ES2862648T3 - Inhibidores de la histona desmetilasa - Google Patents

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Young Chen
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Abstract

Un compuesto, o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura de Fórmula (II): **(Ver fórmula)** en donde, X es O o CH2; R6 se selecciona de heterociclilo opcionalmente sustituido, heterocicliloxi opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilalcoxi opcionalmente sustituido, arilo C6-C10-SO2- opcionalmente sustituido, heteroaril-S-opcionalmente sustituido o -N(R1)(R2), en donde R1 es hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido, y R2 se selecciona de alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, aril-CO- opcionalmente sustituido, heteroaril-CO- opcionalmente sustituido, cicloalquil-CO- opcionalmente sustituido o alquil-CO- opcionalmente sustituido; y cada R5, R7 y R8 se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, carbociclilo C3-C7 opcionalmente sustituido, carbocicliloxi C3-C7 opcionalmente sustituido, carbociclilalquilo C4-C12 opcionalmente sustituido, carbociclilalcoxi C4-C12 opcionalmente sustituido, alquinilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C1-C6 opcionalmente sustituido, arilo C6-C10 opcionalmente sustituido, ariloxi C6-C10 opcionalmente sustituido, arilo C6-C10-S- opcionalmente sustituido, aralcoxi C7-C14 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroariloxi opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterocicliloxi opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo sustituido, heterociclilalcoxi opcionalmente sustituido, arilo C6- C10-SO2-opcionalmente sustituido, heteroaril-S- opcionalmente sustituido o -N(R1)(R2), en donde R1 es hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido, y R2 se selecciona de alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, aril-CO- opcionalmente sustituido, heteroaril-CO- opcionalmente sustituido, cicloalquil-CO- opcionalmente sustituido o alquil-CO- opcionalmente sustituido; con la condición de que al menos uno de R5, R7 y R8 sea hidrógeno.

Description

DESCRIPCIÓN
Inhibidores de la histona desmetilasa
Referencia cruzada
Esta solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional de los Estados Unidos 62/017,201, presentada el 25 de junio de 2014.
Antecedentes
Existe una necesidad en la técnica de un tratamiento eficaz del cáncer y la enfermedad neoplásica. El documento WO 2013/143597 A1 se refiere a los inhibidores de enzimas desmetilasas.
Breve resumen de la invención
En la presente descripción se proporcionan compuestos derivados de piridina sustituidos y composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos. Los compuestos y las composiciones en cuestión son útiles para la inhibición de la desmetilasa de histonas. Además, los compuestos y las composiciones objeto de la invención son útiles para el tratamiento del cáncer, tales como el cáncer de próstata, el cáncer de mama, el cáncer de vejiga, el cáncer de pulmón y/o el melanoma y similares. Los compuestos derivados de piridina sustituidos descritos en la presente se basan en un anillo de piridina disustituido que lleva en la posición 4 un ácido carboxílico, un éster del ácido carboxílico o un bioisóstero del ácido carboxílico del mismo y en la posición 3 un grupo amino sustituido.
Una modalidad proporciona un compuesto, o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura de Fórmula (II):
Figure imgf000002_0001
en donde,
X es O o CH2 ;
R6 se selecciona de heterociclilo opcionalmente sustituido, heterocicliloxi opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilalcoxi opcionalmente sustituido, arilo C6-C10-SO2-opcionalmente sustituido, heteroaril-S- opcionalmente sustituido o -N(R1)(R2), donde R1 es hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido, y R2 se selecciona de alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, aril-CO- opcionalmente sustituido, heteroaril-CO- opcionalmente sustituido, cicloalquil-CO- opcionalmente sustituido o alquil-CO- opcionalmente sustituido; y cada R5, R7 y R8 se elige independientemente de hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, carbociclilo C3-C7 opcionalmente sustituido, carbocicliloxi C3-C7 opcionalmente sustituido, carbociclilalquilo C4-C12 opcionalmente sustituido, carbociclilalcoxi C4-C12 opcionalmente sustituido, alquinilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C1-C6 opcionalmente sustituido, arilo C6-C10 opcionalmente sustituido, ariloxi C6-C10 opcionalmente sustituido, arilo C6-C10-S- opcionalmente sustituido, aralcoxi C7-C14 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroariloxi opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterocicliloxi opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo sustituido, heterociclilalcoxi opcionalmente sustituido, arilo C6-C10-SO2-, heteroaril-S- o -N(R1)(R2) opcionalmente sustituido, en donde R1 es hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido, y R2 se selecciona de alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, aril-CO-opcionalmente sustituido, heteroaril-CO- opcionalmente sustituido, cicloalquil-CO- opcionalmente sustituido o alquil-CO- opcionalmente sustituido;
con la condición de que al menos uno de R5, R7 y R8 sea hidrógeno.
Una modalidad proporciona el compuesto de Fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura de Fórmula (IIa):
Figure imgf000003_0001
en donde,
X es O o CH2 ;
R6 se selecciona de heterociclilo opcionalmente sustituido, heterocicliloxi opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilalcoxi opcionalmente sustituido, arilo C6-C10-SO2-opcionalmente sustituido, heteroaril-S- o -N(R1)(R2) opcionalmente sustituido, en donde R1 es hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido, y R2 se selecciona de alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, aril-CO- opcionalmente sustituido, heteroaril-CO- opcionalmente sustituido, cicloalquil-CO- opcionalmente sustituido o alquil-CO- opcionalmente sustituido; y cada R5, R7 y R8 se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, carbociclilo C3-C7 opcionalmente sustituido, carbocicloxi C3-C7 opcionalmente sustituido, carbociclilalquilo C4-C12 opcionalmente sustituido, carbociclilalcoxi C4-C12 opcionalmente sustituido, alquinilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C1-C6 opcionalmente sustituido, arilo C6-C10 opcionalmente sustituido, ariloxi C6-C10 opcionalmente sustituido, arilo C6-C10-S- opcionalmente sustituido, aralcoxi C7-C14 opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroariloxi opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterocicliloxi opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo sustituido, heterociclilalcoxi opcionalmente sustituido, arilo C6-C10-SO2- opcionalmente sustituido, heteroaril-S- o -N(R1)(R2) opcionalmente sustituido, en donde R1 es hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido, y R2 se selecciona de alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, aril-CO- opcionalmente sustituido, heteroaril-CO- opcionalmente sustituido, cicloalquil-CO-opcionalmente sustituido o alquil-CO- opcionalmente sustituido; con la condición de que al menos uno de R5, R7 y R8 sea hidrógeno.
Una modalidad proporciona una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto derivado de piridina sustituido como se describe en la presente descripción, o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Una modalidad proporciona la composición como se definió anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento del cáncer Otras modalidades se definen en las reivindicaciones dependientes.
Descripción detallada de la invención
Como se usa en la presente descripción y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "una" y "el/la" incluyen los referentes plurales a menos que el contexto lo indique claramente de cualquier otra manera. Así, por ejemplo, la referencia a "un agente" incluye una pluralidad de tales agentes, y la referencia a "la célula" incluye la referencia a una o más células (o a una pluralidad de células) y los equivalentes de las mismas conocidas por los expertos en la técnica, etcétera. Cuando los intervalos se usan en la presente descripción para las propiedades físicas, tales como el peso molecular, o las propiedades químicas, tales como las fórmulas químicas, todas las combinaciones y las subcombinaciones de los intervalos y las modalidades específicas en ellas se destinan a estar incluidas. El término "aproximadamente" cuando se refiere a un número o un intervalo numérico significa que el número o el intervalo numérico al que se hace referencia es una aproximación dentro de la variabilidad experimental (o dentro del error experimental estadístico) y, por lo tanto, el número o el intervalo numérico puede variar entre el 1 % y el 15 % del número o el intervalo numérico indicado. El término "que comprende" (y los términos relacionados tales como "comprenden" o "comprende" o "que tiene" o "que incluye") no pretende excluir que en otras ciertas modalidades, por ejemplo, una modalidad de cualquier composición de materia, composición, método o proceso, o similares, que se describen en la presente descripción, puede "consistir en" o "consistir esencialmente en" las características que se describen.
Definiciones
Como se usa en la descripción y en las reivindicaciones adjuntas, a menos que se especifique lo contrario, los siguientes términos tienen el significado que se indican a continuación.
"Amino" se refiere al radical -NH2.
"Ciano" se refiere al radical -CN.
"Nitro" se refiere al radical -NO2.
"Oxa" se refiere al radical -O-.
"Oxo" se refiere al radical =O.
"Tioxo" se refiere al radical =S.
"Imino" se refiere al radical =N-H.
"Oximo" se refiere al radical =N-OH.
"Hidrazino" se refiere al radical =N-NH2.
"Alquilo" se refiere a un radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que no contiene insaturación, que tiene de uno a quince átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C1-C15). En ciertas modalidades, un alquilo comprende de uno a trece átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C1-C3). En ciertas modalidades, un alquilo comprende de uno a ocho átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C1-C8). En otras modalidades, un alquilo comprende de uno a cinco átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C1-C8). En otras modalidades, un alquilo comprende de uno a cuatro átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C1-C4). En otras modalidades, un alquilo comprende de uno a tres átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C1-C3). En otras modalidades, un alquilo comprende de uno a dos átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C1-C2). En otras modalidades, un alquilo comprende un átomo de carbono (por ejemplo, alquilo C1). En otras modalidades, un alquilo comprende de cinco a quince átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C5-C15). En otras modalidades, un alquilo comprende de cinco a ocho átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C5-C8). En otras modalidades, un alquilo comprende de dos a cinco átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C2-C5). En otras modalidades, un grupo alquilo comprende de dos a diez átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C2-C10). En otras modalidades, un alquilo comprende de tres a cinco átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C3-C5). En otras modalidades, el grupo alquilo se selecciona de metilo, etilo, 1 -propilo (n-propilo), 1 -metiletilo (/so-propilo), 1 -butilo (n-butilo), 1 -metilpropilo (sec-butilo), 2-metilpropilo (/so-butilo), 1,1 -dimetiletilo (terc-butilo), 1 -pentilo (n-pentilo). El alquilo está unido al resto de la molécula mediante un enlace simple. A menos que se indique de cualquier otra manera específicamente en la descripción, un grupo alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes: halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, imino, oximo, trimetilsilanilo, -ORa,-SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2 , -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -OC(O)- N(Ra)2 ,-N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (donde t es 1 o 2), -S(O)tORa (donde t es 1 o 2), -S(O)tRa (donde t es 1 o 2) y -S(O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2), donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
"Alquenilo" se refiere a un grupo radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que contiene al menos un enlace doble carbono-carbono y que tiene de dos a doce átomos de carbono. En ciertas modalidades, un alquenilo comprende de dos a ocho átomos de carbono. En otras modalidades, un alquenilo comprende de dos a cuatro átomos de carbono. El alquenilo está unido al resto de la molécula por un enlace simple, por ejemplo, etenilo (es dec/r, vinilo), prop-1-enilo (es dec/r, alilo), but-1-enilo, pent-1-enilo, penta-1,4-dienilo y similares. A menos que se indique de cualquier otra manera específicamente en la descripción, un grupo alquenilo está opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes: halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, imino, oximo, trimetilsilanilo, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -OC(O)- N(Ra)2,-N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (donde t es 1 o 2), -S(O)tORa (donde t es 1 o 2), -S(O)tRa (donde t es 1 o 2) y -S(O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2) donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
"Alquinilo" se refiere a un grupo radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que contiene al menos un enlace triple carbono-carbono, que tiene de dos a doce átomos de carbono. En ciertas modalidades, un alquinilo comprende de dos a ocho átomos de carbono. En otras modalidades, un alquinilo tiene de dos a cuatro átomos de carbono. El alquinilo está unido al resto de la molécula por un enlace simple, por ejemplo, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo y similares. A menos que se indique de cualquier otra manera específicamente en la descripción, un grupo alquinilo está opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes: halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, imino, oximo, trimetilsilanilo, ORa,-SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -OC(O)- N(Ra)2,-N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (donde t es 1 o 2), -S(O)tORa (donde t es 1 o 2), -S(O)tRa (donde t es 1 o 2 ) y -S(O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2) donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
"Alquileno" o "cadena de alquileno" se refiere a una cadena de hidrocarburo divalente lineal o ramificada que une el resto de la molécula a un grupo radical, que consiste únicamente en carbono e hidrógeno, que no contiene insaturación y que tiene de uno a doce átomos de carbono, por ejemplo, metileno, etileno, propileno, n-butileno y similares. La cadena de alquileno está unida al resto de la molécula a través de un enlace simple y al grupo radical a través de un enlace simple. Los puntos de unión de la cadena de alquileno al resto de la molécula y al grupo radical pueden ser a través de un carbono en la cadena de alquileno o a través de dos carbonos dentro de la cadena. En ciertas modalidades, un alquileno comprende de uno a ocho átomos de carbono (por ejemplo, alquileno C1-C8). En otras modalidades, un alquileno comprende de uno a cinco átomos de carbono (por ejemplo, alquileno C1-C5). En otras modalidades, un alquileno comprende de uno a cuatro átomos de carbono (por ejemplo, alquileno C1-C4 ). En otras modalidades, un alquileno comprende de uno a tres átomos de carbono (por ejemplo, alquileno C1-C3 ). En otras modalidades, un alquileno comprende de uno a dos átomos de carbono (por ejemplo, alquileno C1-C2 ). En otras modalidades, un alquileno comprende un átomo de carbono (por ejemplo, alquileno C1). En otras modalidades, un alquileno comprende de cinco a ocho átomos de carbono (por ejemplo, alquileno C5-C8). En otras modalidades, un alquileno comprende de dos a cinco átomos de carbono (por ejemplo, alquileno C2-C5). En otras modalidades, un alquileno comprende de tres a cinco átomos de carbono (por ejemplo, alquileno C3-C5). A menos que se indique de cualquier otra manera específicamente en la descripción, una cadena de alquileno está opcionalmente sustituida por uno o más de los siguientes sustituyentes: halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, imino, oximo, trimetilsilanilo, -ORa, Ra, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -OC(O)- N(Ra)2,-N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (donde t es 1 o 2), -S(O)tORa (donde t es 1 o 2), -S(O)tRa (donde t es 1 o 2) y -S(O)tN(Ra )2 (donde t es 1 0 2) donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
"Arilo" se refiere a un radical derivado de un sistema de anillos de hidrocarburos aromáticos monocíclicos o multicíclicos mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono del anillo. El sistema de anillos de hidrocarburos aromáticos monocíclicos o multicíclicos contiene solo hidrógeno y carbono de cinco a dieciocho átomos de carbono, donde al menos uno de los anillos en el sistema de anillos está completamente insaturado, es decir, contiene un sistema de (4n+2) D-electrones deslocalizados, cíclico, de acuerdo con la teoría de Hückel. El sistema de anillos del que se derivan los grupos arilo incluye, pero no se limita a, grupos tales como benceno, fluoreno, indano, indeno, tetralina y naftaleno. A menos que se indique de cualquier otra manera específicamente en la descripción, el término "arilo" o el prefijo "ar-" (tal como en "aralquilo") incluye los radicales arilos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, fluoroalquilo, ciano, nitro, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, aralquenilo opcionalmente sustituido, aralquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, carbociclilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo
opcionalmente sustituido, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2 , -Rb-N(Ra)2, -Rb-C (O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (donde t es 1 o 2), -Rb-S(O)tRa (donde t es 1 o 2), -Rb-S(O)tORa (donde t es 1 o 2) and -Rb-S(O)tN(Ra )2 (donde t es 1 o 2), donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo (opcionalmente sustituido con uno o más grupos halo), aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, cada Rb es independientemente un enlace directo o un alquenileno lineal o ramificado o cadena de alquileno y Rc es un alquileno lineal o ramificado o cadena de alquenileno, y donde cada uno de los sustituyentes anteriores no está sustituido a menos que se indique de cualquier otra manera.
"Aralquilo" se refiere a un radical de la fórmula -Rc-arilo donde Rc es una cadena de alquileno como se definió anteriormente, por ejemplo, metileno, etileno y similares. La parte de la cadena de alquileno del radical aralquilo está opcionalmente sustituida como se describió anteriormente para una cadena de alquileno. La parte arilo del radical aralquilo está opcionalmente sustituida como se describió anteriormente para un grupo arilo.
"Aralquenilo" se refiere a un radical de la fórmula -Rd-arilo donde Rd es una cadena de alquenileno como se definió anteriormente. La parte arilo del radical aralquenilo está opcionalmente sustituida como se describió anteriormente para un grupo arilo. La parte de la cadena de alquenileno del radical aralquenilo está opcionalmente sustituida como se definió anteriormente para un grupo alquenileno.
"Aralquinilo" se refiere a un radical de la fórmula -Re-arilo, donde Re es una cadena de alquinileno como se definió anteriormente. La parte arilo del radical aralquinilo está opcionalmente sustituida como se describió anteriormente para un grupo arilo. La parte de la cadena de alquinileno del radical aralquinilo está opcionalmente sustituida como se definió anteriormente para una cadena de alquinileno.
"Aralcoxi" se refiere a un radical unido a través de un átomo de oxígeno de la fórmula -O-Rc-arilo donde Rc es una cadena de alquileno como se definió anteriormente, por ejemplo, metileno, etileno y similares. La parte de la cadena de alquileno del radical aralquilo está opcionalmente sustituida como se describió anteriormente para una cadena de alquileno. La parte arilo del radical aralquilo está opcionalmente sustituida como se describió anteriormente para un grupo arilo.
"Carbociclilo" se refiere a un radical de hidrocarburo no aromático monocíclico o policíclico estable que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que puede incluir sistemas de anillos condensados o que forman puentes, que tienen de tres a quince átomos de carbono. En ciertas modalidades, un carbociclilo comprende de tres a diez átomos de carbono. En otras modalidades, un carbociclilo comprende de cinco a siete átomos de carbono. El carbociclilo está unido al resto de la molécula por un enlace simple. El carbociclilo puede estar saturado (es decir, que contiene solo enlaces C-C simples) o insaturado (es decir, que contiene uno o más enlaces dobles o enlaces triples). Un radical carbociclilo completamente saturado también se denomina "cicloalquilo". Los ejemplos de cicloalquilos monocíclicos incluyen, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Un carbociclilo insaturado también se denomina "cicloalquenilo". Los ejemplos de cicloalquenilos monocíclicos incluyen, por ejemplo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo. Los radicales carbociclilos policíclicos incluyen, por ejemplo, adamantilo, norbornilo (es decir, biciclo[2,2,1]heptanilo), norbornenilo, decalinilo, 7,7-dimetil-biciclo[2,2,1]heptanilo y similares. A menos que se indique de cualquier otra manera específicamente en la descripción, el término "carbociclilo" incluye radicales carbociclilos que están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, fluoroalquilo, oxo, tioxo, ciano, nitro, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, aralquenilo opcionalmente sustituido, aralquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, carbociclilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo
opcionalmente sustituido, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2 , -Rb-N(Ra)2, -Rb-C (O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2 , -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2 , -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (donde t es 1 o 2), -Rb-S(O)tRa (donde t es 1 o 2), -Rb-S(O)tORa (donde t es 1 o 2) and -Rb-S(O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2), donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, cada Rb es independientemente un enlace directo o un alquenileno lineal o ramificado o cadena de alquileno, y Rc es un alquenileno lineal o ramificado o cadena de alquileno, y donde cada uno de los sustituyentes anteriores no está sustituido a menos que se indique de cualquier otra manera.
"Carbociclilalquilo" se refiere a un radical de la fórmula -Rc-carbociclilo donde Rc es una cadena de alquileno como se definió anteriormente. La cadena de alquileno y el radical carbociclilo están opcionalmente sustituidos como se definió anteriormente.
"Carbociclilalcoxi" se refiere a un radical unido a través de un átomo de oxígeno de la fórmula -O-Rc-carbociclilo donde Rc es una cadena de alquileno como se definió anteriormente. La cadena de alquileno y el radical carbociclilo están opcionalmente sustituidos como se definió anteriormente.
"Halo" o "halógeno" se refiere a los sustituyentes bromo, cloro, flúor o yodo.
"Fluoroalquilo" se refiere a un radical alquilo, como se definió anteriormente, que está sustituido con uno o más radicales fluoro, como se definió anteriormente, por ejemplo, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1-fluorometil-2-fluoroetilo y similares. La parte alquilo del radical fluoroalquilo puede estar opcionalmente sustituida como se definió anteriormente para un grupo alquilo.
"Heterociclilo" se refiere a un radical de anillo no aromático estable de 3 a 18 miembros que comprende de dos a doce átomos de carbono y de uno a seis heteroátomos que se seleccionan de nitrógeno, oxígeno y azufre. A menos que se indique de cualquier otra manera específicamente en la descripción, el radical heterociclilo es un sistema de anillos monocíclicos, bicíclicos, tricíclicos o tetracíclicos, que puede incluir sistemas de anillos condensados o que forman puentes. Los heteroátomos en el radical heterociclilo pueden estar opcionalmente oxidados. Uno o más átomos de nitrógeno, si están presentes, están opcionalmente cuaternizados. El radical heterociclilo está parcial o totalmente saturado. El heterociclilo puede estar unido al resto de la molécula a través de cualquier átomo del(de los) anillo(s). Los ejemplos de tales radicales heterociclilos incluyen, pero no se limitan a, dioxolanilo, tienilo[1,3]ditianilo, decahidroisoquinolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, oxazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, quinuclidinilo, tiazolidinilo, tetrahidrofurilo, tritianilo, tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo, tiamorfolinilo, 1-oxo-tiomorfolinilo y 1,1-dioxo-tiomorfolinilo. A menos que se indique de cualquier otra manera específicamente en la descripción, el término "heterociclilo" incluye radicales heterociclilos como se definió anteriormente que están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes que se seleccionan de alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, fluoroalquilo, oxo, tioxo, ciano, nitro, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, aralquenilo opcionalmente sustituido, aralquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, carbociclilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2 , -Rb-N(Ra)2 , -Rb-C (O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (donde t es 1 o 2), -Rb-S(O)tRa (donde t es 1 o 2), -Rb-S(O)tORa (donde t es 1 o 2) y -Rb-S(O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2), donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, cada Rb es independientemente un enlace directo o un alquenileno lineal o ramificado o cadena de alquileno, y Rc es un alquenileno lineal o ramificado o cadena de alquileno, y donde cada uno de los sustituyentes anteriores no está sustituido a menos que se indique de cualquier otra manera.
"W-heterociclilo" o "heterociclilo unido a N" se refiere a un radical heterociclilo como se definió anteriormente que contiene al menos un nitrógeno y donde el punto de unión del radical heterociclilo al resto de la molécula es a través de un átomo de nitrógeno en el radical heterociclilo. Un radical W-heterociclilo está opcionalmente sustituido como se describió anteriormente para los radicales heterociclilos. Los ejemplos de tales radicales W-heterociclilos incluyen, pero no se limitan a, 1 -morfolinilo, 1 -piperidinilo, 1-piperazinilo, 1 -pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo e imidazolidinilo.
"C-heterociclilo" o "heterociclilo unido a C" se refiere a un radical heterociclilo como se definió anteriormente que contiene al menos un heteroátomo y donde el punto de unión del radical heterociclilo al resto de la molécula es a través de un átomo de carbono en el radical heterociclilo. Un radical C-heterociclilo está opcionalmente sustituido como se describió anteriormente para los radicales heterociclilos. Los ejemplos de tales radicales C-heterociclilos incluyen, pero no se limitan a, 2-morfolinilo, 2- o 3- o 4-piperidinilo, 2-piperazinilo, 2- o 3-pirrolidinilo y similares.
"Heterociclilalquilo" se refiere a un radical de la fórmula -Rc-heterociclilo donde Rc es una cadena de alquileno como se definió anteriormente. Si el heterociclilo es un heterociclilo que contiene nitrógeno, el heterociclilo está opcionalmente unido al radical alquilo en el átomo de nitrógeno. La cadena de alquileno del radical heterociclilalquilo está opcionalmente sustituida como se definió anteriormente para una cadena de alquileno. La parte heterociclilo del radical heterociclilalquilo está opcionalmente sustituida como se definió anteriormente para un grupo heterociclilo.
"Heterociclilalcoxi" se refiere a un radical unido a través de un átomo de oxígeno de la fórmula -O-Rc-heterociclilo donde Rc es una cadena de alquileno como se definió anteriormente. Si el heterociclilo es un heterociclilo que contiene nitrógeno, el heterociclilo está opcionalmente unido al radical alquilo en el átomo de nitrógeno. La cadena de alquileno del radical heterociclilalcoxi está opcionalmente sustituida como se definió anteriormente para una cadena de alquileno. La parte heterociclilo del radical heterociclilalcoxi está opcionalmente sustituida como se definió anteriormente para un grupo heterociclilo.
"Heteroarilo" se refiere a un radical derivado de un radical de anillo aromático de 3 a 18 miembros que comprende de dos a diecisiete átomos de carbono y de uno a seis heteroátomos que se seleccionan de nitrógeno, oxígeno y azufre. Como se usa en la presente descripción, el radical heteroarilo puede ser un sistema de anillos monocíclicos, bicíclicos, tricíclicos o tetracíclicos, en donde al menos uno de los anillos en el sistema de anillos está completamente insaturado, es decir, contiene un sistema de (4n+2) D-electrones deslocalizados, cíclicos, de acuerdo con la teoría de Hückel. El heteroarilo incluye sistemas de anillos condensados o que forman puentes. El(Los) heteroátomo(s) en el radical heteroarilo está(n) opcionalmente oxidado(s). Uno o más átomos de nitrógeno, si están presentes, están opcionalmente cuaternizados. El heteroarilo está unido al resto de la molécula a través de cualquier átomo del(los) anillo(s). Los ejemplos de heteroarilos incluyen, pero no se limitan a, azepinilo, acridinilo, bencimidazolilo, bencindolilo, 1,3-benzodioxolilo, benzofuranilo, benzooxazolilo, benzo[d]tiazolilo, benzotiadiazolilo, benzo[b][1,4]dioxepinilo, benzo[b][1,4]oxazinilo, 1,4-benzodioxanilo, benzonaftofuranilo, benzoxazolilo, benzodioxolilo, benzodioxinilo, benzopiranilo, benzopiranonilo, benzofuranilo, benzofuranonilo, benzotienilo (benzotiofenilo), benzotieno[3,2-d]pirimidinilo, benzotriazolilo, benzo[4,6]imidazo[1,2-a]piridinilo, carbazolilo, cinolinilo, ciclopenta[d]pirimidinilo, 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[4,5]tieno[2,3-d]pirimidinilo, 5,6-dihidrobenzo[h]quinazolinilo, 5,6-dihidrobenzo[h]cinolinilo, 6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazinilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo, furanilo, furanonilo, furo[3,2-c]piridinilo, 5,6,7,8,9,10-hexahidrocicloocta[d]pirimidinilo, 5,6,7,8,9,10-hexahidrocicloocta[d]piridazinilo, 5,6,7,8,9,10-hexahidrocicloocta[d]piridinilo, isotiazolilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, indazolilo, isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, isoquinolilo, indolizinilo, isoxazolilo, 5,8-metano-5,6,7,8-tetrahidroquinazolinilo, naftiridinilo, 1,6-naftiridinonilo, oxadiazolilo, 2-oxoazepinilo, oxazolilo, oxiranilo, 5,6,6a,7,8,9,10,10a-octahidrobenzo[h]quinazolinilo, 1-fenil-1 W-pirrolilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazolo[3,4-d]pirimidinilo, piridinilo, pirido[3,2-d]pirimidinilo, pirido[3,4-d]pirimidinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinazolinilo, 5,6,7,8-tetrahidrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidinilo, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[4,5]tieno[2,3-d]pirimidinilo, 5,6,7,8-tetrahidropirido[4,5-c]piridazinilo, tiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, triazinilo, tieno[2,3-d]pirimidinilo, tieno[3,2-d]pirimidinilo, tieno[2,3-c]pridinilo y tiofenilo (es decir, tienilo). A menos que se indique de cualquier otra manera específicamente en la descripción, el término "heteroarilo" incluye los radicales heteroarilos como se definió anteriormente que están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes que se seleccionan de alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, fluoroalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, oxo, tioxo, ciano, nitro, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, aralquenilo opcionalmente sustituido, aralquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, carbociclilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido,, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-oC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2 , -Rb-C (O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (donde t es 1 o 2), -Rb-S(O)tRa (donde t es 1 o 2), -Rb-S(O)tORa (donde t es 1 o 2) y -Rb-S(O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2), donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, cada Rb es independientemente un enlace directo o un alquenileno lineal o ramificado o cadena de alquileno, y Rc es un alquenileno lineal o ramificado o cadena de alquileno, y donde cada uno de los sustituyentes anteriores no está sustituido a menos que se indique de cualquier otra manera.
"W-heteroarilo" se refiere a un radical heteroarilo como se definió anteriormente que contiene al menos un nitrógeno y donde el punto de unión del radical heteroarilo al resto de la molécula es a través de un átomo de nitrógeno en el radical heteroarilo. Un radical W-heteroarilo está opcionalmente sustituido como se describió anteriormente para los radicales heteroarilos.
"C-heteroarilo" se refiere a un radical heteroarilo como se definió anteriormente y donde el punto de unión del radical heteroarilo al resto de la molécula es a través de un átomo de carbono en el radical heteroarilo. Un radical C-heteroarilo está opcionalmente sustituido como se describió anteriormente para los radicales heteroarilos.
"Heteroarilalquilo" se refiere a un radical de la fórmula -Rc-heteroarilo, en donde Rc es una cadena de alquileno como se definió anteriormente. Si el heteroarilo es un heteroarilo que contiene nitrógeno, el heteroarilo está opcionalmente unido al radical alquilo en el átomo de nitrógeno. La cadena de alquileno del radical heteroarilalquilo está opcionalmente sustituida como se definió anteriormente para una cadena de alquileno. La parte heteroarilo del radical heteroarilalquilo está opcionalmente sustituida como se definió anteriormente para un grupo heteroarilo.
"Heteroarilalcoxi" se refiere a un radical unido a través de un átomo de oxígeno de la fórmula -O-Rc-heteroarilo, donde Rc es una cadena de alquileno como se definió anteriormente. Si el heteroarilo es un heteroarilo que contiene nitrógeno, el heteroarilo está opcionalmente unido al radical alquilo en el átomo de nitrógeno. La cadena de alquileno del radical heteroarilalcoxi está opcionalmente sustituida como se definió anteriormente para una cadena de alquileno. La parte heteroarilo del radical heteroarilalcoxi está opcionalmente sustituida como se definió anteriormente para un grupo heteroarilo.
Como se usa en la presente descripción, "bioisóstero de ácido carboxílico" se refiere a un grupo o porción funcional que presenta propiedades físicas, biológicas y/o químicas similares a una porción de ácido carboxílico. Los ejemplos de bioisósteros de ácido carboxílico incluyen, pero no se limitan a,
Figure imgf000008_0001
y similares.
Los compuestos o sus sales farmacéuticamente aceptables, en algunos casos, contienen uno o más centros asimétricos y por lo tanto dan lugar a enantiómeros, diastereómeros y otras formas estereoisoméricas que se definen, en términos de estereoquímica absoluta, como (R)- o (S)- o, como (D)- o (L)- para aminoácidos. Cuando los compuestos descritos en la presente contienen dobles enlaces olefínicos u otros centros de asimetría geométrica y a menos que se especifique de cualquier otra manera, se pretende que los compuestos incluyan isómeros geométricos tanto E como Z (por ejemplo, cis o trans). Asimismo, también se pretende incluir todos los isómeros posibles, así como sus formas racémicas y ópticamente puras y todas las formas tautoméricas. El término "isómero geométrico" se refiere a los isómeros geométricos E o Z (por ejemplo, cis o trans) de un enlace doble alqueno. El término "isómero de posición" se refiere a los isómeros estructurales alrededor de un anillo central, tales como orto-, meta- y para-isómeros alrededor de un anillo de benceno.
Un "estereoisómero" se refiere a un compuesto formado por los mismos átomos unidos por los mismos enlaces pero que tienen estructuras tridimensionales diferentes, que no son intercambiables. Se contempla que la descripción proporcionada en la presente abarca los diversos estereoisómeros y sus mezclas e incluye "enantiómeros", que se refiere a dos estereoisómeros cuyas estructuras moleculares son imágenes exactas no superponibles entre sí.
Un "tautómero" se refiere a una molécula en donde es posible un cambio de protones de un átomo de una molécula a otro átomo de la misma molécula. Los compuestos presentados en la presente descripción pueden, en ciertas modalidades, existir como tautómeros. En circunstancias donde es posible la tautomerización, existirá un equilibrio químico de los tautómeros. La relación exacta de los tautómeros depende de varios factores, que incluye el estado físico, la temperatura, el disolvente y el pH. Algunos ejemplos de equilibrio tautomérico incluyen:
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"Opcional" u "opcionalmente" significa que un evento o circunstancia posteriormente descrito puede o no ocurrir y que la descripción incluye los casos en los que el evento o la circunstancia ocurre y los casos en los que no ocurre. Por ejemplo, "arilo opcionalmente sustituido" significa que el radical arilo puede estar o no sustituido y que la descripción incluye tanto radicales arilos sustituidos como radicales arilos que no tienen sustitución.
"Sal farmacéuticamente aceptable" incluye las sales de adición de ácido y de base. Una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los compuestos derivados de piridina sustituidos que se describen en la presente descripción pretende abarcar cualquiera y todas las formas de sal farmacéuticamente adecuadas. Las sales farmacéuticamente aceptables preferidas de los compuestos que se describen en la presente descripción son las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables y las sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables.
"Sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que retienen la eficacia biológica y las propiedades de las bases libres, que no son biológicamente o de cualquier otra manera, indeseables y que se forman con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido yodhídrico, ácido fluorhídrico, ácido fosforoso y similares. También se incluyen las sales que se forman con ácidos orgánicos tales como ácidos monocarboxílicos y dicarboxílicos alifáticos, ácidos alcanoicos sustituidos con fenilo, ácidos hidroxialcanoicos, ácidos alcanodioicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfónicos aromáticos y alifáticos, etc., e incluyen, por ejemplo, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico y similares. Por lo tanto, las sales ilustrativas incluyen, por lo tanto, sulfatos, pirosulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, nitratos, fosfatos, monohidrógenofosfatos, dihidrógenofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloruros, bromuros, yoduros, acetatos, trifluoroacetatos, propionatos, caprilatos, isobutiratos, oxalatos, malonatos, suberatos de succinato, sebacatos, fumaratos, maleatos, mandelatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, ftalatos, bencenosulfonatos, toluenosulfonatos, fenilacetatos, citratos, lactatos, malatos, tartratos, metanosulfonatos y similares. También se contemplan las sales de aminoácidos, tales como arginatos, gluconatos y galacturonatos (ver, por ejemplo, Berge S.M. y otros, "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 66:1-19 (1997)). Las sales de adición de ácido de los compuestos básicos pueden prepararse poniendo en contacto las formas de base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir la sal de acuerdo con los métodos y las técnicas con los que un experto en la técnica está familiarizado.
"Sal de adición de base farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que retienen la eficacia biológica y las propiedades de los ácidos libres que no son biológicamente o de cualquier otra manera, indeseables. Estas sales se preparan a partir de la adición de una base inorgánica o una base orgánica al ácido libre. Las sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables pueden formarse con metales o aminas, tales como metales alcalinos y alcalinotérreos o aminas orgánicas. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen, pero no se limitan a, sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, zinc, cobre, manganeso, aluminio y similares. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, pero no se limitan a, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas y resinas básicas de intercambio iónico, por ejemplo, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, dietanolamina, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, W,W-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, etilendianilina, V-metilglucamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, /V-etilpiperidina, resinas de poliamina y similares. Ver Berge y otros, arriba.
Como se usa en la presente descripción, "tratamiento" o "tratar", "paliar" o "mejorar" se usan indistintamente en la presente descripción. Estos términos se refieren a un enfoque para obtener resultados beneficiosos o deseados que incluyen, pero no se limitan a, un beneficio terapéutico y/o un beneficio profiláctico. Por "beneficio terapéutico" se entiende la erradicación o la mejora del trastorno subyacente que se está tratando. Además, se logra un beneficio terapéutico con la erradicación o la mejora de uno o más de los síntomas fisiológicos asociados con el trastorno subyacente, de modo que se observa una mejora en el paciente, a pesar de que el paciente todavía puede estar afectado por el trastorno subyacente. Para beneficio profiláctico, las composiciones pueden administrarse a un paciente con riesgo de desarrollar una enfermedad particular, o a un paciente que informa uno o más de los síntomas fisiológicos de una enfermedad, aunque no se haya hecho un diagnóstico de esta enfermedad.
"Profármaco" significa un compuesto que puede convertirse en condiciones fisiológicas o por solvólisis en un compuesto biológicamente activo que se describe en la presente descripción. Por lo tanto, el término "profármaco" se refiere a un precursor de un compuesto biológicamente activo que es farmacéuticamente aceptable. Un profármaco puede estar inactivo cuando se administra a un sujeto, pero se convierte en un compuesto activo in vivo, por ejemplo, mediante hidrólisis. El compuesto profármaco a menudo ofrece ventajas de solubilidad, compatibilidad de tejido o liberación retardada en un organismo mamífero (ver, por ejemplo, Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), págs. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam).
Se proporciona una discusión sobre los profármacos en Higuchi, T. y otros, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", A.C.S. Symposium Series, vol. 14 y en Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987,.
El término "profármaco" también incluye cualquiera de los portadores unidos covalentemente, que libera el compuesto activo in vivo cuando dicho profármaco se administra a un sujeto mamífero. Los profármacos de un compuesto activo, como se describen en la presente descripción, pueden prepararse mediante la modificación de los grupos funcionales presentes en el compuesto activo de manera que las modificaciones se escinden, ya sea en manipulación rutinaria o in vivo, al compuesto activo original. Los profármacos incluyen los compuestos en donde un grupo hidroxi, amino o mercapto está unido a cualquier grupo que, cuando el profármaco del compuesto activo se administra a un sujeto mamífero, se escinde para formar un grupo hidroxi libre, amino libre o mercapto libre, respectivamente. Los ejemplos de profármacos incluyen, pero no se limitan a, derivados de acetato, formiato y benzoato de grupos funcionales alcohol o amina en los compuestos activos y similares.
Compuestos derivados de piridina sustituida
Se describen en la presente los compuestos derivados de piridina sustituidos que inhiben una enzima desmetilasa de histona. Estos compuestos, y las composiciones que comprenden estos compuestos, son útiles para el tratamiento del cáncer y la enfermedad neoplásica. Los compuestos que se describen en la presente descripción, en algunas modalidades, son útiles para tratar el cáncer de próstata, el cáncer de mama, el cáncer de vejiga, el cáncer de pulmón y/o el melanoma y similares.
La invención proporciona un compuesto, o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura de Fórmula (II):
Figure imgf000010_0001
en donde,
X es O o CH2 ;
R6 se selecciona de heterociclilo opcionalmente sustituido, heterocicliloxi opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilalcoxi opcionalmente sustituido, arilo C6-C10-SO2-opcionalmente sustituido, heteroaril-S- o -N(R1)(R2) opcionalmente sustituido, en donde R1 es hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido, y R2 se selecciona de alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, aril-CO- opcionalmente sustituido, heteroaril-CO- opcionalmente sustituido, cicloalquil-CO- opcionalmente sustituido o alquil-CO- opcionalmente sustituido; y cada R5, R7 y R8 se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, carbociclilo C3-C7 opcionalmente sustituido, carbocicliloxi C3-C7 opcionalmente sustituido, carbociclilalquilo C4-C12 opcionalmente sustituido, carbociclilalcoxi C4-C12 opcionalmente sustituido, alquinilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C1-C6 opcionalmente sustituido, arilo C6-C10 opcionalmente sustituido, ariloxi C6-C10 opcionalmente sustituido, arilo C6-C10-S- opcionalmente sustituido, aralcoxi C7-C14 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroariloxi opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterocicliloxi opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo sustituido, heterociclilalcoxi opcionalmente sustituido, arilo C6-C10-SO2-opcionalmente sustituido, heteroaril-S-, o-N(R1)(R2) opcionalmente sustituido en donde R1 es hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido, y R2 se selecciona de alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, aril-CO- opcionalmente sustituido, heteroaril-CO- opcionalmente sustituido, cicloalquilo-CO-opcionalmente sustituido o alquil-CO- opcionalmente sustituido;
con la condición de que al menos uno de R5, R7 y R8 sea hidrógeno.
Otra modalidad proporciona el compuesto, o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de Fórmula (II), en donde X es O. Otra modalidad proporciona el compuesto, o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de Fórmula (II), en donde X es CH2. Otra modalidad proporciona el compuesto, o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de Fórmula (II), en donde cada R5, R7 y R8 se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido o alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido.
Otra modalidad proporciona el compuesto, o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de Fórmula (II), en donde R5 es hidrógeno. Otra modalidad proporciona el compuesto, o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de Fórmula (II), en donde R7 es hidrógeno. Otra modalidad proporciona el compuesto, o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de Fórmula (II), en donde R8 es hidrógeno. Otra modalidad proporciona el compuesto, o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de Fórmula (II), en donde R7 y R8 son hidrógeno.
Otra modalidad proporciona el compuesto, o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de Fórmula (II), en donde R6 es heterociclilo opcionalmente sustituido. Otra modalidad proporciona el compuesto, o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de Fórmula (II), en donde R6 es hetero- cicliloxi opcionalmente sustituido. Otra modalidad proporciona el compuesto, o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de Fórmula (II), en donde R6 es heterociclilalquilo opcionalmente sustituido. Otra modalidad proporciona el compuesto, o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de Fórmula (II), en donde R6 es heterociclilalcoxi opcionalmente sustituido. Otra modalidad proporciona el compuesto, o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de Fórmula (II), en donde R6 es arilo C6-C10-SO2-opcionalmente sustituido o heteroaril-S- opcionalmente sustituido.
Otra modalidad proporciona el compuesto, o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de Fórmula (II), en donde R6 es -N(R1)(Rz), en donde R1 es hidrógeno y R se selecciona de alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, aril-CO- opcionalmente sustituido, heteroaril-CO- opcionalmente sustituido, cicloalquil-CO- opcionalmente sustituido o alquil-CO-opcionalmente sustituido. Otra modalidad proporciona el compuesto, o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de Fórmula (II), en donde R6 es -N(R1)(Rz), en donde R1 es alquilo opcionalmente sustituido y R2 se selecciona de alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, aril-CO- opcionalmente sustituido, heteroaril-CO- opcionalmente sustituido, cicloalquil-CO-opcionalmente sustituido o alquil-CO- opcionalmente sustituido. Otra modalidad proporciona el compuesto, o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de Fórmula (II), en donde R6 es -N(R1)(R2) y R2 es alquilo opcionalmente sustituido. Otra modalidad proporciona el compuesto, o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de Fórmula (II), en donde R6 es -N(R1)(R2) y R2 es arilo opcionalmente sustituido. Otra modalidad proporciona el compuesto, o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de Fórmula (II), en donde R6 es -N(R1)(R2) y R2 es heteroarilo opcionalmente sustituido. Otra modalidad proporciona el compuesto, o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de Fórmula (II), en donde R6 es -N(R1)(R2) y R2 es heterociclilo opcionalmente sustituido. Otra modalidad proporciona el compuesto, o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de Fórmula (II), en donde R6 es -N(R1)(R2) y R2 es cicloalquilo opcionalmente sustituido. Otra modalidad proporciona el compuesto, o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de Fórmula (II), en donde R6 es -N(R1)(R2) y R2 es cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido. Otra modalidad proporciona el compuesto, o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de Fórmula (II), en donde R6 es -N(R1)(R2) y R2 es aril-CO- opcionalmente sustituido. Otra modalidad proporciona el compuesto, o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de Fórmula (II), en donde R6 es -N(R1)(R2) y R2 es heteroaril-CO- opcionalmente sustituido. Otra modalidad proporciona el compuesto, o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de Fórmula (II), en donde R6 es -N(R1)(R2) y R2 es cicloalquil-CO- opcionalmente sustituido. Otra modalidad proporciona el compuesto, o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de Fórmula (II), en donde R6 es -N(R1)(R2) y R2 es alquil-CO- opcionalmente sustituido.
Una modalidad proporciona el compuesto de Fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura de Fórmula (IIa):
Figure imgf000012_0001
en donde,
X es O o CH2 ;
R6 se selecciona de heterociclilo opcionalmente sustituido, heterocicliloxi opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilalcoxi opcionalmente sustituido, arilo C6-C10-SO2-opcionalmente sustituido, heteroaril-S- o -N(R1)(R2) opcionalmente sustituido, en donde R1 es hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido, y R2 se selecciona de alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, aril-CO- opcionalmente sustituido, heteroaril-CO- opcionalmente sustituido, cicloalquil-CO- opcionalmente sustituido o alquil-CO- opcionalmente sustituido; y cada R5, R7 y R8 se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, carbociclilo C3-C7 opcionalmente sustituido, carbocicliloxi C3-C7 opcionalmente sustituido, carbociclilalquilo C4-C12 opcionalmente sustituido, carbociclilalcoxi C4-C12 opcionalmente sustituido, alquinilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C1-C6 opcionalmente sustituido, arilo C6-C10 opcionalmente sustituido, ariloxi C6-C10 opcionalmente sustituido, arilo C6-C10-S-opcionalmente sustituido, aralcoxi C7-C14 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroariloxi opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterocicliloxi opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo sustituido, heterociclilalcoxi opcionalmente sustituido, arilo C6-C10-SO2- opcionalmente sustituido, heteroaril-S-, o-N(R1)(R2), opcionalmente sustituido en donde R1 es hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido, y R2 se selecciona de alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, aril-CO- opcionalmente sustituido, opcionalmente sustituido, heteroaril-CO- opcionalmente sustituido, cicloalquilo-CO- opcionalmente sustituido o alquil-CO- opcionalmente sustituido;
con la condición de que al menos uno de R5, R7 y R8 sea hidrógeno.
Otra modalidad proporciona el compuesto de Fórmula (IIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X es O. Otra modalidad proporciona el compuesto de Fórmula (IIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X es CH2.
Otra modalidad proporciona el compuesto de Fórmula (IIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R5 es hidrógeno. Otra modalidad proporciona el compuesto de Fórmula (IIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R7 es hidrógeno. Otra modalidad proporciona el compuesto de Fórmula (IIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R8 es hidrógeno. Otra modalidad proporciona el compuesto de Fórmula (IIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R5, R7 y R8 son hidrógeno. Otra modalidad proporciona el compuesto de Fórmula (IIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X es O; y R5, R7 y R8 son hidrógeno.
Otra modalidad proporciona el compuesto de Fórmula (IIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R6 es heterociclilo opcionalmente sustituido o heterocicliloxi opcionalmente sustituido.
Otra modalidad proporciona el compuesto de Fórmula (IIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R6 está opcionalmente sustituido arilo C6-C10-SO2- o heteroaril-S- opcionalmente sustituido.
Otra modalidad proporciona el compuesto de Fórmula (IIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R6 es -N(R1)(R2), en donde R1 es hidrógeno; y R2 se selecciona de alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, aril-CO- opcionalmente sustituido, heteroaril-CO- opcionalmente sustituido, cicloalquil-CO- opcionalmente sustituido o alquil-CO- opcionalmente sustituido.
Otra modalidad proporciona el compuesto de Fórmula (IIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R6 es -N(R1)(R2), en donde R1 es alquilo opcionalmente sustituido; y R2 se selecciona de alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, aril-CO-opcionalmente sustituido, heteroaril-CO- opcionalmente sustituido, cicloalquil-CO- opcionalmente sustituido o alquil-CO- opcionalmente sustituido.
Otra modalidad proporciona el compuesto de Fórmula (IIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R5, R7 y R8 son hidrógeno; R6 es -N(R1)(R2), en donde R1 es alquilo opcionalmente sustituido; y R2 se selecciona de alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, aril-CO- opcionalmente sustituido, heteroaril-CO-opcionalmente sustituido, cicloalquil-CO- opcionalmente sustituido o alquil-CO- opcionalmente sustituido.
Otra modalidad proporciona el compuesto de Fórmula (IIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R5, R7 y R8 son hidrógeno; R6 es -N(R1)(R2), en donde R1 es alquilo opcionalmente sustituido; y R2 es arilo opcionalmente sustituido.
Otra modalidad proporciona el compuesto de Fórmula (IIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R5, R7 y R8 son hidrógeno; R6 es -N(R1)(R2), en donde R1 es alquilo opcionalmente sustituido; y R2 es heteroarilo opcionalmente sustituido.
Otra modalidad proporciona el compuesto de Fórmula (IIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R5, R7 y R8 son hidrógeno; R6 es -N(R1)(R2), en donde R1 es alquilo opcionalmente sustituido; y R2 es heterociclilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, aril-CO-opcionalmente sustituido, cicloalquil-CO- opcionalmente sustituido o alquil-CO- opcionalmente sustituido.
Otra modalidad proporciona el compuesto de Fórmula (IIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R5, R7 y R8 son hidrógeno; R6 es -N(R1)(R2), en donde R1 es alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido; y R2 es arilo opcionalmente sustituido. Otra modalidad proporciona el compuesto de Fórmula (IIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X es O; R5, R7 y R8 son hidrógeno; R6 es -N(R1)(R2), en donde
R1 es alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido; y R2 es arilo opcionalmente sustituido.
Otra modalidad proporciona el compuesto de Fórmula (IIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R5, R7 y R8 son hidrógeno; R6 es -N(R1)(R2), en donde R1 es un grupo CH3 ; y R2 es arilo opcionalmente sustituido. Otra modalidad proporciona el compuesto de Fórmula (IIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X es O; R5, R7 y R8 son hidrógeno; R6 es -N(R1)(R2), en donde R1 es un grupo CH3 ; y R2 es arilo opcionalmente sustituido.
Otra modalidad proporciona el compuesto de Fórmula (IIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R5, R7 y R8 son hidrógeno; R6 es -N(R1)(R2), en donde R1 es alquilo opcionalmente sustituido; y R2 es arilo sustituido opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de alquilo C1-C5 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C5 opcionalmente sustituido, halógeno, ciano, hidroxi, amino, alcoxi C1-C5 opcionalmente sustituido, alquilamino opcionalmente sustituido, dialquilamino opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalcoxi opcionalmente sustituido o cicloalcoxi opcionalmente sustituido. Otra modalidad proporciona el compuesto de Fórmula (IIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
X es O; R5, R7 y R8 son hidrógeno; R6 es -N(R1)(R2), en donde R1 es alquilo opcionalmente sustituido; y R2 es arilo sustituido opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de alquilo C1-C5 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C5 opcionalmente sustituido, halógeno, ciano, hidroxi, amino, alcoxi C1-C5 opcionalmente sustituido, alquilamino opcionalmente sustituido, dialquilamino opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalcoxi opcionalmente sustituido o cicloalcoxi opcionalmente sustituido.
Otra modalidad proporciona el compuesto de Fórmula (IIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R5, R7 y R8 son hidrógeno; R6 es -N(R1)(R2), en donde R1 es alquilo opcionalme sustituido opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de alquilo C1-C5 opcionalmente sustituido, halógeno, alcoxi C1-C5 opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalcoxi opcionalmente sustituido o cicloalcoxi opcionalmente sustituido. Otra modalidad proporciona el compuesto de Fórmula (IIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X es O; R5, R7 y R8 son hidrógeno; R6 es -N(R1)(R2), en donde R1 es alquilo opcionalmente sustituido; y R2 es arilo sustituido opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de alquilo C1-C5 opcionalmente sustituido, halógeno, alcoxi
C1-C5 opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, opcionalmente cicloalquilalcoxi sustituido o cicloalcoxi opcionalmente sustituido.
Otra modalidad proporciona el compuesto de Fórmula (IIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R5, R7 y R8 son hidrógeno; R6 es -N(R1)(R2), en donde R1 es alquilo opcionalme sustituido opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de heterociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalcoxi opcionalmente sustituido o cicloalcoxi opcionalmente sustituido. Otra modalidad proporciona el compuesto de Fórmula (IIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
X es O; R5, R7 y R8 son hidrógeno; R6 es -N(R1)(R2), en donde R1 es alquilo opcionalmente sustitu sustituido opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de heterociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalcoxi opcionalmente sustituido o cicloalcoxi opcionalmente sustituido.
Otra modalidad proporciona el compuesto de Fórmula (IIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en
donde R5, R7 y R8 son hidrógeno; R6 es -N(R1)(R2), en donde R1 es alquilo opcionalmente sustituido; y R2 es arilo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de alquilo C1-C5 opcionalmente sustituido, halógeno o alcoxi C1-C5 opcionalmente sustituido. Otra modalidad proporciona el compuesto de Fórmula (IIa) o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X es O; R5, R7 y R8 son hidrógeno; R6 es -N(R1)(R2), en
donde R1 es alquilo opcionalmente sustituido; y R2 es arilo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de alquilo C1-C5 opcionalmente sustituido, halógeno o alcoxi C1-C5 opcionalmente sustituido.
Otra modalidad proporciona el compuesto de Fórmula (IIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en
donde R5, R7 y R8 son hidrógeno; R6 es -N(R1)(R2), en donde R1 es alquilo opcionalmente sustituido; y R2 es arilo opcionalmente sustituido con al menos un alquilo C1-C5 opcionalmente sustituido. Otra modalidad proporciona el compuesto de Fórmula (IIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X es O; R5, R7 y R8 son hidrógeno; R6 es -N(R1)(R2), en donde R1 es alquilo opcionalmente sustituido; y R2 es arilo opcionalmente sustituido
con al menos un alquilo C1-C5 opcionalmente sustituido.
Otra modalidad proporciona el compuesto de Fórmula (IIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en
donde X es O; R5, R7 y R8 son hidrógeno; R6 es -N(R1)(R2), en donde R1 es un grupo CH3 ; y R2 es arilo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de alquilo C1-C5 opcionalmente sustituido, halógeno o alcoxi C1-C5 opcionalmente sustituido.
Otra modalidad proporciona el compuesto de Fórmula (IIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que
tiene la estructura:
Figure imgf000014_0001
Otra modalidad proporciona el compuesto de Fórmula (IIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que
tiene la estructura:
Figure imgf000014_0002
Otra modalidad proporciona el compuesto de Fórmula (IIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que
tiene la estructura:
Figure imgf000014_0003
Otra modalidad proporciona el compuesto de Fórmula (IIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
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o.
Otra modalidad proporciona el compuesto de Fórmula (Ila) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000015_0002
Un compuesto derivado de piridina sustituido como se describe en la presente descripción, o un estereoisómero o farmacéuticamente aceptable sal de la misma, tiene la estructura proporcionada en la Tabla 1. Solo los compuestos dentro del alcance de las reivindicaciones son parte de la invención. Todos los demás compuestos, por ejemplo, los compuestos 191 o 217-232, son solo de referencia.
TABLA 1
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En algunas modalidades, el compuesto derivado de piridina sustituido como se describe en la presente, o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tiene la estructura proporcionada en la Tabla 2. Sólo los compuestos dentro del alcance de las reivindicaciones son parte de la invención. Todos los demás compuestos son solo de referencia.
TABLA 2
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Preparación de los compuestos derivados de piridina sustituidos
Los compuestos usados en las reacciones que se describen en la presente descripción se preparan de acuerdo con las técnicas de síntesis orgánica conocidas por los expertos en esta técnica, a partir de los productos químicos disponibles comercialmente y/o de los compuestos que se describen en la literatura química. Los "productos químicos disponibles comercialmente" se obtienen de fuentes comerciales estándar que incluyen Acros Organics (Pittsburgh, PA), Aldrich Chemical (Milwaukee, Wisconsin, que incluyen Sigma Chemical y Fluka), Apin Chemicals Ltd. (Milton Park, Reino Unido), Avocado Research (Lancashire, Reino Unido), BDH Inc. (Toronto, Canadá), Bionet (Cornwall, Reino Unido), Chemservice Inc. (West Chester, PA), Crescent Chemical Co. (Hauppauge, NY), Eastman Organic Chemicals, Eastman Kodak Company (Rochester, NY), Fisher Scientific Co. (Pittsburgh, PA), Fisons Chemicals (Leicestershire, Reino Unido), Frontier Scientific (Logan, UT), ICN Biomedicals, Inc. (Costa Mesa, CA), Key Organics (Cornwall, Reino Unido), Lancaster Synthesis (Windham, NH), Maybridge Chemical Co. Ltd. (Cornwall, Reino Unido), Parish Chemical Co. (Orem, UT), Pfaltz & Bauer, Inc. (Waterbury, CN), Polyorganix (Houston, TX), Pierce Chemical Co. (Rockford, IL), Riedel de Haen AG (Hannover, Alemania), Spectrum Quality Product, Inc. (New Brunswick, NJ), TCI America (Portland, OR), Trans World Chemicals, Inc. (Rockville, MD) y Wako Chemicals USA, Inc. (Richmond, VA).
Los métodos conocidos por un experto en la técnica se identifican a través de varios libros de referencia y bases de datos. Los libros y tratados de referencia adecuados que detallan la síntesis de los reactivos útiles en la preparación de los compuestos que se describen en la presente descripción o proporcionan las referencias a los artículos que describen la preparación, incluyen, por ejemplo, "Synthetic Organic Chemistry", John Wiley & Sons, Inc., Nueva York; S. R. Sandler y otros, "Organic Functional Group Preparations", 2a Ed., Academic Press, Nueva York, 1983; H. O. House, "Modern Synthetic Reactions", 2a Ed., W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, California, 1972; T. L. Gilchrist, "Heterocyclic Chemistry", 2a Ed., John Wiley & Sons, Nueva York, 1992; J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4a Ed., Wiley-Interscience, Nueva York, 1992. Los libros y tratados de referencia adecuados adicionales que detallan la síntesis de los reactivos útiles en la preparación de los compuestos que se describen en la presente descripción o proporcionan las referencias a los artículos que describen la preparación, incluyen, por ejemplo, Fuhrhop, J. y Penzlin G. "Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials", segunda edición revisada y ampliada (1994) John Wiley & Sons ISBN: 3-527-29074-5; Hoffman, R.V. "Organic Chemistry, An Intermediate Text" (1996) Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5; Larock, R. C. "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations" 2a Edición (1999) Wiley-VCH, ISBN: 0-471-19031-4; March, J. "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure" 4a Edición (1992) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-60180-2; Otera, J. (editor) "Modern Carbonyl Chemistry" (2000) Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871-1; Patai, S. "Patai's 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups" (1992) Interscience ISBN: 0-471-93022-9; Solomons, T. W. G. "Organic Chemistry" 7a Edición (2000) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471­ 19095-0; Stowell, J.C., "Intermediate Organic Chemistry", 2a Edición (1993) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-57456­ 2; "Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann's Encyclopedia" (1999) John Wiley & Sons, ISBN: 3-527-29645-X, en 8 volúmenes; "Organic Reactions" (1942-2000) John Wiley & Sons, en más de 55 volúmenes; y "Chemistry of Functional Groups" John Wiley & Sons, en 73 volúmenes.
Los reactivos específicos y análogos también pueden identificarse a través de los índices de los productos químicos conocidos preparados por el Chemical Abstract Service de la American Chemical Society, que están disponibles en la mayoría de las bibliotecas públicas y universitarias, así como también a través de las bases de datos en línea (American Chemical Society, Washington, D.C., que puede contactarse para más detalles). Los productos químicos que se conocen, pero no están disponibles comercialmente en los catálogos, pueden prepararse por empresas de síntesis química personalizadas, donde muchas de las empresas de suministro de productos químicos estándar (por ejemplo, las enumeradas anteriormente) proporcionan los servicios de síntesis personalizados. Una referencia para la preparación y la selección de sales farmacéuticas de los compuestos derivados de iridina y piridazina sustituidos que se describen en la presente descripción es P. H. Stahl & C. G. Wermuth "Handbook of Pharmaceutical Salís", Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002.
Los compuestos derivados de piridina sustituidos se preparan por las rutas de síntesis generales que se describen a continuación en los Esquemas 1-3.
Esquema 1
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Con referencia al esquema 1, el compuesto A y un compuesto de amina B se mezclan y se tratan en una variedad de condiciones para formar el compuesto C. Por ejemplo, la mezcla de compuesto A y una amina B se pueden someter a irradiación por microondas en un disolvente apropiado, a temperaturas que oscilan entre 120 °C y 172 °C. El compuesto éster E se puede preparar a partir del compuesto C y un alcohol D mediante el uso de un reactivo de acoplamiento, tal como HATU, en presencia de una base.
Esquema 2
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Con referencia al esquema 2, el compuesto F y un compuesto aldehido G se mezclan y se tratan en condiciones de aminación reductora para formar el compuesto C. El compuesto éster E se puede preparar a partir del compuesto C y un alcohol D mediante el uso de un reactivo de acoplamiento, tal como HATU, en presencia de una base.
Esquema 3
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Con referencia al esquema 3, el compuesto H y un compuesto de amina B se mezclan y se tratan en una variedad de condiciones para formar el compuesto E. Por ejemplo, la mezcla del compuesto H y una amina B se pueden someter a una reacción de Buchwald bajo irradiación por microondas en un disolvente apropiado, a temperaturas que oscilan entre 100 °C y 120 °C. El compuesto éster E se puede hidrolizar para dar el compuesto C, mediante el uso de condiciones básicas, tal como IN ac. NaOH.
Composiciones farmacéuticas
En ciertas modalidades, el compuesto derivado de piridina sustituido como se describe en la presente descripción se administra como un producto químico puro. En otras modalidades, el compuesto derivado de piridina sustituido que se describe en la presente descripción se combina con un portador farmacéuticamente adecuado o aceptable (también denominado en la presente descripción como excipiente farmacéuticamente adecuado (o aceptable), excipiente fisiológicamente adecuado (o aceptable) o portador fisiológicamente adecuado (o aceptable)) que se selecciona sobre la base de una ruta de administración elegida y práctica farmacéutica estándar como se describe, por ejemplo, en Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21a Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005)).
Por consiguiente, en la presente descripción se proporciona una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto derivado de piridina sustituido o un estereoisómero, profármaco, sal, hidrato, solvato o N-óxido farmacéuticamente aceptable, junto con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables y, opcionalmente, otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos. El portador o los portadores (o excipiente(s)) es(son) aceptable(s) o adecuado(s) si el portador es compatible con los otros ingredientes de la composición y no es perjudicial para el receptor (es decir, el sujeto) de la composición.
Una modalidad proporciona una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto de Fórmulas (II) o (IIa) o un tautómero, estereoisómero, isómero geométrico, N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En ciertas modalidades, el compuesto derivado de piridina sustituido como se describe por las Fórmulas (II) o (IIa) es esencialmente puro, ya que contiene menos de aproximadamente 5 % o menos de aproximadamente 1 %, o menos de aproximadamente 0,1 %, de otras moléculas pequeñas orgánicas, tales como productos intermedios o subproductos contaminantes que se generan, por ejemplo, en una o más de las etapas de un método de síntesis. Las formas de dosificación oral adecuadas incluyen, por ejemplo, comprimidos, píldoras, sobres o cápsulas de gelatina dura o blanda, metilcelulosa u otro material adecuado fácil de disolver en el tracto digestivo. Pueden usarse portadores sólidos no tóxicos adecuados que incluyen, por ejemplo, grados farmacéuticos de manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina de sodio, talco, celulosa, glucosa, sacarosa, carbonato de magnesio y similares. (Ver, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21a Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005)).
La dosis de la composición que comprende al menos un compuesto derivado de piridina sustituido como se describe en la presente descripción puede diferir, en dependencia de la condición del paciente (por ejemplo, ser humano), es decir, etapa de la enfermedad, estado de salud general, edad y otros factores que una persona experta en la técnica médica usará para determinar la dosis.
Las composiciones farmacéuticas pueden administrarse de una manera apropiada para la enfermedad a tratar (o prevenir) según lo determinen las personas expertas en las técnicas médicas. Una dosis apropiada y una duración y frecuencia de administración adecuadas se determinarán por factores tales como la condición del paciente, el tipo y la gravedad de la enfermedad del paciente, la forma particular del ingrediente activo y el método de administración. En general, una dosis y un régimen de tratamiento apropiados proporcionan la(s) composición(es) en una cantidad suficiente para proporcionar un beneficio terapéutico y/o profiláctico (por ejemplo, un resultado clínico mejorado, tales como remisiones parciales o completas más frecuentes, o más tiempo libre de enfermedad y/o supervivencia general, o una disminución de la gravedad de los síntomas. Las dosis óptimas generalmente pueden determinarse mediante el uso de modelos experimentales y/o ensayos clínicos. La dosis óptima puede depender de la masa corporal, el peso o el volumen sanguíneo del paciente.
Para compuestos derivados de piridina sustituidos como se describe en la presente descripción las dosis orales generalmente pueden encontrarse en el intervalo de aproximadamente 1,0 mg a aproximadamente 1000 mg, de una a cuatro veces o más, por día.
Desmetilasa de histonas
La cromatina es el complejo de ADN y proteína que forma los cromosomas. Las histonas son el principal componente proteico de la cromatina, que actúan como carretes alrededor de los cuales se enrolla el ADN. Los cambios en la estructura de la cromatina se ven afectados por las modificaciones covalentes de las proteínas histonas y por las proteínas de unión no histonas. Se conocen varias clases de enzimas que pueden modificar covalentemente las histonas en varios sitios.
Las proteínas pueden ser postraduccionalmente modificadas por metilación en los grupos amino de lisinas y grupos guanidino de argininas o carboximetilado en aspartato, glutamato o en el C-terminal de la proteína. La metilación de proteínas postraduccional se ha implicado en una variedad de procesos celulares como el procesamiento de ARN, la señalización mediada por receptores y la diferenciación celular. Es ampliamente conocido que la metilación de proteínas postraduccional ocurre en las histonas, dichas reacciones se sabe que son catalizadas por metiltransferasas de histonas, que transfieren grupos metilo a partir de S-adeniosil metionina (SAM) a las histonas. Se sabe que la metilación de histonas participa en una amplia variedad de procesos biológicos que incluyen la formación de la heterocromatina, la inactivación del cromosoma X y la regulación transcripcional (Lachner y otros, (2003) J. Cell Sci. 116: 2117-2124; Margueron y otros, (2005) Curr. Opin. Genet. Dev. 15: 163-176).
A diferencia de la acetilación, que generalmente se correlaciona con la activación transcripcional, el que la metilación de histonas conduzca a la activación o represión de la transcripción depende del sitio en particular de la metilación y el grado de metilación (por ejemplo, si un residuo de lisina de la histona en particular es mono-, di- o trimetilado). Sin embargo, en general, la metilación en H3K9, H3K27 y H4K20 está relacionada con el silenciamiento de genes, mientras que la metilación en H3K4, H3K36 y H3K79 generalmente se asocia con la expresión activa de genes. Además, la tri- y dimetilación de H3K4 generalmente marca los sitios de inicio de la transcripción de genes transcritos activamente, mientras que la monometilación de H3K4 se asocia con las secuencias potenciadoras. Una "desmetilasa" o "proteína desmetilasa", como se denomina en la presente descripción, se refiere a una enzima que elimina al menos un grupo metilo de una cadena lateral de aminoácido. Algunas desmetilasas actúan sobre las histonas, por ejemplo, actúan como una desmetilasa de histona H3 o H4. Por ejemplo, una desmetilasa H3 puede desmetilar una o más de H3K4, H3K9, H3K27, H3K36 y/o H3K79. Alternativamente, una desmetilasa H4 puede desmetilar la histona H4K20. Se conocen las desmetilasas que pueden desmetilar ya sea un sustrato mono-, di- y/o trimetilado. Además, las desmetilasas de histonas pueden actuar sobre un sustrato metilado de núcleo de histona, un sustrato mononucleosómico, un sustrato dinucleosómico y/o un sustrato oligonucleosómico, sustrato peptídico y/o cromatina (por ejemplo, en un ensayo basado en células).
La primera desmetilasa de lisina descubierta fue la desmetilasa 1 específica de lisina (LSD1/KDM1), que desmetila H3K4 o H3K9 monometiladas o dimetiladas, mediante el uso de la flavina como cofactor. Se predijo una segunda clase de desmetilasas de histonas que contienen dominio Jumonji C (JmjC) y se confirmó cuando se encontró una desmetilasa de H3K36 mediante el uso de un ensayo de liberación de formaldehído, que se denominó desmetilasa 1 de histona que contiene dominio JmjC (JHDM1/KDM2A).
Posteriormente se identificaron más proteínas que contenían el dominio JmjC y pueden agruparse filogenéticamente en siete subfamilias: JHDM1, JHDM2, JHDM3, JMJD2, JARID, PHF2/PHF8, UTX/UTY y solo el dominio JmjC. Familia JMJD2
La familia de proteínas JMJD2 es una familia de desmetilasas de histonas que se sabe que desmetilan H3-K9 trimetiladas y dimetiladas y fueron las primeras desmetilasas de histonas trimetiladas identificadas. En particular, se descubrió que la expresión ectópica de los miembros de la familia JMJD2 disminuye drásticamente los niveles de H3-K9 tri y dimetilado, mientras que aumenta los niveles de H3-K9 monometilado, que deslocaliza la proteína heterocromatina 1 (HP1) y reduce los niveles generales de heterocromatina in vivo. Los miembros de la subfamilia JMJD2 de proteínas jumonji incluyen JMJD2C y sus homólogos JMJD2A, JMJD2B, JMJD2D y JMJD2E. Las características estructurales comunes que se encuentran en la subfamilia JMJD2 de proteínas Jumonji incluyen las secuencias JmjN, JmjC, PHD y Tdr.
