(2-cloroetil)éter con un rendimiento del 54% de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 11A. El isómero menor no fue aislado ni caracterizado.1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 3.47 (2H, t, J = 5.2 Hz), 3.60 (2H, t, J = 5.2 Hz), 3.92 (2H, t, J = 5.2 Hz), 4.56 (2H, t, J =

5.2 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 2.0, 9.2 Hz), 7.44-7.46 (2H, m).

Preparación 40B: 2-{2-(5-cloro-3-yodo-1H-indazol-1-il)etoxi}-N,N-dimetiletanamina

El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 92% a partir de la Preparación 40A de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 11B. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 2.19 (6H, s), 2.39 (2H, t, J = 5.6 Hz),

10 3.45 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.87 (2H, t, J = 5.2 Hz), 4.55 (2H, t, J =5.2 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 2.0, 9.2 Hz), 7.44-7.46 (2H, m).

Preparación 40C: sal del ácido trifluoroacético del 3-[(1-{2-[2-(dimetilamino)etoxi]etil}-5-cloro-1H-indazol-3-il) amino]piridin-4-carboxilato de metilo,

15 El compuesto del título se preparó a partir de 3-aminoisonicotinato de metilo y la Preparación 68B de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 1A. El producto se aisló como la sal de TFA con un rendimiento del 22% usando purificación por HPLC preparativa. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 2.74 (6H, s), 3.24 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.75 (2H, t, J = 4.8 Hz), 4.04 (2H, t, J = 4.8 Hz), 4.09 (3H, s), 4.61 (2H, t, J = 4.8 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 1.6, 9.2 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.71 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.09 (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.22 (1H, d, J = 5.2 Hz), 9.74 (1H, s). [M+H]

20 calculado para C20H24ClN5O3, 418; encontrado, 418.

Ejemplo 40: Sal del ácido trifluoroacético del ácido 3-[(1-{2-[2-(dimetilamino) etoxi]etil}-5-cloro-1H-indazol-3il)amino]piridin-4-carboxílico

El compuesto del título se preparó a partir de la Preparación 40C de acuerdo con el procedimiento de hidrólisis general para el Ejemplo 1. El producto se aisló como la sal de TFA con un rendimiento del 69% usando la purificación por HPLC preparativa. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 2.76 (6H, s), 3.26 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.77 (2H, t, J = 4.8 Hz), 4.07 (2H, t, J = 4.8 Hz), 4.62 (2H, t, J =4.8 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 1.6, 9.2 Hz), 7.60 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.69 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.27 (2H, d, J = 1.6 Hz), 9.86 (1H, s). [M+H] calculado para C19H22ClN5O3, 404; encontrado, 404.

Preparación 41A: 5-fluoro-3-yodo-1-[2-(4-metilpiperidin-1il)etil]-1H-indazol

El compuesto del título se preparó a partir de 5-fluoro-3-yodo-indazol y 1-metil-4-(hidroxietil) piperidina con un rendimiento del 30% de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 31A. El isómero menor no fue

10 aislado ni caracterizado. 1H RMN (300 MHz, CDCl3): d 1.23-1.42 (3H, m), 1.72-1.76 (2H, m), 1.84-1.91 (4H, m), 2.56 (3H, s), 2.82-2.86 (2H, m), 4.41 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 2.4, 8.4 Hz), 7.22 (1H, td, J = 2.4, 8.7 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 3.9, 9.0 Hz).

Preparación 41B: sal del ácido trifluoroacético del 3-({5-fluoro-1-{2-(1-metilpiperidin-4-il)etil]-1H-indazol-3-il] amino)piridin-4-carboxilato de metilo

El compuesto del título se preparó a partir de 3-aminoisonicotinato de metilo y la Preparación 41A de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 1A. El producto se aisló como la sal de TFA con un rendimiento del 59% usando purificación por HPLC preparativa. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 1.46-1.62 (3H, m), 1.95-2.00 (2H, m), 2.09-2.13 (2H, m), 2.84 (3H, s), 2.90-2.97 (2H, m), 3.50-3.53 (2H, m), 4.09 (3H, s), 4.49 (2H, t, J = 7.2 Hz), 7.33 (1H,

20 td, J = 2.0, 8.8 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 2.0, 8.0 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 4.0, 8.8 Hz), 8.10 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.20 (1H, d, J = 5.2 Hz), 9.72 (1H, s). [M+H] calculado para C22H26FN5O2, 412; encontrado, 412.

Ejemplo 41: Sal del ácido trifluoroacético del ácido 3-({5-fluoro-1-{2-(1-metilpiperidin-4-il)etil]-1H-indazol-3il]amino)piridin-4-carboxílico

25 El compuesto del título se preparó a partir de la Preparación 41C de acuerdo con el procedimiento de hidrólisis general para el Ejemplo 1. El producto se aisló como la sal de TFA con un rendimiento del 76% usando la purificación por HPLC preparativa. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 1.46-1.62 (3H, m), 1.95-2.00 (2H, m), 2.09-2.13 (2H, m), 2.84 (3H, s), 2.90-2.97 (2H, m), 3.50-3.53 (2H, m), 4.09 (3H, s), 4.49 (2H, t, J=7.2 Hz), 7.33 (1H, td, J= 2.0,

8.8 Hz), 7.38 (1H, dd, J=2.0, 8.0 Hz), 7.61 (1H, dd, J= 4.0, 8.8 Hz), 8.10 (1H, d, J= 5.2 Hz), 8.20 (1H, d, J= 5.2 Hz),

30 9.72 (1H, s). [M+H] calculado para C21H24FN5O2, 398; encontrado, 398.

Preparación 42A: 1-(3-tert-butildimetilsiloxipropil)-5-fluoro-3-yodo-1H-indazol

El compuesto del título se preparó a partir de 5-fluoro-3-yodo-indazol y (3-cloropropoxi) terc-butildimetilsilano (Org. Lett., 2000, 3473) con un rendimiento del 79% de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 31A. El isómero menor no fue aislado ni caracterizado. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 0.06 (6H, s), 0.89 (9H, s), 2.07-2.13 (2H, m), 3.55 (2H, t,J= 6.0 Hz), 4.49 (2H, t, J = 6.0 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 2.4, 8.4 Hz), 7.18 (1H, td, J= 2.4, 8.8 Hz),

7.40 (1H, dd, J = 4.0, 8.8 Hz).

Preparación 42B: ácido metil 3-{[5-fluoro-1-(3-hidroxipropil)-1H-indazol-3-il] amino}piridin-4-carboxílico

10 El compuesto del título se preparó a partir de 3-aminoisonicotinato de metilo y la Preparación 42A de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 1A, seguido de la desprotección con alcohol en HCl 3N al 10%/MeOH a 50°C durante 3 h. El producto se aisló de la purificación por HPLC preparativa con un rendimiento del 58%. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.96-2.00 (2H, m), 3.41-3.42 (2H, m), 3.95 (3H, s), 4.41 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.62 (1H, t, J =

4.4 Hz), 7.35-7.39 (2H, m), 7.67-7.54 (2H, m), 8.16 (1H, d, J = 4.4 Hz), 9.42 (1H, s), 9.76 (1H, s). [M+H] calculado 15 para C17H17FN4O3, 345; encontrado, 345.

Ejemplo 42: ácido 3-{[5-fluoro-1-(3-hidroxipropil)-1H-indazol-3-il]amino}piridin-4-carboxílico

El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 70% a partir de la Preparación 42B de acuerdo con el procedimiento de hidrólisis general para el Ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.96-2.02 (2H, m), 3.41 (2H, 20 t,J = 6.0 Hz), 4.42 (2H, t, J = 6.4 Hz), 7.33-7.40 (2H, m), 7.69 (1H, dd, J = 4.0, 9.2 Hz), 7.79 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.16 (1H, d, J = 4.8 Hz), 9.50 (1H, s), 10.33 (1H, s ancho). [M + H] calculado para C16H15FN4O3, 331; encontrado, 331.

Preparación 43A: 1-(4-bromobutil)-5-fluoro-3-yodo-1H-indazol

El compuesto del título se preparó a partir de 5-fluoro-3-yodo-indazol y 1-bromo-4-clorobutano con un rendimiento

25 del 74% de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 11A. El isómero menor no fue aislado ni caracterizado. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 1.76-1.80 (2H, m), 2.07-2.11 (2H, m), 3.55 (2H, t,J = 6.4 Hz), 4.42 (2H, t,J = 6.8 Hz), 7.11 (1H, dd, J= 2.0, 8.4 Hz), 7.22 (1H, td, J = 2.4, 8.8 Hz), 7.33 (1H, dd, J= 4.0, 9.2 Hz).

Preparación 43B: 4-(5-fluoro-3-yodo-1H-indazol-1-il)-N,N-dimetilbutan-1-amina El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 98% a partir de la Preparación 43A de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 11B. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 1.49-1.57 (2H, m), 1.92-1.99 (2H, m),

2.26 (6H, s), 2.38 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.40 (2H, t, J = 7.2 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 2.4, 8.0 Hz), 7.21 (1H, td, J = 2.4, 8.8 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 4.0, 9.2 Hz).

Preparación 43C: sal del ácido trifluoroacético del 3-({1-[4-(dimetilamino)butil]-5-fluoro-1H-indazol-3-il}amino) piridin4-carboxilato de metilo,

El compuesto del título se preparó a partir de 3-aminoisonicotinato de metilo y la Preparación 43B de acuerdo con el 10 procedimiento general para la Preparación 1A. El producto se aisló como la sal de TFA con un rendimiento del 35%

usando purificación por HPLC preparativa. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.60-1.68 (2H, m), 1.83-1.90 (2H, m),

2.73 (3H, s), 2.74 (3H, s), 3.07-3.12 (2H, m), 3.95 (3 H, s), 4.41 (2 H, t, J = 6.4 Hz), 7.38-7.43 (2 H, m), 7.74-7.79 (2 H, m), 8.19 (1 H, d, J = 5,2 Hz ), 9.39 (1H, s ancho), 9.46 (1H, s), 9.80 (1H, s). [M+H] calculado para C20H24FN5O2, 386; encontrado, 386.

15 Ejemplo 43: sal del ácido trifluoroacético del ácido 3-({1-[4-(dimetilamino)butil]-5-fluoro-1H-indazol-3-il}amino)piridin4-carboxílico

El compuesto del título se preparó a partir de la Preparación 43C de acuerdo con el procedimiento de hidrólisis general para el Ejemplo 1. El producto se aisló como la sal de TFA con un rendimiento del 71% usando purificación

20 por HPLC preparativa. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.60-1.68 (2H, m), 1.84-1.91 (2H, m), 2.73 (3H, s), 2.74 (3H, s), 3.07-3.12 (2H, m), 4.42 (2H, t, J = 6.4 Hz), 7.37-7.43 (2H, m), 7.75 (1H, dd, J = 4.0, 8.8 Hz), 7.85 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.20 (1H, d, J = 5.2 Hz), 9.40 (1H, br s), 9.55 (1H, s), 10.39 (1H, s). (1H, s ancho), 9,55 (1H, s), 10,39 (1H, s). [M+H] calculado para C19H22FN5O2, 372; encontrado, 372.

Preparación 44A: 1-(5-tert-butildimetilsiloxipentil)-5-fluoro-3-yodo-1H-indazol El compuesto del título se preparó a partir de 5-fluoro-3-yodo-indazol y (5-cloropentoxi) tert-butildimetilsilano con un rendimiento del 79% de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 31A. El isómero menor no fue aislado ni caracterizado. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 0.06 (6H, s), 0.90 (9H, s), 1.34-1.37 (2H, m), 1.50-1.55 (2H, m), 1.90-1.94 (2H, m), 3.55 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.37 (2H, t, J = 7.2 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 2.0, 8.0 Hz), 7.19 (1H, td, J = 2.4, 8.8 Hz), 7.432 (1H, dd, J = 4.0, 9.2 Hz).

Preparación 44B: 3-{[5-fluoro-1-(5-hidroxipentil)-1H-indazol-3-il]amino} piridin-4-carboxilato de metilo

El compuesto del título se preparó a partir de 3-aminoisonicotinato de metilo y la Preparación 44A de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 1A, seguido de la desprotección con alcohol en HCl 3 N al 10%/MeOH a 10 50°C durante 3 h. El producto se aisló de la purificación por HPLC preparativa con un rendimiento del 39%. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.26-1.32 (2H, m), 1.41-1.46 (2H, m), 1.81-1.86 (2H, m), 3.35 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.96 (3H, s), 4.36 (2H, t, J = 6.4 Hz), 7.34-7.41 (2H, m), 7.73 (1H, dd, J = 4.0, 9.2 Hz), 7.83 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.20 (1H, d, J =

4.8 Hz), 9.42 (1H, s), 9.81 (1H, s). [M+H] calculado para C19H21FN4O3, 373; encontrado, 373.

Ejemplo 44: ácido 3-{[5-fluoro-1-(5-hidroxipentil)-1H-indazol-3-il]amino}piridin-4-carboxílico

El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 70% a partir de la Preparación 44B según el procedimiento de hidrólisis general para el Ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.26-1.32 (2H, m), 1.41-1.46 (2H, m), 1.81-1.88 (2H, m), 3.35 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.36 (2H, t, J = 6.4 Hz), 7.34-7.39 (2H, m), 7.72 (1H, dd, J = 4.0,

9.2 Hz), 7.83 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.17 (1H, d, J = 5.2 Hz), 9.50 (1H, s), 10.38 (1H, s ancho). [M+H] calculado para 20 C18H19FN4O3, 359; encontrado, 359.

Preparación 45A: 3-yodo-7-metil-1-propil-1H-indazol

El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 62% a partir de 3-yodo-7-metil-indazol y 1-bromopropano de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 4A. El isómero menor no fue aislado ni caracterizado.