JMJD2C, también conocido como GASC1 y KDM4C, se conoce que desmetila a H3K9 y H3K36 trimetilados. La desmetilación de histonas por JMJD2C ocurre mediante una reacción de hidroxilación dependiente del hierro y □-cetoglutarato, en donde la descarboxilación oxidativa del D-cetogl uta rato por JMJD2C produce dióxido de carbono, succinato y ferrilo y el ferrilo posteriormente hidroxila un grupo metilo de la lisina de H3K9, liberando formaldehído. Se conoce que JMJD2C modula la regulación de la adipogénesis por el receptor nuclear PPAPDD y se conoced que participa en la regulación de la autorrenovación en células madre embrionarias.
Familia JARID
Como se usa en la presente descripción, una "proteína JARID" incluye proteínas de la subfamilia JARID1 (por ejemplo, proteínas JARID1A, JARID 1b, JARID 1 C y JARID1D) y la subfamilia JARID2, así como homólogos de los mismos. Se pueden encontrar una descripción adicional y listado de las proteínas JARID en Klose y otros, (2006) Nature Reviews/Genetics 7:715-727. La familia JARID1 contiene varios dominios conservados: JmjN, ARID, JmjC, PHD y un dedo de zinc C5HC2.
JARID 1A, también denominada KDM5A o RBP2, se encontró inicialmente como un par de unión de la proteína del retinoblastoma (Rb). Posteriormente, se descubrió que JARID 1A funciona como una desmetilasa de H3K4 tri- y dimetilado, y se ha descubierto que promueve el crecimiento celular, mientras que inhibe la senescencia y la diferenciación. Por ejemplo, la abrogación de JARID1A de las células de ratón inhibe el crecimiento celular, induce la senescencia y la diferenciación y provoca la pérdida de la pluripotencia in vitro de las células madre embrionarias. Se ha descubierto que JARID1A se sobreexpresa en el cáncer gástrico y se ha descubierto que la pérdida de JARID1A reduce la tumorigénesis en un modelo de cáncer de ratón. Además, los estudios han demostrado que la pérdida de la desmetilasa de histona proteína de unión al retinoblastoma 2 (RBP2) suprime la tumorigénesis en ratones que carecen de Rb1 o Men1 (Lin y otros, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 16 de agosto de 2011, 108(33), 13379­ 8 6 ; doi: 10.1073/ pnas.1110104108) y los autores del estudio concluyeron que los fármacos inhibidores de RBP2 tendrían actividad anticancerígena.
JARID1B, también denominado como KDM5B y PLU1, se encontró originalmente en los experimentos para descubrir genes regulados por la tirosina quinasa HER2. Se ha encontrado consistentemente que JARID1B se expresa en líneas celulares de cáncer de mama, aunque se ha encontrado restricción de JARID1B en los tejidos adultos normales, con la excepción de los testículos. Además, se ha encontrado que el 90 % de los carcinomas ductales invasivos expresan JARID1B. Además, se ha encontrado que JARID1B está regulado positivamente en los cánceres de próstata, mientras que tiene una expresión más limitada en la próstata benigna y también se ha encontrado que está regulado positivamente en el cáncer de vejiga y el cáncer de pulmón (tanto SCLC como NSCLC). También se ha encontrado que JARID1B reprime genes supresores de tumores tales como BRCA1, CAV1 y 14-3-3□, y se encontró que la eliminación de JARID1B aumenta los niveles de H3K4 trimetilado en estos genes. Familia UTX/UTY
La familia UTX/UTY incluye KDM6A, KDM6B y UTY. KDM6A, también conocido como UTX y KDM6B, también conocido como JMJD3, actúan sobre H3K27 di- y trimetilado y son importantes para el desarrollo, mientras que el sustrato y el papel de UTY permanece sin dilucidar. Tanto KDM6A (UTX) como KDM6B (JMJD3) han demostrado características supresoras de tumores al funcionar como antagonistas de las proteínas oncogénicas policomb (PcG). Las proteínas PcG son importantes marcas de histonas represivas que catalizan la tri- y dimetilación de H3K27. Los genes PcG se han caracterizado como oncogenes que con frecuencia se sobreexpresan o amplifican en el cáncer. En una modalidad adicional se describe el método para inhibir una enzima desmetilasa de histona que comprende poner en contacto la enzima con un compuesto derivado de piridina sustituido como se describe en la presente descripción, en donde la enzima desmetilasa de histona comprende un dominio JmjC. En una modalidad adicional se describe el método para inhibir una enzima desmetilasa de histona que comprende poner en contacto la enzima con un compuesto derivado de piridina sustituido como se describe en la presente descripción, en donde la enzima desmetilasa de histona se selecciona de JARID1A, JARID1B o JMJD2C. En una modalidad adicional, se describe el método para inhibir una enzima desmetilasa de histona que comprende poner en contacto la enzima con un compuesto derivado de piridina sustituido como se describe en la presente descripción, en donde la enzima desmetilasa de histona se selecciona entre JARID1A, JARID1B, JMJD2C y JMJD3. En una modalidad se describe el método para inhibir la enzima desmetilasa de histona JMJD3 que comprende poner en contacto la enzima JMJD3 con un compuesto derivado de piridina sustituido como se describe en la presente descripción. En una modalidad se describe el método para inhibir la enzima desmetilasa de histona JMJD2C que comprende poner en contacto la enzima JMJD2C con un compuesto derivado de piridina sustituido como se describe en la presente descripción. Ejemplos
I. Síntesis química
A menos que se indique de cualquier otra manera, los reactivos y los disolventes se usaron tal como se recibieron de los proveedores comerciales. Los disolventes anhidros y la cristalería secada al horno se usaron para las transformaciones de síntesis sensibles a la humedad y/o al oxígeno. Los rendimientos no se optimizaron. Los tiempos de reacción son aproximados y no se optimizaron. La cromatografía en columna y la cromatografía en capa fina (TLC) se realizaron sobre gel de sílice a menos que se indique de cualquier otra manera. Los espectros se dan en ppm (□) y las constantes de acoplamiento J se informan en Hertz. Para los espectros de protones se usó el pico del disolvente como el pico de referencia.
Preparación 1a: 6-bromo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ona
Figure imgf000049_0001
Una solución de NaNO2 (2,35 g, 34 mmol) en agua (10 mL) se añadió gota a gota a la solución de 6-amino-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ona (5,0 g, 31 mmol) en HBr al 25 % (16 mL) a 0 °C. Después, la suspensión se transfirió a una mezcla agitada de CuBr (8,9 g, 62 mmol) en HBr al 48 % (30 mL) a 0 °C. La mezcla resultante se dejó calentar a TA y se agitó durante 1 h. La mezcla se extrajo con EtOAc, se secó en (Na2SO4) y concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc/Hex de 0 % -60 %) para dar 5,6 g (80 %) del compuesto del título como un aceite amarillo claro. 1H NMR (400 MHz, CDCb): □□2,10-2,16 (2H, m), 2,64 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,94 (2H, t, J = 6,0 Hz), 7,42 (1H, s), 7,44 (1H, s), 7,87 (1H, d, J = 8,9 Hz). [M+H] Calculado para CioHgBrO, 225, 227; Encontrado 225, 227.
Preparación 1b: 6-[metil(fenil)amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ona
Figure imgf000050_0001
Se añadió a una solución de 6-bromo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ona (2,0 g, 8,9 mmol) en tolueno (20 mL), N-metilanilina (960 mg, 8,9 mmol), Cs2CO3 (4,4 g, 13,4 mmol), BINAP (310 mg, 0,5 mmol) y Pd(OAc)2 (110 mg, 0,5 mmol). La mezcla se agitó durante la noche a 100 °C bajo nitrógeno. La mezcla se filtró y se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc/Hex de 30 % -80 %) para dar 1,52 g (68 %) del compuesto del título en forma de un aceite marrón claro. [M+H] Calculado para C17H17NO, 252; Encontrado 252. Preparación 1c: Clorhidrato de 5-(aminometil)-N-metil-N-fenil-7,8-dihidronaftalen-2-amina,
Figure imgf000050_0002
A una solución de la Preparación 1b (1,52 g, 6,0 mmol) y Znh (150 mg) en tolueno (20 mL) se añadió TMSCN (1,2 g, 12 mmol) a TA. La mezcla se calentó a 60 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a TA y se diluyó con la adición de THF (20 mL). Se añadió lentamente una solución de LAH (5 mL, 2,4 M en THF, 12 mmol) a TA y la solución se agitó durante 0,5 h. La reacción se detuvo con la adición de EtOAc (10 mL) y luego agua (1 mL) y NaOH acuoso 1 M (1 mL). La solución se secó (Na2SO4) y se concentró para dar 1,52 g (89 %) del 1-(aminometil)-6-[metil(fenil)amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ol en bruto como un sólido blanco.
En una solución de este producto intermedio (1,52 g, 5,4 mmol) en metanol (20 mL) se burbujeó gas de HCl seco durante 2 min, mientras que la reacción se enfrió para no dejar que la temperatura supere los 30 °C. Después, la mezcla se agitó a TA durante 1 h. El metanol se evaporó a presión reducida para dar 1,4 g (98 %) del compuesto del título como la sal de HCl. [M+H] Calculado para C18H20N2 , 265; Encontrado 265.
Preparación 1d: 5-(aminometil)-N-metil-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-amina
Figure imgf000050_0003
A una solución de la Preparación 1c (1,4 g, 5,3 mmol) en MeOH (30 mL) y HCl conc. (tres gotas) se añadió Pd/C al 10 % (200 mg) a TA bajo N2. La suspensión se agitó a TA durante 16 h bajo hidrógeno a 50 psi. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, se ajustó a pH=8D9 con solución saturada de Na2CC>3, se secó (Na2SÜ4) y se concentró para dar 830 mg (59 %) del compuesto del título como un aceite amarillo. [M+H] Calculado para C18H22N2 , 267; Encontrado 267.
Preparación 1e: 3-[({6-[metil(fenil)amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il}metil)amino]piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000050_0004
A una solución de la Preparación 1d (500 mg, 1,88 mmol) en DMA (12 mL) se añadió 3-fluoroisonicotinato de metilo (300 mg, 1,93 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 170 °C durante 1 h en un microondas. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. Los orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc/Hex de 20-80 %) para dar 200 mg (26 %) del compuesto del título como un aceite amarillo. [M+H] Calculado para C25H27N3O2, 402; Encontrado 402.
Preparación 1f: 3-({[(1S)-6-[metil(fenil)amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo, y
Preparación 2f: 3-({[(1R)-6-[metil(fenil)amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000051_0001
La preparación 1e (200 mg) se separó mediante HPLC quiral (columna: Chiralcel IA, 250 mm x 4,6 mm 5um; Fase móvil: Hex:EtOH = 85:15; F: 1,0 ml/min; W: 230 nm; T = 30 °C) para dar 95 mg (47 %) de la Preparación 1f (6,54 min) y 92 mg (46 %) de la Preparación 2f (7,91 min), cada uno como un aceite amarillo.
Ejemplo 1: Ácido 3-({[(1S)-6-[metil(fenil)amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000051_0002
A una solución de la Preparación 1f (95 mg, 0,24 mmol) en THF (6 ml) y H2O se añadió (2 mL) UOHÜH2O (31 mg, 0,72 mmol) a TA y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró para eliminar el THF y el residuo se diluyó con agua y se acidificó a pH=3D4 con una solución acuosa de HCI 1,0 N. El precipitado se recogió por filtración y se lavó con EtOAc/éter. El sólido se secó al vacío para dar 52 mg (56 %) del compuesto del título como un sólido amarillo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de): □□1,64-1,67 (1H, m), 1,77-1,84 (3H, m), 2,65-2,68 (2H, d, J = 5,6 Hz), 3,04-3,07 (1H, m), 3,21 (3H, s), 3,41-3,47 (1H, m), 3,56-3,60 (1H, m), 6,78-6,92 (5H, m), 7,21-7,25 (3H, m), 7,55 (1H, d, J = 5,2 Hz), 7,82 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,36 (1H, s). [M+H] Calculado para C24H25N3O2, 388; Encontrado, 388.
Ejemplo 2: Ácido 3-({[(1R)-6-[metil(fenil)amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridin-4-carboxílico
Figure imgf000051_0003
El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 53 % de la Preparación 2f de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de): □□1,64-1,68 (1H, m), 1,77-1,84 (3H, m), 2,65-2,68 (2H, d, J = 5,6 Hz), 3,04-3,07 (1H, m), 3,21 (3H, s), 3,41-3,47 (1H, m), 3,56-3,60 (1H, m), 6,78-6,92 (5H, m), 7,21-7,25 (3H, m), 7,56 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,82 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,36 (1H, s). [M+H] Calculado para C24H25N3O2, 388; Encontrado 388. Preparación 3a: Clorhidrato de (6-bromo-3,4-dihidronaftalen-1-il)metanamina.
Figure imgf000051_0004
A una solución de 6-bromo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ona (5,00 g, 22,0 mmol) y Znl2 (300 mg) en tolueno (50 mL) se añadió TMSCN (4,36 g, 44,0 mmol) a TA. La mezcla se calentó a 60 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a TA y se añadió lentamente una solución de LAH (20,0 mL, 2,4 M en THF, 44,0 mmol). La mezcla se agitó a 40 °C durante 2 h. La reacción se enfrió a 0 °C y se inactivó con la adición de EtOAc (10 ml) a 0 °C y luego agua (5 mL) y NaOH acuoso al 10 % (5 mL). La mezcla se filtró a través de Celite y se concentró para dar los 4,5 g (79 %) del intermedio 1-(aminometil)-6-bromo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ol en bruto como un aceite marrón. Se añadió una solución de este intermedio (4,5 g, 17,4 mmol) en tolueno (100 mL), una solución 4 N de HCl/dioxano (20 mL) y la mezcla se agitó a reflujo durante 10 min. La mezcla se enfrió a TA y se concentró para dar 3,6 g (75 %) del compuesto del título como un sólido de color marrón claro. [M+H] Calculado para CnH12BrN, 237, 239; Encontrado 237, 239.
Preparación 3b: N-[(6-bromo-3,4-dihidronaftalen-1-il)metil]carbamato de tere-butilo
Figure imgf000052_0001
A una solución de la Preparación 3A (1,05 g, 3,84 mmol) en DCM (10 mL) se añadió TEA (1,6 mL, 11,5 mmol), Boc2O (2,1 g, 9,6 mmol) y DMAP (94 mg, 0,77 mmol). La mezcla se agitó a TA durante 1 h. La reacción se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc/Hex de 20-60 %) para dar 900 mg (69 %) del compuesto del título como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, CDCb): 001,44 (9H, s), 2,24-2,29 (2H, m), 2,70-2,74 (2H, m), 4,12 (2H, d, J = 4,8 Hz), 4,56 (1H, brs), 6,03 (1H, t, J = 4,4 Hz), 7,10 (1H, d, J= 8,0 Hz), 7,26­ 7,32 (2H, m).
Preparación 3c: N-{[6-(2-oxopirrolidin-1-il)-3,4-dihidronaftalen-1-il]metil}carbamato de tere-butilo
Figure imgf000052_0002
A una solución de la preparación 3b (900 mg, 2,67 mmol) en dioxano (10 mL) se añadió 2-pirrolidinona (680 mg, 8,0 mmol), Cs2COa (1,3 g, 4,0 mmol), BiNa P (283 mg, 0,45 mmol) y Pd(OAc)2 (60 mg, 0,27 mmol). La mezcla se agitó a 100 °C durante 4 h bajo nitrógeno. La mezcla se filtró y se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc/Hex de 30-80 %) para dar 470 mg (51 %) del compuesto del título como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de): 001,38 (9H, s), 2,01-2,08 (2H, m), 2,18-2,23 (2H, m), 2,45-2,50 (2H, m), 2,68 (2H, t, J = 8,0 Hz), 3,81 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,92 (2H, d, J = 4,8 Hz), 5,86 (1H, s), 7,02 (1H, t, J = 5,4 Hz), 7,22 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,42 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,48 (1H, s).
Preparación 3d: Clorhidrato 1-[5-(aminometil)-7,8-dihidronaftalen-2-il]pirrolidin-2-ona,
Figure imgf000052_0003
Se agitó una solución de la Preparación 3c (470 mg, 1,37 mmol) en HCl/dioxano 4 N (10 mL) durante la noche a TA. La mezcla se concentró hasta 330 mg (99 %) del compuesto del título como un aceite de color marrón claro. 1H NMR (400 MHz, MeOD-cfc): 002,19-2,23 (2H, m), 2,38-2,41 (2H, m), 2,63 (2H, t, J = 8,2 Hz), 2,84 (2H, t, J = 8,2 Hz), 3,96 (2H, t, J = 7,0 Hz), 4,02 (2H, s), 6,26 (1H, t, J = 4,4 Hz), 7,31 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,52 (1H, s), 7,54 (1H, d, J = 6,8 Hz). [M+H] Calculado para C15H18N2O, 243; Encontrado 243.
Preparación 3e: 1-[5-(aminometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]pirrolidin-2-ona
Figure imgf000053_0001
A una solución de la Preparación 3D (330 mg, 1,36 mmol) en MeOH (10 mL) y HCl conc. (una gota) se añadió Pd/C (50 mg) al 10 % a TA bajo N2 La suspensión se agitó durante la noche bajo hidrógeno a 50 psi. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, se ajustó a pH=809 con solución saturada de Na2CC>3, se secó (Na2SÜ4) y se concentró para dar 240 mg (72 %) del compuesto del título como un sólido blanco. [M+H] Calculado para C15H20N2O, 245; Encontrado 245.
Preparación 3f: 3-({[6-(2-oxopirrolidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000053_0002
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 15 % de la Preparación 3e de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 1e. [M+H] Calculado para C22H25N3O3 , 380; Encontrado 380.
Ejemplo 3: Ácido 3-({[6-(2-oxopirrolidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000053_0003
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 92 % de la Preparación 3f de acuerdo con el procedimiento general para el Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-c/6): □□1,65-1,69 (1H, m), 1,78-1,84 (3H, m), 2,00-2,07 (2H, m), 2,44-2,50 (2H, m), 2,70-2,73 (2H, m), 3,06-3,10 (1H, m), 3,38-3,45 (1H, m), 3,54-3,58 (1H, m), 3,79 (2H, t, J = 7,0 Hz), 7,29 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,34 (1H, s), 7,41 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,55 (1H, d, J = 5,2 Hz), 7,81 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,34 (1H, s). [M+H] Calculado para C21H23N3O3, 366; Encontrado 366.
Preparación 4a: 6-(1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ona
Figure imgf000053_0004
A una solución de 5-oxo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il 4-metilbenceno-1-sulfonato (1,0 g, 3,4 mmol) en THF (20 mL) se añadió 1,2, 3,4-tetrahidroquinolina (0,55 g, 4,1 mmol), Pd(OAc)2 (92 mg, 0,41 mmol), BINAP (383 mg, 0,61 mmol) y Cs2CO3 (1,7 g, 5,1 mmol). La mezcla se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante la noche. La mezcla se filtró y se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc/hexanos de 10 %) para dar 0,72 g (76 %) del compuesto del título en forma de un aceite marrón. 1H NMR (400 MHz, CDCb): 007,94 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,18-7,04 (m, 4H), 6,97 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,90(dt, J = 7,6 Hz, 1,2Hz, 1H), 3,69 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,87 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,77 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,61 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,14-2,08 (m, 2H), 2,05-1,98 (m, 2H). [M+H] Calculado para C19H19NO, 278; Encontrado 278.
P re p a ra c ió n 4b: C lo rh id ra to d e [6 -(1 ,2 ,3 ,4 -te tra h id ro q u in o lin -1 - il) -3 ,4 -d ih id ro n a fta le n -1 - il]m e ta n a m in a ,
Figure imgf000054_0001
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 65 % de la Preparación 4a acuerdo con el procedimiento general para la preparación 3a. [M+H] Calculado para C20H22N2, 291; Encontrado 291.
Preparación 4c: [6-(1,2,3,4-tetrahidroquinoln-1-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metanamina
Figure imgf000054_0002
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 96 % de la Preparación 4b acuerdo con el procedimiento general para la preparación 3e, excepto que la reacción se calentó a 50 °C. [M+H] Calculado para C20H24N2 , 293; Encontrado 293.
Preparación 4d: 3-({[6-(1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000054_0003
A una solución de la Preparación 4c (0,49 g, 1,7 mmol) en tolueno (10 mL) se añadió 3-bromoisonicotinato de metilo (0,36 g, 1,7 mmol), Pd2(dba)3 (31 mg, 0,033 mmol), Xantphos (58 mg, 0,1 mmol) y Cs2CO3 (0,76 g, 2,3 mmol). La mezcla se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante la noche. La mezcla se filtró y se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc Hex de 10-30 %) para dar 0,35 g (49 %) del compuesto del título como un sólido amarillo pálido. 1H NMR (400 MHz, CDCb): □□8,34 (s, 1H), 7,91 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,61-7,58 (m, 1H), 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,05-6,99 (m, 2H), 6,93 (dd, J = 8,0 Hz 7,6 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,68 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,64-3,58 (m, 3H), 3,47-3,40 (m, 1H), 3,19-3,13 (m, 1H), 2,84 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,78-2,74 (m, 2H), 2,06-2,00 (m, 2H), 1,97-1,75 (m, 4H). [M+H] Calculado para C27H29N3O2, 428; Encontrado 428.
Ejemplo 4: Ácido 3-({[6-(1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxíilico
Figure imgf000054_0004
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 21 % de la Preparación 4d de acuerdo con el procedimiento general para el Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfó): DOS,35 (s, 1H), 7,82 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,01-6,93 (m, 3H), 6,86 (dd, J = 7,6 Hz, 8,0Hz, 1H), 6,61 (dd, J = 7,6Hz, 7,2 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,62-3,51 (m, 3H), 3,47-3,40 (m, 1H), 3,11-3,06 (m, 1H), 2,78-2,66 (m, 4H), 1,94-1,78 (m, 6H). [M+H] Calculado para C26H27N3O2, 414; Encontrado 414.
P rep a ra c ión 5a: 6 -(2 ,3 -d ih id ro -1 H -in d o l-1 - il) -1 ,2 ,3 ,4 -te tra h id ro n a fta le n -1 -o n a
Figure imgf000055_0001
El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 93 % mediante el uso de indolina de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 4a. [M+H] Calculado para C18H17NO, 264; Encontrado 264.
Preparación 5b: Clorhidrato de [6-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3,4-dihidronaftalen-1-il] metanamina,
Figure imgf000055_0002
El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 77 % de la Preparación 5a de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 3a. [M+H] Calculado para C19H20N2 , 277; Encontrado 277.
Preparación 5c: [6-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il] metanamina
Figure imgf000055_0003
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 97 % de la Preparación 5b de acuerdo con el procedimiento general para la preparación 3e, excepto que la reacción se calentó a 50 °C. [M+H] Calculado para C19H22N2 , 279; Encontrado 279.
Preparación 5d: 3-({[6-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000055_0004
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 24 % de la Preparación 5c de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 1e. [M+H] Calculado para C26H27N3O2 , 414; Encontrado 414.
Ejemplo 5: Ácido 3-({[6-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000055_0005
El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 78 % de la Preparación 5d de acuerdo con el procedimiento general para el Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de): □□1,67-2,88 (4H, m), 2,71-2,77 (2H, m), 3,03-3,10 (3H, m), 3,42-3,49 (1H, m), 3,56-3,58 (1H, m), 3,88 (2H, t, J = 8,4 Hz), 6,67-6,71 (1H, m), 6,93-6,94 (1H, m), 7,02-7,04 (3H, m), 7,15 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,29 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,59 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,84 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,39 (1H, s). [M+H] Calculado para C25H25N3O2, 400; Encontrado 400.
Preparación 6a: 6-bromo-34-dihidronaftaleno-1-carboxamida
Figure imgf000056_0001
A una solución de 6-bromo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ona (5,46 g, 24,3 mmol) y Znh (50 mg) en tolueno (50 mL) se añadió TMSCN (4,82 mL, 48,6 mmol) y la solución se agitó a 60 °C durante la noche. La reacción se enfrió a TA y se añadió H2SO4 (5,6 mL). Luego AcOH (34 mL), H2SO4 (25 mL) y H2O se añadieron (4 mL) a la reacción y se calentó a 105 °C durante 3 h. La mezcla se enfrió y se vertió sobre agua helada (250 mL). El precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío para dar 4,88 g (80 %) del compuesto del título como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de): □□2,25-2,33 (2H, m), 2,72 (2H, t, J = 8,0 Hz), 6,51 (1H, t, J = 4,6 Hz), 7,20 (1H, br s), 7,35-7,40 (3H, m), 7,65 (1H, br s). [M+H] Calculado para CnHioBrNO, 252, 254; Encontrado 252, 254.
Preparación 6b: (1R)-6-bromo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-carboxamida
Figure imgf000056_0002
A una solución de la Preparación 6a (4,88 g, 19,4 mmol) en MeOH (75 mL) y THF (75 mL) se añadió Ru(OAc)2[sbinap] (82 mg, 0,097 mmol). La mezcla se calentó a 40 °C bajo hidrógeno a 120 psi durante la noche. La solución se concentró para dar el compuesto del título en bruto (ee> 80 %). La recristalización en ACN dio 3,8 g (77 %) del compuesto del título (ee> 96 %) en forma de un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): □□1,55-1,62 (1H, m), 1,85-1,94 (3H, m), 2,67-2,74 (2H, m), 3,56 (1H, t, J = 6,6 Hz), 6,98 (1H, br s), 7,02 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,25-7,29 (2H, m), 7,47 (1H, br s). [M+H] Calculado para CnH12BrNO, 254, 256; Encontrado 254, 256. Columna analítica: Chiralcel: AS-H, Fase móvil: Hex: EtOH = 60: 40.
Preparación 6c: [(1R)-6-bromo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metanamina
Figure imgf000056_0003
A una solución de la Preparación 6b (2,5 g, 9,84 mmol) en THF (40 mL) se añadió BH3ÜTHF (39,4 mL, 1,0 M en THF, 39,4 mmol) a TA y la solución se calentó a 55 °C durante la noche. La solución se enfrió y se inactivó con H2SO4(8 mL) al 10 % y se agitó durante 6 h. La solución se hizo básica con NH4OH ac. y se extrajo (3X) con EtOAc. Los orgánicos se secaron (Na2SO4) y se concentró para dar 2,36 g (100 %) del compuesto del título crudo como un aceite marrón. [M+H] Calculado para CnH^BrN, 240, 242; Encontrado 240, 242.
Preparación 6d: N-{[(1R)-6-bromo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}carbamato de ferc-butilo
Figure imgf000056_0004
A una solución de la Preparación 6c (2,36 g, 9,83 mmol) y DIEA (2,23 mL, 12,8 mmol) en DCM (50 mL) se añadió (Boc)2Ü (2,58 g, 11,8 mmol) y la reacción se agitó a TA durante 2 h. La solución se lavó con salmuera, se secó (MgSCM) y se concentró. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc/Hex de 10-60 %) dio 3,02 g (90 %) del compuesto del título en forma de un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): EDI,45 (9H, s), 1,72-1,85 (4H, m), 2,69-2,75 (2H, m), 2,88-2,96 (1H, m), 3,21-3,27 (1H, m), 3,35-3,42 (1H, m), 4,61 (1H, br s), 7,08 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,22-7,27 (2H, m). [M+H] Calculado para C-i6H22BrNO2 , 340, 342; Encontrado 340, 342.
Preparación 6e: N-{[(1R)-6-[(2-fluorofenil)(metil)amino] 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}carbamato de ferc-butilo
Figure imgf000057_0001
A una suspensión de Preparación 6d (150 mg, 0,442 mmol), 2-fluoro-N-metilanilina (83 mg, 0,66 mmol), BINAP (14 mg, 0,022 mmol) y Cs2CÜ3 (216 mg, 0,664 mmol) en tolueno (10 mL) se añadió Pd(OAc)2 (3 mg, 0,01 mmol) a TA bajo N2. La reacción se agitó a 105 °C durante la noche. La mezcla se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía en gel de sílice (PE:EtOAc = 8:1) dio 105 mg (62 %) del compuesto del título como un aceite marrón.
[M+H] Calculado para C23H29FN2O2, 385; Encontrado 385.
Preparación 6f: (5R)-5-(aminometil)-N-(2-fluorofenil)-N-metil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-amina
Figure imgf000057_0002
A una solución de la Preparación 6e (105 mg, 0,273 mmol) en EtOAc (5 mL) se añadió HCl/EtOAc (5 mL, 1,0 M) y la reacción se agitó a TA durante 30 min. La solución se concentró, se volvió a disolver en EtOAc y se lavó con una solución saturada de Na2CO3. La capa orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró para dar 79 mg (100 %) del compuesto del título como un aceite amarillo. [M+H] Calculado para C18H21FN2, 285; Encontrado 285.
Preparación 6g: Ácido metil 3-({[(1R)-6-[(2-fluorofenil)metil) amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000057_0003
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 60 % de la Preparación 6f de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 4d. [M+H] Calculado para C25H26FN3O2, 420; Encontrado 420.
Ejemplo 6: Ácido 3-({[(1 R)-6-[(2-fluorofenil)(metil)amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000058_0001
El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 79 % de la Preparación 6 g de acuerdo con el procedimiento general para el Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): □□1,62-1,83 (4H, m), 2,61-2,63 (2H, m), 2,98-3,02 (1H, m), 3,20 (3H, s), 3,34-3,41 (1H, m), 3,50-3,55 (1H, m), 6,44-6,48 (2H, m), 7,13 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,22-7,33 (4H, m), 7,56 (1H, d, J = 5,2 Hz), 7,82 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,34 (1H, s). [M+H] Calculado para C24H24FN3O2 , 406; Encontrado 406.
Preparación 7a: N-{[(1R)-6-[(3-fluorofenil)(metil)amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}carbamato de terc-butilo
Figure imgf000058_0002
El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 56 % de la Preparación 6d y 3-fluoro-N-metilanilina de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 6e. [M+H] Calculado para C23H29FN2O2, 385; Encontrado 385.
Preparación 7 b: (5R)-5-(aminometil)-N-(3-fluorofenil)-N-metil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-amina
Figure imgf000058_0003
El compuesto del título se preparó con rendimiento cuantitativo de la Preparación 7a de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 6f. [M+H] Calculado para C18H21FN2, 285; Encontrado 285.
Preparación 7c: Ácido metil 3-({[(1R)-6-[(3-fluorofenil)(metil)amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
[
Figure imgf000058_0004
El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 66 % de la Preparación 7b de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 4d. [M+H] Calculado para C25H26FN3O2, 420; Encontrado 420.
Ejemplo 7: Ácido 3-({[(1R)-6-[(3-fluorofenil)(metil)amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000058_0005
El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 76 % de la Preparación 7c de acuerdo con el procedimiento general para el Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): □□1,67-1,86 (4H, m), 2,69-2,72 (2H, m), 3,09-3,12 (1H, m), 3,31 (3H, s), 3,44-3,50 (1H, m), 3,59-3,64 (1H, m), 6,51-6,58 (3H, m), 6,92-6,95 (2H, m), 7,14­ 7,20 (1H, m), 7,33 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,58 (1H, d, J = 5,2 Hz), 7,84 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,38 (1H, s). [M+H] Calculado para C24H24FN3O2, 406; Encontrado 406.
Preparación 8a: N-{[(1R)-6-[(4-fluorofenil)(metil)amino]1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}carbamato de tere-butilo
Figure imgf000059_0001
El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 76 % de la Preparación 6d y 4-fluoro-N-metilanilina de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 6e. [M+H] Calculado para C23H29FN2O2 , 385; Encontrado 385.
Preparación 8b: (5R)-5-(aminometil)-N-(4-fluorofenil)-N-metil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-amina
Figure imgf000059_0002
El compuesto del título se preparó con rendimiento cuantitativo de la Preparación 8a de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 6f. [M+H] Calculado para C18H21FN2, 285; Encontrado 285.
Preparación 8c: Ácido metil 3-({[(1R)-6-[(4-fluorofenil)(metil)amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000059_0003
El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 42 % de la Preparación 8b de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 4d. [M+H] Calculado para C25H26FN3O2, 420; Encontrado 420.
Ejemplo 8: Ácido 3-({[(1R)-6-[(4-fluorofenil)(metil)amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000059_0004
El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 78 % de la Preparación 8c de acuerdo con el procedimiento general para el Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): □□1,63-1,67 (1H, m), 1,75-1,85 (3H, m), 2,63-2,68 (2H, m), 3,02-3,06 (1H, m), 3,19 (3H, s), 3,39-3,45 (1H, m), 3,53-3,59 (1H, m), 6,68-6,73 (2H, m), 6,97­ 7,02 (2H, m), 7,07-7,13 (2H, m), 7,20 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,56 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,69 (1H, br s), 7,82 (1H, d, J = 5,0 Hz), 8,34 (1H, s), 13,36 (1H, br s). [M+H] Calculado para C24H24FN3O2 , 406; Encontrado 406.
P rep a ra c ión 9a: N -{[(1 R )-6 -[(4 -c lo ro fe n il)(m e til)a m in o ]1 ,2 ,3 ,4 -te tra h id ro n a fta le n -1 - il]m e til}c a rb a m a to de te re -bu tilo
Figure imgf000060_0001
A una solución de la Preparación 6d (200 mg, 0,59 mmol) en tolueno (5 mL) se añadió 4-cloro-N-metilanilina (100 mg, 0,7 mmol), Pd2(dba)3 (27 mg, 0,03 mmol), Xantphos (51 mg, 0,15 mmol) y NaOtBu (68 mg, 0,7 mmol). La mezcla se calentó a 96 °C en un microondas durante 1 h. La mezcla se filtró y se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (MeOH/DCM de 0-10 %) para dar 168 mg (76 %) del compuesto del título como un sólido amarillo pálido. [M+H] Calculado para C23H29ClN2O2, 401; Encontrado 401.
Preparación 9b: (5R)-5-(aminometil)-N-(4-clorofenil)-N-metil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-amina
Figure imgf000060_0002
La preparación 9a (168 mg, 0,42 mmol) se agitó en TFA/DCM al 50 % durante 1 h. La solución se concentró y el residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con una solución saturada de NaHCO3, se secó (Na2SO4) y concentró para dar 126 mg (cuantitativo) de aceite transparente. [M+H] Calculado para C1sH21ClN2, 301; Encontrado 301.
Preparación 9c: Ácido metil 3-({[(1R)-6-[(4-clorofenil)(metil)amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000060_0003
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 12 % de la Preparación 9b de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 4d. [M+H] Calculado para C25H26ClN3O2, 436; Encontrado 436.
Ejemplo 9: Ácido 3-({[(1R)-6-[(4-clorofenil)(metil)amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000060_0004
El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 76 % de la Preparación 9c de acuerdo con el procedimiento general para el Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, MeOD): □ □ 1,73-1,79 (1H, m), 1,90-1,97 (3H, m), 2,73­ 2,81 (2H, m), 3,12-3,15 (1H, s), 3,23 (3H, s), 3,42-3,48 (1H, m), 3,54-3,59 (1H, m), 6,81-6,85 (4H, m), 7,15 (2H, dd, J = 6,8, 2,2 Hz), 7,21 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,76-7,82 (2H, m), 8,21 (1H, s). [M+H] Calculado para C24H24ClNaO2, 422; Encontrado 422.
Preparación 10a: N-{[(1R)-6-[etil(fenil)amino]1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}carbamato de tere-butilo
Figure imgf000061_0001
El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 59 % de la Preparación 6d y N-etilanilina acuerdo con el procedimiento general para la preparación 9a. [M+H] Calculado para C24H32N2O2 , 381; Encontrado 381.
Preparación 10b: (5R)-5-(aminometil)-N-etil-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-amina
Figure imgf000061_0002
El compuesto del título se preparó con rendimiento cuantitativo de la Preparación 10a de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 9b. [M+H] Calculado para C19H24N2,, 281; Encontrado 281.
Preparación 10c: 3-({[(1 R)-6-[etil(fenil)amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000061_0003
El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 82 % de la Preparación 10b de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 4d. [M+H] Calculado para C26H29N3O2, 416; Encontrado 416.
Ejemplo 10: Ácido 3-({[(1 R)-6-[etil(fenil)amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000061_0004
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 90 % de la Preparación 10c de acuerdo con el procedimiento general para el Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de): □□1,11 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,63-1,83 (4H, m), 2,62-2,70 (2H, m), 3,03-3,07 (1H, m), 3,39-3,46 (1H, m), 3,55-3,61 (1H, m), 3,70 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,75-6,89 (5H, m), 7,19-7,25 (3H, m), 7,56 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,69 (1H, br s), 7,82 (1H, d, J = 5,0 Hz), 8,34 (1H, s), 13,47 (1H, br s). [M+H] Calculado para C25H27N3O2 , 402; Encontrado 402.
Preparación 11a: N-{[(1R)-6-[metil(piridin-2-il)amino]1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}carbamato de tere-butilo
Figure imgf000062_0001
El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 41 % de la Preparación 6d y N-metil-2-piridinamina de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 6e. [M+H] Calculado para C22H29N3O2, 368; Encontrado 368.
Preparación 11 b: N-[(5R)-5-(aminometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]-N-metilpiridin-2-amina
Figure imgf000062_0002
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 99 % de la Preparación 11a de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 6f. [M+H] Calculado para C17H21N3 , 268; Encontrado 268.
Preparación 11c: 3-({[(1R)-6-[metil(piridin-2-il)amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000062_0003
El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 42 % de la Preparación 11b de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 4d. [M+H] Calculado para C24H26N4O2, 403; Encontrado 403.
Ejemplo 11: Ácido 3-({[(1R)-6-[metil(piridin-2-il)amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000062_0004
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 32 % de la Preparación 11c de acuerdo con el procedimiento general para el Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, DlVISO-cfe): □□1,67-1,71 (1H, m), 1,80-1,88 (3H, m), 2,70-2,74 (2H, m), 3,02-3,05 (1H, m), 3,23-3,29 (1H, m), 3,40 (3H, s), 3,47-3,50 (1H, m), 6,48 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,61-6,64 (1H, m), 7,00 (1H, s), 7,02 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,37-7,41 (2H, m), 7,54 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,68 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,05 (1H, s), 8,13 (1H, d, J = 4,8 Hz), 9,19 (1H, br s). [M+H] Calculado para C23H24N4O2 , 389; Encontrado 389.
Preparación 12a: N-{[(1R)-6-[metil(piridin-3-il)amino]1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}carbamato de tere-butilo
Figure imgf000063_0001
El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 77 % de la Preparación 6d y N-metil-3-piridinamina de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 9a. [M+H] Calculado para C22H29N3O2 , 368; Encontrado 368.
Preparación 12b: N-[(5R)-5-(aminometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]-N-metilpiridin-3-amina
Figure imgf000063_0002
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 88 % de la Preparación 12a de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 9b. [M+H] Calculado para C17H21N3 , 268; Encontrado 268.
Preparación 12c: 3-({[(1R)-6-[metil (piridin-3-il)amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000063_0003
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 27 % de la Preparación 12b de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 4d. [M+H] Calculado para C24H26N4O2 , 403; Encontrado 403.
Ejemplo 12: Ácido 3-({[(1R)-6-[metil(piridin-3-il) amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000063_0004
El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 62 % de la Preparación 12c de acuerdo con el procedimiento general para el Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, MeOD): □□1,75-1,79 (1H, m), 1,93-1,99 (3H, m), 2,72­ 2,81 (2H, m), 3,19-3,23 (1H, m), 3,33 (3H, s), 3,50-3,63 (2H, m), 6,91-6,97 (2H, m), 7,30-7,38 (3H, m), 7,76-7,82 (2H, m), 7,92 (1H, br s), 8,04 (1H, br s), 8,15 (1H, s). [M+H] Calculado para C23H24N4O2 , 389; Encontrado 389.
Preparación 13a: N-{[(1R)-6-[(6-metoxipiridin-3-il)(metil)amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}carbamato de tere-butilo
Figure imgf000064_0001
El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 64 % de la Preparación 6d y 6-metoxi-N-metil-piridin-3-amina de acuerdo con el procedimiento general para la preparación 9a. [M+H] Calculado para C23H31N3O3, 398; Encontrado 398.
Preparación 13b: N-[(5R)-5-(aminometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]-6-metoxi-N-metilpiridin-3-amina
Figure imgf000064_0002
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 98 % de la Preparación 13a de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 9b. [M+H] Calculado para C18H23N3O, 298; Encontrado 298.
Ejemplo 13: Ácido 3-({[(1R)-6-[(6-metoxipiridin-3-il)(metil)amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino) piridina-4-carboxílico
Figure imgf000064_0003
Se combinaron ácido 3-fluoroisonicotínico (52 mg, 0,36 mmol), Preparación 13b (108 mg, 0,36 mmol) y DIEA (64 pL, 0,36 mmol) en DMA (2 mL) y la solución se calentó a 168 °C en el microondas durante 1 h. La solución se concentró y se purificó mediante HPLC preparativo (ACN/agua de 35-85 % con 0,1 % de ácido fórmico) para dar 58 mg (39 %) del compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido. 1H NMR (400 MHz, DlVISO-cfe): □□1,61-1,80 (4H, m), 2,61-2,67 (2H, m), 2,99-3,04 (1H, m), 3,18 (3H, s), 3,40-3,55 (2H, m), 3,83 (3H, s), 6,54-6,60 (2H, m), 6,79 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,15 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,46 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,55 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,72 (1H, br s), 7,82 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,95 (1H, s), 8,34 (1H, s), 13,29 (1H, br s). [M+H] Calculado para C24H26N4O3, 419; Encontrado 419.
Preparación 14a: Clorhidrato de (7-bromo-2H-cromen-4-il)metanamina,
Figure imgf000064_0004
A una solución de 7-bromocroman-4-ona (5,00 g, 22,0 mmol) y Znl2 (30 mg) en tolueno (50 mL) se añadió TMSCN (4,36 g, 44,0 mmol) y la mezcla se calentó a 60 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a TA y se añadió lentamente una solución de LAH (20,0 mL, 2,4 M en THF, 44,0 mmol). La mezcla se agitó a 40 °C durante 2 h. La reacción se detuvo con la adición de EtOAc (10 mL) a 0 °C, seguido de agua (5 mL) y NaOH acuoso al 10 % (5 mL). La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se secó (MgSO4), se filtró a través de Celite y se concentró para dar 4,5 g (79 %) del producto intermedio 4-(aminometil)-7-bromo-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-ol crudo en forma de un aceite amarillo.
A una solución de este intermedio (4,50 g, 17,4 mmol) en tolueno (100 mL) se añadió HCl 4 N / dioxano solución (20 mL) y la mezcla se agitó a reflujo durante 10 min. La mezcla se enfrió a TA y se concentró. El residuo se precipitó en EtOAc frío y se recogió para dar 3,6 g (75 %) del compuesto del título como un sólido amarillo. [M+H] Calculado para C10H10BrNO, 240, 242; Encontrado 240, 242.
Preparación 14b: (7-bromo-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il)metanamina
Figure imgf000065_0001
A una solución de la Preparación 14a (2,0 g, 7,2 mmol) en MeOH (20 mL) y AcOH (2 mL) se añadió Ni Raney (200 mg) a TA. La suspensión se agitó durante la noche a una atmósfera de hidrógeno a 50 psi. La mezcla de reacción se filtró y el pH se ajustó a 7D8 con solución saturada de Na2CC>3. La solución se secó (Na2SÜ4) y se concentró para dar 1,32 g (75 %) del compuesto del título como un aceite marrón. [M+H] Calculado para CioHi2BrNO, 242, 244; Encontrado, 242, 244.
Preparación 14c: 3-{[(7-bromo-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il)metil]amino}piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000065_0002
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 44 % de la Preparación 9b de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 1e. [M+H] Calculado para C17H17BrN2O3, 377, 379; Encontrado, 377, 379. Ejemplo 14: Ácido 3-{[(7-bromo-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il)metil]amino}piridina-4-carboxílico
Figure imgf000065_0003
El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 59 % de la Preparación 14c de acuerdo con el procedimiento general para el Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, DlVISO-cfe): □□1,87-2,01 (2H, m), 3,10-3,14 (1H, m), 3,49-3,55 (1H, m), 3,66-3,71 (1H, m), 4,16-4,23 (2H, m), 6,99-7,04 (2H, m), 7,27 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,57 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,85 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,42 (1H, s). [M+H] Calculado para C16H15BrN2Oa, 363, 365; Encontrado, 363, 365. Preparación 15a: 3-({[7-(fenilamino)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000065_0004
Una suspensión de la Preparación 14c (100 mg, 0,26 mmol), anilina (25,0 mg, 0,26 mmol Cs2CO3 (130 mg, 0,40 mmol), Pd(OAc)2 (2,0 mg, 0,007 mmol) y BINAP (9,0 mg, 0,013 mmol) en tolueno (10 mL) se agitó a 100 °C bajo N2 durante la noche. La reacción se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (PE:EA = 1:1) dio 54 mg (52 %) del compuesto del título como un aceite marrón. [M+H] Calculado para C23H23N3O3 , 390; Encontrado 390.
Ejemplo 15: Ácido 3-({[7-(fenilamino)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000066_0001
El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 71 % de la Preparación 15a de acuerdo con el procedimiento general para el Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, DlVISO-cfe): □□1,86-1,88 (1H, m), 1,96-1,99 (1H, m), 3,04-3,05 (1H, m), 3,43-3,48 (1H, m), 3,63-3,67 (1H, m), 4,12-4,17 (2H, m), 6,47 (1H, s), 6,48-6,61 (1H, m), 6,78­ 6,82 (1H, m), 7,04 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,11-7,23 (3H, m), 7,58 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,84 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,08 (1H, s), 8,38 (1H, s). [M+H] Calculado para C22H21N3O3 , 376; Encontrado 376.
Preparación 16a: [(7-bromo-2H-cromen-4-il)metil]carbamato de tere-butilo
Figure imgf000066_0002
TEA A una solución de la Preparación 14a (3,6 g, 13 mmol) en DMF (30 mL) se añadió (5,5 mL, 39 mmol) y (Boc)2O (3,40 g, 15,6 mmol). La mezcla se agitó a TA durante 2 h. La reacción se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE:EtOAc = 4:1) para dar 3,19 g (72 %) del compuesto del título como un sólido amarillo. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): □□6,97-7,03 (m, 3H), 5,72-5,75 (m, 1H), 4,76-4,79 (m, 2H), 4,67 (br s, 1H), 4,08-4,15 (m, 2H), 1,45 (s, 9H). [M+H] Calculado para CisHisBrNOs, 340, 342; Encontrado 340, 342.
Preparación 16b: N-{[7-(1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1-il)2H cromen-4-il]metil}carbamato de tere-butilo
Figure imgf000066_0003
A una solución de la preparación 16a (500 mg, 1,47 mmol) en THF (15 mL) se añadió 1,2,3,4-tetrahidroquinolina (215 mg, 1,62 mmol), Cs2CO3 (719 g, 2,21 mmol), BINAP (220 mg, 0,35 mmol) y Pd(OAc)2 (40 mg, 0,18 mmol). La mezcla se mantuvo a reflujo durante la noche en nitrógeno. La mezcla se filtró y se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (PE:EtOAc = 5:1) para dar 360 mg (62 %) del compuesto del título como un aceite amarillo. [M+H] Calculado para C24H28N2O3, 393; Encontrado 393.
Preparación 16c: Clorhidrato de [7-(1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1-il)-2H-cromen-4-il] metanamina,
Figure imgf000066_0004
Se agitó una solución de la Preparación 16b (360 mg, 0,918 mmol) en HCl/EtOAc 4 N (20 mL) durante la noche a TA. La mezcla se concentró para dar el compuesto del título en bruto como un sólido amarillo. [M+H] Calculado para C19H20N2O, 293; Encontrado 293.
Preparación 16d: [7-(1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1-il)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metanamina
Figure imgf000066_0005
A una solución de la Preparación 16c (300 mg, 0,913 mmol) en MeOH (20 mL) y HCl conc. (una gota) se añadió Pd/C al 10 % (30 mg) en atmósfera de N2. La suspensión se agitó a TA bajo 50 psi de hidrógeno durante la noche. La mezcla de reacción se filtró, se ajustó a pH=7D8 con solución saturada de K2C03, se secó (Na2S04) y concentró para dar 240 mg (90 %) del compuesto del título como un aceite amarillo. [M+H] Calculado para C19H22N2O, 295; Encontrado 295.
Preparación 16e: 3-({[7-(1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1-il)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000067_0001
A una solución de la Preparación 16d (240 mg, 0,816 mmol) en tolueno (10 mL) se añadió 3-bromoisonicotinato de metilo (176 mg, 0,816 mmol), Pd2(dba)3 (15 mg, 0,016 mmol), Xantphos (29 mg, 0,049 mmol) y Cs2CO3 (373 mg, 1,14 mmol). La mezcla se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante la noche. La mezcla se filtró y se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (PE: EtOAc = 2:1) para dar 90 mg (26 %) del compuesto del título como un aceite amarillo. [M+H] Calculado para C26H27N3O3, 430; Encontrado 430.
Ejemplo 16: Ácido 3-({[7-(1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1-il)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000067_0002
El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 86 % de la Preparación 16f de acuerdo con el procedimiento general para el Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, DlVISO-cfe): □□1,87-2,02 (4H, m), 2,75 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,08-3,12 (1H, m), 3,51-3,68 (3H, m), 3,68-3,72 (1H, m), 4,13-4,23 (2H, m), 6,58 (1H, s), 6,65 (2H, d, J = 7,6 Hz), 6,70-6,73 (1H, m), 6,89 (1H, t, J = 7,2 Hz), 7,00 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,28 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,58 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,84 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,41 (1H, s). [M+H] Calculado para C25H25N3O3, 416; Encontrado 416.
Preparación 17a: N-{[7-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-2H-cromen-4-il]metil}carbamato de ferc-butilo
Figure imgf000067_0003
El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 59 % de la Preparación 16a y indolina de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 16c. [M+H] Calculado para C23H26N2O3 , 379; Encontrado 379.
Preparación 17b: Clorhidrato de [7-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-2H-cromen-4-il]metanamina,
Figure imgf000067_0004
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 84 % de la Preparación 17a de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 16c. [M+H] Calculado para C18H18N2O, 279; Encontrado 279.
Preparación 17c: [7-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metanamina
Figure imgf000068_0001
El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 86 % de la Preparación 17b de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 16d. [M+H] Calculado para C18H20N2O, 281; Encontrado 281.
Preparación 17d: 3-({[7-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000068_0002
A una solución de la Preparación 17c (350 mg, 1,25 mmol) en DMA (6 mL) se añadió 3-fluoroisonicotinato de metilo (195 mg, 1,25 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 170 °C durante 1 h en un microondas. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. Los orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron. La purificación por cromatografía en gel de sílice (PE:EtOAc = 2:1) dio 79 mg (15 %) del compuesto del título como una goma amarilla. [M+H] Calculado para C25H25N3O3 , 416; Encontrado 416.
Ejemplo 17: Ácido 3-({[7-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000068_0003
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 43 % de la Preparación 17d de acuerdo con el procedimiento general para el Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, DlVISO-cfe): □□1,87-1,90 (1H, m), 1,97-2,01 (1H, m), 3,03-3,09 (3H, m), 3,43-3,48 (1H, m), 3,63-3,68 (1H, m), 3,86 (2H, t, J = 9,0 Hz), 4,13-4,21 (2H, m), 6,58 (1H, s), 6,67-6,71 (1H, m), 6,77-6,80 (1H, m), 7,02-7,05 (2H, m), 7,15 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,26 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,56 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,81 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,35 (1H, s). [M+H] Calculado para C24H23N3O3 , 402; Encontrado 402.
Preparación 18a: 7-bromo-2H-cromen-4-carboxamida
Figure imgf000068_0004
A una solución de 7-bromocroman-4-ona (2,0 g, 8,8 mmol) y AlCl3 (118 mg, 0,9 mmol) en tolueno (10 mL) se añadió TMSCN (1,3 mL, 9,7 mmol). La solución se agitó a 40 °C durante 1,5 h. La reacción se enfrió a TA y H2SO4 (1,0 mL), seguido de AcOH (13 mL) y más H2SO4 (4,3 mL). La reacción se calentó a 130 °C y se agitó durante 6 h. La reacción se enfrió, se vertió sobre H2O (100 mL) y se filtró. La torta de filtración se disolvió en THF (50 mL) y se filtró. Las soluciones orgánicas combinadas se concentraron para dar 1,0 g (45 %) del compuesto del título en bruto como un sólido blanquecino. [M+H] Calculado para C10H8BrNO2 , 254, 256; Encontrado 254, 256.
Preparación 18b: (4R)-7-bromo-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-carboxamida
Figure imgf000069_0001
A una solución de la Preparación 18a (6,0 g, 23,6 mmol) en MeOH (70 mL) y THF (70 mL) se añadió Ru(OAc)2[sbinap] (100 mg). La mezcla se calentó a 80 °C durante la noche con H2 5,0 MPa. La solución se concentró para obtener el compuesto del título en bruto (ee> 90 %). Éste se recristalizó en EtOAc para dar 3,5 g (58 %, ee> 95 %) como un sólido blanco. [M+H] Calculado para C10H10BrNO2 256, 258; Encontrado 256, 258. Columna analítica: Chiralcel: AS-H, Fase móvil: CO2 :MeOH = 70:30.
Preparación 18c: [(4R)-7-bromo-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metanamina
Figure imgf000069_0002
A una solución de la Preparación 18b (500 mg, 2,0 mmol) en THF (10 mL) se añadió BH3 THF (9,8 mL, 1,0 M, 9,8 mmol) a TA. La mezcla se calentó a 45 °C durante 3 h. La reacción se diluyó con agua (10 mL), se basificó a pH 9 con una solución saturada de Na2CO3 y luego se extrae con EtOAc (3350 mL). Los orgánicos se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron (Na2SO4 ) y concentraron para dar 500 mg del compuesto del título en bruto como un aceite amarillo. [M+H] Calculado para C10H12BrNO, 242, 244; Encontrado 242, 244.
Preparación 18d: N-{[(4R)-7-bromo-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}carbamato de ferc-butilo
Figure imgf000069_0003
A una solución de la Preparación 18c (2,0 mmol) y TEA (0,8 mL, 5,9 mmol) en DCM (10 mL) se añadió Boc2O (510 mg, 2,3 mmol) a 0 °C y la reacción se agitó a TA durante la noche. La solución se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE:EtOAc = 10:1) para dar 270 mg (41 %) del compuesto del título como un aceite amarillo. [M+H] Calculado para C15H20BrNO3342, 344; Encontrado 342, 344.
Preparación 18e: N-{[(4R)-7-[metil(fenil)amino]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}carbamato de ferc-butilo
Figure imgf000069_0004
El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 57 % de la Preparación 18d y N-metilanilina de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 6e. [M+H] Calculado para C22H28N2O3 , 369; Encontrado 369.
Preparación 18f: (4R)-4-(aminometil)-N-metil-N-fenil-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-7-amina
Figure imgf000069_0005
El compuesto del título se preparó con rendimiento cuantitativo de la Preparación 18e de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 6f. [M+H] Calculado para C17H20N2O, 269; Encontrado 269.
Preparación 18g: 3-({[(4R)-7-[metil(fenil)amino]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000070_0001
El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 68 % de la Preparación 18f de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 16f. [M+H] Calculado para C24H25N3O3, 404; Encontrado 404.
Ejemplo 18: Ácido 3-({[(4R)-7-[metil(fenil)amino]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000070_0002
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 32 % de la Preparación 18 g de acuerdo con el procedimiento general para el Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, DlVISO-cfe): □□1,87-1,88 (1H, m), 1,96-1,97 (1H, m), 3,06-3,09 (1H, m), 3,20 (3H, s), 3,44-3,52 (1H, m), 3,64-3,66 (1H, m), 4,12-4,18 (2H, m), 6,36 (1H, d, J = 2,1 Hz), 6,48 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,91-7,01 (3H, m), 7,17-7,29 (3H, m), 7,56 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,83 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,40 (1H, s). [M+H] Calculado para C23H23N3O3, 390; Encontrado 390.
Preparación 19a: N-{[(4R)-7-[(2-fluorofenil)(metil)amino]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}carbamato de terc-butilo
Figure imgf000070_0003
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 65 % de la Preparación 18d y 2-fluoro-N-metilanilina de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 6e. [M+H] Calculado para C22H27FN2O3, 387; Encontrado 387.
Preparación 19b: (4R)-4-(aminometil)-N-(2-fluorofenil)-N-metil-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-7-amina
Figure imgf000070_0004
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 50 % de la Preparación 19b de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 16e. [M+H] Calculado para C24H24FN3O3, 422; Encontrado 422.
Ejemplo 19: Ácido 3-({[(4R)-7-[(2-fluorofenil)(metil)amino]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000071_0001
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 88 % de la Preparación 19c de acuerdo con el procedimiento general para el Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, DlVISO-cfe): □□1,81-1,85 (1H, m), 1,93-1,99 (1H, m), 2,99-3,02 (1H, m), 3,18 (3H, s), 3,41-3,44 (1H, m), 3,58-3,63 (1H, m), 4,08-4,14 (2H, m), 6,04 (1H, s), 6,18 (1H, dd, J = 1,2, 7,2 Hz), 7,10 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,24-7,34 (4H, m), 7,56 (1H, d, J = 5,2 Hz), 7,82 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,35 (1H, s). [M+H] Calculado para C23H22FN3O3 , 408; Encontrado 408.
Preparación 20a: N-{[(4R)-7-[(3-fluorofen¡l)(met¡l)am¡no]-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]met¡l}carbamato de terobutilo
Figure imgf000071_0002
El compuesto del título se preparó en un rend¡m¡ento del 83 % de la Preparac¡ón 18d y 3-fluoro-N-met¡lan¡l¡na de acuerdo con el proced¡m¡ento general para la Preparac¡ón 6e. [M+H] Calculado para C22H27FN2O3, 387; Encontrado 387.
Preparac¡ón 20b: (4R)-4-(am¡nomet¡l)-N-(3-fluorofen¡l)-N-met¡l-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-7-am¡na
Figure imgf000071_0003
El compuesto del título se preparó con un rend¡m¡ento del 12 % de la Preparac¡ón 20b de acuerdo con el proced¡m¡ento general para la Preparac¡ón 16e. [M+H] Calculado para C24H24FN3O3, 422; Encontrado 422.
Ejemplo 20: Ác¡do 3-({[(4R)-7-[(3-fluorofen¡l)(met¡l)am¡no]-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]met¡l}am¡no)p¡r¡d¡na-4-carboxíl¡co
Figure imgf000071_0004
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 46 % de la Preparación 20c de acuerdo con el procedimiento general para el Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, THF-ds): □□8,30 (s, 1H), 7,74 (brs, 2H), 7,48 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,03-6,97 (m, 1H), 6,59-6,45 (m, 4H), 6,36 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,13-4,02 (m, 2H), 3,65-3,59 (m, 1H), 3,42-3,34 (m, 1H), 3,14 (s, 3H), 3,08-3,02 (m, 1H), 2,00-1,86 (m, 2H). [M+H] Calculado para C23H22FN3O3, 408; Encontrado 408.
Preparac¡ón 21a: N-{[(4R)-7-[(4-fluorofen¡l)(met¡l)am¡no]-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]met¡l}carbamato de tero-but¡lo
Figure imgf000071_0005
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 55 % de la Preparación 18d y 4-fluoro-N-metllanlllna de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 6e. [M+H] Calculado para C22H27FN2O3, 387; Encontrado 387.
Preparación 21b: (4R)-4-(aminometil)-N-(4-fluorofenil)-N-metil-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-7-amina
Figure imgf000072_0001
El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 83 % de la Preparación 21b de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 16e. [M+H] Calculado para C24H24FN3O3, 422; Encontrado 422.
Ejemplo 21: Ácido 3-({[(4R)-7-[(4-fluorofenil)(metil)amino]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000072_0002
El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 83 % de la Preparación 21c de acuerdo con el procedimiento general para el Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, DlVISO-cfe): □□1,82-1,87 (1H, m), 1,94-1,99 (1H, m), 3,03-3,06 (1H, m), 3,17 (3H, s), 3,43-3,49 (1H, m), 3,63-3,67 (1H, m), 4,09-4,20 (2H, m), 6,26 (1H, s), 6,38 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,04-7,08 (2H, m), 7,11-7,16 (3H, m), 7,56 (1H, d, J = 5,2 Hz), 7,83 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,39 (1H, s). [M+H] Calculado para C23H22FN3O3, 408; Encontrado 408.
Preparación 22a: N-{[(4R)-7-[metil(4-metilfenil)amino]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}carbamato de terc-butilo
Figure imgf000072_0003
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 45 % de la Preparación 18d y 4-metil-N-metilanilina de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 6e. [M+H] Calculado para C23H30N2O3, 383; Encontrado 383.
Preparación 22b: (4R)-4-(aminometil)-N-metil-N-(4-metilfenil)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-7-amina
Figure imgf000072_0004
Preparación 22c: 3-({[(4R)-7-[metil(4-metilfenil)amino]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato metil
Figure imgf000072_0005
El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 29 % de la Preparación 22b de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 16e. [M+H] Calculado para C25H27N3O3, 418; Encontrado 418.
Ejemplo 22: Ácido 3-({[(4R)-7-[metil(4-metilfenil)amino]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000073_0001
El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 79 % de la Preparación 22c de acuerdo con el procedimiento general para el Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, DlVISO-cfe): □□1,84-1,86 (1H, m), 1,95-1,99 (1H, m), 2,26 (3H, s), 3,02-3,05 (1H, m), 3,16 (3H, s), 3,42-3,48 (1H, m), 3,62-3,66 (1H, m), 4,08-4,16 (2H, m), 6,25 (1H, s), 6,38-6,40 (1H, m), 6,95 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,10-7,14 (3H, m), 7,56 (1H, d, J = 5,2 Hz), 7,84 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,38 (1H, s). [M+H] Calculado para C24H25N3O3 , 404; Encontrado 404.
Preparación 23a: N-{[(4R)-7-[(4-clorofenil)(metil)amino]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}carbamato de terc-butilo
Figure imgf000073_0002
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 65 % de la Preparación 18d y 4-cloro-N-metilanilina de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 6e. [M+H] Calculado para C22H27ClN2O3, 403; Encontrado 403.
Preparación 23b: (4R)-4-(aminometil)-N-(4-clorofenil)-N-metil-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-7-amina
Figure imgf000073_0003
El compuesto del título se preparó con rendimiento cuantitativo de la Preparación 23a de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 6f. [M+H] Calculado para C17H19ClN2O, 303; Encontrado 303.
Preparación 23c: 3-({[(4R)-7-[(4-clorofenil)(metil)amino]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000073_0004
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 18 % de la Preparación 21b de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 16e. [M+H] Calculado para C24H24ClN3O3, 438; Encontrado 438.
Ejemplo 23: Ácido 3-({[(4R)-7-[(4-clorofenil)(metil)amino]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000074_0001
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 51 % de la Preparación 23c de acuerdo con el procedimiento general para el Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de): □□8,39 (s, 1H), 7,84 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,27-7,23 (m, 3H), 6,92 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,56 (dd, J = 8,0 Hz, 2,0Hz, 1H), 6,45 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,23-4,12 (m, 2H), 3,71-3,66 (m, 1H), 3,52-3,46 (m, 1H), 3,20 (s, 3H), 3,11-3,07 (m, 1H), 2,02-1,95 (m, 1H), 1,89-1,86 (m, 1H). [M+H] Calculado para C23H22CIN3O3, 424; Encontrado 424.
Preparación 24a: N-{[(4R)-7-[et¡l(fen¡l)am¡no]-3,4-d¡hidro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]met¡l}carbamato de tere-butilo
Figure imgf000074_0002
El compuesto del título se preparó en un rend¡m¡ento del 68 % de la Preparac¡ón 18d y N-et¡lan¡l¡na acuerdo con el proced¡m¡ento general para la preparac¡ón 6e. [M+H] Calculado para C23H30N2O3 , 383; Encontrado 383.
Preparac¡ón 24b: (4R)-4-(am¡nomet¡l)-N-et¡l-N-fen¡l-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-7-am¡na
Figure imgf000074_0003
El compuesto del título se preparó con rend¡m¡ento cuant¡tat¡vo de la Preparac¡ón 24a de acuerdo con el proced¡m¡ento general para la Preparac¡ón 6f. [M+H] Calculado para C18H22N2O, 283; Encontrado 283.
Preparac¡ón 24c: 3-({[(4R)-7-[et¡l(fen¡l)am¡no]-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]met¡l}am¡no)p¡r¡d¡na-4-carbox¡lato de met¡lo
Figure imgf000074_0004
El compuesto del título se preparó con un rend¡m¡ento del 33 % de la Preparac¡ón 22b de acuerdo con el proced¡m¡ento general para la Preparac¡ón 16E. [M+H] Calculado para C25H27N3O3, 418; Encontrado 418.
Ejemplo 24: Ác¡do 3-({[(4R)-7-[et¡l(fen¡l)am¡no]-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]met¡l}am¡no)p¡r¡d¡na-4-carboxíl¡co
Figure imgf000074_0005
El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 58 % de la Preparación 24c de acuerdo con el procedimiento general para el Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de): 001,10 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,83-1,87 (1H, m), 1,95-2,00 (1H, m), 3,05-3,08 (1H, m), 3,45-3,51 (1H, m), 3,65-3,72 (3H, m), 4,10-4,18 (2H, m), 6,33 (1H, s), 6,4 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,91-6,98 (3H, m), 7,17 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,26 (2H, t, J = 7,6 Hz), 7,57 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,84 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,40 (1H, s). [M+H] Calculado para C24H25N3O3 , 404; Encontrado 404.
Preparación 25a: 2-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-ona
Figure imgf000075_0001
Una mezcla de 3-amino-2-ciclohexen-1-ona (25,0 g, 224,9 mmol) y propiolato de metilo (23,6 g, 281 mmol) se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla se enfrió y el sólido se recogió por filtración, lavando con THF, para dar 7,8 g (21 %) del compuesto del título como un sólido amarillo. [M+H] Calculado para C9H9NO2, 164; Encontrado 164.
Preparación 25b: 2-cloro-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-ona
Figure imgf000075_0002
A la suspensión de la Preparación 25a (7,8 g, 47,7 mmol) en ACN (120 mL) se añadió POCb (14,6 g, 95,3 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 h y luego se concentró. El residuo se disolvió en H2O, se basificó a pH 8 con NaOH 2 N y se extrajo con EtOAc. Los orgánicos se concentraron y purificaron mediante cromatografía en gel de sílice (PE: EtOAc = 4: 1) para dar 7,1 g (82 %) del compuesto del título como un suelo blanquecino. [M+H] Calculado para C9HsClNO, 182; Encontrado 182.
Preparación 25c: 2-fenil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-ona
Figure imgf000075_0003
La suspensión de la Preparación 25b (0,82 g, 4,5 mmol), ácido fenilborónico (1,1 g, 9,1 mmol), Pd(Ph3P)4 (0,25 g, 0,23 mmol) y Na2CO3 (1,5 g, 13,6 mmol) en dioxano (30 mL) y H2O (2 mL) se calentó a reflujo durante la noche bajo N2. La mezcla de reacción se enfrió, filtró y concentró. La purificación por cromatografía en gel de sílice (PE:EtOAc = 9:1) dio 1,1 g (85 %) del compuesto del título como un sólido blanco. [M+H] Calculado para C15H13NO2 , 224; Encontrado 224.
Preparación 25d: Sal H2SO4 de (2-fenil-7,8-dihidroquinolin-5-il)metanamina,
Figure imgf000075_0004
A una solución de la Preparación 25c (1,0 g, 4,6 mmol) y Znb (20 mg) en tolueno (20 mL) se añadió TMSCN (0,91 g, 9,2 mmol) a TA. La solución se calentó a 110 °C durante la noche. La reacción se enfrió a 0 °C, se añadió LAH (3,9 mL, 2,4 M, 9,2 mmol) y la reacción se agitó durante 2 h. La reacción se detuvo con la adición de EtOAc (20 mL) a 0 °C, seguido de agua (0,4 mL) y NaOH acuoso al 10 % (0,4 mL). La mezcla se filtró y se concentró. El sólido resultante se lavó con MTBE para dar 0,55 g (47 %) del producto intermedio 5-(aminometil)-2-fenil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-ol como un sólido marrón.
A una solución de 5-(aminometil)-2-fenil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-ol (0,55 g, 2,2 mmol) en tolueno (80 mL) se añadió H2SO4 conc.(24 gotas) y la solución se agitó a 150 °C en un condensador Dean-Stark. La solución se enfrió a TA y se concentró para dar el compuesto del título en bruto. [M+H] Calculado para C16H16N2, 237; Encontrado 237.
Preparación 25e: (2-fenil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-il)metanamina
Figure imgf000076_0001
A una solución de la Preparación 25d (2,2 mmol) en MeOH (20 mL) y AcOH (2 mL) bajo N2 se añadió Pd/C al 10 % (270 mg) a TA. La mezcla se calentó a 50 °C durante la noche en H2. La reacción se filtró a través de Celite y se concentró. El residuo se diluyó con EtOAc, se lavó con una solución saturada K2CO3 , se secó (Na2SO4) y se concentró hasta 0,52 g del compuesto del título en bruto como un aceite marrón. [M+H] Calculado para C16H18N2, 239; Encontrado 239.
Preparación 25f: 3-({[(4R)-7-[etil(fenil)amino]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000076_0002
El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 54 % a partir de la Preparación 25e de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 4d. [M+H] Calculado para C23H23N3O2, 374; Encontrado, 374.
Ejemplo 25: Ácido 3-({[(4R)-7-[etil(fenil)amino]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000076_0003
El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 41 % de la Preparación 25f de acuerdo con el procedimiento general para el Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, DlVISO-cfe): □□1,79-2,00 (m, 4H), 2,88-2,94 (m, 2H), 3,22-3,23 (m, 1H), 3,50-3,56 (m, 1H), 3,64-3,68 (m, 1H), 7,41 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 8,43 (s, 1H). [M+H] Calculado para C22H21N3O2, 360; Encontrado, 360.
Preparación 26a: 2-[metil(fenil)amino]-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-ona
Figure imgf000076_0004
A una solución de la Preparación 25b (4,5 g, 24,7 mmol) en tolueno (100 mL) se añadió N-metilanilina (5,3 g, 49,4 mmol), Pd2(dba)3 (456 mg, 0,49 mmol), Xantphos (0,86 g, 1,48 mmol) y Cs2CO3 (11,3 g, 34,6 mmol). La mezcla se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante la noche. La mezcla se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE:EtOAc = 20:1 a 10:1) para dar 1,6 g (26 %) del compuesto del título como un sólido blanquecino. [M+H] Calculado para C16H16N2O, 253; Encontrado 253.
Preparación 26b: Clorhidrato de 5-(aminometil)-N-metil-N-fenil-7,8-dihidroquinolin-2-amina
Figure imgf000077_0001
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 51 % de la Preparación 26a de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 25d. [M+H] Calculado para C17H19N2 , 266; Encontrado 266.
Preparación 26c: 5-(aminometil)-N-metil-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-amina
Figure imgf000077_0002
El compuesto del título se preparó con rendimiento cuantitativo de la Preparación 26b de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 25E. [M+H] Calculado para C17H21N2 , 268; Encontrado 268.
Preparación 26d: 3-[({2-[metil(fenil)amino]-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-il}metil)amino]piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000077_0003
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 30 % de la Preparación 26c de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 4d. [M+H] Calculado para C24H26N4O2 , 403; Encontrado, 403.
Ejemplo 26: Ácido 3-[({2-[metil(fenil)amino]-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-il}metil)amino]piridina-4-carboxílico
Figure imgf000077_0004
El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 47 % de la Preparación 26d de acuerdo con el procedimiento general para el Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de): □□1,72-1,93 (m, 4H), 2,67-2,73 (m, 2H), 2,98-3,02 (m, 1H), 3,37 (s, 3H), 3,40-3,43 (m, 1H), 3,50-3,54 (m, 1H), 6,35 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H). [M+H] Calculado para C23H24N4O2, 389; Encontrado, 389.
Preparación 27a: 7-[4-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-ona
Figure imgf000077_0005
A una solución de 7-bromo-4-cromanona (1,0 g, 4,4 mmol) en DMF (15 mL) se añadió ácido [4-(trifluorometil)fenil] borónico (1,25 g, 6,6 mmol), Pd(PPh3)4 (580 mg, 0,5 mmol) y K2CO3 (1,22 g, 8,8 mmol). La mezcla se agitó a 105 °C durante 4 h bajo nitrógeno. La mezcla se filtró y se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE:EtOAc = 4:1) para dar 830 mg (61 %) del compuesto del título como un sólido blanco. [M+H] Calculado para C16H11F3O2 , 293; Encontrado, 293.
Preparación 27b: clorhidrato de {7-[4-(trifluorometil)fenil]-2H-cromen-4-il}metanamina
Figure imgf000078_0001
El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 41 % de la Preparación 27a de acuerdo con el procedimiento general para la preparación 3A. [M+H] Calculado para C17H14F3NO, 306; Encontrado, 306.
Preparación 27c: {7-[4-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il}metanamina
Figure imgf000078_0002
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 80 % de la Preparación 27b de acuerdo con el procedimiento general para la preparación 3e. [M+H] Calculado para C17H16F3NO, 308; Encontrado, 308.
Preparación 27d: 3-[({7-[4-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il}metil)amino]piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000078_0003
A una solución de la Preparación 27c (260 mg, 0,85 mmol) en DMA (10 mL) 3-fluoroisonicotinato de metilo (330 mg, 2,2 mmol) a TA. La mezcla de reacción se agitó a 170 °C durante 1 h en un microondas. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró. La purificación por cromatografía en gel de sílice dio 28 mg (7 %) del compuesto del título como un sólido amarillo.
[m H] Calculado para C24H21F3N2O3, 443; Encontrado, 443.
Ejemplo 27: Ácido 3-[({7-[4-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il}metil)amino]piridina-4-carboxílico
Figure imgf000078_0004
El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 59 % de la Preparación 38a de acuerdo con el procedimiento general para el Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, DlVISO-cfe): □□1,94-1,96 (1H, m), 2,02-2,03 (1H, m), 3,17-3,22 (1H, m), 3,50-3,56 (1H, m), 3,71-3,74 (1H, m), 4,21-4,27 (2H, m), 7,14 (1H, s), 7,23 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,45 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,58 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,77-7,87 (5H, m), 8,41 (1H, s). [M+H] Calculado para C23H19F3N2O3, 429; Encontrado, 429.
Preparación 28a: 7-(furan-3-il)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-ona
Figure imgf000078_0005
A una solución de 6-bromo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ona-(1,5 g, 6,6 mmol) en dioxano (6 mL) se añadió 2-(furan-3-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (1,92 g, 9,9 mmol), Pd(dppf)Cl2 DCM (540 mg, 0,66 mmol) y solución saturada de NaHCO3 (2 mL). La mezcla se agitó a 100 °C durante 4 h bajo nitrógeno. La mezcla se enfrió a TA y se diluyó con EtOAc, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (4:1 PE:EtOAc) para dar 1,18 g (83 %) del compuesto del título como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): □□2,82 (2H, t, J = 6,2 Hz), 4,56 (2H, t, J = 6,4 Hz), 6,71 (1H, s), 7,07 (1H, s), 7,14 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,50 (1H, s), 7,81 (1H, s), 7,88 (1H, d, J = 8,4 Hz). [M+H] Calculado para C13H10O3, 215; Encontrado, 215.
Preparación 28b: Clorhidrato de [7-(furan-3-il)-2H-cromen-4-il]metanamina,
Figure imgf000079_0001
El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 87 % de la Preparación 28a de acuerdo con el procedimiento general para la preparación 3a. [M+H] Calculado para C14H13NO2,228; Encontrado, 228.
Preparación 28c: [7-(furan-3-il)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metanamina
Figure imgf000079_0002
El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 57 % de la Preparación 28b de acuerdo con el procedimiento general para la preparación 3e. [M+H] Calculado para C14H15NO2 , 230; Encontrado, 230.
Preparación 28d: 3-({[7-(furan-3-il)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000079_0003
El compuesto del título se preparó con un rendimiento 14 % a partir de la Preparación 28c de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 1e. [M+H] Calculado para C21H20N2O4 , 365; Encontrado, 365.
Ejemplo 28: Ácido 3-({[7-(furan-3-il)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000079_0004
El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 71 % de la Preparación 28d de acuerdo con el procedimiento general para el Ejemplo 1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfó): □□1,89-1,91 (1H, m), 1,97-2,00 (1H, m), 3,11-3,16 (1H, m), 3,48-3,56 (1H, m), 3,67-3,72 (1H, m), 4,17-4,23 (2H, m), 6,92 (1H, s), 7,03 (1H, s), 7,10 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,29 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,56 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,70 (1H, s), 7,84 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,14 (1H, s), 8,43 (1H, s). [M+H] Calculado para C20H18N2O4 , 351; Encontrado, 351.
P rep a ra c ión 29a: 7 -(3 -m e tilfe n il)-3 ,4 -d ih id ro -2 H -1 -b e n z o p ira n -4 -o n a
Figure imgf000080_0001
A una suspensión de 6-bromo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ona (2,0 g, 8,9 mmol), ácido 3-metilbencenoborónico (1,8 g, 13,2 mmol), Na2CO3 (2,8 g, 26,4 mmol) en dioxano (40 mL) y agua (2 mL) se añadió Pd(PPh3)4 (509 mg, 0,4 mmol) a TA bajo N2. La reacción se agitó a 100 °C durante la noche. La reacción se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (PE:EtOAc = 12:1) dio 2,0 g (96 %) del compuesto del título como un aceite blanco. 1H NMR (300 MHz, CDCI3): 002,44 (3H, s), 2,86 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,59 (2H, t, J = 6,6 Hz), 7,20-7,29 (3H, m), 7,36-7,44 (3H, m), 7,87 (1H, d, J = 8,1 Hz). [M+H] Calculado para C16H14O2 , 239; Encontrado, 239.
Preparación 29b: [7-(3-metilfenil)-2H-cromen-4-il]metanamina
Figure imgf000080_0002
El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 29 % de la Preparación 29a de acuerdo con el procedimiento general para la preparación 3a. [M+H] Calculado para C17H17NO, 252; Encontrado, 252.
Preparación 29c: [7-(3-metilfenil)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metanamina
Figure imgf000080_0003
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 99 % de la Preparación 29b de acuerdo con el procedimiento general para la preparación 3e. [M+H] Calculado para C17H19NO, 254; Encontrado, 254.
Preparación 29d: 3-({[(4S)-7-(3-metilfenil)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo; y
Preparación 30d: 3-({[(4R)-7-(3-metilfenil)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000080_0004
El racemato de los compuestos del título (200 mg) se preparó con un rendimiento del 22 % de la Preparación 29c de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 1e. [M+H] Calculado para C24H24N2O3, 389; Encontrado, 389.
Separación por HPLC quiral (columna: Chiralcel IA 5um 4,60250 mm, Fase móvil: Hex:EtOH = 50:50; F: 1,0 mL/min; W: 230 nm; T: 30 °C) dio 50 mg (25 %) de la Preparación 30d (9,211 min) y 52 mg (26 %) de la Preparación 29d (11,640 min), cada uno como un aceite amarillo.
E je m p lo 29: Á c id o 3 -({[(4 S )-7 -(3 -m e tilfe n il)-3 ,4 -d ih id ro -2 H -1 -b e n z o p ira n -4 - il]m e til}a m in o )p ir id in a -4 -c a rb o x ílic o
Figure imgf000081_0001
El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 89 % de la Preparación 29d de acuerdo con el procedimiento general para el Ejemplo 1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfó): □□1,90-1,94 (1H, m), 2,00-2,04 (1H, m), 2,36 (3H, s), 3,17-3,20 (1H, m), 3,51-3,58 (1H, m), 3,71-3,77 (1H, m), 4,21-4,25 (2H, m), 7,03 (1H, d, J = 0,9 Hz), 7,13-7,16 (2H, m), 7,29-7,43 (4H, m), 7,58 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,86 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,45 (1H, s). [M+H] Calculado para C23H22N2O3 , 375; Encontrado, 375.
Ejemplo 30: Ácido 3-({[(4R)-7-(3-metilfenil)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000081_0002
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 90 % de la Preparación 30d de acuerdo con el procedimiento general para el Ejemplo 1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfe): □□1,90-1,94 (1H, m), 2,00-2,04 (1H, m), 2,36 (3H, s), 3,17-3,20 (1H, m), 3,51-3,58 (1H, m), 3,71-3,77 (1H, m), 4,21-4,25 (2H, m), 7,03 (1H, d, J = 0,9 Hz), 7,13-7,16 (2H, m), 7,29-7,43 (4H, m), 7,58 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,86 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,45 (1H, s). [M+H] Calculado para C23H22N2O3 , 375; Encontrado, 375.
Preparación 31a: 7-(4-metilfenil)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-ona
Figure imgf000081_0003
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 95 % a partir de ácido 4-metilbencenoborónico acuerdo con el procedimiento general para la preparación 27a. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 002,40 (3H, s), 2,82 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,56 (2H, t, J = 6,4 Hz), 7,17 (1H, s), 7,23-7,27 (3H, m), 7,49 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,92 (1H, d, J = 8,4 Hz).
[M+H] Calculado para C16H14O2, 239; Encontrado, 239.
Preparación 31b: Clorhidrato de [7-(4-metilfenil)-2H-cromen-4-il]metanamina
Figure imgf000081_0004
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 51 % de la Preparación 31a de acuerdo con el procedimiento general para la preparación 3a. [M+H] Calculado para C17H17NO, 252; Encontrado, 252.
Preparación 31c: [7-(4-metilfenil)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metanamina
Figure imgf000081_0005
El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 72 % de la Preparación 31b de acuerdo con el procedimiento general para la preparación 3e. [M+H] Calculado para C17H19NO, 254; Encontrado, 254.
Preparación 31 d 3-({[(4S)-7-(4-metilfenil)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo; y
Preparación 32d 3-({[(4R)-7-(4-metilfenil)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000082_0001
El racemato de los compuestos del título (370 mg) se preparó con un rendimiento del 30 % de la Preparación 29c de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 1e. [M+H] Calculado para C24H24N2O3, 389; Encontrado, 389.
Separación por HPLC quiral (Columna: Chiralcel IA, 250 mmD4,6 mm, 5 um; Fase móvil: Hex:EtOH = 50:50; F: 1,0 mL/min; W: 230 nm; T = 30 °C) se obtienen 160 mg (43 %) de la Preparación 32d (10,07 min) y 135 mg (36 %) de la Preparación 31d (12,88 min), cada uno como un aceite amarillo.
Ejemplo 31: Ácido 3-({[(4S)-7-(4-metilfenil)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000082_0002
El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 59 % de la Preparación 31d de acuerdo con el procedimiento general para
Ejemplo 1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de): □□1,90-1,92 (1H, m), 1,99-2,04 (1H, m), 2,32(3H, s), 3,20-3,25 (1H, m), 3,59-3,64 (1H, m), 3,73-3,77 (1H, m), 4,16-4,25 (2H, m), 7,03 (1H, s), 7,11 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,22 (2H, d, J = 7,5 Hz), 7,37 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,49 (2H, d, J = 7,8 Hz), 8,03 (1H, d, J = 5,7 Hz), 8,13 (1H, d, J = 5,4 Hz), 8,30 (1H, bs), 8,61 (1H, s). [M+H] Calculado para C23H22N2O3, 375; Encontrado, 375.
Ejemplo 32: Ácido 3-({[(4R)-7-(4-metilfenil)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000082_0003
El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 71 % de la Preparación 32d de acuerdo con el procedimiento general para el Ejemplo 1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): □□1,90-1,92 (1H, m), 1,99-2,04 (1H, m), 2,32 (3H, s), 3,20-3,25 (1H, m), 3,59-3,64 (1H, m), 3,73-3,77 (1H, m), 4,16-4,25 (2H, m), 7,02 (1H, s), 7,11 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,36 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,48 (2H, d, J = 7,8 Hz), 8,03 (1H, d, J = 5,7 Hz), 8,14 (1H, d, J = 5,7 Hz), 8,30 (1H, bs), 8,61 (1H, s). [M+H] Calculado para C23H22N2O3, 375; Encontrado, 375.
P rep a ra c ión 33a: 7 -( t io fe n -3 - il) -3 ,4 -d ih id ro -2 H -1 -b e n z o p ira n -4 -o n a
Figure imgf000083_0001
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 85 % a partir de ácido 3-tienilborónico acuerdo con el procedimiento general para la preparación 27a. [M+H] Calculado para C13H10O2S, 231; Encontrado, 231.
Preparación 33b: Clorhidrato de [7-(tiofen-3-il)-2H-cromen-4-il]metanamina,
Figure imgf000083_0002
El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 77 % de la Preparación 33a de acuerdo con el procedimiento general para la preparación 3a. [M+H] Calculado para C14H13NOS, 244; Encontrado, 244.
Preparación 33c: [7-(tiofen-3-il)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metanamina
Figure imgf000083_0003
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 99 % de la Preparación 33b de acuerdo con el procedimiento general para la preparación 3e. [M+H] Calculado para C 14 H 15 NOS, 246; Encontrado, 246.
Preparación 33d: 3-({[(4S)-7-(tiofen-3-il)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo; y
Preparación 34d: 3-({[(4R)-7-(tiofen-3-il)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000083_0004
El racemato de los compuestos del título (250 mg) se preparó con un rendimiento del 16 % de la Preparación 33c de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 1e. Separación por HPLC quiral (Columna: Chiralcel: AS 5 um 4.6D250 mm, Fase móvil: Hex:EtOH = 80:20, F: 1,0 mL/min, W: 230 nm, T: 30 °C) dio 83 mg (33 %) de la Preparación 34d (9,489 min) y 76 mg (30 %) de la Preparación 33d (11,968 min), cada uno como un sólido amarillo. Ejemplo 33: Ácido 3-({[(4S)-7-(tiofen-3-il)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000083_0005
El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 64 % de la Preparación 33d de acuerdo con el procedimiento general para el Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): □□1,90-1,92 (1H, m), 1,99-2,03 (1H, m), 3,14-3,18 (1H, m), 3,52-3,58 (1H, m), 3,71-3,75 (1H, m), 4,19-4,25 (2H, m), 7,14 (1H, s), 7,22 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,34 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,52-7,62 (3H, m), 7,85-7,87 (2H, m), 8,45 (1H, s). [M+H] Calculado para C20H18N2O3S, 367; Encontrado, 367.
Ejemplo 34: Ácido 3-({[(4R)-7-(tiofen-3-il)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000084_0001
El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 62 % de la Preparación 34d de acuerdo con el procedimiento general para el Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): □□1,92-1,93 (1H, m), 1,99-2,03 (1H, m), 3,16-3,17 (1H, m), 3,55-3,57 (1H, m), 3,71-3,75 (1H, m), 4,20-4,24 (2H, m), 7,13 (1H, s), 7,22 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,34 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,52-7,61 (3H, m), 7,85-7,86 (2H, m), 8,44 (1H, s). [M+H] Calculado para C20H18N2O3S, 367; Encontrado, 367.
Preparación 35a: N-{[7-(ciclohex-1-en-1-il)-2H-cromen-4-il]metil}carbamato de tere-butilo
Figure imgf000084_0002
A una solución de la preparación 3b (600 mg, 1,76 mmol) en dioxano (25 mL) se añadió el compuesto éster picanol del ácido 1-ciclohexen-il-borónico (404 mg, 1,94 mmol), Pd(PPh3)4 (204 mg, 1,76 mmol), Na2CO3 (8,0 mL, 2,0 mol/L, 14 mmol). La mezcla se agitó a 80 °C durante la noche bajo nitrógeno. La mezcla se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE:EtOAc = 5:1) para dar 450 mg (75 %) del compuesto del título como un sólido rojo claro. [M+H] Calculado para C21H27NO3, 342; Encontrado, 342.
Preparación 35b: N-[(7-ciclohexil-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il)metil]carbamato de tere-butilo
Figure imgf000084_0003
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 88 % de la Preparación 35a de acuerdo con el procedimiento general para la preparación 3e. [M+H] Calculado para C21H31NO3 , 346; Encontrado, 346.
Preparación 35c: (7-ciclohexil-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il)metanamina
Figure imgf000084_0004
A una solución de la Preparación 35b (400 mg, 1,16 mmol) en EtOAc (10 mL) se añadió EtOAc/HCl (10 mL, 1,0 M) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se recogió en una solución acuosa satura de K2CO3 (20 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 10 mL). Los compuestos orgánicos se secaron (Na2SO4) y se concentraron para dar 289 mg (cuantitativo) del compuesto del título como un aceite de color marrón pálido. [M+H] Calculado para C16H23NO, 246; Encontrado, 246.
Preparación 35d: 3-({[(4R)-7-ciclohexil-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000084_0005
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 20 % de la Preparación 35c de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 1e. [M+H] Calculado para C23H28N2O3, 381; Encontrado, 381.
Ejemplo 35: Ácido 3-({[(4R)-7-ciclohexil-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000085_0001
El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 48 % de la Preparación 35d de acuerdo con el procedimiento general para el Ejemplo 1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): □□1,31-1,37 (5H, m), 1,66-1,97 (7H, m), 2,36-2,39 (1H, m), 3,06-3,08 (1H, m), 3,46-3,48 (1H, m), 3,64-3,69 (1H, m), 4,14-4,17 (2H, m), 6,60 (1H, s), 6,71 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,20 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,57 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,85 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,41 (1H, s). [M+H] Calculado para C22H26N2O3 , 367; Encontrado, 367.
Preparación 36a: 3-({[7-(2-metiltiofen-3-il)-3,4-dihidro-2H-1 -benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000085_0002
A una solución de la Preparación 14c (285 mg, 0,756 mmol) en DME (15 mL) se añadió el compuesto ácido 2-metiltiofeno-3-borónico ( 161 mg, 1,13 mmol), Pd(PPh3)4 ( 8 8 mg, 0,76 mmol) y Na2CO3 (1,2 mL, 2 N, 2,4 mmol). La mezcla se agitó a reflujo durante la noche bajo nitrógeno. La mezcla se diluyó con EtOAc, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE:EtOAc = 1:1) para dar 117 mg (39 %) del compuesto del título como un aceite amarillo. [M+H] Calculado para C22H22N2O3S, 395; Encontrado, 395.
Preparación 36b: 3-({[(4S)-7-(2-metiltiofen-3-il)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo; y
Preparación 37b: 3-({[(4R)-7-(2-metiltiofen-3-il)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000085_0003
La preparación 36a (117 mg) se separó por HPLC quiral (columna: Chiralcel OD, 250 mm * 4,6 mm 5 um; Fase móvil: Hex:EtOH:DEA = 70:30:0,2; F: 1,0 mL/min; W: 230 nm; T = 30 °C) dio 47 mg (31 %) de la Preparación 36b (8 , 6 8 6 min) y 44 mg (29 %) de la Preparación 37b (10,759 min), cada uno como un aceite amarillo.
Ejemplo 36: Ácido 3-({[(4S)-7-(2-metiltiofen-3-il)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000085_0004
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 91 % de la Preparación 36b de acuerdo con el procedimiento general para el Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfó): □□1,89-1,93 (1H, m), 2,00-2,05 (1H, m), 2,46 (3H, s), 3,19-3,22 (1H, m), 3,57-3,62 (1H, m), 3,76-3,80 (1H, m), 4,17-4,28 (2H, m), 6,82 (1H, s), 6,91-6,93 (1H, m), 7,07 (1H, d, J = 5,2 Hz), 7,32-7,39 (2H, m), 7,92-7,96 (2H, m), 8,07-8,09 (1H, m), 8,56 (1H, s). [M+H] Calculado para C21H20N2O3S, 381; Encontrado, 381.
Ejemplo 37: Ácido 3-({[(4R)-7-(2-metiltiofen-3-il)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000086_0001
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 95 % de la Preparación 37b de acuerdo con el procedimiento general para el Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe): □□1,90-1,93 (1H, m), 2,01-2,04 (1H, m), 2,46 (3H, s), 3,16-3,21 (1H, m), 3,51-3,59 (1H, m), 3,72-3,77 (1H, m), 4,19-4,25 (2H, m), 6,82 (1H, s), 6,91-6,93 (1H, m), 7,07 (1H, d, J = 5,2 Hz), 7,32-7,38 (2H, m), 7,65 (1H, d, J = 5,2 Hz), 7,88 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,47 (1H, s). [M+H] Calculado para C21H20N2O3S, 381; Encontrado, 381.
Preparación 38a: Ácido metil 3-({[7-(3-metilbut-1-in-1-il)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000086_0002
A una suspensión de la Preparación 14c (50 mg, 0,13 mmol), 3-metil-1-butino (27 mg, 0,40 mmol), PPh3 (17 mg, 0,065 mmol) y CuI (5 mg, 0,026 mmol) en TEA (10 mL) se añadió Pd2(dba)3 (12 mg, 0,013 mmol) a TA bajo N2. La reacción se agitó a reflujo durante la noche. La reacción se concentró y se purificó mediante prep-HPLC para dar 25 mg (52 %) del compuesto del título como un aceite amarillo. [M+H] Calculado para C22H24N2O3, 365; Encontrado, 365. Ejemplo 38: Ácido 3-({[7-(3-metilbut-1-in-1-il)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000086_0003
El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 83 % de la Preparación 38a de acuerdo con el procedimiento general para el Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe): □□1,19-1,26 (6 H, m), 1,87-1,99 (2H, m), 2,75-2,82 (1H, m), 3,12-3,15 (1H, m), 3,48-3,54 (1H, m), 3,66-3,71 (1H, m), 4,15-4,21 (2H, m), 6,73 (1H, d, J = 1,2 Hz), 6,84 (1H, dd, J = 1,2, 8,0 Hz), 7,26 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,57 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,84 (1H, d, J = 4,4 Hz), 8,41 (1 H, s). [M+H] Calculado para C21H22N2O3 , 351; Encontrado, 351.
Preparación 39a: 3-({[(4S)-7-(2-clorofenil)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo; y
Preparación 40a: 3-({[(4R)-7-(2-clorofenil)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo
A una solución de la preparación 14c (300 mg, 0,8 mmol) en DMF (10 mL) se añadió ácido 2-clorofenilborónico (186 mg, 1,2 mmol), Pd(PPh3)4 (92 mg, 0 , 0 8 mmol) y K2CO3 (221 mg, 1,6 mmol). La mezcla se agitó a 105 °C durante 12 h bajo nitrógeno. La mezcla se filtró y se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE:EtOAc = 2:1) para dar 150 mg (46 %) del racemato en forma de aceite incoloro. [M+H] Calculado para C23H21ClN2O3, 409; Encontrado, 409.
Separación por HPLC quiral (Columna: Chiralcel: IA 5 um 4.6D250 mm, Fase móvil: Hex:EtOH = 70:30, F: 1,0 mL/min, W: 230 nm, T: 30 °C) dio 40 mg (27 %) de la Preparación 40a (8,862 min) y 45 mg (30 %) de la Preparación 39a (11,567 min), cada uno como un aceite amarillo.
Ejemplo 39: Ácido 3-({[(4S)-7-(2-clorofenil)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000087_0001
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 90 % de la Preparación 39a de acuerdo con el procedimiento general para el Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, CDsOD): □□1,92-1,97 (1H, m), 2,08-2,12 (1H, m), 3.18- 3,21 (1H, m), 3,51-3,56 (1H, m), 3,67-3,72 (1H, m), 4,14-4,23 (2H, m), 6,73 (1H, s), 6,79 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7.19- 7,25 (4H, m), 7,37 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,13 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,12 (1H, d, J = 4,0 Hz), 8,29 (1H, s). [M+H] Calculado para C22H-igClN2O3, 395; Encontrado, 395.
Ejemplo 40: Ácido 3-({[(4R)-7-(2-clorofenil)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000087_0002
El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 81 % de la Preparación 40a de acuerdo con el procedimiento general para el Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, CDsOD): □□1,92-1,97 (1H, m), 2,08-2,12 (1H, m), 3.18- 3,21 (1H, m), 3,51-3,56 (1H, m), 3,67-3,72 (1H, m), 4,14-4,23 (2H, m), 6,73 (1H, s), 6,79 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7.19- 7,25 (4H, m), 7,37 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,13 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,12 (1H, d, J = 4,0 Hz), 8,29 (1H, s). [M+H] Calculado para C22H19ClN2O3, 395; Encontrado, 395.
Preparación 41a: 3-({[(4S)-7-(3-fluoro-2-metilfenil)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo, y
Preparación 42a: 3-({[(4R)-7-(3-fluoro-2-metilfenil)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000087_0003
A una solución de la Preparación 14c (400 mg, 1,06 mmol) en dioxano (10 mL) se añadió ácido 3-fluoro-2-metilfenilborónico (245 mg, 1,59 mmol), Pd(PPti3)4 (123 mg, 1,06 mmol) y Na2CO3 (338 mg, 3,18 mmol). La mezcla se agitó a 110 °C durante la noche bajo nitrógeno. La mezcla se diluyó con EtOAc, se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (PE:EtOAc = 1:1) dio 170 mg (39 %) del compuesto del título como un aceite amarillo. [M+H] Calculado para C24H23FN2O3, 407; Encontrado, 407.
Separación por HPLC quiral (columna: Chiralcel IC, 25004,6 mm 5 um; Fase móvil: Hex:EtOH = 70:30; F: 1,0 mL/min; W: 230 nm; T = 30 °C) dio 68 mg (32 %) de la Preparación 41a (6,921 min) y 68 mg (32 %) de la Preparación 42a (7,486 min), cada uno como un aceite amarillo.
E je m p lo 41: Á c id o 3 -({ [(4 S )-7 -(3 -flu o ro -2 -m e tilfe n il)-3 ,4 -d ih id ro -2 H -1 -b e n z o p ira n -4 - il]m e til}a m in o )p ir id in a -4 -ca rb ox ílico
Figure imgf000088_0001
El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 81 % de la Preparación 41a de acuerdo con el procedimiento general para el Ejemplo 1. 1H NMR (300 MHz, DlVISO-cfe): □□1,91-2,05 (2H, m), 2,13 (3H, s), 3,18­ 3,22 (1H, m), 3,55-3,60 (1H, m), 3,74-3,79 (1H, m), 4,19-4,26 (2H, m), 6,74 (1H, s), 6,82-6,84 (1H, m), 7,04 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,15 (1H, t, J = 8,8 Hz), 7,24-7,30 (1H, m), 7,39 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,60 (1H, d, J = 5,2 Hz), 7,87 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,46 (1H, s). [M+H] Calculado para C23H21FN2O3, 393; Encontrado, 393.
Ejemplo 42: Ácido 3-({[(4R)-7-(3-fluoro-2-metilfenil)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000088_0002
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 85 % de la Preparación 42a de acuerdo con el procedimiento general para el Ejemplo 1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-CÍ6): □□1,94-2,13 (2H, m), 2,13 (3H, s), 3,18­ 3,21 (1H, m), 3,54-3,60 (1H, m), 3,74-3,79 (1H, m), 4,21-4,26 (2H, m), 6,74 (1H, s), 6,82-6,84 (1H, m), 7,04 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,15 (1H, t, J = 8,8 Hz), 7,24-7,30 (1H, m), 7,39 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,59 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,86 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,46 (1H, s). [M+H] Calculado para C23H21FN2O3, 393; Encontrado, 393.
Preparación 43a: N-{[(4R)-7-(5-fluoro-2-metilfenil)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}carbamato de ferc-butilo
Figure imgf000088_0003
A una suspensión de la Preparación 18d (200 mg, 0,58 mmol), ácido 5-fluoro-2-metilfenilborónico (135 mg, 0,88 mmol) y Na2CO3 (184 mg, 1,74 mmol) en dioxano (10 mL) y H2O (0,5 mL) se añadió Pd(PPh3)4 (67 mg, 0,06 mmol) a TA bajo N2. La reacción se agitó a 100 °C durante la noche. La reacción se filtró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE:EtOAc = 10:1) para dar 150 mg (70 %) del compuesto del título como un aceite amarillo. [M+H] Calculado para C22H26FNO3, 372; Encontrado, 372.
Preparación 43b: [(4R)-7-(5-fluoro-2-metilfenil)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metanamina
Figure imgf000088_0004
A una solución de la preparación 43a (150 mg, 0,40 mmol) en EtOAc (5 mL) se añadió HCl/EtOAc (8 mL, 1,0 M) a TA y la reacción se agitó durante 2 h. La solución se concentró, se volvió a disolver en EtOAc y se lavó con una solución saturada de Na2CO3. La capa orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró para dar el compuesto del título como un aceite amarillo. [M+H] Calculado para C17H18FNO, 272; Encontrado, 272.
Preparación 43c: 3-({[(4R)-7-(5-fluoro-2-metilfenil)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000089_0001
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 49 % de la Preparación 43b de acuerdo con el procedimiento para la Preparación 4d. [M+H] Calculado para C24H23FN2O3, 407; Encontrado, 407.
Ejemplo 43: Ácido 3-({[(4R)-7-(5-fluoro-2-metilfenil)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000089_0002
El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 89 % de la Preparación 43c de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de): □□1,90-1,94 (1H, m), 2,01-2,05 (1H, m), 2,20 (3H, s), 3,17-3,21 (1H, m), 3,53-3,59 (1H, m), 3,74-3,79 (1H, m), 4,18-4,26 (2H, m), 6,75 (1H, d, J = 1,6 Hz), 6,85 (1H, dd, J = 1,6, 8,0 Hz), 6,98 (1H, dd, J = 2,8, 9,6 Hz), 7,09 (1H, td, J = 3,2, 8,8 Hz), 7,30 (1H, dd, J = 5,6, 8,4 Hz), 7,39 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,58 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,86 (1H, d, J = 3,2 Hz), 8,44 (1H, s). [M+H] Calculado para C23H21FN2O3, 393; Encontrado, 393.
Preparación 44a: [(4R)-7-(2-cloro-3-fluorofenil)-3,4-dihidro-2H- 1-benzopiran-4-il] metanamina
Figure imgf000089_0003
El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 78 % a partir de ácido 2-cloro-3-fluorofenilborónico y la Preparación de 18d de acuerdo con los procedimientos para la preparación 43a y 43b. [M+H] Calculado para C16H15CFNO, 292; Encontrado, 292.
Preparación 44b: 3-({[(4R)-7-(2-cloro-3-fluorofenil)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4 -carboxilato de metilo
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 28 % de la Preparación 44a de acuerdo con el procedimiento para la Preparación 4d. [M+H] Calculado para C23H20ClFN2O3, 427; Encontrado, 427.
Ejemplo 44: Ácido 3-({[(4R)-7-(2-cloro-3-fluorofenil)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000089_0004
El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 48 % de la Preparación 44b de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de): □□1,90-1,96 (m, 1H), 2,00-2,07 (m, 1H), 3,19-3,23 (m, 1H), 3,53-3,59 (m, 1H), 3,73-3,78 (m, 1H), 4,20-4,29 (m, 2H), 6,96 (s, 1H), 7,04 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,28-7,32 (m, 1H), 7,43-7,49 (m, 2H), 7,56-7,60 (m, 2H), 7,86 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H). [M+H] Calculado para C22H18CFN2O3 , 413; Encontrado, 413.
Preparación 45a: [(4R)-7-(2-cloro-5-fluorofenil)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metanamina
Figure imgf000090_0001
El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 77 % a partir de ácido 2-cloro-5-fluorofenilborónico y Preparación de 18d de acuerdo con los procedimientos para la preparación 43a y 43b. [M+H] Calculado para C16H15CFNO, 292; Encontrado, 292.
Preparación 45b: 3-({[(4R)-7-(2-cloro-5-fluorofenil)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4 -carboxilato de metilo
Figure imgf000090_0002
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 46 % de la Preparación 45a de acuerdo con el procedimiento para la Preparación 4d. [M+H] Calculado para C23H20CFN2O3, 427; Encontrado, 427.
Ejemplo 45: Ácido 3-({[(4R)-7-(2-cloro-5-fluorofenil)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000090_0003
El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 52 % de la Preparación 45b de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de): □□1,89-1,94 (m, 1H), 1,99-2,07 (m, 1H), 3,18-3,22 (m, 1H), 3,52-3,60 (m, 1H), 3,74-3,79 (m, 1H), 4,18-4,28 (m, 2H), 6,85 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 7,6 Hz, 1,2 Hz, 1H), 7,24-7,29 (m, 2H), 7,43 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,58-7,61 (m, 2H), 7,86 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H). [M+H] Calculado para C22H18CFN2O3 , 413; Encontrado, 413.
Preparación 46a: [(4R)-7-[2-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metanamina
Figure imgf000090_0004
El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 59 % a partir de ácido 2-(trifluorometil)fenilborónico y Preparación de 18d de acuerdo con los procedimientos para la preparación 43a y 43b. [M+H] Calculado para C17H16F3NO, 308; Encontrado, 292.
P rep a ra c ión 46b: m etil 3 -({ [(4 R )-7 -[2 -( tr if lu o ro m e til) fe n il]-3 ,4 -d ih id ro -2 H -1 -b e n z o p ira n -4 - il]m e til}a m in o )p ir id in a -4 -ca rb ox ilo
Figure imgf000091_0001
El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 62 % de la Preparación 45a de acuerdo con el procedimiento para la Preparación 4d. [M+H] Calculado para C24H21F3N2O3, 443; Encontrado, 443.
Ejemplo 46: Ácido 3-({[(4R)-7-[2-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000091_0002
El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 66 % de la Preparación 46b de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de): □□1,90-1,95 (1H, m), 2,01-2,05 (1H, m), 3,17-3,24 (1H, m), 3,52-3,60 (1H, m), 3,74-3,80 (1H, m), 4,20-4,26 (2H, m), 6,72 (1H, s), 6,81 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,37-7,41 (2H, m), 7,58-7,62 (2H, m), 7,70 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,80-7,87 (2H, m), 8,46 (1H, s). [M+H] Calculado para C23H19F3N2O3, 429; Encontrado, 429.
Preparación 47a: 3-(3-fenoxifenoxi)propanonitrilo
Figure imgf000091_0003
A una solución de 3-fenoxifenol (3,0 g, 16,1 mmol) en acetonitrilo (10,6 mL, 161 mmol) se añadió terc-BuOH (120 mg, 1,6 mmol) y K2CO3 (225 mg, 1,6 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 días. La reacción se filtró y se concentró y el residuo se purificó por HPLC para obtener 2,78 g (72 %) del compuesto del título como una goma incolora. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): □□2,80 (2H, t, J = 6,0 Hz), 4,15 (2H, t, J = 6,0 Hz), 6,55 (1H, s), 6,64 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,02 (2H, d, J= 7,6 Hz), 7,12 (1H, t, J = 7,2 Hz), 7,23 (1H, t, J= 8,0 Hz) 7,35 (2H, t, J = 8,0 Hz).
Preparación 47b: 7-fenoxi-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-ona
Figure imgf000091_0004
A una solución de la Preparación 47a (2,78 g, 11,6 mmol) en TFA (4,5 mL) se añadió lentamente TfOH (1,54 mL) en atmósfera de nitrógeno a 0-5 °C. La mezcla se agitó a 0-5 °C durante 3 h y luego a TA durante 16 h. La reacción se enfrió a 0 °C y se inactivó con agua, agitando a TA durante 3 h. La reacción se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó (Na2SÜ4) y concentró. El residuo se purificó por HPLC para dar 2,5 g (89 %) como una goma amarilla. 1H NMR (300 MHz, DMSO- de): 002,73 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,50 (2H, t, J = 6,6 Hz), 6,42 (1H, s), 6,62 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,13 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,26 (1H, t, J = 7,2 Hz), 7,46 (2H, t, J = 8,1 Hz) 7,75 (1H, d, J = 8,7 Hz).
[M+H] Calculado para C15H12O3, 241; Encontrado, 241.
Preparación 47c: (7-fenoxi-2H-cromen-4-il)metanamina
Figure imgf000091_0005
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 65 % de la Preparación 47b de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 16a. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): □□3,89 (2H, s), 4,72 (2H, d, J = 4,0 Hz), 5,86 (1H, t, J = 3,6 Hz), 6,35 (1H, s), 6,49 (1H, d, J = 6,0 Hz), 6,94 (2H, d, J = 3,6 Hz), 7,08 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,15 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,30 (2H, t, J = 8,0 Hz). [M+H] Calculado para C16H15NO2 , 254; Encontrado, 254.
Preparación 47d: (7-fenox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l)metanamina
Figure imgf000092_0001
A una soluc¡ón de la Preparac¡ón 47c (1,5 g, 6,0 mmol) en MeOH (150 mL) y una gota de HCl conc. bajo N2 se añadió Pd/C al 10 % (250 mg) a TA. La suspensión se agitó durante 16 h a TA bajo H2. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el pH se ajustó a 8D9 con solución saturada de Na2CC>3. La solución se secó (Na2SÜ4) y se concentró para dar 1,0 g (67 %) del compuesto del título como una goma amarilla. [M+H] Calculado para C16H17NO2, 256; Encontrado, 256.
Preparac¡ón 47e: 3-{[(7-fenox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l)met¡l]am¡no}p¡r¡d¡na-4-carbox¡lato de met¡lo
Figure imgf000092_0002
El compuesto del título se preparó en un rend¡m¡ento del 15 % de la Preparac¡ón 47d de acuerdo con el proced¡m¡ento general para la Preparac¡ón 1e. [M+H] Calculado para C23H22N2O4 , 390; Encontrado, 390.
Preparac¡ón 47f: 3-({[(4S)-7-fenox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]met¡l}am¡no)p¡r¡d¡na-4-carbox¡lato de met¡lo; y Preparac¡ón 48f: 3-({[(4R)-7-fenox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]met¡l}am¡no)p¡r¡d¡na-4-carbox¡lato de met¡lo
Figure imgf000092_0003
La preparac¡ón 47e (120 mg) se pur¡f¡có med¡ante HPLC qu¡ral (columna: Ch¡ralcel IA, 250 mm * 4,6 mm 5 um; Fase móv¡l: Hex:EtOH = 60:40; F: 1,0 mL/m¡n; W: 230 nm; T = 30 °C) para dar 43 mg (36 %) de la Preparac¡ón 48f (7,36 m¡n) y 45 mg (38 %) de la Preparac¡ón 47f (10,26 m¡n), cada uno como un ace¡te de color amar¡llo pál¡do.
Ejemplo 47: Ác¡do 3-({[(4S)-7-fenox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]met¡l}am¡no)p¡r¡d¡na-4-carboxíl¡co
Figure imgf000092_0004
El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 74 % de la Preparación 47f de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de): □□1,84-1,88 (1H, m), 1,95-2,03 (1H, m), 3,13-3,17 (1H, m), 3,53-3,59 (1H, m), 3,72-3,77 (1H, m), 4,14-4,25 (2H, m), 6,37 (1H, s), 6,50 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,99 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,12-7,16 (1H, m), 7,32-7,41 (3H, m), 7,94 (2H, s), 8,55 (1H, s). [M+H] Calculado para C22H20N2O4, 377; Encontrado, 377.
E je m p lo 48: Ác¡do 3 -({[(4R )-7 -fenox¡-3 ,4 -d ¡h ¡d ro -2H -1 -benzop¡ran -4 -¡l]m e t¡l}am ¡no )p ¡r¡d ¡na -4 -ca rbox íl¡co
Figure imgf000093_0001
El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 77 % de la Preparación 48f de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de): □□1,86-1,89 (1H, m), 1,97-2,01 (1H, m), 3,14-3,16 (1H, m), 3,52-3,57 (1H, m), 3,73-3,77 (1H, m), 4,13-4,25 (2H, m), 6,37 (1H, s), 6,50 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,99 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,12-7,15 (1H, m), 7,32-7,41 (3H, m), 7,95 (2H, s), 8,56 (1H, s). [M+H] Calculado para C22H20N2O4 , 377; Encontrado, 377.
Preparación 49a: 7-(tiofen-2-ilsulfanil)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-ona
Figure imgf000093_0002
Se combinaron 7-bromocroman-4-ona (1,5 g, 6,6 mmol), tiofeno-2-tiol (0,68 mL, 7,3 mmol) y carbonato de potasio (1,37 g, 9,9 mmol) en ACN (50 mL) en un recipiente sellado y la reacción se calentó a 78 °C durante la noche. La reacción se enfrió, se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc/hexanos de 10-60 %) dio 1,6 g (93 %) del compuesto del título como un aceite amarillo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): □ □2,75 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,48 (2H, t, J = 6,4 Hz), 6,59 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,75 (1H, dd, J = 8,4, 1,8 Hz), 7,13-7,17 (1H, m), 7,34 (1H, dd, J = 3,6, 1,2 Hz), 8,58 (1H, dd, J = 5,4, 1,2 Hz), 7,75 (1H, d, J = 8,4 Hz). [M+H] Calculado para C13H10O2S2, 263; Encontrado 263.
Preparación 49b: Clorhidrato de [7-(tiofen-2-ilsulfanil)-2H-cromen-4-il] metanamina,
Figure imgf000093_0003
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 25 % de la Preparación 49a de acuerdo con el procedimiento general para la preparación 3a. [M+H] Calculado para C14H13NOS2, 276; Encontrado 276.
Preparación 49c: [7-(tiofen-2-ilsulfanil)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metanamina
Figure imgf000093_0004
El compuesto del título se preparó con rendimiento cuantitativo de la Preparación 49b de acuerdo con el procedimiento general para la preparación 3e. [M+H] Calculado para C14H15NOS2 , 278; Encontrado 278.
Ejemplo 49: Ácido 3-({[7-(tiofen-2-ilsulfanil)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000093_0005
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 5 % de la Preparación 49c de acuerdo con el procedimiento general para el Ejemplo 13. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): □□1,86-1,98 (2H, m), 3,06-3,10 (1H, m), 3,43-3,49 (1H, m), 3,61-3,67 (1H, m), 4,10-4,20 (2H, m), 6,50 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,69 (1H, dd, J = 8,0, 1,8 Hz), 7,17 (1H, dd, J = 5,3, 3,6 Hz), 7,26 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,39-7,42 (1H, m), 7,57 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,81 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,82 (1H, d, J = 0,9 Hz), 8,37 (1H, s). [M+H] Calculado para C20H18N2O3S, 399; Encontrado 399.
Preparación 50a: N-({7-[(2-metilfenil)sulfanil]-2H-cromen-4-il}metil)carbamato de terc-butilo
Figure imgf000094_0001
A una suspensión de la Preparación 16a (1,2 g, 3,5 mmol), 2-metiltiofenol (438 mg, 3,53 mmol) y Xantphos (102 mg, 0,176 mmol) en dioxano (25 mL) y DIEA (1,2 mL, 7,0 mmol) se añadió Pd2dba3 (82 mg, 0,088 mmol) a TA bajo N2. La reacción se agitó a reflujo durante la noche. La reacción se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía en gel de sílice (PE:EtOAc = 5:1) dio 483 mg (36 %) como un aceite naranja. [M+H] Calculado para C22H25NO3S, 384; Encontrado, 384.
Preparación 50b: N-({7-[(2-metilfenil)sulfanil]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il}metil)carbamato de terc-butilo
Figure imgf000094_0002
A una solución de la preparación 50a (483 mg, 1,26 mmol) en MeOH (10 mL) y AcOH (2 mL) se añadió 10 % Pd / C (150 mg) a TA. La mezcla se agitó durante la noche con 50 psi de H2. La reacción se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con una solución saturada de Na2CO3, se secó (Na2SO4) y se concentró para dar 450 mg (93 %) del compuesto del título en forma de un aceite marrón claro. [M+H] Calculado para C22H27NO3S, 386; Encontrado, 386.
Preparación 50c: {7-[(2-metilfenil)sulfanil]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il}metanamina
Figure imgf000094_0003
A una solución de la Preparación 50b (450 mg, 1,17 mmol) en EtOAc (10 mL) se añadió HCl/EtOAc (10 mL, 1,0 M) y la reacción se agitó a tA durante la noche. La solución se concentró y el residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con una solución saturada de Na2CO3, se secó (Na2SO4) y se concentró para dar 320 mg (96 %) del compuesto del título como un aceite naranja. [M+H] Calculado para C17H19NOS, 286; Encontrado, 286.
Preparación 50d: 3-({[(4S)-7-[(2-metilfenil)sulfanil]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridinina-4-carboxilato de metilo; y
Preparación 51 d: 3-({[(4R)-7-[(2-metilfenil)sulfanil]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridinina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000094_0004
El racemato (150 mg) de los compuestos del título se preparó con un rendimiento del 32 % de la Preparación 50c de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 1e. [M+H] Calculado para C24H24N2O3S, 421; Encontrado, 421.
La separación por HPLC quiral (Columna: Chiralcel: IA 5um 4,6*250 mm, Fase móvil: Hex:EtOH = 50:50, F: 1,0 mL/min, W: 230 nm, T: 30 °C) dio 60 mg (40 %) de la Preparación 51d (7,746 min) y 62 mg (41 %) de la Preparación 50d (10,602 min), cada uno como un aceite amarillo.
Ejemplo 50: 3-({[(4S)-7-[(2-metilfenil)sulfanil]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico ácido
Figure imgf000095_0001
El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 76 % de la Preparación 56d de acuerdo con el procedimiento general para el Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfó): □□1,84-1,88 (1H, m), 1,94-1,99 (1H, m), 2,31 (3H, s), 3,10-3,13 (1H, m), 3,48-3,54 (1H, m), 3,66-3,70 (1H, m), 4,12-4,22 (2H, m), 6,50 (1H, s), 6,67-6,70 (1H, m), 7,20-7,35 (5H, m), 7,57 (1H, d, J = 5,2 Hz), 7,85 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,41 (1H, s). [M+H] Calculado para C23H22N2O3S, 407; Encontrado, 407.
Ejemplo 51: Ácido 3-({[(4R)-7-[(2-metilfenil)sulfanil]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000095_0002
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 90 % de la Preparación 51 d de acuerdo con el procedimiento general para el Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfó): □□1,86-1,88 (1H, m), 1,96-1,98 (1H, m), 2,31 (3H, s), 3,10-3,13 (1H, m), 3,48-3,54 (1H, m), 3,66-3,71 (1H, m), 4,14-4,19 (2H, m), 6,50 (1H, s), 6,68-6,70 (1H, m), 7,22-7,35 (5H, m), 7,58 (1H, d, J = 5,2 Hz), 7,85 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,41 (1H, s). [M+H] Calculado para C23H22N2O3S, 407; Encontrado, 407.
Preparación 52a: 3-[({7-[(3-fluorofenil)sulfanil]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il}metil)amino]piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000095_0003
A una solución de la Preparación 14c (310 mg, 0,82 mmol) en THF (5 mL) se añadió 3,3'-difluorodifenildisulfufuro (105 mg, 0,41 mmol), Pd(dppf)Cl2 (34 mg, 0,041 mmol) y Zn (65 mg, 0,99 mmol). La mezcla se agitó a reflujo durante la noche bajo nitrógeno. La mezcla se diluyó con EtOAc, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE:EtOAc = 1:1) para dar 112 mg (32 %) del compuesto del título como un aceite amarillo. [M+H] Calculado para C23H21F2O3S, 425; Encontrado, 425.
Preparación 52b: 3-({[(4S)-7-[(3-fluorofenil)sulfanil]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo; y
Preparación 53b: 3-({[(4R)-7-[(3-fluorofenil)sulfanil]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000095_0004
La preparación 52a (112 mg) se separó mediante HPLC quiral (columna: Chiralcel IA, 250 mm □□4,6 mm 5 um; Fase móvil: Hex:EtOH = 50:50; F: 1,0 mL/min; W: 230 nm; T = 30 °C) para dar 44 mg (29 %) de la Preparación 53b (7,697 min) y 43 mg (29 %) de la Preparación 52b (10,724 min), cada uno como un aceite amarillo.
Ejemplo 52: Ácido 3-({[(4S)-7-[(3-fluorofenil)sulfanil]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000096_0001
El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 78 % de la Preparación 52b de acuerdo con el procedimiento general para el Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfó): □□1,90-2,01 (2H, m), 3,15-3,18 (1H, m), 3,51-3,57 (1H, m), 3,69-3,74 (1H, m), 4,18-4,24 (2H, m), 6,81 (1H, s), 6,89-6,92 (1H, m), 7,07-7,14 (3H, m), 7,37­ 7,42 (2H, m), 7,58 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,86 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,43 (1H, s). [M+H] Calculado para C22H19FN2O3S, 411; Encontrado, 411.
Ejemplo 53: Ácido 3-({[(4R)-7-[(3-fluorofenil)sulfanil]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000096_0002
El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 68 % de la Preparación 53b de acuerdo con el procedimiento general para el Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfó): □□1,90-2,01 (2H, m), 3,15-3,18 (1H, m), 3,51-3,57 (1H, m), 3,69-3,74 (1H, m), 4,18-4,24 (2H, m), 6,81 (1H, s), 6,89-6,91 (1H, m), 7,07-7,14 (3H, m), 7,37­ 7,43 (2H, m), 7,57 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,85 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,42 (1H, s). [M+H] Calculado para C22H19FN2O3S, 411; Encontrado, 411.
Preparación 54a: 3-[({7-[(4-fluorofenil)sulfanil]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il}metil)amino]piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000096_0003
El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 53 % a partir de 3,3'-difluorodifenildisulfuro acuerdo con el procedimiento general para la preparación 52a. [M+H] Calculado para C23H21F2O3S, 425; Encontrado, 425.
Preparación 54b: 3-({[(4S)-7-[(4-fluorofenil)sulfanil]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo; y
Preparación 55b: 3-({[(4R)-7-[(4-fluorofenil)sulfanil]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000096_0004
La preparación 54a (179 mg) se separó mediante HPLC quiral (columna: Chiralcel IA, 250 mm □□4,6 mm 5 um; Fase móvil: Hex:EtOH = 50:50; F: 1,0 mL/min; W: 230 nm; T = 30 °C) para dar 70 mg (41 %) de la Preparación 55b (9,350 min) y 70 mg (41 %) de la Preparación 54b (16,515 min), cada uno como un aceite amarillo.
Ejemplo 54: Ácido 3-({[(4S)-7-[(4-fluorofenil)sulfanil]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000097_0001
El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 86 % de la Preparación 54b de acuerdo con el procedimiento general para el Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfó): □□1,84-1,98 (2H, m), 3,11-3,14 (1H, m), 3,48-3,54 (1H, m), 3,66-3,70 (1H, m), 4,13-4,20 (2H, m), 6,62 (1H, s), 6,75-6,78 (1H, m), 7,24-7,32 (3H, m), 7,41­ 7,45 (2H, m), 7,59 (1H, d, J = 5,2 Hz), 7,86 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,42 (1H, s). [M+H] Calculado para C22H19FN2O3S, 411; Encontrado, 411.
Ejemplo 55: Ácido 3-({[(4R)-7-[(4-fluorofenil)sulfanil]-3,4-dihidro-2H-1 -benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000097_0002
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 85 % de la Preparación 55b de acuerdo con el procedimiento general para el Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfó): □□1,84-2,00 (2H, m), 3,15-3,18 (1H, m), 3,48-3,54 (1H, m), 3,66-3,70 (1H, m), 4,13-4,22 (2H, m), 6,62 (1H, s), 6,76-6,78 (1H, m), 7,24-7,32 (3H, m), 7,41­ 7,45 (2H, m), 7,58 (1H, d, J = 5,2 Hz), 7,85 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,41 (1H, s). [M+H] Calculado para C22H19FN2O3S, 411; Encontrado, 411
Preparación 56a: 6-[(6-metilpiridin-2-il)oxi]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ona
Figure imgf000097_0003
Una suspensión de 6-hidroxi-1-tetralona (3,0 g, 18 mmol), 2-fluoro-6-metilpiridina (2,06 g, 18,5 mmol) y Cs2CO3 (12,1 g, 37,0 mmol) en DMF (150 mL) se agitó a 150 °C en un recipiente sellado durante la noche bajo N2. La reacción se vertió en agua (300 mL) y se extrajo con EtOAc (3350 mL). Los orgánicos se secaron (Na2SO4) y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (PE:EA = 5:1) dio 1,2 g (26 %) del compuesto del título como un aceite rojo. [M+H] Calculado para C16H15NO2 , 254; Encontrado 254.
Preparación 56b: Clorhidrato de {6-[(6-metilpiridin-2-il)oxi]-3,4-dihidronaftalen-1-il}metanamina,
Figure imgf000097_0004
El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 71 % de la Preparación 56a de acuerdo con el procedimiento general para la preparación 3a. [M+H] Calculado para C17H18N2O, 267; Encontrado 267.
Preparación 56c: {6-[(6-metilpiridin-2-il)oxi]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il}metanamina
Figure imgf000098_0001
El compuesto del título se preparó con rendimiento cuantitativo de la Preparación 56b de acuerdo con el procedimiento general para la preparación 3e. [M+H] Calculado para C17H20N2O, 269; Encontrado 269.
Preparación 56d: Ácido metil 3-[({6-[(6-metilpiridin-2-il) oxi]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il}metil)amino]piridina-4-carboxílico
Figure imgf000098_0002
El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 66 % de la Preparación 56c de acuerdo con el procedimiento para la Preparación 1e. [M+H] Calculado para C24H25N3O3, 404; Encontrado, 404.
Ejemplo 56: Ácido 3-[({6-[(6-metilpiridin-2-il) oxi]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il}metil)amino]piridina-4-carboxílico
Figure imgf000098_0003
El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 42 % de la Preparación 56d de acuerdo con el procedimiento general para el Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): □□1,80-1,82 (1H, m), 1,97-2,01 (3H, m), 2,45 (3H, s), 2,81-2,85 (2H, m), 3,21-3,24 (1H, m), 3,51-3,66 (2H, m), 6,57 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,86-6,88 (2H, m), 7,00 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,34 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,68 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,83-7,89 (2H, m), 8,21 (1H, s). [M+H] Calculado para C23H23N3O3 , 390; Encontrado, 390.
Preparación 57a: 6-amino-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ona
Figure imgf000098_0004
La suspensión de 6-amino-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ona (1,0 g, 4,4 mmol), o-cresol (0,72 g, 6,7 mmol), 1 -piridin-2-ilacetona (0,12 g, 0,89 mmol), Cs2CO3 (2,9 g, 8,9 mmol) y CuBr (70 mg, 0,44 mmol) en DMSO (10 mL) se agitó a 110 °C durante la noche bajo N2. La reacción se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. Los orgánicos se secaron (Na2SÜ4) y concentrado. La purificación por cromatografía en gel de sílice (PE:EtOAc = 30:1 a 10:1) dio 0,77 g (69 %) del compuesto del título como un aceite incoloro. 1H NMR (300 MHz, CDCI3): □□2,07-2,15 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,62 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,88 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 6,66 (s, 1H), 6,77 (dd, J = 8,7 Hz, 2,7 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,11-7,30 (m, 3H), 8,01 (d, J = 8,7 Hz, 1H). [M+H] Calculado para C17H16O2, 253; Encontrado, 253.
Preparación 57b: Clorhidrato de [6-(2-metilfenoxi)-3,4-dihidronaftalen-1-il]metanamina,
Figure imgf000098_0005
El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 73 % de la Preparación 57a de acuerdo con el procedimiento general para la preparación 3a. [M+H] Calculado para C18H19NO, 266; Encontrado, 266.
Preparación 57c: [6-(2-metilfenoxi)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metanamina
Figure imgf000099_0001
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 93 % de la Preparación 57b de acuerdo con el procedimiento general para la preparación 3e. [M+H] Calculado para C18H21NO, 268; Encontrado, 268.
Preparación 57d: 3-({[(1S)-6-(2-metilfenoxi)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo; y
Preparación 58d: 3-({[(1R)-6-(2-metilfenoxi)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000099_0002
El racemato (300 mg) de los compuestos del título se preparó con un rendimiento del 26 % de la Preparación 72c de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 1e. [M+H] Calculado para C25H26N2O3, 403; Encontrado, 403.
Separación por HPLC quiral (Columna: Chiralcel: IC 5 um 4,60250 mm, Fase móvil: Hex:EtOH = 70:30, F: 1,0 mL/min, W: 230 nm, T: 30 °C) dio 108 mg (36 %) de la Preparación 57a (6,053 min) y 108 mg (36 %) de la Preparación 58a (6,873 min) como un aceite incoloro.
Ejemplo 57: Ácido 3-({[(1S)-6-(2-metilfenoxi)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000099_0003
El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 67 % de la Preparación 57d de acuerdo con el procedimiento general para el Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): □□1,63-1,67 (m, 1H), 1,78-1,84 (m, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,63-2,73 (m, 2H), 3,06-3,09 (m, 1H), 3,42-3,47 (m, 1H), 3,55-3,59 (m, 1H), 6,61 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,65 (dd, J = 6,4 Hz, 2,4 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,07-7,10 (m, 1H), 7,18-7,22 (m, 1H), 7,28-7,31 (m, 2H), 7,56 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H). [M+H] Calculado para C24H24N2O3, 389; Encontrado, 389.
Ejemplo 58: Ácido 3-({[(1R)-6-(2-metilfenoxi)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000100_0001
El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 81 % de la Preparación 58d de acuerdo con el procedimiento general para el Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): □□1,63-1,67 (m, 1H), 1,78-1,84 (m, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,63-2,73 (m, 2H), 3,06-3,09 (m, 1H), 3,42-3,47 (m, 1H), 3,55-3,59 (m, 1H), 6,61 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,65 (dd, J = 6,4 Hz, 2,4 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,06-7,10 (m, 1H), 7,18-7,22 (m, 1H), 7,28-73,1 (m, 2H), 7,56 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H). [M+H] Calculado para C24H24N2O3 , 389; Encontrado, 389.
Preparación 59a: 6-propoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ona
Figure imgf000100_0002
Se combinaron 6-hidroxi-1-tetralona (2,0 g, 12,3 mmol), bromopropano (2,24 mL, 24,7 mmol), yoduro de potasio (2,05 g, 12,3 mmol) y carbonato de potasio (3,41 g, 24,7 mmol) en ACN (50 mL) en un recipiente sellado y la reacción se agitó a 122 °C durante la noche. La reacción se enfrió, se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc/hexanos al 10-50 %) dio 2,36 g (94 %) del compuesto del título como un aceite transparente. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de): □□1,04 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,79-1,85 (2H, m), 2,09-2,14 (2H, m), 2,60 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,88-2,93 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,97 (2H, t, J = 6,5 Hz), 6,69 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,81 (1H, dd, J = 8,8, 4,1 Hz), 7,99 (1H, d, J = 8,7 Hz). [M+H] Calculado para C13H16O2, 205; Encontrado 205.
Preparación 59b: Clorhidrato de (6-propoxi-3,4-dihidronaftalen-1-il)metanamina,
Figure imgf000100_0003
El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 54 % de la Preparación 59a de acuerdo con el procedimiento general para la preparación 3a. [M+H] Calculado para C14H18NO, 218; Encontrado 218.
Preparación 59c: (6-propoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)metanamina
Figure imgf000100_0004
El compuesto del título se preparó con rendimiento cuantitativo de la Preparación 59b de acuerdo con el procedimiento general para la preparación 3e. [M+H] Calculado para C14H20NO, 220; Encontrado 220.
Ejemplo 59: Ácido 3-{[(6-propoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)metil]amino}piridina-4-carboxílico
Figure imgf000100_0005
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 26 % de la Preparación 59c de acuerdo con el procedimiento general para el Ejemplo 13. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de): □□0,96 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,65-1,82 (6H, m), 2,66-2,71 (2H, m), 3,02-3,05 (1H, m), 3,38-3,55 (2H, m), 3,87 (2H, t, J = 6,5 Hz), 6,64-6,71 (2H, m), 7,20 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,55 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,70 (1H, br s), 7,83 (1H, d, J = 5,0 Hz), 8,35 (1H, s), 13,40 (1H, br s). [M+H] Calculado para C20H24N2O3 , 341; Encontrado 341.
Preparación 60a: 6-(difluorometoxi)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ona
Figure imgf000101_0001
Se enfrió una solución de 6-hidroxi-1-tetralona (5,0 g, 30,8 mmol) en DMA (75 mL) a 0 °C. Se burbujeó freón en la mezcla durante 10 min. Cs2CO3 (30,1 g, 92,5 mmol) y la reacción se calentó a 50 °C en un recipiente sellado durante 2 h. La mezcla se vertió en agua helada y se extrajo con EtOAc. Los orgánicos se secaron y concentraron. La purificación por cromatografía en gel de sílice (PE:EtOAc = 10:1 a 5:1) dio 5,1 g (78 %) del compuesto del título como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, CDCb): □□2,11-2,17 (m, 2H), 2,65 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,96 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 6,59 (t, J = 73,2 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 8,4 Hz, 2,0 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,4 Hz, 1H).
Preparación 60b: Clorhidrato de [6-(difluorometoxi)-3,4-dihidronaftalen-1-il]metanamina,
Figure imgf000101_0002
El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 53 % de la Preparación 60a de acuerdo con el procedimiento general para la preparación 3a. [M+H] Calculado para C12H13F2NO, 226; Encontrado 226.
Preparación 60c: [6-(difluorometoxi)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metanamina
Figure imgf000101_0003
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 85 % de la Preparación 60b de acuerdo con el procedimiento general para la preparación 3e. [M+H] Calculado para C12H15F2NO, 228; Encontrado 228.
Preparación 60d: 3-({[(1S)-6-(difluorometoxi)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo; y
Preparación 61d: 3-({[(1R)-6-(difluorometoxi)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000101_0004
El racemato de los compuestos del título se preparó con un rendimiento del 25 % de la Preparación 60c de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 1E.
Separación por HPLC quiral (Columna: Chiralcel: IC 5 um 4,6D 250 mm, Fase móvil: Hex: EtOH = 70:30, F: 1,0 mL/min, W: 230 nm, T: 30 °C) dio un rendimiento del 20 % de la Preparación 60d (6,240 min) y un rendimiento del 16 % de la Preparación 61 d (6,718 min), cada uno como un aceite incoloro.
Ejemplo 60: Ácido 3-({[(1S)-6-(difluorometoxi)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000102_0001
El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 71 % de la Preparación 60d de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de): □□1,65-1,70 (m, 1H), 1,76-1,87 (m, 3H), 2,67-2,80 (m, 2H), 3,08-3,14 (m, 1H), 3,43-3,48 (m, 1H), 3,55-3,60 (m, 1H), 6,92-6,95 (m, 2H), 7,18 (t, J = 74,8 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,56 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H). [M+H] Calculado para C18H18F2N2O3 , 349; Encontrado, 349.
Ejemplo 61: Ácido 3-({[(1R)-6-(difluorometoxi)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000102_0002
[0567] El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 78 % de la Preparación 61 d de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de): □□1,64-1,71 (m, 1H), 1,74-1,88 (m, 3H), 2,67-2,80 (m, 2H), 3,09-3,12 (m, 1H), 3,42-3,48 (m, 1H), 3,55-3,60 (m, 1H), 6,92-6,95 (m, 2H), 7,18(t, J = 74,4 Hz, 1H), 7,36(s, 1H), 7,56 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H). [M+H] Calculado para C18H18F2N2O3, 349; Encontrado, 349.
Preparación 62a: 6-[2-(trifluorometil)fenoxi]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ona
Figure imgf000102_0003
A una solución de 6-hidroxi-1-tetralona (2,5 g, 15,4 mmol) y 2-yodobenzotrifluoruro (25 g, 92 mmol) en DMF (50 mL) se le añadió NaH (0,74 g, 60 %, 18,5 mmol) a TA. La mezcla se calentó a 50 °C hasta que el sólido se disolvió y luego se enfrió. A la mezcla se le añadió CuCl (1,53 g, 15,4 mmol), seguido de tris(dioxa 3,6-heptil)amina (1,65 mL, 5,15 mmol). La mezcla se calentó a 145 °C durante la noche. La reacción se diluyó con agua, se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4 ) y se concentró. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc/hexanos de 0-20 %) dio 850 mg (18 %) del compuesto del título como un aceite amarillo. 1H NMR (400 MHz, CDCb): □□2,09-2,16 (2H, m), 2,63 (2H, t, J = 6,2 Hz), 2,91 (2H, t, J = 6,1 Hz), 6,82 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,86 (dd, 1H, J = 8,6, 2,4 Hz), 7,05 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,27 (1H, td, J = 8,2, 0,6 Hz), 7,51-7,56 (1H, m), 7,71 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz), 8,07 (1H, d, J = 8,2 Hz). [M+H] Calculado para C17H13F3O2, 307; Encontrado 307.
Preparación 62b: Clorhidrato de {6-[2-(trifluorometil)fenoxi]-3,4-dihidronaftalen-1-il}metanamina
Figure imgf000102_0004
El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 58 % de la Preparación 62a de acuerdo con el procedimiento general para la preparación 3a. [M+H] Calculado para C18H16F3NO, 320; Encontrado 320.
Preparación 62c: {6-[2-(trifluorometil)fenoxi]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il}metanamina
Figure imgf000102_0005
El compuesto del título se preparó con rendimiento cuantitativo de la Preparación 62b de acuerdo con el procedimiento general para la preparación 3e. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): □□1,68-1,92 (4H, m), 2,68-2,72 (2H, m), 2,82-2,96 (3H, m), 6,72 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,78 (1H, dd, J = 8,3, 2,4 Hz), 6,90 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,15-7,23 (2H, m), 7,47 (1H, t, J = 7,2 Hz), 7,66 (1H, d, J = 7,6 Hz). [M+H] Calculado para C18H18F3NO, 322; Encontrado 322.