25 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 0.94 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.84-1.90 (2H, m), 2.66 (3H, s), 4.50 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.01 (1H, t, J = 7.1 Hz), 7.11 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.0 Hz). [M+H] calculado para C11H13IN2, 301; encontrado 301.

Preparación 45B: 3-[(7-metil-1-propil-1H-indazol-3-il)amino]piridin-4-carboxilato de metilo El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 60% a partir de 3-aminoisonicotinato de metilo y la Preparación 45A de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 1A. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ

0.98 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.89-1.95 (2H, m), 2.71 (3H, s), 4.00 (3H, s), 4.47 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.01 (1H, t, J = 7.8 Hz),

7.12 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.53 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.75 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.14 (1H, d, J = 5.2 Hz), 9.78 (1H, s), 10.11 (1H, s). [M+H] calculado para C18H20N4O2, 325; encontrado 325.

Ejemplo 45: ácido 3-[(5-metil-1-propil-1H-indazol-3-il)amino]piridin-4-carboxílico

El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 70% a partir de la Preparación 45B de acuerdo con el 10 procedimiento de hidrólisis general para el Ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.91 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.80

1.87 (2H, m), 2.69 (3H, s), 4.46 (2H, t, J = 7.2 Hz), 7.05 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.20 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.44 (1H, d, J =

8.0 Hz), 7.79 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.16 (1H, d, J = 5.1 Hz), 9.70 (1H, s), 10.57 (1H, s ancho), 14.14 (1H, br s). [M+H] calculado para C17H18N4O2, 311; encontrado, 311.

Preparación 46A: 5-(5-fluoro-3-yodo-1H-indazol-1-il)-N-metilpentan-1-amina

El compuesto del título se preparó con rendimiento cuantitativo de la Preparación 22A y clorhidrato de metilamina de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 11B. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 1.31-1.38 (2H, m), 1.47-1.55 (2H, m), 1.90-1.97 (2H, m), 2.40 (3H, s), 2.54 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.37 (2H, t, J = 7.2 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 2.0, 8.4 Hz), 7.20 (1H, td, J = 2.0, 8.8 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 4.0, 8.8 Hz).

20 Preparación 46B: N-[5-(5-fluoro-3-yodo-1H-indazol-1-il)-pentil-N-metilcarbamato de tert-butilo

Se añadió BOC2O (651 mg, 3.0 mmol) a una solución de la Preparación 46A (900 mg, 2.5 mmol) y trietilamina (0.7 mL, 5.0 mmol) en DCM (30 mL) a temperatura ambiente, y la reacción se agitó durante la noche. La solución se concentró y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar 850 mg (74%) del compuesto del

25 título como un aceite amarillo.

1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 1.24-1.32 (2H, m), 1.43 (9H, s), 1.49-1.56 (2H, m), 1.91-1.98 (2H, m), 2.80 (3H, s), 3,17 (2H, s), 4,37 (2H, t, J = 7,2 Hz), 7,12 (1H, dd, J = 1,6, 8,4 Hz), 7,20 (1H, td, J = 2,4, 8,8 Hz), 7,33 ( 1H, s).

Preparación 46C: sal del ácido trifluoroacético del 3-({5-fluoro-1-[5-(metilamino)pentil]-1H-indazol-3-il}amino) piridin4-carboxilato de metilo,

El compuesto del título se preparó a partir de 3-aminoisonicotinato de metilo y la Preparación 46B de acuerdo con el

5 procedimiento general para la Preparación 1A, seguido de la desprotección con BOC en HCl 3N al 10%/MeOH a 50°C durante 3 h. El producto se aisló como la sal de TFA con un rendimiento del 48% usando purificación por HPLC preparativa. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 1.40 -1.45 (2H, m), 1.68 -1.74 (2H, m), 1.99 -2.03 (2H, m), 2.65 (3H, s),

2.94 (2H, t, J = 7.6 Hz), 4.12 (3H, s), 4.42 (2H, t, J = 6.8 Hz), 7.31 (1H, td, J = 2.0, 9.2 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 2.4, 8.8

Hz), 7.61 (1H, dd, J = 4.0, 9.2 Hz), 8.23-8.27 (2H, m), 9.79 (1H, s). [M+H] calculado para C20H24FN5O2, 386; 10 encontrado, 386.

Ejemplo 46: Sal del ácido trifluoroacético del ácido 3-({5-fluoro-1-[5-(metilamino) pentil]-1H-indazol-3-il}amino)piridin4-carboxílico

El compuesto del título se preparó a partir de la Preparación 46C de acuerdo con el procedimiento de hidrólisis

15 general para el Ejemplo 1. El producto se aisló como la sal de TFA con un rendimiento del 69% usando purificación por HPLC preparativa. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 1.39-1.45 (2H, m), 1.67-1.73 (2H, m), 1.99-2.03 (2H, m), 2.65 (3H, s), 2.94 (2H, t, J = 7.6 Hz), 4.41 (2H, t, J = 6.8 Hz), 7.26-7.35 (2H, m), 7.56 (1H, dd, J = 4.0, 9.2 Hz), 8.24 (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.32 (1H, d, J = 6.0 Hz), 9.84 (1H, s). [M+H] calculado para C19H22FN5O2, 372; encontrado, 372.

Preparación 47A: 3-[2-(5-fluoro-3-yodo-1H-indazol-1-il)etil]piperidina-1-carboxilato de tert-butilo

El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 56% a partir de 5-fluoro-3-yodo-indazol y 3-(2bromoetil)piperidina-1-carboxilato de tert-butilo de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 10A. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 1.16-1.32 (2H, m), 1.37-1.62 (11H, m), 1.78-1.87 (3H, m), 2.70-2.76 (1H, m), 2.90-2.93 (1H, m), 3.75-3.88 (2H, m), 4.42 (2H, t, J = 2.0, 7.2 Hz), 7.11 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.21 (1H, td, J = 2.0, 8.8 Hz), 7.38

25 (1H, dd, J = 4.0, 9.2 Hz).

Preparación 47B: sal del ácido trifluoroacético del 3-({5-fluoro-1-[2-(piperidin-3-il)etil]-1H-indazol-3-il}amino) piridin-4carboxilato de metilo

El compuesto del título se preparó a partir de 3-aminoisonicotinato de metilo y la Preparación 47A de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 1A, seguido de la desprotección con BOC en HCl 3N al 10%/MeOH a temperatura ambiente durante 3 h. El producto se aisló como la sal de TFA con un rendimiento del 41% usando

5 purificación por HPLC preparativa. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 1.30-1.40 (1H, m), 1.65-1.80 (2H, m), 1.91-2.11 (4H, m), 2.74 (1H, t, J = 12.0 Hz), 2.91 (1H, td, J = 2.8, 12.8 Hz), 3.31-3.38 (2H, m), 4.10 (3H, s), 4.50 (2H, t, J = 6.8 Hz), 7.32-7.41 (2H, m), 7.62 (1H, dd, J = 4.0, 9.2 Hz), 8.12 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.21 (1H, d, J = 5.2 Hz), 9.75 (1H, s). [M+H] calculado para C21H24FN5O2, 398; encontrado, 398.

Ejemplo 47: Sal de ácido trifluoroacético del ácido 3-({5-fluoro-1-[2-(piperidin-3-il) etil]-1H-indazol-3-il}amino)piridin-410 carboxílico

El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 74% a partir de la Preparación 47B de acuerdo con el procedimiento de hidrólisis general para el Ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.17-1.27 (1H, m), 1.48-1.64 (2H, m), 1.72-1.96 (4H, m), 2.57-2.77 (2H, m), 3.17-3.22 (2H, m), 4.44 (2H, t, J = 6.0 Hz), 7.37-7.43 (2H, m), 7.77

15 (1H, dd, J = 4.0, 8.8 Hz), 7.83 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.19-8.24 (2H, m), 8.53-8.57 (1H, m), 9.55 (1H, s), 10.38 (1H, s). [M+H] calculado para C20H22FN5O2, 384; encontrado, 384.

Preparación 48A: 3-yodo-1-[(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil]-5-fluoro-1H-indazol

El compuesto del título se preparó a partir de 5-fluoro-3-yodo-indazol y 1,2-isopropilideneglicerol con un rendimiento 20 del 52% de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 31A. El isómero menor no fue aislado ni caracterizado. 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 1.27 (3H, s), 1.31 (3H, s), 3.83-3.87 (1H, m), 4.07-4.11 (1H, m), 4.48

4.55 (3H, m), 7.10 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.22 (1H, td, J = 8.9, 2.3 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 9.1, 4.0 Hz). [M+H] calculado para C13H14FN2O2, 377; encontrado, 377.

Preparación 48B: 3-{[1-(2,3-dihidroxipropil)-5-fluoro-1H-indazol-3-il]amino} piridin-4-carboxilato de metilo

El compuesto del título se preparó a partir de 3-aminoisonicotinato de metilo y la Preparación 48A de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 1A, seguido de desprotección con diol en HCl 1N al 20%/THF durante la noche. El producto se aisló con un rendimiento del 52% mediante cromatografía en gel de sílice (MeOH al 10%/DCM). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 3.67-3.81 (2H, m), 4.03 (3H, s), 4.31 (1H, t, J = 5.0 Hz), 4.41 (2H, s ancho), 7.19-7.29 ( 2H, m), 7.38 (1H, dd, J = 8.7, 3.4 Hz), 7.78 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.03 (1H, d, J = 5.2 Hz), 9.67 (1H, s), 10.16 (1H, s). [M+H] calculado para C17H17FN4O4, 361; encontrado, 361.

Ejemplo 48: ácido 3-{[1-(2,3-dihidroxipropil)-5-fluoro-1H-indazol-3-il]amino} piridin-4-carboxílico

El compuesto del título se preparó en la Preparación 48B con un rendimiento del 82% de acuerdo con el procedimiento de hidrólisis general para el Ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.40 (2H, d, J = 5.4 Hz), 3.95 (1H, br s), 4.23-4.44 (2H, m), 4.76 (1H, br s), 4.95 (1H, br s), 7.30-7.37 (2H, m), 7.65 (1H, dd, J = 9.1, 4.1 Hz), 7.78

10 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.15 (1H, d, J = 5.1 Hz), 9.51 (1H, s), 10.35 (1H, s ancho), 14.11 (1H, ancho). [M+H] calculado para C16H15FN4O4, 347; encontrado, 347.

Preparación 49A: 1-(4-clorobut-2-in-1-il)-5-fluoro-3-yodo-1H-indazol

El compuesto del título se preparó a partir de 5-fluoro-3-yodo-indazol y 4-cloro-2-butin-1-ol con un rendimiento del 15 58% de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 31A. El isómero menor no fue aislado ni caracterizado.

Preparación 49B: 4-(5-fluoro-3-yodo-1H-indazol-1-il)-N,N-dimetilbut-2-in-1-amina

El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 85% a partir de la Preparación 49A de acuerdo con el 20 procedimiento general para la Preparación 11B. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 2.29 (6H, s), 3.30 (2H, s), 5.23 (2H, t, J= 2.0 Hz), 7.14 (1H, dd, J= 2.0, 8.0 Hz), 7.25 (1H, td, J = 2.4, 9.2 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 4.0, 9.2 Hz).

Preparación 49C: Sal del ácido trifluoroacético del ácido 3-({1-[4-(dimetilamino) but-2-in-1-il]-5-fluoro-1H-indazol-3il}amino)piridin-4-carboxílico

25 A una suspensión de la Preparación 49B (450 mg, 1.3 mmol), 3-aminoisonicotinato de metilo (230 mg, 1.5 mmol), Cs2CO3 (821 mg, 2.5 mmol), Xantphos (109 mg, 0.19 mmol) en dioxano (20 mL), se añadió Pd2(dba)3 (58 mg, 0.063 mmol) en N2 a temperatura ambiente. La suspensión se calentó a 100°C durante la noche. La mezcla de reacción se filtró y se concentró. El residuo se agitó en NaOH 1N/MeOH durante 1 h, y luego se concentró y se purificó por HPLC preparativa para dar 5 mg (1%) del compuesto del título como un sólido naranja. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 2.91 (6H, s), 4.12 (2H,s), 5.40 (2H,s), 7.37 (1H, td, J = 2.0, 8.8 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 2.0, 8.0 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 3.6, 8.8 Hz), 8.22-8.27 (2H, m), 9.87 (1H, s). [M+H] calculado para C19H18FN5O2, 368; encontrado, 368.

Preparación 50A: 5-fluoro-3-yodo-1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-indazol

Se añadieron carbonato de potasio (950 mg, 6,9 mmol) y yoduro de potasio (380 mg, 2.3 mmol) a una solución de 5fluoro-3-yodo-indazol (600 mg, 2.3 mmol) y 1-(2-cloroetil)pirrolidina clorhidrato (779 mg, 4.6 mmol) en DMF (15 mL) a temperatura ambiente. La reacción se calentó a 68°C durante 3 h y luego se dejó enfriar a temperatura ambiente. 10 La reacción se filtró, se lavó con MeOH y la solución se concentró. La purificación por cromatografía en gel de sílice (MeOH al 10%/DCM) dio 720 mg (88%) del compuesto del título en forma de un aceite transparente. Este material contenía una impureza leve (isómero menor). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 1.76-1.81 (4H, m), 2.58-2.64 (4H, m),

3.05 (2H, t, J = 7.3 Hz), 4.56 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 8.2, 4.7 Hz), 7.21 (1H, td, J = 8.9, 2.3 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 9.1, 4.0 Hz). [M+H] calculado para C13H15FIN3, 360; encontrado, 360.

15 Preparación 50B: 3-({5-fluoro-1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-indazol-3-il} amino) piridin-4-carboxilato de metilo

El compuesto del título se preparó a partir de 3-aminoisonicotinato de metilo y la Preparación 50A con un rendimiento del 50% de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 1A. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 1.75-1.80 (4H, m), 2.56-2.61 (4H, m), 3.02 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.99 (3H, s), 4.43 (2H, t, J = 7.1 Hz), 7.17 (1H, td, J =

20 8.9, 2.4 Hz), 7.27-7.35 (2H, m), 7.74 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.15 (1H, d, J = 5.1 Hz), 9.66 (s, 1H), 10.04 (s, 1H). [M+H] calculado para C20H22FN5O2, 384; encontrado, 384.

Ejemplo 50: ácido 3-({5-fluoro-1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-indazol-3-il}amino) piridin-4-carboxílico

El compuesto del título se preparó en la Preparación 50B con un rendimiento del 52% de acuerdo con el

25 procedimiento de hidrólisis general para el Ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.97-2.01 (4H, m), 3.10-3.30 (4H, br s), 3.71-3.75 (2H, br s), 4.67 (2H, t, J = 5.5 Hz), 6.64 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 9.1, 2.2 Hz), 7.35 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 9.1, 4.0 Hz), 7.88 (1H, d, J = 4.8 Hz), 9.59 (1H, s), 12.01 (1H, s). [M+H] calculado para C19H20FN5O2, 370; encontrado, 370.

Preparación 51A: 1-(2-tert-butildimetilsiloxipropil)-5-fluoro-3-yodo-1H-indazol El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 31% a partir de 5-fluoro-3-yodo-indazol y 1-bromo-2propanol de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 11A, seguido de protección contra el alcohol usando cloruro de TBDMS (1.1 eq) y DMAP (1.1 eq) en DCM. El isómero menor no fue aislado ni caracterizado. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 0.06 (6H, s), 0.89 (9H, s), 2.07-2.13 (2H, m), 3.55 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.49 (2H, t, J = 6.0 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 2.4, 8.4 Hz), 7.18 (1H, td, J = 2.4, 8.8 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 4.0, 8.8 Hz).

Preparación 51B: ácido metil 3-{[5-fluoro-1-(2-hidroxipropil)-1H-indazol-3-il] amino}piridin-4-carboxílico

El compuesto del título se preparó a partir de 3-aminoisonicotinato de metilo y la Preparación 51A de acuerdo con el

10 procedimiento general para la Preparación 1A, seguido de la desprotección con alcohol en HCl 3N al 10%/MeOH a 50°C durante 3 h. El producto se aisló a partir de cromatografía en gel de sílice (MeOH al 10%/DCM) con un rendimiento del 52%. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.96-2.00 (2H, m), 3.41-3.42 (2H, m), 3.95 (3H, s), 4.41 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.62 (1H, t, J = 4.4 Hz), 7.35-7.39 (2H, m), 7.67-7.54 (2H, m), 8.16 (1H, d, J = 4.4 Hz), 9.42 (1H, s),

9.76 (1H, s). [M+H] calculado para C17H17FN4O3, 345; encontrado, 345.

15 Ejemplo 51: ácido 3-{[5-fluoro-1-(2-hidroxipropil)-1H-indazol-3-il]amino}piridin-4-carboxílico

El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 68% a partir de la Preparación 51B de acuerdo con el procedimiento de hidrólisis general para el Ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.96-2.02 (2H, m), 3.41 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.42 (2H, t, J = 6.4 Hz), 7.33-7.40 (2H, m), 7.69 (1H, dd, J = 4.0, 9.2 Hz), 7.79 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.16

20 (1H, d, J = 4.8 Hz), 9.50 (1H, s), 10.33 (1H, s ancho). [M+H] calculado para C16H15FN4O3, 331; encontrado, 331.

Preparación 52A: 1-metil-3-nitro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina

Se añadió hidruro de sodio (236 mg, 60%, 5.9 mmol) a una solución del compuesto 3-nitro-7-azaindol (800 mg, 4.9 mmol) en THF (20 mL) y DMF (10 mL) a 0ºC. Después de agitar durante 30 minutos, se añadió yodometano (837

25 mg, 5.9 mmol) y la reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con agua (40 mL) y el precipitado se recogió por filtración para dar 600 mg (69%) del compuesto del título como un sólido blanco.1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.94 (3H, s), 7.48 (1H, dd, J = 4.4, 8.4 Hz), 8.46 (1H, dd, J = 2.4, 8.0 Hz), 8.50 (1H, dd, J = 2.0, 4.8 Hz), 8.94 (1H, s).

Preparación 52B: 1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-amina Se añadió Pd/C al 10% (50 mg) a una solución de la Preparación 52A (241 mg, 1.4 mmol) y trietilamina (137 mg, 1.4 mmol) en MeOH (10 mL) a temperatura ambiente bajo N2. La reacción se agitó en H2 a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se filtró a través de Celite y se concentró para dar 208 mg del compuesto del título como un aceite amarillo, que se llevó directamente a la siguiente etapa sin purificación.

Preparación 52C: 3-[(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)amino]piridin-4-carboxilato de metilo

A una suspensión de la Preparación 52B (208 mg, 1.4 mmol), 3-bromo-isonicotinato de metilo (350 mg, 1.6 mmol), Cs2CO3 (887 mg, 2.7 mmol) y Xantphos (118 mg, 0.20 mmol) en dioxano (20 mL) se añadió Pd2(dba)3 (62 mg, 0.068

10 mmol) en N2 a temperatura ambiente. La suspensión se calentó a 100°C durante la noche. Los sólidos se eliminaron por filtración, y la solución se concentró y se purificó por HPLC preparativa para dar 80 mg (15%) del compuesto del título como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.97 (3H, s), 4.09 (3H, s), 7.22 (1H, dd, J = 4.8, 7.6 Hz), 7.60 (1H, s), 7.91 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.03 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.14 (1H, s), 8.22 (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.39 (1H, d, J = 5.2 Hz).

15 Ejemplo 52: ácido 3-[(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)amino]piridin-4-carboxílico

El compuesto del título se preparó en la Preparación 52C con un rendimiento del 47% de acuerdo con el procedimiento de hidrólisis general para el Ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.56 (3H, s), 7.12 (1H, dd, J = 4.8, 8.0 Hz), 7.71 (1H, s), 7.77 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.81 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.98 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.12 (1H, s),

20 8.34 (1H, d, J = 3.6 Hz), 9.10 (1H, s). [M+H] calculado para C14H12N4O2, 269; encontrado, 269.

Preparación 53A: 1H-indazol-5-carbonitrilo

A una suspensión de 5-bromo-indazol (2.0 g, 10.2 mmol), Zn(CN)2 (1.4 g, 12.2 mmol) y Xantphos (0.9 g, 1.5 mmol), en DMF (10 mL) y agua (0.1 mL) se añadió Pd2(dba)3 (417 mg, 0,51 mmol) en N2 a temperatura ambiente. La

25 suspensión se calentó a 150°C durante 1.5 h en el microondas. La solución se filtró y se concentró, y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (10-20% de MeOH/DCM) para dar 350 mg (24%) del compuesto del título como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7.62 (2H, s), 8.20 (2H, d, J = 8.0 Hz), 10.56 (1H, br s).

Preparación 53B: 3-yodo-1H-indazol-5-carbonitrilo

30 A una solución de la Preparación 53A (350 mg, 2.4 mmol) e I2 (1.2 g, 4.7 mmol) en DMF (20 mL) se añadió KOH (493 mg, 8.8 mmol), y la reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La solución se diluyó con agua (50 mL), se extrajo con EtOAc (40 mLx3), se lavó con salmuera (40 mL), se secó (Na2SO4) y se concentró para dar 500 mg (77%) del compuesto del título como sólido amarillo 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 7.61 (1H, d, J = 8.8 Hz),

7.67 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.95 (1H, s), 10.87 (1H, s ancho).

Preparación 53C: 3-yodo-1-propil-1H-indazol-5-carbonitrilo

El compuesto del título se preparó a partir de la Preparación 53B y 1-bromo-propano con un rendimiento del 72% de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 11A. El isómero menor no fue aislado ni caracterizado. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 0.94 (3H, t, J= 7.2 Hz), 1.95-2.00 (2H, m), 4.38 (2H, t, J= 7.2 Hz), 7.46 (1H, d, J= 8.4 Hz),

7.61 (1H, dd, J = 0.9, 8.8 Hz), 7.89 (1H, s).

Preparación 53D: 3-[(5-ciano-1H-indol-3-il)amino]piridin-4-carboxilato de metilo

El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 58% a partir de 3-aminoisonicotinato de metilo y la 10 Preparación 53C de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 1A. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ

0.85 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.83-1.90 (2H, m), 3.95 (3H, s), 4.35 (2H, t, J = 6.9 Hz ), 7.74-7.77 (2H, m), 7.84 (1H, d, J =

9.0 Hz), 8.24 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.28 (1H, s), 9.59 (1H, s), 9.97 (1H, s) [M+H] calculado para C18H17N5O2, 336; encontrado, 336.

Ejemplo 53: ácido 3-[(5-ciano-1H-indol-3-il)amino]piridin-4-carboxílico

El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 78% a partir de la Preparación 53D de acuerdo con el procedimiento de hidrólisis general para el Ejemplo 1. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 0.85 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.84

1.91 (2H, m), 4.38 (2H, t, J = 5.4 Hz), 7.76-7.78 (1H, m), 7.85-7.88 (1H, m), 7.95 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.27 (1H, s),

8.28 (1H, d, J = 6.8 Hz), 9.66 (1H, s), 10.66 (1H, s). [M+H] calculado para C17H15N5O2, 322; encontrado, 322.

20 Preparación 54A: 5-fluoro-3-yodo-1-(tetrahidrofuran-3-il)-1H-indazol

El compuesto del título se preparó a partir de 5-fluoro-3-yodo-indazol y 3-hidroxitetrahidrofurano con un rendimiento del 56% de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 31A. El isómero menor no fue aislado ni caracterizado. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 2.47-2.52 (2H, m), 3.95-4.00 (1H, m), 4.12-4.19 (2H, m), 4.19-4.28 (1H,

25 m), 5.24-5.30 (1H, m), 7.12 (1H, dd, J = 2.0, 8.4 Hz), 7.21 (1H, td, J = 1.6, 8.8 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 4.0, 9.2 Hz).

Preparación 54B: 3-{[5-fluoro-1-(tetrahidrofuran-3-il)-1H-indazol-3-il]amino} piridin-4-carboxilato de metilo El compuesto del título se preparó con 35% de rendimiento a partir de 3-aminoisonicotinato de metilo y la Preparación 54A de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 1A. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.30-2.45 (2H, m), 3.88-3.95 (5H, m), 4.08-4.13 (2H, m), 5.49-5.50 (1H, m), 7.38-7.43 (2H, m), 7.77-7.83 (2H, m),

8.21 (1H, d, J = 5.2 Hz), 9.45 (1H, s), 9.84 (1H, s). [M + H] calculado para C18H17FN4O3, 357; encontrado, 357.

Ejemplo 54: ácido 3-{[5-fluoro-1-(tetrahidrofuran-3-il)-1H-indazol-3-il]amino} piridin-4-carboxílico

El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 73% a partir de la Preparación 54B de acuerdo con el procedimiento de hidrólisis general para el Ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.29-2.45 (2H, m), 3.91-3.92 10 (2H, m), 4.01-4.13 (2H, m), 5.48-5.49 (1H, m), 7.35-7.41 (2H, m), 7.77-7.79 (2H, m), 8.17 (1H, d, J = 4.0 Hz), 9.52 (1H, s), 10.37 (1H, s ancho), 14.05 (1H, s ancho). [M+H] calculado para C17H15FN4O3, 343; encontrado, 343.

Preparación 55A: 3-(5-fluoro-3-yodo-1H-indazol-1-il)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol

El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 70% a partir de 5-fluoro-3-yodo-indazol y 3-bromo-1,1,115 trifluoro-2-propanol de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 11A. El isómero menor no fue aislado ni caracterizado. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 3.47 (1H, d, J = 4.0 Hz), 4.51-4.57 (2H, m), 4.64-4.68 (1H, m),

7.14 (1H, dd, J = 2.4, 8.4 Hz), 7.27 (1H, td, J = 2.4, 8.8 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 3.6, 9.2 Hz).

Preparación 55B: 3-{[5-fluoro-1-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-1H-indazol-3-il]amino}piridin-4-carboxilato de metilo

20 El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 36% a partir de 3-aminoisonicotinato de metilo y la Preparación 55A de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 1A. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ

4.09 (3H, s), 4.52-4.61 (3H, m), 7.29-7.39 (2H, m), 7.62 (1H, dd, J = 4.0, 9.2 Hz), 8.17-8.22 (2H, m), 9.82 (1H, s). [M+H] calculado para C17H14F4N4O3, 399; encontrado, 399.

Ejemplo 55: ácido 3-{[5-fluoro-1-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-1H-indazol-3-il] amino}piridin-4-carboxílico El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 70% a partir de la Preparación 55B según el procedimiento de hidrólisis general para el Ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.49-4.57 (3H, m), 6.61-6.64 (1H, m), 7.35-7.41 (2H, m), 7.72 (1H, dd, J = 4.0, 9.2 Hz), 7.79 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.18 (1H, d, J = 4.8 Hz), 9.55 (1H, s), 10.38 (1H, s ancho), 14.17 (1H, ancho). [M+H] calculado para C16H12F4N4O3, 385; encontrado, 385.