Ejemplo 62: Ácido 3-[({6-[2-(trifluorometil) fenoxi]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il}metil)amino]piridina-4-carboxílico
Figure imgf000103_0001
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 15 % de la Preparación 62c de acuerdo con el procedimiento general para el Ejemplo 13. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe): □□1,66-1,85 (4H, m), 2,67-2,79 (2H, m), 3,11-3,14 (1H, m), 3,44-3,63 (2H, m), 6,80-6,82 (2H, m), 6,98 (1H, d, J = 8,4), 7,29 (1H, t, J = 7,6 Hz), 6,37 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,5 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,63 (1H, t, J = 7,4Hz), 7,70 (1H, br s), 7,76 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,83 (1H, d, J = 5,0 Hz), 8,36 (1H, s), 13,34 (1H, br s). [M+H] Calculado para C24H21F3N2O3443; Encontrado 443.
Preparación 63a: 6-(oxan-4-ilmetoxi)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ona
Figure imgf000103_0002
A una suspensión de 6-hidroxi-1-tetralona (2,0 g, 12,4 mmol), tetrahidropiran-4-metanol (1,7 g, 14,8 mmol) y trifenilfosfina (6,5 g, 24,7 mmol) en THF (40 mL) se añadió DEa D (4,3 g, 24,7 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó a TA durante la noche. La solución se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE:EtOAc = 12:1) para dar 3,2 g (100 %) del compuesto del título como un aceite amarillo. [M+H] Calculado para C16H20O3, 261; Encontrado, 261.
Preparación 63b: Clorhidrato de [6-(oxan-4-ilmetoxi)-3,4-dihidronaftalen-1-il] metanamina,
Figure imgf000103_0003
El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 71 % de la Preparación 63a de acuerdo con el procedimiento general para la preparación 3a. [M+H] Calculado para C17H23NO2, 274; Encontrado, 274.
Preparación 63c: [6-(oxan-4-ilmetoxi)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metanamina
Figure imgf000103_0004
El compuesto del título se preparó con rendimiento cuantitativo de la Preparación 63b de acuerdo con el procedimiento general para la preparación 3e. [M+H] Calculado para C17H25NO2, 276; Encontrado, 276.
Ejemplo 63: Ácido 3-({[6-(oxan-4-ilmetoxi)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000104_0001
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 5 % de la Preparación 63c de acuerdo con el procedimiento general para el Ejemplo 13. 1H NMR (300 MHz, DlVISO-cfe): □□1,28-1,33 (2H, m), 1,64-1,77 (6H, m), 1,80-1,84 (1H, m), 2,67-2,70 (2H, m), 3,03-3,05 (1H, m), 3,28-3,45 (3H, m), 3,51-3,52 (1H, m), 3,77 (2H, d, J = 6,3 Hz), 3,84-3,89 (2H, m), 6,65-6,71 (2H, m), 7,20 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,55 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,82 (1H, d, J = 5,4 Hz), 8,35 (1H, s). [M+H] Calculado para C23H28N2O4, 397; Encontrado, 397.
Preparación 64a: 6-(4-fluoro-2-metilfenoxi)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ona
Figure imgf000104_0002
A una suspensión de 6-bromo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ona (2,0 g, 8,9 mmol), 4-fluoro-2-metilfenol (1,7 g, 13,3 mmol), 1 -piridina -2-ilacetona (240 mg, 1,8 mmol) y Cs2CO3 (5,8 g, 17,8 mmol) en DMSO (40 mL) se añadió CuBr (127 mg, 0,9 mmol) a TA bajo N2. La reacción se agitó a 100 °C durante la noche. La reacción se enfrió, se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con EtOAc (3350 mL). Los orgánicos se lavaron con agua (3350 mL) y salmuera (50 mL), se secaron (Na2SO4) y concentraron. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (PE:EtOAc = 30:1) dio 2,3 g (95 %) del compuesto del título como un aceite incoloro. [M+H] Calculado para C17H15FO2 , 271; Encontrado, 271.
Preparación 64b: 6-(4-fluoro-2-metilfenoxi)-3,4-dihidronaftalen-1-carboxamida
Figure imgf000104_0003
A una solución de la Preparación 64a (2,3 g, 8,4 mmol) en tolueno (20 mL) se añadió Znh (20 mg) y TMSCN (2,2 mL, 16,8 mmol) a TA y la solución se agitó a 60 °C durante la noche. La reacción se enfrió a TA. Se añadió H2SO4 (1,0 mL), seguido de AcOH (12 mL), H2SO4 (4,3 mL) y H2O (1,3 mL). La reacción se calentó a 130 °C durante 6 h. La solución se enfrió, se diluyó con H2O (50 mL) y se extrajo con EtOAc (3350 mL). Los orgánicos se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron (Na2SO4) y se concentraron. La purificación por cromatografía en gel de sílice (PE:THF = 1:1) dio 500 mg (20 %) del compuesto del título como un sólido blanco. [M+H] Calculado para C18H16FNO2, 298; Encontrado, 298.
Preparación 64c: (1R)-6-(4-fluoro-2-metilfenoxi)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-carboxamida
Figure imgf000104_0004
A una solución de la Preparación 64b (400 mg, 1,4 mmol) en MeOH (10 mL) y THF (10 mL) se añadió Ru(OAc)2[sbinap] (5 mg) a TA. La mezcla se calentó a 50 °C durante 2 días con H2 2,5 MPa. La reacción se concentró y el sólido resultante se recristalizó en EtOAc para dar 120 mg (30 %) del compuesto del título como un sólido blanco.
[M+H] Calculado para C18H18FNO2 , 300; Encontrado, 300. Columna: Chiralcel AS-H, Fase móvil: 70:30 CO2: MeOH(0,2DEA), ee = 97 %, 3,04 min.
Preparación 64d: [(1 R)-6-(4-fluoro-2-metilfenoxi)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metanamina
Figure imgf000105_0001
A una solución de la Preparación 64c (150 mg, 0,50 mmol) en THF (10 mL) se añadió BH3 THF (2,5 mL, 1,0 M, 2,5 mmol) a TA. La mezcla se calentó a 55 °C durante 6 h. La reacción se enfrió, se diluyó con agua (10 mL), se basificó a pH 9 con una solución saturada de Na2CO3 y se extrae con EtOAc (33 50 mL). Los orgánicos se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron (Na2SO4) y se concentró para dar 160 mg (cuantitativo) del compuesto del título en bruto como un aceite amarillo. [M+H] Calculado para C18H20FNO, 286; Encontrado, 286.
Preparación 64e: 3-({[(1R)-6-(4-fluoro-2-metilfenoxi)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000105_0002
A una suspensión de la Preparación 64d (0,50 mmol), 3-bromoisonicotinato de metilo (119 mg, 0,55 mmol), Xantphos (43 mg, 0,08 mmol) y Cs2CO3 (228 mg, 0,70 mmol) en tolueno (15 mL) se añadió Pd2dba3 (23 mg, 0,03 mmol) a TA bajo N2. La mezcla se agitó a 100 °C durante 2 h. La reacción se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (PE:EtOAc = 5:1) dio 88 mg (42 %) del compuesto del título como un aceite amarillo. [M+H] Calculado para C25H25FN2O3, 421; Encontrado, 421.
Ejemplo 64: Ácido 3-({[(1 R)-6-(4-fluoro-2-metilfenoxi)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000105_0003
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 60 % de la Preparación 64e de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de): □□1,64-1,67 (1H, m), 1,77-1,83 (3H, m), 2,16 (3H, s), 2,65-2,68 (2H, m), 3,05-3,09 (1H, m), 3,40-3,46 (1H, m), 3,54-3,59 (1H, m), 6,59 (1H, s), 6,63 (1H, dd, J = 2,8, 8,4 Hz), 6,92 (1H, dd, J = 5,2, 8,8 Hz), 7,04 (1H, td, J = 2,8, 8,4 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 2,8, 8,2 Hz), 7,28 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,56 (1H, d, J = 5,2 Hz), 7,82 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,34 (1H, s). [M+H] Calculado para C24H23FN2O3, 407; Encontrado, 407.
Preparación 65a: 6-(2,4-difluorofenoxi)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ona
Figure imgf000105_0004
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 65 % a partir de 2,4-difluorofenol de acuerdo con el procedimiento para la preparación 64a. [M+H] Calculado para C16H12F2O2 , 275; Encontrado, 275.
Preparación 65b: 6-(2,4-difluorofenoxi)-3,4-dihidronaftalen-1-carboxamida
Figure imgf000106_0001
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 44 % de la Preparación 65a de acuerdo con el procedimiento para la Preparación 64b. [M+H] Calculado para C17H13F2NO2 , 302; Encontrado, 302.
Preparación 65c: (1R)-6-(2,4-difluorofenoxi)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-carboxamida
Figure imgf000106_0002
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 46 % de la Preparación 65b de acuerdo con el procedimiento para la Preparación 64c. [M+H] Calculado para C17H15F2NO2, 304; Encontrado, 304.
Preparación 65d: [(1R)-6-(2,4-difluorofenoxi)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metanamina
Figure imgf000106_0003
El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 89 % de la Preparación 65c de acuerdo con el procedimiento para la Preparación 64d. [M+H] Calculado para C17H17F2NO, 290; Encontrado, 290.
Preparación 65e: 3-({[(1R)-6-(2,4-difluorofenoxi)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000106_0004
El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 52 % de la Preparación 65d de acuerdo con el procedimiento para la Preparación 64e. [M+H] Calculado para C24H22F2N2O3 , 425; Encontrado, 425.
Preparación 65: Ácido 3-({[(1R)-6-(2,4-difluorofenoxi)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000106_0005
El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 67 % de la Preparación 65e de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de): □□1,64-1,67 (1H, m), 1,80-1,83 (3H, m), 2,66-2,69 (2H, m), 3,06-3,09 (1H, m), 3,40-3,45 (1H, m), 3,53-3,58 (1H, m), 6,67 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,71-6,74 (1H, m), 7,11­ 7,13 (1H, m), 7,19-7,25 (1H, s), 7,30 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,44-7,49 (1H, m), 7,55 (1H, d, J = 5,2 Hz), 7,81 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,33 (1H, s). [M+H] Calculado para C23H20F2N2O3, 411; Encontrado, 411.
Preparación 66a: 6-(2-fluoro-4-metilfenoxi)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ona
Figure imgf000107_0001
El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 54 % a partir de 2-fluoro-4-metil-fenol de acuerdo con el procedimiento para la Preparación 64a. [M+H] Calculado para C17H15FO2, 271; Encontrado, 271.
Preparación 66b: Clorhidrato de [6-(2-fluoro-4-metilfenoxi)-3,4-dihidronaftalen-1-il]metanamina
Figure imgf000107_0002
[0611] El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 78 % de la Preparación 66a de acuerdo con el procedimiento para la Preparación 3a. [M+H] Calculado para C18H18FNO, 284; Encontrado, 284.
Preparación 66c: [6-(2-fluoro-4-metilfenoxi)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il] metanamina
Figure imgf000107_0003
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 92 % de la Preparación 66b de acuerdo con el procedimiento para la preparación 3e. [M+H] Calculado para C18H20FNO, 286; Encontrado, 286.
Preparación 66d: 3-({[(1S)-6-(2-fluoro-4-metilfenoxi)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo; y
Preparación 66e: 3-({[(1R)-6-(2-fluoro-4-metilfenoxi)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000107_0004
El racemato de los compuestos del título se preparó con un rendimiento del 57 % de la Preparación 66c de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 1e. Separación por HPLC quiral (Columna: Chiralcel: IA 5um 4.6D250 mm, Fase móvil: Hex:EtOH = 70:30, F: 1,0 mL/min, W: 230 nm, T: 30 °C) dio un rendimiento del 29 % de la Preparación 66e (6,855 min) y el 29 % de la Preparación 66d (8,064 min), cada uno como un aceite amarillo. [M+H] Calculado para C25H25FN2O3, 421; Encontrado, 421.
Ejemplo 66: Ácido 3-({[(1R)-6-(2-fluoro-4-metilfenoxi)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000107_0005
El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 83 % de la Preparación 66e de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de): □□1,64-1,83 (4H, m), 2,32 (3H, s), 2,65-2,69 (2H, m), 3,06-3,09 (1H, m), 3,41-3,47 (1H, m), 3,54-3,59 (1H, m), 6,64 (1H, s), 6,69-6,72 (1H, m), 7,03-7,06 (2H, m), 7,20 (1H, d, J = 12,0 Hz), 7,29 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,57 (1H, d, J = 5,2 Hz), 7,84 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,37 (1H, s). [M+H] Calculado para C24H23FN2O3 , 407; Encontrado, 407.
Preparación 67a: 6-(2-clorofenoxi)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ona
Figure imgf000108_0001
El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 64 % a partir de 2-clorofenol de acuerdo con el procedimiento para la Preparación 64a. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): □□2,09-2,15 (m, 2H), 2,62 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,90 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 6,71 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 8,4 Hz, 2,4Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 8,4 Hz, 1,2 Hz, 1H), 7,17-7,22 (m, 1H), 7,28-7,33 (m, 1H), 7,50 (dd, J = 8,0 Hz, 1,6 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H). [M+H] Calculado para C16H13ClO2, 273; Encontrado, 273.
Preparación 67b: 6-(2-clorofenoxi)-3,4-dihidronaftalen-1-carboxamida
Figure imgf000108_0002
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 32 % de la Preparación 67a de acuerdo con el procedimiento para la Preparación 64b. [M+H] Calculado para C17H14ClNO2, 300; Encontrado, 300.
Preparación 67c: (1R)-6-(2-clorofenoxi)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-carboxamida
Figure imgf000108_0003
El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 52 % de la Preparación 67b de acuerdo con el procedimiento para la Preparación 64c. [M+H] Calculado para C17H16ClNO2, 302; Encontrado, 302.
Preparación 67d: [(1 R)-6-(2-clorofenoxi)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metanamina
Figure imgf000108_0004
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 88 % de la Preparación 67c de acuerdo con el procedimiento para la Preparación 64d. [M+H] Calculado para C17H18ClNO, 288; Encontrado, 288.
Preparación 67e: 3-({[(1R)-6-(2-clorofenoxi)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000108_0005
El c o m p u e s to de l títu lo se p re pa ró con un ren d im ie n to de l 31 % de la P rep a ra c ión 67d de a cu e rd o con el p ro ce d im ie n to pa ra la P rep a ra c ión 64e. [M H ] C a lcu la d o para C24H23ClN2O3423; E nco n trad o , 423.
Ejemplo 67: Ácido 3-({[(1R)-6-(2-clorofenoxi)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000109_0001
El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 41 % de la Preparación 67e de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de): □□1,66-1,70 (m, 1H), 1,78-1,85 (m, 3H), 2,65-2,75 (m, 2H), 3,09-3,13 (m, 1H), 3,41-3,49 (m, 1H), 3,56-3,61 (m, 1H), 6,70-6,74 (m, 2H), 7,04 (dd, J = 8,4 Hz, 0,8 Hz, 1H), 7,18-7,22 (m, 1H), 7,32-7,37 (m, 2H), 7,56 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 8,0 Hz, 1,2 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H). [M+H] Calculado para C23H21ClN2Oa, 409; Encontrado, 409.
Preparación 68a: 6-[(3-metilfenil)sulfanil]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ona
Figure imgf000109_0002
La suspensión de trifluorometanesulfonato de 5-oxo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilo (1,8 g, 6,1 mmol), 3-metilbenceno-1-tiol (0,76 g, 6,1 mmol), Pd2(dba)3 (142 mg, 0,153 mmol), Xantphos (177 mg, 0,306 mmol) y DIEA (1,58 g, 12,2 mmol) en 1,4-dioxano (60 mL) se agitó a reflujo durante la noche bajo N2. La reacción se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (PE:EtOAc = 5:1) dio 1,8 g (100 %) del compuesto del título como un aceite naranja. [M+H] Calculado para C17H16OS, 269; Encontrado, 269.
Preparación 68b: Clorhidrato de {6-[(3-metilfenil)sulfanil]-3,4-dihidronaftalen-1-il}metanamina,
Figure imgf000109_0003
El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 69 % de la Preparación 68a de acuerdo con el procedimiento general para la preparación 3A. [M+H] Calculado para C18H19NS, 282; Encontrado, 282.
Preparación 68c: {6-[(3-metilfenil)sulfanil]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il}metanamina
Figure imgf000109_0004
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 92 % de la Preparación 68b de acuerdo con el procedimiento general para la preparación 3e. [M+H] Calculado para C18H21NS, 284; Encontrado, 284.
Preparación 68d: 3-({[(1S)-6-[(3-metilfenil)sulfanil]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo; y
Preparación 69d: 3-({[(1R)-6-[(3-metilfenil)sulfanil]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000110_0001
El racemato de los compuestos del título se preparó con un rendimiento del 25 % de la Preparación 68c de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 1e. [M+H] Calculado para C25H26N2O2S, 419; Encontrado, 419. Separación por HPLC quiral (Columna: Chiralcel: IA 5um 4.6D250 mm, Fase móvil: Hex:EtOH = 50:50, F: 1,0 mL/min, W: 230 nm, T: 30 °C) dio un rendimiento del 38 % de la Preparación 68d (6,259 min) y el 37 % de la Preparación 69d (6,802 min), cada uno como un aceite amarillo.
Ejemplo 68: Ácido 3-({[(1S)-6-[(3-metilfenil)sulfanil]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico ]
Figure imgf000110_0002
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 80 % de la Preparación 68d de acuerdo con el procedimiento general para el Ejemplo 1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfó): □ □1,65-1,85 (4H, m), 2,27 (3H, s), 2,67­ 2,73 (2H, m), 3,10-3,12 (1H, m), 3,46-3,49 (1H, m), 3,56-3,57 (1H, m), 7,05-7,15 (5H, m), 7,22-7,27 (1H, m), 7,32­ 7,35 (1H, m), 7,55 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,83-7,84 (1H, m), 8,35 (1H, s). [M+H] Calculado para C24H24N2O2S, 405; Encontrado, 405.
Ejemplo 69: Ácido 3-({[(1R)-6-[(3-metilfenil)sulfanil]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000110_0003
El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 83 % de la Preparación 69d de acuerdo con el procedimiento general para el Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe): 001,65-1,85 (4H, m), 2,27 (3H, s), 2,67­ 2,71 (2H, m), 3,09-3,14 (1H, m), 3,46-3,50 (1H, m), 3,56-3,57 (1H, m), 7,05-7,15 (5H, m), 7,22-7,27 (1H, m), 7,33 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,55 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,83 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,36 (1H, s). [M+H] Calculado para C24H24N2O2S, 405; Encontrado, 405.
Preparación 70a: 6-[(2-metilfenil)sulfanil]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ona
Figure imgf000110_0004
El compuesto del título se preparó con un rendimiento 92 % a partir de 3-metilbenceno-1-tiol de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 68a. [M+H] Calculado para C17H16OS, 269; Encontrado, 269.
Preparación 70b: Clorhidrato de {6-[(2-metilfenil)sulfanil]-3,4-dihidronaftalen-1-il(metanamina,
Figure imgf000110_0005
El c o m p u e s to del títu lo se p re pa ró en un ren d im ie n to de l 89 % de la P rep a ra c ión 68 a de a cu e rd o con el p ro ce d im ie n to ge ne ra l para la p re pa rac ió n 3a. [M H ] C a lcu lad o para C 18 H 19 NS, 282; E nco n trad o , 282.
Preparación 70c: {6-[(2-metilfenil)sulfanil]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il}metanamina
Figure imgf000111_0001
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 88 % de la Preparación 70b de acuerdo con el procedimiento general para la preparación 3e. [M+H] Calculado para C18H21NS, 284; Encontrado, 284.
Preparación 70d: 3-({[(1S)-6-[(2-metilfenil)sulfanil]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo; y
Preparación 70d: 3-({[(1R)-6-[(2-metilfenil)sulfanil]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000111_0002
El racemato (550 mg) de los compuestos del título se preparó con un rendimiento del 37 % de la Preparación 70c de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 1e. [M+H] Calculado para C25H26N2O2S, 419; Encontrado, 419.
Separación por HPLC quiral (Columna: Chiralcel: IC 5 um 4.6D250 mm, Fase móvil: Hex:EtOH = 70:30, F: 1,0 mL/min, W: 230 nm, T: 30 °C) 160 mg (11 %) de Preparación 70d (6,645 min) y 150 mg (10 %) de la Preparación 71d (7,659 min), cada uno como un aceite amarillo.
Ejemplo 70: Ácido 3-({[(1S)-6-[(2-metilfenil)sulfanil]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000111_0003
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 84 % de la Preparación 70d de acuerdo con el procedimiento general para el Ejemplo 1. 1H NMR (300 MHz, DlVISO-cfe): □□ 1,64-1,68 (1H, m), 1,77-1,84 (3H, m), 2,31 (3H, s), 2,67-2,70 (2H, m), 3,08-3,12 (1H, m), 3,42-3,49 (1H, m), 3,55-3,60 (1H, m), 6,95 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,02 (1H, s), 7,12-7,25 (3H, m), 7,29-7,33 (2H, m), 7,55 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,83 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,35 (1H, s).
[M+H] Calculado para C24H24N2O2S, 405; Encontrado, 405.
Ejemplo 71: Ácido 3-({[(1R)-6-[(2-metilfenil)sulfanil]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000111_0004
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 93 % de la Preparación 71 d de acuerdo con el procedimiento general para el Ejemplo 1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfó): □□1,64-1,68 (1H, m), 1,77-1,84 (3H, m), 2,31 (3H, s), 2,67-2,70 (2H, m), 3,08-3,12 (1H, m), 3,42-3,49 (1H, m), 3,55-3,60 (1H, m), 6,95 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,02 (1H, s), 7,12-7,25 (3H, m), 7,29-7,33 (2H, m), 7,55 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,83 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,35 (1H, s).
[M+H] Calculado para C24H24N2O2S, 405; Encontrado, 405.
Preparación 72a: 6-[(2-fluorofenil)sulfanil]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ona
Figure imgf000112_0001
A una suspensión de 5-oxo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il 4-metilbenceno-1-sulfonato (3,0 g, 10,2 mmol), 2,2'-difluorodifenildisulfuro (1,0 mL, 5,1 mmol) y Zn (800 mg, 12,2 mmol) en THF (30 mL) se añadió Pd(dppf)Cl2 (374 mg, 0,51 mmol) a TA bajo N2. La reacción se agitó a reflujo durante la noche. La reacción se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía en gel de sílice (PE:EtOAc = 30:1 a 10:1) dio 2,4 g (86 %) del compuesto del título como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, CDCb): □□2,07-2,13 (m, 2H), 2,62 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,87 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 7,01-7,03 (m, 2H), 7,17-7,21 (m, 2H), 7,40-7,46 (m, 1H), 7,51 (dt, J = 8,0 Hz, 1,2 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,8 Hz, 1H). [M+H] Calculado para C16H13FOS, 273; Encontrado, 273.
Preparación 72b: Clorhidrato de {6-[(2-fluorofenil)sulfanil]-3,4-dihidronaftalen-1-il}metanamina
Figure imgf000112_0002
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 80 % de la Preparación 72a de acuerdo con el procedimiento general para la preparación 3a. [M+H] Calculado para C17H16FNS, 286; Encontrado, 286.
Preparación 72c: 16-[(2-fluorofenil)sulfanil]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il}metanamina
Figure imgf000112_0003
El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 71 % de la Preparación 72b de acuerdo con el procedimiento general para la preparación 3e. [M+H] Calculado para C17H18FNS, 288; Encontrado, 288.
Preparación 72d: 3-({[(1S)-6-[(2-fluorofenil)sulfanil]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo; y
Preparación 73d: 3-({[(1R)-6-[(2-fluorofenil)sulfanil]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000112_0004
El race m a to (410 m g) de los co m p u e s to s de l títu lo se p repa ró con un ren d im ien to de l 28 % de la P rep a ra c ión 72c de acu e rd o con el p ro ce d im ie n to ge ne ra l para la P rep a ra c ión 1e. [M H ] C a lcu la d o pa ra C 24 H 23 FN 2 O 2 S, 423; E nco n trad o , 423.
La separación por HPLC quiral (Columna: Chiralcel: IC 5 um 4,6*250 mm, Fase móvil: Hex:EtOH = 70:30, F: 1,0 mL/min, W: 230 nm, T: 30 °C) dio 115 mg (28 %) de la Preparación 71d (7,352 min) y 114 mg (28 %) de la Preparación 72d (8,388 min), cada uno como un aceite incoloro.
Ejemplo 72: Ácido 3-({[(1S)-6-[(2-fluorofenil)sulfanil]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000113_0001
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 88 % de la Preparación 72d de acuerdo con el procedimiento general para el Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): □□1,64-1,70 (m, 1H), 1,76-1,86 (m, 3H), 2,65-2,76 (m, 2H), 3,09-3,15 (m, 1H), 3,44-3,49 (m, 1H), 3,57-3,61 (m, 1H), 7,06-7,09 (m, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,20­ 7,22 (m, 2H), 7,28-7,39 (m, 3H), 7,55 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H). [M+H] Calculado para C23H21FN2O2S, 409; Encontrado, 409.
Ejemplo 73: Ácido 3-({[(1R)-6-[(2-fluorofenil)sulfanil]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000113_0002
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 50 % de la Preparación 73d, de acuerdo con el procedimiento general para el Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): □□1,64-1,69 (m, 1H), 1,78-1,85 (m, 3H), 2,65-2,76 (m, 2H), 3,10-3,14 (m, 1H), 3,44-3,50 (m, 1H), 3,57-3,61 (m, 1H), 7,07-7,09 (m, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,18­ 7,24 (m, 2H), 7,28-7,41 (m, 3H), 7,55 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H). [M+H] Calculado para C23H21FN2O2S, 409; Encontrado, 409.
Preparación 74a: 6-[(3-fluorofenil)sulfanil]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ona
Figure imgf000113_0003
El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 76 % a partir de 3,3'-difluorodifenildisulfuro acuerdo con el procedimiento general para la preparación 72a. [M+H] Calculado para C16H13FOS, 273; Encontrado, 273.
Preparación 74b: Clorhidrato de {6-[(3-fluorofenil)sulfanil]-3,4-dihidronaftalen-1-il}metanamina
Figure imgf000113_0004
El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 54 % de la Preparación 74a de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 3a. [M+H] Calculado para C17H16FNS, 286; Encontrado, 286.
Preparación 74c: {6-[(3-fluorofenil)sulfanil]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il}metanamina
Figure imgf000114_0001
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 75 % de la Preparación 74b de acuerdo con el procedimiento general para la preparación 3e. [M+H] Calculado para C17H18FNS, 288; Encontrado, 288.
Preparación 74d 3-({[(1S)-6-[(3-fluorofenil)sulfanil]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo; y
Preparación 75d 3-({[(1R)-6-[(3-fluorofenil)sulfanil]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000114_0002
El racemato (600 mg) de los compuestos del título se preparó con un rendimiento del 43 % de la Preparación 74c de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 1e. [M+H] Calculado para C24H23FN2O2S, 423; Encontrado, 423.
Separación por HPLC quiral (Columna: Chiralcel: OD-H 5 um 4,6*250 mm, Fase móvil: Hex:EtOH: DEA = 70:30:0,2, F: 1,0 mL/min, W: 230 nm, T: 30 °C) dio 80 mg (13 %) de la Preparación 74d (6,571 min) y 70 mg (12 %) de la Preparación 75d (7,213 min), cada uno como un aceite amarillo.
Ejemplo 74: Ácido 3-({[(1S)-6-[(3-fluorofenil)sulfanil]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000114_0003
El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 64 % de la Preparación 74d de acuerdo con el procedimiento general para el Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfó): □□1,67-1,69 (1H, m), 1,79-1,83 (3H, m), 2,68-2,75 (2H, m), 3,10-3,12 (1H, m), 3,36-3,42 (1H, m), 3,53-3,58 (1H, m), 7,01-7,08 (3H, m), 7,19-7,22 (2H, m), 7,35-7,42 (2H, m), 7,57 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,78 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,23 (1H, s). [M+H] Calculado para C23H21FN2O2S, 409; Encontrado, 409.
Ejemplo 75: Ácido 3-({[(1R)-6-[(3-fluorofenil)sulfanil]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000114_0004
El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 74 % de la Preparación 75d de acuerdo con el procedimiento general para el Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfó): □□1,67-1,69 (1H, m), 1,79-1,83 (3H, m), 2,68-2,75 (2H, m), 3,10-3,12 (1H, m), 3,36-3,42 (1H, m), 3,53-3,58 (1H, m), 7,01-7,08 (3H, m), 7,19-7,22 (2H, m), 7,35-7,42 (2H, m), 7,57 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,78 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,23 (1H, s). [M+H] Calculado para C23H21FN2O2S, 409; Encontrado, 409.
P rep a ra c ión 76a: 6 -[(4 - f lu o ro fe n il)s u lfa n il]-1 ,2 ,3 ,4 -te tra h id ro n a fta le n -1 -o n a
Figure imgf000115_0001
A una solución de se añadió 5-oxo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il 4-metilbenceno-1-sulfonato (5,0 g, 17,0 mmol) en dioxano (75 mL) 4-fluorotiofenol (2,6 g, 20,4 mmol), Pd2(dba)3 (392 mg, 0,43 mmol), Xantphos (492 mg, 0,85 mmol) y DIEA (4,4 g, 34,0 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante la noche bajo nitrógeno. La mezcla se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE:EtOAc = 20:1 a 5:1) para dar 3,6 g (77 %) del compuesto del título como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): □□2,08-2,13 (m, 2H), 2,61 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,85 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 6,94 (br s, 1H), 6,98 (dd, J = 8,4 Hz, 1,6 Hz, 1H), 7,10-7,14 (m, 2H), 7,49-7,53 (m, 2H), 7,88 (d, J = 8,4 Hz, 1H). [M+H] Calculado para C16H13FOS, 273; Encontrado, 273.
Preparación 76b: Clorhidrato de {6-[(4-fluorofenil)sulfanil]-3,4-dihidronaftalen-1-il}metanamina
Figure imgf000115_0002
El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 69 % de la Preparación 76a de acuerdo con el procedimiento general para la preparación 3a. [M+H] Calculado para C17H16FNS, 286; Encontrado, 286.
Preparación 76c: {6-[(4-fluorofenil)sulfanil]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il}metanamina
Figure imgf000115_0003
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 97 % de la Preparación 76b de acuerdo con el procedimiento general para la preparación 3e. [M+H] Calculado para C17H18FNS, 288; Encontrado, 288.
Preparación 76d: 3-({[(1S)-6-[(4-fluorofenil)sulfanil]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo; y
Preparación 77d: 3-({[(1 R)-6-[(4-fluorofenil)sulfanil]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000115_0004
El racemato (330 mg) de los compuestos del título se preparó con un rendimiento del 20 % de la Preparación 76c de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 1e. [M+H] Calculado para C24H23FN2O2S, 423; Encontrado, 423.
La separación por HPLC quiral (Columna: Chiralcel: IC 5 um 4,6*250 mm, Fase móvil: Hex:EtOH = 70:30, F: 1,0 mL/min, W: 230 nm, T: 30 °C) dio 84 mg (25 %) de la Preparación 76d (6,916 min) y 91 mg (28 %) de la Preparación 77d (7,681 min), cada uno como un aceite incoloro.
E je m p lo 76: Á c id o 3 -({ [(1 S )-6 -[(4 -flu o ro fe n il)s u lfa n il]-1 ,2 ,3 ,4 -te tra h id ro n a fta le n -1 - il]m e til}a m in o )p ir id in a -4 -c a rb o x ílic o
Figure imgf000116_0001
El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 48 % de la Preparación 76d de acuerdo con el procedimiento general para el Ejemplo 1. 1 RMN H (400 MHz, DMSO- d 6): □ □ 1,65-1,68 (m, 1H), 1,78-1,83 (m, 3H), 2,64-2,75 (m, 2H), 3,18-3,12 (m, 1H), 3,43-3,48 (m, 1H), 3,56-3,62 (m, 1H), 7,04-7,07 (m, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,21­ 7,25 (m, 2H), 7,32-7,39 (m, 3H), 7,55 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 8,35 (s, 1 H). [M+H] Calculado para C23H21FN2O2S, 409; Encontrado, 409.
Ejemplo 77: Ácido 3-({[(1R)-6-[(4-fluorofenil)sulfanil]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000116_0002
El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 57 % de la Preparación 77d de acuerdo con el procedimiento general para el Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfó): □□1,64-1,69 (m, 1H), 1,77-1,84 (m, 3H), 2,65-2,75 (m, 2H), 3,07-3,12 (m, 1H), 3,42-3,48 (m, 1H), 3,56-3,60 (m, 1H), 7,04-7,06 (m, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,21­ 7,25 (m, 2H), 7,32-7,39 (m, 3H), 7,55 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H). [M+H] Calculado para C23H21FN2O2S, 409; Encontrado, 409.
Preparación 78a: 6-[(4-metilfenil)sulfanil]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ona
Figure imgf000116_0003
El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 96 % a partir de disulfuro de 4-tolilo de acuerdo con el procedimiento general para la preparación 72a. [M+H] Calculado para C17H16OS, 269; Encontrado, 269.
Preparación 78b: Clorhidrato de {6-[(4-metilfenil)sulfanil]-3,4-dihidronaftalen-1-il}metanamina,
Figure imgf000116_0004
El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 77 % de la Preparación 76a de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 3a. [M+H] Calculado para C18H19NS, 282; Encontrado, 282.
Preparación 78c: {6-[(4-metilfenil)sulfanil]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il}metanamina
Figure imgf000116_0005
El co m p u e s to del títu lo se p re pa ró en un re n d im ie n to de l 68 % de la P rep a ra c ión 78b de acu e rd o con el p ro ced im ie n to gene ra l para la p re pa rac ió n 3e. [M H ] C a lcu la d o para C 18 H 2 1 NS, 284; E nco n trad o , 284.
Preparación 78d: 3-({[(1S)-6-[(4-metilfenil)sulfanil]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo; y
Preparación 79d: 3-({[(1R)-6-[(4-metilfenil)sulfanil]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000117_0001
El racemato (200 mg) de los compuestos del título se preparó con un rendimiento del 20 % de la Preparación 78c de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 1e. [M+H] Calculado para C25H26N2O2S, 419; Encontrado, 419.
La separación por HPLC quiral (Columna: Chiralcel IC, 250 mm*4,6 mm 5 um; Fase móvil: Hex:EtOH = 80:20; F: 1,0 mL/min; W: 230 nm; T = 30 °C) dio 66 mg (33 %) de la Preparación 78d (9,08 min) y 66 mg (33 %) de la Preparación 79d (10,33 min), cada uno como un aceite amarillo.
Ejemplo 78: Ácido 3-({[(1S)-6-[(4-metilfenil)sulfanil]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000117_0002
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 40 % de la Preparación 78d de acuerdo con el procedimiento general para el Ejemplo 1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfó): □□1,62-1,67 (1H, m), 1,75-1,85 (3H, m), 2,29 (3H, s), 2,64-2,71 (2H, m), 3,06-3,11 (1H, m), 3,41-3,48 (1H, m), 3,54-3,60 (1H, m), 6,99-7,04 (2H, m), 7,17­ 7,31 (5H, m), 7,55 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,82 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,35 (1H, s). [M+H] Calculado para C24H24N2O2S, 405; Encontrado, 405.
Ejemplo 79: Ácido 3-({[(1R)-6-[(4-metilfenil)sulfanil]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000117_0003
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 40 % de la Preparación 79d de acuerdo con el procedimiento general para el Ejemplo 1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfó): □□1,63-1,67 (1H, m), 1,76-1,85 (3H, m), 2,29 (3H, s), 2,64-2,68 (2H, m), 3,07-3,10 (1H, m), 3,40-3,47 (1H, m), 3,53-3,59 (1H, m), 6,99-7,04 (2H, m), 7,17­ 7,31 (5H, m), 7,54 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,82 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,34 (1H, s). [M+H] Calculado para C24H24N2O2S, 405; Encontrado, 405.
Preparación 80a: 6-bromo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ol
Figure imgf000117_0004
A una solución de 6-bromo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ona (2,0 g, 8,9 mmol) en EtOH (20 mL) se añadió NaBH4 (1,6 g, 42,7 mmol) a TA y la reacción se agitó durante 30 min. La reacción se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo con EtOAc (3350 mL). Los orgánicos se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron (Na2SO4) y se concentraron para dar 1,9 g (94 %) del compuesto del título como un aceite marrón. [M+H] Calculado para C10HnBrO2 , 227, 229; Encontrado 227, 229.
P rep a ra c ió n 80b: (6 -b ro m o -1 ,2 ,3 ,4 -te tra h id ro n a fta le n -1 - il)m e ta n o tric a rb o x ila to d e tr ie tilo
Figure imgf000118_0001
A una solución de la Preparación 80a (1,83 g, 8,1 mmol) y tricarboxilato de trietilmetano (3,76 g, 16,2 mmol) en tolueno (20 mL) se añadió n-Bu3P (4,0 mL, 16,2 mmol) y la solución se enfrió a -50 °C bajo N2. Se añadió gota a gota DiAd (3,2 mL, 16,2 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min. La reacción se concentró. Se añadieron agua (50 mL) y NaOH 3N (50 mL) y la solución se extrajo con éter. Los orgánicos se lavaron con NaOH 3N, agua, HCl 1N y salmuera. La solución se secó (Na2SO4) y concentró. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc/hexanos al 10 %) dio 2,84 g (79 %) del compuesto del título en forma de un sólido blanco.
[M+H] Calculado para C20H25BrO6, 441, 443; Encontrado 441, 443.
Preparación 80c: Ácido 2-(6-bromo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)acético
Figure imgf000118_0002
A una solución de la Preparación 80b (2,84 g, 6,4 mmol) en metanol (10 mL) se añadió 1,5 N NaOH (50 mL) a TA y la mezcla se sometió a reflujo durante 20 h. La mezcla de reacción se concentró. Se añadió ácido acético glacial (50 mL) y la reacción se calentó a reflujo durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se recogió en agua y se extrajo con éter. Los orgánicos se secaron (Na2SO4) y se concentraron para dar 1,58 g (91 %) del compuesto del título como un aceite amarillo. [M+H] Calculado para C12H13BrO2, 269, 271; Encontrado 269, 271.
Preparación 80d: (6-bromo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)metanamina
Figure imgf000118_0003
A una solución de la Preparación 80c (0,8 g, 3,0 mmol) en DCM (20 mL) se añadió cloruro de oxalilo (0,4 mL, 4,5 mmol) y DMF (5 gotas) a TA y la mezcla se agitó durante 1 h. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se disolvió en acetona (20 mL). Una solución de NaN3 (390 mg, 6,0 mmol) en H2O se añadió lentamente (3 mL) a 0 °C. Después de 10 min, la mezcla se diluyó con agua y salmuera y se extrajo con tolueno. Los orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y luego se calentaron a reflujo durante 30 min. La solución se concentró y se volvió a disolver en dioxano (10 mL). La solución se añadió gota a gota a HCl conc. (20 mL) a 100 °C. Después de 20 min, se concentró la mezcla de reacción.
El residuo se disolvió en DCM/MeOH (1:1), se basificó a pH 8 con solución saturada de Na2CO3, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título como un aceite de color marrón pálido que se usó para la siguiente reacción sin purificación adicional. [M+H] Calculado para CnH^BrN, 240, 242; Encontrado 240, 242.
Preparación 80e: 3-{[(7-bromo-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il)metil] amino} piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000118_0004
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 6 % de la Preparación 80d de acuerdo con el procedimiento para la Preparación 1e. [M+H] Calculado para C18H19BrN2O2, 375, 377; Encontrado 375, 377.
Ejemplo 80: Ácido 3-({[6-(piridin-2-ilsulfanil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000119_0001
A una suspensión de Preparación 80e (72 mg, 0,19 mmol), 2,2'-dipiridilo (84 mg, 0,38 mmol) y Zn (60 mg, 0,91 mmol) en DMF (5 mL) se añadió Pd(dppf)Cl2 (30 mg, 0,038 mmol) a TA bajo N2 y la reacción se agitó a 60 °C durante la noche. La reacción se diluyó con EtOAc, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante prep-TLC (PE:EA = 2:1) para dar un aceite de color marrón pálido. Este aceite se disolvió en THF (3 mL) y H2O (1 mL). Se añadió LOHH 2O (2 mg) y la reacción se agitó a TA durante 2 h. La mezcla de reacción se acidificó a pH=3 con una solución acuosa de HC11,0 N, se concentró y se purificó por HPLC preparativo para dar 4,8 mg (6 %) del compuesto del título como un sólido amarillo. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): □□1,81-1,86 (m, 1H), 1,91-2,08 (m, 3H), 2,86-2,91 (m, 2H), 3,35-3,38 (m, 1H), 3,65-3,73 (m, 2H), 7,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,49-7,55 (m, 3H), 7,98 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,06 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,55 (d, J = 5,6 Hz, 1H).
[M+H] Calculado para C22H21N3O2S, 392; Encontrado, 392.
Preparación 81a: 6-(fenilsulfanil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ona
Figure imgf000119_0002
A una solución de 4-metilbenceno-1-sulfonato de 5-oxo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilo (8,83 g, 30 mmol) y disulfuro de difenilo (3,27 g, 15 mmol) en THF (20 mL) se añadió polvo de Zn (2,34 g, 36 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (1,22 g, 1,5 mmol) bajo nitrógeno y la reacción se mantuvo a reflujo durante la noche. La mezcla se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar 5,93 g (77 %) del compuesto del título como un sólido anaranjado. 1H NMR (400 MHz, CDCI3 ): □□2,06-2,12 (2H, m), 2,61 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,85 (2H, t, J = 6,0 Hz), 7,01­ 7,04 (2H, m), 7,39-7,42 (3H, m), 7,49-7,51 (2H, m), 7,89 (1H, d, J = 8,0 Hz). [M+H] Calculado para C16H14OS, 255; Encontrado, 255.
Preparación 81b: 6-(bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ona
Figure imgf000119_0003
A una solución de la Preparación 81a (1,72 g, 6,77 mmol) en MeOH/MeCN (1:1, 30 mL) se añadió otra solución de OXONO (16,6 g, 27 mmol) en agua. La mezcla se agitó a TA durante 2 h. La reacción se diluyó con EtOAc y se filtró, se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró para dar 1,9 g (98 %) del compuesto del título en forma de goma incolora. [M+H] Calculado para C16H14O3S, 287; Encontrado, 287.
Preparación 81c: [6-(bencenosulfonil)-3,4-dihidronaftalen-1-il] metanamina
Figure imgf000119_0004
El co m p u e s to de l títu lo se p re pa ró con un ren d im ien to de l 31 % de la P rep a ra c ión 81b de acu e rd o con el p ro ce d im ie n to pa ra la P rep a ra c ió n 3a. [M H ] C a lcu la d o para C 17 H 17 N O 2 S, 300; E ncon trado , 300.
P rep a ra c ión 81d: [6 -(b e n c e n o s u lfo n il)-1 ,2 ,3 ,4 -te tra h id ro n a fta le n -1 - il]m e ta n a m in a
Figure imgf000120_0001
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 91 % de la Preparación 81c de acuerdo con el procedimiento para la preparación 3e. [M+H] Calculado para C17H19NO2S, 302; Encontrado, 302.
Figure imgf000120_0002
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 43 % de la Preparación 81d de acuerdo con el procedimiento para la Preparación 1e. [M+H] Calculado para C24H24N2O4S, 437; Encontrado, 437.
Preparación 81f: 3-({[(1S)-6-(bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo; y
Preparación 82f: 3-({[(1R)-6-(bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il] metil} amino)piridina-4- carboxilato de metilo
Figure imgf000120_0003
La preparación 81e (360 mg) se separó mediante HPLC quiral (columna: Chiralcel ASH, 250 mm*4,6 mm 5 um; Fase móvil: Hex:EtOH = 50:50; F: 1,0 mL/min; W: 230 nm; T = 30 °C) para dar 116 mg (32 %) de la Preparación 81e (10,39 min) y 107 mg (30 %) de la Preparación 82e (20,88 min), cada uno como un aceite amarillo.
Ejemplo 81: Ácido 3-({[(1S)-6-(bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000120_0004
El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 81 % de la Preparación 81 f de acuerdo con el procedimiento general para el Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfó): □□1,66-1,70 (1H, m), 1,77-1,86 (3H, m), 2,75-2,88 (2H, m), 3,18-3,19 (1H, m), 3,44-3,50 (1H, m), 3,56-3,61 (1H, m), 7,55-7,71 (7H, m), 7,86 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,94 (2H, d, J = 7,2 Hz), 8,41 (1H, s). [M+H] Calculado para C23H22N2O4S, 423; Encontrado, 423.
Ejemplo 82: Ácido 3-({[(1R)-6-(bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000120_0005
El co m p u e s to de l títu lo se p re pa ró con un re n d im ien to de l 90 % de la P rep a ra c ión 82 f de acu e rd o con el p ro ce d im ie n to ge ne ra l para el E je m p lo 1. 1H N M R (400 M Hz, DMSO-cfó): □ □ 1 ,66 -1 ,70 (1H, m), 1 ,77 -1 ,85 (3H , m), 2,78-2,83 (2H, m), 3,18-3,21 (1H, m), 3,45-3,51 (1H, m), 3,57-3,61 (1H, m), 7,55-7,76 (7H, m), 7,89 (1H, d, J = 5,2 Hz), 7,94 (2H, d, J = 7,2 Hz), 8,42 (1H, s). [M+H] Calculado para C23H22N2O4S, 423; Encontrado, 423.
Preparación 83a: 6-(4-metilbencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ona
Figure imgf000121_0001
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 97 % de la Preparación 78a de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 81b. [M+H] Calculado para C17H16O3S, 301; Encontrado, 301.
Preparación 83b: Clorhidrato de [6-(4-metilbencenosulfonil)-3,4-dihidronaftalen-1-il] metanamina,
Figure imgf000121_0002
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 60 % de la Preparación 83a de acuerdo con el procedimiento general para la preparación 3a. [M+H] Calculado para C18H19NO2S, 314; Encontrado, 314.
Preparación 83c: [6-(4-metilbencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metanamina
Figure imgf000121_0003
El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 78 % de la Preparación 83b de acuerdo con el procedimiento para la preparación 3e. [M+H] Calculado para C18H21NO2S, 316; Encontrado, 316.
Preparación 83d: 3-({[(1S)-6-(4-metilbencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo; y
Preparación 84d: 3-({[(1R)-6-(4-metilbencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil } amino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000121_0004
El racemato (226 mg) de los compuestos del título se preparó con un rendimiento del 24 % de la Preparación 83c de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 1e. [M+H] Calculado para C25H26N2O4S, 451; Encontrado, 451.
La separación por HPLC quiral (Columna: Chiralcel AS-H, 250mm * 4,6 mm 5 um; Fase móvil: MeOH:EtOH = 50:50; F: 1,0 mL/min; W: 230 nm; T = 30 °C) dio 95 mg (42 %) de la Preparación 83d (9,67 min) y 86 mg (38 %) de la Preparación 84d (16,75 min), cada uno como aceite incoloro.
Ejemplo 83: Ácido 3-({[(1S)-6-(4-metilbencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil } amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000122_0001
El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 56 % de la Preparación 83d de acuerdo con el procedimiento general para el Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfó): □□1,66-1,69 (1H, m), 1,76-1,84 (3H, m), 2,35 (3H, s), 2,76-2,83 (2H, m), 3,15-3,18 (1H, m), 3,35-3,48 (1H, m), 3,55-3,60 (1H, m), 7,40 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,53-7,57 (2H, m), 7,62-7,67 (2H, m), 7,81-7,84 (3H, m), 8,37 (1H, s).[M+H] Calculado para C24H24N2O4S, 437; Encontrado, 437.
Ejemplo 84: Ácido 3-({[(1R)-6-(4-metilbencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il] metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000122_0002
El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 63 % de la Preparación 84d de acuerdo con el procedimiento general para el Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe): □□1,65-1,69 (1H, m), 1,76-1,86 (3H, m), 2,36 (3H, s), 2,76-2,86 (2H, m), 3,15-3,18 (1H, m), 3,35-3,48 (1H, m), 3,55-3,60 (1H, m), 7,40 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,53-7,57 (2H, m), 7,62-7,67 (2H, m), 7,81-7,84 (3H, m), 8,37 (1H, s). [M+H] Calculado para C24H24N2O4S, 437; Encontrado, 437.
Preparación 85a: 6-(3-metilbencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ona
Figure imgf000122_0003
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 84 % de la Preparación 68a de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 81b. [M+H] Calculado para C17H16O3S, 301; Encontrado, 301.
Preparación 85b: Clorhidrato de [6-(3-metilbencenosulfonil)-3,4-dihidronaftalen-1-il] metanamina,
Figure imgf000122_0004
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 95 % de la Preparación 85a de acuerdo con el procedimiento general para la preparación 3a. [M+H] Calculado para C18H19NO2S, 314; Encontrado, 314.
Preparación 85c: [6-(3-metilbencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metanamina
El co m p u e s to del títu l
Figure imgf000122_0005
p ro ce d im ie n to para la p re pa rac ió n 3e. [M H ] C a lcu la d o para C 18 H 21 N O 2 S, 316; E ncon trado , 316.
Preparación 85d: 3-({[(1S)-6-(3-metilbencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo; y
Preparación 8 6 d: 3-({[(1R)-6-(3-metilbencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil } amino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000123_0001
El racemato (230 mg) de los compuestos del título se preparó con un rendimiento del 16 % de la Preparación 85c de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 1e. [M+H] Calculado para C25H26N2O4S, 451; Encontrado, 451.
Separación por HPLC quiral (Columna: Chiralcel: AS 5 um 4,6*250 mm, Fase móvil: Hex:EtOH = 50:50, F: 1,0 mL/min, W: 230 nm, T: 30 °C) para dar 77 mg (33 %) de la Preparación 85d (9,653 min) y 77 mg (33 %) de la Preparación 8 6 d (15,046 min), cada uno como un aceite amarillo.
Ejemplo 85: Ácido 3-({[(1S)-6-(3-metilbencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil } amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000123_0002
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 95 % de la Preparación 85d de acuerdo con el procedimiento general para el Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, DlVISO-cfe): □□ 1,65-1,87 (4H, m), 2,38 (3H, s), 2,76­ 2,88 (2H, m), 3,18-3,21 (1H, m), 3,46-3,51 (1H, m), 3,58-3,63 (1H, m), 7,49-7,58 (3H, m), 7,66-7,85 (5H, m), 7,89 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,44 (1H, s). [M+H] Calculado para C24H24N2O4S, 437; Encontrado, 437.
Ejemplo 8 6 : Ácido 3-({[(1R)-6-(3-metilbencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000123_0003
El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 78 % de la Preparación 8 6 d de acuerdo con el procedimiento general para el Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-CÍ6): □□1,67-1,83 (4H, m), 2,38 (3H, s), 2,78­ 2,88 (2H, m), 3,18-3,21 (1H, m), 3,45-3,50 (1H, m), 3,57-3,62 (1H, m), 7,49-7,57 (3H, m), 7,66-7,83 (5H, m), 7,88 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,42 (1H, s). [M+H] Calculado para C24H24N2O4S, 437; Encontrado, 437.
Preparación 87a: 6-(3-fluorobencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ona
Figure imgf000123_0004
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 40 % de la Preparación 74a de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 81b. [M+H] Calculado para C16H13FO3S, 305; Encontrado, 305.
Preparación 87b: Clorhidrato de [6-(3-fluorobencenosulfonil)-3,4-dihidronaftalen-1-il]metanamina,
Figure imgf000124_0001
El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 87 % de la Preparación 87a de acuerdo con el procedimiento general para la preparación 3a. [M+H] Calculado para C17H16FNO2S, 318; Encontrado, 318.
Preparación 87c: [6-(3-fluorobencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metanamina
Figure imgf000124_0002
El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 73 % de la Preparación 87b de acuerdo con el procedimiento para la preparación 3e. [M+H] Calculado para C17H18FNO2S, 320; Encontrado, 320.
Preparación 87d: 3-({[6-(3-fluorobencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil } amino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000124_0003
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 6 % de la Preparación 87c de acuerdo con el procedimiento para la Preparación 1e. [M+H] Calculado para C24H23FN2O4S, 455; Encontrado, 455.
Ejemplo 87: Ácido 3-({[6-(3-fluorobencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000124_0004
El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 73 % de la Preparación 87d de acuerdo con el procedimiento general para el Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfó): □□1,67-1,86 (4H, m), 2,78-2,85 (2H, m), 3,18-3,22 (1H, m), 3,45-3,51 (1H, m), 3,57-3,62 (1H, m), 7,54-7,59 (2H, m), 7,65-7,87 (8H, m), 8,40 (1H, s). [M+H] Calculado para C23H21FN2O4S, 441; Encontrado, 441.
Preparación 88a: 6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ona
Figure imgf000124_0005
A una solución de 5-oxo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilo (1,4 g, 4,76 mmol) en dioxano (6 mL) se añadió el éster de pinacol del ácido 3,6-dihidro-2H-piran-4-borónico (1,0 g, 4,76 mmol), Pd(dppf)CbDCM (408 mg, 0,5 mmol) y solución saturada de NaHCO3 (2 mL). La mezcla se agitó a 100 °C durante 2 h. La mezcla se enfrió a TA y se diluyó con EtOAc, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE:EtOAc = 4:1) para dar 930 mg (86 %) del compuesto del título como un sólido amarillo. 1H NMR (400 MHz, CDCb): □□2,13-2,16 (2H, m), 2,53 (2H, s), 2,65 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,96 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,94 (2H, t, J = 5,6 Hz), 4,34 (2H, s), 6,26 (1H, s), 7,25 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,33 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,99 (1H, d, J = 8,0 Hz). [M+H] Calculado para Ci5Hi6O2,229; Encontrado, 229.
Preparación 88b: [6-(oxan-4-il)-3,4-dihidronaftalen-1-il]metanamina
Figure imgf000125_0001
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 40 % de la Preparación 88a de acuerdo con el procedimiento para la Preparación 3a. [M+H] Calculado para C16H21NO, 244; Encontrado, 244.
Preparación 88c: [6-(oxan-4-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metanamina
Figure imgf000125_0002
El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 86 % de la Preparación 88b de acuerdo con el procedimiento para la preparación 3e. [M+H] Calculado para C16H23NO, 246; Encontrado, 246.
Preparación 88d: 3-({[6-(oxan-4-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il] metil} amino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000125_0003
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 17 % de la Preparación 88c de acuerdo con el procedimiento para la Preparación 1e. [M+H] Calculado para C23H28N2O3, 381; Encontrado, 381.
Ejemplo 88: Ácido 3-({[6-(oxan-4-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000125_0004
El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 69 % de la Preparación 88d de acuerdo con el procedimiento general para el Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, DlVISO-cfe): □□1,61-1,68 (5H, m), 1,77-1,83 (3H, m), 2,65-2,72 (3H, m), 3,04-3,07 (1H, m), 3,37-3,45 (3H, m), 3,54-3,59 (1H, m), 3,91-3,94 (2H, m), 6,96 (1H, s), 7,00 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,24 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,56 (1H, d, J = 5,2 Hz), 7,83 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,37 (1H, s). [M+H] Calculado para C22H26N2O3,367; Encontrado, 367.
P rep a ra c ión 89a: 6 -(2 -m e tilp ir id in a -4 - il) -1 ,2 ,3 ,4 -te tra h id ro n a fta le n -1 -o n a
Figure imgf000126_0001
A una suspensión de 4-metilbenceno-1-sulfonato de 5-oxo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilo (1,3 g, 4,4 mmol), éster de pinacol del ácido 2-metilpiridina-4-borónico (800 mg, 3,7 mmol), Na2CO3 (773 mg, 7,3 mmol) y LiClH2O (442 mg, 7,3 mmol) en EtOH/H2O/tolueno (4,4 mL/2,3 mL/20,0 mL) se añadió Pd(PPh3)4 (211 mg, 0,2 mmol) a TA bajo N2. La reacción se agitó a 100 °C durante la noche. La reacción se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía en gel de sílice (PE:EtOAc = 1:1) dio 865 mg (cuantitativo) del compuesto del título como un sólido amarillo. [M+H] Calculado para C16H15NO, 238; Encontrado, 238.
Preparación 89b: Clorhidrato de [6-(2-metilpiridina-4-il)-3,4-dihidronaftalen-1-il] metanamina,
Figure imgf000126_0002
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 44 % de la Preparación 89a de acuerdo con el procedimiento para la Preparación 3a. [M+H] Calculado para C17H18N, 251; Encontrado, 251.
Preparación 89c: [6-(2-metilpiridina-4-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il]metanamina
Figure imgf000126_0003
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 98 % de la Preparación 89b de acuerdo con el procedimiento para la preparación 3e. [M+H] Calculado para C17H20N, 253; Encontrado, 253.
Preparación 89d: 3-({[6-(2-metilpiridina-4-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil } amino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000126_0004
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 5 % de la Preparación 88c de acuerdo con el procedimiento para la Preparación 1e. [M+H] Calculado para C24H25N3O2, 388; Encontrado, 388.
Ejemplo 89: Clorhidrato del ácido 3-({[6-(2-metilpiridina-4-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico,
Figure imgf000126_0005
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 40 % de la Preparación 89d de acuerdo con el procedimiento general para el Ejemplo 1 y el producto se purificó por HPLC preparativo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de): □□1,75-1,92 (4H, m), 2,78 (3H, s), 2,85-2,89 (2H, m), 3,25-3,29 (1H, m), 3,55-3,60 (1H, m), 3,68-3,73 (1H, m), 7,59 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,80-7,82 (2H, m), 7,95-7,97 (2H, m), 8,07 (1H, brs), 8,20-8,22 (1H, m), 8,33 (1H, s), 8,54 (1H, s), 8,78 (1H, d, J = 6,4 Hz). [M+H] Calculado para C23H23N3O2 , 374; Encontrado, 374.
Preparación 90a: N-[(6-etenil-3,4-dihidronaftalen-1-il)metil]carbamato de ferc-butilo
Figure imgf000127_0001
A una solución de la preparación 3b (1,0 g, 2,97 mmol) en DMSO (20 mL) se añadió viniltrifluoroborato de potasio (600 mg, 4,45 mmol), K2CO3 (820 mg, 5,94 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (74 mg, 0,09 mmol). La mezcla se agitó a 80 °C durante 2 h bajo nitrógeno. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. Los orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SÜ4) y concentraron. El residuo se purificó por HPLC para dar 700 mg (82 %) del compuesto del título como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, CDCb): □□1,48 (9H, s), 2,26-2,32 (2H, m), 2,75 (2H, t, J = 8,0 Hz), 4,14 (2H, d, J = 4,8 Hz), 4,57 (1H, s), 5,20 (1H, d, J = 11,2 Hz), 5,71 (1H, d, J= 17,6 Hz), 6,00­ 6,02 (1H, m), 6,63-6,71 (1H, m), 7,19-7,24 (2H, m). [M+H] Calculado para C18H23NO2 , 286; Encontrado, 286.
Preparación 90b: Clorhidrato de (6-etenil-3,4-dihidronaftalen-1-il)metanamina,
Figure imgf000127_0002
Una mezcla de la Preparación 90a (700 mg, 2,45 mmol) en solución de HCl 6N/EA (10 mL) se agitó durante la noche a TA. La mezcla de reacción se concentró para dar 400 mg (88 %) del compuesto del título como un sólido amarillo. [M+H] Calculado para C13H15N, 186; Encontrado, 186.
Preparación 90c: (6-etil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)metanamina
Figure imgf000127_0003
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 98 % de la Preparación 88b de acuerdo con el procedimiento para la preparación 3e. [M+H] Calculado para C13H19N, 190; Encontrado, 190.
Preparación 90d: 3-{[(6-etil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il) metil] amino }piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000127_0004
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 28 % de la Preparación 90c de acuerdo con el procedimiento para la Preparación 1e. [M+H] Calculado para C20H24N2O2, 325; Encontrado, 325.
Preparación 90e: 3-({[(1S)-6-etil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo; y
P rep a ra c ión 91e: 3 -({ [(1 R )-6 -e til-1 ,2 ,3 ,4 -te tra h id ro n a fta le n -1 - il]m e til } a m in o )p ir id in a -4 -ca rb o x ila to de m etilo
Figure imgf000128_0001
La preparación 90d (146 mg) se separó por HPLC quiral (columna: Chiralcel OJ, 250 mm * 4,6 mm 5um; fase móvil: 70:30 CO2:MeOH; F: 1,0 mL/min; W: 230 nm; T = 30 °C) para dar 56 mg (38 %) de la Preparación 91e (2,16 min) y 53 mg (36 %) de la Preparación 90e (2,88 min), cada uno como una goma amarilla.
Ejemplo 90: Ácido 3-({[(1S)-6-etil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000128_0002
El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 58 % de la Preparación 90e de acuerdo con el procedimiento general para el Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de): 01,15 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,64-1,68 (1H, m), 1,77-1,83 (3H, m), 2,53-2,55 (2H, m), 2,67-2,71 (2H, m), 3,04-3,07 (1H, m), 3,39-3,44 (1H, m), 3,53-3,57 (1H, m), 6,92 (1H, s), 6,95 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,20 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,55 (1H, d, J = 5,2 Hz), 7,82 (1H, d, J = 4,0 Hz), 8,35 (1H, s). [M+H] Calculado para for C19H22N2O2 , 311; Encontrado, 311.
Ejemplo 91: Ácido 3-({[(1R)-6-etil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000128_0003
El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 72 % de la Preparación 91 e de acuerdo con el procedimiento general para el Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de): 01,15 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,63-1,69 (1H, m), 1,77-1,87 (3H, m), 2,53-2,55 (2H, m), 2,65-2,75 (2H, m), 3,04-3,07 (1H, m), 3,38-3,45 (1H, m), 3,53-3,57 (1H, m), 6,92 (1H, s), 6,95 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,20 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,55 (1H, d, J = 5,2 Hz), 7,82 (1H, d, J = 4,0 Hz), 836 (1H, s). [M+H] Calculado para for C19H22N2O2,311; Encontrado, 311.
Preparación 92a: Ácido 4-(2,3-dihidro-1-benzofuran-7-il)but-3-enoico
Figure imgf000128_0004
A una solución de bromuro de (2-carboxietil)trifenilfosfonio (617 mg, 1,5 mmol) en THF (20 mL) se añadió NaHMDS (1,5 mL, 3,0 mmol) a -20 °C y la reacción se agitó durante 20 min. Se añadió 2,3-dihidro-1-benzofuran-7-carbaldehído (200 mg, 1,4 mmol) a la reacción a -78 °C y la reacción se agitó durante la noche mientras se calentaba a TA. La reacción se diluyó con agua (30 mL) y se extrajo con EtOAc (3330 mL). Los orgánicos se lavaron con salmuera (30 mL), se secaron (Na2SO4 ) y se concentraron para dar el compuesto del título en bruto como un sólido amarillo. [M+H] Calculado para C12H12O3 , 205; Encontrado, 205.
Preparación 92b: Ácido 4-(2,3-dihidro-1-benzofuran-7-il)butanoico
Figure imgf000129_0001
A una solución de la Preparación 92a (6,8 mmol) en MeOH (30 mL) se añadió Pd/C al 10 % (200 mg) a TA bajo N2. La mezcla se agitó a TA durante una noche con 50 psi de H2. La reacción se filtró a través de Celite y se concentró para dar 1,2 g (86 %) del compuesto del título en bruto como un aceite amarillo. [M+H] Calculado para C12H14O3, 207; Encontrado, 207.
Preparación 92c: 2H,3H,6H,7H,8H,9H-nafto[1,2-b]furan-6-ona
Figure imgf000129_0002
Se añadió PPA (5 mL) a la Preparación 92b (1,2 g, 5,8 mmol) a TA y la reacción se agitó a 95 °C durante 1,5 h. La solución se vertió en agua (50 mL) a TA, se extrajo con EtOAc (3350 mL), se lavó con salmuera (50 mL), se secó (Na2SÜ4) y se concentró. La purificación por cromatografía en gel de sílice (PE:EtOAc = 15:1) dio 200 mg (18 %) del compuesto del título como un sólido amarillo. 1H NMR (300 MHz, CDCI3): □□2,11-2,15 (2H, m), 2,64 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,85 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,28 (2H, t, J = 8,7 Hz), 4,65 (2H, t, J = 8,7 Hz), 7,15 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,62 (1H, d, J = 7,8 Hz). [M+H] Calculado para C12H12O2, 189; Encontrado, 189.
Preparación 92d: Clorhidrato de 2H,3H,8H,9H-nafto[1,2-b]furan-6-ilmetanamina,
Figure imgf000129_0003
El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 72 % de la Preparación 92c de acuerdo con el procedimiento general para la preparación 3a. [M+H] Calculado para C13H15NO, 202; Encontrado, 202.
Preparación 92e: 2H,3H,6H,7H,8H,9H-nafto[1,2-b]furan-6-ilmetanamina
Figure imgf000129_0004
El compuesto del título se preparó con rendimiento cuantitativo de la Preparación 92d de acuerdo con el procedimiento general para la preparación 3e. [M+H] Calculado para C13H17NO, 204; Encontrado, 204.
Preparación 92f: 3-({2H,3H,6H,7H,8H,9H-nafto[1,2-b]furan-6-ilmetil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000129_0005
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 26 % de la Preparación 92f de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 1E. [M+H] Calculado para C20H22N2O3, 339; Encontrado, 339.
Ejemplo 92: Ácido 3-({2H,3H,6H,7H,8H,9H-nafto[1,2-b]furan-6-ilmetil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000130_0001
El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 81 % de la Preparación 92f de acuerdo con el procedimiento general para el Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfó): □□1,65-1,84 (4H, m), 2,44-2,50 (1H, m), 2,50-2,61 (1H, m), 3,05-3,14 (3H, m), 3,41-3,56 (2H, m), 4,99 (2H, t, J = 8,4 Hz), 6,78 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,99 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,57 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,83 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,35 (1H, s). [M+H] Calculado para C19H20N2O3 , 325; Encontrado, 325.
Preparación 93a: Clorhidrato de (6,7-dimetil-2H-cromen-4-il)metanamina,
Figure imgf000130_0002
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 26 % a partir de 6,7-dimet¡l-3,4-d¡hidro-2H-1-benzop¡ran-4-ona de acuerdo con el procedimiento general para la preparación 3a. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfó): DOl,55 (2H, br s), 1,81-1,99 (2H, m), 2,09 (6H, s), 2,54-2,60 (2H, m), 2,81-2,88 (1H, m), 3,96-4,07 (2H, m), 6,50 (1H, s), 6,90 (1H, s). [M+H] Calculado para C12H15NO, 190; Encontrado 190.
Preparación 93b: (6,7-dimetil-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-yl)metanamina
Figure imgf000130_0003
El compuesto del título se preparó con rendimiento cuantitativo de la Preparación 93a de acuerdo con el procedimiento general para la preparación 3e. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfó): DOl,55 (2H, br s), 1,81-1,99 (2H, m), 2,09 (6H, s), 2,54-2,60 (2H, m), 2,81-2,88 (1H, m), 3,96-4,07 (2H, m), 6,50 (1H, s), 6,90 (1H, s). [M+H] Calculado para C12H17NO, 192; Encontrado 192.
Ejemplo 93: Ácido 3-{[(6,7-dimetil-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il)metil]amino}piridina-4-carboxílico
Figure imgf000130_0004
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 21 % de la Preparación 93b de acuerdo con el procedimiento general para el Ejemplo 13. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe): □□1,81-1,99 (2H, m), 2,11 (3H, s), 2,12 (3H, s), 3,02-3,06 (1H, m), 3,43-3,67 (2H, m), 4,06-4,17 (2H, m), 6,56 (1H, s), 7,04 (1H, s), 7,57 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,69 (1H, br s), 7,85 (1H, d, J = 5,0 Hz), 8,42 (s, 1H), 13,38 (1H, br s). [M+H] Calculado para C18H20N2O3, 313; Encontrado 313.
Preparación 94a: Clorhidrato de (6-metoxi-7-metil-3,4-dihidronaftalen-1-il)metanamina,
Figure imgf000130_0005
El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 56 % a partir de 6-metoxi-7-metil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ona de acuerdo con el procedimiento general para la preparación 3a. [M+H] Calculado para C13H17NO, 204; Encontrado 204.
Preparación 94b: (6-metoxi-7-metil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)metanamina
Figure imgf000131_0001
El compuesto del título se preparó con rendimiento cuantitativo de la Preparación 94a de acuerdo con el procedimiento general para la preparación 3e. 1H NMR (400 MHz, CDCb): □□ 1,65-1,85 (6H, m), 2,17 (3H, s), 2,69­ 2,75 (3H, m), 2,84-2,97 (2H, m), 3,79 (3H, s), 6,53 (1H, s), 6,95 (1H, s). [M+H] Calculado para C13H19NO, 206; Encontrado 206.
Preparación 94c: 3-{[(6-metoxi-7-metil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)metil] amino}piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000131_0002
El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 66 % de la Preparación 94b de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 4d. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe): □□1,76-1,92 (4H, m), 2,18 (3H, s), 2,74-2,79 (2H, m), 3,06-3,10 (1H, m), 3,34-3,41 (1H, m), 3,52-3,59 (1H, m), 3,80 (3H, s), 3,90 (3H, s), 6,56 (1H, s), 7,00 (1H, s), 7,58 (1H, br s), 7,63 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,90 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,34 (1H, s). [M+H] Calculado para C20H24N2O3, 341; Encontrado 341.