Preparación 56A: 5-fluoro-3-yodo-1-[2-(morfolin-1-il) etil]-1H-indazol

El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 70% a partir de 5-fluoro-3-yodo-indazol y 4-(2cloroetil)morfolina de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 50A. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 10 2.46-2.52 (4H, m), 2.82-2.89 (2H, m), 3.57-3.67 (4H, m), 4.49 (2H, t, J = 6.7 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 8.2, 2.3 Hz), 7.21 (1H, td, J = 8.9, 2.3 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 9.0, 3.9 Hz). [M+H] calculado para C13H15FIN3O, 376; encontrado, 376.

Preparación 56B: 3-({5-fluoro-1-[2-(morfolin-1-il)etil]-1H-indazol-3-il}amino) piridin-4-carboxilato de metilo

El compuesto del título se preparó a partir de 3-aminoisonicotinato de metilo y la Preparación 56A con un

15 rendimiento del 72% de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 1A. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 2.48-2.54 (4H, m), 2.89 (2H, t, J= 6.8 Hz), 3.63-3.69 (4H, m), 4.01 (3H, s), 4.41 (2H, t, J= 6.8 Hz), 7.18 (1H, td, J= 8.9, 2.3 Hz), 7.26-7.34 (2H, m), 7.75 (1H, d, J= 5.1 Hz), 8.16 (1H, d, J = 5.1 Hz), 9.66 (s, 1H), 10.05 (s, 1H). [M+H] calculado para C20H22FN5O2, 400; encontrado, 400.

Ejemplo 56: ácido 3-({5-fluoro-1-[2-(morfolin-1-il)etil]-1H-indazol-3-il}amino) piridin-4-carboxílico

El compuesto del título se preparó en la Preparación 56B con un rendimiento del 68% de acuerdo con el procedimiento de hidrólisis general para el Ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.79 (4H, br s), 3.05 (2H, br s), 3.63 (4H, br s), 4.57 (2H, t, J = 6.1 Hz), 7.13 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.26 (1H, dd, J = 9.0, 2.3 Hz), 7.63-7.68 (2H, m), 8.05 (1H, d, J = 4.8 Hz), 9.52 (1H, s), 11.16 (1H, s ancho), 12.98 (1H, ancho). [M+H] calculado para C19H20FN5O3, 386; encontrado, 386.

Preparación 57A: 5-fluoro-3-nitro-1-propil-1H-indol

5 Se añadió carbonato de potasio (1.5 g, 11.1 mmol) a una solución de 5-fluoro-3-nitro-indol (1.0 g, 5.6 mmol) y 1bromo-propano (820 mg, 6.7 mmol) en ACN (20 ml) a temperatura ambiente. La reacción se calentó a 80°C y se agitó durante la noche. La solución se filtró y se concentró, y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar 520 mg (42%) del compuesto del título como un sólido marrón. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.86 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.81-1.87 (2H, m), 4.30 (2H, t, J = 7.2 Hz), 7.28 (1H, td, J = 2.4, 9.2 Hz), 7.77-7.86 (2H, m), 8.84

10 (1H, s).

Preparación 57B: 5-fluoro-1-propil-1H-indol-3-amina

Se añadió Pd/C al 10% (20 mg) a una solución de la Preparación 57A (200 mg, 1.2 mmol) y trietilamina (142 mg, 1.4 mmol) en MeOH (10 mL). La reacción se agitó en un globo de H2 a temperatura ambiente durante la noche. La 15 reacción se filtró a través de Celite y se concentró para dar el compuesto crudo del título, que se usó en la siguiente etapa sin purificación.

Preparación 57C: 3-[(5-fluoro-1-propil-1H-indol-3-il)amino]piridin-4-carboxilato de metilo

El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 23% a partir de 3-bromoisonicotinato de metilo y la 20 Preparación 57B de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 1A. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ

0.98 (3H, t, J= 7.2 Hz), 1.90-1.96 (2H, m), 4.08 (3H, s), 4.23 (2H, t, J = 6.8 Hz), 7.03-7.06 (2H, m), 7.50-7.56 (2H, m), 7.99-8.02 (2H, m), 8.20(1H, d, J = 5.2 Hz). [M+H] calculado para C18H18FN3O2, 328; encontrado, 328.

Ejemplo 57: ácido 3-[(5-fluoro-1-propil-1H-indol-3-il)amino] piridin-4-carboxílico

25 El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 79% a partir de la Preparación 57C de acuerdo con el procedimiento de hidrólisis general para el Ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.85 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.78

1.83 (2H, m), 4.18 (2H, t, J = 7.2 Hz), 6.99-7.07 (2H, m), 7.58-7.66 (3H, m), 7.91 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.02 (1H, s),

8.89 (1H, s), 13.68 (1H, s ancho). [M+H] calculado para C17H16FN3O2, 314; encontrado, 314.

Preparación 58A: 3-yodo-5-fluoro-1-[2-(4-metilmorfolin-2-il)etil]-1H-indazol El compuesto del título se preparó a partir de 5-fluoro-3-yodo-indazol y 2-(4-metilmorfolin-2-il)etanol con un rendimiento del 80% de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 31A. El isómero menor no fue aislado ni caracterizado.

Preparación 58B: sal de TFA del 3-({5-fluoro-1-[2-(4-metilmorfolin-2-il)etil]-1H-indazol-3-il} amino)piridin-4-carboxilato de etilo

El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 38% a partir de 3-aminoisonicotinato de metilo y la Preparación 58A de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 1A. La sal de TFA se aisló como un

10 sólido naranja después de la purificación por HPLC preparativa. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 2.04-2.07 (1H, m), 2.23-2.25 (1H, m), 2.87 (3H, s), 2.88-2.95 (1H, m), 3.11-3.13 (1H, m), 3.40-3.45 (2H, m), 3.51-3.61 (2H, m), 4.11 (3H, s), 4.14-4.19 (1H, m), 4.50-4.55 (1H, m), 4.61-4.66 (1H, m), 7.32-7.42 (2H, m), 7.60 (1H, dd, J = 4.0, 9.2 Hz), 8.17 (1H, d, J = 6.0 Hz), 8.24 (1H, d, J = 5.6 Hz), 9.79 (1H, s). [M+H] Calculado para C21H24FN5O3, 414; encontrado, 414.

Ejemplo 58: Sal de TFA del ácido 3-({5-fluoro-1-[2-(4-metilmorfolin-2-il)etil]-1H-indazol-3-il}amino)piridin-4-carboxílico

El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 90% a partir de la Preparación 58B de acuerdo con el procedimiento de hidrólisis general para el Ejemplo 1. La sal de TFA se aisló como un sólido naranja después de la purificación por HPLC preparativa. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 2.04-2.07 (1H, m), 2.23-2.25 (1H, m), 2.86 (3H, s), 2.87-2.97 (1H, m), 3.11-3.16 (1H, m), 3.41-3.48 (2H, m), 3.58-3.71 (2H, m), 4.18-22 (1H, m), 4.47-4.53 (1H, m), 4.61

20 4.68 (1H, m), 7.20 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.28 (1H, td, J = 2.0, 8.8 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 4.0, 9.2 Hz), 8.18-8.22 (2H, m),

9.83 (1H, s). [M+H] Calculado para C20H22FN5O3, 400; encontrado, 400.

Preparación 59A: 5-cloro-3-nitro-indol

A una solución de 5-cloroindol (2.2 g, 14.8 mmol) y AgNO3 (2.8 g, 16.3 mmol) en ACN (30 mL) se añadió PhCOCl 25 (1.9 mL, 16.3 mmol) a 0°C, y la mezcla se agitó durante 2 h. La mezcla se diluyó con EtOAc (50 mL), se filtró y el filtrado se lavó con solución sat. Na2CO3. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se

concentraron y el residuo se lavó con hexanos/EtOAc (10 ml, 1/1) para dar 1.5 g (50%) del compuesto del título como un sólido marrón. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.38 (1H, dd, J = 2.0, 8.4 Hz), 7.60 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.05 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.73 (1H, s), 12.85 (1H, s ancho).

Preparación 59B: 5-cloro-3-nitro-1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-indol

Se añadió carbonato de potasio (1.5 g, 11.1 mmol) a una solución de 5-cloro-3-nitro-indol (1.1 g, 5.6 mmol) y 3bromo-1,1,1-trifluoropropano (1.2 g, 6.7 mmol) en ACN (20 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 80 C y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se filtró y se concentró para dar 1.6 g (100%) del compuesto del título como un sólido marrón. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 2.69-2.76 (2H, m), 4.47 (2H, t, J = 7.2 Hz), 7.31 (1H,

10 d, J = 8.8 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 2.0, 8.8 Hz), 8.11 (1H, s), 8.30 (1H, d, J= 2.0 Hz).

Preparación 59C: 5-cloro-1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-indol-3-amina

Se añadió Pd/C al 10% (20 mg) a una solución de la Preparación 59B (350 mg, 1.2 mmol) y trietilamina (142 mg, 1.4 mmol) en MeOH (10 mL) a temperatura ambiente bajo N2. La reacción se cargó con H2 y se agitó durante la noche. 15 La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se concentró para dar el compuesto crudo del título, que se usó en la siguiente etapa sin purificación.

Ejemplo 59: ácido 3-{[5-cloro-1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-indol-3-il]amino} piridin-4-carboxílico

El compuesto del título se preparó a partir de 3-bromo-isonicotinato de metilo y la Preparación 59C de acuerdo con

20 el procedimiento general para el Ejemplo 6. La purificación mediante HPLC preparativa dio el compuesto del título con un rendimiento del 9% como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.86-2.93 (2H, m), 4.50 (2H, t, J = 6.8 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 1.6, 8.8 Hz), 7.31 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.64-7.69 (2H, m), 7.72 (1H, s), 7.94 (1H, d, J =

5.2 Hz), 8.07 (1H, s), 8.96 (1H, s). [M+H] Calculado para C17H13ClF3N3O2, 384; encontrado, 384.

Preparación 60A: BOC-(R)-3-pirrolidinol

Se añadió dicarbonato de di-tert-butilo (1.6 g, 7.3 mmol) a una solución de hidrocloruro de (R)-3-pirrolidinol (1.0 g,

8.1 mmol) en MeOH (20 mL) y trietilamina (3.4 mL, 24.3 mmol) a 0°C. La reacción se agitó durante la noche

mientras se calentaba a temperatura ambiente. El disolvente se eliminó a vacío. El residuo se diluyó con EtOAc (50 mL), se lavó con agua (40 mLx3), se lavó con salmuera (50 mL), se secó (Na2SO4) y se concentró para dar 950 mg (70%) del compuesto del título como blanco sólido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.37 (9H, s), 1.60-1.90 (2H, m), 3.00-3.30 (4H, m), 4.19 (1H, m), 4.87 (1H, d, J = 2.8 Hz).

Preparación 60B: (3S)-3-(5-fluoro-3-yodo-1H-indazol-1-il)pirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo

El compuesto del título se preparó a partir de 5-fluoro-3-yodo-indazol y BOC-(R) -3-pirrolidinol con un rendimiento del 32% de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 31A. El isómero menor no fue aislado ni caracterizado. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 1.43 (9H, s), 2.38-2.40 (1H, m), 2.56-2.66 (1H, m), 3.51-3.57 (1H, m),

10 3.74-3.78 (2H, m), 3.85-3.94 (1H, m), 5.12-5.15 (1H, m), 7.13 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.23-7.27 (1H, m), 7.35-7.37 (1H, m).

Preparación 60C: sal de TFA del 3-({5-fluoro-1-[(3S)-pirrolidin-3-il]-1H-indazol-3-il}amino) piridin-4-carboxilato de etilo

El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 13% a partir de 3-aminoisonicotinato de metilo y la

15 Preparación 60B de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 1A, seguido de desprotección con BOC en HCl 3N al 10%/MeOH a 50ºC durante 3 h. La sal de TFA se aisló después de la purificación por HPLC preparativa. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ = 2.49-2.55 (1H, m), 2.59-2.66 (1H, m), 3.57-3.63 (1H, m), 3.78-3.83 (1H, m), 3.86-3.87 (2H, m), 4.11 (3H, s), 5.67-5.68 (1H, m), 7.38-7.47 (2H, m), 7.70 (1H, dd, J = 4.0/9.2 Hz), 8.16 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.27 (1H, d, J = 5.6 Hz), 9.82 (1H, s) ppm. [M+H] Calculado para C17H15F3N4O2, 356; encontrado, 356.

20 ee%: >99%.

Ejemplo 60: Sal de TFA del ácido 3-({5-fluoro-1-[(3S)-pirrolidin-3-il]-1H-indazol-3-il}amino)piridin-4-carboxílico

El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 86% a partir de la Preparación 60C de acuerdo con el procedimiento de hidrólisis general para el Ejemplo 1. La sal de TFA se aisló como un sólido amarillo después de la 25 purificación por HPLC preparativa. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.32-2.40 (1H, m), 2.42-2.50(1H, m), 3.43-3.47 (1H, m), 3.55-3.61 (2H, m), 3.73-3.75 (1H, m), 5.60-5.63 (1H, m), 7.38-7.48 (2H, m), 7.76-7.80 (2H, m), 8.19 (1H, d, J = 4.8 Hz), 9.11-9.22 (2H, m), 9.49 (1H, s), 10.47 (1H, s ancho). [M+H] Calculado para C17H16FN5O2, 342; encontrado,

342.

Preparación 61A: BOC-(S)-3-pirrolidinol El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 70% a partir de (S)-pirrolidinol de acuerdo con el procedimiento descrito para la Preparación 88A. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.37 (9H, s), 1.60-1.90 (2H, m), 3.00-3.30 (4H, m), 4.19 (1H, m), 4.87 (1H, d, J = 2.8 Hz).

Preparación 61B: (3R)-3-(5-fluoro-3-yodo-1H-indazol-1-il)pirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo

El compuesto del título se preparó a partir de 5-fluoro-3-yodo-indazol y BOC-(S)-3-pirrolidinol con un rendimiento del 32% de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 31A. El isómero menor no fue aislado ni caracterizado. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 1.43 (9H, s), 2.38-2.40 (1H, m), 2.56-2.66 (1H, m), 3.51-3.57 (1H, m),

Preparación 61C: sal de TFA del 3-({5-fluoro-1-[(3S)-pirrolidin-3-il]-1H-indazol-3-il}amino) piridin-4-carboxilato de etilo

El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 12% a partir de 3-aminoisonicotinato de metilo y la

15 Preparación 61B de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 1A, seguido de desprotección con BOC en HCl 3N al 10%/MeOH a 50ºC durante 3 h. La sal de TFA se aisló después de la purificación por HPLC preparativa. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ = 2.39-2.40 (1H, m) 2.48-2.52 (1H, m), 3.46-3.51 (1H, m), 3.65-3.70 (1H, m) 3.72-3.74 (2H, m), 3. 97 (3H, s), 5.52-5.55 (1H, m), 7.24-7.33 (2H, m), 7.55-7.58 (1H, m), 7.99 (1H, d, J = 5.2 Hz),

8.13 (1H, d, J = 5.6 Hz), 9.65 (1H, s). [M+H] Calculado para C17H15F3N4O2, 356; encontrado, 356. ee%: >99%.

20 Ejemplo 61: Sal de TFA del ácido 3-({5-fluoro-1-[(3S)-pirrolidin-3-il]-1H-indazol-3-il}amino)piridin-4-carboxílico

El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 84% a partir de la Preparación 61C de acuerdo con el procedimiento de hidrólisis general para el Ejemplo 1. La sal de TFA se aisló como un sólido amarillo después de la purificación por HPLC preparativa. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.32-2.40 (1H, m), 2.42-2.50 (1H, m), 3.43-3.47 25 (1H, m), 3.55-3.61 (2H, m), 3.73-3.75 (1H, m), 5.60-5.63 (1H, m), 7.38-7.48 (2H, m), 7.76-7.80 (2H, m), 8.19 (1H, d, J = 4.8 Hz), 9.11-9.22 (2H, m), 9.49 (1H, s), 10.47 (1H, s ancho). [M+H] Calculada para C17H16FN5O2, 342; encontrado,

342.

Preparación 62A: 5-fluoro-3-yodo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indazol El compuesto del título se preparó a partir de 5-fluoro-3-yodo-indazol y tetrahidro-4-piranol con un rendimiento del 56% de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 31A. El isómero menor no fue aislado ni caracterizado.

Ejemplo 62: ácido 3-{[5-fluoro-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indazol-3-il] amino} piridin-4-carboxílico

El compuesto del título se preparó a partir de 3-aminoisonicotinato de metilo y la Preparación 62A de acuerdo con el procedimiento general para el Ejemplo 9. La purificación por HPLC preparativa dio el compuesto del título con un rendimiento del 14% como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.87-1.93 (2H, m), 2.08-2.18 (2H, m),

10 3.52-3.60 (2H, m), 4.02-4.07 (2H, m), 4.83-4.91 (1H, m), 7.34-7.40 (2H, m), 7.79-7.82 (2H, m), 8.17 (1H, d, J = 4.8 Hz), 9.54 (1H, s), 10.35 (1H, br s). [M+H] Calculado para C18H17FN4O3, 357; encontrado, 357.

Preparación 63A: 5-fluoro-3-yodo-1-(tetrahidro-2H-piran-3-il)-1H-indazol

El compuesto del título se preparó a partir de 5-fluoro-3-yodo-indazol y tetrahidro-3-piranol con un rendimiento del

15 23% de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 31A. El isómero menor no fue aislado ni caracterizado. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 1.86-1.93 (2H, m), 2.20-2.23 (1H, m), 2.34-2.41 (1H, m), 3.48-3.55 (1H, m), 3.80 (1H, t, J = 10.4 Hz), 4.00-4.07 (2H, m), 4.50-4.58 (1H, m), 7.12 (1H, dd, J = 2.4, 8.0 Hz), 7.21 (1H, td, J = 2.4, 8.8 Hz), 7.39 (1H, dd, J= 4.0, 8.8 Hz).

Ejemplo 63: ácido 3-{[5-fluoro-1-(tetrahidro-2H-piran-3-il)-1H-indazol-3-il]amino} piridin-4-carboxílico

El compuesto del título se preparó a partir de 3-aminoisonicotinato de metilo y la Preparación 63A de acuerdo con el procedimiento general para el Ejemplo 9. La purificación por HPLC preparativa dio el compuesto del título con un rendimiento del 16% como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.80-1.87 (2H, m), 2.16-2.22 (2H, m), 3.43-3.47 (1H, m), 3.68 (1H, t, J = 10.0 Hz), 3.90-4.00 (2H, m), 4.71-4.73 (1H, m), 7.34-7.40 (2H, m), 7.78-7.84 (2H, 25 m), 8.17 (1H, d, J = 4.4 Hz), 9.48 (1H, s), 10.34 (1H, s ancho). [M+H] Calculada para C18H17FN4O3, 357; encontrado,

357.

Preparación 64A: 1-(4,4,-difluorociclohexil)-5-fluoro-3-yodo-1H-indazol El compuesto del título se preparó a partir de 5-fluoro-3-yodo-indazol y 4,4-difluorociclohexanol con un rendimiento del 17% de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 31A. El isómero menor no fue aislado ni caracterizado. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 1.94-2.17 (4H, m), 2.34-2.52 (4H, m), 4.67-4.73 (1H, m), 7.02 (1H, dd, J = 2.4, 8.4 Hz), 7.11 (1H, td, J = 2.4, 9.2 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 4.0, 9.2 Hz).

Ejemplo 64: ácido 3-{[1-(4,4-difluorociclohexil)-5-fluoro-1H-indazol-3-il]amino} piridin-4-carboxílico

El compuesto del título se preparó a partir de 3-aminoisonicotinato de metilo y la Preparación 64A de acuerdo con el procedimiento general para el Ejemplo 9. La purificación por HPLC preparativa dio el compuesto del título con 10% 10 de rendimiento como un sólido naranja. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.06-2.33 (8H, m), 4.84-4.89 (1H, m), 7.10

7.13 (1H, m), 7.22-7.29 (1H, m), 7.70 (1H, s), 7.79-7.83 (2H, m), 8.15 (1H, d, J = 3.6 Hz), 9.28 (1H, s). [M+H] Calculado para C19H17F3N4O3, 391; encontrado, 391.

Preparación 65A: 3-yodo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol

15 A una suspensión de 4,5,6,7-tetrahidroindazol (700 mg, 5.7 mmol) y KOH (1.2 g, 21.5 mmol) en DMF (20 mL) se añadió I2 (2.9 g, 11.5 mmol) a 0°C, y la reacción se agitó durante la noche mientras se calentaba a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con sat. Na2S2O3, se extrajo con EtOAc (50 mL x 3), se lavó con salmuera (50 mL), se secó (MgSO4) y se concentró para dar 1.2 g (83%) del compuesto del título como un aceite amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 1.73-1.84 (4H, m), 2.40 (2H, t, J = 5,6 Hz), 2.54 (2H, t, J = 6.0 Hz).

20 Preparación 65B: 3-yodo-1-(tetrahidrofuran-3-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol

El compuesto del título se preparó a partir de la Preparación 65A y 3-hidroxitetrahidrofurano con un 40% de rendimiento de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 31A. El isómero menor no fue aislado ni caracterizado. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 1.72-1.85 (4H, m), 2.29-2.39 (3H, m), 2.41-2.58 (2H, m), 2.64 (1H, t, J =

25 6.0 Hz), 3.92 -3.98 (2H, m), 4.07-4.20 (2H, m), 4.72 -4.76 (1H, m).

Ejemplo 65: ácido 3-{[1-(tetrahidrofuran-3-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-il] amino}piridin-4-carboxílico El compuesto del título se preparó a partir de 3-aminoisonicotinato de metilo y la Preparación 65B de acuerdo con el procedimiento general para el Ejemplo 9. La purificación por HPLC preparativa dio el compuesto del título con un 10% de rendimiento como un sólido naranja. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.68-1.77 (4H, m), 2.23-2.33 (4H, m),

2.50 (1H, m), 2.61-2.64 (1H, m), 3.79-3.89 (2H, m), 4.00-4.06 (2H, m), 4.88-4.91 (1H, m), 7.82 (1H, d, J = 5.2 Hz),

8.10 (1H, d, J = 5.2 Hz), 9.50 (1H, s), 9.87 (1H, s ancho). [M+H] Calculado para C17H20N4O3, 329; encontrado, 329.

Preparación 66A: 5-fluoro-3-yodo-1-[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]-1H-indazol

El compuesto del título se preparó a partir de 5-fluoro-3-yodo-indazol y (R)-3-hidroxitetrahidrofurano con un

10 rendimiento del 56% de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 31A. El isómero menor no fue aislado ni caracterizado. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 2.47-2.52 (2H, m), 3.95-4.00 (1H, m), 4.12-4.19 (2H, m), 4.19

4.28 (1H, m), 5.24-5.30 (1H, m), 7.12 (1H, dd, J = 2.0, 8.4 Hz), 7.21 (1H, td, J = 1.6, 8.8 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 4.0,

9.2 Hz).

Ejemplo 66: ácido 3-({5-fluoro-1-[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]-1H-indazol-3-il} amino) piridin-4-carboxílico

El compuesto del título se preparó a partir de 3-aminoisonicotinato de metilo y la Preparación 66A de acuerdo con el procedimiento general para el Ejemplo 9. La purificación por HPLC preparativa dio el compuesto del título con un rendimiento del 19% como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.29-2.45 (2H, m), 3.91-3.92 (2H, m), 4.01-4.13 (2H, m), 5.48-5.49 (1H, m), 7.35-7.41 (2H, m), 7.77-7.79 (2H, m), 8.17 (1H, d, J = 4.0 Hz), 9.52 (1H, s),

20 10.37 (1H, s ancho), 14.05 (1H, s ancho). [M+H] Calculado para C17H15FN4O3, 343; encontrado, 343.

Preparación 67A: 5-fluoro-3-yodo-1-[(3R)-tetrahidrofuran-3-il]-1H-indazol

El compuesto del título se preparó a partir de 5-fluoro-3-yodo-indazol y (S)-3-hidroxitetrahidrofurano con un rendimiento del 56% de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 31A. El isómero menor no fue 25 aislado ni caracterizado. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 2.47-2.5 (2H, m), 3.95-4.00 (1H, m), 4.12-4.19 (2H, m), 4.19

9.2 Hz).

Ejemplo 67: ácido 3-({5-fluoro-1-[(3R)-tetrahidrofuran-3-il]-1H-indazol-3-il} amino) piridin-4-carboxílico

El compuesto del título se preparó a partir de 3-aminoisonicotinato de metilo y la Preparación 67A de acuerdo con el procedimiento general para el Ejemplo 9. La purificación por HPLC preparativa dio el compuesto del título con un rendimiento del 19% como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.29-2.45 (2H, m), 3.91-3.92 (2H, m), 5 4.01-4.13 (2H, m), 5.48-5.49 (1H, m), 7.35-7.41 (2H, m), 7.77-7.79 (2H, m), 8.17 (1H, d, J = 4.0 Hz), 9.52 (1H, s),

10.37 (1H, s ancho), 14.05 (1H, s ancho). [M+H] Calculado para C17H15FN4O3, 343; encontrado, 343.

Preparación 68A: 5-fluoro-3-nitro-indol

A una solución de 5-fluoroindol (2.0 g, 14.8 mmol) y AgNO3 (2.8 g, 16.3 mmol) en ACN (30 mL) se añadió PhCOCl

10 (1.9 mL, 16.3 mmol) a 0°C, y la mezcla de reacción se agitó para 2 horas a 0°C. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 mL) y se filtró. El filtrado se lavó con Na2CO3 saturado, se secó (Na2SO4) y se concentró. El sólido resultante se lavó con hexanos/EtOAc (10 mL, 1/1) para dar el compuesto del título (1.2 g, 45%) como un sólido marrón.

Preparación 68B: 5-fluoro-3-nitro-1-(tetrahidrofuran-3-il)-1H-indol

El compuesto del título se preparó a partir de 5-fluoro-3-nitro-indol y 3-hidroxitetrahidrofurano con un rendimiento del 18% de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 31A. El isómero menor no fue aislado ni caracterizado. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 2.21-2.27 (1H, m), 2.60-2.69 (1H, m), 3.95-4.01 (1H, m), 4.05-4.09 (1H, m), 4.20-4.25(2H, m), 5.07-5.10 (1H, m), 7.13 (1H, td, J = 2.4, 8.8 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 4.0, 8.8 Hz), 7.98 (1H, dd, J

20 = 2.4, 9.2 Hz), 8.28 (1H, s).

Preparación 68C: 5-fluoro-1-(tetrahidrofuran-3-il)-1H-indol-3-amina

El compuesto del título se preparó a partir de la Preparación 68B de acuerdo con el procedimiento general de reducción de grupos nitro para la Preparación 59C. El producto se usó en el siguiente paso sin purificación.