Ejemplo 94: Ácido 3-{[(6-metoxi-7-metil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)metil] amino }piridina-4-carboxílico
Figure imgf000131_0003
El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 63 % de la Preparación 94c de acuerdo con el procedimiento general para el Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe): □□1,62-1,81 (4H, m), 2,08 (3H, s), 2,66­ 2,71 (2H, m), 2,97-3,01 (1H, m), 3,35-3,42 (1H, m), 3,50-3,56 (1H, m), 3,73 (3H, s), 6,61 (1H, s), 7,05 (1H, s), 7,57 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,71 (1H, br s), 7,83 (1H, d, J = 5,0 Hz), 8,35 (1H, s). [M+H] Calculado para C19H22N2O3 , 327; Encontrado 327.
Preparación 95a: Ácido 4-(3,5-dimetoxifenil)but-3-enoico
Figure imgf000131_0004
A una solución de (2-carboxietil) trifenilfosfonio (13,7 g, 33 mmol) en THF seco (50 mL) se añadió NaHMDS (33 mL, 66 mmol) gota a gota a -20 °C bajo N2 y la reacción se agitó durante 20 min. La reacción se enfrió a -78 °C y se añadió 3,5-dimetoxibenzaldehído (5,0 g, 30 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche mientras se calentaba a TA. La reacción se detuvo con agua y se extrajo con EtOAc. La capa acuosa se acidificó a pH=2 con una solución diluida de HCl y se extrajo de nuevo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentró para dar 2,54 g (38 %) del compuesto del título como una goma de naranja. [M+H] Calculado para C12H14O4, 223; Encontrado, 223.
Preparación 95b: Ácido 4-(3,5-dimetoxifenil)butanoico
Figure imgf000132_0001
A una solución de la Preparación 95a (2,54 g, 11,4 mmol) en MeOH (25 mL) y HCl conc. (tres gotas) bajo N2 se añadió Pd/C al 10 % (0,5 g) a TA. La suspensión se agitó durante 3 h a 50 psi de H2. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se concentró para dar 2,27 g (88 %) del compuesto del título como un aceite incoloro. [M+H] Calculado para C12H16O4, 225; Encontrado, 225.
Preparación 95c: 6,8-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ona
Figure imgf000132_0002
La mezcla de la Preparación 95b (2,27 g, 10 mmol) y PPA (30 g) se calentó a 95 °C durante 30 min. La goma se disolvió en agua y se extrajo con EtOAc. Los orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar 1,2 g (57 %) del compuesto del título como un aceite de color marrón claro. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): n a l,96 (2H, t, J = 6,2 Hz), 2,51 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,85 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,81 (3H, s), 3,83 (3H, s), 6,38 (2H, d, J = 2,4 Hz). [M+H] Calculado para C12H14O3 , 207; Encontrado, 207.
Preparación 95d: Clorhidrato de (6,8-dimetoxi-3,4-dihidronaftalen-1-il)metanamina,
Figure imgf000132_0003
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 46 % de la Preparación 95c de acuerdo con el procedimiento general para la preparación 3a. [M+H] Calculado para C13H17NO2 , 220; Encontrado, 220.
Preparación 95e: (6,8-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)metanamina
Figure imgf000132_0004
El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 87 % de la Preparación 95d de acuerdo con el procedimiento general para la preparación 3e. [M+H] Calculado para C13H19NO2 , 222; Encontrado, 222.
P rep a ra c ión 95f: 3 -{ [(6 ,8 -d im e to x i-1 ,2 ,3 ,4 -te tra h id ro n a fta le n -1 - il)m e til] a m in o }p ir id in a -4 -ca rb o x ila to de m etilo
Figure imgf000133_0001
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 38 % de la Preparación 95e de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 1e. [M+H] Calculado para C20H24N2O4, 357; Encontrado, 357.
Ejemplo 95: Ácido 3-1[(6,8-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-i)metil]amino}piridina-4-carboxílico
Figure imgf000133_0002
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 46 % de la Preparación 95f de acuerdo con el procedimiento general para el Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, DlVISO-cfe): □□1,51-1,57 (1H, m), 1,63-1,67 (1H, m), 1,81-1,93 (2H, m), 2,61-2,75 (2H, m), 3,14-3,24 (2H, m), 3,47 (1H, d, J = 10,8 Hz), 3,70 (3H, s), 3,84 (3H, s), 6,28 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,39 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,55 (1H, d, J = 5,2 Hz), 7,81 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,53 (1H, s). [M+H] Calculado para C19H22N2O4, 343; Encontrado, 343.
Preparación 96a: Ácido 4-(4-fluoro-3-metoxifenil)but-3-enoico
Figure imgf000133_0003
A una solución de bromuro de (2-carboxietil)trifenilfosfonio (14,8 g, 35,7 mmol) en THF (40 mL) se añadió NaHMDS (35,8 mL, 71,5 mmol) a -20 °C y la reacción se agitó durante 20 min. Se añadió 4-fluoro-3-metoxibenzaldehído (5,0 g, 32,5 mmol) a la reacción a -78 °C y la reacción se agitó durante la noche mientras se calentaba a TA. La reacción se diluyó con agua (30 mL) y se extrajo con EtOAc (3330 mL). Los orgánicos se lavaron con salmuera (30 mL), se secaron (Na2SO4) y se concentró para dar 6,0 g (88 %) del compuesto del título en bruto como un sólido amarillo.
[M+H] Calculado para C11H11FO3, 211; Encontrado, 211.
Preparación 96b: Ácido 4-(4-fluoro-3-metoxifenil)butanoico
Figure imgf000133_0004
A una solución de la Preparación 96a (6,0 g, 28,6 mmol) en MeOH (30 mL) bajo N2 se añadió Pd/C al 10 % (1,2 g) y la mezcla se agitó a TA durante la noche a 50 psi de H2. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se concentró para dar 5,8 g (96 %) del compuesto del título en bruto como un sólido blanquecino. [M+H] Calculado para C11H13FO3, 213; Encontrado, 213.
Preparación n 96c: 7-fluoro-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ona
Figure imgf000133_0005
Se añadió PPA (30 g) con la Preparación 96b (5,8 g, 27,4 mmol) a TA y la reacción se agitó a 95 °C durante 0,5 h. La solución se vertió en agua (50 mL) a TA y se extrajo con EtOAc (3350 mL). Los orgánicos se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron (Na2SO4) y se concentraron. La purificación por cromatografía en gel de sílice (PE:EtOAc = 3:1) dio 3,1 g (58 %) del compuesto del título como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, CDCb): □ □2,09-2,16 (2H, m), 2,60 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,91 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,94 (3H, s), 6,75 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,32 (1H, d, J = 11,6 Hz). [M+H] Calculado para C11H11FO2 , 195; Encontrado, 195.
Preparación 96d: Clorhidrato de (7-fluoro-6-metoxi-3,4-dihidronaftalen-1-il)metanamina,
Figure imgf000134_0001
El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 83 % de la Preparación 96c de acuerdo con el procedimiento general para la preparación 3a. [M+H] Calculado para C12H14FNO, 208; Encontrado, 208.
Preparación 96e: (7-fluoro-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)metanamina
Figure imgf000134_0002
El compuesto del título se preparó con rendimiento cuantitativo de la Preparación 96d de acuerdo con el procedimiento general para la preparación 3e. [M+H] Calculado para C12H16FNO, 210; Encontrado, 210.
Preparación 96f: 3-({[(1S)-7-fluoro-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il] metil } amino)piridina-4-carboxilato de metilo, y
Preparación 97f: 3-({[(1R)-7-fluoro-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il] metil } amino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000134_0003
El racemato de los compuestos del título se preparó con un rendimiento del 25 % de la Preparación 96e de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 1e. [M+H] Calculado para C19H21FN2O3, 345; Encontrado, 345. La separación por HPLC quiral (Columna: Chiralcel: IA 5um 4,6*250 mm, Fase móvil: Hex:EtOH = 70:30, F: 1,0 mL/min, W: 230 nm, T: 30 °C) dio un rendimiento del 40 % de preparación. 96f (7,937 min) y 37 % de la Preparación 97f (10,383 min), cada uno como un aceite incoloro.
E je m p lo 96: Á c id o 3 -({ [(1 S )-7 -flu o ro -6 -m e to x i-1 ,2 ,3 ,4 -te tra h id ro n a fta le n -1 - il] m etil } a m in o )p ir id in a -4 -ca rb o x ílico
Figure imgf000135_0001
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 65 % de la Preparación 96f de acuerdo con el procedimiento general para el Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de): □□1,63-1,84 (4H, m), 2,64-2,74 (2H, m), 3,01-3,06 (1H, m), 3,38-3,44 (1H, m), 3,56-3,60 (1H, m), 3,79 (3H, s), 6,85 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,17 (1H, d, J = 13,2 Hz), 7,56 (1H, d, J = 5,2 Hz), 7,83 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,38 (1H, s). [M+H] Calculado para C18H19FN2O3, 331; Encontrado, 331.
Ejemplo 97: Ácido 3-({[(1R)-7-fluoro-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000135_0002
El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 64 % de la Preparación 97f de acuerdo con el procedimiento general para el Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): □□1,63-1,86 (4H, m), 2,63-2,74 (2H, m), 3,01-3,04 (1H, m), 3,39-3,43 (1H, m), 3,56-3,60 (1H, m), 3,79 (3H, s), 6,86 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,17 (1H, d, J = 12,8 Hz), 7,55 (1H, d, J = 5,2 Hz), 7,83 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,38 (1H, s). [M+H] Calculado para C18H19FN2O3, 331; Encontrado, 331.
Preparación 98a: 5-bromo-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ona
Figure imgf000135_0003
A una suspensión de 6-metoxi-1-tetralona (2,0 g, 11,4 mmol) y NBS (2,0 g, 11,4 mmol) en H2O (30 mL) se añadió H2SO4 (1,2 mL, 22,7 mmol) a TA. La reacción se agitó a 60 °C durante 3 h. La mezcla se filtró y se concentró. La purificación por prep-HPLC dio 1,2 g (41 %) del compuesto del título en forma de un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): □□2,13-2,18 (2H, m), 2,61 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,03 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,97 (3H, s), 6,88 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,06 (1H, d, J = 8,8 Hz). [M+H] Calculado para CnHuBrCh, 255, 257; Encontrado, 255, 257.
Preparación 98b: 6-metoxi-5-metil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ona
Figure imgf000135_0004
A una suspensión de la Preparación 98a (100 mg, 0,39 mmol), metiltrifluoroborato de potasio (48 mg, 0,39 mmol) y Cs2CO3 (381 mg, 1,2 mmol) en H2O (2 mL) y DMF (18 mL) se añadió Pd(dppf)Cl2 d C m (32 mg, 0,04 mmol) a TA bajo N2. La reacción se agitó a 120 °C durante la noche. La reacción se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (PE:EtOAc = 15:1) dio 40 mg (54 %) del compuesto del título en forma de un sólido blanco. [M+H] Calculado para C12H14O2, 191; Encontrado, 191.
Preparación 98c: (6-methoxy-5-methyl-3,4-dihydronaphthalen-1-yl)methanamine, hydrochloride
Figure imgf000136_0001
El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 42 % de la Preparación 98b de acuerdo con el procedimiento general para la preparación 3a. [M+H] Calculado para C13H17NO, 204; Encontrado, 204.
Preparación 98d: (6-metoxi-5-metil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)metanamina
Figure imgf000136_0002
El compuesto del título se preparó con rendimiento cuantitativo de la Preparación 98c de acuerdo con el procedimiento general para la preparación 3e. [M+H] Calculado para C13H19NO, 206; Encontrado, 206.
Preparación 98d: 3-({[(1S)-6-metoxi-5-metil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il] metil } amino)piridina-4- carboxilato de metilo, y
Preparación 99d: 3-({[(1R)-6-metoxi-5-metil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il] metil } amino)piridina-4- carboxilato de metilo
Figure imgf000136_0003
El racemato de los compuestos del título se preparó con un rendimiento del 43 % de la Preparación 99c de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 1e. [M+H] Calculado para C19H21FN2O3, 345; Encontrado, 345. La separación por HPLC quiral (columna: Chiralcel: OJ-H 5um 4,6*250 mm, fase móvil: CO2 :MeOH = 70:30, F: 1,0 mL/min, W: 230 nm, T: 30 °C) dio 40 % de rendimiento de la Preparación 99d (2,17 min) y 28 % de la Preparación 98d (3,10 min), cada uno como un aceite amarillo.
Ejemplo 98: Ácido 3-({[(1S)-6-metoxi-5-metil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il] metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000136_0004
El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 63 % de la Preparación 98d de acuerdo con el procedimiento general para el Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): □□1,70-1,77 (3H, m), 1,83-1,86 (1H, m), 2,03 (3H, s), 2,52-2,56 (1H, m), 2,63-2,67 (1H, m), 3,03-3,06 (1H, m), 3,40-3,45 (1H, m), 3,50-3,55 (1H, m), 3,74 (3H, s), 6,78 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,12 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,56 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,83 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,36 (1H, s).
[M+H] Calculado para C19H22N2O3, 327; Encontrado, 327.
Ejemplo 99: Ácido 3-({[(1 R)-6-metoxi-5-metil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000136_0005
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 93 % de la Preparación 99d de acuerdo con el procedimiento general para el Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfó): □□1,70-1,77 (3H, m), 1,83-1,86 (1H, m), 2,03 (3H, s), 2,52-2,56 (1H, m), 2,63-2,67 (1H, m), 3,03-3,06 (1H, m), 3,40-3,45 (1H, m), 3,50-3,55 (1H, m), 3,74 (3H, s), 6,78 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,12 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,56 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,83 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,36 (1H, s).
[M+H] Calculado para C19H22N2O3 , 327; Encontrado, 327.
Preparación 100a: 7-(2-methylphenyl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-4-one
Figure imgf000137_0001
A una solución de 7-bromo-4-cromanona (2,0 g, 8,8 mmol) en dioxano (30 mL) se añadió ácido 2-metilfenilborónico (1,8 g, 13,2 mmol), Pd(PPh3)4 (0,5 g, 0,44 mmol) y Na2COa (2,8 g, 26,4 mmol). La mezcla se agitó a 100 °C bajo nitrógeno durante la noche. La mezcla se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE:EtOAc = 10:1) para dar 2,1 g (cuantitativo) del compuesto del título como un sólido blanquecino. 1H NMR (300 MHz, CDCI3): D2.29 (s, 3H), 2,85 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 4,59 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 6,94 (s, 1H), 7,00 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,19-7,32 (m, 4H), 7,93 (d, J = 8,1 Hz, 1H). [M+H] Calculado para C16H14O2 , 239; Encontrado, 239.
Preparación 100b: Clorhidrato de [7-(2-metilfenil)-2H-cromen-4-il]metanamina,
Figure imgf000137_0002
El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 47 % de la Preparación 100a de acuerdo con el procedimiento general para la preparación 3a. [M+H] Calculado para C17H17NO, 252; Encontrado, 252.
Preparación 100c: [7-(2-metilfenil)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metanamina
Figure imgf000137_0003
El compuesto del título se preparó con rendimiento cuantitativo de la Preparación 100b de acuerdo con el procedimiento general para la preparación 3e. [M+H] Calculado para C17H19NO, 254; Encontrado, 254.
Preparación 100d: 3-({[(4S)-7-(2-metilfenil)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4- carboxilato de metilo; y
Preparación 101 d: 3-({[(4R)-7-(2-metilfenil)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il] metil } amino)piridina-4- carboxilato de metilo
Figure imgf000137_0004
El racemato (440 mg) de los compuestos del título se preparó con un rendimiento del 25 % de la Preparación 100c de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 1e. [M+H] Calculado para C24H24N2O3 , 389; Encontrado, 389.
La separación por HPLC quiral (columna: Chiralcel: IC 5 um 4,6*250 mm, fase móvil: Hex:EtOH = 70:30, F: 1,0 mL/min, W: 230 nm, T: 30 °C) dio 179 mg (41 %) de la Preparación 100d (7,49 min) y 189 mg (43 %) de la Preparación 101d (8,82 min), cada uno como un aceite incoloro.
Ejemplo 100: Ácido 3-({[(4S)-7-(2-metilfenil)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il] metil } amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000138_0001
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 80 % de la Preparación 100d de acuerdo con el procedimiento general para el Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfó): □□1,88-1,96 (m, 1H), 2,02-2,09 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 3,16-3,21 (m, 1H), 3,54-3,59 (m, 1H), 3,74-3,79 (m, 1H), 4,17-4,28 (m, 2H), 6,72 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 7,6 Hz, 1,6 Hz, 1H), 7,16-7,17 (m, 1H), 7,20-7,28 (m, 3H), 7,37 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H). [M+H] Calculado para C23H22N2O3 , 375; Encontrado, 375.
Ejemplo 101: Ácido 3-({[(4R)-7-(2-metilfenil)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il] metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000138_0002
El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 74 % de la Preparación 101 d de acuerdo con el procedimiento general para el Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfó): □□1,88-1,96 (m, 1H), 2,00-2,09 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 3,17-3,22 (m, 1H), 3,54-3,62 (m, 1H), 3,74-3,79 (m, 1H), 4,17-4,29 (m, 2H), 6,72 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 7,6 Hz, 1,6 Hz, 1H), 7,15-7,17 (m, 1H), 7,20-7,29 (m, 3H), 7,37 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H). [M+H] Calculado para C23H22N2O3 , 375; Encontrado, 375.
Preparación 102a: N-{[(4R)-7-(5-fluoro-2-metoxifenil)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}carbamato deterc-butilo
Figure imgf000138_0003
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 80 % a partir de ácido 5-fluoro-2-metoxifenilborónico y Preparación de 18d de acuerdo con los procedimientos de la Preparación 43a. [M+H] Calculado para C22H26FNO4 , 388; Encontrado, 388.
Preparación 102b: [(4R)-7-(5-fluoro-2-metoxifenil)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metanamina
Figure imgf000139_0001
El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 78 % de la Preparación 102a de acuerdo con el procedimiento para la Preparación 43b. [M+H] Calculado para C17H18FNO2 , 288; Encontrado, 288.
Preparación 102c: 3-({[(4R)-7-(5-fluoro-2-metoxifenil)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il] metil } amino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000139_0002
El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 56 % de la Preparación 102b de acuerdo con el procedimiento para la Preparación 4d. [M+H] Calculado para C24H23FN2O4 , 423; Encontrado, 423.
Ejemplo 102: Ácido 3-({[(4R)-7-(5-fluoro-2-metoxifenil)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il] metil } amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000139_0003
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 90 % de la Preparación 102c de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de): □□1,90-1,94 (1H, m), 2,00-2,04 (1H, m), 3,15-3,19 (1H, m), 3,51-3,56 (1H, m), 3,72-3,76 (4H, m), 4,19-4,25 (2H, m), 6,91 (1H, s), 6,97 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,07-7,17 (3H, m), 7,35 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,59 (1H, d, J = 5,2 Hz), 7,86 (1H, d, J = 4,4 Hz), 8,44 (1H, s). [M+H] Calculado para C23H21FN2O4 , 409; Encontrado, 409.
Preparación 103a: N-{[(1R)-6-[(4-cianofenil)(metil)amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}carbamato de terc-butilo
Figure imgf000139_0004
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 47 % a partir de la Preparación 6D y 4-ciano-N-metilanilina de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 6e. [M+H] Calculado para C24H29N3O2 , 392; Encontrado 392.
P rep a ra c ión 103b: 4 -{[(5 R )-5 -(a m in o m e til) -5 ,6 ,7 ,8 -te tra h id ro n a fta le n -2 - il](m e til)a m in o }b e n z o n itr ilo
Figure imgf000140_0001
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 95 % a partir de la Preparación 103a de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 43b. [M+H] Calculado para C19H21N3, 292; Encontrado, 292.
Preparación 103c: 3-({[(1R)-6-[(4-cianofenil)(metil)amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000140_0002
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 68 % a partir de la Preparación 103b de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 4d. [M+H] Calculado para C26H26N4O2, 427; Encontrado, 427.
Ejemplo 103: Ácido 3-({[(1R)-6-[(4-cianofenil)(metil)amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000140_0003
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 48 % a partir de la Preparación 103c de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d e):DD 1,62-1,87 (4H, m), 2,69-2,75 (2H, m), 3,05-3,11 (1H, m), 3,28 (3H, s), 3,45-3,51 (1H, m), 3,60-3,68 (1H, m), 6,74 (2H, d, J = 8,9 Hz), 6,98-7,03 (2H, m), 7,40 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,53 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,55 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,72 (1H, br s), 7,84 (1H, d, J = 5,0 Hz), 8,37 (1H, s), 13,37 (1H, br s). [M+H] Calculado para C25H24N4O2 , 436; Encontrado, 413.
Preparación 104a: N-{[(4R)-7-[(2,4-difluorofenil)(metil)amino]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}carbamato de terc-butilo
Figure imgf000140_0004
El compuesto del título se preparó en un rendimiento de 29 % a partir de la Preparación 18d y 2,4-difluoro-N-metilanilina de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 6e. [M+H] Calculado para C22H26F2N2O3 , 405; Encontrado 405.
Preparación 104b: (4R)-4-(aminometil)-N-(2,4-difluorofenil)-N-metil-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-7-amina
Figure imgf000140_0005
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 78 % a partir de la Preparación 104a de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 43b. [M+H] Calculado para C17H18F2N2O, 305; Encontrado, 305.
Preparación 104c: 3-({[(4R)-7-[(2,4-difluorofenil)(metil)amino]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000141_0001
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 70 % a partir de la Preparación 104b de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 4d. [M+H] Calculado para C24H213F2N3O3, 440; Encontrado, 440.
Ejemplo 104: Ácido 3-({[(4R)-7-[(2,4-difluorofenil)(metil)amino]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000141_0002
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 34 % a partir de la Preparación 104 C de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): □□ 1,84-1,86 (1H, m), 1,93-1,95 (1H, m), 2,99­ 3,03 (1H, m), 3,14 (3H, s), 3,42-3,46 (1H, m), 3,58-3,62 (1H, m), 4,08-4,15 (2H, m), 6,00 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,14 (1H, d, J = 6,3 Hz), 7,07-7,16 (2H, m), 7,31-7,40 (2H, m), 7,55 (1H, d, J = 5,1Hz), 7,82 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,38 (1H, s). [M+H] Calculado para C23H21F2N3O3 , 426; Encontrado, 426.
Preparación 105a: N-{[(4R)-7-[metil(3-metilfenil)amino]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}carbamato de tercbutilo
Figure imgf000141_0003
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 33 % a partir de la Preparación 18d y 3-metil-N-metilanilina de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 6e. [M+H] Calculado para C23H30N2O3, 383; Encontrado 383.
Preparación 105b: (4R)-4-(aminometil)-N-metil-N-(3-etilfenil)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-7-amina
Figure imgf000141_0004
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 93 % a partir de la Preparación 105a de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 43b. [M+H] Calculado para C18H22N2O, 283; Encontrado, 283.
Preparación 105c: 3-({[(4R)-7-[metil(3-metilfenil)amino]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato
Figure imgf000142_0001
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 77 % a partir de la Preparación 105b de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 4d. [M+H] Calculado para C25H27N3O3, 418; Encontrado, 418.
Ejemplo 105: Ácido 3-({[(4R)-7-[metil(3-metilfenil)amino]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000142_0002
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 39 % a partir de la Preparación 105c de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de): □□ 1,86-1,87 (1H, m), 1,96-1,98 (1H, m), 2,25 (3H, s), 3,04-3,07 (1H, m), 3,18 (3H, s), 3,43-3,50 (1H, m), 3,64-3,69 (1H, m), 4,11-4,18 (2H, m), 6,33 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,46 (1H, d, J = 6,0 Hz), 6,76-6,83 (3H, m), 7,13-7,18 (2H, m), 7,57 (1H, d, J = 5,2 Hz), 7,84 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,40 (1H, s). [M+H] Calculado para C24H25N3O3 , 404; Encontrado, 404.
Preparación 106a: N-{[(1R)-6-(pirrolidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}carbamato de terc-butilo
Figure imgf000142_0003
A una suspensión a partir de la Preparación 6d (200 mg, 0,59 mmol), pirrolidina (84 mg, 1,18 mmol), JohnPhos (27 mg, 0,09 mmol) y t -BuONa (57 mg, 0,59 mmol) en tolueno (10 mL) se añadió Pd2dba3 (55 mg, 0,06 mmol) bajo N2 y la reacción se mantuvo a reflujo durante 3 h. La reacción se filtró y se concentró. La purificación por HPLC dio 144 mg (73 %) del compuesto del título como un aceite amarillo. [M+H] Calculado para C20H30N2O2, 331; Encontrado, 331.
Preparación 106b: [(1R)-6-(pirrolidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metanamina
Figure imgf000142_0004
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 95 % a partir de la Preparación 106a de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 43b. [M+H] Calculado para C15H22N2, 231; Encontrado, 231.
Preparación 106c: 3-({[(1R)-6-(pirrolidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000143_0001
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 19 % a partir de la Preparación 106b de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 4d. [M+H] Calculado para C22H27N3O2 , 366; Encontrado, 366.
Ejemplo 106: Ácido 3-({[(1R)-6-(pirrolidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000143_0002
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 15 % a partir de la Preparación 106c de acuerdo con el procedimiento general para el Ejemplo 1.1H NMR (300 MHz, DMSO- efe): □□ 1,61-1,62 (1H, m), 1,74-1,78 (3H, m), 1,89-1,94 (4H, m), 2,63-2,66 (2H, m), 2,95-2,97 (1H, m), 3,14-3,20 (2H, m), 3,25-3,35 (2H, m), 3,38-3,49 (2H, m), 6,23 (1H, s), 6,34 (1H, d, J = 6,0 Hz), 7,07 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,55-7,56 (1H, d, J = 4,5 Hz), 7,77-7,78 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,23 (1H, s). [M+H] Calculado para C21H25N3O2, 352; Encontrado, 352.
Preparación 107a: N-{[(4R)-7-(2-cloro-5-metoxifenil)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}carbamato de terc-butilo
Figure imgf000143_0003
El compuesto del título se preparó en un rendimiento de 68 % a partir de 2-cloro-5-metoxifenilborónico y Preparación de 18d de acuerdo con los procedimientos a partir de la Preparación 43a. [M+H] Calculado para C22H26ClNO4, 404; Encontrado, 404.
Preparación 107b: [(4R)-7-(2-cloro-5-metoxifenil)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metanamina
Figure imgf000143_0004
El compuesto del título se preparó en un rendimiento de 79 % a partir de la Preparación 107a de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 43b. [M+H] Calculado para C17H1sClNO2, 304; Encontrado, 304.
Preparación 107c: 3-({[(4R)-7-(2-cloro-5-metoxifenil)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000144_0001
El compuesto del título se preparó en un rendimiento de 48 % a partir de la Preparación 107b de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 4d. [M+H] Calculado para C24H23ClN2O4, 439; Encontrado, 439.
Ejemplo 107: Ácido 3-({[(4R)-7-(2-cloro-5-metoxifenil)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000144_0002
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 84 % a partir de la Preparación 107 C de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO- de): □□ 1,90-1,95 (1H, m), 2,02-2,06 (1H, m), 3,18­ 3,21 (1H, m), 3,53-3,59 (1H, m), 3,74-3,79 (4H, m), 4,19-4,28 (2H, m), 6,84 (1H, s), 6,90-6,97 (3H, m), 7,40-7,44 (2H, m), 7,60 (1H, d, J = 5,2 Hz), 7,87 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,47 (1H, s). [M+H] Calculado para C23H21ClN2O4, 425; Encontrado, 425.
Preparación 108a: N-{[(1R)-6-(3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il] metil}carbamato de terc-butilo
Figure imgf000144_0003
El compuesto del título se preparó en un rendimiento de 58 % a partir de la Preparación 6D y 3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazina de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 9A. [M+H] Calculado para C24H30N2O3, 395; Encontrado, 395.
Preparación 108b: [(1R)-6-(3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metanamina
Figure imgf000144_0004
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 93 % a partir de la Preparación 108a de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 43b. [M+H] Calculado para C19H22N2O, 295; Encontrado, 295.
P rep a ra c ión 108c: 3 -({ [(1 R )-6 -(3 ,4 -d ih id ro -2 H -1 ,4 -b e n z o x a z in -4 - il) -1 ,2 ,3 ,4 -te tra h id ro n a fta le n -1 - il]m e til}a m in o )p ir id in a -4 -ca rb o x ila to de m etilo
Figure imgf000145_0001
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 55 % a partir de la Preparación 108b de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 4d. [M+H] Calculado para C26H27N3O3, 430; Encontrado, 430.
Ejemplo 108: Ácido 3-({[(1 R)-6-(3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000145_0002
El compuesto del título se preparó en un rendimiento de 86 % a partir de la Preparación 108c de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfó): 51,65-1,70 (1H, m), 1,79-1,85 (3H, m), 2,69-2,73 (2H, m), 3,08-3,11 (1H, m), 3,43-3,49 (1H, m), 3,58-3,65 (3H, m), 4,22 (2H, t, J = 4,0 Hz), 6,67-6,71 (2H, m), 6,76­ 6,81 (2H, m), 6,97-7,01 (2H, m), 7,31 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,57 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,84 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,37 (1H, s). [M+H] Calculado para C25H25N3O3 , 416; Encontrado, 416.
Preparación 109a: 3,5-difluoro-N-metilanilina
Figure imgf000145_0003
Una solución de 3,5-difluoroanilina (5,0 g, 38,7 mmol) en HCOOH (15 mL) se calentó a reflujo durante 4 h. La mezcla se vertió en agua helada y se agitó durante 0,5 h. El sólido blanco se recogió por filtración y se secó al vacío para dar 4,8 g (79 %) de N-(3,5-difluorofenil)formamida bruta.
A la solución de LiAlH4 (3,0 g, 78,9 mmol) en THF seco (50 mL) se le añadió una solución de N-(3,5-difluorofenil)formamida (4,8 g, 30,6 mmol) en THF seco (50 mL) a TA La mezcla se agitó durante la noche y después se inactivó con la adición de agua (3,0 mL), NaOH acuoso al 10 % (3,0 mL) y agua (9,0 ml). La mezcla de reacción se filtró y se extrajo con EtOAc. Los orgánicos se secaron (Na2SO4) y se concentraron para dar 3,8 g (86 %) del compuesto del título como un aceite de color marrón pálido.
Preparación 109b: N-{[(4R)-7-[(3,5-difluorofenil)(metil)amino]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}carbamato de terc-butilo
Figure imgf000145_0004
El compuesto del título se preparó en un rendimiento de 74 % a partir de la Preparación 18d y 109a Preparación de acuerdo con el procedimiento general para la preparación 6e. [M+H] Calculado para C22H267F2N2O3, 405; Encontrado 405.
Preparación 109c: (4R)-4-(aminometil)-N-(3,5-difluorofenil)-N-metil-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-7-amina
Figure imgf000146_0001
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 94 % a partir de la Preparación 109b de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 43b. [M+H] Calculado para C17H18F2N2O, 305; Encontrado, 305.
Preparación 109d: 3-({[(4R)-7-[(3,5-difluorofenil)(metil)amino]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato
Figure imgf000146_0002
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 38 % a partir de la Preparación 109 C de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 4d. [M+H] Calculado para C24H23F2N3O3, 440; Encontrado, 440.
Ejemplo 109: Ácido 3-({[(4R)-7-[(3,5-difluorofenil)(metil) amino]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000146_0003
El compuesto del título se preparó en un rendimiento de 86 % a partir de la Preparación 109 C de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO- de): 51,88-1,92 (1H, m), 1,98-2,05 (1H, m), 3,12-3,18 (1H, m), 3,21 (3H, s), 3,51-3,56 (1H, m), 3,71-3,75 (1H, m), 4,15-4,27 (2H, m), 6,34-6,37 (2H, m), 6,45-6,50 (1H, m), 6,63 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,71 (1H, dd, J = 2,0, 8,0 Hz), 7,35 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,57 (1H, d, J = 5,2 Hz), 7,84 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,42 (1H, s). [M+H] Calculado para C23H21F2N3O3, 426; Encontrado, 426.
Preparación 110a: N-{[(4R)-7-[(3-clorofenil)(metil)amino]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}carbamato de tercbutilo
Figure imgf000146_0004
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 37 % a partir de la Preparación 18d y 3-cloro-N-metilanilina de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 6e. [M+H] Calculado para C22H27ClN2O3, 403; Encontrado 403.
Preparación 110b: (4R)-4-(aminometil)-N-(3-clorofenil)-N-metil-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-7-amina
Figure imgf000147_0001
El compuesto del título se preparó en un rendimiento de 79 % a partir de la Preparación 110a de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 43b. [M+H] Calculado para C17H19ClN2O, 303; Encontrado, 303.
Preparación 110c: 3-({[(4R)-7-[(3-clorofenil)(metil)amino]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina- 4-carboxilato
Figure imgf000147_0002
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 50 % a partir de la Preparación 110b de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 4d. [M+H] Calculado para C24H24ClN3O3, 438; Encontrado, 438.
Ejemplo 110: Ácido 3-({[(4R)-7-[(3-clorofenil)(metil)amino]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000147_0003
El compuesto del título se preparó en un rendimiento de 82 % a partir de la Preparación 110c de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfó): 51,86-1,90 (1H, m), 1,98-2,02 (1H, m), 3,10-3,14 (1H, m), 3,21 (3H, s), 3,48-3,54 (1H, m), 3,68-3,73 (1H, m), 4,16-4,24 (2H, m), 6,52 (1H, s), 6,62-6,64 (1H, m), 6,79­ 6,85 (3H, m), 7,21 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,29 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,57 (1H, d, J = 5,2 Hz), 7,85 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,42 (1H, s). [M+H] Calculado para C23H22ClN3O3, 424; Encontrado, 424.
Preparación 111a: N-{[(4R)-7-[metil(2-metilfenil)amino]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}carbamato de tercbutilo
Figure imgf000147_0004
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 27 % a partir de la Preparación 18d y N,2-dimetilanilina de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 9A. [M+H] Calculado para C23H30N2O3, 383; Encontrado 383.
Preparación 111b: (4R)-4-(aminometil)-N-metil-N-(2-etilfenil)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-7-amina
Figure imgf000148_0001
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 96 % a partir de la Preparación 111a de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 43b. [M+H] Calculado para C18H22N2O, 283; Encontrado, 283.
Preparación 111c: 3-({[(4R)-7-[metil(2-metilfenil) amino]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000148_0002
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 11 % a partir de la Preparación 111b de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 4d. [M+H] Calculado para C25H27N3O3 , 418; Encontrado, 418.
Ejemplo 111: Ácido 3-({[(4R)-7-[metil(2-metilfenil)amino]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000148_0003
El compuesto del título se preparó en un rendimiento de 58 % a partir de la Preparación 111c de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfó): 51,83-1,93 (1H, m), 1,94-1,96 (1H, m), 2,07 (3H, m), 2,97-3,01 (1H, m), 3,11 (3H, s), 3,37-3,45 (1H, m), 3,58-3,62 (1H, m), 4,05-4,15 (2H, m), 5,84 (1H, s), 5,98-6,00 (1H, m), 7,04 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,09-7,11 (1H, m), 7,18-7,32 (3 H, m), 7,56 (1H, t, J = 5,2 Hz), 7,83 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,38 (1H, s). [M+H] Calculado para C24H25N3O3, 404; Encontrado, 404.
Preparación 112a: 4-fluoro-3-metoxi-N-metilanilina
Figure imgf000148_0004
El compuesto del título se preparó en un rendimiento de 75 % a partir de 4-fluoro-3-metoxi-anilina de acuerdo con el procedimiento general para la preparación 109a.
Preparación 112b: N-{[(4R)-7-[(4-fluoro-3-metoxifenil)(metil)amino]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il] metil}carbamato de terc-butilo
Figure imgf000149_0001
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 49 % a partir de la Preparación 18d y Preparación 112a de acuerdo con el procedimiento general para la preparación 9a. [M+H] Calculado para C23H29FN2O4 , 417; Encontrado 417.
Preparación 112c: (4R)-4-(aminometil)-N-(4-fluoro-3-metoxifenil)-N-metil-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-7-amina
Figure imgf000149_0002
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 94 % a partir de la Preparación 112b de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 43b. [M+H] Calculado para C18H21FN2O2, 317 encontrado, 317.
Preparación 112d: 3-({[(4R)-7-[(4-fluoro-3-metoxifenil)(metil)amino]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000149_0003
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 66 % a partir de la Preparación 112c de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 4d. [M+H] Calculado para C25H26FN3O4 , 450; Encontrado, 450.
Ejemplo 112: Ácido 3-({[(4R)-7-[(4-fluoro-3-metoxifenil)(metil)amino]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000149_0004
El compuesto del título se preparó en un rendimiento de 78 % a partir de la Preparación 112d de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de): 51,82-1,87 (1H, m), 1,91-2,00 (1H, m), 3,03-3,07 (1H, m), 3,18 (3H, s), 3,43-3,50 (1H, m), 3,61-3,68 (1H, m), 3,78 (3H, s), 4,08-4,18 (2H, m), 6,27 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,41 (1H, dd, J = 8,4, 2,4 Hz), 6,54-6,58 (1H, m), 6,82-6,85 (1H, m), 7,09-7,16 (2H, m), 7,56 (1H, d J = 5,2 Hz), 7,84 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,39 (1H, s). [M+H] Calculado para C24H24FN3O4,438; Encontrado, 438.
P rep a ra c ión 113a: N -{ [(1 R )-6 -[m e til(o x a n -4 - il)a m in o ]-1 ,2 ,3 ,4 -te tra h id ro n a fta le n -1 - il]m e til}c a rb a m a to de te rc -b u tilo
Figure imgf000150_0001
A una solución de la Preparación 6d (400 mg, 1,18 mmol) en tolueno (10 mL) se añadió N-metiloxan-4-amina (270 mg, 2,36 mmol), Cs2CO3 (770 mg, 2,36 mmol), BINAP (38 mg, 0,06 mmol) y Pd(OAc)2 (14 mg, 0,06 mmol). La mezcla se agitó durante la noche a 100 °C bajo N2. La mezcla se filtró y se concentró y el residuo se purificó por HPLC para dar 70 mg (15 %) del compuesto del título como una goma amarilla. [M+H] Calculado para C22H34N2O3,375; Encontrado, 375.
Preparación 113b: N-[(5R)-5-(aminometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]-N-metiloxan-4-amina
Figure imgf000150_0002
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 99 % a partir de la Preparación 113a de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 43b. [M+H] Calculado para C17H26N2O,275 encontrado, 275.
Preparación 113c: 3-({[(1R)-6-[metil(oxan-4-il)amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000150_0003
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 26 % a partir de la Preparación 113b de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 4d. [M+H] Calculado para C24H31N3O3 , 410; Encontrado, 410.
Ejemplo 113: Ácido 3-({[(1R)-6-[metil(oxan-4-il)amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000150_0004
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 10 % a partir de la Preparación 113c de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfó): 51,61-1,68 (3H, m), 1,83-2,06 (6H, m), 2,87-2,94 (2H, m), 3,25 (3H, s), 3,34-3,44 (2H, m), 3,62-3,65 (2H, m), 3,81-3,90 (1H, m), 4,01-4,06 (2H, m), 7,28-7,30 (2H, m), 7,51 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,89-7,91 (1H, m), 8,08 (1H, d, J = 5,4 Hz), 8,26 (1H, d, J = 1,8 Hz). [M+H] Calculado para C23H29N3O3, 396; Encontrado, 396.
P rep a ra c ión 114a: N -{[(1 R )-6 -[(4 -fio ro -3 -m e to x ife n il)(m e til)a m in o ]-1 ,2 ,3 ,4 -te tra h id ro n a fta le n -1 - il]m e til}c a rb a m a to de te rc -b u tilo
Figure imgf000151_0001
El compuesto del título se preparó en un rendimiento de 41 % a partir de la Preparación 6D y 112a Preparación de acuerdo con el procedimiento general para la preparación 6e. [M+H] Calculado para C24H31FN2O3 , 415; Encontrado 415.
Preparación 114b: (5R)-5-(aminometil)-N-(4-fluoro-3-metoxifenil)-N-metil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-amina
Figure imgf000151_0002
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 85 % a partir de la Preparación 114a de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 43b. [M+H] Calculado para C19H23FN2O, 315; Encontrado, 315.
Preparación 114c: 3-({[(1R)-6-[(4-fluoro-3-metoxifenilXmetil)amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000151_0003
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 62 % a partir de la Preparación 114b de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 4d. [M+H] Calculado para C26H28FN3O3 , 450; Encontrado, 450.
Ejemplo 114: Ácido 3-({[(1R)-6-[(4-fluoro-3-metoxifenilXmetil)amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000151_0004
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 98 % a partir de la Preparación 114c de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfó): 51,64-1,84 (4H, m), 2,64-2,68 (2H, m), 3,03-3,06 (1H, m), 3,21 (3H, s), 3,38-3,45 (1H, m), 3,54-3,58 (1H, m), 3,76 (3H, s), 6,46-6,50 (1H, m), 6,70-6,78 (3H, m), 7,06­ 7,11 (1H, m), 7,20 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,56 (1H, t, J = 5,2 Hz), 7,82 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,34 (1H, s). [M+H] Calculado para C25H26FN3O3,436; Encontrado, 436.
Preparación 115a: N-{[(1R)-6-[(3-cianofenil)(metil)amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}carbamato de terc-butilo
Figure imgf000151_0005
El c o m p u e s to del títu lo se p re pa ró con un ren d im ie n to de 36 % a p a rtir de la P rep a ra c ión 6e y 3 -c ia n o -N -m e tila n ilin a de a cu e rd o con el p ro ce d im ie n to g e ne ra l pa ra la P rep a ra c ión 9A. [M H ] C a lcu lad o para C 24 H 29 N 3 O 2 , 392; E nco n tra d o 392.
Preparación 115b: 3-{[(5R)-5-(aminometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il](metil)amino}benzonitrilo
Figure imgf000152_0001
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 97 % a partir de la Preparación 115a de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 43b. [M+H] Calculado para C19H21N3, 292; Encontrado, 292.
Preparación 115c: 3-({[(1R)-6-[(3-cianofenil)(metil)amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000152_0002
El compuesto del título se preparó en un rendimiento de 69 % a partir de la Preparación 115b de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 4d. [M+H] Calculado para C26H26N4O2 , 427; Encontrado, 427.
Ejemplo 115: Ácido 3-({[(1R)-6-[(3-cianofenil)(metil)amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000152_0003
El compuesto del título se preparó en un rendimiento de 76 % a partir de la Preparación 115c de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO- de): 51,66-1,87 (4H, m), 2,72-2,74 (2H, m), 3,11-3,17 (1H, m), 3,25 (3H, s), 3,51-3,53 (1H, m), 3,62-3,65 (1H, m), 6,95-6,96 (2H, m), 7,02-7,04 (1H, m), 7,12-7,16 (2H, m), 7,32-7,37 (2H, m), 7,77 (1H, d, J = 5,2 Hz), 7,91 (1H, t, J = 5,6 Hz), 8,42 (1H, s). [M+H] Calculado para C25H24N4O2 , 413; Encontrado, 413.
Preparación 116a: N-{[(4R)-7-(2-metoxifenil)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}carbamato de terc-butilo
Figure imgf000152_0004
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 83 % a partir de ácido 2-metoxifenilborónico y la Preparación 18d de acuerdo con los procedimientos a partir de la Preparación 43a. [M+H] Calculado para C22H27NO4,370; Encontrado, 370.
Preparación 116b: [(4R)-7-(2-metoxifenil)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metanamina
Figure imgf000153_0001
El compuesto del título se preparó con rendimiento cuantitativo a partir de la Preparación 116a de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 43b. [M+H] Calculado para C17H19NO2 , 270; Encontrado, 270.
Preparación 116c: 3-({[(4R)-7-(2-metoxifenil)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato
Figure imgf000153_0002
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 57 % a partir de la Preparación 116b de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 4d. [M+H] Calculado para C24H24N2O4 , 405; Encontrado, 405.
Ejemplo 116: Ácido 3-({[(4R)-7-(2-metoxifenil)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000153_0003
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 75 % a partir de la Preparación 116c de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de): 51,90-1,93 (1H, m), 2,00-2,05 (1H, m), 3,15-3,18 (1H, m), 3,51-3,57 (1H, m), 3,72-3,76 (4H, m), 4,17-4,26 (2H, m), 6,87 (1H, s), 6,94-7,02 (2H, m), 7,09 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,24-7,26 (1H, m), 7,30-7,35 (2H, m), 7,58 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,86 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,45 (1H, s). [M+H] Calculado para C23H22N2O4 , 391; Encontrado, 391.
Preparación 117a: N-{[(4R)-7-[(3-cianofenil)(metil)amino]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}carbamato de tercbutilo
Figure imgf000153_0004
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 55 % a partir de la Preparación 18d y 3-ciano-N-metilanilina de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 9a. [M+H] Calculado para C23H27N3O3,394; Encontrado, 394.
Preparación 117b: 3-{[(4R)-4-(aminometil)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-7-il](metil)amino}benzonitrilo
Figure imgf000154_0001
El compuesto del título se preparó con rendimiento cuantitativo a partir de la Preparación 117a de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 43b. [M+H] Calculado para C18H19N3O, 294; Encontrado, 294.
Preparación 117c: 3-({[(4R)-7-[(3-cianofenilXmetil)amino]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000154_0002
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 56 % a partir de la Preparación 117b de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 4d. [M+H] Calculado para C25H24N4O3, 429; Encontrado, 429.
Ejemplo 117: Ácido 3-({[(4R)-7-[(3-cianofenil)(metil)amino]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000154_0003
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 85 % a partir de la Preparación 117c de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO- de): 51,88-1,98 (1H, m), 1,99-2,03 (1H, m), 3,11-3,15 (1H, m), 3,26 (3H, s), 3,49-3,54 (1H, m), 3,69-3,74 (1H, m), 4,15-4,25 (2H, m), 6,57 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,65-6,68 (1H, m), 7,09-7,12 (1H, m), 7,18-7,20 (2H, m), 7,32-7,38 (2H, m), 7,57 (1H, d, J = 5,2 Hz), 7,85 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,41 (1H, s). [M+H] Calculado para C24H22N4O3 , 415; Encontrado, 415.
Preparación 118a: N-{[(4R)-7-(4-fluoro-2-metoxifenil)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il] metil}carbamato de terc-butilo
Figure imgf000154_0004
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 60 % de Ácido 4-fluoro-2-metoxifenilborónico y la Preparación 18d de acuerdo con los procedimientos a partir de la Preparación 43a. [M+H] Calculado para C22H26FNO4, 388; Encontrado, 388. [M+H] Calculado para C22H26FNO4, 388; Encontrado, 388.
Preparación 118b: [(4R)-7-(4-fluoro-2-metoxifenil)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metanamina
Figure imgf000154_0005
El co m p u e s to de l títu lo se p re pa ró con un re n d im ie n to de 95 % a pa rtir de la P rep a ra c ión 118a de acu e rd o con el p ro ce d im ie n to de la P rep a ra c ión 43b. [M H ] C a lcu la d o para C 17 H 18 F N 2 O 4 , 288; E ncon trado , 288.
Preparación 118c: 3-({[(4R)-7-(4-fluoro-2-metoxifenil)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4 -carboxilato de metilo
Figure imgf000155_0001
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 63 % a partir de la Preparación 118b de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 4d. [M+H] Calculado para C24H23FN2O4, 423; Encontrado, 423.
Ejemplo 118: Ácido 3-({[(4R)-7-(4-fluoro-2-metoxifenil)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000155_0002
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 67 % a partir de la Preparación 118c de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfó): 51,91-2,03 (2H, m), 3,15-3,18 (1H, m), 3,51-3,60 (1H, m), 3,72-3,77 (4H, m), 4,16-4,24 (2H, m), 6,80-6,85 (2H, m), 6,92 (1H, dd, J = 1,6, 7,8 Hz), 6,99 (1H, dd, J = 2,4, 11,2 Hz), 7,25-7,29 (1H, m), 3,34 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,55 (1H, d, J = 5,2 Hz), 7,87 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,45 (1H, s).
[M+H] Calculado para C23H21FN2O4, 409; Encontrado, 409.
Preparación 119a: N-{[(4R)-7-[(4-cianofenil)(metil)amino]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}carbamato de tercbutilo
Figure imgf000155_0003
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 57 % a partir de la Preparación 18d y 4-ciano-N-metilanilina de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 9a. [M+H] Calculado para C23H27N3O3, 394; Encontrado, 394.
Preparación 119b: 4-{[(4R)-4-(aminometil)-3,4-dihidro-2H-1 -benzopiran-7-il](metil)amino}benzonitrilo
Figure imgf000155_0004
El co m p u e s to de l títu lo se p repa ró con re n d im ie n to cu a n tita tivo a p a rtir de la P rep a ra c ión 119a de acu e rd o con el p ro ce d im ie n to de la P rep a ra c ión 43b. [M H ] C a lcu la d o pa ra C 18 H 19 N 3 O, 294; E nco n trad o , 294.
Preparación 119c: 3-({[(4R)-7-[(4-cianofenil)(metil)amino]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000156_0001
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 50 % a partir de la Preparación 119b de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 4d. [M+H] Calculado para C25H24N4O3 , 429; Encontrado, 429.
Ejemplo 119: Ácido 3-({[(4R)-7-[(4-cianofenil)(metil)amino]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000156_0002
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 88 % a partir de la Preparación 119c de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfó): 51,92-1,94 (1H, m), 2,01-2,04 (1H, m), 3,15-3,18 (1H, m), 3,27 (3H, s), 3,52-3,57 (1H, m), 3,72-3,76 (1H, m), 4,19-4,25 (2H, m), 6,67 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,73-6,79 (3H, m), 7,39 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,54-7,59 (3H, m), 7,86 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,43 (1H, s). [M+H] Calculado para C24H22N4O3, 415; Encontrado, 415.
Preparación 120a: N-{[(1R)-6-[(ciclopropilmetil)(metil) amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}carbamato de tercbutilo
Figure imgf000156_0003
A una solución de la Preparación 6d (0,5 g, 1,47 mmol) en tolueno (10 mL) se le añadió clorhidrato de N-(ciclopropilmetil)-N-metilamina (0,36 g, 2,94 mmol), Pd2(dba)3 (28 mg, 0,029 mmol), Xantphos (51 mg, 0,088 mmol) y Cs2CO3 (2,4 g, 7,35 mmol). La mezcla se calentó en un tubo sellado a 130 °C durante 4 h. La mezcla se filtró y se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE:EtOAc = 9:1 a 4:1) para dar 48 mg (9 %) del compuesto del título como un aceite marrón. [M+H] Calculado para C21H32N2O2 , 345; Encontrado, 345.
Preparación 120b: (5R)-5-(aminometil)-N-(ciclopropilmetil)-N-metil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-amina
Figure imgf000156_0004
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 90 % a partir de la Preparación 120a de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 43b. [M+H] Calculado para C16H24N2 , 245; Encontrado, 245.
Preparación 120c: 3-({[(1R)-6-[(ciclopropilmetil)(metil)amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000157_0001
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 38 % a partir de la Preparación 120b de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 4d. [M+H] Calculado para C23H29N3O2 , 380; Encontrado, 380.
Ejemplo 120: Ácido 3-({[(1R)-6-[(ciclopropilmetil)(metil)amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000157_0002
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 50 % a partir de la Preparación 120c de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de): 50,33-0,37 (2H, m), 0,60-0,65 (2H, m), 0,81-0,88 (1H, m), 1,80-1,87 (1H, m), 1,91-2,05 (3H, m), 2,83-2,98 (2H, m), 3,26 (3H, s), 3,30-3,32 (1H, m), 3,46 (2H, d, J = 7,2 Hz), 3,59-3,68 (2H, m), 7,36-7,40 (2H, m), 7,53 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,94 (1H, s) 8,19 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,36 (1H, s).
[M+H] Calculado para C22H27N3O2, 366; Encontrado, 366.
Preparación 121a: N-{[(1R)-6-[(6-metoxipiridin-2-il)(metil)amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il] metil}carbamato de terc-butilo
Figure imgf000157_0003
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 58 % a partir de la Preparación 6d y 6-metoxi-N-metilpiridin-2-amina de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 9a. [M+H] Calculado para C23H31N3O3 , 398; Encontrado, 398.
Preparación 121 b: N-[(5R)-5-(aminometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]-6-metoxi-N-metilpiridina-2-amina
Figure imgf000157_0004
El compuesto del título se preparó con rendimiento cuantitativo a partir de la Preparación 121a de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 43b. [M+H] Calculado para C18H23N3O, 298; Encontrado, 298.
Preparación 121c: 3-({[(1 R)-6-[(6-metoxipiridin-2-il)(metil)amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000157_0005
El co m p u e s to de l títu lo se p repa ró con un re n d im ie n to de 28 % a p a rtir de la P rep a ra c ión 121b de a cu e rd o con el p ro ce d im ie n to de la P rep a ra c ión 4d. [M H ] C a lcu la d o pa ra C 25 H 28 N 4 O 3 , 433; E nco n trad o , 433.
Ejemplo 121: Ácido 3-({[(1R)-6-[(6-metoxipiridin-2-il)(metil)amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000158_0001
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 50 % a partir de la Preparación 121c de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfó): 51,67-1,87 (4 H, m), 2,70-2,74 (2H, m), 3,07-3,09 (1H, m), 3,34-3,36 (4 H, m), 3,55-3,61 (1H, m), 3,80 (3H, s), 5,99-6,06 (2H, m), 7,03-7,07 (2H, m), 7,30-7,38 (2H, m), 7,57 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,82 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,54 (1H, s). [M+H] Calculado para C24H26N4O3, 419; Encontrado, 419. Preparación 122a: 3-({[(1R)-6-bromo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000158_0002
A una solución de la Preparación 6 c (3,2 g, 13,39 mmol) en tolueno (50 mL) se le añadió 3-bromo-isonicotinato de metilo (3,47 g, 16,07 mmol), Cs2CO3 (8,73 g, 26,78 mmol), Xantphos (462 mg, 0,8 mmol) y Pd2(dba)3 (250 mg, 0,27 mmol). La mezcla se agitó durante la noche a 120 °C bajo nitrógeno. La mezcla se filtró y se concentró y el residuo se purificó mediante prep-HPLC para dar 2,53 g (50 %) del compuesto del título como una goma amarilla. [M+H] Calculado para C1sH19BrN2O2, 375, 377; Encontrado, 375, 377.
Ejemplo 122: Ácido 3-({[(1 R)-6-[metil(5-metilpiridin-2-il)amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridinina-4-carboxílico
Figure imgf000158_0003
A una solución de la Preparación 122a (550 mg, 1,47 mmol) en tolueno (10 mL) se añadió N,5-dimetilpiridin-2-amina (178 mg, 1,47 mmol), t -BuONa (282 mg, 2,94 mmol), JohnPhos ( 6 6 mg, 0,22 mmol) y Pd2(dba)3 (138 mg, 0,15 mmol). La mezcla se agitó durante la noche a 110 °C bajo nitrógeno. La mezcla se filtró y se concentró y el residuo se purificó mediante prep-HPLC hasta 101 mg (16 %) como un sólido amarillo. (La hidrólisis del éster se había producido durante el curso de esta reacción). 1H Nm R (300 MHz, DMSO-cfó): 51,64-1,70 (1H, m), 1,77-1,86 (3H, m), 2,10 (3H, s), 2,70-2,72 (2H, m), 3,07-3,11 (1H, m), 3,31 (3H, s), 3,40-3,48 (1H, m), 3,57-3,63 (1H, m), 6,45 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,97 (1H, s), 7,00 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,23 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,32 (1H, d, J = 8,1Hz), 7,55 (1H, d, J = 5,1Hz), 7,81 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,96 (1H, s), 8,33 (1H, s). [M+H] Calculado para C24H26N4O2 , 403; Encontrado, 403. Preparación 123a: N-{[(1R)-6-[metil(6-metilpiridin-2-il)amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}carbamato de tercbutilo
Figure imgf000158_0004
El co m p u e s to de l títu lo se p re pa ró con un re n d im ien to de 30 % a pa rtir de la P rep a ra c ión 6d y N, 6 -d im e tilp ir id in -2 -am ina de a cu e rd o con el p ro ce d im ie n to gene ra l para la P rep a ra c ión 9a. [M H ] C a lcu la d o para C 23 H 31 N 3 O 2 , 382; E ncon trado , 382.
Preparación 123b: N-[(5R)-5-(aminometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]-N, 6-dimetilpiridin-2-amina
Figure imgf000159_0001
El compuesto del título se preparó con rendimiento cuantitativo a partir de la Preparación 123a de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 43b. [M+H] Calculado para C18H23N3, 282; Encontrado, 282.
Preparación 123c: 3-({[(1R)-6-[metil(6-metilpiridin-2-il)amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000159_0002
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 56 % a partir de la Preparación 123b de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 4d. [M+H] Calculado para C25H28N4O2, 417; Encontrado, 417.
Ejemplo 123: Ácido 3-({[(1R)-6-[metil(6-metilpiridin-2-il)amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000159_0003
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 35 % a partir de la Preparación 123c de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfó): 51,67-1,70 (1H, m), 1,82-1,84 (3H, m), 2,34 (3H, s), 2,70-2,74 (2H, m), 3,07-3,09 (1H, m), 3,34-3,36 (4H, m), 3,53-3,58 (1H, m), 6,27 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,49 (1H, d, J = 7,2 Hz), 6,99-7,02 (2H, m), 7,27 (1H, dd, J = 7,2, 8,0 Hz), 7,36 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,57 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,60 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,20 (1H, s). [M+H] Calculado para C24H26N4O2, 403; Encontrado, 403.
Preparación 124a: N-{[(4R)-7-(2-cianofenil)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}carbamato de terc-butilo
Figure imgf000159_0004
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 29 % a partir de la Preparación 18d y Ácido 2-cianofenilborónico de acuerdo con el procedimiento general descrito para la Preparación 43a. [M+H] Calculado para C22H24N2O3, 365; Encontrado, 365.
Preparación 124b: 2-[(4R)-4-(aminometil)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-7-il]benzonitrilo
Figure imgf000160_0001
El compuesto del título se preparó con rendimiento cuantitativo a partir de la Preparación 124a de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 43b. [M+H] Calculado para C17H16N2O, 265; Encontrado, 265.
Preparación 124c: 3-({[(4R)-7-(2-cianofenil)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000160_0002
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 24 % a partir de la Preparación 124b de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 4d. [M+H] Calculado para C24H21N3O3, 400; Encontrado, 400.
Ejemplo 124: Ácido 3-({[(4R)-7-(2-cianofenil)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000160_0003
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 54 % a partir de la Preparación 124c de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfó): 51,92-2,06 (2H, m), 3,21-3,26 (1H, m), 3,54-3,60 (1H, m), 3,76-3,81 (1H, m), 4,21-4,28 (2H, m), 6,99 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,06-7,09 (1H, m), 7,50 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,55­ 7,61 (3H, m), 7,75-7,79 (1H, m), 7,87 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,93 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8,47 (1H, s). [M+H] Calculado para C23H19N3O3, 386; Encontrado, 386.
Preparación 125a: N-{[(1R)-6-[metil(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}carbamato de terc-butilo
Figure imgf000160_0004
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 62 % a partir de la Preparación 6d y N, 1-dimetil-1H-pirazol-3-amina de acuerdo con el procedimiento general para la Preparación 9a. [M+H] Calculado para C21H30N4O2, 371; Encontrado, 371.
Preparación 125b: N-[(5R)-5-(aminometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]-N,1-dimetil-1H-pirazol-3-amina
Figure imgf000161_0001
El compuesto del título se preparó con rendimiento cuantitativo a partir de la Preparación 125a de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 43b. [M+H] Calculado para C16H22N4, 271; Encontrado, 271.
Preparación 125c: 3-({[(1R)-6-[metil(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000161_0002
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 24 % a partir de la Preparación 125b de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 4d. [M+H] Calculado para C23H27N5O2, 406; Encontrado, 406.
Ejemplo 125: Ácido 3-({[(1R)-6-[metil(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000161_0003
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 90 % a partir de la Preparación 125c de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfó): 51,62-1,82 (4H, m), 2,64-2,71 (2H, m), 3,00-3,05 (1H, m), 3,22 (3H, s), 3,37-3,44 (1H, m), 3,52-3,58 (1H, m), 3,72 (3H, s), 5,81 (1H, s), 6,81 (1H, s), 6,90 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,17 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,51 (1H, s), 7,57 (1H, br s), 7,83 (1H, br s), 8,35 (1H, br s). [M+H] Calculado para C22H25N5O2, 392; Encontrado, 392.
Preparación 126a: N-metil-4-[2-(trimetilsilil)etinil]anilina
Figure imgf000161_0004
A una suspensión de 4-bromo-N-metilanilina (500 mg, 2,7 mmol), trimetilsilil acetileno (527 mg, 5,4 mmol), CuI (92 mg, 0,5 mmol) y PPh3 (233 mg, 0,9 mmol) en TEA (20 mL) se añadió PdCl2(PPh3)2 (94 mg, 0,1 mmol) a tA bajo N2. La reacción se agitó a reflujo durante la noche. La reacción se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE:EtOAc= 20:1) para dar 200 mg (37 %) del compuesto del título como un aceite amarillo. [M+H] Calculado para C12H17NSi, 204; Encontrado, 204.
Preparación 126b: 3-({[(4R)-7-bromo-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000161_0005
El co m p u e s to de l títu lo se p repa ró a p a rtir de la P rep a ra c ión 18c y 3 -b ro m o -iso n ico tin a to de m e tilo según el esq u e m a de p ro ce d im ie n to g e ne ra l para la P rep a ra c ión 122a. [M H ] C a lcu la d o para C17H17BrN2O3, 377, 379; E ncon trado , 377, 379.
Preparación 126c: 3-({[(4R)-7-[metil({4-[2-(trimetilsilil)etinil]fenil})amino]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000162_0001
A una suspensión a partir de la Preparación 126b (100 mg, 0,27 mmol), N-metil-4-[2-(trimetilsilil)-etinil]anilina (54 mg, 0,27 mmol), Xantphos (23 mg, 0,04 mmol) y Cs2CO3 (123 mg, 0,38 mmol) en tolueno (10 mL) se añadió Pd2dba3 (12 mg, 0,01 mmol) a TA bajo N2. La reacción se agitó a 110 °C durante la noche. La reacción se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE:EtOAc = 5:1) para dar 30 mg (23 %) del compuesto del título como un aceite amarillo. [M+H] Calculado para C29H33N3O3Si, 500; Encontrado, 500.
Preparación 126d: 3-({[(4R)-7-[(4-etinilfenil)(metil)amino-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000162_0002
A una solución de la Preparación 126c (50 mg, 0,10 mmol) en THF (5 mL) se le añadió TBAF (0,20 ml, 1,0 M en THF, 0,20 mmol) y la reacción se agitó a TA durante 1 h. La solución se concentró y se secó al vacío. Este material se usó para la siguiente etapa directamente sin purificación. [M+H] Calculado para C26H25N3O3, 428; Encontrado, 428.
Ejemplo 126: Ácido 3-({[(4R)-7-[(4-etinilfenil)(metil)amino]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridinina-4-carboxílico
Figure imgf000162_0003
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 49 % a partir de la Preparación 126d de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfó): 51,83-1,88 (1H, m), 1,94-2,03 (1H, m), 3,09-3,12 (1H, m), 3,19 (3H, s), 3,49-3,51 (1H, m), 3,67-3,72 (1H, m), 3,94 (1H, s), 4,17-4,21 (2H, m), 6,55 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,63 (1H, dd, J = 1,8, 8,1Hz), 6,80 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,28-7,31 (3H, m), 7,57 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,84 (1H, d, J = 5,1Hz), 8,40 (1H, s). [M+H] Calculado para C25H23N3O3 , 414; Encontrado, 414.
Preparación 127a: N-metil-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-amina
Figure imgf000162_0004
Se añadió 1,3-dihidro-2-benzofuran-5-amina (300 mg, 2,2 mmol) a HCOOH (10 mL) y la reacción se agitó a reflujo durante la noche. La reacción se concentró, se basificó a pH=8 con Na2CO3 saturada y se extrajo con EtOAc. Los orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron para dar 250 mg (69 %) de N-(1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)formamida como un aceite amarillo.
A una solución de N-(1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)formamida (250 mg, 1,5 mmol) en THF (20 mL) se añadió LAH (1,9 ml, 2,4 M en THF, 4,6 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó a TA durante 2 h. La solución se diluyó con agua (0,5 mL) y EtOAc (30 mL), se secó (Na2SO4) y se concentró para dar 220 mg (96 %) del compuesto del título como un aceite amarillo. [M+H] Calculado para C9H11NO, 150; Encontrado, 150.
Preparación 127b: 3-({[(4R)-7-[(1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)(metil)amino]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000163_0001
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 40 % a partir de la Preparación 126b y N-metil-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-amina de acuerdo con el procedimiento general esbozado para la Preparación 126c. [M+H] Calculado para C26H27N3O4, 446; Encontrado, 446.
Ejemplo 127: Ácido 3-({[(4R)-7-[(1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)(metil)amino]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000163_0002
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 90 % a partir de la Preparación 127b de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de): 51,84-1,87 (1H, m), 1,96-1,99 (1H, m), 3,04-3,08 (1H, m), 3,19 (3H, s), 3,44-3,50 (1H, m), 3,64-3,69 (1H, m), 4,10-4,18 (2H, m), 4,95 (4H, s), 6,32 (1H, d, J = 2,8 Hz), 6,45 (1H, dd, J = 2,4, 8,4 Hz), 6,91-6,97 (2H, m), 7,16-7,22 (2H, m), 7,57 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,84 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,40 (1H, s). [M+H] Calculado para C25H25N3O4, 432; Encontrado, 432.
Preparación 128a: N-{[(4R)-7-{metil[4-(trifluorometil)fenil]amino}-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}carbamato de terc-butilo
Figure imgf000163_0003
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 23 % a partir de la Preparación 18d y N-metil-4-(trifluorometil)anilina de acuerdo con el procedimiento general esbozado para la Preparación 9a. [M+H] Calculado para C23H27F3N2O3, 437; Encontrado, 437.
Preparación 128b: (4R)-4-(aminometil)-N-metil-N-[4-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-7-amina
Figure imgf000163_0004
El co m p u e s to de l títu lo se p re pa ró con un re n d im ie n to de 95 % a pa rtir de la P rep a ra c ión 128a de acu e rd o con el p ro ce d im ie n to de la P rep a ra c ión 43b. [M H ] C a lcu la d o para C 18 H 19 F 3 N 2 O, 337; E ncon trado , 337.
Preparación 128c: 3-({[(4R)-7-{metil[4-(trifluorometil)fenil]amino}-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000164_0001
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 60 % a partir de la Preparación 128b de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 4d. [M+H] Calculado para C25H24F3N3O3, 472; Encontrado, 472.
Preparación 128: Ácido 3-({[(4R)-7-{metil[4-(trifluorometil)fenil]amino}-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000164_0002
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 16 % a partir de la Preparación 128c de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfó): 51,88-1,92 (1H, m), 1,96-2,05 (1H, m), 3,13-3,18 (1H, m), 3,37 (3H, s), 3,51-3,56 (1H, m), 3,71-3,76 (1H, m), 4,15-4,27 (2H, m), 6,64 (1H, s), 6,71-6,74 (1H, m), 6,88 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,37-7,34 (1H, m), 7,48 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,58 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,85 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,43 (1H, s). [M+H] Calculado para C24H22F3N3O3, 458; Encontrado, 458.
Preparación 129a: N-(2,2,2-trifluoroetil)anilina
Figure imgf000164_0003
A una solución de anilina (10,0 g, 107 mmol) en DCM (50 mL) se le añadió TFAA (24,8 g, 118 mmol) y TEA (22 mL, 160 mmol). La mezcla se agitó a TA durante 2 h. La reacción se lavó con agua, se secó (Na2SO4) y se concentró para dar 17,7 g (87 %) de 2,2,2-trifluoro-N-fenilacetamida como un sólido blanco.
A una solución de 2,2,2-trifluoro-N-fenilacetamida (5,0 g, 26 mmol) en THF (10 mL) se añadió BH3 en THF (130 mL, 130 mmol, 1,0 M). La mezcla resultante se mantuvo a reflujo durante la noche. La mezcla se inactivó con agua y metanol, se concentró para eliminar la mayor parte del THF y se extrajo con EtOAc. Los orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SÜ4) y se concentraron para dar 4,17 g (92 %) del compuesto del título como un aceite incoloro. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): □□3,71-3,75 (2H, m), 6,66 (2H, d, J = 8,0 Hz), 6,79 (1H, t, J = 7,2 Hz), 7,20 (2H, t, J= 8,0 Hz).
Preparación 129b: 3-[({7-[fenil(2,2,2-trifluoroetil)amino]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il}metil)amino]piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000164_0004
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 4 % a partir de la Preparación 14c y la Preparación 129a de acuerdo con el procedimiento general a partir de la Preparación 15a. [M+H] Calculado para C25H26F3N3O3 , 472; Encontrado, 472.