25 Ejemplo 68: ácido 3-{[5-fluoro-1-(tetrahidrofuran-3-il)-1H-indol-3-il]amino} piridin-4-carboxílico El compuesto del título se preparó a partir de 3-bromo-isonicotinato de metilo y la Preparación 68C de acuerdo con el procedimiento general para el Ejemplo 6. La purificación mediante HPLC preparativa dio el compuesto del título con un rendimiento del 17% como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.12-2.18 (1H, m), 2.50-2.55 (1H, m), 3.80-3.85 (1H, m), 3.91-4.01 (2H, m), 4.04-4.12 (1H, m), 5.29-5.31 (1H, m), 6.97-7.11 (2H, m), 7.62-7.69 (3H, M), 7.90-7.93 (1H, m), 8.02 (1H, d, J = 6.8 Hz), 8.91 (1H, s), 13.71 (1H, s ancho). [M+H] Calculado para C18H16FN3O3, 342; encontrado, 342.

Preparación 69A: 5-cloro-1-(tetrahidrofuran-3-il)-1H-indazol-3-amina

10 El compuesto del título se preparó a partir de 5-cloro-3-yodo-indazol y 3-hidroxitetrahidrofurano con un rendimiento del 55% de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 31A. El isómero menor no fue aislado ni caracterizado. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 2.46-2.52 (2H, m), 3.97-4.01 (1H, m), 4.14-4.17 (2H, m), 4.23-4.26 (1H, m), 5.24-5.28 (1H, m), 7.37-7.45 (2H, m), 7.47 (1H, s).

Ejemplo 69: ácido 3-{[5-cloro-1-(tetrahidrofuran-3-il)-1H-indazol-3-il]amino} piridin-4-carboxílico

El compuesto del título se preparó a partir de 3-aminoisonicotinato de metilo y la Preparación 69A de acuerdo con el procedimiento general para el Ejemplo 9. La purificación mediante HPLC preparativa dio el compuesto del título con un rendimiento del 18% como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.30-2.45 (2H, m), 3.89-3.94 (2H, m), 4.08-4.14 (2H, m), 5.46-5.26 (1H, m), 7.49 ( 1H, d, J = 8.8 Hz), 7.65 (1H, s), 7.76-7.82 (2H, m), 8.19 (1H, d, J =

20 5.2 Hz), 9.58 (1H, s), 10.47 (1H, s) s). [M+H] Calculado para C17H15ClN4O3, 359; encontrado, 359.

Preparación 70A

A una suspensión del Ejemplo 66 (100 mg, 0.29 mmol) en DCM (5 mL) se añadió cloruro de oxalilo (74 mg, 0.58 mmol) a 0ºC. La solución se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. El disolvente se eliminó a vacío para dar el 25 compuesto crudo del título, que se usó en la siguiente etapa sin purificación.

Ejemplo 70: N-ciano-3-({5-fluoro-1-[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]-1H-indazol-3-il} amino)piridin-4-carboxamida

A una suspensión de la Preparación 70A (0.29 mmol) en THF (5 mL) se añadió cianamida (122 mg, 2L9 mmol) y t-BuONa (278 mg, 2.9 mmol) a temperatura ambiente, y la reacción se agitó durante la noche. La reacción se concentró y se purificó por HPLC preparativa para dar 40 mg (38%) del compuesto del título como un sólido naranja.1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.28-2.50 (2H, m), 3.94-3.95 (2H, m), 4.11-4.15 (2H, m), 5.49-5.52 (1H, m), 7.30 ( 1H, d, J = 7.2 Hz), 7.41-7.45 (1H, m), 7.79-7.81 (1H, m), 8.32 (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.40 (1H, d, J = 5.6 Hz ), 9.67 (1H, s), 12.80 (1H, s ancho). [M+H] Calculado para C18H15FN6O2, 367; encontrado, 367.

Preparación 71A: 1-(2-cloroetil)-5-fluoro-3-yodo-1H-indazol

10 A una solución de 5-fluoro-3-yodo-indazol (3.0 g, 11.5 mmol) y 1,2-dicloroetano (5.7 g, 57.3 mmol) en ACN (50 mL) se añadió K2CO3 (3.2 g, 22.9 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante la noche a reflujo. La mezcla de reacción se filtró y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía en gel de sílice (hexanos/EtOAc/DCM 30:1:5) dio 2.5 g (67%) del compuesto del título como un sólido amarillo. 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 3.97 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.69 (2H, t, J = 6.0 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 1.8, 7.8 Hz), 7.22-7.29 (1H, m), 7.42 (1H,

15 dd, J = 3.9, 9.3 Hz).

Preparación 71B: 1-[2-(3,3-difluoropirrolidin-1il)etil]-5-fluoro-3-yodo-1H-indazol

A una solución de la Preparación 71A (904 mg, 2.8 mmol) y clorhidrato de 3,3-difluoropirrolidina (1.0 g, 7.0 mmol) en

ACN (30 mL) se añadió K2CO3 (2.1 g, 15.4 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante la noche a 20 reflujo. La mezcla de reacción se filtró y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice

(MeOH al 5%-10%/DCM) dio 250 mg (23%) del compuesto del título como un aceite amarillo. 1H RMN (400 MHz,

CDCl3): δ 2.16-2.27 (2H, m), 2.75 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.91 (2H, t, J = 13.2 Hz), 3.01 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.47 (2H, t, J =

6.8 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 2.0, 8.0 Hz), 7.22 (1H, td, J = 2.0, 8.8 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 4.0, 9.2 Hz).

Ejemplo 71: Sal de TFA del ácido 3-({1-[2-(3,3-difluoropirrolidin-1il)etil]-5-fluoro-1H-indazol-3-il}amino)piridin-425 carboxílico

El compuesto del título se preparó a partir de 3-aminoisonicotinato de metilo y Preparación 71 B de acuerdo con el procedimiento general para el Ejemplo 9. La purificación por HPLC preparativa dio el compuesto del título con 55% de rendimiento (sal de TFA) como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.38-2.48 (2H, m), 3.27-3.31 (2H, m), 3.39-3.60 (4H, m), 4.63 (2H, t, J = 6.0 Hz), 7.36-7.45 (2H, m), 7.76-7.82 (2H, m), 8.19 (1H, d, J = 4.8 Hz),

9.57 (1H, s), 10.42 (1H, s ancho). [M+H] Calculado para C19H18F3N5O2, 406; encontrado, 406.

Ejemplo 72: sal de TFA de N-ciano-3-({1-[2-(3,3-difluoropirrolidin-il)etil]-5-fluoro-1H-indazol-3-il} amino)piridin-4carboxamida

10 El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 27% del Ejemplo 71 de acuerdo con los procedimientos generales para la Preparación 70A y el Ejemplo 70. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.41-2.50 (2H, m), 3.35-3.37 (2H, m), 3.53-3.68 (4H, m), 4.65 (2H, t, J = 6.0 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 2.0, 8.4 Hz), 7.46 (1H, td, J = 2.4, 9.2 Hz), 7.80 (1H, dd, J = 4.0, 8.8 Hz), 8.29 (2H, dd, J = 5.6, 8.0 Hz), 9.62 (1H, s), 12.70 (1H, s ancho). [M+H] Calculado para C20H18F3N7O, 430; encontrado, 430.

15 Preparación 73A: 1-[2-(4,4-difluoropiperidin-1il)etil]-5-fluoro-3-yodo-1H-indazol

El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 45% a partir de la Preparación 71A y 4,4-difluoropiperidina de acuerdo con el procedimiento para la Preparación 71B. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 1.86-1.95 (4H, m), 2.58 (4H, t, J = 5.2 Hz), 2.90 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.47 (2H, t, J = 6.4 Hz), 7.11 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.21 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.35

20 (1H, dd, J = 4.0, 9.2 Hz).

Ejemplo 73: Sal de TFA del ácido 3-({1-[2-(4,4-difluoropiperidin-il)etil]-5-fluoro-1H-indazol-3-1il} amino)piridin-4carboxílico

El compuesto del título se preparó a partir de 3-aminoisonicotinato de metilo y la Preparación 73A de acuerdo con el procedimiento general para el Ejemplo 9. La purificación mediante HPLC preparativa dio el compuesto del título con un rendimiento del 49% (sal de TFA) como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.27-2.30 (4H, m),

5 3.40-3.44 (4H, m), 3.60-3.64 (2H, m), 4.76 (2H, t, J = 5.6 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.43 (1H, td, J = 2.0, 8.8 Hz), 7.76-7.79 (2H, m), 8.20 (1H, d, J = 5.2 Hz), 9.59 (1H, s), 10.53 (1H, s ancho). [M+H] Calculado para C20H20F3N5O2, 420; encontrado, 420.

Ejemplo 74: sal de TFA de N-ciano-3-({1-[2-(4,4-difluoropiperidin-1il)etil]-5-fluoro-1H-indazol-3-il} amino)piridin-4carboxamida

El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 24% del Ejemplo 73 de acuerdo con los procedimientos generales para la Preparación 70A y el Ejemplo 70. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.2-2.33 (4H, m), 3.17-3.71 (6H, m), 4.77 (2H, t, J = 5.6 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 2.0, 8.4 Hz), 7.49 (1H, td, J = 2.0, 8.8 Hz), 7.79 (1H, dd, J = 4.0,

9.2 Hz), 8.17 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.22 (1H, d, J = 5.2 Hz), 9.60 (1H, s), 10.63 (1H, s ancho). [M+H] Calculado para 15 C21H20F3N7O, 444; encontrado, 444.

Ejemplo 75: N-ciano-3-{[5-fluoro-1-(2-metilpropil)-1H-indazol-3-il]amino}piridin-4-carboxamida

El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 13% del Ejemplo 25 de acuerdo con los procedimientos generales para la Preparación 70A y el Ejemplo 70. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.89 (6H, d, J = 6.7 Hz), 2.25

20 2.32 (1H, m), 4.17 (2H, d, J = 7.1 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 2.3, 8.5 Hz), 7.36 (1H, td, J = 2.4, 9.1 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 4.1, 9.2 Hz), 8.20-8.24 (2H, m), 9.61 (1H, s), 12.55 (1H, s). [M+H] Calculado para C18H17FN6O, 353; encontrado, 353.

Ejemplo 76: sal de ácido fórmico de N-ciano-3-({1-[4-(dimetilamino)butil]-5-fluoro-1H-indazol-3-il}amino) piridin-4carboxamida

El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 13% del Ejemplo 43 de acuerdo con los procedimientos generales para la Preparación 70A y el Ejemplo 70. El producto se aisló como la sal de ácido fórmico después de la purificación por HPLC preparativa. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.59-1.65 (2H, m), 1.83-1.89 (2H, m), 2.65 (6H,

5 s), 3.00 (2H, t, J = 7.9 Hz), 4.37 (2H, t, J = 6.5 Hz), 7.26 (1H, dd, J = 2.0, 8.5 Hz), 7.46 (1H, td, J = 2.1, 9.1 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 4.0, 9.1 Hz), 7.86 (1H, s ancho), 8.04 (1H, ancho), 8.17 (1H, ancho), 9.58 (1H, ancho), 12.21 (1H, s). [M+H] Calculado para C20H22FN7O, 396; encontrado, 396.

Ejemplo 77: sal de ácido fórmico de N-ciano-3-({5-fluoro-1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-indazol-3-il}amino) piridin-4carboxamida

El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 66% del Ejemplo 50 de acuerdo con los procedimientos generales para la Preparación 70A y el Ejemplo 70. El producto se aisló como la sal de ácido fórmico después de la purificación por HPLC preparativa. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.77-1.90 (2H, m), 1.91-2.06 (2H, m), 3.09-3.19 (2H, m), 3.55-3.61 (2H, m), 3.69-3.73 (2H, m), 4.69 (2H, t, J = 6.0 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 2.3, 8.4 Hz), 7.44 (1H, td, J =

15 2.3, 9.1 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 4.1, 9.2 Hz), 7.86 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.06 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.69 (1H, s ancho), 9.39 (1H, s), 9.59 (1H, s), 12.38 (1H, s). [M+H] Calculado para C20H20FN7O, 394; encontrado, 394.

Preparación 78A: 5-cloro-3-yodo-1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-indazol

El compuesto del título se preparó a partir de 5-cloro-3-yodo-indazol y clorhidrato de 1-(2-cloroetil)pirrolidina con un 20 rendimiento del 60% de acuerdo con el procedimiento para la Preparación 50A. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 1.75

1.80 (4H, m), 2.54-2.59 (4H, m), 2.99 (2H, t, J = 7.3 Hz), 4.52 (2H, t, J = 7.1 Hz), 7.35-7.39 (2H, m), 7.45 (1H, s). [M+H] Calculado para C13H15ClIN3, 376; encontrado, 376.

Preparación 78B: 3-({5-cloro-1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-indazol-3-il}amino) piridin-4-carboxilato de metilo El compuesto del título se preparó a partir de 3-aminoisonicotinato de metilo y la Preparación 78A con un rendimiento del 71% de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 1A. . 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 1.75-1.81 (4H, m), 2.56-2.61 (4H, m), 3.03 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.00 (3H, s), 4.43 (2H, t, J = 7.0 Hz), 7.29-7.37 (2H, m), 7.66 (1H, s), 7.75 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.17 (1H, d, J = 5.1 Hz), 9.76 (1H, s), 10.14 (1H, s). [M+H] Calculado para C20H22ClN5O2, 400; encontrado, 400.

Ejemplo 78: ácido 3-({5-cloro-1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-indazol-3-il}amino) piridin-4-carboxílico

El compuesto del título se preparó en la Preparación 78B con un rendimiento del 47% de acuerdo con el

10 procedimiento de hidrólisis general para el Ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.90-2.01 (4H, m), 3.37-3.49 (4H, m), 3.60-3.71 (2H, m), 4.63-4.469 (2H, m), 7.00 (1H, s), 7.12 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.36 (1H, d, J = 4.2 Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.91 (1H, d, J = 4.8 Hz), 9.57 (1H, s), 12.31 (1H, s). [M+H] Calculado para C19H20ClN5O2, 386; encontrado, 386.

Ejemplo 79: sal de ácido fórmico de N-ciano-3-({5-cloro-1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-indazol-3-il}amino) piridin-415 carboxamida

El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 47% del Ejemplo 78 de acuerdo con los procedimientos generales para la Preparación 70A y el Ejemplo 70. El producto se aisló como la sal de ácido fórmico después de la purificación por HPLC preparativa. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.78-1.90 (2H, m), 1.92-2.07 (2H, m), 3.10-3.20 20 (2H, m), 3.54-3.61 (2H, m), 3.69-3.73 (2H, m), 4.69 (2H, t, J = 5.9 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 1.9, 8.9 Hz), 7.61 (1H, d, J =

1.7 Hz), 7.73 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.86 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.07 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.68 (1H, br s), 9.39 (1H, s), 9.62 (1H, s), 12.51 (1H, s). [M+H] Calculado para C20H20ClN7O, 410; encontrado, 410.

II. Evaluación biológica

Ejemplo 1: Ensayo de inhibición de la enzima in vitro

25 Este ensayo determina la capacidad de un compuesto de prueba para inhibir la actividad de Jarid1A, Jarid1B y JMJD2C desmetilasa. El Jarid1A expresado en baculovirus (No. de acceso GenBank NM_001042603, AA1-1090) se adquirió de BPS Bioscience (No. de catálogo 50110). El Jarid1B expresado en baculovirus (No. de acceso de GenBank NM_006618, AA 2-751) se adquirió de BPS Bioscience (No. de catálogo 50121) o se fabricó a medida mediante MolecularThroughput. El JMJD2C expresado en baculovirus (No. de acceso de GenBank BC143571, AA 2372) se adquirió de BPS Bioscience (No. de catálogo 50105).

Ensayo Jarid1A

El ensayo enzimático de la actividad de Jarid1A se basa en la detección de Transferencia de Energía por Resonancia de Fluorescencia de Tiempo Resuelto (TR-FRET). La capacidad de los compuestos de ensayo para inhibir la actividad de Jarid1A se determinó en formato de placa de 384 pozos en las siguientes condiciones de reacción: Jarid1A 1 nM, péptido marcado con H3K4me3-biotina 300 nM (Anaspec cat # 64357), ácido alfacetoglutárico 2 µM en regulador de ensayo de HEPES 50 mM, pH 7.3, 0.005% de Brij35, TCEP 0.5mM, 0.2 mg/ml de BSA, L-ascorbato de sodio 50 µM y sulfato de hierro y amonio (II) 2 µM. El producto de reacción se determinó cuantitativamente mediante TR-FRET después de la adición del reactivo de detección Phycolink Streptavidin-Allophycocyanin (Prozyme) y anticuerpo de europio anti-histona H3 lisina 4 mono o dimetilada (H3K4me1-2) (PerkinElmer) en presencia de EDTA 5 mM en regulador de detección LANCE (PerkinElmer) a una concentración final de 25 nM y 1 nM, respectivamente.

La reacción del ensayo se inició con lo siguiente: se añadieron 2 µl de la mezcla de péptido marcado con H3K4me3biotina 900 nM y ácido alfa-cetoglutárico 6 µM con 2 µl de inhibidor diluido en serie de 11 puntos en DMSO al 3% a cada pozo de la placa, seguido de la adición de 2 µl de Jarid1A 3 nM para iniciar la reacción. La mezcla de reacción se incubó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se terminó mediante la adición de 6 µl de EDTA 5 mM en regulador de detección LANCE que contenía Phycolink Streptavidin-Allophycocyanin 50 mM y anticuerpo de europio anti-H3K4me1-2 2 nM. Las placas fueron leídas por EnVisionMultilabel Reader en modo TR-FRET (excitación a 320 nm, emisión a 615 nm y 665 nm) después de 1 hora de incubación a temperatura ambiente. Se calculó una relación (665/615) para cada pozo y se ajustó para determinar la constante de inhibición (IC50).

Ensayo Jarid1B

La capacidad de los compuestos de prueba para inhibir la actividad de Jarid1B se determinó en formato de placa de 384 pozos en las siguientes condiciones de reacción: Jarid1B 0.8 nM, péptido marcado con H3K4me3-biotina 300 nM (Anaspec cat # 64357), ácido alfa-cetoglutárico 2 µM en regulador de ensayo de HEPES 50 mM, pH 7.3, 0.005% de Brij35, TCEP 0.5mM, 0.2 mg/ml de BSA, 50 µM de L-ascorbato de sodio y sulfato de hierro y amonio (II) 2 µM. El producto de reacción se determinó cuantitativamente mediante TR-FRET después de la adición del reactivo de detección Phycolink Streptavidin-Allophycocyanin (Prozyme) y anticuerpo de europio anti-histona H3 lisina 4 mono o dimetilada (H3K4me1-2) (PerkinElmer) en presencia de EDTA 5 mM en regulador de detección LANCE (PerkinElmer) a una concentración final de 25 nM y 1 nM, respectivamente.

La reacción del ensayo se inició con lo siguiente: se añadieron 2 µl de la mezcla de péptido marcado con 900 nM H3K4me3-biotina y ácido alfa-cetoglutárico 6 µM con 2 µl de inhibidor diluido en serie de 11 puntos en DMSO al 3% a cada pozo de la placa, seguido de la adición de 2 µl de Jarid1B 2.4 nM para iniciar la reacción. La mezcla de reacción se incubó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se terminó mediante la adición de 6 µl de EDTA 5 mM en regulador de detección LANCE que contiene Phycolink Streptavidin-Allophycocyanin 50 nM y anticuerpo de europio anti-H3K4mel-2 2 nM. Las placas fueron leídas por EnVisionMultilabel Reader en modo TR-FRET (excitación a 320 nm, emisión a 615 nm y 665 nm) después de 1 hora de incubación a temperatura ambiente. Se calculó una relación (665/615) para cada pozo y se ajustó para determinar la constante de inhibición (IC50).

Ensayo JMJD2C

La capacidad de los compuestos de prueba para inhibir la actividad de JMJD2C se determinó en formato de placa de 384 pozos en las siguientes condiciones de reacción: JMJD2C 0.3 nM, péptido marcado con H3K9me3-biotina 300 nM (Anaspec cat # 64360), alfa 2-µM ácido cetoglutárico en regulador de ensayo de HEPES 50 mM, pH 7.3, 0.005% de Brij35, TCEP 0.5mM, 0.2 mg/ml de BSA, L-ascorbato de sodio 50 µM y sulfato de hierro y amonio (II) 2 µM. El producto de reacción se determinó cuantitativamente mediante TR-FRET después de la adición del reactivo de detección Phycolink Streptavidin-Allophycocyanin (Prozyme) y anticuerpo de europio anti-histona H3 lisina 4 mono o dimetilada (H3K4me1-2) (PerkinElmer) en presencia de 5 mM EDTA en LANCE regulador de detección (PerkinElmer) a una concentración final de 50 nM y 1 nM, respectivamente.

La reacción del ensayo se inició con lo siguiente: se añadieron 2 µl de la mezcla de péptido marcado con H3K9me3biotina 900 nM y ácido alfa-cetoglutárico 6 µM con 2 µl de inhibidor diluido en serie de 11 puntos en DMSO al 3% a cada pozo del placa, seguido de la adición de 2 µl de JMJD2C 0.9 nM para iniciar la reacción. La mezcla de reacción se incubó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se terminó mediante la adición de 6 µl de EDTA 5 mM en regulador de detección LANCE que contiene Phycolink Streptavidin-Allophycocyanin 100 nM y anticuerpo de europio-anti-H3K9me2 2 nM. Las placas fueron leídas por EnVisionMultilabel Reader en modo TR-FRET (excitación a 320 nm, emisión a 615 nm y 665 nm) después de 1 hora de incubación a temperatura ambiente. Se calculó una relación (665/615) para cada pozo y se ajustó para determinar la constante de inhibición (IC50).

Se cuantificó la capacidad de los compuestos descritos en este documento para inhibir la actividad de la desmetilasa y se determinó el valor IC50 respectivo. La Tabla 3 proporciona los valores de IC50 de diversos compuestos descritos en este documento.

Tabla 3

Ejemplo de síntesis química: Nombre JARID1A IC50 (µM) JARID1B IC50 (µM) JMJD2C IC50 (µM)

1: Ácido 3-[(1-metil-1H-indazol-3-il)amino] piridin-4-carboxílico A A A

2: Ácido 3-[(2-metil-2H-indazol-3-il)amino] piridin-4-carboxílico C C B

3: Ácido 3-(1,2-benzoxazol-3-ilamino) piridin-4-carboxílico A A A

4: Ácido 3-[(5-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il) amino]piridin-4carboxílico A A B

5: Ácido 3-[(1,6-dimetil-1H-indazol-3-il) amino]piridin-4carboxílico A A B

6: Ácido 3-[(6-fluoro-1-metil-1H-indazol-3-il) amino]piridin-4carboxílico A A A

7: Ácido 3-[(5-fluoro-1-metil-1H-indazol-3-il) amino]piridin-4carboxílico A A A

8: Ácido 3-[(6-metoxi-1-metil-1H-indazol-3-il)amino]piridin-4carboxílico A A B

9: Ácido 3-[(1-propil-1H-indazol-3-il)amino] piridin-4-carboxílico A A B

10: Ácido 3-{[1-(2-metoxietil)-1H-indazol-3-il]amino}piridin-4carboxílico A A B

11: Ácido 3-[(1-{2-[2(dimetilamo)etoxi]etil}-1H-indazol-3-il) amino]piridin-4-carboxílico A A A

12: Ácido 3-[(1,5-dimetil-1H-indazol-3-il) amino]piridin-4carboxílico A A A

13: Ácido 3-[(4-fluoro-1-metil-1H-indazol-3-il) amino]piridin-4carboxílico A A A

14: Ácido 3-[(5-trifluorometil-1-metil-1H-indazol-3-il) amino]piridin4-carboxílico A A A

15: Ácido 3-[(5-fluoro-1-propil-1H-indazol-3-il) amino]piridin-4carboxílico A A B

16: Ácido 3-{[1(ciclopropilmetil)-5-fluoro-1H-indazol-3-il] amino}piridin-4-carboxílico A A B

17: Ácido 3-{[5-fluoro-1(metoxipropil)-1H-indazol-3-il]amino} piridin-4-carboxílico A A A

18: Ácido 3-[(5-fluoro-1-pentil-1H-indazol-3-il) amino]piridin-4carboxílico A A B

19: Ácido 3-{[5-fluoro-1-(2-fenetil)-1H-indazol-3-il]amino}piridin-4carboxílico A A B

20: Ácido 3-[(7-fluoro-1-propil-1H-indazol-3-il) amino]piridin-4carboxílico A A A

21: Ácido 3-{[5-fluoro-1-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-1H-indazol-3il]amino}piridin-4-carboxílico A A B

22: Ácido 3-({1-[2-(dimetilamino)pentil]-5-fluoro-1H-indazol-3il}amino)piridin-4-carboxílico A A B

23: Ácido 3-{[5-fluoro-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-il]amino} piridin-4-carboxílico A A B

24: Ácido 3-[(1-bencil-5-fluoro-1H-indazol-3-il) amino]piridin-4carboxílico A A B

25: Ácido 3-{[5-fluoro-1-(2-metilpropil)-1H-indazol-3il]amino}piridin-4-carboxílico A A B

26: Ácido 3-{[5-fluoro-1-(butan-2-il)-1H-indazol-3-il]amino}piridin4-carboxílico A A B

27: Ácido 3-[(1-{2-[2-(dimetilamino)etoxi]etil} -5-fluoro-1H-indazol3-il)amino]piridin-4-carboxílico A A A

28: Ácido 3-{[1(ciclobutilmetil)-5-fluoro-1H-indazol-3-il] amino}piridin-4-carboxílico A A B

29: Ácido 3-[(1-ciclopentil-5-fluoro-1H-indazol-3-il)amino]piridin-4carboxílico A A B

30: Ácido 3-{[1(ciclopentilmetil)-5-fluoro-1H-indazol-3-il] amino}piridin-4-carboxílico A A B

31: Ácido 3-{[1(ciclopropiletil)-5-fluoro-1H-indazol-3-il] amino}piridin-4-carboxílico A A B

32: Ácido 3-{[5-fluoro-1(3,3,3-trifluoropropil)-1H-indazol-3-il] amino}piridin-4-carboxílico A A B

33: Ácido 3-[(5-cloro-1-propil-1H-indazol-3-il) amino]piridin-4carboxílico A A B

34: Ácido 3-{[5-cloro-1(ciclopropilmetil)-1H-indazol-3-il]amino} piridin-4-carboxílico A A B

35: Ácido 3-{[5-cloro-1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-indazol-3il]amino}piridin-4-carboxílico A A B

36: Ácido 3-[(1-etil-5-metil-1H-indazol-3-il) amino]piridin-4carboxílico A A B

37: Ácido 3-{[1(ciclopropilmetil)-5-metil-1H-indazol-3-il] amino}piridin-4-carboxílico A A B

38: Ácido 3-[(5-metil-1-propil-1H-indazol-3-il) amino]piridin-4carboxílico A A B

39: Ácido 3-{[5-metil-1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-indazol-3il]amino}piridin-4-carboxílico A A B

40: Ácido 3-[(1-{2-[2-(dimetilamino)etoxi]etil} -5-cloro-1H-indazol3-il)amino]piridin-4-carboxílico A A A

41: Ácido 3-({5-fluoro-1-{2-(1-metilpiperidin-4-il)etil]-1H-indazol-3il]amino)piridin-4-carboxílico A A A