Ejemplo 129: Ácido 3-[({7-[fenil(2,2,2-trifluoroetil)amino]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il}metil)amino]piridina-4-carboxílico
Figure imgf000165_0001
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 44 % a partir de la Preparación 129b de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): 51,90-1,95 (1H, m), 2,05-2,11 (1H, m), 3,08-3,12 (1H, m), 3,43-3,48 (1H, m), 3,58-3,63 (1H, m), 4,06-4,14 (1H, m), 4,24-4,30 (1H, m), 5,24 (2H, t, J = 4,6 Hz), 6,29 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,36 (1H, d, J = 6,0 Hz), 6,92-6,98 (3H, m), 7,04 (1H, d, J = 8,1Hz), 7,18-7,22 (2H, m), 7,80-7,82 (1H, m), 8,03-8,05 (1H, m), 8,23 (1H, d, J = 2,0 Hz). [M+H] Calculado para C24H22F3N3O3, 458; Encontrado, 458.
Preparación 130a: N-({7-[bencil(metil)amino]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il}metil)carbamato de terc-butilo
Figure imgf000165_0002
A una solución de N-[(7-bromo-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il)metil]carbamato de terc-butilo (500 mg, 1,46 mmol) en tolueno (10 mL) se añadió N-metilbencilamina (212 mg, 1,75 mmol), Cs2CO3 (950 mg, 2,92 mmol), BINAP (44 mg, 0,07 mmol) y Pd(OAc)2 (16 mg, 0,07 mmol). La mezcla se agitó durante la noche a 100 °C bajo nitrógeno. La mezcla se filtró y se concentró y el residuo se purificó mediante prep- HPLC para dar 362 mg (65 %) del compuesto del título como una goma incolora. [M+H] Calculado para C23H30N2O3 , 383; Encontrado, 383.
Preparación 130b: 4-(aminometil)-N-bencil-N-metil-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-7-amina
Figure imgf000165_0003
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 97 % a partir de la Preparación 130a de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 43b. [M+H] Calculado para C18H22N2O, 283; Encontrado, 283.
Preparación 130c: 3-({[(1R)-6-[bencil(metil)amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000165_0004
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 4 % a partir de la Preparación 130b de acuerdo con el procedimiento general a partir de la Preparación 1e. [M+H] Calculado para C25H27N3O3 , 418; Encontrado, 418.
Ejemplo 130: Ácido 3-({[(1R)-6-[bencil(metil)amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000166_0001
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 76 % a partir de la Preparación 130c de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): 5 1,84-1,93 (1H, m), 2,00-2,09 (1H, m), 3,04 (3H, s), 3,10-3,15 (1H, m), 3,44-3,50 (1H, m), 3,57-3,62 (1H, m), 4,08-4,18 (2H, m), 4,51 (2H, s), 6,47 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,53 (1H, d, J = 6,0 Hz), 7,12-7,14 (3H, m), 7,20-7,22 (3H, m), 7,84 (1H, s), 8,15 (1H, d, J = 4,4 Hz), 8,29 (1H, m).
[M+H] Calculado para C24H25N3O3, 404; Encontrado, 404.
Preparación 131a: N-metil-2,3-dihidro-1H-inden-5-amina
Figure imgf000166_0002
El compuesto del título se preparó con un rendimiento total del 16 % de 2,3-dihidro-1H-inden-5-amina de acuerdo con el procedimiento general descrito para la Preparación 127a. [M+H] Calculado para C10H13N, 148; Encontrado, 148.
Preparación 131b: N-{[(4R)-7-[(2,3-dihidro-1H-inden-5-il)(metil)amino]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}carbamato de terc-butilo
Figure imgf000166_0003
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 73 % a partir de la Preparación 18d y la Preparación 131a de acuerdo con el procedimiento general descrito para la Preparación 6e. [M+H] Calculado para C25H32N2O3, 409; Encontrado, 409.
Preparación 131c: (4R)-4-(aminometil)-N-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-N-metil-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-7- amina
Figure imgf000166_0004
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 98 % a partir de la Preparación 131b de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 43b. [M+H] Calculado para C20H24N2O, 309; Encontrado, 309.
Preparación 131d: 3-({[(4R)-7-[(2,3-dihidro-1H-inden-5-il)(metil)amino]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000166_0005
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 51 % a partir de la Preparación 131c de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 4d. [M+H] Calculado para C27H29N3O3, 444; Encontrado, 444.
Ejemplo 131: Ácido 3-({[(4R)-7-[(2,3-dihidro-1H-inden-5-il)(metil)amino]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000167_0001
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 24 % a partir de la Preparación 131d de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfó): 51,84-1,85 (1H, m), 1,95-2,05 (3H, m), 2,79-2,83 (4H, m), 3,03-3,05 (1H, m), 3,15 (3H, s), 3,43-3,48 (1H, m), 3,62-3,66 (1H, m), 4,09-4,16 (2H, m), 6,20 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,35 (1H, d, J = 6,0 Hz), 6,81 (1H, d, J = 6,0 Hz), 6,94 (1H, s), 7,09-7,16 (2H, m), 7,59 (1H, d, J = 5,2 Hz), 7,84 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,40 (1H, s). [M+H] Calculado para C26H27N3O3 , 430; Encontrado, 430.
Preparación 132a: N-{[(1R)-6-[(1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)(metil)amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}carbamato de terc-butilo
Figure imgf000167_0002
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 48 % a partir de la Preparación 18d y la Preparación 127a de acuerdo con el procedimiento general descrito para la Preparación 9a. [M+H] Calculado para C25H32N2O3 , 409; Encontrado, 409.
Preparación 132b: N-[(5R)-5-(aminometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]-N-metil-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-amina
Figure imgf000167_0003
El compuesto del título se preparó con rendimiento cuantitativo a partir de la Preparación 132a de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 43b. [M+H] Calculado para C20H24N2O, 309; Encontrado, 309.
Preparación 132c: 3-({[(1 R)-6-[(1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)(metil)amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000167_0004
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 60 % a partir de la Preparación 132b de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 4d. [M+H] Calculado para C27H29N3O3 , 444; Encontrado, 444.
Ejemplo 132: Ácido 3-({[(1R)-6-[(1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)(metil)amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000168_0001
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 84 % a partir de la Preparación 132c de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1. [1H NMR (400 MHz, DMSO-cfó): 51,65-1,84 (4H, m), 2,64-2,68 (2H, m), 3,03-3,06 (1H, m), 3,21 (3H, s), 3,40-3,46 (1H, m), 3,55-3,60 (1H, m), 4,93 (4H, s), 6,74-6,78 (2H, m), 6,84-6,89 (2H, m), 7,15-7,23 (2H, m), 7,56 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,83 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,34 (1H, s). [M+H] Calculado para C26H27N3O3, 430; Encontrado, 430.
Preparación 133a: 3-({[(1R)-6-[ciclopentil(metil)amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000168_0002
A una suspensión a partir de la Preparación 14a (300 mg, 0,80 mmol), N-metilciclopentanamina (87 mg, 0,88 mmol), Xantphos (69 mg, 0,12 mmol) y Cs2CO3 (365 mg, 1,12 mmol) en tolueno (20 mL) se añadió Pd2dba3 (37 mg, 0,04 mmol) a TA bajo N2. La reacción se agitó a 110 °C durante la noche. La reacción se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE:EtOAc = 5:1) para dar 20 mg (6 %) del compuesto del título como un aceite amarillo. [M+H] Calculado para C23H29FN3O3, 396; Encontrado, 396.
Ejemplo 133: Ácido 3-({[(1R)-6-[ciclopentil(metil)amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000168_0003
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 48 % a partir de la Preparación 133a de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): 51,32-1,34 (2H, m), 1,68-1,72 (3H, m), 1,84-1,87 (3H, m), 2,06-2,11 (1H, m), 2,20-2,22 (1H, m), 3,28 (3H, s), 3,34-3,40 (1H, m), 3,66-3,71 (1H, m), 3,79-3,84 (1H, m), 4,16­ 4,19 (1H, m), 4,33-4,38 (2H, m), 7,16-7,18 (2H, m), 7,76 (1H, d, J = 5,7 Hz), 8,02 (1H, d, J = 4,2 Hz), 8,32 (1H, d, J = 4,2 Hz), 8,50 (1H, s). [M+H] Calculado para C22H27FN3O3, 382; Encontrado, 382.
Preparación 134a: 4-ciclopropil-N-metilanilina
Figure imgf000168_0004
A una suspensión de 4-bromo-N-metilanilina (500 mg, 2,69 mmol), Ácido ciclopropilborónico (462 mg, 5,38 mmol), (ciclohexil)3P+HBF4 (99 mg, 0,27 mmol) y K3PO4 (2,0 g, 9,4 mmol) en tolueno (20 mL) y H2O (1 mL) se añadió Pd(OAc)2 (36 mg, 0,16 mmol) a TA bajo N2. La reacción se agitó a reflujo durante la noche. La reacción se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE:EtOAc = 10:1) para dar 268 mg (68 %) del compuesto del título como un aceite marrón. [M+H] Calculado para C10H23N, 148; Encontrado, 148.
Preparación 134b: 3-({[(4R)-7-[(4-ciclopropilfenil)(metil)amino]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000169_0001
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 4 % a partir de la Preparación 126b y 4-ciclopropil-N-metilanilina de acuerdo con el procedimiento general esbozado para la Preparación 126c. [M+H] Calculado para C27H29N3O3, 444; Encontrado, 444.
Ejemplo 134: Ácido 3-({[(4R)-7-[(4-ciclopropilfenil)(metil)amino]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000169_0002
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 28 % a partir de la Preparación 134b de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de): □□0,60-0,63 (2H, m), 0,88-0,92 (2H, m), 1,85-1,89 (3H, m), 3,03-3,05 (1H, m), 3,19 (3H, s), 3,45-3,48 (1H, m), 3,62-3,66 (1H, m), 4,10-4,16 (2H, m), 6,24 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,24-6,39 (1H, m), 6,93-7,03 (4H, m), 7,12 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,56 (1H, d, J = 5,2 Hz), 7,84 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,38 (1H, s). [M+H] Calculado para C26H27N3O3 , 430; Encontrado, 430.
Preparación 135a: N-metil-1-benzofuran-6-amina
Figure imgf000169_0003
Una mezcla de 6-bromo-1-benzofurano (1,0 g, 5,1 mmol), metilamina (2N, 25 mL, 50 mmol), CuI (1,16 g, 6,1 mmol) y KOAc (1,25 g, 12,7 mmol) en DMF (10 mL) se agitó durante la noche a 100 °C bajo nitrógeno en un tubo sellado. La mezcla se enfrió a TA, se diluyó con hidróxido de amonio acuoso y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para dar 250 mg (33 %) del compuesto del título como un aceite amarillo. [M+H] Calculado para C9H9NO, 148; Encontrado, 148.
Preparación 135b: N-{[(1 R)-6-[(1-benzofuran-6-il)(metil)amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}carbamato de tercbutilo
Figure imgf000169_0004
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 61 % a partir de la Preparación 6d y la Preparación 135a de acuerdo con el procedimiento general descrito para la Preparación 6e. [M+H] Calculado para C25H30N2O, 407; Encontrado, 407.
Preparación 135c: N-[(5R)-5-(aminometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]-N-metil-1-benzofuran-6-amina
Figure imgf000169_0005
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 95 % a partir de la Preparación 135b de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 43b. [M+H] Calculado para C20H22N2O, 307; Encontrado, 307.
Preparación 135d: 3-({[(1R)-6-[(1-benzofuran-6-il)(metil)amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000170_0001
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 50 % a partir de la Preparación 135c de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 4d. [M+H] Calculado para C27H27N3O3, 442; Encontrado, 442.
Ejemplo 135: Ácido 3-({[(1R)-6-[(1-benzofuran-6-il)(metil)amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000170_0002
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 43 % a partir de la Preparación 135d de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, MeOD-c/4): 5D1,73-1,96 (4H, m), 2,69-2,76 (2H, m), 3,11-3,16 (1H, m), 3,28 (3H, s), 3,36-3,60 (2H, m), 6,10 (1H, s), 6,73-6,79 (3H, m), 6,90 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,08 (1H, s), 7,16 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,42 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,62 (1H, s), 7,78-7,83 (2H, m), 8,15 (1H, s). [M+H] Calculado para C26H26N3O3, 428; Encontrado, 428.
Preparación 136a: N-metil-1-benzofuran-5-amina
Figure imgf000170_0003
El compuesto del título se preparó con un rendimiento total del 76 % de 1-benzofuran-5-amina de acuerdo con el procedimiento general descrito para la Preparación 127a. [M+H] Calculado para C9H9NO, 148; Encontrado, 148. Preparación 136b: N-{[(4R)-7-[(1-benzofuran-5-il)(metil)amino]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}carbamato de terc-butilo
Figure imgf000170_0004
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 14 % a partir de la Preparación 18d y la Preparación 136a de acuerdo con el procedimiento general descrito para la Preparación 6e. [M+H] Calculado para C24H28N2O4 , 409; Encontrado, 409.
Preparación 136c: (4R)-4-(aminometil)-N-(1-benzofuran-5-il)-N-metil-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-7-amina
Figure imgf000171_0001
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 75 % a partir de la Preparación 136b de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 43b. [M+H] Calculado para C19H20N2O2 , 309; Encontrado, 309.
Preparación 136d: 3-({[(4R)-7-[(1-benzofuran-5-il)(metil)amino]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000171_0002
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 53 % a partir de la Preparación 136c de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 4d. [M+H] Calculado para C26H25N3O4 , 444; Encontrado, 444.
Ejemplo 136: Ácido 3-({[(4R)-7-[(1-benzofuran-5-il)(metil)amino]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000171_0003
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 50 % a partir de la Preparación 136d de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): □□1,83-1,88 (1H, m), 1,99-2,09 (1H, m), 3,03-3,06 (1H, m), 3,14 (3H, s), 3,41-3,47 (1H, m), 3,55-3,60 (1H, m), 4,02-4,14 (2H, m), 6,10 (1H, s), 6,17 (1H, d, J = 5,6 Hz), 6,69 (1H, s), 6,90-6,95 (2H, m), 7,25 (1H, s), 7,34 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,63 (1H, s), 7,81 (1H, s), 8,13 (1H, d, J = 5,6 Hz), 8,22 (1H, s). [M+h ] Calculado para C25H23N3O4 , 430; Encontrado, 430.
Preparación 137a: 3-({[(1R)-6-[(1-benzofuran-5-il)(metil)amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000171_0004
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 15 % a partir de la Preparación 122a y la Preparación 136a de acuerdo con el procedimiento general descrito para la Preparación 126c. [M+H] Calculado para C27H27N3O3, 442; Encontrado, 442.
Ejemplo 137: Ácido 3-({[(1R)-6-[(1-benzofuran-5-il)(metil) amino] -1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000171_0005
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 23 % a partir de la Preparación 137a de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de): □□1,76-1,79 (1H, m), 1,86-2,06 (3H, m), 2,70-2,75 (2H, m), 3,13-3,17 (1H, m), 3,28 (3H, s), 3,51-3,63 (2H, m), 6,60 (2H, s), 6,80 (1H, s), 7,02-7,09 (2H, m), 7,33 (1H, s), 7,44 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,90 (1H, s), 7,75 (1H, s), 8,18 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,26 (1H, s). [M+H] Calculado para C26H25N3O3, 428; Encontrado, 428.
Preparación 138a: 3-({[(4R)-7-(2-hidroxifenil)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000172_0001
A una solución de la Preparación 126b (180 mg, 0,48 mmol) en DMF (5 mL) se le añadió Ácido 2-hidroxifenilborónico (80 mg, 0,57 mmol), K2CO3 (133 mg, 0,96 mmol) y Pd(PPh3)4 (58 mg, 0,05 mmol). La mezcla se agitó a 105 °C durante 4 h bajo nitrógeno. La mezcla se enfrió, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron para dar 147 mg (79 %) del compuesto del título como un sólido amarillo. [M+H] Calculado para C23H22N2O4, 391; Encontrado, 391.
Ejemplo 138: Ácido 3-({[(4R)-7-(2-hidroxifenil)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000172_0002
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 40 % a partir de la Preparación 138a de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de): □□1,92-1,93 (1H, m), 1,98-2,03 (1H, m), 3,14-3,17 (1H, m), 3,50-3,56 (1H, m), 3,71-3,75 (1H, m), 4,17-4,23 (2H, m), 6,82-7,22 (6H, m), 7,31 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,57 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,85 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,44 (1H, s), 9,44 (1H, s). [M+H] Calculado para C22H20N2O4 , 377; Encontrado, 377.
Preparación 139a: N-{[(1R)-6-(metilamino)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}carbamato de terc-butilo
Figure imgf000172_0003
La preparación 6d (300 mg, 0,88 mmol), CuI (201 mg, 1,06 mmol), KOAc (216 mg, 2,2 mmol) y CuOAc (176 mg, 0,88 mmol) se combinaron en DMF (3 mL) en un tubo de microondas. Se añadió metilamina (0,7 ml, 40 % en agua, 8,8 mmol) y la reacción se agitó a 100 °C en el microondas durante 2 h. La reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (20 % a 80 % de EtOAc/hexanos) para dar 186 mg (73 %) del compuesto del título como un aceite amarillo. [M+H] Calculado para C17H26N2O2, 291; Encontrado, 291.
Preparación 139b: N-{[(1 R)-6-[metil(2-metil-1,3-tiazol-4-il)amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il]metil}carbamato de terc-butilo
Figure imgf000173_0001
A una suspensión a partir de la Preparación 139a (200 mg, 0,69 mmol), 4-bromo-2-metil-1,3-tiazol (184 mg, 1,03 mmol), Xantphos (60 mg, 0,10 mmol) y Cs2CO3 (315 mg, 0,97 mmol) en tolueno (20 mL) se añadió Pd2dba3 (32 mg, 0,04 mmol) a TA bajo N2. La reacción se agitó a reflujo durante la noche. La reacción se enfrió, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE:EtOAc = 3:1) para dar 60 mg (23 %) del compuesto del título como un aceite amarillo. [M+H] Calculado para C21H29N3O2S, 388; Encontrado, 388.
Preparación 139c: N-[(5R)-5-(aminometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]-N,2-dimetil-1,3-tiazol-4-amina
Figure imgf000173_0002
El compuesto del título se preparó con rendimiento cuantitativo a partir de la Preparación 136b de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 43b. [M+H] Calculado para C16H21N3S, 288; Encontrado, 288.
Preparación 139d: 3-(1[(1R)-6-[metil(2-metil-1,3-tiazol-4-il)amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000173_0003
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 23 % a partir de la Preparación 139c de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 4d. [M+H] Calculado para C23H26N4O2S, 423; Encontrado, 423.
Ejemplo 139: Ácido 3-({[(1R)-6-[metil(2-metil-1,3-tiazol-4-il)amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000173_0004
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 63 % a partir de la Preparación 139d de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de): □□1,65-1,69 (1H, m), 1,81-1,85 (3H, m), 2,57 (3H, s), 2,67-2,70 (2H, m), 3,05-3,07 (1H, m), 3,25 (3H, s), 3,42-3,45 (1H, m), 3,55-3,60 (1H, m), 6,32 (1H, s), 6,84 (1H, d, J = 2,8 Hz), 6,90 (1H, dd, J = 2,4, 8,4 Hz), 7,21 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,56 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,83 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,36 (1H, s). [M+H] Calculado para C22H24N4O2S, 409; Encontrado, 409.
Preparación 140a: N-{[(1R)-6-[metil(4-metilfenil)amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}carbamato de terc-butilo
Figure imgf000174_0001
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 38 % a partir de la Preparación 6d y N,4-d¡met¡lan¡lina de acuerdo con el procedimiento general descrito para la Preparación 9a. [M+H] Calculado para C26H32N2O2, 381; Encontrado, 381.
Preparación 140b: (5R)-5-(aminometil)-N-metil-N-(4-metilfenil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-amina
Figure imgf000174_0002
El compuesto del título se preparó con rendimiento cuantitativo a partir de la Preparación 140a de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 43b. [M+H] Calculado para C19H24N2 , 281; Encontrado, 281.
Preparación 140c: 3-({[(1R)-6-[metil(4-metilfenil) amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000174_0003
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 76 % a partir de la Preparación 140b de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 4d. [M+H] Calculado para C26H29N3O2 , 416; Encontrado, 416.
Ejemplo 140: Ácido 3-({[(1R)-6-[metil(4-metilfenil)amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000174_0004
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 98 % a partir de la Preparación 140c de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de): □□1,63-1,81 (4H, m), 2,24 (3H, s), 2,64-2,65 (2H, m), 2,99-3,05 (1H, m), 3,18 (3H, s), 3,38-3,42 (1H, m), 3,53-3,59 (1H, m), 6,66-6,71 (2H, m), 6,88-6,90 (2H, m), 7,09 (2H, d, J = 2,4 Hz), 7,17 (1H, d, J = 8,1Hz), 7,55 (1H, d, J = 5,1Hz), 7,82 (1H, d, J = 5,1Hz), 8,34 (1H, s). [M+H] Calculado para C25H27N3O2, 402; Encontrado, 402.
Preparación 141a: 3-({[(4R)-7-[(1-benzofuran-6-il)(metil)amino]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000175_0001
A una solución de la Preparación 135a (250 mg, 1,71 mmol) en tolueno (10 mL) se añadió la Preparación 126b (536 mg, 1,42 mmol), Cs2CO3 (926 mg, 2,84 mmol), BINAP (44 mg, 0,07 mmol) y Pd(OAc)2 (16 mg, 0,07 mmol). La mezcla se agitó durante la noche a 120 °C bajo nitrógeno. La mezcla se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice para dar 160 mg (25 %) del compuesto del título como un sólido blanco.
[M+H] Calculado para C26H25N3O4, 444; Encontrado, 444.
Ejemplo 141: Ácido 3-({[(4R)-7-[(1-benzofuran-6-il)(metil)amino]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000175_0002
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 40 % a partir de la Preparación 141a de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de): □□ 1,83-1,87 (1H, m), 1,96-2,00 (1H, m), 3,05-3,08 (1H, m), 3,24 (3H, s), 3,46-3,51 (1H, m), 3,64-3,69 (1H, m), 4,10-4,20 (2H, m), 6,33 (1H, s), 6,45 (1H, d, J = 6,0 Hz), 6,88 (1H, s), 6,94 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,15 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,25 (1H, s), 7,51 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,62 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,86-7,89 (2H, m), 8,41 (1H, s). [M+H] Calculado para C25H23N3O4, 430; Encontrado, 430.
Preparación 142a: 3-[(3,4-dihidro-1H-2-benzopiran-1-ilmetil)amino]piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000175_0003
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 70 % de 3,4-dih¡dro-1H-2-benzop¡ran-1-¡lmetanamina de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 4d. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): □□2,72-2,78 (1H, m), 3,00-3,09 (1H, m), 3,53-3,60 (1H, m), 3,78-3,87 (5H, m), 4,18-4,24 (1H, m), 5,07 (1H, d, J = 6,4 Hz), 7,15-7,22 (4H, m), 7,60 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,72 (1H, br, s), 7,91 (1H, d, J = 5,0 Hz), 8,31 (1H, s). [M+H] Calculado para C17H18N2O3 , 299; Encontrado, 299.
Ejemplo 142: Ácido 3-[(3,4-dihidro-1H-2-benzopiran-1-ilmetil)amino]piridina-4-carboxílico
Figure imgf000175_0004
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 53 % a partir de la Preparación 142a de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de): □□2,69-2,74 (1H, m), 2,86-2,94 (1H, m), 3,54-3,60 (1H, m), 3,71-3,85 (2H, m), 4,08-4,12 (1H, m), 4,98 (1H, d, J = 5,8 Hz), 7,16-7,21 (3H, m), 7,34 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,52 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,81 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,90 (1H, br s), 8,34 (1H, s), 12,52 (1H, br s). [M+H] Calculado para C16H16N2O3, 285; Encontrado, 285.
E je m p lo 143: Á c id o 3 -({ [(1 R )-6 -[m e til(3 -m e tilfe n il) a m in o ]-1 ,2 ,3 ,4 -te tra h id ro n a fta le n -1 - il]m e til}a m in o )p ir id in a -4 -ca rb ox ílico
Figure imgf000176_0001
A una solución de la Preparación 122a (374 mg, 1,0 mmol) en tolueno (10 mL) se le añadió N,3-d¡metilan¡l¡na (242 mg, 2,0 mmol), t -BuONa (192 mg, 2,0 mmol), JohnPhos (45 mg, 0,15 mmol) y Pd2(dba)3(92 mg, 0,1 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 3 h bajo N2. La reacción se enfrió, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante prep- HPLC para dar 21 mg (5 %) del compuesto del título como un sólido amarillo. (La hidrólisis del áster se produjo durante el curso de la reacción). 1H NMR (300 MHz, MeOD-d4): □□1,76-1,80 (1H, m), 1,83-2,02 (3H, m), 2,26 (3H, s), 2,71-2,75 (2H, m), 3,15-3,19 (1H, m), 3,22 (3H, s), 3,56-3,60 (2H, m), 6,73-6,78 (5H, m), 7,08-7,16 (2H, m), 7,89-7,91 (1H, m), 8,21 (1H, d, J = 5,4 Hz), 8,29 (1H, s). [M+H] Calculado para C25H27N3O2 , 402; Encontrado, 402.
Preparación 144a: N-{[(1R)-6-[metil (tiofen-2-il)amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}carbamato de terc-butilo
Figure imgf000176_0002
A una suspensión a partir de la Preparación 139a (50 mg, 0,17 mmol), 2-bromotiofeno (56 mg, 0,34 mmol), JohnPhos (8 mg, 0,03 mmol) y t -BuONa (33 mg, 0,34 mmol) en tolueno (10 mL) Se añadió Pd2dba3 (16 mg, 0,02 mmol) a TA bajo N2. La reacción se agitó a reflujo durante la noche. La reacción se enfrió, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE:EtOAc = 8:1) para dar 40 mg (63 %) del compuesto del título como un aceite amarillo. [M+H] Calculado para C21H28N2O2S, 373; Encontrado, 373.
Preparación 144b: N-[(5R)-5-(aminometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]-N-metiltiofen-2-amina
Figure imgf000176_0003
El compuesto del título se preparó con rendimiento cuantitativo a partir de la Preparación 144a de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 43b. [M+H] Calculado para C16H20N2S, 273; Encontrado, 273.
Preparación 144c: 3-({[1R)-6-[metil(tiofen-2-il)amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000176_0004
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 22 % a partir de la Preparación 144b de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 4d. [M+H] Calculado para C23H25N3O2S, 408; Encontrado, 408.
E je m p lo 144: Á c id o 3 -({ [(1 R )-6 -[m e til( t io fe n -2 - il)a m in o ]-1 ,2 ,3 ,4 -te tra h id ro n a fta le n -1 - il]m e til}a m in o )p ir id in a -4 -ca rb ox ílico
Figure imgf000177_0001
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 53 % a partir de la Preparación 144c de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de): □□1,59-1,64 (1H, m), 1,76-1,84 (3H, m), 2,65-2,69 (2H, m), 2,98-3,05 (1H, m), 3,23 (3H, s), 3,41-3,43 (1H, m), 3,51-3,57 (1H, m), 6,59 (1H, d, J = 2,7 Hz), 6,75-6,78 (2H, m), 6,88 (1H, dd, J = 3,9, 5,1Hz), 7,03 (1H, dd, J = 0,6, 5,1Hz), 7,19 (1H, d, J = 8,1Hz), 7,55 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,83 (1H, d, J = 4,5 Hz), 8,34 (1H, s). [M+H] Calculado para C22H23N3O2S, 394; Encontrado, 394.
Preparación 145a: N-{[(4R)-7-[met¡l(5-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no]-3,4-d¡hidro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]met¡l}carbamato de terc-butilo
Figure imgf000177_0002
El compuesto del título se preparó con un rend¡m¡ento de 9 % a part¡r de la Preparac¡ón 18d y N,5-d¡met¡lp¡r¡d¡n-2-am¡na de acuerdo con el proced¡m¡ento general descr¡to para la Preparac¡ón 6e. [M+H] Calculado para C22H29N3O3 , 384; Encontrado, 384.
Preparac¡ón 145b: N-[(4R)-4-(am¡nomet¡l)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-7-¡l]-N, 5-d¡met¡lp¡r¡d¡n-2-am¡na
Figure imgf000177_0003
El compuesto del título se preparó con rend¡m¡ento cuant¡tat¡vo a part¡r de la Preparac¡ón 145a de acuerdo con el proced¡m¡ento de la Preparac¡ón 43b. [M+H] Calculado para C17H21N3O, 284; Encontrado, 284.
Preparac¡ón 145c: 3-({[(4R)-7-[met¡l(5-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no]-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]met¡l} am¡no)p¡r¡d¡na-4-carbox¡lato de met¡lo
Figure imgf000177_0004
El compuesto del título se preparó con un rend¡m¡ento de 78 % a part¡r de la Preparac¡ón 145b de acuerdo con el proced¡m¡ento de la Preparac¡ón 4d. [M+H] Calculado para C24H26N4O3, 419; Encontrado, 419.
Ejemplo 145: Ác¡do 3-({[(4R)-7-[met¡l(5-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no]-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]met¡l}am¡no)p¡r¡d¡na-4-carboxíl¡co
Figure imgf000177_0005
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 65 % a partir de la Preparación 145c de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de): □□1,88-1,91 (1H, m), 1,96-2,03 (1H, m), 2,14 (3H, s), 3,10-3,14 (1H, m), 3,25 (3H, s), 3,43-3,55 (1H, m), 3,68-3,74 (1H, m), 4,13-4,21 (2H, m), 6,52 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,63 (1H, s), 6,72 (1H, d, J = 8,1Hz), 7,26 -7,32 (2H, m), 7,56 (1H, d, J = 5,1Hz), 7,84 (1H, d, J = 6,9 Hz), 7,98 (1H, s), 8,41 (1H, s). [M+H] Calculado para C23H24N4O3 , 405; Encontrado, 405.
Preparación 146a: 2-{3-[metil(fenil)amino]fenil}etan-1-ol
Figure imgf000178_0001
1-Bromo-3-[2-(terc-but¡ld¡metils¡l¡lox¡)et¡l]benceno (2,5 g, 7,96 mmol), N-metilanilina (1,02 g, 9,55 mmol), Pd2dba3 (364 mg, 0,4 mmol), Xantphos (691 mg, 1,19 mmol) y NaOtBu (727 mg, 9,55 mmol) se combinaron en tolueno (12 mL) y la reacción se calentó a 100 °C en el microondas durante 90 min. La reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró. El residuo se agitó en TFA al 70 %/DCM (10 mL) durante 2 h. La solución se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc/hexanos del 30 % al 100 %) para dar 1,3 g (72 %) del compuesto del título como un aceite transparente. 1H NMR (400 MHz, CDCb): Lililí,53 (1H, br s), 2,81 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,31 (3H, s), 3,83 (2H, t, J = 6,5 Hz), 6,81 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,86-6,89 (2H, m), 6,97 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,04 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 7,18-7,29 (3H, m). [M+H] Calculado para C15H17NO, 228; Encontrado, 228.
Preparación 146b: 1-(aminometil)-N-metil-N-fenil-3,4-dihidro-1H-2-benzopiran-6-amina
Figure imgf000178_0002
Se agitó 2-{3-[metil(fenil)amino]fenil}etan-1-ol (1,0 g, 4,4 mmol) en HCl 4 N/dioxano (8 mL) a 0 °C. Se añadió acetal dietílico de aminoacetaldehído (880 mg, 6,6 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y después a 108 °C en el microondas durante 1 h. La solución se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (MeOH/DCM 0 % a 20 %) para dar 150 mg (13 %) del compuesto del título como un aceite amarillo.
[M+H] Calculado para C17H20N2O; 269; Encontrado, 269.
Ejemplo 146: Ácido 3-[({6-[metil(fenil)amino]-3,4-dihidro-1H-2-benzopiran-1-il}metil)amino]piridina-4-carboxílico
Figure imgf000178_0003
Se combinaron Ácido 3-flouroisonicotínico (79 mg, 0,56 mmol), la Preparación 146b (150 mg, 0,56 mmol) y DIEA (0,098 ml, 0,56 mmol) en DMA (4 mL) y se calentaron a 168 °C en el microondas durante 1 h. La solución se concentró y el residuo se purificó mediante prep-HPLC para dar 18 mg (8 %) del compuesto del título como un sólido de color marrón claro. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de): □□2,60-2,83 (1H, m), 2,79-2,86 (1H, m), 3,23 (3H, s), 3,53­ 3,59 (1H, m), 3,70-3,82 (2H, m), 4,04-4,10 (1H, m), 4,90-4,96 (1H, m), 6,78-6,98 (5H, m), 7,22-7,28 (3H, m), 7,53 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,74 (1H, br s), 7,81 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,36 (1H, s), 13,25 (1H, br s). [M+H] Calculado para C23H23N3O3 , 390; Encontrado, 390.
Preparación 147a: N-{2-[(terc-butildimetilsilil)oxi]etil}anilina
Figure imgf000178_0004
A una solución de 2-(fenilamino)etan-1-ol (2,0 g, 14,6 mmol) e imidazol (2,9 g, 43,7 mmol) en DCM (20 mL) se añadió TBSCl (2,6 g, 16,0 mmol) a TA y la reacción se agitó durante 2 h. La reacción se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con DCM (50 mL 3 3). Los orgánicos se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron (Na2SO4 ) y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (PE:EtOAc = 40:1) dio 3,0 g (82 %) del compuesto del título como un aceite amarillo.
Preparación 147b: 3-({[(1R)-6-({2-[(terc-butildimetilsilil)oxi]etil}(fenil)amino)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000179_0001
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 28 % a partir de la Preparación 122a y N-{2-[(tercbutildimetilsilil)oxi]etil}anilina de acuerdo con el procedimiento general esbozado para la Preparación 126c. [M+H] Calculado para C32H43N3O3Si, 546; Encontrado, 546.
Ejemplo 147: Ácido 3-({[(1R)-6-[(2-hidroxietil)(fenil)amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000179_0002
A una solución de la Preparación 147b (80 mg, 0,15 mmol) en THF (5 ml) se añadió TBAF (0,29 ml, 1,0 M en THF, 0,29 mmol) a TA y la reacción se agitó durante 1 h. A la mezcla de reacción se le añadió H2O (5 mL) y LiOHH2O (13 mg, 0,30 mmol). La reacción se agitó a TA durante 2 h. La solución se concentró para eliminar el THF y el residuo se acidificó a pH = 5 con una solución acuosa de HCl 1,0 N. El sólido se recogió por filtración y después se purificó por prep- HPLC para dar el compuesto 30 mg (48 %) del compuesto del título como un sólido amarillo. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de): 61,65-1,68 (1H, m), 1,74-1,84 (3H, m), 2,62-2,67 (2H, m), 3,04-3,07 (1H, m), 3,41-3,46 (1H, m), 3,54-3,60 (3H, m), 3,72 (2H, d, J = 4,8 Hz), 4,73 (1H, br s), 6,80-6,93 (3H, m), 6,92 (2H, d, J = 5,7 Hz), 7,19-7,24 (3H, m), 7,55 (1H, d, J = 3,9 Hz), 7,83 (1H, d, J = 3,6 Hz), 8,36 (1H, s). [M+H] Calculado para C25H27N3O3, 418; Encontrado, 418.
Preparación 148a: N-{[(4R)-7-[metil(6-metilpiridin-2-il)amino]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}carbamato de terc-butilo
Figure imgf000179_0003
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 27 % a partir de la Preparación 18d y N,6-dimetilpiridin-2-amina de acuerdo con el procedimiento general descrito para la Preparación 6e. [M+H] Calculado para C22H29N3O3, 384; Encontrado, 384.
P rep a ra c ión 148b: N -[(4 R )-4 -(a m in o m e til) -3 ,4 -d ih id ro -2 H -1 -b e n z o p ira n -7 - il]-N ,6 -d im e tilp ir id in -2 -a m in a
Figure imgf000180_0001
El compuesto del título se preparó con rendimiento cuantitativo a partir de la Preparación 148a de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 43b. [M+H] Calculado para C17H21N3O, 284; Encontrado, 284.
Preparación 148c: 3-({[(4R)-7-[metil(6-metilpiridin-2-il)amino]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000180_0002
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 77 % a partir de la Preparación 148b de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 4d. [M+H] Calculado para C24H26N4O3, 419; Encontrado, 419.
Ejemplo 148: Ácido 3-({[(4R)-7-[metil(6-metilpiridin-2-il)amino]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000180_0003
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 78 % a partir de la Preparación 148c de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): □□1,88-2,01 (2H, m), 2,32 (3H, s), 3,09-3,16 (1H, m), 3,32 (3H, s), 3,46-3,54 (1H, m), 3,67-3,73 (1H, m), 4,13-4,21 (2H, m), 6,31 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,50 (1H, d, J = 7,2 Hz), 6,64 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,72-6,75 (1H, m), 7,25-7,33 (2H, m), 7,55 (1H, d, J = 5,1Hz), 7,83 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,39 (1H, s). [M+H] Calculado para C23H24N4O3, 405; Encontrado, 405.
Preparación 149a: 1-(aminometil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000180_0004
Se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,324 ml, 4,18 mmol) a una solución de 1 -(hidroximetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carboxilato de terc-butilo (1,0 g, 3,8 mmol) y DIEA (0,812 ml, 4,56 mmol) en DCM (20 mL) a TA y la solución se agitó durante la noche. La solución se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró para dar el intermedio mesilato crudo.
Este intermedio de mesilato se agitó en DMF (8 mL) con azida de sodio (1,5 g, 22,8 mmol) a 52 °C durante la noche. La reacción se diluyó con EtOAc (30 mL), se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en MeOH (30 mL) y se hidrogenó bajo un globo de H2 en presencia de Pd al 10 %/C durante la noche. La reacción se filtró a través de Celite y se concentró. La purificación por cromatografía en gel de sílice (MeOH 0 % a 20 %/DCM) dio 250 mg (25 %) del compuesto del título como un aceite transparente. [M+H] Calculado para C15H22N2O2 , 263; Encontrado, 263.
E je m p lo 149: Á c id o 3 -[(1 ,2 ,3 ,4 -te tra h id ro is o q u in o lin -1 - ilm e til)a m in o ]p ir id in a -4 -c a rb o x ílic o
Figure imgf000181_0001
Se combinaron Ácido 3-flouroisonicotínico (135 mg, 0,95 mmol), la Preparación 149a (250 mg, 0,95 mmol) y DIEA (0,17 ml, 0,95 mmol) en DMA (4 mL) y se calentaron a 168 °C en el microondas durante 1 h. La solución se concentró y después el residuo se agitó en TFA al 50 %/DCM (4 mL) durante 1 h. La solución se concentró y el residuo se purificó por prep-HPLC para dar 28 mg (7 %) del compuesto del título como un sólido amarillo pálido. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de): 83,00-3,05 (2H, m), 3,28-3,33 (1H, m), 3,54-3,60 (1H, m), 3,80-3,86 (1H, m), 4,05-4,09 (1H, m), 4,87 (1H, br s), 7,26-7,35 (3H, m), 7,50 (1H, d, J = 6,2 Hz), 7,71 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,80-7,85 (1H, m), 7,99 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,55 (1H, s), 8,90 (1H, br s), 9,40 (1H, br s). [M+H] Calculado para C16H17N3O2, 284; Encontrado, 284.
Preparación 150a: 3-({[(1R)-6-[(3-metoxifenil)(metil)amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000181_0002
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 43 % a partir de la Preparación 122a y 3-fluoro-N, 4-dimetilanilina de acuerdo con el procedimiento general descrito para la Preparación 126c. [M+H] Calculado para C26H29N3O3, 432; Encontrado, 432.
Ejemplo 150: Ácido 3-({[(1R)-6-[(3-metoxifenil)(metil)amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridinina-4-carboxílico
Figure imgf000181_0003
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 92 % a partir de la Preparación 150a de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de): 81,64-1,67 (1H, m), 1,76-1,83 (3H, m), 2,65-2,67 (2H, m), 3,01-3,06 (1H, m), 3,19 (3H, s), 3,41-3,44 (1H, m), 3,53-3,59 (1H, m), 3,67 (3H, s), 6,40-6,45 (3H, m), 6,80-6,84 (2H, m), 7,09 (1H, t, J = 8,1Hz), 7,24 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,54 (1H, d, J = 4,5 Hz), 7,80 (1H, d, J = 3,9 Hz), 8,32 (1H, s). [M+H] Calculado para C25H27N3O3 , 418; Encontrado, 418.
Preparación 151a: 3-fluoro-N,4-dimetilanilina
Figure imgf000181_0004
A una suspensión de 4-bromo-2-fluoro-1-metilbenceno (1,0 g, 5,3 mmol), KOAc (1,3 g, 13,2 mmol) y CuI (1,2 g, 6,4 mmol) en DMF (20 mL) se añadió metilamina (26,5 ml, 2,0 M en THF, 53,0 mmol) a TA bajo N2. La reacción se agitó a 100 °C durante la noche en un tubo sellado. La mezcla de reacción se filtró, se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con EtOAc (50 mL 33). Las capas orgánicas se lavaron con hidróxido de amonio (50 mL 33) y salmuera (50 mL), se secaron (Na2SO4), y concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE:EtOAc = 20:1) para dar 310 mg (42 %) del compuesto del título como un aceite amarillo. [M+H] Calculado para C8H10FN, 140; Encontrado, 140.
P rep a ra c ión 151b: 3 -(1 [(4 R )-7 -[(3 -flu o ro -4 -m e tilfe n il)(m e til)a m in o ]-3 ,4 -d ih id ro -2 H -1 -b e n z o p ira n -4 -il]m e til}a m in o )p ir id in a -4 -ca rb o x ila to de m etilo
Figure imgf000182_0001
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 58 % a partir de la Preparación 126b y 3-fluoro-N,4-dimetilanilina de acuerdo con el procedimiento general descrito para la Preparación 126c. [M+H] Calculado para C25H26FN3O3, 436; Encontrado, 436.
Ejemplo 151: Ácido 3-({[(4R)-7-[(3-fluoro-4-metilfenil)(metil)amino]-3,4-dihidro-2H-1 -benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000182_0002
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 93 % a partir de la Preparación 151b de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfó): 81,83-1,89 (1H, m), 1,93-1,98 (1H, m), 2,12 (3H, s), 3,04-3,08 (1H, m), 3,16 (3H, s), 3,42-3,49 (1H, m), 3,63-3,69 (1H, m), 4,09-4,18 (2H, m), 6,41 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,53 (1H, dd, J = 2,4, 8,4 Hz), 6,62-6,70 (2H, m), 7,06-7,12 (1H, m), 7,21 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,55 (1H, d, J = 5,1Hz), 7,81 (1H, d, J = 5,1Hz), 8,37 (1H, s). [M+H] Calculado para C24H24FN3O3 , 422; Encontrado, 422.
Preparación 152a: N-{[(4R)-7-(metilamino)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}carbamato de terc-butilo
Figure imgf000182_0003
A una suspensión de Preparación 18d (1,00 g, 2,91 mmol), KOAc (710 mg, 7,25 mmol), metilamina (15 mL, 2 M en THF) en DMF (30 mL) se añadió CuI (663 mg, 3,49 mmol) a TA bajo N2. La reacción se selló y se agitó a 100 °C durante la noche. La reacción se diluyó con EtOAc, se filtró y se lavó con NaHCO3 (10 mL) saturada. La capa orgánica se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE:EtOAc = 5:1) para dar 286 mg (34 %) del compuesto del título como un sólido amarillo. [M+H] Calculado para C16H24N2O3, 293; Encontrado, 293.
Preparación 152b: N-{[(4R)-7-[(5-cloropiridin-2-il)(metil)amino]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}carbamato de terc-butilo
Figure imgf000182_0004
A una suspensión de la Preparación 152a (116 mg, 0,40 mmol), 5-bromo-2-cloropiridina (153 mg, 0,80 mmol), S-phos (24 mg, 0,06 mmol) y Cs2CO3 (182 mg, 0,56 mmol) en tolueno (20 mL) se añadió Pd2dba3 (36 mg, 0,04 mmol) a TA bajo N2. La reacción se agitó a 120 °C durante la noche. La reacción se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE:EtOAc = 5:1) para dar 63 mg (39 %) del compuesto del título como un sólido amarillo. [M+H] Calculado para C21H26ClN3O3, 404; Encontrado, 404.
P rep a ra c ión 152c: N -[(4 R )-4 -(a m in o m e til) -3 ,4 -d ih id ro -2 H -1 -b e n z o p ira n -7 - il]-5 -c lo ro -N -m e tilp ir id in -2 -a m in a
Figure imgf000183_0001
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 97 % a partir de la Preparación 152b de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 43b. [M+H] Calculado para C16H18ClN3O, 304; Encontrado, 304.
Preparación 152d: 3-({[(4R)-7-[(5-cloropiridin-2-il)(metil) amino]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000183_0002
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 47 % a partir de la Preparación 152c de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 4d. [M+H] Calculado para C23H23ClN4O3, 439; Encontrado, 439.
Ejemplo 152: Ácido 3-({[(4R)-7-[(5-cloropiridin-2-il)(metil)amino]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino) piridina-4-carboxílico
Figure imgf000183_0003
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 70 % a partir de la Preparación 152d de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfó): 8 1,88-2,21 (2H, m), 3,15-3,25 (1H, m), 3,33 (3H, s), 3,49-3,56 (1H, m), 3,71-3,74 (1H, m), 4,20-4,24 (2H, m), 6,52 (1H, d, J = 9,3 Hz), 6,71 (1H, s), 6,78 (1H, dd, J = 7,8 Hz), 7,38 (1H, d, J = 6 , 6 Hz), 7,50 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,58 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,85 (1H, dd, J = 4,5, 1,5 Hz), 8,15 (1H, s), 8,41 (1H, s). [M+H] Calculado para C22H21ClN4O3, 425; Encontrado, 425.
Preparación 153a: 2-cloro-5-ciclopropilpiridina
Figure imgf000183_0004
A una suspensión de 5-bromo-2-cloropiridina (990 mg, 5,15 mmol), Ácido ciclopropilborónico (893 mg, 10,39 mmol) y Cs2CO3 (5,082 g, 15,45 mmol) en 1,4-dioxano (25 mL) se añadió Pd(PPh3)4 ( 601 mg, 0,52 mmol) a TA bajo N2. La reacción se agitó a 100 °C durante 1 h. Después de la filtración, el disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE:EtOAc = 50:1) para dar 452 mg (57 %) del compuesto del título como un aceite incoloro. [M+H] Calculado para CsHaNCl, 154; Encontrado, 154.
Preparación 153b: N-{[(4R)-7-[(5-ciclopropilpiridin-2-il)(metil)amino]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}carbamato de terc-butilo
Figure imgf000183_0005
A una suspensión de 2-cloro-5-ciclopropilpiridina (333 mg, 2,18 mmol), Preparación 152a (317 mg, 1,09 mmol), S-phos (70 mg, 0,17 mmol) y Cs2CO3 (499 mg, 1,53 mmol) en tolueno (20 mL) se añadió Pd2dba3 (101 mg, 0,11 mmol) a TA bajo N2. La reacción se agitó a 120 °C durante la noche. Después de la filtración, el disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE:EtOAc = 10:1) para dar 330 mg (75 %) del compuesto del título como un aceite amarillo. [M+H] Calculado para C24H31N3O3 , 410; Encontrado, 410.
Preparación 153c: N-[(4R)-4-(aminometil)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-7-il]-5-ciclopropil-N-metilpiridin-2-amina
Figure imgf000184_0001
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 94 % a partir de la Preparación 153b de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 43b. [M+H] Calculado para C19H23N3O, 310; Encontrado, 310.
Preparación 153d: 3-({[(4R)-7-[(5-ciclopropilpiridin-2-il)(metil)amino]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000184_0002
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 86 % a partir de la Preparación 153d de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 4d. [M+H] Calculado para C26H28N4O3, 445; Encontrado, 445.
Ejemplo 153: Ácido 3-({[(4R)-7-[(5-ciclopropilpiridin-2-il)(metil)amino]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000184_0003
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 39 % a partir de la Preparación 153d de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfó): 80,55-0,59 (2H, m), 0,83-0,89 (2H, m), 1,78-2,02 (3H, m), 3,12-3,15 (1H, m), 3,31 (3H, s), 3,48-3,55 (1H, m), 3,72 (1H, dd, J = 4,2, 13,5 Hz), 4,14-4,22 (2H, m), 6,53 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,63 (1H, s), 6,74-6,71 (1H, m), 7,12 (1H, dd, J = 2,1, 8,4 Hz), 7,31 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,57 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,85 (1H, d, J = 5,1Hz), 8,00 (1H, s), 8,41 (1H, s). [M+H] Calculado para C25H26N4O3 , 431; Encontrado, 431.
Preparación 154a: 4-etil-N-metilanilina
Figure imgf000184_0004
El compuesto del título se preparó con un rendimiento total del 60 % a partir de 4-etilanilina de acuerdo con el procedimiento general descrito para la Preparación 127a. [M+H] Calculado para C9H13N, 136; Encontrado, 136.
Preparación 154b: 3-({[(4R)-7-[(4-etilfenil)(metil)amino]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000184_0005
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 48 % a partir de la Preparación 126b y 4-etil-N-metilanilina de acuerdo con el procedimiento general descrito para la Preparación 126c. [M+H] Calculado para C26H29N3O3, 432; Encontrado, 432.
Ejemplo 154: Ácido 3-({[(4R)-7-[(4-etilfenil)(metil)amino]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000185_0001
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 82 % a partir de la Preparación 154b de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de): 81,15 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,80-1,85 (1H, m), 1,90-1,97 (1H, m), 2,54 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,00-3,04 (1H, m), 3,15 (3H, s), 3,40-3,47 (1H, m), 3,62 (1H, dd, J = 5,1, 13,5 Hz), 4,06-4,14 (2H, m), 6,23 (1H, d, J = 2,1Hz)), 6,38 (1H, dd, J = 8,1, 2,4 Hz), 6,95 (2H, d, J = 8,1Hz), 7,12 (3H, dd, J = 3,6, 8,1Hz), 7,55 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,82 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,37 (1H, s). [M+H] Calculado para C25H27N3O3, 418; Encontrado, 418.
Preparación 155a: N-{[(1R)-6-[metil(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}carbamato de terc-butilo
Figure imgf000185_0002
A una suspensión de la Preparación 139a (200 mg, 0,69 mmol), 4-bromo-1-metil-1,2-dihidropiridin-2-ona (259 mg, 1,38 mmol), S-phos (45 mg, 0,11 mmol) y Cs2CO3 (315 mg, 0,97 mmol) en tolueno (20 mL) se añadió Pd2dba3 (64 mg, 0,07 mmol) a TA bajo N2. La reacción se agitó a 120 °C durante la noche. La reacción se enfrió, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (DCM: MeOH = 15:1) para dar 162 mg (59 %) del compuesto del título como un aceite amarillo. [M+H] Calculado para C23H31N3O3, 398; Encontrado, 398.
Preparación 155b: 4-{[(5R)-5-(aminometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il](metil)amino}-1-metil-1,2-dihidropiridin-2-ona
Figure imgf000185_0003
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 54 % a partir de la Preparación 155a de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 43b. [M+H] Calculado para C18H23N3O, 298; Encontrado, 298.
Preparación 155c: 3-({[(1R)-6-[metil(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000185_0004
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 65 % a partir de la Preparación 155b de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 4d. [M+H] Calculado para C25H28N4O3, 433; Encontrado, 433.
E je m p lo 155: Á c id o 3-({[(1 R )-6 -[m e til(1 -m e til-2 -o x o -1 ,2 -d ih id ro p ir id in -4 - il)a m in o ]-1 ,2 ,3 ,4 -te tra h id ro n a fta le n -1 -il]m e til}a m in o )p ir id in a -4 -ca rb o x ílico
Figure imgf000186_0001
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 42 % a partir de la Preparación 155c de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfó): 8 1,76-1,87 (4H, m), 2,67-2,78 (2H, m), 3,28 (3H, s), 3,41 (3H, s), 3,42-3,51 (2H, m), 3,60-3,65 (1H, m), 5,45 (1H, s), 5,65-5,67 (1H, m), 6,67 (2H, m), 7,31-7,38 (2H, m), 7,55 (1H, m), 7,82 (1H, s), 8,34 (1H, s). [M+H] Calculado para C24H26N4O3 , 418; Encontrado, 419.
Preparación 156a: N-{[(1R)-6-[metil(5-metilpirimidin-2-il)amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}carbamato de terc-butilo
Figure imgf000186_0002
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 21 % en la Preparación 139a y 2-cloro-5-metilpirimidina de acuerdo con el procedimiento general descrito para la Preparación 155a. [M+H] Calculado para C22H30N4O2, 383; Encontrado, 383.
Preparación 156b: N-[(5R)-5-(aminometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]-N,5-dimetilpirimidin-2-amina
Figure imgf000186_0003
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 98 % a partir de la Preparación 156a de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 43b. [M+H] Calculado para C17H22N4, 283; Encontrado, 283.
Preparación 156c: 3-({[(1 R)-6-[metil(5-metilpirimidin-2-il)amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000186_0004
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 59 % a partir de la Preparación 156b de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 4d. [M+H] Calculado para C24H27N5O2, 418; Encontrado, 418.
Ejemplo 156: Ácido 3-({[(1 R)-6-[metil(5-metilpirimidin-2-il)amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000186_0005
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 57 % a partir de la Preparación 156c de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de): 81,68-1,71 (1H, m), 1,83-1,86 (3H, m), 2,09 (3H, s), 2,67-2,73 (2H, m), 3,09-3,12 (1H, m), 3,39 (3H, s), 3,42-3,48 (1H, m), 3,62 (1H, dd, J = 4,8, 12,8 Hz), 7,02 (1H, s), 7,06 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,32 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,58 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,84 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,21 (2H, s), 8,38 (1H, s). [M+H] Calculado para C23H25N5O2 , 403; Encontrado, 404.
Preparación 157a: 5-etil-N-metilpiridin-2-amina
Figure imgf000187_0001
Se enfrió una solución de 5-etilpiridin-2-amina (330 mg, 2,70 mmol) en THF (10 mL) a -78 °C y se añadió n-BuLi (1,2 mL, 3,0 mmol). La reacción se agitó a -78 °C durante 30 min y después se añadió MeI (423 mg, 2,97 mmol). La reacción se agitó durante 2 h mientras se calentaba a TA. Se añadió agua (10 mL) y la solución se extrajo con EtOAc (20 mL). La capa orgánica se secó (Na2SO4 ) y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE:EtOAc = 5:1) para dar 35 mg (9 %) del compuesto del título como un aceite amarillo. [M+H] Calculado para C8H12N2 , 137; Encontrado, 137.
Preparación 157b: 3-({[(4R)-7-[(5-etilpiridin-2-il)(metil)amino]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000187_0002
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 42 % a partir de la Preparación 126b y 5-etil-N-metilpiridin-2-amina de acuerdo con el procedimiento general esbozado para la Preparación 126c. [M+H] Calculado para C25H28N4O3 , 433; Encontrado, 433.
Ejemplo 157: Ácido 3-({[(4R)-7-[(5-etilpiridin-2-il)(metil)amino]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000187_0003
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 80 % a partir de la Preparación 157b de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de): 81,13 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,88-2,03 (2H, m), 2,44-2,50 (2H, m), 3,11-3,13 (1H, m), 3,49 (3H, s), 3,47-3,50 (1H, m), 3,67-3,74 (1H, m), 4,17-4,23 (2H, m), 6,56 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,64 (1H, m), 6,72-6,76 (1H, m), 7,33 (2H, d, J = 8,1Hz), 7,58 (1H, d, J = 5,1Hz), 7,83 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,01 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,37 (1H, s). [M+H] Calculado para C24H26N4O3 , 419; Encontrado, 419.
Preparación 158a: [4-(metilamino)fenil]metanol
Figure imgf000187_0004
A una solución de 4-(metilamino)benzoato de metilo (2,0 g, 12,1 mmol) en THF (30 mL) se le añadió LAH (6,1 mL, 2,4 M en THF, 14,5 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó a TA durante 2 h. La reacción se interrumpió con EtOAc (50 mL) y agua (2 mL). La mezcla se secó (Na2SO4) y se concentró. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (PE:EtOAc = 3:1) dio 1,0 g (60 %) del compuesto del título como un aceite amarillo. [M+H] Calculado para CsHu No , 138; Encontrado 138.
Preparación 158b: 4-{[(terc-butildimetilsilil)oxi]metil}-N-metilanilina
Figure imgf000188_0001
A una solución de [4-(metilamino)fenil]metanol (500 mg, 3,7 mmol) e imidazol (248 mg, 3,7 mmol) en DCM (20 mL) se le añadió TBSCl (548 mg, 3,7 mmol) a TA y la reacción se agitó durante 2 h. La reacción se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con DCM (50 mL 33). Los orgánicos se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE:EtOAc = 40:1) para dar 600 mg (66 %) del compuesto del título como un aceite amarillo. [M+H] Calculado para C14H15NOSi, 252; Encontrado 252.
Preparación 158c: 3-({[(1R)-6-[(4-{[(terc-butildimetilsilil)oxi]metil}fenil)-(metil)amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000188_0002
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 28 % a partir de la Preparación 126b y la Preparación 158b de acuerdo con el procedimiento general descrito para la Preparación 126c. [M+H] Calculado para C32H43N3O3Si, 546; Encontrado, 546.
Ejemplo 158: Ácido 3-({[(1R)-6-{[4-(hidroximetil)fenil](metil)amino}-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000188_0003
A una solución de la Preparación 158c (80 mg, 0,15 mmol) en THF (5 mL) se le añadió TBAF (0,29 mL, 1,0 M en THF, 0,29 mmol) a TA y la reacción se agitó durante 1 h. Agua (5 mL) y LiOHH2O (26 mg, 0,60 mmol) se añadieron y la reacción se agitó a TA durante 2 h. El THF se eliminó al vacío y el residuo se acidificó a pH = 5 con una solución acuosa de HCl 1,0 N. El precipitado se filtró y se purificó mediante prep-HPLC para dar 40 mg (65 %) del compuesto del título como un sólido amarillo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de): 81,65-1,68 (1H, m), 1,77-1,84 (3H, m), 2,64-2,67 (2H, m), 3,03-3,06 (1H, m), 3,20 (3H, s), 3,41-3,46 (1H, m), 3,55-3,60 (1H, m), 4,41 (2H, s), 5,01 (1H, br s), 6,72-6,76 (2H, m), 6,92 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,19-7,21 (3H, m), 7,56 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,83 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,35 (1H, s).
[M+H] Calculado para C25H27N3O3, 418; Encontrado, 418.
Preparación 159a: 3-({[(1R)-6-[metil(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000188_0004
A una suspensión a partir de la Preparación 122a (300 mg, 0,796 mmol), N,1-dimetil-1H-pirazol-4-amina (106 mg, 0,955 mmol), S-phos (49 mg, 0,119 mmol) y Cs2CO3 (363 mg, 1,114 mmol) en tolueno (30 mL) se añadió Pd2dba3 (73 mg, 0,080 mmol) a TA bajo N2. La reacción se agitó a 120 °C durante la noche. La reacción se enfrió, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE:EtOAc = 5:1) para dar 100 mg (32 %) del compuesto del título como un aceite amarillo. [M+H] Calculado para C23H27N5O2, 406; Encontrado, 406.
E je m p lo 159: Á c id o 3-({[(1 R )-6 -[m e til(1 -m e til-1 H -p ira z o l-4 - il)a m in o ]-1 ,2 ,3 ,4 -te tra h id ro n a fta le n -1 -il]m e til}a m in o )p ir id in a -4 -ca rb o x ílico
Figure imgf000189_0001
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 52 % a partir de la Preparación 159a de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de): 81,73-1,76 (4H, m), 2,62 (2H, m), 2,91 (1H, s), 3,09 (3H, s), 3,44-3,50 (2H, m), 3,64-3,69 (1H, m), 3,78 (3H, s), 6,51-6,52 (1H, m), 6,60 (1H, m), 7,07-7,10 (1H, m), 7,29 (1H, s), 7,53-7,54 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,60 (1H, s), 7,78-7,80 (1H, m), 8,29 (1H, s). [M+H] Calculado para C22H25N5O2, 392; Encontrado, 392.
Preparación 160a: 1-N,1-N,4-N-trimetilbenceno-1,4-diamina
Figure imgf000189_0002
El compuesto del título se preparó con un rendimiento total del 52 % a partir de 1-N,1-N-dimetilbenceno-1,4-diamina de acuerdo con el procedimiento general descrito para la Preparación 127a. [M+H] Calculado para C9H14N2, 151; Encontrado, 151.
Preparación 160b: 3-({[(1R)-6-{[4-(dimetilamino)fenil](metil)amino}-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000189_0003
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 23 % a partir de la Preparación 122a y la Preparación 160a de acuerdo con el procedimiento general descrito para la Preparación 126c. [M+H] Calculado para C27H32N4O2, 445; Encontrado, 445.
Ejemplo 160: Ácido 3-({[(1R)-6-{[4-(dimetilamino)fenil](metil)amino}-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000189_0004
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 11 % a partir de la Preparación 164b de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 81,61-1,64 (1H, m), 1,75-1,80 (3H, m), 2,60-2,61 (2H, m), 2,88 (6H, s), 2,97-2,98 (1H, m), 3,12 (3H, s), 3,48-3,52 (2H, m), 6,42-6,49 (2H, m), 6,73 (2H, d, J = 6,8 Hz), 6,97 (2H, d, J = 6,8 Hz), 7,07 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,55 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,81 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,30 (1H, s). [M+H] Calculado para C26H30N4O2, 431; Encontrado, 431.
Preparación 161a: 3-({[(1R)-6-[(4-ciclopropilfenil)(metil)amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000189_0005
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 28 % a partir de la Preparación 122a y 4-ciclopropil-N-metilanilina de acuerdo con el procedimiento general esbozado para la Preparación 126c. [M+H] Calculado para C28H31N3O2, 442; Encontrado, 442.
Ejemplo 161: Ácido 3-({[(1 R)-6-[(4-ciclopropilfenil)(metil)amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000190_0001
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 93 % a partir de la Preparación 161a de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfó): 80,56-0,60 (2H, m), 0,84-0,90 (2H, m), 1,60-1,63 (1H, m), 1,75-1,86 (4H, m), 2,62-2,64 (2H, m), 2,97-3,01 (1H, m), 3,15 (3H, s), 3,34-3,41 (1H, m), 3,50-3,56 (1H, m), 6,65­ 6,69 (2H, m), 6,86 (2H, d, J = 8,1Hz), 6,97 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,15 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,54 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,80 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,31 (1H, s). [M+H] Calculado para C27H29N3O2 , 428; Encontrado, 428.
Preparación 162a: N-{[(1R)-6-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}carbamato de terc-butilo
Figure imgf000190_0002
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 69 % a partir de la Preparación 6d y 2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepina de acuerdo con el procedimiento general esbozado de la Preparación 9a. [M+H] Calculado para C26H34N2O2, 407; Encontrado, 407.
Preparación 162b: [(1R)-6-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metanamina
Figure imgf000190_0003
El compuesto del título se preparó con rendimiento cuantitativo a partir de la Preparación 162a de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 43b. [M+H] Calculado para C21H26N2, 307; Encontrado, 307.
Preparación 162c: 3-({[(1 R)-6-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000190_0004
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 76 % a partir de la Preparación 162b de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 4d. [M+H] Calculado para C28H31N3O2, 442; Encontrado, 442.
E je m p lo 162: Á c id o 3-({[(1 R )-6 -(2 ,3 ,4 ,5 -te tra h id ro -1 H -1 -b e n z a z e p in -1 - il) -1 ,2 ,3 ,4 -te tra h id ro n a fta le n -1 -il]m e til}a m in o )p ir id in a -4 -ca rb o x ílico
Figure imgf000191_0001
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 65 % a partir de la Preparación 145c de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfó): 81,56-1,89 (8H, m), 2,58 (4H, br s), 2,93-2,99 (1H, m), 3,32-3,39 (1H, m), 3,47-3,60 (3H, m), 6,28 (1H, s), 6,33-6,37 (1H, m), 7,04-7,11 (2H, m), 7,14-7,26 (2H, m), 7,30­ 7,36 (1H, m), 7,56 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 7,82 (1H, d, J = 5,0 Hz), 8,36 (1H, s). [M+H] Calculado para C27H29N3O2, 428; Encontrado, 428.
Preparación 163a: 4-ciclopropil-N-(2-metoxietil)anilina
Figure imgf000191_0002
Se añadió cloruro de metoxiacetilo (0,55 ml, 6,0 mmol) a una solución de 4-ciclopropilanilina (800 mg, 6,0 mmol) y DIEA (1,05 ml, 6,0 mmol) en DCM y la reacción se agitó a TA durante 2 h. La reacción se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró para dar N-(4-ciclopropilfenil)-2-metoxiacetamida bruta.
A una solución de esta N-(4-ciclopropilfenil)-2-metoxiacetamida en THF (20 mL) se le añadió LAH (5,0 mL, 2,4 M en THF, 12 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó a TA durante 2 h. La solución se diluyó con agua (0,5 mL) y EtOAc (30 mL), se secó (Na2SO4) y concentró. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (0 % a 15 % de MeOH/DCM) dio 912 mg (79 %) del compuesto del título como un aceite amarillo. [M+H] Calculado para C12H17NO, 192; Encontrado, 192.
Preparación 163b: N-{[(1R)-6-[(4-ciclopropilfenil)(2-metoxietil)amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}carbamato de terc-butilo
Figure imgf000191_0003
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 69 % a partir de la Preparación 6d y 4-ciclopropil-N-(2-metoxietil)anilina de acuerdo con el procedimiento general descrito para la Preparación 9a. [M+H] Calculado para C28H38N2O3, 451; Encontrado, 451.
Preparación 163c: (5R)-5-(aminometil)-N-(4-ciclopropilfenil)-N-(2-metoxietil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-amina
Figure imgf000191_0004
El compuesto del título se preparó con rendimiento cuantitativo a partir de la Preparación 163b de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 43b. [M+H] Calculado para C23H30N2O, 351; Encontrado, 351.
P rep a ra c ión 163d: 3 -({ [(1 R )-6 -[(4 -c ic lo p ro p ilfe n il)(2 -m e to x ie til)a m in o ]-1 ,2 ,3 ,4 -te tra h id ro n a fta le n -1 -il]m e til}a m in o )p ir id in a -4 -ca rb o x ila to de m etilo
Figure imgf000192_0001
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 72 % a partir de la Preparación 163c de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 4d. [M+H] Calculado para C30H35N3O3 , 486; Encontrado, 486.
Ejemplo 163: Ácido 3-({[(1R)-6-[(4-ciclopropilfenil)(2-metoxietil)amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000192_0002
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 65 % a partir de la Preparación 163d de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 80,58-0,62 (2H, m), 0,85-0,91 (2H, m), 1,61-1,67 (1H, m), 1,71-1,85 (4H, m), 2,60-2,65 (2H, m), 2,99-3,03 (1H, m), 3,23 (3H, s), 3,37-3,57 (4H, m), 3,75-3,80 (2H, m), 6,65 (1H, s), 6,68 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,89 (2H, d, J = 7,0 Hz), 6,97 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,16 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,55 (1H, d, J = 4,5 Hz), 7,81 (1H, d, J = 4,5 Hz), 8,32 (1H, s). [M+H] Calculado para C29H33N3O3 , 472; Encontrado, 472.
Preparación 164a: 4-(metoximetil)-N-metilanilina
Figure imgf000192_0003
El compuesto del título se preparó con un rendimiento total del 22 % a partir de 4-metoximetilanilina de acuerdo con el procedimiento general descrito para la Preparación 127a. [M+H] Calculado para C9H13NO, 152; Encontrado, 152. Preparación 164b: 3-({[(1R)-6-{[4-(metoximetil)fenil](metil)amino}-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000192_0004
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 23 % a partir de la Preparación 122a y 4-(metoximetil)-N-metilanilina de acuerdo con el procedimiento general esbozado de la Preparación 126c. [M+H] Calculado para C27H31N3O3, 446; Encontrado, 446.
Ejemplo 164: Ácido 3-({[(1R)-6-{[4-(metoximetil)fenil](metil)amino}-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000192_0005
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 33 % a partir de la Preparación 164b de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfó): 81,59-1,79 (4H, m), 2,61-2,67 (2H, m), 3,02-3,04 (1H, m), 3,20 (3H, s), 3,23 (3H, s), 3,31-3,40 (1H, m), 3,51-3,54 (1H, m), 4,28 (2H, s), 6,77-6,88 (4H, m), 7,14-7,24 (3H, m), 7,54 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,80 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,31 (1H, s). [M+H] Calculado para C26H29N3O3 , 432; Encontrado, 432.