42: Ácido 3-{[5-fluoro-1-(3-hidroxipropil)-1H-indazol-3-il]amino} piridin-4-carboxílico A A A

43: Ácido 3-({1-[4-(dimetilamino)butil]-5-fluoro-1H-indazol-3il}amino)piridin-4-carboxílico A A A

44: Ácido 3-{[5-fluoro-1-(5-hidroxipentil)-1H-indazol-3-il]amino} piridin-4-carboxílico A A A

45: Ácido 3-[(5-metil-1-propil-1H-indazol-3-il) amino]piridin-4carboxílico A A B

46: Ácido 3-({5-fluoro-1-[5-(metilamino) pentil] -1H-indazol-3il}amino)piridin-4-carboxílico A A A

47: Ácido 3-({5-fluoro-1-[2-(piperidin-3-il)etil]-1H-indazol-3il}amino)piridin-4-carboxílico A A A

48: Ácido 3-{[1-(2,3-dihidroxipropil)-5-fluoro-1H-indazol-3il]amino}piridin-4-carboxílico A A A

49: Ácido 3-({1-[4-(dimetilamino)but-2-in-1-il]-5-fluoro-1H-indazol3-il}amino_piridin-4-carboxílico A A A

50: Ácido 3-({5-fluoro-1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-indazol-3il}amino) piridin-4-carboxílico A A A

51: Ácido 3-{[5-fluoro-1-(2-hidroxipropil)-1H-indazol-3-il]amino} piridin-4-carboxílico A A A

52: Ácido 3-[(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)amino]piridin-4carboxílico A A B

53: Ácido 3-[(5-ciano-1H-indol-3-il)amino] piridin-4-carboxílico A A A

54: Ácido 3-{[5-fluoro-1(tetrahidrofuran-3-il)-1H-indazol-3-il] amino}piridin-4-carboxílico A A A

55: Ácido 3-{[5-fluoro-1-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-1H-indazol3-il]amino} piridin-4-carboxílico A A A

56: Ácido 3-({5-fluoro-1-[2-(morfolin-1-il)etil]-1H-indazol-3il}amino)piridin-4-carboxílico A A A

57: Ácido 3-[(5-fluoro-1-propil-1H-indol-3-il) amino]piridin-4carboxílico A A B

58: Ácido 3-({5-fluoro-1-[2-(4-metilmorfolin-2-il)etil]-1H-indazol-3il} amino)piridin-4-carboxílico A A A

59: Ácido 3-{[5-cloro-1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-indol-3il]amino}piridin-4-carboxílico A A B

60: Ácido 3-({5-fluoro-1-[(3S)-pirrolidin-3-il]-1H-indazol-3-il}amino) piridin-4-carboxílico A A A

61: Ácido 3-({5-fluoro-1[(3R)-pirrolidin-3-il]-1H-indazol-3il}amino) piridin-4-carboxílico A A A

62: Ácido 3-{[5-fluoro-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indazol-3il]amino}piridin-4-carboxílico A A B

63: Ácido 3-{[5-fluoro-1-(tetrahidro-2H-piran-3-il)-1H-indazol-3il]amino}piridin-4-carboxílico A A B

64: Ácido 3-{[1-(4,4-difluorociclohexil)-5-fluoro-1H-indazol-3il]amino}piridin-4-carboxílico C C C

65: Ácido 3-{[1-(tetrahidrofuran-3-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol3-il]amino}piridin-4-carboxílico A A B

66: Ácido 3-({5-fluoro-1-[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]-1H-indazol-3il}amino)piridin-4-carboxílico A A A

67: Ácido 3-({5-fluoro-1-[(3R)-tetrahidrofuran-3-il]-1H-indazol-3il}amino)piridin-4-carboxílico A A A

68: Ácido 3-{[5-fluoro-1-(tetrahidrofuran-3-il)-1H-indol-3-il]amino} piridin-4-carboxílico A A B

69: Ácido 3-{[5-cloro-1(tetrahidrofuran-3-il)-1H-indazol-3-il] amino}piridin-4-carboxíli A A B

70: N-ciano-3-({5-fluoro-1-[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]-1H-indazol-3il} amino) piridin-4-carboxamida A A C

71: Ácido 3-({1-[2-(3,3-difluoropirrolidin-lil)etil] -5-fluoro-1Hindazol-3-il}amino)piridin-4-carboxílico A A A

72: N-ciano-3-({1-[2-(3,3-difluoropirrolidin-1il)etil]-5-fluoro-1Hindazol-3-il} amino) piridin-4-carboxamida A A C

73: Ácido 3-({1-[2-(4,4-difluoropiperidin-1il) etil]-5-fluoro-1Hindazol-3-il}amino) piridin-4-carboxílico A A A

74: N-ciano-3-({1-[2-(4,4-difluoropiperidin-1il)etil]-5-fluoro-1Hindazol-3-il} amino)piridin-4-carboxamida A A C

75: N-ciano-3-{[5-fluoro-1-(2-metilpropil)-1H-indazol-3il]amino}piridin-4-carboxamida A A C

76: N-ciano-3-({1-[4(dimetilamino)butil]-5-fluoro-1H-indazol-3il}amino)piridin-4-carboxamida A A B

77: N-ciano-3-({5-fluoro-1-[2-(pirrolidin-1-il) etil]-1H-indazol-3il}amino)piridin-4-carboxamida A A A

78: Ácido 3-({5-cloro-1-[2-(pirrolidin-1-il) etil]-1H-indazol-3il}amino)piridin-4-carboxílico A A A

79: N-ciano-3-({5-cloro-1-[2-(pirrolidin-1-il) etil]-1H-indazol-3il}amino)piridin-4-carboxamida A A B

Nota: Los datos IC50 del ensayo bioquímico se designan dentro de los siguientes rangos: A: ≤ 0.10 µM B: > 0.10 µM a ≤ 1.0 µM C: > 1.0 µM a ≤ 10 µM D: > 10 µM

Ejemplo 2: Ensayo basado en células in vitro

Se desarrolló un ensayo para medir el grado de inhibición celular de KDM5A y 5B. Este ensayo cuantitativo de inmunotransferencia mide la cantidad de histona H3 trimetilada en el aminoácido Lisina número 4, un sustrato específico y producto de la actividad enzimática directa de las histona desmetilasas KDM5A y KDM5B a partir de extractos de la línea celular de cáncer de mama ZR-75-1. Tras el análisis, se observó una correlación entre la inhibición entre estas enzimas en un ensayo bioquímico y el grado de inhibición de estas enzimas dentro de las líneas celulares de cáncer.

Principio de ensayo Este ensayo es un inmunoensayo fluorométrico para la cuantificación de trimetil H3K4 extraído de células tratadas con el compuesto de prueba y se usa como una medida de la inhibición celular de KDM5A/B.

Método de ensayo

Se sembraron células de cáncer de mama ZR-75-1 (PTEN nulo, ER+) de 50.000 (ATCC) en cada pozo de una placa

5 tratada con cultivo de tejidos de 96 pozos y luego se expusieron a una dilución de 11 puntos del compuesto de prueba con concentración final rangos de compuesto de prueba que varían de 2000 uM a 10 nM. Las células se dejaron en presencia del compuesto de ensayo durante 72 horas. Se prepararon extractos que contenían todo el material de histona celular usando lisis basada en detergente y métodos de sonicación. Estos lisados se normalizaron posteriormente para el contenido de proteína total usando un ensayo de ácido bicincónico colorimétrico

10 (MicroBCA Pierce/Thermo Scientific). Los extractos celulares normalizados se sometieron después a procedimientos de inmunotransferencia típicos usando reactivos NuPage (Life Technologies). Las histonas separadas electroforéticamente se transfirieron y se inmovilizaron usando una membrana de difluoruro de polivinilideno (Immobilon-FL Millipore). La cantidad de lisina trimetilada 4 de la histona H3 se detectó usando un anticuerpo específico para el estado trimetilado (Cell Signaling Technologies) y se cuantificó en un generador de imágenes

15 infrarrojas utilizando un paquete de software de densitometría (Odyssey CLx, Image Studio, Li-Cor). Este valor de densitometría de fondo se reportó como una relación de la cantidad de GAPDH para esa muestra y luego se calculó como un porcentaje de la muestra tratada con DMSO. El paquete de software XL-fit (IDBS) se usó a continuación para calcular un valor IC50 relativo para la serie de dilución de un compuesto de prueba dado de acuerdo con la ecuación:

La Tabla 4 proporciona los valores de IC50 celular de diversos compuestos descritos en este documento. Tabla 4

Ejemplo de síntesis química: IC50 Celular (µM) Ejemplo de síntesis química IC50 Celular (µM)

1: C 32 B

4: B 33 B

5: C 34 C

6: C 35 B

7: C 37 B

8: C 42 C

9: B 43 C

10: C 45 C

11: D 46 D

12: B 47 D

14: C 48 D

15: C 49 D

16: C 50 C

17: D 51 C

18: C 52 B

19: D 53 C

20: C 54 C

21: C 58 C

22: C 59 C

23: C 60 C

24: D 61 C

25: C 66 C

26: C 67 C

27: D 68 C

28: B 69 C

29: B 71 C

30: C 73 B

31: C

Nota: Los datos IC50 del ensayo celular se designan dentro de los siguientes rangos: A: ≤ 0.10 µM B: > 0.10 µM a ≤ 1.0 µM C: > 1.0 µM a ≤ 1.0 µM D: > 10 µM

Ejemplo 3: Estudio de xenoinjerto in vivo

Se implantan pellas de liberación prolongada que contienen 0.72 mg de 17-β estradiol por vía subcutánea en ratones

nu/nu. Las células MCF-7 se cultivan en RPMI que contiene 10% de FBS a 5% de CO2, 37°C. Las células se

5 centrifugan y se vuelven a suspender en 50% RPMI (sin suero) y 50% de Matrigel a 1X107 células/mL. Las células

MCF-7 se inyectan por vía subcutánea (100 µL/animal) en el flanco derecho 2-3 días después de la implantación de

la pella y el volumen del tumor (longitud x anchura2/2) se monitoriza cada dos semanas. Cuando los tumores

alcanzan un volumen promedio de ~200 mm3, los animales se asignan al azar y se inicia el tratamiento. Los

animales se tratan con vehículo o compuesto diariamente durante 4 semanas. El volumen del tumor y el peso 10 corporal se controlan cada dos semanas a lo largo del estudio. Al final del período de tratamiento, se toman

muestras de plasma y tumor para análisis farmacocinéticos y farmacodinámicos, respectivamente.

III. Preparación de formas farmacéuticas de dosificación

Ejemplo 1: Tableta oral

Se prepara una tableta mezclando 48% en peso de un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, 45% en peso de celulosa microcristalina, 5% en peso de hidroxipropilcelulosa con baja sustitución y 2% en peso de estearato de magnesio. Las tabletas se preparan por compresión directa. El peso total de las tabletas comprimidas se mantiene en 250-500 mg.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de Fórmula (IIIb), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en el que, Q es -CO2R1; Xes O o NR5; R1 es hidrógeno o alquilo; cada R3 se selecciona independientemente entre hidroxi, halógeno, ciano, NH2, NHR4, N(R4)2, NHC(O)R4,

NHC(O)OR4, NHC(O)NHR4, NHC(O)N(R4)2, NHS(O)2R4, NR4C(O)R4, NR4C(O)OR4, NR4C(O)NHR4, NR4C(O)N(R4)2, NR4S(O)2R4, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, arilo, ariloxi, aralquilo, carbociclilo, heterociclilo, heteroarilo, carbociclilalquilo, heterociclilalquilo o heteroarilalquilo;

cada R4 se selecciona independientemente entre alquilo, arilo, aralquilo, carbociclilo, heterociclilo, heteroarilo, carbociclilalquilo, heterociclilalquilo o heteroarilalquilo; R5

es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, carbociclilo, heterociclilo, heteroarilo, carbociclilalquilo, heterociclilalquilo o heteroarilalquilo; y

n es un número entero seleccionado de 0 o 1.
2.

El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 1, en el que X es O.
3.

El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 1, en el que X es NR5.
4.

El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que R1 es hidrógeno.
5.

El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que R1 es alquilo.
6.

El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de una cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 o 4, en el que

R5 es alquilo, y el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con hidroxi, halo, ciano, alquenilo, alquinilo, alcoxi, ariloxi, (alcoxi) alcoxi, aminoalcoxi, hidroxalcoxi, NH2, NHR4, N(R4)2, NHC(O)R4, NHC(O)OR4, NHC(O)NHR4, NHC(O)N(R4)2, NHS(O)2R4, NR4C(O)R4, NR4C(O)OR4, NR4C(O)NHR4, NR4C(O)N(R4)2, NR4S(O)2R4, C(O)NHR4, C(O)N(R4)2, C(O)R4, C(O)OR4, S(O)2R4, S(O)2NHR4, S(O)2N(R4)2; y

cada R4 se selecciona independientemente entre alquilo, arilo, aralquilo, carbociclilo, heterociclilo, heteroarilo, carbociclilalquilo, heterociclilalquilo o heteroarilalquilo.
7.

El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 1, en el que R5 es carbociclilalquilo, aralquilo, heterociclilalquilo o heteroarilalquilo.
8.

El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 3-5, en el que R5 es carbociclilo.
9.

El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 3-5, en el que R5 es heterociclilo.
10.

El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el que n es 0
11.

El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el que n es 1.
12.

El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en el que R3 es halógeno, alquilo o alcoxi.
13.

Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 1, seleccionado entre:
14. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo elegido entre:
15.

Una composición farmacéutica que comprende un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
16.

Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para uso en el tratamiento del cáncer.