Preparación 165a: 4-((terc-butildimetilsilil)oxi)-N-metilanilina
Figure imgf000193_0001
Una solución de 4-(metilamino)fenol (5,0 g, 29 mmol), TBDMSCl (4,8 g, 32 mmol) e imidazol (9,9 g, 0,15 mol) en DCM se agitó a TA durante 1 h. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó (Na2SO4), se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE:EtOAc = 10:1) para dar 3,0 g (43 %) del compuesto del título como un aceite verde oscuro. [M+H] Calculado para C13H23NOSi, 238; Encontrado, 238.
Preparación 165b: 3-({[(1R)-6-({4-[(terc-butildimetilsilil)oxi]fenil}-(metil)amino)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000193_0002
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 36 % a partir de la Preparación 122a y 4-((tercbutildimetilsilil)oxi)-N-metilanilina de acuerdo con el procedimiento general descrito para la Preparación 126c. [M+H] Calculado para C31H41N3O3Si, 532; Encontrado, 532.
Preparación 165c: 3-({[(1R)-6-[(4-hidroxifenil)(metil)amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000193_0003
A una solución de la Preparación 165b (733 mg, 1,37 mmol) en THF (10 mL) se le añadió TBAF (3 mL, 3 mmol, 1 M) lentamente. La mezcla se agitó a TA durante 20 min. Se añadió EtOAc (10 mL) y después agua (10 mL) a la solución. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4, se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE:EtOAc = 2:1) para dar 576 mg (100 %) del compuesto del título en forma de un aceite amarillo.
[M+H] Calculado para C25H27N3O3, 418; Encontrado, 418.
Ejemplo 165: Ácido 3-({[(1R)-6-[(4-hidroxifenil)(metil)amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000193_0004
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 88 % a partir de la Preparación 165c de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de): 81,59-1,81 (4H, m), 2,48-2,58 (2H, m), 2,92-3,00 (1H, m), 3,10 (3H, s), 3,27-3,51 (2H, m), 6,41 (1H, s), 6,46 (1H, dd, J = 8,7, 1,5 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,91 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,06 (1H, d, J = 8,1Hz), 7,53 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,78 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,27 (1H, s), 9,26 (1H, br s).
[M+H] Calculado para C24H25N3O3 , 404; Encontrado, 404.
Preparación 166a: N,3,5-trimetil-1,2-oxazol-4-amina
Figure imgf000194_0001
El compuesto del título se preparó con un rendimiento total del 33 % a partir de dimetil-1,2-oxazol-4-amina de acuerdo con el procedimiento general descrito para la Preparación 127a. [M+H] Calculado para C6H10N2O, 127; Encontrado, 127.
Preparación 166b: 3-({[(1 R)-6-[(dimetil-1,2-oxazol-4-il)(metil)amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000194_0002
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 36 % a partir de la Preparación 122a y N,3,5-trimetil-1,2-oxazol-4-amina de acuerdo con el procedimiento general descrito para la Preparación 126c. [M+H] Calculado para C24H28N4O3, 421; Encontrado, 421.
Ejemplo 166: Ácido 3-({[(1R)-6-[(dimetil-1,2-oxazol-4-il)(metil)amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000194_0003
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 91 % a partir de la Preparación 166b de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfó): 81,61-1,64 (1H, m), 1,73-1,82 (3H, m), 1,95 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,62-2,66 (2H, m), 2,96-3,00 (1H, m), 3,09 (3H, s), 3,38-3,41 (1H, m), 3,47-3,53 (1H, m), 6,31-6,33 (2H, m), 7,10 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,53 (1H, d, J = 5,1Hz), 7,80 (1H, d, J = 5,1Hz), 8,31 (1H, s). [M+H] Calculado para C23H26N4O3, 407; Encontrado, 407.
Preparación 167a: N-metil-4-(pirrolidin-1-il)anilina
Figure imgf000194_0004
El compuesto del título se preparó con un rendimiento total del 74 % a partir de 4-(pirrolidin-1-il)anilina de acuerdo con el procedimiento general descrito para la Preparación 127a. [M+H] Calculado para C11H16N2 , 177; Encontrado, 177.
P rep a ra c ión 167b: 3 -({[(1 R )-6 -{m e til[4 -(p irro lid in -1 - il) fe n il]a m in o }-1 ,2 ,3 ,4 -te tra h id ro n a fta le n -1 - il]m e til}a m in o )p ir id in a -4 -ca rb o x ila to de m etilo
Figure imgf000195_0001
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 55 % a partir de la Preparación 122a y N-metil-4-(pirrolidin-1-¡l)an¡lina de acuerdo con el procedimiento general descrito para la Preparación 126c. [M+H] Calculado para C29H34N4O2, 471; Encontrado, 471.
Ejemplo 167: Ácido 3-({[(1R)-6-{metil[4-(pirrolidin-1-il)fenil]amino}-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000195_0002
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 77 % a partir de la Preparación 167b de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de): 81,58-1,62 (1H, m) 1,69-1,78 (3H, m), 1,89-1,94 (4H, m), 2,55-2,58 (2H, m), 2,92-2,96 (1H, m), 3,09 (3H, s), 3,30-3,33 (4H, m), 3,37-3,43 (1H, m), 3,46-3,49 (1H, m), 6,36 (1H, s), 6,42 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,52 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,94 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,03 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,53 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,79 (1H, d, J = 4,5 Hz), 8,29 (1H, s). [M+H] Calculado para C28H32N4O2 , 457; Encontrado, 457.
Preparación 168a: [1-(4-bromofenil)etoxi](terc-butil)dimetilsilano
Figure imgf000195_0003
A una solución de 1-(4-bromofenil) etan-1-ol (2,8 g, 13,93 mmol) e imidazol (2,84 g, 41,79 mmol) en DMF (35 mL) se añadió TBDMSCl (4,18 g, 27,86 mmol) a TA y la reacción se agitó durante la noche. La reacción se diluyó con agua (70 mL) y se extrajo con EtOAc (50 mL 33). Los orgánicos se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE:EtOAc = 100:1) para dar 4,08 g (95 %) del compuesto del título como un aceite incoloro.
Preparación 168b: 4-{1-[(terc-butildimetilsilil)oxi]etil}-N-metilanilina
Figure imgf000195_0004
A una suspensión a partir de la Preparación 168a (1,0 g, 3,18 mmol), KOAc (780 mg, 7,96 mmol) y metilamina (16 mL, 2 M en THF) en DMF (30 mL) se añadió Cul (728 mg, 3,83 mmol) a TA bajo N2. El recipiente de reacción se selló y se agitó a 100 °C durante la noche. Después de la filtración, la solución se diluyó con hidróxido de amonio (10 mL) y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE:EtOAc = 5:1) para dar 490 mg (58 %) del compuesto del título como un aceite incoloro. [M+H] Calculado para C15H27NOSi, 266; Encontrado, 266.
Preparación 168c: 3-[({6-[(4-{1-[(terc-butildimetilsilil)oxi]etil}fenil)-(metil)amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il}metil)amino]piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000196_0001
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 32 % a partir de la Preparación 122a y la Preparación 168b de acuerdo con el procedimiento general descrito para la Preparación 126c. [M+H] Calculado para C33H45N3O3Si, 560; Encontrado, 560.
Preparación 168d: 3-({[6-({4-[(1R)-1-hidroxietil]fenil}(metil)amino)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo; y
Preparación 169d: 3-({[6-({4-[(1S)-1-hidroxietil]fenil}(metil)amino)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000196_0002
A una solución de la Preparación 168c (333 mg, 0,60 mmol) en THF (5 mL) se le añadió TBAF (1,2 mL, 1,0 M en THF, 1,2 mmol) a TA y la reacción se agitó durante 1 h. La solución se diluyó con EtOAc (30 mL) y agua (10 mL) y se acidificó a pH=5 con HCl 5N. Esta mezcla se extrajo con EtOAc (50 mL 33), se lavó con salmuera (50 mL), se secó (Na2SO4) y concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE:EtOAc = 1:1) para dar 142 mg (54 %) del racemato en forma de un sólido amarillo. [M+H] Calculado para C27H31N3O3 , 446; Encontrado, 446.
La separación por prep-HPLC quiral (Columna: Chiralcel IA 5 um 4,6 □□250 mm, Fase móvil: Hex:EtOH = 80:20; F: 1,0 mL/min; W: 230 nm; T: 30 °C) dio 50 mg (30 %) a partir de la Preparación 168d (8,622 min) y 55 mg (33 %) a partir de la Preparación 169d (9,751 min), cada uno como un sólido amarillo. La asignación del estereocentro de hidroxietilo es arbitraria.
Ejemplo 168: Ácido 3-({[6-({4-[(1R)-1-hidroxietil]fenil}(metil)amino)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000196_0003
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 15 % a partir de la Preparación 168d de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de): 01,30 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,63-1,67 (1H, m), 1,77-1,84 (3H, m), 2,64-2,67 (2H, m), 3,03-3,05 (1H, m), 3,20 (3H, s), 3,39-3,41 (1H, m), 3,42-3,44 (1H, m), 3,54-3,58 (1H, m), 4,64-4,66 (1H, m), 5,01 (1H, s), 6,71- 6,75 (2H, m), 6,92 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,19-7,24 (3H, m), 7,56 (1H, d, J = 5,2 Hz), 7,82 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,33 (1H, s). [M+H] Calculado para C26H29N3O3, 432; Encontrado, 432.
Ejemplo 169: Ácido 3-({[6-({4-[(1S)-1-hidroxietil]fenil}(metil)amino)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000196_0004
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 17 % a partir de la Preparación 169d de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de): 01,30 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,63-1,67 (1H, m), 1,75-1,82 (3H, m), 2,64-2,67 (2H, m), 2,99-3,04 (1H, m), 3,20 (3H, s), 3,34-3,38 (2H, m), 3,50-3,55 (1H, m), 4,63-4,67 (1H, m), 5,01 (1H, s), 6,71-6,75 (2H, m), 6,92 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,20-7,23 (3H, m), 7,57 (1H, d, J = 5,2 Hz), 7,78 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,24 (1H, s). [M+H]
Calculado para C26H29N3O3, 432; Encontrado, 432.
Preparación 170a: N-metil-4-(morfolin-4-il)anilina
Figure imgf000197_0001
El compuesto del título se preparó con un rendimiento total del 48 % a partir de 4-(morfolin-4-il)anilina de acuerdo con el procedimiento general descrito para la Preparación 127a. [M+H] Calculado para C11H16N2O, 193; Encontrado, 193.
Preparación 170b: 3-({[(1R)-6-{metil[4-(morfolin-4-il)fenil]amino}-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000197_0002
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 46 % a partir de la Preparación 122a y N-metil-4-(morfolin-4-il)anilina de acuerdo con el procedimiento general descrito para la Preparación 126c. [M+H] Calculado para C29H34N4O3 , 487; Encontrado, 487.
Ejemplo 170: Ácido 3-({[(1R)-6-{metil[4-(morfolin-4-il)fenil]amino}-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000197_0003
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 66 % a partir de la Preparación 166b de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de): 81,62-1,63 (1H, m), 1,79-1,80 (3H, m), 2,60-2,63 (2H, m) 2,97-2,99 (1H, m), 3,05-3,07 (4H, m), 3,14 (3H, s), 3,31-3,36 (1H, m), 3,48-3,52 (1H, m), 3,72-3,74 (4H, m), 6,51 (1H, m), 6,55-6,57 (1H, m), 6,91-6,99 (4H, m), 7,11 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,56 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,79 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,26 (1H, s). [M+H] Calculado para C28H32N4O3 , 473; Encontrado, 473.
Preparación 171a: N-{[(1R)-6-[metil(5-metil-1,2-oxazol-3-il)amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}carbamato de terc-butilo
Figure imgf000197_0004
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 55 % a partir de la Preparación 6d y N, 5-dimetil-1,2-oxazol-3-amina de acuerdo con el procedimiento general esbozado para la Preparación 9a. [M+H] Calculado para C21H29N3O3, 372; Encontrado, 372.
Preparación 171b: N-[(5R)-5-(aminometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]-N,5-dimetil-1,2-oxazol-3-amina
Figure imgf000198_0001
El compuesto del título se preparó con rendimiento cuantitativo a partir de la Preparación 171a de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 43b. [M+H] Calculado para C16H21N3O, 272; Encontrado, 272.
Preparación 171c: 3-({[(1R)-6-[metil(5-metil-1,2-oxazol-3-il)amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000198_0002
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 69 % a partir de la Preparación 171b de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 4d. [M+H] Calculado para C23H26N4O3, 407; Encontrado, 407.
Ejemplo 171: Ácido 3-({[(1R)-6-[metil(5-metil-1,2-oxazol-3-il)amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000198_0003
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 72 % a partir de la Preparación 171c de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de): 81,67-1,86 (4H, m), 2,26 (3H, s), 2,63-2,71 (2H, m), 3,02-3,11 (1H, m), 3,24 (3H, s), 3,33-3,65 (2H, m), 5,80 (1H, s), 6,98-7,04 (2H, m), 7,31 (1H, d, J = 6,1Hz), 7,66 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,87 (1H, d, J = 4,4 Hz), 8,39 (1H, s). [M+H] Calculado para C22H24N4O3, 393; Encontrado, 393.
Preparación 172a: N-{[(1R)-6-[(2-metoxifenil)(metil)amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}carbamato de tercbutilo
Figure imgf000198_0004
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 39 % a partir de la Preparación 6d y 2-metoxi-N-metilanilina de acuerdo con el procedimiento general descrito para la Preparación 9a. [M+H] Calculado para C24H32N2O3, 397; Encontrado, 397.
Preparación 172b: (5R)-5-(aminometil)-N-(2-metoxifenil)-N-metil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-amina
Figure imgf000198_0005
El compuesto del título se preparó con rendimiento cuantitativo a partir de la Preparación 172a de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 43b. [M+H] Calculado para C19H24N2O, 297; Encontrado, 297.
Preparación 172c: 3-({[(1R)-6-[(2-metoxifenil)(metil)amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000199_0001
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 44 % a partir de la Preparación 172b de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 4d. [M+H] Calculado para C26H29N3O3, 432; Encontrado, 432.
Ejemplo 172: Ácido 3-({[(1R)-6-[(2-metoxifenil)(metil)amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridinina-4-carboxílico
Figure imgf000199_0002
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 47 % a partir de la Preparación 172c de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfó): 81,55-1,65 (1H, m), 1,71-1,82 (3H, m), 2,57-2,62 (2H, m), 2,87-2,91 (1H, m), 3,10 (3H, s), 3,25-3,35 (2H, m), 3,73 (3H, s), 6,26-6,31 (2H, m), 6,95-7,15 (4H, m), 7,22-7,29 (1H, m), 7,52 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,65 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,96 (s, 1H). [M+H] Calculado para C25H27N3O3, 418; Encontrado, 418.
Preparación 173a: N-{[(1R)-6-[metil(piridin-4-il)amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}carbamato de terc-butilo
Figure imgf000199_0003
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 59 % a partir de la Preparación 6d y 4-metilaminopiridina de acuerdo con el procedimiento general descrito para la Preparación 9a. [M+H] Calculado para C22H29N3O2, 368; Encontrado, 368.
Preparación 173b: N-[(5R)-5-(aminometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]-N-metilpiridina-4-amina
Figure imgf000199_0004
El compuesto del título se preparó con rendimiento cuantitativo a partir de la Preparación 173a de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 43b. [M+H] Calculado para C17H21N3, 268; Encontrado, 268.
P rep a ra c ión 173c: 3 -({ [(1 R )-6 -[m e til(p ir id in -4 - il)a m in o ]-1 ,2 ,3 ,4 -te tra h id ro n a fta le n -1 - il]m e til}a m in o )p ir id in a -4 -ca rb o x ila to de m etilo
Figure imgf000200_0001
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 42 % a partir de la Preparación 173b de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 4d. [M+H] Calculado para C24H26N4O2, 403; Encontrado, 403.
Ejemplo 173: Ácido 3-({[(1R)-6-[metil(piridin-4-il)amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000200_0002
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 23 % a partir de la Preparación 173c de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, MeOD): 81,75-1,84 (1H, m), 1,96-2,05 (3H, m), 2,78-2,95 (2H, m), 3,27-3,32 (1H, m), 3,49 (3H, s), 3,55-3,60 (2H, m), 6,84-6,87 (2H, m), 7,04 (1H, d, J = 8,1Hz), 7,08 (1H, s), 7,47 (1H, d, J = 8,1Hz), 7,78 (2H, br s), 8,09-8,13 (3H, m). [M+H] Calculado para C23H24N4O2 , 389; Encontrado, 389.
Preparación 174a: 4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-N-metilanilina
Figure imgf000200_0003
A una solución de 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidro-2H-pirano (800 mg, 3,8 mmol), S- Phos (160 mg, 0,38 mmol), Pd2(dba)3 (72 mg, 0,08 mmol) y K3PO4 (96 mg, 3,8 mmol) en tolueno/ H2O (100 mL/20 mL) se añadió 4-bromo-N-metilanilina (712 mg, 3,84 mmol) bajo N2. Después de agitar a 115 °C durante la noche, la mezcla de reacción se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE:EtOAc = 10:1) para dar 550 mg (76 %) del compuesto del título como un sólido amarillo. [M+H] Calculado para C12H15NO, 190; Encontrado, 190.
Preparación 174b 3-({[(1R)-6-{[4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)fenil](metil)amino}-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000200_0004
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 15 % a partir de la Preparación 122a y 4- (3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-N-metilanilina de acuerdo con el procedimiento general descrito para la Preparación 126c. [M+H] Calculado para C30H33N3O3, 484; Encontrado, 484.
Ejemplo 174: Ácido 3-({[(1R)-6-{[4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)fenil](metil)amino}-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000200_0005
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 32 % a partir de la Preparación 174b de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfó): 81,62-1,63 (1H, m), 1,75-1,82 (2H, m), 2,38-2,42 (2H, m), 2,67-2,69 (2H, m), 3,05-3,08 (1H, m), 3,20 (3H, s), 3,46-3,49 (2H, m), 3,76-3,84 (4H, m), 4,17-4,18 (2H, m), 6,09 (1H, s), 6,80-6,86 (4H, t, J = 9,0 Hz), 7,22-7,24 (1H, d, J = 8,1Hz), 7,28-7,31 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,73-7,75 (1H, d, J = 5,7 Hz), 7,87-7,89 (1H, d, J = 5,1Hz), 8,39 (1H, s). [M+H] Calculado para C29H31N3O3 , 470; Encontrado, 470.
Preparación 175a: N-metil-4-(oxan-4-il)anilina
Figure imgf000201_0001
A una solución del compuesto 4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-N-metilanilina (200 mg, 1,05 mmol) en EtOAc (20 mL) bajo N2 se añadió Pd al 10 %/C (50 mg) a TA. La reacción se agitó durante la noche a 1 atm de H2. La reacción se filtró a través de Celite y se concentró para dar 180 mg (89 %) como un sólido amarillo. [M+H] Calculado para C12H15NO, 190; Encontrado, 190.
Preparación 175b: 3-({[(1R)-6-{metil[4-(oxan-4-il)fenil]amino}-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metilo}amino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000201_0002
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 44 % a partir de la Preparación 122a y N-metil-4-(oxan-4-il) anilina de acuerdo con el procedimiento general esbozado de la Preparación 126c. [M+H] Calculado para C30H35N3O3, 486; Encontrado, 486. Ejemplo 175: Ácido 3-({[(1R)-6-{metil[4-(oxan-4-il)fenil]amino}-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000201_0003
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 93 % a partir de la Preparación 175b de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de): 81,57-1,64 (5H, m) 1,75-1,78 (3H, m), 2,62-2,65 (3H, m), 3,00-3,03 (1H, m), 3,17 (3H, s), 3,35-3,44 (3H, m), 3,51-3,53 (1H, m), 3,89-3,93 (2H, m), 6,70-6,73 (2H, m), 6,88 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,11 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,18 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,54 (1H, d, J = 5,1Hz), 7,1 (1H, d, J = 5,1Hz), 8,33 (1H, s). [M+H] Calculado para C29H33N3O3 , 472; Encontrado, 472.
Preparación 176a: 4-etenil-N-metilanilina
Figure imgf000201_0004
El compuesto del título se preparó con un rendimiento total del 13 % a partir de 4-etenilanilina de acuerdo con el procedimiento general descrito para la Preparación 127a. [M+H] Calculado para C9H11N, 134; Encontrado, 134. P rep a ra c ión 176b: 3 -({ [(4 R )-7 -[(4 -e te n ilfe n il)(m e til)a m in o ]-3 ,4 -d ih id ro -2 H -1 -b e n z o p ira n -4 - il]m e til}a m in o )p ir id in a -4 -ca rb o x ila to de m etilo
Figure imgf000202_0001
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 38 % a partir de la Preparación 126b y 4-etenil-N-metilanilina de acuerdo con el procedimiento general descrito para la Preparación 126c. [M+H] Calculado para C26H27N3O3, 430; Encontrado, 430.
Ejemplo 176: Ácido 3-({[(4R)-7-[(4-etenilfenil)(metil)amino]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000202_0002
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 98 % a partir de la Preparación 176b de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de): 81,87-1,97 (2H, m), 3,05-3,08 (1H, m), 3,20 (3H, s) 3,42-3,49 (1H, m), 3,63-3,69 (1H, m), 4,11-4,18 (2H, m), 5,06-5,10 (1H, m), 5,60-5,66 (1H, m), 6,42-6,43 (1H, m), 6,53-6,67 (2H, m), 6,90 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,21 (1H, d, J = 8,1Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,55 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,82 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,36 (1H, s). [M+H] Calculado para C25H25N3O3, 416; Encontrado, 416.
Preparación 177a: 3-({[(1R)-6-[(4-metoxifenil)(metil)amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000202_0003
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 52 % a partir de la Preparación 122a y 4-metoxi-N-metilanilina de acuerdo con el procedimiento general descrito para la Preparación 126c. [M+H] Calculado para C26H29N3O3, 432; Encontrado, 432.
Ejemplo 177: Ácido 3-({[(1R)-6-[(4-metoxifenil)(metil)amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridinina-4-carboxílico
Figure imgf000202_0004
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 84 % a partir de la Preparación 177a de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 81,60-1,81 (4H, m), 2,59-2,63 (2H, m), 2,99-3,01 (1H, m), 3,13 (3H, s), 3,37-3,56 (2H, m), 3,72 (3H, s), 6,49-6,54 (2H, m), 6,87-6,90 (2H, m), 6,99-7,02 (2H, m), 7,09 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,77 (1H, d, J = 5,1Hz), 7,87 (1H, d, J = 5,4 Hz), 8,38 (1H, s). [M+H] Calculado para C25H27N3O3 , 418; Encontrado, 418.
P rep a ra c ió n 178a: 3 -({ [(4 R )-7 -[(4 -m e to x ife n il)(m e til)a m in o ]-3 ,4 -d ih id ro -2 H -1 -b e n z o p ira n -4 - il]m e til}a m in o )p ir id in a -4 -ca rb o x ila to d e m e tilo
Figure imgf000203_0001
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 51 % a partir de la Preparación 126b y 4-metoxi-N-metilanilina de acuerdo con el procedimiento general descrito para la Preparación 126c. [M+H] Calculado para C25H27N3O4, 434; Encontrado, 434.
Ejemplo 178: Ácido 3-({[(4R)-7-[(4-metoxifenil)(metil)amino]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridinina-4-carboxílico
Figure imgf000203_0002
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 84 % a partir de la Preparación 178a de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfó): 81,80-1,94 (2H, m), 2,97-3,01 (1H, m), 3,11 (3H, s), 3,31-3,38 (1H, m), 3,41-3,46 (1H, m), 3,73 (3H, s), 4,04-4,12 (2H, m), 6,08 (1H, s), 6,22-6,25 (1H, m), 6,89-6,92 (2H, m), 7,02-7,07 (3H, m), 7,56 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,82 (1H, d, J = 5,1Hz), 8,37 (1H, s). [M+H] Calculado para C24H25N3O4, 420; Encontrado, 420.
Preparación 179a: 3-({[(4R)-7-{metil[4-(pirrolidin-1-il)fenil]amino}-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000203_0003
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 35 % a partir de la Preparación 126b y N-metil-4-(pirrolidin-1-il)anilina de acuerdo con el procedimiento general esbozado de la Preparación 126c. [M+H] Calculado para C28H32N4O3, 473; Encontrado, 473.
Ejemplo 179: Ácido 3-({[(4R)-7-{metil[4-(pirrolidin-1-il)fenil]amino}-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000203_0004
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 87 % a partir de la Preparación 179a de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de): 81,79-1,80 (1H, m), 1,86-1,87 (5H, m), 2,97-2,98 (1H, m), 3,25-3,26 (3H, m), 3,38-3,39 (4H, m), 3,40-3,43 (1H, m), 3,55-3,56 (1H, m), 3,59-3,61 (2H, m), 5,96-5,97 (1H, m) 6,12-6,14 (1H, m), 6,52-6,56 (2H, m), 6,99-7,02 (3H, m), 7,53-7,55 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,80-7,82 (1H, d, J = 5,1Hz), 8,36 (1H, s). [M+H] Calculado para C27H30N4O3, 459; Encontrado, 459.
Preparación 180a: 1-(4-nitrofenil)azetidina
Figure imgf000203_0005
Se añadió 1-fluoro-4-nitrobenceno (5,0 g, 35,5 mmol) a una suspensión de azetidinaHCl (3,98 g, 42,55 mmol) y K2CO3 (7,34 g, 53,19 mmol) en EtOH (100 mL) a TA y la reacción se agitó a 40 °C durante la noche. La mezcla de reacción se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE:EtOAc = 10:1) para dar el compuesto 700 mg (11 %) del compuesto del título como un sólido amarillo. [M+H] Calculado para C9H10N2O2, 180; Encontrado, 180.
Preparación 180b: 4-(azetidin-1-il)anilina
Figure imgf000204_0001
Se añadió Pd al 10 %/C (70 mg) a una solución de 1-(4-nitrofenil)azetidina (0,7 g, 3,9 mmol) en EtOH (15 mL) a TA bajo N2. Después de agitar por debajo de 50 psi H2 durante la noche, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se concentró para dar 580 mg (99 %) del compuesto del título como un aceite marrón. [M+H] Calculado para C9H12N2 , 149; Encontrado, 149.
Preparación 180c: 4-(azetidin-1-il)-N-metilanilina
Figure imgf000204_0002
El compuesto del título se preparó con un rendimiento global del 73 % a partir de 4-(azetidin-1-il)anilina de acuerdo con el procedimiento general descrito para la Preparación 127a. [M+H] Calculado para C10H14N2, 163; Encontrado, 163.
Preparación 180d: 3-({[(1R)-6-{[4-(azetidin-1-il)fenil](metil)amino}-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino) piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000204_0003
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 50 % a partir de la Preparación 122a y 4-(azetidin-1-il)-N-metilanilina de acuerdo con el procedimiento general descrito para la Preparación 126c. [M+H] Calculado para C28H32N4O2, 457; Encontrado, 457.
Ejemplo 180: Ácido 3-({[(1R)-6-{[4-(azetidin-1-il)fenil](metil)amino}-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000204_0004
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 73 % a partir de la Preparación 180d de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de): 81,59-1,64 (1H, m) 1,70-1,81 (3H, m), 2,24-2,29 (2H, m), 2,56-2,60 (2H, m), 2,95-3,06 (1H, m), 3,11 (3H, s), 3,30-3,42 (1H, m), 3,48-3,52 (1H, m), 3,3-3,79 (4H, m), 6,42­ 6,45 (4H, m), 6,93-6,95 (2H, m), 7,06-7,08 (1H, m), 7,57 (1H, d, J = 4,5 Hz), 7,83 (1H, d, J = 5,1Hz), 8,34 (1H, s).
[M+H] Calculado para C27H30N4O2, 443; Encontrado, 443.
Preparación 181a: N-metil-4-(trifluorometoxi)anilina
Figure imgf000205_0001
El compuesto del título se preparó con un rendimiento total del 68 % a partir de 4-(trifluorometox¡)an¡l¡na de acuerdo con el procedimiento general descrito para la Preparación 127a. [M+H] Calculado para C8H8F3NO 192; Encontrado, 192.
Preparación 181b: 3-({[(1R)-6-{metil[4-(trifluorometoxi)fenil]amino}-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000205_0002
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 67 % a partir de la Preparación 122a y N-metil-4-(trifluorometoxi)anilina de acuerdo con el procedimiento general esbozado de la Preparación 126c. [M+H] Calculado para C26H26F3N3O3, 486; Encontrado, 486.
Ejemplo 181: Ácido 3-({[(1 R)-6-{metil[4-(trifluorometoxi)fenil]amino}-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000205_0003
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 94 % a partir Preparación 181b de la de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de): 81,63-1,84 (4H, m), 2,65-2,69 (2H, m), 3,18-3,20 (1H, m), 3,25 (3H, s) 3,40-3,47 (1H, m), 3,55-3,61 (1H, m), 6,85-6,88 (4H, m), 7,16 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,29 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,55 (1H, d, J = 5,1Hz), 7,82 (1H, d, J = 5,1Hz), 8,35 (1H, s). [M+H] Calculado para C25H24F3N3O3, 472; Encontrado, 472.
Preparación 182a: 3-({[(4R)-7-{metil[4-(trifluorometoxi)fenil]amino}-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000205_0004
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 32 % a partir de la Preparación 126b y N-metil-4-(trifluorometoxi)anilina de acuerdo con el procedimiento general descrito para la Preparación 126c. [M+H] Calculado para C2sH24F3N3O4, 488; Encontrado, 488.
Ejemplo 182: Ácido 3-({[(4R)-7-{metil[4-(trifluorometoxi)fenil]amino}-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000205_0005
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 89 % a partir de la Preparación 182a de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de): 81,87-1,98 (2H, m), 3,05-3,10 (1H, m), 3,24 (3H, s), 3,44-3,51 (1H, m), 3,64-3,70 (1H, m), 4,12-4,19 (2H, m), 6,45 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,55-6,59 (1H, m), 6,94-6,96 (2H, m), 7,18-7,26 (3H, m), 7,55 (1H, d, J = 5,1Hz), 7,82 (1H, d, J = 5,1Hz), 8,38 (1H, s). [M+H] Calculado para C24H22F3N3O4, 474; Encontrado, 474.
Preparación 183a: 3-({[(4R)-7-{[4-(azetidin-1-il)fenil](metil)amino}-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000206_0001
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 51 % a partir de la Preparación 126b y 4-(azetidin-1-il)-N-metilanilina de acuerdo con el procedimiento general descrito para la Preparación 126c. [M+H] Calculado para C27H30N4O3, 459; Encontrado, 459.
Ejemplo 183: Ácido 3-({[(4R)-7-{[4-(azetidin-1-il)fenil](metil)amino}-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000206_0002
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 81 % a partir de la Preparación 183a de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfó): 81,82-1,95 (2H, m), 2,24-2,31 (2H, m), 2,94-2,97 (1H, m), 3,07 (3H, s), 3,29-3,37 (1H, m), 3,50-3,58 (1H, m), 3,74-3,79 (4H, m), 4,02-4,13 (2H, m), 5,99 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,16 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz), 6,40 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,94 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,03 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,54 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,77 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,25 (1H, s). [M+H] Calculado para C26H28N4O3, 445; Encontrado, 445.
Preparación 184a: 4-(difluorometoxi)-N-metilanilina
Figure imgf000206_0003
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 82 % a partir de 4-(difluorometoxi)anilina de acuerdo con el procedimiento general descrito para la Preparación 127a. 1H NMR (400 MHz, CDCb): 82,82 (3H, s), 3,75 (1H, br s), 6,37 (1H, t, J = 75,0 Hz), 6,56 (2H, d, J = 7,1Hz), 6,98 (2H, d, J = 8,4 Hz). [M+H] Calculado para C8H9F2NO, 174; Encontrado, 174.
Preparación 184b: N-{[(1R)-6-{[4-(difluorometoxi)fenil](metil)amino}-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}carbamato de terc-butilo
Figure imgf000206_0004
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 59 % a partir de la Preparación 6d y la Preparación 184a de acuerdo con el procedimiento general descrito para la Preparación 9a. [M+H] Calculado para C24H30F2N2O3, 433; Encontrado, 433.
Preparación 184c: (5R)-5-(aminometil)-N-[4-(difluorometoxi)fenil]-N-metil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-amina
Figure imgf000207_0001
El compuesto del título se preparó con rendimiento cuantitativo a partir de la Preparación 184b de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 43b. [M+H] Calculado para C19H22F2N2O, 333; Encontrado, 333.
Preparación 184d: 3-({[(1R)-6-{[4-(difluorometoxi)fenil](metil)amino}-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000207_0002
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 76 % a partir de la Preparación 184c de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 4d. [M+H] Calculado para C26H27F2N3O3, 468; Encontrado, 468.
Ejemplo 184: Ácido 3-({[(1R)-6-{[4-(difluorometoxi)fenil](metil)amino}-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000207_0003
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 84 % a partir de la Preparación 184d de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfó): 81,64-1,91 (4H, m), 2,65-2,70 (2H, m), 3,03-3,07 (1H, m), 3,32 (3H, s), 3,40-3,46 (1H, m), 3,54-3,59 (1H, m), 6,76-6,80 (2H, m), 6,90-7,28 (6H, m), 7,56 (1H, d, J = 4,5 Hz), 7,77 (1H, br s), 7,82 (1H, d, J = 4,5 Hz), 8,33 (1H, s). [M+H] Calculado para C25H25F2N3O3 , 454; Encontrado, 454. Preparación 185a: 4-etoxi-N-metilanilina
Figure imgf000207_0004
El compuesto del título se preparó con un rendimiento total del 61 % a partir de 4-etoxianilina de acuerdo con el procedimiento general descrito para la Preparación 127a. [M+H] Calculado para C9H13NO, 152; Encontrado, 152. Preparación 185b: 3-({[(1R)-6-[(4-etoxifenil)(metil)amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000207_0005
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 28 % a partir de la Preparación 122a y 4-etoxi-N-metilanilina de acuerdo con el procedimiento general descrito para la Preparación 126c. [M+H] Calculado para C27H31N3O3, 446; Encontrado, 446.
Ejemplo 185: Ácido 3-({[(1R)-6-[(4-etoxifenil)(metil)amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000208_0001
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 33 % a partir de la Preparación 185b de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfó): 81,32 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,62-1,78 (4H, m), 2,62-2,63 (2H, m), 2,95-2,97 (1H, m), 3,15 (3H, s), 3,26-3,33 (1H, m), 3,45-3,51 (1H, m), 3,99 (2H, q, J = 6,9 Hz), 6,51-6,57 (2H, m), 6,88 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,00 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,12 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,57 (1H, d, J = 5,1Hz), 7,77 (1H, d, J = 5,1Hz), 8,20 (1H, s). [M+H] Calculado para C26H29N3O3, 432; Encontrado, 432.
Preparación 186a: 3-({[(4R)-7-[(4-etoxifenil)(metil)amino]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000208_0002
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 58 % a partir de la Preparación 126b y 4-etoxi-N-metilanilina de acuerdo con el procedimiento general descrito para la Preparación 126c. [M+H] Calculado para C26H29N3O4, 448; Encontrado, 448.
Ejemplo 186: Ácido 3-({[(4R)-7-[(4-etoxifenil)(metil)amino]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000208_0003
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 94 % a partir de la Preparación 186a de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de): 81,32 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,81-1,84 (1H, m), 1,92-1,98 (1H, m), 2,99-3,02 (1H, m), 3,13 (3H, s), 3,39-3,45 (1H, m), 3,59-3,63 (1H, m), 4,00 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,06-4,16 (2H, m), 6,10 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,25 (2H, dd, J = 8,8 Hz, 2,0 Hz), 6,91 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,04 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,07 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,03- 7,09 (3H, m), 7,56 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,83 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,37 (1H, s). [M+H] Calculado para C25H27N3O4, 434; Encontrado, 434.
Preparación 187a: N-metil-4-(propan-2-il)anilina
Figure imgf000208_0004
Una mezcla de 1-bromo-4-isopropilbenceno (1,0 g, 5,03 mmol), metilamina (25 mL, 50,0 mmol), CuI (1,15 g, 6,0 mmol), KOAc (1,24 g, 12,6 mmol) y DMF (30 mL) en un tubo sellado bajo N2 se calentó a 100 °C durante la noche. La mezcla se enfrió a TA, se diluyó con agua (100 mL) y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó (Na2SO4), se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE:EtOAc = 10:1) para dar 254 mg (34 %) del compuesto del título como un aceite amarillo. [M+H] Calculado para C10H15N, 150; Encontrado, 150.
Preparación 187b: 3-({[(4R)-7-{metil[4-(propan-2-il)fenil]amino}-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000209_0001
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 57 % a partir de la Preparación 126b y N-metil-4-(propan-2-il)anilina de acuerdo con el procedimiento general esbozado para la Preparación 126c. [M+H] Calculado para C27H31N3O3, 446; Encontrado, 446.
Ejemplo 187: Ácido 3-({[(4R)-7-{metil[4-(propan-2-il)fenil]amino}-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino) piridina-4-carboxílico
Figure imgf000209_0002
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 90 % a partir de la Preparación 187b de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfó): 81,19 (6 H, d, J = 6,8 Hz), 1,83-1,99 (2H, m), 2,81-2,88 (1H, m), 3,02-3,05 (1H, m), 3,17 (3H, s), 3,44-3,48 (1H, m), 3,62-3,66 (1H, m), 4,09-4,19 (2H, m), 6,25 (1H, d, J = 1,6 Hz), 6,40 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 1,6 Hz), 6,97 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,13 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,57 (1H, d, J = 5,2 Hz), 7,83 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,38 (1H, s). [M+H] Calculado para C26H29N3O3, 432; Encontrado, 432. Preparación 188a: N-metil-4-(1 H-pirazol-1 -il)anilina
Figure imgf000209_0003
El compuesto del título se preparó con un rendimiento total del 98 % a partir de 4-(1H-pirazol-1-il)anilina de acuerdo con el procedimiento general descrito para la Preparación 127a. [M+H] Calculado para C10H11N3 , 174; Encontrado, 174.
Preparación 188b: 3-({[(1 R)-6-{metil[4-(1H-pirazol-1-il)fenil]amino}-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000209_0004
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 32 % a partir de la Preparación 122a y N-metil-4-(1H-pirazol-1 -il)anilina de acuerdo con el procedimiento general descrito para la Preparación 126c. [M+H] Calculado para C28H29N5O2, 468; Encontrado, 468.
Ejemplo 188: Ácido 3-({[(1R)-6-{metil[4-(1H-pirazol-1-il)fenil]amino}-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000209_0005
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 57 % a partir de la Preparación 188b de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de): 81,64-1,69 (1H, m), 1,79-1,85 (3H, m), 2,67-2,70 (2H, m), 3 ,07 -3 ,08 (1H , m), 3 ,26 (3H , s), 3 ,42 -3 ,47 (1H , m), 3 ,57-3 ,61 (1H , m), 6 ,49 (1H , s), 6 ,84 (1H , s), 6 ,86 (1H , d, J = 8,4 Hz), 6 ,99 (2H , d, J = 8,8 Hz), 7 ,27 (1H , d, J = 8 ,4 Hz), 7 ,57 (1H , d, J = 4 ,8 Hz), 7 ,66 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7 ,68 (1H, s), 7 ,83 (1H , d, J = 4 ,8 Hz), 8 ,35 (2H , s). [M H ] C a lcu la d o para C 27 H 27 N 5 O 2 , 454; E nco n trad o , 454.
Preparación 189a: 3-({[(4R)-7-{met¡l[4-(1H-p¡razol-1-¡l)fen¡l]am¡no}-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzopiran-4-¡l]met¡l}am¡no)pir¡d¡na-4-carbox¡lato de met¡lo
Figure imgf000210_0001
El compuesto del título se preparó con un rend¡m¡ento de 52 % a part¡r de la Preparac¡ón 126b y N-met¡l-4-(1H-p¡razol-1-¡l)an¡l¡na de acuerdo con el proced¡m¡ento general descr¡to para la Preparac¡ón 126c. [M+H] Calculado para C27H27N5O3, 470; Encontrado, 470.
Ejemplo 189: Ác¡do 3-({[(4R)-7-{met¡l[4-(1H-p¡razol-1-¡l)fen¡l]am¡no}-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]met¡l}am¡no)p¡r¡d¡na-4-carboxíl¡co
Figure imgf000210_0002
El compuesto del título se preparó con un rend¡m¡ento de 83 % a part¡r de la Preparac¡ón 189a de acuerdo con el proced¡m¡ento del Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de): 81,85-1,90 (1H, m), 1,97-2,02 (1H, m), 3,07-3,10 (1H, m), 3,24 (3H, s), 3,46-3,52 (1H, m), 3,66-3,71 (1H, m), 4,11-4,22 (2H, m), 6,43 (1H, s), 6,50 (1H, s), 6,55 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,08 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,23 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,57 (1H, d, J = 5,2 Hz), 7,69 (1H, s), 7,70 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,85 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,38 (1H, s), 8,41 (1H, s). [M+H] Calculado para C26H25N5O3, 456; Encontrado, 456.
Preparac¡ón 190a: 4-(d¡fluorometox¡)-N-met¡lan¡l¡na
Figure imgf000210_0003
El compuesto del título se preparó con un rend¡m¡ento total del 29 % a part¡r de 4-(d¡fluorometox¡)an¡l¡na de acuerdo con el proced¡m¡ento general descr¡to para la Preparac¡ón 127a. [M+H] Calculado para C8H9F2NO, 174; Encontrado, 174.
Preparac¡ón 190b: 3-({[(4R)-7-{[4-(d¡fluorometox¡)fen¡l](met¡l)am¡no}-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]met¡l}am¡no)p¡r¡d¡na-4-carbox¡lato de met¡lo
Figure imgf000210_0004
El compuesto del título se preparó con un rend¡m¡ento de 75 % a part¡r de la Preparac¡ón 126b y 4-(d¡fluorometox¡)-N-met¡lan¡l¡na de acuerdo con el proced¡m¡ento general esbozado de la Preparac¡ón 126c. [M+H] Calculado para C25H25F2N3O4, 470; Encontrado, 470.
E je m p lo 190: Ác¡do 3 -({[(4 R )-7 -{[4 -(d ¡fluo ro m e tox ¡)fen ¡l](m e t¡l)am ¡n o }-3 ,4 -d ¡h ¡d ro -2H -1 -b enzo p ¡ra n -4 -¡l]m et¡l}am ¡no)p¡r¡d¡na-4-carboxíl¡co
Figure imgf000211_0001
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 89 % a partir de la Preparación 190b de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfó): 81,83-1,87 (1H, m), 1,94-2,01 (1H, m), 3,04-3,08 (1H, m), 3,19 (3H, s), 3,43-3,49 (1H, m), 3,63-3,68 (1H, m), 4,10-4,20 (2H, m), 6,34 (1H, s), 6,47 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,03 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,10 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,13 (1H, t, J = 74,8 Hz), 7,19 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,57 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,83 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,38 (1H, s). [M+H] Calculado para C24H23F2N3O4, 456; Encontrado, 456.
Preparación 191a: (solo como referencia) N-{[(1R)-6-[metil(fenil)amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}carbamato de terc-butilo
Figure imgf000211_0002
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 69 % a partir de la Preparación 6d y N-metilanilina de acuerdo con el procedimiento general de la Preparación 9a. [M+H] Calculado para C23H30N2O2, 367; Encontrado, 367.
Preparación 191b: (solo como referencia) (5R)-5-(aminometil)-N-metil-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-amina
Figure imgf000211_0003
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 96 % a partir de la Preparación 191a de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 43b. [M+H] Calculado para C18H22N2, 267; Encontrado, 267.
Preparación 191c: (solo como referencia) Ácido 6-cloro-3-({[(1R)-6-[metil(fenil)amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridazina-4-carboxílico
Figure imgf000211_0004
Se combinó una solución 0,3 M de la Preparación 191b (132 mg, 0,5 mmol) en 1-butanol con ácido 3,6-dicloropiridazina-4-carboxílico (97 mg, 0,5 mmol) y DIEA (304 mL, 1,8 mmol). La mezcla de reacción se tapó y se calentó a 80 °C durante 14 h. La mezcla se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 15 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de bicarbonato (30 mL) y salmuera (30 mL), se secaron (Na2SO4), filtraron y concentraron al vacío. El sólido naranja resultante (190 mg) se llevó adelante sin purificación adicional. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) 81,59-1,90 (m, 4 H) 2,62-2,73 (m, 2 H) 3,10-3,17 (m, 1H) 3,22 (s, 3 H) 3,56-3,69 (m, 1H) 3,80-3,92 (m, 1H) 6,76-6,94 (m, 5 H) 7,19-7,27 (m, 3 H) 7,75-7,79 (m, 1H) 8,15-8,28 (m, 1H).
[M+H] Calculado para C23H23ClN4O2, 423; Encontrado, 423.
Ejemplo 191: (solo como referencia) Ácido 3-({[(1R)-6-[metil (fenil)amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridazina-4-carboxílico
Figure imgf000212_0001
Se trató una solución de la Preparación 191c (171 mg, 0,4 mmol) en MeOH (7,1 mL) con formato de amonio (51 mg, 0,8 mmol) y Pd al 10 %/C (Degussa) (25 mg). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C con el uso de irradiación de microondas durante 2 h. La mezcla de reacción bruta se filtró a través de un lecho corto de Celite, lavando con MeOH (DD30 mL). El filtrado resultante se concentró al vacío. El residuo se diluyó con EtOAc (25 mi), se lavó con agua, se secó (MgSÜ4), se filtró y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó mediante prep-HPLC para dar 21 mg (14 %) del compuesto del título como un sólido de color tostado. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) 81,61­ 1,91 (m, 4 H) 2,61-2,74 (m, 2 H) 3,06-3,18 (m, 1H) 3,22 (s, 3 H) 3,53-3,68 (m, 1H) 3,85-3,96 (m, 1H) 6,75-6,89 (m, 3 H) 6,89-6,95 (m, 2 H) 7,19-7,28 (m, 3 H) 7,67-7,75 (m, 1H) 8,10-8,17 (m, 1H) 8,57-8,63 (m, 1H). [M+H] Calculado para C23H24N4O2 , 389; Encontrado, 389.
Preparación 192a: N-metil-4-(2,2,2-trifluoroetil)anilina
Figure imgf000212_0002
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 77 % a partir de 1-bromo-4-(2,2,2-trifluoroetil)benceno de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 187a. [M+H] Calculado para C9H10F3N, 190; Encontrado, 190.
Preparación 192b: 3-({[(4R)-7-{metil[4-(2,2,2-trifluoroetil)fenil]amino}-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000212_0003
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 47 % a partir de la Preparación 126b y N-metil-4-(2,2,2-trifluoroetil)anilina de acuerdo con el procedimiento general descrito para la Preparación 126c. [M+H] Calculado para C26H26F3N3O3, 486; Encontrado, 486.
Ejemplo 192: Ácido 3-({[(4R)-7-{[(4R)-7-{metil[4-(2,2,2-trifluoroetil)fenil]amino}-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000212_0004
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 88 % a partir de la Preparación 192b de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfó): 81,84-1,88 (1H, m), 1,95-2,02 (1H, m), 3,06-3,10 (1H, m), 3,20 (3H, s), 3,46-3,58 (3H, m), 3,66-3,70 (1H, m), 4,11-4,22 (2H, m), 6,42 (1H, s), 6,54 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,95 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,20-7,23 (3H, m), 7,57 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,85 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,40 (1H, s). [M+H] Calculado para C25H24F3N3O3, 472; Encontrado, 472.
Preparación 193a: 4-(1 H-imidazol-1 -il)-N-metilanilina
Figure imgf000212_0005
El compuesto del título se preparó con un rendimiento total del 33 % a partir de 4-(1 H-imidazol-1 -il)anilina de acuerdo con el procedimiento general descrito para la Preparación 127a. [M+H] Calculado para C10H11N3 , 174; Encontrado, 174.
Preparación 193b: 3-({[(1R)-6-{[4-(1H-imidazol-1-il)fenil](metil)amino}-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000213_0001
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 43 % a partir de la Preparación 122a y 4-(1 H-imidazol-1 -il)-N-metilanilina de acuerdo con el procedimiento general descrito para la Preparación 126c. [M+H] Calculado para C28H29N5O2, 468; Encontrado, 468.
Ejemplo 193: Ácido 3-([[(1R)-6-[[4-(1H-imidazol-1-il)fenil](metil)amino}-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000213_0002
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 82 % a partir de la Preparación 193b de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfó): 81,64-1,69 (1H, m), 1,79-1,85 (3H, m), 2,66-2,71 (2H, m), 3,07-3,08 (1H, m), 3,26 (3H, s), 3,39-3,44 (1H, m), 3,56-3,60 (1H, m), 6,86-6,90 (2H, m), 6,97-6,99 (2H, m), 7,07 (1H, s), 7,30 (1H, d, J = 6,3 Hz), 7,46 (2H, d, J = 6,3 Hz), 7,57-7,62 (2H, m), 7,81 (1H, d, J = 3,6 Hz), 8,11 (1H, s), 8,31 (1H, s). [M+H] Calculado para C27H27N5O2 , 454; Encontrado, 454.
Preparación 194a: 3-({[(4R)-7-{[4-(1H-imidazol-1-il)fenil](metil)amino}-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000213_0003
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 72 % a partir de la Preparación 126b y 4-(1 H-imidazol-1 -il)-N-metilanilina de acuerdo con el procedimiento general descrito para la Preparación 126c. [M+H] Calculado para C27H27N5O3, 470; Encontrado, 470.
Ejemplo 194: Ácido 3-({[(4R)-7-{[4-(1H-imidazol-1-il)fenil](metil)amino}-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000213_0004
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 81 % a partir de la Preparación 194a de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de): 81,87-1,90 (1H, m), 1,98-2,00 (1H, m), 3,06-3,09 (1H, m), 3,25 (3H, s), 3,43-3,48 (1H, m), 3,64-3,69 (1H, m), 4,13-4,20 (2H, m), 6,46 (1H, s), 6,58 (1H, d, J = 6,0 Hz), 7,04­ 7,08 (3H, m), 7,25 (1H, d, J = 6,3 Hz), 7,50 (2H, d, J = 6,3 Hz), 7,58 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,64 (1H, s), 7,82 (1H, d, J = 3,3 Hz), 8,13 (1H, s), 8,35 (1H, s). [M+H] Calculado para C26H25N5O3 , 456; Encontrado, 456.
Preparación 195a: 4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-N-metilanilina
Figure imgf000214_0001
El compuesto del título se preparó con un rendimiento total del 10 % a partir de clorhidrato de 3,3-difluoroazetidina de acuerdo con el esquema general esbozado para las Preparaciones 180a, 180b y 180c. [M+H] Calculado para C10H12F2N2 , 199; Encontrado, 199.
Preparación 195b: 3-({[(1R)-6-{[4-(3,3-difhioroazetidin-1-il)fenil](metil)amino}-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridin-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000214_0002
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 39 % a partir de la Preparación 122a y 4-(3,3-difluoroazetidin-1 -il)-N-metilanilina de acuerdo con el procedimiento general descrito para la Preparación 126c.
[M+H] Calculado para C27H28F2N4O2 , 479; Encontrado, 479.
Ejemplo 195: Ácido 3-({[(1R)-6-{[4-(3,3-difhioroazetidin-1-il)fenil](metil)amino}-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000214_0003
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 90 % a partir de la Preparación 195b de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfó): 81,59-1,65 (1H, m), 1,76-1,81 (3H, m), 2,57-2,63 (2H, m), 2,96-3,01 (1H, m), 3,14 (3H, s), 3,33-3,41 (1H, m), 3,47-3,54 (1H, m), 4,24 (4H, t, J = 12,3 Hz), 6,48 (1H, s), 6,51 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,57 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,00 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,09 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,55 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,81 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,32 (1H, s). [M+H] Calculado para C27H28F2N4O2 , 479; Encontrado, 479.
Preparación 196a: 3-({[(4R)-7-{[4-(3,3-difhioroazetidin-1-il)fenil](metil)amino}-3,4-dihidro-2H-1-benzo-piran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000214_0004
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 35 % a partir de la Preparación 126b y 4-(3,3-difluoroazetidin-1 -il)-N-metilanilina de acuerdo con el procedimiento general descrito para la Preparación 126c.
[M+H] Calculado para C27H28F2N4O3, 495; Encontrado, 495.
Ejemplo 196: Ácido 3-({[(4R)-7-{[4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)fenil](metil)amino}-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000214_0005
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 86 % a partir de la Preparación 196a de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfó): 81,78-1,86 (1H, m), 1,90-1,98 (1H, m), 2,97-3,02 (1H, m), 3,12 (3H, s), 3,40-3,47 (1H, m), 3,59-3,65 (1H, m), 4,05-4,14 (2H, m), 4,25 (4H, t, J = 12,0 Hz), 6,07 (1H, s), 6,23 (1H, d, J = 6,6 Hz), 6,58 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,03 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,06 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,56 (1H, d, J = 3,9 Hz), 7,84 (1H, d, J = 3,9 Hz), 8,37 (1H, s). [M+H] Calculado para C26H26F2N4O3 , 481; Encontrado, 481.
Preparación 197a: 4-(2-metoxietoxi)-N-metilanilina
Figure imgf000215_0001
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 88 % a partir de 4-(2-metoxietoxi)anilina de acuerdo con el procedimiento general descrito para la Preparación 127a. [M+H] Calculado para C10H15NO2, 182; Encontrado, 182. Preparación 197b: N-{[(1R)-6-{[4-(2-metoxietoxi)fenil](metil)amino}-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}carbamato de terc-butilo
Figure imgf000215_0002
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 53 % a partir de la Preparación 6d y la Preparación 197a de acuerdo con el procedimiento general descrito para la Preparación 9a. [M+H] Calculado para C26H36N2O4 , 441; Encontrado, 441.
Preparación 197c: (5R)-5-(aminometil)-N-[4-(2-metoxietoxi)fenil]-N-metil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-amina
Figure imgf000215_0003
El compuesto del título se preparó con rendimiento cuantitativo a partir de la Preparación 197b de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 43b. [M+H] Calculado para C21H28N2O2 , 341; Encontrado, 341.
Preparación 197d: 3-({[(1R)-6-{[4-(2-metoxietoxi)fenil](metil)amino}-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4- carboxilato de metilo
Figure imgf000215_0004
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 52 % a partir de la Preparación 197c de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 4d. [M+H] Calculado para C28H33N3O4 , 476; Encontrado, 476.
Ejemplo 197: Ácido 3-({[(1R)-6-1[4-(2-metoxietoxi)fenil](metil)amino}-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000215_0005
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 62 % a partir de la Preparación 197d de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de): 81,60-1,79 (4H, m), 2,0-2,65 (2H, m), 2,98-3,02 (1H, m), 3,15 (3H, s), 3,30 (3H, s), 3,38-3,54 (2H, m), 3,65 (2H, s), 4,06 (2H, s), 6,51-6,58 (2H, m), 6,91 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,00 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,12 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,56 (1H, br s), 7,82 (1H, br s), 7,84 (1H, br s), 8,32 (1H, br s), 13,4 (1H, br s). [M+H] Calculado para C27H31N3O4, 4 6 2 ; Encontrado, 462.
Preparación 198a: 3-({[(4R)-7-(1-feniletenil)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metillamino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000216_0001
A una solución de 4,4,5,5-tetrametil-2-(1-fenil-vinil)-[1,3,2]dioxaborolano (612 mg, 2,66 mmol), S-Phos (55 mg, 0,13 mmol), Pd(OAc)2 (15 mg, 0,0665 mmol) y K3PO4 (708 mg, 3,33 mmol) en ACN/H2O (30 mL/10 mL) se añadió Preparación 126b (500 mg, 1,33 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 120 °C bajo N2 durante la noche. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE:EtOAc = 3:1) para dar 200 mg (38 %) del compuesto del título. [M+H] Calculado para C25H24N2O3 , 401; Encontrado, 401.
Preparación 198b: 3-({[(4R)-7-(1-feniletil)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridin-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000216_0002
Se añadió Pd al 10 %/C (20 mg) a una solución de la Preparación 198a (0,1 g, 0,25 mmol) en EtOH (15 ml) bajo N2 a TA. Después de agitar a 50 psi de H2 durante la noche, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se concentró. El residuo se purificó mediante prep-HPLC para dar 50 mg (50 %) del compuesto del título como un aceite marrón. [M+H] Calculado para C25H26N2O3, 403; Encontrado, 403.
Ejemplo 198: Ácido 3-({[(4R)-7-(1-feniletil)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000216_0003
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 83 % a partir de la Preparación 198b de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds): 81,52 (3H, d, J = 7,2 Hz) 1,80-1,90 (1H, m), 1,91-1,99 (1H, m), 3,03-3,09 (1H, m), 3,43-3,49 (1H, m), 3,62-3,68 (1H, m), 4,04 (1H, t, J = 7,2 Hz), 4,09-4,18 (2H, m), 6,64 (1H, s), 6,75 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,14-7,29 (6H, m), 7,58 (1H, d, J = 5,2 Hz), 7,84 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,40 (1H, s).
[M+H] Calculado para C24H24N2O3, 389; Encontrado, 389.
Preparación 199a: 5-isopropil-N-metilpiridin-2-amina
Figure imgf000216_0004
Una solución de 5-isopropil-piridin-2-ilamina (0,5 g, 3,67 mmol) en THF seco se purgó con N2 y se enfrió a -78 °C. Se añadió gota a gota n-BuLi (1,62 mL, 4,04 mmol). La reacción se agitó a 0 °C durante 0,5 h y luego se añadió gota a gota yodometano (0,25 mL, 4,04 mmol). La mezcla resultante se agitó durante la noche mientras se calentaba a TA. Se añadió agua (20 mL) y la mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc en PE del 10 % al 30 %) para dar 200 mg (36 %) del compuesto del título como un aceite marrón. [M+H] Calculado para C9H14N2 , 151; Encontrado, 151.
Preparación 199b: 3-({[(4R)-7-{metil[5-(propan-2-il)piridin-2-il]amino}-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000217_0001
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 65 % a partir de la Preparación 126b y 5-isopropil-N-metilpiridin-2-amina de acuerdo con el procedimiento general esbozado para la Preparación 126c. [M+H] Calculado para C26H30N4O3 , 447; Encontrado, 447.
Ejemplo 199: Ácido 3-({[(4R)-7-{metil[5-(propan-2-il)piridin-2-il]amino}-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000217_0002
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 82 % a partir de la Preparación 199b de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de): 81,16 (6H, d, J = 7,2 Hz), 1,85-1,93 (1H, m), 1,95-2,06 (1H, m), 2,73-2,84 (1H, m), 3,09-3,16 (1H, m), 3,32 (3H, s), 3,48-3,56 (1H, m), 3,69-3,75 (1H, m), 4,12-4,26 (2H, m), 6,57 (1H, d, J = 8,1Hz), 6,64 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,74 (1H, dd, J = 8,1Hz, 1,8 Hz), 7,32 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,36 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,4 Hz), 7,57 (1H, d, J = 5,1Hz), 7,85 (1H, d, J = 5,1Hz), 8,04 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,42 (1H, s). [M+H] Calculado para C25H28N4O3, 433; Encontrado, 433.
Preparación 200a: 3-({[(1R)-6-{metil[4-(trifluorometanosulfoniloxi)fenil]amino}-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000217_0003
A una solución de la Preparación 165c (576 mg, 1,37 mmol) y piridina (217 mg, 2,75 mmol) en THF (10 ml) se añadió Tf2O (407 mg, 1,44 mmol) lentamente a 0 °C. La mezcla se agitó a TA durante 2 h. La mezcla se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE:EtOAc = 2:1) para dar 553 mg (73 %) del compuesto del título como un aceite amarillo. [M+H] Calculado para C26H26F3N3O5S, 550; Encontrado, 550.
Preparación 200b: 3-({[(1 R)-6-[(4-{3-[(terc-butildimetilsilil)oxi]azetidin-1-il}fenil)(metil)amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridin-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000217_0004
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 55 % a partir de la Preparación 200a y 3-[(tercbutildimetilsilanil)oxi]azetidina de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 126c. [M+H] Calculado para C34H46N4O3Si, 587; Encontrado, 587.
Preparación 200c: 3-({[(1R)-6-{[4-(3-hidroxiazetidin-1-il)fenil](metil)amino}-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000218_0001
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 89 % a partir de la Preparación 200b de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 165c. [M+H] Calculado para C28H32N4O3 , 473; Encontrado, 473.
Ejemplo 200: Ácido 3-({[(1R)-6-{[4-(3-hidroxiazetidin-1-il)fenil](metil)amino}-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000218_0002
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 95 % a partir de la Preparación 200c de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfó): 81,58-1,79 (4H, m), 2,56-2,60 (2H, m), 2,92-2,95 (1H, m), 3,09 (3H, s) 3,26-3,32 (1H, m), 3,35-3,58 (4H, m), 4,02 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,50-4,54 (1H, m), 6,39-6,45 (4H, m), 6,92 (2H, d, J = 6,0 Hz), 7,05 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,54 (1H, d, J = 5,1Hz), 7,78 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,26 (1H, s).
[M+H] Calculado para C27H30N4O3, 459; Encontrado, 459.
Preparación 201a: 3-({[(4R)-7-{[4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)fenil](metil)amino}-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000218_0003
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 49 % a partir de la Preparación 126b y la Preparación 174a de acuerdo con el procedimiento general descrito para la Preparación 126c. [M+H] Calculado para C29H31N3O4, 486; Encontrado, 486.
Ejemplo 201: Ácido 3-({[(4R)-7-{[4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)fenil](metil)amino}-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000218_0004
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 83 % a partir de la Preparación 201a de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de): 81,86-1,98 (2H, m), 2,38-2,40 (2H, m), 3,03-3,08 (1H, m), 3,19 (3H, s), 3,42-3,50 (1H, m), 3,63-3,68 (1H, m), 3,77-3,80 (2H, m), 4,11-4,19 (4H, m), 6,12 (1H, m), 6,39 (1H, d, J = 2,1Hz), 6,50-6,53 (1H, m), 6,93 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,18 (1H, d, J = 8,1Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,1Hz), 7,55 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,82 (1H, d, J = 5,1Hz), 8,37 (1H, s). [M+H] Calculado para C28H29N3O4, 472; Encontrado, 472.
Preparación 202a: 3-({[(4R)-7-{metil[4-(oxan-4-il)fenil]amino}-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000219_0001
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 42 % a partir de la Preparación 126b y la Preparación 175a de acuerdo con el procedimiento general descrito para la Preparación 126c. [M+H] Calculado para C29H33N3O4, 488; Encontrado, 488.
Ejemplo 202: Ácido 3-({[(4R)-7-{metil[4-(oxan-4-il)fenil]amino}-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000219_0002
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 96 % a partir de la Preparación 202a de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfó): 81,59-1,67 (4H, m), 1,85-1,94 (2H, m), 2,67-2,70 (1H, m), 3,00-3,04 (1H, m), 3,22 (3H, s), 3,39-3,46 (3H, m), 3,59-3,65 (1H, m), 3,90-3,94 (2H, m), 4,09-4,14 (2H, m), 6,26 (1H, d, J = 2,8 Hz), 6,27-6,43 (1H, m), 6,94-6,97 (2H, m), 7,12-7,17 (3H, m), 7,54 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,80 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,34 (1H, s). [M+H] Calculado para C28H31N3O4 , 474; Encontrado, 474.
Preparación 203a: N-{[(4R)-7-(1-feniletenil)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}carbamato de terc-butilo
Figure imgf000219_0003
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 87 % a partir de la Preparación 18d y 4,4,5,5-tetrametil-2-(1-fenil-vinil)-[1,3,2]dioxaborolano de acuerdo con el procedimiento para Preparación 198a. Calculado para C22H27NO3, 309; Encontrado, 309.
Preparación 203b: N-{[(4R)-7-(1-fenilciclopropil)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}carbamato de terc-butilo
Figure imgf000219_0004
Se purgó una solución de la Preparación 203a (0,2 g, 0,548 mmol) en DCE (5 mL) con N2 y enfrió a 0 °C. Se añadió gota a gota dietil zinc (3,3 mL, 3,3 mmol) a la mezcla de reacción. Después de agitar durante 10 min, se añadió gota a gota diyodometano (1,76 g, 6,576 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche mientras se calentaba a TA. Se añadió agua (10 mL) y la mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE:EtOAc = 10:1) para dar 13 mg (6 %) del compuesto del título como un aceite marrón. Calculado para C24H29NO3 , 323; Encontrado, 323.
Preparación 203c: [(4R)-7-(1-fenilciclopropil)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metanamina
Figure imgf000219_0005
Una mezcla a partir de la Preparación 203b (30 mg) en una solución de HCl (2,0 M en EtOAc, 10 mL) se agitó durante 2 h a TA. La solución se concentró y se usó para la siguiente reacción sin purificación adicional. Calculado para C19H21NO, 263; Encontrado, 263.
Preparación 203d: 3-({[(4R)-7-(1-fenilciclopropil)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000220_0001
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 40 % a partir de la Preparación 203c de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 4d. [M+H] Calculado para C26H26N2O3 , 415; Encontrado, 415.
Ejemplo 203: Ácido 3-({[(4R)-7-(1-fenilciclopropil)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-l]metlamino)ridina-4-carboxílico
Figure imgf000220_0002
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 63 % a partir de la Preparación 203d de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfó): 81,19 (4H, s), 1,80-1,87 (1H, m), 1,91-2,01 (1H, m), 3,04-3,09 (1H, m) 3,42-3,51 (1H, m), 3,62-3,69 (1H, m), 4,08-4,20 (2H, m), 6,57 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,70 (1H, dd, J = 7,8 Hz, 1,8 Hz), 7,15-7,30 (6H, m), 7,57 (1H, d, J = 5,1Hz), 7,84 (1H, d, J = 5,1Hz), 8,40 (1H, s). [M+H] Calculado para C25H24N2O3, 401; Encontrado, 401.
Preparación 204a: N-metil-4-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)anilina
Figure imgf000220_0003
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 37 %, con el uso de éster pinacol del ácido 1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-borónico, de acuerdo con el procedimiento general para la preparación a partir de la Preparación 174a. [M+H] Calculado para C13H18N2 , 203; Encontrado, 203.
Preparación 204b: 3-({[(4R)-7-{metil[4-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil]amino}-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000220_0004
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 20 % a partir de la Preparación 126b y la Preparación 204a de acuerdo con el procedimiento general descrito para la Preparación 126c. [M+H] Calculado para C30H34N4O3, 499; Encontrado, 499.
Ejemplo 204: Ácido 3-({[(4R)-7-{metil[4-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil]amino}-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000221_0001
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 16 % a partir de la Preparación 204b de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfó): 81,82-1,98 (m, 2 H), 2,77-3,04 (m, 6 H), 3,04-3,08 (m, 1H), 3,20 (s, 3H), 3,30-3,76 (m, 5H), 4,11-4,16 (m, 2H), 6,05 (s, 1H), 6,43 (d, 1H, J = 2,1Hz,), 6,55 (dd, 1H, J = 2,1Hz, 8,1Hz), 6,91 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,21 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,35 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,55 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 7,81 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 8,36 (s, 1H),. [M+H] Calculado para C29H32N4O3, 485; Encontrado, 485.
Preparación 205a: N-metil-4-(1-metilpiperidin-4-il)anilina
Figure imgf000221_0002
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 90 % a partir de la Preparación 204a de acuerdo con el procedimiento general a partir de la Preparación 175a. [M+H] Calculado para C13H20N2 , 205; Encontrado, 205.
Preparación 205b: 3-({[(4R)-7-{metil[4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil]amino}-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000221_0003
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 18 % a partir de la Preparación 126b y la Preparación 205a de acuerdo con el procedimiento general descrito para la Preparación 126c. [M+H] Calculado para C30H36N4O3, 501; Encontrado, 501.
Ejemplo 205: Ácido 3-({[(4R)-7-{metil[4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil]amino}-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000221_0004
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 14 % a partir de la Preparación 205b de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de): 81,90-1,93 (m, 6 H), 2,72 (s, 3 H), 3,00-3,03 (m, 3 H), 3,16 (s, 3H), 3,39-3,61 (m, 5H), 4,09-4,10 (m, 2H), 6,29 (d, 1H, J = 2,1Hz), 6,43 (dd, 1H, J = 2,1, 8,7 Hz), 6,96 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 7,14 (d, 3 H, J = 8,7 Hz), 7,56 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 7,82 (d, 1H, J = 5,1Hz), 8,36 (s, 1H). [M+H] Calculado para C29H34N4O3, 487; Encontrado, 487.
Preparación 206a: N,3,4-trimetilanilina
Figure imgf000221_0005
El compuesto del título se preparó con un rendimiento total del 33 % a partir de 3,4-dimetilanilina de acuerdo con el procedimiento general descrito para la Preparación 127a. [M+H] Calculado para C9H13N, 136; Encontrado, 136.
Preparación 206b: 3-({[(4R)-7-[(3,4-dimetilfenil)(metil)amino]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000222_0001
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 43 % a partir de la Preparación 126b y N,3,4-tr¡met¡lan¡l¡na de acuerdo con el procedimiento general descrito para la Preparación 126c. [M+H] Calculado para C26H29N3O3, 432; Encontrado, 432.
Ejemplo 206: Ácido 3-({[(4R)-7-[(3,4-dimetilfenil)(metil)amino]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000222_0002
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 87 % a partir de la Preparación 206b de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de): 8 1,79-1,97 (2H, m), 2,16 (6 H, s) 2,99-3,03 (1H, m), 3,13 (3H, s), 3,39-3,48 (1H, m), 3,59-3,65 (1H, m), 4,05-4,17 (2H, m), 6,19 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,32-6,36 (1H, m), 6,75-6,79 (1H, m), 6,85 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,03-7,10 (2H, m), 7,54 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,82 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,36 (1H, s). [M+H] Calculado para C25H27N3O3, 418; Encontrado, 418.
Preparación 207a: 4-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)anilina
Figure imgf000222_0003
El compuesto del título se preparó con un rendimiento cuantitativo a partir de 2-(4-aminofenil)etan-1-ol de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 165a. [M+H] Calculado para Cu H25NOS¡, 252; Encontrado, 252.
Preparación 207b: 4-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)-N-metilanilina
Figure imgf000222_0004
El compuesto del título se preparó con un rendimiento global del 49 % a partir de 4-(2-((tercbutildimetilsilil)oxi)etil)anilina de acuerdo con el procedimiento general esbozado para la Preparación 127a.
[M+H] Calculado para C15H27NOSÍ, 266; Encontrado, 2 6 6.
Preparación 207c: 3-({[(4R)-7-[(4-{2-[(terc-butildimetilsilil)oxi]etil}fenil)-(metil)amino]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000222_0005
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 39 % a partir de la Preparación 126b y la Preparación 207b de acuerdo con el procedimiento general descrito para la Preparación 126c. [M+H] Calculado para C32H43N3O4Si, 562; Encontrado, 562.
Preparación 207d: 3-({[(4R)-7-{[4-(2-hidroxietil)fenil](metil)amino}-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000223_0001
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 80 % a partir de la Preparación 207c de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 165c. [M+H] Calculado para C26H29N3O4 , 448; Encontrado, 448.
Ejemplo 207: Ácido 3-({[(4R)-7-{[4-(2-hidroxietil)fenil](metil)amino}-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000223_0002
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 95 % a partir de la Preparación 207d de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfó): 81,79-1,95 (2H, m), 2,65 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,01-3,04 (1H, m), 3,12 (3H, s) 3,43-3,48 (1H, m), 3,53-3,66 (3H, m), 4,08-4,15 (2H, m), 6,24 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,37-6,40 (1H, m), 6,92-6,95 (2H, m), 7,11-7,13 (3H, m), 7,56 (1H, d, J = 5,1Hz), 7,83 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,38 (1H, s). [M+H] Calculado para C25H27N3O4, 434; Encontrado, 434.
Preparación 208a: N-metil-4-propilanilina
Figure imgf000223_0003
El compuesto del título se preparó con un rendimiento total del 95 % a partir de 4-propilanilina de acuerdo con el procedimiento general descrito para la Preparación 127a. [M+H] Calculado para C10H15N, 150; Encontrado, 150. Preparación 208b: 3-({[(4R)-7-[metil(4-propilfenil)amino]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000223_0004
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 24 % a partir de la Preparación 126b y N-metil-4-propilanilina de acuerdo con el procedimiento general descrito para la Preparación 126c. [M+H] Calculado para C27H31N3O3, 446; Encontrado, 446.
Ejemplo 208: Ácido 3-({[(4R)-7-[metil(4-propilfenil)amino]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000223_0005
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 88 % a partir de la Preparación 208b de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de): 80,89 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,50-1,63 (2H, m), 1,81-1,87 (1H, m), 1,91-2,01 (1H, m), 2,99-3,12 (1H, m), 3,17 (3H, s), 3,40-3,50 (3H, m), 3,61-3,68 (1H, m), 4,06-4,21 (2H, m), 6,25 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,40 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,4 Hz), 6,96 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,11 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,13 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,56 (1H, d, J = 5,1Hz), 7,84 (1H, d, J = 5,1Hz), 8,39 (1H, s). [M+H] Calculado para C26H29N3O3, 432; Encontrado, 432.
Preparación 209a: N-{[(1R)-6-{[4-(ciclopropilmetoxi)fenil](metil)amino}-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}carbamato de terc-butilo
Figure imgf000224_0001
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 66 % a partir de 4-(ciclopropilmetoxi)-N-metilanilina y la Preparación 6d de acuerdo con el procedimiento general descrito para la Preparación 9a. [M+H] Calculado para C27H36N2O3, 437; Encontrado, 437.
Preparación 209b: (5R)-5-(aminometil)-N-[4-(ciclopropilmetoxi)fenil]-N-metil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-amina
Figure imgf000224_0002
El compuesto del título se preparó con rendimiento cuantitativo a partir de la Preparación 209a de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 43b. [M+H] Calculado para C22H28N2O, 337; Encontrado, 337.
Preparación 209c: 3-({[(1R)-6-{[4-(ciclopropilmetoxi)fenil](metil)amino}-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000224_0003
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 72 % a partir de la Preparación 209b de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 4d. [M+H] Calculado para C29H33N3O3, 472; Encontrado, 472.
Ejemplo 209: Ácido 3-({[(1R)-6-{[4-(ciclopropilmetoxi)fenil](metil)amino}-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000224_0004
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 89 % a partir de la Preparación 209c de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de): 80,24 (2H, s), 0,49 (2H, d, J = 6,0 Hz), 1,11-1,17 (1H, m), 1,52-1,58 (1H, m), 1,68-1,75 (3H, m), 2,53-2,58 (2H, m), 2,90-2,95 (1H, s), 3,07 (3H, s), 3,25-3,46 (2H, m), 3,71 (2H, d, J = 6,7 Hz), 6,43 (1H, s), 6,48 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,81 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,92 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,04 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,50 (1H, s), 7,74 (1H, s), 8,22 (1H, s). [M+H] Calculado para C28 H31N3O3, 458; Encontrado, 458. Preparación 210a: 4-isopropoxi-N-metilanilina
Figure imgf000225_0001
El compuesto del título se preparó con un rendimiento total del 96 % a partir de 4-lsopropoxlanlllna de acuerdo con el procedimiento general descrito para la Preparación 127a. [M+H] Calculado para C10H15NO, 166; Encontrado, 166.
Preparación 210b: 3-({[(4R)-7-{metil[4-(propan-2-iloxi)fenil]amino}-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000225_0002
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 45 % a partir de la Preparación 126b y 4-isopropoxi-N-metilanilina de acuerdo con el procedimiento general esbozado para la Preparación 126c. [M+H] Calculado para C27H31N3O4 , 462; Encontrado, 4 6 2.
Ejemplo 210: Ácido 3-({[(4R)-7-{metil[4-(propan-2-iloxi)fenil]amino}-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000225_0003
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 78 % a partir de la Preparación 210b de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de): 8 1,26 (6 H, d, J = 6,0 Hz), 1,79-1,86 (1H, m), 1,91-2,01 (1H, m), 2,97-3,05 (1H, m), 3,13 (3H, s), 3,40-3,46 (1H, m), 3,59-3,64 (1H, m), 4,05-4,17 (2H, m), 4,50-4,60 (1H, m), 6,10 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,26 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,4 Hz), 6,89 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,02 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,08 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,56 (1H, d, J = 5,2 Hz), 7,83 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,37 (1H, s). [M+H] Calculado para C26H29N3O4, 448; Encontrado, 448.
Preparación 211a: 1-(clorolmetox)-4-nitrobenceno
Figure imgf000225_0004
Se añadió 4-nitrofenol (5,0 g, 35,9 mmol) a una suspensión de (bromometil)ciclopropano (10,7 g, 79,07 mmol) y K2CO3 (19,9 g, 143,76 mmol) en DMF (80 mL) y la reacción se agitó a 40 °C durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua (300 mL) y se extrajo con EtOAc (100 mL 33). Los orgánicos se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc/PE al 0-5 %) para dar 6,77 g (98 %) del compuesto del título como un aceite incoloro. [M+H] Calculado para C10H11NO3, 194; Encontrado, 194.
Preparación 211b: 4-(ciclopropilmetoxi)anilina
Figure imgf000225_0005
Pd al 10 %/C (680 mg) se añadió a una solución de la Preparación 211a (6,77 g, 35,1 mmol) en EtOAc (70 mL) bajo N2 y la mezcla de reacción se agitó bajo H2 a TA durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se concentró para dar 5,72 g (100 %) del compuesto del título como un aceite marrón. [M+H] Calculado para C10H13NO, 164; Encontrado, 164.
Preparación 211c: 4-(ciclopropilmetoxi)-N-metilanilina
Figure imgf000226_0001
El compuesto del título se preparó con un rendimiento total del 91 % a partir de la Preparación 211b de acuerdo con el procedimiento general descrito para la Preparación 127a. [M+H] Calculado para C11H15NO, 178; Encontrado, 178. Preparación 211d: 3-({[(4R)-7-{[4-(ciclopropilmetoxi)fenil](metil)amino}-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000226_0002
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 55 % a partir de la Preparación 126b y la Preparación 211c de acuerdo con el procedimiento general descrito para la Preparación 126c. [M+H] Calculado para C28H31N3O4, 474; Encontrado, 474.
Ejemplo 211: Ácido 3-({[(4R)-7-{[4-(ciclopropilmetoxi)fenil](metil)amino}-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000226_0003
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 89 % a partir de la Preparación 210b de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfó): 80,29-0,34 (2H, m), 0,53-0,60 (2H, m), 1,16-1,24 (1H, m), 1,77-2,01 (2H, m), 2,96-3,05 (1H, m), 3,13 (3H, s), 3,39-3,47 (1H, m), 3,58-3,65 (1H, m), 3,79 (2H, d, J = 6,9 Hz), 4,03-4,19 (2H, m), 6,09 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,25 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,4 Hz), 6,91 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,03 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,07 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,56 (1H, d, J = 5,1Hz), 7,83 (1H, d, J = 5,1Hz), 8,37 (1H, s). [M+H] Calculado para C27H29N3O4, 460; Encontrado, 460.
Preparación 212a: 1-nitro-4-propoxibenceno
Figure imgf000226_0004
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 98 % de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 211a. [M+H] Calculado para C9H11NO3 , 182; Encontrado, 182.
Preparación 212b: 4-propoxianilina
Figure imgf000226_0005
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 100 % a partir de la Preparación 212a de acuerdo con el procedimiento para la Preparación 211b. [M+H] Calculado para C9H13NO, 152; Encontrado, 152.
Preparación 212c: N-metil-4-propoxianilina
Figure imgf000227_0001
El compuesto del título se preparó con un rendimiento total del 86 % a partir de 4-propoxianilina de acuerdo con el procedimiento general descrito para la Preparación 127a. [M+H] Calculado para C10H15NO, 166; Encontrado, 166.
Preparación 212d: 3-({[(4R)-7-[metil(4-propoxifenil)amino]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000227_0002
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 56 % a partir de la Preparación 126b y la Preparación 212c de acuerdo con el procedimiento general descrito para la Preparación 126c. [M+H] Calculado para C28H31N3O4 , 462; Encontrado, 462.
Ejemplo 212: Ácido 3-({[(4R)-7-[metil(4-propoxifenil)amino]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000227_0003
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 88 % a partir de la Preparación 212d de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfó): 80,95 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,68-1,96 (4H, m), 2,99-3,03 (1H, m), 3,12 (3H, s), 3,40-3,47 (1H, m), 3,59-3,65 (1H, m), 3,90 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,09-4,14 (2H, m), 6,10 (1H, s), 6,25 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 1,5 Hz), 6,89- 6,92 (2H, m), 7,02-7,08 (3H, m), 7,59 (1H, d, J = 5,1Hz), 7,84 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,39 (1H, s). [M+H] Calculado para C26H29N3O4, 448; Encontrado, 448.
Preparación 213a: 4-ciclopropoxi-N-metilanilina
Figure imgf000227_0004
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 17 % a partir de 1-bromo-4-ciclopropoxibenceno de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 187a. [M+H] Calculado para C10H13NO, 164; Encontrado, 164.
Preparación 213b: 3-({[(4R)-7-[(4-ciclopropoxifenil)(metil)amino]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4- carboxilato de metilo
Figure imgf000227_0005
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 22 % a partir de la Preparación 126b y la Preparación 213a de acuerdo con el procedimiento general descrito para la Preparación 126c. [M+H] Calculado para C27H29N3O4, 460; Encontrado, 460.
Ejemplo 213: Ácido 3-({[(4R)-7-[(4-ciclopropoxifenil)(metil)amino]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000228_0001
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 59 % a partir de la Preparación 213b de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfó): 80,62-0,68 (2H, m), 0,73-0,80 (2H, m), 1,77-2,01 (2H, m), 2,96-3,05 (1H, m), 3,14 (3H, s), 3,39-3,47 (1H, m), 3,59-3,65 (1H, m), 3,78-3,85 (1H, m), 4,04-4,19 (2H, m), 6,11 (1H, d, J = 1,5 Hz), 6,31 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 1,5 Hz), 7,01-7,10 (5H, m), 7,56 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,83 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,37 (1H, s). [M+H] Calculado para C26H27N3O4, 446; Encontrado, 446.
Preparación 214a: N-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)anilina
Figure imgf000228_0002
El compuesto del título se preparó con un rendimiento total del 98 % a partir de 4-(2,2,2-trifluoroetoxi)anilina de acuerdo con el procedimiento general descrito para la Preparación 127a. [M+H] Calculado para C9H10F3NO, 206; Encontrado, 206.
Preparación 214b: 3-({[(4R)-7-{metil[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]amino}-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000228_0003
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 35 % a partir de la Preparación 126b y la Preparación 214a de acuerdo con el procedimiento general descrito para la Preparación 126c. [M+H] Calculado para C26H26F3N3O4, 502; Encontrado, 502.
Ejemplo 214: Ácido 3-({[(4R)-7-{metil[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]amino}-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000228_0004
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 62 % a partir de la Preparación 214b de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de): 81,78-2,03 (2H, m), 2,98-3,07 (1H, m), 3,15 (3H, s), 3,41-3,49 (1H, m), 3,60-3,67 (1H, m), 4,05-4,20 (2H, m), 4,73 (2H, q, J = 9,0 Hz), 6,17 (1H, d, J = 2,1Hz), 6,31 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,1Hz), 7,01-7,12 (5H, m), 7,56 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,84 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,39 (1H, s). [M+H] Calculado para C25H24F3N3O4, 488; Encontrado, 488.
Preparación 215a: ciclopropil(4-(metilamino)fenil)metanona
Figure imgf000229_0001
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 57 % a partir de 4-bromofenilciclopropil cetona de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 187a. [M+H] Calculado para C11H13NO, 176; Encontrado, 176.
Preparación 215b: 4-(ciclopropilmetil)-N-metilanilina
Figure imgf000229_0002
Se añadieron la preparación 215a (0,5 g, 2,85 mmol), monohidrato de hidrazina (0,3 ml) e hidróxido de potasio (0,4 g) a etilenglicol (5 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 h. A continuación, se hirvió el monohidrato de hidrazina y el agua mediante calentamiento durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió y se repartió entre agua (20 ml) y acetato de etilo (30 ml) y se separó la capa orgánica. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (30 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (15 ml) y salmuera (15 ml), se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc/PE al 0-10 %) para dar 0,22 g (48 %) del compuesto del título como un aceite incoloro. [M+H] Calculado para C11H15N, 162; Encontrado, 162. Preparación 215c: 3-({[(4R)-7-{[4-(ciclopropilmetil)fenil](metil)amino}-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000229_0003
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 40 % a partir de la Preparación 126b y la Preparación 215b de acuerdo con el procedimiento general descrito para la Preparación 126c. [M+H] Calculado para C28H31N3O3, 458; Encontrado, 458.
Ejemplo 215: 3 Ácido 3-({[(4R)-7-{[4-(ciclopropilmetil)fenil](metil)amino}-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000229_0004
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 85 % a partir de la Preparación 215c de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfó): 80,15-0,21 (2H, m), 0,43-0,50 (2H, m), 0,90-1,01 (1H, m), 1,80-1,90 (1H, m), 1,91-2,03 (1H, m), 2,45 (2H, d, J = 7,2 Hz), 3,01-3,07 (1H, m), 3,18 (3H, s), 3,41-3,50 (1H, m), 3,61-3,68 (1H, m), 4,06-4,21 (2H, m), 6,26 (1H, d, J = 2,1Hz), 6,41 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,1Hz), 6,97 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,14 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,19 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,56 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,56 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,38 (1H, s).
[M+H] Calculado para C27H29N3O3 , 444; Encontrado, 444.
Preparación 216a: 3-({[(4R)-7-[(4-ciclopropanocarbonilfenil)(metil)amino]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000229_0005
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 58 % a partir de la Preparación 126b y la Preparación 215a de acuerdo con el procedimiento general descrito para la Preparación 126c. [M+H] Calculado para C28H29N3O4, 472; Encontrado, 472.
Ejemplo 216: Ácido 3-({[(4R)-7-[(4-ciclopropanocarbonilfenil)(metil)amino]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000230_0001
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 92 % a partir de la Preparación 215c de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfó): 80,92-0,95 (4H, m), 1,88-2,07 (2H, m), 2,72-2,82 (1H, m), 3,11-3,20 (1H, m), 3,30 (3H, s), 3,49-3,57 (1H, m), 3,70-3,76 (1H, m), 4,15-4,27 (2H, m), 6,67 (1H, s), 6,75 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,81 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,38 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,58 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,85 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,89 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,41 (1H, s). [M+H] Calculado para C27H27N3O4 , 458; Encontrado, 458.
Preparación 217a: (solo como referencia) clorhidrato de (6-bromo-1H-inden-3-il)metanamina,
Figure imgf000230_0002
A una solución de 5-bromo-1-indanona (10,0 g, 47,4 mmol) y Znh (100 mg) en tolueno (100 mL) se añadió TMSCN (15,0 mL, 94,8 mmol) a TA. La solución se calentó a 60 °C durante la noche. La reacción se enfrió a TA y se añadió THF (50 mL). Se añadió gota a gota LAH (40,0 mL, 2,4 M, 94,8 mmol) a TA y la reacción se calentó a 40 °C durante 3 h. Se añadió EtOAc (50 mL) a TA, la mezcla de reacción se agitó durante 30 min. Se añadió agua (10 mL) y la reacción se agitó durante 30 min y después se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío para dar un aceite marrón.
A una solución de este aceite marrón en tolueno (50 mL) se le añadió HCl/dioxano (30 mL, 1,0 M) y la reacción se agitó a reflujo durante 10 min. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y el sólido se recogió por filtración para dar 8,6 g (70 %) del compuesto del título en bruto como un sólido amarillo. [M+H] Calculado C-i0H-i0BrN, 224, 226; Encontrado, 224, 226.
Preparación 217b (solo como referencia): (5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)metanamina
Figure imgf000230_0003
A una solución de la Preparación 217a (3,0 g, 11,5 mmol) en MeOH (50 mL) y AcOH (5 mL) se le añadió Ni Raney (300 mg) a TA. La mezcla se agitó a 50 °C durante la noche a 50 psi de H2. Después de la filtración, el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se diluyó con EtOAc y se basificó a pH 8 con K2CO3. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró para dar 2,2 g (85 %) del compuesto del título en forma de un aceite marrón. [M+H] Calculado para C10H12BrN, 226, 228; Encontrado, 226, 228.
Preparación 217c: (solo como referencia) 3-{[(5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)metil]amino}piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000231_0001
A una suspensión de Preparación 217b (500 mg, 2,2 mmol), metil 3-bromoisonicotinato (717 mg, 3,3 mmol), Xantphos (192 mg, 0,3 mmol) y Cs2CO3 (1,0 g, 3,1 mmol) en tolueno (30 mL) se añadió Pd2dba3 (102 mg, 0,1 mmol) a TA en una atmósfera de N2. La reacción se agitó a reflujo durante la noche. Después de la filtración, el disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE:EtOAc = 5:1) para dar 380 mg (48 %) del compuesto del título como un aceite amarillo. [M+H] Calculado para C17H17BrN2O2, 360, 362; Encontrado, 360, 362.
Preparación 217d: (solo como referencia) 3-({[(1S)-5-[metil(fenil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo; y
Preparación 217e: (solo como referencia) 3-({[(1R)-5-[metil(fenil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000231_0002
A una suspensión a partir de la Preparación 217c (380 mg, 1,05 mmol), N- metil anilina (135 mg, 1,26 mmol), Xantphos (91 mg, 0 , 1 6 mmol) y Cs2CO3 (479 mg, 1,47 mmol) en tolueno (30 mL) se añadió Pd2dba3 (48 mg, 0,053 mmol) a TA bajo N2. La reacción se agitó a reflujo durante la noche. Después de la filtración, el disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE:EtOAc = 5:1) para dar 150 mg (37 %) del producto racemato en forma de un aceite amarillo. [M+H] Calculado para C24H25N3O2, 388; Encontrado, 388.
[1686] La separación mediante prep-HPLC quiral (Columna: Chiralcel: IC 5 um 4,6*250 mm, Fase móvil: Hex:EtOH = 80:20, F: 1,0 ml/min, W: 230 nm, T: ambiente) dio 60 mg (40 %) a partir de la Preparación 217d (10,726 min) y 50 mg (33 %) a partir de la Preparación 217e (13,051 min), cada uno como un aceite amarillo.
Los siguientes ejemplos 217-233 son ejemplos de referencia, que no forman parte de la invención.
Ejemplo 217: Ácido 3-({[(1S)-5-[metil(fenil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000231_0003
A una solución de la Preparación 217d (40 mg, 0,10 mmol) en THF (5 mL) y H2O (5 mL) se añadió LiOHH2O (4 mg, 0,20 mmol) a TA y la reacción se agitó durante 2 h. El THF se eliminó al vacío, el residuo se acidificó a pH=5 con una solución acuosa de HCl 1,0 N. El precipitado se recogió por filtración para dar 30 mg (77 %) del compuesto del título como un sólido amarillo. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de): 8 1,79-1,86 (1H, m), 2,22-2,28 (1H, m), 2,74-2,82 (1H, m), 2,87-2,94 (1H, m), 3,20 (3H, s), 3,27-3,42 (2H, m), 3,59-3,62 (1H, m), 6,81-6,92 (5H, m), 7,17-7,27 (3H, m), 7,54 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,81 (1H, d, J = 5,1Hz), 8,32 (1H, s). [M+H] Calculado para C23H23N3O2, 374; Encontrado, 374.
Ejemplo 218: Ácido 3-({[(1R)-5-[metil(fenil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000231_0004
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 90 % a partir de la Preparación 217e de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 217. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de): 81,79-1,86 (1H, m), 2,22-2,28 (1H, m), 2,74-2,82 (1H, m), 2,87-2,94 (1H, m), 3,20 (3H, s), 3,27-3,42 (2H, m), 3,59-3,62 (1H, m), 6,81-6,92 (5H, m), 7,17-7,27 (3H, m), 7,54 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,81 (1H, d, J = 5,1Hz), 8,32 (1H, s). [M+H] Calculado para C23H23N3O2, 374; Encontrado, 374.
Preparación 219a: 3-({[(1S)-5-[metil(4-metilfenil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo; y
Preparación 219b: 3-({[(1 R)-5-[metil(4-metilfenil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000232_0001
El racemato de los compuestos del título se preparó con un rendimiento de 42 % a partir de la Preparación 217c y N- metil-p-toluidina de acuerdo con el procedimiento de las Preparaciones 217d y 217e. [M+H] Calculado para C25H27N3O2, 402; Encontrado, 402.
La separación por HPLC de preparación quiral (columna: Chiralcel: IC 5 um 4,6*250 mm, fase móvil: Hex: EtOH = 60:40, F: 1,0 mL/min, W: 230 nm, T: ambiente) dio Preparación 219a (6,536 min, rendimiento de 43 %) y Preparación 219b (7,378 min, rendimiento de 40 %), cada una como un aceite amarillo.
Ejemplo 219: Ácido 3-({[(1S)-5-[metil(4-metilfenil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000232_0002
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 89 % a partir de la Preparación 219b de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 217. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de): 81,77-1,83 (1H, m), 2,16-2,28 (4H, m), 2,69-2,93 (2H, m), 3,16 (3H, s), 3,29-3,39 (2H, m), 3,57-3,59 (1H, m), 6,70-6,73 (1H, m), 6,80-6,87 (3H, m), 7,05 (2H, d, J = 8,1Hz), 7,20 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,54 (1H, d, J = 5,1Hz), 7,81 (1H, d, J = 5,1Hz), 8,32 (1H, s). [M+H] Calculado para C24H25N3O2, 388; Encontrado, 388.
Ejemplo 220: Ácido 3-({[(1R)-5-[metil(4-metilfenil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000232_0003
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 75 % a partir de la Preparación 219a de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 217. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de): 81,77-1,83 (1H, m), 2,16-2,28 (4H, m), 2,69-2,93 (2H, m), 3,16 (3H, s), 3,29-3,39 (2H, m), 3,57-3,59 (1H, m), 6,70-6,73 (1H, m), 6,80-6,87 (3H, m), 7,05 (2H, d, J = 8,1Hz), 7,20 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,54 (1H, d, J = 5,1Hz), 7,81 (1H, d, J = 5,1Hz), 8,32 (1H, s). [M+H] Calculado para C24H25N3O2, 388; Encontrado, 388.
Preparación 221a: 3-({[(1S)-5-{[4-(dimetilamino)fenil](metil)amino}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo; y
Preparación 221b: 3-({[(1 R)-5-{[4-(dimetilamino)fenil](metil)amino}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000233_0001
El racemato de los compuestos del título se preparó con un rendimiento de 34 % a partir de la Preparación 217c y 1-W,1-W,4-W-trimetilbenceno-1,4-diamina de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 217d y 217e. [M+H] Calculado para C26H30N4O2, 431; Encontrado, 431.
La separación por HPLC de preparación quiral (Columna: Chiralcel: ID 5 um 4,6*250 mm, Fase móvil: Hex:IPA = 50:50, W: 230 nm, T: 30 °C) dio la Preparación 221a (10,573 min, 40 % de rendimiento) y Preparación 221b (13,379 min, rendimiento de 42 %), cada uno como un aceite amarillo.
Ejemplo 221: Ácido 3-({[(1S)-5-{[4-(dimetilamino)fenil](metil)amino}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000233_0002
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 77 % a partir de la Preparación 221a de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 217. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de): 81,74-1,80 (1H, m), 2,16-2,22 (1H, m), 2,65-3,31 (13H, m), 3,49-3,51 (1H, m), 6,46-7,14 (7H, m), 7,53 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,80 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,29 (1H, s). [M+H] Calculado para C25H26N4O2, 417; Encontrado, 417.
Ejemplo 222: Ácido 3-({[(1R)-5-{[4-(dimetilamino)fenil](metil)amino}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000233_0003
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 78 % a partir de la Preparación 221b de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 217. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de): 8 1,74-1,80 (1H, m), 2,16-2,22 (1H, m), 2,65-3,31 (13H, m), 3,49-3,51 (1H, m), 6,46-7,14 (7H, m), 7,53 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,80 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,29 (1H, s). [M+H] Calculado para C25H26N4O2, 417; Encontrado, 417.
Preparación 223a: 3-({[(1S)-5-[(4-ciclopropilfenil)(metil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo; y
Preparación 223b: 3-({[(1R)-5-[(4-ciclopropilfenil)(metil) amino]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000233_0004
El racemato de los compuestos del título se preparó con un rendimiento de 41 % a partir de la Preparación 217c y 4-ciclopropil- /V-metilanilina de acuerdo con el procedimiento de las Preparaciones 217d y 217e. [M+H] Calculado para C27H29N3O2, 428; Encontrado, 428.
La separación por HPLC quiral (columna: Chiralcel: ID 5 um 4,6*250 mm, Fase móvil: Hex:IPA = 70:30, F: 1,0 mL/min, W: 230 nm, T: 30 °C) dio Preparación 223a (9,737 min, rendimiento de 32 %) y Preparación 223b (11,171 min, rendimiento de 29 %), cada una como un aceite amarillo.
Ejemplo 223: Ácido 3-({[(1S)-5-[(4-ciclopropilfenil)(metil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000234_0001
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 78 % a partir de la Preparación 223a de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 217. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfó): 80,52-0,61 (2H, m), 0,86-0,91 (2H, m), 1,23 (1H, s), 1,81-1,87 (2H, m), 2,22-2,25 (1H, m), 2,76-2,78 (1H, m), 2,86-2,90 (1H, m), 3,18 (3H, s), 3,32-3,40 (1H, m), 3,58­ 3,62 (1H, m), 6,73 (1H, d, J = 6,3 Hz), 6,82- 6,88 (3H, m), 6,97-6,99 (2H, m), 7,21 (1H, d, J = 6,0 Hz), 7,56 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,84 (1H, d, J = 3,9 Hz), 8,34 (1H, s). [M+H] Calculado para C26H27N3O2, 414; Encontrado, 414.
Ejemplo 224: Ácido 3-({[(1R)-5-[(4-ciclopropilfenil)(metil)amino]-2,3-dihidro-1H-mden-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000234_0002
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 91 % a partir de la Preparación 223b de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 217. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de): 80,52-0,61 (2H, m), 0,86-0,91 (2H, m), 1,23 (1H, s), 1,81-1,87 (2H, m), 2,22-2,25 (1H, m), 2,76-2,78 (1H, m), 2,86-2,90 (1H, m), 3,18 (3H, s), 3,32-3,40 (1H, m), 3,58­ 3,62 (1H, m), 6,73 (1H, d, J = 6,3 Hz), 6,82- 6,88 (3H, m), 6,97-6,99 (2H, m), 7,21 (1H, d, J = 6,0 Hz), 7,56 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,84 (1H, d, J = 3,9 Hz), 8,34 (1H, s). [M+H] Calculado para C26H27N3O2, 414; Encontrado, 414.
Preparación 225a: 2-(4-bromo-2-nitrofenil)propanodioato de 1,3-dimetilo
Figure imgf000234_0003
A una solución de malonato de dimetilo (7,8 mL, 68,2 mmol) en DME (100 ml) a 0 °C se añadió K2CO3 (12,6 g, 91,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min y después se añadió 4-bromo-1-fluoro-2-nitrobenceno (10,0 g, 45,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 40 °C durante la noche. La reacción se enfrió, se diluyó con agua (200 mL) y se extrajo con EtOAc (100 mL 33). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 mL), se secaron (Na2SO4) y concentraron. El residuo se trituró con PE:EtOAc = 8:1 (30 mL) a 13,0 g (86 %) del compuesto del título como un sólido amarillo. [M+H] Calculado para CnH10BrNO6 , 332, 334; Encontrado, 332, 334.
Preparación 225b: 2-(4-bromo-2-nitrofenil)propano-1,3-diol
Figure imgf000234_0004
A una solución de la Preparación 225a (500 mg, 1,5 mmol) en dioxano (20 mL) se le añadió BH3-Me2S (2,3 mL, 1,0 M en THF, 2,3 mmol) a TA. La reacción se agitó a 70 °C durante la noche. La reacción se enfrió, se diluyó con agua (20 mL), se basificó a pH 5 con una solución Na2CO3sat. y se extrajo con EtOAc (50 mL 33). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 mL), se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE:EtOAc = 3:2) para dar 200 mg (48 %) del compuesto del título como un sólido amarillo. [M+H] Calculado para C9H10BrNO4, 276, 278; Encontrado, 276, 278.
Preparación 225c: 2-(2-amino-4-bromofenil)propano-1,3-diol
Figure imgf000235_0001
A una suspensión a partir de la Preparación 225b (100 mg, 0,36 mmol) y NH4Cl (10 mg, 0,18 mmol) en dioxano (20 mL), se añadió Fe (203 mg, 3,60 mmol) a TA. La mezcla se agitó a 80 °C durante 2 h. La reacción se filtró a través de Celite. El filtrado se diluyó con EtOAc (50 mL), se lavó con agua (50 mL) y salmuera (50 mL), se secó (Na2SO4) y concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE:EtOAc = 1:1) para dar 80 mg (90 %) del compuesto del título como un sólido amarillo. [M+H] Calculado para C9H12BrNO2, 246, 248; Encontrado, 246, 248.
Preparación 225d: (6-bromo-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)metanol
Figure imgf000235_0002
A una solución de la Preparación 225c (200 mg, 0,81 mmol) en agua (4 mL) y H2SO4 (1 mL) conc. se añadió una solución de NaNO2 (61 mg, 0,89 mmol) en agua (2 mL) a 0 °C. La reacción se agitó a TA durante 1,5 h y a 50 °C durante 10 min. La reacción se diluyó con EtOAc (20 mL), se basificó a pH 5 con una solución saturada de Na2CO3 y se extrajo con EtOAc (30 mL 33). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron (Na2SO4) y concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE:EtOAc = 3:2) para dar 81 mg (44 %) del compuesto del título como un aceite amarillo. 1H NMR (300 MHz, CDCb): 83,56-3,61 (1H, m), 3,78 (2H, dd, J = 0,9, 5,7 Hz), 4,47-4,52 (1H, m), 4,66 (1H, t, J = 9,0 Hz), 6,95-7,01 (2H, m), 7,07 (1H, d, J = 8,1Hz). Preparación 225e: metanosulfonato de (6-bromo-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)metilo
Figure imgf000235_0003
A una solución de la Preparación 225d (520 mg, 2,3 mmol) en piridina (0,5 mL) y DCM (20 mL) se le añadió MsCl (0,2 mL, 2,7 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó a TA durante la noche. La reacción se diluyó con agua (30 mL) y se extrajo con DCM (30 mL 33). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con HCl 0,1 N (10 mL 32) y salmuera (50 mL), secaron (Na2SO4) y se concentraron para dar 650 mg (93 %) del compuesto del título en bruto como un sólido amarillo.
Preparación 225f: 3-(azidometil)-6-bromo-2,3-dihidro-1-benzofurano
Figure imgf000235_0004
A una solución de la Preparación 225e (200 mg, 0,65 mmol) en DMF (10 mL) se le añadió NaN3 (47 mg, 0,72 mmol) a TA. La reacción se agitó a 55 °C durante la noche. La solución se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con EtOAc (30 mL 3 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron (Na2SO4) y concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE: EA = 10:1) para dar 107 mg (65 %) del compuesto del título como un aceite amarillo. 1H NMR (300 MHz, CDCb): 83,44-3,63 (3 H, m), 4,37-4,42 (1H, m), 4,65 (1H, t, J = 9,0 Hz), 6,97-7,03 (2H, m), 7,08 (1H, d, J = 7,8 Hz).
Preparación 225 g: (6-bromo-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)metanamina
Figure imgf000236_0001
A una solución de la Preparación 225f (70 mg, 0,28 mmol) en THF (10 mL) y agua (0,5 ml) se le añadió PPh3 (110, 0,42 mmol) a TA y la reacción se agitó durante la noche. La reacción se diluyó con agua (30 mL), se acidificó a pH=3 con HCl 1 N y se lavó con EtOAc (30 mL 32). La capa acuosa se basificó a pH=9 con solución saturada de Na2CO3 y se extrajo con EtOAc (30 mL 3 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron para dar 50 mg (78 %) del compuesto del título como un aceite amarillo. [M+H] Calculado para CgH10BrNO, 228, 230; Encontrado, 228, 230.
Preparación 225h: 3-{[(6-bromo-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)metil]amino}piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000236_0002
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 63 % a partir de la Preparación 225 g de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 217c. [M+H] Calculado para C16H15BrN2O3, 363; Encontrado, 363.
Preparación 225j: 3-({[(3S)-6-[metil(4-metilfenil)amino]-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo; y
Preparación 225k: 3-({[(3R)-6-[metil(4-metilfenil)amino]-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000236_0003
El racemato de los compuestos del título se preparó con un rendimiento de 60 % a partir de la Preparación 225h y W-metil-p-toluidina de acuerdo con el procedimiento de las Preparaciones 217d y 217e. [M+H] Calculado para C24H25N3O3, 404; Encontrado, 404.
Separación mediante prep-HPLC quiral (Columna: Chiralcel: IC 5 um 4,6*250 mm, Fase móvil: Hex:EtOH = 50:50, F: 1,0 mL/min, W: 230 nm, T: 30 °C) dio la Preparación 225j (7,814 min, rendimiento de 33 %) y la Preparación 225k (10,720 min, rendimiento de 38 %), cada una como un aceite amarillo.
Ejemplo 225: Ácido 3-({[(3S)-6-[metil(4-metilfenil)amino]-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000237_0001
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 97 % a partir de la Preparación 225j de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 217. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de): 82,24 (3H, s), 3,15 (3H, s), 3,47 (2H, d, J = 6,9 Hz), 3,67-3,71 (1H, m), 4,29-4,34 (1H, m), 4,57 (1H, t, J = 8,7 Hz), 6,27-6,34 (2H, m), 6,92 (2H, d, J = 8,1Hz), 7,08-7,14 (3H, m), 7,54 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,83 (1H, d, J = 5,1Hz), 8,33 (1H, s). [M+H] Calculado para C23H23N3O3, 390; Encontrado, 390.
Ejemplo 226: Ácido 3-({[(3R)-6-[metil(4-metilfenil)aminol-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000237_0002
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 98 % a partir de la Preparación 225k de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 217. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de): 82,24 (3H, s), 3,15 (3H, s), 3,47 (2H, d, J = 6,9 Hz), 3,67-3,71 (1H, m), 4,29-4,34 (1H, m), 4,57 (1H, t, J = 8,7 Hz), 6,27-6,34 (2H, m), 6,92 (2H, d, J = 8,1Hz), 7,08-7,14 (3H, m), 7,54 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,83 (1H, d, J = 5,1Hz), 8,33 (1H, s). [M+H] Calculado para C23H23N3O3, 390; Encontrado, 390.
Preparación 227a: 3-({[(3S)-6-[(4-ciclopropilfenil)(metil)amino]-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo; y
Preparación 227b: 3-({[(3R)-6-[(4-ciclopropilfenil)(metil)amino]-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il] metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000237_0003
El racemato de los compuestos del título se preparó con un rendimiento de 70 % a partir de la Preparación 225h y 4-ciclopropil-W-metilanilina de acuerdo con el procedimiento de las Preparaciones 217d y 217e. [M+H] Calculado para C24H25N3O3, 404; Encontrado, 404. [M+H] Calculado para C26H27N3O3, 430; Encontrado, 430.
La separación mediante HPLC preparativa quiral (Columna: Chiralcel: IC 5 um 4,6*250 mm, Fase móvil: Hex:EtOH = 50:50, F: 1,0 mL/min, W: 230 nm, T: 30 °C) dio la preparación 227a (8,246 min, rendimiento de 17 %) y la Preparación 227b (11,339 min, rendimiento de 19 %), cada una como un aceite amarillo.
Ejemplo 227: Ácido 3-({[(3S)-6-[(4-ciclopropilfenil)(metil)amino]-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000237_0004
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 98 % a partir de la Preparación 227a de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 217. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de): 80,57-0,62 (2H, m), 0,85-0,91 (2H, m), 1,82-1,87 (1H, m), 3,14 (3H, s), 3,48 (2H, d, J = 6,3 Hz), 3,67-3,71 (1H, m), 4,29-4,34 (1H, m), 4,57 (1H, t, J = 9,0 Hz), 6,26 6,33 (2H, m), 6,91 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,98 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,12 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,54 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,83 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,35 (1H, s). [M+H] Calculado para C25H25N3O3 , 416; Encontrado, 416.
Ejemplo 228: Ácido 3-({[(3R)-6-[(4-ciclopropilfenil)(metil)amino]-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000238_0001
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 94 % a partir de la Preparación 227b de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 217. 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfó): 80,57-0,62 (2H, m), 0,85-0,91 (2H, m), 1,82-1,87 (1H, m), 3,14 (3H, s), 3,48 (2H, d, J = 6,3 Hz), 3,67-3,71 (1H, m), 4,29-4,34 (1H, m), 4,57 (1H, t, J = 9,0 Hz), 6,26­ 6,33 (2H, m), 6,91 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,98 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,12 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,54 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,83 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,35 (1H, s). [M+H] Calculado para C25H25N3O3 , 416; Encontrado, 416.
Preparación 229a: 4-bromo-2-(clorometil)-1-yodobenceno
Figure imgf000238_0002
A una solución de (5-bromo-2-yodofenil)metanol (1,4 g, 4,5 mmol) en DCM (20 mL) se le añadió SOCl2 (3,2 g, 26,9 mmol) a 0 °C y la reacción fue se agita a TA durante la noche. La solución se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE) para dar 1,2 g (81 %) del compuesto del título como un sólido marrón.
Preparación 229b: [(5-bromo-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-il)metoxi](terc-butil)dimetilsilano
Figure imgf000238_0003
A una solución de la Preparación 229a (1,0 g, 3,0 mmol) en THF (25 mL) se le añadió i-PrMgBr (1,6 mL, 2,0 M en THF, 3,2 mmol) a -10 °C y la mezcla se agitó durante 2 min. Se añadió (terc-butil-dimetilsiloxi)acetaldehído (578 g, 3,3 mmol) a -10 °C. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 1 h y después se calentó a reflujo durante la noche. La reacción se enfrió, se diluyó con agua (30 mL) y se extrajo con EtOAc (50 mL 33). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 mL), se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE) para dar 680 mg (66 %) del compuesto del título como un aceite amarillo. 1H NMR (300 MHz, CDCla): 80,02 (3H, s), 0,04 (3H, s), 0,86 (9H, s), 3,72-3,78 (1H, m), 3,82-3,87 (1H, m), 5,02-5,18 (3H, m), 7,15 (1H, d, J = 8,1Hz), 7,35-7,39 (2H, m). [M+H] Calculado para C15H23BrO2Si, 343, 345; Encontrado, 343, 345.
Preparación 229c: (5-bromo-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-il)metanol
Figure imgf000238_0004
A una solución de la Preparación 229b (5,0 g, 14,6 mmol) en THF (100 mL) se añadió TBAF (27,4 mL, 1,0 M en THF, 24,7 mmol) a TA y la reacción se agitó durante 30 min. La reacción se diluyó con agua (100 mL) y se extrajo con EtOAc (50 mL 33). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron (Na2SO4) y se concentró para dar 3,0 g (90 %) del compuesto del título como un sólido blanco. [M+H] Calculado para CgHgBrO2, 229, 231; Encontrado, 229, 231.
Preparación 229d: metanosulfonato de (5-bromo-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-il)metilo
Figure imgf000239_0001
A una solución de la Preparación 229c (5,0 g, 13,2 mmol) en piridina (3 mL) y DCM (100 mL) se le añadió MsCI (1,2 mL, 15,8 mmol) a 0 °C y la reacción se agitó a TA durante la noche. La solución se diluyó con agua (100 mL) y se extrajo con DCM (50 mL 33). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con HCl 0,1 N (20 mL 32) y salmuera (50 mL), secaron (Na2SO4) y se concentraron para dar 4,0 g (100 %) del compuesto del título como un aceite incoloro.
Preparación 229e: 1-(azidometil)-5-bromo-1,3-dihidro-2-benzofurano
Figure imgf000239_0002
A una solución de la Preparación 229d (4,0 g, 13,1 mmol) en DMF (50 mL) se le añadió NaN3 (898 mg, 13,8 mmol) a TA y la reacción se agitó a 60 °C durante la noche. La reacción se diluyó con agua (100 mL) y se extrajo con EtOAc (80 mL 3 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 mL), se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE:EA = 10:1) para dar 1,9 g (57 %) del compuesto del título como un aceite amarillo.
Preparación 229f: (5-bromo-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-il)metanamina
Figure imgf000239_0003
A una solución de la Preparación 229e (1,9 g, 7,5 mmol) en THF (50 mL) y agua (8 mL) se le añadió PPh3 (3,0 g, 11,3 mmol) a TA y la reacción se agitó a 60 °C durante la noche. La reacción se diluyó con agua (50 mL), se acidificó a pH=3 con HCl 1 N y se lavó con EtOAc (50 mL 32). La capa acuosa se basificó a pH=9 con solución saturada de Na2CO3 y se extrajo con EtOAc (50 mL 33). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) se concentraron para dar 1,0 g (59 %) del compuesto del título como un aceite amarillo. [M+H] Calculado para CgH10BrNO, 228, 230; Encontrado, 228, 230.
Preparación 229g: 3-{[(5-bromo-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-il)metil]amino}piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000239_0004
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 53 % a partir de la Preparación 229f de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 217c. [M+H] Calculado para C16H15BrN2O3, 363,365; Encontrado, 363, 365.
Preparación 229h: 3-({[(1S)-5-[metil(4-metilfenil)amino]-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo; y
Preparación 229j: 3-({[(1S)-5-[(4-metilfenil)amino]-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000240_0001
El racemato de los compuestos del título se preparó con un rendimiento de 75 % a partir de la Preparación 229g y W-metil-p-toluidina de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 217d y 217e. [M+H] Calculado para C24H25N3O3, 404; Encontrado, 404.
[1756] La separación mediante prep-HPLC quiral (columna: Chiralcel: IE 5 um 4,6*250 mm, Fase móvil: Hex:EtOH = 50:50, F: 1,0 mL/min, W: 230 nm, T: 30 °C) dio la Preparación 229h (9,673 min, rendimiento de 16 %) y la Preparación 229j (11,741 min, rendimiento de 18 %), cada una como un aceite amarillo.
Ejemplo 229: Ácido 3-({[(1S)-5-[metil(4-metilfenil)amino]-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000240_0002
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 90 % a partir de la Preparación 229h de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 217. 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfó): 82,26 (3H, s), 3,20 (3H, s), 3,48-3,54 (1H, m), 3,74­ 3,78 (1H, m), 4,90-4,99 (2H, m), 5,33-5,35 (1H, m), 6,78-6,80 (2H, m), 6,94 (2H, d, J = 8,1Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,1Hz), 7,24 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,54 (1H, d, J = 5,1Hz), 7,82 (1H, d, J = 5,1Hz), 8,38 (1H, s). [M+H] Calculado para C23H23N3O3 , 390; Encontrado, 390.
Ejemplo 230: Ácido 3-({[(1 R)-5-[metil(4-metilfenil)amino]-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000240_0003
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 93 % a partir de la Preparación 229j de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 217. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de): 82,26 (3H, s), 3,20 (3H, s), 3,48-3,54 (1H, m), 3,74­ 3,78 (1H, m), 4,90-4,99 (2H, m), 5,33-5,35 (1H, m), 6,78-6,80 (2H, m), 6,94 (2H, d, J = 8,1Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,1Hz), 7,24 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,54 (1H, d, J = 5,1Hz), 7,82 (1H, d, J = 5,1Hz), 8,38 (1H, s). [M+H] Calculado para C23H23N3O3 , 390; Encontrado, 390.
Preparación 231a: 6-bromo-1H-indeno-3-carboxamida
Figure imgf000240_0004
A una solución de 5-bromo-1-indanona (50 g, 0,23 mol) en tolueno (2000 mL) se añadió Znh (1,5 g) y la mezcla se agitó a 40 °C hasta que se disolvió. Se añadió TMSCN (76 mL, 0,57 mol) y la reacción se agitó a reflujo durante 6 h. La solución se concentró y el residuo se disolvió en 300 mL de HOAc. Manteniendo la temperatura por debajo de 25 °C, se añadió H2SO4 (100 mL) concentrado, seguido de agua (30 mL) y después la mezcla de reacción se calentó a 130 °C durante 2 h. La solución se enfrió a TA, se diluyó con agua y el sólido se recogió por filtración. La torta de filtración se trituró en THF y se recogió mediante filtración para dar 25 g (44 %) del compuesto del título en forma de un sólido amarillo. [M+H] Calculado para C10HsBrNO, 238, 240; Encontrado, 238, 240.
Preparación 231 b: (1R)-5-bromo-2,3-dihidro-1H-indeno-1-carboxamida
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A una solución de la Preparación 231a (5,0 g, 21 mmol) en MeOH/THF (200 ml, 1:1) se le añadió Ru(OAc)2[s-binap] (250 mg). La mezcla se agitó durante la noche a 60 °C bajo 5,0 M Pa de hidrógeno. La mezcla se filtró y se concentró para dar 5,3 g (100 %) del compuesto del título crudo como un sólido marrón (ee > 95 %). [M+H] Calculado para C10H10BrNO, 240, 242; Encontrado, 240, 242. Columna analítica: Chiralcel: AS-H, Fase móvil: Hex: EtOH = 60: 40.
Preparación 231c: [(1R)-5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]metanamina
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A una solución de la Preparación 231b (5,3 g, 22 mmol) en THF (50 mL) se le añadió BH3-THF (110 ml, 110 mmol, 1,0 M). La mezcla resultante se agitó a TA durante la noche. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentró para dar 4,27 g (85 %) del compuesto del título como un aceite marrón. [M+H] Calculado para C10H12BrN, 226, 228; Encontrado, 226, 228.
Preparación 231d: 3-({[(1R)-5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo
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A una solución de la Preparación 231c (4,27 g, 18,9 mmol) en tolueno (100 mL) se le añadió 3-bromoisonico-tinato de metilo (4,9 g, 23 mmol), Cs2CO3 (8,6 g, 26 mmol), Xantphos (655 mg, 1,13 mmol) y Pd2(dba)3 (348 mg, 0,378 mmol). La mezcla se agitó durante la noche a 120 °C bajo nitrógeno. Después de filtrar y concentrar, el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE:EtOAc = 2:1) para dar 1,8 g (26 %) del compuesto del título como un aceite marrón. [M+H] Calculado para C17H17BrN2O2, 361, 363; Encontrado, 361, 363.
Preparación 231e: 3-({[(1R)-5-[metil(3-metilfenil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000241_0004
A una solución de la Preparación 231d (200 mg, 0,554 mmol) en tolueno (15 mL) se le añadió el compuesto N-metilm-toluidina (80 mg, 0,66 mmol), Cs2CO3 (253 mg, 0,776 mmol), Xantphos (48 mg, 0,083 mmol) y Pd2(dba)3 (26 mg, 0,028 mmol). La mezcla se agitó durante la noche a 120 °C bajo nitrógeno. Después de filtrar y concentrar, el residuo se purificó mediante prep-HPLC para dar 62 mg (28 %) del compuesto del título como un aceite amarillo.
[M+H] Calculado para C25H27N3O3, 402; Encontrado, 402.
Ejemplo 231: Ácido 3-({[(1R)-5-[metil(3-metilfenil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000242_0001
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 75 % a partir de la Preparación 231d de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 217. 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfó): 8 1,79-1,85 (1H, m), 2,21-2,27 (4H, m), 2,72-2,96 (2H, m), 3,15 (3H, s), 3,37-3,41 (2H, m), 3,58-3,62 (1H, m), 6,65-6,72 (3H, m), 6,80 (1H, d, J = 8,1Hz), 6,89 (1H, s), 7,06-7,11 (1H, m), 7,24 (1H, d, J = 8,1Hz), 7,54 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,82 (1H, d, J = 5,4 Hz), 8,33 (1H, s). [M+H] Calculado para C24H25N3O2, 388; Encontrado, 388.
Preparación 232a: 3-({[(1R)-5-[(4-etilfenil)(metil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000242_0002
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 26 % a partir de la Preparación 231d y 4-etil-N-metilanilina de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 231e. [M+H] Calculado para C26H29N3O2 , 416; Encontrado, 416. Ejemplo 232: Ácido 3-({[(1R)-5-[(4-etilfenil)(metil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxíilico
Figure imgf000242_0003
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 77 % a partir de la Preparación 232a de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 217. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de): 81,14 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,77-1,84 (1H, m), 2,16­ 2,25 (1H, m), 2,53 (2H, m), 2,72-2,79 (1H, m), 2,84-2,92 (1H, m), 3,17 (3H, s), 3,24-3,30 (2H, m), 3,55-3,60 (1H, m), 6,73 (1H, dd, J = 1,5, 8,4 Hz), 6,82-6,88 (3H, m), 7,08 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,20 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,55 (1H, d, J = 5,1Hz), 7,82 (1H, d, J = 5,1Hz), 8,32 (1H, s). [M+H] Calculado para C25H27N3O2, 402; Encontrado, 402.
Preparación 233a: 3-({[(1R)-5-{metil[4-(pirrolidin-1-il)fenil]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000242_0004
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 28 % a partir de la Preparación 231d y W-metil-4-(pirrolidin-1-il)anilina de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 231e. [M+H] Calculado para C28H32N4O2, 457; Encontrado, 457.
Ejemplo 233: Ácido 3-({[(1R)-5-{metil[4-(pirrolidin-1-il)fenil]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico
Figure imgf000242_0005
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 47 % a partir de la Preparación 233a de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 217. 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfó): 1,77 (1H, m), 1,79 (4H, m), 2,20-2,22 (1H, m), 2,70­ 2,73 (1H, m), 2,82-2,84 (1H, m), 3,13 (3H, s), 3,22 (4H, m), 3,32 (2H, m), 3,47-3,49 (1H, m), 6,48 (4H, m), 6,95-6,97 (2H, d, J = 6,0 Hz), 7,09-7,12 (1H, m), 7,55-7,57 (1H, d, J = 6,9 Hz), 7,79 (1H, d, J = 5,1Hz), 8,24 (1H, s). [M+H] Calculado para C27H30N4O2 , 442; Encontrado, 443.
II. Evaluación biológica
Ejemplo 1a: Ensayo de inhibición enzimática in vitro de la Actividad de JMJD2C
Este ensayo determina la capacidad de un compuesto de prueba para inhibir la actividad de la desmetilasa JMJD2C. Se adquirió JMJD2C expresada en baculovirus (número de acceso a GenBank BC 143571, AA 2-372) de BPS Bioscience (Cat # 50105).
Ensayo de JMJD2C
La capacidad de los compuestos de prueba para inhibir la actividad de JMJD2C se determinó en formato de placa de 384 pocillos en las siguientes condiciones de reacción: JMJD2C 0,3 nM, péptido H3K9me3 marcado con biotina 300 nM (Anaspec cat # 64360), Ácido alfa-cetoglutárico 2 mM en tampón de ensayo de HEPES 50 mM, pH 7,3, Brij35 al 0,005 %, TCEP 0,5 mM, BSA 0,2 mg/ml, L-ascorbato de sodio 50 mM y sulfato de amonio y hierro (II) 2 mM. El producto de reacción se determinó cuantitativamente mediante TR-FRET después de la adición del reactivo de detección Phycolink estreptavidina-aloficocianina (Prozyme) y anticuerpo anti-histona H3 lisina 9 dimetilada (H3K9me2) con Europio (PerkinElmer) en presencia de EDTA 5 mM en LANCE tampón de detección (PerkinElmer) a una concentración final de 50 nM y 1 nM, respectivamente.
La reacción del ensayo se inició de la siguiente manera: 2 ml de la mezcla de péptido H3K9me3 marcado con biotina 900 nM y Ácido alfa-cetoglutárico 6 mM con 2 ml de inhibidor diluido en serie de 11 puntos en DMSO al 3 % se añadieron a cada pocillo de la placa, seguido de la adición de 2 ml de JMJD2C 0,9 nM para iniciar la reacción. La mezcla de reacción se incubó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se terminó mediante la adición de 6 ml de EDTA 5 mM en tampón de detección LANCE que contiene estreptavidina-aloficocianina Phycolink 100 nM y anticuerpo anti-H3K9me2 con Europio 2 nM. Las placas se leyeron mediante Lector EnVision Multilabel en modo TR-FRET (excitación a 320 nm, emisión a 615 nm y 665 nm) después de 1 hora de incubación a temperatura ambiente. Se calculó una relación (665/615) para cada pocillo y se ajustó para determinar la constante de inhibición (IC50).
Ejemplo 1b: Ensayo de inhibición enzimática in vitro para la actividad de JMJD3
Este ensayo determina la capacidad de un compuesto de prueba para inhibir la actividad de la desmetilasa JMJD3. La JMJD3 expresada en baculovirus (número de acceso a GenBank NM-001080424, extremo AA1043) se adquirió de BPS Bioscience (Cat#50115).
Ensayo de JMJD3
El ensayo enzimático de la actividad de JMJD3 se basa en la detección de transferencia de energía de resonancia de fluorescencia resuelta en el tiempo (TR-FRET). La capacidad de los compuestos de prueba para inhibir la actividad de JMJD3 se determinó en formato de placa de 384 pocillos en las siguientes condiciones de reacción: JMJD3 5 nM, péptido H3K27me3 marcado con biotina 250 nM (Anaspec cat # 64367), Ácido alfa-cetoglutárico de 0,4 a 2 pM en tampón de ensayo de HEPES 50 mM, pH 7,3, Brij35 al 0,005 %, TCEP 0,5 mM, BSA 0,2 mg/ml, L-ascorbato de sodio 50 pM y sulfato de amonio y hierro (II) 5 pM. El producto de reacción se determinó cuantitativamente mediante TR-FRET después de la adición del reactivo de detección Phycolink estreptavidinaaloficocianina (Prozyme) y anticuerpo anti-histona H3 lisina 27 dimetilada (H3K27me2) con europio (PerkinElmer) en presencia de EDTA 5 mM en LANCE tampón de detección (PerkinElmer) a una concentración final de 50 nM y 1 nM, respectivamente.
La reacción del ensayo se inició mediante lo siguiente: se añadieron 2 pl de la mezcla de péptido H3K27me3 marcado con biotina 750 nM y Ácido alfa-cetoglutárico de 1,2 a 6 pM con 2 pl de inhibidor diluido en serie de 11 puntos en DMSO al 3 % a cada pocillo de la placa, seguido de la adición de 2 pl de JMJD3 15 nM para iniciar la reacción. La mezcla de reacción se incubó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se terminó mediante la adición de 6 pl de EDTA 5 mM en tampón de detección LANCE que contenía estreptavidina-aloficocianina Phycolink 100 nM y anticuerpo anti-H3K27me2 con europio 2 nM. Las placas se leyeron mediante Lector EnVisionMultilabel en modo t R-FRET (excitación a 320 nm, emisión a 615 nm y 665 nm) después de 1 hora de incubación a temperatura ambiente. Una relación de la lectura de 665/615 se calculó para cada pocillo y fijó para determinar la constante de inhibición (IC50).
(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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Se determinó la capacidad de los siguientes dos compuestos para inhibir JMJD3 o JMJD2C en las condiciones de ensayo enzimático descritas en la presente descripción. Ácido 3-({[(4S)-7-fenil-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico (Ejemplo 83 de la Patente de Estados Unidos núm. 8,952,151) tuvo un IC50 de JMJD3 de 0,019 pM y un IC50 de j Mj D2C de 0,950 pM. El Ácido 3-({[(4R)-7-fenil-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]metil}amino)piridina-4-carboxílico (Ejemplo 84 de la Patente de Estados Unidos núm. 8,952,151) tuvo un IC50 de JMJD3 de 2,15 pM y un IC50 de JMJD2C de 0,150 pM. El enantiómero S fue > 100 veces más potente para JMJD3 que el enantiómero R. El enantiómero R fue aproximadamente 6 veces más potente para JMJD2C que el enantiómero S.
Ejemplo 2: Ensayo celular in vitro
El ensayo celular principal para la inhibición de JMJD2C es un ensayo que mide la proliferación celular mediante la incorporación de bromodesoxiuridina (BrdU) después de 168 horas de incubación del compuesto. Las líneas celulares probadas incluyen la línea celular KYSE-150 con el gen JMJD2C amplificado. Este es un ensayo ELISA cuantitativo que mide la incorporación de BrdU en el ADN durante la fase S como una lectura directa de la proliferación celular.
Principio del ensayo: Esto es un inmunoensayo colorimétrico para la cuantificación de la proliferación celular. Las células tratadas durante 168 horas con compuestos de prueba se analizan para determinar su capacidad para pasar por la fase S como una medida de su potencial proliferativo.
Método de ensayo: La línea celular de carcinoma de esófago KYSE-150 humana (SMAD4 mut, TP53 mut) se sembró a 2000 células/pocillo en una placa tratada de cultivo de tejido de 96 pocillos. Después de una incubación durante la noche, las células se trataron con el compuesto en una serie de diluciones de 11 puntos con concentraciones finales en el intervalo de 100 pM a 2 nM. Después, las células se incubaron en presencia del compuesto durante 168 horas. Después de la incubación del compuesto, las células se ensayaron con el uso de un ELISA de proliferación celular BrdU (Roche). Las células se incubaron primero con reactivo de marcaje BrdU durante 2 horas. Después de 2 horas, las células con BrdU incorporado se fijaron y desnaturalizaron, se sondaron con un anticuerpo anti-BrdU-Peroxidasa durante 1,5 horas y se lavaron. Finalmente, se añadió un sustrato de tetrametilbencidina peroxidasa a cada pocillo durante 15 minutos seguido de una solución de parada de H2SO4. La placa se leyó a 450 nm y los datos de densidad óptica en bruto se transfirió a XLFit (IDBS) para el cálculo de IC50 con el uso de la fórmula:
ajuste = (D+((Vmax*(xAn))/((xAn)+(KmAn))))
La Tabla 4 proporciona los valores de IC50 celulares de diversos compuestos descritos en la presente descripción.
Tabla 4
Figure imgf000255_0001
(continuación)
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(continuación)
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Ejemplo 3: Estudio xenográfico in vivo
Los gránulos de liberación prolongada que contienen 0,72 mg de 17-DDEstradiol se implantan subcutáneamente en ratones nu/nu. Las células MCF-7 se cultivan en RPMI que contiene FBS al 10 % en CO2 al 5 %, 37 °C. Las células se centrifugan y se resuspenden en RPMI al 50 % (sin suero) y Matrigel al 50 % en 1X107 células/mL. Las células MCF-7 se inyectan por vía subcutánea (100 pl/animal) en el costado derecho de 2-3 días después de la implantación de los gránulos y el volumen del tumor (longitud x anchura2/2) se controlan cada dos semanas. Cuando los tumores alcanzan un volumen promedio de -200 mm3 los animales se asignan al azar y se inicia el tratamiento. Los animales se tratan con el vehículo o el compuesto diariamente durante 4 semanas. El volumen del tumor y el peso corporal se controlan cada dos semanas durante todo el estudio. Al final del período de tratamiento, se toman muestras del plasma y el tumor para los análisis farmacocinéticos y farmacodinámicos, respectivamente.
III. Preparación de formas de dosificación farmacéuticas
Ejemplo 1: Comprimido oral
Se prepara un comprimido mediante la mezcla del 48 % en peso de un compuesto de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, 45 % en peso de celulosa microcristalina, 5 % en peso de hidroxipropilcelulosa de baja sustitución y 2 % en peso del estearato de magnesio. Los comprimidos se preparan por compresión directa. El peso total de los comprimidos se mantiene a 250-500 mg.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto, o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura de Fórmula (II):
Figure imgf000259_0001
en donde,
X es O o CH2 ;
R6 se selecciona de heterociclilo opcionalmente sustituido, heterocicliloxi opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilalcoxi opcionalmente sustituido, arilo C6-C10-SO2-opcionalmente sustituido, heteroaril-S-opcionalmente sustituido o -N(R1)(R2), en donde R1 es hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido, y R2 se selecciona de alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, aril-CO- opcionalmente sustituido, heteroaril-CO- opcionalmente sustituido, cicloalquil-CO- opcionalmente sustituido o alquil-CO- opcionalmente sustituido; y
cada R5, R7 y R8 se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, carbociclilo C3-C7 opcionalmente sustituido, carbocicliloxi C3-C7 opcionalmente sustituido, carbociclilalquilo C4-C12 opcionalmente sustituido, carbociclilalcoxi C4-C12 opcionalmente sustituido, alquinilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C1-C6 opcionalmente sustituido, arilo C6-C10 opcionalmente sustituido, ariloxi C6-C10 opcionalmente sustituido, arilo C6-C10-S- opcionalmente sustituido, aralcoxi C7-C14 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroariloxi opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterocicliloxi opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo sustituido, heterociclilalcoxi opcionalmente sustituido, arilo C6-C10-SO2-opcionalmente sustituido, heteroaril-S- opcionalmente sustituido o -N(R1)(R2), en donde R1 es hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido, y R2 se selecciona de alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, aril-CO- opcionalmente sustituido, heteroaril-CO- opcionalmente sustituido, cicloalquil-CO- opcionalmente sustituido o alquil-CO-opcionalmente sustituido;
con la condición de que al menos uno de R5, R7 y R8 sea hidrógeno.
2. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de la reivindicación 1 que tiene la estructura de Fórmula (IIa):
Figure imgf000259_0002
en donde,
X es O o CH2;
R6 se selecciona de heterociclilo opcionalmente sustituido, heterocicliloxi opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilalcoxi opcionalmente sustituido, arilo C6-C10-SO2-opcionalmente sustituido, heteroaril-S-opcionalmente sustituido o -N(R1)(R2), en donde R1 es hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido, y R2 se selecciona de alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, aril-CO- opcionalmente sustituido, heteroaril-CO- opcionalmente sustituido, cicloalquil-CO- opcionalmente sustituido o alquil-CO- opcionalmente sustituido; y
cada R5, R7 y R8 se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, carbociclilo C3-C7 opcionalmente sustituido, carbocicliloxi C3-C7 opcionalmente sustituido, carbociclilalquilo C4-C12 opcionalmente sustituido, carbociclilalcoxi C4-C12 opcionalmente sustituido, alquinilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C1-C6 opcionalmente sustituido, arilo C6-C10 opcionalmente sustituido, ariloxi C6-C10 opcionalmente sustituido, arilo C6-C10-S- opcionalmente sustituido, aralcoxi C7-C14 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroariloxi opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterocicliloxi opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo sustituido, heterociclilacoxi opcionalmente sustituido, arilo C6-C10-SO2- opcionalmente sustituido, heteroaril-S- opcionalmente sustituido o -N(R1)(R2), en donde R1 es hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido, y R2 se selecciona de alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, aril-CO- opcionalmente sustituido, heteroaril-CO- opcionalmente sustituido, cicloalquil-CO- opcionalmente sustituido o alquil-CO-opcionalmente sustituido;
con la condición de que al menos uno de R5, R7 y R8 sea hidrógeno.
3. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de la reivindicación 2, en donde X es O o en donde X es CH2.
4. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de la reivindicación 2, en donde R5 es hidrógeno o R7 es hidrógeno o R8 es hidrógeno, o en donde R5, R7 y R8 son hidrógeno.
5. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de la reivindicación 2, en donde R6 se selecciona del grupo que consiste en heterociclilo opcionalmente sustituido, heterocicliloxi opcionalmente sustituido, arilo C6-C10-SO2- opcionalmente sustituido y heteroaril-S- opcionalmente sustituido.
6. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de la reivindicación 2,
en donde R6 es -N(R1)(R2), en donde R1 es hidrógeno; y R2 se selecciona de alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, aril-CO-opcionalmente sustituido, heteroarilCO- opcionalmente sustituido, cicloalquil-CO- opcionalmente sustituido o alquil-CO- opcionalmente sustituido; o
en donde R6 es -N(R1)(R2), en donde R1 es alquilo opcionalmente sustituido; y R2 se selecciona de alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, aril-CO- opcionalmente sustituido, heteroaril-CO- opcionalmente sustituido, cicloalquil-CO- opcionalmente sustituido- o alquil-CO- opcionalmente sustituido.
7. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de la reivindicación 4, en donde R5, R7 y R8 son hidrógeno y en donde R6 es -N(R1)(R2), en donde R1 es alquilo opcionalmente sustituido; y R2 se selecciona de alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, aril-CO- opcionalmente sustituido, heteroaril-CO- opcionalmente sustituido, cicloalquil-CO-opcionalmente sustituido o alquil-CO- opcionalmente sustituido.
8. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de la reivindicación 7, en donde R2 se selecciona del grupo que consiste en arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, aril-CO- opcionalmente sustituido, cicloalquil-CO- opcionalmente sustituido y alquil-CO- opcionalmente sustituido.
9. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de la reivindicación 8, en donde R1 es un alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido o en donde R1 es un grupo CH3.
10. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de la reivindicación 8, en donde el arilo opcionalmente sustituido se sustituye con al menos un sustituyente seleccionado de alquilo C1-C5 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C5 opcionalmente sustituido, halógeno, ciano, hidroxi, amino, alcoxi C1-C5 opcionalmente sustituido, alquilamino opcionalmente sustituido, dialquilamino opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalcoxi opcionalmente sustituido o cicloalcoxi opcionalmente sustituido.
11. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de la reivindicación 8, en donde el arilo opcionalmente sustituido se sustituye con al menos un sustituyente seleccionado de alquilo C1-C5 opcionalmente sustituido, halógeno o alcoxi C1-C5 opcionalmente sustituido y en donde R1 es un grupo CH3 y X es O.
12. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de la reivindicación 2, que tiene una estructura seleccionada del grupo que consiste en:
Figure imgf000261_0001
13. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (II) como se define en la reivindicación 1 o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
14. La composición que comprende la Fórmula (II) como se define en la reivindicación 1 o sal farmacéuticamente aceptable de la misma para su uso en el tratamiento del cáncer.
15. La composición como se define en la reivindicación 14 para su uso en el tratamiento del cáncer, en donde el cáncer se selecciona del grupo que consiste en cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de vejiga, cáncer de pulmón o melanoma.
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